TW201134476A - Compounds useful for treating neurodegenerative disorders - Google Patents

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Brian Scott Bronk
Wesley Francis Austin
Steffen Phillip Creaser
Mark Arthur Findeis
Nathan Oliver Fuller
Jed Lee Hubbs
Jeffrey Lee Ives
Rui-Chao Shen
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Satori Pharmaceuticals Inc
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Description

201134476 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於用於治療神經退化性疾病或減輕其嚴重度 之醫藥活性化合物。 本申請案為主張2010年3月3曰申請之美國臨時專利申請 案第61/310,152號之優先權的非臨時申請案，各案之全部 内容藉此以引用的方式併入本文中。 【先前技術】 ^ 長類澱粉β·肽形式、尤其Αβ(1-42)在阿茲海默氏症 (Alzheimer's disease)中之核心作用已經多種組織病理學、 遺傳學及生物化學研究而得到確立。參見Selkoe，DJ， Physiol. Rev. 2001, 81:741-766, Alzheimer's disease: genes, proteins, and therapy ；及 Younkin SG, J. Physiol. Paris. 1998, 92:289-92, The role of A beta 42 in Alzheimer's disease。特定言之，已發現，Αβ(1-42)沈積於腦中為所有 φ 形式之阿茲海默氏症的早期且不變之特徵。實際上，此情 況在可能診斷出阿茲海默氏症之前及在較短初級Α-β形式 Αβ(1-40)沈積之前發生。參見Parvathy S等人，drc/z. Neurol. 2001, 58:2025-32, Correlation between Abetax-40-, Abetax-42-, and Abetax-43-containing amyloid plaques and cognitive decline。Αβ(1-42)進一步牽涉於病症病源學中係 由以下觀測結果而得：與早發家族性阿茲海默氏症形式相 關之早老素（presenilin)(y分泌酶）基因之突變一律導致 Αβ(卜42)之含量增加。參見Ishii K.等人，iVewrwci. Ze". 154598.doc 201134476 1997，228:17-20，Increased A beta 42(43)-plaque deposition in early-onset familial Alzheimer's disease brains with the deletion of exon 9 and the missense point mutation (H163R) in the PS-1 gene。類澱粉前驅蛋白APP之其他突變使總Αβ 升高且在一些狀況下單獨使Αβ(1-42)升高。參見Kosaka Τ 專尺，Neurology, 48:741-5, The beta APP717 Alzheimer mutation increases the percentage of plasma amyloid-beta protein ending at A beta42(43)。儘管各種 APP突變可影響 沈積之Αβ的類型、量及位置，但已發現，沈積於腦實質中 之主要且初始之種類為長Ap(Mann)。參見Mann DM等人， Am. J. Pathol 1996, 148:1257-66, 「Predominant deposition of amyloid-beta 42(43) in plaques in cases of Alzheimer's disease and hereditary cerebral hemorrhage associated with mutations in the amyloid precursor protein gene」o 在Αβ之早期沈積物中，當沈積最多之蛋白質呈非晶形或 彌漫性斑塊之形式時，實際上所有Αβ呈長形式。參見 Gravina SA等人，J. 5，’〇厂 C/zem., 270:7013-6，Amyloid beta protein (A beta) in Alzheimer's disease brain. Biochemical and immunocy to chemical analysis with antibodies specific for forms ending at A beta 40 or A beta 42(43) ； Iwatsubo T 等人，Am_ J. Pathol. 1996, 149:1823-30, Full-length amyloid-beta (1-42(43)) and amino-terminally modified and truncated amyloid-beta 42(43) deposit in diffuse plaques ； 及 Roher AE 等人，iVoc. iVa". 1993, 154598.doc 201134476 90:10836-40, beta-Amyloid-(l-42) is a major component of cerebrovascular amyloid deposits: implications for the pathology of Alzheimer disease。Αβ(1-42)之此等初始沈積 物繼而能夠接種長Αβ形式與短Αβ形式之進一步沈積。參 見 Tamaoka Α 等人，Bioc/iem. βίο/?/?;；·?, Commw”. 1994, 205:834-42, Biochemical evidence for the long-tail form (A beta 1-42/43) of amyloid beta protein as a seed molecule in cerebral deposits of Alzheimer's disease o 在表現Αβ之轉殖基因動物中，沈積物與較高含量之 Αβ(1-42)相關，且沈積模式類似於早期沈積有Αβ(1-42)、 繼而沈積有Αβ( 1-40)之人類病症中所見之沈積模式》參見 Rockenstein Ε 等人，《/· iVeMrosez·· Λα. 2001，66:573-82,
Early formation of mature amyloid-beta protein deposits in a mutant APP transgenic model depends on levels of Abeta(l-42);及 Terai K 等人，iVewroscrie«ce 2001，104:299-310，beta-Amyloid deposits in transgenic mice expressing human beta-amyloid precursor protein have the same characteristics as those in Alzheimer's disease。類似沈積 模式及時序如Αβ表現升高且沈積加速之唐氏症候群 (Down's syndrome)患者中所見。參見 Iwatsubo Τ.等人， Ann. Neurol. 1995, 37:294-9, Amyloid beta protein (A beta) deposition: A beta 42(43) precedes A beta 40 in Down syndrome ° 因此，Αβ(1-42)之選擇性降低由此顯現成為達成以下結 154598.doc 201134476 果之病症特異性策略：降低所有Αβ形式之類澱粉形成潛 力’減緩或終止新的Αβ沈積物形成，抑制可溶毒性Αβ寡 聚物形成’且藉此減緩或停止神經退化之進程。 【發明内容】 如本文所述，本發明提供用於治療神經退化性疾病或減 輕其嚴重度之化合物。本發明亦提供治療該等疾病或減輕 其厫重度之方法’纟中該方法包含投與患者本發明化合物 或其組合物。該方法用於治療例如阿茲海默氏症或減輕其 嚴重度。 【實施方式】 1，本發明化合物之一般描述 根據一個實施例，本發明提供化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽 環Α為具有〇_2個獨立地選 飽和或部分不飽和環； 其中： 自氮、氧或硫之雜原 子的4-7員 環B、環C及環D各獨立地為飽和 其氘化衍生物； 環E為具有〇_2個獨立地選自氮 飽和、部分不飽和或芳族環； 、部分不飽和或芳族，或 氧或硫之雜原子的4·7員 154598.doc • 6 · 201134476 R1及R2各獨立地為函素、R、0R、經適當保護之經基、 SR、經適當保護之硫醇基、n(R)2或經適當保護之胺 基’或R1與R2—起形成具有0-2個獨立地選自氮、氧或 硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和環； 各R獨立地為氘、氫、視情況經取代之Ci.6脂族基團，或 視情況經取代之具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜 原子的3-8員飽和、部分不飽和或芳基環，其中： φ 同一氮原子上之兩個R視情況與該氮原子一起形成視情況 經取代之具有丨_4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的 3 - 8員飽和、部分不飽和或芳基環； η為 0-4 ; R3、R4及R8各獨立地選自鹵素、CN、R、〇R、經適當保護 之羥基、SR、經適當保護之硫醇基、s(〇)R、s〇2R、 〇so2r、n(r)2、經適當保護之胺基、n(r)c(〇)r、 N(R)C(0)C(0)R、N(R)C(0)N(R)2、N(R)C(0)0R、 _ C(0)0R、〇C(0)R、C(0)N(R)2 或 〇C(0)N(R)2，或： 同一奴上之兩個R4視情況一起形成視情況經取代之具有〇_ 4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3_8員飽和或部分 不飽和螺式稠合環，或： 同一碳上之兩個R4視情況一起形成側氧基（〇χ〇)部分、肟、 視情況經取代之膝、視情況經取代之亞胺或視情況經取 代之C2_6亞烷基； m為 0-4 ; 各R5獨立地為T-C(R，)3、T_c(r，)2C(r")3、〇R、經適當保護 154598.doc 201134476 之羥基、SR、經適當保護之硫醇基、S(0)R、S02R、 0S02R、N(R)2、經適當保護之胺基、N(R)C(0)R、 N(R)C(0)C(0)R、N(R)C(0)N(R)2、N(R)C(0)0R、 C(0)0R、OC(0)R、C(0)N(R)2 或 0C(0)N(R)2、視情況 經取代之具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的 3-8員飽和、部分不飽和或芳基單環、視情況經取代之 具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員飽 和、部分不飽和或芳基雙環，或： 同一碳上之兩個R5視情況一起形成側氧基部分、肟、視情 況經取代之腙、視情況經取代之亞胺、視情況經取代之 C2.6亞烷基，或視情況經取代之具有0-4個獨立地選自 氮、氧或硫之雜原子的3-8員飽和或部分不飽和螺環； 各T獨立地為價鍵，或視情況經取代之直鏈或分支鏈、飽 和或不飽和CN6伸烷基鏈，其中T之至多兩個亞甲基單元 視情況且獨立地經-0-、-N(R)-、-S-、-C(O)-、-S(O)-或-S(0)2-置換； 各R·及R"係獨立地選自鹵素、R、OR、SR、S(0)R、 S02R、0S02R、N(R)2、N(R)C(0)R、N(R)C(0)C(0)R、 N(R)C(0)N(R)2、N(R)C(0)0R、N(R)S(0)R、N(R)S02R、 N(R)S020R、C(0)0R、0C(0)R、C(0)N(R)2、 0C(0)N(R)2，或視情況經取代之具有0-4個獨立地選自 氮、氧或硫之雜原子的3-8員飽和、部分不飽和或芳基 單環，或視情況經取代之具有0-4個獨立地選自氮、氧 或硫之雜原子的8-10員飽和、部分不飽和或芳基雙環， 154598.doc 201134476 或： 兩個R'視情況一起形成側氧基部分、肟、視情況經取代之 腙、視情況經取代之亞胺、視情況經取代之C2.6亞烷 基，或視情況經取代之具有0-4個獨立地選自氮、氧或 硫之雜原子的3-8員飽和或部分不飽和環，或： 兩個R”視情況一起形成側氧基部分、肟、視情況經取代之 腙、視情況經取代之亞胺、視情況經取代之C2.6亞烷 φ 基，或視情況經取代之具有0-4個獨立地選自氮、氧或 硫之雜原子的3-8員飽和或部分不飽和環； R6為鹵素、R、OR、SR、S(0)R、S02R、0S02R、N(R)2、 N(R)C(0)R、N(R)C(0)C(0)R、N(R)C(0)N(R)2、 N(R)C(0)0R、C(0)0R、0C(0)R、C(0)N(R)2 或 OC(0)N(R)2，或： R6與R5視情況一起形成視情況經取代之具有0-4個獨立地 選自氮、氧或硫之雜原子的3-8員飽和、部分不飽和或 φ 芳基環； R7及R7’各獨立地選自鹵素、CN、N3、R、OR、經適當保 護之羥基、SR、經適當保護之硫醇基、S(0)R、S02R、 0S02R、N(R)2、經適當保護之胺基、NRC(0)R、 NRC(0)C(0)R、N(R)C(0)N(R)2、N(R)C(0)0R、 C(0)0R、0C(0)R、C(0)N(R)2 或 0C(0)N(R)2，或： R7與R7'—起形成側氧基部分、肟、視情況經取代之腙、視 情況經取代之亞胺、視情況經取代之C2_6亞烷基，或視 情況經取代之具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原 154598.doc -9- 201134476 子的3-8員飽和或部分不飽和螺環，或： R0與R7或R6與R7·視情況一起形成視情況經取代之具有 個選自氮、氧或硫之雜原子的3_8員飽和或部分不飽和 環； p為 0-4 ; 各R9係獨立地選自鹵素、R、OR、SR或N(R)2，戋： 同一碳上之兩個R9視情況一起形成視情況經取代之具有〇_ 4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3_8員或部分不飽 和螺式稠合環，或： 同一碳原子上之兩個R9視情況一起形成側氧基部分、肟、 視情況經取代之腙、視情況經取代之亞胺或視情況經取 代之C2-6亞烷基； Q為價鍵，或視情況經取代之C11G伸烷基鏈，其中Q之 一個、兩個或三個亞曱基單元視情況且獨立地經_0_ N(R)- ' -S- ' -C(O)- ' -0C(0)- N -C(0)0- ' -0C(0)0-、-s(0)-4-S(0)2-、-〇s〇2〇_、_n(r)c(〇)_、_c(〇)n(r)_ 、-N(R)C(〇)〇-、-〇c(〇)NR-、_N(R)C(0)NR_ 或·Cy_ 置 換，其中： 各-Cy-獨立地為視情況經取代之二價飽和、部分不飽和或 芳族單環或雙環，其係選自6_1〇員伸芳基、具有14個 獨立地選自氧、氮或硫之雜原子的5-10員伸雜芳基、3- 8員伸碳環基，或具有丨_4個獨立地選自氧、氮或硫之雜 原子的3 -1 〇員伸雜環基； R為氫、鹵素、視情況經取代之脂族、經適當保護 154598.doc 201134476 之羥基、經適當保護之硫醇基、經適當保護之胺基、視 情況經取代之具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原 子的3_8員飽和、部分不飽和或芳基單環 '視情況經取 代之具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8ι〇 員飽和、部分不飽和或芳基雙環、可偵測部分、聚合物 殘基、肽、含糖部分或類糖部分，或： 其中，當R1Q為環時，R1Q在任何可取代碳上視情況經卜7 個R11取代且在任何可取代氮上視情況經Ru取代； 各 R11獨立地為 _ 素、R、OR、SR、N(R)2、n(r)c(〇)r、 n(r)c(o)〇r、N(R)C(0)N(R)2、N(R)s〇2R、n(r)s〇2〇r、 S(〇)R、S02R、〇S〇2r、C(0)R、c〇2R、〇c〇2R C(0)N(R)24〇c(〇)N(R)2，或其中： 兩個R11視情況一起形成側氧基部分、肟、視情況經取 代之如、視情況經取代之亞胺、視情況經取代之Cw亞 烷基，或視情況經取代之具有0_4個獨立地選自氮、氧 或硫之雜原子的3-8員飽和或部分不飽和稠合或螺式稠 合環；且 各 R12獨立地為 R、OR、S(0)R、s〇2R、〇s〇2R、c(〇)R、 C〇2R、〇co2r、、視情況經取 代之脂族基團、經適當保護之胺基、視情況經取代之具 有個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3_8員飽和、 邛刀不飽和或芳基單環、視情況經取代之具有個獨 立地選自氮、氧或硫之雜原子的8_1〇員飽和、部分不飽 和或芳基雙環，或其中： 154598.doc -11 - 201134476 R12與R11視情況一起形成視情況經取代之具有〇_4個獨立 地選自氮、氧或硫之雜原子的3-8員飽和或部分不飽和 稠合環。 2.定義 本發明化合物包括上文一般描述者，且由本文所揭示之 實施例、子實施例及種類進一步說明。除非另有指示，否 則如本文所用之以下定義應適用。就本發明而言，根據第 75版化學與物理手冊之CAS版本元素週期表（peri〇dic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics，75u Ed)鑑別化學元素。另外，有機化學之一般原 理描述於「Organic Chemistry」，Th〇mas s〇rrell，
University Science Books, Sausalito: 1999 ;及「March's
Advanced Organic Chemistry」，第 5版，Smith，MB 及
March, J.編，j〇hn Wiley & Sons，New York: 2001 中，該等 文獻之全部内容藉此以引用的方式併入。 如上文一般定義，環A、環B、環C、環D及環E各獨立地 為飽和、部分不飽和或芳族。應瞭解，預期本發明化合物 為化學上可行之化合物。因此，一般技術者應瞭解，當環 A環B、環C、環D及環E中之任一者為不飽和時，則彼環 上之某些取代基將不存在以滿足一般價數規則。舉例而 言，若環D在環D與環E之間g鍵上不飽和，則R6將不存 在或者，若環D在環D與環C之間的鍵上不飽和，則R8及 R將不存在。環A、環B、環C、環D及環£之飽和及不飽和 現象之所有組合皆為本發明所涵蓋。因此，為滿足一般價 154598.doc •12· 201134476 數規則，且視J^A、環b、環c、環1)及環之任一者之飽 和及不飽和度而定，相應地涵蓋Rl、R2、R3、r4、r5、 R R R、R、r、q及Ri。中之每一者的必需存在或不 存在情況。 如本文所述’本發明化合物可視情況經一或多個取代基 取代，諸如上文一般描豸，或如本發明之特定類別、子類 及種類例示。應瞭解’片語「視情況經取代」與片語「經
取代或未經取代」可互換使用。—般而言，術語「經取 代」，無論之前有無術語「視情況」，係指既定結構中之氫 基經指絲代基之基團置換。除非另有指*，否則視情況 經取代之基團可㈣基團之各可取代位置上具有取代基， 且當任何既^結構中之—個以上位置可經—個以上選自指 定族群之取代基取代時，每個位置上之取代基可相同或不 同。本發明所預期之取代基組合較佳為最終形成穩定或化 學上可行之化合物的組合。 如本文所用之術語「穩係指當化合物經受出於本文 所揭示之-或多種目的而製備、偵測其且較佳回收、純化 及使用其之條件時，並無實質性改^在—些實施例中， 穩定化合物或化學上可行之化合物為當在赋或贼以下 之溫度下、在不存在濕氣或其他化學上起反應之條件下保 持至少一週時，並無實質性改變之化合物。 二：：所用之術語「脂族」或「脂族基團」意謂完全飽 …有4多個不飽和單元之直鏈(亦即非分支鏈)或分 支鏈、經取代或未經取代之烴鍵，或完全飽和或含有一或 154598.doc •13- 201134476 多個不飽和單元，但並非芳族（本文中亦稱作「碳環」、 「環脂族」或「環烷基」）且與分子之其餘部分具有單一 連接點之單環烴或雙環烴。除非另有規定，否則脂族基團 含有1 -20個脂族碳原子◦在—些實施例中，脂族基團含有 1-6個脂族碳原子。在其他實施例中，脂族基團含有ι_4個 脂族碳原子。在一些實施例中，「環脂族」（或「碳環」或 「環烧基」）係指完全飽和或含有一或多個不飽和單元， 但並非芳族且與分子之其餘部分具有單一連接點之單環 C3-Cs烴或雙環（：8_Cl2烴，其中該雙環系統中之任何個別環 具有3-7個成員。適合之脂族基團包括（但不限於）直鏈或分 支鏈、經取代或未經取代之烷基、烯基、炔基及其混成 物，諸如（環烷基）烷基、（環烯基）烷基或（環烷基）烯基。在 其他實施例中，脂族基團之兩個偕位氫原子可經側氧基 (二價羰基氧原子=〇)或成環取代基（諸如_〇_(直鏈或分支鏈 伸烧基或伸烷基）-〇-)置換以形成縮醛或縮酮。 在某些實施例中，例示性脂族基團包括（但不限於）乙炔 基、2-丙炔基、1_丙烯基、2_丁烯基、13_丁二烯基、2戊 稀基、乙烯基、烯丙基、異丙烯基、甲基、乙基、丙基、 異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異 戊基、第二戊基、新戊基、第三戊基、環戊基、己基、異 己基、第二己基、環己基、2-甲基戊基、第三己基、23· 二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基及2,3二甲 基丁 -2·基。 如本文所用之術語「亞烷基」係指自烷烴藉由移除同一 154598.doc -14· 201134476 碳原子上之兩個氫原子而形成之二價基圏，其游離價數為 雙鍵之一部分。作為非限制性實例，亞炫基可具有式 =C(R)2、=CHR或=(¾，其中R表示任何適合之非氫取代 基。 術語：齒烷基」、「#婦基」及「齒烷氧基」意謂視狀況 而疋，經-或多個齒素原子取代之烧基、婦基或院氧基。 術語「齒素」意謂F、C1、以或卜該等「齒貌基」、「齒烯 基」及「函烷氧基」基團可具有兩個或兩個以上齒基取代 基，其可能為或可能不為相同齒素且可能在或可能不在同 -碳原子上1例包括氣甲基、全㈣基 基、二氣丁基、三氣甲基及如丙基。、 如本文所用之術語Γ M s '、衣」、雜環基」或「雜環脂族」 明其中一或夕個環成員係獨立地選自雜原子之非芳族單 環、雙環或三環系絲。卢_… 并方務早 '、、，，在二貫施例中，「雜環」、「雜環 =脂族」基團具有3至14個環成員，其 夕個％成員為獨立地選 搞由夕久卢人本 史目乳硫、氮或碟之雜原子，且系 、，先中之各％ 3有3至7個環成員。 雜％可在產生穩定結構之任何雜 其側位基團，且若右X厌原于處連接於 代。該等飽和^卜^，縣何環原子可視情況經取 於）四氣W基、雜環基團之實例包括（但不限 琳基、四氫噎琳基、 洛咬基、派。定基、料 基，基、二氧雜:：：基:十氫編…惡㈣ 基、.亞氮呼A 元土、-氧雜環戊烷基、二氮呼 氮呼基、錢呼基、嗎琳基及㈣基。 154598.doc -15· 201134476 術《·。雜原子」意謂氧、硫、氮、礙或石夕中之一或多者 (包括氮、硫、磷或矽之任何氧化形式；任何鹼性氮之四 錄化形式，或雜環之可取代氮，例如Ν(如3，4-二氫-2//·· 。比略基中）、ΝΗ(如料唆基中）或NR+(如Ν·取代之吡咯啶 基中）。 如本文所用之術語「不飽和」意謂部分具有一或多個不 飽和單元。 如本文所用之術語「部分不飽和」係指包括至少一個雙 鍵或 > 鍵之％部分。術語「部分不飽和」欲涵蓋具有多個 不飽和部位之環，但不欲包括如本文所定義之芳基或雜芳 基部分。 如本文所用之術語 所定義之垸基經氧（r 接於主碳鏈。 烷氧基」或「硫烷基」係指如先前 烷氧基」）或硫（「硫烷基」）原子連 皁獨使用或作為如「芳烷基」、「芳烷氧基」或「芳氧遵 炫基J之較大部分的—部分使用之術語「芳基」係指總兵 具有5至14個環成員之單環、雙環及三環系統，其中系統 中之-或多個環為芳族且其中系統t之各環含有⑴ =術:；芳基」與術語「芳基環」可互換使用。術語 方基」料如下文所定義之雜芳基環系統。 某些實施例中，「若其 .,t a 發月之 # 土」係扣可具有一或多個取代基之芳 族以統，其包括（但不限於）苯基、聯苯基 及其類似基團。如本文所用之術語「芳基」之丄：f 扛公杜卢也u, 万卷」之範_内亦包 、H、3多個衫族環稠合之基ϋ，諸如節滿基、 154598.doc 201134476 鄰苯—曱醯亞胺基、萘二甲酿亞胺基、啡咬基或四氣蔡基 及其類似基團。 土 單獨使用或作為如「雜芳烷基」或「雜芳基烷氧基」之 較大部分的一部分使用之術語「雜芳基」係指總共具有5 至14個環成員之單環、雙環及三環系統，其中系統中之— 或多個環為芳族，系統中之一或多個環含有一或多個雜原 子’且其中系統中之各環含有3至7個環成員。術語「雜芳 • 基」與術語「雜芳基環」或術語「雜芳族」可互換使用。 雜芳基包括噻吩基、呋喃基、β比咯基、咪唑基、吼唑基、 二唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑 基異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡 嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、嗉啶基及喋啶基。 如本文所用之術語「雜芳基」及「雜芳_」亦包括雜芳 族環與一或多個芳基、環脂族或雜環基環稠合之基團。例 示性雜芳基環包括吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并 • 呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基 '苯并噻唑 基、喹啉基、異喹啉基、咩啉基、呔嗪基、喹唑啉基、喹 喏啉基、4丑-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、啡嗪基、啡噻嗪 基、啡噁嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基及D比啶并[2,3_ b]-l,4-噁嗪-3(4H)-酮。 如本文所述，本發明化合物可含有「視情況經取代之」 部分。一般而言，術語「經取代」，無論之前有無術語 「視情況」，意謂指定部分之一或多個氫經適合取代基置 換。除非另有指示，否則「視情況經取代之」基團可在該 154598.doc -17- 201134476 基團之各可取代位置上具有適合取代基，且當任何既定結 構中之一個以上位置可經一個以上選自指定族群之取代基 取代時，每個位置上之取代基可相同或不同。本發明所預 期之取代基組合較佳為最終形成穩定或化學上可行之化合 物的組合。如本文所用之術語「穩定」係指當化合物經受 出於本文所揭示之一或多種目的而製備、偵測其且在某些 實施例中回收、純化及使用其之條件時，並無實質性改 變。 「視情況經取代之」基團之可取代碳原子上的適合單價取 代基獨立地為齒素，_(匸1"12)〇-41^。，_(匚112)〇-4〇1^。，_〇(匸1^2)〇-41^。，_〇_ (CH2)0.4C(O)〇R° ; -(CH2)〇.4CH(OR°)2 ; -(CH2)0-4SR。； -(CH2)(MPh，其 可經R。取代；-(CHdwCKCHdiMPh，其可經R°取代；-CH=CHPh，其 可經R。取代；-(^2)()_40((：112)()-丨-吡啶基，其可經R°取代；-N〇2 ; -CN ； -N3 ； -(CH2)0.4N(Ro)2 ； -(CH2)〇.4N(R0)C(0)R0 ； -N(R°)C(S)R° ； •(CH2)〇-4N(R°)C(0)NR°2 ; -N(R°)C(S)NR°2 ; -(CH2)0_4N(R°)C(O)OR° ; N(R°)N(R°)C(0)R° ； -N(Ro)N(R0)C(0)NR°2 ； -N(R°)N(R°)C(0)0R° ； -(CH2)〇.4C(0)R0 ； -C(S)R° ； -(CH2)〇.4C(0)OR0 ； -(CH2)(mC(0)SR0 ； -(CH2)〇.4C(0)OSiR03 ； -(CH2)〇.4〇C(0)R° ； -OC(0)(CH2)〇.4SR0 ； SC(S)SR° ； -(CH2)〇.4SC(0)R0 ； -(CH2)〇.4C(0)NR02 ； -C(S)NR°2 ； -C(S)SR。； -SC(S)SR。； -(012)。.40(：(0州11。2 ; -(：(0)Ν(0ΙΠΙ10 ; -C(0)C(0)R° ； -C(0)CH2C(0)R° ； -C(NOR°)R° ； -(CH2)〇.4SSR0 ； -(CH2)0^S(O)2Ro ； -(CH2)〇^S(0)2OR° ； -(CH2)〇^OS(0)2R° ； -S(0)2NR°2 ; -(CH2)0.4S(O)Ro ； -N(R0)S(0)2NR°2 ； -N(R°)S(0)2R° ； -N(OR°)R° ； -C(NH)NR°2 ； -P(0)2R° ； -P(0)R°2 ； -0P(0)R°2 ； -〇P(〇)(〇R°)2 ； 154598.doc •18- 201134476 弧°3 ; -(Cw直鏈或分支鏈伸烷基）〇_N(R0)2 ;或-(Cm直鍵 或分支㈣炫基）C⑼⑽(R%，其巾Μ。可如下文所定義 t, > CU6mm ' -CH2Ph ' -0(CH2)〇.,Ph ' -CH2-(5-6員雜芳基環）或具有〇_4個獨立地選自氮、氧或硫之雜 原子的5-6員飽和、部分不飽和或芳基環，或儘管有上述 定義，但兩個獨立出現之R。可與其間插入原子一起形成具 有0-4個獨立地選自t、氧或硫之雜原子的3_12員飽和、部 φ 为不飽和或芳基單環或雙環，其可如下文所定義經取代。 R°(或由兩個獨立出現之R。與其間插入原子一起形成之 ί衣）上之適合單價取代基獨立地為_素、（CH2)G 2R.、_(函 代 R )、-(CH2)0_2〇H、-(CH2)〇.2〇R·、_(CH2)〇.2CH(OR.)2、 -0(鹵代 R )、-CN、·Ν3、-(CH2)0.2C(O)R·、_(CH2)0_2C(O)OH、 -(CH2)0-2C(O)〇R、-(CH2)〇.2SR·、-(CH2V2SH、-(CH2V2NH2、 -(CH2)〇_2NHR.、-(CH2)0.2NR.2、-N〇2、_SiR.3、_〇SiR.3、 _C(〇)SR、-(Cw直鍵或分支鏈伸院基）c(〇)〇r·、或_SSR·， φ 其中各R’未經取代或當之前有「鹵代」時僅經一或多個鹵 素取代’且係獨立地選自Cu脂族、-CH2Ph、-〇(CH2)(mP1i或 具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5·6員飽和、 部分不飽和或芳基環。R°之飽和碳原子上的適合二價取代 基包括=0及=S。 「視情況經取代之」基團之飽和碳原子上的適合二價取 代基包括以下：=0、=S、=NNR\、=NNHC(0)R*、=NNHC(0)0R*、 =NNHS(0)2R·、=NR*、=NOR*、-0(C(R*2))2.3〇-或 _s(C(R*2))2-3S-及=C(R*)2，其中每次獨立出現之R·係選自氫、可如下文 154598.doc -19- 201134476 所疋義經取代之C ! ·6脂族或未經取代之具有〇_4個獨立地選 自氮、氧或硫之雜原子的5_6員飽和、部分不飽和或芳基 環。結合於「視情況經取代之」基團之鄰位可取代碳的適 合二價取代基包括：-〇(CR%)2-3〇_，其中每次獨立出現之 係選自氫、可如下文所定義經取代之Ci 6脂族或未經取 代之具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5_6員飽 和、部分不飽和或芳基環。 R之脂族基團上之適合取代基包括齒素、R.、（鹵代 R.)、-OH、-OR·、-〇(函代 r.)、_CN、_c(〇)〇H、c(〇)〇R·、 -NH2、-NHR·、-NR、或-N〇2，其中各R·未經取代或當之前 有「鹵代」時僅經一或多個鹵素取代，且獨立地為ci 4脂 族、-CHsPh、-CKCH2)。·/}!或具有〇-4個獨立地選自氮、氧 或硫之雜原子的5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。 視情況經取代之」基團之可取代氮上的適合取代基包 括-Rt、-NR、、-C(0)Rt、-(：(0)0“、-(:(0)(:(0)1^、 -<：(0)(：Η2(：(0)Ι^、-S(0)2Rt、-SiOhNR%、_c(S)NRf2、 -C(NH)NRt2或-N(Rt)S(0)2Rt ;其中各Rt獨立地為氫、可如 下文所定義經取代之C ! ·6脂族、未經取代之_〇ph或未經取 代之具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5_6員飽 和、部分不飽和或芳基環，或儘管有上述定義，但兩個獨 立出現之Rt可與其間插入原子一起形成未經取代之具有〇· 4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3_12員飽和、部分 不飽和或芳基單環或雙環。 R之月曰族基團上之適合取代基獨立地為函素、_R.、_(函 I54598.doc -20· 201134476 代 r·)、-oh、-OR.、_〇u 代汉.）、_CN、_c(〇)〇H、 -C(0)0R·、_NH2、-NHR·、，其中各r•未經取 代或當之前有「函代」時僅經一或多個_素取代，且獨立 地為Cm脂族、-CHjh、·〇((：Η2)()·ιΡ1ι或具有〇 4個獨立地 選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和、部分不飽和或芳 基環。 如本文所用之術語「可偵測部分」與術語「標記」可互 φ 換使用’且係關於能夠被偵測之任何部分，例如初級標記 及一級標記。諸如放射性同位素（例如32P .、33p、35s或 14C)、質量標籤（mass-tag)及螢光標記之初級標記為可在未 經進一步修飾之情況下偵測之信號產生報導基團。 如本文所用之術語「二級標記」係指需要存在第二肀間 物以供產生可偵測信號之部分，諸如生物素及各種蛋白抗 原。對於生物素，二級中間物可包括抗生蛋白鏈菌素·酶 結合物。對於抗原標記’二級中間物可包括抗體-酶結合 • 物。一些螢光基團充當二級標記，此係由於其在非輻射性 螢光共振能量轉移（FRET)過程中將能量轉移至另一基團， 且第二基團產生偵測信號之故。 如本文所用之術語「螢光標記」、「螢光染料」及「榮光 團」係指在規定激發波長下吸收光能且在不同波長不發射 光能之部分。螢光標記之實例包括（但不限於）：Alexa
Fluor 染料（Alexa Fluor 350、Alexa Fluor 488、Alexa Fluor 532 ' Alexa Fluor 546 ' Alexa Fluor 568 ' Alexa Fluor 594、Alexa Fluor 633、Alexa Fluor 660 及 Alexa Fluor 154598.doc •21 - 201134476 680)、AMCA、AMCA-S、BODIPY 染料（BODIPY FL、 BODIPY R6G、BODIPY TMR、BODIPY TR、BODIPY 530/550 ' BODIPY 558/568、BODIPY 564/570、BODIPY 576/589、BODIPY 581/591、BODIPY 630/650及 BODIPY 650/665)、叛基若丹明 6G(Carboxyrhodamine 6G)、幾_基-X-若丹明（carboxy-X-rhodamine，ROX)、級聯藍（Cascade Blue)、級聯黃（Cascade Yellow)、香豆素 343(Coumarin 343)、花青染料（Cy3、Cy5、Cy3.5 及 Cy5.5)、Dansyl、 Dapoxy卜二烷基胺基香豆素、4·，5'-二氣-2’，7·-二曱氧基-勞光素、DM-NERF、曙紅（Eosin)、赤蘚紅（Erythrosin)、 螢光素、FAM、羥基香豆素、IRDye(IRD40、IRD 700及 IRD 800)、JOE、麗絲胺若丹明 B(Lissamine rhodatnine B)、瑪里藍（Marina Blue)、甲氧基香豆素、萘并螢光素 (Naphthofluorescein)、俄勒岡綠 488(Oregon Green 488)、 俄勒岡綠500、俄勒岡綠514、太平洋藍（Pacific Blue)、 PyMPO、芘（Pyrene)、若丹明B、若丹明6G、若丹明綠、 若丹明紅、若多爾綠（Rhodol Green)、2'，4'，5'，7'-四溴砜-螢 光素、四甲基若丹明（TMR)、羧基四甲基若丹明 (TAMRA)、德克薩斯紅（Texas Red)及德克薩斯紅-X。 如本文所用之術語「質量標籤」係指能夠根據其質量， 使用質譜分析（MS)偵測技術獨特地偵測之任何部分。質量 標籤之實例包括電子團釋放標籤（electrophore release tag)，諸如Ν-[3-[4·-[(對甲氧基四氟苄基）氧基]苯基]-3-甲 基甘油酮基]異哌啶甲酸、4'-[2,3,5,6-四氟-4-(五氟苯氧 154598.doc •22- 201134476 基）]甲基苯乙酮及其衍生物。此等質量標籤之合成與效用 描述於美國專利 4,650,750、4,709,016、5,360,8191、 5,516,931、5,602,273、5,604，104、5,610,020 及 5,650,270 中。質量標籤之其他實例包括（但不限於）核苷酸、二去氧 核苷酸、具有不同長度及鹼基組成之寡核苷酸、寡肽、寡 醣，及具有不同長度及單體組成之其他合成聚合物。多種 八有適g質^；範圍（1 〇〇_2〇〇〇道爾頓（Dait〇n))之中性與帶電 # 有機分子（生物分子或合成化合物）亦可用作質量標籤。 如本文所用之術語「基質（substrate)」係指本發明化合 物之S能化端基可連接之任何物質或巨分子複合物。常用 基質之實例包括（但不限於）玻璃表面、二氧化矽表面、塑 膠表面、金屬表面、含有金屬或化學塗層之表面、膜（例 士耐⑽（nyl〇n)、聚砜或二氧化矽）、微珠粒（例如乳膠、聚 +烯或其他聚合物）、多孔聚合物基質（matrix)(例如聚丙 稀醯胺凝膠、多醣或聚曱基丙稀酸醋），及巨分子複合物 # (例如蛋白質或多醣）。 除非另有規定H彳本輯描繪之結構㈣欲包括該結 構之所有異構體（例如對映異構體、非對映異構體及幾何 異構體(或構形異構體))形式；例如各不對稱中心之… '〇及（E)雙鍵異構體，及（z)及（E)構形異構體。因 此，本發明化合物之單一立體化學異構體以及對映異構 體、非對映異構體及幾何異構體（或構形異構體）混合物處 於本發明之範疇内。 除非另有規定’否則本發明化合物之所有互變異構體形 154598.doc -23- 201134476 式皆處於本發明之範疇内。 另外，除非另有規；t，㈣本文所描繪之結構亦意欲包 括不同之處僅為存在-或多個同位素增濃原子之化合物。 舉例而言，除了氫經氘或氚置換或碳經uc或增濃碳置 換以外具有本發明結構之化合物處於本發明之範；内。該 等化合物用作例如生物檢定中之分析工具或探針。 3 ·例示性化合物之描述 在一些實施例中，本發明提供式][化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環A為具有〇_2個獨立地選自氮 '氧或硫之雜原子的q員 飽和或部分不飽和環； 環B、環C及環D各獨立地為飽和、部分不飽和或芳族，或 其說化衍生物； 環E為具有〇_2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的心7員 飽和、部分不飽和或芳族環； R及R2各獨立地為鹵素、R、〇R、經適當保護之羥美、 SR、經適當保護之硫醇基、N(R)2或經適當保護之胺 基，或R1與R2—起形成具有〇_2個獨立地選自氮、氧戈 硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和環； 154598.doc •24· 201134476 各R獨立地為氛、風、視情況經取代之C 1 _ 6脂族基團，或 視情況經取代之具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜 原子的3-8員飽和、部分不飽和或芳基環，其中： 同一氮原子上之兩個R視情況與該氮原子一起形成視情況 經取代之具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的 3-8員飽和、部分不飽和或芳基環； π 為 0 - 4， R3、R4及R8各獨立地選自鹵素、CN、R、OR、經適當保護 之羥基、SR、經適當保護之硫醇基、S(0)R、S02R、 OS02R、N(R)2、經適當保護之胺基、N(R)C(0)R、 N(R)C(0)C(0)R 、N(R)C(0)N(R)2 、N(R)C(0)0R 、 C(0)0R、OC(0)R、C(0)N(R)2 或 0C(0)N(R)2，或： 同一碳上之兩個R4視情況一起形成視情況經取代之具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-8員飽和或部分 不飽和螺式稠合環，或： 同一碳上之兩個R4視情況一起形成側氧基部分、肟、視情 況經取代之腙、視情況經取代之亞胺或視情況經取代之 C2.6亞烧基； m為 0-4 ; 各R5獨立地為T-C(Ri)3、T-C(R’）2C(R")3、OR、經適當保護 之羥基、SR、經適當保護之硫醇基、S(0)R、S02R、 0S02R、N(R)2、經適當保護之胺基、N(R)C(0)R、 N(R)C(0)C(0)R、N(R)C(0)N(R)2、N(R)C(0)0R、 C(0)0R、0C(0)R、C(0)N(R)2 或 0C(0)N(R)2、視情況 154598.doc -25- 201134476 經取代之具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的 3-8員飽和、部分不飽和或芳基單環、視情況經取代之 具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8_1〇員飽 和、部分不飽和或芳基雙環，或： 同一破上之兩個R5視情況一起形成側氧基部分、肟、視情 況經取代之腙、視情況經取代之亞胺、視情況經取代之 C2·6亞烧基，或視情況經取代之具有〇_4個獨立地選自 氮、氧或硫之雜原子的3-8員飽和或部分不飽和螺環； 各T獨立地為價鍵，或視情況經取代之直鍵或分支鍵、飽 和或不飽和C!·6伸烧基鏈，其中τ之至多兩個亞曱基單元 視情況且獨立地經-〇-、…S-、-C(O)-、 或-s(0)2-置換； 各R’及R”係獨立地選自鹵素、R、OR、SR、S(0)R、 S02R、〇S02R、N(R)2、N(R)C(0)R、N(R)C(0)C(0)R、 N(R)C(0)N(R)2、N(R)C(0)0R、N(R)S(0)R、N(R)S02R、 N(R)S020R、C(0)0R、0C(0)R、C(0)N(R)2、 0C(0)N(R)2 ’或視情況經取代之具有〇·4個獨立地選自 氮、氧或硫之雜原子的3-8員飽和、部分不飽和或芳基 單環，或視情況經取代之具有0-4個獨立地選自氮、氧 或硫之雜原子的8-10員飽和、部分不飽和或芳基雙環， 或： 兩個R'視情況一起形成側氧基部分、肟、視情況經取代之 腙、視情況經取代之亞胺、視情況經取代之C2_6亞烷 基，或視情況經取代之具有0-4個獨立地選自氮、氧或 154598.doc •26- 201134476 硫之雜原子的3-8員飽和或部分不飽和環，或： 兩個R"視情況一起形成側氧基部分、肟、視情況經取代之 腙、視情況經取代之亞胺、視情況經取代之C2_6亞院 基，或視情況經取代之具有0-4個獨立地選自氮、氧或 硫之雜原子的3-8員飽和或部分不飽和環； R6為齒素、R、OR、SR、S(0)R、S02R、0S02R、N(R)2、 N(R)C(0)R、N(R)C(0)C(0)R、N(R)C(0)N(R)2、 籲 N(R)C(0)0R、C(0)0R、0C(0)R、C(0)N(R)2 或 OC(0)N(R)2，或： R6與R5視情況一起形成視情況經取代之具有0-4個獨立地 選自氮、氡或硫之雜原子的3-8員飽和、部分不飽和或 芳基環； R7及R7’各獨立地選自鹵素、CN、N3、R、OR、經適當保 護之羥基、SR、經適當保護之硫醇基、S(0)R、S02R、 0S02R、N(R)2、經適當保護之胺基、NRC(0)R、 φ NRC(0)C(0)R、N(R)C(0)N(R)2、N(R)C(0)0R、 C(0)0R、0C(0)R、C(0)N(R)2或 0C(0)N(R)2，或： R7與R7'—起形成側氧基部分、肟、視情況經取代之腙、視 情況經取代之亞胺、視情況經取代之C2_6亞烷基，或視 情況經取代之具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原 子的3-8員飽和或部分不飽和螺環，或： R6與R7或R6與R7'視情況一起形成視情況經取代之具有0-4 個選自氮、氧或硫之雜原子的3-8員飽和或部分不飽和 環； 154598.doc •27· 201134476 p 為 0 - 4， 各R9係獨立地選自鹵素、R、OR、SR或N(R)2，或： 同一碳上之兩個R9視情況一起形成視情況經取代之具有〇_ 4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3_8員或部分不飽 和螺式稠合環，或： 同一碳原子上之兩個R9視情況一起形成側氧基部分、肟、 視情況經取代之腙、視情況經取代之亞胺或視情況經取 代之C2-6亞烧基； Q為價鍵，或視情況經取代之Cl.1G伸烷基鏈，其中Q之 一個、兩個或三個亞曱基單元視情況且獨立地經_0_ 、-N(R)-、_s-、_c(0)-、-OC(O)-、_c(0)0-、-〇c(〇)〇_ 、-s(0)-或-5(0)2-、-03020-、-叫11)(：(0)-、-(：(0)>1(11)-、-N(R)C(0)0-、-0C(0)NR-、-N(R)C(〇)NR-或-Cy-置 換，其中： 各-Cy-獨立地為視情況經取代之二價飽和、部分不飽和或 芳族單環或雙環，其係選自6_10員伸芳基、具有丨_4個 獨立地選自氧、氮或硫之雜原子的5-1〇員伸雜芳基、3_ 8員伸碳環基，或具U_4個獨立地選自氧、氮或硫之雜 原子的3-1〇員伸雜環基； R10為氫、齒素、視情況經取代之Ci七脂族、經適當保護 之羥基、經適當保護之硫醇基、經適當保護之胺基、視 情況經取代之具有（M㈣立地選自氮、氧或硫之雜原 子的3·8員飽和、部分不飽和或芳基單環、視情況經取 代之具有(Μ個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8_ι〇 154598.doc • 28 - 201134476 員飽和、部分不飽和或芳基雙環、可偵測部分、聚合物 殘基、肽、含糖部分或類糖部分，或： 其中，當R1Q為環時，r1q在任何可取代碳上視情況經1-7 個R取代且在任何可取代氮上視情況經2取代； 各R 獨立地為齒素、r、OR、SR、、 N(R)C(0)0R、N(R)C(0)N(R)2、N(R)S02R、N(R)S020R、 S(0)R、S02R、〇S02R、C(0)R、C02R、〇C02R、 c(o)n(r)2或〇C(〇)N(R)2，或其中： 兩個R 1視情況一起形成側氧基部分、肟、視情況經取 代之腙、視情況經取代之亞胺、視情況經取代之 烧基’或視情況經取代之具有〇_4個獨立地選自氮、氧 或硫之雜原子的3-8員飽和或部分不飽和稠合或螺式稠 合環；且 各R12獨立地為 R、〇R、S(0)R、s〇2R、〇s〇2R、c(〇)R、 co2r、〇C〇2R、c(0)N(R)24〇c(〇)N(R)2、視情況經取 代之脂族基團、經適當保護之胺基、視情況經取代之具 有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3_8員飽和、 部分不飽和或芳基單環、視情況經取代之具有〇_4個獨 立地選自氮、氡或硫之雜原子的8·1〇員飽和、部分不飽 和或芳基雙環，或其中： R12與R11視情況一起形成視情況經取代之具有〇_4個獨立 地選自氮、氧或硫之雜原子的3_8員飽和或部分不飽和 稠合環。 4· R1及R2之實施例 154598.doc -29· 201134476 如上文一般定義’式1之尺丨及尺2各獨立地為鹵素、R、 OR、經適當保護之羥基、SR、經適當保護之硫醇基、 N(R)2或經適當保護之胺基，或Ri與R2一起形成具有〇_2個 獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3_7員飽和、部分不飽 和或芳基環。在某些實施例中，式夏之!^及R2各獨立地為R 或OR。在其他實施例中，式及R2各獨立地為r，其 中R為氫或視情況經取代之C,·6脂族基團。根據本發明之 另一態樣，式I之R1與R2—起形成具有〇·2個獨立地選自 氮、氧或硫之雜原子的3-6員飽和、部分不飽和或芳基 環。本發明之另一態樣提供式I化合物，其中Ri與R2 一起 形成3-6員飽和碳環。在其他實施例中，式I之尺1與尺2 一起 形成環丙基環。 5·立體化學實施例 如上文一般所述，本發明提供式I化合物： (R\
或其醫藥學上可接受之鹽，其中各變數如上文以及上文及 本文所述之類別及子類中所定義。 在某些實施例中，本發明提供具有如式I-a所描繪之立 體化學結構的式I化合物： 154598.doc -30 - 201134476 (R4)n
或其醫藥學上可接受之鹽，其中各變數如上文以及上文及 本文針對式I化合物所述之類別及子類中所定義。 在某些實施例中，本發明提供具有如式或le所描繪 • 之立體化學結構的式I化合物：
本文針對式I化合物所述之類別及子類中所定義。 在某些實施例中，本發明提供具有如式或pe所描繪 之立體化學結構的式I化合物： 154598.doc
或其醫藥學上可接受之鹽，其中各變數如上文以及上文及 本文針對式I化合物所述之類別及子類中所定義。 •31 · 201134476 在某些實施例中，式I之W與R2基團一起形成具有〇_2個 獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3·7員飽和或部分不飽 和環。在其他實施例中，式I之…與尺2基團一起形成具有 0-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3_6員飽和環。在 其他實施例中，式I之R〗與R2基團一起形成3_6員飽和碳 環。根據本發明之另一態樣，提供式Η化合物： (R4)n
或其醫藥學上可接受之鹽，其中各變數如上文以及上文及 本文針對式I化合物所述之類別及子類中所定義。 在某些實施例中，本發明提供具有如式^^所描繪之立 體化學結構的式II化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中各變數如上文以及上文及 本文針對式I化合物所述之類別及子類中所定義。 在某些實施例中，本發明提供具有如式^彳或^一所描 繪之立體化學結構的式II化合物： 154598.doc •32· 201134476
或其醫藥學上可接受之鹽’其中各變數如上文以及上文及 本文針對式I化合物所述之類別及子類中所定義。
在某些實施例中，本發明提供具有如式11_(1或11^所描 繪之立體化學結構的式π化合物：
本文針對式I化合物所述之類別及子類中所定義
在某些實施例中，本發明提供具有如式旧或叫所描 綠之立體化學結構的式π化合物：
本文針對式I化合物所述之類別及子類中所定義 154598.doc •33- 201134476 在一些實施例中’本發明提供式ΠΙ化合物： (R4)n
或其醫藥學上可接受之鹽，其中各變數如上文以及上文及 本文針對式I化合物所述之類別及子類中所定義。如本文 所用之=表示單鍵或雙鍵。一般技術者應瞭解，當U表 示雙鍵時，則R6不存在。相反，當_表示單鍵時，則R6 存在。因此，在某些實施例中表示雙鍵且R6不存在。 在其他實施例中，表示單鍵且R6如上文所定義。 在一些實施例中，本發明提供式1¥化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中各變數如上文以及上文及 本文針對式I化合物所述之類別及子類中所定義。 在某些實施例中，本發明提供具有如式1¥_3所描繪之立 體化學結構的式I化合物： 154598.doc -34- 201134476
IV-a 或其醫藥學上可接受之鹽，其中各變數如上文以及上文及 本文針對式I化合物所述之類別及子類中所定義。 在某些實施例中，式1丫_3之111與112基團一起形成具有〇_ • 2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3_7員飽和或部分不 飽和環。在其他實施例中’式代^之…與…基團一起形成 具有0-2個獨立地選自t、氧或硫之雜原子的3_6員飽和 %<在其他實施例中，式IV-a之R1與R2基團一起形成3_6員 飽和碳環。 根據本發明之另-態樣’提供式IV-b化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，丨中各變數如上文以及上文及 本針對式I化合物所述之類別及子類中所定義。 在一些實施例中，提供式！V-c化合物： 154598.doc •35· 201134476
或其醫藥學上可接受之鹽，其中各變數如上文以及上文及 本文針對式I化合物所述之類別及子類中所定義。 6. Q、R1Q、R11 及 R12 實施例 如上文及本文一般定義，Q為價鍵，或視情況經取代 之C^o伸烷基鏈，其中Q之一個、兩個或三個亞曱基單 元視情況且獨立地經-0-、-州11)-、-8-、-(：(0)-、-0(：(0)-、-C(0)0·、-〇C(0)0-、-S(O)-或-8(0)2-、-08020-、-风11)(：(0)-' -C(0)NR- > -N(R)C(0)0- ' -0C(0)NR- > -N(R)C(0)NR-或-Cy-置換，其中： 各-Cy-獨立地為視情況經取代之二價飽和、部分不飽和 或芳族單環或雙環，其係選自6-10員伸芳基、具有1-4個獨 立地選自氧、氮或硫之雜原子的5-10員伸雜芳基、3-8員伸 碳環基，或具有1-4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子的3-1〇員伸雜環基。 在一些實施例中，Q為價鍵。在一些實施例中，Q為 視情況經取代之（：〗_,〇伸烷基鏈，其中一個、兩個或三個 亞甲基單元獨立地經-0-、-柯1〇-、-8-、-(：(0)-、-0(：(0)-、-C(0)0-、·〇(：(〇)〇-、-S(O)-或-8(0)2-、-08020-、"1^11(：(0)-、-C(0)NR-、-N(R)C(0)0-、-0C(0)NR-、-N(R)C(0)NR-或-Cy-置換。在某些實施例中，Q為-0- ^在某些實施例 154598.doc •36· 201134476 中，Q為_N(R)-。在某些實施例中，Qg_s…在某些〜 例中，Q為-N(Me)-。 ’、一貫施 在某些實施例中，Q為視情況經取代之k。伸燒基鏈， 其中一個、兩個或三個亞甲基單元獨立地經_〇_、
、-s-、_c(0)_、_s〇2^_Cy·置換。在某些實施例中，卩為 視情況經取代之^伸烧基鏈，纟中兩個或兩個以上亞甲 基單元獨立地經-〇-及_Cy_置換。在某些實施例中，q為視 情況經取代之(:㈣伸燒基鍵，其中兩個或兩個以上亞甲基 單元獨立地經及_C(0)_置換。在某些實施例中，Q為^ 情況經取代之〇2.10伸烧基鍵，其中兩個或兩個以上亞甲基 單元獨立地經-N(R)·及·(：（〇)_置換。在某些實施例中，Q = 視情況經取代之〇2.1〇伸烧基鏈’其中兩個或兩個以上亞甲 基單元獨立地M_N(R)·及·s〇2置換。纟某些實施例中，q 為視情況經取代之(：2.1〇伸烧基鍵，其中兩個相鄰亞甲基單 元獨立地經-〇·及-C(0)_置換。在某些實施例中，q為視情 /兄、.星取代之〇：2-10伸院基鏈，其令兩個相鄰亞甲基單元獨立 地經D-及-C(0)·置換。在某些實施例中，q為視情況經 取代之c3.丨。伸烷基鏈’其中兩個亞曱基單元獨立地經兩 個-cy-基團置換且一個亞甲基單元經_〇_、_N叫或各置 換。在某些實施例中，q為視情況經取代之C3丨。伸烷基 鏈，其中兩個亞甲基單元獨立地經_〇… 且-個亞甲基單元經-Cy_置換。 在-些實施例中，Q為視情況經取代之Gw。伸烷基鏈， 其中一或多個亞甲基單元獨立地經-Cy-置換，且其中一或 154598.doc -37· 201134476 ^固-Cy·獨立地為視情況經取代之二價飽和單環。在^些 實施例中，—或多個·Cy_獨立地為視情況經取代之二價部 分不飽和單環。在—些實施例中，_或多個介獨立地為 視情況經取代之二價芳族單環。在某些實施财，分為 視情況經取代之伸苯基。 在二實施例中’—或多個_Cy·獨立地為視情況經取代 之二價飽和雙環。在-些實施例中，-或多個-Cy-獨立地 為視It况經取代之二價部分不飽和雙環。在一些實施例 或夕個Cy-獨立地為視情況經取代之二價芳族雙 環。在某些實施例中’ -cy·為視情況經取代之伸萘基。 在二貫施例中’—或多個-Cy-獨立地為視情況經取代 之6·10員伸方基。在-些實施例中’-或多個-Cy-獨立地 為視It況經取代之具有！ _4個獨立地選自$、氮或硫之雜 原子的5-1 〇員伸雜芳基。在一些實施例中，一或多個_Cy_ 獨立地為視情況經取代之具有Μ個獨立地選自氧、氮或 硫之雜原子的5_6員伸雜芳基。在-些實施例t，-或多 _ Cy獨立地為視情況經取代之具有1 ·々個獨立地選自氧、 ^或硫之雜原子的5員伸雜芳基。在-些實施例中，一或 夕個_Cy·獨立地為視情況經取代之具有卜4個獨立地選自 氧、氮或硫之雜原子的6員伸雜芳基。 例不性視情況經取代之伸雜芳基介包括伸α塞吩基、伸 夫喃基、伸吼咯基、伸咪唑基、伸β比唑基、伸三唑基、伸 土 伸惡°坐基、伸異β惡唾基、伸噁二唑基、伸β塞唑 土伸異噻唑基、伸噻二唑基、伸吼啶基、伸噠嗪基、伸 154598.doc -38- 201134476 ’ d定基、伸吡嗓基、伸吲哚嗪基、伸嘌呤基、伸哈咬基、 伸°票咬基、伸吲哚基、伸異吲哚基、伸苯并嘆吩基、伸苯 并呋喃基、伸二笨并呋喃基、伸吲唑基、伸苯并咪唑基、 伸苯并噻唑基、伸喹啉基、伸異喹啉基、伸啐啉基、伸呔 嗪基、伸喹唑啉基、伸喹喏啉基、伸喹嗪基、伸吟唑 基、伸吖啶基、伸啡嗪基、伸啡噻嗪基、伸啡噁嗪基、伸 四氫喹啉基、伸四氫異喹啉基、伸吡啶并噁嗪· φ 3(4H)-酮基及伸咣烷基。 在某些實施例中，-Cy-係選自由以下組成之群：伸四氩 哌喃基、伸四氬呋喃基、伸嗎啉基、伸硫代嗎啉基、伸哌 啶基、伸哌嗪基、伸咬咯啶基、伸四氫噻吩基及伸四氫硫 代π底喃基’其中各環視情況經取代。 在一些實施例中，一或多個—Cy — 獨立地為視情況經取代 之3-8員伸碳環基。在一些實施例中，一或多個_c厂獨立地 為視情況經取代之3-6員伸碳環基。在一些實施例中，一 ♦ ❹個-Cy-獨立地為視情況經取代之伸環丙基、伸環戊基 或伸環己基。 < & 在一些實施例t ’-或多個_Cy•獨立地為視情況經取代 之具有1_4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子的3_1〇員伸雜 環基。在-些實施例中，-或多個·Cy•獨立地為視情況經 取代之具有!_3個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子的”員 伸雜環基。在一些實施例中，一或多個·Cy_獨立地為視情 況經取代之具有1個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子的3員 伸雜環基。在-些實施例中，-或多個-Cy.獨立地為視情 154598.doc -39· 201134476 況經取代之具有丨-2個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子的5 員伸雜環基。在-些實施例中，-或多個·Cy•獨立地為視 情況經取代之具有卜3個獨立地選自氧、氣或硫之雜原子 的6員伸雜環基。 在-些實施例中’-或多個-Cy·獨立地為視情況經取代 之具有卜4個獨立地選自&、氮或硫之雜原子的4·ι〇員部分 不飽和伸雜環基。在-些實施例中，一或多個々·獨立地 為視情況經取代之具有丨-3個獨立地選自氧、氮或硫之 原子的5-7員部分不飽和伸雜環基。在一些實施例中一 或多個-Cy-獨立地為視情況經取代之具有卜2個獨立地選自 氧、氮或硫之雜原子的5員部分不飽和伸雜環基。在一些 實施例中’-或多個-Cy-獨立地為視情況經取代之具有卜3 個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子的6員部分不飽和伸雜 環基。 例示性視情況經取代之5員部分不飽和伸雜環基介包 括伸二氫味唾基、伸二氫嚼唾基、伸二氫嗔唾基、伸二氫 噻二唑基及伸二氫噁二唑基。 例示性視情況經取代之3_8㈣和伸雜環基介包括伸 環氧乙烧基、伸氧雜環丁貌基、伸四氣Μ基、伸四氮旅 喃基、伸氧雜環庚烧基、伸氮丙咬基、伸兔雜環丁烧基、 伸°比略咬基、伸㈣基、伸氮雜環庚烧基、伸硫雜環丙院 基、伸硫雜環丁烧基、伸四氫嗟吩基、伸四氫硫代派喃 基、伸硫雜環庚炫基、伸二氧雜環戍统基、伸氧硫雜環戍 院基、伸鳴唾咬基、伸咪唾咬基、伸嗟唾咬基、伸二硫雜 154598.doc -40- 201134476 環戊烷基、伸二氧雜環己烷基、伸嗎啉基、伸氧硫雜環己 貌基、伸娘嘹基、伸硫代嗎琳基、伸二健基、伸二氧雜 環庚烷基、伸氧氮雜環庚烷基、伸氧硫雜環庚烷基、伸二 硫雜環庚貌基、伸二氮雜環庚烧基、伸二氯咬η南嗣基、伸 四氫辰喃酮基、伸氧雜環庚炫酮基、伸η比洛咬酮基、伸派 啶酮基、伸氮雜環庚烷酮基、伸二氫噻吩酮基、伸四氫硫 代哌喃酮基、伸硫雜環庚烷酮基、伸噁唑啶酮基、伸氧氮 籲雜環己烧酮基' 伸氧氮雜環庚烧酮基、伸二氧雜環戊烧嗣 基、伸二氧雜環己烷酮基、伸二氧雜環庚烷酮基、伸氧硫 雜環戊统酮基、伸氧硫雜環己烧_基、伸氧硫雜環庚烧綱 基、伸噻唑啶酮基、伸噻嗪烷酮基、伸硫氮雜環庚烷酮 基、伸咪唑啶酮基、伸四氫嘧啶酮基、伸二氮雜環庚烷酮 基、伸咪唑啶二酮基、伸噁唑啶二酮基、伸噻唑啶二酮 基、伸二氧雜環戊烷二酮基、伸氧硫雜環戊烷二酮基 '伸 哌嗪二_基、伸嗎啉二酮基及伸硫代嗎啉二酮基。 鲁在一些實施例中，Q為視情況經取代之c2-1G伸烷基鏈， 其中兩個或三個亞甲基單元獨立地經·〇(：(〇)ΝΚ·& _Cy_置 換。在—些實施例中，Q為視情況經取代之c2-1Q伸烷基 鍵’其中兩個亞甲基單元獨立地經_〇c(〇)NR_及_Cy_置 換。在一些實施例中’ Q為視情況經取代之C21Q伸烷基 鍵’其中兩個亞曱基單元獨立地經_〇C(〇)NR_& _Cy_置 換且其中-Cy-獨立地為視情況經取代之具有1 -4個獨立地 選自氧、氮或硫之雜原子的3-1〇員伸雜環基。在一些實施 例中’ Q為視情況經取代之（：2_10伸烧基键，其中兩個亞曱 154598.doc •41- 201134476 基皁兀獨立地經_0C(0)NR及_Cy_置換且其中&獨立 地為視情況經取代之具有⑽獨立地選自氧、氮或妒之 雜原子的3-4員伸雜環基。在一些實施例中，q為視情：經 取代之C2·,。伸烷基鏈，其中兩個亞f基單元獨立地經_ 〇C(0)NR-及-Cy·置換，且其中々·獨立地為視情況經取代 之具有1個獨立地選自&、氮或硫之雜原子的4員伸雜麥 f m施財，Q純纽餘狀‘伸燒基鍵， 其中兩個亞甲基單元獨立地經_〇c(〇)nr_及斗置換，且 其中A-獨立地為視情況經取代之具有㈣獨立地選自氧 或氮之雜原子的4員伸雜環基。 以下任一式 在一些實施例中，QR10具有
又 Η N R °α 8^Λλ
R
R 〇α
R
R
αΛΛ RfY>A〇A Λ οΛλΛ 其π立地如上文及本文一般定義及描述。 2-1〇
一些貫施例中’ RlG為氫’且Q為視情況經取代之C 154598.doc -42- 201134476 伸烷基鏈，其中兩個或三個亞曱基單元獨立地經-0C(0)NR-及-Cy-置換。該等例示性Q-R1基團描繪如下：
s^Aa Η人Ο〆、 Η
人
义〇Α ^Αλ °^Λλ I ι 154598.doc -43- 201134476 f3c
ο. ο ΛλΛ 在-些實施例中’Q為視情況經取代之C21。伸烧基鏈， 其中兩個或三個亞甲基單元獨立地經-0C(0)-及-Cy-置 換。在-些實施例Q為視情況經取代之C“。伸烷基 鏈’其中兩個亞甲基單元獨立地經_0c(0)4_cy_置換。 在-些實施例中’ Q為視情況經取代之C21。伸烧基鏈，其 中兩個亞甲基單元獨立地經_oc(〇)Ky_置換，其中_Cy· 獨立地為視情況經取代之具有丨_4個獨立地選自氧、氮或 硫之雜原子的3_1〇員伸雜環基。在一些實施例中，q為視 情況經取代之(：2-10伸烷基鏈，其中兩個亞甲基單元獨立地 154598.doc •44· 201134476 經-OC(O)-及-Cy-置換’其中-Cy-獨立地為視情況經取代之 具有1-4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子的4_6員伸雜環 基。在一些實施例中，Q為視情況經取代之Cm伸烧基 鏈，其中兩個亞曱基單元獨立地經_〇C(〇)_及-Cy_置換， 其中-Cy-獨立地為視情況經取代之具有2個獨立地選自 氧、氮或硫之雜原子的4-6員伸雜環基。在一些實施例 中，Q為視情況經取代之〇2-10伸烷基鏈，其中兩個亞甲基 單元獨立地經-OC(O)-及-Cy-置換，兑中，扼—，上 α i俠头〒-cy-獨立地為視情 況經取代之具有2個獨立地選自最式氣夕祕β 7 目虱或鼠之雜原子的6員伸雜 在一些實施例中 〜、氫，且Q為視情況經取代之C2-10 伸烧基鏈，其中兩個或三個 兑T基皁70獨立地經_〇c(〇)_ 及-Cy-置換。 該等例示性Q-R10基團描繪如下：
154598.doc -45· 201134476 在一些實施例中’ Q為視情況經取代之c請伸烧基鍵， 兩個或三個亞甲基單元獨立地經_N(R)c(〇)_、 -N(R)C(0)〇·、-N(R)C(〇)NR_或 _Cy 置換。 在一些實施例中，Q-Ri〇具有以下任一式： R人R〇人、人『、 其中R如上文所定義且如本文所述。 該等例示性Q_R10基團描述如下：
Htx 1 λ Η 〇人f 如上文及本文所定義，R1G為氫、齒素、視情況經取代 之Cmo脂族、經適當保護之羥基、經適當保護之硫醇基、 經適當保護之胺基、視情況經取代之具有〇_4個獨立地選 自氮、氧或硫之雜原子的3-8員飽和、部分不飽和或芳基 單％、視情況經取代之具有〇_4個獨立地選自氮、氧或硫 之雜原子的8-10員飽和、部分不飽和或芳基雙環、可偵測 部分、聚合物殘基、肽、含糖部分或類糖部分，或： 其中，當R1G為環時，R1Q在任何可取代碳上視情況經丨_7個 R"取代且在任何可取代氮上視情況經取代； 各 Rn 獨立地為_ 素、R、OR、SR、N(R)2、n(R)C(0)R、 N(R)C(0)〇R 、 N(R)C(0)N(R)2 、 N(R)S02R 、 N(R)S〇2〇R、S(0)R、S02R、0S02R、C(0)R、C02R、 oco2r、c(o)n(r)2或oc(o)n(r)2，或其中： 兩個R11視情況一起形成側氧基部分、肟、視情況經取 154598.doc • 46- 201134476 代之腙、視情況經取代之亞胺、視情況經取代之Q-6亞 烧基’或視情況經取代之具有〇·4個獨立地選自氮、氧 或硫之雜原子的3_8員飽和或部分不飽和稠合或螺式稠 合環；且
各 R 獨立地為 R、〇R、S(〇)R、s〇2r、〇s〇2R、c(〇)R co2r、〇c〇2R、C(0)N(R)2或〇c(〇)N(R)2、視情況經取 代之脂族基團、經適當保護之胺基、視情況經取代 • 之具有〇-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-8員飽 和、部分不飽和或芳基單環、視情況經取代之具有〇_4 個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8·1〇員飽和、部分 不飽和或芳基雙環，或其中： R12與R11視情況-起形成視情況經取代之具有g_4個獨立 選自氮t或硫之雜原子的3_8員飽和或部分不儉和 稠合環》
在某些實施例中，Rl〇為氮。在某些實施例令，Ri〇為視 情況經取代之CW旨族^某些實施财，RI^視情況 ’ 二取代之甲基、乙基、丙基或丁基。在某些實施例中， R為經適當保護之經基'經適當保護之硫醇基或經適當 基，價鍵之某些實施例中，R1❶為經適當保 護之胺基。在Q為價鍵之某些實施 代之C,10脂族。 為視情況經取 地=實施7, f為視情況經取代之具有“3個獨立 、氮、乳或硫之㈣子的3_8員飽和_ 施财為視情驗取代之3·8員飽和單環狀碳環:在實 154598.doc •47· 201134476 某些實施例中，R1。為視情況經取代之具有i2個獨立地選 自氮、氧或硫之雜原、子的5_6員飽和單環。在某些實施例 ^ 為視情況經取代之5別飽和單環狀碳環^在某些 實施例巾’ R丨°為視情I經取代之具有Μ個獨立地選自 氮〇、氧或硫之雜原、子的7員飽和單環。在某些實施例中， R10為視情況經取代之7員飽和單環狀碳環。 例不I·生視情況經取代之3_8員飽和雜環r1〇包括環氧乙 烷、氧雜環丁烧、四氫咬淹、四氫㈣、氧雜環庚烧、氮 丙。定、氮雜環丁烧、。比心定"底。定、I雜環庚烧、硫雜環 丙炫、硫雜環丁烧、四氫〇塞吩、四氫硫代派喃、硫雜環庚 烷、二氧雜環戊烧、氧硫雜環戊烧…惡唾咬、味唾咬、嘆 唑啶、二硫雜環戊烷、二氧雜環己烷、嗎啉、氧硫雜環己 烧、娘嗪、硫代嗎琳、二錢、二氧雜環庚燒、氧氣雜環 庚烧、氧硫雜環庚院、二硫雜環庚院、二氮雜環庚院、二 氫。夫麵、四氫裉喃網、氧雜環庚燒鲷"比嘻相"辰啶 酮、氮雜環庚烧酮、二氫嗔吩綱、四氫硫代旅相、硫雜 環庚烧_、㈣㈣、氧氮雜環己㈣、氧氮雜環庚烧 酮、二氧雜環雜環己㈣、二氧雜環庚炫 酮、氧硫雜環戍㈣、氧硫雜環己㈣、氧硫雜環庚院 網#塞唾呀酮、嗟唤炫_、硫氮雜環庚统酮、咪。坐咬鋼、 氫嘧啶鲖、二氮雜環庚烷酮、咪唑啶二酮 '噁唑啶二 綱塞。坐η定二酮、二氧雜環戊院二酮、氧硫雜環戊烧二 酮、哌嗪二酮、嗎啉二酮及硫代嗎啉二酮。 在-些實施例中，R10為視情況經取代之氧氮雜環庚 154598.doc •48· 201134476
烷。在某些實施例中，R10為視情況經1-3個R11基團取代且 視情況經R12取代之氧氮雜環庚烧。在某些實施例中，Rio 為視情況經1-3個R11基團取代且經r12取代之氧氮雜環庚 烷，其中一個R11基團與R12 —起形成視情況經取代之具有 1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3_8員飽和或部分 不飽和稠合環。在某些實施例中，化合物如上文所述，且 R11與R12—起形成視情況經取代之具有丨_4個獨立地選自 氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和或部分不飽和稠合環。 在某些貫施例中，化合物如上文所述，且Rl!與R〗2一起形 成視情況經取代之具有丨_2個獨立地選自氮、氧或硫之雜 原子的6員飽和稠合環。在某些實施例中，化合物如上文 所述’且R"與RU 一起形成視情況經取代之具有卜2個獨立 地選自氮、氧或硫之雜原子的7員飽和稠合環。 在某些實施例中，f為視情況經取代之具有卜3個獨立 地選自氮、氧或硫之雜原子的3_8員部分不飽和單環。在 某些實施例中，W為視情況經取代之38員部分不飽和單 環狀碳環。在某些實施射，R、視情況經取代之 二個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5_6員部分不飽和單 :二些，中，Rl°為視情況經取代之-員部分不 之且：哀狀故％。在某些實施例中，Rl。為視情況經取代 環八在Γ個獨立地選自說、氧或硫之雜原子的5·6員芳基 立地選經取代之具有μ個獨 、 氧或硫之雜原子的5員芳基環。在草此會施 為視情況經取代之具有1销獨立地選自氮、氧 154598.doc -49- 201134476 或硫之雜原子的6員关其ί甚 況經取代之苯基。基環4某些實施財^為視情 在某些實施例中，Rl〇為視情況經取代之具有 地選自氮、氧或硫之雜原子的8_1〇員飽和雙環。= 施例中，視情況經取代之具朴3個獨立地選^貫 氧或硫之㈣子的^飽和雙環。在某些實施例中，R1。為 視情況經取代之8員飽和雙環狀碳環。在某 一 R1°為視情況經取代之具叫個獨立地選自；、氧或： =子的9員飽和雙環。在某些實施例中，RiQ為視情況經 代之9員飽和雙環狀碳環。在某些實施例中，Ri。為視情 況經取代之具有卜3個獨立地選自氣、氧或硫之雜原子的 1〇員飽和雙環。在某些實施例中，Rl0為視情況經取代之 1 〇員飽和雙環狀碳環。 在某些實施例t ’ R10為視情況經取代之具有〇_4個獨立 地選自氮、氧或硫之雜原子的8.1〇員部分不飽和雙環。在 某些實施例中’ Rl。為視情況經取代之具有！·3個獨立地選 自氮、氧或硫之雜原子的8員部分不飽和雙環。在某些實 施例中’ Rl〇為視情況經取代之8員部分不飽和雙環狀碳 環。在某些實施例中，。為視情況經取代之具有Μ個獨 立地選自H '氧或硫之雜原子的9員部分不飽和雙環。在 某些實施例中，Ri°為視情況經取代之9員部分不飽和雙環 狀碳環。在某些實施例中’ Rl。為視情況經取代之具有卜3 個獨立地選自t、氧或硫之雜原子的則部分不飽和雙 環。在某些實施財’ R10為視情況經取代之1〇員部分不 154598.doc •50· 201134476 飽和雙環狀碳環。 在某些實施例中，R1。為視情況經取代之具 地選自氮、氧或硫之雜原子的9_㈣芳基雙環 =
施例中，R1視情況經取代之具有！，獨立地選^貫 氧或硫之雜原子的9員芳基雙環。在某些實施例中，r 視情況經取代之具有3個獨立地選自t、氧或硫之雜原： 的9員芳基雙環。在某些實施例中，R1。為視情況經取代 具有2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的9員芳基雒二之 在某些實施例中’R、視情況經取代之具有(個選：：： 氧或硫之雜原子的9員芳基雙環。在某些實施例中，r 視情況經取代之具有〇_3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原 子的⑺員芳基雙環。在某些實施例中，Rl。為視情況經取 代之具有1·2個獨立地選自&、氧或硫之雜原子㈣員芳 基雙環。在某些實施例中，Rio為視情況經取代之萘基。 例示性視情況經取代之雜芳*Rl()包括噻吩基、呋喃 基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑 基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑 基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤 基、嗉啶基、喋啶基、吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、 苯并呋喃基、二笨并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、笨并 嗟唾基、啥淋基、異喹啉基、4啉基、呔嗪基、喹唾琳 基、喹喏啉基、4付-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、^非嗓基、 啡噻嗪基、啡噁嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基及。比。定 并[2,3-b]-l,4·噁嗪·3(4Η)-酮或咣烷基。 154598.doc •51- 201134476 在某些貫施例中，R10為環，其中R〗〇在任何可取代碳上 視If況，、’至1 - 7個R取代且在任何可取代氮上視情況經R〗2取 代。在某些實施例中，Ri〇為5_6員雜環，其含有卜2個選自 氮I、氧或硫之雜原子且在任何可取代碳上視情況經丨_7個 R11取代且在任何可取代氮上視情況經R,2取代。在某些實 施例中，R10為5-6員雜環，其含有卜2個選自氮、氧或硫之 雜原子且在任何可取代碳上視情況經丨_5個RlI取代且在任 何可取代氮上視情況取代。在某些實施例中，汉】〇為5 員雜環，其含有】-2個選自a、氧或硫之雜原子且在任何 可取代碳上視情況經U個Rn取代且在任何可取代氣上視 情況經R12取代。在某些實施例中，尺10為6員雜環其含有 1-2個選自氮、氧或硫之雜原子且在任何可取代碳上視情 況經ί·7個R"取代且在㈣可取代氮上視情況經心取代。 在某些實施例中’以為6員雜環，其含有卜2個選自氮、氧 或硫之雜原子且在任何可取代碳上視情況經^個以取代 且在任何可取代氮上視情況經R】2取代。在某&實施例 中’以為6㈣環’其含有—或多個氮，在任何可取代碳 上視情況經丨·5個^取代且在任何可取代氮上視情況經β 取代。在某些實施例中，Rl°為6員雜環，其含有一❹個 氧且在任何可取代碳·L視情況紅5個代且在任何可 取代氮上視情況經R12取代。 在某些實施例中，Ri。係選自由四氫派喃基、四… 基、嗎德、硫代嗎録、_基、料基、料咬基、 4㈣群，其中各環在任何 154598.doc -52- 201134476 可取代碳上視情況經1-7個R11取代且在任何可取代氮上視 情況經R12取代。 在某些實施例中，R10係選自由四氫哌喃基、嗎啉基、 0底啶基或哌嗪基組成之群，其中各環視情況經1_7個選自 以下之R丨丨基團取代：鹵素、R、OR、SR、N(R)2、 N(R)C(0)R、N(R)C(0)0R、N(R)C(0)N(R)2、N(R)S02R、 N(R)S020R、S(0)R、S02R、〇S02R、C(0)R、C02R、 φ OC〇2R、C(0)N(R)2或〇C(0)N(R)2，且其中任何可取代氮 視情況經R12取代，其中R12係選自R、〇R、s(〇)R、 so2R、oso2r、c(o)R、co2R、oco2R、C(0)N(R)2 或 〇c(o)n(r)2 » 在某些實施例中，R10係選自由四氫哌喃基、嗎琳基、 。底咬基、哌嗪基或氧氮雜環庚烷基組成之群，其中各環視 情況經2-3個R11基團取代，其中兩個Rn一起形成視情況經 取代之具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的Μ員 • 飽和或部分不飽和稠合或螺式稠合環。在某些實施例中， Ri。如上文所述，其中兩個R"一起形成視情況經取二之具 有1-3個雜原子的5-6員飽和環。在某些實施例中，Ri〇如上 文所述，其中兩個R11—起形成側氡基部分。 在某些實施例中’ R1。係選自由四氫哌。南基、嗎啉基、 哌啶基、哌嗪基或氧氮雜環庚烷基組成之群，其中土、 情況經至少-個R "基團及至少一個R, 2基團取代，^環視t 與R12-起形成視情況經取代之具有〇_4個獨立地選自 氧或硫之雜原子的3-8員飽和或部分不飽 例s或螺式稠 154598.doc •53- 201134476 合環。在某些實施例中’ R10如上文所述，其中Rii與Ri2 一 起形成視情況經取代之具有1-3個雜原子的5_6員飽和環。 在某些實施例中’ R為可偵測部分^在某些實施例 中’R為聚合物殘基。在某些實施例中，Rio為肽、含糠 部分或類糖部分。 如上文及本文一般定義’各R11獨立地為函素、R、 OR、SR、N(R)2、N(R)C(0)R、N(R)c(〇)〇R、 n(r)c(o)n(r)2、N(R)S02R、N(R)S〇2〇R、S(〇)R、 S〇2R、oso2r、C(0)R、C02R、〇C〇2R、c(〇)n(r)2 或 0C(0)N(R)2，或其中： 兩個R11視情況一起形成側氧基部分、肟、視情況經取代 之見τ'、視情況經取代之亞胺、視情況經取代之c2 6亞烧 基’或視情況經取代之具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫 之雜原子的3 - 8員飽和或部分不飽和稠合或螺式稠合環。 在一些實施例中，一或多個R"獨立地為鹵素、R、 OR、SR或N(R)2。在一些實施例中，一或多個Rii獨立地為 鹵素。在一些實施例中，一或多個Rll獨立地為R。在一些 實施例中，一或多個R11係獨立地選自由OR、SR或N(R)2組 成之群。在一些實施例中，一或多個尺"係獨立地選自由 〇H、〇Me、F及〇CF3組成之群。 在一些實施例中，Rn為_C(〇)N(R)2。在某些實施例中， R11為-C(〇)N(R)2，其中一或多個R為氫。在某些實施例 中，R11為-C(0)N(R)2，其中一或多個R為視情況經取代之 Cl·6脂族。該等例示性視情況經取代之C,-6脂族基團包括視 154598.doc •54· 201134476 隋况、.’里取代之烧基或環烧基，其係選自曱基、乙基、 cf3、cf2CF3、環丙基、環戊基及環己基。在某些實施例 中：為-C(0)N(R)2，其中同—氮原子上之兩個R視情況 與該氮原子一起形成視情況經取代之具有1-4個獨立地選 自氮、氧或硫之雜原子的3-8員部分不飽和或芳基環。 在—些實施例中，R"為視情況經環丙基、環丁基、環 戊基或1環己基部分取代之Cl6脂族基團。在某些實施例 • 中，RU為視情況經環氧乙烷、氧雜環丁烷、四氫呋喃或 四氫哌喃部分取代之C2.6脂族基團。在某些實施例中，Rll 為視情況經I丙咬、氣雜環丁燒、料咬或旅咬部分取代 之C2·6脂族基團。在某些實施例中，Rll為視情況經噁唑啶 或嗎啉部分取代之C2.6脂族基團。在某些實施例中，尺11為 視情況經二氧雜環戊烧或二氧雜環己烧部分取代之c26脂 族基團。 在一些實施射，兩個R" 一起形成側a基部分或視情 ♦況經取代之具有0_4個獨立地選自敗、氧或硫之雜原子的3_ 8員飽和或部分不飽和稠合或螺式稠合環。 —在某些實施例中’同—碳上之兩個Rn—起形成視情況 經取代之具有G-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的μ 員飽和螺式稠合環。在某些實施例中，同一碳上之兩個 R 一起形成視情況經取代之具有〇_2個獨立地選自氮、氧 或硫之雜原子的3_8員飽和螺式祠合環。在某些實施例 中同一妷上之兩個R11 —起形成視情況經取代之具有〇_2 個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5_6員飽和螺式稍合 154598.doc •55· 201134476 環。 在某些實施例中’同-碳上之兩個Rll —起形成視情況 經取代之具有〇_4個獨立地選自氣、氧或硫之雜原子的Η 員部分不飽和螺、式揭合環。在某些實施财，同—碳上之 兩個R11 —起形成視情況經取代之具有〇 _ 2個獨立地選自 氮、氧或硫之雜原子的5-8員部分不飽和螺式稠合環。在 某些實施例+，同-碳上之兩個尺"一起形成視情況經取 代之具有0-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5_6員部 分不飽和螺式稠合環。 在一些實施例中，兩個Rii—起形成視情況經取代之具 有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3_8員飽和稠合 環。在一些實施例中，兩個Rii—起形成視情況經取代之 具有0-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3_8員飽和稠 合環。在一些實施例中，兩個Rn一起形成視情況經取代 之具有0-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的員飽和 稠合環。 在一些實施例中，兩個Rn —起形成視情況經取代之具 有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的員部分不飽 和稠合環。在一些實施例中，兩個R11 —起形成視情況經 取代之具有0-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的^^員 部分不飽和稠合環。在一些實施例中，兩個Ri 1 一起形成 視情況經取代之具有0-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原 子的5-6員部分不飽和稠合環。 如上文及本文一般定義，各R1 2獨立地為R、〇R、 I54598.doc -56- 201134476 S(0)R、S02R、0S02R、C(0)R、C02R、0C02R、 C(0)N(R)2或〇C(〇)N(R)2、視情況經取代之脂族基團、經 適當保護之胺基、視情況經取代之具有0-4個獨立地選自 氮、氧或硫之雜原子的3-8員飽和、部分不飽和或芳基單 環、視情況經取代之具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之 雜原子的8-10員飽和、部分不飽和或芳基雙環，或其中： R12與R11視情況一起形成視情況經取代之具有〇_4個獨立地 φ 選自氮、氧或硫之雜原子的3-8員飽和或部分不飽和稠 合環。 在一些實施例中，R12與R11 —起形成視情況經取代之具 有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3_8員飽和或部 分不飽和稠合環。 在一些貫施例中，R1 2與R11 一起形成視情況經取代之具 有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3_8員飽和稠合 環。在一些實施例中，尺^與尺"一起形成視情況經取代之 鲁具有1-3個獨立地選自t、氧或硫之雜原子的38員飽和稠 合環。在一些實施例中，與Rn 一起形成視情況經取代 之具有0-4個獨立地選自t、氧或硫之雜原子的^員飽和 祠合環。在-些實施例中，Rl2與Rll 一起形成視情況經取 代之具#3個獨立地選自i、氧或硫之雜原子的5_6員飽 和稍合環。在一些實施例中，r1^r"一起形成視情況經 取代之具有0-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員飽 和铜合環。在-些實施例中，Rl2與Rll 一起形成視情況經 取代之具有0·2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員飽 154598.doc •57- 201134476 和稠合環。 在一些實施例中，R12與R11—起形成視情況經取代之具 有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5_8員部分不飽 和稠合環。在一些實施例中，R12與Rii一起形成視情況經 取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5_8員 部分不飽和稠合環。在一些實施例中，Rl2與Rl 1 _起形成 視情況經取代之具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原 子的5-6員部分不飽和稠合環。在一些實施例中，rU與Rn 一起形成視情況經取代之具有1_3個獨立地選自氮、氧或 硫之雜原子的5-6員部分不飽和稠合環。在一些實施例 中，R12與R11 —起形成視情況經取代之具有〇·2個獨立地選 自氮、氧或硫之雜原子的5員部分不飽和稠合環。在一些 實施例中，Rl2與Rii-起形成視情況經取代之具有Μ個獨 立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員部分不飽和稠合環。 ^在一些實施例中，R12為-C(0)N(R)2。在某些實施例中， R12為-C(0)N(R)2,其中-或多個R為氫。在某些實施例 中，R12為-C(0)N(R)2，其中一或多個R為視情況經取代之 Cl.6脂族。該等例示性視情況經取代之^脂族基團包括視 情況經取代之烷基或環烷基，其係選自f基、乙基、 ⑶、CF2CF3、環丙基、環戊基及環己基。在某些實施例 Ί12為’其中同_氮原子上之兩個R視情況 與該氮原子-起形成視情況經取代之具有個獨立地選 自氮、氧或硫之雜原子的3_8員部分不飽和或芳基環。 在一些實施例中，R!2為視情況經取代之脂族基團。在 154598.doc -58- 201134476
Rl2為視情I經取代之^ r12為視情況經取代之Cl.l9—m R"為視情況經取代之q.uMm RI2為視情況經取代之ci·”月旨族基團。在 Rl2為視情況經取代之Cl·丨6脂族基團。在 R12為視情況經取代之Cl.l5月旨族基團。在 R12為視情況經取代之Cl.u—基團。在 Rl2為視情況經取代之C⑷脂族基團。在 R|2為視情況經取代之Clw脂族基團。在 R12為視情況經取代之Cnu脂族基團。在 為視情況經取代之Cl，脂族基團。在 Rl2為視情況經取代之Cm脂族基團。在一
一些實施例中 一些實施例中 一些實施例中 一些實施例中 一些實施例中 一些實施例申 一些實施例中 一些實施例中 一些實施例中 一些實施例中 一些實施例t 一些實施例中 些實施例中’ R12為視情況經取代之一脂族基團。在—些 實施例中’ R12為視情況經取代之^脂族基I在一些實 施例中，RU為視情況經取代之Ci_6脂族基團。在一些實施 例中，R12為視情況經取代之⑽族基團。在—些實施例 中，R12為視情況經取代之q脂族基團。在一些實施例 中’ 為視情況經取代之C4脂族基團。在—些實施例 中，R12為視情況經取代之C3脂族基團。在—些實施例 中’ Rl2為視情況經取代之⑽族基團。在—些實施例 中，R為視情況經取代之脂族基團。 在一實施例中’R2具有上文及本文一般所述之任何 鏈長’其中R12視情況經取代。 在-些實施例中，R12為視情況經環丙基、環丁基、環 154598.doc -59· 201134476 戊基或環己基部分取代之CM脂族基團。在某些實施例 中I12為視情況經環氧乙院、氧雜環丁烧、四氩咬喃或 四氫哌喃部分取代之C：2·6脂族基團。在某些實施例中，R〗2 為視情況經氮丙咬、氮雜環丁院、料钱㈣部分取代 之脂族基團。在某些實施例中，RU為視情況經噁唑啶 或馬啉部分取代之C2 6脂族基團。在某些實施例中，Rl2為 視情況經二氧雜環戊烷或二氧雜環己烷部分取代之^^脂 族基團。 在某二貫施例中，R為視情況經取代之具有1 _3個獨立 地選自氮、氧或硫之雜原子的3_8員飽和單環。在某些實 施例中，R12為視情況經取代之3_8員飽和單環狀碳環。在 某些實施例中，RU為視情況經取代之具有卜2個獨立地選 自氮、氧或硫之雜原子的5_6員飽和單環。在某些實施例 中’ R12為視情況經取代之5_6M飽和單環狀碳環^在某些 實施例中，R12為視情況經取代之具有卜2個獨立地選自 氮2、氧或硫之雜原子的7員飽和單環.在某些實施例中， R為視情况經取代之7員飽和單環狀碳環。 例示性視情況經取代之3_8員飽和雜環R〗2包括環氧乙 院、氧雜環丁烧、四氫咳喘、四氫旅喃、氧雜環庚烧、氮 丙啶、氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、氮雜環庚烷、硫雜環 丙烧、硫雜環T烧、四氫替、四氫硫代㈣、硫雜環庚 烷、二氧雜環戊烷、氧硫雜環戊烷、噁唑啶、咪唑啶、噻 嗤咬、二硫雜環戊H雜環己烧、嗎琳、氧硫雜環己 烷、哌嗪、硫代嗎啉、二噻烷、二氧雜環庚烷、氧氣雜環 154598.doc •60· 201134476 庚烷、氧硫雜環庚烷、二炉 氫吱喃_、四“喃心：燒、二氮雜環庚烧、二 gn _ 南’氧雜環庚烷酮、吡咯啶酮、哌啶 酮、氮雜環庚烷酮、二M 疋j辰啶 環庚烷w u 、四氫硫代㈣酮、硫雜 衣庹沉鲷、噁唑啶酮、 _、-a雜環己炫酮、氧氮雜環庚烧 酮—氧雜環戊烷鲷、二氧雜 酮、稾炉軋雜％己烷酮、二氧雜環庚烷 酮、噻二 '烷酮、氧硫雜環己烷酮、氧硫雜環庚烷 。酮、料燒_、硫氮雜環庚㈣、咪唾咬銅、 參 四乳L二氮雜環庚㈣、#錢二_、 酮、噻唑啶二酮、二 q生疋一 1雜環戊硫雜環戊烷二 、°嗪二®1、嗎啉二酮及硫代嗎啉二酮。 在某二只施例中，Rl2為視情況經取代之具有1-3個獨立 地㈣氮、氧或硫之雜原子的叫部分不飽和單環。在 ^些貫施例中，RU為視情況經取代之3-8員部分不飽和單 被狀兔％。在某些實施例中，Rl2為視情況經取代之具有1_ 2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5_6員部分不飽和單 環。在某些實施例中’ R、視情況經取代之56員部分不 飽和單環狀碳環。在某些實施例中，R12為視情況經取代 之具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5_6員芳基 %。在某些實施例中，Ri2為視情況經取代之具有^個獨 立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員芳基環。在某些實施 例中，R12為視情況經取代之具有丨_3個獨立地選自氮、氧 或硫之雜原子的6員芳基環。在某些實施例中，rU為視情 況經取代之苯基。 在某些實施例中，R〗2為視情況經取代之具有〇_4個獨立 154598.doc -61 · 201134476 地選自氮、氧或硫之雜原子的8_1〇員飽和雙環。在某些實 施例中’ R12為視情況經取代之具有13個獨立地選自氣、 氧或硫之雜原子的8員飽和雙環。在某些實施例中，為 視情況經取代之8員飽和雙環狀碳環。在某些實施例中， R】2為視情況經取代之具有Μ個獨立地選自氮、氧或硫之 雜原子的9員飽和雙環。在某些實施例中，r12為視情況經 取代之9員飽和雙環狀碳環。在某些實施财，以為視情 況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氣或硫之雜原子的 員飽和雙環。在某些實施例中’ Rl2為視情況經取代之 1 〇員飽和雙環狀碳環。 在某些實施例中，Rl2為視情況經取代之具有0-4個獨立 地選自氮、氧或硫之雜原子的8_1〇員部分不飽和雙環。在 某些實施例中，W為視情況經取代之具有Μ個獨立地選 自氮、氧或硫之雜原子的8員部分不飽和雙環。在某些實 施例中，W為視情況經取代之8員部分不飽和雙㈣碳 裒在某二實施例中，RI2為視情況經取代之具有卜3個獨 立地選自氮、氧或硫之雜原子的9員部分不飽和雙環。在 某些實施财，R、視情㈣取代之9員部分不飽和雙環
狀碳環。在某些實施例中，Ru為視情況經取代之具有W 個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子物員部分不飽和雙 環。在某些實施例中，W為視情況經取代之⑽部分不 飽和雙環狀碳環。 在某些實施例中，Rl2為視情況經取代之具有0-4個獨立 地選自氮、氧或硫之雜原子的9·1〇員芳基雙環。在某些實 154598.doc -62· 201134476 施例中，Rl2為視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、 氧或硫之雜原子的9員芳基雙環。在某些實施例中，Ru為 視情況經取代之具有3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子 的9員芳基雙環。在某些實施例中，Rl2為視情況經取代之 具有2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的9員芳基雙環。 在某些實施例中，Ri2為視情況經取代之具有丨個選自氮、 氧或硫之雜原子的9員芳基雙環。在某些實施例中，Rls為 φ 視情況經取代之具有〇-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原 子的10員芳基雙環。在某些實施例中，Rl2為視情況經取 代之具有1-2個獨立地選自氮 '氧或硫之雜原子的1〇員芳 基雙環。在某些實施例中，R12為視情況經取代之萘基。 例示性視情況經取代之雜芳基包括噻吩基、呋喃 基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑 基、異°惡。坐基、°惡一 α坐基、嗟β坐基、異η 塞η坐基、嘴二u坐 基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤 秦基、喑啶基、喋啶基、吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、 苯并吱喃基、二苯并咳喃基、°?丨°坐基、苯并咪唾基、苯并 。塞β坐基、喧淋基、異啥琳基、碎琳基、°太嗓基、喧》坐琳 基、喹喏啉基、4/ί-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、啡嗪基、 啡噻嗪基、啡噁嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基及吡啶 并[2,3-b]-l，4-噁嗪-3(4Η)-酮或咣烷基。 在一些實施例中’本發明提供式V-a化合物： 154598.doc -63- 201134476 (R\
或其醫藥學上可接受之鹽，其中各變數如上文以及本文之 類別及子類中所定義。 在一些實施例中，本發明提供式v_a(1)或v_a(2)化合 物：
<R1V
V-a(2)
或其4藥學上可接受之鹽’丨中各變數如上文以及本文之 類別及子類中所定義。 在一些實施例中，本發明提供式V-a(l)a或V-a(l)b化合 物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其
中各變數如上文以及本文之 類別及子類中所定義。 _實施例中’本發明提供式V-a(2)a或V-a(2)b化合 154598.doc •64- 201134476 物：
(R4)n
或其醫藥學上- 接又之孤’其中各變數如上文以及本文之
類別及子類中所定義。 在一些實施例中，R10具有下式： R，1 卜Cl R12 其中各fiR12如上文敎義及本文所述。在某些實施例 中，R10具有上文所示之式，其中一或多個r11為在某 些實施例中’ R1❶具有上文所示之式，其中R11一起形成側 氧基部分。在某些實施例t，…具有上文所示 立 中一㈣成視情況經取代之具朴糊獨立地選自氮二、 士或硫之雜原子的3_8員飽和或部分不飽和稍合或螺式稠 合壞。在某些實施例中，Rl°具有上文所示之式，其中Rn 與R:2-起形成視情況經取代之具有“個獨立地選自氮、 氧或硫之雜原子的3·8Μ飽和或部分不飽和調合環。 在一些實施例中，R10具有下式： σ衣
154598.doc -65- 201134476 其中各R丨丨及R12如上文所定義及本文所述 在一些實施例中，R丨0具有以下任一式
R，2 其中各R11及R12如上 在一些實施例中， 文所定義及本文所述。 RlG具有以下任一式：
其中各R丨及R12如上文所定義及本文所述。在某些實施例 中，R具有上文所示之式，其申一或多個…，為尺。在某
些實施例中’ Rl。具有上文所示之式，其中Rn-起形成側 氧基丨广刀。在某些實施例中，Rl0具有上文所示之式，其 中R起形成視情況經取代之具有G-4個獨立地選自氮、 氧或硫之雜原子的3,飽和或部分不飽和螺式稠合環。 在-些實施例中，Rl〇具有以下任一式：
R«
R12
其中各Rn&R12如 在一些實施例中 上文所定義及本文所述。 具有以下任一式： 〔;τ、〔沁 R« ^2 其中R如上文郎〜里 疋義及本文所述。在一些實施例中，R1 154598.doc • 66 · 201134476 具有上文所示之式，其中R12為如上文及本文一般描述及 定義之視情況經取代之脂族基團。在某些實施例中，Rl0 如上文所描繪，且R〗2為視情況經取代之脂族基團，其中 一個、兩個、三個或四個碳原子獨立地經如本文定義及描 述之適合單價取代基取代。在某些實施例中，Rl0如上文 所描繪，且R12為視情況經取代之脂族基團，其中一個、 兩個、二個或四個碳原子獨立地經如本文定義及描述之適 • 合二價取代基取代。在某些實施例中，R1Q如上文所描 繪，且R12為視情況經取代之脂族基團，其中一個、兩 個、二個或四個碳原子獨立地經如本文定義及描述之適合 單價取代基取代，且其中一個、兩個、三個或四個碳原子 之一進一步經如本文定義及描述之適合二價取代基取代。 在某些實施例中，Ri〇具有上文所示之式，其中Rlz為視 情況經取代之脂族基團，其中一或兩個碳原子獨立地經適 合單價取代基取代，且其中一或兩個碳原子獨立地經適合 籲 二價取代基取代。 在某些實施例中，Rl0具有上文所示之式，其中R12具有 以下任一式：
其中R。如上文及本文-般定義及描述。在某些實施例中， 各R獨立地為氫、心脂族或具有〇_4個獨立地選自氮、氧 或硫之雜原子的5·6員飽和、部分不飽和或芳基環。在某 些實施例中，R4有上文所描繪之式之一，彡中兩個獨 154598.doc •67· 201134476 立出現之R。一起形成視情況經取代之具有〇_4個獨立地選 自氮、氧或硫之雜原子的3-12員飽和、部分不飽和或芳基 單環或雙環。在某些實施例中，Rl2具有上文所描繪之任 一式，其中兩個獨立出現之R。一起形成視情況經取代之具 有0-4個獨立地選自&、氧或硫之雜原子的3_8員飽和環。 在某些實施例中，R12具有上文所描繪之任一式，其中兩 個獨立出現之R。一起形成視情況經取代之具有〇_丨個選自 氮、氧或硫之雜原子的3員飽和環。 例示性R12基團描繪如下： 在一些實施例中，Ri〇具有以下任一式：
R12 〔X R12 η
其中R〗2如上文所定義及本文所述。 在一些實施例中，具有下式：
其中R丨丨及R丨2如卜令ώί·中ϋ 斤疋義及本文所述。在某些實施 中’R丨0具有上文所示之式， η 1 八卉〒R為氫。在某些實施 具有上文所示之式’其中Rl2為視情況經取代之 脂族2基團。在某些實施例中，Rl。具有上文所示之式， 中R】2為視情況經取代之Ci.鋼基I該等例示性視情 154598.doc •68· 201134476 在一些實施例中，Rl〇具有以下任一式： 經取代之Cl·6脂族基團包括環烷基，諸如環丙基、環戊基 及環己基。在某些其他實施例中，Rl〇具有上文所示之 式’其中R為視情況經取代之具有0-4個獨立地選自氮、 氧或硫之雜原子的3_8員飽和、部分不飽和或芳基環。 A — ΛΪ-由 it ·-. … η
Ν、〇 R12
式 其中R12如上文所定義及本文所述。 在一些實施例中，Ri〇具有以下任一 〔m' σ、 C(0)R c〇2R s〇2R i(〇)N(R)a R如上文所定義及本文所述，且其中，當Rl〇為 0o2R時，R不為氫。 在一些實施例中，Ri〇具有以下任一式： g、 σ' 〔χ 0 ho/r H2N^f 其中各R如上文所定義及本文所述c 在一些實施例中，Ri〇具有下式： Λ
Ν \〇 R12 154598.doc -69· 201134476 p 所定義及本文所述。在—些實施例中，Ri〇 節有文所示之式，其中R、視情泥經取代之k脂族基 團。在某些實施例中，R!2為視情況經取代之C2脂族基 團。 在一些實施例中，R10具有下式：
其中各R如上文所定義及本文所述。 在一些實施例中，Ri〇具有以下任一式：
其中各R12如上文所定義及本文所述。 在一些實施例中，具有以下任一式：
其中各R如上文所定義及本文所述。 在一些實施例中，R10具有以下任一式：
其中R】】及R12如上文所定義及本文所述。
154598.doc 201134476 在一些實施例中，r1g具有以下任一式：
R12-
Λ 其中R及R12如上文所定義及本文所述。 在一些實施例中，R1G具有以下任一式：
OH
NMe2 NEt2 NPr2
OH
σ'
HO 、0
OH 154598.doc •71 - 201134476
154598.doc ·72· 201134476
沾習此項技術者應瞭解’本發明涵蓋上文所描緣之R10 基團的任何可能立體異構體形式。該等例示性可能對掌性 中心如下所示： σ' ^γΝΗ2 〔X 々OH 0 σ' rV° σ' σ' 1 αχ °^ό HN-7 在某些實施例中 ，R1G具有以下任一 式：
在某些實施例中，r10具有以下任一式··
154598.doc •73- 201134476 在某些實施例中，r1g具有以下任一式：
在某些實施例中
在一些實施例中，r1g具有以下任一式： (R)2n^\〇 r0、^0 N(R)2 or 其中各R如上文所定義及本文所述。 在一些實施例中，R1G具有下式： 0HC 八。 0HC人/ 〇
在一些實施例中，R1Q具有下式：
R02CT ro2c 其中各R如上文所定義及本文所述 在一些實施例中，R1G具有下式 R2N(0)i RjN(< 。八0 (o)c 人 其中各R如上文所定義及本文所述 154598.doc • 74· 201134476 在些實施例中，R10具有下式
〇^NR
R 其中各R如上文所定義及本文所述。 在一些實施例中，；Rl〇具有以下任一式··
Oi-Pr 〇
在一些實施例中 本發明提供式V-a - i化合物：
之鹽’其中各變數如上文以及本文之 〇 ’本發明提供式V-a-ii或v_a_in化合 或其醫藥學上可接受 類別及子類中所定義 在一些實施例中 物： 154598.doc -75- 201134476
或其醤藥學上可接受之鹽’纟中各變數如上文以及本文之 類別及子類中所定義。 在一些實施例中，本發明提供式V-a-iv或V-a-v化合物：
:=;::r，其中一文一 在一些實施例中，本發明提供式V_a_vi化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，纟中各變數如上文以及本文之 類別及子類中所定義。 -vii 或 V-a-viii 化合 在一些貫施例中’本發明提供式V_a 物： 154598.doc •76-
I 201134476 泰 V-a-v« ('. 或其醫樂學上可接受之鹽，其中各變數如上文以及本文之 類別及子類中所定義。 V-a_ix或V-a-x化合物： 在一些實施财，本發明提供式
V-a-ix
(Β4)η R12 R3ttrK <R'心彳(RS)" 0 (R% V-a-x (R'Vr
或其醫樂學上可技A 接又之鹽，其中各變數如上文以及本文之 類別及子類中所定義。 在一些實施例中，本發明提供式v-a-Xi化合物：
V-a-xl 或其醫藥學上可接受之鹽，纟中各變數如上文以及本文之 類別及子類中所定義。 在二實施例中，本發明提供式V-a-xii或v_a_xiH化合 物： 154598.doc *77- 201134476
λ··Ι 其令各變數如上文以及本文之 或其醫藥學上可接受之鹽， 類別及子類中所定義。 在些實施例中，本發明提供式ν a_xiv或V-a_xv化合物
或其醫藥學上可接受之鹽，其中各變數如上文以及本文之 類別及子類中所定義。 在一些實細< 例中’本發明提供式v_a_xvi(a)或V-a-xvi(b) 化合物：
V-a*xvi(a) (R11)〇-7
154598.doc -78· 201134476 或其醫藥學上可接受之鹽，其中各變數如上文以及本文之 類別及子類中所定義。 在一些實施例中，本發明提供式V_a_xvii或V_a_xviiit 合物：
(R1，)〇-T
V-a-xviii ，其中各變數如上文以及本文之 或其醫藥帛上可接受之鹽 類別及子類中所定義。
在一些實施例中 ，本發明提供式V-a-xix或V_a_xx化合物：
V-a-xix
V-a-xx 154598.doc -79- 201134476 或其醫藥學上可接受之鹽，其中各變數如上文以及本文之 類別及子類中所定義。 在一些實施例中’本發明提供式v_a_xxi化合物：
V-a-xxi 或其醫藥學上可接受之鹽，《中各變數如上文以及本文之 類別及子類中所定義。 在一些實施例中，本發明提供式v_a_xxii或、^义⑴化 合物：
V*a-xxiii 或其醫藥學上可接受之鹽，其中各變數如上文以及本文之 類別及子類中所定義。 在一些實施例中，本發明提供式V_a_xxiv4v_a_xxv化合 154598.doc 201134476 物：
(r%.7
V-a-xxiv
V-a-xxv 或其醫藥學上 了接觉之鹽，其中各變數如上文以及本文之 類別及子類中所定義。 ""只施例中’本發明提供式V-a-xxvi化合物：
V-a-xxvi 或其醫藥學上可接受之鹽，其中各變數如上文以及本文之 類別及子類中所定義》 在一些實施例中，本發明提供式V-a-xxvii或V-a-xxviii 化合物： 154598.doc -81 - 201134476
類別及子類中所定義。 在些貫施例中，本發明提供式V-a-xxix或V-a-χχχ化合 物： °
V-a-xxix
或其醫藥學上可接受之鹽，其中各變數如上文以及本文之 類別及子類中所定義。 在些貫施例中，本發明提供式V-a-xxxi化合物：
V-a-xxxl 或其醫藥學上可接受之鹽’其中各變數如上文以及本文之 類別及子類中所定義。 在某些實施例中，式I之R10基團為含糖基團。該等含糖 基團為一般技術者所熟知’且包括「Essentials of 154598.doc -82- 201134476
GlyC〇bl〇1〇gy」，Varki，Α·等人編，Cold Spring Harbor Laboratory Press，c〇ld Spring 办化叫 N Y 2〇〇2中詳細描 述者。 在一些實施例中，式I之R10基團為醣苷。 在一些實施例中，本發明提供式v_b化合物：
或其醫藥+上可接受之鹽’其中各變數如上文以及本文之 類別及子類中所定義。 在些實施例中，R丨0具有以下式之一：
盆中久p 11 i , 如上文所定義及本文所述。在某些實施例中， R具有上文所示式之一，其中一或多個Rll獨立地為氟。 在某1些實施例中，Rl〇具有上文所示式之一，其中一或多 個R獨立地為-N(R)2或_CH2N(R)2。在某些實施例中，Rl0 八有上文所示式之一，其中一或多個Rll獨立地為〇R，其 中r為視情況經取代之6脂族。該等例示性視情況經取 代之c!·6脂族基團包括視情況經取代之烷基或環烷基，其 係k自甲基、乙基、CF3、CF2CF3、環丙基、環戊基及環 己基。 154598.doc 83· 201134476 在一些實施例中，r1q具有下式：
其中各R11如上文所定義及本文所述。 在一些實施例中，R1G具有以下式之一：
其中各R11如上文所定義及本文所述。 在一些實施例中，R1G具有以下式之一：
其中各R11如上文所定義及本文所述。 在一些實施例中，R1G具有以下式之一：
0R 或 0R
其中各R及R11如上文所定義及本文所述。 在一些實施例中，R1G具有下式：
OR 其中各R如上文所定義及本文所述。 在一些實施例中，R1Q具有以下任一式： 154598.doc 84· 201134476
其中各R如上文所定義及本文所述。 在一些實施例中，汉丨〇具有以下任一式：
〇R OR δΗ 其中各R如上文所定義及本文所述。 在一些實施例中，具有以下任一式：
在一些實施例中，R10具有下式：
OR 其中各R及R11如上文所定義及本文所述。在某些實施例 中，R10具有上文所示之式，其中一或多個尺11獨立地為 OR。在某些實施例中，Ri〇具有上文所示之式，其中一或 多個R11獨立地為0H。在某些實施例中，Rl0具有上文所示 之式’其中-或多個R11獨立地為視情況經取代之Cu脂族 基團。在某些實施例中，Ri〇具有上文所示之式，其中一 或多個R11獨立地為視情況經取代 K之式-(CHJuNCRh之脂 族部分。在某些實施例中，Rl〇 1古 一、有上文所示之式，其中 154598.doc -85· 201134476 一個R"獨立地為視情況經取代之式-CH2N(R)2之脂族部 分。 例示性R10基團包括派咕阿拉伯糖苦（arabinopyranoside) 及0底味木糖苷（xylopyranoside)。在某些實施例中，r1〇為 派喃木糖苷。在某些實施例中’ R10為哌喃阿拉伯糖普。 ^11 y, 在其他實施例中，R10為 ^ ’其中各R11如上文所 R1!. 定義 及本文所述。根據另一實施例，1110為R1十广，其中各Rll 如上文所定,義及本文所述。另一實施例提供式I化合物，R,y^〇 其中R10為 ’其中各尺〗〗如上文所定義及本文所述。 在一些實施例中，1110為R”
R” ’其中各Rll如上文所定義 R11 R11, R1
及本文所述。在某些實施例中，Rio為 Θ1 .，其中各Ri 如上文所定義及本文所述◎在某些實施例中，r1〇具有上 文所示之任一式，其中一或多個R11基團為氟。在某些實 施例中，RI0具有上文所示之任一式，其中兩個Rll基團為 氟。在某些實施例中，R10具有上文所示之任一式，其中 一或多個R11基團為0H。在某些實施例中，Rl具有上文所 不之任—式，其中兩個或兩個以基團為〇Ηβ在某些 實施例中，R *有上文所不之任—式，其中各ri丨基團為 〇H。在某些實施例中，Ri〇具有上文所示之任一式，其中 154598.doc •86· 201134476 一或多個R11基團為OCh。在某些實施例中，Rl0具有上文 所示之任一式，其中一或多個尺"基團為〇Me。在某些實 施例中R具有上文所示之任一式，其中各Rll基團為 OMe。 根據本發明之另一態樣，式丨。基團為糖模擬物。該 等糖模擬物為一般技術者所熟知，且包括「心_山〇f
Glycobiology」中詳細摇述者。舉例而言，本發明所涵蓋 籲之糠模。擬物基團包括環多醇及其類似物。在某些實施例 中，R10為環多醇部分’其中該環多醇為如mpAC規約所規 定，在三個或三個以上環原子中之每一者上含有一個羥基 的環烧烴。在其他實施例中，該等環多醇部分包括肌醇， 諸如鯊肌醇（scyll〇-inosit〇i)。 式I之基團之適合類糖部分包括非環狀糖基團。僅舉 例該等基團包括直鏈烷醇（alkytol)及赤藻糖醇 (erythdtoi)。應瞭解，糖基團可以環狀或非環狀形式存 •在。因此，本發明涵蓋糖基團之非環狀形式作為式工之尺丨。 基團之適合類糖部分。 1、其他R1Q實施例 在某些實施例中， 實施例中，式I之Rio 光染料或螢光團。 式I之R10基團為可偵測部分。在其他 基團為如上文所定義之螢光標記、螢 耳根據本發明之另一態樣’式1之R1。基團為聚合物殘基/ 物殘基在此項技術中為熟知的，1包括「chemistry of Prote.n Conjugation and Cross-Linking, , Shan S. Wong, 154598.doc -87· 201134476
CRC Press· Boca Rat〇n，Florida. 1991 中詳細描述者。式I 之R1G基團之適合聚合物殘基包括聚（氧化烯）（諸如PEG)、 聚（胺基酸）’及能夠與本發明化合物結合之其他聚合物殘 基。 如上文一般定義’式I之R1G基團尤其為經適當保護之羥 基、經適當保護之硫醇基或經適當保護之胺基。羥基保護 基在此項技術中為熟知的’且包括 办价/ieA，τ w Greene&p G μ wuts，第 3版， John Wiley & Sons，1999中詳細描述者，該文獻之全文以 引用的方式併入本文中。之Rio基團之適合羥基保護基 的貫例另外包括（但不限於）酯、烯丙基醚、醚、矽烷基 醚、烷基醚、芳基烷基醚及烷氧基烷基醚。該等酯之實例 包括甲酸酯、乙酸酯、碳酸酯及磺酸酯。特定實例包括甲 酸自曰、苄醯基甲酸酯、氣乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙 酸酯、二苯基甲氧基乙酸酯、對氯苯氧基乙酸酯、3•苯基 丙酸酯、4-側氧基戊酸酯、4,4-(伸乙基二硫基）戊酸酯、 (二曱基乙醯基）特戊酸酯、巴豆酸酯（cr〇t〇nate)、4_甲氧 基-巴豆酸酯、苯甲酸酯、對苄基苯甲酸酯、2,4,6_三曱基 苯曱酸酯、碳酸酯（諸如碳酸曱酯、碳酸9_苐基甲酯、碳酸 乙6曰、碳酸2,2,2-二氯乙酯、碳酸2_(三曱基矽烧基）乙酯、 碳S文2-(苯基磺醯基）乙酯、碳酸乙烯酯、碳酸烯丙酯及碳 酸對硝基苄酯）》該等矽烷基醚之實例包括三甲基矽烷基 醚、三乙基矽烷基醚、第三丁基二甲基矽烷基醚、第三丁 基二苯基矽烷基醚、三異丙基矽烷基醚及其他三烷基矽烷 154598.doc •88- 201134476 基醚。烧基醚包括甲基醚、苄基醚、對甲氧基苄基醚、 3,4-二甲氧基苄基醚、三笨甲基醚、第三丁基醚、烯丙基 輕及烯丙氧基幾基謎或衍生物。烷氧基烷基醚包括縮醛， 諸如甲氧基甲基醚、甲基硫甲基醚、（2-甲氧基乙氧基）甲 基醚、苄氧基甲基醚、β-(三甲基矽烷基）乙氧基曱基醚及 四氫哌喃基醚。芳基烷基醚之實例包括苄基醚、對甲氧基 苄基醚（ΜΡΜ)、3,4-二甲氧基苄基醚、鄰硝基苄基醚、對 φ 确基苄基醚、對鹵基苄基醚、2,6-二氯苄基醚、對氰基苄 基醚以及2-°比咬甲基越及4-吼咬甲基醚。 硫醇基保護基在此項技術中為熟知的，且包括 Proieciing· Growps k 办„紿川乂 T w Greene^p G. M，Wuts，第 3版，John Wiley & Sons，1999 中詳細描述 者’該文獻之全文以引用的方式併入本文中。式I之〇部 分之適合硫醇基保護基包括（但不限於）二硫喊、硫趟、石夕 烧基硫_、硫酯、硫代碳酸酯、硫代胺基曱酸酯及其類似 Φ 物。僅舉數例，該等基團之實例包括（但不限於）烷基硫 趟、节基硫醚及經取代之苄基硫醚、三苯基曱基硫醚、三 氣乙氧基羰基。 根據本發明之另一態樣，式I之R10部分為可在中性條件 下’例如用AgN〇3、HgCh及其類似物移除之硫醇基保護 基°其他中性條件包括使用適合還原劑還原。適合還原劑 包括二硫蘇糖醇（DTT)、巯基乙醇、連二亞硫酸鹽、還原 型麵胱甘肽、還原型麵氧還蛋白（reduced glutaredoxin)、 還原型硫氧還蛋白（reduced thioredoxin)、經取代之膦（諸 154598.doc -89 - 201134476 如參（羧乙基）膦（TCEP))，及任何其他肽或有機基還原劑， 或一般技術者已知之其他試劑。根據本發明之另一態樣， 式I之R1G部分為「光可裂解」之硫醇基保護基。該等適合 之硫醇基保護基在此項技術中為已知的，且包括（但不限 於）硝基苄基、四氫哌喃基（THP)、三苯甲基、 -CH2SCH3(MTM)、二曱基曱氧基甲基或_Ch2_S-S-吡啶-2- 基。一般技術者應瞭解，許多如本文所述之適合羥基保護 基亦適合作硫醇基保護基。 在某些實施例中’式I之R10基團為經適當保護之胺基。 胺基保護基在此項技術中為熟知的，且包括 Growpj 办ni/zehi，τ· W. Greene及 P. G. M. Wuts， 第3版，John Wiley & Sons，1999中詳細描述者，該文獻之 全文以引用的方式併入本文中。該R10部分之適合胺基保 護基另外包括（但不限於）芳烷基胺、胺基曱酸酯、環狀醯 亞胺、烯丙基胺、醯胺及其類似物。該等基團之實例包括 第三丁氧基羰基（B0C)、乙氧基羰基、曱氧基羰基、三氯 乙氧基羰基、烯丙氧基羰基（Alloc)、苄氧基羰基（CBZ)、 烯丙基、鄰苯二甲醯亞胺基、苄基（Bn)、苐基甲基羰基 (Fmoc)、甲醯基、乙醯基、氣乙醯基、二氣乙醯基、三氯 乙醯基、苯基乙醯基、三氟乙醯基、苄醯基及其類似基 團。在某些實施例中，R1Q部分之胺基保護基為鄰苯二甲 醯亞胺基。在其他實施例中，R1G部分之胺基保護基為第 三丁氧基羰基（BOC)。在某些實施例中，胺基保護基為砜 (S02R)。 154598.doc •90· 201134476 在一些貫把例中，尺1〇為s〇2R。在一些實施例中，R10為 c(o)n(r)2。在一些實施例中，r10為c〇2R。 在一些實施例中，Q為價鍵且尺1{)為氟。在其他實施例 中，Q為價鍵且R10為氫。在其他實施例中，Q為價鍵且尺1〇 為 R、OR或 N(R)2。 在一些實施例中，式1之QR10具有以下任一式：
R(0-2)
N(R)2 N(R)2 其中R如上文所定義及本文所述。 8.環A實施例 如上文一般定義，環A為具有〇_2個獨立地選自氮、氧或 硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和環。 在一些實施例中，環A為具有〇_2個獨立地選自氮、氧或 硫之雜原子的4·7貝飽和環^在—些實施例中，環A為具有 1-2個獨立地選自t、氧或硫之雜原子的4員飽和環。在一 些貫靶例中，環A為4員飽和碳環。在一些實施例中，環a 為具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員飽和 環。在-些實施例中，環八為5員飽和碳環。在一些實施例 中’環A為具有U個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6 員飽和環。在-些實施例中，環飽和碳環。在一些 實施例中’環Α為具有丨_2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原 子的7員飽和環。在-些實施例中，環人為7員飽和碳環。、 在一些實施例中，環A為具有〇_2個獨立地選自氮、氣或 154598.doc •91 - 201134476 硫之雜原子的5-7員部分不飽和環。在一些實施例中，環A 為具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員部分不 飽和環。在一些實施例中，環A為5員部分不飽和碳環。在 一些實施例中，環A為具有卜2個獨立地選自氮、氧或硫之 雜原子的6員部分不飽和環。在一些實施例中，環八為6員 4 /刀不飽和碳環。在一些實施例中，環A為具有丨_2個獨立 地選自氮、氧或硫之雜原子的7員部分不飽和環。在一些 實施例中，環A為7員部分不飽和碳環。 如上文及本文一般定義，P為0-4。在一些實施例中，p 為〇。在一些實施例中，P為1。在一些實施例中，p為2。 在一些實施例中，p為3。在一些實施例中，p為4。
如上文一般定義，各R9係獨立地選自鹵素、R、〇R、SR 或N(R)2，且其中兩個R9視情況一起形成具有〇_4個獨立地 選自氮、氧或硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和環， 且其中同一碳原子上之兩個R9視情況一起形成側氧基部 刀、肟、視情況經取代之腙、視情況經取代之亞胺或視情 況經取代之C2-6亞烷基。 在些貫施例中，各R9係獨立地選自鹵素、R、〇R、SR 或 N(R)2 〇 在某些實施例中，兩個R9一起形成具有1-2個獨立地選 自氮、氧或硫之雜原子的3_7員飽和環。在某些實施例 中，兩個R —起形成3_7員飽和碳環。在某些實施例中， 同一碳上之兩個R9一起形成具有〇_2個獨立地選自氮、氧 或硫之雜原子的3_7員飽和或部分不飽和螺環。在某些實 154598.doc •92· 201134476 施例中’兩個R9一起形成具有1-2個獨立地選自氮、氧或 硫之9雜原子的5-6員部分不飽和環。在某些實施例中，兩 個R9—起形成5_6員部分不飽和碳環。在一些實施例中， 同一碳原子上之兩個R9視情況一起形成側氧基部分。 在一些實施例中，本發明提供式v_c化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中各變數如上文以及本文之 類別及子類中所定義。 在些貫她例中，環A為具有下式之5員飽和單環： 其中R1、R9、R10、ρ及Q各自如上文所定義及本文所述。 在一些實施例中，環Α具有下式： . R\ 其中R1、R9、R1G、ρ及Q各自如上文所定義及本文所述。 在一些實施例中’環A具有下式： 其中R1、R9
R1G及Q各自如上 文所定義及本文所述 154598.doc -93- 201134476 在一些實施例中’環A具有下式 R，‘ ^io-Q R3
其中R1、R9、R10及Q各自如上文所定義及本文所述 在一些實施例中，環A具有以下任一式：
R1N0 . R10-Q R1. 其中R1、R1G及Q各自如上文所定義及本文所述 在一些實施例中，環A具有以下任一式： R，s 一 」
RS
^ 丄 R〇- xl H ^ /| Η 其中R1及R各自如上文所定義及本文所述。 在一些實施例中，本發明提供式v_d化合物
或其醫藥學上可接受之鹽，纟中各變數如上文以及本文之 類別及子類中所定義。 在一些實施例中，化合物具有下式： 154598.doc -94- 201134476
其中Ri、R9、
其中各變數如上文以及本文之類別及子類中所定義。 在一些實施例中，化合物具有下式：
八中各變數如上文以及本文之類別及子類中所定義。 在一些實施例中，環A為具有下式之6員飽和單環： (R9H、 R 、各自如上文所定義及本文所述。 在一些實施例中，環A具有下式
文所定義及本文所述 其中^'尺9、尺1〇1及(^各自如 在一些實施例中，環A具有下
154598.doc •95· 201134476 文所定義及本文所述。 以下任一式： 其中R1、R9、R10及Q各自如上文所$ 在一些實施例中，環A具有以下任
在一些實施例中’環A具有以下任一式.
其中R1、及Q各自如上文所定義及本文所述。 在一些貫施例中，環A為含有—或多個氮之7員飽和環。 在某些實施例中，環A為氮雜環庚烷。在某些實施例中， 環A為經2-4個R9基團取代之氮雜環庚烷。在某些實施例 中’環A為氮雜環庚_。在某些實施例_，環a為經2_4 個R9個基團取代之氮雜環庚烷酮。 在一些實施例中，本發明提供式v_e化合物： 154598.doc
或其醫藥學上可接受之鹽，其中各變數如上文以及本文之 類別及子類中所定義。 • 96 - 201134476 在某些實施例中，環A具有下式：
其中Ri、R9、R10及Q各自如卜 y曰如上文所定義及本文所述。 在某些實施例中，環A具有以下任—式：
其中fR、R1G及Q各自如上文所定義及本文所述。 在某些實施例中，環A具有以下任一式：
其中Ri'R各自如上文所定義及本文所述。 # 9.環D實施例 如上文一般定義，R3及R8各獨立地選自鹵素、CN、R、 OR、經適當保護之羥基、SR、經適當保護之硫醇基、 S(0)R、S02R、〇S〇2r、n(R)2、經適當保護之胺基、 N(R)C(0)R 、N(R)C(0)C(0)R 、N(R)C(0)N(R)2 、 N(R)C(0)0R 、C(0)0R 、〇c(〇)R 、c(〇)N(R)2 或 0C(0)N(R)2 〇 在某些實施例中’ R3或R8各獨立地選自鹵素、R、〇R或 經適當保護之經基。在某些實施例中，R3或R8中之至少一 154598.doc •97· 201134476 者係獨立地選自SR、經適當保護之硫醇基、S(0)R、S02R 或0S02R。在某些實施例中，R3或R8中之至少一者係獨立 地選自N(R)2、經適當保護之胺基、N(R)C(0)R、 N(R)C(0)C(0)R、N(R)C(0)N(R)2 或 N(R)C(0)0R。在某些 實施例中，R3或R8中之至少一者係獨立地選自C(0)0R、 OC(0)R、C(0)N(R)2 或 0C(0)N(R)2。在某些實施例中，R3 或R8中之至少一者獨立地為R。在某些實施例中，R3或R8 中之至少一者獨立地為氫、氟、甲基或三氟甲基。 如上文一般定義，R7及R7’各獨立地選自鹵素、CN、 N3、R、OR、經適當保護之羥基、SR、經適當保護之硫醇 基、S02R、0S02R、N(R)2、經適當保護之胺基、 N(R)C(0)R 、N(R)C(0)C(0)R 、 N(R)C(0)N(R)2 、 N(R)C(0)0R 、C(0)0R、0C(0)R 、C(0)N(R)2 或 0C(0)N(R)2，或： R7與R7’一起形成側氧基部分、肟、視情況經取代之腙、 視情況經取代之亞胺、視情況經取代之C2-6亞烷基，或視 情況經取代之具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子 的3-8員飽和或部分不飽和螺環，或： R6與R7或R6與R7'視情況一起形成視情況經取代之具有0-4個選自氮、氧或硫之雜原子的3-8員飽和或部分不飽和 環。 在一些實施例中，R7與R7'—起形成側氧基部分。在一些 實施例中，R7與R7'—起形成視情況經取代之具有0-4個獨 立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-8員飽和或部分不飽和 154598.doc -98- 201134476 螺環》
-實知例中’ R與R7 _起形成視情況經取代之具有 個獨〜立地選自氮、氧或硫之雜原子的Μ員飽和螺環。 -實施例中’ R7與R7 __起形成視情況經取代之具有卜 2個獨一立地選自氮、氧或硫之雜原子的3·8請和螺環。在 -實轭例中，尺7與R7 一起形成視情況經取代之具有〇_4 蜀地選自氮、氧或硫之雜原子的5_6員飽和螺環。在 一些實施例中，㈣成視情況經取代之具有卜2 個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的W員飽和螺環。 在-些實施例中’ r>r7 —起形成視情況經取代之具有 Η個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的^員部分不飽和 螺核。在-些實施例t，R、r7 —起形成視情況經取代之 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5_8員部分不 飽和螺環。 在一些實施例中，V與以情況一起形成視情況經取代 之具有0-4個選自氮、氧或硫之雜原子的3_8員飽和或部分 不飽和單環。 在一些實施财，R6與R7視情況—起形成視情況經取代 =具有1_3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3·8員飽和 單環。在某些實施例中，R、r7視情況一起形成視情況經 取代之3·8員飽和單環狀碳環。在某些實施例中， 視情況一起形成視情況經取代之具有1-2個獨立地選自 氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和單環。在某些實施例 中，R6與R7視情況一起形成視情況經取代之5_6員飽和單 154598.doc •99· 201134476 環狀碳環。在某些實施财，r、r7視情況—起形成視情 況經取代之具有w個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的7 員飽和單環。在某些實施例中，r^r7視情[起形成視 情況經取代之7員飽和單環狀碳環。 在某些實施财’ r%r7視情況—起形成視情況經取代 之具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的員部分 不飽和早環°在某些實施例中’ R6與R7視情況-起形成視 It況、、’巫取代之3_8員部分不飽和單環狀碳環。在某些實施 例中，R與R7視情況一起形成視情況經取代之具有卜2個 也選自氮、氧或硫之雜原子的5_6員部分不飽和單 衣在某些實施例中，R6與R7視情況一起形成視情況經取 代之5-6員部分不飽和單環狀碳環。 在一些實施例中，R6與R7’視情況一起形成視情況經取代 之具有0-4個選自氮、氧或硫之雜原子的3_8員飽和或部分 不飽和環。 在些貫施例中，R6與R7’視情況一起形成視情況經取代 之具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的38員飽和 單環。在某些實施例中，“與R7’視情況一起形成視情況經 取代之3-8員飽和單環狀碳環。在某些實施例中，R6與R7· 視清况—起形成視情況經取代之具有1 -2個獨立地選自 氛 '氧或硫之雜原子的5-6員飽和單環》在某些實施例 中’ R6與R7視情況一起形成視情況經取代之5_6員飽和單 環狀碳環。在某些實施例-中’ R6與R7,視情況一起形成視情 況經取代之具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的7 154598.doc •100· 201134476 員飽和皁環。在某些實施例中， ^ yJi R與R視情況一起形成視 清况經取代之7員飽和單環狀碳環。 在某些實施例中，R6與悴、^ 、Κ視清況一起形成視情況經取
具有1_3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-8員部 分不飽和單環。在某些實施例中，r^r7"視情況一起形 成視If況經取代之3_8員部分*飽和單環狀碳環。在某些 實施例中，R6與R7·'視情況—起形成視情況經取代之且有二 2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的㈣部分不飽和單 環：在某些實施例中’ R%R7”視情況一起形成視情況經 取代之5-6員部分不飽和單環狀碳環。 在其他實施例中，R7及R7·之一為〇R，且尺7及尺7,中之另 一者為CN、N3、Cl6烷基、Cl-6烯基或Ci6炔基。 在某些實施例中，式I之R7基團為鹵素。在一些實施例 中，R7為氟。在某些實施例中，尺7為R。在一些實施例 中，R為R，其中R為氫。在其他實施例中，r7為R，其中 R為視情況經取代之Ci·6烷基。在某些實施例中，式1之1^ 基團為OR。在一些實施例中，R7為0R，其中R為氫。在 其他實施例中’ R7為OR，其中尺為(：1·6烷基。在一些實施 例中’ R7為N(R)2。在某些實施例中，R7為nh2。 在某些實施例中，式I之R7·基團為鹵素。在一些實施例 中’ R7為敗。在某些實施例中，R7為R。在一些實施例 中’ R7’為R，其中R為氫。在其他實施例中，R7’為r，其 中R為視情況經取代之C!-6烧基。在某些實施例中，式I之 R7’基團為OR。在一些實施例中，R7·為OR，其中r為氫。 154598.doc -101 - 201134476 在某些實施例中，R7、0R，其中烷基’ 在一些實施例中’本發明提供式v_f化合物： (R4)n
或其醫藥學上可接受之鹽’其中各變數如上文以及本文之 類別及子類中所定義。 在一些實施例中，環D具有以下任一式： R3 R3
其中R、R、R及r8各自如上文所定義及本文所述 在一些實施例中，環D具有以下任一式：
R3 Η
R3 Η R3 Η . r8rA>trB R8 Λ ^ 其中 R3、R6、r7、r7>r8 &各自如上文所定義及本文所述 在一些實施例中，環0具有以下任—式： H办』Η
RvVRe 丨、你，，“·〆 其中 R3、r6、R7、R1R8 R?Rr 各自如上文所定義及本文所述 在-些實施例中，環D具有以下任一式 154598.doc •102· 201134476 R3 Η -\人以 R3 Η
R3 Η
其中R、R、㈣各自如〜:2 _ 〜 ^所定義及本文所述0 在一些實施例中，環D具有以下任一式
其中R3、R6、R7及R8各自如上 R + 文所疋義及本文所达 在一些實施例中，環D具有以下任一式：
在一些實施例中，環D具有以下任一式
R3 Η
甲Η
R9 Η
R8 OH 其中R3、R6及R各自如上文所定義及本文所述 在一些實施例中’環D具有以下任一式： c R3 Η
OH Η
OH 其中R3、R6、R7及R8各自如上文所定義及本文所述。 10.環Ε實施例 如上文及本文一般所述，環Ε為具有0-2個獨立地選自 154598.doc •103· 201134476 氮、氧或硫之雜原子的4-7員飽和、部分不飽和或芳族 環。在環E含有硫之某些實施例中，硫可視情況以氧化態 形式存在，亦即，亞砜、颯或硫酸酯。類似地，在環£含 有氮之某些實施例中，氮可視情況以氧化態形式存在，諸 如η-氧化物。 在一些實施例中，環Ε為具有〇_2個獨立地選自氮、氧或 硫之雜原子的4-7員飽和環。在某些實施例中，環Ε為具有 1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4員飽和環。在某 二貫施例中，％ Ε為4員飽和碳環。在某些實施例中，環ε 為具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員飽和 環。在某些實施例中，環Ε&5員飽和碳環。在某些實施例 中，為具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6 員飽和環。在某些實施例中，環£為6員飽和碳環。在某些 實施例中，環Ε為具有1.2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原 子的7員飽和環。在某些實施例中，環£為7員飽和碳環。 在某些實施例中，環Ε為視情況經取代之5_7員飽和雜環 或碳環，其係選自由以下組成之群：環戊烷、二氧雜環戊 烷、噁唑啶、氧硫雜環戊烷、咪唑啶、環己烷、嗎啉、哌 嗪、哌啶、四氫哌喃、二氧雜環己烷、硫代嗎啉、氧硫雜 環己烷、二噻烷、氧雜環庚烷、氮雜環庚烷、硫雜環庚 烷氧雜環庚烷酮、氮雜環庚烷酮及硫雜環庚烷酮。 如上文及本文一般定義，η為〇_4。在一些實施例中，η 為在-些實施例中，η為卜在_些實施例中，瞒2。 在些實施例中，π為3。在一些實施例中，η為4。 154598.doc -104· 201134476 如上文及本文一般定義，各R4係獨立地選自鹵素、 CN、R、OR、經適當保護之羥基、SR、經適當保護之硫 醇基、S(0)R、S02R、0S02R、N(R)2、經適當保護之胺 基、N(R)C(0)R、N(R)C(0)C(0)R、N(R)C(0)N(R)2、 N(R)C(0)0R、C(0)0R 、OC(0)R、C(0)N(R)2 或 oc(o)n(r)2 ’ 或： 同一碳上之兩個R4視情況一起形成視情況經取代之具有Οι 4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-8員飽和或部分 不飽和螺式稠合環，或： 同一碳上之兩個R4視情況一起形成側氧基部分、肟、視情 況經取代之腙、視情況經取代之亞胺或視情況經取代之 C2_6亞烧基。 如上文及本文一般定義，各R5獨i&ST-C(R，）3、T-C(R')2C(R”）3、OR、經適當保讓之羥基、SR、經適當保護 之硫醇基、S(0)R、so2r、0S02R、N(R)2、經適當保護之 鲁 胺基、N(R)C(0)R、N(R)C(0)C(0)R、N(R)C(0)N(R)2、 N(R)C(0)0R、C(0)0R 、0C(0)R、C(0)N(R)2 或 0C(0)N(R)2、視情況經取代之具有0-4個獨立地選自氮、 氧或硫之雜原子的3-8員飽和、部分不飽和或芳基單環、 視情況經取代之具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原 子的8-10員飽和、部分不飽和或芳基雙環，或： 同一碳上之兩個R5視情況一起形成側氧基部分、肟、視情 況經取代之腙、視情況經取代之亞胺、視情況經取代之 C2-6亞烷基，或視情況經取代之具有0-4個獨立地選自 154598.doc •105· 201134476 氮、氧或硫之雜原子的3-8員飽和或部分不飽和螺環； 各T獨立地為價鍵，或視情況經取代之直鏈或分支鏈、飽 和或不飽和C,·6伸烷基鏈，其中τ之至多兩個亞曱基單元 視情況且獨立地經·〇-、_N(R)_、-s_、_c(〇)_、 -S(O)-或-S(〇)2-置換； 各R·及R"係獨立地選自鹵素、R、OR、SR、S(0)R、 S02R、0S02R、n(R)2、N(R)C(0)R、N(R)C(0)C(0)R、 N(R)C(0)N(R)2 、 N(R)C(0)0R 、 N(R)S(0)R 、 N(R)S02R、N(R)S02OR、C(0)0R、0C(0)R、C(0)N(R)2、 0C(0)N(R)2，或視情況經取代之具有〇_4個獨立地選自 氮、氧或硫之雜原子的3-8員飽和、部分不飽和或芳基單 環’或視情況經取代之具有〇-4個獨立地選自氮、氧或 硫之雜原子的8-10員飽和、部分不飽和或芳基雙環，或： 兩個R視情況一起形成側氧基部分、躬、視情況經取代之 腙、視情況經取代之亞胺、視情況經取代之c2 6亞燒 基’或視情況經取代之具有〇-4個獨立地選自氮、氧或 硫之雜原子的3-8員飽和或部分不飽和環，或： 兩個R"視情況一起形成側氧基部分、肟、視情況經取代之 腙、視情況經取代之亞胺、視情況經取代之c2 6亞烧 基，或視情況經取代之具有0-4個獨立地選自氮、氧或 硫之雜原子的3-8員飽和或部分不飽和環。 如上文及本文一般定義，m為0-4。在一些實施例中，m 為0。在一些實施例中，„1為i。在一些實施例中，爪為2。 在一些實施例中，m為3。在一些實施例中，„!為4。 154598.doc •106· 201134476 在一些實施例t，本發明提供式v_g化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，纟中各變數如上文以及本文之 類別及子類中所定義。
在一些實施例中，環E具有以下任一式：
V>i(R4)n 其中R R、n&m各自如上文所定義及本文所述 在一些實施例中，環E具有以下任一式： ,<r>i<R4)n f/Vv(R4)n
、十5 AV 其中R4、R5及η各自如上文所定義及本文所述。 在一些實施例中，環Ε具有以下任一式： 其中R4、V、
乂 汉及η各自如上文所定義及本文所述 在二貫施例中，環f見女
衣E具有以下任一式：
154598.doc •107· 201134476 其中R、R、R、R&n各自如上文所定義及本文所述 在一些實施例中，環E具有以下任一式：
其中R、R、R6、R^n各自如上文所定義及本文所述 在一些實施例中，環E具有以下任一式：
R? R4
R4 R*
t、0，、R5 其中R4及R5各自如上文及本文所定義。在某些實施例中 環E具有上文所示式之_，且—或多個r^r。在某些實施 例中’環E具有上文所示式之_，且-或多個^為甲基。 在某些實施射，環E具有上文所示式之一，且一或多個 R4為三氣甲基。在某些實施例中，環E具有上文所示式之 一，且一或多個R4為氟。在某些實施例中，環E具有上文 所不式之一，其中同一碳上之兩個R4形成孿二甲基。在一 些實施例中，環E具有上文所示式U同一碳上之兩 個R -起形成侧氧基部分、㉟、視情況經取代之腙或視情 況經取代之亞胺。 在一些實施例中’環E具有以下任一式： (R，n Λ Η Λη\ y ,(R\
其中R4、R5、R6、各自如上文所定義及本文所述 154598.doc •108· 201134476 在一些實施例中，環E具有以下任一式 Η
(Rs)n 其中 R 、R5、R6、η及 m久白 ‘ I* μ—· μ 谷自如上文所定義及本文所述 在一些實施例中，環E具有以下任一式： R*
其中R4及R5各自如上文所定義及本文所述。 在一些實施例中，環Ε具有以下任一式：
其中R4及R5各自如上文所定義及本文所述 在某些實施例中’環E具有下式：
y 〇 在某些實施例中，環日具有以下任一式
154598.doc 201134476
'又。知„ 、义A、 其中R4、R5、n各自如上文所定義及本文所述。在環E 具有以上任一式之某些實施例中，亦涵蓋異構體形式。舉 例而言’一般技術者應瞭解，儘管上文描述1，4-二氧雜環 己烷’但1，3_二氧雜環己烷及i，2_二氧雜環己烷亦涵蓋於 本文中。 在一些實施例中，環E為具有0-2個獨立地選自氮、氧或 硫之雜原子的5-7員部分不飽和環。在某些實施例中，環E 為具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員部分不 飽和環。在某些實施例中，環£為5員部分不飽和碳環。在 某些實施例中，環E為具有1_2個獨立地選自氮、氧或硫之 雜原子的6員部分不飽和環。在某些實施例中，環£為6員 部分不飽和碳環。在某些實施例中，環E為具有卜2個獨立 地選自氮、氧或硫之雜原子的7員部分不飽和環。在某些 實施例中，環E為7員部分不飽和碳環。 例示性視情況經取代之5員部分不飽和稠合環以括環戍 稀、二氮咬喃、二氣吼略、二氫嗟吩、二氳咪。坐、二氫〇塞 =及-氫Μ。例示性視情況經取代之6員部分不飽和郁 =環己烯m秦、二氫喔嗪、二氫。塞嗪、二氮二氧 雜環己烯、二氫噁噻啡、二氫哌喃 哌喃及_氮_ * A 風比啶、二氫硫代 尤南及一氫一噻啡。例示性視 几左取代之7員部 154598.doc -110· 201134476 和環E包括四氫氧、 四氫硫呼及二氫硫呼。 四氫氮呼 氫氮呼 在一些實施例中，本發明提供式v_h化合物：
-(RS)m 受n中各變數如上文以及本文之 類別及子類中所定義。 在一些實施例中，環E具有以下任一式： 4费 、 R n*m各自如上文所定義及本文所述。 在—些實施例中，環E具有以下任一式：
其中R、R5、η及m各自如μ + 上文所定義及本文所述 在一些實施例中，環E具有以下任一式：
(R\ (R% ί4)π 4 一些實施例中’環Ε為具有0-2個獨立地選自乳、氧或 硫之雜原子的5-6員芳族環。在某些實施例中，環ε為具有 154598.doc -111- 201134476 1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的$員芳族玉 些實施例中，環E為具有卜2個獨立地選自氮、，°在一 原子的6員芳族環。在一些實施例中，環⑽笨并？硫之雜 J 丁 H 5員芳族％ E包括稠合D夫喘并、吨略并、嗟吩并、 :唑并、噻唑并及咪唑并環。例示性6員芳族環E包括苯 并、吼。定开、喷咬并、三嗪并及四嗓并環。 在-些實施例中’環E具有以下任一式： 其^、/、认时自如上文所定義及本文所述。 在-些貫施例中，環Ε具有以下任一式： 4 }为其二=各自如上文所定義及本文所述 二貫施例中，環Ε具有其中R4、R5、η及m各
R5
Rs 以下任一式： vS^(RS)m 在-”施例心述
154598.doc •m· 201134476
在某些實施例中’各R4係獨立地選自齒素、R、OR或經 適當保護之羥基。在某些實施例中，各R4係獨立地選自 SR、經適當保護之硫醇基、s(〇)R、SOjR或〇S02R。在某 些實施例中，各R4係獨立地選自N(R)2、經適當保護之胺 基、N(R)C(0)R、N(R)C(0)C(0)R、n(R)C(0)N(R)2 或 N(R)C(0)0R。在某些實施例中，各R4係獨立地選自 C(0)0R、0C(0)R、〇(0)叫尺)2或 〇C(0)N(R)2。在某些實 籲施例中，一或多個R4獨立地為R。在某些實施例中，一或 多個R4獨立地為氟、曱基或三氟曱基。 在一些實施例中，同一碳上之兩個R4 一起形成視情況經 取代之具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3_8員 螺式稠合環。在一些實施例中，同一碳上之兩個R4 一起形 成視情況經取代之具有〇-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜 原子的5-6員飽和螺式稠合環。在一些實施例中，同一碳 上之兩個R4 —起形成視情況經取代之具有〇_4個獨立地選 自氮、氧或硫之雜原子的3_8員部分不飽和螺式稠合環。 154598.doc •113- 201134476 在一些實施例中，同一碳上之兩個R4一起形成視情況經取 代之具有0-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5_6員部 分不飽和螺式稍合環。在一些實施例中，同一碳上之兩個 R —起形成側氧基部分。在一些實施例中，同一碳上之兩 個R4—起形成肟。在一些實施例中，同一碳上之兩個r4 — 起形成經取代之腙或經取代之亞胺。在一些實施例中，同 一碳上之兩個R4 —起形成未經取代之腙或未經取代之亞 胺。在一些實施例中，同一碳上之兩個R4 一起形成視情況 經取代之CM亞烷基。在一些實施例中，同一碳上之兩個 R4—起形成未經取代之C2亞烷基。在一些實施例中，同一 碳上之兩個R4—起形成經取代之a亞烷基。在一些實施例 中’同一碳上之兩個R4—起形成未經取代之A亞烷基。在 一些實施例中’同一碳上之兩個R4 一起形成經取代之c3亞 烧基。在一些實施例中，同一碳上之兩個R4 一起形成未經 取代之C4亞烷基。在一些實施例中，同一碳上之兩個R4 _ 起形成經取代之〇4亞院基。在一些實施例中，同一碳上之 兩個R4—起形成未經取代之C5亞烷基。在一些實施例中， 同一碳上之兩個R4—起形成經取代之C5亞烧基。在一些實 施例中’同一碳上之兩個R4 一起形成未經取代之C6亞烷 基。在一些實施例中’同一碳上之兩個R4 一起形成經取代 之C6亞烷基。 R5實施例 如上文及本文一般定義，各R5獨立地為T_C(R，）3、τ· 、OR、經適當保護之羥基、SR、經適當保護 154598.doc •114· 201134476 之硫醇基、S(0)R、so2r、oso2r、N(R)2、經適當保護之 胺基、N(R)C(0)R、N(R)C(0)C(0)R、N(R)C(0)N(R)2、 N(R)C(0)0R、C(0)0R 、0C(0)R、C(0)N(R)2 或 0C(0)N(R)2、視情況經取代之具有0-4個獨立地選自氮、 氧或硫之雜原子的3-8員飽和、部分不飽和或芳基單環、 視情況經取代之具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原 子的8-10員飽和、部分不飽和或芳基雙環，或： | 同一碳上之兩個R5視情況一起形成側氧基部分、肟、視情 況經取代之腙、視情況經取代之亞胺、視情況經取代之 C2.6亞烷基，或視情況經取代之具有0-4個獨立地選自 氮、氧或硫之雜原子的3-8員飽和或部分不飽和螺環； 各T獨立地為價鍵，或視情況經取代之直鏈或分支鏈、飽 和或不飽和Cw伸烷基鏈，其中T之至多兩個亞曱基 單元視情況且獨立地經-0·、-N(R)-、-S-、-C(O)-、 -S(O)-或-s(o)2-置換； φ 各R’及R"係獨立地選自鹵素' R、OR、SR、S(0)R、 S02R、0S02R、N(R)2、N(R)C(0)R、N(R)C(0)C(0)R、 N(R)C(0)N(R)2、N(R)C(0)0R、N(R)S(0)R、N(R)S02R、 N(R)S020R、C(0)0R、0C(0)R、C(0)N(R)2、0C(0)N(R)2， 或視情況經取代之具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之 雜原子的3-8員飽和、部分不飽和或芳基單環，或視情 況經取代之具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子 的8-10員飽和、部分不飽和或芳基雙環，或： 兩個R'視情況一起形成側氧基部分、肟、視情況經取代之 154598.doc -115- 201134476 腙、視情況經取代之亞胺、視情況經取代之c2-6亞烧 基，或視情況經取代之具有0-4個獨立地選自氮、氧或 硫之雜原子的3-8員飽和或部分不飽和環，或： 兩個R”視情況一起形成側氧基部分、肟、視情況經取代之 腙、視情況經取代之亞胺、視情況經取代之c2-6亞烧 基’或視情況經取代之具有0-4個獨立地選自氮、氧或 硫之雜原子的3-8員飽和或部分不飽和環。 在某些實施例中，R5為視情況經取代之具有1_3個獨立 地選自氮、氧或硫之雜原子的員飽和單環。在某些實鲁 施例中，R5為視情況經取代之3·8員飽和單環狀碳環。在 某些實施例中，R5為視情況經取代之具有1-2個獨立地選 自氮氧或硫之雜原子的5-6員飽和單環。在某些實施例 中，R5為視情況經取代之5·6員飽和單環狀碳環。 烧、氧雜環丁烧、四氫呋喃、 丙咬、氮雜環丁烷、吡咯咬、 丙烧、硫雜環丁烷、四f嶁β 例示性視情況經取代之3 _ 8員飽和雜環R 5包括環氧乙 、四氫哌喃、氧雜環庚烷、氮
154598.doc 二氫噻吩酮、四氫硫代哌喃酮、硫雜 丨、氧氮雜環己烷酮、氧氮雜環庚烷 •116· 201134476
酮、一氧雜環戊烷_、二A _ ^ ^ ^ 軋雜％已烷酮、二氧雜環庚烷 酮、氧硫雜環戊烷酮、轰 _ . . 雜衣已烷酮、氧硫雜環庚烷 酮、噻唑啶酮、噻嗪烷鲷、 L乳雜％庚烷酮、咪唑啶酮、 四氫嘧啶酮、二氮雜環庚 J木唑啶二酮、噁唑啶二 酮、噻唑啶二酮、二氧雜 叹沉一酮、氧硫雜環戊烷二 酮、派嗪m料硫代嗎琳二嗣。 在某些實施例中，視情況經取代之具有卜3個獨立 地選自氮、氧或硫之雜原子的3_8員部分不飽和單環。在 某些實施財，R5為視情況經取代之3·8員部分不飽和單 環狀碳環。在某些實施例中，5 Κ為視情況經取代之具有1 _ 2個獨立地選自氮、氧或硫 雜原子的5-6員部分不飽和單 環。在某些實施例中，R5為視情況經取代之5-6員部分不 飽和早環狀碳環。在某些實施例中，r5為視情況經取代之 具有0-3個獨立地選自翁、结> ^ 迸自氮、氧或硫之雜原子的5_6員芳基 環。在某些實施例中，R5為視
If况，，i取代之具有1 _3個獨 立地選自氮、氧或硫之雜原子 卞的5員方基裱。在某些實施 例中，R為視情況經取代之具有卜3個獨立地選自氛 或硫之雜原子的6員芳暮掙。 方基衣在某些實施例中，R5為視情 況經取代之苯基。 θ 例示性視情況經取代之部分不飽和單環狀雜環r5包括二 氮0夫喃、二氣0辰喊、四氣氧口平、二氫料、四氫_、四 氫氮呼、二氫°塞吩、二氫祐你# + 虱硫代哌喃、四氫硫呼、呋喃酮、 二氫旅喃酮、二氫氧呼n各m相、 呼酬…塞吩網、二氣硫代派喃綱、二氣硫呼綱、二各咬 154598.doc •117· 201134476 酮、呋喃二酮、二氫噁唑、二氫π塞唑、氧硫唑、噁嗟p井、 二氫噁嗪、二氫噻嗪、四氫嘧啶、四氫噁氮呼、四氫嗟氮 呼及四氫二氮呼。 在某些實施例中，R5為視情況經取代之具有〇_4個獨立 地選自氮、氧或硫之雜原子的8_1〇員飽和雙環。在某些實 施例中’ R5為視情況經取代之具有卜3個獨立地選自氮、 氧或硫之雜原子的8員飽和雙環《在某些實施例中，…為 視情況經取代之8員飽和雙環狀碳環。在某些實施例中， R5為視情況經取代之具有1 _3個獨立地選自氮、氧或硫之 雜原子的9員飽和雙環。在某些實施例中，R5為視情況經 取代之9員飽和雙環狀碳環。在某些實施例中，R5為視情 況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的 ίο員飽和雙環。在某些實施例中，V為視情況經取代之1〇 員飽和雙環狀碳環。
個獨立地選自氮、 不飽和雙 些實施例中’ R5為視情況經取代之具有1-3 氮、氧或硫之雜原子的1()員部分不飽 154598.doc 201134476 被。在某些實施例中，R5為視情況經取代之ίο員部分不飽 和雙環狀碳環。 在某些實施例中，R5為視情況經取代之具有〇_4個獨立 地選自氮、氧或硫之雜原子的9-10員芳基雙環。在某些實 施例中’ R5為視情況經取代之具有1-4個獨立地選自氮、 氧或硫之雜原子的9員芳基雙環。在某些實施例中，…為 視ft况，，至取代之具有3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子 • 的9員芳基雙環。在某些實施例中，R5為視情況經取代之 具有2個獨立地選自氮 '氧或硫之雜原子的9員芳基雙環。 在某些實施例中，R5為視情況經取代之具有i個選自氮、 氧或硫之雜原子的9員芳基雙環。在某些實施例中，R5為 視情況經取代之具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原 子的1 〇員芳基雙環。在某些實施例令，R5為視情況經取代 之具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的10員芳基 雙環。在某些實施例中，R5為視情況經取代之萘基。 • 例示性視情況經取代之雜芳基R5包括噻吩基、吱η南基、 0比略基、°米°坐基、β比嗤基、三e坐基、四α坐基、《Γ惡σ坐基、異 噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡咬 基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、嗉啶 基、喋啶基、吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃 基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、 喹啉基、異喹啉基、11辛啉基、呔嗪基、喹唑啉基、喹喏啉 基、喹嗪基、咔唑基、吖啶基、啡嗪基、啡噻嗪基、 啡噁嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、吡啶并[2,3-b]- 154598.doc •119- 201134476 1，4-噁嗪-3(4H)-酮或咣烷基。 在一些實施例中，兩個R，視情況一起形成側氧基部分、 肟、視情況經取代之腙、視情況經取代之亞胺或視情況經 取代之C2-6亞烷基。在一些實施例中，兩個R"視情況一起 形成側氧基部分、肟、視情況經取代之腙、視情況經取代 之亞胺或視情況經取代之C2_6亞烧基。 在一些實施例中，同一碳上之兩個R5 一起形成視情況經 取代之具有0-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3_8員 飽和螺環。在某些實施例中，同一碳上之兩個RS 一起形成 視情況經取代之具有0-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原 子的3-6員飽和螺環。在某些實施例中，同一碳上之兩個 R5 一起形成視情況經取代之具有〇_丨個獨立地選自氮、氧 或硫之雜原子的3員飽和螺環。 在-些實施例中，同-碳上之兩個r5—起形成視情況經 取代之具有0-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的弘8員 部分不飽和螺環》在某些實施例中，同一碳上之兩個“一 起形成視情況經取代之具有〇_2個獨立地選自氮、氧或硫 之雜原子的3-6員部分不飽和螺環。在某些實施例中，同 一碳上之兩個R5—起形成視情況經取代之具有〇_丨個獨立 地選自氮、氧或硫之雜原子的3員部分不飽和螺環。 在一些實施例中’同-碳上之兩個r5視情況—起形成側 氧基部分。在-些實施例中，同—碳上之兩個❻情況一 起形成H些實施例中，同―碳上之兩個❿情況一 起形成經取代之腙或經取代之亞胺。在一些實施例中，同 154598.doc •120· 201134476 一碳上之兩個R5視情況一起形成未經取代之腙或未經取 之亞胺。 在-些實施财’ R5與R6-起形錢情況經取代之且有 〇-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3·8員飽了 一些實施例中，R5與R6—起形成視情況經取代之具&有13 個獨立地選自t、氧或硫之雜原子的3_8員飽和環。在—
些實施例中，r%r6 一起形成視情況經取代之具有卜2個 獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5·6員飽和環。 在一些實施例中，R5與R6 —起形成視情況經取代之且有 〇-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的^員部分不飽和 環。在m射，r>r6_起形成視敎經取代之具 有工-3個獨立地選自氮、氧或硫之㈣子的叫部分不飽 和環。在-些實施射，r%r6—起形成視情況經取代之 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的w 飽和環。 77 在-些實—1 r5#r6—起形成視情況經取代之 0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3·8員芳基環。在 -些貫施例中’ r>r6—起形成視情況經取代之具有U 個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3_8員芳基環。在一 些實施例中’ “R6-起形成視情況經取代之具有Μ個 獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員芳基環。 在某些實施例中，當式1之R5基團為t-C(r.)3或τ· C(r|)2c(r")3時’各，立地為價鍵或直鏈或分支鍵Ch伸 烧基鍵’其中τ之—個亞甲基單元視情況經_0·、娜)·或 154598.doc 121 - 201134476 -s-置換。在其他實施例中，各τ獨立地為價鍵或直鏈或分 支鏈Cw伸烷基鏈。在其他實施例中，各Τ為價鍵。 在某些實施例中，如上文一般所述，當式I之R5基團為 T-C(R')3或T-C(R')2C(R")3時，各R'及R"係獨立地選自鹵 素、R、OR、SR、S(0)R、S02R、0S02R、N(R)2、 N(R)C(0)R、N(R)C(0)(C0)R、N(R)C(0)N(R)2、N(R)C(0)0R、 N(R)S(0)R、N(R)S02R、N(R)S020R、C(0)0R、 OC(0)R、C(0)N(R)2 或 OC(0)N(R)2。在某些實施例中，各 R·及R"係獨立地選自鹵素、R、OR、SR、N(R)2、 N(R)C(0)R、N(R)C(0)N(R)2、N(R)S02R、N(R)C(0)0R、 C(0)0R、0C(0)R、C(0)N(R)2 或 0C(0)N(R)2。在某些實 施例中，各R'及R"獨立地為鹵素、R、OR、0C(0)R、SR 或N(R)2。在其他實施例中，各R'及R”獨立地為鹵素、R、 OR或 0C(0)R。 在某些實施例中，一或多次出現之R'獨立地為視情況經 一或多個鹵基取代基取代之脂族基團。在某些實施例中， 一或多次出現之R·獨立地視情況經一或多個氟取代基取 代。在某些實施例中，一或多次出現之R'獨立地為鹵烷 基。 在某些實施例中，一或多次出現之R"獨立地為視情況經 一或多個齒基取代基取代之脂族基團。在某些實施例中， 一或多次出現之R"獨立地視情況經一或多個氟取代基取 代。在某些實施例中，一或多次出現之R”獨立地為鹵烷 基。 154598.doc -122- 201134476 在某些實施例中’式I之R5基團為T-CF(R，)2、T-CF2(R，）、 T-C(R')2C(R")3 . T-CF(R,)C(R',)3 ' T-CF(R')CF(R")2 . T-CF(R')CF2(R··) > T-CF(R')CF3 ' T-CF2C(R")3 > T-CF2CF(R’’)2、T-CF2CF2(R，·）或 T-CF2CF3。 在某些實施例中，T為價鍵，且一或多個R,獨立地為 氟。在某些實施例中，τ為價鍵，且一或多個R，獨立地為 視it況、·’！氟取代之脂族基團。在某些實施例中，τ為價
鍵，且一或多個R，獨立地為0C(0)R，其中R為視情況經I 取代之脂族基團。 \ 在某些實施例中，如上文及本文一般定義，當式kR5 基團為T_C(R，)3或T_C(R，)2C(R")3時，-或多個R，或R"係獨 立地選自婦驗取代之具有G,獨立㈣自氮、氧或 硫之雜原子的3·8員飽和、部分不飽和或芳基單環，或視 情況經取代之具有G·4個獨立地選自I氧或k雜原子 的8-10員飽和、部公尤私 飽和或芳基雙環。在某些實施例 中或夕個R或R '獨立地為視情況經取代之具有〇_3個 獨立㈣1氮、氡或硫之雜原子的3-8員飽和單環。在某 些實施例中’-或多個R，或R"獨立地為視情祕取代之具 有1-2個獨立地選自氮、 氧或硫之雜原子的3-6員飽和單 %。在某些貫施例中，—忐夕 . , ^ <夕個R’或R"獨立地為視情況經 取代之3 - 6員飽和單環壯由 碳壤。在某些實施例中，一或多 個R·或R"獨立地為環丙基 如上文及本文—般定義，基或環己基。 Μ Ψ ^ Μ ^ ^ 在某二實施例中，兩個R，視情 况一起形成視情況經取苻 <八有0-4個獨立地選自氮、氧 154598.doc -123- 201134476 或硫之雜原子的3_8員飽和或部分不飽和環。在某些實施 例中，兩個R’視情況一起形成視情況經取代之具有卜4個獨 立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-6員飽和環。在某些實 施例中’兩個R'視情況—起形成視情況經取代之3·6員飽和 故環。在某些實施财，兩個Rm起㈣視情況經 取代之3員飽和碳環。在某些實施例中，兩個化視情況一 起形成視情況經取代之具有1-4個獨立地選自1、氧或硫 之雜原子的5-8員部分不飽和環。在某些實施例中，兩個R， 視情況一起形成視情況經取代之5-8員部分不飽和碳環。 如上文及本文一般定義，在某些實施例中，兩個R”視情 况起形成視情況經取代之具有〇-4個獨立地選自氮、氧 或硫之雜原子的3_8員飽和或部分不飽和環。在某些實施 例中，兩個R”視情況一起形成視情況經取代之具有卜4個 獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3_6員飽和環。在某些 實施例中，兩個R"視情況一起形成視情況經取代之3員 飽和碳環。在某些實施例中，兩個R"視情況一起形成視情 況、呈取代之3員飽和碳環。在某些實施例中，兩個R"視情 況—起形成視情況經取代之具有丨_4個獨立地選自氮、氧 或硫之雜原子的5_8員部分不飽和環。在某些實施例中， 兩個R"視情況一起形成視情況經取代之5_8員部分不飽和 碳環。 例不性視情況經取代之飽和單環狀雜環Rl及R"包括環氧 乙炫*氧雜環丁烧、四氫°夫。南、四氫旅喃、氧雜環庚燒、 氮丙啶、氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、氮雜環庚烷、硫雜 154598.doc -124· 201134476 裒丙烷、硫雜環丁烷、四氧 ^ 庚烷、二氧雜環戍 、四風瓜代哌喃、硫雜環 嚜坐啶、二硫雜環戊烷、_ 疋 己院、”、…琳—氣雜環己烧、嗎琳、氧硫雜環 # 4代馬#、二錢、二氧雜環歧、氧氮雜 衣、元、氧硫雜環庚烧、二 ” 二 爪雜裱庚烷、二氮雜環庚烷、 咬酮！ w鋼、氧雜環庚㈣、⑽定酮、娘 跆严忠h 虱塞吩酮、四虱硫代哌喃酮、硫 /燒鋼、°惡°坐㈣、氧氮雜環己㈣、氧氮雜環庚垸 啊、一絲環戊㈣、二氧雜環己㈣、 嗣、氧硫雜環戊㈣、bmp 氧雜衣庚烧 虱硫雜裱己烷酮、氧硫雜環庚烷 °定酮、噻嗪烷鋼、硫氮雜環庚烷酮、咪唾㈣、 四氫心酮、二氮雜環庚貌_、味㈣m咬二 酮嗟坐咬一酮、二氧雜環戊垸二嗣、氧硫雜環戍烧二 闕、旅嗪二酮、嗎#:酮及硫代嗎琳二嗣。 在某些實施例中，—或多個獨立地為視情況經取 代之具有0·3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的Μ員部 分不飽和單環。在某些實施例中，一或多個R，或r”獨立地 為視情況經取代之具有以個獨立地選自氣、氧或硫之雜 原子的5-6員部分不飽和單環。在某些實施例中，一或多 個R’或R”獨立地為視情況經取代之5_6員部分不飽和單環 狀碳環。 例示性視情況經取代之部分不飽和單環狀雜環r，及r"包 括二氫呋喃、二氫哌喃、四氫氧呼、二氫吡咯、四氫吡 啶、四氫氮呼、二氫噻吩、二氫硫代哌喃、四氫硫呼、呋 154598.doc -125- 201134476 喃_、二氫娘相、二氫氧呼酮、料_、二氫。比。定酉同、 二虱氮呼酮、噻吩酮、二氫硫代哌喃酮、二氳硫呼酮、吡 咯啶酮：呋喃二酮、二氫噁唑、二氫噻唑、氧硫唑、噁噻 口井、二氫。惡嗓、二氫售嗪、四氫㈣、四氫嗯氮呼、四氮 噻氮呼及四氫二氮呼。 在某些實施例中或多個R，或R”獨立地為視情況經取 代之具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的56員芳 基環。在某些實施例中，—或多個R’silR"獨立地為視情況 經取代之具有I·3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員 芳基環。在某些實施例中，一或多個R，或R"獨立地為視情 況經取代之具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6 員芳基環。在某些實施例中，一或多個RI或獨立地為視 情況經取代之苯基。 在某些實施例中，一或多個R|或R"獨立地為視情況經取 代之具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8_1〇員飽 和雙環。在某些實施例中’一或多個R，或R"為視情況經取 代之具有0-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8員飽和 雙環。在某些實施例中’一或多個R'或R"為視情況經取代 之具有0-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的9員飽和雙 環。在某些實施例中，一或多個R·或R”為視情況經取代之 具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的10員飽和雙 環。 在某些實施例中，一或多個R'或R"為視情況經取代之具 有0-4個獨立地選自氮 '氧或硫之雜原子的8-1〇員部分不飽 154598.doc • 126- 201134476 和雙¥。在某些實施例中’―或多個"為視情況經取 代之具有（M個獨立地選自I、氧或硫之雜原子的8員部分 不飽和雙壞。在某些實施例中，_或多個R，或r"為視情況 經取代之具有〇_3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的9員 部分不飽和雙環。在某些實施例中’―或多個R’或r"為視 情況經取代之具有〇_3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子 的10員部分不飽和雙環。
在某些實施例中，一或多個R，或R"為視情況經取代之具 有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的9_1〇員芳基雙 環。在某些實施例中，一或多個R，或R"為視情況經取代之 具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的9員芳基雙 環。在某些實施例中，一或多個R，*R"為視情況經取代之 具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的1〇員芳基雙 環。在某些實施例中，一或多個R，或R"為視情況經取代之 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的1〇員芳基雙 環。在某些實施例中’一或多個R，或R"為視情況經取代之 萘基。 例示性視情況經取代之雜芳基R'或R"包括噻吩基、咬喃 基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、嚼唾 基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唾 基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、臂吟 基、嗓啶基、喋咬基、吲哚基、異吲哚基、苯并嗔吩基、 苯并吱喃基、二苯并11夫喃基 '叫丨°坐基、苯并p米唾基、苯并 噻唑基、喹啉基、異喹啉基、4啉基、呔嗪基、喹唑琳 154598.doc -127- 201134476 基、0i：。若琳基、4/f-啥唤基、味唾基、β丫 β定基、_唤基、 ’嗟嘻基、啡噁嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基及"比啶 并[2,3-b]-l，4-噁嗪_3(4Η)_酮或咣烷基。 在一些實施例中，Τ為視情況經取代之Cw伸烷基鏈，其 中T之一或多個亞甲基單元獨立地經_〇_置換。在一些實施 例中’ T為視情況經取代之Cl_4伸烷基鏈，其中τ之一或多 個亞甲基單元獨立地經_c(〇)_置換。在一些實施例中，τ 為視情況經取代之C2.4伸烷基鏈，其中T之兩個亞甲基單元 獨立地經-〇-及-C(O)-置換《在一些實施例中，T為視情況 經取代之C2·4伸烷基鏈，其中τ之兩個亞曱基單元獨立地 經-〇-及-S(O)-置換。在一些實施例中，τ為視情況經取代 之C2·4伸烧基鏈，其中τ之兩個亞甲基單元獨立地經_〇_及_ S(〇)2_置換。在一些實施例中，τ為視情況經取代之Cl-4伸 炫基鏈’其中T之兩個亞甲基單元獨立地經_〇_及{⑴卜置 換’且其中一或多個亞甲基單元視情況經氟取代。在一些 實施例中，T為視情況經取代之C〗·4伸烷基鏈，其中τ之兩 個亞甲基單元獨立地經·〇_及_c(0)-置換，且其中一或多次 出現之R’獨立地為OR。在一些實施例中，T為視情況經取 代之C〗·4伸烷基鏈，其中τ之兩個亞曱基單元獨立地經_〇_ 及-C(0)-置換，且其中一或多次出現之為氟。在一些實 施例中，T為視情況經取代之Cw伸烷基鏈，其中τ之兩個 亞甲基單元獨立地經-0-及-c(o)-置換，且其中一或多次出 現之R'獨立地為視情況經取代之C!脂族》在—些實施例 中’ T為視情況經取代之Cw伸烷基鏈，其中τ之兩個亞甲 154598.doc -128- 201134476 基單元獨立地經-Ο-及-C(O)-置換，且其中一或多次出現之 R'獨立地為CF3。 在一些實施例中，T為視情況經一或多個氟原子取代之 Ci-6脂族基團。在一些實施例中，T為視情況經一或多個 OR取代之Cu脂族基團，其中每次出現之R獨立地為視情 況經取代之Cw脂族基團。在某些實施例中，一或多次出 現之R經一或多個氟部分取代。作為非限制性實例，例示 • 十生 OR基團包括 OCF3、OCF2H、OCFH2及 OCF2CF3。 例示性R'及R"基團包括氫、F、CH3、CF3、CF2H、CFH2、 CF2CF3、cf2chf2、CF2CH2F、CF2CH3、CHFCH3、 CHFCH2F、CHFCHF2、CHFCF3、OH、OCF3、OCF2H、 OCFH2、OCF2CF3、OCF2CHF2、OCF2CH2F、OCF2CH3、 OCHFCH3 ' OCHFCH2F ' OCHFCHF2'0CHFCF3'0C(0)CH3 ' oc(o)ch2ch3、oc(o)ch(ch3)2、oc(o)cf3、0C(0)CF2H、 oc(o)cfh2、oc(o)cf2cf3、0C(0)CF2CHF2、0C(0)CF2CH2F、 • 0C(0)CF2CH3 、 0C(0)CHFCH3 、 0C(0)CHFCH2F 、 0C(0)CHFCHF2 、0C(0)CHFCF3 、0C(0)CF(CH3)2 、 oc(o)cf(cf3)2、oc(o)cf(cf3)(cf2h)、oc(o)cf(cf3)(cfh2)、 0C(0)CF(CF3)(CH3)、0C(0)CF(CF2H)(CH3)及oc(o)cf(cfh2)(ch3) » 如上文一般定義，式I之R5基團尤其為經適當保護之羥 基、經適當保護之硫醇基或經適當保護之胺基。羥基保護 基在此項技術中為熟知的，且包括Groins T. W· Greene及P. G. M. Wuts，第 3版， John Wiley & Sons, 1999中詳細描述者，該文獻之全文以 154598.doc -129- 201134476 引用的方式併入本文中。式I之R5基團之經適當保護之羥 基的實例另外包括（但不限於）酯、烯丙基醚、醚、矽烷基 喊、烧基謎、芳基烷基醚及烷氧基烷基醚。該等酯之實例 包括甲酸酯、乙酸酯、碳酸酯及磺酸酯。特定實例包括曱 酸酯、苄醯基曱酸酯、氯乙酸酯、三氟乙酸酯、曱氧基乙 酸醋、二笨基曱氧基乙酸酯、對氣苯氧基乙酸酯、3•苯基 丙酸S旨、4-側氧基戊酸酯、4,4-(伸乙基二硫基）戊酸酯、 (二曱基乙醢基）特戊酸酯、巴豆酸酯、4-曱氧基-巴豆酸 酯、苯甲酸酯 '對苄基苯甲酸酯、2,4,6_三甲基苯曱酸酯 及碳酸酯（諸如碳酸曱酯、碳酸9-第基甲酯、碳酸乙酯、碳 酸2,2,2-二氣乙酯、碳酸2_(三曱基石夕炫基）乙酯、碳酸2_ (苯基績醯基）乙酯、碳酸乙烯酯、碳酸烯丙酯及碳酸對硝 基节醋）。該等矽烷基醚之實例包括三曱基矽烷基醚、三 乙基矽烷基醚、第三丁基二甲基矽烷基醚、第三丁基二苯 基矽烷基醚、三異丙基矽烷基醚及其他三烷基矽烷基醚。 烧基麵包括甲基越、苄基越、對甲氧基苄基越、3,4-二甲 氧基节基驗、三苯甲基醚、第三丁基醚、烯丙基醚及烯丙 氧基幾基醚或衍生物。烷氧基烷基醚包括縮醛，諸如甲氧 基甲基醚、甲基硫甲基醚、（2_甲氧基乙氧基）甲基醚、苄 氧基甲基驗、β-(三甲基矽烷基）乙氧基f基醚及四氫0底喃 基驗。芳基烷基醚之實例包括苄基醚、對甲氧基苄基醚 (MPM)、3,4-二甲氧基苄基醚、鄰硝基苄基醚、對硝基苄 基醚、對齒基节基醚、2,6_二氣节基醚、對氰基节基醚以 及2-0比咬甲基謎及比咬甲基越。 I54598.doc -130- 201134476 硫醇基保護基在此項技術中為熟知的，且包括 Protecting Groups in Organic Synthesis, J. G. Μ· Wuts，第 3版，John Wiley & Sons，1999 中詳細描述 者’該文獻之全文以引用的方式併入本文中。式I之R5部 分之經適當保護之硫醇基包括（但不限於）二硫醚、硫醚、 矽烷基硫醚、硫酯、硫代碳酸酯、硫代胺基甲酸酯及其類 似物。僅舉數例，該等基團之實例包括（但不限於）烷基硫 φ 醚、苄基硫醚及經取代之苄基硫醚、三苯基曱基硫醚、三 氣乙氧基羰基。 根據本發明之另一態樣，式I之R5部分為可在中性條件 下’例如用AgN〇3、HgCh及其類似物移除之硫醇基保護 基。其他中性條件包括使用適合還原劑還原。適合還原劑 包括二硫蘇糖醇（DTT)、巯基乙醇、連二亞硫酸鹽、還原 型麵胱甘肽、還原型麩氧還蛋白、還原型硫氧還蛋白、經 取代之膦（諸如參（羧乙基）膦（TCEP))，及任何其他肽或有 # 機基還原劑，或一般技術者已知之其他試劑。根據本發明 之另一態樣’式I之R5部分為「光可裂解」之硫醇基保護 基。該等適合之硫醇基保護基在此項技術中為已知的，且 包括（但不限於）硝基苄基、四氫哌喃基（THP)、三笨曱 基、-CH2SCH3(MTM)、二甲基曱氧基曱基或 啶-2-基。一般技術者應瞭解，許多如本文所述之適合羥基 保護基亦適合作硫醇基保護基。 在某些實施例中，式I之R5基團為經適當保護之胺基。 胺基保護基在此項技術中為熟知的，且包括户•叫 154598.doc • 131 · 201134476
Growps T. W. Greene及 P. G. M. Wuts， 第3版，John Wiley & Sons, 1999中詳細描述者，該文獻之 全文以引用的方式併入本文中。該R5部分之經適當保護之 胺基另外包括（但不限於）芳烷基胺、胺基曱酸酯、環狀醯 亞胺、烯丙基胺、醯胺及其類似物。該等基團之實例包括 第三丁氧基羰基（BOC)、乙氧基羰基、曱氧基羰基、三氣 乙氧基羰基、烯丙氧基羰基（Alloc)、苄氧基羰基（CBZ)、 烯丙基、鄰苯二甲醯亞胺基、苄基（Bn)、苐基曱基羰基 (Fmoc)、曱醯基、乙醯基、氣乙醯基、二氯乙醯基、三氯 乙醯基、苯基乙醯基、三氟乙醯基、苄醯基及其類似基 團。在某些實施例中，R5部分之胺基保護基為鄰苯二甲醯 亞胺基。在其他實施例中，R5部分之胺基保護基為第三丁 氧基羰基（BOC)。 在一些實施例中，R5具有下式：
其中R如上文及本文定義及描述。 在一些實施例中，R5具有以下任一式：
其中R如上文及本文定義及描述。在一些實施例中，R5如 上文所描繪，其中R5之同一氮原子上之兩個r與該氮原子 一起形成視情況經取代之具有〇_4個獨立地選自氮、氧或 154598.doc •132· 201134476 :之雜原子的3_8員飽和、部分不飽和或芳基環。在—些 實施例中’ R如上文所描繪，其中r5之同_氮原子上之兩 個=與該氮原子—起形成視情況經取代之4員飽和環。在一 :貫施例中，R5如上文所描繪，丨中r5之各r獨立地 或視情況經取代之〜6脂族基團。在某些實施例中，^
各R為甲基。在某些實施例中，r5之—個R為甲A 之一個R為氫。 土且R
在一些實施例中’ R5具有以下任一式：
PH
OH Λ°~<0 其中R如上文及本文定義及描述。 在一些實施例中，R5具有以下任一式： 〇( nr2 〇Ko % 其中R如上文及本文定義及描述。 在一些實施例中，R5具有以下任一式：
〇=( 〇=/ R R 其中R如上文及本文定義及描述。 在一些實施例中，R5具有以下任一式： 154598.doc -133- 201134476
Me Me Me μθ
y~OH Y-OH
°'R °'R 其中R如上文及本文定義及描述。 在一些實施例中，R5具有以下任一式
R R 〇-R 其中R如上文及本文定義及描述。 在一些實施例中，R5具有下式： kr,
OR 其中R如上文及本文定義及描述，且其中R’一起形成C2_6亞 烷基部分。在一些實施例中，R5為 OR 在一些實施例中，R5具有以下任一式：
R R R R
R R 其中R如上文及本文定義及描述。 在一些實施例中，R5具有以下任一式
R R 其中R如上文及本文定義及描述。 在一些實施例中，R5具有以下任一式： 154598.doc
OR 201134476 其中R如上文及本文定義及描述。 例示性R5基團描繪如下：
154598.doc -135- 201134476
154598.doc -136- 201134476
在本發明提供含有一或多個氧原子之R5基團的一些實施 例中，本發明涵蓋一或多個氧原子獨立地經一或多個硫 原子置換。該等硫原子可以任何有效氧化態形式存在。 舉例而言，在一些實施例中，一或多個-〇·獨立地經-S -、-s(o)-或-so2-置換。 在一些實施例中，R5具有以下任一式：
P(R”)3 P(R")3
P(Rh)3
NHR mh 其中各R"係獨立地選自鹵素、R、OR、SR、S(0)R、 S02R、0S02R、N(R)2、N(R)C(0)R、N(R)C(0)C(0)R、 N(R)C(0)N(R)2、N(R)C(0)〇R、N(R)S(0)R、N(R)S02R、 N(R)S020R 、C(0)0R、〇c(〇)R、C(0)N(R)2 、 0C(0)N(R)2 ’或視情況經取代之具有〇_4個獨立地選自 氮.、氧或硫之雜原子的3-8員飽和、部分不飽和或芳基單 環’或視情況經取代之具有0-4個獨立地選自氮、氧或碳 154598.doc -137- 201134476 之雜原子的8-10員飽和 刀不飽和或芳基雙環，且丹肀 各R如上文及本文一般定義穷扣.+、 疋我及祸述。在一些實施例中，R5 具有上文所描繪之任一式，B女 且各R獨立地為R、視情況經 取代之具有0-4個獨立地選自氣 ^逛目氮、氧或硫之雜原子的5_6員 芳基環’或視情況經取代之且古 八疋具有0-4個獨立地選自氮、氧 或硫之雜原子的8-10員芳基雙環。 例示性R5基團描繪如下：
在一些實施例中，R5具有以下任一式： C(Rm)3 P(Rh)3 P(Rm)3
NH
R
If 其中各R"係獨立地選自R、視情況經取代之具有〇4個獨立 地選自氮、氧或硫之雜原子的3_8員飽和、部分不飽和或 芳基單環，或視情況經取代之具有0_4個獨立地選自氮、 氧或硫之雜原子的8_10員飽和、部分不飽和或芳基雙環， 且其中各R如上文及本文一般定義及描述。在某些實施例 中，R5具有上文所描繪之任一式’且尺"為R。在某些實施 例中，R5具有上文所描繪之任一式，且R"為具有〇 3個獨 «54598.doc -138- 201134476 立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員芳基環。 例示性R5基團描繪如下：
在某些實施例中，化合物具有以下任一式：
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12,例示性組合 應瞭解’如本文所述之實施例之所有組合皆涵蓋在内。 在-些實施例中，本發明提供具有一或多個下文所述特徵 或該等特徵之任何組合的化合物。應進一步瞭解，當描述 鲁特定環（例如環A、環B、環C、環D及/或環E)時，本發明 另外涵蓋彼壤上之取代基之所有實施例。舉例而言，應瞭 解’除非另有規定’否則對本發明之環A的描述亦涵蓋 r9、P、Q、R1及H1Q之所有實施例。 基於本文之教示内容，熟習此項技術者應瞭解如何構成 以下例示性組合及本文所述之其他實施例。詳言之，熟習 此項技術者應瞭解，眾多本發明化合物可經由常用合成中 間物獲得，且因此化合物之範疇為寬泛的。該等例示性反 應在範例部分描繪並描述。該等例示性組合一般描述如 154598.doc •141· 201134476 下。 例示性環A/Q-R10組合 在一些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環八為5 員飽和或部分不飽和碳環’其中Q為價鍵，且其中9士10部 分之R10係選自由以下組成之群：氫、鹵素、視情況經取 代之脂族、經適當保護之羥基、經適當保護之硫醇 基、經適當保護之胺基、視情況經取代之具有〇·4個獨立 地選自氮、氧或硫之雜原子的3-8員飽和、部分不飽和或 芳基單環、視情況經取代之具有〇_4個獨立地選自氮、氧 或硫之雜原子的8-10員飽和、部分不飽和或芳基雙環可 偵測部分、聚合物殘基、肽、含糖部分或類糖部分，或： 其中，當R1G為環時，R1()在任何可取代碳上視情況經i _5 個R取代且在任何可取代氮上視情況經r12取代 各R"獨立地為鹵素、R、〇R、SR、n(R〇2、 N(R)C(0)R、N(R)C(0)0R、N(R)C(0)N(R)2、N(R)S〇2R、 N(R)S〇2〇R、S(0)R、S02R、OSO2R、C(0)R、CO2R、 oco2r、c(o)n(r)2或oc(o)n(r)2 ’ 或其中： 兩個R11視情況一起形成側氧基部分或視情況經取代之 具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3_8員飽和或 部分不飽和稠合或螺式稠合環；且 各 R12 獨立地為 R、OR、S(0)R、S02R、0S02R、 C(0)R、C02R、〇C〇2r、c(0)N(R)2 或 〇C(0)N(R)2，或其 中： R〗2與R"視情況一起形成視情況經取代之具有0-4個獨立 154598.doc -142- 201134476 地選自氡、氧或硫之雜原子的3_8員飽和或部分不飽和稠 合環。 在某些實施财，本發明提供如下化合物，其中環八為5 員飽和石灭環，其中Q為價鍵，且其中Q-R10部分之係選 自由氫、自素、經適當保護之經基、經適當保護之硫醇基 或經適當保護之胺基組成之群。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環八為5 • 請和碳環，其中Q為價鍵，且其中Q-R10部分之Ri〇為視 情況經1-5個R"取代之環，其中各Rll獨立地為函素、r、 OR、SR、N(R)2、N(R)C(0)R、N(R)C(0)〇R、N(R)C(0)N(R)2、 n(r)s〇2R、N(R)s〇2〇R、s(〇)R、s〇2R、〇s〇2R、 C(0)R、co2R、〇co2R、c(o)n(r)2或〇c(0)N(R)2，或其 中： /、 兩個R11視情況一起形成側氧基部分或視情況經取代之 具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3_8員飽和或 籲 部分不飽和稠合或螺式稍合環；且 各 R12 獨立地為 R、OR、S(0)R、s〇2R、〇s〇2R、 C(0)R、C02R、0C02R、C(0)N(R)2 或 〇c(〇)N(R)2，或其 中： R12與R11視情況一起形成視情況經取代之具有〇_4個獨立 地選自氮、氧或硫之雜原子的3-8員飽和或部分不飽和稍 合環。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環A為5 員飽和碳環’其中Q為價鍵，且其中Q-R10部分之rIO為含 154598.doc -143· 201134476 糖部分或類糖部分。 在某二貫施例中，本發明提供如下化合物，其中環A為5 員0部分不飽和碳環，其中Q為價鍵，且其中Q-R〗〇部分之 R1。係選自由t、i素、.經適#保護之m基、經適當保護 之硫醇基或經適當保護之胺基組成之群。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環八為5 員部分不飽和碳環，其中Q為價鍵，且其中Q-R丨0部分之 R為在任何可取代碳上視情況經卜5個Rll取代且在任何可 取代氮上視情況經取代之環，其中各Rll係獨立地選自 鹵素、R、OR、SR、N(R)2、N(R)C(0)R、N(R)C(0)0R、 N(R)C(0)N(R)2 , N(R)S02R . N(R)S020R ^ S(0)R . s〇2r、oso2r、C(0)R、c〇2R、〇c〇2R、c(〇)n(r)2 或 〇c(o)n(r)2。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環入為5 員部分不飽和碳環，其中Q為價鍵，且其宁q_r1Q部分之 R1Q為含糖部分或類糖部分。 在一些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環A為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員飽和或部 分不飽和環，且其中q為價鍵，且其中Q_Rio部分之Rl0係 選自由以下組成之群：氫、鹵素、視情況經取代之心^脂 族、經適當保護之羥基、經適當保護之硫醇基、經適當保 護之胺基、視情況經取代之具有〇_4個獨立地選自氮、氧 或硫之雜原子的3-8員飽和、部分不飽和或芳基單環、視 情況經取代之具有〇_4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子 154598.doc -144- 201134476 的8-1 0員飽和、部分不飽和或芳基雙環、可偵測部分、聚 合物殘基、肽、含糖部分或類糖部分，或： 其中，當R1G為環時，R1Q在任何可取代碳上視情況經1-5 個R11取代且在任何可取代氮上視情況經Ri2取代； 各R11獨立地為鹵素、R、OR、SR、N(R)2、 N(R)C(0)R、N(R)C(0)OR ' N(R)C(0)N(R)2、N(R)S02R、 N(R)S〇2〇R、S(0)R、S02R、〇S02R、C(0)R、C02R、 0C02R、C(0)N(R)d0C(0)N(R)2，或其中： 兩個Ru視情況一起形成側氧基部分或視情況經取代之 具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3_8員飽和或 部分不飽和稠合或螺式稠合環；且 各 R 獨立地為 R、OR、S(〇)R、s〇2r、〇s〇2R、 c(o)r、co2r、〇c〇2R、c(o)n(r)2或〇c(〇)N(R)2，或其 中： R12與R〗1視情況一起形成視情況經取代之具有〇_4個獨立 地選自氮氧或硫之雜原子的3_8員飽和或部分不飽和稠 合環。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環乂 具有卜2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員飽和瑪 其中Q為價鍵，且其中㈣1Q部分之V。㈣自由氫、 素、經適當保護之羥基、經谪 丄週田保護之硫醇基或經適逢 護之胺基組成之群。 在某些實施例中，本發明裎报l ^ 明緹供如下化合物，其中環/ 具有1-2個獨立地選自氮、 乳及硫之雜原子的5員飽和缚 154598.doc •145- 201134476 其中Q為價鍵，且其中Q-rw部分之Ri〇為在任何可取代碳 上視情況經1 -5個R11取代且在任何可取代氮上視情況經R〗2 取代之環，其中各Rn係獨立地選自鹵素、R、OR、SR、 N(R)2、N(R)C(0)R、N(R)C(0)0R、N(R)C(0)N(R)2、 n(r)so2r、N(R)S〇2〇R、S(0)R、S02R、0S02R、 C(0)R、co2r、oco2r、c(o)n(r)2 或 〇c(o)n(r)2。 在某些實施例中’本發明提供如下化合物，其中環A為 具有1 -2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員飽和環， 其中Q為價鍵，且其中Q-R10部分之R10為含糖部分或類糖 部分。 在某些實施例中’本發明提供如下化合物，其中環A為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員部分不餘 和環’其中Q為價鍵，且其中Q-R10部分之R10係選自由 氫、_素、經適當保護之羥基、經適當保護之硫醇基或經 適當保護之胺基組成之群。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環A為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員部分不餘 和環，其中Q為價鍵’且其中Q-R10部分之R10為在任何可 取代碳上視情況經1-5個Rn取代且在任何可取代氮上視情 況經R12取代之環，其中各R11係獨立地選自_素、r、 OR、SR、N(R)2、N(R)C(0)R、N(R)C(0)OR、N(R)C(0)N(R)2、 N(R)S02R、N(R)S020R、S(0)R、S02R、0S02R、 C(0)R、co2r、oco2r、c(o)n(r)2或 oc(o)n(r)2。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環A為 154598.doc -146- 201134476 具有1-2個獨立地選自氣、氧或硫之雜原子的5員部分不飽 和環，其中Q為價鍵，且其中⑽。部分之r1〇為含糖部分 或類糖部分。 在-些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環八為6 員飽和或部分不飽和碳環，其中Q為價鍵，且其中 分之以係選自由以下組成之群：氫、齒素、視情況經取 代之CNl。脂族、經適當保護之經基、經適當保護之硫醇 籲基、經適當保護之胺基、視情況經取代之具有〇_4個獨立 地選自氮、氧或硫之雜原子的3_8員飽和、部分不飽和或 芳基單環、視情況經取代之具有〇_4個獨立地選自氮、氧 或硫之雜原子的8-10員飽和、部分不飽和或芳基雙環、可 偵測部分、聚合物殘基、肽、含糖部分或類糖部分，或： 其中，g R為環時，r1g在任何可取代碳上視情況經卜5 個11〗1取代且在任何可取代氮上視情況經RU取代； 各 R11獨立地為齒素、R、0R、SR、N(R)2、N(R)c(〇)R、 • n(R)c(o)or、N(R)C(〇)N(R)2、N(R)s〇2R、N(R)s〇2〇R、 S(0)R、so2R、〇s〇2R、c(o)R、co2R、〇C02R、 (：(0州(11)2或0(：(0州(11)2，或其中： 兩個R11視情況一起形成側氧基部分或視情況經取代之 具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3_8員飽和或 部分不飽和稠合或螺式稠合環；且 各 R12,獨立地為 R、〇R、s(〇)R、s〇2R、〇s〇2R、 C(0)R、C02R、〇C〇2R、（：(0)1^(11)2或〇(：(〇)州11)2，或其 中： 154598.doc •147- 201134476
Rl2與Rl1視情況—起形成視情況經取代之具有（Μ個獨立 地選自氮、氧或硫之雜原子的3_8員飽和或部分不飽和稍 合環。 在某些貫施例中’本發明提供如下化合物，其中環Α為6 員飽i炭環，其中Q為價鍵，且其中Q_Rl0部分之Ri〇係選 自由氫、i素、經適當保護之經基、經適當保護之硫醇基 或經適當保護之胺基組成之群。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環八為6 員飽和碳環，其中Q為價鍵，且其中Q-R10部分之為在 任何可取代碳上視情況經1-5個R11取代且在任何可取代氮 上視情況經R12取代之環，其中各Rll係獨立地選自鹵素、 R、OR、SR、N(R)2、N(R)C(0)R、N(R)c(〇)〇R、 N(R)C(0)N(R)2、N(R)S02R、N(R)S020R、S(0)R、 so2r、oso2r、c(〇)R、C02R、0C02R、C(0)N(R)24 0C(0)N(R)2 o 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環A為6 員飽和碳環’其中Q為價鍵’且其中q_ri〇部分之Rl〇為含 糖部分或類糖部分。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環A為6 員部分不飽和碳環’其中Q為價鍵，且其中Q_Rl〇部分之 R 0係選自由氫、齒素、經適當保護之經基、經適當保護 之硫醇基或經適當保護之胺基組成之群。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環A為6 員部分不飽和碳環，其中Q為價鍵，且其中Q-R10部分之 154598.doc • 148· 201134476 R10為在任何可取代碳上視情況經丨_5個Rn取代且在任何可 取代氮上視情況經R!2取代之環，其中各Ru係獨立地選自 鹵素、R、OR、SR、N(R)2、N(R)C(0)R、N(R)C(〇)〇R、 n(r)c(o)n(r)2、n(R)S02R、n(r)so2or、s(0)R、 S02R、〇S02R、C(0)R、C02R、〇C02R、C(〇)N(R)2 或 〇C(0)N(R)2。 在某些實施例中’本發明提供如下化合物，其中環A為6 鲁員部分不飽和碳環，其中Q為價鍵，且其中Q Rl0部分之 Rie為含糖部分或類糖部分。 在些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環a為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員飽和或部 分不飽和環，且其中q為價鍵，且其中Q_Rl0部分之Rl0係 選自由以下組成之群：氫、鹵素、視情況經取代之c】七脂 族、經適當保護之羥基、經適當保護之硫醇基、經適當保 濩之胺基、視情況經取代之具有〇_4個獨立地選自氮、氧 # 或硫之雜原子的員飽和、部分不飽和或芳基單環、視 It况經取代之具有〇_4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子 的8-10員飽和、部分不飽和或芳基雙環、可偵測部分、聚 合物殘基、肽、含糖部分或類糖部分，或： 其中，當R1G為環時，R】g在任何可取代碳上視情況經b5 個R11取代且在任何可取代氮上視情況經Rls取代； 各 R 獨立地為鹵素、R、OR、SR、N(R)2、N(R)C(0)R、 N(R)C(0)0R . N(R)C(〇)N(R)2 ^ N(R)S02R ' N(R)S〇2〇R . S(〇)R、S02R、〇s〇2R、c⑼R、c〇2R、〇c〇2R、 154598.doc •149- 201134476 C(0)N(R)24 0C(0)N(R)2,或其中： 兩個R〗1視情況一起形成側氧基部分或視情況經取代之 具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3·8員飽和或 部分不飽和稠合或螺式稠合環；且 各 R 獨立地為 R、OR、S(〇)R、s〇2R、〇S〇2R、 C(0)R、C02R、0C02R、C(0)N(R)2 或 〇c(0)N(R)2，或其 中： R12與R11視情況一起形成視情況經取代之具有〇_4個獨立 地選自氮、氧或硫之雜原子的3-8員飽和或部分不飽和稠 合環。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環A為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員飽和環， 其中Q為價鍵，且其中Q-R10部分之R〗〇係選自由氫、齒 素、經適當保護之羥基、經適當保護之硫醇基或經適當保 護之胺基組成之群。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環八為 具有1 -2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員飽和環， 其中Q為價鍵，且其中Q-R10部分之R10為在任何可取代碳 上視情況經1-5個R11取代且在任何可取代氮上視情況經Rla 取代之環，其中各Rn係獨立地選自鹵素、R、OR、SR、 N(R)2、N(R)C(0)R、N(R)C(0)OR、N(R)C(0)N(R)2、 N(R)S02R、N(R)S02OR、S(0)R、S02R、〇S〇2r、 c(o)r、co2r、oco2r、c(o)n(r)2或 〇c(o)n(r)2。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環A為 154598.doc •150- 201134476 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員飽和環， 其中Q為價鍵，且其中Q-R10部分之R1G為含糖部分或類糖 部分。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環A為 具有1-2個獨立地選自氮、氡或硫之雜原子的6員部分不飽 和環，其中Q為價鍵，且其中Q-R10部分之rio係選自由 氫、_素、經適當保護之羥基、經適當保護之硫醇基或經 適當保護之胺基組成之群。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環八為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員部分不飽 和環，其中Q為價鍵，且其中Q-Ri〇部分之Rl0為在任何可 取代碳上視情況經丨_5個R"取代且在任何可取代氮上視情 況經R12取代之環，其中各尺"係獨立地選自齒素、 OR、SR、N(R)2、N(R)C⑼R、n(r)c ⑼⑽、 N(R)C(0)N(R)2 > N(R)so2R . N(R)S020r . S(〇)R ^ • S〇2R、〇S〇2R、C(〇)R、c〇2r、〇C〇2R、C(〇)N(R)2 或 oc(o)n(r)2。 在某些實施例中’本發明提供如下化合物，其中環A為 具有！-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員部分不飽 和環，其中Q為價鍵，且其中㈣。部分之Rl0為含糖部分 在一些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環 員飽和或部分不飽和碳環，苴中 — 八之…… 且其中Q-R,°部 刀係選自由以下组成之群：氣、齒素'視情況經取 154598.doc -151- 201134476 代之◦脂族、經適當保護之羥基、經適當保護之硫醇 基、經適當保護之胺基、視情況經取代之具有〇_4個獨立 地選自氮、氧或硫之雜原子的3-8員飽和、部分不飽和或 芳基單環、視情況經取代之具有〇_4個獨立地選自氮、氧 或硫之雜原子的8_1〇員飽和、部分不飽和或芳基雙環、可 债測部分、聚合物殘基、肽、含糖部分或類糖部分，或： 其中’當R10為環時’ R1 Q在任何可取代碳上視情況經1 _5 個R11取代且在任何可取代氮上視情況經取代； 各 R"獨立地為 _ 素、r、〇R、SR、N(R)2、N(R)c(〇)R、 N(R)C(0)〇R、N(R)C(0)N(R)2、n(r)so2r、n(r)so2〇r、 S(0)R、S02R、0S02R、C(0)R、C02R、0C02R、 C(0)N(R)2 或 〇c(〇)N(R)2，或其中： 兩個R11視情況一起形成側氧基部分或視情況經取代之 具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3_8員飽和或 部分不飽和稠合或螺式稠合環；且 各 R12 獨立地為 R、OR、S(0)R、s〇2r、〇s〇2R、 C(0)R、C02R、0C02R、C(0)N(R)2 或 0C(0)N(R)2，或其 中： R12與R11視情況一起形成視情況經取代之具有〇_4個獨立 地選自氮、氧或硫之雜原子的3_8員飽和或部分不飽和稠 合環。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環八為7 員飽和碳環，其中Q為價鍵，且其中q_ri〇部分之Ri〇係選 自由氫、函素、經適當保護之羥基、經適當保護之硫醇基 154598.doc •152· 201134476 或經適當保護之胺基組成之群。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環A為7 員飽和碳環，其中Q為價鍵，且其中Q-R1G部分之R1G為在 任何可取代碳上視情況經1-5個R11取代且在任何可取代氮 上視情況經R12取代之環，其中各R"係獨立地選自齒素、 R、OR、SR、N(R)2、N(R)C(0)R、N(R)C(0)0R、 n(r)c(o)n(r)2、N(R)S02R、N(R)S〇2〇R、S(0)R、 so2r、oso2r、C(0)R、C02R、0C02R、c(o)n(r)2 或 0C(0)N(R)2。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環A為7 員飽和碳環，其中Q為價鍵，且其中Q-R1G部分之R1Q為含 糖部分或類糖部分。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環A為7 員部分不飽和碳環，其中Q為價鍵，且其中Q-R1()部分之 R1G係選自由氫、鹵素、經適當保護之羥基、經適當保護 φ 之硫醇基或經適當保護之胺基組成之群。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環A為7 員部分不飽和碳環，其中Q為價鍵，且其中Q-R1G部分之 R1G為在任何可取代碳上視情況經1-5個R11取代且在任何可 取代氮上視情況經R12取代之環，其中各R11係獨立地選自 鹵素、R、OR、SR、N(R)2、N(R)C(0)R、N(R)C(0)0R、 N(R)C(0)N(R)2、N(R)S02R、N(R)S02OR、S(0)R、 S02R、0S02R、C(0)R、C02R、0C02R、C(0)N(R)2 或 oc(o)n(r)2。 154598.doc -153- 201134476 在某些實施例中，太溢u 本發明提供如下化合物，其中璜 員部分不飽和碳環，1 、 為7 其中（）為杨鍵’且其中Q_R10部分 R為含糖部分或類糖部分。 在-些實施例中’本發明提供如下化合物， 具有1-2個獨立地選自t+ ^ 、 為 、自氛氧或硫之雜原子的7員飽和或部 刀不飽和％，且其中Q為價鍵，且其中q_r1〇部分之汉丨〇係 選自由以下組成之群：氫、齒素、視情況經取代之Cl.10脂 族、經適當保護之經基、經適當保護之硫醇基、經適當保 護之胺基、視情況經取代之具有㈣固獨立地選自氣、氧 或硫之雜原子的3-8員飽和、部分不飽和或芳基單環、視 情況經取代之具有〇_4個獨立地選自氣、氧或硫之雜原子 的8-10員飽和、部分不飽和或芳基雙環、可偵測部分、聚 合物殘基、肽、含糖部分或類糖部分，或： 其中，當R1G為環時，Ri❶在任何可取代碳上視情況經 個R11取代且在任何可取代氮上視情況經R,2取代； 各R 獨立地為鹵素、R、OR、SR、N(R)2、N(R)C(〇)R、 N(R)C(0)0R、N(R)C(0)N(R)2、n(R)S02R、N(R)S〇2〇R、 S(0)R、so2r、0S02R、c(0)R、c〇2R、OC02R、 C(0)N(R)24〇C(0)N(R)2,或其中： 兩個R11視情況一起形成側氧基部分或視情況經取代之 具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3_8員飽和或 部分不飽和稠合或螺式稠合環；且 各 R12 獨立地為 R、OR、S(0)R、S02R、0S02R、 C(0)R、C02R、0C02R、C(0)N(R)2 或 〇C(0)N(R)2，或其 154598.doc -154- 201134476 中： R與R視情況一起形成視情況經取代之具有〇_4個獨立 地選自氮、氧或硫之雜原子的3_8員飽和或部分不飽和祠 合環。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環八為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的7員飽和環， 其中Q為價鍵，且其中Q_R10部分之Rl〇係選自由氫、鹵 Φ 素、經適當保護之羥基、經適當保護之硫醇基或經適當保 護之胺基組成之群。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環八為 具有1 -2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的7員飽和環， 其中Q為價鍵，且其中Q_Rl〇部分之Rl〇為在任何可取代碳 上視情況經I-5個R11取代且在任何可取代氮上視情況經Rlz 取代之環，其中各R11係獨立地選自鹵素、R、〇R、sr、 N(R)2、N(R)C(0)R、N(R)C(〇)〇R、n(r)c(〇)n(r)2、 • N(R)S〇2R、N(R)S〇2〇R、s(o)R、S〇2R、〇s〇2R、 C(〇)R、C02R、0C02R、C(0)N(r)a〇c(〇)n(r)2。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環A為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的7員飽和環， 其中Q為價鍵，且其中Q-Ri。部分之。為含糖部分或類糖 部分* 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環A為 具有1-2個獨立地選自I、氧或硫之雜原子的7貝部分不飽 和環，其中Q為價鍵，且其中Q-Ri〇部分之Rl0係選自由 154598.doc •155· 201134476 氫、齒素、經適當保護之羥基、經適當保護之硫醇基或經 適當保護之胺基組成之群》 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環A為 具有1 -2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的7員部分不飽 和環，其中q為價鍵’且其中q_R1〇部分之r10為在任何可 取代碳上視情況經1 -5個R11取代且在任何可取代氮上視情 況經R12取代之環，其中各R"係獨立地選自_素、r、 OR、SR、N(R)2、N(R)C(0)R、N(R)C(0)0R、N(R)C(0)N(R)2、 n(r)so2r、n(r)so2or、S(0)R、so2r、〇S〇2R、 C(0)R、C02R、〇C02R、C(0)N(R)2 或 〇C(0)N(R)2。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環八為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的7員部分不飽 和環，其中Q為價鍵，且其中Q_Ri〇部分之Rio為含糖部分 或類糖部分。 在些貫施例中，本發明提供如下化合物，其中環a為5 員飽和或部分不飽和碳環，其中q為視情況經取代之C!. 伸烷基鏈，其中Q之一個、兩個或三個亞甲基單元視情況 且獨立地經-〇-、、 -、-S-、-c(0)-、-〇c(〇)-、·(：(0)0_
或-Cy-置換，其中： 各-Cy-獨立地為視情況經取狀三㈣和、部分不飽和或 、具有1-4個獨立 3 - 8員伸碳 芳族單環或雙環，其係選自6_1〇員伸芳基、具孝 地選自氧、氮或硫之雜原子的5_1〇員伸雜芳基、 I54598.doc -156· 201134476 環基’或具有1-4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子的3·ι〇 員伸雜環基，且： 其中Q-R部分之Ri〇係選自由以下組成之群：氫、鹵素、 視情況經取代之脂族、經適當保護之羥基、經適當保 護之硫醇基、經適當保護之胺基、視情況經取代之具有〇_ 4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-8員飽和、部分不 飽和或芳基單環、視情況經取代之具有0-4個獨立地選自 φ 氮、氧或硫之雜原子的8-10員飽和、部分不飽和或芳基雙 環、可偵測部分、聚合物殘基、肽、含糖部分或類糖部 分，或： 其中，當R為環時，RiQ在任何可取代碳上視情況經丨_5個 R11取代且在任何可取代氮上視情況經取代； 各R 獨立地為齒素、r、〇R、SR、、 N(R)C(0)0R、N(R)C(〇)N(R)2、N(R)S02R、N(R)S020R、 S(0)R、S02R、〇S02R、c(〇)r、c〇2R ' 〇c〇2r、 φ 〇(0)叫11)2或〇(：(0)叫11)2，或其中： 兩個R視情況一起形成側氧基部分或視情況經取代之 具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3_8員飽和或 部分不飽和稠合或螺式稠合環；且 各 R12 獨立地為 R、OR、S(0)R、S02R、〇S02R、 C(0)R、C02R、0C02R、C(0)N(R)24 〇C(0)N(R)2，或其 中： R12與R11視情況一起形成視情況經取代之具有〇_4個獨立地 選自氮、氧或硫之雜原子的3-8員飽和或部分不飽和稠合 154598.doc •157· 201134476 環。 在某些實施例中’本發明提供如下化合物，其中環A為$ 員飽和碳環，其中Q為視情況經取代之（：!·,〇伸烷基鏈，其 中Q之一個、兩個或三個亞甲基單元視情況且獨立地經_〇_ 、-N(R)-、-S-或-Cy-置換，且其中q_ri〇部分之Rio係選自 由氫、南素、經適當保護之羥基、經適當保護之硫醇基或 經適當保護之胺基組成之群。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環入為5 員飽和碳環，其中Q為視情況經取代之Cl lG伸烷基鏈，其 中Q之一個、兩個或三個亞曱基單元視情況且獨立地經-〇_ 、-N(R)·、_S-或-Cy-置換，且其中Q_Ri〇部分之Rio為在任 何可取代碳上視情況經〗_5個Rn取代且在任何可取代氮上 視情況經R12取代之環，其中各尺"係獨立地選自函素、 R、OR、SR、N(R)2、N(R)C(0)R、N(R)C(0)0R、 n(r)c(o)n(r)2、n(R)S02R、N(R)S02OR、s(o)r、 S02R、〇S〇2R、C(〇)R、C02R、〇c〇2R、C(0)N(R)2 或 〇C(0)N(R)2。在某些實施例中，化合物如上文所述，且 R10為視情況經取代之雜環。在某些實施例中，化合物如 上文所述，且R1D為視情況經卜3個雜原子取代之5_6員雜 %。在某些實施例中，化合物如上文所述，且Rl0為視情 況經2個雜原子取代之6員雜環。在某些實施例中，化合物 如上文所述，且R1 G為視情況經取代之嗎淋。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環入為5 員飽和碳環，其中Q為視情況經取代之^七伸烷基鏈，其 154598.doc -158. 201134476 中Q之一個、兩個或三個亞甲基單元視情況且獨立地經·〇· 、-N(R)-、-S-或-Cy-置換，且其tQ_Rl0部分之Rl0為含糖 部分或類糖部分。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環八為5 員部分不飽和碳環，其中Q為視情況經取代之A,伸烷基 鏈，其中Q之-個、兩個或三個亞甲基翠元視情況且獨立 地經-Ο-、-N(R)-、-S-或-Cy-置換，且其fQ_Rl〇部分之Rl0 係選自由氫、鹵素、經適當保護之羥基、經適當保護之硫 醇基或經適當保護之胺基組成之群。 。在某些實施例中’本發明提供如下化合物，丨中環八為5 員部分不飽和碳環，其中Q為視情況經取代之伸烷基 鏈’其中Q之-個、兩個或三個亞甲基單元視情況且獨立 地經-0-、-N(R)-、-S-或_Cy_置換，且其tQ_Rl0部分之r1〇 為在任何可取代碳上視情況經丨_5個Rll取代且在任何可取 代氮上視情況經R12取代之環，其中各Rll係獨立地選自函 素、R、OR、SR、N(R)2、N(R)c(〇)R、N(R)c(〇)〇R、 n(r)c(0)n(r)2、N(R)s〇2R、n(r)s〇2〇r、s(〇)r、 S02R、0S02R、C(0)R、C〇2r、〇c〇2R、c(〇)N(R^ 或 0^0)^11)2。在某些實施例中，化合物如上文所述，且 R10為視情況經取代之雜環。在某些實施例中，化合物如 上文所述，且RIQ為視情況經1-3個雜原子取代之5_6員雜 環。在某些實施例中，化合物如上文所述，且R】。為視情 況經2個雜原子取代之6員雜環。在某些實施例中，化合物 如上文所述，且R1。為視情況經取代之嗎啉。 154598.doc •159- 201134476 π I- 〜σ切，丹甲環八為5 員部分不飽和碳環，MQ為視情況經取代之Cii。伸烧基 鍵，其中Q之-個、兩個或三個亞甲基單元視情況且獨立 地經-〇-、-N(R)-、各或.Cy_置換，且其中q r1〇部分之ri〇 為含糖部分或類糖部分。 在-些實施例中，本發明提供如下化合物，並中環A為 具有i韻獨立地選自I、氧或硫之雜原子的5員飽和或部 分不飽和環’且其”為視情況經取代之Cm。伸烧基 鏈’其中Q之-個、兩個或三.個亞甲基單元視情況且獨 ' '〇C(〇)〇" ' -S(〇)'^-S(〇)2- > -OS02〇- . -N(R)C(〇). ' -C(0)NR- ^ -N(R)C(〇)〇. . .〇C(〇)NR. . -N(R)C(〇)Nr_ 或-Cy-置換，其中： 各-Cy-獨立地為視情況經取代之二價飽和、部分不飽和或 方族單環或雙環’其係選自㈣員伸芳基、具有W個獨立 地選自氧、氮或硫之雜原子的5_1〇員伸雜芳基、 環基，或具有卜4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子的3_10 員伸雜環基，且： 其中Q-R1。部分之選自由以下組成之群：氫、南素、 ❹取代之C；M()脂族、經適當保護之經基、經適當保 瓜醇I㈣當保護之胺基、視情況經取代之具有0_ 1 個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-8員飽和、部分不 和或方基單環、視情況經取代之具有^個獨立地選自 氧或硫之雜原子的8_1〇員飽和、部分不飽和或芳基雙 154598.doc •160· 201134476 環、可偵測部分、聚合物殘基、狀、含糖部分或類糖部 分，或： 其中，當R10為環時，Ri〇在任何可取代碳上視情況經Μ 個R11取代且在任何可取代氮上視情況經rU取代； 各R丨丨獨立地為 _ 素、R、〇R、SR、N(R)2、n(r)c(〇)r、
N(R)C(〇)〇R . N(R)C(0)N(R)2 . N(R)S02R . N(R)S020R . S(〇)R、S〇2R、〇s〇2R、c(〇)R、c〇2R 〇c〇2R C(0)N(R)2 或 〇c(〇)n(R)2’ 或其中： 兩個R視情況一起形成側氧基部分或視情況經取代之 具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-8員飽和或 部分不飽和稠合或螺式稠合環；且 各 Rl2 獨立地為 R、〇R、s(o)r、s〇2R、os〇2R ' C(0)R、C02R、〇C〇2R、c(〇)n(r)2 或 〇c(〇)n(r^ 或其 中： ' R與R視情況一起形成視情況經取代之具有個獨立 地選自氮、氡或硫之雜原子的3_8員飽和或部分不飽和稠 合環。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環八為 具有1 ·2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5貝飽和環， 其中Q為視情況經取代之Ciidf烷基鏈，其中q之一個、 兩個或二個亞甲基單元視情況且獨立地經_〇_、_N(R)_ 、-S-或-Cy-置換’且其中Q_Rl0部分之R10係選自由氫、鹵 素、經適當保護之經基、經適當保護之硫醇基或經適當保 護之胺基組成之群。 154598.doc -161· 201134476 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環A為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員飽和環， 其中Q為視情況經取代之Ci-io伸院基鏈，其中Q之一個、 兩個或三個亞曱基單元視情況且獨立地經_〇_、 、-S-或-Cy-置換，且其中Q-R1g部分之r1q為在任何可取代 碳上視情況經1 _5個R11取代且在任何可取代氮上視情況經 Rl2取代之環，其中各R11係獨立地選自_素、R、〇R、 SR、N(R)2、N(R)C(0)R、N(R)C(0)0R、N(R)C(0)N(R)2、 N(R)S02R、N(R)S020R、S(0)R、S02R、〇S02R、 C(〇)R、C02R、〇C02R、C(0)N(R)24 0C(0)N(R)2。在某 些實施例中，化合物如上文所述，且rig為視情況經取代 之雜環。在某些實施例中，化合物如上文所述，且RlO為 視情況經1-3個雜原子取代之5-6員雜環。在某些實施例 中，化合物如上文所述，且R1G為視情況經2個雜原子取代 之ό員雜環。在某些實施例中，化合物如上文所述，且r1〇 為視情況經取代之嗎啉》 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環八為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員飽和環， 其令Q為視情況經取代之C丨-丨0伸烷基鏈，其中Q之一個、 兩個或三個亞曱基單元視情況且獨立地經_〇·、_n(r)_ 或Cy-置換，且其中部分之rig為含糖部分或類 糖部分。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環A為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員部分不飽 154598.doc -162- 201134476 和環，其中Q為視情況經取代之41〇伸烷基鏈，其中q之 一個、兩個或三個亞甲基單元視情況且獨立地經_〇· 、-N(R)-、-S-或_Cy.置換，且其中㈣。部分之Ri。係選自 由氫、_素、經適當保護之經基、經適當保護之硫醇基或 經適當保護之胺基組成之群。 在某些實施例中’本發明提供如下化合物，其中環八為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員部分不飽 鲁和環，其中q為視情況經取代之Cm。伸燒基鍵，其中q之 一個、兩個或三個亞甲基單元視情況且獨立地經·〇_ 、-N(R)-、-s_或_Cy_置換，且其中QRl0部分之Ri〇為在任 何可取代碳上視情況經！_5個R"取代且在任何可取代氮上 視情況經R12取代之環，其申各Rll係獨立地選自鹵素、 R、〇R、sr、N(R)2、N(R)C⑼R、n(r)c⑼⑽、 N(R)C(0)N(R)2 . N(R)S02R , N(R)S02〇R . S(0)R . so2r、oso2R、C(0)R、c〇2R、〇c〇2R、c_私或 鲁在某些實施例中’化合物如上文所述，且 R1。為視情況經取代之雜環。在某些實施例中，化合物如 上文所述，且R1G為視情況經1-3個雜原子取代之員雜 環。在某些實施例中，化合物如上文所述，且R10為視情 況經2個雜原子取代之6員雜環。在某些實施例中，化合= 如上文所述，且Rio為視情況經取代之嗎琳。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環八為 具有卜2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員部分I飽 和環，其中Q為視情況經取代之Ci·』烧基鍵，其中 154598.doc •163- 201134476 一個、兩個或三個亞甲基單元視情況且獨立地經-0_ 、-N(R)-、_s-或-Cy-置換，且其中q_r丨0部分之Rio為含糖 部分或類糖部分。 在一些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環A為6 員飽和或部分不飽和碳環’其中q為視情況經取代之Ci i〇 伸烷基鏈，其中Q之一個、兩個或三個亞甲基單元視情況 且獨立地經〇、-N(R)-、-S-、-C(O)-、-OC(O)-、-c(0)0- 、-0C(0)0-、_s(〇)·4-S(0)2-、-〇S〇2〇-、-N(R)C(0)-、-C(〇)NR-、-N(R)C(0)0-、·0(：(0)ΝΙΙ-、-N(R)C(0)NR-或-Cy-置 換，其中： 各-Cy-獨立地為視情況經取代之二價飽和、部分不飽和或 芳族單環或雙環’其係選自6_1〇員伸芳基、具有Μ個獨立 地選自氧、氮或硫之雜原子的5_1〇員伸雜芳基、3_8員伸碳 環基，或具有1-4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子的3_1〇 員伸雜環基，且： 其中Q-R10部分之Ri〇係選自由以下組成之群：氫、齒素、 視清況經取代之C丨·丨。脂族、經適當保護之羥基、經適當保 護之硫醇基、經適當保護之胺基、視情況經取代之具有οι個獨立地選自 1 、氧或硫之雜原子的 38員飽和 '部 分不 飽和或芳基單環、視情況經取代之具有〇·4個獨立地選自 氣、氧或硫之雜原子的請員飽和、部分不飽和或芳基雙 %可偵測部分、聚合物殘基、肽、含糖部分或類糖部 其中’當R1。為環日f，Rl。在任何可取代碳上視情況⑴ 154598.doc 201134476 個R取代且在任何可取代氮上視情況經Rlz取代； 各 R 獨立地為鹵素、R、OR、SR、N(R)2、N(R)C(p)R、 N(R)C(0)0R、N(R)C(0)N(R)2、N(R)S02R、N(R)S〇2〇R、 S(0)R、S02R、〇S〇2R、c(〇)R、c〇2r、〇c〇2R c(o)n(r)2或〇C(〇)n(R)2，或其中： 兩個R11視情況一起形成側氧基部分或視情況經取代之 具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3·8員飽和或 部分不飽和稠合或螺式稠合環；且 各 R12 獨立地為 R、〇R、s(〇)R、s〇2R、〇s〇2R、 C(0)R C02R、〇c〇2R、C(0)N(R)2 或 〇c(〇)N(R)2，或 JL 中： /、 r與r m起形成視情況經取代之具有q_4個獨立地 選自氮、氧或硫之雜原子的3.8員飽和或部分不飽和稠合 環。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環八為6 員飽和奴％ ’其為視情況經取代之Cm。伸烧基鍵，其 中Q之㈤兩個或二個亞甲基單元視情況且獨立地經_〇· 、：(r)-、-s_或m奐，且其终r1〇部分之…。係選自 由風、鹵素、經適去权嗜—> w 田保si之备基、經適當保護之硫醇基或 經適s保護之胺基紐成之群。 在某些實施例中，本發明 D . . . 务月耠供如下化合物，其中環A為ό 貝飽和碳壤，其中〇兔 “ Q為視情況經取代之C,-10伸烷基鏈，其 中Q之一個、兩個或三個 、 亞甲基早兀視情況且獨立地經_〇_ 、-N(R)-、-S-或-Cy-罟换 „ ^ , ]n 置換，且其中Q_R丨〇部分之Rl0為在任 154598.doc •165· 201134476 何可取代碳上視情況經i _ 5個R η取代且在任何可取代氮上 視情況經Ri2取代之環，其中各Rll係獨立地選自齒素、 R 〇R、SR、N(R)2、n(R)c(o)r、n(r)c(o)or、 N(R)C(0)N(R)2 ' N(R)S〇2R、N(R)S〇2〇R、S(0)R、 S02R、0S02R、C(〇)R、C〇2R、〇c〇2R、c(〇)N⑻2 或 0C(0)N(R)2。在某些實施例中，化合物如上文所述，且 R為視情況經取代之雜環.在某些實施例中，化合物如 上文所述，且R1G為視情況經丨_3個雜原子取代之5_6員雜 環在某些實施例中，化合物如上文所述，且為視情 況經2個雜原子取代之6員雜環。在某些實施财，化合物 如上文所述，且RlG為視情況經取代之嗎啉。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環A為ό 員飽和碳環，其中Q為視情況經取代之Ci丨。伸烷基鏈，其 中Q之一個、兩個或三個亞曱基單元視情況且獨立地經 N(R)-、_s_或-Cy-置換，且其中部分之R10為含糖 部分或類糖部分。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環八為6 員部分不飽和碳環，其中Q為視情況經取代之伸烷基 鏈，其中Q之一個、兩個或三個亞甲基單元視情況且獨立 地經-0-、-N(R)-、_s_或·Cy_置換，且其中QR〗〇部分之Rl0 係選自由氫、齒素、經適當保護之羥基、經適當保護之硫 醇基或經適當保護之胺基組成之群。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環A為6 員部分不飽和碳環，其中Q為視情況經取代之Cm伸烷基 154598.doc 201134476 鍵’其中Q之一個、兩個或三個亞甲基單元視情況且獨立 地經-Ο-、-N(R)-、-S-或-Cy-置換，且其中Q-R10部分之R10 為在任何可取代碳上視情況經1 _5個r1 1取代且在任何可取 代氮上視情況經R12取代之環，其中各Rii係獨立地選自鹵 素、R、OR、SR、N(R)2、n(R)C(0)R、N(R)C(0)0R、 N(R)C(0)N(R)2 > N(R)S〇2R . N(R)S02〇R ' S(0)R ' S02R、〇S〇2R、c(0)R、c〇2R、〇c〇2R、c(〇)N⑻2 或
〇C(0)N(R)2。在某些實施例中化合物如上文所述，且 R為視情況經取代之雜環。在某些實施例中，化合物如 上文所述，且Rli>為視情況經1·3個雜原子取代之5-6員雜 衰在某些貫施例中，化合物如上文所述，且Rio為視情 況經2個雜原子取代之6員雜環。在某些實施例中，化合物 如上文所述，且rig為視情況經取代之嗎啉。 ，某二實施例中’本發明提供如下化合物，其中環A為6 員P刀不飽和，其中Q為視情況經取代之a.1。伸烧基 中 〇 _ »rn 、 —個、兩個或三個亞甲基單元視情況且獨立 地經-0-、-N(RV、A + η 或'Cy·置換，且其中q_r丨〇部分之Ri〇 為含糖部分或類糖部分。 在一些實施 本發明提供如下化合物，其中環A為 具有1 -2個獨立地選白 八τ %曰虱、氧或硫之雜原子的ό員飽和或部 刀不飽和環，且盆中 為視情況經取代之Ci.丨。伸烷基鏈， 其中Q之一個、兩個 ^ 經-0-、_n(r) 或二個亞甲基單元視情況且獨立地 、-0C(0)0_、,=、-C(0)-、-0C(0)-、-c(_- )或-s(0)2-、-〇S〇2〇_、_N(R)c(〇)· 154598.doc -167- 201134476 C(0)NR- > -N(R)C(〇)〇- > -0C(0)NR- > -N(R)C(0)NR-或-Cy-置換，其中： 各-Cy-獨立地為視情況經取代之二價飽和、部分不飽和或 芳族單環或雙環，其係選自6-1G員伸芳基、具有μ個獨立 地選自氧、氮或硫之雜原子的5__伸雜芳基、3_8員伸碳 環基’或具有丨_4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子的Μ 員伸雜環基，且： 其中Q-R10部分之Ri〇係選自由以下組成之群：氩、函素、 視情況經取代之Cl-10脂族、經適當保護之經基、經適當保 4之硫醇基、經適當保護之胺基、視情況經取代之具有〇· 4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3·8員飽和、部分不 飽和或芳基單環、視情況經取代之具有〇_4個獨立地選自 氮、氧或硫之雜原子的8_1〇員飽和、部分不飽和或芳基雙 裒可偵測邠为、聚合物殘基、肽、含糖部分或類糖部 分，或： 其中，备R為環時，Ri〇在任何可取代碳上視情況經 個R11取代且在任何可取代氮上視情況經RU取代； 各 R 獨立地為齒素、R、〇R、SR、N(R)2、n(r)c(〇)r、 N(R)C(0)0R、N(R)C(〇)N(R)2、n(R)S02R、N(R)S020R、 S(0)R、S02R、〇S〇2R、c(〇)R、c〇2R、〇c〇2R、 c(o)n(r)2或〇c(o)n(r)2，或其中： 兩個R視情況一起形成側氧基部分或視情況經取代之 具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3_8員飽和或 部分不飽和稍合或螺式稠合環；且 154598.doc •168· 201134476 各 R12 獨立地為 R、OR ' S(0)R、s〇2R、〇s〇2R、 C(〇)R、C02R、〇C〇2R、，或其 t : R12與R11視情況一起形成視情況經取代之具有0_4個獨立地 選自氮、氧或硫之雜原子的3_8員飽和或部分不飽和稠合 環。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環A為 鲁具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員飽和環， 其中Q為視情況經取代之〇11〇伸烷基鏈，其中q之—個、 兩個或三個亞甲基單元視情況且獨立地經_〇_、 、-S-或-Cy-置換，且其中Q_Ri〇部分之Rl0係選自由氫、鹵 素、經適當保護之羥基、經適當保護之硫醇基或經適當保 護之胺基組成之群。 在某些實施例令，本發明提供如下化合物，其中環A為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員飽和環， • 其中Q為視情況經取代之匚丨_10伸烷基鏈，其中（^之一個、 兩個或三個亞曱基單元視情況且獨立地經
、-S-或-Cy-置換，且其+Q_Rl〇部分之RlG為在任何可取代 碳上視情況經1-5個R11取代且在任何可取代氮上視情況經 R12取代之環，其中各Rn係獨立地選自鹵素、r、〇r、 SR、N(R)2、N(R)C(0)R、N(R)c(〇)〇R、N(R)c(〇)N(Rh、 N(R)so2R、N(R)s〇2〇R、s(〇)R、s〇2R、〇s〇2R C(〇)R、C02R、〇C〇2r、c(〇)N(R)2 或 〇c(〇)n(r)2。在某 些實施例中，化合物如上文所述，且r1G為視情況經取代 154598.doc •169· 201134476 之雜環。在某些實施例t，化合物如上文所述且r10為 視情況經1-3個雜原子取代之5·6員雜環。在某些實施例 中，化合物如上文所述，且Ri〇為視情況經2個雜原子取代 之6員雜環。在某些實施例中，化合物如上文所述，且Ri〇 為視情況經取代之嗎淋。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環八為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員飽和環， 其中Q為視情況經取代之Cl.ld_烷基鏈，其中Q之一個、 兩個或三個亞甲基單元視情況且獨立地經_〇_、- N(R)_ 、-S-或-Cy-置換，且其中Q_R1G部分之RlG為含糖部分或類 糖部分。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物直 W地選自氮、氧或硫之雜原子的6員部分2 和環，其中Q為視情況經取代之（^心伸烷基鏈，其中q 之個、兩個或三個亞甲基單元視情況且獨立地經 、-N(R)-、-S·或·Cy_置換，且其中QR丨〇部分之Ri〇係選自 由氫、鹵素、經適當保護之經基、經適當保護之硫醇基或 經適當保護之胺基組成之群。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環A為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員部分不飽 和裱，其中Q為視情況經取代之Ci 1〇伸烷基鏈，其中Q 之一個、兩個或三個$甲基單元視情況且冑立地經_〇_ 、-N(R)-、-S-或-Cy-置換，且其申QR1。部分之Rl〇為在任 何可取代碳上視情況經丨_5個Rn取代且在任何可取代氮上 154598.doc •170· 201134476 視情況經R12取代之環，其中各R11係獨立地選自li素、 R、OR、SR、N(R)2、N(R)C(0)R、N(R)C(0)0R、 N(R)C(0)N(R)2、N(R)S02R、N(R)S020R、S(0)R、 S02R、0S02R、C(0)R、C02R、0C02R、C(0)N(R)2 或 oc(o)n(r)2。在某些實施例中，化合物如上文所述，且 R1G為視情況經取代之雜環。在某些實施例中，化合物如 上文所述，且R1Q為視情況經1-3個雜原子取代之5-6員雜 _ 環。在某些實施例中，化合物如上文所述，且R10為視情 況經2個雜原子取代之6員雜環。在某些實施例中，化合物 如上文所述，且R1()為視情況經取代之嗎啉。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環A為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員部分不飽 和環，其中Q為視情況經取代之C^o伸烷基鏈，其中Q 之一個、兩個或三個亞曱基單元視情況且獨立地經-〇-、-N(R)-、-S-或-Cy-置換，且其中Q-R1Q部分之R1G為含糖 φ 部分或類糖部分。 在一些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環A為7 員飽和或部分不飽和碳環，其中Q為視情況經取代之C^o 伸烷基鏈，其中Q之一個、兩個或三個亞甲基單元視情況 且獨立地經-0·、-N(R)-、_S-、-C(O)-、-OC(O)·、-C(0)0-、-0C(0)0-、_S(0)-4-S(0)2-、-0S020-、-N(R)C(0)-、-C(0)NR-、-N(R)C(0)0-、-0C(0)NR-、-N(R)C(0)NR-或-Cy-置換，其中： 各-Cy-獨立地為視情況經取代之二價飽和、部分不飽和或 154598.doc -171 - 201134476 核或雙環’其係選自6 ι〇員伸芳基、具有 地選自氧、氮或硫之雜原子的5__伸雜芳基、 環基，或具有^•伟獨立地選自氧、氮或硫之雜原子的3_ι〇 員伸雜環基，且： # +㈣部分之Rl°係選自由以下組成之群：II、鹵素、 視m取代之Cl_1G脂族、經適當保護之㈣、經適當保 護之硫醇基、經適“護之絲、視情況經取代之具有〇_ 4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3·8員飽和、部分不 飽和或芳基單％、視情況經取代之具有㈣個獨立地選自 氮、氧或硫之雜原子的8_1GM飽和、部分*飽和或芳基雙 裒可偵測。卩分、聚合物殘基、肽、含糖部分或類糖部 分，或： 其中，當R1G為環時，rig在任何可取代碳上視情況經卜5 個R取代且在任何可取代氮上視情況經R】2取代； 各R1丨獨立地為齒素、R、〇R、SR、N(R)2、N⑻C(〇)R、 N(R)C(0)0R、N(R)C(0)N(R)2、N(R)S02R、N(R)S020R、 S(0)R、S02R、0S02R、C(0)R、co2r、0C02R、 C(0)N(R)2 或 〇c(〇)N(R)2，或其中： 兩個R11視情況一起形成側氧基部分或視情況經取代之 具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3_8員飽和或 部分不飽和稠合或螺式稠合環；且 各 R12 獨立地為 R、OR、S(0)R、S02R、0S02R、 C(0)R、co2r、〇co2r、c(o)n(r)2 或 oc(o)n(r)2，或其 中： 154598.doc -172- 201134476 R與1^'視情況—起形成視情況經取代之具有0-4個獨立地 選自氮氧或硫之雜原子的3-8員飽和或部分不飽和稠合 環。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環A為7 員飽和碳環，纟中Q為視情況經取代之％伸烧基鏈，其 中Q之一個、兩個或三個亞曱基單元視情況且獨立地經·〇_ 、-n(r)-、_s·或-Cy_置換，且其tQ Rl0部分之汉丨〇係選自 由氫齒素、經適當保護之羥基、經適當保護之硫醇基戋 經適當保護之胺基組成之群。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環八為7 員飽和石反％ ’纟中Q為視情況經取代之Ci i〇伸院基鏈，其 中Q之個、兩個或三個亞曱基單元視情況且獨立地經_〇· 、-N(R)-、-S·或-Cy_置換，且其令Q_Rl〇部分之Ri〇為在任 何可取代碳上視情況經！·5個Rll取代且在任何彳取代氮上 視情況經R12取代之環，其令各Rll係獨立地選自函素、 R、OR、SR、n(R)2、N(R)c(〇)R、N(R)c(〇)〇R、 N(R)C(0)N(R)2 ^ N(R)S02R > N(R)S〇2〇R . S(0)R ' S02R 0S02R、C(〇)R、c〇2R、〇c〇2R、c(〇)N⑻2 或 0C(0)N(R)厂在某些實施例中，化合物如上文所述，且 R10為視情況經取代之雜環。在某些實施例中，化合物如 上文所述，且R1G為視情況經卜3個雜原子取代之5_6員雜 環。在某些實施例t，化合物如上文所述，且Rl0為視情 況經2個雜原子取代之6員雜環。在某些實施例中，化合物 如上文所述，且R g為視情況經取代之嗎啉。 154598.doc •173- 201134476 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環A為7 員飽和碳環，盆tb A JA . 丹千Q為視情況經取代之CN1Q伸烷基鏈，其 中Q之個、兩個或三個亞甲基單元視情況且獨立地經_〇_ N(R) _S•或-Cy-置換，且其中Q_R10部分之R10為含糖 部分或類糖部分。 /、_貫施例中，本發明提供如下化合物，其中環A為7 員部分不飽和碳環’其中Q為視情況經取代之Cl.1Q伸院基 鏈，其中Q之-個、兩個或三個亞甲基單元視情況且獨立 地丄〇-、或-Cy-置換，且其中q_Ri〇部分之Rio 係、自由4、鹵素、經適當保護之羥基、經適當保護之硫 醇基或經適當保護之胺基組成之群。 在某二貫施例中，本發明提供如下化合物，其中環A為7 員部分不飽和碳環，其巾⑽視情I經取狀Cm。伸院基 鏈，其中Q之-個、兩個或三個亞甲基單元視情況且獨立 地經-0-、-N(R)_、·3_或_(^_置換，且其中q_r1〇部分之汉1〇 為在任何可取代碳上視情況經1-5個R11取代且在任何可取 代氮上視情況經代之環，其中各Rll係獨立地選自南 素、R、OR、SR、N(R)2、N(R)c(〇)R、N(R)c(〇)〇R、 n(r)C(0)n(r)2、N(R)s〇2R、n(r)s〇2〇r、s(〇)r、 S02R、〇S〇2R、C(0)R、c〇2R、〇c〇2R、c⑼N⑻2 或 0C(0)N(R)2。在某些實施例中，化合物如上文所述，且 R10為視情況經取代之雜環《在某些實施例中，化合物如 上文所述，且R〗G為視情況經^3個雜原子取代之5-6員雜 環。在某些實施例中，化合物如上文所述，且r1〇為視情 I54598.doc •174· 201134476 況經2個雜原子取代之6員雜環。在某些實施例中，化合物 如上文所述，且R1Q為視情況經取代之嗎啉。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環八為7 員部分不飽和碳環，其中Q為視情況經取代之Cl ^伸烷基 鏈，其中Q之一個、兩個或三個亞甲基單元視情況且獨立 地經-0-、-N(R)-、_s_或_cy_置換，且其中q_rio部分之Ri〇 為含糖部分或類糖部分。 φ 在一些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環A為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的7員飽和或部 分不飽和環，且其中q視情況且獨立地經·〇_、_n(r)_、·8_ 、-C(〇)-、-OC(〇)-、_c(〇)〇_、_〇c(〇)〇、s(〇)_ 或-s(0)2-、-〇s〇2〇_、_N(R)c(〇)-、c(〇)NR、_N(R)c(⑺〇_ 、-〇C(0)NR-、-N(R)c(〇)NR-或-Cy-置換，其中： 各-Cy-獨立地為視情況經取代之二價飽和、部分不飽和或 芳族單環或雙環，其係、選自6_1GM伸芳基、具有卜4個獨立 秦地選自氧、氮或硫之雜原子的5_1〇員伸雜芳基、3_8員伸碳 環基，或具有U4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子的WO 員伸雜環基，且： 其中Q-R10部分之Ri〇係選自由以下組成之群：氫 '函素、 視晴况經取代iCl.1〇脂族、經適當保護之經基、經適當保 護之硫醇基、經適當保護之胺基、視情況經取代之具有〇_ 4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-8員飽和、部分不 飽和或芳基單環、視情況經取代之具有0-4個獨立地選自 氣、氧或硫之雜原子的8_10員飽和、部分不飽和或芳基雙 154598.doc •175- 201134476 環、可偵測部分、聚合物殘基、肽、含糖部分或類糖部 分，或： 其中，當R1()為環時，R1()在任何可取代碳上視情況經1-5 個R11取代且在任何可取代氮上視情況經R12取代； 各 R"獨立地為鹵素、R、OR、SR、N(R)2、N(R)C(0)R、 N(R)C(0)0R、N(R)C(0)N(R)2、N(R)S02R、N(R)S020R、 S(0)R、S02R、OS02R、C(0)R、C02R、0C02R、 c(o)n(r)2或oc(o)n(r)2，或其中： 兩個Rn視情況一起形成側氧基部分或視情況經取代之 具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3_8員飽和或 部分不飽和稠合或螺式稠合環；且 各 R12 獨立地為 R、OR、S(0)R、S02R、〇S02R、 C(0)R、C02R、0C02R、c(o)n(r)2 或 〇c(〇)N(R)2，或其 中： R12與R11視情況一起形成視情況經取代之具有〇_4個獨立地 選自氮、氧或硫之雜原子的3-8員飽和或部分不飽和稍合 環。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環A為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的7員飽和環， 其中Q為視情況經取代之c^o伸烷基鏈，其中卩之一個、 兩個或三個亞甲基單元視情況且獨立地經…_n(r)_ 、-s-或-Cy_置換’且其中Q_Rl。部*之尺,。係選自由氫、齒 素、經適當㈣之經基、經適當保護之硫醇基或經適當保 護之胺基組成之群。 154598.doc -176· 201134476 在某些實施例中’本發明提供如下化合物，其中環A為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的7員飽和環， 其中Q為視情況經取代之（^七伸烷基鏈，其中Q之一 個、兩個或二個亞甲基單元視情況且獨立地經 、-N(R)-、_s-或-Cy-置換，且其中Q_R10部分之尺1〇為在任 何可取代碳上視情況經丨_5個Ri 1取代且在任何可取代氮上 視情況經R12取代之環，其中各尺11係獨立地選自齒素、 R、OR、SR、N(R)2、n(R)C(0)R、N(R)C(0)0R、 N(R)C(0)N(R)2、N(R)S〇2R、N(R)S020R、S(0)R、 S02R、〇S02R、C(〇)R、Cq2R、〇c〇2R、c(〇)n(r)2 或 〇C(0)N(R)2。在某些實施例中，化合物如上文所述，且 R為視情況經取代之雜環。在某些實施例中，化合物如 上文所述，且R g為視情況經丨_3個雜原子取代之5 6員雜 %。在某些實施例中’化合物如上文所述，且r10為視情 況經2個雜原子取代之6員雜環。在某些實施例中，化合物 如上文所述，且RiQ為視情況經取代之嗎啉。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，纟中環八為 具有1 2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的7員飽和環， 其中Q為視情況經取代之Ci_10伸烷基鏈，纟中Q之一個、 兩個或三個亞曱基單元視情況且獨立地經_〇_、_n(r)_ 、-s-或-Cy·置換，且其_Rl0部分之r1。為含糖部分或類 糖部分。 在某些實施例中， 具有1 -2個獨立地選自 本發明提供如下化合物，其中環A為 氮、氧或硫之雜原子的7員部分不飽 154598.doc •177- 201134476 和環’其中Q為視情況經取代之Ci.i。伸烷基鏈，其中q 之一個、兩個或三個亞甲基單元視情況且獨立地經〇_ N(R) S或_Cy_置換，且其中Q-R10部分之Ri〇係選自 由氫、㈣、經適當保護之㈣、經適#保護之硫醇基或 經適當保遵之胺基组成之群。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環A為 具有1-2個獨立地選自&、氧或硫之雜原子的7員部分不 飽和環，其中Q為視情況經取代之Ci•丨。伸烷基鏈，其中q 之一個、兩個或三個亞甲基單元視情況且獨立地經_〇_ 、-N(R)-、-S-或-Cy_置換，且其中Q_R,〇部分之Rl0為在任 何可取代碳上視情況經1_5個Rn取代且在任何可取代氮上 視情況經R12取代之環，其中各Ru係獨立地選自齒素、 R、OR、SR、N(R)2、N(R)c(〇)R、n(r)c(〇)〇r、 N(R)C(0)N(R)2、N(R)S02R、N(R)S020R、s(0)R、 S02R、0S02R、C(0)R、C〇2R、〇c〇2R、c(〇)N(R)2 或 〇C(0)N(R)2。在某些實施例中，化合物如上文所述，且 R 〇為視情況經取代之雜環。在某些實施例中，化合物如 上文所述，且R為視情況經1 _3個雜原子取代之5_6員雜 環。在某些實施例中，化合物如上文所述，且Rl〇為視情 況經2個雜原子取代之6員雜環。在某些實施例中，化合物 如上文所述’且R1G為視情況經取代之嗎琳。 在某些實施例中’本發明提供如下化合物，其中環八為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的7員部分不飽 和環’其中Q為視情況經取代之伸烷基鏈，其中Q之 154598.doc •178- 201134476 一個、兩個或三個亞曱基單元視情況且獨立地經-〇-、-N(R)-、-S-或-Cy-置換，且其中Q-R1G部分之R1Q為含糖 部分或類糖部分。 例示性環A/環D組合 在一些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環A為5 員飽和或部分不飽和碳環，且其中環D之R3及R8各獨立地 選自函素、CN、R、OR、經適當保護之經基、SR、經適 I 當保護之硫醇基、S(0)R、S02R、0S02R、N(R)2、經適當 保護之胺基、N(R)C(0)R、N(R)C(0)C(0)R、N(R)C(0)N(R)2、 N(R)C(0)0R、C(0)0R、0C(0)R、C(0)N(R)2 或 0C(0)N(R)2，且 其中環D之R7及R7’各獨立地選自鹵素、CN、N3、R、OR、 經適當保護之羥基、SR、經適當保護之硫醇基、S02R、 0S02R、N(R)2、經適當保護之胺基、N(R)C(0)R、 N(R)C(0)C(0)R 、N(R)C(0)N(R)2 、N(R)C(0)0R、 C(0)0R、OC(0)R、C(0)N(R)2 或 0C(0)N(R)2，或： φ R7與R7’一起形成側氧基部分或視情況經取代之具有0-4個 獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-8員飽和或部分不飽 和螺環。 在一些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環A為5 員飽和碳環，且其中環D之R3及R8各獨立地選自鹵素、 R、OR或經適當保護之羥基，且其中環D之R7及R7'各獨立 地選自鹵素、R、OR、經適當保護之羥基，或R7與R7'—起 形成側氧基部分。 在一些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環A為5 154598.doc -179· 201134476 員部分不飽和碳環，且其中環D之R3及R8各獨立地選自鹵 素、R、OR或經適當保護之羥基，且其中環D之R7及R7'各 獨立地選自鹵素、R、OR、經適當保護之羥基，或R7與R7· 一起形成側氧基部分。 在一些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環A為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員飽和或部 分不飽和環，且其中環D之R3及R8各獨立地選自鹵素、 CN、R、OR、經適當保護之羥基、SR、經適當保護之硫 醇基、S(0)R、so2r、0S02R、N(R)2、經適當保護之胺 基、N(R)C(0)R、N(R)C(0)C(0)R、N(R)C(0)N(R)2、 N(R)C(0)0R、C(0)0R、0C(0)R、C(0)N(R)2 或 0C(0)N(R)2，且 其中環D之R7及R7'各獨立地選自鹵素、CN、N3、R、OR、 經適當保護之羥基、SR、經適當保護之硫醇基、S02R、 OS02R、N(R)2、經適當保護之胺基、N(R)C(0)R、 N(R)C(0)C(0)R、N(R)C(0)N(R)2、N(R)C(0)OR、C(0)0R、 0C(0)R、C(0)N(R)2、0C(0)N(R)2、0C(0)N(R)2，或： R7與R7'—起形成側氧基部分或視情況經取代之具有0-4個 獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-8員飽和或部分不飽 和螺環。 在一些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環A為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員飽和環， 且其中環D之R3及R8各獨立地選自鹵素、R、OR或經適當 保護之羥基，且其中環D之R7及R7’各獨立地選自鹵素、 R、OR、經適當保護之羥基，或R7與R7'—起形成側氧基部 154598.doc •180· 201134476 分。 在一些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環A為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員部分不飽 和環，且其中環D之R3及R8各獨立地選自鹵素、R、OR或 經適當保護之羥基，且其中環D之R7及R7'各獨立地選自鹵 素、R、OR、經適當保護之羥基、0C(0)N(R)2，或： R7與R7'—起形成側氧基部分或視情況經取代之具有0-4個 ^ 獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-8員飽和或部分不飽 和螺環。 在一些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環A為6 員飽和或部分不飽和碳環，且其中環D之R3及R8各獨立地 選自鹵素、CN、R、OR、經適當保護之羥基、SR、經適 當保護之硫醇基、S(0)R、S02R、OS02R、N(R)2、經適當 保護之胺基、N(R)C(0)R 、 N(R)C(0)C(0)R 、 N(R)C(0)N(R)2、N(R)C(0)OR、C(0)0R、0C(0)R、 • C(0)N(R)2或OC(0)N(R)2，且其中環D之R7及R7’各獨立地 選自鹵素、CN、N3、R、OR、經適當保護之羥基、SR、 經適當保護之硫醇基、S02R、0S02R、N(R)2、經適當保 護之胺基、N(R)C(0)R 、 N(R)C(0)C(0)R 、 N(R)C(0)N(R)2、N(R)C(0)0R、C(0)0R、0C(0)R、 c(o)n(r)2、0C(0)N(R)2 ’ 或： R7與R7'—起形成側氧基部分或視情況經取代之具有0-4個 獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-8員飽和或部分不飽 和螺環。 154598.doc -181 - 201134476 在一些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環A為6 員飽和碳環，且其中環D之R3及R8各獨立地選自鹵素、 R、OR或經適當保護之羥基，且其中環D之R7及R7'各獨立 地選自鹵素、R、OR、經適當保護之羥基，或R7與R7’一起 形成側氧基部分6 在一些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環A為6 員部分不飽和碳環，且其中環D之R3及R8各獨立地選自鹵 素、R、OR或經適當保護之羥基，且其中環D之R7及R7'各 獨立地選自鹵素、R、OR、經適當保護之羥基，或R7與R7' 一起形成側氧基部分。 在一些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環A為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員飽和或部 分不飽和環，且其中環D之R3及R8各獨立地選自鹵素、 CN、R、OR、經適當保護之羥基、SR、經適當保護之硫 醇基、S(0)R、S02R、0S02R、N(R)2、經適當保護之胺 基、N(R)C(0)R、N(R)C(0)C(0)R、N(R)C(0)N(R)2、 N(R)C(0)0R 、C(0)0R 、0C(0)R、C(0)N(R)2 或 0C(0)N(R)2，且其中環D之R7及R7’各獨立地選自齒素、 CN、N3、R、OR、經適當保護之羥基、SR、經適當保護 之硫醇基、S02R、0S02R、N(R)2、經適當保護之胺基、 N(R)C(0)R、N(R)C(0)C(0)R、N(R)C(0)N(R)2、N(R)C(0)0R、 C(0)0R、0C(0)R、C(0)N(R)2、0C(0)N(R)2 ’ 或： R7與R7_—起形成侧氧基部分或視情況經取代之具有0_4 個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-8員飽和或部分不 154598.doc -182- 201134476 飽和螺環。 在一些實施例中’本發明提供如下化合物，其中環A為 具有1 -2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員飽和環， 且其中環D之R3及R8各獨立地選自鹵素、R、〇R或經適當 保護之羥基，且其中環D之R7及R7’各獨立地選自鹵素、 R、OR、經適當保護之羥基，或R7與R7'—起形成側氧基部 分。 | 在一些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環A為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員部分不飽 和環，且其中環D之R3及R8各獨立地選自鹵素、R、〇R或 經適當保護之羥基，且其中環D之R7及R7'各獨立地選自鹵 素、R、OR、經適當保護之羥基，或R7與R7· —起形成側氧 基部分。 在一些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環A為7 員飽和或部分不飽和碳環，且其中環D之R3及R8各獨立地 φ 選自鹵素、CN、R、OR、經適當保護之羥基、SR、經適 當保護之硫醇基、S(0)R、S02R、0S02R、N(R)2、經適當 保護之胺基、N(R)C(0)R、N(R)C(0)C(0)R、N(R)C(0)N(R)2、 N(R)C(0)0R、C(0)0R、0C(0)R、C(0)N(R)2 或 0C(0)N(R)2，且 其中環D之R7及R7’各獨立地選自鹵素、CN、N3、R、OR、 經適當保護之羥基、SR、經適當保護之硫醇基、S02R、 0S02R、N(R)2、經適當保護之胺基、N(R)C(0)R、 N(R)C(0)C(0)R、N(R)C(0)N(R)2 、N(R)C(0)0R、 C(0)0R、0C(0)R、C(0)N(R)2、0C(0)N(R)2，或： 154598.doc -183· 201134476 R7與R7'—起形成側氧基部分或視情況經取代之具有0-4個 獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-8員飽和或部分不飽 和螺環。 在一些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環A為7 員飽和碳環，且其中環D之R3及R8各獨立地選自鹵素、 R、OR或經適當保護之羥基，且其中環D之R7及R7’各獨立 地選自鹵素、R、OR、經適當保護之羥基，或R7與R7'—起 形成側氧基部分。 在一些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環A為7 員部分不飽和碳環，且其中環D之R3及R8各獨立地選自鹵 素、R、OR或經適當保護之羥基，且其中環D之R7及R7'各 獨立地選自鹵素、R、OR、經適當保護之羥基，或R7與R7’ 一起形成側氧基部分。 在一些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環A為 具有1 -2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的7員飽和或部 分不飽和環，且其中環D之R3及R8各獨立地選自鹵素、 CN、R、OR、經適當保護之羥基、SR、經適當保護之硫 醇基、S(0)R、S02R、0S02R、N(R)2、經適當保護之胺 基、N(R)C(0)R、N(R)C(0)C(0)R、N(R)C(0)N(R)2、 N(R)C(0)0R、C(0)0R、OC(0)R、C(0)N(R)2 或 0C(0)N(R)2，且 其中環D之R7及R7'各獨立地選自鹵素、CN、N3、R、OR、 經適當保護之羥基、SR、經適當保護之硫醇基、S02R、 0S02R、N(R)2、經適當保護之胺基、N(R)C(0)R、 N(R)C(0)C(0)R、N(R)C(0)N(R)2、N(R)C(0)0R、C(0)0R、 154598.doc •184- 201134476 〇C(0)R、C(0)N(R)2、0C(0)N(R)2 ’ 或： R7與R7 —起形成側氧基部分或視情況經取代之具有個 獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3_8貝飽和或部分不飽 和螺環。 在一些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環A為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的”飽和環， 且其中環D之R3及R8各獨立地選自函素、R、⑽或經適當 φ 保護之羥基，且其中環〇之R7及R7·各獨立地選自鹵素: R、OR、經適當保護之羥基，或尺7與R7’一起形成側氧基部 分。 在一些實施例中，本發明提供如下化合物，其令環A為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的7員部分不飽 和環，且其中環D之R3及R8各獨立地選自齒素、R、〇]1或 經適當保護之羥基，且其中環D之R7及R7.各獨立地選自卤 素、R、OR、經適當保護之羥基，或R7與Rr 一起形成側氧 0 基部分。 例示性環A/環E組合 在一些實施例中，本發明提供如下化合物’其中環八為5 員飽和或部分不飽和碳環，且其中環E為具有〇_2個獨立地 選自氣、氧或硫之雜原子的4-7員飽和、部分不飽和或芳 族環’且其中環E之各R4係獨立地選自鹵素、cn、R、 OR、經適當保護之羥基、SR、經適當保護之硫醇基、 S(0)R、so2r、0S02R、n(R)2、經適當保護之胺基、 N(R)C(0)R ' N(R)C(0)C(〇)R . N(R)C(0)N(R)2 ' N(R)C(0)0R > 154598.doc -185- 201134476 C(0)0R、0C(0)R、C(0)N(R)2或 0C(0)N(R)2，或： 同一碳上之兩個R4視情況一起形成視情況經取代之具有〇-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-8員飽和或部分不 飽和螺式稠合環，或： 同一碳上之兩個R4視情況一起形成側氧基部分、肟、視情 況經取代之腙或視情況經取代之亞胺； 且其中環E之各R5獨立地為T-C(R|)3、T-C(R')2C(R")3、 OR、經適當保護之羥基、SR、經適當保護之硫醇基、 S(0)R、S02R、0S02R、N(R)2、經適當保護之胺基、 N(R)C(0)R、N(R)C(0)C(0)R、N(R)C(0)N(R)2、N(R)C(0)0R、 C(0)0R、0C(0)R、C(0)N(R)2 或0C(0)N(R)2、視情況經 取代之具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-8員 飽和、部分不飽和或芳基單環、視情況經取代之具有0-4 個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員飽和、部分不 飽和或芳基雙環，或： 同一碳上之兩個R5視情況一起形成側氧基部分、肟、視情 況經取代之腙或視情況經取代之亞胺； 各T獨立地為價鍵，或視情況經取代之直鏈或分支鏈、飽 和或不飽和C,-6伸烷基鏈，其中T之至多兩個亞曱基單元 視情況且獨立地經-0-、-N(R)-、-S-、-C(O)-、-S(O)-或 -S(0)2-置換； 各R’及R"係獨立地選自鹵素、R、OR、SR、S(0)R、 S02R、0S02R、N(R)2、N(R)C(0)R、N(R)C(0)C(0)R、 N(R)C(0)N(R)2、N(R)C(0)0R、N(R)S(0)R、N(R)S02R、 154598.doc •186- 201134476 N(R)S〇2〇R、C(0)0R、OC(〇)R、C(0)N(R)2 > 〇C(0)N(R)2，或視情況經取代之具有〇_4個獨立地選自 氮、氧或硫之雜原子的3-8員飽和、部分不飽和或芳基單 環，或視情況經取代之具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫 之雜原子的8-10員飽和、部分不飽和或芳基雙環，或： 兩個R|視情況一起形成側氧基部分、肟、視情況經取代之 尽丁、、視情況經取代之亞胺或視情況經取代之具有〇·4個獨 φ 立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-8員飽和或部分不飽和 環，或： 兩個R"視情況一起形成側氧基部分、肟、視情況經取代之 腙、視情況經取代之亞胺或視情況經取代之具有〇_4個獨 立也選自氮氧或硫之雜原子的3-8員飽和或部分不飽和 環；或 R6與R5視情況-起形成視情況經取代之具有0 4個獨立地 選自氮、氧或硫之雜原子的3_8員飽和、部分不飽和或芳 鲁 基環。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環八為5 員飽和或部分不飽和碳環，且其中環Ε為具有丨_2個獨立地 選自氮、氧或硫之雜原子的4員飽和環，且其中環e之各r4 及R5獨立地如上文所述。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，皇中環 員飽和或部分不飽和碳環，且其中環E為4員飽和碳環，立 中環E之各R4及R5獨立地如上文所述。 在某些貫施例中，本發明描 赞月^供如下化合物，其中環八為5 154598.doc •187- 201134476 或分不飽和碳環’ j_其中環E為具有卜2個獨立地 選自氮、氧或硫之雜原子的5員飽和、部分不飽和或芳族 環’且其中環E之各r、r5獨立地如上文所述。 在某』實施例中’本發明提供如下化合物，其中環八為5 員飽和或部分不飽和碳環，且其中環E為5員飽和或部分不 飽和碳環，其巾環E之獨立地如上文所述。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環八為5 員飽和或部分不飽和碳環，且其中環E為具有1_2個獨立地 選自敗、氧或硫之雜原子的6員飽和、部分不飽和或芳族 環，且其中環E之各…及尺5獨立地如上文所述。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環⑷ 員飽和或部分不飽和碳環，且其中環員飽和、部分不 飽和或芳族碳環，且其中環E之各“及尺5獨立地如上文所 述。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環八為 員飽和或部分不飽和❸裒，且纟中環E為具有卜2個獨立地 選自氮、氧或硫之雜原子的5員飽和或部分不飽和環，且 其中環E之各R4及R5獨立地如上文所述。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環八為5 員飽和或部分不飽和碳環，且其中環£為7員飽和或部分不 飽和碳環，其中環E之各R4及R5獨立地如上文所述。 在一些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環八為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員飽和或部 分不飽和環，且其中環E為具有〇_2個獨立地選自氮、氧或 154598.doc -188 - 201134476 硫之雜原子的4-7員飽和、部分不飽和或芳族環，且其中 環E之各R4係獨立地選自鹵素、CN、R、OR、經適當保護 之羥基、SR、經適當保護之硫醇基、S(0)R、S02R、 0S02R、N(R)2、經適當保護之胺基、N(R)C(0)R、 N(R)C(0)C(0)R、N(R)C(0)N(R)2、N(R)C(0)0R、C(0)0R、 0C(0)R、c(o)n(r)2或 0C(0)N(R)2，或： 同一碳上之兩個R4視情況一起形成視情況經取代之具有Ο-ΐ 4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-8員飽和或部分不 飽和螺式稠合環，或： 同一碳上之兩個R4視情況一起形成側氧基部分、肟、視情 況經取代之腙或視情況經取代之亞胺； 且其中環Ε之各R5獨立地為T-C(R，）3、T-C(R')2C(R")3、 OR、經適當保護之羥基、SR、經適當保護之硫醇基、 S(0)R、S02R、0S02R、N(R)2、經適當保護之胺基、 N(R)C(0)R、N(R)C(0)C(0)R、N(R)C(0)N(R)2、N(R)C(0)0R、 φ C(0)0R、0C(0)R、C(0)N(R)2 或 0C(0)N(R)2、視情況經 取代之具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-8員 飽和、部分不飽和或芳基單環、視情況經取代之具有0-4 個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-1 0員飽和、部分不 飽和或芳基雙環，或： 同一碳上之兩個R5視情況一起形成側氧基部分、肟、視情 況經取代之腙或視情況經取代之亞胺； 各T獨立地為價鍵，或視情況經取代之直鏈或分支鏈、飽 和或不飽和CN6伸烷基鏈，其中T之至多兩個亞曱基單元 154598.doc -189- 201134476 視情況且獨立地經-Ο-、-N(R)-、-S-、_C(0)_、-S(O)-或 -S(0)2-置換； 各R’及R"係獨立地選自鹵素、r、〇R、SR、S(0)R、 S02R、〇S02R、N(R)2、N(R)C(0)R、n(R)C(0)C(0)R、 N(R)C(0)N(R)2、N(R)C(0)〇R、N(R)S(〇)R、N(R)S02R、 N(R)S020R 、C(0)OR、0C(0)R、C(0)N(R)2 ' 0C(0)N(R)2，或視情況經取代之具有〇_4個獨立地選自 氮、氧或硫之雜原子的3-8員飽和、部分不飽和或芳基單 環’或視情況經取代之具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫 之雜原子的8-10員飽和、部分不飽和或芳基雙環，或： 兩個R·視情況一起形成側氧基部分、肟、視情況經取代之 月示、視情況經取代之亞胺或視情況經取代之具有個獨 立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-8員飽和或部分不飽和 環，或： 兩個R"視情況一起形成側氧基部分、肟、視情況經取代之 腙、視情況經取代之亞胺或視情況經取代之具有〇_4個獨 立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-8員飽和或部分不飽和 環；或 R6與R5視情況一起形成視情況經取代之具有〇_4個獨立地 選自氮、氧或硫之雜原子的3-8員飽和、部分不飽和或芳 基環。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環八為 具有1 -2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員飽和或部 分不飽和環，且其中環E為具有丨-2個獨立地選自氮、氧或 154598.doc •190· 201134476 中環E之各R4及R5獨立地如 硫之雜原子的4員飽和環，且其 上文所述。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環A為 具有丨-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員飽J或部 分不飽和環，且其中環E為4員飽和碳環，其中環£之各Μ 及R5獨立地如上文所述。
在某些實施例中，本發明提供如下化合物，纟中環A為 具有N2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5貝飽和或部 分不飽和環’且其中環E為具有卜2個獨立地選自氮、氧或 硫之雜原子的5員飽和、部分不飽和或芳族環，且其中環e 之各R4及R5獨立地如上文所述。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環A為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的^飽和或部 分不飽和環，且其中環E&5員飽和或部分不飽和碳環，其 中％ E之各R4及R5獨立地如上文所述。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環A為 ^有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5請和或部 分不飽和環，且其中環E為具有丨_2個獨立地選自氮、氧或 硫之雜原子的6員飽和、部分不飽和或芳族環，且其中環e 之各R4及R5獨立地如上文所述。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環八為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員飽和或部 刀不飽和環，且其中環E為6員飽和、部分不飽和或芳族碳 環，其中環E之各R4及R5獨立地如上文所述。 154598.doc -191 - 201134476 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環a為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員飽和或部 分不飽和環，且其辛環E為具有丨_2個獨立地選自氮、氧或 硫之雜原子的7員飽和或部分不飽和環，且其中環E之各y 及R5獨立地如上文所述。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環八為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員飽和或部 分不飽和環，且其中環E為7員飽和或部分不飽和碳環，其 中環E之各R4及R5獨立地如上文所述。 在一些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環A為6 員飽和或部分不飽和碳環，且其中環E為具有〇_2個獨立地 選自氮、氧或硫之雜原子的4-7員飽和、部分不飽和或芳 族環’且其中環E之各R4係獨立地選自鹵素、cn、R、 〇R、經適當保護之羥基、SR '經適當保護之硫醇基、 S(〇)R、so2r、〇so2R、n(r)2、經適當保護之胺基、 N(R)C(〇)R、n(r)c(0)c(0)r、N(R)c(〇)N(R)2、n(r)c(〇)〇r、 C(0)0R、0C(0)R、c(〇)N(R)2 或 〇c(〇)N(R)2，或： 门故上之兩個R4視情況一起形成視情況經取代之具有〇_ 4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-8員飽和或部分不 飽和螺式稠合環，或： 同一碳上之兩個R4視情況一起形成側氧基部分、肟、視情 況經取代之腙或視情況經取代之亞胺； 且其中環E之各R5獨立地為T-C(R，）3、T-C(R，）2C(R")3、 OR、經適當保護之經基、SR、經適當保護之硫醇基、 154598.doc • 192- 201134476 s(o)r、so2r、oso2r、N(R)2、經適當保護之胺基、 N(R)C(0)R、N(R)C(0)C(0)R ' N(R)C(0)N(R)2、N(R)C(0)0R、 C(0)0R、0C(0)R、C(0)N(R)2 或 0C(0)N(R)2、視情況經 取代之具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-8員 飽和、部分不飽和或芳基單環、視情況經取代之具有0-4 個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員飽和、部分不 飽和或芳基雙環，或： 同一碳上之兩個R5視情況一起形成側氧基部分、將、視情 況經取代之腙、視情況經取代之亞胺或視情況經取代之具 有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-8員飽和或部 分不飽和螺環； 各T獨立地為價鍵，或視情況經取代之直鏈或分支鏈、飽 和或不飽和Cw伸烷基鏈，其中T之至多兩個亞甲基單元 視情況且獨立地經-0-、-N(R)-、-S-、-C(O)-、-S(O)-或 -S(0)2-置換； 各R'及R·’係獨立地選自鹵素、R、OR、SR、S(0)R、 S02R、OS02R、N(R)2、N(R)C(0)R、N(R)C(0)C(0)R、 N(R)C(0)N(R)2、N(R)C(0)OR、N(R)S(0)R、N(R)S02R、 N(R)S020R、C(0)0R、0C(0)R、c(o)n(r)2、oc(o)n(r)2，或 視情況經取代之具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原 子的3 - 8員飽和、部分不飽和或芳基單環，或視情況經取 代之具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員飽 和、部分不飽和或芳基雙環，或： 兩個R'視情況一起形成側氧基部分、肟、視情況經取代之 154598.doc •193- 201134476 之具有0-4個獨 或部分不飽和 膝、視情況經取代之亞胺或視情況經取代 立地選自氮、氧或硫之雜原子的3_8員飽和 環，或： 兩個R"視情況-起形成側氧基部分、肖、視情;兄經取代之 膝、視情況經取代之亞胺或視情況經取代之具有〇·4個獨 立地選自氮、氧或硫之雜原子的叫飽和或部分不飽和 環；或 R6與R5視情況-起形成視情況經取代之具有。_4個獨立地 選自氮、氧或硫之雜原子的3·8員飽和、部分不飽和或芳 基環。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，纟中環八為6 員飽和或部分不飽和碳環，且其中環Ε為具有卜2個獨立地 選自氮、氧或硫之雜原子的4員飽和環，且其中環Ε之各R4 及R5獨立地如上文所述。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環八為6 員飽和或部分不飽和碳環，且其中環E為4員飽和碳環，其 中環E之各R4及R5獨立地如上文所述。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環入為6 員飽和或部分不飽和碳環，且其中環E為具有 1-2個獨立地 選自氮、氧或硫之雜原子的5員飽和、部分不飽和或芳族 環，且其中環E之各…及以獨立地如上文所述。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環八為6 員飽和或部分不飽和碳環，且其中環Ε&5員飽和或部分不 飽和碳環，其中環Ε之各…及!^獨立地如上文所述。 154598.doc •194· 201134476 某:實施例中，本發明提供如下化合物，其中環A為6 或。P刀不飽和碳環，且其中環E為具有個獨立地 選自氮、氧或硫之雜原子的6員飽和、部分不飽和或芳族 環’且其切E之各R4及R5獨立地如上文所述。 在某二實施例中，本發明提供如下化合物，其中環八為6 員飽矛或。p分不飽和碳環，且其中環⑽6員飽和、部分不 飽和或芳族碳環，其中環E之各R4及V獨立地如上文所 • 述。 在某些實施例中’本發明提供如下化合物，其中環八為6 員飽和或部分不飽和碳環，且其中環£為具有卜2個獨立地 认自氮、氧或硫之雜原子的7員飽和或部分不飽和環，且 其中環E之各R4及R5獨立地如上文所述。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環八為6 員飽和或部分不飽和碳環，且其中環£為7員飽和或部分不 飽和碳環，其中環E之各…及尺5獨立地如上文所述。 # 在一些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環八為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員飽和或部 分不飽和環，且其中環E為具有〇_2個獨立地選自氮、氧或 硫之雜原子的4-7員飽和、部分不飽和或芳族環，且其中 環E為具有〇_2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4_7員 飽和、部分不飽和或芳族環，且其中環E之各R4係獨立地 選自鹵素、CN、R、OR、經適當保護之羥基、SR、經適 當保護之硫醇基、S(0)R、S02R、0S02R、N(R)2、經適當 保護之胺基、N(R)C(0)R、N(R)C(0)C(0)R、N(R)C(〇)N(R)2、 154598.doc -195- 201134476 n(r)c(o)or、c(o)or、0C(0)R、c(o)n(r)2 或 oc(o)n(r)2， 或： 同一碳上之兩個R4視情況一起形成視情況經取代之具有〇_ 4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3_8員飽和或部分不 飽和螺式稠合環，或： 同一碳上之兩個R4視情況一起形成側氧基部分、肟、視情 況經取代之腙或視情況經取代之亞胺； 且其中環E之各R5獨立地為T-C(R')3、T-C(R')2C(R")3、 OR、經適當保護之羥基、SR、經適當保護之硫醇基、 S(〇)R、so2r、oso2r、n(r)2、經適當保護之胺基、 N(R)C(0)R、N(R)C(0)C(0)R、N(R)C(0)N(R)2、N(R)C(0)0R、 C(0)OR、〇C(0)R、C(0)N(R)2 或 〇C(0)N(R)2、視情況經 取代之具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3_8員 飽和、部分不飽和或芳基單環、視情況經取代之具有〇_4 個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8_1〇員飽和、部分不 飽和或芳基雙環，或： 同一碳上之兩個R5視情況一起形成侧氧基部分、肟、視情 況經取代之腙、視情況經取代之亞胺或視情況經取代之具 有〇-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-8員飽和或部 分不飽和螺環； 各T獨立地為價鍵，或視情況經取代之直鏈或分支鏈、飽 和或不飽和Cl·6伸烷基鏈，其中τ之至多兩個亞曱基單元 視情況且獨立地經_〇、_N(R)_、_s_、_c(〇)、_s(〇)或 -S(0)2-置換； 154598.doc -196· 201134476 各R及R，·係獨立地選自鹵素、R、〇R、SR、s(〇)R、 so2r、oso2r、N(R)2、N(R)C(0)R、N(R)c(〇)c(〇)R、 N(R)C(0)N(R)2、N(R)C(0)0R、N(R)S(0)R、N(R)S02R、 N(R)S02OR，C(〇)〇R > 〇C(〇)R ^ C(0)N(R)2 > 0C(0)N(R)2， 或視情況經取代之具有〇_4個獨立地選自氮、氧或硫之雜 原子的3-8員飽和、部分不飽和或芳基單環，或視情況經 取代之具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8_丨〇員 φ 飽和、部分不飽和或芳基雙環，或： 兩個R1視情況-起形成側氧基部分、肖、視情況經取代之 腙、視情況經取代之亞胺或視情況經取代之具有〇_4個獨 立地選自氮、氧或硫之雜原子的3_8員飽和或部分不飽和 環，或： 兩個nm起形成側氧基部分、肖、視情況經取代之 踪、視情況經取代之亞胺或視情況經取代之具有〇_4個獨 立地選自氮、氧或硫之雜原子的3·8員飽和或部分不飽和 φ 環；或 R6與R5視情況—起形成視情況經取代之具有0·4個獨立地 選自氣、氧或硫之雜原子的3·8員飽和、部分不飽和或芳 基環。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環Α為 具有卜2個獨立地選自氮、氡或硫之雜原子的6員飽和或部 分不飽和環，且其中環E為具有W個獨立地選自氮、氧或 硫之雜原子的4員飽和環，且其中環E之各r4&r5^“ 上文所述。 154598.doc •197- 201134476 在某些實施例_，本發明提供如下化合 σ奶，其中環A為 具有⑼固獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員飽和或部 分不飽和環，且其中環£為4員飽和碳環，其中則之 及R5獨立地如上文所述。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物其中環A為 具有！-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員飽和或： 分不飽和環，且其中環E為具有丨_2個獨立地選自氮、氧^ 硫之雜原子的5員飽和、部分不飽和或芳族環，且其中環^ 之各R4及R5獨立地如上文所述。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環A為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員飽和或部 分不飽和環，且其中環E為5員飽和或部分不飽和碳環，其 中環E之各R4及R5獨立地如上文所述。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環A為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員飽和或部 分不飽和環，且其中環E為具有丨_2個獨立地選自氮、氧或 硫之雜原子的6員飽和、部分不飽和或芳族環，且其中環e 之各R4及R5獨立地如上文所述。 在某些實施例中’本發明提供如下化合物，其中環A為 具有1 -2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員飽和或部 刀不飽和環’且其中環E為6員飽和、部分不飽和或芳族碳 環’其之各R及R5獨立地如上文所述。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環八為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員飽和或部 154598.doc -198- 201134476 分不飽和環，且其中環E為具有1-2個獨立地選自氮、氧或 硫之雜原子的7員飽和或部分不飽和環，且其中環E之各R4 及R5獨立地如上文所述。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環A為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員飽和或部 分不飽和環，且其中環E為7員飽和或部分不飽和碳環，其 中環E之各R4及R5獨立地如上文所述。 在一些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環A為7 員飽和或部分不飽和碳環，且其中環E為具有0-2個獨立地 選自氮、氧或硫之雜原子的4-7員飽和、部分不飽和或芳 族環，且其中環E之各R4係獨立地選自鹵素、CN、R、 OR、經適當保護之羥基、SR、經適當保護之硫醇基、 S(0)R、S02R、0S02R、N(R)2、經適當保護之胺基、 N(R)C(0)R、N(R)C(0)C(0)R、N(R)C(0)N(R)2、N(R)C(0)0R、 C(0)0R、0C(0)R、C(0)N(R)2 或 0C(0)N(R)2，或： 同一碳上之兩個R4視情況一起形成視情況經取代之具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-8員飽和或部分不 飽和螺式稠合環，或： 同一碳上之兩個R4視情況一起形成側氧基部分、肟、視情 況經取代之腙或視情況經取代之亞胺； 且其中環E之各R5獨立地為T-C(R')3、T-C(R')2C(R")3、 OR、經適當保護之羥基、SR、經適當保護之硫醇基、 S(0)R、S02R、0S02R、N(R)2、經適當保護之胺基、 N(R)C(0)R、N(R)C(0)C(0)R、N(R)C(0)N(R)2、N(R)C(0)0R、 154598.doc •199· 201134476 c(o)or、〇c(o)R、C(0)N(R)2 或 〇c(〇)N(R)2、視情況經 取代之具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3_8員 飽和、部分不飽和或芳基單環、視情況經取代之具有〇_4 個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員飽和、部分不 飽和或芳基雙環，或： 同一碳上之兩個R5視情況一起形成侧氧基部分、肟、視情 況經取代之腙、視情況經取代之亞胺或視情況經取代之具 有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3_8員飽和或部 分不飽和螺環； 各T獨立地為價鍵’或視情況經取代之直鏈或分支鍵、飽 和或不飽和C!·6伸烷基鏈，其中τ之至多兩個亞甲基單 元視情況且獨立地經-0-、_N(R)_、·；5_、_C(〇)_、_s(〇)_ 或-S(0)2-置換； 各R及R係獨立地選自鹵素、r、〇R、Sr、、 so2r、oso2R、N(R)2、N(R)C(0)R、N(R)c(〇)c(〇)R、 N(R)C(0)N(R)2、N(R)C(0)0R、N(R)S(0)R、N(R)S〇2R、 N(R)S02〇R、C(0)0R、0C(0)R、C(0)N(R)2、 〇C(0)N(R)2，或視情況經取代之具有〇_4個獨立地選自 氮、氧或硫之雜原子的3-8員飽和、部分不飽和或芳基單 環’或視情況經取代之具有0·4個獨立地選自氮、氧或硫 之雜原子的8-10員飽和、部分不飽和或芳基雙環，或： 兩個R1視情況一起形成側氧基部分、肟、視情況經取代之 腙、視情況經取代之亞胺或視情況經取代之具有〇_4個獨 立地選自氮、氧或硫之雜原子的3_8員飽和或部分不飽和 154598.doc -200- 201134476 環，或： 兩個R視情況一起形成側氧基部分、肟、視情況經取代之 踪、視情況經取代之亞胺或視情況經取代之具有〇_4個獨 立地選自氮、氧或硫之雜原子的3_8員飽和或部分不飽和 環；或 R與R視情況一起形成視情況經取代之具有0-4個獨立地 選自氮、氧或硫之雜原子的3_8員飽和、部分不飽和或芳 基環。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環八為7 員飽和或部分不飽和碳環，且其中環E為具有丨_2個獨立地 選自氮、氧或硫之雜原子的4員飽和環，且其中環E之各R4 及R5獨立地如上文所述。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環八為7 員飽和或部分不飽和碳環，且其中環E&4員飽和碳環，其 中環E之各尺4及尺5獨立地如上文所述。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環八為7 員飽和或部分不飽和碳環，且其中環E為具有丨_2個獨立地 選自氮、氧或硫之雜原子的5員飽和、部分不飽和或芳族 環，且其中環E之各R4及r5獨立地如上文所述。 、 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環八為？ 員飽和或部分不飽和碳環，且其中環以5員飽和或部分不 飽和碳環’其中環Ε之各RjR5獨立地如上文所述。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物其中環A為7 員飽和或部分不飽和碳環，且其中環E為具有W個獨立地 154598.doc 201134476 選自氮、氧或硫之雜原子的6員飽和、部分不飽和或芳族 環，且其中環E之各…及尺5獨立地如上文所述。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環八為7 員飽和或部分不飽和碳環，且其中環£為6員飽和、部分不 飽和或芳族碳環，其中環E之各…及尺5獨立地如上文所 述。 在某些實施例中’本發明提供如下化合物，纟中環八為了 員飽和或部分不飽和碳環，且其中環E為具有卜2個獨立地 選自氮、氧或硫之雜原子的7員飽和或部分不飽和環，且 其中環E之各R4及R5獨立地如上文所述。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環八為7 員飽和或部分不飽和碳環，且其中環£為7員飽和或部分不 飽和碳環’其中環E之各R4及R5獨立地如上文所述。 在一些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環八為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的7員飽和或部 刀不飽和％ ’且其中環E為具有〇-2個獨立地選自氮、氧戍 硫之雜原子的4-7員飽和、部分不飽和或芳族環，且其中 環E之各R4係獨立地選自鹵素、cn、R、OR、經適當保護 之羥基、SR、經適當保護之硫醇基、s(〇)R、s〇2R、 0S02R、N(R)2、經適當保護之胺基' N(R)c(〇)R、 N(R)C(0)C(0)R、N(R)C(0)N(R)2、N(R)C(0)0R、C(〇)〇R、 OC(0)R、C(0)N(R)2 或 OC(0)N(R)2，或： 同一碳上之兩個R4視情況一起形成視情況經取代之具有〇_ 4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-8員飽和或部分不 154598.doc -202- 201134476 飽和螺式稠合環，或： 同一碳上之兩個R4視情況一起形成側氧基部分、肪、視情 況經取代之腙或視情況經取代之亞胺； 且其中環E之各R5獨立地為T-C(R')3、T-C(R')2C(R")3、 OR、經適當保護之羥基、SR、經適當保護之硫醇基、 S(0)R、so2r、0S02R、N(R)2、經適當保護之胺基、 N(R)C(0)R、N(R)C(0)C(0)R、N(R)C(0)N(R)2、N(R)C(0)OR、 • C(0)0R、0C(0)R、C(0)N(R)2 或 0C(0)N(R)2、視情況經 取代之具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-8員 飽和、部分不飽和或芳基單環、視情況經取代之具有0-4 個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員飽和、部分不 飽和或芳基雙環，或： 同一碳上之兩個R5視情況一起形成側氧基部分、肟、視情 況經取代之腙、視情況經取代之亞胺或視情況經取代之具 有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-8員飽和或部 φ 分不飽和螺環； 各T獨立地為價鍵，或視情況經取代之直鏈或分支鏈、飽 和或不飽和Cm伸烷基鏈，其中T之至多兩個亞曱基單元 視情況且獨立地經-0-、-N(R)-、-S-、-C(O)-、-S(O)-或-S(0)2-置換； 各R·及R"係獨立地選自鹵素、R、OR、SR、S(0)R、 S02R、0S02R、N(R)2、N(R)C(0)R、N(R)C(0)C(0)R、 N(R)C(0)N(R)2、N(R)C(0)0R、N(R)S(0)R、N(R)S02R、 N(R)S020R、C(0)0R、0C(0)R、c(o)n(r)2、oc(o)n(r)2 ’ 154598.doc -203· 201134476 或視情況經取代之具有〇_4個獨立地選自氮 '氧或硫之雜 原子的3-8員飽和、部分不飽和或芳基單環，或視情況經 取代之具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的^/員 飽和、部分不飽和或芳基雙環，或： 兩個R，視情況-起形成側氧基部分、肟、視情況經敢代之 腙、視情況經取代之亞胺或視情況經取代之具有〇_4個獨 立地選自氮、氧或硫之雜原子的3_8員飽和或部分不飽和 環，或： 兩個R"視情況一起形成側氧基部分、月亏、視情況經取代之 腙、視情況經取代之亞胺或視情況經取代之具有〇_4個獨 立地選自氮、氧或硫之雜原子的3_8員飽和或部分不飽和 環；或 R6與R5視情況一起形成視情況經取代之具有〇_4個獨立地 選自氮、氧或硫之雜原子的3_8員飽和、部分不飽和或芳 基環。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環A為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的7員飽和或部 分不飽和環，且其中環E為具有丨_2個獨立地選自氮、氧或 硫之雜原子的4員飽和環，且其中環E之各立地如 上文所述。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環八為 具有卜2個獨立地選自氣、氧或硫之雜原子的7員飽和或部 分不飽和環，且其中環E為4員飽和碳環，其中環£之各R4 及R5獨立地如上文所述。 154598.doc •204· 201134476 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環 具有卜2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的7員飽和或部 分不飽和環，且其中環E為具有卜2個獨立地選自氮、氧或 硫之雜原子的5員飽和、部分不飽和或芳族環，且其中環2£ 之各R及R5獨立地如上文所述。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環A為 =有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的7員飽和或部 • 分不飽和環，且其中環E為5員飽和或部分不飽和碳環，其 中環E之各R4及R5獨立地如上文所述。 、 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環A為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的7員飽和或部 分不飽和環’且其中環E為具有1_2個獨立地選自氮、氧戈 硫之雜原子的6員飽和、部分不飽和或芳族環，且其中環E 之各R4及R5獨立地如上文所述。 在某些實施例中’本發明提供如下化合物，其中環A為 • 具有I·2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的7員飽和或部 分不飽和環’且其中環E為6員飽和、部分不飽和或芳族碳 環’其中環E之各R4及R5獨立地如上文所述。 在某些實施例中’本發明提供如下化合物，其中環八為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的7員飽和或部 分不飽和環’且其中環E為具有1 -2個獨立地選自li或 硫之雜原子的7員飽和或部分不飽和環，且其中環E之各R4 及R5獨立地如上文所述。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環八為 154598.doc •205 - 201134476 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的7員飽和或部 分不飽和環，且其中環E為7員飽和或部分不飽和碳環，其 中環E之各R4及R5獨立地如上文所述。 例示性環D/環E組合 在一些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環E為4 員飽和碳環，其中環D之R3及R8各獨立地選自鹵素、CN、 R、OR、經適當保護之羥基、SR、經適當保護之硫醇基、 S(0)R、S02R、〇S02R、N(R)2、經適當保護之胺基、 N(R)C(0)R、N(R)C(0)C(0)R、N(R)C(0)N(R)2、N(R)C(0)0R、 C(0)OR、0C(0)R、C(0)N(R)2 或 0C(0)N(R)2，且其中環 D 之R7及R7’各獨立地選自鹵素、CN、N3、R、OR、經適當 保護之羥基、SR、經適當保護之硫醇基、S02R、OS02R、 N(R)2、經適當保護之胺基、N(R)C(0)R、N(R)C(0)C(0)R、 N(R)C(0)N(R)2、N(R)C(0)0R、C(0)0R、0C(0)R、 C(0)N(R)2或0C(0)N(R)2，或R7與R7' —起形成側氧基部 分。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環E為4 員飽和碳環，其中環D之R3及R8各獨立地選自鹵素、R、 OR或經適當保護之羥基，且其中環D之R7及R7'各獨立地選 自鹵素、R、OR、經適當保護之羥基，或R7與R7’一起形成 側氧基部分。 在一些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環E為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4員飽和環， 且其中環D之R3及R8各獨立地選自鹵素、CN、R、OR、經 154598.doc -206· 201134476 適當保護之羥基、SR、經適當保護之硫醇基、S(0)R、 S02R、0S02R、N(R)2、經適當保護之胺基、N(R)C(0)R、 N(R)C(0)C(0)R、N(R)C(0)N(R)2、N(R)C(0)0R、C(0)0R、 0C(0)R、C(0)N(R)2 或 OC(0)N(R)2，且其中環 D之 R7及 R7' 各獨立地選自鹵素、CN、N3、R、OR、經適當保護之羥 基、SR、經適當保護之硫醇基、S02R、0S02R、N(R)2、 經適當保護之胺基、N(R)C(0)R、N(R)C(0)C(0)R、 • N(R)C(0)N(R)2、N(R)C(0)0R、C(0)0R、OC(0)R、 C(0)N(R)2或0C(0)N(R)2，或R7與R7' —起形成側氧基部 分。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環E為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4員飽和環， 且其中環D之R3及R8各獨立地選自鹵素、R、OR或經適當 保護之羥基，且其中環D之R7及R7'各獨立地選自鹵素、 R、OR、經適當保護之羥基，或R7與R7'—起形成側氧基部 • 分。 在一些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環E為5 員飽和或部分不飽和碳環，其中環D之R3及R8各獨立地選 自鹵素、CN、R、OR、經適當保護之羥基、SR、經適當 保護之硫醇基、S(0)R、S02R、0S02R、N(R)2、經適當保 護之胺基、N(R)C(0)R、N(R)C(0)C(0)R、N(R)C(0)N(R)2、 N(R)C(0)0R、C(0)0R、0C(0)R、C(0)N(R)2 或 0C(0)N(R)2，且 其中環D之R7及R7'各獨立地選自鹵素、CN、N3、R、OR、 經適當保護之羥基、SR、經適當保護之硫醇基、S02R、 154598.doc -207- 201134476 0S02R、N(R)2、經適當保護之胺基、N(R)C(0)R、 N(R)C(0)C(0)R、N(R)C(0)N(R)2、N(R)C(0)0R、C(0)0R、 0C(0)R、C(0)N(R)2 或 0C(0)N(R)2，或 R7 與 R7’一起形成側 氧基部分。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環E為5 員飽和碳環，其中環D之R3及R8各獨立地選自鹵素、R、 OR或經適當保護之羥基，且其中環D之R7及R7’各獨立地選 自鹵素、R、OR、經適當保護之羥基，或R7與R7'—起形成 側氧基部分。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環E為5 員部分不飽和碳環，其中環D之R3及R8各獨立地選自鹵 素、R、OR或經適當保護之羥基，且其中環D之R7及R7'各 獨立地選自鹵素、R、OR、經適當保護之羥基，或R7與R7' 一起形成側氧基部分。 在一些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環Eg 具有1 -2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員飽和、部 分不飽和或芳族環，且其中環D之R3及R8各獨立地選自鹵 素、CN、R、OR、經適當保護之羥基、SR、經適當保護 之硫醇基、S(0)R、S02R、0S02R、N(R)2、經適當保護之 胺基、N(R)C(0)R、N(R)C(0)C(0)R、N(R)C(0)N(R)2、 N(R)C(0)0R、C(0)0R、0C(0)R、C(0)N(R)2 或 0C(0)N(R)2 ’ 且 其中環D之R7及R?各獨立地選自鹵素、CN、N3、R、OR、 經適當保護之羥基、SR、經適當保護之硫醇基、S02R、 0S02R、N(R)2、經適當保護之胺基、N(R)C(0)R、 154598.doc -208- 201134476 N(R)C(0)C(0)R、N(R)C(0)N(R)2、N(R)C(0)0R、C(0)OR、 OC(0)R、C(0)N(R)24〇C(0)N(R)2，或 R7 與 R7·—起形成側 氧基部分。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環E為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員飽和環， 且其中環D之R3及R8各獨立地選自鹵素、R、〇R或經適當 保護之羥基，且其中環D之R7及Rr各獨立地選自鹵素、 • 11、〇R、經適當保護之羥基，或R7與R7’一起形成側氧基部 分。 在某些實施例中’本發明提供如下化合物，其中環E為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的$員部分不飽 和環，且其中環D之…及尺8各獨立地選自画素、R、〇尺或 經適當保護之羥基，且其中環〇之117及117,各獨立地選自鹵 素、R、OR、經適當保護之羥基，或R7與R7_一起形成側氧 基部分。 鲁 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環^為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員芳族環， 且其中％D2R3及R8各獨立地選自鹵素、r、〇r或經適當 保護之經基，且其中環kR7AR7.各獨立地選自_素、 R OR、經適當保護之經基’或&7與r7 —起形成侧氧基部 分0 一實施例中，本發明提供如下化合物，其中環£為ό 和刀不飽和或芳族碳環，且其中環D之尺3及尺8各 獨立地選自齒素、CN、R、〇R、經適當保護之經基、 154598.doc •209- 201134476 SR、經適當保護之硫醇基、S(0)R、S02R、0S02R、N(R)2、 經適當保護之胺基 ' N(R)C(0)R、N(R)C(0)C(0)R、 N(R)C(0)N(R)2、N(R)C(0)0R、C(0)0R、0C(0)R、 C(0)N(R)2或0C(0)N(R)2，且其中環D之R7及R7'各獨立地 選自鹵素、CN、N3、R、OR、經適當保護之羥基、SR、 經適當保護之硫醇基、S02R、0S02R、N(R)2、經適當保 護之胺基、N(R)C(0)R、N(R)C(0)C(0)R、N(R)C(0)N(R)2、 N(R)C(0)0R、C(0)0R、OC(0)R、C(0)N(R)2 或 0C(0)N(R)2， 或R7與R7’一起形成側氧基部分。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環E為6 員飽和碳環，其中環D之R3及R8各獨立地選自鹵素、R、 OR或經適當保護之羥基，且其中環D之R7及R7'各獨立地選 自鹵素、R、OR、經適當保護之羥基，或R7與R7’一起形成 側氧基部分。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環E為6 員部分不飽和碳環，其中環D之R3及R8各獨立地選自鹵 素、R、OR或經適當保護之羥基，且其中環D之R7及R7’各 獨立地選自鹵素、R、OR、經適當保護之羥基，或R7與R7' 一起形成側氧基部分。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環E為6 員芳族碳環，其中環D之R3及R8各獨立地選自鹵素、R、 OR或經適當保護之羥基，且其中環D之R7及R7’各獨立地選 自鹵素、R、OR、經適當保護之羥基，或R7與R7'—起形成 側氧基部分。 154598.doc -210- 201134476 在一些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環E為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員飽和、部 分不飽和或芳族環，且其中環D之R3及R8各獨立地選自鹵 素、CN、R、OR、經適當保護之羥基、SR、經適當保護 之硫醇基、S(0)R、S02R、0S02R、N(R)2、經適當保護之 胺基、N(R)C(0)R、N(R)C(0)C(0)R、N(R)C(0)N(R)2、 N(R)C(0)0R、C(0)0R、0C(0)R、C(0)N(R)2或 0C(0)N(R)2， I 且其中環D之R7及R7'各獨立地選自鹵素、CN、N3、R、 OR、經適當保護之羥基、SR、經適當保護之硫醇基、 S02R、0S02R、N(R)2、經適當保護之胺基、N(R)C(0)R、 N(R)C(0)C(0)R、N(R)C(0)N(R)2、N(R)C(0)0R、C(0)OR、 0C(0)R、（：(0州(11)2或0(：(0)1^(11)2，或 R7與 R7'—起形成側 氧基部分。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環E為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員飽和環， φ 且其中環D之R3及R8各獨立地選自鹵素、R、OR或經適當 保護之羥基，且其中環D之R7及R7'各獨立地選自鹵素、 R、OR、經適當保護之羥基，或R7與R7’一起形成側氧基部 分。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環E為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員部分不飽 和環，且其中環D之R3及R8各獨立地選自鹵素、R、OR或 經適當保護之羥基，且其中環D之R7及R7'各獨立地選自鹵 素、R、OR、經適當保護之羥基，或R7與R7' —起形成側氧 154598.doc •211 - 201134476 基部分。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環E為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員芳族環， 且其中環D之R3及R8各獨立地選自鹵素、R、OR或經適當 保護之羥基，且其中環D之R7及R7'各獨立地.選自鹵素、 R、OR、經適當保護之羥基，或R7與R7'—起形成側氧基部 分。 在一些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環E為7 員飽和或部分不飽和碳環，且其中環D之R3及R8各獨立地 選自鹵素、CN、R、OR、經適當保護之經基、SR、經適 當保護之硫醇基、S(0)R、S02R、0S02R、N(R)2、經適當 保護之胺基、N(R)C(0)R、N(R)C(0)C(0)R、N(R)C(0)N(R)2、 N(R)C(0)0R、C(0)0R、0C(0)R、C(0)N(R)2 或 0C(0)N(R)2， 且其中環D之R7及R7'各獨立地選自鹵素、CN、N3、R、 OR、經適當保護之羥基、SR、經適當保護之硫醇基、 S02R、0S02R、N(R)2、經適當保護之胺基、N(R)C(0)R、 N(R)C(0)C(0)R、N(R)C(0)N(R)2、N(R)C(0)0R、C(0)0R、 0C(0)R、C(0)N(R)2 或 0C(0)N(R)2，或 R7與 R7'—起形成側 氧基部分。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環E為7 員飽和碳環，其中環D之R3及R8各獨立地選自鹵素、R、 OR或經適當保護之羥基，且其中環D之R7及R7'各獨立地選 自鹵素、R、OR、經適當保護之羥基，或R7與R7’一起形成 側氧基部分。 154598.doc -212· 201134476 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環E為7 員部分不飽和碳環，其中環D之R3及R8各獨立地選自鹵 素、R、OR或經適當保護之羥基，且其中環D之R7及R7'各 獨立地選自鹵素、R、OR、經適當保護之羥基，或R7與R7’ 一起形成側氧基部分。 在一些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環E為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的7員飽和或部 φ 分不飽和環，且其中環D之R3及R8各獨立地選自鹵素、 CN、R、OR、經適當保護之羥基、SR、經適當保護之硫 醇基、S(0)R、S02R、0S02R、N(R)2、經適當保護之胺 基、N(R)C(0)R、N(R)C(0)C(0)R、N(R)C(0)N(R)2、 N(R)C(0)0R、C(0)OR、0C(0)R、C(0)N(R)2 或 0C(0)N(R)2， 且其中環D之R7及R7'各獨立地選自鹵素、CN、N3、R、 OR、經適當保護之羥基、SR、經適當保護之硫醇基、 S02R、OS02R、N(R)2、經適當保護之胺基、N(R)C(0)R、 φ N(R)C(0)C(0)R、N(R)C(0)N(R)2、N(R)C(0)0R、C(0)0R、 0C(0)R、C(0)N(R)2 或 0C(0)N(R)2，或117與^一起形成側 氧基部分。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環E為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的7員飽和環， 且其中環D之R3及R8各獨立地選自鹵素、R、OR或經適當 保護之羥基，且其中環D之R7及R7'各獨立地選自i素、 R、OR、經適當保護之羥基，或R7與R7'—起形成側氧基部 分。 154598.doc •213- 201134476 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的7員部分不飽 和環，且其中環D之R3及R8各獨立地為選自齒素、R、〇R 或經適當保護之羥基，且其中環D之R7及R7,各獨立地選自 鹵素、R、OR、經適當保護之羥基，或…與汉7，一起形成側 氧基部分。 例示性環E/Q-R1®組合 在一些實施例中’本發明提供如下化合物，其中環E為4 員飽和或部分不飽和碳環，其中q為價鍵，且其中Q Rl0部 分之R 0係選自由以下組成之群：氫、齒素、視情況經取 代之C丨_ 1 〇脂族、經適當保護之羥基、經適當保護之硫醇 基、經適當保護之胺基、視情況經取代之具有〇_4個獨立 地選自氮、氧或硫之雜原子的3-8員飽和、部分不飽和或 芳基單環、視情況經取代之具有0-4個獨立地選自氮、氧 或硫之雜原子的8-10員飽和、部分不飽和或芳基雙環、可 偵測部分、聚合物殘基、肽、含糖部分或類糖部分，或： 其中，當R1G為環時’ R〗Q在任何可取代碳上視情況經1_5個 R11取代且在任何可取代氮上視情況經R!2取代； 各 R"獨立地為齒素、r、OR、SR、N(R)2、N(R)C(0)R、 n(r)c(o)or、n(r)c(o)n(r)2、n(r)so2r、n(r)so2or、 S(0)R、S02R、〇S〇2R、C(0)R、C02R、〇C02R、 C(0)N(R)2 或 〇c(〇)N(R)2，或其中： 兩個Ru視情況一起形成視情況經取代之具有0_4個獨立 地選自氮、氧或硫之雜原子的3_8員飽和或部分不飽和 154598.doc -214· 201134476 稠合或螺式稠合環；且 各R12獨立地為R、OR、S(0)R、S02R、〇S02R、c(〇)R、 co2r、oco2r、c(o)n(r)2或oc(o)n(r)2，或其中： R12與Ru視情況一起形成側氧基部分或視情況經取代之 具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3_8員飽和 或部分不飽和稠合環。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環E為4 φ 員飽和碳環，其中Q為價鍵，且其中Q-R10部分之R10係選 自由氫、i素、經適當保護之羥基、經適當保護之硫醇基 或經適當保護之胺基組成之群。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環E為4 員飽和碳環’其中Q為價鍵，且其中q_r1〇部分之Ri〇為在 任何可取代碳上視情況經1 _5個RiI取代且在任何可取代氮 上視情況經R12取代之環，其中各尺11係獨立地選自函素、 R、OR、SR、N(R)2、n(R)C(0)R、N(R)C(0)0R、 # n(R)C(〇)N(R)2 ' N(R)S02R . N(R)S〇2〇R ' S(0)R x S02R、〇S02R、C(〇)R、C〇2R、〇c〇2R、c(〇)N(R)2 或 oc(o)n(r)2。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環£為4 員飽和碳環，其中Q為價鍵，且其中Q_R10部分之R10為含 糖部分或類糖部分。 在一些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環£為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4員飽和或部 为不飽和環，且其中Q為價鍵，且其中q_r10部分之Rl0係 154598.doc •215· 201134476 選自由以下組成之群：氫、鹵素、視情況經取代之c 1丨〇脂 族、經適當保護之羥基、經適當保護之硫醇基、經適當保 護之胺基、視情況經取代之具有0-4個獨立地選自氮、氧 或硫之雜原子的3-8員飽和、部分不飽和或芳基單環、視 情況經取代之具有〇_4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子 的8-10員飽和、部分不飽和或芳基雙環、可偵測部分、聚 合物殘基、肽、含糖部分或類糖部分，或： 其中’當R1G為環時’ r1g在任何可取代碳上視情況經1 _5個 R 1取代且在任何可取代氣上視情況經r12取代； 鲁 各 Rn 獨立地為 _ 素、r、〇R、SR、N(R)2、N(R)c(〇)R、 N(R)C(0)0R、N(R)C(0)N(R)2、n(r)so2r、N(R)S〇2〇R、 S(〇)R、S02R、0S02R、C(0)R、C02R、〇C〇2R、 C(0)N(R)2 或 〇c(〇)N(R)2，或其中： 兩個Rn視情況一起形成側氧基部分或視情況經取代之 具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的員飽和 或部分不飽和稠合或螺式稠合環；且 $ 各 R12獨立地為 R、OR、S(0)R、S〇2R、〇S〇2R、c(〇)R、 co2R、0C02R、c(o)n(r)24〇c(o)n(r)2，或其中： R12與R11視情況一起形成視情況經取代之具有0-4個獨立 地選自氮、氧或硫之雜原子的3-8員飽和或部分不飽和 稠合環。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環 具有1 -2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4員飽和環， 其中Q為價鍵，且其中Q-Ri〇部分之Rio係選自由氫、齒 154598.doc •216- 201134476 素、經適當保護之經基、經適當保護之硫醇基或經適當保 護之胺基組成之群。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環E為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4員飽和環， 其中Q為價鍵，且其中部分之Rl〇為在任何可取代碳 上視情況經1 _ 5個R Μ取代且在任何可取錢上視情況經r , 2 取代之環，其十各Rl1係獨立地選自鹵素、R、〇R、SR、 N(R)2 ^ N(R)C(〇)R > N(R)C(0)0R , N(R)C(〇)N(R)2 ^ n(r)so2r、n(r)so2〇r、S(0)R、s〇2R、〇s〇2R、c(〇)R、 C02R、〇C02R、c(〇)N(R)24〇c(〇)N(R)2。 在某些實施例中’本發明提供如下化合物，其中環4 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4員飽和環， 其中Q為價鍵，且其中Q_Rl。部分之RlQ為含糖部分或類糖 部分。 在一些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環£為5 員飽和或部分不飽和碳環，其中Q為價鍵，且其中Q_Ri〇部 分之R1G係選自由以下組成之群：氫、齒素、視情況經取 代之C!_1G脂族、經適當保護之羥基、經適當保護之硫醇 基、經適當保護之胺基、視情況經取代之具有0_4個獨立 地選自氮、氧或硫之雜原子的3·8員飽和、部分不飽和或 方基單％、視情況經取代之具有Q_4個獨立地選自氮、氧 或硫之雜原子的8_1QM飽和、部分㈣和或芳基雙環、可 偵測部分、聚合物殘基、肽、含糖部分或類糖部分，或： 其中A環時’rig在任何可取代 <上視情1 經U個 154598.doc •217· 201134476 R11取代且在任何可取代氮上視情況經R12取代； 各 R11獨立地為鹵素、R、OR、SR、N(R)2、N(R)C(0)R、 N(R)C(0)0R 、 N(R)C(0)N(R)2 、 N(R)S02R 、 N(R)S020R、S(0)R、S02R、0S02R、C(0)R、C02R、 oco2r、c(o)n(r)2或oc(o)n(r)2，或其中： 兩個R11視情況一起形成側氧基部分或視情況經取代之 具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-8員飽和 或部分不飽和稠合或螺式稠合環；且 各 R12獨立地為 R、OR、S(0)R、S02R、OS02R、C(0)R、 C02R、0C02R、C(0)N(R)2 或 0C(0)N(R)2，或其中： R12與Rn視情況一起形戒視情況經取代之具有0-4個獨立 地選自氮、氧或硫之雜原子的3-8員飽和或部分不飽和 稠合環。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環E為5 員飽和碳環，其中Q為價鍵，且其中Q-R1()部分之R1G係選 自由氫、鹵素、經適當保護之羥基、經適當保護之硫醇基 或經適當保護之胺基組成之群。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環E為5 員飽和碳環，其中Q為價鍵，且其中Q-R1()部分之R1G為在 任何可取代碳上視情況經1-5個R11取代且在任何可取代氮 上視情況經R12取代之環，其中各R11係獨立地選自鹵素、 R、OR、SR、N(R)2、N(R)C(0)R、N(R)C(0)0R、 N(R)C(0)N(R)2、N(R)S02R、N(R)S020R、S(0)R、 S02R、0S02R、C(0)R、co2r、oco2r、c(o)n(r)2 或 154598.doc •218· 201134476 〇C(〇)n(R)2 ο 在某二實施例中，本發明提供如下化合物，其令環$ 員飽和碳環，其φ η & ,，Λ 、中Q為饧鍵，且其中q_rio部分之R〗0 糖部分或類糖部分。 在某二實施例令，本發明提供如下化合物 員部分不飽和碳環，其中Q為㈣，且其中q_r、/之
Rl°係選自由氯 '齒素、經適當保護之經基、經適當保護 之硫醇基或經適當保護之胺基組成之群。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環“5 員部分不飽和碳環’其中Q為價鍵，且其中Q-R】。部分之 f為在任何可取代碳上視情況經“似"取代且在任何可 取代氣上視情況經Rl2取代之環，其trn獨立地選自 i ' R > OR ^ SR > N(R)2 . N(R)C(0)R > N(R)C(〇)〇R ^ N(R)C(0)N(R)2 , N(R)s〇2R ^ N(R)s〇2〇R ^ s(〇)R ^ SO2R、0S02R、CfO、R、rr» l(〇)R、co2r、oc〇2R、c(〇)N(R)2 或 〇C(0)N(R)2 o 在某些實施例中，本發明提供如下化合物’其中環E為5 員部分不飽和碳環’其中Q為價鍵，且其中㈣。部分之 R1()為含糖部分或類糖部分。 在-些實施例中，本發明提供如下化合物其中環£為 具有卜2個獨立地選自I、氡或硫之雜原子的5員飽和、部 分不飽和或芳族環，且其中㈣價鍵，且其中Q_Rl。部分之 Rl°係選自由以下組成之群··氫、齒素、視情況經取代之 Cl-10脂族、經適當保護之經基、經適當保護之硫醇基、經 154598.doc •219- 201134476 適當保護之胺基、視情況經取代之具有〇_4個獨立地選自 氮、氧或硫之雜原子的3-8員飽和、部分不飽和或芳基單 、視情況經取代之具有〇 - 4個獨立地選自氣、氧或硫之 雜原子的8-1 0員飽和、部分不飽和或芳基雙環、可彳貞測部 分、聚合物殘基、肽、含糖部分或類糖部分，或： 其t，當R1Q為環時，R1Q在任何可取代碳上視情況經丨_5個 R11取代且在任何可取代氮上視情況經ri2取代； 各 R"獨立地為齒素、R、OR、SR、、 N(R)C(0)0R、N(R)C(0)N(R)2、N(R)S02R、N(R)S02〇R、 S(0)R、S02R、0S02R、C(0)R、C02R、〇C02R、 c(o)n(r)2或oc(o)n(r)2，或其中： 兩個R11視情況一起形成側氧基部分或視情況經取代之 具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3_8員飽和 或部分不飽和稠合或螺式稍合環；且 各 R12獨立地為 R、OR、S(0)R、S02R、0S02R、C(0)R、 C02R、0C02R、C(0)N(R)2 或 〇c(〇)N(R)2，或其中： R12與R"視情況一起形成視情況經取代之具有個獨立 地選自氮、氧或硫之雜原子的3-8員飽和或部分不飽和 稠合環。 在某些貫施例中’本發明提供如下化合物，其中環E為 具有1 -2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員飽和環， 其中Q為價鍵’且其中Q-R10部分之R10係選自由氫、_ 素、經適當保護之羥基、經適當保護之硫醇基或經適當保 護之胺基組成之群。 154598.doc •220- 201134476 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環£為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員飽和環， 其中Q為價鍵’且其中Q-R10部分之R10為在任何可取代碳 上視情況經1-5個R11取代且在任何可取代氮上視情況經Ri2 取代之環，其中各R11係獨立地選自鹵素、R、〇R、SR、 N(R)2、N(R)C(0)R、N(R)C(0)0R、N(R)C(0)N(R)2、 N(R)S02R、n(r)so2or、S(0)R、S02R、〇S02R、 φ C(〇)R、co2R、oco2r、c(o)n(r)2 或 〇c(o)N(R)2。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環E為 具有1 -2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員飽和環， 其中Q為價鍵’且其中Q-R10部分之R10為含糖部分或類糖 部分。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環E為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員部分不飽 和環’其中Q為價鍵，且其中Q-R10部分之Rio係選自由 # 氫、齒素、經適當保護之羥基、經適當保護之硫醇基或經 適當保護之胺基組成之群。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環E為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員部分不飽 和環’其中Q為價鍵，且其中Q_Ri〇部分之Rl〇為在任何可 取代碳上視情況經1_5個R11取代且在任何可取代氮上視情 況經Rl2取代之環，其中各R"係獨立地選自_素、R、 OR、SR、N(R)2、N(R)C(0)R、N(R)C(0)0R、N(R)C(0)N(R)2、 N(R)S02R、n(R)S〇2〇R、S(0)R、S02R、〇s〇2R、 154598.doc •221 · 201134476 c(o)R、co2r、〇co2R、c(o)n(r)24〇c(0)n(r)2。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環E為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員部分不飽 和環，其中Q為價鍵’且其中Q-R10部分之Ri〇為含糖部分 或類糖部分。 在某些實施例中’本發明提供如下化合物，其中環£為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員芳族環， 其中Q為價鍵’且其中Q-R10部分之R10係選自由氫、函 素、經適當保護之羥基、經適當保護之硫醇基或經適當保 護之胺基組成之群。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環E為 具有1 ·2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員芳族環， 其中Q為價鍵，且其中Q-R〗0部分之為在任何可取代碳 上視情況經1 - 5個R取代且在任何可取代氮上視情況經r 12 取代之環’其中各R"係獨立地選自鹵素、R、0R、SR、 N(R)2、N(R)C(0)R ' N(R)C(0)0R、N(R)C(0)N(R)2、 N(R)S02R、N(R)S020R、s(0)R、S02R、〇S〇2r、 C(0)R、C02R、〇co2r、C(〇)N(R)2 或 0C(0)N(R)2。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環E為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員芳族環， 其中Q為價鍵，且其中Q-R10部分之Ri〇為含糖部分或類糖 部分。 在一些實施例中’本發明提供如下化合物，其中環E為6 員飽和、部分不飽和或芳族碳環，其中Q為價鍵，且其中 154598.doc -222- 201134476 Q-R部分之r1q係選自由以下組成之群：氫、函素、視情 況經取代之脂族、經適當保護之羥基、經適當保護之 硫醇基、經適當保護之胺基、視情況經取代之具有〇_4個 獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3_8員飽和、部分不飽 和或芳基單環、視情況經取代之具有G_4個獨立地選自 氮氧或硫之雜原子的8-10員飽和、部分不飽和或芳基雙 環、可偵測部分、聚合物殘基、肽、含糖部分或類糖部 分，或： 其中，當R10為環時，在任何可取代碳上視情況經i_5個 R11取代且在任何可取代氮上視情況經取代； 各R"獨立地為！| 素、R、〇R、SR、N(R)2、n(r)c(〇)r、 N(R)C(〇)〇R 、 N(R)C(0)N(R)2 、 N(R)S02R 、 N(R)S02〇R、S(0)R、S02R、0S02R、C(0)R、C02R、 0C02R、C(0)N(R)24 0C(0)N(R)2，或其中： 兩個R11視情況一起形成側氧基部分或視情況經取代之 具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3_8員飽和 或部分不飽和稠合或螺式稠合環；且 各 R12獨立地為 R、OR、S(〇)R、S02R、0S02R、C(0)R、 C02R ' 0C02R、C(0)N(R)2或 〇c(〇)N(R)2，或其中： R12與Rn視情況一起形成視情況經取代之具有0_4個獨立 地選自氮、氧或硫之雜原子的3-8員飽和或部分不飽和 稠合環。 在某些貫施例中’本發明提供如下化合物，其中環E為6 員飽和碳環’其中Q為價鍵，且其中q_ri〇部分之r10係選 154598.doc •223· 201134476 自由氫、_素、經適當保護之羥基、經適當保護之硫醇基 或經適當保護之胺基組成之群。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環E為6 員飽和碳環，其中Q為價鍵，且其中Q-R1G部分之R1G為在 任何可取代碳上視情況經1 -5個R11取代且在任何可取代氮 上視情況經R12取代之環，其中各R11係獨立地選自鹵素、 R、OR、SR、N(R)2、N(R)C(0)R、N(R)C(0)0R、 n(r)c(o)n(r)2、N(R)S02R、N(R)S020R、S(0)R、 S02R、0S02R、C(0)R、C02R、0C02R、C(0)N(R)2 或 oc(o)n(r)2。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環E為6 員飽和碳環，其中Q為價鍵，且其中Q-R1G部分之R1G為含 糖部分或類糖部分。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環E為6 員部分不飽和碳環，其中Q為價鍵，且其中Q-R1Q部分之 R1()係選自由氫、i素、經適當保護之羥基、經適當保護 之硫醇基或經適當保護之胺基組成之群。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環E為6 員部分不飽和碳環，其中Q為價鍵，且其中Q-R1G部分之 R1G為在任何可取代碳上視情況經1-5個R11取代且在任何可 取代氮上視情況經R12取代之環，其中各R11係獨立地選自 鹵素、R、OR、SR、N(R)2、N(R)C(0)R、N(R)C(0)0R、 N(R)C(0)N(R)2、N(R)S02R、N(R)S020R、S(0)R、 S02R、0S02R、C(0)R、C02R、0C02R、C(0)N(R)2 或 154598.doc •224- 201134476 oc(o)n(r)2。 在某些實施例中’本發明提供如下化合物，其中環E為6 員部分不飽和碳環，其中q為價鍵，且其中q_ri〇部分之 R1()為含糖部分或類糖部分。 在某些貫施例中，本發明提供如下化合物，其中環E為6 員芳族碳環，其中Q為價鍵，且其中q_ri 〇部分之Ri 〇係選 自由氫、鹵素、經適當保護之羥基、經適當保護之硫醇基 φ 或經適當保護之胺基組成之群。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環£為6 員芳族碳環，其中Q為價鍵，且其fQ_Rl0部分之Rl0為在 任何可取代碳上視情況經丨巧個尺11取代且在任何可取代氮 上視情況經R12取代之環，其中各Rll係獨立地選自鹵素、 R 〇R ' SR ' N(R)2 ' N(R)C(0)R > N(R)C(0)OR ^ N(R)C(0)N(R)2 > N(R)S〇2R . N(R)S020R ^ S(0)R， S02R、〇S〇2R、C(〇)R、c〇2R、〇c〇2R、c(〇)N(R)2 或 • 0C(0)N(R)2 〇 =某些實施例中’本發明提供如下化合物，其中環E為6 員芳族碳環’其中Q為價鍵’且其中Q-R1。部分之R1。為含 糖部分或類糖部分。 一貫施例中，本發明提供如下化合物，其中環E為 、有個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的ό員飽和、部 分丨。不飽和或芳族環’且其中Q為價鍵，且其中Q-Ri。部分之 '，自由以下組成之群：氫、鹵素、視情況經取代之 矢左適當保護之羥基、經適當保護之硫醇基、經 154598.doc -225- 201134476 適當保護之胺基、視情況經取代之具有〇_4個獨立地選自 氮、氧或硫之雜原子的3-8員飽和、部分不飽和或芳基單 環、視情況經取代之具有〇_4個獨立地選自氮、氧或硫之 雜原子的8-1 〇員飽和、部分不飽和或芳基雙環、可偵測部 分 '聚合物殘基、肽、含糖部分或類糖部分，或： 其中’當R1 Q為環時，R10在任何可取代碳上視情況經1 _5個 R取代且在任何可取代氮上視情況經Ri2取代； 各R 獨立地為鹵素、R、OR、SR、n(R)2、n(r)c(o)r、 N(R)C(0)〇R 、 N(R)C(〇)N(R)2 、 N(R)S02R 、 n(r)so2or、s(o)R、so2R、oso2R、C⑼R、c〇2R、 〇co2r、c(o)n(r)2或〇c(o)n(r)2，或其中： 兩個R11視情況一起形成側氧基部分或視情況經取代之 具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3_8員飽和 或部分不飽和稠合或螺式稠合環；且 各 R12獨立地為 R、0R、s(〇)R、s〇2R、〇s〇2R、c(〇)R、 co2R、〇co2R、C(Q)N(R)2或QC(Q)N(R)2，或其中： R12與Rn視情況一起形成視情況經取代之具有〇_4個獨立 地選自氮氧或硫之雜原子的3-8員飽和或部分不飽和 稠合環。 在某些實施例中’本發明提供如下化合物，其中_為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員飽和環， 其中Q為價鍵，且其中Q_Rl〇部分之Rl0係選自由氨、南 素、經適當保護之録、經適t保護之硫醇基或經適當保 護之胺基組成之群β 154598.doc •226· 201134476 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環E為 具有1 -2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員飽和環， 其中Q為價鍵’且其中Q-R10部分之R10為在任何可取代碳 上視情況經1-5個R11取代且在任何可取代氮上視情況經Ri2 取代之環’其中各R"係獨立地選自鹵素、r、〇R、Sr、 N(R)2、N(R)C(0)R、N(R)C(0)0R、N(R)C(0)N(R)2、 N(R)S02R、N(R)S〇2〇R、S(0)R、so2r、〇s〇2r、 φ C(0)R、co2r、0C02R、c(o)n(r)2或 0C(0)N(R)2。 在某些實施例中’本發明提供如下化合物，其中環E為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員飽和環， 其中Q為價鍵’且其中Q-R10部分之Rio為含糖部分或類糖 部分。 在某些貫施例十’本發明提供如下化合物，其中環E為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員部分不飽 和環，其中Q為價鍵，且其中Q-R10部分之Rio係選自由 # 氫、齒素、經適當保護之羥基、經適當保護之硫醇基或經 適當保護之胺基組成之群。 .在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環£為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員部分不飽 和環，其中Q為價鍵，且其中Q_Ri〇部分之Rl〇為在任何可 取代碳上視情況經1 -5個R11取代且在任何可取代氮上視情 況經R12取代之環，其中各Rn係獨立地選自齒素、r、 OR、SR、N(R)2、N(R)C(0)R、N(R)c(〇)〇R、 S(0)R 、 N(R)C(0)N(R)2、N(R)S〇2r、n(r)so2or、 154598.doc -227- 201134476 c(〇)N(R)2 或 so2r、oso2r、C(0)R、c〇2R、oco2r、 〇c(o)n(r)2。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物其中環£為 具有1-2個獨立地選自&、氧或硫之雜原子的6員部分不飽 和環’其中Q為價鍵’且其中Q_R1。部分之Rl。為含二部分 或類糖部分。 Λ 在某些實施例中，本發明提供如下化合物其中環Ε為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員芳族環， 其中Q為價鍵，且其中Q_Ri〇部分之Rl〇係選自由氫、<齒 素、經適當保護之經基、經適當保護之硫醇基或經適當保 疫之胺基組成之群。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其_環^為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員芳族環， 其中Q為價鍵，且其中Q_R丨〇部分之為在任何可取代碳 上視情況經1-5個R1〗取代且在任何可取代氮上視情況經 取代之環，其中各R丨丨係獨立地選自鹵素、R、〇r、sr、 N(R)2、N(R)C(〇)R、N(R)c(〇)〇R、n(r)c(〇)n(r)2、 n(r)so2r、n(r)so2〇r、S(0)R、s〇2R、〇s〇2R、 C(0)R > C02R ^ 0C02R . C(0)N(R)2^〇C(〇)N(R)2 〇 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環£為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員芳族環， 其中Q為價鍵，且其中Q_Ri〇部分之R10為含糖部分或類糖 部分。 在一些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環£為7 154598.doc -228· 201134476 員飽和或部分不飽和碳環，其中Q為價鍵，且其中Q_Rl(^p 分之R係選自由以下組成之群：氫、齒素、視情況經取 代之CN1()脂族、經適當保護之羥基、經適當保護之硫醇 基、經適當保護之胺基、視情況經取代之具有〇_4個獨立 地選自氮、氧或硫之雜原子的3_8員飽和、部分不飽和或 芳基單環、視情況經取代之具有〇_4個獨立地選自氮、氧 或硫之雜原子的8-10員飽和、部分不飽和或芳基雙環、可 鲁 偵測部为、聚合物殘基、肽、含糖部分或類糖部分，或： 其中，S R為環時，R1 〇在任何可取代碳上視情況經丨_5個 R11取代且在任何可取代氮上視情況經Ri2取代； 各 Rn獨立地為 _ 素、R、〇R、SR、N(R)2、N(R)c(〇)R、 N(R)C(0)0R、N(R)C(0)N(R)2、N(R)S02R、N(R)S020R、 s(o)r、so2r ' 〇S02R、c(0)R、co2r、〇c〇2R、 C(0)N(R)2 或 0C(0)N(R)2，或其中： 兩個R11視情況一起形成側氧基部分或視情況經取代之 參 具有〇-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-8員飽和 或部分不飽和稠合或螺式稍合環；且 各 R丨2獨立地為 R、OR、S(0)R、S02R、0S02R、、 co2r、oco2r、c(o)n(r)2或〇c(〇)N(R)2，或其中： R12與R11視情況一起形成視情況經取代之具有0·4個獨立 地選自氮、氧或硫之雜原子的3_8員飽和或部分不飽和 稠合環。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環Ε為7 員飽和碳環，其中Q為價鍵’且其中q_rio部分之r10係選 154598.doc -229- 201134476 自由氫、_素、經適當保護之羥基、經適當保護之硫醇基 或經適當保護之胺基組成之群。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環E為7 員飽和碳環，其中Q為價鍵，且其中Q-R1Q部分之R1Q為在 任何可取代碳上視情況經1 -5個R11取代且在任何可取代氮 上視情況經R12取代之環，其中各R11係獨立地選自函素、 R、OR、SR、N(R)2、N(R)C(0)R、N(R)C(0)0R、 N(R)C(0)N(R)2、N(R)S02R、N(R)S020R、S(0)R、 S02R、0S02R、C(0)R、C02R、OC02R、C(0)N(R)2 或 oc(o)n(r)2 〇 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環E為7 員飽和碳環，其中Q為價鍵，且其中Q-R1Q部分之R1G為含 糖部分或類糖部分》 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環E為7 員部分不飽和碳環，其中Q為價鍵，且其中Q-R10部分之 R1()係選自由氫、齒素、經適當保護之羥基、經適當保護 之硫醇基或經適當保護之胺基組成之群。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環E為7 員部分不飽和碳環，其中Q為價鍵，且其中Q-R1G部分之 R1Q為在任何可取代碳上視情況經1-5個R11取代且在任何可 取代氮上視情況經R12取代之環，其中各Rn係獨立地選自 鹵素、R、OR、SR、N(R)2、N(R)C(0)R、N(R)C(0)0R、 N(R)C(0)N(R)2、N(R)S02R、N(R)S020R、S(0)R、 S02R、0S02R、C(0)R、C02R、0C02R、C(0)N(R)2 或 154598.doc -230- 201134476 oc(o)n(r)2。 在某些貫施例中，本發明提供如下化合物，其中環 員部分不飽和碌提 ^4., 灭猿’其中Q為價鍵，且其中部分 R1G為含糖部分或類糖部分。 在-些實施例中，本發明提供如下化合物，纟中環E為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的7員飽和或部 分不飽和環，且其中Q為價鍵，且其中Q-R1。部分之Rl。係 選自由以下組成之群：纟、鹵素、視情況經取代之Cl]。脂 族、經適當保護之羥基、經適當保護之硫醇基、經適當保 濩之胺基、視情況經取代之具有0_4個獨立地選自氮、氧 或硫之雜原子的3·8員飽和、部分不飽和或芳基單環、視 情況經取代之具有〇_4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子 的8-10員飽和、部分不飽和或芳基雙環、可偵測部分、聚 合物殘基、肽、含糖部分或類糖部分，或： 其中，當R10為環時，在任何可取代碳上視情況經丨_5個 R11取代且在任何可取代氮上視情況經Ri2取代； 各 R11獨立地為齒素、R、〇R、SR、N(R)2、N(R)c(〇)R、 N(R)C(0)0R 、 N(R)C(0)N(R)2 、 N(R)S02R 、 N(R)S020R、S(0)R、S02R、0S02R、C(0)R、C02R、 0C02R、C(0)N(R)24 0C(0)N(R)2，或其中： 兩個R11視情況一起形成側氧基部分或視情況經取代之 具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3_8員飽和 或部分不飽和稠合或螺式稠合環；且 各 R12獨立地為 R、OR、S(0)R、S02R、〇S〇2R、C(0)R、 154598.doc •231 · 201134476 co2R、oco2r、（：(0肩11)2或0(：(0爪(]1)2，或其中： R12與R11視情況-起形成視情況經取代之具有G_4個獨立 地選自氮、氧或硫之雜原子的3_8員飽和或部分不飽和 稠合環。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環£為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的7員飽和環， 其中Q為價鍵，且其中Q-RI0部分之R10係選自由氫、函 素、經適當保護之羥基、經適當保護之硫醇基或經適當保 護之胺基組成之群。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環E為 具有1 -2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的7員飽和環， 其中Q為價鍵，且其中Q-Ri〇部分之Ri〇為在任何可取代碳 上視情況經1-5個R11取代且在任何可取代氮上視情況經R]2 取代之環’其中各R11係獨立地選自鹵素、r、〇R、SR、 N(R)2、N(R)C(0)R、N(R)C(0)OR、N(R)C(0)N(R)2、 N(R)S02R、N(R)S020R、s(0)R、S02R、〇s〇2R、 c(o)R、co2r、oco2r、c(o)n(r)aoc(o)n(r)2。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環E為 具有1 -2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的7員飽和環， 其中Q為價鍵’且其中Q-R10部分之R10為含糖部分或類糖 部分。 在某些實施例中’本發明提供如下化合物，其中環£為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的7員部分不飽 和環’其中Q為價鍵，且其中Q-R10部分之R10係選自由 154598.doc -232- 201134476 虱、齒素、經適當保護之經基、經適當保護之硫醇基或經 適當保護之胺基組成之群。 在某些實施例中’本發明提供如下化合物，其中環E為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的7員部分不飽 和環，其中Q為價鍵，且其中Q_Ri〇部分之Rl〇為在任何可 取代碳上視情況經1-5個取代且在任何可取代氮上視情 況經R12取代之環，其中各尺11係獨立地選自齒素、R、 OR、SR、N(R)2、N(r)C(0)r、N(R)c(〇)〇R、n(r)c(〇)n(r)2、 n(r)so2r、n(r)so2or、S(0)R、s〇2R、〇s〇2R、 c(o)r、co2r、〇co2r、c(o)n(r)2或 〇C(〇)N(R)2。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其十環£為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的7員部分不飽 和環，其中Q為價鍵，且其中Q-R10部分之R10為含糖部分 或類糖部分。 在-些實施例t，本發明提供如下化合物，其中環£為4
員飽和或部分不飽和碳環，其中Q為視情況經取代之Cm。 伸烷基鏈’其中Q之一個、兩個或三個亞甲基單元視情況 且獨立地經-〇-、-N(R)_、-S-、-C(0)-、.0C(0)_、-c(0)0_ 、-〇C(〇)〇_、·δ(0)〜^_δ(0)2-、-〇S020-、-N(R)C(0)-、 C(0)NR-、-N(R)C(〇)〇-、 -Cy-置換，其中： -〇C(〇)NR-、 -N(R)C(0)NR-或 各”立料視情況經取狀三㈣和、部分不飽和 或芳族單環或雙環，其係'選自6_10員伸芳基、具有卜4個獨 立地選自氧、氮或硫之雜原子的5_1〇員伸雜芳基、Μ員伸 I54598.doc •233- 201134476 碳環基’或具有1-4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子的％ 10員伸雜環基，且： 其中Q-R部分之R10係選自由以下組成之群：氫、齒 素視凊况經取代之C丨·] ◦脂族、經適當保護之羥基、經適 當保護之硫醇基、經適當保護之胺基、視情況經取代之具 有0-4個獨立地選自&、氧或硫之雜原子的3_8員飽和、部 分不餘和或芳基單環、視情況經取代之具有〇_4個獨立地 選自氮、氧或硫之雜原子的8_1〇員飽和、部分不飽和或芳 基雙環、可偵測部分、聚合物殘基、&、含糖部分或類糖 部分，或： 其中，當11】0為環時，R】〇在任何可取代碳上視情況經卜5個 R11取代且在任何可取代氮上視情況經Rn取代； 各 R11獨立地為函素、R、0R、SR、n(r)2、n(r)c(〇)r、 N(R)C(0)0R、N(R)C(0)N(R)2、N(R)S02R、N(r)S〇2〇r、 s(o)R、so2r、〇s〇2r、C(0)R、c〇2R、〇c〇2R、 C(0)N(R)24 0C(0)N(R)2,或其中： 兩個R11視情況一起形成側氧基部分或視情況經取代之具 有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3_8員飽和或 部分不飽和稠合或螺式稠合環；且 各 R12 獨立地為 R、OR、S(0)R、s〇2R、〇s〇2R、 C(0)R、C02R、0C02R、c(o)n(r)24〇c(0)n(r)2，或 其中： R12與Rn視情況一起形成視情況經取代之具有〇_4個獨立地 選自氮、氧或硫之雜原子的3-8員飽和或部分不飽和稍 I54598.doc -234 · 201134476 合環。 -飴1實施例中’本發明提供如下化合物’其中環£為4 一 ”為視情況經取代之伸烷基鏈，其 N個兩個或三個亞甲基單元視情況且獨立地經·〇· ^ 或Cy-置換，且其中q_rio部分之r1〇係選自 ^齒素絚適當保護之羥基、經適當保護之硫醇基戋 經適當保護之胺基組成之群。
。在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環E為* 貝飽和碳環’其中Q為視情況經取代之Cm。伸烷基鏈其 Q個兩個或二個亞甲基單元視情況且獨立地經_〇· 、_N(R)_、'S-或-Cy•置換，且其中Q-R10部分之R10為在任 何可取代碳上視情況經卜5個Rll取代且在任何可取代氛上 視情況㈣丨2取代之環，其中各以係獨立地選自齒素、 R、〇R、sr、N(R)2、N(R)c(〇)R、n(r)c(〇)〇r、 n(r)c(0)n(r)2、n(r)s〇2r、n(r)s〇2〇r、s(〇)R、 so2r、oso2R ' C(0)R、c〇2R、〇c〇2R、c(〇)N(R)2 或 0C(0)N(R)2。在某些實施例中，化合物如上文所述，且 R10為視情況經取代之雜環。在某些實施例中，化合物如 上文所述，且R1Q為視情況經i_3個雜原子取代之5_6員雜 環。在某些實施例中，化合物如上文所述，且Rl0為視情 況經2個雜原子取代之6員雜環。在某些實施例中，化合物 如上文所述，且R1G為視情況經取代之嗎啉。 在某些實施例_，本發明提供如下化合物，其中環£為4 員飽和碳環，其中Q為視情況經取代之^心伸烷基鏈，其 154598.doc •235· 201134476 中Q之一個、兩個或三個亞甲基單元視情況且獨立地經·〇_ 、-N(R)-、-S-或-Cy-置換，且其中Q_Rl0部分之r1〇為含糖 部分或類糖部分。 在一些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環£為 具有卜2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4員飽和或部 分不飽和環，且其中Q為視情況經取代之Ci.丨。伸烷基鏈°， 其中Q之一個、兩個或三個亞曱基單元視情況且獨立地 經-Ο-、-N(R)-、-S-、-C(O)-、_oc(〇)_、_c(〇)〇、〇c(〇)〇· ' -S(0)-^-S(0)2- ' -OS02〇. . -N(R)C(0). . -C(〇)NR-、-N(R)C(0)0-、-OC(0)NR-、_N(R)c(〇)NR 或 _Cy 置 換，其中： 各-Cy-獨立地為視情況經取代之二價飽和、部分不飽和 或芳族單環或雙環，其係選自6_1〇員伸芳基、具有14個獨 立地選自氧、氮或硫之雜原子的5_1〇員伸雜芳基、3_8員伸 碳環基，或具有】-4個獨立地選自&、氮或硫之雜原子的％ 1 〇員伸雜環基，且： 其中Q-R部分之R丨0係選自由以下組成之群：氫、鹵 素、視情況經取代之Cl_|G脂族、經適當保護之羥基、經適 田保護之硫醇基、經適當保護之胺基、視情況經取代之具 有〇 4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-8員飽和、部 刀不飽和或芳基單環、視情況經取代之具有個獨立地 氮氧或硫之雜原子的8-10員飽和、部分不飽和或芳 土雙裒可偵測部分、聚合物殘基、肽、含糖部分或類糖 部分，或： 154598.doc •236· 201134476 其中，當R1G為環時，r1。在任何可取代碳上視情況經卜5個 R11取代且在任何可取代氮上視情況經取代； 各 R11獨立地為齒素、R、0R、SR、n(R)2、n(R)C(C〇R、 N(R)C(0)0R 、N(R)C(0)N(R)2 、N(R)S02R 、 n(r)so2or、s(o)R、so2R、〇so2R、C(0)R、c〇2R、 oco2r、c(o)n(r)2或0C(0)N(R)2’ 或其中： 兩個R11視情況一起形成側氧基部分或視情況經取代之 φ 具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-8員飽和 或部分不飽和稠合或螺式稠合環；且 各R12獨立地為R、〇R、S(0)R、s〇2R、〇s〇2R、c(〇)R co2R、〇co2R、（：(0州(幻2或〇(：:(0州(11)2，或其中： R12與R11視情況一起形成視情況經取代之具有0_4個獨立 地選自氮、氧或硫之雜原子的3_8員飽和或部分不飽和 稠合環。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環丑為 # 具有1_2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4員飽和環， 其中Q為視情況經取代之C^o伸烷基鏈，其中Q之一個、 兩個或三個亞曱基單元視情況且獨立地經_0_、_N(R>、 -S-或-Cy_置換，且其*Q_Rl0部分之Rl0係選自由氫、南 素、經適當保護之羥基、經適當保護之硫酵基或經適當保 護之胺基組成之群。 ’' 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環£為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4員飽和環， 其中Q為視情況經取代之Cm〇伸烷基鏈，其中—個、 154598.doc -237- 201134476 兩個或二個亞甲基單元視情況且獨立地經-〇_、-N(R)-、 -S-或-Cy-置換，且其中Q_Ri〇部分之RU)為在任何可取代碳 上視情況經1-5個R11取代且在任何可取代氮上視情況經R!2 取代之環’其中各Ri!係獨立地選自鹵素、r、〇R、SR、 N(R)2 ' N(R)C(〇)R > N(R)C(0)0R . N(R)C(0)N(R)2 >
n(r)so2r、n(r)s〇2〇r、S(0)R、s〇2R、〇s〇2R C(0)R、C02R、OC〇2r、C(0)N(r)2 或 〇c(〇)n(r)2。在某 些實施例中，化合物如上文所述，且Rl〇為視情況經取代 之雜環。在某些實施例中’化合物如上文所述，且r1 〇為 視情況經1 -3個雜原子取代之5-6員雜環。在某些實施例 中，化合物如上文所述，且為視情況經2個雜原子取代 之6員雜環。在某些實施例中，化合物如上文所述，且Rl0 為視情況經取代之嗎琳。 在某些實施例中’本發明提供如下化合物，其中環E為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4員飽和環， 其中Q為視情況經取代之CNI0伸烷基鏈，其中q之一個、 兩個或三個亞甲基單元視情況且獨立地經_〇_、_N(R)_、 -S-或-Cy-置換，且其中Q_rh>部分之Rl〇為含糖部分或類糖 部分。 在一些實施例中’本發明提供如下化合物，其中環E為5 員飽和或部分不飽和碳環，其中q為視情況經取代之 伸烷基鏈，其中Q之一個、兩個或三個亞甲基單元視情況 且獨立地經-0-、-N(R)-、_s-、-C(O)-、-〇C(C〇-、-C(C〇0_ 、-0C(0)0-、-s(0)-或 _s(0)2-、-〇S〇2〇-、-N(R)C(0)-、 154598.doc -238· 201134476 -n(r)c(o)nr-或 -C(0)NR- . -N(R)C(〇)〇. . .〇C(〇)NR. -Cy-置換，其中： 各-Cy-獨立地為視情況 ^ 取代之—彳讀和、部分不飽和 或方族早壤或雙環，其係選自6_㈣伸芳基、具有i韻獨 立=選自氧、氮或硫之雜原子的5·1()員伸雜芳基、Η員伸 碳環基，或具有！·4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子的％ 1 〇員伸雜環基，且： 其中QM部分之^係選自由以下組成之群：氫、函 素、視情況經取代之Cm-族、經適#保護之㈣、經適 當保護之料基、經適當㈣之胺基、視情況經取代之具 有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3_8員餘和、部 分不飽和或芳基單環、視情況經取代之具有〇_4個獨立地 選自氮氧或硫之雜原子的8-10員飽和、部分不飽和或芳 基又裒了福'則邛为、聚合物殘基、肽、含糖部分或類糖 部分，或： 其中’當R Q為環時，R10在任何可取代碳上視情況經卜5個 R11取代且在任何可取代氮上視情況經取代； 各 R11獨立地為鹵素、R、0R、SR、n(R)2、N(R)C(C〇R、 N(R)C(0)OR、N(R)C(0)N(R)2、N(R)S02R、N(R)S02〇R、 S(〇)R、S02R、〇S02R、C(0)R、C02R、〇C02R ' c(o)n(r)2或oc(o)n(r)2，或其中： 兩個R11視情況一起形成側氧基部分或視情況經取代之 具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3_8員飽和 或部分不飽和稠合或螺式稠合環；且 154598.doc -239- 201134476 各R12獨立地為r、0R、S(0)R、s〇2R、〇s〇2R、c(〇)R、 co2r、〇c〇2r、C(0)N(R)2或0C(0)N(R)2，或其中： R與Rn視情況一起形成視情況經取代之具有〇·4個獨立 也選自氮、氧或硫之雜原子的3-8員飽和或部分不飽和 稠合環。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環Ε為5 員飽和碳環，其中Q為視情況經取代之CMC伸烷基鏈其 中Q之一個、兩個或三個亞曱基單元視情況且獨立地經_〇_ 、-N(R)-、-S-或-Cy-置換，且其中Q_Ri〇部分之R10係選自 由氫、南素、經適當保護之羥基、經適當保護之硫醇基或 經適當保護之胺基組成之群。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環E為5 員飽和碳環，其中Q為視情況經取代之。-^伸烷基鏈，其 中Q之一個、兩個或三個亞曱基單元視情況且獨立地經_〇-、-N(R)-、-S-或-Cy-置換，且其中Q_Ri〇部分之Ru)為在任 何了取代故上視情況經1 _ 5個r 11取代且在任何可取代氮上 視情況經R12取代之環，其中各尺丨丨係獨立地選自_素、 R、OR、SR、N(R)2、N(R)C(0)R、N(R)C(0)OR、 n(r)c(o)n(r)2、N(R)s〇2R、N(R)s〇2〇R、s(〇)R、 so2r、oso2r、C(0)R、C02R、〇c〇2R、c(0)N(R)2 或 〇C(〇)N(R)2。在某些實施例中，化合物如上文所述，且 R10為視情況經取代之雜環。在某些實施例中，化合物如 上文所述，且R10為視情況經〖_3個雜原子取代之5_6員雜 環。在某些實施例中，化合物如上文所述，且Ri〇為視情 154598.doc •240- 201134476 況經2個雜原子取 如上文所述，且在某些實施例中，化合物 為視情況經取代之嗎啉。 在某些實施例中， 員飽和碳環，装ψ 明提供如下化合物，其中環以5 中Q之為視情況經取代之Cl·10伸燒基鏈，直 、兩個或三個亞甲基單元視情況且獨立地經_〇_ 部分或類糖部分。、’且其中Q-Rl°部分之為含糖
。在某些實施例中’本發明提供如下化合物，其中環£為5 貝部分不飽和破语 , 其中Q為視情況經取代之Cm〇伸烷基 ， Jl· 07 ^ * 固兩個或三個亞甲基單元視情況且獨立 地經-0-、。4 K h -s•或-Cy-置換’且其中Q-R10部分之Ri〇 糸選自由t、_素、經適當保護之經基、經適當保護之硫 醇基或經適當保護之胺基组成之群。 某二貫施例中’本發明提供如下化合物’其中環E為5 員部分不飽和碳環，其中Q為視情況經取代之Cl.1Q伸烧基 八中Q之個、兩個或三個亞甲基單元視情況且獨立 地絰-0_、-N(R)_、_s_或·Cy_置換，且其中Q_Rl0部分之r1〇 為在任何可取代碳上視情況經丨_5個Rll取代且在任何可取 代氮上視情況經Ri2取代之環，其中各Rn係獨立地選自鹵 素、R、OR、SR、N(R)2、n(R)C(0)R、N(R)C(0)OR、 N(R)C(0)N(R)2 > N(R)S〇2R , N(R)S020R 、S(0)R、 S02R、〇S02R、c(0)R、c〇2R、〇C02R、C(0)N(R)2 或 〇C(〇)N(R)2。在某些實施例中，化合物如上文所述，且 R為視情況經取代之雜環。在某些實施例中，化合物如 154598.doc •241 - 201134476 上文所述，且R10為葙棒、σ •見It況經1-3個雜原子取代之5 6員雜 環。在某些實施例中，化人 化〇物如上文所述，且Rio為視情 ί兄經2個雜原子取代之6 g 之6員雜％。在某些實施例中，化合物 如上文所述’且Ri。為視情況經取代之嗎喻。 在某些實施例中，太狢日日技7U , 發月提供如下化合物，其中環E為5 員部分不飽和碳環，其中n 丹T Q為視情況經取代之Cu。伸烷基 鏈，-其中Q之-個、兩個或三個亞甲基單元視情況且獨立 地0- -N(R)-、_SKy置換且其中q r1〇部分之汉1〇 為含糖部分或類糖部分。 在一些實施例中’本發明提供如下化合物，其中環E為 具有卜2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員飽和、部 刀不飽彳或芳族環，且其中Q為視情況經取代之。丨丨。伸 烷基鏈’其中Q之一個、兩個或三個亞甲基單元視情況 且獨立地經·〇、_N(R)_、_s_、_c(0)_、_〇c(〇)、_c(〇)〇_、 _〇C(〇)〇-、-S(〇)-或-S(〇)2-、-0S020-、-N(R)C(0)-、 -C(0)NR-、-N(R)C(〇)〇-、_〇c(〇)NR_、_N(R)c(〇)NR•或 -Cy-置換，其中： 各-Cy-獨立地為視情況經取代之二價飽和、部分不飽和 或芳族單環或雙環，其係選自6_1〇員伸芳基、具有14個獨 立地選自氧、氮或硫之雜原子的5_1〇員伸雜芳基、3_8員伸 碳環基，或具有1-4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子的3_ 1 〇員伸雜環基，且： 其中Q-R10部分之係選自由以下組成之群：氫、鹵 素、視情況經取代之Cl-1G脂族、經適當保護之羥基、經適 154598.doc -242- 201134476 當保護之硫醇基、經適當保護之胺基、視情況經取代之具 有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3_8員飽和、部 分不飽和或芳基單環、視情況經取代之具有〇_4個獨立地 選自氮、氧或硫之雜原子的8_1〇員飽和、部分不飽和或芳 基雙環、可偵測部分、聚合物殘基、R、含糖部分或類糖 部分，或： 其中，當R1G為環時，R1Q在任何可取代碳上視情況經卜5個 R11取代且在任何可取代氮上視情況經Rlz取代； 各 R 獨立地為齒素、R、〇R、SR、N(R)2、N(R)c(〇)R ' N(R)C(0)0R、N(R)C(0)N(R)2、N(R)S02R、N(R)S020R、 S(0)R、S02R、〇S〇2R、C⑼R、c〇2r、〇c〇2R、 (：(〇州(11)2或〇(：(〇)]^(11)2，或其中： 兩個R"視情況一起形成側氧基部分或視情況經取代之 具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3 8員飽和 或部分不飽和稠合或螺式稠合環；且 各 R12獨立地為 R、OR、S(〇)R、S02R、0S02R、C(0)R、 co2r、0C02R、c(o)n(r)2或 〇C(〇)N(R)2，或其中： R12與R11視情況一起形成視情況經取代之具有〇_4個獨立 地選自氮、氧或硫之雜原子的3-8員飽和或部分不飽和 稠合環。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環E為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員飽和環， 其中Q為視情況經取代之(^.10伸烷基鏈，其中Q之一個、 兩個或三個亞甲基單元視情況且獨立地經_〇_、_N(R)_、 154598.doc -243- 201134476 -S-或-Cy-置換，且其中Q-R10部分之Ri〇係選自由氫、鹵 素、經適當保護之羥基、經適當保護之硫醇基或經適當保 護之胺基組成之群。 在某些實施例中’本發明提供如下化合物，其中環E為 具有1 -2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員飽和環， 其中Q為視情況經取代之C 1 _ 1 〇伸院基鍵，其中Q之一個、 兩個或三個亞甲基單元視情況且獨立地經_〇_、_N(R)_、 -S-或-Cy-置換，且其中Q-R1()部分之Rio為在任何可取代碳 上視情況經1 -5個R11取代且在任何可取代氮上視情況經rU 取代之環’其中各R1 1係獨立地選自鹵素、R、OR、SR、 N(R)2、N(R)C(0)R、N(R)C(0)〇R、N(R)C(0)N(R)2、 n(r)so2r、n(r)so2or、S(0)R、S02R、〇S〇2R、 C(0)R、co2r、0C02R、C(0)N(R)2 或 〇c(〇)N(R)2。在某 些實施例中，化合物如上文所述’且Rio為視情況經取代 之雜環。在某些實施例中’化合物如上文所述，且r1 〇為 視情況經1 -3個雜原子取代之5-6員雜環。在某些實施例 中，化合物如上文所述，且r1g為視情況經2個雜原子取代 之6員雜環。在某些實施例中’化合物如上文所述，且Rio 為視情況經取代之嗎啉。 在某些貫施例中，本發明提供如下化合物，其中環E為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的$員飽和環， 其中Q為視情況經取代之C^o伸烷基鏈，其中Q之一個、 兩個或二個亞甲基單元視情況且獨立地經_〇_、、 -S-或-Cy·置換，且其中Q-RiG部分之Ri〇為含糖部分或類糖 154598.doc -244- 201134476 部分。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環E為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員部分不飽 和環，其中Q為視情況經取代之Cι-10伸從基鏈，其中q之 一個、兩個或三個亞甲基單元視情況且獨立地經_〇_、 -N(R)-、-S-或-Cy-置換，且其中Q-R10部分之Rn係選自由 氫、鹵素、經適當保護之羥基、經適當保護之硫醇基或經 適當保護之胺基組成之群》 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環E為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員部分不飽 和環’其中Q為視情況經取代之C^o伸烷基鏈，其中Q之 一個、兩個或三個亞曱基單元視情況且獨立地經·〇_、 -N(R)-、-S-或-Cy-置換’且其中Q-R10部分之Ri〇為在任何 可取代碳上視情況經1 _ 5個R11取代且在任何可取代氮上視 情況經R12取代之環，其中各Rii係獨立地選自邊素、尺、 OR、SR、N(R)2、N(R)C(0)R、N(R)C⑼OR、N(R)C(0)N(R)2、 N(R)S02R、n(r)so2〇r、s(0)R、S02R、〇S02R、 c(o)R、co2R、〇c〇2R、C(0)N(R)24 oc(o)n(r)2。在某 些實施例中，化合物如上文所述，且r1g為視情況經取代 之雜環β在某些實施例中，化合物如上文所述，且R10為 視情況經1-3個雜原子取代之5_6員雜環。在某些實施例 中’化合物如上文所述’且為視情況經2個雜原子取代 之6員雜環。在某些實施例中，化合物如上文所述，且R10 為視情況經取代之嗎啉。 154598.doc -245· 201134476 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環£為 具有W個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員部分不餘 和環’其Μ為視情㈣取代之％伸燒錢，其中q之 一個、兩個或三個亞甲基單元視情況且獨立地經_〇_、 -n(r)-、-s·或♦置換，且其中q_r,。部分之Ri。為含糖部 分或類糖部分。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環£為 具有1 -2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員芳族環， 其中Q為視情況經取代之Cl_1〇伸烷基鏈’其一個、 兩個或三個亞甲基單元視情況且獨立地經_〇_、、 -S-或-Cy-置換，且其中Q_Ri〇部分之Rl0係選自由氫、函 素、經適當保護之羥基、經適當保護之硫醇基或經適當保 護之胺基組成之群。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環£為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員芳族環， 其中Q為視情況經取代之C i _丨〇伸烧基鏈，其中Q之一個、 兩個或三個亞甲基單元視情況且獨立地經_0_、_N(R)_、 -S-或-Cy-置換，且其中Q-R1❶部分之r!g為在任何可取代碳 上視情況經1-5個R11取代且在任何可取代氮上視情況經r〗2 取代之環，其中各R"係獨立地選自鹵素、R、〇R、SR、 N(R)2、N(R)C(0)R、N(R)C(0)0R、N(R)C(〇)N(R)2、 n(r)so2r、n(r)so2or、S(0)R、so2r、〇S〇2R、 C(0)R、C02R、0C02R、C(0)N(R)24 0C(0)N(R)2。在某 些實施例中，化合物如上文所述，且R1 G為視情況經取代 154598.doc -246- 201134476 y'裒在某些實施例中’化合物如上文所述，且R1 0為 視情況經1-3個雜原子取代之5_6員雜環。在某些實施例 I. ，化合物如上文所述，且r1g為視情況經2個雜原子取代 之6員雜環。在某些實施例中，化合物如上文所述，且r10 為視情況經取代之嗎啉。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環£為 ^有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員芳族環， • 其中Q為視情況經取代之Cmo伸烷基鏈，其中一個、 個或一個亞甲基單元視情況且獨立地經、 I或-Cy-置換，且其中Q_R丨。部分之Rl。為含糖部分或類糖 —| ，本發明提供如下化合物，其中環E為< 員飽和、部分不飽和或芳族碳環，其中Q為視情況經取代 1 1。伸烧基鏈，其中Q之一個、兩個或三個亞甲基單 情況且獨立地經-〇-m、,)·、-0C(0)_、_c(0)0-、 -〇c(o)o·、_s(0)•或·s(0)2、_〇s〇2〇、⑻c⑼、 -c(0輝·、娜峨0_、_〇(：(〇輝、娜)c⑼肌或 -Cy-置換，其令： 各-Cy_獨立地為崎況絲代之二㈣和 ==或雙環’其係選“，伸芳基、具有二 …戈具之雜原子的5-10員伸雜芳基、3·8員伸 碳環基’或具有"4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子的3 10員伸雜環基，且： 7卞的3· 其终R,0部分之R,0係選自由以下組成之群：氧、齒 I54598.doc •247· 201134476 素、視情況經取代之C!.丨ο脂族、經適當保護之羥基、經適 當保護之硫醇基、經適當保護之胺基、視情況經取代之具 有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的38員飽和、部 分不飽和或^基單環、視情況經取代之具有個獨立地 選自氮、氧或硫之雜原子的員飽和、部分不飽和或芳 基雙環、可偵測部分、聚合物殘基、肽、含糖部分或類糖 部分，或： 其中，當R1G為環時，在任何可取代碳上視情況經卜5個 R11取代且在任何可取代氮上視情況經Ru取代； 各 R 獨立地為齒素、R、〇R、SR、N(R)2、n(r)c(〇)r、
N(R)C(0)0R、N(R)C(0)N(R)2、N(R)S02R、N(R)S02OR、 s(o)r、so2r、os〇2R、c(〇)R、c〇2R、〇c〇2R C(0)N(R)2 或 〇c(〇)n(R)2，或其中： 兩個R11視情況一起形成側氧基部分或視情況經取代之 具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3_8員飽和 或部分不飽和稍合或螺式稍合環；且 各 R12獨立地為R、OR、S(0)R、s〇2R、〇s〇2R、c(〇)R、 c〇2R、oc〇2R、c(0)n(R)2或oc(o)n(r)2，或其中： 與視It况起形成視情況經取代之具有〇_4個獨立 選自氮氧或硫之雜原子的3-8員飽和或部分不飽和 稠合環。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環£為6 員餘和碳環’其tQ為視情況經取代之匕1〇伸炫基鍵，其 中Q之-個、兩個或三個亞甲基單元視情況且獨立地經_〇· 154598.doc -248- 201134476 、-N(R)-、-S-或-Cy_置換，且其中q_ri〇部分之r1〇係選自 由氫鹵素、經適當保護之經基 '經適當保護之硫醇基或 經適當保護之胺基組成之群。 在某些實施例中’本發明提供如下化合物，其中環E為6 員飽和碳環’其中Q為視情況經取代之Cm。伸炫基鍵，其 中Q之個❺個或二個亞甲基單元視情況且獨立地經_〇· 、-N(R)-、-S-或-Cy_置換，且其fQ_Rl0部分之Rl〇為在任 φ何彳取代碳上視情況經^似"取代且在任何可取代氣上 視It况I R取代之環’其中各Rll係獨立地選自鹵素、 R OR ' SR > N(R)2 . N(R)C(0)R . N(R)C(0)0R ^ N(R)C(0)N(R)2 > N(R)S〇2R , N(R)S02OR ' S(0)R ' so2r oso2r、c(〇)r、c〇2R、〇c〇2R、c(〇)N(R)2 或 〇=(o)n(r)2。在某些實施例中，化合物如上文所述，且 R為視If况經取代之雜環。在某些實施例中，化合物如 上文所述，且RG為視情況經U個雜原子取代之員雜 鲁環。在某些實施例中，化合物如上文所述，且Rl0為視情 況經2個雜原子取代之6員雜環。在某些實施例中，化合物 如上文所述，且為視情況經取代之嗎啉。 在某二實施例中，本發明提供如下化合物，其中環以6 員飽和碳環，其中Q為視情況經取代之CM。伸貌基鍵，其 中Q之一個、兩個或三個亞曱基單元視情況且獨立地經·〇_ 、-N(R)·、_S_或_Cy_置換，且其中q_r1Q部分之r1g為含糖 部分或類糖部分。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環以6 154598.doc -249· 201134476 貢部分不飽和碳環’其中（^視情況經取代之％伸院基 鏈，&中Q之-個、兩個或三個亞甲基單元視情況且獨立 地經-0-、-N(R)-、或-Cy-置換，且其中QriQ部分之r10 係選自由氫、_素、經適當保護之㈣、經適#保護之硫 醇基或經適當保護之胺基組成之群。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環… 員部分不飽和碳環，其中Q為視情況經取代之Cm。伸院基 鏈’其中Q之-個、兩個或三個亞甲基單元視情況且獨立 地經-0-、-N(R)-、-S-或_Cy_置換，且其fQRl〇部分之r1〇 為在任何可取代碳上視情況經丨_5個Rll取代且在任何可取 代氮上視情況經R12取代之環，其中各Rn係獨立地選自鹵 素、R、OR、SR、N(R)2、N(R)c(〇)R、n(r)c(〇)〇r、 n(r)C(〇)N(R)2、N(R)s〇2R、n(r)s〇2〇r、s(〇)r、 so2r、oso2r、C(0)R、c〇2R、〇c〇2R、c(〇)n(r)2 或 0C(0)N(R)2。在某些實施例中，化合物如上文所述，且 R丨。為視情況經取代之雜環。在某些實施例中，化合物如 上文所述，且R10為視情況經卜3個雜原子取代之5_6員雜 環。在某些實施丫列中，化合物如上文所述，且Rl0為視情 況經2個雜原子取代之6員雜環。在某些實施例中，化合物 如上文所述，且Ri。為視情況經取代之嗎啉。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環£為6 員部分不飽和碳環，其中Q為視情況經取代之Ci,伸烧基 鍵，其中Q之-個、兩個或三個亞甲基單元視情況且獨立 地經-0-、-N(R)_、_s•或_Cy_置換，且其中Q_Rl0部分之r1〇 154598.doc •250· 201134476 為含糖部分或類糖部分。 例中，本發明提供如下化合物，其中環_ 、二炭％，，中Q為視情況經取代之Cm。伸烷基鏈，其 個兩個或三個亞甲基單元視情況且獨立地經·〇_ 士-n(r)_、各或斗置換，且其中QR1。部分^。係選自 素、經適當保護之㈣、經適當保護之硫醇基或 經適當保護之胺基組成之群。
在某些實施例中，本發明提供如下化合物’其中環£為6 貝方族碳環’其中Q為視情況經取代之C1-10伸烧基鏈，其 中Q之個、兩個或三個亞甲基單元視情況且獨立地經_〇_ 、-n(r)-、-s-或斗置換，且其中qr10部分之Ri〇為在任 何可取代碳上視情況經個Ru取代且在任何可取代氣上 視情丨兄經R丨2取代之援，甘士 a 丨丨 取代之裱其中各R"係獨立地選自函素、 R ' OR ' SR > N(R)2 . N(R)C(〇)R , N(R)C(0)〇R , N(R)C ⑼ N(R)2、N(R)s〇2R、N(R⑽⑽' s⑼r ' S〇2R、〇S〇2r、C(0)R ' c〇2R、〇c〇2R、c(〇)N(R)2 或 〇厂(〇雕)2。在某些實施例中，化合物如上文所述，且 R1。為視情況經取代之雜環。在某些實施例中，化合物如 上文所述，且R1G為視情況經i_3個雜原子取代之5_6員雜 銥。在某些實施例中，化合物如上文所述，且r10為視情 況經2個雜原子取代之6員雜環。在某些實施例中，化合物 如上文所述，且R1Q為視情況經取代之嗎啉。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環E為6 員芳族碳環，其中Q為視情況經取代之Ci i〇伸烷基鏈，其 154598.doc -251 · 201134476 中Q之-個、兩個或三個亞甲基單元視情況且獨立地經_〇 、-n(r)-、_s_或·Cy_置換，且其中q r1。部*之ri。為含糖 部分或類糖部分。 在一些實施例中， 具有1-2個獨立地選自 分不飽和或芳族環， 基鏈’其中Q之一個 地經-0·、、_s_ 、-s(0)-或-S(〇)2… 本發明提供如下化合物，其中環E為 氮、氧或硫之雜原子的6員飽和、部 且其中Q為視情況經取代之c丨丨〇伸烷 、兩個或三個亞曱基單元視情況且獨立 、-C(O)-、-〇c(〇)·、-C(〇)〇-、_〇c(〇)〇_ •〇S02〇-、_N(R)C(0)…c⑼NR_、 -N(R)C(0)〇. . -〇C(〇)NR. . -N(R)C(0)NR-st-Cy-£^ 其中： 各-Cy-獨立地為視情況經取代之二價飽和、部分不飽和 或芳族單環或雙環，其係選自6-1G員伸芳基、具有w個獨 立地選自氧、氮或硫之雜原子的5-1G員伸雜芳基、3 _8員伸 碳環基’或具有個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子的 1 〇員伸雜環基，且： 其中Q-R10部分之Ri〇係選自由以下組成之群：氫、齒 素、視情㈣取代之Cniq脂族、經適當保護之經基、經適 當保護之硫醇基、經適當保護之胺基、視情況經取代之具 有〇·4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-8員飽和、部 分不飽和或芳基單環、視情況經取代之具有0·4個獨立地 選自氮I或硫之雜原子的8-1〇員飽和、部分不飽和或芳 基雙f彳偵測σρ分、聚合物殘基、狀 '含糖部分或類糖 部分，或： 154598.doc •252- 201134476 其中，當r1g為環時，r1g在任何可取代碳上視情況經15個 R11取代且在任何可取代氮上視情況經ri2取代； 各 R 丨丨獨立地為由素、R、OR、SR、N(R_)2、、 N(R)C(0)0R、N(R)C(0)N(R)2、N(R)S〇2r、n(R)S〇2〇R、 s(o)r、so2R、oso2r、C(〇)R、c〇2R、〇c〇2R、 c(o)n(r)2或oc(o)n(r)2，或其中： 兩個Rn視情況一起形成側氧基部分或視情況經取代之 φ 具有〇-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-8員飽和 或部分不飽和稍合或螺式稠合環；且 各 R12獨立地為 R、OR、S(〇)R、S02R、〇S02R、、 co2r、〇co2R、C(0)N(R)24〇C(0)N(R)2，或其中： R12與R11視情況一起形成視情況經取代之具有〇4個獨立 地選自氮、氧或硫之雜原子的3·8員飽和或部分不飽和 稠合環。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環Ε為 鲁具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員餘和環， 其中Q為視情況經取代之€1_1〇伸烷基鏈，其中卩之一個、 兩個或三個亞甲基單元視情況且獨立地經-〇_、 、-S-或-Cy-置換，且其中Q_R10部分之Rl0係選自由氫、卣 素、經適當保護之經基、經適當保護之硫醇基或經適當保 護之胺基組成之群。 田’、 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環E為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員飽和環: 其中Q為視情況經取代之(^七伸烷基鏈，其中q之一個、 154598.doc -253 - 201134476 兩個或三個亞甲基單元視情況且獨立地經-〇-、 、-S-或-Cy-置換，且其中Q-R1q部分之R1Q為在任何可取代 碳上視情況經1 -5個R11取代且在任何可取代氮上視情況經 R12取代之環，其中各R"係獨立地選自鹵素、r、〇R、 SR、N(R)2、N(R)C(0)R、N(R)C(0)0R、N(R)C(0)N(R)2、 n(r)so2r、N(R)S020R、S(0)R、S02R、〇s〇2R、 c(o)R、co2R、0C02R、C(0)N(R)24 0C(0)N(R)2。在某 些實施例中，化合物如上文所述’且R1G為視情況經取代 之雜環。在某些實施例中，化合物如上文所述，且r10為 視情況經1 -3個雜原子取代之5-6員雜環。在某些實施例 中，化合物如上文所述，且RW為視情況經2個雜原子取代 之6員雜環。在某些實施例中，化合物如上文所述，且r1〇 為視情況經取代之嗎淋。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環£為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員飽和環， 其中Q為視情況經取代之Cl-1〇伸烷基鏈，其中Q之一個、 兩個或三個亞甲基單元視情況且獨立地經_〇_、_N(r)_ 、义或-Cy-置換，且其中Q_Rl〇料之Rl〇為含糖部分或類 糖部分。 :某些實施例中’本發明提供如下化合物，#中環£為 η 2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員部分不餘 :環’其中Q為視情況經取代之Cii。伸貌基鏈，其中k -個、兩個或三個亞甲基單元視情況且獨立地經_〇_、 • 或_Cy_置換，且其中Q_Rl。部分之尺〗。係選自由 154598.doc •254· 201134476 氫、_素、經適當保護之羥基、經適當保護之硫醇基或經 適當保護之胺基組成之群。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環E為 具有1 -2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員部分不 飽和環’其中Q為視情況經取代之〇11〇伸烷基鏈，其中 Q之一個、兩個或三個亞甲基單元視情況且獨立地經-Οι -N(R)- 、 -S-或-Cy-置換， 且其中 q_Ri〇 部分之 Rl〇 為在任 φ 何可取代碳上視情況經1-5個R11取代且在任何可取代氮上 視情況經R12取代之環，其中各Ru係獨立地選自函素' R、OR、SR、N(R)2、N(R)C(0)R、N(R)C(0)0R、 n(r)c(o)n(r)2、N(R)s〇2R、N(R)s〇2〇R、s⑼r、 so2r、oso2r、C(0)R、c〇2R、〇c〇2R、c(〇)n(r)2 或 0C(0)N(R)2。在某些實施例中，化合物如上文所述，且 R10為視情況經取代之雜環。在某些實施例中，化合物如 上文所述，且r1g為視情況經u個雜原子取代之5 6員雜 •環。在某些實施例中，化合物如上文所述，且R1。為視情 況經2個雜原子取代之6員雜環。在某些實施例中，化合物 如上文所述，且R1G為視情況經取代之嗎啉。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環E為 具有1 2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的^部> = 飽和環’其中Q為視情況經取代之CM 〇伸烧基鍵，其中 Q之一個、兩個或三個亞甲基單元視情況且獨立地經_〇_ 、-N(R)-、-S-或斗置換，且其中㈣。部*之^。為含糖 部分或類糖部分。 154598.doc -255- 201134476 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環五為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員芳族 環，其中Q為視情況經取代之C1-10伸烷基鏈，其中Q之 一個、兩個或三個亞甲基單元視情況且獨立地經_〇一、 -N(R)-、-S-或-Cy·置換，且其中q_ri〇部分之Rl0係選自由 氫、_素、經適當保護之羥基、經適當保護之硫醇基或經 適當保護之胺基組成之群。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環£為 具有1 -2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員芳族環， 其中Q為視情況經取代之(：!·】〇伸烷基鏈，其中Q之一個、 兩個或三個亞甲基單元視情況且獨立地經_〇·、_n(r>、 -s-或-Cy-置換，且其中Q_Rl〇部分之Rl〇為在任何可取代碳 上視情況經1-5個Rn取代且在任何可取代氮上視情況經rU 取代之環’其中各r1丨係獨立地選自鹵素、汉、〇r、SR、 N(R)2、N(R)C(0)R、N(R)C(0)0R、N(R)C(〇)N(R)2、 n(r)so2r、N⑻s〇2〇R、S(0)R、s〇2R、〇s〇2R、 C(〇)R、C02R、〇C02R、c(o)n(r)24〇c(0)n(r)2。在某 些實施例中，化合物如上文所述，且Rl〇為視情況經取代 之雜環。在某些實施例中，化合物如上文所述，且r1 〇為 視情況經丨-3個雜原子取代之5_6員雜環。在某些實施例 中，化合物如上文所述，且RiQ為視情況經2個雜原子取代 之6員雜環。在某些實施例中，化合物如上文所述，且r10 為視情況經取代之嗎啉。 在某些實施例中’本發明提供如下化合物，其中環E為 154598.doc •256· 201134476 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員芳族環， 其中Q為視情況經取代之（:卜^伸烷基鏈，其中— =、 兩個或三個亞曱基單元視情況且獨立地經_〇_、卜、 -S-或-Cy-置換，且其*Q_RlG部分之RlG為含糖部分或類糖 部分。
在一些實施例申，本發明提供如下化合物，其中環£為7 員飽和或部分不飽和碳環，其中Q為視情況經取代之Ci 伸燒基鍵，其中Q之—個、兩個或三個亞曱基單元視情: 且獨立地經-0-、_N(R)_、_S_、^〇)_、_〇c(⑺、c(Q)Q 、-〇C(〇)〇-、-S(0)·或-S(0)2-、-0S020-、_N(R)c(〇)·、 -C(〇)NR- . -N(R)C(0)〇. . .〇C(〇)nR- . -N(R)C(〇)NR-^ -Cy-置換，其中： 各-Cy-獨立地為視情況經取代之二價飽和、部分不飽和 或芳族單環或雙環，其係選自6_1GM伸芳基、具有Μ個獨 立地選自氧、氣或硫之雜原子的5.1GM伸雜芳基、3_8㈣ 碳環基’或具有“4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子的3_ 1 〇員伸雜環基，且： 其令Q R 4为之riq係選自由以下組成之群：氫、齒 素視It況，.至取代之CKl〇脂族、經適當保護之經基、經適 當保護之料基、_t保護之胺基、視情驗取代之具 有〇 4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的μ員飽和、部 刀不飽和或芳基單環、視情況經取代之具有㈣個獨立地 選自f、氧或硫之雜原子的8__飽和、部分不飽和或芳 土雙A彳偵測。[5分、聚合物殘基、肽、含糖部分或類糖 154598.doc •257· 201134476 部分，或： 其中，當R1G為環時，R1G在任何可取代碳上視情況經〗_5個 R11取代且在任何可取代氮上視情況經R12取代； 各 Rn獨立地為齒素、R、OR、SR、N(R)2、N(R)C(0)R、 N(R)C(0)OR、N(R)C(〇)N(R)2、N(R)S02R、N(R)S020R、 S(0)R、SO2R、0S02R、c(0)R、C02R、0C02R、 C(〇)N(R)2 或 0C(0)N(R)2，或其中： 兩個Rn視情況一起形成側氧基部分或視情況經取代之 具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的38員飽和 或部分不飽和稠合或螺式稍合環；且 各R丨2獨立地為 R、0R、S(0)R、s〇2R、〇s〇2R、c(〇)R、 C02R、〇c〇2R、c(〇)N(R)2 或 〇c(〇)n(R)2，或其中： R與&才見情況-起形成視情況經取代之具有〇 4個獨立 地選自氮、氧或硫之雜原子的3·8Μ飽和或部分不飽和 稠合環》 -八朽斯「令、物，具肀環β j :飽和碳％ ’其中Q為視情況經取代之Cm。伸烷基鏈， 、 兩個或二個亞甲基單元視情況且獨立地經- (R) -s_或-Cy_置換，且其中抑1〇部分之Ri〇係選 經適當保護之經基、經適當保護之硫醇基 經適當保護之胺基組成之群。 員施例中’本發明提供如下化合物，其中㈣ 中Q之-V、’其中Q為視情況經取代之Cl·10伸烷基鏈，: 兩個或三個亞f基單元視情況a獨立地經-( 154598.doc -258- 201134476 、-N(R)-、-S-或-Cy-置換，且其中Q_Rio部分之Rl〇為在任 何可取代碳上視情況經1 · 5個R11取代且在任何可取代氮上 視情況經R取代之環，其中各Ri 1係獨立地選自齒素、 R ' OR ' SR ' N(R)2 , N(R)C(0)R ^ N(R)C(0)0R ^ N(R)C(0)N(R)2 ' N(R)S〇2R x N(R)S020R 、S(0)R、 so2r、oso2r、c(〇)r、c〇2R、〇c〇2R、c(〇)N(R)2 或
0C(0)N(R)2 〇在某些實施例中，化合物如上文所述，且 R1。為視情況經取代之雜環。在某些實施例中，化合物如 上文所述，且RlG為視情況經1-3個雜原子取代之5-6員雜 環。在某些實施例中，化合物如上文所述，且Ri〇為視情 況經2個雜原子取代之6員雜環。在某些實施例中，化合物 如上文所述，且R1。為視情況經取代之嗎啉。 在某一只施例中，本發明提供如下化合物，其中環⑽7 員飽寿碳裱，其中Q為視情況經取代之伸烷基鏈，其 Q 個兩個或二個亞曱基單元視情況且獨立地經 、-n(r)-、_s·或·Cy_置換，且其中q_r1〇部分之Ri〇為含糖 部分或類糖部分。 些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環叫 二二飽和碳環’其中Q為視情況經取代之％伸院基 , 個兩個或二個亞曱基單元視情況且獨立 地經-Ο-、〇 •、- •或-Cy-置換，且其中Q-R10部分之R10 係選自由氫、南去. 醇#保護之祕、經適當保護之硫 醇基或=當保護之胺基組成之群。 '、-貫％例中，本發明提供如下化合物，其中環E為7 154598.doc -259· 201134476 員部分不飽和碳環，其中Q為視情況經取代之Cm。伸烧基 键其中Q之-個、兩個或三個亞甲基單元視情況且獨立 也.”呈O N(R)-、-S-或-Cy~置換，且其中Q_R10部分之Rio 為在任何可取代碳上視情況經卜5個r1 !取代且在任何可取 代氮上視情況經R〗2取代之環，其中各…〗係獨立地選自函 素、R、OR、SR、N(R)2、n(R)C(〇)R、N(R)C(0)0R、 N(R)C(0)N(R)2 , N(R)S02R , N(R)S02OR，S(0)R ^ S〇2R、〇S〇2R、C(0)R、c〇2R、〇c〇2R、c(〇)N(R)2 或 〇C(0)N(R)2。在某些實施例中，化合物如上文所述，且 為視情況經取代之雜環。在某些實施例中，化合物如 上文所述，且R1G為視情況經卜3個雜原子取代之5_6員雜 環。在某些實施例中，化合物如上文所述，且rH)為視情 況經2個雜原子取代之6員雜環。在某些實施例中，化合物 如上文所述，且R1 Q為視情況經取代之嗎淋。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中.環E為7 員部分不飽和碳環，其中Q為視情況經取代之伸烷基 鏈，其中Q之一個、兩個或三個亞曱基單元視情況且獨立 地經-0-、-N(R)-、-S-或-Cy-置換，且其中Q_Ri〇部分之Ri〇 為含糖部分或類糖部分。 在些貫施例中’本發明提供如下化合物，其中環e為 具有1 -2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的7員飽和或部 分不飽和環’且其中Q視情況且獨立地經_〇_、_N(R)_、_s、 、-C(O)-、-OC(O)·、_C(0)〇-、_〇c(〇)〇_、_s(〇)或 -S(0)2-、-0S020-、-N(R)C(〇)·、-C(0)NR-、-N(R)C(0)0· 154598.doc •260 201134476 、-〇C(〇)NR、-N(R)C(0)NR-或-Cy-置換，其中： 士-Cy。-獨立地為視情況經取代之二價飽和、部分不餘和 或方族單％或雙環，其係選自6_1QM伸芳基、具有W個獨 立地選自氧、氮或硫之雜原子的5-10員伸雜芳基、3_8員伸 碳環基’或具有卜4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子的3_ 1 〇員伸雜環基，且： 其中Q-R10部分之Rl0係選自由以下組成之群：氫、函 # 素視凊況經取代之Cni〇脂族、經適當保護之羥基、經適 田保》蒦之硫醇基、經適當保護之胺基、視情況經取代之具 有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3.8員飽和、部 刀不飽和或芳基單環、視情況經取代之具有〇_4個獨立地 選自氮、氧或硫之雜原子的8_1〇員飽和、部分不飽和或芳 基雙裱、可偵測部分、聚合物殘基、肽、含糖部分或類糖 部分，或： 其中，當R1G為環時，在任何可取代碳上視情況經丨巧個 • R11取代且在任何可取代氮上視情況經Rlz取代； 各 R 獨立地為 _ 素、R、〇R、SR、N(R)2、N(R)c(〇)R、 N(R)c(o)〇R、n(r)c(o)n(r)2、n(r)so2r、n(r)so2or、 S(〇)R、S02R、〇s〇2R、C(0)R、c〇2R、〇c〇2r、 C(0)N(R)24〇C(〇)N(R)2，或其中： 兩個R11視情況一起形成侧氧基部分或視情況經取代之 具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3_8員飽和 或部分不飽和稠合或螺式稠合環；且 各 R 獨立地為 R、OR、S(0)R、S02R、0S02R、、 154598.doc -261 - 201134476 C〇2R、〇co2r、c(o)n(r)2 或 oc(o)n(r)2 ’ 或其中：
Rl2與R11視情況一起形成視情況經取代之具有0_4個獨立 地選自氮、氧或硫之雜原子的3_8員飽和或部分不飽和 稍合環。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環Ε 為具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的7員飽 和環’其中q為視情況經取代之Cl l〇伸烷基鏈，其中〇 之一個、兩個或三個亞曱基單元視情況且獨立地經_〇_ 、-N(R)_、_SKy_置換，且其中Q_Rl0部分之Rl〇係選自 由氫、齒素、經適當保護之羥基、經適當保護之硫醇基或 經適當保護之胺基組成之群。 在某些實施例中’本發明提供如下化合物，其中環£為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的7員飽和 環，其中Q為視情況經取代之烷基鏈，其中Q之一 個、兩個或三個亞曱基單元視情況且獨立地經_〇_、_N(R)_ 、-S-或-Cy_置換，且其中QRl()部分之尺1()為在任何可取代 碳2上視情況經1-5個R11取代且在任何可取代氮上視情況經 R取代之環，其中各Rn係獨立地選自齒素、r、〇R、 SR ' N(R)2 ^ N(R)C(〇)R , N(R)C(0)0R ^ N(R)C(0)N(R)2 ^ N(R)S〇2R、N(R)S〇2〇R、S(0)R、S02R、〇S〇2r、 c(〇)R、c〇2R、〇co2R、C(0)N(R)2 或 〇c(0)N(R)2。在某 實施例中，化合物如上文所述，且r1g為視情況經取代 ’衣在某些貫施例中，化合物如上文所述，且R10為 視It況經1 -3個雜原子取代之5 6員雜環。在某些實施例 154598.doc -262· 201134476 中’化合物如上文所述，且R1G為視情況經2個雜原子取代 之6員雜環。在某些實施例中，化合物如上文所述，且r 1 〇 為視情況經取代之嗎琳。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環E為 具有1 -2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的7員飽和 環’其中Q為視情況經取代之C^o伸烷基鏈，其中Q之一 個、兩個或三個亞曱基單元視情況且獨立地經·〇_、_N(R)_ φ 、-s-或-cy-置換，且其中q-r1g部分之Ri。為含糖部分或類 糖部分。 在某些貫拖例中’本發明提供如下化合物，其中環E為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的7員部分不 飽和環’其中Q為視情況經取代之Cl l〇伸烷基鏈，其中 Q之一個、兩個或三個亞曱基單元視情況且獨立地經_〇_ 、-N(R)·、-S-或-Cy-置換，且其中q_Ri〇部分之Rio係選自 由氫、il素、經適當保護之羥基、經適當保護之硫醇基或 • 經適當保護之胺基組成之群。 在某些實施例中’本發明提供如下化合物，其中環E 為具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的7員部分 不飽和環，其中Q為視情況經取代之烷基鏈，其中 Q之一個、兩個或三個亞曱基單元視情況且獨立地經 、·Ν(Κ)_、-S_或_Cy•置換，且其fQ_Rl0部分之r1〇為在任 何可取代碳上視情況經丨_5個Rn取代且在任何可取代氮上 視情況經R12取代之環，其十各Rn係獨立地選自自素、 R、OR、SR、N(R)2、N(R)c(〇)R、n(r)c(〇)〇r、 154598.doc -263 - 201134476 N(R)C(0)N(R)2 ' N(R)S02r . N(R)S〇2〇R ' S(0)R ' S02R、〇S02R、C(〇)R、c〇2R、〇c〇2R、c(〇)N(R)2 或 OC(0)N(R)2。在某些實施例中，化合物如上文所述，且 為視情況經取代之雜環。在某些實施例中，化合物如 上文所述，且R1G為視情況經丨_3個雜原子取代之5_6員雜 環在某些貫施例中，化合物如上文所述，且R10為視情 況經2個雜原子取代之6員雜環。在某些實施例中，化合物 如上文所述’且R1Q為視情況經取代之嗎啉。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環£為 具有1 -2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的7員部分不 飽和環，其中q為視情況經取代之Ci i〇伸烷基鏈，其中卩 之一個、兩個或三個亞甲基單元視情況且獨立地經 、-N(R)-、_S_或·Cy_置換，且其中QR,〇部分之為含糖 部分或類糖部分。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環£為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的7員芳族 環，其中Q為視情況經取代之Ci i〇伸烷基鏈，其中q之一 個、兩個或三個亞甲基單元視情況且獨立地經_〇_、 、-S-或-Cy-置換，且其中Q_Rl〇部分之Rio係選自由氫、鹵 素、經適當保護之羥基、經適當保護之硫醇基或經適當保 護之胺基組成之群。 ' 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環E為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的7員芳族 環，其中Q為視情況經取代之。^伸烷基鏈，其中q之一 154598.doc 201134476 個、兩個或三個亞甲基單元視情況且獨立地經_〇_、_N(R)-、-S-或-Cy-置換’且其中Q-R1g部分之r10為在任何可取代 碳上視情況經1-5個R〗1取代且在任何可取代氮上視情況經 R12取代之環，其中各Ru係獨立地選自鹵素、R、〇R、 SR、N(R)2、N(R)C(0)R、N(R)C(0)0R、N(R)C(0)N(R)2、 N(R)S02R、N(R)S〇2〇R、S(0)R、so2r、0S02R、 c(o)R、co2R、oco2R、c(o)n(r)24〇c(o)n(r)2。在某 φ 些實施例中，化合物如上文所述，且R1Q為視情況經取代 之雜環。在某些實施例中，化合物如上文所述，且r10為 視情況經1-3個雜原子取代之5_6員雜環。在某些實施例 中，化合物如上文所述，且Ri〇為視情況經2個雜原子取代 之6員雜環。在某些實施例中，化合物如上文所述，且r 1 〇 為視情況經取代之嗎琳。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環£為 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的7員芳族 _環，其中Q為視情況經取代之〇11〇伸院基鏈，其中〇之一 個兩個或三個亞甲基單元視情況且獨立地經·〇…_N(R)_ 、-S-或_Cy_置換’且其中q_r1G部分之RlQ為含糖部分或類 糖部分》 例示性RS/Q_RM組合 在些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環E之 各V獨立地為T-C(R,)3、T_C(R，)2C(R")3、0R、經適當保護 之备基、SR、經適當保護之硫醇基、s(〇)R、s〇2R、 〇2R、N(R)2、經適當保護之胺基、N(R)c⑼r、 154598.doc -265 - 201134476 N(R)C(0)C(0)R、N(R)C(0)N(R)2 、N(R)C(0)0R、 C(0)0R、0C(0)R、C(0)N(R)2 或 0C(0)N(R)2、視情況經 取代之具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-8員 飽和、部分不飽和或芳基單環、視情況經取代之具有0-4 個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員飽和、部分不 飽和或芳基雙環； 各T獨立地為價鍵，或視情況經取代之直鏈或分支鏈、飽 和或不飽和Ci-6伸烧基鍵，其中T之至多兩個亞甲基單元 視情況且獨立地經-0-、-N(R)-、-S-、-C(O)-、-S(O)-或-S(0)2-置換； 各R|及R1’係獨立地選自鹵素、R、OR、SR、S(0)R、 S02R、0S02R、N(R)2、N(R)C(0)R、N(R)C(0)C(0)R、 N(R)C(0)N(R)2 、 N(R)C(0)0R 、 N(R)S(0)R 、 N(R)S02R 、N(R)S020R 、C(0)0R 、 0C(0)R 、 C(0)N(R)2、0C(0)N(R)2，或視情況經取代之具有0-4個 獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-8員飽和、部分不 飽和或芳基單環，或視情況經取代之具有0-4個獨立地 選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員飽和、部分不飽和或 芳基雙環，或： 兩個R'視情況一起形成側氧基部分、肟、視情況經取代之 腙、視情況經取代之亞胺或視情況經取代之具有0-4個 獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-8員飽和或部分不 飽和環，或： 兩個R"視情況一起形成側氧基部分、肟、視情況經取代之 154598.doc -266- 201134476 腙、視情況經取代之亞胺或視情況經取代之具有個 獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3_8員飽和或部分^ 飽和環；且 其中Q為價鍵，且其中Q-Ri〇部分之Rl〇係選自由以下組 成之群：氫、i素、視情況經取代之Cii。脂族、經適當保 。蔓之羥基、經適當保護之硫醇基、經適當保護之胺基、視 情況經取代之具有〇_4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子 • 的3_8員飽和、部分不飽和或芳基單環、視情況經取代之 具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的訌⑺員飽和、 部分不飽和或芳基雙環、可偵測部分、聚合物殘基、肽、 含糖部分或類糖部分，或： 其中，當R10為環時，R1Q在任何可取代碳上視情況經卜5個 R取代且在任何可取代氮上視情況經Rl2取代； 各 R11獨立地為齒素、R、0R、SR、N(R)2、N(R)C⑴)R、 N(R)C(0)〇R > N(R)C(0)N(R)2 . N(R)S02R . N(R)S020R > 籲 S(0)R、S〇2R、〇S〇2R、c⑼R、c〇2R、〇c〇2R、 C(0)N(R)2 或 〇C(〇)N(R)2，或其中： 兩個R11視情況一起形成側氧基部分或視情況經取代之 具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3_8員飽和 或部分不飽和稠合或螺式稠合環；且 各 R12獨立地為 R、0R、S(0)R、s〇2R、〇s〇2R、c(〇)R、 co2R、〇C02R、C(〇)N(R)24C)C(0)N(R)2,或其中： R12與R11視情況一起形成視情況經取代之具有0_4個獨立 地選自氮、氧或硫之雜原子的3-8員飽和或部分不飽和 154598.doc •267· 201134476 稠合環。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環E之 各R5獨立地為T-C(R')3、T-C(R|)2C(R")3、OR或經適當保護 之羥基，其中Q為價鍵，且其中Q-R1G部分之R1Q係選自由 氫、齒素、經適當保護之羥基、經適當保護之硫醇基或經 適當保護之胺基組成之群。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環E之 各R5獨立地為T-C(R')3、T-C(R')2C(R")3、OR或經適當保護 之羥基，其中Q為價鍵，且其中Q-R1Q部分之R1Q為在任何 可取代碳上視情況經1-5個R11取代且在任何可取代氮上視 情況經R12取代之環，其中各R11係獨立地選自鹵素、R、 OR、SR、N(R)2、N(R)C(0)R、N(R)C(0)0R、 N(R)C(0)N(R)2、N(R)S02R、N(R)S020R、S(0)R、 so2r、0S02R、C(0)R、co2r、oco2r、c(o)n(r)2 或 oc(o)n(r)2 » 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環E之 各R5獨立地為T-C(R')3、T-C(R')2C(R")3、OR或經適當保護 之羥基，其中Q為價鍵，且其中Q-R1G部分之R1G為含糖部 分或類糖部分。 在一些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環E之 各R5獨立地為T-C(R’)3、T-C(R')2C(R")3、OR、經適當保護 之羥基、SR、經適當保護之硫醇基、S(0)R、S02R、 OS02R、N(R)2、經適當保護之胺基、N(R)C(0)R、 N(R)C(0)C(0)R、N(R)C(0)N(R)2、N(R)C(0)0R、C(0)0R、 154598.doc •268- 201134476 0C(0)R、（：（0仍(尺)2或0C(0)N(R)2、視情況經取代之具有 0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-8員飽和、部分 不飽和或芳基單環、視情況經取代之具有0-4個獨立地選 自氮、氧或硫之雜原子的8-10員飽和、部分不飽和或芳基 雙環； 各T獨立地為價鍵，或視情況經取代之直鏈或分支鏈、飽 和或不飽和Cw伸烷基鏈，其中T之至多兩個亞甲基單元 視情況且獨立地經-Ο-、-N(R)-、-S-、-C(O)-、-S(O)-或-S(0)2·置換； 各R·及R”係獨立地選自鹵素、R、OR、SR、S(0)R、 S02R、0S02R、N(R)2、N(R)C(0)R、N(R)C(0)C(0)R、 N(R)C(0)N(R)2、N(R)C(0)0R、N(R)S(0)R、N(R)S02R、 N(R)S020R、C(0)0R、0C(0)R、C(0)N(R)2、 0C(0)N(R)2，或視情況經取代之具有0-4個獨立地選自 氮、氧或硫之雜原子的3-8員飽和、部分不飽和或芳基 單環，或視情況經取代之具有0-4個獨立地選自氮、氧 或硫之雜原子的8-10員飽和、部分不飽和或芳基雙環， 或： 兩個R’視情況一起形成側氧基部分、肟、視情況經取代之 腙、視情況經取代之亞胺或視情況經取代之具有0-4個 獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-8員飽和或部分不 飽和環，或： 兩個R"視情況一起形成側氧基部分、肟、視情況經取代之 腙、視情況經取代之亞胺或視情況經取代之具有0-4個 154598.doc -269- 201134476 獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3_8員飽和或部分不 飽和環；且 其中Q為視情況經取代之C丨.10伸烷基鏈，其中q之一 個、兩個或三個亞甲基單元視情況且獨立地經_〇_、_N(R)_、 -s-、-C(O)-、-OC(O)-、_c(0)0·、-〇C(〇)〇-、-S(O)-或 -S(0)2-、-〇s〇2〇-、-N(R)C(0)-、-C(0)NR-、_N(R)C(0)0-、-〇C(〇)NR-、-N(R)C(0)NR-或-Cy-置換，其中： 各-Cy-獨立地為視情況經取代之二價飽和、部分不飽和或 芳族單環或雙環’其係選自6-1 〇員伸芳基、具有1 _4個 獨立地選自氧、氮或硫之雜原子的5_1〇員伸雜芳基、3_ 8員伸碳環基，或具有1_4個獨立地選自氧、氮或硫之雜 原子的3 -1 0員伸雜環基，且： 其中Q-R10部分之R10係選自由以下組成之群：氫、鹵 素、視情況經取代之脂族、經適當保護之羥基、經適 當保護之硫醇基、經適當保護之胺基、視情況經取代之具 有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3_8員飽和、部 分不飽和或芳基單環、視情況經取代之具有〇_4個獨立地 選自氮、氧或硫之雜原子的8_1〇員飽和、部分不飽和或芳 基雙環、可偵測部分、聚合物殘基、R、含糖部分或類糖 部分，或： 其中，當R1G為環時，Rio在任何可取代碳上視情況經i — 5 個R11取代且在任何可取代氮上視情況經Rl2取代； 各R11獨立地為鹵素、R、〇R、SR、n(r)2、 N(R)C(0)R ' N(R)C(〇)〇r . N(R)C(0)N(R)2 , N(R)S02R ^ 154598.doc •270· 201134476 N(R)S〇2〇R、s(o)r、SO2R、〇S〇2R、c(〇)r、c〇2R、 oco2r、c(o)n(r)2或oc(o)n(r)2,或其中： 兩個R11視情況一起形成側氧基部分或視情況經取代之 具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3_8員飽和或 部分不飽和稠合或螺式稠合環；且 各 R 獨立地為 R ' OR、S(〇)R、s〇2R、0S02R、 C(0)R、C02R、〇C02R、C(〇)N(R)24〇c(〇)N(R)2，或其 中： 、 R12與R11視情況一起形成視情況經取代之具有0_4個獨立 地選自氮、氧或硫之雜原子的3_8員飽和或部分不飽和稠 合環。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環E之 各R5獨立地為T-C(R，)3、T-C(R|)2C(R")3、〇R或經適當保護 之羥基，其中Q為視情況經取代之(^七伸烷基鏈，其中Q 之一個、兩個或三個亞甲基單元視情況且獨立地經·0_ 、-N(R)-、_s_或-Cy_置換，且其*q_r10部分之Rl0係選自 由氫、豳素、經適當保護之羥基、經適當保護之硫醇基或 經適當保護之胺基組成之群。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環E之 各R5獨立地為T-c(R’)3 ' t_c(ri)2c(r")3、OR或經適當保護 之羥基，其中Q為視情況經取代之c丨-丨〇伸烷基鏈，其中Q 之個、兩個或三個亞甲基單元視情況且獨立地經_0_ 、-N(R)-、_s-或-Cy-置換，且其中Q-R10部分之R10為在任 何可取代碳上視情況經1-5個Ru取代且在任何可取代氮上 3 54598.doc -271 · 201134476 視情況經R12取代之環，其中各Rll係獨立地選自函素、 R ' OR ' SR > N(R)2 , N(R)C(〇)R , N(R)C(0)0R ' N(R)C(0)N(R)2、N(R)S〇2R、N(R)s〇2〇R、s(〇)R、 S02R、0S02R、C(〇)R、C〇2r、〇c〇2R、c(〇)N(R)2 或 〇C(0)N(R)2。在某些實施例中，化合物如上文所述，且 R10為視情況經取代之雜環。在某些實施例中，化合物如 上文所述，且R】G為視情況經1-3個雜原子取代之5_6員雜 環。在某些實施例中，化合物如上文所述，且r1()為視情 況經2個雜原子取代之6員雜環。在某些實施例中，化合物 如上文所述’且R1 Q為視情況經取代之嗎琳。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中環£之 各R5獨立地為T-C(R’）3、T-C(R|)2C(R")3、or或經適當保護 之經基’其中Q為視情況經取代之(^丨❶伸烷基鏈，其中Q 之一個、兩個或三個亞甲基單元視情況且獨立地經·〇_、· N(R)_、_s-或-Cy-置換，且其中Q-R10部分之Ri〇為含糖部 分或類糖部分。 在某些實施例中，本發明提供如下化合物，其中q_r10 及R5各自如上述任一實施例所述，且該化合物具有以下通式.
V-d(i) 其中各變數如上文以及本文之類別及子類中所定義。 154598.doc • 272· 201134476
在某些實施例中，本發明提供如下化合物， 及R5各自如上述任一實施例所述，且該化合物具有
其中（Μι1 以下通式： V-d(ii) 其中各變數如上文以及本文之類別及子類中所定義。
其中R、R9及p如上文以及本文之類別及子類中所定義且 其中： R為氮，且Q為視情況經取代之伸烷基鏈，其令兩個 鲁 或二個亞曱基單元獨立地經-0C(0)NR-及-Cy-置換；或 κ為氫，且Q為視情況經取代之C^o伸烷基鏈，其中兩個 或二個亞曱基單元獨立地經-OC(O)-及-Cy-置換；或 係I自由四虱β底喃基、四氫吱π南基、嗎淋基硫代嗎 啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯啶基、四氫噻吩基及四氫 硫代哌喃基組成之群，其中各環在任何可取代碳上視情 況經1-5個Rl1取代且在任何可取代氮上視情況經R12取 代；且其中： 裱 Ei R5獨立地為 T_C(R,)3、T C(R,)2C(R"h、〇R、經適當 154598.doc -273 - 201134476 保護之羥基、SR、經適當保護之硫醇基、S(0)R、 S02R、0S02R、N(R)2、經適當保護之胺基、N(R)C(0)R、 N(R)C(0)C(0)R、N(R)C(0)N(R)2、N(R)C(0)0R、C(0)0R、 0C(0)R、C(0)N(R)2或0C(0)N(R)2、視情況經取代之具 有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-8員飽和、 部分不飽和或芳基單環、視情況經取代之具有0-4個獨 立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員飽和、部分不飽 和或芳基雙環； 各T獨立地為價鍵，或視情況經取代之直鏈或分支鏈、飽 和或不飽和C!-6伸烷基鏈，其中T之至多兩個亞甲基單元 視情況且獨立地經-0-、-N(R)-、-S-、-C(O)-、-S(O)-或-S(0)2-置換； 各R1及R"係獨立地選自鹵素、R、OR、SR、S(0)R、 S02R、0S02R、N(R)2、N(R)C(0)R、N(R)C(0)C(0)R、 N(R)C(0)N(R)2、N(R)C(0)0R、N(R)S(0)R、N(R)S02R、 N(R)S020R、C(0)0R、0C(0)R、C(0)N(R)2、〇C(0)N(R)2， 或視情況經取代之具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之 雜原子的3-8員飽和、部分不飽和或芳基單環，或視情 況經取代之具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子 的8-10員飽和、部分不飽和或芳基雙環，或： 兩個R'視情況一起形成側氧基部分、肟、視情況經取代之 腙、視情況經取代之亞胺或視情況經取代之具有0-4個 獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-8員飽和或部分不 飽和環，或： 154598.doc -274- 201134476 兩個R"視情況一起形成側氧基部分、將、視情況經取代 之腙、視情況經取代之亞胺或視情況經取代之具有〇_4 個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3_8員飽和或部分 不飽和環。 在某些實施例中’本發明提供具有以下通式之化合物：
其中R、R9及p如上文以及本文之類別及子類中所定義且 其中： R10為氫，且Q為視情況經取代之C2iG伸烷基鏈，其中兩個 或二個亞f基單元獨立地經_〇c(〇)Nr·及_Cy•置換；或 R10為氫，且Q為視情況經取代之Cm伸烷基鏈，其中兩個 或三個亞甲基單元獨立地經-OC(O)-及-Cy-置換；或 R係選自由四氫哌喃基、四氫呋喃基、嗎啉基、硫代嗎 啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯啶基、四氫噻吩基及四氫 硫代哌喃基組成之群，其中各環在任何可取代碳上視情 況經1-5個Rii取代且在任何可取代氮上視情況經r1s取 代；且其中： R5具有以下任一式：
154598.doc • 275- 201134476
154598.doc -276- 201134476
154598.doc -277- 201134476
在某些實施例中，本發明提供具有以下通式之化合物：
其中R、R9及p如上文以及本文之類別及子類中所定義，且 其中： 154598.doc •278 · 201134476 q-r1q係選自由以下組成之群：
154598.doc -279- 201134476 :r' 5Γ Β σ' rS σ' Ο σ' σ' σ' <χ^。 σ' 〇Λ0 〔y Ν ηνΟ^0 σ' A σ' 。必 σ' ΗΝ，σ' 〇χΑ0 σ' α> σ' 〇^°
154598.doc •280- 201134476
154598.doc -281 - 201134476
Ο ο Η 且其中： 環 Ε之 R5獨立地為 T-C(R，）3、T-C(R，）2C(R")3、OR、經適當 保護之羥基、SR、經適當保護之硫醇基、S(0)R、S02R、 0S02R、N(R)2、經適當保護之胺基、N(R)C(0)R、 N(R)C(0)C(0)R、N(R)C(0)N(R)2、N(R)C(0)0R、 C(0)0R、0C(0)R、C(0)N(R)2 或 0C(0)N(R)2、視情況經 取代之具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-8員 飽和、部分不飽和或芳基單環、視情況經取代之具有0-4 個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員飽和、部分不 飽和或芳基雙環； 各T獨立地為價鍵，或視情況經取代之直鏈或分支鏈、飽 和或不飽和CN6伸烷基鏈，其中T之至多兩個亞曱基單元 視情況且獨立地經-0-、-N(R)-、-S-、-C(O)-、-S(O)-或-S(0)2-置換； 各R·及R"係獨立地選自鹵素、R、OR、SR、S(0)R、 S02R、0S02R、N(R)2、N(R)C(0)R、N(R)C(0)C(0)R、 N(R)C(0)N(R)2、N(R)C(0)0R、N(R)S(0)R、N(R)S02R、 N(R)S020R、C(0)0R、0C(0)R、C(0)N(R)2、0C(0)N(R)2， 154598.doc -282- 201134476 或視情況經取代之具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之 雜原子的3-8員飽和、部分不飽和或芳基單環，或視情 況經取代之具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子 的8-10員飽和、部分不飽和或芳基雙環，或： 兩個R視情況一起形成側氧基部分、肟、視情況經取代之 腙、視情況經取代之亞胺或視情況經取代之具有〇_4個 獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3_8員飽和或部分不 飽和環，或： 兩個R"視情況一起形成側氧基部分、肟、視情況經取代 之膝、視情況經取代之亞胺或視情況經取代之具有〇_4 個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3_8員飽和或部分 不飽和環。 在某些實施例中’本發明提供具有以下通式之化合物：
V-d(i) 其中R、R9及P如上文以及本文之類別及子類中所定義，且 其中： Q-R10係選自由以下組成之群： 154598.doc •283- 201134476
OH
OH 154598.doc -284 201134476
154598.doc -285 · 201134476
广N人Ο》 HO力 广 νΛοΑ F 0 ^ν^οΛ 0 ρ人〇〆' Ms"N-^ 0 〇Y^N人0〆、 HN^J
154598.doc -286- 201134476
φ 且其中R5具有以下任一式：〇=( 〇={ 〇={ NH N— Cc 0=^ 〇=( 〇=<° 广 154598.doc HN— -287 - nh2 201134476
154598.doc 288- 201134476
154598.doc •289· 201134476
ο 熟習此項技術者應瞭解，含有Q_R〗〇& R5部分之化合物 可經由上文及本文所述之某些常用合成中間物合成，且 R10與R5之組合的範疇且因此本文涵蓋及描述之化合物的 範疇為寬泛的》 * 14.提供本發明化合物之一般方法 本發明化合物-般可藉由熟習此項技術者已知用於類似 化合物之合成及/或半纟成方法及藉由以下實例中詳細描 述之方法來製備或分離。 所提供之化合物係藉由一般技術者已知且包括以下流程 卜6中所說明之方法的方法來製備。除非另有註釋，否則 所有變數皆如上文以及本文之類別及子類中所定義。 154598.doc -290· 201134476 在以下流程中，當描繪特定保護基、脫離基或轉化條件 時，一般技術者應瞭解，其他保護基、脫離基及轉化條件 亦適合且涵蓋在内。該等基團及轉化詳細描述於Marc/2 4 Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and •SYrwciwre，Μ. B. Smith 及 J. March,第 5 版，John Wiley &
Sons, 2001 ； Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock,第 2版，John Wiley & Sons, 1999 ;及 Proiecikg Growps T. W. Greene及 P. G· M. Wuts， 第3版，John Wiley & Sons，1999中，各文獻之全文藉此以 引用的方式併入本文中。 流程1.
^ ?又 PG1。、广
在一些實施例中，如以上流程1中所描繪來合成化合 154598.doc .291 201134476 物，其中PG1、PG2、PG3及PG4各獨立地為羥基保護基。 在一些實施例中’自G-1合成G-7。S-1說明脫除多元醇G-1 之乙醯基得到相應游離醇G_2。在一些實施例中，在鹼性 條件下於質子性溶劑中脫除之乙醯基。在某些實施例 中’鹼為碳酸鹽驗，諸如碳酸鉀；且質子性溶劑為醇溶 劑，諸如曱醇。一般技術者應瞭解，替代性碳酸鹽鹼（例 如碳酸鈉、碳酸鉋）及替代性醇溶劑（乙醇、異丙醇）亦涵蓋 於本文中。反應物之處理及純化得到消_乙酸酯（des_ a c e t a t e ) G · 2 〇 在以上步驟S-2中，使用適當氧化劑使G_2之二醇部分氧 化裂解得到醛G-3。在一些實施例中，氧化劑為超價碘化 物’且氧化在質子性介質中發生。在某些實施例中，g_2 於水令與過碘酸鈉接觸得到醛G_3。 如以上步驟S-3中所示，醛G_3經歷親核加成以安置含醚 側鏈且得到相應醇G_4。在一些實施例中，親核試劑為在 醚溶劑（例如四氫呋喃（THF))中與有機鋰試劑（例如正丁基 鋰）預混合形成活性親核試劑之錫烷。在某些實施例中， 錫烷含有所要之可轉移基團，諸如甲氧基甲基。逐滴添加 預形成之親核試劑（例如鐘甲氧基甲烧 (lithiomethoxymethane))至醛 G-3中，得到相應醇g-4。 如以上步驟S-4中所示，接著使醇G-4乙醯化產生乙酸酯 G-5。在一些貫施例中，乙醯化在極性非質子性溶劑中發 生。在某些實施例中，溶劑為_化溶劑，諸如二氣甲烷。 醇G-4與乙酿化試劑接觸得到乙酸酯〇·5。在某些實施例 154598.doc •292· 201134476 乙醯化試劑為乙酸酐’且使用另一胺催化劑(例如二 甲基胺基°比唆（DMAP))來促進轉化。在其他實施例中，可 在存在或不存在另-催化劑之情況下使用替代性乙酿化試 劑。該等其他例示性試劑包括例如乙酿基齒化物，諸如乙 醯氯。 如以上步驛S-5中所示，使（^中新安置之側位含謎側鍵 選擇性裂解，得到一級醇中間物G_6。在一些實施例中， # G领裂解在室溫下與酸接觸時發生。在某些實施例中， 使用布忍斯特酸（Bronsted acid)(例如鹽酸（HC1))產生醇& 6 〇 如以上步驟S-6中所示，經由置換一級醇使G_6氟化得到 G-7。在-些實施例中，置換_級醇在G_6與親核敗化劑 (例如CsF、KF、氟化四烷基銨、HF_胺複合物、氟硼酸鹽 及其類似物）於非質子性溶劑（例如n_曱基吡咯啶（NMp)、 二曱基甲醯胺（DMF)、二曱基乙醯胺（DMA)、環丁砜、乙 • 二醇二曱醚、乙腈或二氣甲烷）中接觸時發生《在某些實 施例中，氟化在適合冠醚存在下發生及/或之前首先使醇 轉化成更具反應性之脫離基。在其他實施例中，氟化係使 用四氟化硫/HF或其等效物（例如三氟化二乙基胺基硫 (DAST)或三氟化雙（2-曱氧基乙基）胺基硫（BAST))而發 生。在某些實施例中，隨後使經氟化之中間物經受移除糖 部分上之羥基保護基（亦即PG1、PG2及PG3)的適當條件， 得到氟化物G-7。在某些實施例中，脫除所有三種保護基 可包含單一步驟。在其他實施例中，脫除所有三種保護基 154598.doc -293 - 201134476 可包含一個以上步驟。熟習此項技術者應顯而易知，任何 適合保護基及相應脫除保護基反應皆涵蓋於本文中。 流程2
脫除二級醇 之保護基 S-8
或者，且如以上步驟S-8中所示，可在適合條件下脫除 中間物G-6之保護基，得到G-8。如上文所論述，在一些實 施例中，脫除所有三種保護基可包含單一步驟。在其他實 施例中，脫除所有三種保護基可包含一個以上步驟。 流程3
S-11氟化/脫除保護基 S-10氟化/脫除保護基
如流程3之步驟S-9中所描繪，氧化G-9產生酮G-10。在 一些實施例中，氧化係在能夠促進氧化之極性非質子性溶 劑中使用高碘烷而發生。在某些實施例中，較佳高碘烷為 於二甲亞砜（DMSO)中之氧碘基苯曱酸。 如步驟S-10中所示，經由酮部分轉化成孿二氟亞甲基單 154598.doc -294- 201134476 元而使G-10氟化，繼而就地脫除各醇部分之保護基，得到 孿二氟多元醇G-11 ^在一些實施例中，在非質子性溶劑 (例如二氣甲炫）中使用II化劑（例如SF4/HF或DAST)產生二 氟化物G-11。 或者，如步驟s-ii中所示，可經由置換側鏈醇使g_9氟 化’繼而就地脫除醇部分之保護基，得到氟化多元醇G_ 12 ^在一些實施例中，氟化如上文針對流程1之步驟s_6所 述而發生。 流程4
如以上流程4之步驟S-12中所示，使G-13酮羰基氟化， 繼而就地脫除保護基，得到孿二氟多元醇g_14 ^該等例示 性方案如以上步驟S-10中所述。 如以上步驟S-13中所描繪，在製備過程中可替代地使G_ 13還原成相應醇G-15以隨後經由親核置換進行氟化，如以 上流程1之步驟S-6所述。在一些實施例中，使用諸如於二 氣曱烧中搜拌之蝴氫化納的適合棚氫化物還原劑使還 154598.doc -295· 201134476 原成G_15。 如以上步驟S-14中所示，G-15氟化可經由置換C-15 D環 醇而發生’如上文針對流程1之步驟s_6所述。就得脫除剩 餘經保護醇部分之保護基，得到經氟化之多元醇G-16。 流程5
如以上步驟S-15申所示，適合親核試劑與心13之酮部分 加成’從而安置R7且得到相應醇g_17。在一些實施例中， 使用極性非質子性溶劑（例如二甲基甲醯胺（dmf))來溶解 G-13，且逐滴添加親核試劑溶液，得到G_i7。若由於伴隨 仁不〇需要之脫除乙醯基而有需要，則可使脫除乙醯基之 G-17以粗殘餘物形式暴露於乙醯化條件（例如乙酸酐及 DMAP，如上文針對流程j中之步驟s_4所述）。 班或者’且如以上步驟8_16中所描繪，可使匕”轉化成螺 衣氧化物G-18。在一些實施例中，在諸如醇鹽鹼(例如第 三丁醇鉀）之鹼存在下於極性非質子性溶劑（例wdms〇)令 使匕13與溴化三甲基氧化疏接觸，產生環氧化物G_18。 如以上步驟S_㈣所示’螺環氧化物G_18與具充足驗性 I54598.doc 201134476 之胺接觸使環打開，得到胺基醇G-19。該等例示性胺包括 能夠經歷親核加成之任何胺（例如二甲胺、二乙胺等）。 流程6
如以上步驟S-19中所示，酮G-13之還原胺化得到胺G-φ 20。在一些實施例中，在適合還原劑（例如氰基硼氫化鈉） 存在下將適合胺溶解於醚溶劑（例如THF)中，得到胺G-20 ° 或者，且如以上步驟S-20中所描繪，G-13與二硫醇接觸 產生二噻烷G-21。在一些實施例中，在低溫下於酸性條件 下將二硫醇添加至G-13中，得到所要二噻烷。在某些實施 例中，酸為在0°C或低於0°C之溫度下添加之路易斯酸 (Lewis acid)(例如 BF3-Et20)。 如步驟S-21中所示，接著可使二噻烷G-21還原成相應亞 154598.doc •297- 201134476 甲基，得到G-22。在—歧眘心 二實&例_，還原劑為阮尼鎳 (Raney nickeD。在一些實施例中，若伴隨但不合需要之脫 除乙酿基發生，射使粗殘餘物暴露於適合乙醯化條件， 得到乙酸酯G-22。 如步驟S-22中所示，脫除Γ地 脫除G-22之經保護醇部分之保護基 得到多元醇G-23。 對於前述各流程，一般技術者應顯而易知，可採用多種 適合試劑及反應條件來進行所述合成。 流程7
還原胺化S44
如以上步驟S-23中所示，G-24之氧化裂解得到二搭G_ 25。在一些實施例中，氧化裂解在諸如金屬氧化劑（例如 Pb(OAc)4)或超價碘化物（例如NaI〇4)之氧化試劑存在下發 生。在某些實施例中，將G-24溶解於醇溶劑（例如曱醇） 中’且逐滴添加溶液形式之氧化劑（例如NaI04)。在某些 實施例中’將G-24溶解於醚溶劑（例如THF)中，且逐滴添 加溶液形式之氧化劑（例如NaI〇4)。在一些實施例中，氧 154598.doc -298- 201134476 化劑溶液為NaI〇4於水中之溶液。在某些實施例中，將第 三溶劑添加至反應混合物中。該等例示性溶劑包括（但不 限於)氣化溶劑’諸如二氯曱烷。或者，且如上文所提 及，氧化裂解可在諸如Pb(OAc)4之金屬氧化劑存在下發 生。 如以上步驟S-24中所示，二搭G_25隨後可經歷還原胺 化，得到化合物G-26。在一些實施例中，還原胺化在一級 • 胺或一級胺鹽及適當還原劑（例如NaCNBH3)存在下於醇溶 劑（例如甲醇）中發生。在一些實施例中，發應進行約〇5至 約12小時。在一些實施例中，反應進行約1至約9小時。在 一些實施例中，反應進行約3、4、5、6、7或8小時。 15.使用、調配及投藥 分子成像中之應用：造影劑 儘管使用X射線成像容易觀測到骨骼，但許多其他器官 及組織在無對比度增強之情況下無法容易地成像。造影 鲁劑，亦稱為對比介質或診斷劑，常常在醫學成像檢查期間 使用以突出特定身體部分（例如組織及器官）且使其較容易 觀測到並改良病症診斷。造影劑可與許多類型之成像檢查 一起使用，僅舉數例，包括超音波（us)、乂射線檢查、電 腦斷層攝影掃描（CT)、磁共振成像（MRI)、正電子發射斷 層攝影（PET)及單光子發射電腦斷層攝影（SPECT)。 如本文所述，本發明化合物可用於增強組織及器官之觀 測。該觀測用於診斷各種病症及損傷。 在某些實施例中，本發明提供一種使患者體内一或多個 \54598.doc -299- 201134476 組織成像之方法，該方法包含投與該患者所提供之化合物 或其組合物’及偵測該化合物。一般技術者應瞭解，各種 成像方法用於偵測步驟。例示性成像方法進一步論述於下 文且包括X射線、磁共振、超音波、光學成像、聲致發 光、光聲成像、核成像、正電子發射斷層攝影、吸收、光 散射及電腦斷層攝影。 在某些實施例中，本發明提供一種診斷成像方法，其包 含以下步驟：（a)投與患者所提供之化合物或其組合物；及 (b)在投與患者之後使該化合物成像。在一些實施例中，本 發明提供一種診斷成像方法，其包含以下步驟：（a)投與岸 者所提供之與靶向基團結合之化合物或其組合物；及（…在 投與患者之後使該化合物成像。 在某些實施例中，成像步驟係選自磁共振成像、超音波 成像、光學成像、聲致發光成像、光聲成像或核成像。 在某些實施例中，本發明提供一種使患者體内一或多個 組織成像之方法，其包含投與所提供之化合物或其組合 物，及進行成像程序。在一些實施例中，本發明提供含有 任何適合原子之放射性同位素的式j化合物。在一些實施 例中，放射性同位素為氫、碳、氟或峨之同位素。在某些 實施例中，同位素係選自由、19]ρ、123ι、1251及211 組成之群。 超音波 超音波為研究各個身體區域之有價值的診斷成像技術， 該等區域包括例如血管結構’諸如組織微血管結構。超音 154598.doc -300- 201134476 波相對於其他診斷技術提供某些優勢。舉例而言，涉及核 醫學及X射線之診斷技術一般致使患者暴露於電離電子輻 射。該輻射可對次細胞物質，包括去氧核糖核酸（DNA)、 核糖核酸（RNA)及蛋白質造成損害。超音波不會涉及該潛 在有損害之輻射。另外，超音波與例如需要精細且昂貴之 設備的電腦斷層攝影（ct)及磁共振成像（MRI)相比相對便 宜。 超a波涉及使患者暴露於音波。一般而言，音波由於被 身體組織吸收而耗散，穿透組織或反射出組織。音波反射 出組織，一般稱作背向散射或反射，構成顯現超音波影像 之基礎。就此而言，音波自不同身體組織之反射有差異。 此差異性反射係歸因於多種因素，包括例如所觀測之特定 組織的組分及密度。通常使用可偵測頻率為丨兆赫（ΜΗζ)至 10 MHz之音波的傳感器來偵測差異性反射之波。可對所债 測之波積分、定量且使其轉換成所研究組織之影像。 超音波成像技術通常涉及使用造影劑來改良所獲得之影 像的品質及有用性。例示性造影劑包括例如固體粒子懸浮 液、乳化液滴及填充氣體之氣泡。參見例如Hilmann等人 之美國專利第4,466,442號’及公開國際專利申請案w〇 92/17212及 WO 92/21382 〇 自超音波產生之影像的品質已有顯著改良。儘管如此， 仍需要進一步改良，尤其關於涉及用血管血液供給進行灌 注之組織中之血管結構的影像。因此，需要改良之超音波 技術’包括改良之造影劑，其能夠提供血管結構及血管相 154598.doc -301 - 201134476 關器g之4學上有用之影像。在某些實施例中，本發明提 供作為超音波成像技術之有料影劑之式纟物。在某 些實施例中，該等化合物能夠提供血管結構及血管相關器 官之有用影像。 ° 磁共振成像 MRI在一些方面類似於χ射線電腦斷層攝影（ct)，在於 其可提供（在一些狀況下）具有潛在極佳之軟組織解析度的 器官橫截面影像。在MRI之當前使用中，影像構成器官及 組織中質子之分佈圖。然而，不同於χ射線電腦斷層攝 影，MRI不使用電離輻射。因此，MRI為用於醫學成像之 安全且非侵襲性的技術。 當前，MRI廣泛用於輔助許多醫學疾病之診斷。實例包 括關節損傷、骨髓疾病、軟組織腫瘤、縱隔侵襲、淋巴腺 病、海綿狀血管瘤、血色沉著病、硬化、腎細胞癌、子宮 平滑肌瘤、子宮腺肌症、子宮内膜異位、乳癌、狹窄、冠 狀動脈病、主動脈剝離、脂肪瘤樣肥厚 '心房間隔、縮窄 性心包炎及其類似疾病。 系規採用之磁共振影像目前係基於由細胞内之水分子所 產生之質子信號。因此，常常難以解譯影像且辨別個別器 官及細胞結構。存在兩種潛在方式來較佳地區分質子俨 號。第一種方式涉及使用造影劑，其改變一個區域中相比 另一區域之水分子的Τι或丁2。舉例而言，二伸乙基三胺五 乙酸此（Gd-DTPA)縮短其最接近處之水分子的質子I遲緩 時間’藉此增強所獲得之影像。 154598.doc •302· 201134476 諸如Gd、Μη及Fe之順磁性陽離子為極佳窗造影劑， 如上文所表明。該等陽離子縮短周圍水之質子^遲緩時間 的能力能夠獲得增強之MRI影像，該等影像以其他方式將 無法解讀。用以區分個別器官及細胞結構之第二種途徑為 引入另一供成像用之核（亦即顯影劑）。使用此第二方法， 僅在已傳遞造影劑時方發生成像。此方法之一優勢在於在 無周圍水之干擾的情況下實現成像。適合之造影劑必須生 鲁物上相容（亦即無毒、化學上穩定、不與組織反應〉且在自 體内消除之前具有有限壽命。 儘管通常已選擇氫作為MRI掃描之基礎（由於體内富含其 之故）但此可能因對比度缺乏而使區域成像較差。因 此，使用其他活性刪核（諸如氟）可能有利。由於氧天然 地不存在於體内，故使用氟為有利的。 ▲已開發多種專用順掃描用於達成診斷目^舉例而 =擴散MRI里測水分子於生物組織中之擴散且已使腦部 *研究者能夠檢查諸如多發性硬化症之病症中神經退化及脫 髓輔之區域。流體衰減反轉恢復（FLair)為用於抑制腦脊 髓液（CSF)以顯示出某些類型病變（例如多發性硬化症斑塊) 之專用MRI掃描類型。磁共振也管攝影（mra)用於產生動 脈照片以評估其狹窄（異常變窄）或動脈瘤。磁共振間控顱 内CSF動力學（MR_GILD)為一種分析具有csf阻塞性病變 之患者體内CSF循環系統動力學的方法。功能性 MRI(fMRI)4測腦中因神經活性改變而引起之信號變化。 在某些實施财’本發明提供作為磁共減像技術之有 154598.doc •303 · 201134476 用造影劑之式i化合物。在某些實施例中，該等化合物能 夠提供個別器官及細胞結構之有用影像。在一些實施例 中，所提供之化合物用於擴散河幻技術，諸如流體衰減反 轉恢復（FLAIR) »在某些實施例中，所提供之化合物用於 磁共振血管攝影（MRA)技術。在某些實施例中，所提供之 化合物用於磁共振閘控顱内CSF動力學（MR-GILD)。在某 些實施例中’所提供之化合物用於功能性MRI技術 (fMRI)。 正電子發射斷層攝影 正電子發射斷層攝影（PET)為產生體内功能性過程之三 維影像的核醫學成像技術。該系統偵測由正電子發射放射 性核種（示蹤物）間接發射之γ射線對，該放射性核種係引入 體内之生物活性分子上。接著藉由電腦分析重建構體内3 維空間中示蹤物濃度之影像。用ΡΕΤ觀測之代謝活性視投 與個體之生物活性分子而定。舉例而言，投與氟化葡萄糖 類似物氟去氧葡萄糖（FDG)以依據區域性葡萄糖吸收使組 織代謝活性成像。其他類型之示蹤分子將使得其他代謝功 能成像。 藉由將短壽命之放射性示蹤同位素注射至個體體内來進 行ΡΕΤ掃描。通常，將示蹤物以化學反式併入生物活性分 子中。一旦將分子以足夠濃度併入相關組織中，即將個體 置於掃描器中且隨著示蹤物衰變記錄組織濃度。 如上文所提及，與PET成像聯合使用之放射性同位素， 亦稱為放射性核種，通常為具有短壽命之同位素，諸如 154598.doc -304· 201134476 碳-11(約20分鐘）、氮-13(約10分鐘）、氧-15(約2分鐘）及氟_ 18(約11〇分鐘）。將此等放射性核種併入通常為身體所用之 化合物（諸如葡萄糖或葡萄糖類似物（例如上文所述之 FDG)、水、氨）中，或併入結合於受體或其他藥物作用位 點之分子中’稱為放射性示蹤物。因此，ΡΕτ技術可用於 追蹤活人體内任何化合物之生物路徑，其限制條件為化合 物可經PET同位素作放射性標記。儘管該等短壽命之同位 φ 素由於有助於使個體所接受之輻射劑量降至最低而具有吸 引力，但在放射性藥物之製造方面提出了挑戰。在許多情 況下，放射性示蹤物必須在接近PET成像設施之放射性化 學實驗室中產生。 除了作為診斷技術之作用以外，PET具有延伸之作用， 其係作為用以評估對療法（諸如癌症療法）之反應的方法， 在此，對缺乏關於病症進程之認知之患者的風險比來自測 試輻射之風險高得多。PET成像亦用於某些彌漫性腦病（例 Φ 如引起各種類型癡呆之腦病）之臨床診斷，且用於繪製正 常人腦及心臟功能之圖像。PET掃描能夠使用經放射性標 記之探針偵測具有分子生物學細節之區域，該等探針視所 涉及組織之類型及功能而具有不同吸收率。可使用PET來 觀測及疋量作為注射之正電子發射體之量度的區域性血流 變化。 使用示蹤物氟-18(F-18)氟去氧葡萄糖（FDG)之pET掃描 稱為FDG-PET，且廣泛用於臨床踵瘤學中。FDG為由細胞 吸收且由己糖激酶磷酸化之葡萄糖類似物。氧經氟替代阻 154598.doc •305- 201134476 止此化合物代謝’且磷酸鹽的存在阻止FDG退出細胞。因 此，具有高葡萄糖攝入之組織密集地經放射性標記。由 此，FDG-PET可用於對癌症進行診斷、分期及監測。 PET掃描亦為研究腦功能之極有價值的技術。pet神經 成像係基於咼放射性區域與如葡萄糖吸收所指示之腦活性 相關。亦即，假定如使用PET成像所量測，流向某些腦部 分之血流及某些腦部分中之葡萄糖吸收增加指示彼等部分 中之活性增強。相反地，可藉由監測葡萄糖代謝減少之區 域的PET掃描來篩選諸如阿茲海默氏症之腦部病態。已開 發用於PET之若干放射性示蹤物，其包含特定神經受體亞 型之配位體。實例包括多巴胺（dopamine)D2/D3受體之 [nC]雷氣必利（racl〇pride)及[uF]法萊必利（faUypride)，以 及血清素轉運體之卜丨C] McN 5652及pc] DASB。此等示 蹤物允許在複數種神經精神性及神經性疾患之情形中觀測 某些神經受體池。 亦可使用PET成像觀測經放射性標記之藥物的吸收以研 究生物分佈。可快速地且以具成本效益之方式監測藥物之 吸收、濃度及自組織消除。另外，可使用未經標記藥物與 據仏與可作用位點特異性結合之經放射性標記之化合物 之間的競爭研究來推斷該位點處之藥物佔有率。 在些實施例中，本發明提供作為正電子發射斷層攝影 (PET)技術之有用放射性標記及/或示蹤物之式I化合物。在 某一實施例中，所提供之化合物能夠提供代謝活性之有用 影像。在某些實施例中，投與所提供之化合物以依據特定 154598.doc -306- 201134476 化學吸收（諸如葡萄糖吸收）使組織代謝活性成像。在某些 實施例中’所提供之化合物含有同位素，諸如nc、nN、 0或F。在某些貫施例中，所提供之化合物含有能夠併 入分子中且使用PET技術追蹤之任何適合同位素。在一些 實施例中’所提供之化合物可用於監測某些腦部分中之化 學活性。舉例而言，所提供之化合物可用於監測藥物之吸 收、濃度、/帶留及肩除。在某些實施例中，所提供之化合 φ 物為經開發以充當腦中特定受體（諸如多巴胺D2/D3受體及 企清素轉運體）之配位體的放射性示蹤物。 電腦斷層攝影 電腦斷層攝影（CT)掃描為採用斷層攝影以自圍繞單一旋 轉軸獲取之一系列大量二維X射線影像產生標的物内部之 三維影像的醫學成像方法。可藉由在暴露期間移動χ射線 源及偵測器，使處於目標級別下之解剖結構保持鮮明，而 使處於不同級別下之結構模糊來進行斷層攝影。藉由改變 ^ 移動範圍及路徑，可獲得多種結果，其中『出平面（〇ut 〇f plane)』結構之視場深度可變及模糊程度不同。 頭部CT掃描通常用於偵測出血、腦損傷及顱骨折；因 具有突發嚴重頭痛之患者之動脈瘤破裂/滲漏所引起的出 血；在患者展現中風、腦腫瘤之症狀之後不久腦内之血塊 或出血；患有腦水腫之患者的腦室擴大；具有面部創傷之 患者的顱、骨病症/畸形及軟組織損傷；顱側面上之顳骨 病症’其可此導致聽力問題，或副鼻腔中存在之炎症戈立 他變化。CT掃描亦可用於規劃腦部或其他組織之癌症的輻 154598.doc -307- 201134476 射療法’弓丨導用於自腦中獲得組織樣品(活檢體)之針通 過’或評估動脈瘤或動靜脈畸形。 ct可用於制肺實質(亦即肺内部物質)之急性與 化。對於空域病症（諸如肺炎）或癌症之制，相對厚之 面及通㈣像重建構技料足以。亦可使謂造影劑，因 為其闡明血管結構之解剖學及邊界。 胸腔CT血管攝影亦成為债測肺栓塞（ΡΕ)及主動脈剝離之 主要方法’且需要造影劑之精確時控快速注射（團注示縱 技術（Bolus Tracking))及高速螺旋掃描器。c丁為評估胸腔 X射線所見之異常及具有不定急性顯著性之後續發現之異 常的標準方法。CT肺部血管攝影照片（CTPA)為用於診斷 肺栓塞（PE)之醫學賴賴。純用電職層攝影來獲得 肺動脈之影像。 隨著與多片層CT(多達64片層）組合之亞秒級旋轉的出 現，可同時獲得高解析度及高速度，從而使得冠狀動脈之 成像極佳（心臟CT血管攝影）。具有甚至更高時間解析度之 影像可使用回顧性ECG閘控來形成。在此技術中，使心臟 之各部分成像一次以上，同時記錄ECG跡線。接著使用 ECG使CT資料與其相應心臟收縮期相關聯。—旦完成此關 聯，即可忽略心臟運動（心臟收縮）時記錄之所有資料，且 可自心臟休息（心臟舒張）時擷取之剩餘資料製成影像。以 此方式，心臟CT研究中之個別幀相比最短管旋轉時間具有 較佳時間解析度。 CT為診斷腹部病症之敏感性方法。其頻繁用於確定癌 154598.doc • 308· 201134476 症階段且跟蹤進程。其亦為用以研究急性腹部疼痛（尤其 較低象限痛，而超音波為右側較高象限痛之較佳一線研 究）之有用測試。腎結石、閑尾炎、騰臟炎、憩室炎、腹 主動脈瘤及腸梗阻為容易使用CT診斷及評估之病狀。 視供掃描之適應症而定，可使用口服及/或直腸造影 劑。最常使用硫酸鋇之稀（2% w/v)懸浮液。用於螢光鏡檢 查之濃硫酸鋇製劑（例如鋇灌腸劑）過於濃稠且對ct造成嚴 φ 重假影。若對鋇有禁忌（例如疑似對腸有損傷），則可使用 碘化造影劑。可能需要其他試劑以使特定器官之成像最佳 化，諸如經直腸投與之氣體（空氣或二氧化碳）或供結腸研 究用之流體（水）’或供胃部研究用之口服用水。 ct亦用於骨質疏鬆症研究且與雙能χ射線吸收測定法 (DXA)並行研究。CT與DXA均可用於評估用以指示骨強度 之骨礦密度（BMD)，然而，CT結果不與〇：^八(6141)量測之 金標準）確切相關。CT昂貴得多，且使患者經受更高程度 • 之電離輻射，所以其使用不太頻繁。CT常常用於使複雜骨 折、尤其關節周圍之骨折成像，此係由於CT能夠重建構多 個平面中之相關區域之故。 如上文所提及，在某些情況下，在獲得CT掃描時需要 使用造影劑。造影劑，亦稱作「染料」，用於突出特定區 域以使器官、血管或組織更加明顯》常用造影劑包括碘、 鋇、硫酸鋇及泛影葡胺（gastrografin)，且可經由靜脈内注 射、經口投藥、直腸投藥而投與’或在氙氣之狀況下經由 吸入而投與。 154598.doc -309- 201134476 在一些實施例中，本發明提供作為CT掃描技術之有用 造影劑之式I化合物。在某些實施例中，該等所提供之化 合物充當類似於例如如上文所論述之碘或鋇的染料。 用作顯影劑之所提供之化合物可使用本文及下文所述之 任何方法來調配及投與。 16.醫藥學上可接受之組合物 根據本發明之另一態樣，提供醫藥學上可接受之組合 物，其中此等組合物包含如本文所述之任何化合物，且視 情況包含醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。在某些實 施例中，此等組合物視情況進一步包含一或多種其他治療 劑。 亦應瞭解，某些本發明化合物可以游離形式存在以供治 療，或適當時，以其醫藥學上可接受之鹽形式存在。 如本文所用之術語「醫藥學上可接受之鹽」係指彼等 鹽：其在合理醫學判斷之範疇内，適合用於接觸人類及低 等動物之組織而無過度毒性、刺激、過敏反應及其類似問 題’且與合理效益/風險比相匹配。「醫藥學上可接受之 鹽」意謂本發明化合物之任何無毒鹽或酯鹽，其在投與接 受者時能夠直接或間接提供本發明化合物或其醫藥活性代 謝物或殘餘物。如本文所用之術語「其醫藥活性代謝物或 殘餘物」意謂其代謝物或殘餘物亦為本發明之醫藥活性化 合物。 醫藥學上可接受之鹽在此項技術中為熟知的。舉例而 ° S. M. Berge 等人於】·户办iSWewcei，1977 154598.doc -310· 201134476 1-19中詳細描述醫藥學上可接受之鹽，該文獻以引用 的方式併入本文t。本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽 包括衍生自適合無機及有機酸及驗之鹽。醫藥學上可接成 之無毒酸加成鹽之實例為與以下酸形成之胺基鹽··無機 酸，諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氣酸；或有機 酸，諸如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁 二酸或丙二酸；或藉由使用此項技術中所用之其他方法 φ (諸如離子交換）形成之胺基鹽。其他醫藥學上可接受之鹽 包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯 續酸鹽、本曱酸鹽、硫酸氫鹽、删酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸 鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸 鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸 鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚 酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2_羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸 鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁 # 烯二酸鹽、丙二酸鹽、曱烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸 鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫊酸鹽、雙羥萘酸鹽、 果膠酸鹽、過硫酸鹽、3_笨基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸 鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、 酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對曱苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸 醋及其類似鹽。衍生自適當鹼之鹽包括鹼金屬、鹼土金 屬、鍵及N'Cw烷基）4之鹽。本發明亦預期本文所揭示化 合物之任何含鹼性氮基團之四級銨化。可藉由該四級銨化 獲得水或油可溶性或可分散性產物。代表性鹼金屬或鹼土 154598.doc -311- 201134476 金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及其類似鹽。 適當時，其他t帛學上可接受之帛包括使用才目㈣子形成 之無毒銨、四級銨及胺陽離子之鹽，諸如函化物、氫氧化 物、羧酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、低碳烷基磺酸鹽 及芳基磺酸鹽。 本發明組合物可另外包含醫藥學上可接受之載劑、佐劑 或媒劑，如本文所用，其包括適於所要特定劑型之任何及 所有溶齊！、稀釋劑或其他液體媒齊卜分散或懸浮助劑、表 面活性劑、等張劑、增稠劑或乳化劑、防腐劑、固體黏合 劑、潤滑劑及其類似物。Remingt〇n,s ph纏扣灿⑹
Sciences,第16版，E. w. Martin (施化 puMishing c〇 ,
Easton’ Pa·，1980)揭示調配醫藥學上可接受之組合物中所 用之各種載劑及製備其之已知技術。除了任何習知載劑介 質與本發明化合物不相容，諸如產生任何不合需要之生物 效應或在其他方面以有害方式與醫藥學上可接受之組合物 :之任何其他組分相互作用的情況外，載劑介質之使用涵 盖於本發明之料内。可充#醫藥學上可接受之載劑之物 質的-些實例包括(但不限於)離子交換劑；氧化紹；硬脂 酸鋁；卵磷脂；血清I白，法 π蛋白諸如人類血清白蛋白；緩衝物 質’諸如鱗酸鹽；甘胺酸；山梨酸或山梨酸卸；飽和植物 脂肪酸之偏甘油酯混合物.匕. 。物，水，鹽，或電解質，諸如硫酸 .、，、精蛋白（protamine sul㈣、麟酸氫二鈉、磷酸氮卸、氯 化鈉、鋅鹽；膠狀二氧切；三矽酸鎂；聚乙烯。比洛啶 嗣，聚丙烯酸醋…聚乙烯·聚氧丙婦·嵌段聚合物；羊 154598.doc •312- 201134476 毛脂；糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如玉米殿 粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素 鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉狀黃蓍膠；麥芽；明 膠；滑石；賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；油，諸如花生 油、棉籽油、紅花油、芝麻油、撖欖油、玉米油及大豆 油；二醇，諸如丙二醇或聚乙二醇；酯，諸如油酸乙酯及 月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁； • 海藻酸；無熱原質水；等張生理食鹽水；林格氏溶液 (Ringer's s〇iution);乙醇；及磷酸鹽緩衝溶液；以及其他 無毒相容潤滑劑，諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂；且根據 調配者之判斷，著色劑、釋放劑、塗佈劑、甜味劑、調味 劑及芳香劑、防腐劑及抗氧化劑亦可存在於組合物中。 本發明所提供之組合物可以組合療法形式採用，意謂本
(但不限於）治療阿茲海默氏症， I疾病，諸如阿茲海默氏 矣等已知藥劑之實例包括 諸如乙醯膽鹼酯酶抑制 I54598.doc -313- 201134476 劑，包括多奈派齊（donepezil)、Exelon®及其他；美金剛胺 (memantine)(及相關化合物，如NMDA抑制劑）；治療帕金 森氏症（Parkinson's disease)，諸如 L-DOPA/ 卡比多巴 (carbidopa)、恩他卡朋（entacapone)、羅 °比尼洛 (ropinrole)、普拉克索（pramipexole)、漠麥角環肽 (bromocriptine)、培高利特（pergolide)、苯海索 (trihexephendyl)及金剛胺（amantadine);治療多發性硬化 症（MS)之藥劑，諸如β干擾素（例如Avonex®及Rebif®)、 Copaxone®及米托蒽酿（mitoxantrone);利魯 0坐（riluzole); 及抗震顫麻痹藥劑。關於用於治療神經退化性疾病之更新 療法的更全面論述，參見http://www.fda.gov之FDA核准藥 物之清單，及The Merck Manual，第17版，1999，其全部 内容藉此以引用的方式併入。 用於治療神經退化性疾病之該等已知藥劑之其他實例包 括（但不限於）β·分泌酶抑制劑/調節劑；γ-分泌酶抑制劑/調 節劑；HMG-CoA還原酶抑制劑；NSAID，包括布洛芬 (ibuprofen)、維生素E ;抗類澱粉蛋白抗體，包括人類化 單株抗體；CB-1受體拮抗劑或CB-1受體反向促效劑；抗 生素，諸如多西環素（doxycycline)及利福平（rifampin) ; N-曱基-D-天冬胺酸（NMDA)受體拮抗劑，諸如美金剛 (mematine)；膽驗酯酶抑制劑，諸如加蘭他敏 (galantamine)、利斯的明（rivastigmnine)、多奈派齊及他克 林（tacrine);生長激素促泌素，諸如伊布莫侖 (ibutamoren)、曱績酸伊布莫命（ibutamoren mesylate)及卡 154598.doc •314- 201134476 普瑞林（capr〇morelin);組織胺出拮抗劑；AMpA促效劑； PDE-IV、PDE_V、PDE-VH、PDE_Vm 及 pDEIX抑制劑· GABAa反向促效劑；及神經元祕促效劑及部分促效劑； ▲清素受體拮抗劑。 在其他實施例中’本發明化合物與用於治療神經退化性 疾病（諸如阿兹海默氏症）之其他藥劑組合’其中該等藥劑 包括β-分泌酶抑制劑/調節劑、γ_分泌酶抑制劑/調節劑、 φ 抗類澱粉抗體（包括人類化單株抗體）、凝集抑制劑、金屬 螯合劑、抗氧化劑及神經保護劑。 在一些實施例中，本發明化合物與γ分泌酶調節劑組 合。在一些實施例巾，本發明化合物為與W泌酶調節劑 組合之γ分泌酶調節劑。該等例示性γ分泌酶調節劑尤其包 括某些NSAID及其類似物（參見w〇01/78721及us 2002/0128319,及 Weggen 等人，Nature, 414 (2〇〇1) 2ΐ2· 16，Morihara等人，J. Neurochem” 83 (2002), 1009-12 ;及 • Takahashi 等人，J. Biol. Chem·，278 (2003), 18644_70)。 如本文所用之術語「組合」及相關術語係指同時或依序 投與本發明之治療劑。舉例而言，本發明化合物可與另一 治療劑以獨立單位劑型同時或依序投與，或以單一單位劑 型一起投與。因此，本發明提供單一單位劑型，其包含所 提供之化合物、另一治療劑，及醫藥學上可接受之載劑、 佐劑或媒劑。 本發明化合物亦可組合之藥劑的其他實例包括（但不限 於）：治療哮喘，諸如沙丁胺醇（albuter〇1)&Singulair<g);治 154598.doc •315- 201134476 療精神分裂症之藥劑，諸如再普樂（zyprexa)、理思必妥 (risperdal)、思瑞康（seroquel)及氟旅〇定醇（haloperidol);消 炎劑，諸如皮質類固醇、TNF阻斷劑、.IL-1 RA、硫唑嘌呤 (azathioprine)、環填酿胺（cyclophosphamide)及柳 IL 續胺 °比 啶（sulfasalazine);免疫調節劑及免疫抑制劑，諸如環孢靈 (cyclosporin)、他克莫司（tacr〇iimus)、雷帕黴素 (rapamycin)、黴酚酸嗎啉乙酯（mycophenolate mofetil)、干 擾素、皮質類固醇、環磷醯胺、硫唑嘌呤及柳氮磺胺。比 啶；神經營養因子，諸如乙醯膽鹼酯酶抑制劑、MAO抑制 劑、干擾素、抗驚厥劑 '離子通道阻斷劑；治療心血管病 之藥劑，諸β-阻斷劑、ACE抑制劑、利尿劑、硝酸鹽、舞 通道阻斷劑及抑制素（statin);治療肝病之藥劑，諸如皮質 類固醇、消膽胺（cholestyramine)、干擾素及抗病毒劑；治 療血液疾病之藥劑，諸如皮質類固醇、抗白血病藥劑及生 長因子；及治療免疫缺乏疾病之藥劑，諸如γ球蛋白。 本發明組合物中存在之另一治療劑的量不會超過在包含 彼治療劑作為唯一活性劑之組合物中通常投與之量。在某 些實施例中，本發明組合物中另一治療劑之量將在包含彼 藥劑作為唯一治療活性劑之組合物中通常存在之量的約 50%至100%之範圍内。 在一個替代性實施例中，利用不含另一治療劑之組合物 的本發明方法包含獨立地投與該患者另一治療劑之額外步 驟。當獨立地投與此等其他治療劑時，其可在投與本發明 組合物之前、與之依序或在之後投與患者。 154598.doc -316- 201134476 視所治療疾病之嚴重度而定’醫藥學上可接受之本發明 組合物可經以下途徑投與人類及其他動物：經口、經直 腸、非經腸、腦池内、陰道内、腹膜内、局部（如由散 劑、軟膏或滴劑）、經頰、作為口服或鼻用噴霧，或其類 似途徑。在某些實施例中，本發明化合物可依每天每公斤 個體體重約0.01毫克至約50毫克且較佳約1毫克至約25毫 克之劑量，每天一或多次，經口或非經腸投與，以獲得所 要治療作用。 供經口投與之液體劑型包括（但不限於）醫藥學上可接受 之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化 合物以外’液體劑型亦可含有此項技術中常用之惰性稀釋 劑’諸如水或其他溶劑；增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異 丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯曱酸苄酯、丙二 醇、1，3- 丁二醇、二曱基甲醯胺、油（尤其棉籽油、花生 油、玉米油、胚芽油、撖欖油、蓖麻油及芝麻油）、甘 油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇脂肪酸酯，及其 混合物。除惰性稀釋劑以外，口服組合物亦可包括佐劑， 諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香 劑。 可注射製劑，例如滅菌可注射水性或油性懸浮液，可杞 據已知技術使用適合之分散劑或濕潤劑及懸浮劑調配。滅 菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑 中之滅菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如於1 3 _ 丁-醇 中之溶液。可使用之可接受媒劑及溶劑為水、林格氏溶液 154598.doc •317· 201134476 (U.S.P.)及等張氣化納溶液。另外，滅菌非揮發性油習知 用作溶劑或懸浮介質。為此目的，可使用任何溫和非揮發 性油，包括合成單酸甘油酯或二酸甘油酯。另外，在製備 可注射劑中使用脂肪酸，諸如油酸。 可注射調配物可例如藉由經細菌截留過濾器過濾，或藉 由併入滅菌固體組合物形式之滅菌劑而滅菌，該等滅菌固 體組合物可在使用前溶解或分散於滅菌水或其他滅菌可注 射介質中。 為延長本發明化合物之作用，通常需要減緩皮下或肌肉 内注射之化合物的吸收。此可藉由使用具有較差水溶性之 結晶或非晶形物質之液體懸浮液實現。化合物之吸收速率 取決於其溶解速率，而該溶解速率可取決於晶體尺寸及結 晶形式。或者，非經腸投與之化合物形式的延遲吸收係藉 由該化合物溶解或懸浮於油媒劑中實現。可注射積存 (depot)形式係藉由形成化合物於生物可降解聚合物（諸如 聚丙交酯-聚乙交酯）中之微膠囊基質而製成。視化合物與 聚合物之比率及所用特定聚合物之性質而定，可控制化合 物釋放速率。其他生物可降解聚合物之實例包括聚（原酸 酯）及聚（酸酐）。積存式可注射調配物亦藉由化合物包裹於 與身體組織相容之脂質體或微乳液中製備。 供直腸或陰道投與之組合物較佳為栓劑，其可由本發明 化合物與適合之非刺激性賦形劑或載劑混合而製備，該等 賦形劑或載劑為諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟，在周圍 溫度為固體’但在體溫為液體，因此在直腸或陰道腔中熔 154598.doc -318· 201134476 融並釋放活性化合物。 供經口投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、散劑及 顆粒。在該等固體劑型中，活性化合物與以下一或多種醫 藥學上可接受之惰性試劑混合：賦形劑或載劑，諸如檸檬 酸鈉或填酸二約；及/或a)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳 糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及矽酸；b)黏合劑，諸如缓 曱基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、嚴糖及 阿拉伯膠（acacia) ; c)保濕劑，諸如甘油；d)崩解劑，諸如 瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯澱粉或木薯澱粉、海藻酸、某些石夕 酸鹽及碳酸鈉；e)溶解阻滯劑，諸如石蠟；〇吸收促進 劑，諸如四級銨化合物；g)濕潤劑，諸如鯨蠟醇及甘油單 硬月a酸Θθ，h)吸收劑’諸如高嶺土及膨；間土；及丨）湖滑 劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月 桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之狀況下， 劑型亦可包含缓衝劑。 類似類型之固體組合物亦可用作軟性及硬性填充明膠膠 囊中之填充劑，該等膠囊使用如下賦形劑，諸如乳糖以及 咼分子量聚乙二醇及其類似物。錠劑、糖衣藥丸、膠囊、 丸劑及顆粒之固體劑型可經製備而具有包衣及外殼，諸如 醫藥調配技術甲熟知之腸溶包衣及其他包衣。該等固體劑 型可視情況含有遮光劑且亦可具有如下組成：其在腸道之 某-部分中’視情況以延遲方式，僅釋放或優㈣放活性 成分。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及壤。類 似類型之固體組合物亦可用作軟性及硬性填充明膠膠囊中 154598.doc •319- 201134476 之填充劑，該等膠囊使用如下賦形劑，諸如乳糖以及高分 子量聚乙二醇及其類似物。 活性化合物亦可與如上文所述之一或多種賦形劑一起呈 微囊封形式。錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒之固體 劑型可經製備而具有包衣及外殼，諸如醫藥調配技術中熟 知之腸;谷包衣、控制釋放包衣及其他包衣。在該等固體劑 型中’活性化合物可與一或多種惰性稀釋劑混合，諸如蔗 糖、乳糖或澱粉。依照常用規範，該等劑型除惰性稀釋劑 以外亦可包含其他物質，例如製錠潤滑劑及其他製錠助 齊J諸如硬知酸鎮及微晶纖維素。在膠囊、鍵劑及丸劑之 狀況下，劑型亦可包含緩衝劑。該等劑型可視情況含有遮 光劑且亦可具有如下組成：其在腸道之某一部分中，視情 况以延遲方式，僅釋放或優先釋放活性成分。可使用之包 埋組合物之實例包括聚合物質及躐。 供局部或經皮投與本發明化合物之劑型包括軟膏、糊 劑、乳膏、洗劑、凝膠、散劑、溶液、喷霧、吸入劑或貼 片。活性組分在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑及任 何所需防腐劑或緩衝劑（如有需要）混合。眼用調配物、滴 耳劑及滴眼劑亦涵蓋於本發明之範疇内。另外，本發明涵 蓋使用經皮貼片，其具有提供化合物至體内之控制傳遞的 附加優勢。該等劑型可藉由將化合物溶解或分散於適當介 質中而製成。亦可使用吸收增強劑來增加化合物穿過皮膚 之通量^可藉由提供速率控制膜或藉由將化合物分散於聚 合物基質或凝膠中來控制速率。 154598.doc •320- 201134476 在一些實施例中，本發明提供含有所提供之化合物的組 合物，該化合物之量為約1重量％至約99重量。/。。在其他實 施例中，組合物含有所提供之化合物，其中該組合物含有 相對於HPLC層析圖之總面積不超過約1〇 〇 hplc面積。/〇之 其他黑升麻根組分。在其他實施例十，含有所提供之化合 物的組合物含有相對於HPLC層析圖之總面積不超過約8.〇 HPLC面積％之其他黑升麻根組分；且在其他實施例中，不 φ 超過約3面積％。 17.化合物及醫藥學上可接受之組合物的用途 咸k ’阿茲海默氏症（AD)係由於大量類殿粉_β(「八_ β」）肽沈積於腦_而引起。此肽係藉由酶促裂解類澱粉蛋 白前驅體（「ΑΡΡ」）蛋白質而產生。由稱為γ_分泌酶之酶 產生Α-β之C端。裂解在ΑΡΡ上一個以上位點處發生，從而 產生不同長度之Α-β肽，其中一些較易於沈積，諸如Α_β 42。咸信，腦中Α_ρ 42之異常產生導致AD。藉由蛋白水解 • 裂解類澱粉前驅蛋白（ApP)而得之37-43胺基酸肽A-β為類 澱粉斑塊之主要組分。ΑΡΡ在大多數細胞中表現且組成性 異化。ΑΡΡ具有短壽命且經兩種路徑快速代謝。在一種路 徑中，由稱為α-分泌酶之酶裂解發生，而Αρρ仍處於反式 同爾基（trans-Golgl)分泌區中。此由α分泌酶裂解在Αρρ之 Α-β部分中發生，由此阻止Α_ρ形成。 與此涉及上述α_分泌酶之非類澱粉原性路徑形成對比， 由卜分泌酶對ΑΡΡ進行蛋白水解加工暴露Α·β之Ν端，其在 可變C端處進行γ·分泌酶裂解之後’釋放Α_β。長度為40或 154598.doc -321 - 201134476 42個胺基酸之肽（分別為Α-β 1-40及Α-β 1-42)在由γ-分泌酶 產生之C端中占主導，然而’新近報導表明卜^為腦脊髓 液中之主要種類^ Α-β 1-42相比類殿粉斑塊之主要組分Α-β 1-40 較易 於凝集 ，且其產生與阿茲海默氏 症之發 展緊密 相關。由γ-分泌酶裂解之鍵似乎位於ΑΡΡ之跨膜域内。在 類澱粉原性路徑中，ΑΡΡ由β-分泌酶裂解以釋放3ΑΡρ_β& CTF-β ’該CTF-β接著由γ-分泌酶裂解以釋放有害之Α·β 狀。 儘管充分證據表明Α-β之細胞外積累及沈積為ad病源學 之核心事件，但新近研究亦已提出，Α-β或含類澱粉之c端 片段之細胞内積累增加可在AD之病理生理學中起作用。 舉例而言，具有導致家族性阿茲海默氏症（AD)之突變之 APP的過度表現使得神經元培養物中之CTF-β及HEK 293細 胞中之Α-β 42的細胞内積累增加。 Α-β 42為42個胺基酸長度之Α-β形式，咸信其在形成類 澱粉斑塊方面比較短Α-β形式更有效。因此，證據表明細 胞内及細胞外Α-β形成於海馬神經元中之獨特細胞池中， 且與ΑΡΡ中兩種類型之家族性ad突變（「Swedish」及 「London」）相關之常見特徵為Α-β 42之細胞内積累增 加。 在不欲受理論約束下’咸信此Α_β產生路徑中重要的是 γ-分泌駟裂解之位置。若γ_分泌酶蛋白水解切割在殘基 711-712處或在711-712之前，則結果產生較短Α_ρ(Α·ρ 4〇 或更短形式）；若蛋白水解切割在殘基713之後，則結果產 154598.doc •322 · 201134476 生長Α-β(Α-β 42)。因此，γ分泌酶加工對長度為4〇或42個 胺基酸之Α-β肽（分別為Α-β 40及Α-β 42)的產生起核心作 用。關於論述ΑΡΡ及其加工之評述，參見Seik〇e, ι998. Trends Cell. Biol. 8:447-453 ； Selkoe, 1994, Ann. Rev. Cell
Biol. 10:373-403。亦參見 Esch 等人，i994，science 248:1122 。 APP裂解可依許多適宜方式偵測，包括偵測由蛋白水解 φ 產生之多肽或肽片段。該等片段可由任何適宜方式偵測， 諸如藉由抗體結合。另一偵測蛋白水解裂解之適宜方法為 藉由使用色素原性β分泌酶受質，藉此該受質之裂解釋放 色素原’例如有色或螢光產物。可進行更詳細的分析，包 括質譜分析。 已將更多關注集中於抑制類澱粉斑塊發展之可能性，作 為預防或改善阿茲海默氏症之症狀的方式。為此，一種具 前景之策略在於抑制β-分泌酶及/或7_分泌酶之活性，該兩 • 種酶一起負責產生Α-Ρ。此策略具吸引力，此係因為，若 因Α-β沈積而形成類澱粉斑塊為阿茲海默氏症之原因，則 抑制兩種分泌酶中之一或兩者之活性將在諸如發炎或細胞 凋亡之晚期事件發生之前於早期介入疾病過程中。 γ-分泌酶調節劑可依多種方式發揮功能。其可完全阻斷 γ-分泌酶，或其可改變該酶之活性，使得產生較少Α_ρ 42 及更多替代性可溶形式之Α_β，諸如Α·ρ 37、38或39。該 等調節劑可藉此延遲或逆轉AD之發展。 已知諸如吲哚美辛（ind〇methacin)、布洛芬及硫化舒林 154598.doc •323 - 201134476 酸（sulindac sulphide)之化合物，其抑制Α_β 42產生，同時 增加Α-β 38產生且使Α-β 40之產生保持怪定。 在一些實施例中’本發明化合物為有用之γ·分泌酶調節 劑。在一些實施例中，本發明化合物調節γ_分泌酶之作 用，使得患者體内類澱粉-β (1-42)肽之產生減少。在某些 實施例中，本發明化合物調節γ_分泌酶之作用，以選擇性 地減少患者體内類澱粉-β (1-42)肽之產生。在一些實施例 中，該選擇性減少發生，而Αβ總池或特定較短键同功異型 類澱粉-β (1-40)肽之產生並無顯著降低。在一些實施例 中，該選擇性減少會分泌類澱粉β ,其自凝集及形成不可 溶沈積物之傾向較小，較易於自腦内清除，及/或具較小 神經毒性。在一些實施例中，本發明化合物調節γ_分泌酶 之旎力的有利之處在於由治療產生之副作用的風險降低， 例如對其他γ-分泌酶控制之信號傳導路徑的破壞最小。 在一些貫施例中，本發明化合物為用於治療罹患AD、 腦部類澱粉血管病變、HCHWA-D、多梗塞性癡呆、拳擊 員癡呆或創傷性腦損傷及/或唐氏症候群（D〇wn syndr〇me) 之患者的γ-分泌酶調節劑。 在一些實施例中，將一或多種本發明化合物投與罹患輕 度涊知障礙或年齡相關之認知衰退或症狀前AD或前驅性 或癡呆前 AD 之患者（Dubois 等人，The Lancet Neim)l()gy 1〇 (2010) 7G223-4)。該治療之有利結果為預防或延遲八〇發 作。年齡相關之認知衰退及輕度認知障礙（MCI)為存在記 憶力缺陷之病狀，但不存在關於癡呆之其他診斷準則 154598.doc •324· 201134476 (Santacruz 及 Swagerty，American Family Physician 53 (2001)，703-13)。如本文所用之「年齡相關之認知衰退」 意指以下至少一者衰退持續至少六個月：記憶力及學習 力’注思力及集中力’思考；語言；及視覺空間功能；及 在諸如MMSE之標準化神經心理學測試中低於正常值之一 個以上標準差的評分。 在一些實施例中’本發明化合物用於調節及/或抑制患 φ 者體内類澱粉·β (1-42)肽之產生。因此，本發明化合物用 於治療與患者體内類澱粉-β (1_42)肽之產生相關之疾病或 減輕其嚴重度。 在一些實施例中，本發明化合物用於調節及/或抑制患 者體内類澱粉-β (1-40)肽之產生。因此，本發明化合物: 於治療與患者體内類澱粉-β (1_40)肽之產生相關之疾病或 減輕其嚴重度。在一些實施例中，本發明化合物並不調節 及/或抑制患者體内類澱粉_β (1_4〇)肽之產生。 • 在—些實施例中，本發明化合物用於調節及/或抑制患 者體内類澱粉-β (1-38)肽之產生。因此，本發明化合物 於治療與患者體内類澱粉-β (1_38)肽之產生相關之疾病或 減輕其嚴重度。 在一些實施例中，本發明化合物用於減少類澱粉_β (丄_ 42)與類澱粉β (1_38)兩者，在一些實施例中，本發明化合 物用於減少類澱粉-β (1-42)且增加類澱粉ρ (1_38)。 口 根據本發明方法之化合物、提取物及組合物可使用有效 治療神經退化性疾病或減輕其嚴重度之任何量及任何投藥 154598.doc 201134476 途徑投與。所需之精確量將因個體而異，視個體之種類、 年齡及一般狀況、感染嚴重度、特定藥劑、其投藥模式及 其類似因素而定。 在某些實施例中，本發明提供一種調節及/或抑制患者 體内類殿粉_β (1_42)肽之產生的方法，其中該方法包含投 與該患者所提供之化合物或包含該化合物之醫藥學上可接 觉之組合物。在其他實施例中，本發明提供一種選擇性調 節及/或抑制患者體内類澱粉·β (1_42)肽之產生的方法，其 中該方法包含投與該患者所提供之化合物或其醫藥學上可 接受之組合物。在其他實施例中，本發明提供一種降低患 者體内類澱粉-Ρ (1-42)肽之含量的方法，其中該方法包含 投與該患者所提供之化合物或其醫藥學上可接受之組合 物。在其他實施例中，本發明提供一種降低細胞中類澱 叙-β (1 -42)肽之含量的方法’其包含使該細胞與所提供之 化&物接觸。另一實施例提供一種減少細胞中之類殿粉_β 而不會實質性降低該細胞中類澱粉_ρ (丨_4〇)肽之 3量的方法’其包含使該細胞與所提供之化合物接觸。另 一實施例提供一種減少細胞中之類澱粉-β (1-42)且增加該 細胞中類澱粉-β (1_37)及類澱粉—β (1_39)中之一或多者的 方法’其包含使該細胞與所提供之化合物接觸。 如本文所用之術語「減少/降低」係指藉由投與所提供 之化合物而達成的類澱粉·β之量與在未投與所提供之化合 物的情況下彼類澱粉_β之量相比有相對減少。舉例而言， 類;殿粉-β (1_42)減少意謂在存在所提供之化合物的情況下 I54598.doc 201134476 類殿粉-β (1-42)之量低於在 下類澱粉-β (1-42)之量。 不存在所提供之化合物的情況 在其他實施例中’本發明提供一種選擇性地降低患者體 内類澱粉·β (1-42)肽之含量的方法，丨中該方法包含投與 該患者所提供之化合物或其醫藥學上可接受之組合物。在 某些實施例中，本發明提供一種降低患者體内類澱" (1-42)肽之含量，而不會實質性降低類澱粉·β (1，狀之
含量的m中該方法包含投與該患者所提供之化合物 或其醫藥學上可接受之組合物。 在某些實施例中，本發明提供一種降低患者體内類殿 粉-β (1-42)肽之含量且增加類澱粉(1_37)及類澱粉(1_ 39)中之一或多者的方法，其中該方法包含投與該患者所 提供之化合物或其醫藥學上可接受之組合物。 在某些實施例中，本發明提供一種降低患者體内類澱 粉-β (1-42)肽之含量且增加類搬粉-β (丨_38)之方法，其中 5亥方法包含投與該患者所提供之化合物或其醫藥學上可接 受之組合物。在某些實施例中，本發明提供一種降低患者 體内類殿粉-β (1-42)肽之含量且減少類澱粉—β (1-38)之方 法’其中該方法包含投與該患者所提供之化合物或其醫藥 學上可接受之組合物。 如本文中關於類澱粉·β之量所用之術語「增加」係指藉 由投與所提供之化合物（或使細胞與所提供之化合物接觸） 而達成的類澱粉-β之量與在未投與所提供之化合物（或未使 細胞與所提供之化合物接觸）的情況下彼類澱粉_β之量相比 154598.doc •327· 201134476 有相對升高。舉例而言，類澱粉-β (1-37)增加意謂在存在 所提供之化合物的情況下類澱粉_β (1-37)之量高於在不存 在所提供之化合物的情況下類澱粉-β (1-37)之量。舉例而 言’可藉由增加類澱粉-β (1-37)及類澱粉-β (1_39)中任一 者之產生或藉由減少較長類澱粉-β肽（例如類殿粉_β ( 1_4〇) 及/或類澱粉-β (1-42))之產生來增加類澱粉_β (1_37)及類澱 粉-β (1-39)中任一者之相對量。另外，應瞭解，如本文中 關於類澱粉-β之量所用之術語「增加」係指藉由投與所提 供之化合物而達成的類澱粉_β之量絕對升高。因此，在某 些實施例中’本發明提供一種增加類澱粉_β (1_37)及類殿 粉-β (1-39)中之一或多者之絕對含量的方法，其中該方法 包含投與該患者所提供之化合物或其醫藥學上可接受之組 合物。在其他實施例中，本發明提供一種增加類澱粉_ ρ (1-37)及類澱粉_β (1_39)中之一或多者之含量的方法，其 中該增加係相對於較長類澱粉_β肽（例如類澱粉_卩（丨_4〇)及 /或類澱粉-β (^42))或總類澱粉-β之量，其中該方法包含 投與該患者所提供之化合物或其醫藥學上可接受之組合 物。 一般技術者應瞭解，類澱粉_β肽之總比率有重要意義， 其中選擇性地減少類澱粉-β (1-42)尤其有利。在某些實施 例中’本發明化合物降低類澱粉-β (1-42)肽與類澱粉(1_ 40)肽之總比率。因此，本發明之另一態樣提供一種降低 患者體内類澱粉_β (1_42)肽與類澱粉_β (1_4〇)肽之比率的 方法’其包含投與該患者所提供之化合物或其醫藥學上可 154598.doc -328 - 201134476 接受之組合物《在某些實施例中，類澱粉4 (ι_42)肽與類 激粉-β (1-40)肽之比率自約(^至約❹4之範圍降至約〇別至 約0.08之範圍。 在其他實施例中’本發明提供—種降低細胞中類殿粉_β (1-42)肽與類澱粉_β (1_40)肽之比率的方法，其包含使該 細胞與所提供之化合物接觸。在某些實施例中，類澱粉邛
(1-42)肽與類澱粉_β (1·4〇)肽之比率自約〇丨至約〇 4之範圍 降至約0.05至約〇.〇8之範圍。 根據一個態樣，本發明提供一種治療與類澱粉-β (1_42) 肽相關之疾病或減輕其嚴重度之方法，丨中該方法包含投 與該患者所提供之化合物或其醫藥學上可接受之組合物。 該等疾病包括神經退化性疾病，諸如阿兹海默氏症:帕金 森氏症及唐氏症候群。 該等疾病亦包括包涵體肌炎（A_p沈積於周邊肌肉中，導 致周邊神經病變）、腦部類殿粉血管病變（腦部血管中出現 類澱粉）及輕度認知障礙以及症狀箭 丨干吸从汉任狀别、則驅性或癡呆 AD。 兩Α·β42」為基於血漿、CSF量測及/或遺傳筛選或腦 部^象’在症狀性病症（尤其在家族性患者中）之前出現之 可量測病狀。此概念類似於膽固醇升高與心臟病之間的關 係。因此，本發明之另-態樣提供-種預防與類澱粉_β (1，肽升高相關之疾病的方法，其中該方法包含投與該 患者所提供之化合物或其醫藥學上可接受之組合物。 在其他實施例中，本發明提供—種治療A-陳殿粉變性 154598.doc •329· 201134476 可能為潛在方面或共存及加重因素之病症的方法，其中該 方法包含投與該患者所提供之化合物或其醫藥學上可接受 之組合物。 在其他實施例中，本發明提供一種治療患者之疾病的方 法，其中該方法包含投與該患者所提供之化合物或其醫藥 學上可接受之組合物，且其中該疾病為路易體性癡呆 (Lewy body dementia)(與 α_突觸核蛋白（alpha_synuclein)沈 積於認知神經元中之路易體中相關；a-突觸核蛋白更通常 與運動神經元中之沈積物及帕金森氏症之病源學相關）、 帕金森氏症、白内障（其中a_p凝集於眼晶狀體中）、年齡相 關之黃斑變性、1蛋白病變（Tau〇pathy)(例如額顳葉型癡 呆）、f爾頓氏症（Huntington's disease)、ALS/魯·蓋瑞氏症 (Lou Gerhig’s心^336)、2型糖尿病（1八1>1>凝集於胰島中， 尺寸及序列類似於Α·β且患有2型糖尿病會增加癡呆之風 險）轉曱狀腺素蛋白類澱粉病症（transthyretin amyloid disease)(TTR，此病症之一個實例在心肌中，造成心肌 症）、脱病毒病症（包括庫賈氏症（Creutzfeldt Jak〇b disease)格-斯二氏症候群（Gerstmann-Straussler· Schemker syndr〇me)、致命性家族性失眠症及庫魯症 (kuru))，及 CJD。 在一些實施例中，本發明提供一種治療患者之疾病的方 法，其中该方法包含投與該患者所提供之化合物或其醫藥 干上可接党之組合物，且其中該疾病為輕度認知障礙、症 狀前、前驅性或癡呆前AD、第21對染色體三體症 154598.doc •330· 201134476 (Trisomy 21)(唐氏症候群）、腦部類澱粉血管病變、退化性 癡呆、伴有荷蘭型類澱粉變性之遺傳性腦出血（Hereditary Cerebral Hemorrhage with Amyloidosis of the Dutch-Type，HCHWA-D)、庫賈氏症 '朊病毒病症、肌萎縮性側 索硬化、進行性核上麻痹、頭部創傷、中風、唐氏症候 群、胰臟炎、包涵體肌炎、其他周邊類澱粉變性、糖尿病 及動脈粥樣硬化、腦部類澱粉血管病變、hchwa_d、多 φ 梗塞性癡呆及/或拳擊員癡呆，或創傷性腦損傷。 在其他實施例十’本發明提供一種治療患者之阿兹海默 氏症或減輕其嚴重度之方法，其令該方法包含投與該患者 所提供之化合物或其醫藥學上可接受之組合物。 在不欲受任何特定理論約束下，咸信本發明化合物為選 擇性地降低類澱粉-P (1_42)之含量的7_分泌酶調節劑。因 此，本發明之另一實施例提供一種調節患者體内γ_分泌酶 之方法，其包含投與該患者所提供之化合物或其醫藥學上 _可接受之組合物。在某些實施例令，本發明化合物為丫_分 泌酶抑制劑。該方法用於治療與^分泌酶相關之任何疾病 或減輕其嚴重度。該等疾病包括（但不限於）神經退化性疾 病，例如阿啟海默氏症。在一些實施例中，該等疾病包括 腦部類澱粉血管病變、HCHWA_D、多梗塞性癡呆、拳擊 員癡呆、創傷性腦損傷及/或唐氏症候群。
Notch/Delta信號傳導路徑在物種之間高度保守，且在脊 椎動物與無脊椎動物發育期間廣泛使用以調控胚胎發育中 之細胞命運。參見Gaian〇及Fishel〗， 「The R〇Ie 〇f 154598.doc -331 - 201134476 in Promoting Glial and Neural Stem Cell Fates」， 及ev. /V'ewrosci· 2002，25:471-90。Notch與 γ-分泌酶複合物 相互作用，且與多種其他蛋白質及信號傳導路徑具有相互 作用》Notchl與類澱粉前驅蛋白競爭γ-分泌酶，且Notch信 號傳導路徑之活化下調PS-1基因表現。參見Lleo等人， 「Notchl Competes with the Amyloid Precursor Protein for γ-Secretase and Down-regulates Presenilin-1 Gene
Expression 」，Journal of Biological Chemistry 2003, 48:47370-47375。Notch受體係由γ-分泌酶力口工，從而與T 細胞受體信號傳導協同起作用且藉此維持周邊T細胞活 化。Notchl可經Tbx21啟動子上形成之複合物直接調控 Tbx21。參見 Minter 等人，「Inhibitors of γ-secretase block in vivo and in vitro T helper type 1 polarization by preventing Notch upregulation of Tbx21 」 ， Nature T'wmwwo/og;/ 2005，7:680-688。在活體外，γ-分泌酶抑制劑 壓制ΤΗ1極化之CD4+細胞中Notch、干擾素-γ及Tbx21之表 現。在活體内，投與γ-分泌酶抑制劑實質上阻止了多發性 硬化症之小鼠實驗性自體免疫腦脊髓炎模型中ΤΗ1介導之 病症進程，表明使用該等化合物治療ΤΗ1介導之自體免疫 病症的可能性。參見上文。抑制γ-分泌酶可改變淋巴球生 成及腸細胞分化（Wong等人，「Chronic Treatment with the γ-Secretase Inhibitor LY-41 1,575 Inhibits β-Amyloid Peptide Production and Alters Lymphopoiesis and Intestinal Cell Differentiation j , Journal of Biological Chemistry 154598.doc •332- 201134476 2004，26:12876-12882)，包括誘導杯狀細胞化生。參見 Milano 等人，「Modulation of Notch Processing by g-Secretase Inhibitors Causes Intestinal Goblet Cell Metaplasia and Induction of Genes Known to Specify Gut Secretory Lineage Differentiation」，心/泛加以 2004, 82:341-358 。 極其需要可改變類澱粉前驅蛋白（「APP」）加工且減少 φ 病原性形式之類澱粉-β產生，而不會影響Notch加工之策 略。此外’如上文所述，抑制γ-分泌酶已在活體外及活體 内顯示抑制Th細胞極化且因此用於治療與Thl細胞相關之 疾病。該等細胞涉及於多種器官特異性自體免疫疾病之發 病機制中，僅舉數例，克羅恩氏症（Cr〇hnis disease)、幽門 螺旋桿菌誘發之消化性潰瘍（Helicobacter Pyl〇ri-induced peptic ulcer)、急性腎異種移植排斥反應及原因不明習慣 性流產。 • 根據一個實施例，本發明係關於一種抑制患者體内Thl 細胞形成之方法，其包含投與該患者本發明化合物或包含 該化合物之組合物的步驟。在某些實施例中，本發明提供 一種治療以下一或多種自體免疫疾病之方法：包括腸激躁 症、克羅恩氏症、類風濕性關節炎、牛皮癬、幽門螺旋桿 菌誘發之消化性潰瘍、急性腎異種移植排斥反應、多發^ 硬化症或全身性紅斑狼瘡，其中該方法包含投與該患者所 提供之根據本發明方法製備之化合物，或包含該化合物之 醫藥學上可接受之组合物。 154598.doc -333 - 201134476 在某些實施例中’本發明提供一種調節及/或抑制患者 體内類澱粉-β肽產生，而不會影響NotCh加工之方法，其 中邊方法包含投與該患者所提供之化合物或包含該化合物 之醫藥學上可接受之組合物。 在某些實施例中’本發明提供一種抑制患者體内類澱 粉-β (1-42)肽產生，而不會影響N〇tch加工之方法，其中該 方法包含投與該患者所提供之化合物或包含該化合物之醫 藥學上可接受之組合物。 在某些實施例中，本發明提供一種降低患者體内類澱 粉-β (1-42)肽之含量且增加類澱粉* (137)及類澱粉-p (丄_ 39)中之一或多者，而不會影響N〇tch加工之方法其中該 方法包含投與該患者所提供之化合物或其醫藥學上可接受 之組合物。 態樣提供一種降低患者體内類澱 因此，本發明之另 粉-β (1-42)肽與類澱粉_ρ (1·4〇)肽之比率’而不會影響
Notch加工之方法，其包含投與該患者所提供之化合物或 其醫藥學上可接受之組合物。在某些實施例中，類殿粉 (1-42)肽與類殿粉·Μ1·4())肽之比率自約q丨至約之範圍 降至約0.05至約0.08之範圍。 本發明化合物較佳以單位劑型調配以使投藥容易且劑量 均勻。如本文所用之表述「單位劑型」係指適於所治療患 者之藥劑之物理個別單位。“，應瞭解，本發明化合: 及組合物之每曰總用法將由主治醫師在合理醫學判 相決定。針對任何特定患者或生物體之特定 154598.doc -334- 201134476 視多種因素而定，包括所治療之疾病及疾病嚴重度；所用 特定化合物之活性；所用特定組合物；患者之年齡、體 重、一般健康狀況、性別及飲食；所用特定化合物之投藥 時間、投藥途徑及排泄速率；治療持續時間；與所用特定 化合物組合或同時使用之藥物；以及醫學技術中熟知之類 似因素。如本文所用之術語「患者」意謂動物，較佳為哺 乳動物且最佳為人類。 ^ 自下文所述之實例將更全面地理解本發明之此等及其他 實施例之各種功能及優勢。以下實例欲說明本發明之益 處，但並不例示本發明之全部範疇。 範例 下文所述之分離方案中所用之黑升麻提取物係以訂單形 式自 Boehringer Ingelheim Nutriceuticals獲得。此提取物實 質上等效於黑升麻提取物之USP製劑，其中使用約50%乙 醇水溶液來提取粉狀根及根莖，接著將其濃縮至接近乾 • 燥。 以下實驗描述用於本發明方法中之化合物的分離。熔點 未經修正。1Η及13C NMR光譜分別在400 MHz及100 MHz 下於CDC13或吡啶-d5中量測。化學位移自内標三曱基矽烷 (TMS)向低場移動，且J值以赫茲（hertz)為單位。在API-2000或Hewlett Parkard 1100系列MSD上以ESI技術獲得質 譜。所用之所有溶劑皆為試劑級。γ-米糠醇（gamma-oryzanol)購自 ChemPacific Corporation (Baltimore, MD， USA)。黑升麻提取物係以訂單形式自Hauser 154598.doc - 335 - 201134476
Pharmaceuticals獲得。此提取物實質上等效於黑升麻提取 物之USP製劑’其中使用約50%乙醇水溶液來提取粉狀 根，接著將其濃縮至接近乾燥。其他縮寫包括：Ac20(乙 酸酐），DMAP(二甲基胺基0比咬），PhI(OAc)2(二乙酸氧峨 苯），PDC(重鉻酸吡錠），TFAA(三氟乙酸），DMDO(二甲 基二環氧乙烷），DIPEA(N，N-二異丙基乙胺），RB(圓底）， TLC(薄層層析），MeOH(甲醇），MeOD(曱醇 d-4)，ί-PrOH(異丙醇），TBDMS(第三丁基二甲基矽烷基-)，TBS(第 三丁基二曱基石夕烧基-)，DHEA(去氫表雄固酮），TBHP(第 三丁基氩過氧化物），DMSO(二甲亞石風），KOt-Bu(第三丁 醇鉀），MS(質譜分析），Mom-Cl(氣甲基曱基醚）， EtOAc(乙酸乙酯），M.P.(熔點），EtPPh3I(碘化乙基三苯基 鱗）’ Et3N(三乙胺），mCPBA(間[α]-氣過苯甲酸）， BFaOEtd醚合三氟硼烷），EtOH(乙醇），HPLC(高效液相層 析），LCMS(液相層析質譜分析），NMR(核磁共振）。 如本文所用，下文所列舉之化合物編號對應於以下化合 物： 化合物1 : 24-0-乙醢氫化升麻醇3-[β]-ϋ-η底n南木糖皆。 C37H6〇〇i 丨，分子量 680.87 ;註冊號 78213-32-8。
化合物2 : 24-0-乙醢氫化升麻醇3-[a]-L-派喃阿拉伯糖 154598.doc • 336· 201134476 苷。C37H60〇U，分子量 680·87 ;註冊號 915277-93、9。
化合物3 : 24-0-乙醯氫化升麻醇哌喃木糖苷（δ_ 16，17)-烯醇醚。C37H58〇i。，分子量662.85 ;註冊號 915277-86-0 。
化合物4 : 24-0-乙醯氫化升麻酵3_[a]-L-°底喃阿拉伯糖 苷（δ-16，17)-烯醇醚。C37H580丨〇，分子量 662_85 ; 915277-87-1。
化合物5 : 9，19-環羊毛烷-15_酮，24-(乙醯氧基）-16,23-環 氧基_25·羥基_3-(β-〇_哌喃木糖基氧基）-，（3p，16a,17R， 23R，24S)- ° C37H58〇10，分子量 662.85。
154598.doc •337· 201134476 化合物6 : 9，19-環羊毛烷·15•酮，24-(乙醯氧基）-16,23-環 氧基-25-經基-3~(a-L-。底喃阿拉伯糖基氧基）-，（3β，16α， 17R，23R，24S)-。C37H58O ίο，分子量 662.85。
6 化合物7 : 9，19-環羊毛烷_15_醇，24-(乙醯氧基）-16,23-環 氧基-15,25-經基-3-(0-〇-派<1南木糖基氧基）-，（30，15〇1，16〇1, 17R，23R，24S)-。C37H60O1。，分子量 664.87。
化合物8 : 9，19-環羊毛烷_15_醇，24-(乙醯氧基）_16,23_環 氧基-15,25-羥基-3-(a-L-哌喃阿拉伯糖基氧基）_，（3β，15α， 16a，17R，23R，24S)-。C37H6〇01()，分子量 664.87 〇
8 化合物9 : β-D-哌喃木糖苷[亦稱為升麻環氧醇苦25_乙酸 酯（Cimigenoside，25-acetate); 25-0-乙醯升麻醇3七 木糖苷，及25-0-乙醯升麻醇-3-〇-p-D-哌喃木糖皆。 C37H58O10，分子量 662.85 ;註冊號27994-12-3] 〇 154598.doc • 338· 201134476
化合物10:9,19-環羊毛烷-15-醇，24-(乙醯氧基）-16,23-環氧基-15,25-羥基-3-[2-羥基-lS-(2-羥基乙氧基）乙氧基]-, (3P,15a,16a，17R，23R，24S)-。C36H6〇09，分子量 636.87。
10 實例1 根據以下流程8製備化合物12。 流程8.
11 :將濃鹽酸（0.5 mL)添加至 7(25 mg，0.038 mmol)於 2 mL CH3CN中之懸浮液中。對混合物進行音波處理2分鐘以 154598.doc - 339- 201134476 幫助溶解7，接著攪拌溶液1小時。接著用50 mL CH2C12稀 釋溶液，用50 mL飽和NaHC03洗滌，且經Na2S04乾燥。藉 由Biotage MPLC，用50-100°/。乙酸乙酯/己烷溶離來純化粗 產物，得到 14 mg(67%)化合物 11。MS (m/z) 555.4 (M+Na)+。 12 :將乙酸酐（3.7 μί，0.039 mmol)添加至 11(20 mg， 0.038 mmol)及 DMAP(4.8 mg，0.039 mmol)於無水 CH2C12(0.4 mL)中之溶液中。攪拌溶液1小時，接著藉由 Biotage MPLC，用0-100%乙酸乙酯/己烷溶離來純化，得 到 5.5 mg(25%)化合物 12。MS (m/z) 597.4 (M+Na)+。 流程9.
將化合物3(100 mg)溶解於MeOH(50 mL)中，且添加至 Κ3Ρ04水溶液（pH 6.0，100 mL)中。接著將溶解於KH2P〇4 水溶液（pH 6.0，100 mL)中之纖維素酶（200 mg)添加至含 有化合物3之溶液中，且在37°C下攪拌經組合之混合物3 天。如由HPLC分析測定反應完成時，在真空中縮減溶 劑，且對所得殘餘物進行矽膠層析（0-5% MeOH/CH2Cl2)， 得到化合物 13(54 mg，70%)。m/z = 511 (M++Na)。 流程10. 154598.doc -340- 201134476
根據以上流程10製備經TES保護之化合物16。在0°C下， 將 TESOTf(0.165 mL)添加至 11(50 mg，0_094 mmol)及 2,6-二曱基吡啶（0_110 mL)於1 mL CH2C12中之溶液中。1小時 後，使溶液升溫至室溫且再攪拌1小時，接著藉由Biotage MPLC，用0-10%乙酸乙酯/己烷溶離來純化，得到113 mg(含有 TESOH)14。 將化合物14溶解於1 mL MeOH及1 mL CH2C12中，接著 添加PPTS(10 mg)，且攪拌溶液5分鐘。用50 mL CH2C12稀 釋溶液，且用50 mL飽和NaHC03洗滌，且經Na2S04乾燥。 藉由Biotage MPLC，用0-50%乙酸乙酯/己烷溶離來純化粗 產物，得到化合物15(7.0 mg)。
16 :將丁二酸酐（25 mg，0.20 mmol)添加至化合物 15(7.0 mg，0.0091 mmol)及 DMAP(30 mg，0.20 mmol)於 CH2C12(0.5 mL)中之溶液中。攪拌溶液1小時，接著用50 mL CH2C12豨釋溶液，用50 mL 1 N HC1洗滌，且經Na2S04 乾燥。用1 mL濃鹽酸處理含粗產物之4 mL CH3CN，且攪 拌溶液10分鐘。接著用50 mL CH2C12稀釋溶液，用50 mL 154598.doc -341 - 201134476 水洗猶：，且經Na2SO4乾燥。藉由BiotageMPLC，用0-100%乙酸乙酯（添加有1%甲酸）/己烷溶離來純化粗產物， 得到化合物 16。MS (m/z) 655.4 (M+Na)+。 流程11.
1) ZrCI4/CH2CI2 2) 層析 黑升麻提取物 3) NaBH4, ElOAc 用研缽及研杵將黑升麻提取物（49 g)研磨成精細粉末， 且懸浮於10% MeOH/CH2Cl2(200 mL)中。在室溫下攪拌懸 浮液2小時，接著經矽藻土襯墊進行真空過濾。在真空中 蒸發所得澄清溶液，得到橙色/棕色固體。將物質溶解於 CH2C12(800 mL)中，且添加ZrCl4(660 mg)。在室溫下攪拌 溶液2小時，其後在真空中縮減溶劑。接著使用5-8% MeOH/CH2Cl2對橙色/棕色固體進行矽膠管柱層析。合併 藉由TLC分析（2x7% MeOH/CH2Cl2)對應於化合物5及6之參 考標準的所有溶離份，且在真空中縮減溶劑。在高真空下 乾燥所得固體，接著將殘餘物溶解於EtOAc(7 mL)中，且 添加NaBH4(50 mg)。在室溫下攪拌懸浮液隔夜，接著在真 空中移除溶劑。將固體溶解於CH2C12(7 mL)中，且冷卻至 4 °C。接著將經冷卻之溶液逐滴添加至分液漏斗中經冰冷 卻之10%檸檬酸水溶液（3 mL)中，其引起劇烈鼓泡。一旦 已添加所有溶液且已停止鼓泡，即分離有機層。接著在真 154598.doc -342· 201134476 空中移除溶劑，且藉由矽膠層析（含5-10% MeOH之 CH2CI2)純化殘餘物，得到呈合併樣品形式之化合物8及 7(2.11 g)。m/z = 687 (M++Na)。 流程12.
向化合物 3(0.03 g)及 ZrCl4(1.4 mg)中添加 CH2C12(4 mL)。對溶液進行超音波處理2分鐘，接著劇烈攪拌1小 時。接著在真空中移除溶劑，且再溶解於EtOAc(6 mL) 中。接著添加NaBH4(0.05 g)，且對溶液進行超音波處理至 少2分鐘，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在真空中移 除溶劑，且將殘餘物再溶解於CH2C12(4 mL)中。接著將溶 液逐滴添加至分液漏斗中經冰冷卻之5%檸檬酸水溶液（2 mL)中，其引起劇烈鼓泡。一旦已添加所有溶液且已停止 鼓泡，即分離有機層。接著在真空中移除溶劑，且藉由矽 膠層析（含5-10% MeOH之CH2C12)純化殘餘物，得到化合 物 7。m/z = 687 (M++Na)。 流程13. 154598.doc 343 - 201134476
亦可在流程12中概述之相同程序下自化合物1合成化合 物7。類似地，可使用流程12之程序自化合物2或4合成化
合物8。 流程14.
向含化合物3(0.1 g)之EtOAc(50 mL)中添加三乙基石夕烧 (100 μΙ〇，繼而添加無水三氣乙酸（TCA)(55 mg)。在室 溫、氮氣下攪拌混濁溶液隔夜。TLC分析指示化合物9與5 之1:1混合物。在真空中移除溶劑，且藉由矽膠層析（含5-10% MeOH之CH2C12)純化殘餘物，得到呈單一樣品形式之 化合物5及9。將所收集之殘餘物再溶解於EtOAc(60 mL) 中。接著添加NaBH4(0.5 g)，接著對溶液進行超音波處理 154598.doc -344 - 201134476 至少2分鐘，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在真空中 移除溶劑，且將殘餘物再溶解於CH2C12(40 mL)中。接著 將溶液逐滴添加至分液漏斗中經冰冷卻之5%擰檬酸水溶 液（20 mL)中，其引起劇烈鼓泡。一旦已添加所有溶液且 已停止鼓泡，即分離有機層。接著在真空中移除溶劑，且 藉由矽膠層析（含5-10% MeOH之CH2C12)純化殘餘物，得 至1J 4匕合物 7(0.04 g，40%)。m/z = 687(M++Na) °
在氬氣下，於攪拌下將化合物3(151 mg)及DMAP(4.8 mg)溶解於DMF(3 mL)中。接著添加DIPEA(750 μΐ)，且攪 拌溶液10分鐘。將Mom-Cl(210 μί)添加至反應混合物中， 且在室溫下攪拌溶液4天。再添加MOM-C1(105 μΙ〇，且再 攪拌反應混合物2天。在真空中移除溶劑，且將殘餘物溶 解於CH2C12(40 mL)中並依序用 H2O(30 mL)及 10% Na2C〇3 154598.doc • 345 · 201134476 (3 0 mL)洗滌。移除溶劑得到殘餘物，對其進行矽膠層析 (含5-10% MeOH之CH2C12)，得到呈單一產物形式之化合 物17 [m/z = 906 (M++Na)]。將化合物17溶解於甲醇（30 mL) 中，且在室溫下用固體KOH處理直至如由TLC分析指示完 全移除乙酸酯為止，得到化合物18。接著移除溶劑，且將 殘餘物溶解於CH2C12中並用H20洗滌兩次。接著移除有機 溶劑，且在高真空下乾燥殘餘物。接著將約50%之殘餘物 溶解於DMF(2 mL)中，且用吡啶（3 00 μ!〇、丙酸酐（300 μ!〇 及DMAP( 15 mg)處理，且攪拌反應物3天。接著在真空中 移除溶劑，且將殘餘物溶解於CH2C12(20 mL)中並用5%檸 檬酸（20 mL)洗滌。在真空中移除溶劑，得到化合物 19(m/z = 919，M++Na)。將此物質溶解於CHC13(30 mL)中， 且添加ZrCl4(50 mg)。在50°C下攪拌溶液隔夜或直至如由 TLC分析指示完全移除mom保護基為止。遵循矽膠層析（0-8% MeOH/CH2Cl2)分離化合物20與21。將各化合物個別再 溶解於EtOAc(15 mL)中，且添加NaBH4(0.15 g)。對溶液進 行超音波處理至少2分鐘，且在室溫下攪拌反應混合物隔 夜。在真空中移除溶劑，且將各殘餘物再溶解於 CH2C12(15 mL)中。接著將各溶液逐滴添加至分液漏斗中 經冰冷卻之10%檸檬酸水溶液（20 mL)中，其引起劇烈鼓 泡。各自分離有機層，接著在真空中移除溶劑。對各產物 進行矽膠層析，各別得到化合物22 [m/z = 701 (M++Na)]及 23 [m/z = 569 (M++Na)]。 流程16. 154598.doc •346· 201134476
在氬氣下，於攪拌下將化合物3(151 mg)及DMAP(4.8 mg)溶解於DMF(3 mL)中。接著添加DIPEA(750 μΐ)，且攪 拌溶液10分鐘。將MOM-C1(210 μΐ^)添加至反應混合物 中，且在室溫下攪拌溶液4天。再添加MOM-C1(105 μ!〇， 且再攪拌反應混合物2天。在真空中移除溶劑，且將殘餘 物溶解於CH2C12(40 mL)中並依序用H2O(30 mL)及10% Na2C〇3(3 0 mL)洗務。移除溶劑得到殘餘物，對其進行石夕 膠層析（含5-10% MeOH之CH2C12)，得到呈單一產物形式 之化合物17 [m/z = 906 (M++Na)]。將化合物17溶解於曱醇 (3 0 mL)中，且在室溫下用固體KOH處理直至如由TLC分析 指示完全移除乙酸酯為止，得到化合物18。接著移除溶 劑，且將殘餘物溶解於CH2C12中並用H20洗滌兩次。接著 移除有機溶劑，且在高真空下乾燥殘餘物。將約50%之殘 餘物溶解於Mel(3 mL)中，且用NaH處理。攪拌反應混合 154598.doc -347- 201134476 物3天，其後在真空中移除溶劑，且將殘餘物溶解於 CH2C12(20 mL)中並用5%檸檬酸（20 mL)洗滌。在真空中移 除溶劑，得到化合物24(m/z = 877，M++Na)。將此物質溶解 於CHC13(30 mL)中，且添加ZrCl4(50 mg)。在 50°C 下撥拌 溶液隔夜或直至如由TLC分析指示完全移除Mom保護基為 止。遵循矽膠層析（0-8% MeOH/CH2Cl2)分離化合物25與 26。將各化合物個別再溶解於EtOAc(15 mL)中，且添加 NaBH4(0.15 g)。對溶液進行超音波處理至少2分鐘，且在 室溫下攪拌反應混合物隔夜。在真空中移除溶劑，且將各 殘餘物再溶解於CH2C12(15 mL)中。接著將各溶液逐滴添 加至分液漏斗中經冰冷卻之10%檸檬酸水溶液（20 mL)中， 其引起劇烈鼓泡。各自分離有機層，接著在真空中移除溶 劑。對各產物進行矽膠層析，各別得到化合物27 [m/z = 660 (M++Na)]及 28 [m/z=527(M++Na)]。 流程17.
將化合物 7(0.084 g)溶解於MeOH(10mL)中，且在劇烈 攪拌下逐滴添加0.05 mL NaI04水溶液（0.02 g，於0.09 mL H20中），且攪拌溶液隔夜。再添加3 mL NaI04水溶液，繼 而添加CH2C12(0.05 mL)，且再攪拌溶液2天。接著在真空 中移除溶劑，且將所得殘餘物溶解於最少量之2%曱醇/ 154598.doc -348· 201134476 CH2C12中並藉由矽膠層析（2-8% MeOH/CH2Cl2)純化，得到 化合物29。 流程18.
Nai04 Hz〇, MeOHf CH2Cla
亦可在流程1 8中概述之相同條件下自化合物3合成化合
物30。 流程19.
在加熱下將NaIO4(0.3 g)溶解於H20(2 mL)中，且逐滴添 加至化合物7於丙酮（20 mL)中之攪拌溶液中。接著在60°C 下加熱溶液4小時，其後在真空中移除溶劑。接著將殘餘 物懸浮於10% MeOH/CH2Cl2中，且通過矽藻土襯墊。在真 空中移除溶劑，且將殘餘物溶解於EtOAc(20 mL)中。接著 添加NaBH4(0.33 g)，且對溶液進行超音波處理3分鐘，且 154598.doc -349- 201134476 在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在真空中移除溶劑，且將 殘餘物再溶解於CH2C12(20 mL)中。接著將溶液逐滴添加 至分液漏斗中經冰冷卻之10%檸檬酸水溶液（10 mL)中，其 引起劇烈鼓泡。一旦已添加所有溶液且已停止鼓泡，即分 離有機層。接著在真空中移除溶劑，且再溶解於丙酮中。 在加熱下將NaIO4(0.3 g)溶解於H20(2 mL)中，且逐滴添加 至溶液中。在室溫下攪拌溶液隔夜。接著移除溶劑，且對 殘餘物進行矽膠層析（2-8% MeOH/CH2Cl2)，得到呈單一樣 品形式之化合物35及36。 流程20.
將化合物29溶解於EtOAc(20 mL)中。接著添加NaBH4 (0.33 g)，且對溶液進行超音波處理3分鐘，且在室溫下攪 拌反應混合物隔夜。在真空中移除溶劑，且將殘餘物再溶 解於CH2C12(20 mL)中。接著將溶液逐滴添加至分液漏斗 中經冰冷卻之5%檸檬酸水溶液（10 mL)中，其引起劇烈鼓 泡。一旦已添加所有溶液且已停止鼓泡，即分離有機層。 接著在真空中移除溶劑，且對殘餘物進行矽膠層析（2-8% MeOH/CH2Cl2)，得至4 化合物 1〇 0 w/z = 659 (M++Na)。 if及展之一者症多。可用胺（3 mol當量）、乙酸（4 mol 當量）及NaCNBH3(3 mol當量）處理溶解於MeOH中之含有醛 或二醒之化合物，如 Du 及 Hindsgaul，1997，395- 154598.doc •350- 201134476 397及 Anderluh， Tetrahedron Lett., 2006, 47, 9203-9206戶斤 述。在室溫或80°C下攪拌反應物3-15小時及/或直至由 LCMS分析反應完成為止。接著在真空中縮減溶劑，且可 藉由矽膠層析或HPLC分離所得胺。 流程21. 使用化合物29或30進行還原胺化之一般程序。
將化合物29、一級胺鹽酸鹽（2 mol當量）及NaCNBH3(4 mol當量）溶解於MeOH中，且在室溫下攪拌3-8小時。接著 在真空中移除溶劑，且藉由矽膠層析（2-5% MeOH/CH2Cl2) 純化殘餘物，得到含嗎琳之產物E-1。 流程22.
將化合物30(6.8 mg)、羥胺鹽酸鹽（3.7 mg)及NaCNBH3 (2.0 mg)溶解於MeOH(0.4 mL)中，且在室溫下攪拌3小 時。接著在真空中移除溶劑，且藉由矽膠層析（2-5% MeOH/CH2Cl2)純化殘餘物，得到化合物37(3.0 mg)。 w/z = 654 (M++Na) 〇 流程23. 154598.doc -351 - 201134476
將化合物37(2.0 mg)溶解於MeOH(0.2 mL)及冰醋酸（1
PL)中’且添加鋅粉（6·5 mg)。接著在室溫下對溶液進行超 音波處理1小時。接著經矽藻土栓塞過濾溶液，且在真空 中移除溶劑。藉由矽膠層析（0-5。/。MeOH/CH2Cl2)純化所得 殘餘物’得到化合物38。w/z = 618 (M++H)。 流程24
可在流程12中概述之相同程序下自化合物38合成化合物 39 〇 流程25. Φ
將化合物39(29 mg)溶解於CH2Cl2(5 mL)與三乙胺（24 μΜ中，且在0°C、氬氣下攪拌。接著添加甲續酿氣（36 μΙ〇 ’且經1小時使溶液溫度升至室溫。接著在真空中移除 154598.doc •352- 201134476 溶劑，且藉由矽膠層析（0-5% MeOH/CH2Cl2)純化所得殘餘 物，得到化合物 40。w/z = 71 8 (M++Na)。 流程26.
在攪拌下，向溶解於MeOH(600 μΙ〇中之化合物29(40 mg)中添加TV-生物素基-3,6-二氧雜辛烧-1,8-二胺三氟乙酸 鹽溶液（25 mg/mL，於DMSO中）。接著添加NaCNBH3(13 mg)，且在室溫下攪拌混合物3小時。接著在真空中移除溶 劑，且藉由矽膠層析（0-5% MeOH/CH2Cl2)純化所得殘餘 物，得到化合物 41。m/z = 997 (M++Na)。 流程27.
流程28. 154598.doc 353 - 201134476
流程29.
流程30.
1) R-X 2) NaBH«
流程31.
流程32. 154598.doc •354 201134476
實例2· 流程33.
R=SiMe3、SiEt3、Bn、CH2OMe等
向25 mL燒瓶中饋入溶解於10 mL甲醇中之經保護多元 醇E-13(l mmol)。添加碳酸鉀（0.5 g，3.6 mmol，3.6 當 量），且在室溫下攪拌所得混合物直至TLC指示起始物質完 全消耗為止。在減壓下濃縮所得混合物，且將殘餘物分配 於水與有機溶劑之間。濃縮有機相，且藉由矽膠管柱層析 來純化，得到消-乙酸酯E-14。 流程34.
R=SiMe3、SiEt3、Bn、CH2OMe等
向250 mL燒瓶中饋入溶解於80 mL甲醇及20 mL水中之 154598.doc • 355 · 201134476 二醇 E-14(l mmol)。添加過碘酸鈉（2.0 g，9.3 mmol，9.3 當量），且在室溫下授拌所得混合物直至TLC指示起始物質 完全消耗為止。在減壓下濃縮反應混合物，且將殘餘物分 配於水與有機溶劑之間。濃縮有機相，且藉由矽膠管柱層 析來純化，得到醛E-15。 流程35.
R=SiMe3、SiEt3、Bn、CH2OMe等 向10 mL燒瓶中饋入含三丁基[(曱氧基甲氧基）甲基]錫烷 (0.43 g，1.2 mmol，1.2當量）之5 mL THF，且在 _78〇(：下冷 卻，同時逐滴添加正丁基鋰於己烷中之溶液（11 mm〇1， hl當量）。在_78°C下攪拌所得混合物30分鐘。向獨立的5〇 mL燒瓶中饋入溶解於10 mL THF中之醛E_ls〇 mm〇i)，且 在-78。〇下冷卻。逐滴添加（甲氧基甲氧基）曱基鐘溶液，且 搜拌反應混合物’同時緩慢升溫至代。繼續授拌直至τιχ 指示起始物質完全消耗為止。蔣 ^^ 將所侍混合物分配於水與乙 醚之間。濃縮有機相，且藉由石々趿其 稽田石夕膠官柱層析來純化，得到 醇 E-16 〇 流程36. 154598.doc •356· 201134476
R=SiMe3、SiEt3、Bn、CH2OMe等 向25 mL燒瓶中饋入溶解於10 mL二氣甲烷中之醇E_16(1 mmol)，且在 〇。〇下冷卻。添加 DMAP(0.18 g , 15 mm〇1)， 繼而添加〇 · 14 mL乙酸肝（150 mg’ 1.5 mmol，1 5合量），
且在室溫下攪拌反應混合物直至TLC指示起始物質完全消 耗為止。將所得混合物分配於水與二氣甲烷之間。濃縮有 機相，且藉由矽膠管柱層析來純化，得到乙酸酯Ed 7。 流程37.
R=SiMe3、SiEt3、Bn、CH2OMe等
向25 mL燒瓶中饋入溶解於1〇 mL THF中之醇E-17(l mm〇1)，且在室溫下授拌’同時添加1 mL 6 M HC1溶液， 且在室溫下攪拌所得混合物直至TLC指示起始物質完全消 耗為止。將反應混合物分配於水與乙醚之間且濃縮。藉由 矽膠層析來純化殘餘物，得到醇E_18。 流程38.
SlEt3、Bn、CH2OMe等 R==SiMe3 154598.doc -357· 201134476 向25 mL燒瓶中饋入溶解於1〇 _ 肝、1 υ mL—氯甲烷中之經保護 多元醇E-18(l mmol)，且冷卻5 ，η〇Γ 今邠至-20 C。添加親核氟化劑 (1 · 1 mmol) ’且使反應混合物升溫至室溫並攪拌直至τι。 指示起始物質完全消耗為止。將所得混合物分配於水與二 氣曱烧之間’且在減壓下濃縮。使殘餘物經受移除經基保 護基之適當條件’且藉由管柱層析來純化，得到氟化物 49 ° 流程39.
R=SiMe3、SiEt3、Bn、CH2OMe等 向25 mL燒瓶中饋入經保護多元醇E_18(1 mm〇1)，且經 受移除經基保護基之適當條件。將所得混合物分配於水與 有機溶劑之間，濃縮有機相’且藉由矽膠管柱層析來純化
殘餘物，得到多元醇50。 流程40.
向25 mL燒瓶中饋入溶解於10 mL DMSO中之類固醇£-19(1 mmol)，且在〇°C下冷卻。添加氧碘基苯甲酸（0.40 g， 154598.doc -358- 201134476 1.5 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物直至TLC指示起始 物質完全消耗為止。將反應混合物分配於水與二氯甲烷之 間。濃縮有機相，且藉由矽膠管柱層析來純化，得到酮E-20。 流程41.
向25 mL燒瓶中饋入溶解於10 mL二氣曱烷中之經保護 多元醇E-20(l mmol)。添加親核I化劑（3 mmol)，且在室 溫下攪拌所得混合物直至TLC指示起始物質完全消耗為 止。將反應混合物分配於水與二氣曱烷之間，且在減壓下 濃縮。使殘餘物經受移除羥基保護基之適當條件，且藉由 管柱層析來純化，得到二氟化物51。 籲流程42.
向25 mL燒瓶中饋入溶解於10 mL二氣曱烷中之經保護 多元醇E-19(l mmol)，且冷卻至-20°C。添加親核氟化劑 (1.5 mmol)，且使反應混合物升溫至室溫並攪拌直至TLC 154598.doc •359 - 201134476 指示起始物質完全消耗為止。將所得混合物分配於水與二 氣甲统之間’且在減壓下濃縮。使殘餘物經受移除經基保 護基之適當條件，且藉由管柱層析來純化，得到二氣化物 52 〇 流程43.
向25 mL燒瓶中饋入溶解於1〇 mL二氣甲烷中之經保護 多元醇E-21(1 mm〇l)。添加親核氟化劑（3 mm〇i)，且在室 溫下攪拌反應混合物直至TLC指示起始物質完全消耗為 止。將所得混合物分配於水與二氣甲烷之間，且在減壓下 濃縮。使殘餘物經受移除羥基保護基之適當條件，且藉由 管柱層析來純化，得到二氟化物53。 流程44.
向25 mL燒瓶中饋入溶解於1〇 mL乙酸乙酯中之經保護 多元醇E-22(l mmol)。添加硼氫化納（〇 38 g，i _〇1)，且 在室溫下所得混合物直至TLC指示起始物質完全消耗為 止，接著在減壓下濃縮。用二氯曱烷稀釋殘餘物，且逐滴 154598.doc • 360· 201134476 添加至5%檸檬酸之0。。水溶液中。分離有機相並濃縮，且 藉由管柱層析來純化殘餘物，得到醇。 實例3. 流程45.
向25 mL燒瓶中饋入溶解於1〇 mL二氯甲烷中之經保護 多元醇Ε·22(1 mmol)’且冷卻至_2(rc。添加親核說化劑 (1.5 mmol)，且使反應混合物升溫至室溫並攪拌直至 指不起始物質完全消耗為止。將所得混合物分配於水與二 氯曱烷之間，且在減壓下濃縮。使殘餘物經受移除羥基保 濩基之適當條件，且藉由管柱層析來純化，得到二氟化物 54 〇 流程46.
R'=烧基、烯基、炔基、芳基、氰基、疊氮基等 M=Li、Na、MgCM、MgBr等 向25 mL燒瓶中饋入含經保護多元醇e_21(1 mmol)之l〇 154598.doc -361 · 201134476 mL DMF或其他極性非質子性溶劑，且在-耽下冷卻。逐 滴添加親核試劑溶液（3 mmGl)，且使反應混合物升溫至室 溫並攪拌直至TLC指示起始物質完全消耗為止，且分配於 水與有機溶劑之間。分離有機相且濃縮^若由於伴隨脫除 乙醯基而有需要’則將殘餘物溶解於1〇机二氯曱烧中。 添加 DMAP(0.18 g，1 1 丫 S .1 mm〇1)，繼而添加0.10 mL乙酸酐 (110 mg，1.1 mmol，1 1 查 |、 α .. 1 ·1 s夏），且在室溫下攪拌反應混合 物直至TIX指示起始物f完全消耗為止。將所得混合物分 配於水與二氯甲烷之間，且濃縮有機相。在任一情況下， 藉由石夕膠管柱層析來純化粗產物，得到乙酸醋E-23。 流程47.
E-24 R=SiMe3、SiEt3、Bn、CH2OMe等 向10 HiL燒瓶中饋入溴化三甲基氧化銃（〇2i〇 g， mmol，1.2當量）及含經保護酮£_21之1〇 mL dms〇，且在 代下冷卻，同時添加第三丁醇卸（〇13()g，12_卜i2 當量）i拌所得混合物，同時緩慢升溫至室溫。繼續搜 拌直至TLC指示起始物f完全消耗為止。將所得混合物分 配於水與乙驗之間。濃縮有機相，且藉由石夕膠管柱層析來 純化，得到環氧化物E-24。 流程48. 154598.doc -362- 201134476
R’=H '烷基、芳基、胺等
向1 0 mL燒瓶中饋入含環氧化物E-24(l mmol)之1 mL DMF，且添加胺（2 mmol)。在回流下加熱反應混合物直至 TLC指示起始物質完全消耗為止，接著分配於二氣甲烷與 水之間。濃縮有機相，且藉由矽膠層析來純化殘餘物，得 到胺基醇E-25。 流程49.
R=H、SiMe3、SiEt3、Bn、CH2OMe等 R'=H、烷基、芳基、胺基、羥基等 向25 mL燒瓶中饋入多元醇E-21(l mmol)於8 mL THF及2 mL THF中之溶液，且在室溫下攪拌混合物，同時添加胺 (20 mmol)及氰J基棚氫化納（154 mg，2 mmol，2當量）。繼 續擾拌，且每日再添加氰基蝴氫化鈉（77 mg，1 mmol)直 至TLC指示起始物質完全消耗為止。將反應混合物分配於 乙醚與水之間，濃縮有機相，且藉由矽膠管柱層析來純化 殘餘物，得到胺E-26。 流程50. 154598.doc -363 - 201134476
R=H、SiMe3、SiEt3、Bn、CH2OMe等 向25 mL燒瓶中饋入多元醇e-2 1(1 mmol)及二硫醇（i〇 mmol)於10 mL二氣甲院中之溶液，且在〇〇c下冷卻，同時 添加喊合三氟化硼溶液（1 mm〇1) ^在室溫下攪拌所得現合 物直至TLC指示起始物質完全消耗為止。將反應混合物分 配於乙醚與水之間，濃縮有機相，且藉由矽膠管柱層析來 純化殘餘物，得到胺E-27。 流程51.
向25 mL燒瓶中饋入含經保護多元醇e_27〇 mm〇1)21〇 mL乙醇，且添加阮尼鎳（220 mg , 4 mm〇i，4當量）。在回 流下加熱所得混合物直至TLC指示起始物質完全消耗為 止’且傾倒於5%檸檬酸水溶液中。將所得混合物分配於 水與乙醚之間，且濃縮有機相。若由於伴隨脫除乙醯基而 有需要’則將殘餘物溶解於10 mL二氣甲烷中，添加 DMAP(0.18 g，1.1 mm〇l)，繼而添加 〇 1〇 m]L 乙酸酐（11〇 mg，1·1 mm〇l，當量），且在室溫下攪拌反應混合物直 154598.doc •364· 201134476 π起始物f完全消耗為止。將所得混合物分配於 水與二氯甲烷之間’且濃縮有機相。在任一情況下，藉由 謂管柱層析來純化粗產物，得到乙酸g|E_28。 流程52.
向25 mL燒瓶中饋入經保護多元醇E_28(i mm〇i)，且經 欠移除羥基保護基之適當條件。將所得混合物分配於水與 有機溶劑之間’濃縮有機相，且藉由矽膠管柱層析來純化 殘餘物’得到多元醇55。 實例4. 流程53.
在氬氣下，將化合物56(23 mg)及DMAP(1 mg)溶解於無 水DMF(1 mL)中。向此溶液中添加吡啶（2〇〇 μΕ)及乙酸酐 (100 μ!〇，且在室溫下攪拌混合物2小時。接著在真空中移 除溶劑’且藉由矽膠層析（〇_5% MeOH/CH2Cl2)純化所得殘 餘物’得到化合物57。m/z = 688 (M++H) 〇 流程54. 154598.doc 365- 201134476
向化合物58(4 mg)及戴斯-馬丁高碘烷（4 mg)中添加 CHsClKl mL)，且在室溫下攪拌3小時。接著使溶液通過 矽藻土栓塞，且用過量CH2C12洗滌。接著在真空中移除溶 劑’且藉由矽膠層析（0-5% Me〇H/CH2Cl2)純化所得殘餘 物，得到化合物 59。w/z = 695 (M++Na)。 流程55.
向化合物60(25 mg)及戴斯-馬丁高碘烷（49 mg)中添加 CHAhGO mL) ’且在室溫下攪拌溶液1小時。接著使溶液 通過矽藻土栓塞，且用過量CH2C12洗滌。接著在真空中移 除溶劑’且藉由矽膠層析（5%MeOH/CH2Cl2)純化所得殘餘 物’付到呈白色固體狀之化合物6l(w/z = 724 (M++Na))。向 此物質中添加DMAP(1 mg)，且將固體溶解於ch2C12(25 mL)中。接著添加三乙胺（丨24 pL)，且在氬氣氛圍下冷卻 溶液至0°C。其後，將甲磺醯氣（33 μΙ〇添加至溶液中，且 經1小時使溫度緩慢升至室溫，接著攪拌反應物隔夜。接 154598.doc •366· 201134476 著在真空中移除溶劑，且藉由矽膠層析來純化殘餘物。接 著將經純化之中間物溶解於EtOAc(6 mL)中。接著添加 NaBH4(25 mg)，且對溶液進行超音波處理3分鐘，且在室 溫下攪拌反應混合物隔夜。在真空中移除溶劑，且將殘餘 物再溶解於CH2C12(15 mL)中。接著將溶液逐滴添加至分 液漏斗中經冰冷卻之5%檸檬酸水溶液（10 mL)中，其引起 劇烈鼓泡。一旦已添加所有溶液且已停止鼓泡，即分離有 機層。藉由矽膠層析（0-5% MeOH/CH2Cl2)純化所得殘餘 物，得到化合物 63。m/z = 707 (M++Na)。 流程56.
將化合物64(31 mg)溶解於MeOH(3 mL)中，且用60 μί ΚΟΗ之甲醇溶液（0.5 g，於MeOH(2 mL)中）處理2小時。接 著在真空中移除溶劑，且藉由矽膠層析（5% MeOH/CH2Cl2) 純化殘餘物，得到化合物65〇/z = 655 (M++Na))。接著將產 物溶解於無水DMF(4 mL)中，且添加DMAP(3 mg)及°比咬 (1 5 μ!〇。向此溶液中添加丙酸酐（6 μΙ〇，且在室溫下攪拌 154598.doc •367- 201134476 反應物2天❶連續3天再添加ι〇 μΐ量之吡啶及丙酸酐，直 至如由LCMS分析指示反應完成為止。接著在真空中移除 溶劑，且藉由矽膠層析（〇_5% MeOH/Cj^Cy純化所得殘餘 物，得到化合物 66。m/z = 710 (M++Na)。 實例5· 使用化合物67進行還原胺化之一般程序。 流程57.
向25 mL燒瓶中饋入含醛67(1 mm〇i)21〇 mL曱醇或其他 極性非質子性溶劑，且在25。(：下攪拌，同時添加胺鹽（2 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物16小時。間隔816小時 以小份（每次1 -2 mmol)添加NaBHWN，直至TLC或…⑽指 示起始物質兀全消耗為止。遭縮反應混合物，且經石夕膠栓 塞過濾。藉由矽膠層析來純化，得到所要胺E_29。 流程58.
甲醇’且在2rc下檀拌，同時添加节㈣酸鹽（3〇 mg 154598.doc •368- 201134476 0.21 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物16小時。添加 NaBH3CN(10 mg，0.16 mmol)，攪拌混合物8小時，接著再 添加NaBH3CN(l 0 mg，0· 16 mmol)，且授拌混合物16小 時。添加最後一批NaBH3CN(10 mg，0_16 mmol)，且攪拌 混合物8小時，接著濃縮且經矽膠栓塞過濾。藉由矽膠層 析來純化，得到44 mg所要胺68。LCMS (m/z): [M+H] + 522。
75 流程59. 154598.doc -369- 201134476
向25 mL燒瓶中饋入含胺E-30(l mmol)及三乙胺（1〇 mmol)之10 mL CHWh，且在室溫下攪拌，同時添加醯化 劑（1.1 mmol卜在（M〇°C下攪拌所得混合物直至TLC咬 LCMS指示起始物質完全消耗為止，接著分配於水與有機 溶劑之間且濃縮。藉由矽膠管柱層析來純化，得到所要醯 胺 E-31 。 流程60.
向25 mL燒瓶中饋入含苄胺68(32 mg，0.061 mmol)及三 乙胺（40 μ!^，29 mg，0.29 mmol)之 1 mL CH2C12，且在室 溫下授掉’同時添加乙酸肝（11 pL ’ 12 mg，0.12 mmol)。 在室溫下攪拌所得混合物5小時，接著分配於水與ch2C12 之間且濃縮。藉由石夕膠官柱層析來純化，得到3 5 mg所要 醯胺 76。LCMS (m/z): [M+Na]+ 586。 以此方式製備之代表性醯胺包括： 154598.doc -370- 201134476
流程61.
向25 mL燒瓶中饋入含胺E-30(l mmol)及三乙胺（10 mmol)之10 mL CH2CI2，且在〇°C下授拌，同時添加續醯氣 (1.1 mmol)。在0-40°C下攪拌所得混合物直至TLC或LCMS 指示起始物質完全消耗為止，接著分配於水與有機溶劑之 間。藉由矽膠管柱層析來純化，得到所要磺醯胺E-32。 154598.doc •371 · 201134476 流程62.
向25 mL燒瓶中饋入含苄胺68(111 mg，0.213 mmol)之10 mL曱醇及1 mL三敗乙酸。添加氫氧化#巴/碳（40 mg，1 0重 量％ Pd，0.03 8 mmol)，且在氫氣氛圍（1 atm)下攪拌反應 混合物7天，同時每日再添加氫氧化#巴（40 mg，10重量°/〇 Pd，0.03 8 mmol)。經矽藻土栓塞過濾所得混合物且濃 縮。藉由管柱層析來純化，得到所要胺83。LCMS (m/z): [M+H]+ 432 ° 實例6. 流程63.
將化合物 7(627 mg，0.942 mmol)懸浮於 40 mL CH3CN 154598.doc -372 · 201134476 中，且添加10 mL濃鹽酸。檀拌溶液1小時，接著小心傾倒 於200 mL NaHC〇3(飽和水溶液）中。用叫⑶萃取水層兩 次’經Na2C03乾燥經合併之萃取物，且移除溶劑。藉由夸 驟層析（25 g管柱’含1(M⑽％乙酸乙醋之己烧）純化殘餘 物，得到352 mg(7〇%)呈白色固體狀之势元㈣_ 。 程序1 .在至，皿T ’將2,4,6-三氯节氣（2 〇〇當量）添加 至11(1.00當量）、甲酸（1〇5當量）及三乙胺（5⑼當幻於 CHAh中之溶液中。攪拌溶液1小時，接著添加 DMAP(1.20當量），且再擾拌溶液3〇分鐘。藉由Bi〇tage急 驟層析來純化所得酯溶液。 程序2 :在室溫下，將酸氣化物（1 〇5當量）添加至ιι(ι 〇〇 當量）及三乙胺（5·00當量）於Ci^Cl2中之溶液中。添加 DMAP(1.20虽量）’且攪拌溶液3〇分鐘。gTLC4Lc/M^^ 示大量起始物質剩餘，則再添加酸氣化物。藉由81〇匕#急 驟層析來純化所得酯E_33溶液。 流程64. 〇
在室溫下’將菸鹼醯氯鹽酸鹽（23.3 mg，0.131 mmol)添 加至 11(60 mg，〇·ι 13 mmol)及三乙胺（79 μι，0.565 mmol) 於CH2C12中之溶液中。添加dmaP(17 mg，0.136 mmol)， 且檀拌溶液30分鐘。再添加菸鹼醯氣（6.0 mg，0.034 154598.doc -373 - 201134476 mm〇1)，再槐拌溶液18小時，且再次添加菸鹼醯氯（13.0 mg ’ 0.073 mmol)並攪拌溶液3〇分鐘。添加最後一份菸鹼 醯氣（5.0 mg，0.028 mm〇i)，且攪拌溶液30分鐘。藉由 Biotage急驟層析（〇_1〇〇%乙酸乙酯/己烷）純化所得酯溶 液’得到呈白色固體狀之酯84(59 mg，82%)。MS (m/z) 598.4 (M+Na)+。 流程65.
0 X 1. CI3C NCO 2. Na2C03, ΜβΟΗ 將三氣乙醯基異氰酸酯（10.7 ， 0.0900 mmol)添加至醇 ii(〇.〇750 mmol)於 CH2C12(1 mL)中 之溶液中’且攪拌10分鐘。藉由Bi〇tage急驟層析（1〇 g管 柱’ 15-100%乙酸乙酯/己烧）純化所得溶液，得到三氯乙 醯基胺基甲酸酯。將胺基甲酸酯溶解於5 mL甲醇中，且添 加10 mg Na2C03。攪拌溶液25分鐘’接著分配於（^{^與 1 N HC1之間。經NajO4乾燥有機層，且移除溶劑。藉由 Biotage急驟層析（10 g管柱）純化殘餘物，得到所要一級胺 基曱酸酯 85。MS (m/z) 598.4 (M+Na)+。 實例7. 流程66. 154598.doc • 374- 201134476
向10 mL燒瓶中饋入含St普5(0.150 g，0.227 mmol)及乙 二硫醇（0.4 mL，0.45 g，4.8 mmol)之 4 mL CH2CI2，且在 室溫下攪拌，同時添加醚合三氟化硼（0.2 mL，0.23 g， 1.62 mmol)。擾拌所得混合物48小時，接著分配於水與乙 醚之間且濃縮。藉由矽膠管柱層析來純化，得到所要烯烴 86 ° 流程67.
向10 mL燒瓶中饋入含醣苷7(0.100 g，0.150 mmol)之3 mL CH2C12，且在室溫下攪拌，同時添加醚合三氟化硼（0.1 mL，0· 1 2 g，0.8 1 mmol)。授拌所得混合物24小時，接著 分配於水與乙醚之間且濃縮。藉由矽膠管柱層析來純化， 得到所要烯烴87。 實例8. 流程68. 154598.doc -375- 201134476
以上流程68中描繪乙酸酯E-34在C-24處轉化成其類似 物，此可經由C-24乙酸酯水解、繼而用適當混合酸酐醯化 來達成。例示性R24基團包括（但不限於）烷基（例如曱基、 乙基、丙基、丁基、戊基、己基等）及環烷基（例如環丙 基、環丁基、環戊基、環己基等）。例示性RN取代基包括 (但不限於）視情況經取代之環狀及非環狀烷基及雜烷基（例 如THF、THP、氧雜環丁烷、烷基醯胺等）。特定條件如上 文及本文之實例中所述。 流程69.
以上流程69描繪自化合物7例示性合成化合物64。使用 154598.doc -376- 201134476 含過碘酸鈉之3 :1 THF:H20溶液對化合物7進行氧化裂解72 小時，得到二醛29。二醛29之還原胺化得到具有氧雜環丁 烧之N-嗎琳基（morpholino)類似物64，產率35%，經兩個 步驟。 流程70.
或者，且如以上流程70中所描繪，可自化合物7，經由 使用四乙酸鉛對7之二醇部分進行氧化裂解，得到二醛29 來合成化合物64。二醛29之還原胺化得到具有氧雜環丁烷 之嗎啉類似物64，產率70%，經兩個步驟。 154598.doc • 377· 201134476 實例9
99 100 表1.化合物 154598.doc -378 201134476
101
103 104
Φζ： X-T^< Η Μθ Μθ
ΜβΜβΗ 106
HO
Me \η Me Me
Me we 28 107
〇cr
Me O」 Me Me 109
154598.doc 379· 110 201134476 ο
流程71.
將化合物5與6之混合物（2.99 g)溶解於ACN(40 mL)及濃 鹽酸（10 mL)中，且在室溫下攪拌1.5小時，其後將其稀釋 於CH2C12(150 mL)中並用NaHC03水溶液洗滌，直至水相 保持鹼性為止。分離有機層，在真空中移除溶劑，且藉由 矽膠層析（2-7% MeOH/CH2Cl2)純化殘餘物，各別得到化合 物 89 [1.75 g，m/z = 553 (M++Na)]及 90 [0.17 g，m/z = 572 (M++H)]。 流程72.
將化合物90(3 3 mg)溶解於MeOH( 10 mL)中，且添加 K2CO3(40 mg)。攪拌溶液隔夜並在真空中移除溶劑，且將 154598.doc -380- 201134476 殘餘物溶解於CH2C12(20 mL)中並用H20(5 mL)洗滌兩次。 在真空中移除有機層，且藉由矽膠層析（5% MeOH/CH2Cl2) 純化產物，得到化合物91 [m/z = 5 3 0,（M++H)]。 流程73.
將化合物113(25 mg)及N，N-羰基二咪唑（7.2 mg)溶解於 THF(3 mL)中。接著添加Et3N(52 μι)，且在50。。下攪拌溶 液隔夜。在真空中移除溶劑，且藉由C18層析（40-90% ACN/H2O(0.1% HC02H))純化產物，得到化合物92 [m/z = 706 (M++Na)]。 流程74.
將化合物113溶解於CH2C12(3 mL)中，且添加重氮乙酸 乙酯（3.5 μΙ〇。向攪拌溶液中添加乙酸铑（11)(1.4 mg)，且 攪拌溶液3小時。接著將溶液稀釋於CH2C12(10 mL)中，且 154598.doc -381 · 201134476 用H20(5 mL)洗滌。接著移除溶劑，且將殘餘物溶解於 EtOH(20 mL)申，且添加TCA(2 mg)。攪拌溶液30分鐘， 且在真空中移除溶劑。藉由C18層析（40-90% ACN/H20 (0.1% HC02H))純化產物，得到化合物93 [m/z = 720 (M++Na)]。 流程75.
將化合物 113(260 mg)溶解於 THF(12 mL)及 H20(4 mL) 中，且添加NaI04(337 mg)。在室溫下攪拌溶液隔夜，且 在真空中移除THF。將剩餘溶液稀釋於CH2C12(15 mL)中， 且用H2O(10 mL)洗滌。接著分離有機層，且在真空中移除 溶劑，得到化合物115(23 3 mg)。 流程76.
將化合物115(23 mg)溶解於EtOAc(10 mL)中，且添加 NaBH4(15 mg)於EtOH(2 mL)中之溶液。攪拌溶液2小時， 隨後用含AcOH(100 μΙ〇之MeOH(2 mL)淬滅。接著在真空 中移除溶劑，且藉由矽膠層析（50% EtOAc/己烷至100% EtOAc)純化物質，得到化合物94 [w/z = 622 (M++Na)]。 流程77. 154598.doc -382- 201134476
將化合物94(13 mg)溶解於CH2C12(5 mL)中，且添加吡啶 (10 μί)。添加乙酸酐（4 μΙ〇，且攪拌溶液4小時。接著將 溶液稀釋於CH2C12(15 mL)中，且用1 M HC1水溶液（5 mL) 洗滌。接著在真空中移除溶劑，且藉由C 1 8管柱層析（40% ACN/H20至 100% ACN(0.1°/〇 HC02H))純化殘餘物，得到化 合物 95 [w/z = 664 (M++Na)]。 流程78.
及吡啶（30 μΙ〇中。添加氣甲酸甲酯（17 μ!〇，且攪拌溶液 隔夜。將反應混合物稀釋於CH2C12(15 mL)中，且用1 Μ HC1(5 mL)洗滌。接著在真空中移除溶劑，且藉由C18管柱 層析（40% ACN/H20至 100% ACN(0.1°/〇 HC02H))純化殘餘 物，得到化合物 96 [w/z = 680 (M++Na)]。 流程79.
154598.doc - 383 - 201134476 DMAP(1.8 mg)及Et3N(512 μ!〇。添加氯曱酸4-硝基苯酯（28 mg)，且攪拌溶液隔夜。接著將溶液稀釋於CH2C12(30 mL) 中，且用1 M HC1( 10 mL)洗滌。分離有機層，且在真空中 移除溶劑。藉由矽膠層析（20% EtOAc/己烷至100% EtOAc) 純化殘餘物，得到化合物116 [w/z = 787 (M++Na)]。 流程80.
將化合物116(11 mg)溶解於CH2C12(5 mL)中，且添加 28% NH4OH溶液（500 μΙ〇。劇烈攪拌溶液3小時。將溶液 稀釋於CH2C12(15 mL)中，且用10% NaHC03(5 mL)洗滌兩 次。接著在真空中移除有機層，且藉由矽膠層析（5-8% MeOH/CH2Cl2)純化殘餘物，得到化合物97 [m/z = 665 (M++Na)]。 流程81.
將化合物116(11 mg)溶解於CH2C12(5 mL)中，且添加甲 胺鹽酸鹽（7 mg)及Et3N(20 μ!〇於EtOH(l mL)中之溶液。劇 烈攪拌溶液3小時。將溶液稀釋於CH2C12(15 mL)中，且用 10% NaHC03(5 mL)洗滌兩次。接著在真空中移除有機 層，且藉由矽膠層析（2-10% MeOH/CH2Cl2)純化殘餘物， 154598.doc •384· 201134476 得到化合物 98 [w/z = 679 (M++Na)]。 流程82.
NHMea^HCI Et^N. CH2CI2
將化合物116(11 mg)溶解於CH2C12(5 mL)中，且添加甲 胺鹽酸鹽（8 mg)及Et3N(20 μΙ〇於EtOH(l mL)中之溶液。劇 烈攪拌溶液3小時。將溶液稀釋於CH2C12(15 mL)中，且用 10°/。NaHC03(5 mL)洗滌兩次。接著在真空中移除有機 層，且藉由矽膠層析（2-10% MeOH/CH2Cl2)純化殘餘物， 得到化合物 99 [m/z = 693 (M++Na)]。 流程83.
將化合物116(11 mg)溶解於CH2C12(5 mL)中，且添加氮 雜環丁烷（16 mg)。劇烈攪拌溶液3小時。將溶液稀釋於 CH2C12(15 mL)中，且用 10% NaHC03(5 mL)洗滌兩次。接 著在真空中移除有機層，且藉由矽膠層析（2-10% MeOH/CE^CD純化殘餘物，得到化合物100 [w/z = 705 (M++Na)]。 流程84. 154598.doc - 385 - 201134476
將化合物117(23 mg)溶解於CH2C12(5 mL)中，且添加 DMAP及Et3N(107 μ!〇。添加乙酸酐（33 μ!〇，且攪拌溶液5 小時。接著將溶液稀釋於CH2C12(10 mL)中，且用1 M HC1 (5 mL)洗滌。移除溶劑，且藉由使用CH2C12進行矽膠層析 來純化殘餘物。接著將經分離之物質溶解於EtOH(5 mL) 中，且添加TFA( 1 0 μ!〇。在真空中移除溶劑，且藉由矽膠 層析（0-5% MeOH/CH2Cl2)純化殘餘物，得到化合物101 [w/z = 497 (M++Na)] 〇 流程85.
將化合物117(60 mg)溶解於CH2C12(15 mL)中，且添加 DMAP(5 mg)及Et3N(226 μι)。接著添加氯曱酸4-硝基苯酯 (148 mg)，且在室溫下攪拌溶液隔夜。接著用1 M HC1(5 mL)洗滌溶液，且分離有機層並在真空中移除溶劑。藉由 矽膠層析（0-5% MeOH/CH2Cl2)純化殘餘物，得到化合物 118。 流程86. 154598.doc -386- 201134476
將化合物117(20 mg)溶解於MeOH(15 mL)中，且添加 Et3N(107 μΙ〇。攪拌溶液隔夜，接著在真空中移除溶劑。 將殘餘物溶解於CH2C12(15 mL)中，且用1 M HC1(5 mL)洗 滌。分離有機層，且在真空中移除溶劑。將殘餘物溶解於 EtOH(5 mL)中，且添加TFA(10 μΐ)。在真空中移除溶劑， 且藉由矽膠層析（0-7% MeOH/CH2Cl2)純化殘餘物，得到化 合物 102 [m/z = 513 (M++Na)]。 流程87.
將化合物117(20 mg)溶解於EtOH(l mL)及THF(1 mL)及 28% ΝΗ4ΟΗ(500 μ。中，且劇烈攪拌隔夜。將溶液稀釋於 CH2C12(15 mL)中，且依序用 NaHC03(5 mL)、1 M HC1(5 mL)洗滌兩次。在真空中移除溶劑，且藉由石夕膠層析（0-5% MeOH/CH2Cl2)純化殘餘物。接著將經分離之物質溶解於 EtOH(5 mL)中，且添加TFA(10 μι)。在真空中移除溶劑， 且藉由矽膠層析（10% EtOAc/己烷至100% EtOAc)純化殘餘 物，得到化合物 103 [w/z = 498 (M++Na)]。 流程88. 154598.doc -387- 201134476
2)TFA, EtOH 1) NH2MefHCIt EtaN, CH2Cl2
將化合物117(11 mg)溶解於CH2C12(5 mL)中，且添加甲 胺鹽酸鹽（7 mg)及Et3N(20 μί)於EtOH(l mL)中之溶液。劇 烈攪拌溶液3小時。將溶液稀釋於CH2C12(15 mL)中，且用 10% NaHC03(5 mL)洗滌兩次。接著在真空中移除有機 層，且藉由矽膠層析（2-10% MeOH/CH2Cl2)純化殘餘物。 接著將經分離之物質溶解於EtOH(5 mL)中，且添加TFA(10 μ!〇。在真空中移除溶劑，且藉由矽膠層析（10-80% EtOAc/己烧）純化殘餘物，得到化合物104 [m/z = 5\2 (M++Na)]。 流程89
將化合物117(20 mg)溶解於CH2C12(5 mL)中，且添加二 甲胺鹽酸鹽（14 mg)及Et3N(33 μΜ於EtOH(l mL)中之溶 液。劇烈攪拌溶液3小時。將溶液稀釋於CH2C12(15 mL) 中，且用10% NaHC03(5 mL)洗滌兩次。接著在真空中移 除有機層，且藉由矽膠層析（0-5% MeOH/CH2Cl2)純化殘餘 物。接著將經分離之物質溶解於EtOH(5 mL)中，且添加 TFA(10 μ!〇。在真空中移除溶劑，且藉由矽膠層析（10- 154598.doc -388 - 201134476 800/〇 EtOAc/己烷）純化殘餘物，得到化合物i〇5 [w/z = 526 (M++Na)]。 流程90.
將化合物119溶解於CH2C12(15 mL)中，且添加含2 Μ曱 胺之THF(800 μί)，且在室溫下攪拌溶液3天。在真空中移 除溶劑，且藉由C18管柱層析（10-60% ACN/H2O(0.1% HC02H))純化殘餘物，各別得到化合物1〇6 [m/z = 570 (M++Na)]及 120 〇/z = 570 (M++Na)]。 流程91.
1)Mel, NaH, THF 2)TFA.EtOH 121 28 將化合物121(40 mg)及NaH(57-63%油分散液，10 mg)溶 解於THF(3 mL)中，且攪拌30分鐘》接著逐滴添加含碘曱 烷（9 μ!〇之THF(0.5 mL)，且攪拌溶液隔夜。接著將溶液稀 釋於CH2C12(30 mL)中，且用10% NaHC03水溶液洗滌並分 離有機層。在真空中移除溶劑，且對殘餘物進行矽膠層析 154598.doc •389- 201134476 (含0-5% MeOH之CH2C12)。接著將烷基化產物溶解於 EtOH(10 mL)中，且用TFA(10 μΙ〇處理。接著在真空中移 除溶劑，且經由矽膠層析（20% EtOAc/己烷至100% EtOAc) 純化，得到化合物28/m/z = 527 (M++Na)]。 流程92.
將化合物121(40 mg)及NaH(57-63°/。油分散液，10 mg)溶 解於THF(3 mL)中，且攪拌30分鐘。逐滴添加碘乙烷（9 pL)於THF(0.5 mL)中之溶液，且擾拌溶液隔夜。將溶液添 加至CH2C12(15 mL)中，且用1 M HC1洗滌。在真空中移除 有機層，且藉由矽膠層析（0-5% MeOH/CH2Cl2)純化殘餘 物。接著將烷基化產物溶解於EtOH(10 mL)中，且用 TFA(10 μΙ〇處理。接著在真空中移除溶劑，且經由矽膠層 析（20% EtOAc/己烷至100% EtOAc)純化，得到化合物107 [m/z = 541 (M++Na)] 〇 流程93.
154598.doc -390- 201134476 將化合物65(20 mg)及NaH(57-63%油分散液，5.3 mg)溶 解於THF(1 mL)中，且攪拌30分鐘。逐滴添加碘曱烷（3 μΙ〇於THF(1 mL)中之溶液，且攪拌溶液3天。將溶液添加 至 CH2C12(15 mL)中，且依序用 1 M HCM、10% NaHC03 洗 ;條，直至水相保持驗性為止。在真空中移除有機層，且藉 由 C18 層析（20-55% ACN/H20(0.10/〇 HC02H))純化殘餘物， 各別得到化合物 108 [m/z = 668 (M++Na)]及 109 〇/z = 682 (M++Na)]。 流程94.
將化合物65(19.4mg)及NaH(57-63%油分散液，18mg) 溶解於THF(1 mL)中，且攪拌30分鐘。逐滴添加碘乙烷（1〇 μΙ〇於THF(1 mL)中之溶液，且攪拌溶液3天。將溶液添加 至 CH2C12(15 mL)中，且依序用 1 M HC 卜 10% NaHC03 洗 滌，直至水相保持鹼性為止。在真空中移除有機層，且藉 由 C18 層析（20-55% ACN/H2O(0.1% HC02H))純化殘餘物， 得到化合物 110 [m/z = 682 (M++Na)]。 流程95. 154598.doc •391 - 201134476
將化合物65(20 mg)溶解於CH2C12(4 mL)中，且添加含重 氮乙酸乙酯（26 μ!〇之CH2C12(1 mL)。向攪拌溶液中添加乙 酸铑（11)(10 mg)，且攪拌溶液3小時。接著將溶液溶解於 CH2C12(10 mL)中，且用H20(5 mL)洗滌。接著移除溶劑， 且藉由 C18 層析（20-60% ACN/H2O(0.1% HC02H))純化殘餘 物，各別得到化合物111 [m/z = 740 (M++Na)]及122 [m/z = 740 (M++Na)]。 流程96.
將化合物65(20 mg)溶解於THF(3 mL)中，且在氮氣下冷 卻至0°C。逐滴添加含三氣乙醯基異氰酸酯（3.7 μ!〇之 THF(1 mL)，且在室溫下攪拌溶液2小時。將溶液稀釋於 CH2C12(15 mL)中，且用H20(5 mL)洗滌。分離有機層，且 在真空中移除溶劑。藉由C18層析（20-70°/。ACN/H2O(0.1% 154598.doc •392· 201134476 HC02H))純化殘餘物，各別得到化合物123 [m/z = 843 (M++Na)]及 124 [m/z = 843 (Μ.+Na)]。 流程97.
將化合物123(6.5 mg)溶解於MeOH(10 mL)中，且添加 K2C03(8 mg)。在室溫下攪拌溶液隔夜，且在真空中移除 溶劑。將殘餘物溶解於CH2C12(15 mL)中，且用H20(5 mL) 洗滌。分離有機層，且在真空中移除溶劑，得到化合物 112 [m/z = 697 (M++Na)]。 實例10 表2.化合物
流程98.
154598.doc •393 · 201134476 將化合物107(46 mg)溶解於CH2C12(4 mL)中，且添加 DMAP(13 mg)及Et3N(180 μΙ〇。接著添加氯甲酸4-硝基苯 酯（104 mg)，且在室溫下攪拌溶液隔夜。接著將溶液稀釋 於CH2C12(20 mL)中，且用1 M HC1水溶液（5 mL)洗滌，且 分離有機層並在真空中移除溶劑。藉由矽膠層析（20% EtOAc/己烷至100% EtOAc)純化殘餘物，得到化合物124 [w/z = 706 (M++Na)] 〇 流程99.
^Χλ0Λ 將化合物124(10 mg)溶解於CH2C12(3 mL)中，且添加氮 雜環丁烷（4 mg)。劇烈攪拌溶液5小時。將溶液稀釋於 CH2C12(15 mL)中，且用濃鹽酸水溶液（5 mL)洗滌，接著用 10% NaHC03(5 mL)洗滌兩次。接著在真空中移除有機 層，且藉由矽膠層析（3-10% MeOH/CH2Cl2)純化殘餘物， 得到化合物 125 [m/z = 624 (M++Na)]。 流程100.
將化合物124(10 mg)溶解於iPrOH(3 mL)中，且添加3-氧 雜環丁胺（5 mg)。劇烈攪拌溶液2天。移除溶劑，且將殘 154598.doc -394- 201134476 餘物溶解於CH2C12(15 mL)中，且用濃鹽酸水溶液（5 mL)洗 滌，接著用10% NaHC03(5 mL)洗滌兩次。接著在真空中 移除有機層，且藉由矽膠層析（3-10% MeOH/CH2Cl2)純化 殘餘物，得到化合物126 [m/z=640 (M++Na)]。 流程101.
將化合物124(10 mg)溶解於i-PrOH(3 mL)中，且添加卜 Boc-3-胺基氮雜環丁烷（12 mg)。劇烈攪拌溶液2天。移除 溶劑，且將殘餘物溶解於CH2C12(15 mL)，且用濃鹽酸水 溶液（5 mL)洗滌，接著用10% NaHC03(5 mL)洗滌兩次。接 著在真空中移除有機層，且將殘餘物溶解於CH2C12(15 mL)中，且添加TFA( 1 mL)。在室溫下攪拌溶液3小時，且 用NaHC03洗滌有機層兩次。在真空中移除有機層，且藉 由 C18層析（20-70% ACN/H2O(0.1% HC02H))純化殘餘物， 得到化合物 127 [w/z = 617 (M++H)]。 實例 流程102.
胺基酸E-37.向10 mL單頸圓底燒瓶中饋入胺基酸（100 μιηοΐ，3當量）於2 mL MeOH中之溶液，且在室溫下攪拌， 154598.doc - 395 - 201134476 同時添加HC1水溶液（42 pL’ 2.4 Μ，100 μιηο丨，3當量）， 繼而添加醛Ε_36(33 μπιοί)。添加 NaBH3CN(4.2 mg，66 μηιοί，2當量），且在室溫下攪拌所得混合物，直至由 LC/MS觀測起始物質完全消耗為止。將反應溶液分配於 CH2C12(10 mL)與水（10 mL)之間，且再用 CH2C12(2x5 mL) 萃取水相。經Na2S04乾燥經合併之有機相，且藉由層析來 純化。以此方式製備之樣品化合物以及由LC/MS觀測之各 別質量描繪如下。
154598.doc •396· 201134476 流程103.
A〇2〇, iPr2NEt
DCM
乙醯胺E-38.向10 mL單頸圓底燒瓶中饋入胺基酸£-37(3 0 μιηοΐ，1當量）於2 mL CH2C12中之溶液，且在室溫下 攪拌，同時添加二異丙基乙胺（41 pL，30.5 mg，240 mmol，8當量），繼而添加乙酸酐（3.4 μί，3.7 mg，36 μιηοΐ，1.2當量）。在室溫下攪拌所得混合物，直至由 LC/MS觀測起始物質完全消耗為止。將反應溶液分配於 CH2C12(10 mL)與水（10 mL)之間，且再用 CH2C12(2x5 mL) 萃取水相。經Na2S04乾燥經合併之有機相，且藉由層析來 純化。以此方式製備之樣品化合物以及由LC/MS觀測之各 別質量描繪如下。
136 [M + H]+/z = 699.4 154598.doc -397- 201134476 流程104.
胺£39.向i〇 mL單頸圓底燒瓶中饋入胺基酸匕 37(30 μϊΠ〇1，1當量）於2 mL CH2C12中之溶液，且在室溫下 授掉同時添加二乙胺（41从，3〇5叫，鳩以则18當 量），繼而添加甲烧磺醯氣（33吣，5〇叫，44啊卜i 4 當量)。纟室溫下攪拌所得混合物5小日夺，接著添力口吡啶(ι〇 μί ’ 9.8 mg，123 mm(^，4當量），繼而添加甲烷磺醯氣 (5·0 μΕ ’ 7·3 mg ’ 66 μπι〇ι ’ 2丨當量）。攪拌所得溶液，直 至由LC/MS觀測起始物質完全消耗為止。將反應溶液分配 於 CH2Cl2(l〇 mL)與水（1〇 mL)之間，且再用（^2(：：12(2><5 mL)萃取水相。經NadO4乾燥經合併之有機相，且藉由層 析來純化。以此方式製備之樣品化合物以及由LC/MS觀測 之各別質量描繪如下。
138 (M + H]+/z = 734.4 I54598.doc 398· 201134476 流程105.
嗎啉E-41.向10 mL單頸圓底燒瓶中饋入胺基酸鹽酸鹽 (3 00 μιηοΐ，4當量）及二酸 E-40(49 mg，75 μπιοί)於 2 mL MeOH中之溶液，且在室溫下攪拌，同時間隔45分鐘分三 批添加NaBH3CN(每次5 mg，79 μιηοΐ，1.0當量）。在室溫 • 下再攪拌所得混合物2小時，接著施加於C18逆相層析管柱 上且用含有0.1%曱酸之MeCN-H20溶離。以此方式製備之 樣品化合物以及由LC/MS觀測之各別質量描繪如下。
144 + = 704.5 154598.doc •399- 201134476 流程106.
二醇E-43·向50 mL單頸圓底燒瓶令饋入乙酸酯E-42(l mmol)於THF(16 mL)中之溶液，且在室溫下攪拌，同時添 加LiOH(96 mg，4 mmol)於水（4 mL)中之溶液，繼而添加 THF(4 mL)。在室溫下攪拌所得混合物，直至LC/MS指示 起始物質完全消耗為止。將反應溶液分配於CH2C12(100 mL)與飽和NaHC03水溶液（100 mL)之間，且再用CH2C12 (2x50 mL)萃取水相。經Na2S04乾燥經合併之有機相，且 藉由層析來純化。以此方式製備之樣品化合物以及由 LC/MS觀測之各別質量描綠如下。 154598.doc •400- 201134476 表4.化合物
流程107.
羰基化合物Ε_45·向10 mL單頸圓底燒瓶中饋入胺E-44(3 5 μηιο卜1當量）及二異丙基乙胺（70 μηιοί，2當量）於 DCM(2 mL)及MeOH(0.1 mL)中之溶液，且在室溫下攪拌。 添加醯氯親電子試劑（3 8 μιηοΐ，1.1當量），且繼續攪拌， 154598.doc -401 - 201134476 直至LC/MS指示起始物質完全消耗為止。將反應溶液分配 於CH2Cl2(100mL)與飽和NaHC03水溶液（100mL)之間，且 再用CH2C12(2x50 mL)萃取水相。經Na2S04乾燥經合併之 有機相，且藉由層析來純化。以此方式製備之樣品化合物 以及由LC/MS觀測之各別質量描繪如下。 表5.化合物
流程108.
CI 0
酯E-47.向20 mL閃爍小瓶中饋入含酸（39 μπιοί，1.1當 量）及三乙胺（14·5 μί，10·5 mg，104 μιηοΐ，3.0 當量）於 154598.doc -402- 201134476 CH2C12(1 mL)，且在室溫下攪拌，同時添加三氯苄醯氣 (6.5 pL，10.1 mg，42 μιηοΐ，1.2 當量）。授拌所得混合物 1 小時，接著添加醇Ε-46(35 μπιοί，1.1當量），繼而添加 DMAP(5 mg，41 μιηοΐ，1_2當量），且繼續攪拌，直至 LC/MS指示所有起始物質消耗為止。將反應溶液分配於 CH2C12(10 mL)與水（10 mL)之間，且再用 CH2C12(2x5 mL) 萃取水相。經Na2S04乾燥經合併之有機相，且藉由矽膠層 析（用EtOAc-己烷溶離）純化。以此方式製備之樣品化合物 以及由LC/MS觀測之各別質量描繪如下。 表6.化合物
流程109.
154598.doc -403 - 201134476 醯基嗎啉E-49.向20 mL閃爍小瓶中饋入含羧酸（15〇 μηιοί，1.5當量）之DMF(2 mL)，且在室溫下攪拌同時依 序添加單水合經基苯并三峻（丨5 〇 pm〇l，丄5當量）、嗎琳^_ 48(100 μηα〇1 ’ 10當量）及二異丙基乙胺（5 00 μιη〇1，5當 量）。添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽 (200 μιηοΐ，2當量）’且在室溫下攪拌所得混合物，直至 LC/MS指示起始物質完全消耗為止，接著施加於C18逆相 層析管柱上且用含有0.1%甲酸之MeCN-H20溶離。以此方 式製備之樣品化合物以及由LC/MS觀測之各別質量描繪如 下。 表7.化合物
162 [Μ + H]+/z = 660,5 154598.doc •404· 201134476
醯胺163.向2 mL小瓶中饋入含酸·67(25 mg，58 μπιοί， 1.0 當量）之 DCM(0.18 mL)與 MeOH(0.02 mL)之溶液。添加 苄胩（19.2 mg，20 μί，164 μιηοΐ，2.8 當量）及 AcOH(6.3 mg，6 μι，105 μπιοί，1.8當量），且在室溫下授拌所得混 合物隔夜並濃縮。藉由矽膠層析（用EtOAc-己烷溶離）純化 粗產物，得到29 mg所要產物。 流程111.
165 [M + NaJ7r = 513.4
NaBH4EtOH;接著 HO, MeOH
HO 四醇165.向10 mL燒瓶中饋入酮164(43 mg，60 μπιοί， 1.0當量）於EtOH(2 mL)中之溶液，且在室溫下攪拌，同時 添加NaBH4(3 mg，79 μηιοί，1.3當量），且繼續檀拌2小 時。將反應溶液分配於CH2C12(20 mL)與5%檸檬酸水溶液 (20 mL)之間，且再用CH2Cl2(2xlO mL)萃取水相。將粗產 物溶解於MeOH(2 mL)中，且添加2·4 M HC1(100 μΙ〇。攪 拌反應混合物1小時，接著分配於CH2C12(20 mL)與飽和 NaHC03水溶液（20mL)之間，且再用CH2Cl2(2xl0mL)萃取 水相。藉由矽膠層析（用DCM-MeOH溶離）純化粗產物，得 154598.doc -405 - 201134476 到11 mg所要產物。 流程112.
嗎淋E-50.向10 mL燒瓶中饋入嗎琳39(100 μηιοί，1.0當 量）及醛（140 μπιο 卜 1.4 當量）於 EtOH(0.9 mL)、AcOH(0.1 mL)及DCM(0.1 mL)中之溶液，且在室溫下攪拌，同時添 加NaBH(OAc)3(120 μπιοί，1.2當量）。在室溫下授:拌反應 物，直至LC/MS指示起始物質完全消耗為止，接著施加於 C18逆相層析管柱上且用含有0.1%曱酸之MeCN-H20溶 離。以此方式製備之樣品化合物以及由LC/MS觀測之各別 質量描繪如下。 表8.化合物
168 [M + H]+/z = 698.5 154598.doc -406- 201134476 流程113.
醯基嗎啉ε·51•向10 mL燒瓶中饋入含嗎啉39(1〇〇 叫〇卜1.0當量）之DCM(1 mL)，且在室溫下攪拌，同時添 加二異丙基乙胺（63.5 mg，87叫，500 μιη〇1，5 〇當量）， 繼而添加醯氣（120 μιηο1，h2當量）。繼續攪拌，直至 LC/MS指示所有起始物質消耗為止。將反應溶液分配於 CH2C12(10 mL)與水（10 mL)之間，且再用〇112(：12(2><5 mL) 萃取水相。經Na2S〇4乾燥經合併之有機相，且藉由矽膠層 析（用EtOAc-己烷溶離）純化。以此方式製備之樣品化合物 以及由LC/MS觀測之各別質量描繪如下。 表9.化合物
154598.doc -407 201134476 流程114.
乙醯胺E-S3·向i〇mL單頸圓底燒瓶中饋入胺基酸E_ 52(100 μιη〇1 ’ i當量）於2 mL CH2Cl2中之溶液，且在室溫 下搜拌’同時添加三乙胺（70吣，50.5 mg，500 μπιοί，5 當量），繼而添加乙酸酐⑴.3吣，122 mg，12〇叫〇1， 1.2當量）。在室溫下攪拌所得混合物，直至由LC/MS觀測 起始物質完全消耗為止。將反應溶液分配於cH2Ci2(i〇 mL)與水（10 mL)之間，且再用Γ 丹用CH2C12(2x5 mL)萃取水相。 經NaJO4乾燥經合併之有機 ^輝相’且藉由層析（用Et〇Ac-己 烷溶離）純化"以此方式製借
衣爾之樣时化合物以及由LC/MS 觀測之各別質量描繪如下。 表10.化合物
流程115. 154598.doc -4〇δ. 201134476
Bi, NaH, THF
fT
a H
關於合成程序，參見實例9(製備表1化合物之方法）。 表11.化合物
177 [Μ + Η]+/2 = 674.5
176 [M + Hf/z = 694.5
流程116.
關於合成程序，參見實例9(製備表1化合物之方法）。 表12.化合物 154598.doc -409- 201134476
流程117.
DMF
rco2h, HOBt, EDC, DIPEA
醯基嗎啉E-48.向20 mL閃爍小瓶中饋入含羧酸（150 μιηοΐ，1.5當量）之DMF(2 mL)，且在室溫下攪拌，同時依 序添加單水合羥基苯并三唑（150 μπιοί，1.5當量）、嗎啉丑-48(100 μπιοί，1.0 當量）及二異丙基乙胺（5 00 μπιοί，5 當 量）。添加1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽 (200 μπιοί，2當量），且在室溫下攪拌所得混合物，直至 LC/MS指示起始物質完全消耗為止，接著施加於C18逆相 154598.doc -410- 201134476 層析管柱上且用含有0.1%甲酸之MeCN-H20溶離。以此方 式製備之樣品化合物以及由LC/MS觀測之各別質量描繪如 下。 表13.化合物
154598.doc •411 · 201134476
2Φβ 流程118.
OMe 程序：將溴化（甲氧羰基曱基）三苯基鱗（〇·1〇1 g，〇·243 154598.doc •412· 201134476 mmol，4·2當量）於THF(3 mL)中之漿液冷卻至0°C，且逐滴 添加 LiHMDS(0.23 mL，1 Μ，於THF 中，0.232 mmo卜 4 當 量）。使反應物緩慢升溫至室溫，且固體全部進入溶液 中。1小時後，經由注射器將醛（0.025 g，0.058 mmol)於 THF(3 mL)中之溶液轉移至葉立德（ylide)中。在室溫下攪 拌反應物，由LC/MS監測進程。48小時後，將其傾倒於 CH2C12/H20中，且分離各層。用CH2C12萃取水層，接著用 ^ 鹽水洗滌經合併之有機層且濃縮。經由矽膠急驟管柱層 析，用己烷/乙酸乙酯溶離來純化粗殘餘物。 表14.化合物
流程119.
程序：藉由使乂鼓泡通過α，β-不飽和酯（0.1728 g，0.355 mmol)於EtOAc( 15 mL)及MeOH( 1 mL)中之溶液而使該溶液 脫氣，接著用Pd(OH)2(0.015 mg，20%，於碳上，濕潤）處 理。藉由使n2鼓泡通過再次使反應混合物脫氣，接著使h2 鼓泡通過以用h2飽和溶劑，且在室溫、h2氛圍下攪拌溶 154598.doc •413 - 201134476 液。攪拌17小時，接著經矽藻土過濾，且濃縮濾液。經由 矽膠急驟管柱層析，用CH2Cl2/MeOH溶離來純化粗殘餘 物。 表15.化合物
流程120.
OMe 程序：用二異丙基乙胺（0.11 mL，0.614 mmol)處理03-醇（0.050 g，0·102 mmol)於 CH2C12(3 mL)中之溶液，繼而 用 DMAP(0.013 g，0.107 mmol)及氣曱酸4-硝基苯酯（0.022 g，0.107 mmol)處理。在室溫下攪拌反應物，且由TLC監 測起始物質之消失情況。一旦由TLC觀察到大部分起始物 質轉化成產物，即添加胺（0.204 mmol)，且由LC/MS監測 反應。1小時後，將反應混合物直接加載至矽膠管柱上以 用CH2Cl2/MeOH溶離進行急驟純化。 化合物： 154598.doc •414- 201134476
OMe
流程121.
程序：用 LiOH(0.0062 g，0.26 mmol)處理曱酯（0.017 g，0.026 mmol)於 THF(1.5 mL)及 H2O(0.5 mL)中之溶液， 且在室溫下攪拌反應物，由LC/MS監測。2小時後，由 LC/MS觀測到起始物質完全轉化成所要產物，故將反應混 合物傾倒於Et20/H20中，且分離各層。用1 M HC1(水溶 液）將水層酸化至pH值約為2，接著用Et20(x3)萃取。乾燥 (MgS04)經合併之有機層，過濾且濃縮，得到粗產物，使 用C18逆相層析，使用含0.1%甲酸之CH3CN/H20純化其。 表16.化合物
154598.doc -415- 201134476 流程122.
程序：依序用水合1-羥基苯并三唑（HOBt-H20)(0.001 g，0.0077 mmol)、二異丙基乙胺（DIEA)(9 μι，0.051 mmol)、胺（0.0102 mmol)及1-(3-二曱基胺基丙基）-3-乙基 碳化二亞胺鹽酸鹽（EDC)(0.0015 g，0.0077 mmol)處理羧 酸（0.0033 g，0.0051 mmol)於 DMF(2 mL)中之溶液。在室 溫下攪拌反應物，由LC/MS監測進程。當觀測到起始物質 完全轉化成所要產物時，使用C18逆相層析，用含0.1%甲 酸之CH3CN/H20溶離來純化反應混合物。 表17.化合物
154598.doc -416- 201134476 程序：將羧酸209(0.104 g，0.162 mmol)、NaN3(0.037 g，0_567 mmol)、漠·化四 丁基銨（0_008 g，0.024 mmol)及 Zn(OTf)2(0.009 g，0.024 mmol)於 THF(18 mL)中之溶液加 熱至40°C，接著添加二碳酸二-第三丁酯（0.06 mL，0.243 mmol)，且在40°C下授拌反應物隔夜。由LC/MS監測反應 進程，1 8小時後顯示所要產物與起始物質之比率約為 1:1，故再添加二碳酸二-第三丁酯（0.06 mL，0.243 mmol)，且在40°C下繼續擾拌。3小時後，LC/MS顯示無變 化，故繼續進行處理，添加10% NaN02，攪拌20分鐘，接 著分配於Et0Ac/H20之間。分離各層，用EtOAc(x3)萃取 水層，接著用飽和NH4C1(水溶液）、飽和NaHC03(水溶 液）、鹽水洗滌經合併之有機層，且濃縮。經由矽膠急驟 管柱層析，用己烷/EtOAc溶離來純化。 化合物：
程序：在室溫下攪拌N-Boc-胺基甲酸酯（0.0245 g， 0.034 mmmol)於CH2Cl2(3 mL)中之溶液，且用三氟乙酸 154598.doc -417- 201134476 (0.5 mL)處理。在室溫下攪拌反應物，由lC/mS&TlC監 測。5分鐘後，根據TLC&LC/MS，起始物質已消耗，故將 其傾倒於CHsCV飽和NaHCO〆水溶液）中，且分離各層。 用CH2Cl2萃取水層，接著用飽和NaHC03(水溶液）、鹽水洗 務經合併之有機層’且濃縮。使用C18逆相層析，用 CH/N/HsO溶離來純化粗產物。 表18.化合物
流程125.
程序：依序用三乙胺（1〇 μχ，〇 075 mmol)、Ac20(1.2 μΐ^，0.012 mmol)處理一級胺（〇 〇〇77 mg)MCH2Cl2(2 5 mL) 中之溶液’且在室溫下攪拌反應物’由LC/ms監測。30分 鐘後，由LC/MS仍觀察到起始物質，故再添加Ac2〇(12 μί，0.012 mmol)，攪拌隔夜。1〇小時後仍有少量起始物 質’故再添加 Ac20(1.2 pL，0.012 mmol)。30 分鐘後， LC/MS未偵測到起始物質，故將其傾倒於CH2Cl2/H2〇中， 且分離各層。用1 M HC1(水溶液）、鹽水洗滌有機層，且 濃縮。經由C18逆相層析，用含〇1〇/〇曱酸之ch3CN/H20溶 154598.doc -418· 201134476 離來純化粗殘餘物。 表19.化合物
程序：依序用1-胺基-2-甲基丙醇鹽酸鹽（0.015 g，0.118 mmol)、氰基棚氫化鈉（0.009 g，0.142 mmol)處理二路 29(0.030 g，0.047 mmol)於 MeOH(3 mL)中之溶液。在室溫 下攪拌反應物，且由LC/MS監測進程。4小時後，LC/MS 顯示起始物質完全消耗，故將反應混合物直接加載至12 g C18-Biotage管柱上，且使用逆相層析，用含10%至100% CH3CN之H20溶離來純化，分離出0.0129 g(產率39%)純產 物。m/z [M+H]=690，m/z [M+Na]=712。 表20.化合物 154598.doc -419- 201134476
154598.doc -420- 201134476 流程127.
程序：向乙酸酯 40(0.024 g，0.034 mmol)於 MeOH(3 mL) 中之漿液中添加K2C03(0.024 g，0.172 mmol)，且在室溫 下攪拌反應物，由LC/MS監測進程。添加少量CH2C12(0.5 mL)以幫助溶解基質。攪拌反應物隔夜（14小時），屆時 LC/MS顯示完全轉化成所要產物。將反應混合物傾倒於 CH2C12及飽和NaHC03(水溶液）中，且分離各層。用CH2C12 萃取水層，接著用鹽水洗滌經合併之有機層且濃縮。在10 g Biotage管柱上經由急驟管柱層析，用CH2Cl2/MeOH溶離 來純化粗殘餘物，分離出呈白色固體狀之所要產物。m/z [M+H] = 654，m/z [M+Na] = 676 ° 154598.doc 421 - 201134476 表22.化合物 154598.doc
•422- 201134476
流程128.
程序：依序用三乙胺（10 μΐ^，0.071 mmol)、Ac20(1 μί，0.010 mmol)處理胺 259(0.0063 g，0.010 mmol)於 CH2C12(3 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應物，由LC/MS 監測進程。20分鐘後，LC/MS顯示完全轉化成所要產物， 其後將反應混合物傾倒於CH2C12及H20中。分離各層後， 用1 M HC1(水溶液）及鹽水洗滌有機層，接著在減壓下濃 縮。將殘餘物溶解於MeOH中，且加載至12 g C-18 Biotage 管柱上且經由逆相層析，用含10%至100% CH3CN之H20溶 離來純化。分離出呈純白色固體狀之所要乙醯胺（4.9 mg， 產率 73%)。m/z [M+H] = 660，m/z [M+Na] = 682。 表23.化合物 154598.doc -423 - 201134476
程序··用3,5-二氟苄胺鹽酸鹽（0.013 g，0.072 mmol)處 理醛263(0.016 §，0.029 111111〇1)於1\^011(3 1111〇及(：^12(：12(1 mL)中之溶液，且在室溫下攪拌反應物90分鐘，其後用氰 基硼氫化鈉（0.0072 g，0.115 mmol)處理。在室溫下攪拌反 應物，經由LC/MS監測進程。1小時後，LC/MS顯示反應 混合物之主要組分為所要產物，故將反應混合物濃縮減至 約1 mL溶劑，且加載至12 g C-18 Biotage管柱上，經由逆 相層析，用含10%至100% CH3CN之H20溶離來純化。分離 出呈白色固體狀之純產物（5.0 mg，產率26°/〇)。m/z [M+H] = 685，m/z [M+Na] = 707 ° 化合物： 154598.doc -424- 201134476
程序：依序用三乙胺（3.2 pL，0.023 mmol)、Ac20( 1.1 pL，0.012 mmol)處理胺（0.004 g，0.006 mmol)於 CH2Cl2(3 mL)中之溶液，且在室溫下攪拌反應物，經由LC/MS監測 進程。90分鐘後，起始物質消耗，故將反應物傾倒於 CH2C12及H20中且分離各層。用鹽水洗滌有機層，且在減 壓下濃縮。經由急驟管柱層析，使用1 〇 g Biotage管柱， 用CH2C12及MeOH溶離來純化粗殘餘物，得到呈蠟白色固 體狀之純乙醯胺產物。m/z [M+H]=727，m/z [M+Na] = 749 〇 化合物：
實例Π. 流程131. 154598.doc -425 201134476
程序：自甲苯中濃縮三醇（0.143 g，0.268 mmol)以確保 乾燥，接著在1^2氛圍下溶解於CH2C12(11 mL)中。依序用 #-Boc-甘胺酸（0.049 g，0.282 mmol)、三乙胺（0.22 mL， 1.61 mmol)及 2,4,6-三氣苄酿氣（84 pL，0.537 mmol)處理溶 液，且在室溫下攪拌。30分鐘後，添加DMAP(0.039 g， 0.322 mmol)，使得反應物自黃色變為橙色。攪拌反應物19 小時，接著傾倒於CH2C12及H20中，且分離各層。用1M HC1(水溶液）、鹽水洗滌有機層，乾燥（MgS04)，過濾且濃 縮。經由急驟管柱層析，用CH2Cl2/MeOH溶離來純化粗殘 餘物，得到純醯化產物（0.1402g，產率76%)。
流程132
程序：依序用二異丙基乙胺（0.34 mL，1.97 mmol)、 DMAP(0.084 g，0.690 mmol)及氯曱酸 4-硝基苯酯（0.139 g，0.690 mmol)處理三醇（0.350 g，0.657 mmol)於 CH2C12(7 mL)中之溶液，且在室溫下攪拌反應物，由TLC 154598.doc -426- 201134476 跟蹤進程。90分鐘後，將其直接加載至25 g Biotage急驟 管柱上且用20%至1 00% EtOAc/己烷溶離來純化，得到 0.1989 g(產率43%)混合碳酸酯產物。 流程133.
程序：依序用乙二胺（35.4 pL，0.53 mmol)、三乙胺 (36.9 pL，0.26 mmol)處理混合碳酸酯（0.037 g，0.053 mmol)於EtOH(2 mL)中之溶液，且在室溫下授拌反應物， 由LC/MS監測進程。15分鐘後，LC/MS顯示完全轉化成所 要產物。過濾反應混合物，接著經由逆相HPLC，用含 0.1%曱酸之10%至100% ch3cn/h2o溶離來純化。 流程134.
在密封管中於N2下，將胺基醋（0.0147 g，0.025 mmol) 於甲醯胺（1 mL)中之溶液加熱至100°C，且加熱隔夜。接著 冷卻反應物至室溫，過濾，且經由逆相HPLC，用含0.1% 曱酸之10%至100% CH3CN/H20溶離來純化。 表24.化合物 154598.doc •427· 201134476
實例η 流程135.
程序：將苄基内醯胺内醚醇（0.040 g，0.197 mmol)於 CH3CN(2 mL)中之漿液冷卻至0°C，且逐滴添加三氟乙酸酐 (27·4 pL，0· 197 mmol)。添加完成後，移除冷浴，且在室 溫下攪拌混合物1小時。1小時後，接著逐滴添加三醇 (0.100 g，0.188 mmol)於 1:1 CH3CN:CH2C12(4 mL)中之溶 液，繼而添加 BF3OEt2(12.2 pL，0.098 mmol)。90分鐘後 TLC觀測無變化，再添加一份BF3OEt2(12.2 μί，0.098 mmol)，且授拌反應物隔夜。40小時總反應時間後，將混 合物傾倒於CH2C12及飽和NaHC03(水溶液）中，且分離各 層。用鹽水洗務有機層，乾燥（MgS〇4)，過遽且濃縮。使 用逆相HPLC，用含0.1%曱酸之50%至100% CH3CN/H20溶 離，分離出純產物。m/z [M+H] = 722，m/z [M+Na] = 744。 流程136. 154598.doc -428 - 201134476 α
7FA,CH3C^ f ? -- ryH^
程序：用三氟乙酸（1 mL)處理胺基曱酸第三丁酯236 (0.035 g，0.045 mmol)於 CH2C12(2 mL)中之溶液，且在室 溫下攪拌反應物，由LC/MS監測。10分鐘後，LC/MS顯示 起始物質完全轉化成所要產物。將反應混合物傾倒於 CH2CI2及飽和NaHC03(水溶液）中，分離各層，且用飽和 NaHC03(水溶液）、鹽水洗滌有機層，乾燥（MgS04)，過濾 且濃縮。經由急驟管柱層析，經短矽膠栓塞，用含10% MeOH之CH2C12溶離來純化粗殘餘物，得到0.017 g純胺（產 率57%)。藉由用1 M HC1(1.7 μί，1當量）處理游離胺 (0.005 g)於EtOH(2 mL)及CH2C12中之溶液且在減壓下濃縮 得到白色鹽酸鹽（定量產率）來製備鹽酸鹽。 表25.化合物
流程137. 154598.doc 429- 201134476
程序：用2-甲基-2-丁烯（3 mL，2 Μ，於THF中，6.30 mmol)處理搭（0.100 g，0.175 mmol)於第三丁醇（3 mL)及 H20(1 mL)中之溶液，繼而用 NaH2PO4(0.252 g，2.10 mmol)及NaC102(0.111 g，1.22 mmol)處理。在室溫下攪拌 反應物，由LC/MS監測進程。90分鐘後，將其傾倒於 CH2C12及H20中，且分離各層。用CH2C12萃取水層，接著 用鹽水洗滌經合併之有機層，乾燥（MgS04)，過濾且濃 縮。使用30 g C-18 Biotage逆相管柱，用10%至100% CH3CN/H20溶離進行純化，得到0.041 g純酸（產率40%)。 m/z [M+H] = 588。 化合物：
流程138
程序：用濃鹽酸（4滴）處理羧酸（0.110 g，0.246 mmol)於 MeOH(5 mL)及CH2C12(2 mL)中之溶液，且在室溫下攪拌 反應物，由LC/MS監測進程。90分鐘後反應完成，故將其 154598.doc -430- 201134476 傾倒於CH2C12及飽和NaHC03(水溶液）中，且分離各層。用 CH2C12萃取水層，接著用鹽水洗滌經合併之有機層且濃 縮。經由Biotage急驟管柱層析，用0%至8% MeOH/CH2Cl2 溶離來純化粗殘餘物，得到0.101 g(89%)純曱酯。m/z [M+Na]=483 〇 流程139.
程序：將二醇（0.101 g，0.219 mmol)於 CH2C12(8 mL)中 之溶液冷卻至0°C，且依序用三乙胺（0.31 mL ’ 2.19 mmol)、三乙基矽烷基三氟曱烷磺酸酯（TES-OTf)(0.12 mL，0.548 mmol)處理，且使反應物缓慢升溫至室溫，由 TLC跟蹤進程。1小時後，TLC顯示起始物質剩餘，故再添 加 TES-OTf(0.06 mL，0.274 mmol)。30 多分鐘後，反應完 成，故將反應物傾倒於CH2C12及飽和NaHC〇3(水溶液）中， 且分離各層。用飽和NaHC03(水溶液）、水（x2)、鹽水洗滌 有機層，且濃縮。經由Biotage急驟管柱層析，用10%至 15% EtOAc/己烷溶離來純化粗殘餘物，得到雙矽烷基醚 (定量產率）。 流程140.
305 306 154598.doc -431 - 201134476 程序：在火焰乾燥燒瓶中，於\2下，將二異丙胺（〇 05 mL，0.35 mmol)於THF(0.5 mL)中之溶液冷卻至ot，且逐 滴添加n-BuLi(0.13 mL ’ 2.5 Μ，於己烷中，0.33 mmol) » 在〇C下搜拌反應物5分鐘，接著在室溫下授拌15分鐘，接 著冷卻至-78°C。經5分鐘逐滴添加甲酯（〇 150 g，〇.218 mmol)於THF(2 mL)中之溶液，在_78。(：下攪拌反應物1小 時，接著逐滴添加碘曱烷（68 μΐ^，1.09 mmol)。在-78°C下 攪拌90分鐘後’在〇°C下攪拌反應物30分鐘，其後TLC顯示 起始物質完全消耗。用飽和NH4C1(水溶液）淬滅反應物， 且傾倒於EtzO/HzO中並分離各層。用Et20萃取水層，且用 鹽水洗滌經合併之有機層，乾燥（MgS04)，過濾且濃縮。 經由Biotage急驟管柱層析，用EtOAc/己烷溶離來純化粗殘 餘物，得到烷基化產物（定量產率）。 流程141.
程序：用 LiBH4(0.11 mL，2 Μ，於 THF 中，0.22 mmol) 處理酯（0.038 g，0.054 mmol)於THF(3 mL)中之溶液，且 在室溫下攪拌反應物，由TLC監測進程。16小時後，TLC 顯示起始物質：所要產物之比率約為1:1，故再添加 LiBH4(0.11 mL，2 Μ，於THF 中，0.22 mmol)，接著在 3 小 時後，再使用 LiBH4(0.11 mL，2 Μ，於 THF 中，0.22 mmol)推動反應完成。4個多小時後，反應完成且將其傾隹_】 154598.doc -432· 201134476 於Et0Ac/H20中。分離各層，且用鹽水洗滌有機層並濃 縮。經由急驟管柱層析於EtOAc/己烷中純化粗殘餘物，得 到0.0295 g(產率81%)所得醇。 表32.化合物
流程142.
程序：用催化量之對甲苯磺酸。比錠（PPTS)處理雙矽烷基 醚 308(0.009 经，0.012 111111〇1)於（：112(：12(11111^及]\^011(1 mL)中之溶液，且在室溫下攪拌反應物，由TLC監測。30 分鐘後，起始物質已消耗，故在減壓下濃縮且經由急驟管 柱層析，用CH2Cl2/MeOH溶離來純化，得到0.0056 g(產率 92%)。m/z [M+Na] = 511。 表33.化合物
154598.doc -433 - 201134476 流程143.
程序：在火焰乾燥燒瓶中，於N2下’將酯NF-14(0.215 g，0.306 mmol)於THF(6 mL)中之溶液冷卻至-15°C，且添 加MO-二甲基羥胺鹽酸鹽（0.119 g，1.22 mmol)，繼而經1〇 分鐘逐滴添加/PrMgCl(1.8 mL，2 Μ，於 Et20 中，3.67 mmol)。使反應物緩慢升溫至〇°C。2小時後，由TLC監測 反應完成且用飽和NH4C1(水溶液）淬滅，接著傾倒於 EtOAc/H20中。分離各層，用EtOAc(x2)萃取水層，用鹽 水洗滌經合併之有機層且濃縮。經由急驟管柱層析，用 10%至35% EtOAc/己烷溶離進行純化，得到0.1823 g(產率 83%)韋恩瑞波醯胺（Weinreb Amide)產物。 流程144.
程序：依序用水合1-羥基苯并三唑（HOBt-H2O)(0.064 g，0.50 mmol)、二異丙基乙胺（DIEA)(0.6 mL，3.0 mmol)、胺（0.05 g，0.50 mmol)及 1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（EDC)(0.095 g，0.500 mmol)處理 羧酸（0.147§，0.25〇111111〇1)於0?^(4 1111〇中之溶液。在室 154598.doc -434- 201134476 溫下攪拌反應物，由LC/MS監測進程。17小時後，起始酸 仍有剩餘，故再添加 HOBt-H2〇(0.032 g，0.25 mmol)、 DIEA(0.3 mL，1.0 mmol)及 EDC(0.047 g.，0.25 mmol)。5 小時後，觀測到完全轉化成產物，故將其傾倒於 CH2C12/H20中，且分離各層。用1 M HC1(水溶液）、飽和 NaHC03(水溶液）、鹽水洗蘇有機層，且濃縮。使用30 g C-18 Biotage管柱，經由逆相層析，用15%至100% CH3CN/H20溶離進行純化，得到0.140 g(產率89%)韋恩瑞 波醯胺產物。 流程145.
程序：在火焰乾燥燒瓶中，於N2下，將韋恩瑞波醯胺 316(0.050 g，0.070 mmol)之溶液冷卻至-78°C，且用卜 BuLi(0.12 mL，1.7 Μ，於戊院中，0.21 mmol)處理，且 在-78°C攪拌反應物並由TLC跟蹤進程。70分鐘後，由TLC 監測反應接近完成，故自冷卻浴中移除，在室溫下攪拌1 5 分鐘，接著用飽和NH4C1(水溶液）淬滅且傾倒於Et20/H20 中。分離各層後，用鹽水洗滌有機層，乾燥（MgS04)，過 濾且濃縮。經由急驟管柱層析，用0%至5% MeOH/CH2Cl2 溶離來純化粗殘餘物，得到0.041 g(產率82%)酮產物。 表34.化合物 154598.doc -435 - 201134476
流程146.
程序：用 DMAP(0.0029 g，0.023 mmol)及 Ac20(3.7 μί， 0.040 mmol)處理醇（0.014 g，0.020 mmol)於0比口定（1.5 mL) 中之溶液，且加熱反應物至40°C，由TLC監測。1小時後， TLC顯示僅有起始物質（SM)，故再添加DMAP(0.002 g)及 Ac20(5 μΙ〇。5小時後，TLC顯示新的光點。再添加Ac20(2 μΙ〇，且在40°C下加熱隔夜。20小時後，TLC顯示反應接近 完成，故將其傾倒於CH2C12/H20中，且分離各層。用鹽水 洗滌有機層且濃縮。藉由急驟管柱層析來純化粗殘餘物， 得到乙酸酯產物。 化合物：
流程147. 154598.doc •436- 201134476
程序：用FeCl3(l .3 mg，0.008 mmol)處理環氧化物NF-21(0.029 g，0.041 mmol)於 z‘PrOH(2.5 mL)中之聚液，且加 φ 熱反應物至85°C並攪拌14小時。TLC分析顯示起始物質完 全消耗，且LC/MS顯示醚形成以及矽烷基醚裂解。在減壓 下濃縮，接著經由急驟管柱層析於10%至90% EtOAc/己烷 中純化，得到0.009 g(產率41%)醚。 化合物：
154598.doc -437- 201134476 表35.化合物
335
154598.doc •438· 201134476 流程148.
程序：向化合物 344(0.26 mmol，169 mg)於 MeOH(3.4 mL)及 H2〇(1.7 mL)中之溶液中添加 Nal〇4(1.05 mmol，224 mg)。在室溫下攪拌混合物17小時，用1.0 M HC1(3 mL)淬 φ 滅，且用CH2C12萃取。合併有機層，用10% NaOAc洗滌， 且經Na2S04乾燥。在真空中移除溶劑，得到化合物 345(145 mg)，其用於下一步驟。 程序：向 345(0.084 mmol，49 mg)於 MeOH(0.4 mL)及 CH2C12(0.4 mL)中之溶液中添加曱胺鹽酸鹽（0.168 mmol， 11 mg)、乙酸（0.168 mmol，10 μ!〇、及 NaBH3(CN)於 THF 中之1.0 Μ溶液（0.084 mmol，84 μΙ〇。在室溫下攪拌反應 物3.5小時，接著用飽和NaHC03淬滅。用CH2C12萃取混合 φ 物，經NajO4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠層析，用 10% MeOH/CH2Cl2(含1% Et3N)純化殘餘物，得到化合物 327 [39 mg，w/z = 601.7 (M+H+)]。 流程149.
程序：向化合物 327(0.011 mmol，6.5 mg)於 CH2C12(0.5 mL)中之溶液中添加Ν,Ν-二異丙基乙胺（0.096 mmol，16.8 154598.doc •439· 201134476 μ!〇及乙酸酐（0.011 mmol ’ mg)。在室溫下攪拌所得溶 液1小時，用5% NaHC03淬滅，用ch2C12萃取，經Na2S04 乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠層析，用5% MeOH/ CH2C12純化殘餘物，得到化合物328 [3.2 mg，m/z = 643.7 (M+H+)]。 流程150.
329: R » SO2M0 330:R«S〇2CFs 331:R-COO(if)e 程序：製備化合物329、330及331之一般程序：向化合 物327(0.025 111111〇1’15 11^)於(^2(：12(0.51111〇中之溶液中添 加N，N-二異丙基乙胺（0.075 mmo卜13 μ!〇及醯化劑（0.025 mmol)。在室溫下授拌所得溶液1小時，用MeOH淬滅，且 在真空中濃縮。藉由C18管柱層析（含0.1% HC02H之ΙΟ-ΐΟΟ% MeCN/H20)純化殘餘物 ，得到所要產物。 化合物329 [w/z = 679.7 (M+H+)];化合物 330 [w/z = 733.4 (M+H+)];化 合物 331 [m/z = 659.7 (M+H+)]。 流程151.
332: R · NHS 3»4:R°NMe2 W：R»NHEt 程序：向化合物327(0.018 1111]1〇1，11111§)於(^112(1112(0.36 154598.doc • 440- 201134476 mL)中之溶液中添加Ν,Ν-二異丙基乙胺（0.036 mmol，6·3 μίν)及三光氣（0·0 1 8 mmol，5.3 mg)。在室溫下搜拌所得溶 液30分鐘，繼而添加0.5 mL胺（NH4OH、NHMe2或 EtNH2)。在室溫下攪拌混合物1 5分鐘，且在真空中濃縮。 藉由 C18 管柱層析（含 0.1% HC02H 之 40-100% MeCN/H20) 純化殘餘物，得到所要產物。化合物332 [m/z = 644.4 (M+H+)];化合物 334 [m/z = 672.5 (M+H+)];化合物 333 [m/z = 672.7 (M+H+)]。 流程152.
程序：向化合物 345(0.038 mmol，22 mg)於 MeOH(0.25 mL)及CH2C12(0.25 mL)中之溶液中添加二曱胺鹽酸鹽 (0.056 mmol，4.6 mg)、乙酸（0.11 mmol，6.4 μΐ^)、及 NaBH3(CN)於 THF 中之 1.0 Μ 溶液（0.026 mmol，26 μΙ〇。在 室溫下攪拌反應物2.5小時，接著用飽和NaHC03淬滅。用 CH2C12萃取混合物，經Na2S04乾燥，且在真空中濃縮。藉 由矽膠層析，用10-15% MeOH/CH2Cl2(含1% Et3N)純化殘 餘物，得到化合物 335 [8.2 mg，m/z = 615.5 (M+H+)]。 流程152.
2·鄰笨二甲《亞胺，
154598.doc 441 - 201134476 程序：向化合物 345(0.064 mmol，37·4 mg)於 MeOH(1.0 mL)中之溶液中添加NaBH4(〇.〇64 mmol，2.4 mg)。在室溫 下攪拌反應物0.5小時，接著用H20淬滅。用CH2C12萃取混 合物，且經Na2S04乾燥。在真空中移除溶劑，得到醇產 物，其未經純化即用於下一步驟。 將如上製備之醇（0.034 mmol，20 mg)溶解於CH2C12(0.4 mL)中。依序添加三苯基膦（0.085 mmol，22 mg)、鄰苯二 曱醯亞胺（0.051 mmol，7.5 mg)及偶氣二曱酸二異丙酉旨 (0.085 mmol，17 μΙ〇。在25°C下攪拌反應溶液4.5小時，且 用MeOH淬滅。在真空中移除溶劑，且藉由矽膠層析，用 20-5 0% EtOAc/己烷純化殘餘物，得到化合物346(23 mg)。 將化合物 346(0.032 mmol，23 mg)溶解於 THF(0.32 mL) 中。添加1.0 Μ肼溶液（0.064 mmol，64 pL)。在室温下揽 拌溶液15小時。向混合物中添加1 M HC1( 128 gL)，且在室 溫下攪拌所得溶液3小時。用飽和NaHC03淬滅反應物，用 CH2C12萃取，經Na2S04乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠 層析，用15-20% MeOH/CH2Cl2(含1% Et3N)純化殘餘物， 得到化合物336 [9 mg，m/z = 587.5 (M+H+)]。 流程153.
使用流程149中所述之相同方案來製備化合物337 〇/z = 629.5 (M+H+)]。 154598.doc -442· 201134476 流程154.
程序：將化合物347(0.0075 mmol，4.3 mg)溶解於 DMF(0.2 mL)及 CH2C12(0.1 mL)中。添加 NaH(60%，0.015 mmol，0.6 mg)。搜拌混合物5分鐘，繼而添加2-氣嘴唆 (0.0075 mmol，0.9 mg)。在室溫下攪拌所得溶液15小時， 且用MeOH淬滅。在真空中移除溶劑，且藉由C18管柱層 析（含0.1% HC02H之40-100% MeCN/H20)純化殘餘物，得 到化合物 338 [w/z=652.4 (M+H+)]。 流程155.
採用流程1 54中所述之相同方案，自65製備化合物339 [m/z = 710.5 (M+H+)]及 348 [m/z = 710.5 (M+H+)]。 流程156.
程序：在0°C下，向化合物121(0.03 mmol，22 mg)於 THF(0.5 mL)中之溶液中添加NaH(60%，0_066 mmol，2.7 154598.doc -443 - 201134476 mg)。在0C下攪拌混合物5分鐘，繼而添加2_氣嘧啶（〇〇33 mmol，3.8 mg)。在室溫下攪拌所得溶液2〇小時，用Me〇H /卒滅’且在真空中濃縮。藉由矽膠層析，用2〇 3〇% Et〇Ac/己烷純化殘餘物，得到化合物349(8.0 mg)。 程序.將化合物349(0.011 mmol，8.6 mg)溶解於THF (0.5 mL)中。添加氟化四丁基銨〇 〇 M/THF，〇 〇33 mmol)。在室溫下攪拌所得溶液j 5小時，且用水淬滅。用 CHAl2萃取混合物，經Na2S〇4乾燥，且在真空中濃縮。藉 由矽膠層析，用5% EtOH/EtOAc純化殘餘物，得到化合物 340 [m/z=569.4 (M+H+)] 〇 流程157.
vCxT PISA. ΡΜΛΡ V嗎琳 卜
程序：向化合物 340(0.011 mmol，6 mg)於CH2C12(0.3 mL)中之溶液中添加二異丙基乙胺（0.033 mmol，5.7 μΙ_<)、 氣曱酸4-硝基苯酯（0.022 mmol，4 mg)及4-二曱基胺基0比 咬（0.011 mmol ’ 1.3 mg)。在室溫下攪拌所得溶液3小時， 接著用嗎啉（20 μΙ〇淬滅。在真空中移除溶劑，且藉由Cl8 管柱層析（含0.1% HC02H2 10-100% MeCN/H20)純化殘餘 物’得到化合物341 [m/z = 682.5 (M+H+)]。 流程158. 154598.doc 444 · 201134476
程序：採用流程XX中所述之相同方案，自27製備化合 物 342 [w/z = 640.5 (M+Na+)]。 流程159.
程序：向化合物 350(0.023 mmol，14 mg)於 THF(0.5 mL) 中之溶液中添加NaH(60%，0.093 mmol，3.7 mg)。在室溫 下攪拌混合物5分鐘，繼而添加Etl(0.03 5 mmol，2.8 μΙ〇。 在40°C下攪拌所得溶液15小時，用MeOH淬滅，且在真空 中濃縮。將粗產物溶解於DMSO/MeCN(3/l)中且過濾。藉 由 C18 管柱層析（含 0.1% HC02H之 50-90% MeCN/H20)純化 濾液，得到化合物 343 [m/z = 654.5 (M+Na+)]及 351 [m/z = 682.5 (M+Na+)]。 表36.化合物 154598.doc 445 - 201134476
流程160.
步驟1:將曱烷磺醯氣（41.3 kL，0.532 mmol)添加至含 二醇 65(280 mg，0.443 mmol)及 Et3N(308 μί 5 2.22 mmol) 之DCM(5 mL)中。再添加三份10 pL MsCl，繼而添加一份 5 pL MsC 卜且 LC/MS顯示 67% M+l = 710(所要產物），17% M+l=632(起始物質），及16% M+l=788(雙甲磺醯化）。觀 測到另一峰M/Z=678。將溶液分配於DCM與水之間，乾燥 有機層，且移除溶劑，得到油狀物，其未經進一步純化即 使用。 步驟2 :將疊氮化鈉（200 mg)添加至來自前一步驟之甲 154598.doc • 446· 201134476 磺酸酯中，且在140°C下加熱溶液隔夜。LC/MS顯示主要 峰m/z=65 7.4，此質量與疊氮化物（M+1)—致。亦觀測到次 要峰m/z=614.4，此質量與中間物環氧化物（M+1) —致。此 峰在1小時時間點處為主要峰。藉由biotage層析（10 g管 柱，40-100% EA/己烷）純化粗產物，得到140 mg疊氮化物 353 ° 流程161.
步驟1 :在N2下，將Pd/C(20 mg)添加至含疊氮化物 353(20 mg)之MeOH中。接著藉由用連接於氣球之針使H2 鼓泡通過溶液來淨化該溶液。接著使針上升至溶劑水平面 上方，且劇烈攪拌混合物隔夜。LC/MS顯示M+l = 578完全 轉化成M+1=631，與胺352—致。反應產物未經進一步純 化以粗物質形式用於形成醯胺。 步驟2 :將Ac20(3.1 μΙ〇添加至含胺352(19 mg)及 Et3N(12.5 μ!〇之1 mL DCM中。5分鐘後，LC/MS顯示完全 轉化成乙醯胺（M+1)。藉由逆相HPLC(10-100% ACN/H20) 純化，得到14 mg醯胺355。 流程162. 154598.doc -447- 201134476
程序：在N2下，將Pd/C(40 mg)添加至含疊氮化物353(75 mg)之MeOH中。接著藉由用連接於氣球之針使H2鼓泡通 過溶液來淨化該溶液。接著使針上升至溶劑水平面上方， 且劇烈攪拌混合物隔夜。LC/MS顯示M+l = 578完全轉化成 M+l=631。胺352未經進一步純化即進行檢定。 流程163.
程序：在室溫、N2下，將Tf20溶液（33 μί，1 Μ，於 DCM中）添加至含胺352(19 mg)及休格氏鹼（Hunig’s base)(10.7 μΙ〇 之 DCM(1 mL)中。5分鐘後，LC/MS指示完 全轉化成三氟甲磺醯胺。移除溶劑，且藉由逆相HPLC純 化殘餘物，得到5 mg三氟甲磺醯胺357。 流程164.
程序：在室溫、乂下，將甲磺醯氣（2.8 μΙ〇添加至含胺 (19 mg)及休格氏鹼（10.8 μί)之DCM(1 mL)中。5分鐘後， 154598.doc -448 - 201134476 LC/MS指示完全轉化成續醯胺。移除溶劑，且藉由逆相 HPLC純化殘餘物，得到2.5 mg續醯胺356。 流程165.
程序：將羰基二咪唑（5.1 mg)添加至含胺基醇352(20 mg)之DCM(1 mL)中，且攪拌1小時。LC/MS指示M+l=631 完全轉化成 M+l=657。藉由C18 HPLC 10-100% ACN/H20 純化，得到3.9 mg環狀胺基曱酸酯354。 表37.化合物
154598.doc -449- 201134476 程序：將續醯氯（633 mg，3.00 mmol)添加至含三乙胺 (560 pL，4.00 mmol)及二醇 94(293 mg，0.488 mmol)之 DCM(1 mL)中，且攪拌1小時。LC/MS及TLC指示無起始物 質剩餘，TLC顯示已形成一個極性較小之光點。添加500 pL N，N-二曱基乙醇胺以淬滅磺醯氯，且將混合物分配於 DCM與1 M KH2S04之間。乾燥有機層且濃縮，接著藉由 biotage(20-100% EA/己烷）25 g管柱純化，得到磺酸酯 358(386 mg)。LC/MS顯示M+1 峰，NMR與產物一致。 流程167.
步驟1 :將Nal(600 mg，4.00 mmol)、NaHC03(42 mg， 0.50 mmol)及亞硫酸鈉（63 mg，0.50 mmol)添加至含績酸 S 旨 358(386 mg，0.499 mmol)之 MEK(2.0 mL)中，接著在密 封容器中於90°C板溫度下加熱30分鐘。分配於DCM與1 Μ Na2S03之間，經Na2S04乾燥有機物。在減壓下移除溶劑。 LC/MS顯示M+1，TLC顯示Rf類似於起始物質，NMR與產 物一致。未經進一步純化即使用。 154598.doc -450- 201134476 步驟2:將三乙基矽烷基三氟甲烷磺酸酯（225 gL，0.998 mmol)添加至含來自前一步驟之粗蛾化物及2,6-二甲基。比 咬（290 μί，2.50 mmol)之無水 DCM(5 mL)中。TLC顯示完 全轉化成TLC上極性較小之光點。藉由biotage層析、25-1 00% EA/己烧、25 g管柱純化溶液。移除溶劑且殘餘物用 於下一步驟中。
步驟3 :將Li2CuCl4添加至含碘化物之400 μ；ί THF中，溶 解，接著冷卻至-78°C。添加溴化乙烯基鎂，且攪拌溶液1 小時。TLC指示無變化（30% EA/己烷），先前經驗已顯示起 始物質與產物具有相同極性。添加飽和NH4C1，且使混合 物升溫至室溫。分配於MBTE與水之間，且用鹽水洗滌有 機層。經Na2S04乾燥溶液，接著濃縮。藉由4-40% EA/己 烷層析來純化，得到330 mg。NMR顯示轉化75%。 步驟4 :將HC1(1 mL，1 N)添加至含烯烴之甲醇中以移 除TES醚。將溶液分配於水與DCM之間，乾燥（Na2S04)且 濃縮。將Os〇4(5_8 mg，231 pL，於 i-BuOH 中之 2.5%溶液） 添加至含烯烴之THF(9 mL)及水（3 mL)中，繼而添加 NaI〇4(488 mg，2.28 mmol)。TLC顯示形成極性較大之光 點。劇烈攪拌溶液隔夜，接著分配於DCM與水之間。乾燥 有機層且濃縮。LC/MS顯示混合物中有若干組分，藉由逆 相HPLC(C18，ACN/水）分離。主要產物為M+l = 612，與醛 359—致。M+l = 628對應於C25酸360。M+l=642對應於酮 醇 361。 流程168. 154598.doc -451 - 201134476
程序：將醛359(100 mg)溶解於2-甲基-2-丁烯溶液（2 Μ，於 THF 中，1.5 mL)、t-BuOH(1.5 mL)及 H2〇(〇.5 mL) 中。依序添加_酸二氫鈉（120 mg，1.00 mmol)、亞氯酸鈉 (54 mg，0.597 mmol)。授拌溶液3小時，接著分配於水與 DCM之間。用鹽水洗滌有機層，經Na2S04乾燥且移除溶 劑。C18 HPLC(10-100% ACN/水）得到 39 mg酸360。 流程169.
程序：將 ΤΕΑ(139 μί，1.00 mmol)、EDC(192 mg，1.00 mmol)、HOBt(153 mg，1.00 mmol)添加至含酸 360 之 DMF(1 mL)中。接著將溶液分成三等份，且添加0.33 mmol 氯化銨、甲胺鹽酸鹽或二曱胺鹽酸鹽，且加熱溶液至 100°C，維持30分鐘。LC/MS顯示各者完全轉化成各別醯 胺。分配於MBTE/水之間，依序用水、鹽水洗滌MBTE。 經MgS04乾燥。進行逆相HPLC，20-100% ACN/水。得到 約9 mg各產物。 表38.化合物 154598.doc •452 - 201134476
流程170.
程序：將氰化納（98 mg，2.00 mmol)添加至含蛾化物（11 mg，0.015 mmol)之DMF(1 mL)中，接著加熱至 100°C，維 持10分鐘。將溶液分配於MTBE與水之間。依序用水、鹽 | 水洗務有機層。經Na2S〇4乾燥，接著移除溶劑。逆相 HPLC(20-100% ACN/水）得到 7 mg 氰化物 361。 流程171.
程序：將苯硫盼（27.5 mg，0.250 mmol)添加至含蛾化物 364(11 mg，0.015 mmol)之DMF(0.25 mL)中，接著加熱至 154598.doc -453 - 201134476 100°C，維持10分鐘。將懸浮液分配於MTBE與水之間。依 序用水及鹽水洗滌有機層。經Na2S04乾燥，接著移除溶 劑。將殘餘物溶解於1 mL DCM中，且添加25 mg mCPB A，且使溶液在室溫下靜置30分鐘。將溶液分西己於 MTBE與1 M K2C03之間。依序用水、鹽水洗滌有機層。經 Na2S04乾燥，接著移除溶劑。逆相HPLC(20-100% ACN/ 水）得到7 mg颯363。 流程172.
程序··將甲硫醇納（25 mg)添加至含填化物364(11 mg， 0.015 mmol)之 DMF(0.25 mL)中，接著加熱至 100°C，維持 10分鐘。將溶液分配於MTBE與水之間。依序用水、鹽水 洗滌有機層，接著經Na2S04乾燥，隨後移除溶劑。將殘餘 物溶解於1 mL DCM中，且添加25 mg mCPBA，且使溶液 在室溫下靜置30分鐘。將溶液分配於MTBE與1 M K2C03之 間。依序用水、鹽水洗滌有機層.。經Na2S04乾燥溶液，接 著移除溶劑。逆相HPLC(20-100% ACN/水）得到7 mg砜 362 » 實例14 154598.doc -454- 201134476
流程173.
步驟1 :將亞硫醯氣（1.69 mL，23.3 mmol)添加至酸303 於25 mL乙醇中之溶液中。1小時後，TLC指示完全轉化成 極性較小之光點。將溶液分配於水與MTBE之間。依序用 碳酸氫納（飽和水溶液）、水洗蘇有機層。接著乾燥有機層 且濃縮，得到酯，其未經進一步純化即使用。 步驟2 :將TESC1(5.32 g，31.6 mmol)添加至含二醇 303(5.00 g，10.5 mmol)及 °米°坐（4.31 g，63.3 mmol)之 DMF(30 mL)中，且攪拌隔夜。將溶液分配於MBTE與水之 間。依序用水、鹽水洗滌有機層，且經Na2S04乾燥。移除 溶劑，且藉由層析（1-10% EA/己烷）純化殘餘物，得到3·0 g 酯 315。 流程174. 154598.doc -455- 201134476
步驟1 :在室溫下，將MeMgBr(130 pL，3.2 Μ，於 MeTHF 中）添加至含酯 315(96 mg，0.137 mmol)之 THF(1 mL)中。15分鐘後，TLC(10% EA/己烷）顯示一些起始物質 剩餘。再添加130 pL MeMgBr ’再過30分鐘後，TLC處於 下方。添加NH4C1，且將反應混合物分配於MBTE/水之 間。乾燥有機層且濃縮，得到油狀物，其未經進一步純化 即使用。 步驟2 :在室溫下，將乙酸酐（25.7 μι，0.273 mmol)添 加至含步驟1之粗產物（94 mg，0.136 mmol)之DCM(2 mL) 中。1小時後，由TLC觀測到極少反應。依序再添加330 mg DMAP、250 μί Ac20，且反應開始進行，得到兩個極 性較小之光點。將混合物分配於1 M KHS04與MBTE之 間，依序用Na2C03、鹽水洗滌，接著經Na2S04乾燥。濃縮 溶液，且純化（2-20% EA/己烷）得到兩個極性較小光點之 混合物。第二個光點含有所要產物且未經進一步純化即使 用。 步驟3 :將經TES保護之二醇溶解於約5 mL乙醇中，且 添加200 μί 1 N HC卜在減壓下移除溶劑。TLC指示TES醚 光點完全轉化成基線TLC光點。LC/MS顯示兩個主要峰。 一個光點與所要產物一致（Μ+23 = 525)，且另一個光點與前 一步驟中之全乙醯化一致。RP HPLC得到9 mg乙酸酯 154598.doc -456 - 201134476 365 ° 實例15
流程175.
程序：在室溫下，將曱硼烷-第三丁胺（409 mg，4.71 mmol)添加至含酮 367(2.53 g，3.77 mmol)之 EtOH(15 mL) 中，且經週末攪拌（觀測到一些氣體析出）。LC/MS顯示剩 餘少量酮。添加HC1( 1 mL 1 N溶液），且將溶液分配於各50 mL之CH2CI2與水之間。添加NaOAc(5% w/v，5 mL)且分離 各層，接著用50 mL CH2C12萃取水層，且經Na2S04乾燥經 合併之有機層，過濾並在減壓下移除溶劑。粗NMR顯示雜 質，且其似乎為C 1 5異構化合物（d, 0.7 ppm ; 3.72 ppm處峰 之積分下降）。進行逆相biotage(cl8)，繼而自MBTE中再結 晶兩次，得到500 mg純度>95%之醇主要異構體（醇向下， R)。濃縮來自再結晶之母液，得到500 mg偏向醇向下異構 體（i?)之3:1混合物。藉由等強度層析（EtOAc，於二氧化矽 上，biotage 50 g)純化混合物。（S)-異構體具較小極性且純 154598.doc -457- 201134476 度藉由此第一純化得到提高。再純化彼物質（25 biotage)，得到純度>90%之物質。 表39.化合物
Me
表40.化合物
Me
154598.doc •458 - 201134476 流程177.
表41.化合物 R =
流程178.
表43.化合物 154598.doc -459- 201134476
流程179. 154598.doc 460- 201134476
程序：向50 mL燒瓶中饋入含胺39(400 mg，0.65 mmol) 及 Et3N(l 97 mg，1.95 mmol)之 5 mL DCM。接著添加 (Boc)20(2 12 mg，0.97 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物2 小時。TLC顯示反應完成。接著用DCM(50 mL)稀釋混合 物。用水（15 mL)、鹽水洗滌有機層，經Na2S04乾燥，過 濾且濃縮，得到胺基甲酸酯374，藉由矽膠層析來純化 (450 mg，97%)。 流程180.
程序：將 TESC1(150 mg，1 mmol)添加至醇 374(450 mg，0.63 mmol)中，繼而添加含0米峻（214 mg，3.1 5 mmol) 之DCM(2 mL)。1小時後，TLC顯示良好轉化平衡。接著 用DCM(30 mL)稀釋混合物。用水（10 mL><2)、鹽水洗滌有 機層，經Na2S04乾燥，過濾且濃縮，得到矽烷基醚375， 藉由層析來純化（330 mg，63%)。 流程194. 154598.doc -461 - 201134476
程序：在冰水浴中，向醇375(330 mg，0.4 mmol)及 Et3N(727 mg，7.2 mmol)於無水DCM(5 mL)中之溶液中緩 慢逐滴添加MsCl(340 mg，3 mmol)。接著在室溫下授拌混 合物1小時。TLC顯示反應完成。添加水（30 mL)。接著用 DCM(15 mL><3)萃取水層。合併有機層，用鹽水洗滌，經 Na2S04乾燥，過濾且濃縮，得到烯烴376，藉由層析來純 化（270 mg，83%)。 流程181.
程序：向乙酸醋 376(200 mg，0.25 mmol)於DCM(10 mL) 及 MeOH(10 mL)中之溶液中添加 K2C03(271 mg，1.9 mmol)。接著在室溫下授拌混合物14小時。TLC顯示反應 完成。濃縮混合物以移除MeOH，且添加水（60 mL)。用 DCM(30 mL><3)萃取水層。合併有機層，用鹽水洗滌，經 Na2S04乾燥，過濾且濃縮，得到醇377，其未經純化即用 於下一步驟中（170 mg，88%)。 流程182. 154598.doc -462- 201134476
程序：在N2下，將氣曱酸4-硝基苯酯（131 mg，0.65 mmol)添加至含DIEA(67 mg，0·52 mmol)、DMAP(79 mg， 0.65 mmol)及醇 377(50 mg，0.065 mmol)之無水 CH2Cl2(2 mL)中，且攪拌12小時。接著添加NH2Me(22 mg，0.33 mmol)，且在室溫下再擾拌混合物12小時。接著用DCM(30 mL)稀釋混合物。用水（10 mL><3)、鹽水洗滌有機層，經 Na2S〇4乾燥，過遽且濃縮，得到殘餘物，藉由層析來純 化，得到胺基曱酸酯378(15 mg，27.8%)。 流程183.
程序：向烯烴 378(15 mg，0.018 mmol)於 EA(1 mL)及 MeOH(5 mL)中之溶液中添加20% Pd(OH)2/碳（濕潤）（3 mg)，且燒瓶配備有H2氣球。在室溫、H2氛圍下攪拌反應 混合物1小時。過濾固體，且在真空中移除溶劑，得到化 合物379，藉由層析來純化（10 mg，67%)。 流程184. 154598.doc -463 · 201134476
程序：將胺基曱酸酉旨379(10 mg，0.012 mmol)溶解於 TFA/DCM(3 mL)(V/V=20°/〇)中。接著在室溫下攪拌混合物 30分鐘。TLC顯示反應完成。在真空中移除溶劑，得到胺 369(4.58 mg，53%)。LCMS (m/z): [M+H]+ 617。 流程185.
程序：在N2下，將氣曱酸4-硝基苯酯（73 mg，0.39 mmol)添加至含 Et3N(79 mg，0.78 mmol)、DMAP(47 mg， 0·39 mmol)及醇 377(30 mg，0.039 mmol)之無水 CH2C12(1 mL)中，且攪拌12小時。接著在室溫、NH3下再攪拌混合 物12小時。TLC顯示反應完成。添加水（30 mL)。用 DCM(15 mL><3)萃取水層。合併有機層，用鹽水洗滌，經 Na2S04乾燥，過濾且濃縮，得到碳酸酯380，藉由層析來 純化（20 mg，63%)。 流程186. 154598.doc -464- 201134476
程序··向碳酸酯 380(20 mg，0.025 mmol)於 DCM(1 mL) 及MeOH(l mL)中之溶液中添加PPTS(19 mg，0.075 mmol)。接著在室溫下攪拌混合物30分鐘。TLC顯示反應 完成。在真空中移除溶劑，得到粗產物，藉由層析來純化 鲁 （13 mg，0.0186 mmol)。接著將所獲得之產物溶解於 MeOH(3 mL)中。用 20% Pd(OH)2/碳（濕潤）（10 mg)處理混 合物，且燒瓶配備有H2氣球。在室溫、H2氛圍下攪拌反應 混合物30分鐘。過濾固體，且在真空中移除溶劑，得到胺 基曱酸酯381，其未經純化即用於下一步驟（10 mg， 77%) ° 流程187.
將胺基甲酸酯381(10 mg，0.014 mmol)溶解於TFA/ DCM(1 mL)(V/V=20°/。）中。接著在室溫下攪拌混合物30分 鐘。TLC顯示反應完成。在真空中移除溶劑，得到胺 370(8.13 mg，95%)。LCMS (m/z): [M+H]. 603。 流程188. 154598.doc -465- 201134476
程序：在N2下，將氣甲酸4-硝基苯酯（117 mg，0·58 mmol)添加至含 Εΐ3Ν(59 mg，0.58 mmol)、DMAP(71 mg， 0.58 mmol)及醇 377(45 mg，0.058 mmol)之無水 CH2Cl2(l mL)中。在室溫下攪拌12小時後，添加NHMe2-HCl(47 mg，0.5 8 mmol)。接著在室溫下再搜拌混合物12小時。 TLC顯示反應完成。添加水（30 mL)。用DCM(15 mLx3)萃 取水層。合併有機層，用鹽水洗務，經Na2S〇4乾燥，過渡 且濃縮，得到胺基甲酸酯384，藉由層析來純化（25 mg， 51%)。 流程189.
程序：向烯烴 382(25 mg，0.03 mmol)於 DCM(1 mL)及 MeOH(l mL)中之溶液中添力口 PPTs(22 mg，0.09 mmol)。接 著在室溫下攪拌混合物30分鐘。TLC顯示反應完成。在真 空中移除溶劑，得到粗產物，藉由層析來純化（20 mg， 93%)。接著將所獲得之產物溶解於MeOH(3 mL)中。用 20% Pd(OH)2/碳（濕潤）（10 mg)處理混合物，且燒瓶配備有 H2氣球。在室溫、H2氛圍下攪拌反應混合物30分鐘。過濾 154598.doc • 466· 201134476 固體，且在真空中移除溶劑，得到胺基曱酸酯383，其未 經純化即用於下一步驟（10 mg，50%)。 流程190.
程序：將胺基曱酸酯383(10 mg，0.014 mmol)溶解於 TFA/DCM(1 mL)(V/V=20%)中。接著在室溫下攪拌混合物 30分鐘。TLC顯示反應完成。在真空中移除溶劑，得到胺 371，藉由製備型 HPLC 來純化（6.72 mg，75%)。LCMS (m/z): [M+H]+ 631.5。 流程191.
程序：用20% Pd(OH)2/碳（濕潤）（20 mg)處理烯烴 377(160 mg，0.2 mmol)於 MeOH(10 mL)及 EA(2 mL)中之溶 液，且燒瓶配備有H2氣球。在室溫、H2氛圍下攪拌反應混 合物30分鐘。過濾固體，且在真空中移除溶劑，得到胺基 甲酸酯384，其未經純化即用於下一步驟（100 mg，63%)。 流程192. 154598.doc -467- 201134476
程序：在N2下，將氯曱酸4-硝基苯酯（261 mg，1.3 mmol)添加至含DIEA(252 mg，1.95 mmol)、DM AP( 1 59 mg，1.3 mmol)及醇 384(100 mg，0.13 mmol)之無水 CH2C12(1 mL)中。在室溫下攪拌12小時後，添加氮雜環丁 烷（74 mg，1.3 mmol)。接著在室溫下再攪拌混合物12小 時。TLC顯示反應完成。添加水（30 mL)。用DCM(15 mL><3)萃取水層。合併有機層，用鹽水洗務，經Na2S〇4乾 燥，過濾且濃縮，得到胺基曱酸酯385，藉由層析來純化 (50 mg，45%) 0 流程193
程序：向50 mL燒瓶中饋入溶解於20% TFA之DCM(5 mL)溶液中之胺基甲酸醋385(50 mg，0.058 mmol)。在室 溫下攪拌混合物30分鐘。LCMS顯示反應完成。接著濃縮 混合物，得到胺386，其直接用於下一步驟（50 mg，粗， 100%) 〇 流程194. 154598.doc -468- 201134476
程序：將胺386(10 mg，粗，14 μιηοΐ)、異丁酸（2 mg， 20 μηιοί)、HATU(8 mg，20 μιηοΐ)、DIEA(6 mg，42 μπιοί) 於CH2C12(0.5 mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。用 CH2C12(5 mL)稀釋反應混合物，且用飽和擰檬酸（5 mL)洗 滌。分離各相，且用CH2C12(2 mL><2)萃取水相。經Na2S04 乾燥經合併之有機相，且在真空中濃縮，得到殘餘物，藉 由製備型HPLC來純化，得到醯胺372(4.38 mg，53%)。 LCMS (m/z): [M/2+H]+ 357。 流程195.
程序：將胺386(10 mg，粗，14 μιηοΐ)、HATU(8 mg，20 μηιοί)、DIEA(6 mg，42 μιηοΐ)及 3 -甲基-丁酸（3 mg，20 μιηοΐ)於CH2C12(0.5 mL)中之混合物在室溫下授拌隔夜。用 CH2C12(5 mL)稀釋反應混合物，且用飽和擰檬酸（5 mL)洗 滌。分離各相，且用CH2C12(2 mLx2)萃取水相。經Na2S04 乾燥經合併之有機相，過濾且在真空中濃縮，得到醯胺 373(3.98 mg，47%)，藉由製備型 HPLC 來純化。LCMS (m/z)·· [M/2+H] + 364, [M+H]+ 727.5。 154598.doc -469- 201134476 流程196.
流程197.
流程198.
流程199.
154598.doc 470· 201134476
實例17
將化合物 124(8 mg)溶解於 iPrOH(2 mL)及 CH2C12(1 mL) 中，且添加3-氮雜環丁烷曱酸（7 mg)及Et3N(12 μ!〇。劇烈 攪拌溶液16小時。將溶液稀釋於CH2C12(15 mL)中，且用 濃鹽酸水溶液（5 mL)洗滌，接著用10% NaHC03(5 mL)洗滌 兩次。在真空中移除有機層，且藉由C18層析（20-70% ACN/H2O(0.1% HC02H))純化殘餘物，得到化合物397 [w/z = 668 (M++Na)] ° 流程201.
將化合物 124 (8 mg)溶解於 iPrOH(2 mL)及 CH2C12(1 mL) 中，且添加1-甲基-氮雜環丁烷-3-基胺二鹽酸鹽（10 mg)及 Et3N(18 μΙ〇。劇烈攪拌溶液16小時。將溶液稀釋於 CH2C12(15 mL)中，且用濃鹽酸水溶液（5 mL)洗滌，接著用 154598.doc -471 - 201134476 10% NaHC03(5 mL)洗滌兩次。在真空中移除有機層，且 藉由 C18 層析（20-70% ACN/H2O(0.1% HC02H))純化殘餘 物，得到化合物398 [w/z = 632 (M++Na)]。 表45.化合物
Η Me Η CJ' Η Η cr^ ΗΝ-Λ Η H02C 八 Ν、 Η 流程202.
程序：在Ν2τ，將氣甲酸4-硝基苯酯（796 mg，3.94 154598.doc -472- 201134476 mmol)添加至含休格氏臉（2.01 mL，11.3 mmol)、 DMAP(480 mg，3·94 mmol)及三醇 11(2.00 g，3.75 mmol) 之無水DCM(20 mL)中，且攪拌1小時。TLC(EA)顯示轉化 成極性較小之光點，>50%。將溶液直接加載至50 g二氧化 矽Biotage管柱上，且用20-100% EA/己烷溶離，得到305 mg醇399。再純化又得到200 mg。使所回收之三醇11再經 受反應條件，純化後又得到4 7 0 mg。 流程203.
樣品程序A :在室溫至100°C下，用5當量胺（R^R^NH)處 理混合胺基曱酸酯於DCM及/或乙醇中之溶液，持續1小時 至1 8小時。移除溶劑，且藉由正相biotage層析或藉由逆相 HPLC來純化產物。 樣品程序B :在室溫下將l-Boc-3-胺基氮雜環丁烷（61 mg)添加至含混合碳酸酯（50 mg)之EtOH中，且在50°C下攪 拌隔夜，且TLC指示完全轉化成極性較大之光點。藉由層 析（20-100% EA/己烷，10 g Biotage管柱）純化中間物。將 經純化之Boc胺基曱酸酯溶解於1 mL DCM中，接著添加1 mL TFA，且攪拌溶液2小時。LC/MS顯示無起始物質剩 餘。將溶液分配於飽和NaHC03水溶液與DCM之間。經 Na2S04乾燥DCM溶液且濃縮。得到20 mg。 154598.doc •473 · 201134476 樣品程序C :在室溫下將甘胺酸第三丁酯（47 mg)添加至 含混合碳酸酯（50 mg)之EtOH(l mL)中，且在50°C下攪拌 隔夜，且TLC指示完全轉化成極性較大之光點。藉由層析 (20-100% EA/己烷，10 g Biotage管柱）純化中間物。將經 純化之第三丁酯溶解於1 mL DCM中，接著添加1 mL TFA，且攪拌溶液2小時。LC/MS顯示無起始物質剩餘。將 溶液分配於1 N HC1與DCM之間。經Na2S04乾燥DCM溶液 且濃縮。得到30 mg。 表46.化合物
154598.doc -474 201134476
表47.化合物
ch2cf3 例示性化合物：
154598.doc 475 201134476
π
Ly Ηϊί·ίΛ 流程204.
程序：將棚氫化鈉（856 mg，0.023 mmol)添加至含乙醇 (20 mL)之500 mL RBF中，且攪拌10分鐘。在室溫下依序 添加 EtOAc(100 mL)、化合物 5 及 6(10 g，0.015 。i 小時後，LC/MS顯示完全轉化且一些乙酸醋裂解。在冰浴 中冷卻下，經數分鐘小心添加HC1(氫氣析出丨）。搜摔溶 液10分鐘，且分配於各400 mL之CHeh與水之間.分離各 層’且用CH2C12(200 mL><2)萃取水層，且經Na2s〇4乾燥經 合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮，得到粗產物（1〇 g) ’其未經進一步純化即用於下一步驟。 流程205. 154598.doc •476· 201134476
程序：將HC1(濃，20 mL)添加至含粗物質7及8(10 g， 0.015 mmol)之CH3CN(80 mL)中，且在室溫下擾拌1小時。 將反應混合物分配於各400 mL之CH2C12與水之間。用 NaHC03洗滌有機層，經Na2S04乾燥，過濾且濃縮，得到 殘餘物，藉由biotage層析（DCM:MeOH=100:l)來純化，得 到純乙酸酯11(2.5 g，31%)。 流程206.
程序：將 TESC1(1.45 g，9.62 mmol)添加至三醇 11(2.5 g，4·69 mmol)中，繼而添加含0米。坐（1.59 g，23.45 mmol) 之DCM(10 mL)。1小時後，TLC顯示良好轉化平衡及三保 護（tri-protection)。添加水（50 mL)，且用 DCM(20 mL><3)萃 取混合物。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na2S04乾燥， 過濾且濃縮，得到400，藉由層析（PE:EA=100:1)來純化 (2.3 g，65%)。 流程207. 154598.doc -477- 201134476
程序：在冰水浴中，向醇400(2.3 g，3.03 mmol)及 Et3N(5.51 g，54.54 mmol)於無水 DCM(10 mL)中之溶液中 緩慢逐滴添加MsCl(2.71 g，24.21 mmol)。接著在室溫下 攪拌混合物1小時。TLC顯示反應完成。添加水（50 mL)， 且用DCM(20 mL><3)萃取混合物。用鹽水洗滌經合併之有 機層，經Na2S04乾燥，過濾且濃縮，得到烯烴401，藉由 管柱層析（PE:EA=200:1)來純化（1.37 g，61%)。 流程208.
程序：向烯烴 401(1.37 g，1.85 mmol)於 DCM(15 mL)及 MeOH(15 mL)中之溶液中添加 K2C03(2.49 g，18.5 mmol)。接著在室溫下授拌混合物12小時。TLC顯示反應 完成。濃縮混合物且溶解於DCM(150 mL)中。用水（20 mL><3)、鹽水洗滌有機層，經Na2S04乾燥，過濾且濃縮， 得到醇402，其直接用於下一步驟（1.28 g，99%)。 流程209. 154598.doc -478 - 201134476
程序：在N2下，將氣曱酸4-硝基苯酯（860 mg，4.28 mmol)添加至含 DIEA(277 mg，2.14 mmol)、DMAP(523 mg，4.28 mmol)及醇 402(300 mg，0.43 mmol)之無水 CH2C12(2 mL)中，且攪拌12小時。添加氮雜環丁烷鹽酸鹽 (200 mg，2.15 mmol)。接著在室溫下再授拌混合物2小 時。TLC顯示反應完成。添加水（30 mL)，且用DCM(15 mLx3)萃取混合物。合併有機層，用鹽水洗滌，經Na2S04 乾燥，過濾且濃縮，得到胺基曱酸酯403，藉由管柱層析 來純化（180 mg，54%)。 流程210.
程序：用20% Pd(OH)2/碳（濕潤）（36 mg)處理烯烴403 (180 mg，0.23 mmol)於 MeOH(10 mL)及 EA(2 mL)中之溶 液。在室溫、H2(l atm)下攪拌反應混合物30分鐘。TLC顯 示反應完成。接著過濾混合物，且在真空中移除溶劑，得 到殘餘物。向含殘餘物之DCM(2 mL)及MeOH(2 mL)中添 加PPTS( 173 mg，0.69 mmol)。接著在室溫下授拌混合物30 154598.doc -479- 201134476 分鐘。TLC顯示反應完成。在真空中移除溶劑，且藉由管 柱層析來純化所獲得之殘餘物，得到胺基曱酸酯404(120 mg，94%)。 流程211.
□H GN
程序：在N2下，將氣曱酸4-硝基苯酯（59 mg，0.29 mmol)添加至含DIEA(23 mg，0.18 mmol)、DMAP(35 mg， 0.29 mmol)及胺基甲酸醋 404(20 mg，0.036 mmol)之無水 CH2C12(1 mL)中，且攪拌12小時。TLC顯示起始物質消 失。添加氮雜環丁烧鹽酸鹽（6 mg，0.11 mmol)。接著在室 溫下再攪拌混合物2小時。TLC顯示反應完成。添加水（15 mL)，且用DCM(15 mL><3)萃取混合物。合併有機層，用鹽 水洗滌，經Na2S04乾燥，過濾且濃縮，得到雙胺基曱酸酯 405，藉由製備型 HPLC 來純化（7.84 mg，34%)。LCMS (m/z): [M+H]+ 641.3。 使用相同方法，獲得以下產物： 表48.化合物
154598.doc -480- 201134476
流程212.
程序：用20% Pd(OH)2/碳（濕潤）（50 mS)處理烯烴402 500 mg，0.71 mmol)於 MeOH(20 mL)及 EA(4 mL)中之溶液。在 室溫、H2(l atm)下攪拌反應混合物30分鐘。TLC顯示反應 完成。接著過濾混合物，且在真空中移除溶劑，得到醇 410，且未經純化即用於下一步驟中（5〇〇 mg ’粗）。 流程213.
程序：在N2下，將氣曱酸4-硝基苯酯（573 mg，2·85 mmol)添加至含 Et3N(571 mg，5.7 mmol)、DMAP(348 mg，2.85 mmol)及醇 410(200 mg，0.285 mmol)之無水 CH2C12(2 mL)中，且攪拌 12 小時。添加 MeNH2.HCl(87 mg，1.43 mmol)。接著在室溫下再搜拌混合物2小時。 154598.doc •481 · 201134476 TLC顯示反應完成。添加水（30 mL)。用DCM(15 mLx3)萃 取水層。合併有機層，用鹽水洗務，經Na2S〇4乾燥，過遽 且濃縮，得到胺基甲酸酯411，藉由層析來純化（150 mg， 74%) ° 流程214.
程序：向胺基甲酸酯411(150 mg，0.198 mmol)於DCM(2 mL)及 MeOH(2 mL)中之溶液中添加PPTS(149 mg，0.5 92 mmol)。接著在室溫下授拌混合物30分鐘。TLC顯示反應 完成。在真空中移除溶劑，得到胺基曱酸酯412，藉由層 析來純化（1 00 mg，95%)。 流程215.
程序：在N2下，將氣曱酸4-硝基苯醋（60 mg，0.3 mmol) 添加至含 DIEA(24 mg，0.189 mmol)、DMAP(3 7 mg，0.3 mmol)及醇 412(20 mg，0.0377 mmol)之無水 CH2Cl2(l mL) 中，且攪拌12小時。TLC顯示起始物質消失。添加氮雜環 丁烷鹽酸鹽（11 mg，0.113 mmol)。接著在室溫下再攪拌混 154598.doc -482- 201134476 合物2小時。TLC顯示反應完成。添加水（30 mL)。用 DCM(15 mLx3)萃取水層。合併有機層，用鹽水洗滌，經 Na2S04乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，藉由HPLC純 化，得到醇413(14.421^，63%)。1^]^8(111/2):[]^+叫 + 615。 使用相同方法，獲得以下產物： 表49.化合物
流程216.
程序：在N2下，將氯曱酸4-硝基苯酯（859 mg，4.3 mmol)添加至含 DIEA(278 mg，2.15 mmol)、DMAP(525 mg，4_3 mmol)及醇 410(300 mg，0.43 mmol)之無水 154598.doc •483 - 201134476 CH2C12(1 mL)中，且攪拌12小時。接著在室溫、NH3下再 攪拌混合物2小時。TLC顯示反應完成。添加水（30 mL)。 用DCM(15 mL><3)萃取水層。合併有機層，用鹽水洗滌， 經Na2S04乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，藉由層析來純 化，得到胺基曱酸酯418(220 mg，74%)。 流程217.
程序··向矽烷基醚 418(220 mg，0.3 mmol)於 DCM(2 mL) 及MeOH(2 mL)中之溶液中添加PPTS(222 mg，0.9 mmol)。接著在室溫下授拌混合物30分鐘。TLC顯示反應 完成。在真空中移除溶劑，得到二醇419，藉由層析來純 化（120 mg，78%)。
流程218.
程序：在N2下，將氣曱酸4-硝基苯酯（75 mg，0.37 mmol)添加至含DIEA(30 mg，0.23 mmol)、DMAP(45 mg， 0.37 mmol)及醇 419(24 mg，0.046 mmol)之無水 CH2Cl2(l mL)中，且攪拌12小時。添加氮雜環丁烷鹽酸鹽（21 mg， 154598.doc -484- 201134476 0.3 7 mmol)。接著在室溫下再攪拌混合物2小時。TLC顯示 反應完成。添加水（30 mL)。用DCM(15 mLx3)萃取水層。 合併有機層，用鹽水洗滌，經Na2S〇4乾燥，過濾且濃縮’ 得到殘餘物，藉由HPLC純化，得到醇420(4.34 mg， 12%)。LCMS (m/z): [M+H]+ 601。 使用相同方法，獲得以下產物： 表50.化合物
tCMS [ΜΚΚ}+ 61β LCMS(m/t): [Μ+Η1+ 698
流程 219· [WAS 2681
程序：在N2下，將氣甲酸4-硝基苯酯（860 mg ’ 4.28 mmol)添加至含 DIEA(277 mg，2_14 mmol)、DMAP(523 mg，4·28 mmol)及稀烴 402(300 mg，0.43 mmol)之無水 CH2C12(2 mL)中，且攪拌 12小時。添加（Me)2NH.HCl(87 mg，1.07 mmol)。接著在室溫下再攪拌混合物2小時。 154598.doc -485- 201134476 TLC顯示反應完成。添加水（30 mL)，且用DCM(15 mLx3) 萃取混合物。合併有機層，用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥， 過濾且濃縮，得到胺基甲酸酯425，藉由管柱層析來純化 (1 70 mg，5 1.5%)。 流程220.
程序：用20% Pd(OH)2/碳（濕潤）（34 mg)處理烯烴425 (170 mg，0.22 mmol)於 MeOH(10 mL)及 EA(2 mL)中之溶 液。在室溫、H2(l atm)下攪拌反應混合物30分鐘。TLC顯 示反應完成。接著過濾混合物，且在真空中移除溶劑，得 到殘餘物。向含殘餘物之DCM(2 mL)及MeOH(2 mL)中添 加PPTS( 166 mg，0.66 mmol)。接著在室溫下攪拌混合物 30分鐘。TLC顯示反應完成。在真空中移除溶劑，且藉由 管柱層析來純化所獲得之殘餘物，得到胺基曱酸酯426(純 度不足，140 mg，100%)。 流程221.
程序：在N2下，將氯甲酸4-硝基苯酯（59 mg，0.29 mmol)添加至含 DIEA(23 mg，0.18 mmol)、DMAP(35 mg， 154598.doc •486- 201134476 0.29 mmol)及醇 426(20 mg，0.037 mmol)之無水 CH2Cl2(l mL)中，且攪拌12小時。TLC顯示起始物質消失。添加氮 雜環丁烷鹽酸鹽（6 mg，0.11 mmol)。接著在室溫下再攪拌 混合物2小時。TLC顯示反應完成。添加水（30 mL)，且用 DCM(15 mL><3)萃取混合物。合併有機層，用鹽水洗滌， 經Na2S04乾燥，過濾且濃縮，得到胺基曱酸酯427，藉由 製備型 HPLC 來純化（10.67 mg，46.4%)。LCMS (m/z): [M+H]+ 629。 使用相同方法，獲得以下產物： 表51.化合物
LOMS(nVz): 659
流程222.
程序：在Ν2下，將氣曱酸4-硝基苯酯（2.29 g，11.4 mmol) 154598.doc •487- 201134476 添加至含DIEA( 1.47 mg，11.4 mmol)、DMAP( 1.39 g，11.4 mmol)及 410(800 mg，1.14 mmol)之無水 CH2Cl2(3 mL)中’ 且攪拌12小時。添加氮雜環丁烷鹽酸鹽（530 mg，5.7 mmol)。接著在室溫下再攪拌混合物1小時。TLC顯示反應 完成。添加水（30 mL)，且用DCM(15 mLx3)萃取混合物。 合併有.機層，用鹽水洗務，經Na2S〇4乾燥，過濾且濃縮， 得到胺基甲酸酯432，藉由管枉層析來純化（410 mg ’ 46°/〇)。 流程223.
3當jtPPTs MeOH, 30分玆
程序：向胺基曱酸酯432(410 mg，0.52 mmol)於DCM(3 mL)及MeOH(3 mL)中之溶液中添加PPTS(393 mg，1.57 mmol)。接著在室溫下攪拌混合物30分鐘。TLC顯示反應 完成。在真空中移除溶劑，且藉由管柱層析來純化所獲得 之殘餘物，得到醇433(200 mg，69%)。 流程224.
程序··在N2下，將氣甲酸4-硝基苯酯（43 mg，0.216 mmol)添加至含 DIEA(18 mg，0.135 mmol)、DMAP(26 mg，0.216 mmol)及胺基甲酸酯 433(15 mg ’ 0.027 mmol)之 154598.doc • 488 · 201134476 無水CH2C12(1 mL)中，且授拌12小時。添加四氫派喃-4-基 胺鹽酸鹽（11 mg，0.081 mmol)。接著在室溫下再攪拌混合 物2小時。TLC顯示反應完成。添加水（1 5 mL)，且用 DCM(3xl5 mL)萃取混合物。經Na2S04乾燥經合併之有機 層，過濾且濃縮，得到SW-127，藉由製備型HPLC來純化 (9.07 mg，49%)。LCMS (m/z): [M+H]+ 685。
使用相同方法，獲得以下產物： 表52.化合物
LCMS (刚：〇»♦»]♦ 738
LCMS (m/z): [M1/2^H]+ 376J
437 7.66 mg, 46% LCMS
438 6J0mg,40V· LCMS [mtz): [M1/2+H]+ 629
439 9.23 mg, 49% LCMS (mlz): IM+H]+ 705 154598.doc -489- 201134476
_〇
442 5.57 mgt 29% LCMS (m^):
HOOC JJ
°O
流程225.
程序：在N2下，將氯甲酸4-硝基苯酯（0.86 g，4.3 mmol) 添加至含 DIEA(0.275 g，2.15 mmol)、DMAP(0.52 g，4·3 mmol)及醇 402(300 mg，0·43 mmol)之無水 CH2Cl2(2 mL) 中，且攪拌12小時。添加EtNH2.HCl(175 mg，2.15 mmol)。接著在室溫下再攪拌混合物2小時。TLC顯示反應 完成。添加水（30 mL)及CH2C12(30 mL)。分離各相。用 154598.doc -490- 201134476 DCM(15 mLx3)萃取水相，經Na2S04乾燥。在真空中移除 溶劑，得到胺基甲酸酯446，藉由層析來純化（170 mg， 52%) ° 流程226.
程序：用20% Pd(OH)2/碳（濕潤）（34 mg)處理矽烷基醚 446(170 mg，0.22 mmol)於 MeOH(10 mL)及 EA(2 mL)中之 溶液。在室溫、H2(l atm)下攪拌反應混合物30分鐘。TLC 顯示反應完成。接著過濾混合物，且在真空中濃縮濾液， 得到殘餘物，將其溶解於DCM(2 mL)及MeOH(2 mL)中， 添加PPTS( 166 mg，0.661 mmol)。接著在室溫下授拌混*合 物30分鐘。TLC顯示反應完成。在真空中移除溶劑，得到 二醇447，藉由層析來純化（65 mg，54%)。 流程227.
程序：在N2下，將氯曱酸4-硝基苯酯（38 mg，0.19 mmol)添加至含DIEA(16 mg，0.12 mmol)、DMAP(23 mg， 0.19 mmol)及醇 447(13 mg，0.024 mmol)之無水 CH2Cl2(l 154598.doc -491 - 201134476 mL)中，且攪拌2小時。添加氮雜環丁烷鹽酸鹽（7 mg， 0.071 mmol)。接著在室溫下再攪拌混合物2小時。TLC顯 示反應完成。添加水（30 mL)及CH2C12(30 mL)。分離各 層，且用DCM(15 mL><3)萃取水相。經Na2S04乾燥經合併 之有機相，且在真空中移除溶劑，得到胺基曱酸酯448， 藉由製備型 HPLC 來純化（5.65 mg，50%)。LCMS (m/z): [M+H]+ 629 ° 使用相同方法，獲得以下產物： 表53.化合物
LCMS(mAc): 589
LCMS (m/Z):[M+H】+726
實例18· 表54.例示性氘化化合物
154598.doc •492 201134476
程序：在氮氣下，將化合物65(40 mg)及NaH(10.6 mg， 5 6-63%分散液，於油中）溶解於THF(2 mL)，且在室溫下攪 拌30分鐘。添加含乙基-d5碘化物（35 μΐ)之THF(0.5 mL)， 且在室溫下攪拌溶液2天。將溶液稀釋於CH2C12(15 mL) 中，且用1 M HC1水溶液洗滌，接著在真空中移除有機 層。藉由C18 層析（20-70% ACN/H2O(0.1% HC02H))純化殘 餘物，得到化合物453 [m/z = 665 (M++H)]。 流程229.
1)乙基-d5碘化物 NaH,THF
2) TFA, EtOH 程序：在氮氣下，將化合物121(22 mg)及NaH(5.9 mg， 5 6-63°/〇分散液，於油中）溶解於THF(2 mL)中，且在室溫下 攪拌30分鐘。添加含乙基-d5碘化物（39 μΐ)之THF(0.5 mL)，且在室溫下攪拌溶液2天。將溶液稀釋於CH2C12(15 mL)中，且用1 M HC1水溶液（5 mL)洗滌，接著在真空中移 除有機層。將殘餘物溶解於EtOH(10 mL)中，且添加 TFA(10 μ!〇，接著在真空中移除溶劑。藉由C18層析（30-80% ACN/H2O(0.1% HC02H))純化殘餘物，得到化合物454 [m/z = 546 (M++Na)] ° 154598.doc -493 - 201134476 實例19.生物檢定 用以測定式1化合物抑制Αβ-42之能力的檢定 可在活體外或活體内對作為類澱粉-β (1-42)肽之抑制劑 的本發明化合物及包含該等化合物之提取物進行檢定。該 等檢定方法詳細描述於美國專利6,649，196中，該專利之全 文藉此以引用的方式併入本文中。 在某些實施例中，在活體外使用ELISA檢定對作為類澱 粉-β (1-42)肽之抑制劑的所提供之本發明化合物及包含該 等化合物之提取物進行檢定。 程序： 捕捉板製備： -用 100 mM NaHC03(pH 8.2)將 6Ε10 稀釋至 5.0 pg/mL(每 2 mL緩衝液10 pg等分試樣）； -將100 gL捕捉抗體溶液添加至96孔板之孔中； •在4°C下密封培育隔夜； -抽出捕捉抗體；及 -在室溫下於密封條件下用250 eL阻斷緩衝液阻斷2-4小 時。 條件培養基： -用每孔250 pL培養基培養96孔板中之2B7細胞直至匯 合； -在10〇χ最終所要濃度下製備化合物於DMSO中之連續稀 釋液； -用250 μΐ^培養基洗滌含2B7細胞之孔一次； 154598.doc -494· 201134476 -將DMSO儲備液以1:100稀釋於培養基中且混合；及 -將250 μί含有化合物（1% DMSO)之培養基添加至含2B7 細胞之孔中，在37°C下維持5小時。 ELISA樣品製備： -將條件培養基以1:2稀釋於阻斷緩衝液中； -注意：若檢定Α-β 1-40或總Α-β，則用含有1% DMSO之 非條件培養基與阻斷緩衝液之50/50混合物以1:10稀釋上述 樣品。 標準曲線樣品製備： -用阻斷缓衝液將適當Α-β肽儲備液（儲存於1% ΝΗ4ΟΗ中） 稀釋至200 pg/mL ; -自200 pg/mL樣品製備1:2連續稀釋液（150 μΐ^稀釋於150 pL阻斷緩衝液中）；及 -將等體積之標準曲線樣品添加至含1% DMSO之非條件培 養基中。 φ 隔夜樣品培育： -自阻斷之板中抽出阻斷緩衝液； -將100 μί樣品添加至板孔中（樣品將為50%含1°/〇 DMSO 之培養基與50%阻斷缓衝液）；及 -在4°C下密封培育隔夜。 添加偵測抗體： -抽出樣品，用250 μί阻斷緩衝液洗滌兩次；及 -將100 pL經HRP標記之偵測抗體以0.25 pg/mL添加至阻 斷緩衝液中，在室溫下於密封條件下維持4小時。 154598.doc -495- 201134476 最终洗滌與讀出： 抽吸孔，用250 pL of PBS-Τ洗滌5次（每次以30 RPM洗滌 2分鐘）； -添加100 pL TMB，維持20分鐘； -添加 100 pL 1 Μ Η3Ρ〇4 ;及 -在450 nm下讀取。 緩衝液： 塗佈緩衝液（100 mM NaHC03，pH 8.2) PBS-T(含 0.05% Tween-20之 PBS) 阻斷緩衝液（含1% BSA之PBS-T) 立#活從#存6 7*4 55J .·活性指定為「A」之化合物提 供S1000 nM之IC5〇;活性指定為「B」之化合物提供1000-10,000 nM之IC5〇 ;且活性指定為「c」之化合物提供 >10,000 nM之ICm。在某些情況下，化合物測試一次以上 且展現一個以上忆⑼值。在該等情況下，若所有1(：5()值皆 處於同一範圍内，則使用上文所述之適當「A」、「B」或 「C」代號指示彼範圍。在值處於兩個不同範圍之情況 下，使用代號「A-B」或「B-C」。在所示濃度(通常為1〇 μΜ)下，活性指定為「D」之化合物提供之抑帝π 活性指定為「E」之化合物提供25_75%之抑制％;且活性 指定為「F」之化合物提供<25%之抑制％。 154598.doc •496· 201134476 表55.
結構 IC50範圍 (nM) 抑制％ (範圍） 濃度 (μιηοΙ/Ε) Μ气 Me 〇H Me Me C F 2.5 ' OH F 10 F 10 Me, h〇J^TM， Me7 Me C Me,^ Me :Xy^S^A。 〇H Me Me B 154598.doc 497- 201134476
結構 IC50範圍 (nM) 抑制％ (範圍） 濃度 (μιηοΙ/L) Μ\ ΜβνϋΛβ A B Me,, 〇H Me7 Me C Me〜 ：：n0j^6^〇H OH Me Me C E 20 Me, ：：Q〇^ OH Me Me B Me Me Me Me’ Me A 498- 154598.doc 201134476
結構 IC50範圍 (nM) 抑制％ (範圍） 濃度 (μιηοΙ/L) Me, MevMe Me Me A Me, MewMe C Me, F3CV^t: Me’ Me Cp3 A Me, MeVMe κΗ^ίΓ Me Me 3 A Μλ Me Me C Me. MevMe ^〇X^J^bH ^NH Me’ Me A 154598.doc 499- 201134476
結構 IC50範圍 (nM) 抑制％ (範圍） 濃度 (μιηοΙ/L) Μλ Me Me HN-J Me^Me A Me, :Q濟 〇H Me Me B Me MeyMe r〇 Me Me C HN - Bn H〇V^Me0H Me’ Me C “ HN-^tBu HO V^Me 0H Me Me C , NMe2 HoV^"6^ Me Me C > HN—\ CF3 H〇j^gjiC Me’ Me C -500. 154598.doc 201134476
結構 IC50範圍 (nM) 抑制％ (範圍） 濃度 (μιηοΙ/L) Me^ Vwe Me Me B w tBlW rf^H H〇X^JMe °H Me’ Me A-B Me, M\/ Me Me C Me. B\ / H0X^JMe°H Me7 Me B CF3 气 w Me’ Me C M\ OH Me Me C 154598.doc 501 - 201134476
結構 IC50範圍 (nM) 抑制％ (範圍） 濃度 (μιηοΙ/L) ηΓβν\ /0Me Η0Χ^Μβ^ Me Me C Me. MVMe 〇-J Me Me A Me Me C ,, Ph %HN」 HO ν^Μβ "H Me Me C rf^7" Η〇ν<^ΜβδΗ Me Me C . NHAc rfC§^ H〇VW^bH Me’ Me C Me, ,,.. A_. u \—. HN-tBu MSO ν^Μθ 0H Me Me C 154598.doc -502- 201134476
結構 IC50範圍 (nM) 抑制°/。 (範圍） 濃度 (μιηοΙ/L) tBu Et 'HU ° Me Me C Me, Ο HO 5H Me’ Me C H〇V^^bH Me Me C \ HN-SOjMe Me Me C Me’ Me C D kT^r-\ N-S02Me HO "H Me’ Me C 154598.doc •503 · 201134476 結構 IC50範圍 (nM) 抑制％ (範圍） 濃度 (μιηοΙ/L) Me。 0 Me7 Me C Me Vs〇2Me H〇V<>Me0H Me7 Me C V OH M, Q ° H0^KJMebH Me Me c \ OH u^r-\ N-S02Me Me’ Me c Ph Me. Η0Χ^Μβ°Η Me’ Me c
154598.doc 504- 201134476
結構 IC50範圍 (nM) 抑制％ (範圍） 濃度 (μιηοΙ/L) Me Me C Me, Q ° H〇j^g)tC Me’ Me C 气 MeW H〇j^>bH Me Me C Me. \ / rP^。 H〇X^IMe0H Me Me C ^ςΒ^α。 Me Me C Mev^〇 Me, Me^ / 〇 Η〇^0Ι Μβ Me Me C 154598.doc 505 - 201134476
結構 IC50範圍 (nM) 抑制％ (範圍） 濃度 (μιηοΙ/L) Me,, Λ / 0 〇 V Me Me C 气Ί 0 0H V Μβ Me C Mo Me .tBu Me Me c Me, 他咖 〇rfJ^ ° 0H V Me Me c ^ OAC 〇rfC^ V Me Me B BnN-i 6 〇 Me Me B
154598.doc -506- 201134476
結構 IC50範圍 (nM) 抑制％ (範圍） 濃度 (μιηοΙ/L) tBu r%v“。 H〇V^Me5H Me’ Me B H0^ .. tBu OMe 〇H k C Bn HN—iPr mMVv VlH ° H〇^>bH Me’ Me C H〇&u Me, °^( ^1® OH e B Me, 0=^ Η〇^ϋΤΜ， F Me’ Me A 0=^N H〇V^"ebH F Me Me A 154598.doc 507- 201134476
結構 IC50範圍 (nM) 抑制％ (範圍） 濃度 (μιηοΙ/L) Me, 0==( H〇V^MebH Me Me B Me: 〇=Ki H〇x^x^C Me Me B Me. 0=A Η〇ν^Μθ0Η Me’ Me C Me, 0==^ rfc§^y"b Me Me C .. 〇=\ Me Me-, Me’ Me A-B Me, 一 〇 H〇V^^bH m Me B
154598.doc -508 · 201134476
結構 IC50範圍 (nM) 抑制％ (範圍） 濃度 (μιηοΙ/L) Me, 0=^N Me Me B Me, 4 。 F y Me Me B Me- 〇Kj ' f Me Me B B Me Bn NMe2 0 ^Q>° Me Me C p m Me B 154598.doc -509- 201134476
結構 IC50範圍 (nM) 抑制％ (範圍） 濃度 (μιηοΙ/L) Me, Me / Me’ Me B Me Me Me Me Me A Me, O N^l Me Me C M气 W 〇 B〇cN-J Me Me C
154598.doc 510- 201134476
結構 IC50範圍 (nM) 抑制％ (範圍） 濃度 (μιηοΙ/L) Me, ^〇Χ^Μβ OH HN-y m/ Me B Me Me、/Me Me Me B-C M Me Me rfcS^° Me’ Me C Me, UH H〇j^g)tC 〇 Me’ Me A \y M, Q 。 O 人 Me Me C 154598.doc 511 · 201134476
結構 IC50範圍 (nM) 抑制％ (範圍） 濃度 (μιηοί/L) Me。 rWy 0 Me Vie C Me Me Mev^ y-〇H NMea H0^>bH Me Me C Me Me 〇-~l Me Me A ιΛ. Me Me h〇j^^JmTC Me Me C Me Me C 气 μ%η 〇」 Me’ Me C -512- 154598.doc 201134476
結構 IC50範圍 (nM) 抑制％ (範圍） 濃度 (μηιοΙ/L) Μ\ Μθ/〇η 0-7^ Η MeMe C Me, MeyMe <cr C Me Me Me o-j Me Me C Me Me Me 〇-J Me Me C KAa Me Me r〇 vJ Me Me A Me, MevMe 〇」 MeMe C 154598.doc 513· 201134476
結構 IC50範圍 (nM) 抑制％ (範圍） 濃度 (μιηοΙ/L) Me, rf^J H〇V^Me0H Me Me C Me。 r^^Et ΗΟ^Χ<^Μβ0Η Me Me C Me, MVMe r〇 O^J Me Me A Me, MVMe W Me Me A Me。 MeJi!.〇 r〇 ^N〇k〇IPJMe OH o-j H MeMe C Me〇 Mey^e 0~J Me Me C
154598.doc 514- 201134476
結構 IC50範圍 (nM) 抑制％ (範圍） 濃度 (μηιοΙ/L) Me, MeyM® Me Me C ' HO户 -r° r¥r^U〇 0H A Me HOy^ B F 10 ' Hy 4^。 A-B D 10 人 F 10 ίψβΗΐ F 10 154598.doc 515- 201134476
結構 IC50範圍 (nM) 抑制％ (範圍） 濃度 (μιηοΙ/L) F 10 η4^ B F 10 r#^：H E 100 h4^h C F 20 E 20 ' H〇/- A < Hy- 4^。 B 154598.doc 516- 201134476
結構 IC50範圍 (nM) 抑制％ (範圍） 濃度 (μιηοΙ/L) H〇r^H H0 /\h F 10 h〇#^H E 100 B-C H〇r〇 C < HY H。# A F 10 Η〇Χί^ F 10 154598.doc 517- 201134476
結構 IC50範圍 (nM) 抑制％ (範圍） 濃度 (μιηοΙ/L) E 10 B ：^〇4^λ〇 B B 〆V B :冷。^% B :χχ^^ h6r B
154598.doc -518- 201134476
結構 IC50範圍 (ηΜ) 抑制％ (範圍） 濃度 (μηιοΙ/L) ΗΟ^Ο ίΥ^〇Γ η〇^〇Φ^〇Η A Ε 100 / ΗΟνΛ C Ε 100 H〇，r〇 Nac〇h Β ' Η◦户 Η0 ΛΗ^ *Ac0H Ε 100 °Φ η。,广。^iP^H Β Β 154598.doc 519· 201134476 結構 IC50範圍 (nM) 抑制％ (範圍） 濃度 (μιηοΙ/L) °^-ΟΗ 丫。r^P^H B 廣r •AcOH F 100 廣。 F 100 4^h F 100 H。/.广。^ C ' HOf F 20 E 20
154598.doc •520· 201134476
結構 IC50範圍 (nM) 抑制％ (範圍） 濃度 (μιηοΙ/L) HOn H〇 B 4^。 F 20 F 20 F 20 E 100 A ' HOv^ E 100 154598.doc 521 - 201134476
154598.doc -522- 201134476
154598.doc - 523 - 201134476
結構 IC50範圍 (nM) 抑制％ (範圍） 濃度 (μιηοΙ/L) HY^P"Hhc, B a Hy 0 r〇rY^0^ H2NaXv^P\: A Hy B ' hY B ' H〇户 r〇 r¥^TA〇 /\H ·Ηα A 〇rN^xF .HCI A A
154598.doc • 524· 201134476
結構 IC50範圍 (nM) 抑制％ (範圍） 濃度 (μηιοΙ/L) ' H°f 乂。 〇 〜 A ,0 〇Η A 乂 cM^。 A '· Hy “。 N A r〇r¥0^H ^H〇W" °l, A c?〜· A HC 丨 A 154598.doc - 525 - 201134476
結構 IC50範圍 (ηΜ) 抑制％ (範圍） 濃度 (μιηοΙ/L) η。〜q。身 A f Ah -hci A IB。决伊H° OH “ A B /\Η ·2Ηα B A 斗身。Η A
154598.doc - 526- 201134476
結構 IC50範圍 (nM) 抑制％ (範圍） 濃度 (μιηοΙ/L) r〇 X^h〇H .HC, B Me M^e MeMe A u% Me^e MeMe A Me M^e V^NH MeMe A Me M^e ?^〇/¾¾ V〇 MeMe A Γ 工 J 二·bH ho，Ah C F 20 C F 20 154598.doc -527 - 201134476
結構 IC50範圍 (nM) 抑制％ (範圍） 濃度 (μιηοΙ/L) HzN R 0 .HCI A °^NH 〇 ° HN_NH ΐ A C A 3:1 C E 20 % HO，r〇 ίΥ^^ 。H C
154598.doc 528- 201134476
結構 IC50範圍 (nM) 抑制％ (範圍） 濃度 (μηιοΙ/L) 伊。H A ' HY 0 ηλ4^^λ F 20 Me, MevMe Me Me A Me. _ 他 * Me Me A Me, MevMe 〇 r〇 r¥p^：： A Me Me Me 1 Me Me A 154598.doc -529- 201134476
結構 IC50範圍 (nM) 抑制％ (範圍） 濃度 (μιηοΙ/L) Me Me Me 〇 r〇 h2N 〜 = Me Me A Me. My^ A V。r^^A。 Me Me A Me, MewMe m：>cci0x^M Me Me B Me, MevMe Me Me A Me, MevMe Me Me B Me. MevMe ho\Q^o^^H Me Me Me Me A
I54598.doc 530· 201134476
結構 IC50範圍 (nM) 抑制％ (範圍） 濃度 (μιηοΙ/L) Me, MevMe \/ Me Me A Me, MevMe 1-1 Me Me A Me, MevMe 1-1 Me Me A Me, MevMe Me Me A Me, Μν^ Me Μθ A Me, MevMe Me Me Me Me A 154598.doc 531 - 201134476
結構 IC50範圍 (nM) 抑制％ (範圍） 濃度 (μιηοΙ/L) 〇ac Me Me A Me Me H〇J Me Me A Me, Mey^ r〇 HOjC^NsJ Me Me 〇 Vnh A Me Me H〇2C^^NCt〇jC&^ MeMe A Μλ Me Me r〇 ho2c^^o V^Me 0H Me Me A Me. MevMe 0 r〇 r¥^〇： 1~j H MeMe A
154598.doc • 532· 201134476
結構 IC50範圍 (nM) 抑制％ (範圍） 濃度 (μιηοΙ/L) Me, MeyMe 〇KCi0j^y^ I-1 Me Me A Me, Mev//Ie BocNW Me Me B Γ^〇Η 0Ac Me Me E 20 μΜ ma Me Me r〇 r¥p^ HnC； H MeMe A Me, Mev^e AcN、/ Me Me A 1«. Me Me - 0--^ H MeMe E 20 μΜ 154598.doc 533 - 201134476
結構 IC50範圍 (nM) 抑制％ (範圍） 濃度 (μηιοΙ/L) Me, 0乂 濟 >F 〇」 mm F 20 μΜ Me, MevMe H Me Me B ΑΛδ Me Me r〇 r^P^〇： A Me. MevMe Me Me B Me. MeVMe Me Me B Me, MevMe aNVjfertC H Me Me A
154598.doc 534 - 201134476
結構 IC50範圍 (nM) 抑制％ (範圍） 濃度 (μιηοΙ/L) Me, MevMe °α人 ^ Me Me A Me, MVMe H Me’ Me A M Me Me Me2N^NX〇XJ^T^C H Me’ Me A Me, MevMS iVAW^ H Me’Me A Me. MVMe ψ H MeMe A M气 Mey^e H Me’ Me A 154598.doc 535 - 201134476
結構 IC50範圍 (nM) 抑制％ (範圍） 濃度 (μιηοΙ/L) Me Me Me Me A Me, MeJV,e HC2C-N^O^fi^ H Me Me A ΛΜλ Me Me H MeMe A ^r~~\ C〇2Me λ^η〇 Me Me F 20 μΜ Me, MevMe ιφη, ^ Me Me A Me. MevMe O^J Me’ Me A
154598.doc 536- 201134476
結構 IC50範圍 (nM) 抑制％ (範圍） 濃度 (μιηοΙ/L) Me, ΜθνΜβ σα0^： 〇*-/ Me Me F 20 μΜ F Me, /^Λ H人 Me Me A Me. MevM® _YQ 〇 Me7 Me A M Me Me ζ^€ΐ0Χ^^ H Me Me A Me, MevMe 〇 Me Me A Me, 〇 Me Me A 154598.doc - 537- 201134476 結構 IC50範圍 (nM) 抑制％ (範圍） 濃度 (μιηοΙ/L) Me Me Me 〇 Me’ Me A Me, MVMe 〇 Me Me A Me. MevMe A Me, MevMe Cl0J^^ O'J Me Me E 20 μΜ Me Me Me V Me * F 20 μΜ M气 Mey^e _Q0^S^h Me Me F 20 μΜ
154598.doc 538 - 201134476
結構 IC50範圍 (nM) 抑制％ (範圍） 濃度 (μιηοΙ/L) Me, MevMe 〇 Me Me B Me, MevMe 〇 Me Me A Me. MevMe 〇r¥^： h2n^^nA0^<!J Me 0H H Me Me A Me Me Μβ H<X〇jggjti MeMe A 气 MVSh 1——1 Me Me B E F 100 μιη 20 μΜ Me, Mey^e #4濟: B 154598.doc 539- 201134476 結構 IC50範圍 (nM) 抑制％ (範圍） 濃度 (μιηοΙ/L) Me Me E 20 μΜ 〇 Me Me MeV-\ HN-\ F > E 20 μΜ 〇 Me M Me. AC'n 5h f e B Me. ΜβνΜβ H Me Me A ..Q Me Me r〇 Me〇 nU〇X^M^H 〇 Me’ Me A Me. MevMe ^>Τ0ϊΚη〇η 〇 Me Me E E 100 μΜ 20 μΜ
154598.doc 540· 201134476
結構 IC50範圍 (nM) 抑制％ (範圍） 濃度 (μιηοΙ/L) 〇 Me Me D E 100 μΜ 20 μΜ Me MelVIe 〇 Me Me B Me Me A D 20 μΜ ..Λ Me Me κΤ§3^Γ A μ 气 MyjH E F 100 μΜ 20 μΜ Me, MevMe HNaAC^ H Me’ Me B 154598.doc 541 · 201134476
結構 IC50範圍 (nM) 抑制％ (範圍） 濃度 (μιηοΙ/L) Me Me Me H 〇-/ Me Me F F 100 μΜ 20 μΜ Me, MVMe 〇」 Me Me B Me,祝， Me Me B Me, MevMe 0Λ^： ^ Me Me C Me, Μβ^ rx^： Me Me B Me, Mey^e H Me Me B
154598.doc 542- 201134476
結構 IC50範圍 (nM) 抑制％ (範圍） 濃度 (μιηοΙ/L) Me、 mVSh H Me Vie E 100 μΜ II. Me Me H MeMe D F 100 μΜ 20 μΜ fcJSA Me Me mMVv A〇h 〇 r¥^^H K Jl 丄丄、、H J Me 0H CO 人。: D F 100 μΜ 20 μΜ Me MevMe 〇jrtc^: Μβ2Ν^ΝΛ〇ΛχΛ^ΜβόΗ H Me Me B Me Me r〇 r¥p^〇： H〇J Me Me A M\ MeVL〇H ^a0Jy^S^H Me’ Me D F 100 μΜ 20 μΜ 154598.doc 543 - 201134476 結構 IC50範圍 (nM) 抑制％ (範圍） 濃度 (μιηοΙ/L) Me MeMe 〇 Me Me E F 100 μΜ 20 μΜ M 气 MeJ^e 〇 Me Me E F 100 μΜ 20 μΜ Me, Mey^e Me Me Me Me B iyje Me Me 糾彦。H Me Me E F 100 μΜ 20 μΜ Me, MevMe ^Q0^： h〇J Me Me E E ΙΟΟμΜ 20 μΜ Me Me Me E F ΙΟΟμΜ 20 μΜ
154598.doc •544· 201134476
結構 IC50範圍 (nM) 抑制％ (範圍） 濃度 (μιηοΙ/L) Me, Mev^e E F 100 μΜ 20 μΜ Me. Hr4〇^〇H Me Me C Mev r〇 A-B Me, MevMe 〇-J Me Me C 气 Mev^ 人 ^Q0j^ 。」 Me Me D F 100 μΜ 20 μΜ Me. MVMe σα^〇Η H Jie C 154598.doc • 545 - 201134476 結構 IC50範圍 (nM) 抑制％ (範圍） 濃度 (μιηοΙ/L) Me Me tBu 丫 〇 Me Me B ；ev^MyM〇H 〇 Me Me E F 100 μΜ 20 μΜ M. Me Me 〇 H Me7 Me A Me Me 〇 Me Me A M〜Mey^H ^Γ4〇ζ0^ 〇 Me Me B Me' Mey^®H 〇 Me Me E E 100 μΜ 20 μΜ
154598.doc 546- 201134476
結構 IC50範圍 (nM) 抑制％ (範圍） 濃度 (μιηοΙ/L) Me Me Me H MeMe C E E 100 μΜ 20 μΜ ho2c^^Nx^o^X Me W Me. MeyMe 多H OH le E E 100 μΜ 20 μΜ 賴。益 〇 Me Me Me, MevMe 5h . E 20 μΜ Ν(χγα0χ^^ F 100 μΜ Me. MeyMe F 100 μΜ Me, MevMe ^a0^S^H F 100 μΜ 154598.doc 547- 201134476
結構 IC50範圍 (nM) 抑制％ (範圍） 濃度 (μιηοΙ/L) 〇 Me Me C Me Me ΛΛβ 〇 Me Me F 100 μΜ M% MeJ^e Oya〇X^^H 〇 Me Me E E 100 μΜ 20 μΜ Me, MeyWe F 100 μΜ Me. MevMe 〇 Me Me B Me, Me^u B
154598.doc - 548- 201134476
結構 IC50範圍 (nM) 抑制°/〇 (範圍） 濃度 (μιηοΙ/L) Me. MeJVle 〇、^J 〇 Me Me F 20 μΜ Me Me 〇 Me Me B Me, Mev^e E E 100 μΜ 20 μΜ Me, Mey^e 〇.Q^： 〇 Me Me E 20 μΜ Me MevMe A 〇yQ〇^SKh 〇 Me Me A-B 154598.doc 549- 201134476 結構 IC50範圍 (nM) 抑制％ (範圍） 濃度 (μηιοΙ/L) Me, Mes^e 〇 Me Me E 20 μΜ Μλ Me Me F E E 100 μΜ 20 μΜ 气 厂·οο2η B ΛΛλ Me Me F E 100 μΜ 20 μΜ F 20 μΜ Me, MVMe E 20 μΜ
154598.doc •550- 201134476
結構 IC50範圍 (nM) 抑制％ (範圍） 濃度 (μηιοΙ/L) 〇^J Me Me E 20 μΜ Me, Mev^e AcN*-J Me Me F F 100 μΜ 20 μΜ Me Me F 100 μΜ Μλ Me Me F〜cy^S^ Me Me F 100 μΜ Me, Mev^e 0 Me Me B Me Me 卜 〇H B 154598.doc 551 - 201134476 結構 IC50範圍 (nM) 抑制％ (範圍） 濃度 (μιηοΙ/L) 濟： Ue Me B Me, Mejle F 20 μΜ Me, M%^e F 20 μΜ Me. Mey^e 'r4；' 〇 Me Me B ..a Me Me ^r4〇^： 0 H Me Me B Me, ,pr E F 20 μΜ 100 μΜ
154598.doc 552- 201134476
結構 IC50範圍 (nM) 抑制％ (範圍） 濃度 (μπιοΙ/L) ,. nh2 V 5 MeMe A-B “ co2h vV^#。 B mmVx h-t Me B Mew hnT2H Me B :eVvT^M2e Me B Me,, Mef C 154598.doc - 553 - 201134476
結構 IC50範圍 (nM) 抑制％ (範圍） 濃度 (μιηοΙ/L) Μ% B B Me, A\J〇2H C D F E 100 μΜ 20 μΜ 4μΜ Me, Α\ yC〇2h Me vV^#。 C D E 100 μΜ 4μΜ \ B
154598.doc • 554 - 201134476
結構 IC50範圍 (nM) 抑制％ (範圍） 濃度 (μιηοΙ/L) B 0 Me, 一/ B Me Me〇2S 〇〇2Η C Me _'νΤη r。 B Me. Me02S C〇aH - C Me, uk· E 20 μΜ 154598.doc -555 - 201134476
結構 IC50範圍 (nM) 抑制％ (範圍） 濃度 (μιηοΙ/L) Me, Ac'n B OAC A 。尤 e A Me^ /J£^hY-co2h B
實例20.生物檢定：Αβ-42、Αβ-40及Αβ-38 進行檢定以測定式I化合物調節Αβ-40、Αβ-40及Αβ-38之 能力。 程序： ELISA 板： 人類（6E10)d6 3-PLEX elisa 套組購自 Meso Scale
Discovery Labs, 9328 Gaither Road, Gaithersburg, MD 20877(目錄號K15148E-3)。在室溫下用150 μί製造商之阻 斷試劑阻斷含捕捉抗體之板1-2小時。 154598.doc -556- 201134476 條件培養基： •用每孔250 μί培養基培養96孔板中之2B7細胞直至匯 合； -在100χ最終所要濃度下製備化合物於DMSO中之連續稀 釋液； -用250 gL培養基洗滌含2B7細胞之孔一次； -將DMS◦儲備液以1··100稀釋於培養基中； φ -將250 pL含有化合物（1% DMSO)之培養基添加至含2Β7 細胞之孔中，在37°C下維持5小時。 ELISA樣品製備： -稀釋條件培養基：用1 % DMSO及1份阻斷缓衝液稀釋1份 培養基； -使用250 μί條件培養基中之150 μί。 旗#必硪截忑|餚.·根據製造商之方案製備（見上文） -製備含有之七點標準曲線樣品。 φ 之最高濃度為3,000 pg/mL，且利之最高 濃度為10,000 pg/mL。隨後以1:3進行連續稀釋，且各樣品 之最終組成為1份阻斷緩衝液與1份含有1% DMSO之細胞 培養基。 隔夜樣品培育： -用板洗滌器以MSD洗滌緩衝液洗滌阻斷之板5次； -添加25 μί含偵測抗體及阻斷劑G試劑之MSD阻斷溶液； -接著添加25 pL樣品（1份含有1% DMSO之條件培養基與1 份阻斷緩衝液）； 154598.doc -557- 201134476 -在4°C下培育板隔夜或在室溫下培育2小時。 最終洗滌與讀出： -用MSD洗滌緩衝液洗滌孔5次； -添加150pL2xMSD讀取緩衝液； -用MSD影像儀讀取。 .鍵衝放.·所有試劑皆於套組中。 資料分析 使用與MSD 2400影像儀一起提供之MSD軟體，自標準曲 線計算各肽之Α-β肽含量。接著計算各化合物劑量之媒劑 百分比值，且與產生IC50值之4參數曲線擬合。 細胞生存力·· 向組織培養板中剩餘100 pL條件培養基中添加1〇〇 0得自 Promega之Cell Titire Glo試劑。將板置於迴轉式旋轉器 上，以500 rpm操作2分鐘。使板保持靜止1〇分鐘，接著將 150 μί溶解產物轉移至白色板中且在光度計中讀取。 义#方沒#存「表5(5) *活性指定為r A」之化合物提供 $1000 nM之IC5〇 ;活性指定為「B」之化合物提供1〇〇〇_ 10,000 nM之1C5。；且活性指定為「c」之化合物提供 >10,000 nM之ICm »在某些情況下’化合物測試一次以上 且展現一個以上ι〇5〇值。在該等情況下，若所有IC5g值皆 處於同一範圍内’則使用上文所述之適當「A」、「β」或 「C」代號指示彼範圍。在值處於兩個不同範圍之情況 下，使用代號「Α-Β」或「B-C」。 在所示濃度（通常為10 μΜ)下，活性指定為「〇」之化人 154598.doc -558- 201134476 ei' 75/。之抑制％;活性指定為「e」之化合物提供 。之抑制/°，且活性指定為「F」之化合物提供<25。/〇之 、 在某些情況下’化合物測試一次以上且展現一個 X上抑制/〇值。在該等情況下，若所有抑制％值皆處於同 一範圍内，則使用上文所述之適當「D」、「E」或「F」代 號才曰示彼範圍。在值處於兩個不同範圍之情況下，使用代 號「D-E」或「」。 /舌性心定為「G」之化合物提供$1000 nM之50%減少 值’ /舌性#日疋為「H」之化合物提供1000-10,000 nM之50〇/〇 減 > 值’且活性指定為「之化合物提供>1〇 〇〇〇 之 5 0 /〇減J/值。在某些情況下’化合物測試一次以上且展現 一個以上50%減少值。在該等情況下，若所有5〇%減少值 皆處於同一範圍内，則使用上文所述之適當「G」、「H」 或「I」代號指示彼範圍。在值處於兩個不同範圍之情況 下’使用代號「G-Η」或「H-I」。 活性指定為（-)之化合物提供所檢定之肽片段的量增加。 上標「a」指示範圍對應於#。上標「b」指示範圍 對應於#40。上標「c」指示範圍對應於 154598.doc •559· 201134476 表 56.生物檢定：Αβ-38、Αβ-40及 Αβ-42 結構 IC50範圍 (nM)或 50%減少值 抑制％ (範圍） 濃度 (μιηοΙ/L) Me 〇 Η MeMe Ε3(100μΜ) Ε^ΙΟΟμΜ) Ε°(100 μΜ) Me 〇 M MeMe (-)； Bb Bc \qox0： ^ 〇 H MeMe Ca Cb Cc Me 广C02H \qox0： 0 〇 M MeMe Cc Ε3(100μΜ) Ε^ΙΟΟμΜ； Me \a0x^^0iH 〇 R M^le ca cb Cc Aa cb Bc
154598.doc •560· 201134476
結構 IC50範圍 (nM)或 50%減少值 抑制％ (範圍） 濃度 (μιηοΙ/L) 〇^wMe ^ciqs^M v 0 H MeMe Aa Cb Bc M5 〇A Me r^JU^V7 Me ^r4〇#^° Ba Cb cc 身’N〇 v 〇 M MeMe Aa Bb Bc 广。 ^N^〇^XT OH Ba Bc Ε^ΙΟΟμΜ) Y4。, Ca Cb Bc Me’ Me Ba Cb Bc 154598.doc •561 · 201134476 結構 IC50範圍 (nM)或 50%減少值 抑制％ (範圍） 濃度 (μιηοΙ/L) / nh2 Ba Cb Bc Aa Bc Ε^ΙΟΟμΜ) M%__v /-C02H Cb Bc ㈠3 Ba Eb (100 μΜ) Ε°(100μΜ) Ca Cb Bc Hc Ea (20 μΜ) Fb (20 μΜ)
154598.doc 562- 201134476
結構 IC50範圍 (nM)或 50%減少值 抑制％ (範圍） 濃度 (μιηοΙ/L) ' H〇户 0 Η0^0^ Aa Bb A/Gc Ea (20 μΜ) Eb (20 μΜ) Ec (20 μΜ) _ Α〇^ Ea (20 μΜ) Eb (20 μΜ) Ec (20 μΜ) 人 ΝΗ2 Ia Ib Ea (20 μΜ) Ec (20 μΜ) ' Ο^Μ- Ha Hc Ea (20 μΜ) Eb (20 μΜ) Ib Ea (4 μΜ) Eb (20 μΜ) Ec (20 μΜ) 154598.doc - 563 - 201134476 結構 IC50範圍 (nM)或 50%減少值 抑制％ (範圍） 濃度 (μιηοΙ/L) ..a Me Me H〇\N^〇V^Me0H 1 Me Me Ga A/Gc Eb (20 μΜ) Me, MVMe 1 Me Me Ga A/Gc Eb (20 μΜ) ma Me Me r〇 r^^〇： m Me Ga Ib A/Gc 气 MV^h Me Μθ Ha Ib A/Hc ... Me Me Me’ Me Ha A/Hc Eb (20 μΜ) Me, MVMe 〇KCl0^x^ 1——1 Me Me Ga Hb A/Gc
154598.doc -564- 201134476 結構 IC50範圍 (nM)或 50%減少值 抑制°/〇 (範圍） 濃度 (μιηοΙ/L) ... Me Me bH M& Me A/Ga B/Hb A/Gc Me, MevMe H MeMe Ha Ic Eb (20 μΜ) Me, MevMe —人 H Me’ Me B/Ga B/Hb A/Gc Ri,_ Me Me 〇r^: 零、人0^>e δΗ H Me’ Me Ha Hc Eb (20 μΜ) Me. MevMe hu.nX0XJ£^h H MeMe Ga Gb A/Gc Me Me Ha Hc Eb (20 μΜ) 154598.doc - 565 - 201134476 結構 IC50範圍 (nM)或 50%減少值 抑制％ (範圍） 濃度 (μιηοΙ/L) Me Me Me 〇 Me Me B/Ga Hb A/Gc ,.a Me Me Ga A/Gc Eb (20 μΜ) Me Me Me ^a0^： 〇 Me Me Ha Ib Hc Me. MevMe A/Ga A/Gc Eb (20 μΜ) Me Me Me H MeMe Ib Hc Ea (20 μΜ) Me. Ha Hb Hc
154598.doc -566- 201134476
結構 IC50範圍 (nM)或 50°/。減少值 抑制％ (範圍） 濃度 (μιηοΙ/L) 厂 c〇2H hoA^J oh (-)a Ic Fb (20 μΜ) 'h ,iPr i>Ct^0Ac Ha Hb Hc Me’ Me Ha Hb B/Hc 、NH 一。麟。 A/Ha Ib Hc Ha Hb Hc 〜〇 Ha Hb Hc 154598.doc - 567- 201134476 結構 IC50範圍 (nM)或 50%減少值 抑制％ (範圍） 濃度 (μιηοΙ/L) .. Ac、 Ha Hb Hc A/Ga Gb A/Gc 七 H〇V^H Ia Eb (20 μΜ) Ec (20 μΜ) H〇V^H Ha Ib Ec (20 μΜ) Ia Eb (20 μΜ) Fc (20 μΜ) Ha Eb (20 μΜ) Ec (20 μΜ) Me Me Me :Xy^S^ 〇H Me Me A/Ga Hb Gc 154598.doc •568- 201134476
結構 IC50範圍 (nM)或 50%減少值 抑制％ (範圍） 濃度 (μπιοΙ/L) Ia Ib Ic Ga B/Gc Eb (20 μΜ) Ί^Φ^：α A/Ga Hb A/Gc Ν A/Ga Ib A/Gc Me Me^e ηΛ^6^η MeMe A/Ga A/Gc Eb (20 μΜ) A/Ga Gb Ec (20 μΜ) 154598.doc 569- 201134476 結構 IC50範圍 (nM)或 50%減少值 抑制％ (範圍） 濃度 (μιηοΙ/L) Me, I：n0jg^〇H 〇H Me Me Cc Ε3(100μΜ) Ε^ΙΟΟμΜ) Me, MewMe Me Me Ga A/Gc Ε^ΐΟΟμΜ) Me Me 0H HN^J Me7 Me A/Ga B/Gb A/Gc Me' 〇H Me’ Me Ea (20 μΜ) Eb (20 μΜ) Ec (20 μΜ) Me〜B\J ° Me Me · Ha Hb A/Hc Me’ Me Fa (20 μΜ) Fb (20 μΜ) Fc (20 μΜ) 154598.doc -570- 201134476 結構 IC50範圍 (nM)或 50%減少值 抑制％ (範圍） 濃度 (μιηοΙ/L) Me. MevMe Et Me Me A/Ga B/Hb Gc mMVx 〇AC 〇 ^〇V〇Me0H V Me Me Ha C/Hb B/Hc Me, 0=^ H〇j^griC f Me〆 Me Ha Ib Hc Me, 0乂 rfc^_b Me’ Me Γ Ib Ic m\ ~\_y ° H〇^yMebH Me Me Ha Eb (100 μΜ) Ε'(ΙΟΟμΜ) Me Me Me Me’ Me Ha Hb Gc 154598.doc -571 · 201134476 結構 IC50範圍 (_或 50%減少值 抑制％ (範圍） 濃度 (μιηοΙ/L) Me. (/ ° Γ^〇λ^Μθ 0Η HN-J Me Me B/Ha B/Hb B/Hc Me Me Me Me7 Me Ha Hb Gc Me Me Me NMe2 H〇V^^e'bH Me’ Me Ha Eb (20 μΜ) Ec (20 μΜ) ΛΛβ Me Me r^vT Me’ Me Ha Eb (20 μΜ) Fc (20 μΜ) Me' MeJ«e 〇」 Me Me A/Ga Gb Gc Me' MeJ^e σα0ι^6^Μβ O'J Me’ Me A/Ga Hb Gc 154598.doc -572· 201134476
154598.doc - 573 - 201134476 結構 IC50範圍 (nM)或 50%減少值 抑制％ (範圍） 濃度 (μηιοΙ/L) Me, MeT〇 r〇rfcB^° Ha Hb Hc Me Me Me 〇CT »〇Jie A/Ga B/Hb Gc Me, Mey^®H Ηα。^^ H MeMe Ha Hc Eb (20 μΜ) ' Hy I：n〇4^"° B/Ha Hb A/Ic ^ hv Ha Hc Eb (20 μΜ) Η〇ν^0Η Ga Gc Eb (20 μΜ) ΗΟ^χ^0Η A/Ha H/Ib G/Hc
154598.doc -574 - 201134476
结構 IC50範圍 (_或 50%減少值 抑制％ (範圍） 濃度 (μιηοΐ/ί) B/Ga C/Hb B/G-Hc B/Ha Ib Hc 0 / \ B/G-Ha Ic Eb (20 μΜ) Ec (20 μΜ) H〇V^* 〇H Ga Ab A/Gc Ea(20 μΜ) Eb (20 μΜ) 0H r。 c〇"n^〇JXr Fa (20 μΜ) Fb (20 μΜ) Fc (20 μΜ) 0 /N Ha Ib Hc Fa (20 μΜ) Eb (20 μΜ) Ec (20 μΜ) 154598.doc •575 · 201134476 結構 IC50範圍 (nM)或 50%減少值 抑制％ (範圍） 濃度 (μιηοΙ/L) Ea (20 μΜ) Fb (20 μΜ) Fc (20 μΜ) 。典 Ea (20 μΜ) Eb (20 μΜ) Ec (20 μΜ) Ga Hb Gc Ga Eb (20 μΜ) Ec (20 μΜ) Ga Hb A/Gc Ha Ib Ic B/Ha B/Hb B/Hc
154598.doc - 576- 201134476
結構 IC50範圍 (nM)或 50%減少值 抑制％ (範圍） 濃度 (μιηοΙ/L) Me Me Me 及 Me Me Me 0^#^H 3:1 Ea (20 μΜ) Eb (20 μΜ) Ec (20 μΜ) 。典 A/Ga A/Gb A/Hc Ha Ib Ec (20 μΜ) Ea (20 μΜ) Fb (20 μΜ) Fc (20 μΜ) A/Ga B/Hb A/Gc 154598.doc •577- 201134476 結構 IC50範圍 (_或 50%減少值 抑制％ (範圍） 濃度 (μιηοΙ/L) B/Ha B/Hb B/Hc Ha Ib Ec (20 μΜ) ,ΦςΜ Ea (20 μΜ) Eb (20 μΜ) Ec (20 μΜ) r〇 HN0^〇J^J ； 〇H HN- Ga C/Hb A/Gc Eb (20 μΜ) Ec (20 μΜ) 〆 \ OH Ha Eb (20 μΜ) Ec (20 μΜ) Ib Ea (20 μΜ) Ec (20 μΜ) 〇 V^P人叫 e，4 濟。" Ha Ib Ec (20 μΜ)
154598.doc • 578- 201134476
結構 IC50範圍 (hM)或 50%減少值 抑制％ (範圍） 濃度 (μιηοΙ/L) Ea (20 μΜ) Eb (20 μΜ) Ec (20 μΜ) Ha Ib Ec (20 μΜ) Ha Ib Ic Ea (20 μΜ) Fb (20 μΜ) Fc (20 μΜ) Ha Ib Fc (20 μΜ) Ha Eb (20 μΜ) Ec (20 μΜ) 〇X〇i^^° Ea (20 μΜ) Fb (20 μΜ) Fc (20 μΜ) 154598.doc • 579- 201134476 結構 IC50範圍 (_或 50%減少值 抑制％ (範圍） 濃度 (μιηοΙ/L) Ea (20 μΜ) Eb (20 μΜ) Ec (20 μΜ) Cb Ic Ea (20 μΜ) hQ0j^- Ga B/Hb A/Gc Ha B/Hb B/Hc Ha Hb Hc B/Ga Hb Gc Ca Bb Bc
154598.doc -580- 201134476
結構 IC50範圍 (nM)或 50%減少值 抑制％ (範圍） 濃度 (μηιοΙ/L) A/Ga Hb Gc Fa (20 μΜ) Fb (20 μΜ) Fc (20 μΜ) ^q〇i^^〇A Ba Ea (20 μΜ) E-Fb(20 μΜ) Fc (20 μΜ) νΤ^Η Ha Hb Ic Ha Gc Eb (20 μΜ) ΛΑα Me ’ v_ 〇 r^〇jC0^H ° HO^AJ Ga Hb Gc 。 hq H MeMe A/Ga B/Hb A/Gc 154598.doc 581 - 201134476
154598.doc 582 · 201134476
154598.doc - 583 - 201134476 結構 IC50範圍 (_或 50%減少值 抑制％ (範圍） 濃度 (μιηοΙ/L) Μθ^〇η 1 Μ Μθ Μβ Ga Ib A/Gc MeV^'Me 0 ri>〇5^H rN^oV^08 LJ Me Me B/Ga A/Gc E/Fb (20 μΜ) H 0八你 〜 Me Me Ga Hb A/Gc 他' H 0八说 ^ Me Me Ga C/Hb A/Gc Me Me Me r〇 GoV^h 〇 J M Me Me Ha Ib E (20 μΜ) Me Me. H〇X^x^C Me Me Ha Ib E (20 μΜ) h. Me Me Me^ Me\L,〇 „〇V^"e- Me’ Me Ha Ib F (20 μΜ) Me〆 Μβγ__ ο ΜθΛΜθ A/Ga C/Hb A/Gc 154598.doc •584· 201134476
154598.doc • 585 · 201134476 結構 IC50範圍 (_或 50%減少值 抑制％ (範圍） 濃度 (μιηοΙ/L) HO一 Me、Me Y-OH Me〇n Λ& Me Ha Eb (20 μΜ) Eb (20 μΜ) HO一 »Λ_ Me Me 叫 y_〇H fie Me Ha Eb (20 μΜ) Eb (20 μΜ) ΓΤ ο-1 Me, Me々 R MeAMe Ha Eb (20 μΜ) Eb (20 μΜ) Me. ^ Me〇H 〇 厂人一。H ^ Me’ Me Ha Ib Hc y_ ΗΝα人j^0^〇H /Η H Me Me Ga Hb A/Gc 154598.doc -586 - 201134476
結構 IC50範圍 (nM)或 50%減少值 抑制％ (範圍） 濃度 (μιηοΙ/L) 叫 八 Me d7—八 Me M,N>N^〇-SfPMet>H Me^MeH A/Ga B/Gb A/Gc M® \0^Me 〇 士H V<N^O^P"et)H H(/^ Me^ieH A/Ga B/Hb A/Gc Me〆 MeHr^xO^Me Me· A/Ga B/Hb A/Gc Me. Me \°^Me μλ4^μ: MeMeH A/Ga B/Hb A/Gc Me, ^ ☆a屬〜H A/Ga B/Hb A/Gc CH^VT- 〇i R CHgiH3 A/Ga Hb A/Gc 154598.doc 587· 201134476 结構 IC50範圍 (nM)或 50%減少值 抑制％ (範圍） 濃度 (μιηοΙ/L) 〇J R CH?H3 A/Ga B/Hb Hc O Me Me A/Ga Hb A/Gc CH3 WH3 ά」 H CH^Hg Ha Ic Eb (20 μΜ) rY^^\CH J^]ahJch35h ch3 ch2 CH1PH3 A/Ga B/Hb A/Gc Me Μθγ1〇Η oo/0j^E^h ^ Me Me Ga A/Gc Eb (20 μΜ) Me^ Meyi〇H H m/W B/Ga B/Hb A/Gc
154598.doc -588 - 201134476
結構 IC50範圍 (nM)或 50%減少值 抑制％ (範圍） 濃度 (μιηοΙ/L) Me Μθ^οΗ ΗΝα 叉 ^ Me Me Ga B/Hb A/Gc Me. MeVMe 〇/^Λί rNA〇^x^Me^OH C7 w Me Me 〇 A/Ga B/Hb A/Gc «<», mym rXS^r% Me A/Ga B/Hb A/Gc Me/ MeVMe 〇r^pS 广人^®^ 一0H Γ 〇^J Me Me Me Ga Ac Eb (20 μΜ) 叫 MeVMe h2N 人。如 Γ Me’ Me Me Ga Hb Gc 154598.doc 589- 201134476 結構 IC50範圍 (nM)或 50%減少值 抑制％ (範圍） 濃度 (μιηοΙ/L) Mex MeyMe 0 ΗΝαΝ又。广 H Me^Me Me A/Ga C/Hb A/Gc Me. MeVMe 〇rfAi Me.NA〇0，!JMe〇H H Me Me A/Ga B/Hb A/Gc Me, Me rNV^M，卜 Me Me Ga Hb Gc Me. MeVMe n.n^〇W^H & Me Me f/ Ga Gc Eb (20 μΜ) Me〆 MeyMe 〇ΗΑί 广Νν9^δΗ。 Me Me Ga Ib Gc Me. Mey-Me 0cx 叉。匕 ^ Me Me Ga Ib Gc
154598.doc -590- 201134476
實例21.化合物
154598.doc -591 201134476
154598.doc -592- 201134476
154598.doc • 593 - 201134476
154598.doc -594- 201134476
154598.doc - 595 - 201134476
154598.doc -596 201134476
154598.doc -597 201134476
154598.doc •598 201134476
154598.doc 599- 201134476
Μθ Ν
154598.doc -600 201134476
154598.doc •601 · 201134476
154598.doc •602 201134476
HO
MeMe
MeMe
NldMe
Me Me^®e
ΜβΜθ
Me Me Me 今_ Wr\u
154598.doc •603 201134476
154598.doc •604· 201134476
154598.doc •605- 201134476
154598.doc •606 201134476
154598.doc -607 201134476
154598.doc 608 201134476
154598.doc -609 201134476
實例22.化合物 其中R10為： Me Me Π Me Ο Η〇2〇^Ν^ HVl 〇 V/ HNirV ho2c^〇 ho2c、 〆 ? H Η〇2α -、Ni Η 0 Η〇2σ^Ά CF3 ?f3 HN^ ηϊ5Ά τ5…fi’〆 广 ntV、 Tf、Nh H ho2c^n^ °vx H0，、GY' Me、 Μ Me ^
154598.doc •610- 201134476
M\ M VMe 其中R12為： ή Μβ^ cTf FsCG^n^X Η . 0¾ ·ν _γ\， Me h4 ΗΝ^η ην1^η Tf、iTf ho2c/^s^ ho2C\Y l^le
Me ^XykiJMe bH 其中 R1()為： M/krte Me 〇 ho2c 人 Me 0 零入ΚΛ< ho2c, Vl 0 H Me .Me Q H02C 乂以 4 ho2c^n^< H Me"Nv^ F3C02S、㈡〜Κγ Tf、力 H Me、 Me ^ HOzC^s^N^ 0 -611 - 154598.doc 201134476 〇Ν"Τ 0¾ ηϊ5^ ηϊ5^η H〇2Cvw/·''^ Η〇2γ Me ην4 ΤΎ 0 H02CO- Me 零〇^ Tf、N，〇£： Η
MeC Me όΗ 其中R10為： MeMe xy-^ζ HOzC^7 ^ ry〜 Me，N J Γ-Ν^ HOzC^7 Τ5 … Me 〇 ho2c人 Me 0 ho2c八口々 H〇2Vl 〇 广 HOzC^s^Kyj； ΜΠ H〇2C H H02CVv^n^><
^Me r〇 其中R12為： H Me Me Me^ H〇2C^-v^ HOzCs^-Oj； HOaCO^ 0¾ H〇2C,V Me HOaCO^ Me crY 0¾ ho2c^^-^
154598.doc -612- 201134476
儘管吾人已描述本發明之許多實施例，但顯而易知，可 改變基礎實例以提供利用本發明化合物及方法之其他實施 例。因此，應瞭解，本發明之範疇係由隨附申請專利範圍 界定，而非由已由實例表現之特定實施例界定。
154598.doc 613-

Claims (1)

  1. 201134476 七、申請專利範圍： 1· 一種式I化合物， (R4)n
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環A為具有〇-2個獨立地選自氣、氧或硫之雜原子的“了員 飽和或部分不飽和環； 環B、環C及環D各獨立地為飽和、部分不飽和或芳族， 或其氘化衍生物； 環E為具有〇_2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4_7員 飽和、部分不飽和或芳族環； R及R2各獨立地為鹵素、r、〇R、經適當保護之羥美、 SR、經適當保護之硫醇基、N(R)2或經適當保護之胺 基，或R1與R2—起形成具有〇_2個獨立地選自氮、氧或 硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和環； 谷K獨立地為氘 祝信况經取代之(：】.6脂族基，或 情況經取代之具有〇_4個獨立地選自氮、氧或硫之雜 子的3-8員飽和、部分不飽和或芳基環，其中·· 同-氮原子上之兩個R視情況與該氮原子一起形成視 況經取代之具有個獨立地選自氮、氧或硫 的W員餘和、部分不餘和或芳基環； 原 154598.doc 201134476 η為 0-2， R3、R4及R8各獨立地選自鹵素、CN、R、OR、經適當保 護之羥基、SR、經適當保護之硫醇基、S(0)R、 S02R、0S02R、N(R)2、經適當保護之胺基、N(R)C (O)R、N(R)C(0)C(0)R、N(R)C(0)N(R)2、N(R)C(0) OR、C(0)0R、0C(0)R、C(0)N(R)2 或 0C(0)N(R)2， 或： 同一碳上之兩個R4視情況一起形成視情況經取代之具有 0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-8員飽和或 部分不飽和螺式稠合環，或： 同一碳上之兩個R4視情況一起形成側氧基（oxo)部分、 肟、視情況經取代之腙或視情況經取代之亞胺； m為 0-2 ; 各 R5獨立地為 T-C(R’）3、T-C(R')2C(R")3、OR、經適當保 護之羥基、SR、經適當保護之硫醇基、S(0)R、 S02R、0S02R、N(R)2、經適當保護之胺基、N(R)C (O)R、N(R)C(0)C(0)R、N(R)C(0)N(R)2、N(R)C(0) OR、C(0)0R、0C(0)R、C(0)N(R)2 或 〇C(0)N(R)2， 視情況經取代之具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜 原子的3 - 8員飽和、部分不飽和或芳基單環，視情況經 取代之具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員飽和、部分不飽和或芳基雙環，或： 同一碳上之兩個R5視情況一起形成側氧基部分、將、視 情況經取代之腙、視情況經取代之亞胺，或視情況經 154598.doc -2- 201134476 取代之具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3_ 8員飽和或部分不飽和螺環； 各T獨立地為價鍵，或視情況經取代之直鏈或分支鏈、 飽和或不飽和Ci-6伸烷基鏈，其中τ之多至兩個亞甲基 單元視情況且獨立地經_〇_、_N(r)_、-S-、-C(O)-、 -S(O)-或-s(0)2-置換； 各R及R係獨立地選自鹵素、R、〇R、SR、s(〇)R、 S02R、0S02R、n(R)2、N(R)C(〇)R、N(R)C(0)C(0)R、 N(R)C(0)N(R)2、n(R)C(0)0R、N(R)S(0)R、N(R)S 〇2R、N(R)S〇2〇R、c(0)0R、〇c(〇)R、C(0)N(R)2、 〇C(0)N(R)2 ’或視情況經取代之具有〇_4個獨立地選 自氮、氧或硫之雜原子的3_8員飽和、部分不飽和或芳 基單環，或視情況經取代之具有〇_4個獨立地選自氮、 氧或硫之雜原子的8-10員飽和、部分不飽和或芳基雙 環，或： 兩個R，視情況一起形成側氧基部分、肟、視情況經取代 之月 、視情況經取代之亞胺，或視情況經取代之具有 〇·4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3_8員飽和或 部分不飽和環，或： 兩個R’’視情況一起形成側氡基部分、肟、視情況經取代 之腙、視情況經取代之亞胺，或視情況經取代之具有 0·4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-8員飽和或 部分不飽和環； R6 為函素、R、OR、SR、S(0)R、s〇2R、〇s〇2R、 154598.doc 201134476 N(R)2 、 N(R)C(0)R 、 N(R)C(0)C(0)R 、 N(R)C(0)N(R)2、N(R)C(0)0R、C(0)0R、0C(0)R、 c(o)n(r)2或 oc(o) N(R)2，或： R6與R5視情況一起形成視情況經取代之具有0-4個獨立地 選自氮、氧或硫之雜原子的3-8員飽和、部分不飽和或 芳基環； 尺7及1^各獨立地選自鹵素、CN、N3、R、OR、經適當 保護之羥基、SR、經適當保護之硫醇基、S(0)R、 S02R、0S02R、N(R)2、經適當保護之胺基、NRC (O)R、NRC(0)C(0)R、N(R)C(0)N(R)2、N(R)C(0)0R、 C(0)0R、0C(0)R、C(0)N(R)2 或 0C(0)N(R)2 ’ 或： R7與R7'—起形成側氧基部分，或視情況經取代之具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-8員飽和或部 分不飽和螺環； p為 0-4， 各R9係獨立地選自鹵素、R、OR、SR或N(R)2，或： 同一碳上之兩個R9視情況一起形成視情況經取代之具有 0-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-8員或部分 不飽和螺式稠合環，或： 同一碳原子上之兩個R9視情況一起形成側氧基部分； Q為價鍵，或視情況經取代之(：!.,〇伸烷基鏈，其中Q之一 個、兩個或三個亞曱基單元獨立地經-0-、-：^(尺)-、-8- 、-c(o)-、-oc(o)-、-c(o)o-、-oc(o)o-、-s(o)-或 -S(0)2-、-0S020-、-N(R)C(0)-、-C(0)N(R)-、-N(R)C 154598.doc -4- 201134476 (0)0-、-0C(0)NR-、-N(R)C(〇)NR_ 或 _Cy 置換； 各-Cy-獨立地為視情況經取代之二價飽和、部分不飽和 或芳族單環或雙環，其係選自6_1〇員伸芳基，具有1 4 個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子的5_1〇員伸雜芳 基，3-8員伸碳環基，或具有丨_4個獨立地選自氧、氮 或硫之雜原子的3_10員伸雜環基； R10為氫、齒素、視情況經取代之Cii()脂族、經適當保護 φ 之羥基、經適當保護之硫醇基、經適當保護之胺基， 視情況經取代之具有〇_4個獨立地選自氮、氧或硫2雜 原子的3-8員飽和、部分不飽和或芳基單環，視情況經 取代之具有〇-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8_ 1〇員飽和、部分不飽和或芳基雙環’可偵測部分、聚 合物殘基、肽、含糖部分，或類糖部分， 其中，當R為環時，R10在任何可取代碳上視情況 經1-5個R11取代且在任何可取代氮上視情況經R〗2 • 取代； 各 R"獨立地為鹵素、R、OR、SR、n(R)2、： (〇)R、N(R)C(0)OR、N(R)C(0)N(R)2、N(R)s〇2R、 n(r)so2or、s(o)r、S02R、〇s〇2R、C(0)R、 co2R、〇co2R、c(o)n(r)2或0C(0)N(R)2，或： 兩個R11視情況一起形成側氧基部分，或視情況經取 代之具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的 3-8員飽和或部分不飽和稠合或螺式稠合環；及 各 R12 獨立地為 R、OR、S(0)R、S〇2r、〇S〇2r、 154598.doc 201134476 c(〇)R、co2r、oc〇2R、， 或： R與Rn視情況一起形成視情況經取代之具有〇_4個 獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3_8員飽和或 部分不飽和稠合環。 2·如•月求項！之化合物，其中Q為視情況經取代之伸烷 基鏈，其中一個、兩個或三個亞甲基單元獨立地經_〇_ 、-S-、-C(o)-、-S02-或-Cy-置換。 3.如請求項2之化合物，其中Qg_〇·。 · 士 4求項1之化合物，其中Q為視情況經取代之C2_i〇伸烷 基键，其中兩個或三個亞曱基單元獨立地經_〇_及々-置 換0 5. 6.
    8. 如睛求項1之化合物’其中q為㈣烧基鍵，其中一個亞 甲基單元經-〇·置換及一個亞曱基單元經_Cy_置換。 如請求項1之化合物，其中：
    Q為視情況經取代之k。伸m其中兩個或三個亞 甲基單元獨立地經-〇_&_Cy_置換；及 厂獨立地為視情況經取代之具有1-4個獨立扣 氧氮或硫之雜原子的3-10員伸雜環基。 如凊求項6之化合物’其中各_Cy_獨立地為視情況* 之具有1-3個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子的^ 雜環基。 如凊求項7之化合物，丨中♦係選自伸四氫哌喃基、伸 四氣呋喃基、伸嗎啉基、伸硫代嗎啉基、伸哌啶基、伸 154598.doc •6· 201134476 、伸料絲、伸四氫㈣基及伸四氫硫代娘喃 土 ，、中各環視情況經取代。 9.如請求項8之化合物， 丹《f -Cy-為視情況經取代之伸嗎啉 基0 10·如咕求項丨之化合物’其",。為6員雜環，其含有"個 、氮t或硫之雜原子且在任何可取代碳上視情況經 1-5個R11取代且在任何可取代氮上視情況㈣12取代。 U. ^請求項10之化合物，其中R1。係選自由四氫派喃基、四 氫吱喃基、嗎啉基組成之群。 12.如請求項U之化合物，其中R10具有下式：
    13.如請求項12之化合物，其中R!2為視情況經取代之Ci6脂 族基。 修14.如請求項12之化合物，其中R〗2為選自由以下組成之群的 保護基：第三丁氧基羰基（BOC)、乙氧基羰基、曱氧基 幾基、二氣乙氧基幾基、稀丙氧基幾基（Alloc)、节氧基 羰基（CBZ)、烯丙基、鄰苯二曱醯亞胺基、苄基（Bn)、 蕹基曱基羰基（Fmoc)、曱醯基、乙醯基、氣乙醯基、二 氣乙醯基、三氣乙酿基、苯基乙酿基、三氟乙酿基、节 醯基、曱績醢基、曱苯續醢基及三氟曱確醯基。 15.如請求項12之化合物，其中R1G具有以下任一式： 154598.doc 201134476 〔m;r、〔;广 C(0)R C02R SOzR C(0)N(R)2 C：Xx 且其中當R1G為i〇2R時，R不為氫。 16.如請求項1之化合物，其中R1G係選自：
    154598.doc 201134476
    154598.doc 201134476
    中該化合物具有式V-a-xi : 17. 如請求項1之化合物，其
    (R5)^ V-a-xi 或其醫藥學上可接受之鹽。 长項1之化合物，其中q為視情況經取代之伸烷 其中一或兩個亞曱基單元獨立地經_〇c(〇) NR_或 -Cy-置換。 如月求項18之化合物，其中q為視情況經取代之Cm伸 烷基鏈，其中兩個亞甲基單元獨立地經_〇c(〇)nr•及 -Cy-置換。 瓜如請求項19之化合物，其中_Cy·獨立地為視情況經取代 之具有W個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子的3_1〇員伸 雜環基。 21•如請求項2G之化合物，其中♦獨立地為視情況經⑽ 之具有W個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子 4 雜環基。 154598.doc 10· 201134476 22. 如請求項20之化合物，其中想 Ly-獨立地為視情況經取代 之3-8員伸碳環基。 23. 如清求項20之化合物，其中_cv想六± '、甲Ly-獨立地為視情況經取代 之4員伸碳環基。 24. 如請求項1之化合物’其中R10為 、τ Λ馮虱且Q為視情況經取代 之c2-,❶伸烷基鏈，其中兩個或三個亞甲基單元獨立地經 -〇C(0)NR-及_Cy-置換。
    25. 如請求項18之化合物，其中_q_rio係選自：
    Oo 人 Ο〆、 Η 26.如請求項1之化合物’其中Q為視情況經取代之C2-1()伸烷 基鏈，其中一或兩個亞曱基單元獨立地經-OC(O)-及-Cy- I54598.doc 11 201134476 置換。 27. 如請求項26之化合物，其中Q為視情況經取代之C2i〇伸 烷基鏈，其中兩個亞曱基單元獨立地經_〇c(〇)及_Cy置 換。 28. 如請求項27之化合物’其中_Cy獨立地為視情況經取代 之具有1-4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子的3_1〇員伸 雜環基。 29. 如請求項28之化合物’其中介獨立地為視情況經取代 之具有i-4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子的4_6員伸 雜環基。 30. 如請求項29之化合物，其中至少一個雜原子為經選自以 下之保護基取代之氮：第三丁氧基羰基（B〇c)、乙氧基 羰基、甲氧基羰基、三氣乙氧基羰基、烯丙氧基羰基 (Alloc)、节氧基羰基（CBZ)、烯丙基、鄰苯二曱醯亞胺 基、苄基（Bn)、苐基甲基羰基（Fm〇c)、甲醯基、乙醯 基、氣乙醯基、二氣乙醯基、三氣乙醯基、苯基乙醯基、二氟乙醯基、苄醯基、曱磺醯基、甲苯磺醯基及三 氟甲磺醯基。 31. 如請求項26之化合物，其中Rio為氫。 32. 如請求項26之化合物，其中_q_ri〇係選自： CN 叉 Λ ΗΟ^ ΟΛλΛ HOOC οΛ.λ
    F 154598.doc -12- 201134476 人 γο 〇人〇A °Y^hK^ HI〇 青求項1之化合物，其中R5係選自以下任一式：
    34·如明求項33之化合物，其中R5之同一氮原子上之兩個R 與°亥氮原子一起形成視情況經取代之具有0-4個獨立地選 自氣、氧或硫之雜原子的3_8員飽和、部分不飽和或芳基 環。 35·如明求項33之化合物，其中各尺獨立地為氫或視情況經 取代之。1-6脂族基。 3 6.如明求項3 3之化合物，其中r5係選自： 154598.doc •13· 201134476
    154598.doc •14- 201134476
    37.—種化合物，其係選自：
    154598.doc 15 201134476
    〇cr
    °CT
    154598.doc -16- 201134476
    154598.doc -17- 201134476
    154598.doc 18- 201134476
    154598.doc •19- 201134476
    154598.doc ·20· 201134476
    hnCT
    AcnC7^
    154598.doc -21 - 201134476
    154598.doc -22- 201134476 H〇2〇
    ίΤ
    154598.doc 201134476 Me Me
    Me Me Me, Μβν^β Me W X-OH
    HN、i 丄丄、J Me ί)Η 〇 ’OAc HN Me Me -24- 154598.doc 201134476
    154598.doc -25- 201134476
    154598.doc ·26· 201134476 Me2N. Cx
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    3 8. —種組合物，其包含如請求項1之化合物及醫藥學上可 接受之賦形劑。 39.如請求項38之組合物，其進一步包含一或多種其他治療
    劑。 40.如請求項39之組合物，其中該其他治療劑為乙醯膽鹼酯 酶抑制劑，美金剛胺（memantine)，NMDA抑制劑，L-DOPA/卡比多巴（carbidopa)、恩他卡朋（entaca-pone)、羅 °比尼洛（ropinrole)、普拉克索（pramipexole)、漠麥角環肽 (bromocriptine)、培高利特（pergolide)、苯海索 (trihexephendyl)、金剛胺（amantadine);治療多發性硬化 症之藥劑；β-分泌酶抑制劑/調節劑；γ-分泌酶抑制劑/調 節劑；HMG-CoA還原酶抑制劑；NSAID，包括布洛芬 (ibuprofen)，維生素E ;抗類澱粉蛋白抗體，包括人類化 單株抗體；CB-1受體拮抗劑或CB-1受體反向促效劑；抗 生素，諸如多西環素（doxycycline)及利福平（rifampin); 膽驗酯酶抑制劑，諸如加蘭他敏（galantamine)、利斯的 明（rivastigmnine)、多奈 0底齊（donepezil)及他克林 (tacrine)；生長激素促泌素，諸如伊布莫舍 (ibutamoren)、曱石夤酸伊布莫侖（ibutamoren mesylate)及 卡普瑞林（capromorelin);組織胺H3括抗劑；AMPA促效 154598.doc -59- 201134476 劑；PDE-IV、PDE-V、PDE-VII、PDE-VIII及 PDE-IX抑 制劑；GABAa反向促效劑；及神經元菸鹼促效劑及部分 促效劑；血清素受體拮抗劑。 41. 42. 43. 44. 45. 46. 47. 48. 一種降低患者類澱粉_β (1_42)肽含量的方法，其中該方 法包含投與該患者如請求項i之化合物或其醫藥學上可 接受之組合物。 一種降低細胞中類澱粉(1_42)肽含量的方法，其包含 使該細胞與如請求項1之化合物接觸。 一種減少細胞中類澱粉·Ρ (1_42)而不實質上降低該細胞 中類殿粉-β (1-40)肽含量的方法，其包含使該細胞與如 請求項1之化合物接觸。 一種減少細胞中類澱粉_β (1_42)且增加該細胞中類澱粉_ β (1-37)及類澱粉·β (1_39)中之一或多者的方法，其包含 使該細胞與如請求項1之化合物接觸。 一種減少細胞中類澱粉_|3 (142)與類澱粉ρ 兩者之 方法其包含使该細胞與如請求項1之化合物接觸。 一種選擇性降低患者類澱粉(1_42)肽含量的方法，其 中該方法包含投與該患者如請求項1之化合物或其醫藥 學上可接受之組合物。 -種治療與船殿粉_β (1_42)肽相關之疾病或減輕其嚴重 度之方法’其中該方法包含投與該患者如請求項1之化 合物或其醫藥學上可接受之組合物。 如凊求項47之方法’其中該疾病係選自阿茲海默氏症 (eimer s disease)、帕金森氏症（parkins〇nis disease)、 154598.doc 201134476 唐氏症候群（D〇Wn，s syndrome)、包涵體肌炎（A_p沈積於 周邊肌肉中，導致周邊神經病變）、腦類澱粉血管病變 (類澱粉於腦血管中），及輕度認知障礙，以及症狀前、 前驅性或癡呆前AD。
    如請求項48之方法，其中該方法可用於治療患者之阿兹 海默氏症或減輕其嚴重度，其中該方法包含投與該患者 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之組合物。 如請求項41之方法，其中該方法不影響Ν〇ί^加工 (processing) ° 51. 如請求項50之方法’其中類澱粉_p 〇_42)肽與類澱粉卬 (1-40)肽之比率自約Q丨至約Q4之範圍降至約至約 〇.〇8之範圍。 52. 如請求項之方法，其進一步包含投與一或多種選自以 下之其他療劑.乙醢膽驗酯酶抑制劑，美金剛胺， NMDA抑制劑，L_D〇pA/卡比多巴、恩他卡朋、羅。比尼 洛、普拉克索、溴麥角環肽、培高利特、苯海索、金剛 胺；治療多發性硬化症之藥劑；β·分泌酶抑制劑/調節 劑；γ-分泌酶抑制劑/調節劑；hmg_c〇a還原酶抑制 d，NSAID ’包括布洛芬，維生素E ;抗類澱粉蛋白抗 體包括人類化單株抗體；受體枯抗劑或受體 反向促效劑，抗生素’諸如多西環素及利福平；膽驗醋 酶抑制劑，諸如加蘭他敏、利斯的明、多奈痕齊及他克 林；生長激素促泌素，諸如伊布莫舍、甲續酸伊布莫余 及卡3瑞林’組織胺H3拮抗劑；ampa促效劑；PDE_ 154598.doc -61- 201134476 IV、PDE-V、PDE-VII、PDE-VIII 及 PDE-ΙΧ 抑制劑； GABAa反向促效劑；及神經元菸鹼促效劑及部分促效 劑；血清素受體结抗劑。
    154598.doc -62- 201134476 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (R4)n R3卜，
    154598.doc
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