TW201130522A - Dissolution-stable pharmaceutical agent - Google Patents

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201130522 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種含有特力利汀（Tenel igl iptin)之 固形製劑’係即使經過長期保存，亦不容易在有效成分之 溶出有延遲。 【先前技術】 特力利汀[化學名：{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基 -1[1-吡唑-5-基）哌畊-1-基]_吡咯啶_2_基}(；1，3_噻唑烷 -3-基）曱酮]係式（I)所示化合物，其5/2氫溴酸鹽/水合物 係以強力且持續的二肽基肽酶_jy(dipeptidyl peptidase-IV)抑制作用為基礎，作為2型糖尿病治療藥而 正進行臨床開發中。

合有特力利汀或其鹽、或其溶劑合物之固形製劑( 下，有時亦簡稱為含有特力利〉、丁之固形製劑）之處方/ 法，已知將特力利汁或其鹽、或其溶劑合物與一般 用之載體混合並製劑化（參照專利文獻丨及幻。 藉由製造固形製劑之一般的製劑處方而製 =之固形製劑，調查關於該製劑品質之結果，本二 將特定含量之含有特力利汀之固形製劑‘ 322629 201130522 數個月左右之長時間時，作為有效成分之特力利汀或其 鹽、或其溶劑合物之溶出會產生延遲。 雖然不易正確地預測此種有效成分之經時性延遲溶 出對於醫藥品之藥效之影響，但認為就醫藥品而言係以顯 示安定溶出行為之製劑為較佳。 [先前技術文獻] [專利文獻] [專利文獻1]國際公開第W002/014271號手冊 [專利文獻2]國際公開第W02006/088129號手冊 【發明内容】 (發明欲解決之課題） 本發明之目的係提供一種含有特力利汀之固形製 劑，係為了解決關於含有特力利汀或其鹽、或其溶劑合物 作為有效成分之一般處方之固形製劑的如上述之問題，即 使經過長時間保存後亦不容易在有效成分之溶出行為有延 遲。 (解決課題之手段） 本發明者等為了解決上述課題而進行精心研究之結 果，發現製作含有相當於在最終之固形製劑中所期望之含 有率的數倍之特力利汀或其鹽、或其溶劑合物的含有特力 利汀之部分，再者，調製以在該固形製劑中獨立地包含此 等含有特力利汀之部分作為特徵的含有特力利汀之固形製 劑，藉此可得到抑制因長時間保存所導致之經時性延遲溶 出的含有特力利汀之固形製劑，更進一步檢討該固形製劑 4 322629 广、 ⑧ 201130522 在含有特力利汀之部分以外之部分中所可含有之賦形劑之 種類所導致之效果之不同等，遂完成本發明。 亦即，本發明係以下述[^至^”作為其要旨者。 [1]—種含有特力利汀之固形製劑，係獨立地包含含有特 力利汀之部分，該含有特力利江之部分係含有固形製劑中 所』望合有率之1.5至10倍含有率之特力利汀或其鹽 其溶劑合物者。 ‘ [2]如上述[1]所記载之固形製劑’其中，在含有特力利 之部分以外之部分含有賦形劑。 / ⑻如上述⑵所記载之固形製劑’其中，在含有特力 之部分以外之部分所含有之賦形劑係1種或2種以上選白 二:：~、山梨醇一)以及木糖; =如上述[2]、或[3]所記载之固形製劑，其中’在含 徑^ 之4刀以外之部分所含有之賦形劑之體積平均粒子 徑為50/zm至500/^ra者。 孤子 [5]如上述⑷所記载之固形㈣，其中 之部分以外之部分所含有之賦：:利汁 刚赠__者。 W之體積千均粒子徑為 ^^⑴至⑸中任—項所記載之固形製劑，其令， 物。"其鹽、或其溶劑合物係特力浙氫演酸鹽/水合 ^:^⑴至⑻中任—項所記载之固形製劑，其中， ’ 之部分係含有D_甘露醇或木糖醇者。 322629 5 201130522 [8] 如上述⑴至⑺中任-項所記載之固形製劑，其中， 含有特力浙之部分為粒狀、顆粒狀或塊狀。〃 [9] 如上述[1]至⑻中任_項所記載之固形製劑，其中 含有特力仙之部分中的特力浙或其鹽、或其溶劑合物 之含有率為30至80重量％，並且，在含有特力利々之部分 以外之部分係含有i種或2種以上選自D_甘露醇、山梨醇二 及木糖醇之賦形劑。 [10] 如上述[9]所記载之固形製劑，其中，特力利奸或其 鹽、或其溶劑合物係特力利汀氫溴酸鹽/水合物。 [11] 如上述[9]或[10]所記載之固形製劑，其中，該含 率為45至55重量％。 [12] —種含有特力利汀之固形製劑之製造方法，係包括 列步驟： (1)取仔含有特力利汀之組成物之步驟，該含有特力利汀之 組成物係含有固形製劑中所期望含有率之丨.5至1〇倍之特 力利汀氫溴酸鹽/水合物者； ⑵將♦所得之含有特力财之組成物，與i種或2種以上選自 D甘路醇、山梨醇以及木糖醇之賦形劑以及醫藥上容許之 添加劑混合之步驟；以及 (3)將所得之混合物進行打錠成型之步驟。 [13]如上述[12]所記載之製造方法，其中，含有特力利汀 之組成物中的特力利汀氫溴酸鹽/水合物之含有率為至 55重量％者。 (發明之效果） 322629 ⑧ 201130522 根據 可提供一種含有特力利汀之固形製劑 明 本發 (以下， 有時亦a、 催3力何刀W d〜一’ 保存下，亦/、稱為本發明之固形製劑），係即使在長時間 溶劑合物抑制作為有效成分之特力利汀或其鹽、或其 固形製么時性延遲溶出。其結果為將含有特力利汀之 η投予至對象時，其有效成分在链内之血中浪度π 在一疋條件Τ維持安定。 【實施方式】 本發明之固形製劑之製造中所使用的特力利汀或其 鹽、或其溶劑合物係國際公開第w〇〇2/〇14271號手冊及國 際公開第W02006/088129號手冊所記載之公知化合物，可 藉由此等文獻中所記载之方法合成。本發明之固形製劑中 所使用之特力利汀或其鹽、或其溶劑合物，以特力利汀氫 溴酸鹽/水合物為佳，以特力利汀5/2氫溴酸鹽/水合物為 較佳，以特力利汀5/2氫溴酸鹽之丨.〇至2. Q水合物為更 佳。 本發明中，「含有特力利汀之部分」係指含有相當於 本發明之固形製劑中所期望含有率之數倍左右的特力利汀 或其鹽、或其溶劑合物之部分。該部分較佳為含有在本發 明之固形製劑中所期望含有率之15至1〇倍之特力利汀或 其鹽、或其溶劑合物。 將特力利汀或其鹽、或其溶劑合物之濃度設定成一定 以上之尚濃度之上述「含有特力利汀之部分」係有即使在 長時間保存後亦不容ϋ丨麵效成分之溶出延賴優點。 該部分中之特力利汀或其鹽、或其溶劑合物之含有 7 322629 201130522 率，在未達本發明之固形製劑中所期望含有率之1.5倍時， 無法達成防止有效成分之延遲溶出之目的，當高於10倍 時，用以維持粒子狀等固體形狀的強度恐怕會不足，無法 否定在製造上產生問題的可能性。 該部分係依據在醫藥製劑之技術領域中公知的方 法，藉由將特力利汀或其鹽、或其溶劑合物與至少1種以 上之醫藥上容許之添加劑等進行適當地適量混合等而製 造。 在含有特力利汀之部分中的特力利汀或其鹽、或其溶 劑合物之含有率，只要是相對於本發明之固形製劑中所期 望之特力利汀或其鹽、或其溶劑合物之含有率而可達成上 述倍率者即無限制，通常為該部分全體之30至80重量％， 以45至55重量％為佳。 該部分中之特力利汀或其鹽、或其溶劑合物之含有 率，在未達該部分全體之30重量％時，無法達成防止有效 成分之延遲溶出之目的，當高於80重量％時，用以維持粒 子狀等固體形狀的強度恐怕會不足，無法否定在製造上產 生問題的可能性。 在含有特力利汀之部分中可調配之「醫藥上容許之添 加劑」，可列舉如作為製劑材料而慣用之各種有機或無機載 體物質，例如可列舉赋形劑、润滑劑、結合劑、流動化劑、 崩解劑、溶解輔助劑等。以賦形劑、結合劑、流動化劑、 崩解劑為佳，以賦形劑為更佳。 作為賦形劑之較適例，可列舉如D-甘露醇、山梨醇、

322629 201130522 木糖醇、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、乳糖、結晶纖維素、磷 • 酸氫鈣等’以D-甘露醇、木糖醇、玉米澱粉為佳。 " 作為潤滑劑之較適例，可列舉如硬脂酸鎂、硬脂酸 鈣、滑石、硬脂酸、蔗糖脂肪酸酯等。 作為結合劑之較適例，可列舉如經丙基纖維素、聚乙烯 醇、普維酮（pOVid〇ne)、羥丙基曱基纖維素（hypr〇mel 1〇se)、 缓甲基纖維素鈉（Carmel lose sodium)、甲基纖維素等。 作為流動化劑之較適例’可列舉如輕質無水矽酸（light anhydrous silicic acid)、含水二氧化石夕、滑石等。 作為崩解劑之較適例，可列舉如低取代度羥丙基纖維 素、緩甲基殿粉納（Sodium Starch Glycolate)、缓曱基纖 維素弼（Carmel lose Calcium)、交聯普維酮（crospovidone) 等。 作為溶解輔助劑之較適例，可列舉如安息香酸鈉、乙 二胺、碘化鉀等。 本發明之固形製劑中的含有特力利汀之部分通常為 固體。此外，其形狀係如後述般在本發明之固形製劑中， 只要使該部分可獨立存在，則無特別限定，可為粒狀、顆 粒狀或塊狀中之任一者，以粒狀為佳。 該部分之粒徑並無特別限定。以體積平均粒子徑（以 下’表示為「D50」）為350 /zm以下並且90%以上之粒子之 粒徑為500 /z m以下者為佳，以j)5〇為18〇 a ^以下並且90%以 上之粒子之粒徑為25〇//mu下者為更佳。 本說明書中使用之用語「體積平均粒子徑」係表示粒 9 322629 201130522 子之體積換算値之平均粒子徑，原理上係意指將一定體積 之粒子由較小者依序分綠，區別相當於其5㈣體積之粒子 時之粒子徑。體積平均粒子徑之測定可依具該技術領域中 通常的方法進行’例如可列舉以顯微鏡觀察所進行之實 測、使用電性或光學的粒子徑測定裂置之方法等。特別是 粒子t為數十至數百"之粉末之體積平均粒子徑之測 定’主要可使用分筛法、或使其分散於媒介中利用折射光 或散射光而測定之方法等。分篩法係使用複數個其筛孔 (screen opening)不同之筛網，以將筛孔大的筛網置於上 方的方式重疊，於其最上端投入測定之粉末，藉由手動或 機械而給予振動’測定殘留在各篩網上之粉末的量，計算 出重量分率之方法。 該部分可依據醫藥製劑之技術領域中公知的方法，將 特力利汀或其鹽、或其溶劑合物與至少1種以上之醫藥上容 許之添加劑等的混合物，例如使用流動層造粒法而進行濕 式造流，並使其乾燥，而製造成粒子狀等。藉此所得之含 有特力利汀之部分，係具有<在本發明之固形製劑中獨立 存在之強度。當含有特力利汀之部分為粒狀或顆粒狀時， 該部分可分散存在於本發明1_製劑中。 所謂「含有特力利汀i部分為塊狀」，係指當沒有關 於打錠之技術上的限制時，將含有特力利汀之部分之粒徑 調赞變大，在本發明之固衫製劑中含有1個至數個左右之 含有特力利汀之部分之形狀β在本發明之固形製劑中含有 i個含有特力利汀之部分作為核心之有核錠，亦包含於本 10 322629 ⑧ 201130522 發明之範圍。 本發明之_製劑「獨立地包含」上述含有特力利汀 之部分，係意指在該固形製劑中，含有特力斷之部分與 其以外之部分（以下，有時亦稱為非含有特力利汁之部分） 不互相混合，彼此的崩解速度相異。純於含有特力利;丁 P刀非3有特力利叮之部分係崩解速度較快，以在對 象中無延遲地崩解為佳。 本發明之固形製劑中之「非含有特力利;丁之部分」係 3有特力札了或其鹽、或其溶劑合物，只要是能達成將 發月之固形裝劑t之特力利彡丁或其鹽、或其溶劑合物之 ^有率6周整成期望者之目的’則無特別限制。如上所述， 該「非含有特力敎之部分」係期望其崩解速度較含有特 力利汀之部分快。 非3有特力利>丁之部分在無損本發明效果之範圍 内〜可包含1種以上之醫藥上容許之添加劑。作為該「醫藥 ^許之添加劑」’可列舉如與上述含有特力利丨了之部分中 "T調配之「醫藥上容許之添加劑」相同者。 特別是非含有特力利汀之部分以含有丨種或2種以上 j職形劑為佳。作為相關之賦形劑，以糖醇為佳，具體而 5，可列舉如木糖醇、D_甘露醇、山梨醇等，以D_甘露醇 為更佳。賦形劑之粒徑並無特別限定，由使崩解速度加快 之目的來看’以D50為50歸至5〇〇_為佳，以则心至㈣ M m為更佳。此種賦形劑亦可由市售品取得。 本發明之固形製劑之「非含有特力利汀之部分」中賦

S 322629 201130522 形劑之含有率，可對應本發明之固形製劑中所期望之特力 利’丁或其鹽、或其溶劑合物之含有率而 · 香旦0/ 4 Λ·· 』正从至80 里/為佳，以35至55重量％為更佳β 本發明之固形製劑亦可經含有經丙基甲基纖維素、聚 =二醇(macrogol)400、氧化鈦、三氧化二鐵等之塗佈液而 本發明之固形製劑中之特力射或其鹽、或其溶劑合 物之含有率並無特職制，卩5至⑼重量％為佳，以ι〇 至30重量％為更佳。 '就本發明之固形製劑而言，以獨立地包含含有特力利 /丁之…刀[其包含含有率為3〇至8〇重量阶在含有特力利 汁之部分中）之特力浙氫溴酸鹽/水合物]，域外亦含有 1種或2種以上選自D，甘露醇、山梨醇以及木糖醇中之賦 形劑者為佳，尤以特力利汀氫溴酸鹽/水合物之含有率為 45至55重里％(在含有特力利汀之部分中）者為更佳。 如上述所設計之本發明之固形製劑，係由於「含有特 力利2部分」巾之特力利';了或其鹽、或其溶劑合物之濃 度為南濃度’而具有即使在長時間保存後亦不會引起有效 成分之溶出延遲之優點，同時由於具有^以作為製劑的大 小’故滿足由服用順從性（compliance)之觀點所要求之「由 包裝取出之容易度」、「不容易滾動的程度」、「拿取之容易 度」等者。本發明之m形製劑.，在服用後「非含有之特力 利/Γ部5」會迅速崩解’使「含有特力利汀之部分」釋放 而可發揮藥效。 12 322629 ⑧ 201130522 本發明之固形製劑係例如藉由包含以下步驟之製造 * 方法而製造： - (1)取得含有特力利汀之組成物之步驟，該含有特力利汀之 組成物係含有在固形製劑中所期望含有率之1. 5至10倍之 特力利汀氫溴酸鹽/水合物者； (2) 將所得之含有特力利汀之組成物，與1種或2種以上選自 D-甘露醇、山梨醇以及木糖醇中之賦形劑及醫藥上容許之 添加劑混合之步驟；以及 (3) 將所得之混合物進行打錠成型之步驟。 上述步驟（1)係將特力利汀或其鹽、或其溶劑合物與 醫藥上容許之添加劑混合，並將其含有率調整成在固形製 劑中所期望值之1. 5至10倍。 舉例而言，當含有特力利汀之組成物為粒狀或顆粒狀 時，將所得之混合物進行造粒、乾燥、整粒等，而調製成 含有特力利汀之組成物。該步驟之一例係如第1圖所示。 含有特力利'汀之組成物中之特力利、;丁氫溴酸鹽/水合 物之含有率以30至80重量％為佳，以45至55重量％為 更佳。 上述步驟（2)係將所得之含有特力利汀之組成物，與1 種或2種以上選自D-甘露醇、山梨醇以及木糖醇中之賦形 劑以及其他醫藥上容許之添加劑混合。在該混合物中，含 有特力利汀之組成物係獨立於其以外之部分而存在。 上述步驟（3)係將所得之混合物進行打錠而成形。必 要時，亦可將所得之素錠進行塗佈而成為塗佈錠。包含步 13 322629 201130522 驟（2)以及（3)之各階段之一例係如第2圖所示。 本發明之固形製劑當然可使用於人類，對於人類以外 之嘴乳動物（例如：小鼠、大鼠、倉鼠、土撥鼠、兔子、貓、 狗、緒、牛、馬、羊、猴子等）亦可經口投予。 本發明之固形製劑之投予量係對應年齡、體重、一般 的健康狀態、性別、飲食、投予時間、投予方法、排泄速 度、藥物組合或患者進行治療時之病狀程度，考慮此等或 其他原因考慮而決定。本發明之固形製劑可低毒性且安全 地使用’其1日之投予量係因患者之狀態或體重等而異， 舉例而S ’將作為有效成分之特力利彡丁以〇 至 體重/日’較佳為以〇·〇5至50mg/kg體重/日之方式，分成 一曰1次至數次投予為佳。 [實施例] 以下藉由實施例詳細說明本發明，然而本發明並非限 定於此等實施例者。 ，且’比較例以及實施例之製劑之製造中所使用之賦 形劑等添加劑若無特別载明，係使用以下者。 D-甘路醇（R0qUette 公司，型號：pearlit〇1 2〇〇SD) 玉米版氣（Roquette 公司，型號：Extra white maize starch) 輕質無水矽酸(Merck公司，型號：silicon di〇xide) 羥丙基纖維素(日本曹達，型號：Hpc一L) 低取代度g丙基纖維素（信越化學工業，型號：卜肌⑶―⑴ 硬脂酸鎮（Merck公司，型號：植物性） 起丙基甲基纖維素（信越化學工業，型號：TC_5R) 14 322629 ⑧ 201130522 聚乙二醇400(日本油脂，蜜號：聚乙二醇400R) 氧化鈦（石原産業，型詭：A-100) 三氧化二鐵（癸巳化成，蛰號：三氧化二鐵） 流動層造粒機（Freund産業，型號：FLO-5M) 迴轉打錠機（菊水製作所，槊號：VIRG0518SS2AZ) 特力利汀5/2氫溴酸鹽/1.8水合物係以國際公開第 W002/014271號手冊及國際公開第W02006/088129號手冊 中所記載之方法為基準而合成。 比較例1特力利汀5mg鍵之製造 (1) 將特力利汀5/2氫溴酸鹽/1. 8水合物（6. 20重量％)、 D-甘露醇（60. 00重量％)、玉米澱粉（15. 88重量％)以及輕 質無水矽酸（0. 48重量％)混合。隨後，使用流動層造粒 機’以含有羥丙基纖維素（2. 88重量％)之水溶液造粒後， 進行乾燥、整粒，而獲得造粒末。 (2) 於上述（1)所得之造粒末中，添加低取代度羥丙基纖維 素（9· 60重量％)以及硬脂酸鎂（〇. 96重量，藉由迴轉打 錠機壓縮成形而獲得素錠。於該素錠喷灑由羥丙基甲基纖 維素（2.50重量％)、聚乙二醇4〇〇(〇.25重量％)、氧化鈦 (1.23重量％)以及三氧化二鐵（〇.〇2重量所構成之塗 佈液’獲得每1錠125mg之塗佈錠。 比較例2特力利汀10mg旋之製造 (1)將特力利汀5/2氫溴酸鹽/1· 8水合物（12. 32重量％)、 D-甘露醇（48. 00重量％)、玉米澱粉〇2. 16重量％)、低取 代度羥丙基纖維素（9. 60重量％)以及輕質無水矽酸（0.48 15 322629 201130522 重量％)混合。隨後，使用流動層造粒機，以含有羥丙基纖 維素（2. 88重量％)之水溶液造粒後，進行乾燥、整粒，獲 得造粒末。 (2)於上述（1)所得之造粒末中，添加低取代度羥丙基纖維 素（9. 60重量％)以及硬脂酸鎮（0.96重量％)，藉由迴轉打 錠機壓縮成形，獲得素錠。於該素錠喷灑由羥丙基甲基纖 維素（2. 50重量％)、聚乙二醇400(0.25重量％)、氧化鈦 (1.23重量％)以及三氧化二鐵（0.02重量％)所構成之塗 佈液，獲得每1錄：125mg之塗佈錄：。 比較例3 特力利汀20mg錠之製造 (1) 將特力利汀5/2氫溴酸鹽/1.8水合物（24. 80重量％)、 D-甘露醇（48. 00重量％)、玉米澱粉（9· 28重量％)以及輕 質無水矽酸（0.48重量％)混合。隨後，使用流動層造粒 機，以含有羥丙基纖維素（2. 88重量％)之水溶液造粒後， 進行乾燥、整粒，獲得造粒末。 (2) 於上述（1)所得之造粒末中，添加低取代度羥丙基纖維 素（9. 60重量％)以及硬脂酸鎮（0.96重量％)，藉由迴轉打 錠機壓縮成形，獲得素錠。於該素錠喷灑由羥丙基曱基纖 維素（2· 50重量％)、聚乙二醇400(0.25重量％ )、氧化鈦 (1.23重量％)以及三氧化二鐵（0.02重量％)所構成之塗 佈液，獲得每1錠125mg之塗佈錠。 實施例1 含有特力利汀之部分之製造 將特力利汀5/2氫溴酸鹽/1.8水合物（52.45重量 %)、D-甘露醇（33. 84重量％)、玉米澱粉（10. 15重量％) 16 322629

201130522 以及輕質無水矽酸（0. 51重量％)混合。隨後’使用流動膺 • 造粒機’以含有羥丙基纖維素（3. 〇5重量％)之水溶液造耦 - 後，進行乾燥、整粒，獲得造粒末（以下，有時亦簡稱為特 力利汀造粒末）。 實施例2含有特力利汀之固形製劑（特力利汀5mg錠）之 製造 於上述實施例1所得之特力利汀造粒末（11· 82重量％) 中，添加D-甘露醇（74. 10重量％)、低取代度羥丙基纖維 素（9. 60重量％)以及硬脂酸鎂（〇 重量％)，藉由迴轉打 錠機壓縮成形，獲得素錠。於該素錠喷灑由羥丙基甲基纖 維素（2. 50重量％)、聚乙二醇4〇〇⑶.25重量％)、氧化鈦 (1.23重量％)以及三氧化二鐵（q.〇2重量％)所構成之塗 佈液’獲得每1錠125mg之塗佈錠（特力利汀造粒末之8 倍稀釋錠）。 實施例3 特力利汀固形製劑（特力利丨丁 1 Omg疑）之製造 於上述實施例1所得之特力利;丁造粒末（23. 64重量％) 中’添加D-甘露醇（62. 28重量％)、低取代度羥丙基纖維 素（9· 60重量％)以及硬脂酸鎂（〇 48重量％)，藉由迴轉打 叙機壓Ιί§成形’獲得素鍵。於該素鍵喷灑由幾兩基曱基纖 維素（2. 50重量％)、聚乙二醇4〇〇(〇· 25重量％)、氧化鈦 (1.23重量％)以及三氧化二鐵（〇 〇2重量所構成之塗 佈液，獲得每1錠125mg之塗佈錠（特力利汀造粒末之4 倍稀釋錠）。 實施例4特力利汀固形製劑（特力利汀2〇邮鎵）之製造 17 322629 201130522 於上述實施例1所得之特力利、;丁造粒末（47. 28重量％ ) 中，添加D-甘露醇（38. 64重量％)、低取代度羥丙基纖維 素（9· 60重量％)以及硬脂酸鎂（〇· 48重量％)，藉由迴轉打 錠機壓縮成形，獲得素銨。於該素錠噴灑由羥丙基曱基纖 維素（2. 50重量％)、聚乙二醇400(0· 25重量％ )、氧化鈦 (1.23重量％)以及三氧化二鐵（0.02重量％)所構成之塗 佈液，獲得每1錠125mg之塗佈錠（特力利灯造粒末之2 倍稀釋錠）。 實施例5使用木糖醇之特力利汀固形製劑（特力利汀 10mg鍵）之製造 於上述實施例1所得之特力利汀造粒末（23.64重量％) 中，添加木糖醇（二菱化學公司製，木糖醇微粉）（61.⑽重 量％)、低取代度羥丙基纖維素（9·6〇重量％)、輕質無水 矽酸（0.48重量％)以及硬脂酸鎂（〇 48重量％)，藉由迴轉 打錠機壓縮成形，獲得素鍵。於該素錠噴灑由經丙基甲基 纖維素（2.50重量％)、聚乙二醇4〇〇(〇25重量％)、氧化 鈦（1.23重量％)以及三氧化二鐵（Q⑽重量％)所構成之 塗佈液，獲得每1錠125mg之塗佈錠（特力利汀造粒末之4 倍稀釋錠）。 實施例6使用山梨醇之特力利汀固形製劑（特力利汀 l〇mg錠）之製造 於上述實施例1所得之特力利汀造粒末（23. 64重量％) 中，添加山梨醇（日研化成公司製，s〇rbit Dp_5〇M)(62. 28 重里/6)、低取代度羥丙基纖維素（9· 重量％)以及硬脂 322629 ⑧ 18 201130522 酉文鎂（0.48重量,藉由迴轉打錠機壓縮成形，獲得素 錠。於該素錠噴灑由羥丙基甲基纖維素（2 5()重量％)、聚 乙二醇400(0. 25重量％)、氧化鈦（123重量％)以及三氧 化二鐵（0.02重量％)所構成之塗佈液，獲得每1錠125mg 之塗佈錠（特力利汀造粒末之4倍稀釋錠）。 實施例7使用微粉甘露醇之特力利汀固形製劑（特力利 汀10mg錠）之製造 於上述實施例1所得之特力利、;丁造粒末（23. 64重量％ ) 中’添加D-甘露醇（Merck公司製，fine powder :粒徑2〇 //m以下之粒子為15%以上之D-甘露醇粉末）（62. 28重量 %)、低取代度羥丙基纖維素（9· 60重量％)以及硬脂酸鎂 (〇. 48重量％)，藉由迴轉打錠機壓縮成形，獲得素錠。於 該素錠喷麗由經丙基甲基纖維素（2· 50重量％)、聚乙二醇 400(0.25重莖％)、氧化欽（1.23重量％)以及二氧化二鐵 (0.02重量％)所構成之塗佈液，獲得每1錠I25mg之塗佈 錠（特力利汀造粒末之4倍稀釋錠）。 實施例8使用甘露醇之特力利汀固形製劑（特力利汀 l〇mg錠）之製造 於上述實施例1所得之特力利汀造粒末（23. 64重量％) 中，添加 D-甘露醇（Roquette 公司製，Pearl itol 500DC : 體積平均粒子徑500 /zm之D-甘露醇粉末）（62.28重量 %)、低取代度羥丙基纖維素（9· 60重量％)以及硬脂酸鎂 (〇. 48重量％)，藉由迴轉打錠機壓縮成形，獲得素錠。於 該素錠喷濃由經丙基甲基纖維素（2, 50重量％)、聚乙二醇 19 322629 201130522 400(0.25重量％)、氧化鈦（123重量％)以及三氧化二鐵 (0.02重ϊ%)所構成之塗佈液，獲得每1錠i25mg之塗佈 錠（特力利江造粒末之4倍稀釋錠）。 試驗例1保存前後之製劑中的溶出率之比較實驗 將比較例1至3及實施例2至4所得之製劑以泡鼓包 裝（blister pack) ’進行加速試驗，比較特力利汀5/2氫 >臭酸鹽（以下’記為主藥）在保存前與保存（4〇ΐ、75%RH、 3個月或6個月）後之溶出率。溶出率係將保存前後之製劑 分別添加於已加溫為3rC之日本藥局方第二液⑽〇mL) 中以水迎轉數50rpm進行擾拌，藉由經時性地測定主藥 之濃度而計算出。 η 义、〜果係如第3圖至第5圖所示。此外， 實Γ二t4之結果係如第6圖至第8圖所示。如第1圖 至楚地顯示，依據一般製劑處方所製造之特力利 2劑^較例U3)在長_存 力 劑即使經過長_存，亦料 本^之㈣製 試驗例2使用不回秘 之比較試驗 之製财的保存前後之溶出率 將實施例5及6所搵夕制 驗，比較保存前與保存鼓包裝，進行加速試 至已加溫為抓之日;；料祕之製齡別添加 轉數册M進賴拌，_=第二液（舰）中，以禁迴 9由A時性地測定主藥之濃度而計 322629 20 201130522 算出。 、主桂:二果如第9圖及第10圖所示。如第 凊楚地顯示，太i 圖及第10 m 起延遲溶出。發明之固形製劑即使經過長期保存亦未^ 試驗例3 溶出率之比林同之賦形劑之製射的保存前後之 驗：::::8所得之製劑以泡鼓包裳，進行加” 後的主藥之溶保存（4G°C、75細、3個月或6個月） 已加溫為阶溶出率係將保存前後之製劑分別添加於 出。 _，_由經時性地測定主藥之濃度而計算 、主柱Ί果如第11圖及第12圖所示。如第η圖及黛19 清楚地顯示乐11囫及第12圖 起延遲溶出。 之固形製劑即使經過長期保存亦未引 (產業上之可利用性） 根據本路日日 中常見之長期二可改善在一般含有特力利汀之固形製劑 容易地進行:;，:效;分之延遲溶出’此外，由於可 特力利…:=!:卜本發明係對於調配有 Z諸尿狀轉藥物等之製造為有用。 夷礎:案係以於日本_讀之日本特願2_~287_為 基礎，其内容全部包含於本說明書中。 【圖式簡單說明】 第】圖係表示含有特力㈣之固形製劍之製造方法中

S 322629 21 201130522 的步驟（1)之一例。 第2圖係表示含有特力利汀之固形製劑之製造方法中 的包括步驟（2)以及（3)之各階段之一例。 第3圖係表示比較例1的製劑之保存前後之溶出率之 比較結果。 第4圖係表示比較例2的製劑之保存前後之溶出率之 比較結果。 之 第5圖係表示比較例3的製劑之保存前後之溶出率 比較結果。 之 第6圖係表示實施例2的製劑之保存前後之溶出率 比較結果。 之 第7圖係表示實施例3的製劑之保存前後之溶出率 比較結果。 … 第8圖係表示實施例4的製劑之保存前後之溶出 比較結果。 〈 之 第9圖係表示實施例5的製劑之保存前後之溶出 比較結果。 ' 第10圖係表示實施例6的製劑之保存前後之溶 之比較結果。 平 第11圖係表示實施例7的製劑之保存前後之 之比較結果。 千 率 第12圖係表示實施例8的製劑之保存前後之 之比較結果。 【主要元件符號說明】無 322629 22

Claims (1)

1. 201130522 七、申請專利範圍： 1. 一種含有特力利汀之固形製劑，係獨立地包含含有特力 利;丁之部分’該含有特力利江之部分係含有固形製劑中 所期望含有率之h5至10倍含有率之特力利丁或其 鹽、或其溶劑合物者。 2. 如申請專利範圍第i項所述之固形製劑，其中， 特力利汀之部分以外之部分含有賦形劑。 3. 如申請專利範圍第2項所述之固形製劑，其中，在 ^力射之部分以外之部分所含有之賦形劑係1種或2 以上選自D-甘露醇、山梨醇以及木糖醇者。 4. ^申請專利範圍第2或3項所述之固劑，其中 =特力㈣之部分以外之部分所含有之賦形劑之體 積平均粒子徑為50心至5〇〇抑者。 5· ^申請專利範圍第4項所述之固形製劑，其中，在含有 均之部分以外之部分所含有之賦形劑之體積平 句粒子控為100_至300ΑΠ1者。 6. Π請專利範圍第1至5項中任-項所述之固形製劑， ^特力利π或其鹽、或其溶劑合 酸鹽/水合物。 U 7·Π，範圍第1至6項中任-項所述之固形製劑， 有㈣抑之部分係含有D_甘㈣或木糖醇。 其中二:二：第至7項中任-項所述之固形製劑， 二J #lhT之部分為粒狀、顆粒狀或塊狀。 月專利範圍第1至8項中任-項所述之固形製劑， 322629 201130522 八中’含有特力利彡7之部分中的特力利 溶劑合物之含有率為⑽ 力！!'1之部分以外之部分含有1種或2種以上選自d-甘路醇、山梨醇以及木糖醇之賦形劑。 10.如申請專利範圍第9項所述之固形製劑，其中，特力利 >丁或其鹽、或其溶劑合物係特力射氫溴酸鹽/水合物。 1·如申清專利範圍第9或10項所述之固形製劑，其中， 該含有率為45至55重量％者。 12·-種含有特力浙之固形製劑之製造方法，係包括 步驟： (1) 取得含有特力利汀之組成物之步驟，該含有特力利 >丁之組成物係含有固形製劑中所期望含有率之 1· 5至10倍之特力利汀氫溴酸鹽/水合物者； (2) 將所得之含有特力利汀之組成物，與1種或2種以 上選自D-甘露醇、山梨醇以及木糖醇之賦形劑以 及醫藥上容許之添加劑混合之步驟；以及 (3) 將所得之混合物進行打錠成型之步驟。 13.如申請專利範圍第12項所述之製造方法，其中，含有 特力利汀之組成物中的特力利汀氫溴酸鹽/水合物之含 有率為45至55重量％者。 2 322629 ⑧