TW201131032A - Blood transcriptional signature of active versus latent mycobacterium tuberculosis infection - Google Patents

Blood transcriptional signature of active versus latent mycobacterium tuberculosis infection Download PDF

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Jacques F Banchereau
Damien Chaussabel
Anne O'garra
Matthew Berry
Onn Min Kon
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Baylor Res Inst
Medical Res Council
Imp College Healthcare Nhs Trust
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201131032 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明大趙上係關於結核分枝桿菌 ii^ercw/os⑷感染領域，且更特定言之係關於在治療之 前、期間及之後用於診斷、預後及監測似乎為潛伏性或無 症狀之活性結核分枝桿菌感染及疾病進展的方法、套組及 系統。 【先前技術】 在不限制本發明範疇的情況下，其背景描述與結核分枝 桿菌感染之鑑別及治療相關聯。 肺結核（PTB)為全世界由結核分枝桿菌（_M. iMercM/ohs) 引起之罹病率及死亡率之主要且漸增的病因。然而，大多 數感染結核分枝桿菌之個體保持為無症狀的，從而使感染 保持處於潛伏形式且據信此潛伏狀態係由活性免疫反應維 持（WHO ; Kaufmann，SH 及 McMichael, AJ.，Nat Med， 2005)。此係由以下報導（Keane)支持，該等報導顯示以抗 TNF抗體治療克羅恩氏病（Crohn's Disease)或類風濕性關節 炎患者可導致自體免疫症狀改善，但另一方面使先前與結 核分枝桿菌接觸之患者的TB再活化（reactivation)。對結核 分枝桿菌之免疫反應為多因子的且包括遺傳決定之宿主因 子，諸如Thl轴之TNF、及IFN-γ及IL-12(評述於Casanova， Ann Rev; Newport中）。然而’成年肺TB患者之免疫細胞 可產生IFN-γ、IL-12及TNF，且IFN-γ療法不有助於改善疾 病（評述於Reljic，2007，J Interferon & Cyt Res” 27，353-63 152579.doc 201131032 幻’從而表明大量宿主免疫因子涉及於對抗結核分枝桿 菌之保護及潛伏狀態之維持。因此，瞭解誘導於潛伏性tb 相對於活性ΤΒ中之宿主因子可提供關於可控制結核分枝桿 菌感染之免疫反應的資訊。 ΡΤΒ之診斷由於許多原因可能困難且有問題。首先，由 顯微法檢查來證明唾液中存在典型結核分枝桿菌（抹片 (隨ar)陽性）僅丨有50_7〇%之敏感性，且陽性診斷需要由 培養來分離結核分枝桿菌，可能耗時長達8週^此外一 些患者之唾液呈抹片陰性或不能產生唾&，因此需要由支 氣e鏡（種杈襲性程序）另外取樣。由於PTB診斷之此等 限制，有時測試抹片陰性患者之結核菌素⑽⑽丨in)(ppD) 皮膚反應性（孟陀s(Mant0UX))。然*，結核菌素（PPD)皮 膚反應|±不此區分BCG接種、潛伏性或活性TB。對此問題 回應’已開發出對BCG中不存在之特異性結核分枝桿菌抗 原具有免疫反應性的檢定.然而，如在干擾素丫釋放檢定 (IGRA)中血細胞產生ΙΡΝ_γ所測量，對此等結核分枝桿菌 抗原的反應性無法區分潛伏性疾病與活性疾病。潛伏性tb 在臨床上定義為在不存在臨床症狀或病徵、或活性疾病之 放射學表明下’以ppD經皮内攻擊患者時有遲發型過敏反 應，連同IGRA陽性結果。潛伏性/休眠結核（TB)之再活化 帶來的重大健康危害為具有傳播給其他個體之風險，因此 反映^伏性與活性TB患者差異之生物標記可用於疾病管 理，尤其因為抗分枝桿菌藥物治療為費力的並可能導致嚴 重副作用。 152579.doc 201131032 大多數感染結核分枝桿菌之個體處於無症狀，估計世界 人口之三分之一經細菌潛伏性感染，因此提供疾病蔓延之 巨大儲集器（reservoir)。在描述為經潛伏性感染之此等人 中，5-15%將在其一生中形成活性TB疾病7,8。因此，潛伏 性TB患者代表臨床上異質分類（heter〇geneous classificati〇n), 範圍為將在整個生命中無症狀之大多數患者至將進展成疾 病再活化之彼等患者9。潛伏性丁8之診斷僅基於傳統上由 對結核分枝桿菌抗原之皮膚反應所產生的免疫敏化跡象， 該皮膚反應為一種特異性因對非病原分枝桿菌（包括疫苗 BCG)之陽性反應而受損的測試。測定血細胞分泌針對特 異性結核分枝桿菌抗原（IGRA)的IFN-γ之更新檢定較少經 歷此問題，但與皮廣測試類似，不能區分潛伏性疾病與活 性疾病，亦不能明確鑑別可能進展成活性疾病之彼等患者 10。鑑別最容易處於再活化風險中之彼等患者將有助於靶 向預防性療法，此具有重大意義，因為抗分枝桿菌藥物治 療冗長且可導致嚴重副作用。因此，迫切需要診斷、治療 及接種之新工具，但開發此等工具之努力已受不完全瞭解 TB之複雜潛在發病機制的限制。 【發明内容】 本發明包括相較於健康對照，鑑別潛伏性相對於活性結 核病患者之方法及套組。在一實施例中，具有不同及相反 免疫特徵之血液的微陣列分析用於測定、診斷、追蹤並治 療潛伏性相對於活性結核病（TB)患者。本發明首次提供區 分TB感染之異質性之能力，其可用於決定哪些潛伏性 152579.doc 201131032 症狀TB感染而給予抗分枝 個體應由於活性而非潛伏性/無 桿菌化學療法。 在-實施例中，本發明包括一種預測似乎為潛伏性/無 症狀之活性結核分枝桿菌感染之方法，其包含：由疑受壯 核分枝桿菌感染之患者獲得患者基因表現資料集；將患者 基因表現資料集揀選成-或多個與結核分枝桿菌感染相關 之基因模組；及比較-或多個基因模組中每—者之患者基 因表現資料集與亦揀選成相同基因模組之非患者基因表二 資料集；彡中一或多個基因模組之患者基因表現資料集中 基因表現總數之增加或❹指示活性結核分枝桿菌感染而 非潛伏性/無症狀結核分枝桿g感染。在—態樣中，該方 法進-步包含使用敎之崎基因產物資訊來敎診斷、 預後或治療計劃中之至少一者之步驟。在另一態樣中該 方法亦可包括區分潛伏性TB患者與活性TB患者的步驟。 在一態樣中，患者基因表現資料集來自於全血、周邊血液單 核細胞、或唾液之至少一者中的細胞。在另一態樣令，將患 者基因表現資料集與至少1〇、2〇、4〇、5〇、7〇、8〇、9〇、 1〇〇、125、150、200、250、300、350 或 393個選自表 2 中之 基因進行比較。在另一態樣中，將患者基因表現資料集與至 少 10、20、40、5〇、70、8〇、9〇、1〇〇、125、15〇或2〇〇個由 模組Ml·3、M2.8、M1.5、Μ2·6、M2.2及3.1之至少一者中之 基因獲得的基因進行比較。在另一態樣中，與結核分枝桿 菌感染相關之基因模組係選自由模組Μ1.3、模組Μ2.8、模 組Μ1.5、模組Μ2·6、模組Μ2.2及模組3_1組成之群。在另 152579.doc 201131032 態樣中’與結核分枝桿菌感染相關之基因模組以B細胞 相關基因之減少、τ細胞相關基因之減少、骨趙相關基因 之增加嗜中性白血球相冑轉錄物及干擾素誘冑性（I印) 基因之增加的變化進行選擇^在另―態樣中，患者疾病狀態 進一步經㈣者肺敎放射分㈣確定H祕中，該 方法亦包括/則疋已經治療患者之後的治療患者基因表現資 料集及確定治療患者基因表現資料集是否已返回至正常基 因表現資料集，藉此確定患者是否已經治療的步驟。 在另一實施例中，本發明為一種用於區分疑受結核分枝 桿菌感染之患者的活性與潛伏性結核分枝桿菌感染的方 法，該方法包含：獲得由患有活性結核分枝桿菌感染之第 -臨床組獲得之第-基因表現資料t、由潛伏性結核分枝 桿菌感染患者之第二臨床組獲得之第二基因表現資料集、 及由非感染個體之臨床組獲得之第三基因表現資料集；產 生包含第一資料集、第二資料集及第三資料集之任兩者之 間的差異基因表現之基因叢（gene ciuster)資料集；及測定 指示潛伏性感染、活性感染或健康之獨特表現/呈現模 式’其中患者基因表現資料集包含至少6、1〇、2〇、4〇、 50、70、80、90、100、125、150、或 200 個由模組 M13、 M2.8、Μ1·5、M2.6、M2.2及3.1之至少一者中之基因獲得 的基因。 在另一實施例中，本發明為一種用於診斷疑受結核分枝 桿菌感染之患者感染的套組，該套組包含：用於由串者獲 得患者基因表現資料集之基因表現偵測器，其中表現之美 152579.doc ⑧ 201131032 因由患者全血獲得·，及能夠將基因表現資料集與與結核分 枝桿菌感染相關之預定基因模組資料集進行比較且區分感染 患者與.非感染患者的處理器，其中全血顯示相較於匹配非感 染患者’ 一或多個轉錄基因表現模組中聚核苷酸含量之總 體變化（aggregate change)，藉此區分活性與潛伏性結核分 枝桿菌感染。在一態樣中，患者基因表現資料集由周邊血 液單核細胞獲得。在另一態樣中，將患者基因表現資料集 與至少 10、20、40、50、70、80、90、100、125、150、 200 ' 250、300、350或393個選自表2中之基因的基因進行比 較。在另一態樣中，將患者基因表現資料集與至少1〇、2〇、 40、50、70、80、90、1〇〇、125、150 或 200 個由模組 Ml.3、 Μ2·8、Μ1·5、Μ2.ό、Μ2·2及3.1之至少一者中之基因獲得的 基因進行比較。在另一態樣中，與結核分枝桿菌感染相關之 基因模組係選自由模組Μ1.3、模組Μ2.8、模組Μ1.5、模組 Μ2.0、模組Μ2.2及模組3.1組成之群。在另一態樣中，與結 核分枝桿菌感染相關之基因模組以Β細胞相關基因之減 少、Τ細胞相關基因之減少、骨髓相關基因之增加、嗜中性 白血球相關轉錄物及干擾素誘導性（IFN)基因之增加的變化 進行選擇。在另一態樣中，基因係選自PDL-i、CASP5、 CR1、CASP5、TLR5、ΜΑΡΚ14、STX11、BCL6及C5。 本發明之另一實施例為一種用於診斷患有活性及潛伏性 結核分枝桿菌感染之患者的系統，其包含：用於由患者獲 得患者基因表現資料集之基因表現偵測器，其中表現之基 因由患者全jk獲得；及能夠將基因表現資料集與與結核分 152579.doc 201131032 枝桿菌感染相關之預定基因模組f料集進行比較且區分感 染患者與非感染患者的處理器’ 全血顯示相較於匹配 非感染患者，-或多個_基因表㈣財聚”酸含量 之總體變化，藉此區分活性與潛伏性結核分枝桿菌感染， 其中基因模組資料集包含模組M1 3、M2 8、mi 5、 M2.6、M2.2及3」中之至少一者。在一態樣中，將患者基 因表現資料集與至少10、20、40、5〇、7〇、8〇、9〇、 100、125、150、200、250、300、350或 393個選自表2中 之基因的基因進行比較。在另一態樣中，將患者基因表現 資料集與至少 10、20、40、50、70、80、90、100、125、 150或 200個由模組 M1.3、M2.8、M1.5、M2.6 ' M2.2及 3.1 之至少一者中之基因獲得的基因進行比較。在另一態樣 中’與結核分枝桿菌感染相關之基因模組係選自由模組 M1.3、模組M2.8、模組M1.5、模組M2.6、模組M2.2及模 組3.1組成之群。在另一態樣中，與結核分枝桿菌感染相 關之基因模組以B細胞相關基因之減少、τ細胞相關基因之 減少、骨髓相關基因之增加、嗜中性白血球相關轉錄物及 干擾素誘導性（IFN)基因之增加的變化進行選擇。在另一 態樣中，基因係選自PDL-1、CASP5、CR1、CASP5、 TLR5、MAPK14、STX11、BCL6及 C5。 【實施方式】 為更充分理解本發明之特徵及優點，現連同附圖一起參 考[實施方式]。 儘管下文詳細論述達成及使用本發明之各種實施例，但 152579.doc 201131032 應瞭解，本發明提供可在多種特定情形中具體化之許多可 應用之發明概念。本文所論述之特定實施例僅說明達成及 使用本發明之特定方式且並不限定本發明之範疇。 為有利於理解本發明，下文定義許多術語。本文所定義 之術語具有如一般熟習本發明相關領域者通常所理解之含 義。諸如「一」及「該」之術語並不意欲僅指代單數實 體，而包括可用於說明之特定實例的一般種類。本文之術 語用於描述本發明之特定實施例，但除如申請專利範圍中 所概述外，其使用並不限定本發明。除非另作定義，否則 本文所用之所有技術及科學術語具有熟習本發明所屬技術 者通常所理解之含義。以下參考文獻向熟習此項技術者提 供本發明所用之許多術語的一般定義：Singleton等人， Dictionary of Microbiology and Molecular Biology (第 2版 1994) ； The Cambridge Dictionary of Science and Technology (Walker編，1988) ; The Glossary of Genetics，第 5版，R. Rieger 等人（編），Springer Verlag (1991);及 Hale及 Marham， The Harper Collins Dictionary of Biology (1991) 0 各種生物化學及分子生物學方法在此項技術中已為熟 知。舉例而言，分離及純化核酸之方法詳細描述於以下文 獻中：WO 97/10365 ; WO 97/27317 ; Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology: Hybridization with Nucleic Acid Probes，第 I 部分 Theory and Nucleic Acid Preparation，（P. Tijssen編）Elsevier，N.Y. (1993)之第 3章； Sambrook等人，Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 152579.doc 201131032
Cold Spring Harbor Press，Ν.Υ.，（1989);及 Current pr〇t〇c〇ls in Molecular Biology，（Ausubel，F.M·等人編）J〇hn Wiley &
Sons，Inc” New York (1987-1999)，包括增刊。 生物資訊定義 如本文所用之「物件」係指所關注之任何項目或資訊 (一般為文子，包括名詞、動詞、形容詞、副詞、片狂、 句子、符號、數字特徵等）。因此，物件為可形成關係之 · 任何事物及可自來源獲得、鑑別及/或搜尋之任何事物。 「物件」包括（但不限於）諸如基因、蛋白質、疾病、表 型、機制、藥物等之所關注實體。在一些態樣中，如下文 進一步描述，物件可為資料。 如本文所用之「關係」係指同一單元（例如片語、句 子、兩行或兩行以上文字、段落、部分網頁、頁面、雜 諸、論文、書等）内之物件共同出現。其可為文字符 號、數字及其組合。 如本文所用之「元資料内容」係指關於在資料源中之文 字組織的資訊。元資料可包含諸如都柏林核心元資料 (Dublin Core metadata)之標準元資料或可具集合特定性。 元資料格式之實例包括（但不限於）用於圖書館目錄之機器 可讀目錄（Machine Readable Catalog，MARC)記錄、資源 描述形式（Resource Description Format，RDF)及可延伸性 標示語言（Extensible Markup Language，XML)。可手動或 經由自動資訊擷取演算法產生元物件。 如本文所用之「引擎」係指執行其他程式之核心功能或 152579.doc J2 • ⑧ 201131032 基本功能之程式。舉例而言，引擎可為協調其他程式之整 體操作的操作系統或應用程式中之中心程式。術語「引 擎」亦可指代含有可改變之演算法的程式。舉例而令’可 設計知識發掘引擎使得其鑑別關係之方法可改變以反映將 關係加以鑑別及排序之新規則。 本文所用之Βσ義分析」係指（例如）經由移除字尾或 取詞幹或藉由採用詞庫來鑑別表示類似概念之詞之間的關 係。「統計分析」係指基於對各項目（詞、詞根、詞幹、η 元語法（n-g叫、片語等）出現之次數進行計數的技術。在 關於主題無限制之集合中，不同情形中所用之相同片达可 表示不同概念。片語共同出現之統計分析可幫助解析詞義 歧義。「語法分析」可用於藉由詞性分析來進一步減少歧 義。如本文所用之該等分析中之一或多者更一般而言稱作 Μ法分析」。「人工智慧(AI)」係指諸如電腦之非人類 裝置執行人類將認為值得關注或「智慧」之任務的方法。 實例包括鑑別照片、理解口語詞或書寫文字及解決問題。 如同「資訊」及「知識」’諸如「資料」、「資料集 及「資訊」之術語常常可互換制。如本文所用之;^ 料」為作為經驗量度或量度組之最基本單位。編釋資料以 構成資訊’但資料根本上獨立於資訊且可組合成資料集 亦即，-組資料。相比之下，資訊來源於關注，例如出於 發現與心血管疾病風險相關聯之變數的目的，、 可集中於種族、性別、身高、體重及飲食'然而：二位) 相同資料以開發公式或產生關於飲食偏好之「資訊」，亦 152579.doc -13· 201131032 即’超級市場中某些產品具有較高銷售可能性之可能性。 :本文所用之術語「資料庫」係指原始資料或編譯資料 諸存庫即使在資料攔内可發現各種資訊面。資料庫可 包括或多個資料集。通常組織資料庫以使可存取、管理 及更新其内容（例如，資料庫為動態的）。由於資料及資訊 源為資料庫，因此術語「資料庫」及「源」在本發明 传使用。然而’「源資料庫」或「源資料」-般 =㈣，例如輸人线中以供鑑別物件且確定關係 為。rt字及/或結構化資料。源資料庫可能為或可能不 之門的關：庫。然而’系統資料庫通常包括儲存涉及物件 間的關係之值的關係資料庫或一些等效類型之資料庫。 使η:用之「系統資料庫」*「關係資料庫」可互換 的表格ΓίΓ或多個組織為—組含有符合預定類別之資料 個由行;^義㈣合°舉例而言’資料庫表格可包含一或多 定義 =:(例如屬性)，而資料庫之列可含有由行 義之類別的獨特物件。因此， 具有關於該基因之存在、不"基因一致性之物件可 資料庫之列亦可稱作「华」且二或表現量之行。關係 係資料庫之情形中「：二般由其行之值定義。在關 有致值。 」為攔（諸如行）可包括之-系列 如本文所用之「知識域，仫4t么 域，例如所有生物醫學資料 料（例如生物醫學資料〜a將來自若干域之資 科有時可使對僅精通—個領域或研究（一個 I52579.doc 201131032 域）之常人而言不可匯合於一起之事物相關聯。「分散式 貝料庫」係指在網路之不同點中可分散或複製之資料庫。 如本文所用之「資訊」係指可包括數字、字母、數字 。子母"^或得自或源自一組資料之結論的資料集。「資 為=貝Λ之里度或統計及基本單位。「資訊」亦可包 括其他類型之資料，諸如詞、符號、文字（諸如非結構化 自由文字）'代碼等。「知識」寬鬆地定義為—組提供對 系統之充分理解以模擬因果之資訊。為延伸先前實例，可 ^關於人°統計學、性別及優切買之資訊來開發食品 區域性市場策略，而買主可使用關於國籍…作 為產品進口之準則。重 精之貝λ作 J重要的疋，注意到資料、資訊與知識 ，：嚴格界限’该二個項目有時視為等效的。一般 ^貝料來自檢查’ f訊來自關聯，且知識來自模擬。 定 電腦耘式」一般係指遵照特 疋程式6又计語言之規則且包八 i 3 了 77成解決或執行某一功 月匕、任務或問題所需之「代 、 s ^ 1奴」之直告及敘述或指令的 叹法早位。程式設 叙為用於表達程式之人工語 Β ° 如本文所用之「李 個進r次4』老 」或電腦系統」—般係指一或多 「李絲裎#去 邊。又備及軟體。「使用者」或 糸統刼作者」一般包括 使用缔「# 、 ； •理及資訊交換之目的 =用左使用者裝置」（例如電腦、 腦網路的個人。H 裝置專）存取之電 ^ 又為在無人為干預之情況下可 進仃包括眾多算術運算及邏 頁之It況下了 、輯運异之實質性計算的功能單 152579.doc 201131032 元。 如本文所用之「康用私碰 應用軟體」或「應用程式」 一厂供_j 力文1示孑i 定針對解決應用問題之軟體或程式。「應 由最終使用者提交且需要 " 」般為 題。 要資。κ處理以使之得以解決之沒 如本文所用之 …、、s。言」係指其規則基於當别用法i 未特別規定之語言，例如英文、西班牙文或中文。如本: 所用之Λ工β吾吕」係指在使用前明確確立其規則之— 言’例如電腦程式設計語t，諸如c、c++、Java° BASIC、FORTRAN或 COBOL。 如本文所狀「統計相關性」係指使用排序機制中之一 或多者（⑽比率、強度等），其中若關係比隨機機會所預 期顯著更頻繁地出現’則將其確定為統計學上相關的。 如本文所用之術語「協同調節基因」或「轉錄模組」可 互換使用以指代特定基因之分組基因表現型態（例如，與 特定基因序列相關之信號值p各轉錄模組使兩個關鍵資 料塊（文獻搜尋部分與獲自基因微陣列之實際經驗基因表 現值資料）相關聯。選入轉錄模組中之基因組係基於基因 表現資料之分析（如上文所述之模組擷取演算法）。其他步 驟知由 Chaussabel，D·及Sher, A· Mining microarray expression data by literature profiling. Genome Biol 3, RESEARCH0055 (2002)(http://genomebiology.c〇m/2002/3/10/research/005 5) 教示’相關部分以引用的方式併入本文中，且表現資料獲 自所關注之疾病或病狀’例如全身性紅斑性狼瘡症、關節 I52579.doc -16- ⑤ 201131032 炎、淋巴瘤、癌瘤、黑色素瘤、急性感染、自體免疫性病 症、自體發炎性病症等。 下表列出用於開發轉錄模組之文獻搜尋部分或貢稿的關 鍵詞之實例。熟習此項技術者將認識到可易於選擇其他術 語用於其他病狀，例如特定癌症、特定傳染病、移植等。 舉例而言，下文將與τ細胞活化相關之基因及彼等基因之 信號描述為模組ID「Μ 2.8」，其中某些關鍵詞（例如淋巴 瘤、Τ細胞、CD4、CD8、TCR、胸腺、淋巴、IL2)用於鑑 別關鍵Τ細胞相關基因，例如Τ細胞表面標記（CD5、CD6、 CD7、CD26、CD28、CD96);由淋巴系細胞表現之分子 (淋巴毒素β、IL2誘導性Τ細胞激酶、TCF7 ;及Τ細胞分化 蛋白ma卜GATA3、STAT5B)。接著，藉由使針對此等基 因之來自患者群體的資料相關聯（與平台、存在/不存在及/ 或上調或下調無關）來開發完整模組以產生轉錄模組。在 一些狀況下，基因圖譜（此時）與此等疾病病狀之基因的任 何特定叢及資料不匹配’然而，在「欠定（Underdetermined)」 模組中發現某些生理學路徑（例如cAMP信號轉導、鋅指蛋 白、細胞表面標記等）。實際上，基因表現資料集可在與 關鍵詞搜尋匹配之前用於擷取具有協調表現之基因，亦 即，任一資料集可在交又參考之前與第二資料集相關聯。 表1 :轉錄模組 實例模組 I.D. 實例關鍵詞選擇 基因圖譜分析 Μ 1.1 Ig、免疫球蛋白、 骨骼、骨髓、 PreB、IgM、Mu· 漿細胞：包括編碼免疫球蛋白鏈(例如IGHM、 IGJ、IGLL1、IGKC、IGHD)及漿細胞標記CD38之 基因。 152579.doc -17· 201131032 實例模組 I.D. 實例關鍵詞選擇 基因圖譜分析 Μ 1.2 血小板、黏附、聚 集、内皮、血管 血小板：包括編碼血小板醣蛋白(ITGA2B、 ITGB3、GP6、GP1A/B)及諸如PPPB(前血小板鹼性 蛋白)及PF4(血小板因子4)之血小板源性免疫介體的 基因。 Μ 1.3 免疫受體、BCR、 Β細胞、IgG B細胞：包括編碼B細胞表面標記(CD72、 CD79A/B、CD19、CD22)及其他B細胞相關分子： 早期B細胞因子(EBF)、B細胞連接子(BLNK)及B淋 巴酪胺酸激酶(BLK)之基因。 Μ 1.4 複製、抑制、修 復、CREB、淋 巴、TNF-a 未確定。此組包括cAMP信號轉導路徑之調節子及 標靶(JUND、ATF4、CREM、PDE4、NR4A2、 VIL2)以及TNF-α介導之NF-KB活化的抑制體 (CYLD、ASK、TNFAIP3)。 Μ 1.5 單核細胞、樹突 狀、MHC、協同 刺激、TLR4、 MYD88 骨髓系：包括由骨髓系細胞表現之分子(CD86、 CD163、FCGR2A)，其中一些涉及於病原體識別中 (CD14、TLR2、MYD88)。此組亦包括TNF家族成 員(TNFR2、BAFF)。 Μ 1.6 鋅、指、P53、 RAS 未確定。此組包括編碼信號轉導分子之基因，例如 含有活化STAT之抑制子(PIAS1及PIAS2)的辞指或 活化T細胞之核因子NFATC3 » Μ 1.7 核糖體、轉譯、 40S、60S、HLA MHC/核糖體蛋白：幾乎僅由編碼MHCI類分子 (HLA-A、B、C、G、Ε)+ β2-微球蛋白(B2M)或核糖 體蛋白(RPL、RPS)之基因形成。 Μ 1.8 代謝、生物合成、 複製、解螺旋酶 未確定。包括編碼代謝酶(GLS、NSF1、ΝΑΤ1)之 基因及DNA複製中所涉及之因子(PURA、TERJF2、 EIF2S1)« Μ 2.1 NK、殺傷細胞、 細胞溶解、CD8、 細胞介導、T細 胞、CTL、IFN-g 細胞毒性細胞：包括細胞毒性Τ細胞及ΝΚ細胞表面 標記(CD8A、CD2、CD160、NKG7、KLR)、細胞 溶解分子(顆粒酶(granzyme)、穿孔素(perforin)、顆 粒溶解素(granulysin))、趨化激素(CCL5、XCL1)及 CTL/NK細胞相關分子(CTSW)。 Μ 2.2 顆粒球、嗜中性白 血球、防禦、脊 髓、骨髓 嗜中性白血球：此組包括嗜中性白血球顆粒中所見 之先天性分子(乳運鐵蛋白(Lactotransferrin) : LTF， 防樂素(defensin) : DEAF1，殺菌通透性增加蛋白： BPI，抗菌狀(Cathelicidin)抗菌蛋白：CAMP)。 Μ 2.3 紅血球、紅色、貧 血、血球蛋白、血 色素 紅jk球：包括血_色素基因(HGB)及其他紅血球相關 基因(紅血球錨蛋白：ANK1，血型醣蛋白 C(GlycophorinC) : GYPC ’經甲基膽汁烧合成酶： HMBS，紅血球相關因子：ERAF)。 Μ 2.4 核糖核蛋白、 60S、核仁、裝 配、延長 核糖體蛋白：包括編碼核糖體蛋白(RPL、RPS)、真 核轉譯延長因子家族成員(EEF)及核仁蛋白 (NPM1、N0AL2、NAP1L1)之基因。 152579.doc ⑤ • 18· 201131032 實例模組 I.D. 實例關鍵詞選擇 基因圖譜分析 Μ 2.5 腺瘤、間質、間 葉、樹突、運動 未確定。此模組包括編碼免疫相關分子(CD40、 CD80、CXCL12、IFNA5、IL4R)以及細胞骨架相關 分子(肌凝蛋白、細胞質分裂之作用因子 (Dedicator)、多配體蛋白聚糖2(Syndecan 2)、叢蛋 白Cl(PlexinCl)、異連蛋白(Distrobrevin))之基因。 Μ 2.6 顆粒球、單核細 胞、脊髓、ERK、 壞死 脊髓系：與M1.5有關。包括在諸如單核細胞及嗜中 性白血球之脊髓系細胞(IGTB2/CD18、淋巴毒素β受 體、脊髓相關蛋白8/14甲醯基肽受體1)中表現之基 因。 Μ 2.7 未擷取關鍵詞。 未確定。此模組主要包含功能未知之轉錄物。僅2〇 種基因與文獻相關，包括趨化激素樣因子超家族之 成員(CKLFSF8)。 Μ 2.8 ^淋巴瘤、Τ細胞、 CD4、CD8、 TCR、胸腺、淋 巴、IL2 Τ細胞：包括Τ細胞表面標記(CD5、CD6、CD7、— CD26、CD28、CD96)及由淋巴系細胞表現之分子 (淋巴毒素β、IL2誘導性Τ細胞激酶、TCF7、Τ細胞 分化蛋白 mal、GATA3、STAT5B)。 Μ 2.9 ERK '轉錄活化、 細胞骨架、 ΜΑΡΚ ' JNK 未確定。包括編碼與細胞骨架相關之分子(肌動蛋白一 相關蛋白2/3、MAPK1、MAP3K1、RAB5A)的基 因。亦存在T細胞所表現之基因(FAS、 ITGA4/CD49D、ZNF1A1)。 Μ 2.10 脊髓、巨喧細胞、 樹突狀、發炎性、 介白素 未確定。包括編碼免疫相關細胞表面分子(CD36、 CD86、LILRB)、細胞激素(IL15)及信號轉導路徑中 所涉及之分子(FYB、TICAM2-Toll樣受體路徑)的基 因。 M2.ll 複製、抑制、 RAS、自體磷酸 化、致癌 未確定。包括激酶(UHMIU、CSNK1G1、CDK6、— WNK1、TAOK1、CALM2、PRKCI、ITPKB、 SRPK2、STK17B、DYRK2、PIK3R1、STK4、 CLK4、PKN2)及RAS家族成員(G3BP、RAB14、 RASA2、RAP2A、KRAS) » Μ3.1 ISRE、流感、抗 病毒、IFN-γ、 IFN-α、干擾素 干擾素誘導性：此組包括干擾素誘導性基因：抗_~~ 毒分子(OAS1/2/3/L、GBP1、G1P2、 EIF2AK2/PKR、ΝΟΠ、PML)、趨化激素 (CXCL10/IP-10)、信號轉導分子(STA*H、STAt2、 IRF7、ISGF3G)。 Μ 3.2 TGF-β、TNF、發 炎性、細胞凋亡、 脂多醣 炎症I :包括編碼發炎過程中所涉及之分子(例如 ~~ IL8、ICA1VH、C5R1、CD44、PLAUR ' ILIA、 CXCL16)及細胞凋亡之調節子(MCL1、FOX03A、 RARA、BCL3/6/2A卜 GADD45B)的基因。 Μ 3.3 顆粒球'發炎性、 防禦、氧化、 溶酶體 發炎II:包括誘導或可由顆粒球巨噬細胞CSF誘導〜 之分子(SPI1、IL18、ALOX5、ANPEP)以及溶酶體 酶(ΡΡΊΠ、CTSB/S、CES 卜 NEm、ASAm、 LAMP2、CAST)。 152579.doc -19- 201131032 實例模組 I.D. 實例關鍵詞選擇 基因圊譜分析 Μ 3.4 未拮員取關鍵詞 未確定。包括蛋白質磷酸鹽(PPP1R12A、PTPRC、 PPP1CB、ΡΡΜ1Β)及磷酸肌醇3-激酶(ΡΙ3Κ)家族成 員(PIK3CA、ΡΙΚ32Α、ΡΙΡ5Κ3)。 Μ 3.5 未棟取關鍵詞 未確定。僅包含少量轉錄物。包括血色素基因 (ΗΒΑ1、ΗΒΑ2、ΗΒΒ)。 Μ 3.6 補體、宿主、氧 化、細胞骨架、τ 細胞 未確定。包括Τ細胞表面標記(CD1(H、CD102、 CD103)以及在血液白血球中普遍表現之分子 (CXRCR1 •神經趨化蛋白受體(fjaj^aikine receptor)、CD47、P選擇素配位體(p-seiectiniigand)) 之大組。 Μ 3.7 剪接體、曱基化、 泛素、β-索烴素 未確定。包括編碼蛋白酶體次單元(PSMA2/5、 PSMB5/8)之基因；泛素蛋白連接酶HIP2、STUB1 以及泛素連接酶複合物之組份(SUGT1)。 Μ 3.8 CDC、TCR、 CREB、糖基化酶 未確定。包括編碼以下若干酶之基因：胺基甲基轉 移酶、精胺醯基轉移酶、天冬醯胺合成酶、二醯基 甘油激酶、肌醇磷酸酶、甲基轉移酶、解螺旋酶。 Μ 3.9 染色質、檢査點、 複製、轉錄活化 未確定。包括編碼蛋白激酶(PRKPIR、PRKDC、 PRKCI)及磷酸酶(例如ptplB、PPP1R8/2CB)之基 因。亦包括RAS致癌基因家族成員及NK細胞受體 2B4(CD244) · 生物學定義 如本文所用之術語「陣列」係指一或多個肽或核酸探針 附著於支撐物之固體支撐物或基質。陣列通常具有一或多 個在不同已知位置偶合至機制表面的不同核酸或肽探針。 亦描述為「微陣列」或「基因晶片」之此等陣列基於已知 基因組（例如人類基因組）可具有10,000、20,000、30,000或 40,000個不同可鑑別基因。此等pan陣列用於偵測在樣品 中表現或發現之基因的整個「轉錄組（transcriptome)」或 轉錄庫，例如表現為可經受RT及/或RT-PCR以製備DNA複 製子之互補組的RNA、mRNA及其類似物之核酸。可使用 機械合成方法 '光引導合成方法及其併入非微影及/或光 微影方法與固相合成方法之組合的類似方法來產生陣列。 152579.doc ·20- ⑤ 201131032 已描述用於合成此等核酸陣列之各種技術，例如在實際 上任何形狀之表面或甚至多個表面上製造。陣列可為珠 粒、凝膠、聚合物表面、諸如光學纖維之纖維、玻璃或任 何其他適^基質上之狀或核酸。陣列可以允許所有内含裝 置之診斷或其他操縱的方式封裝，參見（例如）美國專利第 M55,788號，其相關部分以引用的方式併入本文中。 如本文所用之術語「疾病」係指具有細胞之任何異常生 物狀態的生物體生理狀態《疾病包括（但不限於）細胞、組 織、身體功能、系統或器官争斷、停止或失調，其可為固 有的’遺傳的’感染所引起的’異常細胞功能、異常細胞 分裂及其類似行為所引起的。導致「疾病病況」之疾病一 般對生物系統（亦即，疾病之宿主）有害。就本發明而言， 與疾病或病症相關之諸如感染（例如病毒、細菌、真菌' 腸蟲等）、炎症、自體炎症 '自體免疫、過敏反應、過敏 症、前惡性疾病、惡性疾病、手術疾病、移植疾病、生理 疾病及其類似疾病的任何生物狀態皆視為疾病病況。病理 狀態一般等效於疾病病況。 疾病病況亦可分類為不同程度之疾病病況。本文所用之 疾病或疾病病況之程度為反映疾病或疾病病況之進行以及 治療之時、期間及之後的生理反應之任意量度。一般而 言’疾病或疾病病況將進行經過幾個程度或階段，其中疾 病之影響變得愈加嚴重。疾病病況之程度可受樣品中細胞 之生理狀態影響。 本文所用之術語「療法」或「治療方案」係指用以緩解 152579.doc 21 201131032 :改;:病病況之醫學步驟，例如，意欲使用藥理學、手 療程!=其他技術減輕或消除疾病之影黎或症狀的 嚴程。冶療方案可包括處方 愈乃劑量之一或多種藥物或手術。 療法大部份通常有利且減輕 法之你田目士 機但在許多情況下療
法之作用具有不合需I 一士 a 叾要之作用或副作用。療法之作用亦將 又伯之生理狀態例如年齡、性別 病病狀等影響。l丨生別、遺傳、體重、其他疾 本文所用之術居「藥理狀態」或「藥理狀況」係指未來 使用、正在使用及/或已使用一或多種藥物、手術及類似 處理之樣。。，可能影響樣品中一或多種核酸之藥理狀態， 例如因藥理學干預而新轉錄、穩定及/或去穩定。如本文 所教示，樣品之藥理狀態係關於藥物治療之前、期間及/ 或之後的生物狀況之變化，可提供診斷或預後功能。藥物 治療或手術後之一些變化可能與疾病病況相關及/或可能 為與療法無關之副作用。藥理狀態之變化為療法持續時 間、處方藥物之類型及劑量、所給治療過程之順應程度及/ 或所攝取之非處方藥物的可能結果。 本文所用之術語「生物狀態」係指經分離及純化以供分 析表現變化的細胞樣品之轉錄組（transcriptome)(亦即RNA 轉錄物之整個集合）之狀態。生物狀態係藉由測量細胞組 份之豐度及/或活性，根據形態學表型表徵或偵測轉錄物 之方法的組合來反映樣品中細胞之生理狀態。 本文所用之術語「表現塑態（profile)」係指RNA、DNA 之相對豐度或蛋白質豐度或活性程度。表現型態可為例如 152579.doc 22- ⑤ 201131032 轉錄狀態或轉譯狀態藉由㈣方法及使科多基因晶片、 基因陣列、珠粒、多重PCR、定量pCR、連綴檢定（_⑽ assay)、北方墨點分析、西方墨點分析蛋白質表現、勞 光活化細胞分類（FACS)、酶聯結免疫吸附劑檢定 (ELISA)、化學發光研究、酶檢定增殖研究中之任一 者，或任何其他易於購得之用於測定及/或分析基因表現 之方法、裝置及系統之量度。 如本文所用之術語樣品之「轉錄狀態」包括RNa物質，
尤其樣品中存在之mRNA的-致性及相對豐度。作為RNA 之-致性與豐度之組合的樣品之整個轉錄狀態在本文中亦 稱作轉錄組…般而言，量測樣品中整組舰物質之所有 相對組份的實質性部分。 如本文所用之術語「模組轉錄向量」係指反映「差異表 現基因之比例」的轉錄表現資料。舉例而言，對各模組而 言，該比例為至少兩組（例如健康個體相對於患者）之間差 異表現之轉錄物的比例。此向量來源於兩組樣品之比較。 第一分析步驟用於選擇各模組中轉錄物之疾病特異性組。 接著為纟ί見量」。名十對所#定疾病之組之比較結果提供 各模組之差異表現轉錄物的列表。已發現，不同疾病產生 模組轉錄物之不同子，組。以此表現量，則可能針對鑑別為 差異表現之基因的疾病特異性子組之表現值之平均值來計 算單一樣品之各模組的向量。此方法可以產生單一樣品之 模組表現向量的圖，例如描述於本文所揭示之模組圖中彼 等向量。此等向量模組圖代表可自各樣品獲得之各模組的 I52579.doc •23- 201131032 平均表現量（替代差異表現基因之比例）β 使用本發明，可能不僅在模組層面上而且在基因層面上 鑑別及區分疾病；亦即，兩種疾病可具有相同向量（差異 表現轉錄物之相同比例，相同「極性」），但向量之基因 組成可仍具有疾病特異性。基因層面上之表現提供大幅增 加分析解析度的獨特優勢。此外，本發明利用複合轉錄標 記之優點。如本文所用之術語「複合轉錄標記」係指與使 用個別基因作為標記相比，多個基因（模組之子組）之平均 表現值（且此等標記之組成可為疾病特異性的）。由於使用 者可開發多變數微陣列計分來分析患有（例如）SLE之患者 的疾病嚴重度或獲得本文所揭示之表現向量，因此複合轉 錄標記法為獨特的。要的是，已發現使用本發明之複 合模組轉錄標記，本文中所見之結果跨越微陣列平台為可 再現的，藉此提供管制認可之較大可靠性。 用於本發明之基因表現監控系統可包括具有有限及/或 基本數目之對一或多種標乾疾病具特異性及/或專用於該 或該等標靶疾病之基因的專用基因陣列。不同於習用之一 般pan基因組陣列，本發明不僅在無需使用特定平台之情 =下提供使用此等一般pan陣列以供回溯性基因及基因組 分析’而且更重要的是’其提供開發提供用於在無需數千 個其他非相關基因之情況下分析之最佳基因組的專用陣 列。本發明之最優化陣列及模組優於現有技術之—獨特優 勢在於財務成本（例如每次檢定、材料、設備、時間、人 員、培訓等成本）降低’且更重要的是，製造大多數資料 152579.doc ⑤ •24· 201131032 不相關之pan陣列的環境成本降低。本發明之模組允許首 次設計以最少數目之探針提供最佳資料同時使信雜比最大 的簡單專用陣列。藉由消除用於分析之基因的總數，有可 能（例如）消除在製造提供大量不相關資料之pan基因晶片期 間製造數千個用於光微影之昂貴鉑遮罩的需要。若本發明 之有限探針組用於（例如）數位光化學陣列、球珠粒陣列、 珠粒（例如Luminex)、多重PCR、定量pcR、連綴檢定、北 方墨點分析，或甚至用於蛋白質分析，例如西方墨點分 析、2-D及3-D凝膠蛋白質表現、MALDI、MALDI-TOF ' 螢光/舌化細胞分類（FACS)(細胞表面或細胞内）、酶聯結免 疫吸附劑檢定（ELISA) '化學螢光研究、酶促檢定、增殖 研究或任何其他易於購得之用於測定及/或分析基因表現 之方法、裴置及系統，則使用本發明有可能完全避免對微 陣列的需要》 本發明之「分子指紋系統」可用於促進及進行針對其他 疾病及/或正常細胞對照之不同細胞或組織、相同細胞或 組織之不同亞群、相同細胞或組織之不同生理狀態、相同 細胞或組織之不同發育階段或相同組織之不同細胞群體中 之表現的比較分析。在一些狀況下，正常或野生型表現資 料可來自同時或幾乎同時分析之樣品，或其可為獲自或精 選自現有基因陣列表現資料庫（例如公共資料庫，諸如 NCBI基因表現綜合資料庫，NCBI Gene ExpressiQn Omnibus database)之表現資料。 如本文所用之術語「差異表現」係指在兩個或兩個以上 152579.doc •25· 201131032 樣品中（例如在疾病樣品與正常樣品之間）變化的細胞組份 (例如核酸、蛋白質、酶活性及其類似物)之量度、細胞組 伤可有或無（存在或不存在），相對於參考上調或相對於參 考下調。對用於基因-晶片或基因陣列而言，例如抓贴或 、他 RNA(miRNA、siRNA、hnRNA、rRNA、tRNA 等）之核 酸的差異基因表現可用於區分細胞類型或核酸。最為通常 地i細胞之轉錄狀態之量測係藉由定量逆轉錄酶（rt)及/ 或疋量逆轉錄酶-聚合酶鏈反應（RT-PCR)、基因組表規八 析、轉譯後分析、對基因組DNA之修飾、移位、原位雜交 及其類似技術來實現。 對一些疾病病況而言，有可能鑑別細胞或形態差異，尤 其在疾病病況之初級。本發明藉由檢查細胞本身之基因的 模組或更重要地來自在常規生理情形中（亦即，在免疫活 化、免疫耐受或甚至免疫缺失期間）起作用之免疫效應細 胞之基因之細胞RNA表現的模組來避免鑑別彼等特定突變 或一或多種基因之需要。儘管遺傳突變可引起一組基因之 表現量顯著變化，但生物系統常常藉由改變其他基因之表 現來對變化作出補償。由於此等内部補償反應，許多擾動 可對系統之可觀測表型具有最小影響，但對細胞組份之組 成具有顯著影響。同樣地，基因轉錄物之實際複本可能不 會增加或減少，然而，轉錄物之壽命或半衰期可受影響， •從而使得蛋白質產生大大增加。本發明藉由在一實施例中 檢查效應細胞（例如白血球、淋巴細胞及/或其亞群）而非單 一訊息及/或突變來消除偵測實際訊息之需要。 152579.doc -26 - ③ 201131032 熟習此項技術者應易於瞭解，樣品可獲自多種來源，包 括（例如）單一細胞、細胞集合、組織、細胞培養物及其類 似物。在某些狀況下，甚至可能自（例如）尿液、血液、唾 液、組織或活組織檢查樣品及其類似物中所見之細胞分離 足夠RNA。在某些情況下，足夠細胞及/或RNA可獲自： 黏膜分泌物、糞便、淚液、血漿、腹膜液、間質液、硬膜 内液、腦脊髓液、汗液或其他體液。來自（例如）組織或細 胞來源之核酸來源可包括組織活組織檢查樣品、一或多個 經分類之細胞群體、細胞培養物、細胞純系、轉型細胞、 活組織檢查切片或單一細胞。組織來源可包括（例如）腦、 肝、心臟、腎、肺、脾、視網膜、骨路、神經系統、淋巴 結、内分泌腺、生殖器t、血液、神經、血管組織及嗅覺 上皮。 本發明包括可單獨或組合使用之以下基本組份：亦即， -或多種資料探勘演算法；一或多種模組層面分析過程； 血液白血球轉㈣組之表徵；用於人類疾狀分子診斷/ 預後的多變數分析中聚合模組資料之使用；及/或模組層 面資料及結果之觀測。使林發明，亦可能開發及分析複 合轉錄標記，其可進一步聚合成單一多變數計分。 資料獲取速率之激增已刺激用於開發微陣列資料及生物 邊予去識之探勘：L具及演算法的發展。針對揭示轉錄系統 之模組化組織及功能的方法構成用於鑑別疾病之穩固分子 特徵的具前景方法。實際上，該等分析可藉由將越過個別 基因或基因列表之層面的微陣列資料概念化來轉換大規模 152579.doc -27- 201131032 轉錄研究之感知。 本發明者已認識到當前基於微陣列之研究正面臨對承所 周知具「雜訊」之資料（亦即，難以解釋且跨越實驗室及 平台不可良好比較之資料)進行分析的顯著挑戰。用於分 析微陣列資料之廣泛公認的方法以鐘別研究組之間差異表 現之基因的子組起始。接著，使用者隨後嘗試使用模式發 掘演算法及現有科學知識「弄懂」所得基因列表。 本發明者已開發出強調在分析之早期階段選擇生物學上 相關之基因的策略’而非處理跨越平台之大變化性。簡言 之該方法包括鑑別表徵給定生物系統之轉錄組份，為該 生物系統開發出改良之資料探勘演算法以自大型資料集合 分析及擷取協調表現基因之組或轉錄模組。 肺結核（PTB)為全世界由結核分枝桿菌引起之發病率及 死亡率的主要且漸增之病因。然而’受結核分枝桿菌感染 之大多數個體保持為無症狀的，從而使感染保持處於潛伏 形式，且據信此潛伏狀態係由活性免疫反應來維持。血液 為免疫系統之管線且因而為可確立個體之健康及免疫狀況 的理想生物材料。此處，使用微陣列技術評估血細胞中整 個基因組之活性，吾人鑑別患有活性肺結核及潛伏性結核 之患者的不同且相反之血液轉錄生物標記特徵。此等特徵 亦不同於對照個體之特徵。顯示免疫細胞毒性基因表現在 全血中過度呈現之潛伏性結核的特徵可幫助確定對抗結核 分枝桿菌感染之保護性免疫因子，此係由於此等患者雖受 感染’但大多數並未顯現明顯疾病。來自活性TB及潛伏性 152579.doc ⑤ -28 - 201131032 TB患者之此相異轉錄生物標記特徵亦可用於診斷感染且監 控對抗分枝桿菌藥物治療之反應。另外，活性結核患者之 特徵將幫助確定免疫發病機理中所涉及之因子且可能產生 免疫治療干預之策略。本發明係關於主張使用血液轉錄生 物標記診斷感染之先前申請案。然而，此先前申請案並未 揭不活性及潛伏性結核之生物標記的存在，而是集中於患 有其他急性感染之兒童（Ramil丨〇, Bl〇〇d，2〇〇7)。 本發明詩伏性料性TB,!m液中之轉錄特徵的 鑑別可用於測試患有疑似結核分枝桿菌感染之患者且用於 疾病之健康普查/早期偵測。本發明亦允許評估對抗分枝 杯菌藥物治療之反應。在此情形中，測試亦將在藥物試驗 之情形中尤其有價值，且尤其評估多重抗藥性患者之藥物 治療。此外，本發明可用於自潛伏性結核之免疫特徵獲得 直接、中間及長期資料以更好地定義接種試驗期間之保護 性免疫反應^此外’活性結核患者之特徵將幫助確定免疫 發病機理令所涉及之因子且可能產生免疫治療干預之策 略。 對結核分枝桿菌之免疫反應為複雜及多因子的。儘管已 知T細胞及細胞激素（諸如TNF、__丫及IL_12)對於結核分 枝桿菌之免疫控制十分重要M-»7,但對決定保護或發病機 制之宿主因子之瞭解仍不完全16。血液轉錄型態㈣ 已成功應用於發炎性疾病以改良診斷及增加對疾病發病機 制之理解所產生資料之尺寸及複雜性使解釋 因難’從而常迫使科學家集中在少數候選基因以供進一步 152579.doc -29- 201131032 研究2G，其可能不足以作為診斷之特異性生物標記，且提 供關於疾病發病機制之少量資訊。使用獨立及補充生物資 訊學技術，吾人已確定活性TB患者之轉錄特徵，其已驅動 進一步免疫分析。吾人之全面無偏調查提供對此複雜疾病 之免疫發病機制之重要理解，對免疫發病機制之理解增加 將有助於TB控制之進展。 活性結核病之不同全血轉錄特徵。 為了獲得宿主對結核分枝桿菌感染之反應的無偏全面調 查，使用Illumina HT12珠粒陣列來產生活性TB患者、潛 伏性TB患者及健康對照之血液之全基因組轉錄型態。所有 患者都在治療之前取樣》活性TB之診斷經由結核分枝桿菌 之陽性培養物來證實。潛伏性TB患者為由陽性結核菌素皮 膚測試（TST)(偷敦）及陽性IGRA(倫敦及南非）確定之地方 病國家之活性TB患者或新進者的無症狀家庭接觸者。徤康 對照在倫敦招募且對所有以上準則皆為陰性。獨立招募三 組並取樣：訓練組（在倫敦招募，2007年1月-9月；13名患 者患有活性肺TB ; 17名患者患有潛伏性TB ;及12名健康 對照）；測試組（在偷敦招募，2007年10月-2009年2月；21 名活性TB患者；21名潛伏性TB患者；12名健康對照）；及 驗證組（在南非（SA)開普頓（Cape Town)附近Khayelitsha鎮 之高負擔地方病區域招募，2008年5月-2009年2月；20名 活性TB患者；31名潛伏性TB患者）（圖16及圖17 ;圖7)。類 似地’三組樣本之所有處理及分析皆獨立進行。訓練組用 於知識發掘及樣本大小適當性（adequacy)之評估。RNA由 152579.doc 201131032 全血樣本提取並如方法中所述進行處理。所得資料經過濾 以移除未偵測（α=0.01)及在構成資料集之大於1〇%樣本中 校正表現值（normalized expression)距所有樣本之中值小於 兩倍偏差的轉錄物。此無監督過濾產生〗836個轉錄物之列 表，該等轉錄物揭示活性TB組内之不同特徵（圖h卜此 1 8 3 6個轉錄物之列表接著用於鑑別在各組之間顯著差異表 現之特徵基因（克拉斯卡·瓦立斯（Kruskal· Wallis)AN〇VA， 錯誤發現率等於0·01，使用本傑明霍奇伯格(—Μ· Hochberg)多重檢驗修正）。此產生393個轉錄物之列表該 等轉錄物經爻以皮爾森（Pears〇n)關聯之階層式叢集 (hierarchical Clustering)且以平均連接作為兩個叢集之間距 離之量度’從而產生相對豐度類似之轉錄物的基因樹 (gene tree)。此展示為系統樹圖，在熱圖（heatmap)左邊， 將各個體之資料組織成基於臨床診斷而分組展示的獨特轉 錄型態（圖U)。此揭示活性TB之的不同特徵，該特徵在潛 伏性TB患者或健康對照之大多數樣本中不存在。 在已鐘別活性TB之推定轉錄特徵之情況下，在獨立患 者組中迅實此等研究結果十分重要。微陣列分析易受方法 學、技術及統計可變性之影響'另外，可能tb表示對
地位影響11，13。因此， 結 族 因此’為了確保研究結果將廣泛可應用
152579.doc • 31 201131032 資料相對於訓練組進行校正。因為此等另外驗證之目的在 於獨立證實訓練組中確定之特徵，所以不進行轉錄物之過 濾或選擇。相反，由分析訓練組資料確定之預選擇393個 轉錄物之列表及基因樹應用於由獨立測試組及驗證組（SA) 獲得之資料。階層式叢集演算法（使用斯皮爾曼（Spearman) 關聯及作為叢集之間的距離量度的平均連接）應用於測試 組及驗證組（SA)393個轉錄物型態，以將個別基因表現型 態根據其類似性集合在一起，從而產生沿熱圖之上邊緣顯 不之「條件樹」（圖lb及lc)。測試組與驗證組（SA)患者轉 錄型態兩者之無監督階層式叢集明確顯示活性1;6患者獨立 於潛伏性TB及健康對照（圖1 b，倫敦）或潛伏性TB(圖1 c ; 南非）而叢集，叢集與研究組之間有顯著關聯（皮爾森卡方 檢驗（Pearson Chi-Squared TeSt)P<0.〇〇〇5)(lll^lc)，但 與種族、年齡及性別無顯著關聯（圖8b、以及以）。然而， 少量潛伏性TB患者（約ι〇%-2/21測試組，倫敦；3/31驗證 組（SA))之轉錄型態與活性tb患者之轉錄型態叢集在一起 (在測試組中以t及▲標記，圖lb;且在南非驗證組中以 Σ、Ω及θ標s己，圖lc)。接著在不瞭解臨床診斷下，使用基 於K-最鄰近點種類預測法之種類預測工具測試393個轉錄 物列表將測試組及驗證組樣本正確分類為活性TB或非活性 TB(健康或潛伏性）之能力。預測模型作出叫個正確預測， 9個不正確預測且對測試組中1個樣本未作預測。此等同於 61.67%之敏感性、93.75%之特異性、及h9%之不確定率。 測試組中之不正確預測包含以上叢集分析中指明之5名潛 •32- 152579.doc ⑤ 201131032 伏性TB患者被分類為活性ΤΒ ;及4名活性TB患者被預測為 非活性ΤΒ。在南非驗證組中，有45個正確預測，2個不正 確預測（1個活性，1個潛伏性）及對於4個樣本無預測。此給 出94.12%之敏感性及96.67%之特異性，但不確定率為 7.8%(圖 19)。 表2。393個基因之列表 符號 探針 P值 GI Entrez 基因m 定義 ILMN—1897745 0.00969 13708245 RST5526 Athersys RAGE 文庫智 人cDNA，mRNA序列 ΝΑΙΡ ILMN_2260082 0.00968 119393877 4671 智人NLR家族，細胞凋亡抑制 蛋白(NAIP)，轉錄物變異逋1， mRNA ° AGMAT ILMN—1707169 0.00951 37537721 79814 智人精胺脲水解酶(精胺酶） (AGMAT)，mRNA。 CD40LG ILMN_1659077 0.00948 58331233 959 智人CD40配位體(TNF超家族， 成員5，高IgM症候 群XCD40LG)，mRNA。 PRDM1 ILMN_2298159 0.00939 33946272 639 智人之含有PR域之1，具有ZNF 域(PRDM1)，轉錄物變異體卜 mRNA β LOC730092 ILMN—1910120 0.00937 129270094 智人之染色體16上之RRN3 RNA聚合酶I轉錄因子同源物 (釀酒酵母(S. cerevisiae))假基因 (LOC730092)。 FAM102A ILMN_2401779 0.00937 78191786 399665 智人之具有序列類似性之家族 102，成員A(FAM102A)，轉錄 物變異體1，mRNA。 KRT72 ILMN_1695812 0.00937 28372502 140807 智人角蛋白72(KRT72)， mRNA ° ΚΙΑΑ0748 ILMN_1690139 0.00933 89035529 9840 預測：智人K1AA0748基因產— 物，轉錄物變異體 2(KIAA0748) ，mRNA » MORC2 ILMN_2103591 0.00927 7662339 22880 智人MORC家族CW型鋅指 — 2(MORC2)，mRNA。 OASL ILMN_1681721 0.00918 38016933 8638 智人之類寡腺苷酸合成酶 (OASL)，轉錄物變異體1， mRNA ° 152579.doc •33· 201131032 符號 探針 P值 GI £ntrez 基因Π) 定義 CD151 ILMN一1661589 0.00915 87159821 977 智人CD151分子(Raph血 型)(CD151)，轉錄物變異體4， mRNA。 CR1 ILMN_2388112 0.00902 86793035 1378 智人補體成分(3b/4b)受體1 (Knops血型)(CR1)，轉錄物變 異體F，mRNA。 SPOCK2 ILMN_1656287 0.00884 7662035 9806 智人 spare/黏骨素(osteonectin) ，ewev及kazal樣域蛋白聚骑(睾 素(testican))2(SPOCK2)， mRNA 〇 SOCS3 ILMN_1781001 0.00884 45439351 9021 智人細胞激素信號傳導抑制因 子3(SOCS3)，mRNA » DHRS9 ILMN_1727150 0.00865 40548396 10170 智人去氫酶/還原酶(SDR家族） 成-9(DHRS9)，轉錄物變異體 2 » mRNA ° P2RY14 ILMN_2342835 0.00842 125625351 9934 智人嘌呤型受體P2Y，G蛋白 偶聯，14(P2RY14)，轉錄物變 異體2，mRNA » BCAS4 ILMN一2325506 0.00836 58294159 55653 智人乳癌擴增序列4(BCAS4)， 轉錄物變異體1，mRNA。 MGC22014 ILMN_1796832 0.00829 88953265 200424 預測：智人假想蛋白 MGC22014(MGC22014)， mRNA · RHBDF2 ILMN_1735792 0.00829 93352557 79651 智人菱形5同源物2(果蠅 (Drosophila)XRHBDF2)，轉錄 物變異體2，mRNA。 SOCS1 ILMN一1774733 0.00829 4507232 8651 智人細胞激素信號傳導抑制因 子l(SOCSl)，mRNA。 ETS1 ILMN一2122103 0.00829 41393580 2113 智人v-ets紅血球母細胞增多症 (erythroblastosis)病毒 E26 致癌基 因同源物1(禽類XETS1)， mRNA ° KIAA1026 ILMN_1770927 0.00826 66864888 23254 智人kazrin(KlAA1026)，轉錄 物變異體B，mRNA。 ILMN_1868912 0.00826 22477381 智人T細胞受體β可變21-1， mRNA(cDNA 純系 MGC:46491 IMAGE:5225843)，完整cds » TLR2 ILMN_1772387 0.00826 68160956 7097 智人toll樣受體2(TLR2)， mRNA。 LBH ILMN_1660794 0.00821 113413661 81606 預測：智人假想蛋白 DKFZp566J091(LBH) > mRNA。 152579.doc • 34· ⑤ 201131032 符號 探針 P值 GI Entrez 基因Π) 定義 ΤΡΜ2 ILMN_1789196 0.00821 47519615 7169 智人原肌凝蛋白(tropomyosin) 2(βχΤΡΜ2)，轉錄物變異體2， mRNA ° TPD52 ILMN_2381064 0.00805 70608192 7163 智人腫瘤蛋白質D52(TPD52)， 轉錄物變異體3，mRNA。 FCRLA ILMN_1691071 0.00801 42544162 84824 智人之Fc受體樣A(FCRLA)， mRNA ° HLA-DPB1 ILMN_1749070 0.00795 24797075 3115 智人主要組織相容性複合體， 種類II，DPpl(HLA-DPBl)， mRNA 〇 ABCG1 ILMN—2329927 0.00795 46592897 9619 智人ATP結合卡g，子族G (WHITE)，成員 l(ABCGl)，轉 錄物變異體2，mRNA。 NAT6 ILMN_1765001 0.00793 46048438 24142 智人N-乙醯基轉移酶 6(NAT6)，mRNA。 CLUAP1 ILMN—1750596 0.00785 13435144 23059 智人凝集素(clusterin)相關蛋白 質l(CLUAPl)，轉錄物變異體 2 ’ mRNA。 PASK ILMN_1754858 0.00784 35038527 23178 智人之含有PAS域之絲胺酸/蘇 胺酸激酶(PASK)，mRNA。 ATP6V0E2 ILMN_1785095 0.00775 154689665 155066 智人ATP酶，H+轉運V0次單元 e2(ATP6V0E2)，轉錄物變異體 1，mRNA。 FOLR1E ILMN_1678934 0.00775 11968046 64425 智人聚合酶(RNA)I多狀E，53 kDa(POLRlE) * mRNA » MGC42367 ILMN—1776121 0.00765 46409355 343990 智人之類2010300C02Rik蛋白質 (MGC42367)，mRNA。 HNRPA1L- 2 ILMN_2220283 0.00763 115529279 智人之染色體19上之異質核核 糖核蛋白A1假基因(HNRPA1L-2) NAIP ILMN 一1760189 0.00762 119393877 4671 智人NLR家族，細胞凋亡抑制 蛋白(NAIP)，轉錄物變異體1， mRNA。 ALDH1A1 ILMN—2096372 0.00762 25777722 216 智人醛去氫酶1家族，成員 A1(ALDH1A1) » mRNA > ID3 ILMN_1732296 0.00753 32171181 3399 智人DNA結合3之抑制劑，顯 性負性螺旋-環-螺旋蛋白質 (ID3) , mRNA。 ZNF429 ILMN_1695413 0.00748 116256454 353088 智人鋅指蛋白429(ZNF429)， mRNA。 SNORD13 ILMN 1892403 0.00747 94721317 智人之染色體8上之小核仁 RNA，C/D盒 13(SNORD13)。 ·35· 152579.doc 201131032 符號 探針 P值 GI Entrez 基因m 定義 CD38 ILMN_2233783 0.00747 38454325 952 智人CD38分子(CD38)， mRNA ° C16orf30 ILMN_1751559 0.00724 112807181 79652 智人染色體16開放閱讀框架 30(C16orf30) > mRNA ° CXCL6 ILMN_1779234 0.00723 52851409 6372 智人趨化因子(C-X-C基元)S己位 體6(粒細胞趨化性蛋白質 2)(CXCL6)，mRNA。 HK2 ILMN_1723486 0.00723 40806188 3099 智人己糖激酶2(HK2)， mRNA ° CLEC4D ILMN_1808979 0.00722 37577120 338339 智人C型凝集素(lectin)域家族 4，成員D(CLEC4D)，mRNA » SLC30A1 ILMN_2067852 0.00722 52352802 7779 智人溶質載體家族30(鋅轉運 體），成員 1(SLC30A1)， mRNA β TNFRSF25 ILMN_2299661 0.00722 89142744 8718 智人腫瘤壞死因子受體超家 族，成員25(TNFRSF25)，轉錄 物變異體12，mRNA » OAS2 ILMNJ 709333 0.00718 74229018 4939 智人2'-5'-募腺苷酸合成酶2， 69/71 kDa(OAS2)，轉錄物變異 體卜mRNA。 ASGR2 ILMN_1694966 0.00718 18426876 433 智人脫唾液酸糖蛋白受體 2(ASGR2)，轉錄物變異體3， mRNA 〇 MAGEE1 ILMN_2205032 0.00712 20143481 57692 智人黑素瘤抗原家族E， l(MAGEEl)，mRNA。 LOC642606 ILMN_1664597 0.00701 89035480 642606 預測：智人假想蛋白 LOC642606(LOC642606)' mRNA · KIAA1641 ILMN_1699521 0.00673 88956579 57730 預測：智人KIAA1641，轉錄物 變異體7(KIAA1641)，mRNA。 MEF2D ILMN_1763228 0.0067 40254821 4209 智人肌細胞強化子因子 2D(MEF2D) » mRNA ° LOC650795 ILMN_1790771 0.00661 89037605 650795 預測：智人之類T-細胞受體α健 V區ΡΥ14前驅體 (LOC650795) » mRNA » BMX ILMN_1672307 0.00654 42544181 660 智人BMX非受體酪胺酸激酶 (BMX) - mRNA 〇 CXCL10 ILMN_1791759 0.00646 149999381 3627 智人趨化因子(C-X-C基元)配位 體10(92^)(9«^10)， mRNA。从 yf KCNJ15 ILMNJ 659770 0.00646 25777637 3772 智人鉀内向性整流通道，子族 J，成員15(KCNJ15)，轉錄物變 異艘 1，mRNA。 -36· 152579.doc 201131032 符號 探針 P值 GI Entrez 基因Π) 定義 LBH ILMN_1811507 0.00641 113413661 81606 預測：智人假想蛋白 DKFZp566J091(LBH) > mRNA β PASK ILMN_1667022 0.00641 35038527 23178 智人之含有PAS域之絲胺酸/蘇 胺酸激酶(PASK)，mRNA。 EVI2A ILMN_1662747 0.00625 51511748 2123 智人親嗜性(ecotropic)病毒整合 位點2A(EVI2A)，轉錄物變異 體1，mRNA。 LIN7A ILMN_1806293 0.00621 49574521 8825 智人lin-7同源物A(線蟲(C. elegans))(LIN7A)，mRNA。 ETV7 ILMN_1700671 0.00619 31542589 51513 智人ets變異基因7(TEL2致癌基 因)(ETV7) , mRNA。 CLEC12A ILMN_2403228 0.00614 94557289 160364 智人C型凝集素域家族12，成 員A(CLEC12A)，轉錄物變異 體1 ’ mRNA。 P2RY14 ILMN_2258409 0.00606 125625351 9934 智人嘌呤型受體P2Y | G蛋白 偶聯’ 14(P2RY14)，轉錄物變 異髖2，mRNA。 TXNDC3 ILMN_1691334 0.00606 148839371 51314 智人之含有硫氧還蛋白 (thioredoxin)域(TXNDC3)之 3(精子），mRNA。 NDRG2 ILMN-2361603 0.00596 42544219 57447 智人NDRG家族成員 2(NDRG2)，轉錄物變異體6， mRNA · CECR6 ILMN_1702229 0.00592 54607075 27439 智人描眼症候群(cat eye syndrome)染色體區，候選者 6(CECR6)，mRNA。 ILMN_1915188 0.00586 34529437 智人cDNA FLJ41813 fis，純系 NT2RI2011450 DDX58 ILMN一1797001 0.00576 77732514 23586 智人 DEAD(Asp-Glu-Ala-Asp)盒 多肽58(DDX58)，mRNA。 TIMM10 ILMN_1765332 0.0057 93004075 26519 智人内部線粒體膜10同源物之 易位酶(酵母(yeast))(TIMM 10) ，編碼粒線體蛋白質之核基 因，mRNA 〇 MYC ILMN_2110908 0.00569 71774082 4609 智人v-myc骨髓細胞瘤 (myelocytomatosis)病毒致癌基 因同源物(禽類)(MYC)， mRNA ° S0D2 ILMN一2406501 0.00569 67782308 6648 智人超氧化歧化酶2，粒線體 (SOD2)，編瑪粒線趙蛋白質之 核基因，轉錄物變異趙3， mRNA。 •37- 152579.doc 201131032 符號 探針 P值 GI Entrez 基因m 定義 ISG15 ILMN_2054019 0.00569 4826773 9636 智人ISG15泛素樣修飾因子 (ISG15)，mRNA。 TXNDC12 ILMN_1783753 0.00569 23943808 51060 智人之含有硫氧還蛋白域之 12(内質網)(TXNDC12)， mRNA · IFI44L ILMN_1723912 0.00568 5803026 10964 智人之類干擾素誘導性蛋白 44(IH44L)，mRNA。 BMX ILMN一1796138 0.00568 42544180 660 智人BMX非受體酪胺酸激酶 (BMX)，mRNA。 CDK5RAP2 ILMN_2415529 0.00568 58535452 55755 智人CDK5調控次單元相關蛋白 質2(CDK5RAP2)，轉錄物變異 趙2，mRNA。 ILMN_1823172 0.00566 32217345 EST10086人類鼻咽智人 cDNA，mRNA 序列 FER1L3 ILMN_2370976 0.00564 19718757 26509 智人之類fer-1 3，myoferlin(線 蟲XFER1L3)，轉錄物變異體 1 » mRNA ° IFIT5 ILMNJ 696654 0.0056 6912629 24138 智人之具有三角形四肽重複之 干擾素誘導性蛋白5(IFIT5)， mRNA ® KCNJ15 ILMN_2396903 0.00558 25777639 3772 智人钟内向性整流通道，子族 J，成員15(KCNJ15)，轉錄物變 異體3，mRNA » ZAK ILMN_1698803 0.00549 82880647 51776 智人之含有不育α基元及白胺酸 拉鏈之激酶ΑΖΚ(ΖΑΚ)，轉錄 物變異體1，mRNA。 ILMN_1844464 0.00545 36748 T-細胞特異性蛋白質之人類 mRNA ATP8B2 ILMN_1782057 0.0054 56121819 57198 智人ATP酶、種類I、8B型，成 員2(ATP8B2)，轉錄物變異體 1，mRNA。 XAF1 ILMN_2370573 0.0054 40288192 54739 智人X1AP相關因子1(XAF1)， 轉錄物變異體2，mRNA。 C5 ILMN_1746819 0.00527 38016946 727 智人補體成分5(C5)，mRNA。 GAS6 ILMNJ 779558 0.00511 4557616 2621 智人生長遏止-特異性6(GAS6) ，mRNA。 PIK3IP1 ILMN_1719986 0.00499 51317357 113791 智人磷酸肌酵-3·激酶相互作用 蛋白質1(PIK3IP”，mRNA。 SIPA1L2 ILMN_1732923 0.00499 112421012 57568 智人之類信號誘導性增殖相關1 2(SIPA1L2)，mRNA。 ANXA3 ILMN_1694548 0.00498 96304463 306 智人填脂結合蛋白 (annexin)A3(ANXA3) > mRNA ° 152579.doc -38- ⑤ 201131032 符號 探針 P值 GI Entrez 基因Π) 定義 HIST2H2BF iLMN—1670093 0.00493 84992988 440689 智人組蛋白叢集2， H2bf(HIST2H2BF) > mRNA ° CRl ILMN_1742601 0.00486 86793108 1378 智人補體成分(3b/4b)受體 l(Knops血型)(CR1)，轉錄物變 異體S，mRNA » ABLIM1 ILMN_1785424 0.00461 51173716 3983 智人肌動蛋白結合LIM蛋白質1 (ABLIM1)，轉錄物變異體4， mRNA ° IKZF3 ILMN_23 00695 0.00461 38045957 22806 智人DCAROS家族鋅指 3(Aiolos)(IKZF3)，轉錄物變異 趙1，mRNA。 FAM26F ILMN_2066849 0.00461 62988335 441168 智人之具有序列類似性之家族 26，成員 F(FAM26F), mRNA。 CAPN12 ILMN_1787514 0.0046 46852396 147968 智人鈣蛋白酶(calpain)12 (CAPN12)，mRNA。 CLEC12A ILMN_2292178 0.00458 94557289 160364 智人C型凝集素域家族12，成 員A(CLEC12A)，轉錄物變異 體1，mRNA » CDK5RAP2 ILMN_1655990 0.00455 58535450 55755 智人CDK5調控次單元相關蛋白 質2(CDK5RAP2)，轉錄物變異 體1，mRNA。 QPCT 1LMN_1741727 0.00454 68216098 25797 智人麩醖胺醯基·肽環化轉移酶 (麩醯胺醯基環化酶XQPCT)， mRNA 〇 ILMN—1873034 0.00444 47682415 智人T細胞受體α基因座， mRNA(cDNA 純系 MGC:88342 IMAGE:30352166)，完整cds SERPINA1 ILMN_2256050 0.00444 50363218 5265 智人絲胺酸蛋白酶抑制劑 (serpin)肽酶抑制劑，分枝系 Α(α-1抗蛋白酶，抗胰蛋白 酶），成員l(SERPINAl)，轉錄 物變異體2，mRNA。 GAS6 ILMN—1784749 0.00434 4557616 2621 智人生長遏止-特異性6(GAS6)— > mRNA β GADD45G ILMN_1651498 0.00434 9790905 10912 智人生長遏止及DNA損傷誘導 性，Y(GADD45G)，mRNA。 TMEM51 ILMN_1674985 0.00434 8922276 55092 智人跨膜蛋白51(TMEM51) * mRNA ° CD274 ILMN_1701914 0.0043 20070268 29126 智人CD274分子(CD274)， mRNA ° TSHZ2 ILMN_1655611 0.0042 153945733 128553 智人teashirt辞指同源盒 2(TSHZ2) » mRNA 〇 •39- 152579.doc 201131032 符號 探針 P值 GI £ntrez 基因Π) 定義 LELRA5 ILMN_1726545 0.0042 32895360 353514 智人白血球免疫球蛋白樣受 體，子族A(具有TM域），成員 5(LILRA5)，轉錄物變異體3， mRNA · CD3D ILMN_2325837 0.00411 98985800 915 智人CD3d分子，S(CD3-TCR複 合物XCD3D)，轉錄物變異體 2，mRNA。 KIAA1026 ILMN_1798458 0.00403 66864888 23254 智人kazrin(KIAA1026)，轉錄 物變異體B，mRNA。 B3GNT8 ILMN_1741389 0.00399 42821106 374907 智人UDP-GlcNAc:pGal β-1，3-Ν. 乙醯基葡糖胺基轉移酶 8(B3GNT8)，mRNA。 NR3C2 ILMN_2210934 0.00399 4505198 4306 智人核受體子族3，組C，成員 2(NR3C2) > mRNA » HERC5 ILMN_1729749 0.00398 110825981 51191 智人hect域及RLD5(HERC5)， mRNA « OAS3 ILMN_1745397 0.00398 45007006 4940 智人2'_5’-募腺苷酸合成酶3， 100 kDa(OAS3) > mRNA ° IL18RAP ILMN_1721762 0.00397 27477087 8807 智人介白素18受體輔助蛋白 (1L18RAP)，mRNA。 LOC653610 ILMN_1695435 0.00394 88943486 653610 預測：智人之類組蛋白 H2A.o(H2A/o)(H2A.2)(H2a-615)(LOC653610)，mRNA。 GPR109A ILMN_1750497 0.00393 41152145 338442 智人G蛋白偶聯受體 109A(GPR109A) · mRNA « LOC728519 ILMN_1679620 0.00393 113416624 728519 預測：智人之含有類桿狀病毒 (Baculoviral)IAP重複之蛋白質 1(神經元細胞凋亡抑制蛋白 質 XLOC728519)，mRNA。 TRIM5 ILMN_1737599 0.00393 15011943 85363 智人之含有三聯基元之5 (TRIM5)，轉錄物變異體γ， mRNA。 LOC642161 ILMN—1651403 0.00393 89026482 642161 預測：智人之類T-細胞受體β鍵 V區CTL-L17前驅體 (LOC642161)，mRNA。 TNFRSF25 ILMN_1765109 0.00393 23200036 8718 智人腫瘤壞死因子受體超家 族，成員25(TNFRSF25)，轉錄 物變異體10，mRNA » IFI6 ILMN_2347798 0.00393 94538329 2537 智人干擾素α誘導性蛋白 6(IFI6)，轉錄物變異體2， mRNA。 •40- 152579.doc 201131032 符號 探針 P值 GI Entrez 基因Π) 定義 TCN2 ILMN_1740572 0.00392 21071009 6948 智人轉姑胺素(transcobalamin) II ;大紅血球性貧血(macrocytic anemia)(TCN2)，mRNA 〇 Cllorfl ILMN_2128967 0.0038 118766341 64776 智人染色體11開放閱讀框架 l(Cllorfl) * mRNA 〇 IGF2BP3 ILMN_1807423 0.00374 30795211 10643 智人腺島素樣生長因子2 mRNA結合蛋白3(IGF2BP3)， mRNA。 LOC728014 ILMN—1711699 0.00373 113423526 728014 預測：智人之類亨廷頓蛋白 (huntingtin)相互作用蛋白質1相 關(LOC728014)，mRNA。 LTB4R ILMN_1747251 0.00366 31881791 1241 智人白三烯B4受體(LTB4R)， mRNA ° LOC648984 ILMN—1801254 0.00366 89065840 648984 預測：智人之含有類桿狀病毒 IAP重複之蛋白質1(神經元細胞 凋亡抑制蛋白質） (LOC648984；)，mRNA。 DHRS12 1LMN_1669177 0.00366 13375996 79758 智人去氫酶/還原酶(SDR家族） 成員12(DHRS12)，轉錄物變異 體2，mRNA。 ILMN_1887868 0.00358 7019830 智人cDNA FLJ20012 fis，純系 ADKA03438 ADAM7 ILMN—1750294 0.00353 114326452 8756 智人ADAM金屬肽酶域 7(ADAM7) > mRNA ° BIN1 ILMN_1674160 0.00352 21536406 274 智人橋連整合因子(bridging integrator)l(BINl)，轉錄物變異 體4, mRNA。 TCF7 ILMN_2367141 0.00352 42518077 6932 智人轉錄因子7(T-細胞特異 性，HMG盒)(TCF7)，轉錄物 變異體2，mRNA。 SLC22A4 ILMN_1685057 0.00352 24497489 6583 智人溶質載體家族22(有機陽離 子/麥角組織胺基硫 (ergothioneine)轉運體），成員 4(SLC22A4) » mRNA » XRN1 ILMN_2384216 0.00349 110624786 54464 智人5'·3·核糖核酸外切酶1 (XRN1)，轉錄物變異體2， mRNA。 DKFZp761E 198 ILMN-1717594 0.00344 149999370 91056 智人DKFZp761E198蛋白質 (DKFZp761E198)，mRNA。 C1QB ILMN_1796409 0.00342 87298827 713 智人補體成分1，q次組分，B 鏈(C1QB)，mRNA。 LIMK2 ILMN_1687960 0.00332 73390131 3985 智人LIM域激酶2(UMK2)，轉 錄物變異體2b，mRNA » -41 - 152579.doc 201131032 符號 探針 P值 GI Entrez 基因Π) 定義 LOC653867 ILMN_1678633 0.0033 88986878 653867 預測：智人之類密封蛋白 (Occludin)(LOC653867) » mRNA。 IRF7 ILMN_1798181 0.0033 98985817 3665 智人干擾素調控因子7(IRF7)， 轉錄物變異雜b，mRNA ^ MMP9 ILMN_1796316 0.00326 74272286 4318 智人基質金屬肽酶9(明膠酶B， 92 kDa明膠酶，92 kDa IV型膠 原酶)(MMP9)，mRNA » SMARCD3 ILMN_2309180 0.00323 51477705 6604 智人染色質之S WI/SNF相關、 基質相關、肌動蛋白依賴性調 控劑，子族d，成員3 (SMARCD3)，轉錄物變異體 2，mRNA 〇 KLF12 ILMN_1762801 0.00322 115392135 11278 智人Kruppel樣因子 12(KLF12) > mRNA · DKFZp761P 0423 ILMN_1757872 0.00322 89027874 157285 預測：智人假想蛋白 DKFZp761P0423(DKFZp761P0 423)，mRNA。 PVRIG ILMN_1688279 0.00315 57863284 79037 智人之含有脊髓灰白質病毒 (poliovirus)受體相關免疫球蛋 白域(PVRIG)，mRNA。 SOX8 ILMN_1789244 0.00315 30179902 30812 智人SRY(性別決定區Y)盒 8(SOX8)，mRNA。 CLYBL ILMN_1663538 0.00315 45545436 171425 智人之類檸檬酸裂解酶 p(CLYBL)，mRNA。 ENTPD1 ILMN_1773125 0.00311 147905699 953 智人外核苷三磷酸二峨酸水解 酶l(ENTPDl)，轉錄物變異體 2 ' mRNA ° RSAD2 ILMN_1657871 0.0031 90186265 91543 智人之含有自由基S-脉苷甲硫 胺酸域之2(RSAD2)，mRNA。 P ARP 10 ILMN—1710844 0.0031 113420558 84875 預測：智人聚(ADP-核糖)聚合 酶家族，成員l〇(PARP10)， mRNA。 CD27 ILMNJ 688959 0.00309 117422442 939 智人CD27分子(CD27)， mRNA ° ABHD14A ILMN—1794213 0.00302 34147328 25864 智人之含有自水解酶域之 14A(ABHD14A)，mRNA 〇 OAS1 ILMN_1675640 0.00302 74229014 4938 智人2’，5^寡腺苷酸合成酶1， 40/46 kDa(OASl)，轉錄物變異 體3，mRNA。 SATB1 ILMN_1690646 0.00302 33356175 6304 智人SATB同源盒l(SATBl)， mRNA。 -42- 152579.doc 201131032 符號 探針 P值 GI Entrez 基因m 定義 PLSCR1 ILMN_1745242 0.00302 10863876 5359 智人磷脂混雜酶 (scramblase)l(PLSCRl) » mRNA β ILMN_1889841 0.00299 27825332 BX092531 NCI_CGAP_Kid5 智 人cDNA純系 IMAGp9981114659 ； IMAGE: 1900882，mRNA序列 PGLYRP1 ILMN_1704870 0.00295 4827035 8993 智人肽聚醣識別蛋白質1 (PGLYRP1)，mRNA。 LBH ILMN_2315979 0.00295 13569871 81606 智人肢芽及心發育同源物(小 鼠)(LBH)，mRNA。 CLEC12A ILMN_1663142 0.00294 94557292 160364 智人C型凝集素域家族12，成 員A(CLEC12A)，轉錄物變異 體2,mRNA。 DHRS12 ILMN_1719915 0.00293 13375996 79758 智人去氫酶/還原酶(SDR家族） 成員12(DHRS12)，轉錄物變異 體2 , mRNA。 LIMK2 ILMN_1660624 0.00291 73390139 3985 智人LIM域激酶2(LIMK2),轉 錄物變異體1，mRNA。 KREMEN1 ILMN_1772697 0.00288 89191857 83999 智人之含有半光胺酸捲曲區 (kringle)之跨膜蛋白1 (KREMEN1)，轉錄物變異體 4，mRNA 〇 FCGBP ILMN一2302757 0.00285 4503680 8857 智人IgG結合蛋白之Fc片段 (FCGBP)，mRNA。 PARP9 ILMN_2053527 0.00285 13899296 83666 智人聚(ADP-核糖)聚合酶家 族，成員9(PARP9)，mRNA » C9orf66 ILMN—1717248 0.00285 22749172 157983 智人染色體9開放閱讀框架 66(C9orf66) · mRNA ° CD59 ILMN_1724789 0.00284 42716300 966 智人CD59分子，補體調控蛋白 (CD59)，轉錄物變異體2， mRNA ° EPB41L3 ILMN_2109197 0.00284 32490571 23136 智人之類紅血球膜蛋白帶4.1 3(EPB41L3) » mKNA * CMPK2 ILMN_1783621 0.00284 117606369 129607 智人胞苷單磷酸(UMP-CMP)激 酶2，粒線體(CMPK2)，編碼粒 線體蛋白質之核基因， mRNA ° BCL6 ILMN_1746053 0.00284 21040335 604 智人B-細胞CLL/淋巴瘤6(鋅指 蛋白51)(BCL6) ’轉錄物變異體 2 , mRNA。 • 43· 152579.doc 201131032 符號 探針 P值 GI Entrez 基因Π) 定義 LOC648099 ILMN_1672687 0.00284 89065616 648099 預測：智人之類正性輔因子2， 麩醢胺酸/Q富集相關蛋白質同 功異型物b(LOC648099)， mRNA » Cllorf82 ILMN_1790100 0.00284 25072198 220042 智人染色體11開放閱讀框架 82(Cllorf82)，mRNA。 CASP5 ILMN_1722158 0.00283 4757913 838 智人卡斯蛋白酶(caspase)5，細 胞凋亡相關半胱胺酸肽酶 (CASP5)，mRNA。 CCR6 ILMN_1690907 0.00282 150417990 1235 智人趨化因子(C-C基元)受體 6(CCR6)，轉錄物變異體2， mRNA - CACNA1E ILMN_1664047 0.00281 53832004 777 智人鈣通道，電壓依賴性R型 αΙΕ次單元(CACNA1E)， mRNA ° DHRS9 ILMN_2281502 0.00281 40548399 10170 智人去氫酶/還原酶(SDR家族） 成員9(DHRS9)，轉錄物變異體 1 > mRNA ° TNFSF13B ILMN_1758418 0.00281 23510443 10673 智人腫瘤壞死因子(S己位體)超 家族，成員 13b(TNFSn3B)， mRNA 〇 FCAR ILMN_2365091 0.00278 19743872 2204 智人IgA之Fc片段受體 (FCAR)，轉錄物變異體10， mRNA ° C19orf59 ILMNJ762713 0.00274 109698610 199675 智人染色體19開放閱讀框架 59(C19orf59)，mRNA。 GPR109B ILMN_1677693 0.00264 5174460 8843 智人G蛋白偶聯受體 109B(GPR109B)，mRNA。 FAIM3 ILMN_1775542 0.00264 34147517 9214 智人Fas細胞凋亡抑制分子 3(FAIM3) > mRNA » ILMN^l 886655 0.00264 50477326 智人(人類)標準化胎盤Cot 25之 全長 cDNA 純系 CS0DI056YK21 CD5 ILMNJ753112 0.00264 24431962 921 智人CD5分子(CD5)，mRNA。 SRPK1 ILMN_1798804 0.00264 47419935 6732 智人SFRS蛋白激酶1 (SRPK1)，mRNA。 LOC552891 ILMN_1767809 0.00252 21361096 552891 智人假想蛋白LOC552891 (LOC552891) > mRNA -> IL15 ILMN_2369221 0.0025 26787983 3600 智人介白素15(IL15)，轉錄物變 異體 1，mRNA。 IFITM1 ILMNJ801246 0.00249 150010588 8519 智人干擾素誘導性跨膜蛋白 1(9-27)(IFITM1)，mRNA。 -44- 152579.doc 201131032 符號 探針 P值 GI Entrez 基因Π) 定義 ASGR2 ILMN_2342638 0.00249 18426876 433 智人脫唾液酸糖蛋白受體2 (ASGR2)，轉錄物變異體3， mRNA ° ILMN—l 835092 0.00245 21176493 AGENCOURT_7914287 NIH_MGC_71 智人cDNA 純系 IMAGE:6156595 5，mRNA序 列 GPR141 ILMN_2092333 0.00245 32401434 353345 智人G蛋白偶聯受體 141(GPR141)，mRNA 〇 NOV ILMN_1787186 0.00245 19923725 4856 智人腎胚細胞瘤過度表現之基 因(NOV)，mRNA 〇 PML ILMN_1728019 0.00245 89039089 5371 預測：智人前髓細胞白血病， 轉錄物變異體12(PML)， mRNA β CREB5 ILMN_1731714 0.00245 59938769 9586 智人cAMP反應性元件結合蛋白 5(CREB5)，轉錄物變異體1， mRNA ° ILMN_1860051 0.00245 1621766 HUMGS0004661人類成年 (K.Okubo)智人cDNA 3，mRNA 序列 EPHA4 ILMN_1672022 0.00239 45439363 2043 智人EPH受體A4(EPHA4)， mRNA ° CDK5R1 ILMN_1730928 0.00239 34304373 8851 智人細胞週期素(cyclin)依賴性 激酶5，調控次單元1(ρ35) (CDK5R1)，mRNA。 LOC652755 ILMN_1788237 0.00239 89077285 652755 預測：智人之含有類桿狀病毒 IAP重複之蛋白質1(神經元細胞 凋亡抑制蛋白質） (LOC652755) > mRNA ° ZBP1 ILMN_1765994 0.00239 13540544 81030 智人Z-DNA結合蛋白1 (ZBP1)， mRNA。 LILRB4 ILMN_23 55953 0.00239 125987587 11006 智人白血球免疫球蛋白樣受 體，子族B(具有TM及ITIM 域），成員4(LILRB4)，轉錄物 變異體2，mRNA » URG4 ILMN_1777811 0.00232 117968346 55665 智人上調之基因4(URG4)，編 碼粒線體蛋白質之核基因，轉 錄物變異體1，mRNA。 CACNA1I ILMN_2300664 0.00231 51093858 8911 智人約通道，電壓依賴性，T 型’ all次單元(CACNA1I)，轉 錄物變異體2，mRNA。 152579.doc -45- 201131032 符號 探針 P值 GI Entrez 基因Π) 定義 SELM ILMN_1651429 0.00228 46370092 140606 智人硒蛋白M(SELM)， mRNA。 OASL ILMN_1674811 0.00228 38016929 8638 智人之類2'-5'-募腺苷酸合成酶 (OASL)，轉錄物變異體2， mRNA COP1 ILMN_1726591 0.00221 62953111 114769 智人卡斯蛋白酶-1顯性負性抑 制劑假ICE(COPl)，轉錄物變 異體2，mRNA。 FRMD3 ILMN_1698725 0.00219 34222248 257019 智人之含有FERM域之 3(FRMD3)，mRNA » IL7R ILMN_1691341 0.00217 88987627 3575 預測：智人介白素7受體 (IL7R)，mRNA。 C4orfl8 ILMN_1761941 0.00217 144445990 5.1313 智人染色趙4開放閱讀框架18 (C4orfl8)，轉錄物變異體2， mRNA ° GPR84 ILMN_1785345 0.00208 9966838 53831 智人G蛋白偶聯受體84 (GPR84)，mRNA。 ZNF525 ILMN_1748432 0.00208 89056927 170958 預測：智人辞指蛋白525 (ZNF525) - mRNA « EBI2 ILMN_1798706 0.00208 50962860 1880 智人 E-B 病毒(Epstein-Barr virus)誘導性基因2(淋巴細胞特 異性G蛋白偶聯受體)(EBI2)， mRNA 〇 C12orf57 ILMNJ812191 0.00206 34147536 113246 智人染色體12開放閱讀框架57 (C12orf57)，mRNA。 SLC26A8 ILMNJ 672575 0.00206 20336284 116369 智人溶質載體家族26，成員8 (SLC26A8)，轉錄物變異體2， mRNA ° C9orf72 ILMN_1762508 0.00206 37039614 203228 智人染色體9開放閲讀框架72 (C9orf72)，轉錄物變異體2， mRNA ° GRAP ILMN_2264011 0.00206 50659102 10750 智人GRB2相關接附蛋白質 (GRAP)，mRNA。 IFITM3 ILMN_1805750 0.00206 148612841 10410 智人干擾素誘導性跨膜蛋白3 (1-8U)(IFITM3)，mRNA。 NELL2 ILMN_1725417 0.00205 5453765 4753 智人之類NEL2(雞)(NELL2)， mRNA 0 LPCAT2 ILMN_1796335 0.00204 47106078 54947 智人溶血磷脂醯膽鹼 (lysophosphatidylcholine)醢基轉 移酶2(LPCAT2)，mRNA。 BLK ILMN_1668277 0.00203 33469981 640 智人B淋巴樣酪胺酸激酶 (BLK) , mRNA。 152579.doc ·46· 201131032 符號 探針 P值 GI Entrez 基因Π) 定義 IFIT3 ILMN_1701789 0.00201 72534657 3437 智人之具有三角形四肽重複之 干擾素誘導性蛋白3(IFIT3)， mRNA β AGPAT3 ILMN_1654010 0.00197 41327762 56894 智人1-醯化甘油-3-峨S^O-醯基 轉移酶3(AGPAT3)，mRNA。 AFF1 ILMN_1673119 0.00195 5174572 4299 智人AF4/FMR2家族，成員1 (AFF1)，mRNA。 PFKFB3 ILMN_2186061 0.00195 42476167 5209 智人6-填果糖-2·激酶/果糖-2,6-二磷酸酶3(PFKFB3)，mRNA。 KLF12 ILMN_1714444 0.00195 115392135 11278 智人 Kruppel樣因子 12(KLF 12) * mRNA ° IFI44 ILMN_1760062 0.00193 141802167 10561 智人干擾素誘導性蛋白44 (IFI44) ’ mRNA。 NBN ILMN_1734833 0.00184 67189763 4683 智人斷蛋白(nibrin)(NBN)，轉 錄物變異體1，mRNA ^ SLC26A8 ILMN_1656849 0.00179 20336283 116369 智人溶質載體家族26，成員8 (SLC26A8)，轉錄物變異體卜 mRNA。 OSM ILMN_1780546 0.00179 28178862 5008 智人抑瘤素(oncostatin)M (OSM)，mRNA。 SP140 ILMN_2246882 0.00178 52487276 11262 智人SP140核體蛋白(SP140)， 轉錄物變異體2，mRNA。 KIF1B ILMN_1743034 0.00173 41393558 23095 智人驅動蛋白(kinesin)家族成員 1B(K1F1B)，轉錄物變異體2， mRNA。 KLF12 ILMN_1797375 0.0017 21071072 11278 智人 Kruppel樣因子 12(KLF 12) ，轉錄物變異體2，mRNA。 TRIB2 ILMN—1714700 0.0017 11056053 28951 智人tribbles同源物2(果頌） (TRIB2) * mRNA ° SLC26A8 ILMN_2394210 0.0017 20336284 116369 智人溶質載體家族26，成員 8(SLC26A8)，轉錄物變異體 2，mRNA。 GNG10 ILMN—1757074 0.00166 89941472 2790 智人烏嘌呤核苷酸結合蛋白（G 蛋白），ylO(GNGlO)，mRNA。 OAS1 ILMN_2410826 0.00166 74229014 4938 智人2'，5’-募腺苷酸合成酶1， 40/46 kDa(OASl)，轉錄物變異 體3，mRNA » ILMN_1909770 0.00166 10437260 智人cDNA : FLJ21199fis，純 系 COL00235 XAF1 ILMN」742618 0.00165 40288192 54739 智人XIAP相關因子1 (XAF1)， 轉錄物變異體2，mRNA。 LOC650799 ILMN_1715436 0.00165 89037607 650799 預測：智人之類IgX鏈V-I區BL2 前驅體(LOC650799)，mRNA。 152579.doc -47- 201131032 符號 探針 P值 GI Entrez 基因m 定義 IL1RN ILMN_1689734 0.00165 27894318 3557 智人介白素1受體拮抗劑 ~~ (IL1RN)，轉錄物變異體1， mRNA · DDX60 ILMN_1795181 0.00165 141803067 55601 智人 DEAD(Asp-Glu-Ala-Asp)盒 多肽 60(DDX60)，mRNA。 ECGF1 ILMN_1690939 0.00165 7669488 1890 智人内皮細胞生長因子1(血小 板源性)(ECGF1)，mRNA。 LIMK2 ILMN—2270443 0.00165 73390104 3985 智人LIM域激酶2(L1MK2)，轉 錄物變異體2a，mRNA。 DOCK9 ILMN_1773413 0.00165 24308028 23348 智人細胞質分裂專一物 — 9(DOCK9)，mRNA » EBI2 ILMN_2168217 0.00165 50962860 1880 智人E-B病毒誘導性基因2(淋巴 細胞特異性G蛋白偶聯受 體XEBI2) ’ mRNA。 SUCNRl ILMN_1681601 0.00165 144922723 56670 智人丁二酸酯受體1 (SUCNRl)，mRNA。 GZMK ILMN_1710734 0.00164 73747815 3003 智人顆粒酶K(顆粒酶3 ;類胰蛋 白酶II)(GZMK)，mRNA。 KJAA1618 ILMN_1674891 0.00162 113427610 57714 預測：智人之類KIAA1618 (KIAA1618) * mRNA 〇 TNFAIP6 ILMN_1785732 0.00157 26051242 7130 智人腫瘤壞死因子α誘導性蛋白 6(TNFAIP6)，mRNA 〇 ILMN_1903064 0.00156 27840194 BX116726 NCI_CGAP_Pr28 智 人cDNA純系 IMAGp998J065569 * mRNA 序列 SERPING1 ILMN_1670305 0.00154 73858569 710 智人絲胺酸蛋白酶抑制劑肽酶 抑制劑，分枝系G(C1抑制劑） ，成員1，（血管性水腫 (angioedema)，遺傳性） (SERPING1)，轉錄物變異體 2 , mRNA。 IFIH1 ILMN_1781373 0.00154 27886567 64135 智人干擾素誘導性解螺旋酶C 域l(IFIHl)，mRNA。 SIGLECP16 Π,ΜΝ_2229261 0.00151 84872113 智人之染色體19上之唾液酸結 合Ig樣凝集素假基因16 (SIGLECP16)。 WDFY3 ILMN_1697493 0.00146 31317267 23001 智人之含有WD重複及FYVE域 之3(WDFY3) *轉錄物變異體 2 » mRNA ° 152579.doc ·48· ⑤ 201131032 符號 探針 P值 GI Entrez 基因m 定義 DYSF ILMN_1810420 0.00146 19743938 8291 智人dysferlin，肢帶肌肉萎縮症 (limb girdle muscular dystrophy)2B(體染色體隱 性XDYSF)，mRNA。 CD28 ILMNJ 749362 0.00146 5453610 940 智人CD28分子(CD28)， mRNA <► IFIT3 ILMN_2239754 0.00139 31542979 3437 智人之具有三角形四肽重複之 干擾素誘導性蛋白3(IFIT3)， mRNA 〇 HIST2H2A A3 ILMN_1659047 0.00139 21328454 8337 智人組蛋白叢集2，H2aa3 (HIST2H2AA3)，mRNA。 ADM ILMN_1708934 0.00138 4501944 133 智人腎上腺髓素 (adrenomeduIlin)(ADM) * mRNA。 ASPHD2 ILMN—2167426 0.00138 29648312 57168 智人之含有天冬胺酸β-羥化酶 域之2(ASPHD2)，mRNA。 MGC52498 ILMN—2185675 0.00138 111548661 348378 智人假想蛋白 MGC52498(MGC52498) > mRNA 〇 CTSL1 ILMN_2374036 0.00138 125987604 1514 智人組織蛋白酶 (cathepsin)Ll(CTSLl)，轉錄物 變異體2，mRNA » GBP6 ILMN_2121568 0.00137 38348239 163351 智人烏苷酸結合蛋白家族，成 員 6(GBP6)，mRNA。 PIK3C2B ILMN_2117323 0.00133 15451925 5287 智人磷酸肌醇-3-激酶，種類2 ，β多肽(PIK3C2B)，mRNA。 SIRPG ILMN_23 83058 0.00126 94538336 55423 智人信號調控蛋白Y(SIRPG)， 轉錄物變異體2，mRNA。 ZDHHC19 ILMN_1766896 0.00125 88900492 131540 智人之含有DHHC型鋅指之19 (ZDHHC19)，mRNA。 IFI16 ILMN_1710937 0.00125 5031778 3428 智人干擾素γ誘導性蛋白16 (IFI16)，mRNA。 HPSE ILMN_2092850 0.00124 94721346 10855 智人肝素酶(heparanase) (HPSE)，mRNA。 EPSTIl ILMN_23 88547 0.00124 50428918 94240 智人上皮基質相互作用1(乳腺） (EPSTI1)，轉錄物變異體2， mRNA。 STOM ILMN—1696419 0.00122 38016910 2040 智人口腔蛋白(stomatin) (STOM)，轉錄物變異體1， mRNA ° RAB20 ILMN_1708881 0.0012 8923400 55647 智人RAB20，成員RAS致癌基 因家族(RAB20)，mRNA。 ·49· 152579.doc 201131032 符號 探針 P值 GI Entrez 基因m 定義 IFI35 ILMN_1745374 0.0012 34147320 3430 智人干擾素誘導性蛋白35 (1FI35)，mRNA。 SAMD9L ILMN_1799467 0.0012 51339290 219285 智人之類含有不育α基元域之 9(SAMD9L)，mRNA。 PARP14 ILMN_1691731 0.0012 50512291 54625 智人聚(ADP·核糖)聚合酶家 族，成員 14(PARP14)， mRNA。 LILRA5 ILMN_2357419 0.0012 32895366 353514 智人白血球免疫球蛋白樣受 體，子族A(具有TM域），成員 5(LILRA5)，轉錄物變異體1， mRNA 〇 IFIT3 ILMN_1664543 0.0012 72534657 3437 智人之具有三角形四肽重複之 干擾素誘導性蛋白3(IFIT3)， mRNA ° GCH1 ILMN一2335813 0.00111 66932969 2643 智人GTP環水解酶1(多巴反應 性肌張力障礙(dopa-responsive dystonia))(GCHl)，轉錄物變異 體3，mRNA。 LMNB1 ILMN_2126706 0.0011 27436949 4001 智人核纖層蛋白 (lamin)Bl(LMNBl) » mRNA » ILMN_1819953 0.00109 2433863 af01b06.sl人類骨髓基質細胞智 人 cDNA 純系 IMAGE: 1027283 3，mRNA序列 IFIT2 ELMN_1739428 0.00107 153082754 3433 智人之具有三角形四肽重複之 干擾素誘導性蛋白2(IFIT2)， mRNA ° LAP3 ILMN_1683792 0.00103 41393560 51056 智人白胺酸胺基肽酶3(LAP3)， mRNA ° TLR5 ILMN_1722981 0.000973 124248535 7100 Homo sapiens toll-like receptor 5 (TLR5), mRNA. TRAFD1 ILMN_1758250 0.00097 5729827 10906 智人之含有TRAF型鋅指域之 l(TRAFDl)，mRNA » SC02 ILMN_1701621 0.00097 4826991 9997 智人SCO細胞色素氧化酶缺乏 之同源物2(酵母)(SC02)，編碼 粒線體蛋白質之核基因， mRNA。 TNFSF10 ILMN_1801307 0.00097 23510439 8743 智人腫瘤壞死因子(S己位體)超 家族，成員 10(TNFSF10)， mRNA。 DTX3L ILMN_1784380 0.000959 31377615 151636 智人之類deltex3(果 蠅)(DTX3L)，mRNA。 CTSL1 ILMN_1812995 0.000959 125987605 1514 智人組織蛋白酶Ll(CTSLl)， 轉錄物變異體1，mRNA。 152579.doc -50- ⑤ 201131032 符號 探針 P值 GI Entrez 基因m 定義 CREB5 ILMN_1728677 0.000959 59938775 9586 智人cAMP反應性元件結合蛋白 5(CREB5)，轉錄物變異體4， mRNA « HIST2H2A C ILMN一1768973 0.000955 27436923 8338 智人組蛋白叢集2， H2ac(HIST2H2AC)，mRNA。 SESNl ILMN_1800626 0.000932 7657436 27244 智人 sestrinl(SESNl)， mRNA ° CEACAM1 ILMN_2371724 0.000932 68161540 634 智人癌胚抗原相關細胞黏著分 子1(膽醣蛋白XCEACAM1)，轉 錄物變異體2，mRNA。 ZNF438 ILMN_1678494 0.00091 33300650 220929 智人鋅指蛋白438(ZNF438)， mRNA 〇 Cllorf75 ILMN—l 798270 0.000905 9910225 56935 智人染色體11開放閱讀框架 75(Cllorf75)，mRNA 〇 HIST2H2A A3 ILMN_2144426 0.000898 21328454 8337 智人組蛋白叢集2， H2aa3(HIST2H2AA3)-mRNA ° MAPK14 ILMN_23 88090 0.000869 20986513 1432 智人有絲分裂原活化蛋白激酶 14(ΜΑΡΚ14)，轉錄物變異體 3 1 mRNA » RTP4 ILMN_2173975 0.000842 54607028 64108 智人受體(化學感受)轉運體蛋 白質 4(RTP4)，mRNA。 LRFN3 ILMN_2103919 0.000842 13375645 79414 智人之含有白胺酸富集重複及 纖維結合蛋白ΠΙ型域之 3(LRFN3) - mRNA » PSME1 ILMN—l 726698 0.000842 30581140 5720 智人蛋白酶體(前體(prosome)， 巨蛋白因子(macropain))活化劑 次單元l(PA28a)(PSMEl)，轉 錄物變異體2，mRNA » IL7R ILMN_2342579 0.000842 28610150 3575 智人介白素7受髏(IL7R)， mRNA ° TAP2 ILMN_1777565 0.000842 73747914 6891 智人轉運體2，ATP結合卡匣， 子族B(MDR/TAP)(TAP2)，轉 錄物變異體1，mRNA。 FFAR2 ILMN—l 797895 0.000842 4885332 2867 智人游離脂肪酸受體2 (FFAR2)，mRNA。 KREMEN1 ILMN_1700994 0.000842 89191857 83999 智人之含有半光胺酸捲曲區之 跨膜蛋白1(KREMEN1)，轉錄 物變異體4，mRNA。 CENTA2 ILMN_1763000 0.000842 93102369 55803 智人矢車菊苷蛋白(centaurin)， a2(CENTA2) » mRNA ° -51 · 152579.doc 201131032 符號 探針 P值 GI Entrez 基因ID 定義 KCNJ15 ILMN_1675756 0.000842 25777637 3772 智人奸内向性整流通道，子族 J，成員15(KCNJ15)，轉錄物變 異體 1，mRNA » TRIM5 ILMN_2404665 0.000842 15011945 85363 智人之含有三聯基元之5 (TRIM5)，轉錄物變異體δ， mRNA。 UBE2L6 ILMN_1769520 0.000842 38157980 9246 智人泛素接合酶E2L6 (UBE2L6)，轉錄物變異體1， mRNA。 FCER1G ILMN_2123743 0.000817 4758343 2207 智人IgE之Fc片段，高親和力I 受體；γ多肽(FCER1G)， mRNA。 PARP9 ILMN—1731224 0.0008 13899296 83666 智人聚(ADP-核糖)聚合酶家 族，成員9(PARP9)，mRNA。 PRRG4 ILMN_1661809 0.0008 40255027 79056 智人脯胺酸富集Gla(G-羧基麩 胺酸)4(跨膜)(PRRG4)， mRNA ° CASP4 rLMN_l 778059 0.000767 73622124 837 智人卡斯蛋白酶4，細胞凋亡相 關半胱胺酸肽酶(CASP4),轉 錄物變異趙γ * mRNA。 MAFB ILMN_1764709 0.000759 31652256 9935 智人v-maf肌腱膜織維肉瘤致癌 基因同源物B(禽類)(MAFB)， mRNA ° APOL1 ILMN_1688631 0.000759 21735615 8542 智人脂蛋白元L，l(APOLl)， 轉錄物變異體2，mRNA。 ILMN_1845037 0.000759 22658346 智人cDNA純系 IMAGE:5277162 GK ILMN_1725471 0.000756 42794761 2710 智人甘油激酶(GK)，轉錄物變 異體2，mRNA。 CHMP5 ILMN_2094166 0.000751 20127557 51510 智人染色質修飾蛋白 5(CHMP5)，mRNA » ACTA2 ILMNJ671703 0.000743 4501882 59 智人肌動蛋白α2，平滑肌，主 動脈(ACTA2)，mRNA » TIFA ILMN_1686454 0.000709 38202233 92610 智人之具有又頭相關域之TRAF 相互作用蛋白質(TIFA)， mRNA。 ILMN_1859584 0.000699 10439674 智人cDNA : FLJ23098 fis，純 系 LNG07440 STAT1 ILMN_1690105 0.000699 21536299 6772 智人信號轉導子及轉錄活化劑 1，91 kDa(STATl)，轉錄物變 異體a，mRNA β 152579.doc · 52 · ⑤ 201131032 符號 探針 P值 GI £ntrez 基因m 定義 SESTD1 ILMN一1724495 0.000699 59709431 91404 智人SEC14及血影蛋白 (spectrin)域l(SESTDl)， mRNA ° STAT2 ILMN—1690921 0.000699 38202247 6773 智人信號轉導子及轉錄活化劑 2，113 kDa(STAT2)，mRNA。 CEACAM1 ILMN_1716815 0.000699 68161540 634 智人癌胚抗原相關細胞黏著分 子1(膽醣蛋白XCEACAM1)，轉 錄物變異體2，mRNA。 SIGLEC5 ILMN-1740298 0.000699 4502658 8778 智人唾液酸結合Ig樣凝集素 5(SIGLEC5)，mRNA。 FCGR1A ILMN_2176063 0.000643 24431940 2209 智人IgG之Fc片段，高親和力la 受體(CD64)(FCGR1A)， mRNA ° LIMK2 ILMN—2367671 0.000643 73390131 3985 智人LIM域激酶2(LIMK2)，轉 錄物變異體2b，mRNA。 ATF3 ILMN_2374865 0.000643 95102482 467 智人活化轉錄因子3(ATF3)，轉 錄物變異體4，mRNA » ILMN」851599 0.000643 27878199 BX110640 Soares_testis_NHT智 人cDNA純系 IMAGp998B094156 * mRNA 序列 Sep-04 ILMN_1776157 0.000643 17986244 5414 智人septin4(SEPT4)，轉錄物 變異體2，mRNA。 STAT1 ILMN_1777325 0.000643 21536299 6772 智人信號轉導子及轉錄活化劑 1，91 kDa(STATl)，轉錄物變 異趙a，mRNA · KIAA1618 ILMN_2289093 0.000585 66529202 57714 智人KIAA1618(K1AA1618)， mRNA ° UBE2L6 ILMN_1703108 0.000585 38157980 9246 智人泛素接合酶E2L6 (UBE2L6)，轉錄物變異體1， mRNA ° HPSE ILMN_1779547 0.000574 19923365 10855 智人肝素酶(HPSE)，mRNA。 LACTB ILMN_1693830 0.000562 26051232 114294 智人内醯胺酶，P(LACTB)，编 碼粒線體蛋白質之核基因，轉 錄物變異體2，mRNA。 FCGR1B ILMN_2391051 0.000562 51972255 2210 智人IgG之Fc片段，高親和力lb 受體(CD64)(FCGR1B)，轉錄物 變異體2，mRNA。 TRIM22 ILMN_1779252 0.000562 117938315 10346 智人之含有三聯基元之 22(TRIM22)，mRNA。 DRAM ILMN_1669376 0.000562 110825977 55332 智人損傷調控自體呑噬修飾因 子(DRAM)，mRNA。 -53- 152579.doc 201131032 符號 探針 P值 GI £ntrez 基因ID 定義 LOC728744 ILMN_1654389 0.000562 113410932 728744 &測：智人假想 LOC728744(LOC728744) > mRNA · PSTPIP2 ILMN一1713058 0.000562 24850110 9050 智人脯胺酸-絲胺酸-蘇胺酸磷 酸酶相互作用蛋白質 2(PSTPIP2)，mRNA。 AIM2 ILMN_1681301 0.000562 4757733 9447 智人之黑素瘤缺乏因子 2(AIM2)，mRNA。 SLC26A8 ILMN_1755843 0.000562 20336283 116369 智人溶質載體家族26，成員 8(SLC26A8)，轉錄物變異體 1，mRNA。 FAM102A ILMN」745112 0.000562 78191786 399665 智人之具有序列類似性之家族 102，成員A(FAM102A)，轉錄 物變異趙1，mRNA。 FBX06 ILMN_1701455 0.000554 48995170 26270 智人F盒蛋白6(FBX06)， mRNA ° LOC400759 ILMN_1782487 0.000554 112734778 智人之染色體1上之類干擾素誘 導性烏苷酸結合蛋白1(GTP結 合蛋白1)(烏嘌呤核苷酸結合蛋 白 l)(HuGBP-l)(LOC400759)。 LHFPL2 ILMN_1747744 0.000554 32698675 10184 智人之類脂肪瘤HMGIC融合搭 配物 2(LHFPL2)，mRNA 〇 GBP1 ILMN—1701114 0.000554 4503938 2633 智人烏苷酸結合蛋白1，干擾素 誘導性，67 kDa(GBPl)， mRNA · INCA ILMN一1707979 0.000554 55925611 440068 智人抑制卡斯蛋白酶募集域 (CARD)蛋白質(INCA)， mRNA ° GADD45B ILMN_1718977 0.000554 86991435 4616 智人生長遏止及DNA損傷誘導 性，p(GADD45B)，mRNA。 DHRS9 ILMN」733998 0.000554 40548399 10170 智人去氫酶/還原酶(SDR家族） 成員9(DHRS9)，轉錄物變異體 1，mRNA。 LOC440731 ILMN_1683250 0.000554 113411754 440731 預測：智人假想LOC440731， 轉錄物變異體2(LOC440731)， mRNA。 SQRDL ILMN_1667199 0.000554 52851410 58472 智人之類硫化物醌還原酶(酵 母)(SQRDL)，mRNA。 ACOT9 ILMN_1658995 0.000554 81295403 23597 智人醯基-輔酶A硫酷酶 9(ACOT9)，轉錄物變異體2， mRNA ° 152579.doc • 54· ⑤ 201131032 符號 探針 P值 GI Entrez 基因m 定義 TAPI ILMN_1751079 0.000554 53759115 6890 智人轉運體1，ATP結合卡匣， 子族B(MDR/TAP)(TAP1)， mRNA 〇 ANKRD22 ILMN_1799848 0.000554 154091031 118932 智人描蛋白重複域 22(ANKRD22) > mRNA - C16orf7 ILMN_1693630 0.000554 108860689 9605 智人染色體16開放閱讀框架7 (C16orf7) » mRNA ° PLAUR ILMN_2408543 0.000554 53829377 5329 智人纖維蛋白溶酶元活化劑 (plasminogen activator)，尿激酶 受體(PLAUR)，轉錄物變異體 1 » mRNA ° MAPK14 1LMN」737627 0.000554 4503068 1432 智人有絲分裂原活化蛋白激酶 14(ΜΑΡΚ14)，轉錄物變異體 1，mRNA。 GK ILMN_2393296 0.000554 42794762 2710 智人甘油激酶(GK)，轉錄物變 異體 1，mRNA。 GCH1 ILMN_1812759 0.00052 66932971 2643 智人GTP環水解酶1(多巴反應 性肌張力障礙XGCH1)，轉錄物 變異體4，mRNA。 DYNLT1 ILMN_1678766 0.000499 5730084 6993 智人動力蛋白(dynein)，輕鏈， Tctex型l(DYNLTl)，mRNA。 FCGR1B ILMN_2261600 0.000499 63055062 2210 智人IgG之Fc片段，高親和力lb 受逋(CD64)(FCGR1B)，轉錄物 變異體卜mRNA。 BATF2 ILMN_1690241 0.000499 45238853 116071 智人之類鹼性白胺酸拉鏈轉錄 因子ATF2(BATF2)，mRNA。 ANKRD22 ILMN_2132599 0.000499 21389370 118932 智人錨蛋白重複域 22(ANKRD22) · mRNA · GBP5 ILMN_2114568 0.000499 31377630 115362 智人烏苷酸結合蛋白5(GBP5)， mRNA ° GBP6 ILMN_1756953 0.000499 38348239 163351 智人烏苷酸結合蛋白家族，成 員 6(GBP6)，mRNA。 GBPl ILMN_2148785 0.000499 4503938 2633 智人烏苷酸結合蛋白1，干擾素 誘導性，67kDa(GBPl)， mRNA ° PHTF1 ILMN_1803464 0.000499 5729975 10745 智人推定同源域轉錄因子 l(PHTFl)，mRNA。 WDFY1 ILMN_1676448 0.000499 51702527 57590 智人之含有WD重複及FYVE域 之l(WDFYl) » mRNA 〇 GBP2 ILMN_1774077 0.000499 38327557 2634 智人烏苷酸結合蛋白2，干擾素 誘導性(GBP2)，mRNA。 SRBDl ILMN_1798827 0.000499 39841072 55133 智人SI RNA結合域1 (SRBDl) - mRNA 〇 152579.doc ·55· 201131032 符號 探針 P值 GI Entrez 基因Π) 定義 TAP2 ILMN_1759250 0.000499 73747916 6891 智人轉運體2，ATP結合卡匣， 子族B(MDR/TAP)(TAP2)，轉 錄物變異體2，mRNA。 SORT1 ILMN_1707077 0.000499 52352810 6272 智人sortilin l(SORTl)， mRNA ° PSME2 ILMN_1786612 0.000499 30410791 5721 智人蛋白酶體(前體，巨蛋白因 子)活化劑次單元2(ΡΑ28β) (PSME2)，mRNA。 MAPK14 ILMN_1788002 0.000499 20986511 1432 智人有絲分裂原(mitogen)活化 蛋白激酶14(MAPK14)，轉錄物 變異體2，mRNA。 DHRS9 ILMN_2384181 0.000499 40548399 10170 智人去氩酶/還原酶(SDR家族） 成員9(DHRS9)，轉錄物變異體 1，mRNA。 WARS ILMN_2337655 0.000499 47419913 7453 智人色胺酿基-tRNA合成酶 (WARS)，轉錄物變異體I， mRNA · WARS ILMN_1727271 0.000499 47419915 7453 智人色胺醯基-tRNA合成酶 (WARS)，轉錄物變異體2， mRNA 〇 FLVCR2 ILMN_2204876 0.000499 8923349 55640 智人貓白血病病毒子集C細胞 受體家族，成員2(FLVCR2)， mRNA 〇 DUSP3 ILMN_1797522 0.000499 37655179 1845 智人雙特異性磷酸酶3(痘瘡病 毒磷酸酶VH1相關)(DUSP3)， mRNA 0 FER1L3 ILMN_1810289 0.000499 19718758 26509 智人之類fer-1 3，myoferlin(線 蟲XFER1L3)，轉錄物變異體 2，mRNA。 APOL2 ILMN_2325337 0.000499 22035652 23780 智人脂蛋白元L，2(APOL2)， 轉錄物變異體β，mRNA » STAT1 ILMNJ691364 0.000499 21536300 6772 智人信號轉導子及轉錄活化劑 卜91 kDa(STATl)，轉錄物變 異體β，mRNA。 BRSK1 ILMN_2185845 0.000499 24308325 84446 智人BR絲胺酸/蘇胺酸激酶 l(BRSKl)，mRNA。 JAK2 ILMNJ683178 0.000499 13325062 3717 智人Janus激酶2(—種蛋白質酪 胺酸激酶)(JAK2)，mRNA。 CEACAM1 ILMN_1664330 0.000499 68161539 634 智人之類癌胚抗原相關細胞黏 著分子1(膽醣蛋白XCEACAM1) ，轉錄物變異體1，mRNA » GBP4 ILMNJ771385 0.000499 142368926 115361 智人烏苷酸結合蛋白4(GBP4)， mRNA · -56- 152579.doc 201131032 符號 探針 P值 GI £ntrez 基因Π) 定義 PSMB9 ILMN_2376108 0.000499 73747923 5698 智人蛋白酶體(前體，巨蛋白因 子)次單元，β型，9(大多功能 肽酶2)(PSMB9)，轉錄物變異 體1，mRNA。 IL15 ILMN_1724181 0.000499 26787979 3600 智人介白素15(IL15)，轉錄物變 異體3，mRNA。 MTHFD2 ILMN_2405521 0.000499 94721351 10797 智人亞甲基四氫葉酸去氫酶 (NADP+依賴性)2，甲醯基四氫 葉酸環水解酶(MTHFD2)，編 碼粒線逋蛋白質之核基因，轉 錄物變異體2，mRNA。 STX11 ILMN_1720771 0.000499 33667037 8676 智人突觸蛋白 (syntaxin)ll(STXll)，mRNA。 GYG1 ILMN_2230862 0.000499 20127456 2992 智人糖原蛋白(glycogenin)l (GYG1) > mRNA ° VAMP5 ILMN_1809467 0.000499 31543930 10791 智人小泡相關膜蛋白5(肌短蛋 白(myobrevin))(VAMP5)， mRNA « APOL6 ILMNJ687201 0.000499 87162462 80830 智人脂蛋白元(apolipoprotein)L ，6(AP〇L6)，mRNA 〇 RHBDF2 ILMN_1691717 0.000499 93352557 79651 智人菱形5同源物2(果蠅 (Drosophila))(RHBDF2)，轉錄 物變異體2，mRNA。 RHBDF2 ILMN_2373062 0.000499 93352555 79651 智人菱形5同源物2(果蠅） (RHBDF2)，轉錄物變異體1， mRNA。 鑑別了中等負擔（倫敦）與高負擔（南非）兩地區之活性ΤΒ 患者血液中之轉錄特徵，其不同於如藉由階層式叢集及盲 法種類預測（blinded class prediction)所示之潛伏性ΤΒ患者 及健康對照組之特徵。潛伏性TB之特徵顯示分子異質性。 在患者之兩個獨立組中，轉錄特徵類似於活性TB之潛伏性 患者的數目與彼組中將進展成活性疾病之患者所預期的頻 率一致1D。其次，潛伏性TB之此等型態代表彼等患者已確 定患有亞臨床活性疾病或較高負擔潛伏性感染，因此處於 進展成活性疾病之較高風險下n’24。 •57- 152579.doc 201131032 活性TB之轉錄特徵與疾病之放射照相程度具相關性。 由吾人之結果（圖1 &至1c)清晰可見，在活性ΤΒ患者之轉 錄特徵上具有分子異質性。儘管大多數患者顯示相同3们 個基因表現型態，但仍有少許明顯的離群值，其展示不同 或較弱轉錄型態。舉例而言，在活性丁8組之測試組中的以 名患者中，有4名具有不與其他活性TB患者叢集的型態， 且更與健康對照組或潛伏性TB患者之型態一致（在圖115中 標記為·、#、、♦) ^有4名活性患者被如上論述之κ_最鄰 近點演算法錯誤分類。 活性ΤΒ組中之分子離群值可由於許多原因而產生。首 先，由於如先前報導因實驗室交叉污染產生之偽陽性培養 物而出現之誤診可能性25。或者，分子/轉錄異質性可反映 疾病程度上之異質性《為了解決此問題，獲得在訓練組及 測試組中各患者診斷時拍攝之胸部放射線像片，並由2名 胸科醫師及1名放射醫師對其分級，以評估疾病之放射照 相程度。此評估法係在不瞭解臨床診斷或轉錄型態情況下 進行，使用修改版美國國家結核病及呼吸道疾病協會方 案，將放射照相疾病分類成無疾病、微小疾病、中度晚期 疾病、及嚴重晚期疾病（Falk Α，1969 ;及圖9a)。訓練組中 所有13名活性TB患者（圖9b)及測試組中所有21名活性TB患 者（圖9c)之3 93個轉錄物型態根據其疾病放射照相程度之等 級排序於熱圖中（訓練組’圖9b ;測試組，圖9cp轉錄型 態及放射照相等級的此比較結果（其實例示於圖2a中）顯 示，轉錄型態可與疾病程度具相關性。為了正式解決此問 152579.doc ⑤ •58· 201131032 題’計算由各TB患者之轉錄特徵反映之分子擾動定量計分 「到達健康之分子距離」。此為型態中顯著不同於健康對 照基線之轉錄物數目與其差異程度二者的組合26。計算各 ΤΒ患者之393轉錄型態之此計分，接著與訓練組及測試組 中各潛伏性（η=38)及活性（η=30)ΤΒ患者之放射照相等級進 行比較。修改在此情況下評估疾病放射照相程度之方案， 以使疾病等級之放射照相程度換算成數值放射照相計分。 根據疾病放射照相程度分組之型態顯示平均「到達健康之 分子距離」隨疾病程度之放射照相程度增加而增加 (ρ<0.001，使用克拉斯卡_瓦立斯AN〇VA，以鄧恩氏 (Dunn’s)多重比較事後檢驗在各組之間進行比較）（圖2b)。 此等結果首次顯示血液中之分子特徵可提供活性TB患者中 疾病程度之定量量度，且證實血液轉錄型態可反映疾病部 位之變化。因此，使用系統生物學方法，吾人鑑別中等負 擔與高負擔兩種環境中活性肺TB之穩固血液轉錄特徵，其 與疾病之放射程度相關❶此方法可用於監測疾病程度且可 能有助於指導治療方案。 成功治療減弱活性TB之轉錄特徵。 此等研究結果說明活性TB之轉錄特徵與疾病之放射照 相程度相關，因而關注確定轉錄特徵在丁3治療期間是否將 減弱並反映治療功效。此亦將證實此特徵確實反映了8疾 病。為了對此進行測試’ 7名活性TB患者在起始抗分枝桿 菌治療後2個月及12個月再取樣’且其血液連同其基線治 療前樣本、及獨立測試組之健康對照樣本（n=i2)—起再次 152579.doc •59· 201131032 經受如較早所述之微陣列分析。再次觀測到活性TB患者中 之393個轉錄物特徵不同於健康對照（圖3a)。此轉錄特徵在 治療2個月之後在大多數活性TB患者中減弱且在治療12個 月之後完全消除，以致活性TB患者之特徵開始更密切類似 於健康對照之特徵。治療2個月之後之此轉錄型態變化在 轉錄物豐度增加方面更明顯，在約5〇% TB患者中，該轉 錄物豐度減弱。此與豐度減小之轉錄物形成對比，該等轉 錄物在治療2個月之後仍然存在，但在治療12個月之後返 回至基線表現。血液轉錄特徵在治療活性TB患者期間消失 似乎反映放射照相改良（圖3b)。接著分析在治療期間各時 間點之間到達健康之分子距離計分的差異。在治療後丨二個 月時’活性TB患者之「到㈣康之分子距離」言十分顯著低 於基線治療前之計分（p<0.001，傅里德曼（Friedman)重複 測度檢驗）（圖3c及d)。此等資料表明活性TB患者血液中之 轉錄特徵可用於監測治療功效。此外，其證明393個轉錄 物特徵碟實反映宿主對結核分枝桿菌感染之反應。因此，' 活性TB之轉錄特徵在成功治療期間減弱，藉此提供定量監 測對於抗分枝桿菌療法（包括新穎治療劑之臨床試驗）之反 應之方法》 南非及倫敦TB患者展示相同模組特徵。 為了加速並集中進行轉錄特徵之分析及表徵活性tb疾 病期間之宿主反應，吾人使用模組資料採擷策略u。此策 略基於基因叢在-定範圍之不同發炎性及傳染性疾病中協 同表現之觀測結果。此等基因之個別叢集可定義為特定模 152579.doc -60· 201131032 組’其經由無偏文獻輪廓常常顯示具有相干功能關係u。 模組分析有助於評估及鑑別相較於健康對照，活性TB患者 血液中功能相關性轉錄物豐度之變化（對於全部微陣列資 料集進行，僅濾出在至少2個個體中未偵測到之轉錄物 (α=0.01))(圖4a)。相較於健康對照，活性TB患者（模組）血 液中觀測到之模組特徵對於倫敦訓練組及測試組及對於獨 立南非驗證組而言目檢極其類似（圖4a)，從而證實經由獨 立及無偏分析，使用經典叢集分析觀測到之轉錄特徵的再 現性（圖1) ^活性TB患者之模組特徵揭示B細胞（模組Ml. 及T細胞（模組M2.8)相關轉錄物之豐度減小，及骨髓相關 轉錄物（模組Μ1·5及模組M2.6)之豐度增加，及在較小程度 上嗜中性白血球相關轉錄物（模組Μ2.2)之豐度增加。相較 於對照，活性ΤΒ患者血液中轉錄物變化比例最大的為干擾 素誘導性（IFN)模組（模組3」；75·82%轉錄物）内之轉錄物 (圖 4a ;及圖 i〇a_1〇c)。 血液為異質縊織，因此吾人已在活性TB患者中確定之 轉錄特徵可呈現由於遷移、細胞凋亡或細胞增殖導致的細 胞組成變化，或個別細胞群體中基因表現之變化。活性tb 患者血液中總白血球計數不顯著不同於健康對照中之白血 球计數（史都登氏（Studentls)t•檢驗，p=〇 〇85)。為了解決 模組分析揭不之B細胞及丁細胞轉錄物之明顯降低（圖々a)是 否由血液中細胞數目之變化、及/或個別細胞中基因表現 之變化導致，由多參數流動式細胞測量術分析測試組活性 〜者及健康對照之全血（圖外，圖11 a及η b) β相較於健 I52579.doc -61 · 201131032 康對照，活性TB患者血液中之CD4+ τ細胞之百分比及數 目與CD8+ Τ細胞及β細胞之百分比兩者均顯著降低（圖 4bh CD4+ Τ細胞之數目降低主要可歸於中柩記憶細胞數 目的顯著減少，同時對效應記憶及純原始CD4+ τ細胞具有 較小但不顯著影響（圖〗lb)。然而，CD8+ τ細胞數目之減 小主要在純原始Τ細胞區中觀測到。為了證實τ細胞相關基 因之轉錄豐度降低由細胞數目降低而非此等基因之表現減 >'所致’吾人汗估相較於全血’純化CD4+及CD8+ Τ細胞 中許多代表性τ細胞相關基因之基因表現型態（圖丨lc)。相 較於健康對照，此等τ細胞轉錄物顯示在活性TB患者全血 中豐度較小（圖11 c(i))。然而，相較於健康對照之血液純化 CD4及CD8 T細胞，此等τ細胞特異性基因在活性TB患者 血液純化之CD4+及CD8+ τ細胞中之表現無差異（圖llc (ii))°總之’此等資料表明活性TB患者血液中τ細胞基因 之較低轉錄豐度僅由細胞數目降低所致。根據吾人之研究 結果’許多研究已報導活性TB患者血液中CD4+ T細胞之 百分比及/或數目之減小，但對CD8+ τ細胞及B細胞之影響 更加不同27’28。然而，在吾人之研究中，TB患者與對照之 間的此差異程度表明此現象超越了單獨結核分枝桿菌抗原 特異性T細胞之遷移，從而影響相當大比例之全部循環τ細 胞群體。 對於模組Ml .5及M2.6而言，相對於健康對照，在活性 TB患者中觀測到模組層次上骨髓細胞相關轉錄物之實質增 加。為了解決此是否由細胞數目之變化及/或基因表現之 152579.doc ⑤ •62· 201131032 變化導致，首先經由流動式細胞測量術分析全血之骨髓型 細胞之變化（圖12a)。相較於健康對照，測試組活性tb患 者血液中單核細胞（CD14+，cm6-)或嗜中性白血球 (CD16 ，CD14·)百分比或細胞數目無變化（圖4c)。所關注 的疋相較於健康對照，在活性TB患者血液中觀測到發炎性 單核細胞（CD14+，CDl6+)之百分比及細胞數目的較小但顯 著增加。相對於健康對照，代表性骨髓細胞相關轉錄物顯 不在活性TB患者血液中豐度過度（圖12b(i))。在純化單核 細胞（匚014+)中，此增加不太明顯（圖121)(11))，但若此等骨 髓相關轉錄物之表現增加限於小單核細胞群體（諸如 CD 14 CD 1 6•炎性子集）’貝,】其增力〇之表現可能已經稀 釋。發炎性單核細胞先前已顯示在發炎性及傳染性疾病中 增加。因此，骨髓模組之變化可在某種程度上由基因表 現之變化來說明，但可由相對於對照，活性ΤΒ患者血液中 發炎性單核細胞數目之變化導致。 嗜中性白血球令干擾素誘導性基因表現支配ΤΒ特徵。 為了證實經由模組分析展示之活性ΤΒ患者中IFN誘導性 基因之過度呈現（圖4a)，使用精巧路徑分析（Ingenuity Pathways Analysis)軟體來分析構成393個轉錄物特徵之轉 錄物。相較於文獻產生之其他策劃（curated)生物路徑，使 用費舍爾精確檢驗（Fischer's Exact test)及本傑明-霍奇伯格 多重檢驗修正證實IFN信號傳導為393個轉錄物中最顯著過 度呈現之功能路徑（p<〇.〇〇〇〇〇〇1)(圖13) ^有趣的是， 與I型IFN α/β受體信號傳導下游之基因均在活性ΤΒ患者血 152579.doc -63 - 201131032 液中顯著過度呈現（在圖4d中以紅色標記）。應注意，儘管 IFN-a2a與IFN-γ蛋白質在活性TB患者血清中皆不可偵測 (圖13b及13c) ’但相對於對照’在活性TB患者血液中偵測 到升高含量之IFN誘導性趨化因子CXCLIO(IPIO)(圖4e)。 儘管IFN-γ已顯示在對細胞内病原體（包括分枝桿菌）產生 免疫反應期間為保護性的14_16,3〇，但1型11?1^之作用較不明 確。經由I型IFNR(IFN-aPR)信號傳導對於防禦病毒感染至 關重要31，然而IFN-αβ已顯示在細胞内細菌感染期間為有 害的32·34。然而，IFN-αβ在TB感染中之作用不明確，許多 論文表明有害作用35·37，但其他論文未表明38,39 ^有少許 病例報導表明C型肝炎病毒感染之ΙΡ·Ν_γ治療與結核分枝桿 菌感染之IFN-γ治療之間存在關聯丨。 相較於其他細菌及發炎性疾病患者，本發明者藉由顯著 性分析52鑑別了 ΤΒ特異性86個基因全血特徵。接著藉由種 類預測（k-最鄰近點）測試7個獨立資料集之相對於校正為其 自身對照之患者的此86個基因特徵（圖4f) ^ TB訓練及驗證 組中之敏感性分別為92%及90%，從而以83%之合併特異 將活性TB與其他疾病進行區分。如同393個基因特徵一 樣，此86個基因特徵對治療作出反應而減弱（圖⑼且反映 患者之相同樣本中的相同異質性。 為了鑑別活性TB期間轉錄宿主反應之功能組分，發明 者使用模組資料採縣略，該策略利用協同表現於不同疾 病中且定義為特異性模組之基因組且常常由無偏文獻輪廓 來說明相干功能關係丨《。相較於健康對照，活性TB患者之 I52579.doc -64- 201131032 血液模組特徵（僅濾出在至少兩個個體中未偵測到之轉錄 物，α=0·01)在所有3個TB資料集中皆類似（圖4h)，從而證 實轉錄特徵之再現性。 模組TB特徵揭示細胞（模組M1 3)及丁_細胞（M2 8)轉錄 物之豐度減小及骨髓相關轉錄物（M1 5及M2 6)之豐度增 加。TB中既定模组中最大比例之轉錄物變化在ifn誘導性 模組（M3.1 ; 75-82%之IFN模組轉錄物）内（圖4h)。因為與 疾病發病機制關聯之Ϊ型IFN誘導性特徵已經在SLE患者之 周邊血液單核細胞中展示53,54 ,所以發明者比較其他疾病 患者之全血模組特徵。SLE患者展示IFN誘導性模組之過 度呈現（M3.1(圖4h))，但顯示在TB中不存在血漿細胞相關 模組（M1.1(圖4h))。A組鏈球菌或葡萄球菌感染、或斯蒂 爾氏病（Still，s disease)之患者之血液模組特徵顯示㈣誘導 性模組（M3.1)中之最小變化至無變化，但嗜中性白血球相 關模組（M2.2)之顯著過度呈現，從而區分此等疾病與 TB(圖4h)。因此，IFN誘導性特徵並不為所有發炎性反應 共有’但優先在—些疾病期間誘導，&而可能反映保護或 發病機制。儘管SLE與TB共有常見發炎性組分，諸如ifn 誘導性反應，但轉錄變化之總模式（圖4h)及其幅度區分一 種疾病與另一種疾病。 為了確定活性TB患者血液中之IFN誘導性基因之高轉錄 豐度是否可歸因於特定細胞類型，吾人相較於全血評估純 化嗜中性白企球、單核細胞及CD4+及CD8+ τ細胞中iFN^ 與I型IFNcx/β受體信號傳導路徑之基因的表現（圖5)。相較 152579.doc •65· 201131032 於健康對照，代表性IFN誘導性轉錄物組顯示在活性1^患 者王血中更豐裕（圖5 a)。驚人地，相較於健康對照之等效 田胞，IFN誘導性轉錄物顯示實質上過度表現於活性TB患 者血液純化嗜中性白血球及在較小程度上單核細胞中（圖 5b)。相比之下’相較於健康對照個體純化CD4+及CD8+ τ 細胞，活性TB患者血液純化CD4+及CD8+ T細胞顯示此等 IFN誘導性基因之表現無差異（圖5b)。 嗜中性白血球專門噬菌細胞已證明為感染TB患者中快 速複製之結核分枝桿菌之主要細胞類型42。相較於抗性小 鼠，嗜中性白血球在遺傳敏感小鼠中之流行（prevalence)& 反應推測為嗜中性白血球在TB炎症中促使病變而非保護宿 ± 43 -, 。口人之研究支持嗜中性白血球在TB之發病機制中的 作用。此可能由其經由IFN-γ與I型IFN之過度活化導致， 吾人目前展示該過度活化為活性TB患者血液中之主要轉錄 特徵’主要表現於嗜中性白血球中（圖5)。 在活性TB患者中pdlu由嗜中性白血球過度表現。 在活性TB患者血液中豐度增加之一種與IFN誘導性轉錄 物叢集之基因為漸進式（pr〇grammed)死亡配位體1(PDL_ 1，亦表示為CD274及B7-H1)，其為一種表現在不同細胞 上之免疫調節配位體（圖6)。已報導在慢性病毒感染中， PDL-1藉由結合漸進式死亡受體（pn)來遏制τ細胞增殖 及效應功能44’4、為了確定什麼細胞可正在過度表現PDL-1 ’經由流動式細胞測量術分析活性TB患者及健康對照之 全血群趙’且相較於驗證（SA)組中之對照/潛伏性，PDL_ 1 152579.doc -66 - 201131032 展示在活性TB患者之全部白血球上皆上調（圖6a及圖i 4)。 PDL-1表現增加在嗜中性白血球上最明顯’在單核細胞上 之程度較小且在活性TB患者之淋巴細胞上不明顯（圖以及 圖14)。與經由流動式細胞測量術之此等研究結果一致， 活性TB患者之純化嗜中性白血球表現比健康對照之嗜中性 白血球中更南含量的PDL-1轉錄物。相比之下，pdl_i僅 在7名活性TB患者中2名之單核細胞中表現，且在τ細胞中 無可偵測表現（圖6c)。活性TB患者血液中pdL-Ι轉錄物之 豐度增加在成功治療之後消失，但在進入治療2個月時仍 然存在於大多數患者中（圖6d)。 此等研究結果說明活性TB患者血液中存在pdL- 1可與病 理學及疾病控制失敗相關，此與慢性病毒感染中之報導一 致44,45。此外’已報導PD-1表現在TB患者之經音波處理之 H37Rv結核分枝桿菌刺激的人類τ細胞上增加，且針對 PDL-1/PD-1之阻斷抗體能夠增強抗原特異性IFn_y及細胞 毒性CD8+ T反應46 ^與吾人之研究結果相關，單核細胞及 CCR5 T細胞上由HIV誘導之PDL-1表現已顯示依賴於IFN- α而非IFN-γ47。因此如吾人此處所示，嗜中性白血球中 PDL-1對I型干擾素反應而表現增加可為干擾素之過度表現 對宿主反應有害的一種方式。PDL-i/pd-1信號傳導之阻斷 是否可導致保護性反應增強可視感染/接種之類型及階段 而定48’49，且可需要阻斷特定細胞及位點以增強保護，同 時避免免疫病變44。在細菌感染期間PDL-1對免疫反應之 影響可因此比最初認為的更加複雜，此由吾人發現PDL-1 152579.doc -67- 201131032 尚度表現在活性TB患者血液中之嗜中性白血球而非τ細胞 或單核細胞上加以支持。 對ΤΒ中宿主反應增加理解為改良之診斷、接種及療法 所必需（Young等人，2008, JCI)。對此複雜疾病之理解已由 於許多原因而受阻，該等原因包括臨床確定之潛伏性TB實 際上表示自消除活分枝桿菌至亞臨床疾病之譜（spectrum) 的事實（Young等人，2009, Trends Micro)。此處，吾人已確 疋倫敦及南非患者血液中活性TB之393個基因轉錄特徵（圖 1、14及15) ’其不存在於大多數潛伏性TB患者及健康對照 中。此外，使用此方法及為達成顯著性對所需數目之ΤΒ患 者及健康對照進行分析，吾人能夠說明疾病異質性。舉例 而言，活性TB之特徵亦在10%潛伏性TB患者血液中被觀測 到，此可能揭示將來發展成活性疾病之個體。此為第一個 說明TB異質性之分子證據’表明此分子方法可適用於確定 哪些潛伏性TB個體應給予抗分枝桿菌化學療法。需要未來 縱向研究來證實此特徵實際上對潛伏性患者中之未來TB疾 病具有預測性。 所產生微陣列資料之尺寸及複雜性使解釋困難，從而常 迫使科學家集中在少數候選基因以供進一步研究，其 可月b不足以作為診斷之特異性生物標記，且提供關於疾病 發病機制之少量資訊。為了增加對TB發病機制潛在之宿主 因素的理解，吾人使用3種不同但補充分析方法（模組、路 徑及基因層次分析）以理解轉錄特徵所揭示之生物路徑。 各方法鑑別宿主對結核分枝桿菌之轉錄反應中涉及的共有 152579.doc •68- 201131032 生物路徑且鑑別IFN誘導性基因形成活性肺TB中免疫特徵 之關鍵部分。吾人首先使用模組分析，因為此為最無監督 方法，因此偏差之傾向最小。模組源自多個獨立資料集且 由文獻輪廓註釋，從而有力整合實驗資料與累積文獻之知 識兩者18。此模組分析揭示活性ΤΒ疾病之主要IFN誘導性 特徵。此經由使用精巧路徑分析之獨立方法驗證，該方法 完全源自公開文獻且證實IFN誘導性特徵之優勢並進一步 揭示IFN誘導性特徵由IFN-γ及I型IFN誘導性基因組成。因 為兩種方法分析不同轉錄物列表，所以兩種方法對共有生 物過程之鑑別證實吾人研究結果之穩固性。作為驗證之另 一層次，個體基因層次分析確證且亦詳述其他分析方法之 研究結果。使用此等方法及其他免疫分析，吾人揭示宿主 對結核分枝桿菌之血液轉錄反應之關鍵組分為嗜中性白血 球驅動之IFN誘導性特徵，其藉由成功治療消除。此研究 增加吾人對ΤΒ之基礎生物學之理解且未來為診斷及治療提 供指引。 血液代表先天性及適應性免疫系統之細胞（分別包括嗜 中性白血球、樹突狀細胞及單核細胞、或Β淋巴細胞及Τ淋 巴細胞）的儲集器及遷移區，該等細胞在感染期間將暴露 於組織中之感染物。為此，受感染個體之全血提供臨床相 關材料之可得來源，其中無偏分子表型可使用如先前關於 組織中癌症（Alizadeh ΑΑ.，2000 ; Golub，TR·，1999 ; Bittner, 2000)、及血液或組織中之自體免疫（Bennet，2003 ; Baechler, EC，2003 ; Burczynski，ME，2005 ; Chaussabel， 152579.doc -69- 201131032 D·，2005 ; Cobb，JP·，2005 ; Kaizer，EC.，2007 ; Allantaz， 2005; Allantaz，2007)、及炎症（Thach，DC.，2005)及傳染 性疾病（Ramillo，Blood，2007)之研究所述的基因表現微陣 列來獲得（Bleharski，JR等人，2003)。血液白血球中基因表 現之微陣列分析已鑑別出診斷性及預後性基因表現特徵， 其已使得更好地理解疾病發作機制及治療反應（Bennet，L 2003 ； Rubins, KH.，2004 ; Baechler，EC, 2003 ; Pascual， V·，2005 ; Allantaz，F·，2007 ; Allantaz，F·，2007) 0 此等微 陣列方法已嘗試研究活性及潛伏性TB，但迄今僅已產生少 數差異表現之基因（Jacobsen，M.，Kaufmann，SH.，2006; Mistry，R，Lukey，PT，2007)，且在相對較小數目之患者中 (Mistry，R.，2007)，此可能不足以穩固地區分其他發炎性 及傳染性疾病。 其他方法。 參與者招募及患者表徵。英國倫敦St. Mary醫院（REC 06/Q0403/128)及南非共和國開普頓之開普頓大學（REC 012/2007)的當地研究倫理學委員會核准了研究。所有參與 者皆年齡在1 8歲以上且給出書面知情同意書。參與者自英 國倫敦帝國學院健康照護NHS信託會之St. Mary醫院及 Hammersmith醫院、英國Uxbridge之Hillingdon醫院NHS信 託會之Hillingdon醫院及南非開普頓Khayeiitsha之Ubuntu TB/HIV診所招募。患者經先期性招募並在起始任何抗分 枝桿菌治療之前進行取樣，但僅在其符合其相關研究組之 全部臨床準則時才被納入最終分析中。招募至第一倫敦招 152579.doc 7〇 201131032 募組中之活性TB患者之子集亦在起始療法之後2及12個月 取樣。懷孕、免疫抑制或患有糖尿病或自體免疫疾病之患 者不合格並被排除在此研究之外。在南非，所有參與者皆 使用Abbott Determine® HIV1/2快速抗體檢定測試套組 (Abbott Laboratories，Abbott Park，Illinois, USA)進行常規 HIV測試。活性TB患者藉由實驗室分離呼吸道試樣（唾液 或支氣管肺泡灌洗液）之分枝桿菌培養物上結核分枝桿菌 來證實，其中敏感性測試由英國倫敦皇家Brompton醫院分 枝桿菌參考實驗室或開普頓Groote Schuur醫院之國家健康 實驗室服務參考實驗室進行。在英國，潛伏性TB患者自以 陽性TST以及使用IGRA之陽性結果提交TB診所的患者招 募。南非潛伏性TB參與者自自我提交至Ubuntu TB/HIV診 所之自願測試診所的個體招募，且單獨IGRA陽性用於證 實診斷，不管TST結果如何（儘管仍然進行TST)。健康對照 參與者自英國倫敦Mill Hill之國家醫學研究學會（NIMR)之 志願者招募。為了符合最終研究納入準則，健康志願者必 須為TST與IGRA兩者均為陰性。 結核菌素皮膚測試。此根據英國準則1進行，使用〇. 1 ml(2 TU)結核菌素 PPD(RT23，Serum Statens Institute， Copenhagen, Denmark)。根據英國國家準則2，陽性TST稱 為2 6 mm(若未接種BCG)、2 15 mm(若接種BCG)。 干擾素γ釋放檢定測試。根據製造商說明書進行 QuantiFERON® Gold In-Tube 檢定（Cellestis，Carnegie， Australia) 〇 152579.doc •71 · 201131032 總白血球計數及分類白血球計數。2 ml全血收集入 Terumo Venosafe 5 ml K2-EDTA 管（Terumo Europe, Leuven, Belgium)中。接著在 4 小時内使用 Nihon Kohden MEK-6400 自動血液學分析器（Nihon Kohden Corporation, Tokyo, Japan)對樣本進行分析。 疾病放射照相程度之評估。以數位影像形式獲得在倫敦 招募之所有患者之平面胸部放射線像片並經由3位對轉錄 型態及臨床資料不知情之獨立臨床醫師使用修改版美國國 家結核病及呼吸道疾病協會之分類系統進行分級3。此系 統根據基於病變密度及程度及空洞（cavitation)之存在或不 存在的準則將疾病放射照相程度表徵成「微小」、「中度 晚期」或「嚴重晚期」階段。吾人修改用於研究之該系統 以使其亦包括「無疾病」分類且說明胸膜疾病或淋巴腺病 之存在。系統接著轉化成決策樹以幫助分類（圖9a)。 用於微陣列分析之RNA取樣、提取及處理。3 ml全血收 集入 Tempus管（Applied Biosystems，Foster City，CA，USA) 中，收集之後即刻劇烈混合，並在RNA提取之前儲存 在-20°C 與-80°C 之間。使用 1.5 ml全血及 PerfectPure RNA 血液套組（5 PRIME Inc，Gaithersburg, MD, US A)自訓練組 樣本分離RNA。測試組及驗證（SA)組樣本根據製造商說明 書使用 MagMAXTM-96血液RNA分離套組（Applied Biosystems/ Ambion, Austin, TX，USA)自 1 ml全血提取。2.5 mg經分離 總RNA接著根據製造商說明書使用GLOBINclear™ 96孔形 式套組（Applied Biosystems/Ambion，Austin，TX, USA)來 152579.doc -72- ⑤ 201131032 降低血球蛋白。使用顯示7-9.5之RIN品質之Agilent 2100生 物分析器（Agilent Technologies, Santa Clara, CA，USA)來 評估總RNA完整性及血球蛋白降低之RNA完整性。使用 Nanodrop 1000 分光光度計（NanoDrop 產品，rmo Fisher Scientific Inc, Wilmington, DE，USA)來評估 RNA產量。接 著使用 Illumina CustomPrep RNA擴增套組（Applied Biosystems/ Ambion，Austin，TX，USA)自 200-250 ng降低血球蛋白之 RNA製備經生物素標記擴增反義互補RNA標靶（cRNA)。 75 0 ng標記cRNA經雜交隔夜至Illumina人類HT-12珠粒晶 片陣列（Illumina Inc, San Diego, CA，USA)，其含有 48,000 個以上之探針。接著根據製造商方案洗滌、阻斷、染色並 在 Illumina BeadStation 500 上掃描該等陣列。Illumina BeadStudio v2 軟體（Illumina Inc，San Diego，CA，USA)用於 自掃描產生信號強度值。 分離細胞之分離及RNA提取。全血收集於EDTA中。根 據製造商說明書使用Dynabeads依序分離嗜中性白血球 (CD15+)、單核細胞（CD14+)、CD4+ T細胞及CD8+ T細胞。 自全血（5' Prime Perfect Pure套組）或分離細胞群體（Qiagen RNEasy小型套組）提取RNA並儲存在-80°C下直至使用。 微陣列資料分析。 被。Illumina BeadStudio v2軟體用於減去背景，並相 對於所有樣本之總平均信號強度縮放各樣本之平均信號強 度。基因表現分析軟體程式GeneSpring GX版本7.1.3 (Agilent Technologies，Santa Clara，CA，USA，下文稱為 152579.doc -73- 201131032
GeneSpring)用於進行 值皆設定為等於^接著、由：小於1〇之信號強度 接者，藉由以各跨越所有樣本之探針 各樣本中各探針之信號強度來施用每基因(per_ gn)校JL &等校正資料用於除下文詳述之到達健康之 分子距離評估外的所有下游分析。 種類預測。吾人利用GeneSpdngj^可用之一種種類預測 工具預測模型使用具有10個鄰近點及〇·5之p值比率截止 的κ-最鄰近點演算法。393個轉錄物列表之所有基因皆用 於預測1測模型藉由關於訓練組之交叉驗證來改進，其 中排除-個活性離群值。此模型接著用於預測獨立測試組 及驗證組中樣本之分類。當無法預測時，此記錄為不確定 結果。使用用於視窗（Wind〇ws)之Graphpad prism版本5 〇2 來測定敏感性、特異性及95%信賴區間（95% CI)。使用雙 向費雪精確檢驗（two-sided Fisher's Exact test)來測定p 值。 監督分析：（i)轉錄變異數或「到達健康之分子距離」。 此技術如先前所述來進行4。其旨在將轉錄物豐度值轉化 成指示既定樣本相較於健康基線之轉錄擾動程度的代表性 計分。此藉由確定既定樣本之表現值位於距健康對照之平 均值為兩個標準差内或外來進行。 監督分析：（ii)路徑分析。使用精巧路徑分析（Ingenuity® Systems，Inc.，Redwood，CA，USA，www.ingenuity.com)來 進行差異表現基因之其他功能分析。典型路徑分析鑑別來 自精巧路徑分析之最顯著表示於資料集中的路徑*使用費 152579.doc •74- 201131032 雪精：檢驗來測量資料集與典型路徑之間的關聯的顯著性 以計算P值，其表示僅偶然說明資料集中轉錄物與典型路 徑之間的關聯之可能性，其中使用用於所施用之多個檢驗 的本傑明-霍奇伯格修正。程式亦可用於測繪典型網路並 以資料集之表現資料對其進行上覆（overlay)。 監督分析··（iii)轉錄模組分析❶此分析如先前所述4,5來 進行。在本研究之情形下，因為模組構架係使ffiAffymetrix HG ΙΠ33Α & B基因晶片產生，所以有必要將包含模組之 探針轉譯成其Illumina平台上之等效物。RefSeq ID用於在
Affymetrix HG UU3 與 Illumina WG_6 V2平台之間匹配探 針。對於5,348個Affymetrix探針組中2，1〇9者可見明確匹 配，且此等匹配用於本模組分析中。匹配探針保留在其原 始模組中。為了圖解呈現總轉錄變化，對於總疾病組相對 於總健康對照，在柵格上對準光點，其中各位置對應於基 於其原始定義之不同模組。光點強度指示所示方向上差異 表現轉錄物自彼模組之偵測轉錄物之總數變化的百分比， 其中光點顏色指示變化極性（紅色==過度呈現，藍色=呈現 不足）。 多路血清蛋白測量。1-4 ml血液收集入血清凝血活化劑 管（Greiner BioOne 1 ml vacuette管，目錄號 454〇98，
Greiner BioOne，Kremsmiinst，Austria;或 bd 4 ml 採血 b ，目錄说368975，Becton Dickinson)中。在室溫下在 2000 g下將管離心5分鐘且提取血清部分並將其冷凍在_8〇t>c 下待分析。使用Milliplex⑧多分析物輪廓系統（M⑴ip〇re， 152579.doc •75· 201131032
Billerica, MA，USA)經由Millipore UK之基於多路細胞激素 珠粒的免疫檢定（Millipore UK Ltd，Dundee, UK)來進行分 析。以此方式測量各樣本中63種細胞激素、趨化因子、可 溶性受體、生長因子、黏附分子及急性期蛋白質（acute phase protein)之血清含量。對樣本之MMP-9、C反應蛋 白、血清澱粉狀蛋白A、EGF、嗜伊紅趨化因子 (Eotaxin)、FGF-2、Flt-3 配位體、弗拉塔訊（Fractalkine)、 G-CSF、GM-CSF、GRO、IFN-ol2、IFN-y、IL-10、IL-12p40、IL-12p70、IL-13、IL-15、IL-17、IL-Ια、IL-Ιβ、 IL-lRy、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、 CXCLIO(IPIO)、MCP-1、MCP-3、MIP-la、MIP-Ιβ、 PDGF-AA、PDGF-AB/BB、RANTES、可溶性 CD40 配位 體、可溶性 IL-2RA、TGF-α、TNF-α、VEGF、MIF、可溶 性Fas、可溶性Fas配位體、tPAI-1、可溶性ICAM-1、可溶 性VCAM-1、可溶性CD30、可溶性gpl30、可溶性IL-1RII、可溶性IL-6R、可溶性RAGE、可溶性TNF-RI、可溶 性 TNF-RII、IL-16、TGFpl、TGF-P2及 TGFp-3之含量進行 檢定。 流動式細胞測量術。在室溫下在黑暗中將每個染色板 200 μΐ全血（收集於肝素鈉管中）與適當抗體一起培育20分 鐘。紅血球接著使用BD FACS細胞溶解液（BD Biosciences) 在室溫下在黑暗中培育10分鐘來溶解。將細胞離心下來並 用2 ml FACS緩衝液（PBS/BSA/疊氮化合物）洗滌，隨後固 定於1%多聚甲醛中。接著在使用Summit軟體版本3.02之 152579.doc -76- ⑤ 201131032
Beckman Coulter Cyan上操作樣本。使用用於麥金塔 (Macintosh)之 FlowJo 版本 8.7.3(Tree Star，Inc.)來進行分 析。所用閘控策略闡述於圖11及12中。其中使用曼-惠特 尼分級總和U檢驗（Mann-Whitney Rank Sum U-test)來測試 適當合併流動式細胞測量資料之顯著性。除購自Beckman Coulter之CD45RA外之所有抗體皆購自BD Pharmingen或 Caltag Laboratories(Invitrogen) 〇 統計分析。使用 Microsoft Excel 2003(Microsoft Corporation， Redmond, WA，US A)進行到達健康之分子距離及模組構架 分析計算。使用用於視窗之GraphPad Prism版本5.02(GraphPad Software, San Diego California USA, www.graphpad.com) 來進行連續變數之統計分析及關聯分析。使用用於視窗之 SPSS版本14(Chicago, Illinois，USA)來進行類別變數之分 析。 圖10a至10d。活性TB之全血轉錄特徵反映細胞組成之不 同變化與絕對基因表現量變化兩者。在預定之模組構架内 測繪活性TB相較於健康對照之基因表現。光點強度表示各 模組顯著差異表現轉錄物之比例（紅色=轉錄物豐度增加， 藍色=轉錄物豐度減小）。先前經由無偏文獻輪廓確定之功 能性解釋經由主圖4中顏色編碼之柵格指示。此處顯示 (10a)訓練組；（l〇b)測試組；（10c)驗證組（SA)中之各模組 中過度呈現（紅色）或呈現不足（藍色）之基因百分比^ (l〇d) 計算各患者在基線治療前（0個月）、及在起始抗分枝桿菌療 法後2及12個月時之到達健康之加權分子距離。個別患者 152579.doc •77· 201131032 編號對應於圖3a至3d中所示之編號。 圖11 a至11 c。活性TB患者及對照之血液中淋巴細胞之分 析》(1 la)所示為用於分析測試組健康對照及活性TB患者 之全血之T細胞及B細胞的流動式細胞測量閘控策略。頂列 圖展示用於測定在隨後閘控中使用之淋巴細胞FSC/SSC閘 的反向閘控（backgating)策略。初始設定大FSC/SSC閘（左 圖），接著針對CD45相較CD3進行分析。CD45CD3細胞經 閘控（中圖）並測定其FSC/SSC型態（右圖）。此型態接著用於 測定適當淋巴細胞FSC/SSC閘（參見第二列，左手圖）。亦 對CD45 + CD19 + (B細胞）進行此反向閘控程序閘控以確保此 等細胞包括在淋巴細胞閘中（未圖示）。第二列圖展示用於 鑑別T細胞群體之閘控策略。設定淋巴細胞FSC/SSC閘且 針對CD45相較CD3評估此等細胞（自左邊開始第2圖）。接 著閘控CD45+細胞並針對CD3相較CD8進行評估。閘控 CD3+ T細胞並針對CD4及CD8表現進行評估。接著閘控 CD4+及CD8+子集。3-6列展示用於確定T細胞記憶子集之 閘控策略。如列2中閘控之CD4及CD8 T細胞針對CD45RA 相較CCR7表現及基於同型對照之象限組（列5及6)進行評估 以確定純原始（CD45RA+CCR7+)T細胞、中枢記憶（CD45RA-CCR7+)T細胞、效應記憶（CD45RA_CCR7-)T細胞及在CD8 + T細胞之情況下末端分化效應（CD45RA+CCR7-)T細胞。亦 評估此等子集之CD62L表現。底列圖展示用於閘控B細胞 之策略。設定淋巴細胞FSC/SSC閘並針對CD45相較CD19 評估細胞。閘控CD45+細胞並針對CD19及CD20進行評 152579.doc -78- ⑤ 201131032 估。B細胞定義為CD19+CD20+。（1 lb)經由多參數流動式 細胞測量術分析丨i名測試組健康對照（對照組）及9名測試組 活性TB患者（活性組）之全血的τ細胞記憶群體。完全流動 式細胞測量閘控策略展示於圖lla中。圖展示所有個體關 於純原始細胞子集、中樞記憶（TCM)細胞子集、效應記憶 (TEM)細胞子集及末端分化效應（TD，僅CD8+ T細胞）細胞 子集之百分比（頂列，各組）及各細胞子集之細胞數目 1〇 /毫升）（底列’各組）的合併資料。各符號表示個別患 者。水平線表示中值。（11c)⑴活性ΤΒ之全血樣本中基因τ 細胞轉錄物豐度（訓練組、測試組及驗證組）；及（Η)測試組 血液之分離血液白血球群體中之基因表現。基因豐度/表 現相較於健康對照之中值展示（如圖1中進行標記）。測試組 及分離群體中所示編號對應於個別患者。 圖12a至12c。活性TB患者及對照之血液中骨髓細胞之分 析° (12a)所示為用於分析測試組健康對照及活性tb患者 全血之單核細胞及嗜中性白血球的流動式細胞測量閘控策 略。设定大FSC/SSC閘（頂列’左圖），接著針對CD45相較 CD14進行分析。閘控CD45 +細胞（中圖）並針對CD14相較 CD16進行評估。單核細胞定義為CD14+，發炎性單核細胞 定義為CD14+CD16+且嗜中性白血球定義為CD16+。此圖中 亦展示用於評估CD16 +嗜中性白血球與表現Cdi6之NK細 胞之間的可能重疊的閘控策略。設定大FSC/SSC閘以涵蓋 嗜中性白血球與NK細胞兩者。（12b)接著針對CD 16相較 CD56(NK細胞標記）評估CD45 +細胞。CD16+嗜中性白血球 152579.doc -79- 201131032 表現高含量之CDl6而非CD56(如經由同型對照曲線所示， 底圖）。0056+>^細胞表現中間含量之〇016且不與匸016111 細胞重疊。CD56 + CD16int細胞及CD16hi細胞具有不同 FSC/SSC性質。（12c)(i)活性TB之全血樣本中骨髓基因轉錄 物豐度（訓練組、測試組及驗證組）；及（Π)測試組血液之分 離血液白血球群體中之骨髓基因表現。基因豐度/表現相 較於健康對照之中值展示（如圖1中進行標記）。測試組及分 離群體中所示編號對應於個別患者。 圖13a及13b。393個轉錄物特徵之精巧路徑分析。（13a) 各典型生物路徑顯著過度呈現之可能性（呈費舍爾精確檢 驗及本傑明-霍奇伯格多重檢驗修正計算之P值的對數形式） 由橙色方塊指示。實心色條表示存在於所分析基因列表中 之構成彼路徑之基因總數（以粗體在各條之右手邊給出）的 百分比。條之顏色指示相較於訓練組中之健康對照，彼等 轉錄物在活性TB患者全血中之豐度。（13b)此處展示用於 訓練組微陣列分析之12名健康對照及13名活性TB患者之干 擾素-a 2a(IFN-a 2a)及干擾素-γ(ΐΡΝ-γ)的血清含量。使用 雙尾曼-惠特尼檢驗，在兩組之間皆未觀測到任一細胞激 素之顯者差異。水平線指不各組平均值且鬚（whisker)指示 95%信賴區間。 圖14a及14b。個別健康對照及活性TB患者之全血及細胞 子群體上之PDL1(CD274)表現^ (14a)經由流動式細胞測量 術分析11名測試組健康對照（對照組）及丨丨名測試組活性TB 患者（活性組）之全血的PDL1表現。設定大FSC/SSC閘以涵 152579.doc •80· 201131032 蓋總白血球且評估PDL1 (紅色）相較於同型對照（綠色）之幾 何平均螢光強度（MFI)。各活性TB患者不在同一天進行分 析，健康對照以小組形式進行分析（自左邊開始，樣本丨及 2、3及4、6_8及9-11在一起操作，樣本5單獨操作）且各組 内之樣本共用同型對照。（14b)亦經由流動式細胞測量術分 析如部分a中之相同U名測試組健康對照（對照組）及丨丨名測 忒組活性TB患者（活性組）血液之細胞子群體的pDL丨表 現。細胞子群體如圖6b中所定義且PD]L1(紅色）之MFI相較 於同型對照（綠色）之MFI進行繪圖。 圖15a-f。根據研究組排序之訓練組393個轉錄物型態經 放大展示，其中基因符號列於圖右側。關鍵轉錄物由較大 文子進行強調。在各圖左側顯示全部基因樹及熱圖，其中 增大之面積由黑色矩形標記。轉錄物之相對豐度在圖之底 部由顏色標度（colour scale)指示（如圖1)。 圖16a至16為針對如熱圖右手側所列之各種基因來比較 對照、潛伏性及活性的熱圖。 圖17a至17c為具有各訓練組、測試組及驗證組之如表格 中所列之統計資料的表格，該等統計資料即性別、來源國 及具有各種細分（breakdown)之種族（ehtinicity)。 18a至18c為具有各訓練組、測試组及驗證組之如表格中 所列之統計資料的表格’該等統計資料即Τ§τ、BCG接種 及抹片狀況之測試結果。 圖19為概述訓練組、測試組及驗證組之各種樣本來源之 間特異性及敏感性結果的表格。 152579.doc -81 - 201131032 方法之參考文獻。 1. Salisbury, D·， Ramsay, M. Immunization against infectious diseases-the Green Book. D.O.Health, London The Stationery Office, 391-408 (2006) 0 2. National Institute for Health and Clinical Excellence o (英國皇家内科醫學院（Royal College of Physicians, UK)， 2006) ° 3. Falk, A.，O'Connor, J.B. Classification of pulmonary tuberculosis: Diagnosis standards and classification of tuberculosis. National tuberculosis and respiratory disease association 12，68-76 (1969) o 4. Pankla, R.等人 Genomic Transcriptional Profiling Identifies a Candidate Blood Biomarker Signature for the Diagnosis of Septicemic Melioidosis. Genome Biol In press (2009)。 5. Chaussabel, D.等人A modular analysis framework for blood genomics studies: application to systemic lupus erythematosus. Immunity 29, 150-64 (2008) ° 152579.doc -82- ⑤ 模組Ml.3中之基因 相對校 正表現 通用名稱 基因符號 描述 0.82 FLJ31738 ； KIAA1209 PLEKHG1 含有普列克底物蛋白(pleckstrin) 同源域，家族G(具有RhoGef域） 成員1 0.778 SPI-B SPIB _Spi-B轉錄因子(Spi-1/PU.l相關） 201131032
相對校 正表現 通用名稱 基因符號 描述 0.767 EVI9 ； CTIP1 ； BCL11A-L ； BCL11A-S ； FLJ10173 ； FLJ34997 ； KIAA1809 ； BCL11A-XL BCL11A B-細胞CLL/淋巴瘤11 A(鋅指蛋 白） 0.715 MGC20446 CYBASC3 細胞色素b，抗瓌血酸鹽依賴性3 . 0.677 NIDD ； MGC42530 ZDHHC23 含有DHHC型鋅指之23 0.629 ESG ； ESG1 ； GRG1 TLE1 轉導素(transducin)樣分裂強化子 l(E(spl)同源物，果蠅） 0.612 B29 ； IGB CD79B CD79b分子，免疫球蛋白相關β 0.581 LYB2 ； CD72b CD72 CD72分子 0.559 KIAA0977 COBLL1 COBL 樣 1 0.556 BASH ； Ly57 ； SLP65 ； BLNK-s ； SLP-65 ； MGC111051 BLNK Β-細胞連接子 0.543 TCL1 TCL1A Τ-細胞白血病/淋巴瘤1A 0.518 c-Myc MYC v-myc骨髓細胞瘤病毒致癌基因 同源物(禽類） 0.512 BANK ； FLJ20706 ； FLJ34204 BANK1 具有錨蛋白重複之B-細胞骨架蛋 白1 0.51 B4 ； MGC12802 CD19 CD19分子 0.496 FCRH1 ； IFGP1 ； IRTA5 ； RP11-367J7.7 ； DKFZp66701421 FCRL1 Fc受體樣1 0.487 FLJ00058 GNG7 鳥嘌呤核苷酸結合蛋白(G蛋 γ7 0.482 FLJ21562 ； FLJ43762 C13orfl8 染色體13開放閱讀框架18 0.477 BRDG1 ； STAP1 BRDG1 BCR下游信號傳導1 0.471 MGC10442 BLK Β淋巴樣酪胺酸激酶 0.467 R1 ； JP02 ； RAM2 ； DKFZp762L0311 CDCA7L '—---- 類細胞分裂週期相關7 0.445 ORPIO ； OSBP9 ； FLJ20363 OSBPLIO 類氧固醇結合蛋白10 0.397 8HS20 ； N27C7-2 VPREB3 前Β淋巴細胞基因3 0.361 LAF4 ； MLLT2-like AFF3 AF4/FMR2家族，成員3 0.334 FCRL ； FREB ； FCRLX ； FCRLb ； FCRLd ； FCRLe ； FCRLM1 ； FCRLcl ； FCRLc2 ； MGC4595 ； RP11-474116.5 FCRLM1 ----—. Fc受體樣A 模組M2.8中之基因 152579.doc -83- 201131032 相對校 正表現 通用名稱 基因符號 描述 0.871 KPL1 ； PHR1 ；PHRET1 PLEKHB1 含有普列克底物蛋白同源域，家 族B(evectins)成員 1 0.816 MGC132014 INPP4B 肌醇聚磷酸-4·磷酸酶，π型，1〇5 kDa 0.732 SEP2 ； SEPT2 ； ΚΙΑΑ0128 ； MGC16619 ； MGC20339 ； RP5-876A24.2 6-Sep septin 6 0.711 GIL A〇P3 水通道蛋白(aquaporin)3(Gill血型） 0.691 FLJ36386 LZTFL1 類白胺酸拉鏈轉錄因子1 0.67 ρ52 ； ρ75 ； ΡΑΙΡ ； DFS70 ； LEDGF ； PSIP2 ； MGC74712 PSIP1 PC4及SFRS1相互作用蛋白質1 0.669 GRG ； ESP1 ； GRG5 ； TLE5 ； AES-1 ； AES-2 AES 胺基末端分裂強化子 0.668 p33 ； TNFC ； TNFSF3 LTB 淋巴毒素P(TNF超家族，成員3) 0.646 KIAA0521 ； MGC15913 ARHGEF1 8 rho/rac烏嘌呤核苷酸交換因子 (GEF)18 0.634 TEM3 ; TEM7 ; FLJ36270 ； FLJ45632 ； DKFZp686F0937 PLXDC1 含有叢蛋白域之1 0.626 HPIP PBXIP1 前B-細胞白血病同源盒相互作用 蛋白質1 0.621 KIAA0495 ； MGC138189 KIAA0495 KIAA0495 0.615 KUP ； ZNF46 ZBTB25 含有辞指及BTB域之25 0.61 FLJ20729 ； FLJ20760 ； NY-BR-75 ； MGC131963 Clorfl81 染色體1開放閱讀框架181 0.609 AAG6 ； PKCA ； PRKACA ； MGC129900 ； MGC129901 ； PKC-a PRKCA 蛋白激酶C，α 0.604 CGI-25 NOSIP 氧化氮合成酶相互作用蛋白質 0.602 FLJ20152 ； FLJ22155 ； FLJ22179 FLJ20152 具有序列類似性之家族134，成 員Β 0.599 FRA3B ; AP3A酶 FHIT 脆性組胺酸三合物基因 0.596 WDR74 WDR74 WD重複域74 ;同義名： FLJ10439、FLJ21730 ;智人WD 重複74(WDR74)，mRNA。 0.595 E25A ； BRICD2A ITM2A 整合膜蛋白(integral membrane protein)2A 0.587 HPF2 ZNF84 辞指蛋白84 0.58 SEK ； HEK8 ； TYROl EPHA4 EPH受體A4 0.578 SID1 ； SID-1 ； FLJ20174 ； B830021E24Rik SIDT1 SID1跨膜家族，成員1 152579.doc ·84· ^ ⑤ 201131032 相對校 正表現 通用名稱 基因符號 --~~~_ 描述 0.557 LTBP2 ； LTBP-3 ； pp6425 ； FLJ33431 ； FLJ39893 ； FLJ42533 ； FLJ44138 ； DKFZP586M2123 LTBP3 潜伏性轉化生長恩土 0.556 V ； RASGRP ； hRasGRPl ； MGC129998 ； MGC129999 ； CALDAG-GEFI ； CALDAG-GEFII RASGRP 1 RAS曱肺基釋玫蛋白質ι(受柄另 DAG調控） 0.546 TTF ； ARHH RHOH ras同源物基因篆-- 0.545 LAT3 ； LAT-2 ； y+LAT-2 ； KIAA0245 ； DKFZp686K15246 SLC7A6 " ---- 溶質載體豕族7(陽離子胺基酸轉 運體，y+系統），成昌^ 0.541 TP 120 CD6 CD6分子 ---- 0.537 MGC29816 CHMP7 CHMP 家族，成If-—一~ 0.53 DAGK ； DAGK1 ； MGC12821 ； MGC42356 ； DGK-a DGKA 二酿基甘油激酶a，8〇kDa 0.523 hly9 ； mLY9 ； CD229 ； SLAMF3 LY9 淋巴細胞抗原9 0.52 EMT ； LYK ； PSCTK2 ； MGC126257 ； MGC126258 ITK IL2誘導性T-細胞激酶 0.519 TACTILE ； MGC22596 ； DKFZp667E2122 CD96 CD96分子 0.518 SEP2 ； SEPT2 ； KIAA0128 ； MGC16619 ； MGC20339 ； RP5-876A24.2 6-Sep septin 6 0.501 SCAP1 ； SKAP55 SC API src激酶相關碌蛋白 (phosphoprotein) 1 0.49 FLJ12884 ； MGC130014 ； MGC130015 C10orf38 染色鱧10開放閱讀框架38 0.488 T1 ； LEU1 CD5 CD5分子 0.487 MAL MAL mal，T-細胞分化蛋白質 0.484 SATB1 SATB1 SATB同源盒1 0.48 LDH-H ； TRG-5 LDHB 乳酸鹽去氫酶B 0.473 Ray ； FLJ39121 ； DKFZP586F1318 SH3YL1 含有SH3域，類Ysc84 1(醸酒酵 母） 0.466 PI9 ； SGRF ； IL-23 ； IL-23A ; IL23P19 ; MGC79388 IL23A 介白素23，α次單元pl9 152579.doc -85 - 201131032 相對校 正表現 通用名稱 基因符號 描述 0.465 KE6 ； FABG ； HKE6 ； FABGL ； RING2 ； H2-KE6 ； D6S2245E ； dJ1033B10.9 HSD17B8 羥基類固醇π 7β)去氫酶8 0.456 ARH ； ARH1 ； ARH2 ； FHCB1 ;FHCB2; MGC34705 ; DKFZp586D0624 LDLRAP1 低密度脂蛋白受體接附蛋白質1 0.453 MGC45416 ； DKFZp686C03164 OCIAD2 含有OCIA域之2 0.451 CD172g ； SIRPB2 ； SIRP-B2 ； bA77C3.1 ； SIRPy SIRPB2 信號調控蛋白γ 0.435 GP40 ； TP41 ； Tp40 ； LEU-9 CD7 CD7分子 0.427 MGC15763 MGC15763 含有氧化還原酶NAD結合域之1 0.41 AS160 ； DKFZp779C0666 TBC1D4 TBC1域家族，成員4 0.404 HMIC ； MANIC ； MAN1A3 ； pp6318 MAN1C1 甘露糖苷酶，a，種類1C，成員1 0.401 Tp44 ； MGC138290 CD28 CD28分子 0.394 FLJ12586 ZNF329 鋅指蛋白329 0.39 TCF-1 ； MGC47735 TCF7 轉錄因子7(T-細胞特異性，HMG 盒） 0.385 ABLIM ； LIMAB1 ； LIMATIN ； MGC 1224 ； FLJ14564 ； KIAA0059 ； DKFZp781D0148 ABLIM1 肌動蛋白結合LIM蛋白晳1 0.383 NSE2 ； BCMP101 FAM84B 具有序列類似性之家族84，成員 Β 0.377 TOSO FAIM3 Fas細胞凋亡抑制分子3 0.371 EEIG1 ； C9orfl32 ； MGC50853 ； bA203J24.7 C9orfl32 具有序列類似性之家族102，成 員A 0.36 RIT1 ； CTIP2 ； CTIP-2 ； hRITl-a BCL11B B-細胞CLL/淋巴瘤1 ib(鋅指蛋 白） 0.33 CLP24 ； FLJ20898 ； MGC111564 C16orf30 染色體16開放閱讀框架3〇 0.315 TCF1 ALPHA ； DKFZp586H0919 LEF1 淋巴樣強化子結合因子1 0.29 BLR2 ； EBI1 ； CD197 ； CDwl97 ； CMKBR7 CCR7 趨化因子(C-C基元)受體7 152579.doc • 86 - ⑤ 201131032 相對校 正表現 通用名稱 基因符號 描述 0.244 STK37 ； PASKIN ； KIAA0135 ； DKFZP434O051 ； DKFZp686P2031 PASK 含有PAS域之絲胺酸/蘇胺酸激酶 0.205 NRP2 NELL2 類NEL2(雞） 模組Ml.5中之基因 相對校 正表現 通用名稱 基因符號 描述 2.384 VHR DUSP3 雙特異性磷酸酶3(痘瘡病毒磷酸 酶VH1相關） 2.139 4.1B ； DALI ； DAL-1 ； FLJ37633 ； KIAA0987 EPB41L3 類紅血球膜蛋白帶3 2.014 HXK3 ； HKIII HK3 己糖激酶3(白血球） 1.972 HL14 ； MGC75071 LGALS2 凝集素，半乳糖苷結合，可溶 性，2 1.844 KYNU KYNU 犬尿胺酸酶(L-犬尿胺酸水解酶） 1.618 BLVR ； BVRA BLVRA 膽綠素(biliverdin)還原酶A 1.594 RP35 ; SEMB ; SEMAB ; CORD 10 ； FLJ12287 ； RP11-54H19.2 SEMA4A sema域，免疫球蛋白域(Ig)，跨 膜域(TM)及短細胞質域，（信號 蛋白(semaphorin»4 A 1.535 GRN 1.531 G6S ； MGC21274 GNS 葡糖胺(N-乙醯基)-6-硫酸酯酶(山 菲立普(Sanfilippo)病 IIID) 1.524 FOAP-10 ； EMILIN-2 ； FLJ33200 EMILIN2 彈性蛋白(elastin)微纖維界面因子 (interfacer)2 1.507 cent-b ； HSA272195 CENTA2 矢車菊苷蛋白，α2 1.449 APPS ； CPSB CTSB 組織蛋白酶Β 1.438 ASGPR ； CLEC4H1 ； Hs.12056 ASGR1 脫唾液酸醣蛋白受體1 1.433 CD32 ； FCG2 ； FcGR ； CD32A ； CDw32 ； FCGR2 ； IGFR2 ； FCGR2A1 ； MGC23887 ； MGC30032 FCGR2A IgG之Fc片段，低親和力Ha，受 體(CD32) 1.425 TIL4 ； CD282 TLR2 toll樣受體2 1.424 PI ； ΑΙΑ ； AAT ； PI1 ； A1AT ； MGC9222 ； PR02275 ； MGC23330 SERPINA 1 絲胺酸蛋白酶抑制劑肽酶抑制 劑’分枝系Α(α-1抗蛋白酶，抗胰 蛋白酶），成員1 1.413 TEM7R ； FLJ14623 PLXDC2 含有叢蛋白域之2 1.41 CD14 CD14 CD14分子 I52579.doc • 87· 201131032 相對校 正表現 通用名稱 基因符號 Ί 描述 1.398 Rab22B RAB31 RAB31，成員RAS致癌基因 1.386 FEX1 ； FEEL-1 ； FELE-1 ； STAB-1 ； CLEVER-1 ； KIAA0246 STAB1 穩定素(stabilin)l 1.352 MYD88 MYD88 骨髓分化一級反應基因(88) 1.349 MLN70 ； S100C S100A11 S100鈣結合蛋白All 1.347 FLJ22662 FLJ22662 假想蛋白FLJ22662 1.346 CLN2 ； GIG1 ； LPIC ； TPP I ； MGC21297 TPP1 三肽基肽酶I 1.251 p75 ； TBPII ； TNFBR ； TNFR2 ； CD120b ； TNFR80 ； TNF-R75 ； p75TNFR ； TNF-R-II TNFRSF1 B 腫瘤壞死因子受體超家族，成員 1B 1.239 JTK9 HCK 造血細胞激酶 1.172 IBA1 ； AIF-1 ； IRT-1 AIF1 同種異體移植發炎因子1 模組M2.6中之基因 相對校 正表現 通用名稱 基因符號 〜 η 描述 2.409 HsT28?. ZNF516 鋅指蛋白516 2.286 CRISP 11 ； LCRISP2 ； MGC74865 ； DKFZP434B044 CRISPLD2 一 — 含有半胱胺酸富集分泌蛋白質 LCCL域之2 2.177 MAGI ； GPAT3 ； AGPAT8 ； MGC11324 HMFN083 9 肺癌轉移相關蛋白質 2.095 CDD CDA 胞苷去胺酶 2.094 CRBP4 ； CRBPIV ； MGC70641 RBP7 視黃醇(retinol)結合蛋白7，細朐 1.917 SSC1 ； HsT17287 AQP9 水通道蛋白9 1.916 GMR ； CD116 ； CSF2R ； CDwll6 ； CSF2RX ； CSF2RY ； GMCSFR ； CSF2RAX ； CSF2RAY ； MGC3848 ； MGC4838 ； GM-CSF-R-a CSF2RA 群落刺激因子2受體，a，低親和 力(粒細胞-巨噬細胞） 1.853 G0S8 RGS2 G蛋白信號傳導之調控劑2，24 kDa 1.734 HKII ； HXK2 ； DKFZp686M1669 HK2 己糖激酶2 1.734 BB1 LENG4 白血球受體叢集(LRC)成員 1.701 UB1 ；CEP3 ； BORG2； FLJ46903 CDC42EP 3 CDC42效應蛋白筲(RhoGTP酶結 合)3 152579.doc ·88· ⑤ 201131032 相對校 正表現 通用名稱 基因符號 描述 1.671 SPAL2 ； FLJ23126 ； FLJ23632 ； KIAA1389 SIPA1L2 類信號誘導性增殖相關1 2 1.669 ST1 ； SYCL ； MDA-9 ； TACIP18 SDCBP 黏連蛋白聚糖結合蛋白(syntenin) 1.669 CAN ； CAIN ； N214 ； D9S46E ； MGC104525 NUP214 核孔蛋白(nucleoporin)214 kDa 1.651 SLC19A1 1.65 LPB3 ； S1P3 ； EDG-3 ； S1PR3 ； FLJ37523 ； MGC71696 EDG3 内皮分化，鞘脂G蛋白偶聯受 體，3 1.642 FPR ； FMLP FPR1 甲醯基肽受體1 1.61 GPCR1 ； GPR86 ； GPR94 ； P2Y13 ； SP174 ； FKSG77 P2RY13 嘌呤型受體P2Y，G蛋白偶聯， 13 1.606 WDR80 ； FU00012 ATG16L2 類ATG16自體吞噬相關16 2(釀酒 酵母） 1.601 LENG5 ； SEN34 ； SEN34L TSEN34 tRNA拼接内切核酸酶34同源物 (釀酒酵母） 1.575 FPF ； p55 ； p60 ； TBP1 ； TNF-R ； TNFAR ； TNFR1 ； p55-R ； CD120a ； TNFR55 ； TNFR60 ； TNF-R-I ； TNF-R55 ； MGC19588 TNFRSF1 A 腫瘤壞死因子受體超家族，成員 1A 1.572 PELI2 PELI2 pellino同源物2(果绳） 1.562 FLJ13052 ； FLJ37724 ； dJ283E3.1 ； RP1-283E3.6 NADK NAD激酶 1.558 5-LO ； 5LPG ； LOG5 ； MGC 163 204 ALOX5 花生四稀酸酯(arachidonate)5-脂 肪加氧酶 1.534 TMPIT TMPIT 腫瘤壞死因子α誘導之跨膜蛋白 1.517 FLJ31978 GLT1D1 含有糖基轉移酶1域之1 1.517 PFKFB4 PFKFB4 6·麟果糖-2-激酶/果糖-2,6-二鱗酸 酶4 1.516 FLJ22470 ； KIAA1993 ； MGC24652 ； RP11-106H5.1 ZBTB34 含有鋅指及ΒΤΒ域之34 1.482 P39 ； VATX ； VMA6 ； ATP6D ； ATP6DV ； VPATPD ATP6V0D 1 ΑΤΡ酶’ Η+轉運，溶酶體38 kDa，V0次單元dl 1.473 PRAM-1 ； MGC39864 PRAM1 PML-RARA調控之接附分子1 1.471 BIT ； MFR ； P84 ； SIRP ； MYD-1 ； SHPS1 ； CD172A ; PTPNS1 ; ΒΗΡΒ-ι ; SIRPa ; SIRPa2 ; SIRP-ALPHA-1 PTPNS1 信號調控蛋白01 152579.doc -89 - 201131032 相對校 正表現 通用名稱 基因符號 --------- 描述 1.463 M130 ； MM130 CD 163 CD163 分子 ~ - 1.434 AF-1 ； IFGR2 ； IFNGT1 IFNGR2 干擾素γ受體2(干擾素γ轉耳字--- 1.405 RALB RALB v-ral猴白血病病毒致癌基 物B(ras相關；GTP結合蛋白、 1.405 SLC03A1 SLC03A1 溶質載體有機陰離子轉 族，成員3A1 ;同義名：〇ATp_ D、OATP3A1、FLJ40478、 SLC21A11 ;溶質載體家族21(有 機陰離子轉運體），成員11 ;智人 溶質載體有機陰離子轉運體家 族，成員3A1 (SLC03A1)， mRNA 〇 1.397 PTPE ； HPTPE ； DKFZp313F1310 ； R-PTP-EPSILON PTPRE 蛋白質酪胺酸碟酸酶，E型香蝕 1.397 RCC4 ； FLJ14784 DIRC2 在腎癌中破裂之2 1.396 DAP 12 ； KARAP ； PLOSL TYROBP TYRO蛋白質酪胺酸激酶 白 1.371 B144 ； LST-1 ； D6S49E ； MGC119006 ； MGC119007 LST1 ------ 白血球特異性轉錄物1 1.359 BFD ； PFC ； PFD ； PROPERDIN PFC 補艘因子裂解素(properdin) 1.31 CAG4A ； ERDA5 ； PRAT4A TNRC5 含有三核苷酸重複之5 1.307 CD18 ； TNFCR ； D12S370 ； TNFR-RP ； TNFRSF3 ； TNFR2-RP ； LT-BETA-R ； TNF-R-III LTBR 淋巴毒素β受體(TNFR超家族，成 員3) 1.305 CEB VAMP3 1、泡相關膜蛋白3(細胞泡蛋^~~ (cellubrevin)) 1.304 CSC-21K TMP2 TIMP金屬肽酶抑制劑2 1.301 BPOZ ； EF1ABP ； PP2259 ； MGC20585 ABTB1 兮有錨蛋白重複及BTB(POZ)域 之1 1.294 C6orf209 ； FLJ11240 ； bA810I22.1 ； RP11-810122.1 LMBRD1 含有LMBR1域之1 1.266 PBF ； C21orfl ； C21orf3 PTTG1IP 垂趙瘤(pituitary tumor)轉化1相互 作用蛋白質 1.235 ZFYVE10 ； FLJ32333 ； KIAA0371 ； FYVE-DSP1 MTMR3 肌微管素(myotubularin)相關蛋白 質3 1.216 CFP1 ； CBCP1 ； C10orf9 C10orf9 細胞週期素(cyclin)Y 1.2 SPT4H ； SUPT4H SUPT4H1 Ty 4同源物之抑制因子1 (釀酒酵 母） 152579.doc -90- ⑤ 201131032 模組M2.2中之基因 相對校 正表現 通用名稱 基因符號 猫述 2.409 HsT287 ZNF516 鋅指蛋白516 2.286 CRISP 11 ； LCRISP2 ； MGC74865 ； DKFZP434B044 CRISPLD 2 含有半胱胺酸富集分泌蛋白質 LCCL域之2 2.177 MAGI ； GPAT3 ； AGPAT8 ; MGC11324 HMFN083 9 肺癌轉移相關蛋白質 2.095 CDD CDA 胞苷去胺酶 2.094 CRBP4 ； CRBPIV ； MGC70641 RBP7 視黃醇結合蛋白7，細胞 1.917 SSC1 ； HsT17287 A〇P9 水通道蛋白9 1.916 GMR ; CD116 ; CSF2R ; CDwll6 ； CSF2RX ； CSF2RY ; GMCSFR ; CSF2RAX ； CSF2RAY ； MGC3848 ； MGC4838 ； GM-CSF-R-a CSF2RA 群落刺激因子2受體，a，低*親和 力(粒細胞-巨噬細胞） 1.853 G0S8 RGS2 G蛋白信號傳導之調控劑2，24 kDa 1.734 HKII ； HXK2 ； DKFZp686M1669 HK2 己糖激酶2 1.734 BB1 LENG4 白血球受體叢集(LRC)成員4 1.701 UB1 ； CEP3 ； BORG2； FLJ46903 CDC42EP 3 CDC42效應蛋白質(RhoGTP酶結 合)3 1.671 SPAL2 ； FLJ23126 ； FLJ23632 ； KIAA1389 SIPA1L2 類信號誘導性增殖相關1 2 1.669 ST1 ； SYCL ； MDA-9 ； TACIP18 SDCBP 黏連蛋白聚醣結合蛋白(syntenin) 1.669 CAN ； CAIN ； N214 ； D9S46E ； MGC104525 NUP214 核孔蛋白214 kDa 1.651 SLC19A1 1.65 LPB3 ； S1P3 ； EDG-3 ； S1PR3 ； FLJ37523 ； MGC71696 EDG3 内皮分化，鞘脂G蛋白偶聯受 體，3 1.642 FPR ； FMLP FPR1 曱醯基肽受體1 1.61 GPCR1 ； GPR86 ； GPR94 ； P2Y13 ； SP174 ； FKSG77 P2RY13 嘌呤型受體P2Y，G蛋白偶聯， 13 1.606 WDR80 ； FLJ00012 ATG16L2 類ATG16自艘呑嘆相關16 2(酿酒 酵母） 152579.doc -91 201131032 相對校 正表現 通用名稱 基因符號 描述 1.601 LENG5 ； SEN34 ； SEN34L TSEN34 tRNA拼接内切核酸酶34同源物 (釀酒酵母） 1.575 FPF ； p55 ； p60 ； TBP1 ； TNF-R ； TNFAR ； TNFR1 ； p55-R ； CD120a ； TNFR55 ； TNFR60 ； TNF-R-I ； TNF-R55 ； MGC19588 TNFRSF1 A 腫瘤壞死因子受體超家族，成員 1A 1.572 PELI2 PELI2 pellino同源物2(果繩）' 1.562 FLJ13052 ； FLJ37724 ； dJ283E3.1 ； RP1-283E3.6 NADK NAD激酶 1.558 5-LO ； 5LPG ； LOG5 ； MGC163204 ALOX5 花生四烯酸酯5-脂肪加氩醢 1.534 TMPIT TMPIT 腫瘤壞死因子a誘導之跨滕恭厶 1.517 FLJ31978 GLT1D1 含有糖基轉移酶1域之1 1.517 PFKFB4 PFKFB4 6-鱗果糖-2-激酶/果糖_2,6-二；^酸 酶4 1.516 FLJ22470 ； KIAA1993 ； MGC24652 ； RP11-106H5.1 ZBTB34 含有鋅指及BTB域之34 1.482 P39 ； VATX ； VMA6 ； ATP6D ； ATP6DV ； VPATPD ATP6V0D 1 ATP酶’ H+轉運，溶酶體38 kDa，V0次單元dl 1.473 PRAM-1 ； MGC39864 PRAM1 PML-RARA調控之接附分^ 1.471 BIT ； MFR ； P84 ； SIRP ； MYD-1 ； SHPS1 ； CD 172A ； PTPNS1 ； SHPS-1 ； SIRPa ； SIRPa2 ； SIRP-ALPHA-1 PTPNS1 ---- 信號調控蛋白α 1.463 M130 ； MM130 CD 163 CD163分子 ' 1.434 AF-1 ； IFGR2 ； IFNGT1 IFNGR2 干擾素γ受體2(干擾素γ轉導^^ 1.405 RALB RALB v-ral猴白血病病毒致癌基百]^ 物B(ras相關；GTP結合蛋白、 1.405 SLC03A1 SLC03A1 溶質載體有機陰離子轉運 族’成員3A1 ;同義名：〇ATP_ D、OATP3A卜 FLJ40478、 SLC21A11 ;溶質載體家族21(有 機陰離子轉運體），成員11:智人 溶質載體有機陰離子轉運體家 族，成員3A1(SLC03A1)， mRNA ° 1.397 PTPE ； HPTPE ； DKFZp313F1310 ； R-PTP-EPSILON PTPRE 蛋白質酪胺酸填酸酶，E型受掰 ------ 152579.doc •92- 201131032 相對校 正表現 通用名稱 基因符號 描述 1.397 RCC4 ； FLJ14784 DIRC2 在腎癌中破裂之2 1.396 DAP12 ； KARAP ； PLOSL TYROBP TYRO蛋白質酪胺酸激酶結合蛋 白 1.371 B144 ； LST-1 ； D6S49E ； MGC119006 ； MGC119007 LST1 白血球特異性轉錄物1 1.359 BFD ； PFC ； PFD ； PROPERDIN PFC 補體因子裂解素 1.31 CAG4A ； ERDA5 ； PRAT4A TNRC5 含有三核苷酸重複之5 1.307 CD18 ； TNFCR ； D12S370 ； TNFR-RP ； TNFRSF3 ； TNFR2-RP ； LT-BETA-R ； TNF-R-III LTBR 淋巴毒素β受體(TNFR超家族，成 員3) 1.305 CEB VAMP3 小泡相關膜蛋白3(細胞泡蛋白） 1.304 CSC-21K TIMP2 ΤΙΜΡ金屬肽酶抑制劑2 1.301 ΒΡΟΖ ； EF1ABP ； PP2259 ； MGC20585 ABTB1 含有錨蛋白重複及ΒΤΒ(ΡΟΖ)域之 1 1.294 C6orf209 ； FLJ11240 ； bA810122.1 ； RP11-810122.1 LMBRD1 含有LMBR1域之1 1.266 PBF ； C21orfl ； C21orfi PTTG1IP 垂體瘤轉化1相互作用蛋白質 1.235 ZFYVE10 ； FLJ32333 ； KIAA0371 ； FYVE-DSP1 MTMR3 肌微管素相關蛋白質3 1.216 CFP1 ； CBCP1 ； C10orf9 C10orf9 細脃週期素Υ 1.2 SPT4H ; SUPT4H SUPT4H1 ΐγ 4同源物之抑制因子丨(釀酒酵 母） 模組3.1中之基因 相對校 正表現 通用名稱 基因符號 描述 17.93 MGC22805 ANKRD22 錨蛋白重複域22 14.86 C1IN ； C1NH ； ΗΑΕ1 ； ΗΑΕ2 ； C1INH SERPING 1 絲胺酸蛋白酶抑制劑肽酶抑制 劑，分枝系G(C1抑制劑），成員 1 ’（血管性水腫，遺傳性） 9.425 cig5 ； vigl ； 2510004L01Rik RSAD2 ----- 令有自由基S·腺苷甲硫胺酸垃夕， 8.938 BRESI1 ； MGC29634 EPSTI1 上皮基質相互作用1(乳腺） — 8.226 GS3686 ； Clorf29 IFI44L 類干擾素誘導性蛋白44 7.566 GBP1 GBP1 鳥音酸結合蛋白1，干擾素 性，67 kDa 5.677 p44 ； MTAP44 IFI44 干擾素誘導性蛋白44 4.701 LAP ； PEPS ； LAPEP LAP3 白胺酸胺基肽酶3 — ------ 152579.doc -93· 201131032 相對校 正表現 通用名稱 基因符號 描述 4.401 IRG2 ； IFI60 ； IFIT4 ； ISG60 ； RIG-G ； CIG-49 ； GARG-49 IFIT3 具有三角形四肽重複之干擾素誘 導性蛋白3 4.091 OIAS ； IFI-4 ； OIASI OAS1 2'，5'-募腺苷酸合成酶1，4〇/46kDa 3.947 plOO ； MGC133260 OAS3 2’·5'_募腺替酸合成酶3，i〇〇k〇a 3.944 G1P2 ； UCRP ； IFI15 G1P2 ISG15泛素樣修飾因子 3.915 UEF1 ； DRIF2 ； C7orf6 ； FLJ39885 ； KIAA2005 SAMD9L 類含有不育α基元域之9 3.909 MMTRA1B PLSCR1 磷脂混雜酶1 3.792 XAF1 ； BIRC4BP ； HSXIAPAF1 BIRC4BP ΧΙΑΡ相關因子1 3.731 RIGE ； SCA2 ； RIG-E ； SCA-2 ； TSA-1 LY6E 淋巴細胞抗原6複合物，基因庙;ε 3.726 C7 ； IFI10 ； INP10 ； IP-10 ；crg-2 ； mob-1 ； SCYB10 ； gIP-10 CXCL10 趨化因子(C-X-C基元)配位雜1〇 3.668 FBG2 ； FBS2 ； FBX6 ； Fbx6b FBX06 F盒蛋白6 3.652 RNF94 ； STAF50 ； GPSTAF50 TRIM22 含有三聯基元之22 3.619 LOCI 29607 LOCI 2960 7 假想蛋白LOC129607 3.419 ISGF-3 ； STAT91 ； DKFZp686B04100 STAT1 信號轉導子及轉錄活化劑1，91 kDa 3.398 TRIP14 ； p590ASL OASL 類2·-5'-募腺苷酸合成酶 3.284 IFP35 ； FLJ21753 IFI35 干擾素誘導性蛋白35 ' 3.154 LOC26010 ； DNAPTP6 ； DKFZp564A2416 DNAPTP6 病毒DNA聚合酶反活化 (transactivate)之蛋白質6 3.076 BAL ； BALI ； FLJ26637 ； FLJ41418 ； MGC:7868 ； DKFZp666B0810 ； DKFZp686M15238 PARP9 聚(ADP-核糖)聚合酶家族，成員9 3.032 BAL2 ； KIAA1268 PARP14 聚(ADP-核糖)眾合酶家族，成員 14 2.977 RIG-B ； UBCH8 ； MGC40331 UBE2L6 泛素接合酶E2L 6 2.839 ΑΡΤΙ ； PSF1 ； ABC17 ； ABCB2 ； RING4 ； TAP1N ； D6S114E ； FLJ26666 ; FLJ41500 ; TAP1*0102N TAPI 轉運體1，ATP結合卡匣，子族 B(MDR/TAP) 152579.doc •94- ⑤ 201131032 相對校 正表現 通用名稱 基因符號 描述 2.814 MX ； MxA ； IFI78 ； IFI-78K MX1 黏病毒(myxovirus)(流行性感冒病 毒)抗性1，干擾素誘導性蛋白 p78(小鼠） 2.632 IRF7 2.511 GCH ； DYT5 ； GTPCH1 ； GTP-CH-1 GCH1 GTP環水解酶1(多巴反應性肌張力 障礙） 2.434 9-27 ； CD225 ； IFI17 ； LEU13 IFITM1 干擾素誘導性跨膜蛋白1(9-27) 2.415 G10P2 ; IFI54 ; ISG54 ; cig42 ； IFI-54 ； GARG-39 ； ISG-54K IFIT2 具有三角形四肽重複之干擾素誘 導性蛋白2 2.414 Hied ； MDA5 ； MDA-5 ； IDDM19 ； MGC133047 IFIH1 干擾素誘導之解螺旋酶C域1 2.378 PI 13 ； ISGF-3 ； STAT113 ； MGC59816 STAT2 信號轉導子及轉錄活化劑2，113 kDa 2.321 TL2 ； AP02L ； CD253 ； TRAIL ； Apo-2L TNFSF10 腫瘤壞死因子(配位體)超家族，成 員10 2.32 TEL2 ； TELB ； TEL-2 ETV7 ets變異基因7(TEL2致癌基因） 2.214 OIAS ； IFI-4 ； OIASI OAS1 2'，5'-寡腺苷酸合成酶1，40/46kDa 2.206 APT2 ； PSF2 ； ABC18 ； ABCB3 ； RING11 ； D6S217E TAP2 轉運體2，ATP結合卡匣，子族 B(MDR/TAP) 2.134 MGC78578 OAS2 2Ά-寡腺苷酸合成酶2，69/71 kDa 2 VRK2 VRK2 牛痘相關激酶2 1.975 PN-I ； PSN1 ； UMPH ； UMPH1 ； Ρ5·Ν-1 ； cN-III ； MGC27337 ； MGC87109 ； MGC87828 NT5C3 5'-核苷酸酶，胞質III 1.895 RNF88 ； TRIM5a TRIM5 含有三聯基元之5 1.89 CGI-34 ； PNAS-2 ； C9orf83 ； HSPC177 ； SNF7DC2 CHMP5 染色質修飾蛋白5 1.863 ZC3H1 ； PARP-12 ； ZC3HDC1 ； FLJ22693 PARP12 聚(ADP-核糖)聚合酶家族，成員 12 1.845 PKR ； PRKR ； EIF2AK1 ； MGC126524 EIF2AK2 真核轉譯起始因子2·α激酶2 1.842 90K ； MAC-2-BP LGALS3B P 凝集素，半乳糖苷結合，可溶 性，3結合蛋白 1.807 RNF88 ； TRIM5a TRIM5 含有三聯基元之5 1.743 C15 ； onzin PLAC8 胎盤特異性8 1.732 p48 ； IRF9 ； IRF-9 ； ISGF3 ISGF3G 素刺激轉錄因子3，ύ，48kT)a 1.713 CD317 BST2 骨髓基質細胞抗原2 152579.doc ·95· 201131032 相對校 正表現 通用名稱 基因符號 描述 1.665 ESNA1 ； ERAP140 ； FLJ45605 ； MGC88425 ； Nbla00052 ； Nblal0993 ； dJ187J11.3 NCOA7 核受體共活化劑7 1.649 FLJ39275 ； MGC131926 ZNFX1 含有NFX1型鋅指之1 1.628 VODI ； IFI41 ； IFI75 ； FLJ22835 SP110 SP110核鱧蛋白 1.627 EFP ； Z147 ； RNF147 ； ZNF147 TRIM25 含有三聯基元之25 1.523 NMI NMI N-myc(及STAT)相互作用物 1.505 TRAP ； KIAA1529 ； PCTAIRE2BP ； RP11-508D10.1 TDRD7 含有tudor域之7 1.499 DSH ； G1P1 ； IFI4 ； pi 36 ； ADAR1 ； DRADA ； DSRAD ； IFI-4 ； K88dsRBP ADAR 腺苷去胺酶，RNA特異性 1.494 Cl GALT ; T合成酶 C1GALT1 核心1合成酶，醣蛋白-N-乙醯半 乳糖胺3-β-半乳糖基轉移酶，1 1.478 PHF11 1.461 SCOTIN SCOTIN scotin 1.433 FLJ00340 ； FLJ34579 ； DKFZp686E07254 SP100 SP100核抗原 1.415 FLJ45064 AGRN 集聚素(agrin) 1.351 NFTC ； OEF1 ； OEF2 ； C7orf5 ； FLJ20073 ； KIAA2004 SAMD9 含有不育α基元域之9 1.26 MEL ； RAB8 RAB8A RAB8A，RAS致癌基因家族成員 1.215 6-16 ； G1P3 ； FAM14C ； IFI616 ； IFI-6-16 G1P3 干擾素α誘導性蛋白6 預期本說明書中論述之任何實施例皆可關於本發明之任 何方法、套組、試劑或組合物來實施，反之亦然。此外， 本發明之組合物可用於實現本發明方法。 應瞭解，本文所述之特定實施例以說明的方式來展示而 非限制本發明。本發明之主要特徵可在不脫離本發明範疇 之情況下在各種實施例中使用。熟習此項技術者應瞭解， 或能夠僅使用常規實驗確定本文所述之特定程序的眾多等 152579.doc •96· 201131032 效物。此等等效物視為在本發明範疇範圍内並由申請專利 範圍涵蓋。 說明書中提及之所有公開案及專利申請案皆指示熟習本 發明所屬技術者的技能層次。所有公開案及專利申請案皆 以引用的方式併入本文中，該引用之程度就如同已特定及 個別地將各個別公開案或專利申請案以引用的方式併入一 般。 鱼干 J在申請專利範圍及/或說明書中與術語「包 ^」組合使用時，其使用可意謂「一個」，但其亦可與 或多個」、至少一個」及「一個或一個以上」之含 義一致《除非明確指示為僅指代替代物或替代物相互排 斥’否則申請專利範圍中術語「或」之使用用於意謂「及/ 或」，但本發明支持僅指代替代物及「及/或」之定義。 在整個本申請案十，術語「約」帛於指*某一值包括用於 測疋該值之裝置、方法的固有誤差變異、或研究個體中存 在之變異。 如本說明書及申請專利範圍中所用，字「包含」、「具 厂 * 」 匕括」、或「含有」為包括性的或開放式的且不 排除其他未敍述之要素或方法步驟。 如本文所用之術語「或其組合」係指該術語之前所列項 目之所有排列及組合。舉例而言，「A、B、c或其組合」 意欲包括至少以下之一：A、B、C、AB、AC、BC或 ABC，且若在特定情形中順序為重要的，則亦包括ba、 CA CB、CBA、BCA、ACB、BAC 或 CAB之至少一者。 152579.doc -97· 201131032 以此實例繼續，明確包括含有重複出現之一或多個項目或 術語的組合，諸如 BB、AAA、MB、BBC、AAABCCCC、 CBBAAA、CABABB等。熟習此項技術者將瞭解，除非由 上下文明確可知，否則通常在任何組合中不存在對項目或 術語之數目的限制。 本文揭示及主張之所有組合物及/或方法皆可根據本揭 示案在無不當實驗之情況下製備及實施。儘管本發明之組 合物及方法已關於較佳實施例加以描述，但熟習此項技術 者將顯而易知，變化形式可在不脫離本發明概念、精神及 範疇之情況下施用於組合物及/或方法及本文所述方法之 步驟或步驟順序中。熟習此項技術者顯而易知所有此等類 似取代物及修改形式皆視為在隨附申請專利範圍所定義之 本發明精神、範疇及概念内。 參考文獻 1. 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Med. 197, 711-723 (2003)。 【圖式簡單說明】 圖la至1c :活性TB之不同全血轉錄特徵。熱圖之各列表 示個別基因且各行表示個別參與者。在整個論文中，轉錄 物相對豐度在圖底部由顏色標度（紅色，高；黃色，中 等，藍色，低）指示。（la)訓練組中藉由階層式叢集組織之 393個最顯著差異表現之基因。（lb)在相同基因樹中排序之 相同393個轉錄物列表用於分析獨立測試組之資料，經由 伴隨平均連接之斯皮爾曼關聯進行階層式叢集，從而產生 條件樹（沿熱圖之上水平邊緣）且研究組（亦即臨床表型）呈 現為在各型態底部之色塊。（lc)如上分析在南非招募之獨 立驗證組。 圖2a至2c .活性TB之轉錄特徵與疾病之放射照相程度相 關。經由3名對其他資料不知情之獨立臨床醫師評估訓練 組及獨立測試組中各患者之胸部放射線像片（圖9a)。（2勾 展示獨立測試組中各活性TB患者之393個轉錄物型態。對 0免期疾病、中度疾病、微小疾病及無疾病之代表性放射照 相實例進行說明。（2b，2c)根據疾病放射照相程度對型態 刀組，且使用克拉斯卡_瓦立斯AN〇VA，以郵恩氏多重比 較事後檢驗在各組之間進行比較來比較各組之平均「到達 健康之分子距離」（其他方法）（* * *=p<〇 〇〇〇1)。 圖3a至3d .活性TB之轉錄特徵在成功治療期間減弱。 152579.doc ⑤ •106- 201131032 (3a) 7名活性TB患者（活性組）在起始抗分枝桿菌治療之後2 及12個月再取樣並與獨立測試組之健康對照（對照組， n=12)相比較。（3b)展示在診斷時及起始抗分枝桿菌治療之 後2及12個月時7名患者中2名患者（標記為「4」或「7」）的 胸部放射線像片。上方展示此等個體之型態，由相同數值 才曰示來標§己。（3 c)汁算各患者在各時間點「到達健康之分 子距離」並使用斯皮爾曼關聯與治療起始後之時間相比 較。（3d)使用傅里德曼檢驗，以鄧恩氏多重比較事後檢驗 在各時間點之間進行比較來比較各時間點之平均「到達健 康之分子距離」。橫條指示中值百分數、5%及95 %。 圖4a至4e。活性TB之全血轉錄特徵反映細胞組成之不同 變化與絕對基因表現量之變化兩者^ (4a)在預定之模組構 架内測繪活性TB相較於健康對照之基因表現。光點強度表 示各模組顯著差異表現轉錄物之比例（紅色=轉錄物豐度增 加，藍色=轉錄物豐度減小）。先前經由無偏文獻輪廓確定 之功能性解釋經由下方顏色編碼之柵格指示。（4b)經由流 動式細胞測量術分析測試組健康對照（對照組）及活性TB患 者（活性組）之全血的CD3+CE)4+及CD3+CD8+ T細胞及 CD19+CD20+ B細胞。誤差槓=中值。（4幻經由流動式細胞 測量術分析測試組健康對照（對照組）及活性TB患者（活性 組）之全血的CD14+單核細胞、CD14+CD16 +發炎性單核細 胞及CD 16嗜中性白血球。誤差槓=中值。（4d)此處顯示精 巧路徑分析之典型干擾素信號傳導路徑，其中各基因產物 以對應於其功能之符號（右側圖例）鑑別且訓練組活性TB患 152579.doc •107· 201131032 者中過度呈現之轉錄物以紅色遮蔽。（4e)健康對照（對照 組）及活性肺TB患者（活性組）之CXCLIO(IPIO)之血清含 量°使用雙尾曼-惠特尼檢驗進行統計比較。橫條指示各 組平均值’以鬚指示95%信賴區間。 圖4f及4g:活性TB之不同全血86個基因轉錄特徵不同於 其他疾病。（4f)患有TB及其他疾病之患者中相對於其自身 對照校正之86個基因特徵的比較；tb(訓練，n=13 ;對 照，n=12) ’ TB(SA，n=2〇 ;對照=12)，A組鏈球菌（鏈球 菌（Strep) ; n=23 ;對照=12)，葡萄球菌（葡萄球菌 (Staph) ; n=40 ;對照=12)，斯蒂爾氏疾病（斯蒂爾氏 (Still s)，n=31，對照=22)，成人（SLE ; n=29 ;對照=16) 及兒科SLE(pSLE ; n=49 ;對照=11)患者。（4g) TB患者中 治療2及12個月之後86個基因特徵之表現程度。 圖4h :在預定之模組構架内測繪之TB(測試組）及不同疾 病之基因表現（疾病相對於健康對照）。光點強度（紅色，增 加；藍色，減小）指示轉錄物豐度。 圖5a及5b :活性TB中干擾素誘導性基因表現。（5a)活性 TB之全血樣本中干擾素誘導性基因轉錄物豐度（訓練組、 測試組及驗證組）；及（5b)測試組血液之分離血液白血球群 體中之干擾㈣導性基因表現。《因豐度/表現相較於健 康對,、’、之中值展示（如圖！中進行標記）。測試組及分離群體 中所示編號對應於個別患者。 圖6a至6d .活性丁β患者全灰中之過度豐 裕，主要歸因於其由嗜中性白心β 六田言τ /·玍白血球過度表現。（6a)活性ΤΒ 152579.doc ⑤ -108- 201131032 患者（活性組）及健康對照（對照組）（或潛伏性南非）之全血中 PDL1之豐度（相對於所有樣本之中值進行校正）。亦展示代 表性患者及對照之全丘白血球上PDL1的幾何平均登光強 度（MFI)。MFI程度由箭頭與PDL1之表現型態關聯。圖展 示11名活性TB患者及11名健康對照之合併MFI資料（誤差 槓=平均值土95% CI)。（6b)相較於總白血球上pdli(紅色） 及總細胞之同型對照（綠色）之不同細胞子群體（藍色）上 PDL1的MFI。展示對照及患者。圖展示相同數目活性tb 患者及健康對照之合併MFI資料（誤差槓=平均值± 95〇/〇 CI)。（6c)展示4名對照及7名活性TB患者之增濃細胞子群 體中相對於所有樣本之中值校正的PDL1表現。（6d)展示 相較於測試組之12名健康對照（對照組），7名活性tb患者 (活性組）全血中在抗分枝桿菌治療〇、2及12個月時pDL1i 豐度。 圖7a至7c :訓練組、測試組及驗證組之形成。各組不僅 獨立招募，而且RNA處理及微陣列分析之所有階段亦完全 獨立進行。（7a)英國倫敦之訓練組群組之招募；（7b)英國 倫玫之獨立測試組群組之招募。（7c)南非開普頓之獨立驗 證組群組之招募。 圖8a至8d:患者型態之階層式叢集。（8勾訓練組之1836 個轉錄物表現型態經受經由伴隨平均連接之斯皮爾曼關聯 的無監督階層式叢集以產生條件樹（沿熱圖之上邊緣卜此 等患者叢集可接著與以方塊形式沿熱圖下邊緣顯示於各型 態以下的臨床參數及人口參數相時^在圖之底部提供圖 152579.doc •109· 201131032 例》根據距離均勻劃分叢集。（8b)經由伴隨平均連接之皮 爾森關聯進行叢集的測試組之393個轉錄物表現型態^ (8c) 經由伴隨平均連接之皮爾森關聯進行叢集的驗證組之393 個轉錄物表現型態。（8d及8e)驗證組中僅年齡22至34歲之 患者之393個轉錄物患者表現型態。 圖9a至9c :活性TB之轉錄特徵與疾病放射照相程度之比 較。（9a)用於根據疾病程度對胸部放射線像片分級之分類 方案。（9b)訓練組中所有13名活性TB患者之393個轉錄物 表現型態，以及其在診斷時拍攝之相應胸部放射線像片， 兩者均根據按照分類方案之X射線等級進行分組。既定患 者之表現型態及放射線像片給予相同數值指示。（9c)測試 組中21名活性TB患者之393個轉錄物表現型態及胸部放射 線像片。 圖10a至1 〇d :活性TB之全血轉錄特徵反映細胞組成之不 同變化與絕對基因表現量之變化兩者β在預定之模組構架 内測繪活性ΤΒ相較於健康對照之基因表現。光點強度表示 各模組顯著差異表現轉錄物之比例（紅色=轉錄物豐度增 加，藍色=轉錄物豐度減小先前經由無偏文獻輪廓確定 之功能性解釋經由主圖4中顏色編碼之柵格指示。此處顯 示（l〇a)訓練組；（⑽）測試組；（1〇c)驗證組（SA)中之各模 組中過度呈現（紅色）或呈現不足（藍色）之基因的百分比。 (10d)計算各患者在基線治療前（〇個月）、及在起始抗分枝 桿菌療法後2及12個月時之到達健康之加權分子距離。個 別患者編號對應於圖3a至3d中所示之彼等編號。 152579.doc ⑤ •110. 201131032 圖11 a至11 c :活性TB患者及對照之血液中淋巴細胞之分 析。（11 a)所示為用於分析測試組健康對照及活性ΤΒ患者 之全血之Τ細胞及Β細胞的流動式細胞測量閘控策略。頂列 圖展示用於測定在隨後閘控中使用之淋巴細胞FSC/SSC閘 的反向閘控策略。初始設定大FSC/SSC閘（左圖）’接著針 對CD45相較CD3進行分析。CD45CD3細胞經閘控（中圖）並 測定其FSC/SSC型態（右圖）。此型態接著用於測定適當淋 巴細胞FSC/SSC閘（參見第二列，左手圖）。亦對CD45+CD19+ (B細胞）進行此反向閘控程序閘控以確保此等細胞包括在 淋巴細胞閘中（未圖示）。第二列圖展示用於鑑別T細胞群 體之閘控策略。設定淋巴細胞FSC/SSC閘且針對CD45相較 CD3評估此等細胞（自左邊開始第2圖）。接著閘控CD45 +細 胞並針對CD3相較CD8進行評估。閘控CD3+ T細胞並針對 CD4及CD8表現進行評估。接著閘控CD4+及CD8 +子集。3-6列展示用於確定T細胞記憶子集之閘控策略。如列2中閘 控之CD4及CD8 T細胞針對CD45RA相較CCR7表現及基於 同型對照之象限組（列5及6)進行評估以確定純原始 (CD45RA+CCR7+)T 細胞、中樞記憶（CD45RAXCR7+)T 細 胞、效應記憶（CD45RAXCR7_)T細胞及在CD8+ T細胞之情 況下末端分化效應（〇ϋ45ΙΙΑ+(：αΐ7·)Τ細胞。亦評估此等子 集之CD62L表現。底列圖展示用於閘控Β細胞之策略。設 定淋巴細胞FSC/SSC閘並針對CD45相較CD19評估細胞》 閘控CD45 +細胞並針對CD19及CD20進行評估。B細胞定義 為CD19+CD20+。（lib)經由多參數流動式細胞測量術分析 152579.doc 201131032 11名測試組徤康對照（對照組）及9名測試組活性TB患者（活 性組）之全血的T細胞記憶群體。完全流動式細胞測量閑控 策略展示於圖1 la中。圖展示所有個體關於純原始細胞子 集、中樞記憶（TCM)細胞子集、效應記憶（1ΈΜ)細胞子集 及末端分化效應（TD，僅CD8+ Τ細胞）細胞子集之百分比 (頂列’各組）及各細胞子集之細胞數目（X 1 〇6/毫升）的合併 資料（底列’各組）》各符號表示個別患者。水平線表示中 值。（llc)(i)活性ΤΒ之全血樣本中基因Τ細胞轉錄物豐度 (訓練組、測試組及驗證組）；及（ii)測試組血液之分離血液 白血球群體中之基因表現。基因豐度/表現相較於健康對 照之中值展示（如圖1中進行標記）。測試組及分離群體中所 示編號對應於個別患者。 圖12a至12c :活性TB患者及對照之血液中骨髓細胞之分 析。（12a)所示為用於分析測試組健康對照及活性tb患者 之全血之單核細胞及嗜中性白血球的流動式細胞測量閘控 策略。设疋大FSC/SSC閘（頂列’左圖），接著針對CD45相 較CD14進行分析。閘控CD45'細胞（中圖）並針對CD14相較 CD16進行評估。單核細胞定義為CD14+，發炎性單核細胞 定義為CD14+CD16 +且嗜中性白血球定義為CD16+。此圖中 亦展示用於評估CD 16 +嗜中性白血球與表現CD丨6之NK細 胞之間的可能重疊的閘控策略。設定大Fsc/ssc閘以涵蓋 嗜中性白血球與NK細胞兩者。（12b)接著針對CD 16相較 CD56(NK細胞標記）對cd45 +細胞進行評估^ CD16+嗜中性 白血球表現向含量之CD 16而非CD56(如經由同型對照曲線 152579.doc ⑤ -112· 201131032 所示’底圖）。CD56+NK細胞表現中間含量之cD16且不與 CD16hi細胞重疊。CD56+CD16int細胞及CD16hi細胞具有 不同FSC/SSC性質。（12c)⑴活性TB之全血樣本中骨髓基因 轉錄物豐度（訓練組、測試組及驗證組）；及（ii)測試組血液 之分離血液白血球群體中之骨髓基因表現。基因豐度/表 現相較於健康對照之中值展示（如圖1中進行標記）。測試組 及分離群體中所示編號對應於個別患者。 圖13a及13b : 393個轉錄物特徵之精巧路徑分析。（13a) 各典型生物路徑顯著過度呈現之可能性（呈經由費舍爾精 確檢驗及本傑明-霍奇伯格多重檢驗修正計算之P值的對數 形式）由撥色方塊指示。實心色條表示存在於所分析基因 列表中之構成彼路徑之基因總數（以粗體在各條之右手邊 給出）的百分比。條之顏色指示相較於訓練組中之健康對 照’彼等轉錄物在活性TB患者全血中之豐度。（13b)此處 展示用於訓練組微陣列分析之12名健康對照及1 3名活性TB 患者之干擾素·α 2a(IFN-a 2a)及干擾素-γ(ΐΡΝ-γ)的血清含 量。使用雙尾曼-惠特尼檢驗’在兩組之間皆未觀測到任 一細胞激素之顯著差異。水平線指示各組平均值且鬚指示 95%信賴區間〆 圖14a及14b :個別健康對照及活性ΤΒ患者之全血及細胞 子群體上之PDL1(CD274)表現。（14a)經由流動式細胞測量 術分析11名測試組健康對照（對照組）及丨〗名測試組活性TB 患者（活性組）之全血的PDL1表現》設定大FSC/SSC閘以涵 蓋總白血球且評估PDL1 (紅色）相較於同型對照（綠色）之幾 152579.doc •113· 201131032 何平均螢光強度（贿）。以性TBt者不在同—天進行分 析，健康對照以小組形式進行分析（自左邊開始，樣本】及 2 3及4 6-8及9-11在一起操作，樣本5單獨操作)且各組 内之樣本共㈣型對照q14b)亦經由流動式細胞測量術分 析如部分3中之相同11名測試組健康對照（對照組）及U名測 試組活性TB患者（活性組）血液之細胞子群體的1>〇以表 現。細胞子群體如圖6b中所定義且pDL1(紅色）之刪相較 於同型對照（綠色）之MFI進行繪圖。 圖15a-b根據研究組排序之訓練組393個轉錄物型態經 放大展示，其中基因符號列於圖右側。關鍵轉錄物由較大 文字進行強調。在各圖左側顯示全部基因樹及熱圖，其中 增大之面積由黑色矩形標記。轉錄物之相對豐度在圖之底 部由顏色標度指示（如圖1)。 圖16a至16f為針對如熱圖右手側所列之各種基因來比較 對照、潛伏性及活性的熱圖。 圖1 7a至1 7c為具有各訓練組、測試組及驗證組之如表格 中所列之統計資料的表格，該等統計資料即性別、來源國 及具有各種細分之種族。 圖18a至18c為具有各訓練組、測試組及驗證組之如表格 中所列之統計資料的表格’該等統計資料即TST、BCG接 種及抹片狀況之測試結果。 圖19為概述訓練組、測試組及驗證組之各種樣本來源之 間特異性及敏感性結果的表格。 152579.doc -H4· ⑤

Claims (1)

  1. 201131032 七、申請專利範圍·· 1. 一種偵測似乎為潛伏性/無症狀之活性結核分枝桿菌 (Mycobacterium tubercu!〇sisn杂之方法其包含. 自懷疑患有潛伏性/無症狀結核分枝桿菌感染之患者獲 得患者基因表現資料集； 將該患者基因表現資料集棟選成一或多個與結核分枝 桿菌感染相關之基因.模組，·及 將該一或多個基因模組中之每一者之該患者基因表現 資料集與亦揀選成該相J5J基因模·組之非患者的基因表現 資料集進行比較；其中由該—或多個基因模组之該患者 基因表S資料集之基因表現總數之增加或減少來指示活 性結核分枝桿菌感染，而非潛伏性/無症狀結核分枝桿菌 感染。 2·如請求項丨之方法，其進一步包含使用所測定之比較基 因產物資訊來制定診斷、預後或治療計劃中之至少一項 步驟。 3.如β月求項i之方法，其進一步包含區分患有潛伏性π之 患者與活性TB患者之步驟。 月长項1之方法’其中該患者基因表現資料集係由得 自王血、周邊血液單核細胞或唾液中之至少一者的細胞 獲得。 5.如請求们之方法，其中將該患者基因表 少 1〇、2。、4。、5。、7。、8。、90、1()。、125:、15與〇、 、250、300、35〇或393個選自表2中之基因的基因進 152579.doc 201131032 行比較》 6. 8. 9. 1求項1之方法，其中將該患者基因表現資料集與至 、20 40 、 50 、 70 、 80 、 90 、 100 、 125 、 150或200 模’及^11.3、^12.8、]\41.5 12.6、河2.2及3.1之至少 一者中之基因獲得的基因進行比較。 青求項1之方法’其中該等與結核分枝桿菌感染相關 土因模組係選自由模組M13 '模組M2 8、模組5、 模組M2.6、模組Μ2·2及模組3.1組成之群。 长項1之方法’其中該等與結核分枝桿菌感染相關 之基因模組係以8細胞相關基因之減少、Τ細胞相關基因 之減少、骨髓相關基因之增加、嗜中性白血球相關轉錄 物及干擾素誘導性(IFN)基因之增加的變化進行選擇。 如請求们之方法’其中藉由該患者肺部之放射性分析 進一步確定該患者之疾病狀態。 10·如凊求項1之方法’其進一步包含測定該患者治療之後 的治療患者基因表現資料集，及確定該治療患者基因表 現資料集是否已返回至正常基因表現資料集，藉此確定 該患者是否已經治療的步驟。 η. 一種預測似乎為潛伏性/無症狀之結核分枝桿菌感染是否 將變為活性結核分枝桿菌感染之方法，其包含： 獲得由患有活性結核分技桿菌感染之第一臨床組獲得 的第-基因表現資料集、由潛伏性結核分枝桿菌感染患 者之第二臨床組獲得的第二基因表現資料集及由非感染 個體之臨床組獲得的第三基因表現資料集； 152579.doc ⑧ 201131032 產生包含第一資料集、第二資料集及第三資料集之任 兩者之間的差異基因表現的基因叢資料集；及 測定指示潛伏性感染、活性感染或健康之獨特表現/呈 現模式’其中該患者基因表現資料集包含至少6、1〇、 ' 2〇 、 40 、 50 、 70 、 80 、 90 、 100 、 125 、 150 、或200個自 模組河1.3、1^2.8、；\11.5、]^2.6、1^2.2及3.1之至少一者 中之基因獲得的基因，其中由該一或多個基因模組之該 患者基因表現資料集之基因表現總數之增加或減少指示 活性結核分枝桿菌感染，而非潛伏性/無症狀感染。 12· —種用於診斷疑受結核分枝桿菌感染之患者感染的套 組’該套組包含： 用於自該患者獲得患者基因表現資料集之基因表現偵 測器’其中表現之基因係得自該患者之全血；及 能夠將該基因表現資料集與與結核分枝桿菌感染相關 之預定基因模組資料集進行比較且區分感染患者與非感 染患者的處理器，其中相較於匹配之非感染患者，若全 血在一或多個轉錄基因表現模組中顯示聚核苷酸含量之 總體變化，則藉此區分潛伏性/無症狀結核分枝桿菌感染 與將變為活性之感染。 13.如凊求項12之套組，其中該患者基因表現資料集係得自 周邊血液單核細胞。 14·如晴求項12之套組，其中將該患者基因表現資料集與至 少 10、20、40、50、70、80、90、100、125、150、 200、250、3 00、350或393個選自表2中之基因的基因進 152579.doc 201131032 行比較。 15. 如請求項12之套組，其中將該患者基因表現資料集與至 少 10 、 20 、 40 、 50 、 70 、 80 、 90 、 100 、 125 、 150或200 個由模組 Ml.3、M2.8、Ml.5、M2.6、M2.2及 3.1之至少 一者中之基因獲得的基因進行比較。 16. 如請求項12之套組，其中該等與結核分枝桿菌感染相關 之基因模組係選自由模組Ml .3、模組M2.8、模組Ml.5、 模組M2.6、模組M2.2及模組3.1組成之群。 17·如請求項12之套組，其中該等與結核分枝桿菌感染相關 之基因模組係以B細胞相關基因之減少、τ細胞相關基因 之減少、骨髓相關基因之增加、嗜中性白血球相關轉錄 物及干擾素誘導性（IFN)基因之增加的變化進行選擇。 18. 如請求項12之套組’其中該等基因係選自pdl-1、 CASP5、CR1、CASP5、TLR5、MAPK14、STX11、 BCL6及 C5。 19. 一種偵測似乎為潛伏性/無症狀之活性結核分枝桿菌感染 之系統，其包含： 用於自該患者獲得患者基因表現資料集之基因表現偵 測器’其中表現之基因係得自該患者之全血；及 能夠將該基因表現資料集與與結核分枝桿菌感染相關 之預疋基因模組資料集進行比較且區分處於進展成活性 疾病之風險中之患有潛伏性結核分枝桿菌感染之患者的 處理器’其中相較於匹配非感染患者，若全血之一或多 個轉錄基因表現模組中顯示聚核苷酸含量之總體變化， 1 讎·d0C -4- ⑧ 201131032 則藉此區分處於進展成活性疾病之風險中之患有潛伏性 結核分枝桿菌感染之該等患者，其中該基因模組資料集 包含模組M1.3、M2.8、Ml_5、M2.6、M2.2&3」中之至 少一者。 • 2〇·如請求項19之系統，其中將該患者基因表現資料集與至 . 少 1〇、20、40、50、7〇、80、90、1〇〇、125、15〇、 2〇〇、250、300、35〇或393個選自表2中之基因的基因進 行比較。 21. 如請求項19之系統，其中將該患者基因表現資料集與至 少1〇、2〇、40、50、70、80、9〇、1〇〇12515〇或2〇〇 個由模組Μ1.3、Μ2.8、Μ1.5、Μ2 6、如.2及3 J之至少 一者中之基因獲得的基因進行比較。 22. 如4求項19之系統，其中該等與結核分枝桿菌感染相關 之基因模組係選自由模組M1.3、模組M2.8、模組M1.5、 模組M2.6、模組M2.2及模組3.1組成之群。 23. 如咕求項19之系統，其中該等與結核分枝桿菌感染相關 之基因模組係以B細胞相關基因之減少、τ細胞相關基因 之減少、骨髓相關基因之增加、嗜中性白血球相關轉錄 • &及干擾素誘導性（胸)基因之增加的變化進行選擇。 • 24.如明求項19之系統，其中該等基因係選自pdlj、 CASP5、CR1、CASp5、TLR5、ΜΑΡΚ14、STX11、 BCL6及 C5。 25· -種用於監測治療財試射之功效的方法，其包含： 自疑文結核分枝桿菌感染之患者獲得患者基因表現資 152579.doc 201131032 料集； 將該患者基因表現資料隼換彳惡士、 ^ , 凡貝T寸呆探選成一或多個與結核分枝 桿菌感染相關之基因模組；及 將該或多個基因模組中之每__者之該患者基因表現 資料集與非患者之基因表現資料集進行比較； 以該治療劑治療該患者；及 確定該治療劑是否將該患者基因表現型態改變成非患 者之基因表現資料集；其中由該一或多個基因模組之該 患者基因表現資料集之基因表現總數的增加或減少指示 活性結核分枝桿菌感染。 152579.doc
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