TW201118094A - Novel estrogen receptor ligands - Google Patents

Description

201118094 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 ,本發明係關於作為雌激素受體配體且較佳為對雌激素 受體々同功異構物具有選擇性之化合物、製備該等化合物 之方法及使用該等化合物央、、A也办必.紅土， 物來/ 口療與雌激素受體相關之疾病 的方法’料疾病諸如為憂#症 '焦慮症、阿兹海默氏病 (A1Zheimer，s diSeaSe)'認知病症、骨質疏鬆症、金液三酸 甘油醋含量升高、動脈粥樣硬化、子宮内膜異位、尿失禁、 自體免疫疾病、及包括肺癌、結腸癌'、乳癌、子宮癌：前 列腺癌之各種癌症。 【先前技術】 雕激素受體（ER)為上調及下調基因表現中涉及之配 體活化之哺乳動物轉錄因子。雌激素受體之天然激素為 /3 -17雌二醇（E2 )及密切相關之代謝物。雌二醇結合至雌 激素受體引起受體之二聚化，且二聚體又結合至dna上之

雌激素反應元件（ERE)〇ER/DNA複合物募集其他轉錄因 子，其負貴使ERE下游之DNA轉錄成mRNA，而mRNA 最終被轉譯成蛋白質。或者，ER與DNA之相互作用可因 其他轉錄因子（最值得注意的是f〇s及jun)之中介環節而 為間接的。因為大量基因之表現係藉由雌激素受體來調節 且因為雌激素受體表現於許多細胞類型中，所以經由結合 天然激素或合成ER配體調節雌激素受體對生物體之生理學 及病理生理學可具有深遠影響。 201118094 一 1彳。歷史上僅存在一種雌激素受體。然而，已發現第 亞f ( ER_卢）。儘管「傳統」£R- α與新近發現之ER冷 分佈於不同組織中，但其仍然展現明顯不同之細胞類 可保囟織刀佈。因此，具现_〇：或肌冷選擇性之合成配體 〇 雌激素之有益作用，同時降低不良副作用之風險。 雌激素對於女性之性發育很關鍵。另外，雌激素在維 a:月密度、調節血脂含量方面起重要作用，且似乎具有神 a = °蔓作用。因此，絕經後女性中雌激素產生的減少伴發 5午多疾病，諸如骨質疏鬆症、動脈粥樣硬化、抑鬱症及認 、病症相反，諸如乳癌及子宮癌及子宮内膜異位之某些 增生性疾病類型則受雌激素刺激，且因此抗雌激素藥（亦 即雌激素拮抗劑）在預防及治療此等類型的病症中有用。

、亦已證明天然雌激素17冷-雌二醇可用於治療各種形 式之抑鬱病的功效，且已提出雌激素之抗抑鬱活性可經由 調節色胺酸羥化酶活性及後續血清素合成來介導（參見例 Lu N Z, Shlaes T A, Cundlah C, Dziennis S E, Lyle R E

Bethea C L，「〇varian ster〇id acti〇n 〇n trypt〇phan hydroxylase protein and serotonin compared to localization of ovarian steroid receptors in midbrain of guinea pigs·」

Endocrine 1 1:257_267, 1999 )。由於對乳房、子宮及卵巢組 織之增生作用的風險增加，天然雌激素之多效性阻礙其普 遍、較長期的使用。雌激素受體Er沒之鑑別已提供一種可 在無受ERo:介導之增生作用存在下鑑別具有所需抗抑鬱活 性且較具選擇性之雌激素劑的方法。因此，已顯示具有er万 201118094 選擇性之治療劑可能有效於治療抑鬱症。 在此項技術中需要可產生與雌激素替代療法相同之積 極反應而無消極副作用的化合物。亦需要對身體不同組織 發揮選擇性作用之雌激素樣化合物。 WO 2006/019831揭示對預防或治療C型肝炎病毒感染 有效之某些吲哚衍生物。WO 2005/018636揭示具有雌激素 受體調節劑活性之某些吲哚衍生物，所有該等吲哚均為肟 類。 本發明化合物為雌激素受體之配體，且因而可適用於 治療或預防與雌激素功能相關之多種病狀。 【發明内容】 本發明供式（I)化合物或其醫藥上可接受之醋、醢 月女、/谷劑合物或鹽’包括該種酯或醯胺之鹽、及該種酯、 醯胺或鹽之溶劑合物，

其中A、B、D及E 之其他三者表示CR3、C 八、B、U及E之—表示氮，且A、B、d及E中 者表示CR3、CR4及CR5 ;

6 201118094 〇Ra、n(rB)2、-C(0)Ci.4 烧基、_s〇2Ci 4 烧基、Ci 6 院基、 C2-6烯基、C2_6炔基、.齒c丨·6烷基、二鹵€丨6烷基三函 Cw烷基、齒c2-6烯基、二_ c26烯基、三画C26烯基、氰 基Cl-6烧基、Cl-4烧氧基Cl.6燒基、C3 8環烧基、C3 8環烧 基C"烧基、f基及5_1G M雜環基，其中該苯基、节基或 雜環基可未肋代或經丨至3個取代基取代，各取代基獨 立地選自由以下組成之群：0RA、函素、氰基、硝基、_C(0)C14 烷基、Cu烧基、C2-6烯基、c2 6炔基、自Ci 6烧基二鹵 Cl·6院基及三鹵C!-6院基； R2係選自由以下組成之群：函素、氰基、硝基、〇RC、 N(R )2、N(OH)2、-CHO、-CH=N-OH、視情況經 1 至 3 個鹵 素取代之-(:(0)(^-4 烷基、-so2c!-4 烷基、_c(〇)NH-OH、 -C(NH2)=N-〇H> -C(C02H)=N-〇h^ -C(NH2)=NH^ -C(0-C,..4 烷基）=NH、-C(NH2)=N-NH2、_NH_C(NH2)=nh、_NH-C(〇) nh2 . -N=C(.NH-CH2CH2-NH-) . -S-CN ^ -S-C(NH2)=NH ^ -S-C(NH2)=N-〇h、-C〇2H、-CH2-C02H、-ch(oh)co2h、-c(o) N(RC)2、s〇2n(rc)2、_C(0)_C(0)_NH2、_CH2NH c〇NH2、 nhso2rb、_c(〇)c〇2H、s〇3H、cH2S〇3H 及 5 i〇 員雜環基’ 其中s亥雜環基可未經取代或經1至3個取代基取代，各取 代基獨立地選自由以下組成之群：〇ra、鹵素、氰基、琐基、 Cl-6烷基、c2 6烯基、c2 6炔基、鹵Cl 6烷基 '二鹵Cl 6烷 基及三鹵CN6烷基； R3、R4、R5、R6、R7、R8及R9各獨立地選自由以下組 成之群：氫、OR、鹵亨、氰基、硝基、c"烷基、CM烯 201118094 基、匸2-6块基、鹵〇1.6烧基、二鹵（^ ' 卜6烷基及三鹵Cu6烷基； R各獨立地選自由以下組成之群：氣、c^基、c" :基、c2-6炔基、一環烷基、c3 8環烷基Ci 6烷基、苯基、 苄基及5-10員雜環基，各視情況經 、王1至3個函素原子取代； RB各獨立地選自由以下組成之 战之群.氫、Cl.6烷基、c2-6 烯基、C2_6炔基、C3_8環烷基、c3 s严p^ ^ 。 3·8娘烷基Cw烷基及5-10 貝雜環基，各視情況經1至3個i素原子取代；及 RC各獨立地選自由氫及Cm烷基組成之群。 令人驚奇地發現’本發明化合物為雌激素受體之配 體。因此該等化合物可用於,底斗、 、。療或預防與雌激素受體活性 相關之病狀。 【實施方式】 本發明化合物可含有手性（不對稱）中心或分子總體 上可為手性的。個別立體里错躺,a, 具構體（對映異構體及非對映異 構體）及此等立體異構體之混合物屬於本發明之範疇内。 本發明之某些化合物含有肪基團，其可呈⑻肪異構體 :⑻肟異構體形式，別⑻肟異構體及(ζ)肟異構體以及此 專異構體之混合物屬於本發明之範轉内。貫穿本說明書， 在以波狀線型鍵顯示两結構時，此指示存在單一異構體， 但立體化學未知，或存在兩種異構體之混合物。 本發明提供作為雌激素受體配體之化合物。如本文所 &之術雌激素文體配體（estrogen receptor ligand)」意 函蓋可，，0至雌激素受體之任何部分。該配體可充當促效 201118094 ^ p刀促效劑、抬抗劑或部分括抗劑。該配體可具⑽^選 擇性或展現混合心及ER/S活性。舉例而言，該配體可充 當ER/?之&效劑或部分促效劑且充t ERa之才吉抗劑或部 分括抗劑。本發明化合物較佳為展現ER/5選擇性促效作用 之雌激素受體配體。 在本發明之較佳呈贈眘/S| + ^ ^ 平1 ”體貫例中，：E表示氮，A表示CR3， B表示CR4且D夹示PR5。— ·!· R 在本發明之替代性具體實例中， 或者B表示氮且A、D及E分別表示cr3、…及cr5 ; d 表不氮且Am分別表示cr3、cr4及cr5;或£表示 氮且A、B及D分別表示cr3、Cr4及cr5。 當Rl表示雜環基時’此基團可為飽和或不飽和的，且 可含有一或多個0、N^S原子。其較佳為5員或6員 的。在-個較佳具體實例中，其為6員的，或尤其為5員 的，且較佳為不飽和的，尤其為芳族的。適合雜環基包括 夫喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯啶基、腭唑基、 異聘。坐基、㈣基、異心基、咪嗤基、咪㈣基、味唾 啶基、吡唑基、吡唾啉基…比唑啶基…比啶基、嗎啉基及 /r疋基#中嘆吩基、α比洛基、n比洛咬基、異聘。坐基及吼 嗤基為較㈣環基，且嗔吩基、尤其謂嗤基尤 其較佳。雜環基之較佳取代基包括1 i 3個（例如i或2 個）取代基，各取代基係選自由以下組成之群：〇rA、函素、 亂基、-c(0)Cl.4院基、Cl.4烧基、c2 4烯基、一炔基、函 烷基、二由C丨_4烷基及三_ Ci_4烷基。特別較佳之取代 基係'選自i素、氰基、cl-4烧基（尤其甲基）、_C(0)C1_4^ 201118094 基及〇R ’其中ra較佳身干务疮义—、p 佳表不氫原子或c] 4烷基。特別

之取代基係選自豳素、氰某 A 因此，在一個較佳且體實^ 基（尤其甲基或乙基）。 Μ中’ R為,經兩個曱基取代之上 ，基之一 ’例如3,5_二甲基異聘 嗟吩-3-基或2’5_二甲基。比„各小基。 甲基_ 苯基或苄基R1之較佳敌 所提及之彼等取代基。代基包括以上關於雜環基R1 當R2表示雜環基時，此基團 及之較佳基團之一。 Η為以上關於R1所提 除非另外說明，否則rA較佳 成之群.急η 、、各獨立地選自由以下组 ^之群·氫、Cl-4烧基、C2.4締基 ： 苯基及节基^較佳為各 ：块基院基、 甲基。 谷獨立地表不氫或Cw烧基，尤其 除非另外說明’否則rb較佳 成之群：氫及k職，尤其甲基/立地選自由以下組 :非::說明，否則Rc較佳;各 攻之群.虱及CV4烷基，尤| k目由以下組 -較佳為選自由以下組成I::卜 C2-6炔基或5_1〇員雜環基， 1-6烷基、c2_6烯基、 上經取代，且上文給出較佳雜環。ζ雜環基可未經取代或如 成之群：c】.6貌基、c26雄基、c 更佳為選自由以下組 其中該雜環基可未經取代或經！ 2:炔基或5·10員雜環基， 代基為k貌基W最佳為選“2個取代基取代，各取 基、C2.6歸基、c2 6块基或員雜p ，，且成之群：c“烷 ’’衣基，其中該雜環基可 】0 201118094 未經取代或經1至2個取代基取代，各取代基為烷基。 舉例而言，R1可為經兩個CK3烷基、尤其甲基取代之5員 芳族雜環基；或R1可為C2_6烯基；例如R1可為3,5-二曱基 異腭唑-4-基、2,4-二甲基-噻吩-3-基、2,5-二甲基吡咯-1-基 或 C(CH3) = C.CH3。 R2較佳為選自由以下組成之群：鹵素、氰基、硝基、 ORc、N(RB)2、N(OH)2、-CHO、-CH=N-OH、視情況經 1 至 3 個鹵素取代之-(：(0)(：!.4 烷基、-S02C!.4 烷基、-(：(0)>^-OH ' -C(NH2)=N-OH ' -C(C02H)=N-0H ' -C(NH2)=NH ' -c (O-Cw 烷基）=^^、-(：(^[112)=：^1^112、-：^11-(：(]\^2)=1<[11、-^^-C(0)NH2 ' -N=C(-NH-CH2CH2-NH-) ' -S-CN ' -S-C(NH2) = nh、-s-c(nh2)=n-oh、-co2h、-ch2-co2h、-ch(oh)co2h、 -C(0)N(Rc)2、S02N(Rc)2、-C(0)-C(0)-NH2、-CH2NH-conh2、nhso2rb、-c(o)co2h、so3h、ch2so3h 及 5-10 員雜環基，其中該雜環基可未經取代或經1至3個取代基 取代，各取代基獨立地選自由以下組成之群：ORA、鹵素、 氰基、石肖基、Ci-6烧基、C2-6稀基、C2-6快基、齒C卜6烧基、 二鹵Ci-6烷基及三鹵C】-6烷基。R2更佳為選自由以下組成 之群：氰基、-CHO、-CH=N-OH、-C(0)NH-0H、-C(NH2) =N-OH ' -C(C02H)=N-0H ' -C(NH2)=NH ' -C(0-C,.4 =NH、-C(NH2)=N-NH2、-NH-C(NH2)=NH、-NH-C(0)NH2、 -S-CN、-s-c(nh2)=nh、-s-c(nh2)=n-oh、-C02H、-CH2-C02 H、-CH(0H)C02H、-C(0)N(Rc)2、S02N(Rc)2、-C(0)-C(0)- nh2 ' -ch2nh-conh2、nhso2rb、-c(o)co2h、so3h、 201118094 CH2S03H及5-6員雜環基，i φ 八 °亥雜環基可未經取代或如 上經取代。R2最佳為選自由 Λ下組成之群：氰基、 -CH=N-OH、-C(NH2)=N-〇H 及 _Cm、入τ

a Μ〇)ΝΗ2，其中 _CH=N-OH 及尤其-C(NH2)=N-OH為尤其較佳之R2美團。 R3、R4及R5較佳為各選自由 _ 疋目由Μ下組成之群：氫、〇rA、 鹵素、氰基、C1-4炫基（例如甲其、 7基）、南CV4烷基（例如氣 甲基或氟甲基）、二鹵Cl 4烧美（如上. 一上 N4烷基（例如二氣甲基或二氟f基） 及二鹵C1 _4烧基（例如三氯甲其―、一# 虱f基或二氟甲基）。r3、r4及 R較佳為各選自由以下組成 甲其力1 “ 3风之群· κ、OH、函素、氰基、 甲基或二氟甲基〇R3、R4且R5 去ϋ备3 4 R更佳為各獨立表示氫及/或齒 素，尤6其氟。R、R及r5最佳為各表示氨。 R ' R、R8及R9較佳為各選自由以下組成之、 〇ra、鹵素、氰基、Cl 4烷基（ ^ 如氯甲基或氟M)、二以基）'icl4基（例 甲基）及三以14M貌基（例如：氯甲基或二筑 R7 三氣甲基或三氟甲基）。R6、 R、R及R9較佳為各選 <曰田u下組成之群：盘、 氰基、曱基或三敦甲A。r6 d7 8 H處素、 机 、r7、r8„ 9 A 7F il ^，4- ^ ^ K^R最佳為各獨立地 表不齒素，尤其氣，或 R8及R9各表示氫 R7、R8乃r9々± _ 一 你调具體實例中，R6、 在一個具體實例中，R !主… 糞珩沙々《 宁R表不經兩個C丨_3烷基、尤豆曱 基取代之5員芳族雜環基，或…表 甲 -CH=N-〇H 或-C(NH 2-6 烯基，R 表不 一尽 6 2)=Ν·〇Η; E表示氮；R3、尺4及r5各夺 不m R6、r7、r8 及尺各表 入^谷表不鹵素，戎尤发爲 n 1 佳表示3,5-二甲基異肥“ 下Ά尤其氣。R較 基異°^唑·4-基、2,4_二甲基-噻吩基、2,5_ 12 201118094 二曱基吡咯-1-基或 C(CH3) = C.CH3 ; R2 表示-c(nh2) = N-OH ; E表示氮；R3、R4及R5各表示氫；且R6、R7、R8 及R9各表示氫。 式（I)化合物包括（但不限於）本文實施例中特定提及 之化合物。 其他式（I)化合物包括（但不限於）以下化合物： 4-(2-(3,5-二甲基異腭唑-4-基）-3-( 1H-吡唑-4-基）-1Η-°比 咯并[2,3-b]。比啶-1-基）苯酚； 2-(3,5-二曱基異腭唑-4-基）-1-(4-羥苯基）-1Η-吡咯并 [2,3-b]吡啶-3-曱醛肟； 2-(2,4-二曱基呋喃-3-基）-N1-羥基-1-(4-羥苯基）-1Η-。比 0各并[2,3-b] 0比咬-3-甲脒（carboximidamide ); 2-(5-氟-2,4-二甲基呋喃-3-基）-Ν’-羥基-1-(4-羥苯 基）-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-曱脒； 2-(5-氣-2,4-二甲基呋喃-3-基）-Ν'-羥基-1-(4-羥苯 基）-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-曱脒； 2-(1，3-二甲基-1H-吡咯-2-基）-Ν'-羥基-1-(4-羥苯 基）-1Η-吼咯并[2,3-b]吡啶-3-曱脒； 2-(1,4-二曱基-1H-咪唑-5-基）-Ν'-羥基-1-(4-羥苯 基）-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-曱脒； 2-(2,5-二曱基-1H-咪唑-1-基）-N·-羥基-1-(4-羥苯 基）-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-曱脒； 1-(2_氣_4_羥苯基）-2-(3,5-二曱基異聘唑-4-基）-，-羥基 -1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-曱脒； 13 201118094 2-(3,5-二甲基異腭唑-4_基）-1-(2_氟_4·羥苯基）-N’-羥基 -1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲脒； 1-(2,5-二氟-4-羥苯基）-2-(3,5-二曱基異腭唑-4-基），，_ 羥基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-曱脒； 1- (2,3-二氟-4-羥苯基）-2-(3,5-二曱基異腭唑-4-基）卞，_ 羥基-1H-。比咯并[2,3-b]吡啶-3-甲脒； 6-氣-2-(3,5-二曱基異聘唑-4-基）-Ν’-羥基-1-(4-羥笨 基）-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲脒； 6-氯-2-(3,5_二甲基異聘唑_4·基）-1-(4-羥苯基）-1Η-比 咯并[2,3-b]。比啶-3-曱醛肟； 2- (3,5-二甲基異聘唑-4-基）-1-(4-羥苯基）-1Η-吼咯并 [2,3-b]吡啶-3-曱醛肟； 或其醫藥上可接受之酯、醯胺、胺基甲酸酯、溶劑合 物或鹽，包括該種酯、醯胺或胺基曱酸酯之鹽，及其該種 酯、醯胺、胺基甲酸酯或鹽之溶劑合物。 在上文及實施例中列舉之化合物中，化合物名稱係根 據IUPAC藉由ACD Labs 8.0/命名程式8.05版及/或藉由 ISIS DRAW Autonom 2000 及/或 ChemBioDraw Ultra 11 〇 版 產生。 視式I化合物中存在之取代基而定，該等化合物可形成 酯、醯胺、胺基甲酸酯及/或鹽。適用於醫學中之式⑴化合 物之鹽及溶劑合物為相對離子或相關溶劑在醫藥上可接受 之彼等鹽及溶劑合物。《而，具有非醫藥上可接受之相對 離子或相關溶劑之鹽及溶劑合物仍屬於本發明之範疇内， 14 201118094 例如作為中間物用於製備式（i)化合物及其醫藥上可接受之 鹽、溶劑合物及生理功能衍生物。術語「生理功能衍生物 (physiologically functional derivative)」意謂例如藉由可 在體内轉換而與自由式:⑴化合物具有相同生理功能的式⑴ 化合物之化學衍生物。酯、醯胺及胺基曱酸酯為生理功能 衍生物之實例。 適合之本發明之鹽包括由有機或無機酸或鹼形成之彼 荨鹽。δ羊s之’本發明之由酸形成之適合鹽包括由以下形 成之彼專鹽’無機酸’強有機叛酸’諸如未經取代或經例 如鹵素取代之具有1至4個碳原子之烷羧酸，諸如飽和或 不飽和二羧酸，諸如羥基羧酸，諸如胺基酸；或有機磺酸， 諸如未經取代或經例如齒素取代之（Ci_C4)烷基磺酸或芳基 %酸。醫藥上可接受之酸加成鹽包括由以下酸形成之彼等 酸加成鹽.鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、檸檬酸、酒石酸、 乙酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、丁二酸、 過氯酸、反丁稀二酸、順丁烯二酸、乙醇酸、乳酸、柳酸、 草醯乙酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對曱苯磺酸、曱酸、笨 曱I丙一馱、萘_2·磺酸、苯磺酸、羥乙基磺酸、抗壞血 酉夂蘋果西夂、鄰苯二曱酸、天冬胺酸及麵胺酸、離胺酸及 精胺酉夂肖如草酸之其他酸儘管其自身並非為醫藥上可接 受的，但可在獲得本發明化合物及其醫藥上可接受之酸加 成鹽的過程中用作中間物。 醫藥上可接受之鹼鹽包括銨鹽、鹼金屬鹽（例如鉀鹽

及納鹽）、驗土今凰豳，A 金屬I(例如妈鹽及_鹽）及與有機驗形成 15 201118094 之鹽，該等有機鹼例如為二環己胺、N_甲基_D葡糖胺、嗎 啉、硫代嗎啉、哌啶、吡咯啶；單‘碳烷基胺、二低碳烷 基胺或二低碳炫基胺’例如乙基丙胺、第三丁基丙胺、二 乙基丙胺、二異丙基丙胺、三乙基丙胺、三丁基丙胺或二 甲基丙胺，或單羥基低碳烷基胺、二羥基低碳烷基胺或三 羥基低碳烷基胺，例如單、二或三乙醇胺。此外，可形成 相應内鹽。 式（I)化合物可具有轉化為酯、醯胺或胺基甲酸酯之適 當基團。因此，由式I化合物中之酸基形成的典型酯基及醯 胺基包括-COORB、-CONRB2、-S〇2〇RB 或-so2n(rb)2，而由 式I化合物中之-OH或·NHRB基團形成的典型酯基及醢胺基 及胺基甲酸醋基包括-〇C(〇)RB、-NRBC(0)R_B、-NRBC02RB、 -oso2rb及-nrbso2rb，其中rb具有上述含義之一 β 熟S有機化學技術者將瞭解，許多有機化合物可與溶 劑形成複合物’在該等溶劑中該等有機化合物發生反應或 沈澱析出或結晶析出。此等複合物被稱為「溶劑合物」。舉 例而言’與水形成之複合物被稱為「水合物J。 一旦投予接受者後即能夠轉化為如上所述之式（I)化合 物或其活性代謝物或殘餘物之化合物被稱為「前藥」。舉例 而言，前藥可例如藉由在血液中水解而在體内轉化為其具 有醫學效果之活性形式。醫藥上可接受之前藥描述於以下 文獻中.τ· Higuchi 及 V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, A. C. S. Symposium Series 之第 14 卷（1976); 「Design of pr〇drUgS」，H. Bundgaard 編，Elsevier，1985 ; 16 201118094 及 Edward B, R〇che 編，Bioreversible Carriers in Drug

Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，19 87 ’該等文獻以引用的方式併入本文中。 除非在特定情況下另外施加限制，否則以下定義適用 於貝穿本說明書使用之術語。 如本文所用之術語「烧基（alkyl )」意謂直鏈與分支鏈 飽和烴基。烷基之實例包括曱基、乙基、正丙基異丙基、 正丁基、第三丁基、異丁基、第二丁基、戊基及己基。在 未分支烧基中，較佳為曱基、乙基、正丙基、異丙基、正 丁基。在分支鏈烷基中，可提及第三丁基、異丁基、丨乙基 丙基及1-乙基丁基。 士本文所用之術語「烧氧基（alkoxy )」意謂基團〇_炫 基，其中「烷基」係如上所述來使用。.烷氧基之實例包括 曱氧基及乙氧基。其他實例包括丙氧基及丁氧基。 如本文所用之術語「烯基（alkenyl )」意謂具有至少— 個石厌蚨雙鍵之直鏈與分支鏈不飽和烴基。烯基之實例包括 乙稀基、㈣基、丁烯基、戊烯基及己稀基。較佳稀基包 括乙烯基、1-丙烯基及2_丙烯基。 本文所用之術語「炔基（alky nyl )」意謂具有至少— 個< &參鍵之直鏈與分支鏈不飽和烴基。快基之實例包括 乙炔基、丙块基、丁快基、戊炔基及己块基。較佳快基包 括乙炔基、1_丙炔基及2丙炔基。 斤角之術§吾「環烧基（cycloalkyl )」意謂呈環糸 統之飽和基團。丨,I y Α μ '' 衣烷基可為早環或雙環的。雙環基可例如 17 201118094 及产戊I橋！的。早環環烷基之實例包括環丙基、環丁基 =二：；環燒基之其他實例“己基、環庚基及環 =為;:Γ基之實例包括雙環[…]庚…-基 如本文所用之術狂「芸 ^ 打。。方基（aryl)」意謂單環或雙環芳 才矢被基。务基$音_ V | 一 . 貫例匕括本基及萘基。萘基可經由1或2 位置連接。在雙環关左且 又衣方族基中，一個環可例如為部分飽和的。 该等基團之實例包括二氫節基及四氫萘基。特定言之，本 文中使用術語C5,芳基來意謂單環或雙環芳族基中包含5 至10個碳原子之基團。尤其較佳之C51。芳基為苯基。 如本文所用之術語「函素（halogen)」意謂敗、氯、漠 或碘。尤其較佳為氟、氣及溴。 如本文所用之術語「鹵烷基（haloalkyl)」意謂具有鹵 素取代基之烷基，應瞭解術語「烷基」及「齒素」之含義 如上所述。類似地，術語「二鹵烧基（dihal〇alkyl )」意謂 具有兩個齒素取代基之烷基，且術語「三齒院基 (trihaloalkyl)」意謂具有三個鹵素取代基之烷基。_烧基 之貫例包括氟甲基、氯甲基、溴曱基、氟甲基、氟丙基及 II 丁基’二鹵烧基之實例包括二氟甲基及二氟乙基；三齒 院基之實例包括三氟甲基及三氟乙基。 如本文所用之術語「雜環基（heterocyclyl )」意謂芳族 或非芳族環狀碳原子基團中之1至3個碳原子經一或多個 獨立地選自氮、氧或硫之雜原子置換。雜環.基可例如為單 環或雙環的《在雙環雜環基中，可能在各環或僅一個環中 18 201118094 0或N。含有適合氮 存在-或多個雜原子。雜原子較佳為 原子之雜環基包括相應N-氧化物。 皁環非芳族雜環美f亦蘊盔„。 包括fI "亦稱為早環雜環烷基環）之實例 匕括氮丙。疋基、氮雜環丁基 。定基、旅咬基、㈣美、，吐基、味唾咬基、吼峻 Α ^ , 土四氫夫喃基、四氫哌喃基、嗎啉 基硫嗎琳基及氮雜❹㈣。 有：: 固環非芳族之雙環雜環基之實例包括二氫苯并咬 土氣知基、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫里喹啉基、 四氮㈣基及料氮雜環庚絲。 鼠』琳土 單環芳族雜環基（亦稱為單環雜芳基）之實例包括咬 噻1^基吡咯基、腭唑基、噻唑基、咪唑基、聘二 唾基n基m、三”、三啡基、㈣基、異 嚷哇基、異㈣基"㈣基、_基及嘴咬基。 雙環芳族雜環基（亦稱為雙環雜芳基）之實例包括喹 。若啉基、啥。坐啉基、吡咬并吡畊基、苯并聘嗤基、苯并。塞 吩基二苯并咪唑基、D奈啶基、喹啉基、苯并呋喃基、吲哚 基苯并噻唑基、腭唑基[4,5-b]吡啶基、吡啶并嘧啶基、異 喹啉基及苯并二聘唑基。 較佳雜環基之貫例包括略α定基、四氫吱喃基、四氫口底 喃基' 吡啶基、嘧啶基及吲哚基。較佳雜環基亦包括噻吩 基、噻唑基、呋喃基、吡唑基、吡咯基、異聘唑基及咪唑 基0 如本文所用之術語「環烷基烷基（Cycl〇alkyU丨kyl )」意 謂經由烷基連接之基團環烷基-烷基_，應瞭解「環烷基」及 19 201118094 院基」之含義如上所述。 如上文所提及，本發明化合物 牌夕、本a n作為雌激素受艚西？ 體之活性。本發明化合物具㈣4 * ΙΑ , ο -Γ ^ I又體调郎劑之活 生且可為雌激素受體之促效劑、邱八代1 邱八抽杆如 4刀促效劑、拮抗劑或 二…劑。尤其較佳之本發明化合物具有作 效劑或部分促效劑之活性。較佳乏 (VT, η , 此頡化合物為雌激素受 體β ( ER /3 )之選擇性促效劑。 因此，本發明化合物可用於 展與雌激素受體活性相 關之疾病或病症。詳言之，作為 八代μ t ^ P /敦京又體之促效劑或部 刀促效劑之本發明化合物可用 yo , /Q療雌激素党體之選擇性 ^效劑或部分促效劑所適用之疾病或病症。作為雌激素受 抗劑或部分拮抗劑之本發明化合物可用於治療雌激 :又體之選擇性括抗劑或部分拮抗劑所適用之疾病或病 症0 促效劑或部分促效劑所適用之臨床病狀包括（但不限 ;)月質机失、骨折、骨質疏鬆症、軟骨退化症、子宮内 :異位、？宮纖，維瘤病、熱潮紅（h〇t flash)、肌膽固醇 含量升高、心血管疾病、認知功能受#、大腦退化病症、 =狹窄、男性女乳症、血管平滑肌細胞增殖、肥胖症、失 卞焦慮症 '抑醫症、自體免疫疾病、炎症、ibd、⑽、 性功能障礙、高血壓、視網膜變性及肺癌、結腸癌、乳癌、 子宮癌及前列腺癌及/或與雌激素功能相關之病症。 本發明化合物可特別用於以下之治療或預防：骨質流 失、骨折、骨質疏鬆症 '軟骨退化症、子宮内膜異位、子 20 201118094 宮纖維瘤病、熱潮紅（hot flush ) 、LDL膽固醇含量升高、 心血管疾病、認知功能受損、年齡相關之輕度認知障礙、 大腦退化病症、再狹窄、男性女乳症、血管平滑肌細胞增 殖、肥胖症、失禁、焦慮症、抑鬱症、近絕經期抑鬱症 (perimenopausal depression)、分娩後抑鬱症、經前症候 群、躁鬱症、癡呆症、強迫行為、注意力缺乏症、注意力 不足過動症、睡眠障礙、煩躁（irritabiiity )、衝動 (impulsivity)、憤怒管理（angermanagement)、聽覺障 礙夕發性硬化症、帕.金森氏病（Parkinson's disease )、 阿兹海默氏病、亨廷頓氏病（Huntington's disease)、肌萎 縮性側索硬化症、脊髓損傷、中風、自體免疫疾病、炎症、 IBD、IBS、性功能障礙、高血壓、視網膜變性、肺癌、結 腸癌、乳癌、子宮癌、前列腺癌及命名為膽管癌 (cholangiocaixinoma )之膽管癌症形式。本發明化合物亦 可特別用於以下之治療或預防：良性前列腺肥大、下泌尿 道症候群、膀胱過動症、間質性膀胱炎、膀胱疼痛症候群、 陰道萎縮、創傷癒合、慢性疼痛、敗血症、發炎性及神經 性疼痛、卵巢癌、黑素瘤及淋巴瘤（B細胞淋巴瘤、τ細胞 淋巴瘤）。 與已知會引起血管舒縮症狀之藥物組合’本發明化合 物具有如下效用：與諸如他莫昔芬（tam〇xifen)之SERM 組合，可用以治療乳癌，及與諸如雷諾昔酚（ral〇xifene) 之SERM組合，可用以治療及/或預防骨質疏鬆症，緩解 SERM誘發之血管舒縮症狀；與芳香酶抑制劑組合’可用以 21 201118094 …療乳癌或子宮内膜異位，緩解芳香酶抑制劑誘發之血管 舒縮症狀；及可用於治療已接受雄激素去除療法之男性前 列腺癌患者。 二在本發明之一個具體實例中’本發明化合物可特別用 於治療或預防抑鬱症、近絕經期抑#症、分挽後㈣症、 經前症候群及躁鬱症。 對男！·生熱潮紅（hot flash或hot flush )之治療或預防較 佳用於已為了治療前列腺癌而去除雄激素之患者。 用語「抑鬱症（depression)」包括（但不限於）嚴重抑 鬱症、低落性情感疾患（dysthymic disorder)、躁鬱症、循 裱性情感疾患（cyclothymic dis〇rder )、歸因於一般醫學病 狀之情感障礙、物質誘發之情感障礙、季節性情緒異常症 (SAD )、產後抑鬱症及經前不悦症。 本發明亦提供治療或預防哺乳動物之受雌激素受體介 導之病狀的方法，其包含向該哺乳動物投予治療有效量之 本發明化合物。可用本發明方法治療之受雌激素受體介導 之臨床病狀較佳為如上所述之彼等病狀。 本發明亦提供本發明化合物之用途，其用於製造用以 治療或預防受雌激素受體介導之病狀的醫藥品。可用本發 明方法治療之受雌激素受體介導之臨床病狀較佳為如上所 述之彼等病狀。 當然，為實現治療效果所需之活性成分之量將隨特定 化合物、投藥途徑、所治療之個體（包括個體之類型、物 種、年齡、重量、性別及醫學狀況以及個體之腎臟及肝臟 22 201118094 功能）及所治療之特“ -般熟練醫師、獸醫或臨床醫及其嚴重程度而變。 防、對抗或阻止病狀進展所床需醫之=容易地確定及開立預 對於成年…為了、，之樂物的有效量。 之口服劑量可介於每田天每定效果而使用日夺，本發明 /天)至請毫克：斤體重約㈣ 毛兄/A斤/天之範圍内 重約0.01毫克（毫克/公 &佳為母天母公斤體 # # Λ 0 1 * 至約10毫克/公斤/天，且 :佳為0.1毫克/公斤/天至5·。毫克/公斤/天。在口服投藥 :，所k供之組成物較佳呈鍵劑形式或以個別 其他呈現形式’其含有〇.〇1、〇〇5、〇1〇5、1〇、2:、 5.0、10·0、15·0、25.0、50.0、100 及 500 毫克活性成分， 以便根據欲治療患者之症狀調整劑量。醫藥品典型地含有 約(ΜΠ毫克至約500毫克活性成分，較佳為約U克至約 100宅克活性成分。在恆速輸注期間，最佳靜脈内劑量可在 約0.1毫克/公斤/分鐘至約10毫克/公斤/分鐘之範圍内。有 利的是，本發明化合物可以單個日劑量投予，或可以每天 兩次、三次或四次之分次劑量投予總曰劑量。此外，本發 明之較佳化合物可以鼻内形式，經由局部使用適當鼻内媒 劑’或經由經皮途徑’使用一般熟習此項技術者熟知之彼 等經皮貼片之形式投予。為了以經皮傳遞系統之形式投 予，在整個給藥方案中劑量之投予當然將為連續的而非間 歇的。 儘官有可能單獨投予活性成分，但其較佳存在於醫藥 調配物或組成物中。因此’本發明提供醫藥調配物，其包 23 201118094 含本發明化合物及醫藥上可接受之稀釋劑'賦形劑或載劑 (本文中統稱為「載劑」材料）^本發明之醫藥組成物可呈 如下所述之醫藥調配物形式。 本發明之醫藥調配物包括適用於口服、非經腸（包括 皮下、皮内、肌肉内、靜脈内[推注或輸注]及關節内）、吸 入（包括可藉助於各種類型之定劑量加壓氣霧劑產生的細 粒粉末或霧）、喷霧器或吹入器、直腸、腹膜内及局部（包 括皮膚 '頰内、舌下及眼内）投予之彼等醫藥調配物，不 過最適合之途徑可視例如接受者之病狀及病症而定。 調配物可適宜呈單位劑型且可藉由藥劑學技術中熟知 之任一種方法來製備。所有方法包括使活性成分與構成一 或多種附屬成分之載劑結合之步驟。一般而言，調配物係 藉由以下步驟來製備：使活性成分與液體載劑或細微粉碎 之固體載劑或二者均勻且精細地結合，且接著在必要時使 產物成型為所需調配物。 適用於口服投予之本發明調配物可呈現以下形式：諸 如膠囊、扁囊劑、丸劑或錠劑之個別單元，其各含有預定 量之活性成分；粉末或顆粒；於水性液體或非水性液體中 之;谷液或懸浮液’例如酿劑、sr劑、懸浮液或糖聚；或水 包油液體乳液或油包水液體乳液。活性成分亦可呈大丸 劑、舐劑或糊劑形式。 鍵劑可藉由壓製或模製，視情況用一或多種附屬成分 來製備。麼製錠劑可藉由在適合機器中壓製視情況與黏合 劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、滑潤劑、表面活性劑或分散劑 24 201118094 溫合的呈自由流動形式（諸如粉末或顆粒）之活性成分來 ，製備。模製鍵劑可藉由在適合機器"莫製經情性液體稀釋 β濕潤之粉末狀化合物之混合物來贺 錠劑可視情況被 包覆包衣或刻可經調配以便緩慢或受控釋放盆中之 活性成分。本發明化合物可例如以適於立即釋放或延長釋 放之形式投予。立即釋放或延長釋放可藉由使用包含本發 明化合物之適合醫藥組成物，或尤其在延長釋放之情況 下，藉由使用諸如皮下植入物或滲透泵之裝置來實現。本 發明化合物亦可以脂質體形式投予。 適於口服投予之例丨示性組成物包括懸浮液其可含有 例如賦予鬆密度之微晶纖維素、作為懸浮劑之海藻酸:海 漆酸納、作為黏度增強劑之曱基纖維素、以及甜味劑或調 味劑’諸如此項技術令已知之彼等助齊】；及纟即釋放錠劑， 其可含有例如微晶纖維素、磷酸二鈣、澱粉、硬脂酸鎂、 硫酸鈣、山梨㈣、葡萄糖及/或乳糖及/或其他職形劑、、黏 合劑、增量劑、崩解劑、稀釋劑及潤滑劑，諸如此項技術 中已知之彼等助劑。適合黏合劑包括澱粉、明膠'天然糖 (諸如葡萄糖或乳糖）、玉米甜味劑、天然及合成膠（諸 如阿拉伯膠、黃蓍膠或海藻酸鈉）、羧曱基纖維素、聚乙二 醇、蠟及其類似物。崩解劑包括（但不限於）澱粉、曱某 纖維素、瓊脂、膨潤土、三仙膠及其類似物。式⑴化合物 亦可藉由*下及/或頰内投予經由口月空傳遞。模製錢劑、壓 製錠劑或冷來乾燥旋劑為可使用《例示性形式。w示性組 成物包括將本發明化合物與速溶稀釋劑（諸如甘露糖醇、 25 201118094 礼糖、蔗糖及/或環糊精）一起調配而成之彼等組成物。該 等调配物中亦可包括高分子量賦形劑，諸如纖維素（晶性 纖維素（avicel ))或聚乙二醇（pEG·’）。該等調配物亦可包 括有助於黏膜黏著之賦形劑，諸如羥丙基纖維素（HPc )、 超丙基甲基纖維素（HPMC)、羧曱基纖維素鈉（SCMC)、 丨員丁稀—針共聚物（例如Gantrez );及用於控制釋放之 樂劑’諸如聚丙烯酸系共聚物（例如卡波普934 ( Carb〇p〇1 934 ))亦可添加潤滑劑、滑動劑、調味劑、著色劑及穩定 劑以易於製造及使用。&等劑型中所用之潤滑劑包括油酸 納、硬脂酸鈉、硬脂酸鑛、|甲酸納、乙酸納、氣化納及 類似物《對於以液體形式口服投予而言，可使口服藥物 組分與任何口月民、無毒的醫藥上可接受之惰性載劑（諸如 乙醇、甘油、水及其類似物）組合。 二^發明化合物之投予亦可呈脂質體傳遞系統之形式， 諸如：層小微脂粒、單層大微脂粒及多層微脂粒。脂質骨 ° <種碟月曰即1，2 - —軟脂酿基填脂酿膽驗、罐脂醯乙函 胺（腦磷脂）或磷脂醯膽鹼（卵磷脂）形成。 〜適於非經腸投予之調配物包括水性及非水性無菌注务 ’合：’其可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及使調配物與 受者血液等張之溶f;以及水性及非水性無菌懸浮 二量懸浮劑及增稠劑。調配物可呈現在單劑量或 益（例如密封安瓶及小瓶）.,中，且可儲存於冷;束 ::’東乾）條件下，在臨用前僅需添加無菌液體載劑（例 。理食鹽水或注射用水臨用時方調配之注射溶液及懸 26 201118094 浮液可由先前所述種類之無菌粉末、顆粒及錠劑來製備。 適於非經腸投予之例示性組成物包括可注射溶液或懸浮 ’其可含有例如適合的無毒、非經腸可接受之稀釋劑或 溶劑，諸如甘露糖醇、i，3-丁二醇、水、林格氏溶液（Ringer，s 心⑽）、等張氣化納溶液或其他適合分散劑或濕_及懸 浮劑，包括合成單酸甘油醋或二酸甘油醋，及脂肪酸，包 括油酸，或Cremaphor。 適於經鼻、氣霧劑或吸入投予之例示性組成物包括於 生理食鹽水中之溶液，其可含有例如苯甲醇或其他適合防 腐劑、增強生體可用性之吸收促進劑、及/或其他溶解劑或 分散劑，諸如此項技術中已知之彼等助劑。 適於直腸投予之調配物可呈具有諸如可可脂、合成甘 油酉旨或聚乙二醇之常見載劑之检劑形式。該等載劑典型地 在常溫下為固體’但於直腸腔中液化及/或溶解以釋放藥物。 適於口中局部（例如頰内或舌下）投予之調配物包括 包含活性成分於諸如嚴糖及阿拉伯膠或黃㈣之調味基質 的s錠&包含活性成分於諸如明膠及甘油或嚴糖及 打拉伯膠之基質中的片劑。適於局部投予之例示性組成物 局ρ載齊I，諸如普拉班色（Plastibase)(用聚乙烯膠化 而成之礦物油）。 較佳單位劑量調配物為含有如上所述之有效量或其適 “量之活性成分的單位劑量調配物。 應瞭解，昤，、，L _ __ ^ ’、 上特疋提及之成分外，本發明調配物還 ° i括慮*戶斤討論之調配物類型之技術中習去口之其他藥 27 201118094 劑，例如適用於口服投予之姑·笙π η之彼相配物可包括調味劑。 雖然本發明化合物可用作醫藥品中之唯一、 但該化合物亦有可能與-或多種其他活性劑： = 等其他活性劑可為本發明之其他化合物，或复 ”亥 療劑’例如抗抑鬱劑、抗焦慮劑、抗精神病藥、適用= ^骨質疏鬆症於之藥劑、適用於預防或治療癌 劑或其他醫藥學活性物質。舉例而言’本發明化合物可右 效地與有效量之其他藥劑，諸如抗抑鬱劑'抗焦慮劑、抗 精神病藥、有機雙膦酸鹽或組織蛋白酶

在-個較佳具體實例中，本發明化合物可有效地與 = 之抗抑鬱劑組合投予。抗抑營劑之非限制性實例包括去甲 腎上腺素再吸收抑制劑（NRI)、選擇性血清素再吸收抑制 劑、單胺氧化酶抑制劑、三環抗抑營劑（TCA)、多巴胺再 吸收抑制劑（DRI)、類鸦片、選擇性血清素再吸收增強劑、 四:抗抑鬱劑'可逆性單胺氧化酶抑制劑、抑黑素促效劑、 血/月素及去曱腎上腺素再吸收抑制劑（SNRI)、促皮質素釋 放因子拮抗劑、α -腎上腺素受體拮抗劑、5ΗΤ1 α受體促效 劑及拮抗劑、鋰及非典型抗精神病藥。SSRI類抗抑鬱劑之 貝例包括氟西》丁（ Fluoxetine )及舍曲林（Sertraline SNRI 類抗抑鬱劑之實例包括文拉法辛（Venlafaxine)、西它普蘭 (Citalopram )、帕羅西灯（par〇xetine )、依地普蘭 (Escitalopram)、氟伏沙明（Fluv〇xamine); SNRI 類抗抑 臀劑之貫例包括度洛西汀（Dui〇xetine ) ; DRI及NRI類抗 抑鬱劑之實例包括安非他酮（Bupr〇pi〇n ) ; TCA類抗抑鬱劑 28 201118094 之貝例包括阿米曲替林（Amitriptyline )及度琉平 (Dothiepin/D0sulepin ^非典型抗精神病藥之實例包括： 氯氣平（Cl〇zapine )、奥氮平（〇lanzapine )、利培 _ (Risperidone )、喹硫平（Quetiapine )、齊拉西 _ (Ziprasidone )及多巴胺（D〇pamine )部分促效劑。抗焦 慮劑之非限制性實例包括苯并二氮呼類及非苯并二氮呼 類本并一氮呼類之貫例包括勞拉西泮（lorazepam )、阿普 坐他（alprazolam )及安定（diazepam )。非苯并二氮呼類之 貫例包括丁螺ί衣酮丁螺環g同（BUSpirone，Buspar® )、巴比 妥酸鹽及曱丙胺酯。可組合使用一或多種彼等其他抗抑鬱 劑。 抗癌劑之實例包括用於治療乳癌之他莫昔芬或芳香酶 抑制劑。 若因特定治療誘發熱潮紅，則本發明化合物可與該治 療之藥劑一起以組合療法來使用。該等組合治療療法之非 限制性實例包括：本發明化合物與他莫昔芬組合治療乳 癌、本發明化合物與芳香酶抑制劑組合治療乳癌、或本發 明化合物與雷諾昔酚組合治療骨質疏鬆症。 上述有機雙膦酸鹽之非限制性實例包括阿命膦酸鹽 (alendronate)、氣屈膦酸鹽（ci〇(jronate)、依替膦酸鹽 (etidronate)、伊班膦酸鹽（ibandronate)、因卡膦酸鹽 (incadronate )、米諾膦酸鹽（minodronate )、奈立膦酸 鹽（neridronate)、利塞膦酸鹽（risedr〇nate)、吡利膦酸 鹽（piridronate)、帕米膦酸鹽（pamidr〇nate)、替魯膦酸 29 201118094 鹽（tiludronate)、唑來膦酸睐 ^ zoledronate)、其醫藥上 可接受之鹽或酯，以及其混人札 ± 13 # °較佳有機雙膦酸鹽包括 阿侖膦酸鹽及其醫藥上可接受 设又之鹽及混合物。最佳為三水 合阿侖膦酸單鈉。 雙麟酸鹽之精確劑量將隨& @ 里肘1艰給樂進度、所選之特定雙膦 酸鹽之口服效能、哺乳動物岑人 扨及人類之年齡、大小、性別及 病狀、所治療之病症之性質乃競 i 負及厩重性以及其他相關醫學及 物理因素而變。因此，精確的 I月％刃请樂學有效量不可預先指定 且可容易地由看護者或臨床醫師確定。適當之量可藉由動 物模型及人類臨床研究中之常頻 以 小π九Π吊規貫驗來測定。一般而言， 選擇適當量之雙膦酸趟來辎 文瓜來獲侍骨再吸收抑制效果，亦即投 予骨再吸收抑制量之雙膦酸趟 又獅暇盟。對於人類而言，雙膦酸鹽 之有效口服劑量典型地為約每公斤 q «Ία/Γ體重15微克至約6〇〇〇 微克，且較佳為每公斤體香的t Λ I j 吓遐重約10微克至約2000微克。 對於包含阿余膦酸鹽、其醫藥上可接受之鹽 上可接受之衍生物的人類口 、#樂 j八顆口服組成物而言，以阿 效重量計（亦即以相應酸計），單位劑量典型地包含約… mg至約140 mg阿侖膦酸鹽化合物。 本發明化合物可與適用於治療受雌激素介導之病狀 其他藥劑組合使用。可在治療過程中在不同時間分別或以 分開或單-組合形式同時投予該等組合之個別組分 此j發明應理解為包含所㈣㈣步或交替治療方案， 且術6吾「投予（administei>ing)」應作相應理解。應瞭解， 本發明化合物與適用於治療受雌激素介導之病狀的其他藥 30 201118094 劑之組合的範疇原則上包括與適用於治療與雌激素功能相 關之病症之任何醫藥組成物的任何組合。 當與本發明化合物組合使用時，以上其他治療劑可例 如以 Physicians’ Desk Reference ( pDR)中所示或由一般熟 習此項技術者另外確定之彼等量使用。 在將本發明化合物與一或多種其他治療劑同時或依序 組合使用時，以下組合比率及劑量範圍較佳： 當與抗抑鬱劑、抗焦慮劑、抗精神病藥、有機雙膦酸 鹽或組織蛋白酶K抑制劑組合時，所用之式（I)化合物與其 他藥劑之重量比可在約ι〇:ι至約1:10之範圍内。 如上所述之本發明化合物視情況呈經標記形式，其亦 可用作診斷劑用於診斷與雌激素受體功能障礙相關之病 狀。舉例而言，該種化合物可被放射性標記。 °斤述之本發明化合物視情f呈經標記形式，其亦 可用作發現雌激素受體之其他促效劑、部分促效劑、拮抗 劑或部分拮抗劑之方法中的參考化合物。SUt， 供-種發現雌激素受體之配體的方法，其包含將本發明化 合物：呈經標記形式之本發明化合物用作參考化合物。舉 例而言，該種方法可包含競爭性結合實驗，其中本發明化 合物與雌激素受體之結合因存在具有雌激素受體結合特徵 (例如與所討論之本發明化合物相比較強之雌體 合特徵）的另一種化合物而減弱。 又紅 本發明化合物 者來设計’且以下 之許多合成途徑可由任何熟習此項技術 所述之可能的合成途徑不限制本發明。 31 201118094 許多方法存在於關於氮雜吲哚合成之文獻中，例如： Heterocyclic Chemistry, t Joule, J. A ； Mills, K. 2000 ; Synthesis, 2005， 3581-3587 ； 〇rg. Lett., 2006, s, 3 3 07-3 3 10 ;办2 0:07, 2149-2152。下文示意性展示許 多可能之合成途徑。適當時，可藉由已知方法將任何最初 產生之本發明化合物轉化為本發明之另一化合物。

通用方法I 可使用以下通用方法來製備式⑴化合物，其中R2為氛 基、-C(NH2)=N-OH 或-C(0)NH2。

(a) NaOH, EtOH; (b) 4-溴笨甲醚.Cul, Κ3Ρ04, Ν,Ν1-二甲基乙二胺，曱苯； ⑹ nBuLi,l，2-二溴四氮乙烷，THF; (d>BBr3, CH2CI2;(e)Ri-棚酸，

Pd(PPh3)4, NaHC03, DME/H20 (f) RrH, DMF; (g)經胺鹽酸鹽，DMSO (h) NH2〇H,

MeOH. 32 20\\\&094 使用如以上反應流程中所示之通用方法i來舍成以下 實施例·· 1、2、3、4、7、8、9、10、U、12、13、Ο、U、 16、19及20。適用於合成彼等實施例之最終化合物之通用 方法的個別步驟之全部實驗細節描述於實施例i至實施例4 及實施例1 7中。

通用方法II 可使用以下通用方法來製備式⑴化合物，其中尺2為 CHO 或-CH=N-〇H。

⑻DIBAH, DCM; (b)羥胺鹽酸鹽，咏咬，Me〇H “ "IL径所示之通用方法II來合成實施例 且該通用方法之個別步驟之全部實驗細節

使用如以上反應流程所示 5及實施例18，且該通用方: 描述於實施例5中。 A

通用方法III 可使用以下通用方法來製備式(I)化合物 氮雜環基’經由其氮與氮雜。 製備式⑴化合物，其中R1為含 吲哚核心連接，且R2為氰基。 33 201118094

使用如以上反應流程所示之通用方法πι來合成實施例 6及實施例17 ’且該通用方法之個別步驟之全部實驗細節 插述於實施例6及實施例17中。

通用方法IV 可使用以下通用方法來製備式⑴化合物，其中R2為氰 基、-c(nh2)=n-oh 或-c(〇)NH2。 34 201118094

(3)4-碘苯曱醚，以1,(<3?04,凡1^-二甲基乙二胺，甲苯；（13)1.八丨(：13,乙二醯氣， 二氮乙烷 2.第三丁胺，二氣乙烷 3. POCI3; (c) n-BuLi, 1,2-二溴四裔乙炫 THF; (d) BBr3, DCM; (e) R -蝴酸，Pd(PPh3)4, K2C03, DME/H20; ' (f) NH2〇H, MeOH 使用如以上反應流程所示之通用方法IV來合成實 2 1及實施例22。通用方法之個別步 於實施例2 1中。以下實施例說明本發明 施例 驟之全部實驗細節描 述 實施例1 2-(3,5，二甲基異聘唾_4 [2,3抑比咬i甲腈 沒本基洛并 35 201118094

(a) NaOH, EtOH; (b) 4-溴笨甲醚，Cul，K3P04, N，NS二甲基乙二胺，甲笨. ic) nBuLi. 1.2-二溴四氣乙烷，THF; (d) BBr3, CH2CI2;⑻3,5-二曱基 ’ 異聘唑-4-硼酸，Pd(PPh3)4, NaHC03, DME/H20 流程1 步驟（a):將1-乙醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡嘴·3甲猜 (500 mg ’ 2·70 mmol)溶解於 15 ml EtOH 及 67.5 mi 2Μ

NaOH中。攪拌混合物1小時。濃縮EtOH且在剩餘水溶液 中用HOAc將pH值調整為約6。形成沈澱。添加水且用 EtOAc萃取水性混合物3次。濃縮經合併之有機相，且將殘 餘物溶解於EtOAc中且經由二氧化矽栓塞過濾得到382 呈白色晶體狀之1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈。 步驟（b):在小瓶中混合！當量1H-吡咯并[2,3-b]吡。定_3_ 甲腈（200 mg，1.40 mny〇l) 、2.1當量磷酸鉀及0.2當量峨 化鋼（I)。用氬氣沖洗小瓶且密封。添加4當量N，N，-二甲基 乙二胺、2當量4-溴苯甲醚及2.5 ml曱苯。在11〇。(：下在氯 氣氛圍下攪拌混合物隔夜。冷卻反應混合物至室溫，添加 DCM，經由矽藻土過濾混合物且真空/蒸發。經由二氧化石夕 36 201118094 使用正庚烷：EtOAc ( 9:1 )作為移動相來純化粗產物。獲得 306 mg呈白色晶體狀之1·(4-曱氧笨基比咯并nf] 0比啶-3 -曱腈。 步称⑷：將lOmlTHF添加至W4_甲氧苯基）ιη·^各 并[2,3钟比咬-3-甲猜（24lmg’ 0.97mm〇1)中且冷卻聚料 至-7 8°C。在-78°C下添加nBuLi (1.03當量），且升高㈤户 直至沈澱物在-40°C下溶解。再冷卻混合物至_78t， 1，2-一溴四氣乙烧（1.3當量）於1 5 mi THF中之冷溶液。 在-78°C下攪拌混合物2.5小時，且用1〇〇ml水中止。 用DCM萃取水性混合物3次，經Na2S〇4脫水經合併之有 機層且浪細。粗產物於MeCN中再結晶。獲得294 mg 2 .、臭 -1-(4-曱氧笨基）·ιΗ·吡咯并[2,3_b]吡啶_3_曱腈。 ^ 步驟（d):在-78°C下，在氮氣下，於3如dcm中攪拌 2-溴-1-(4-曱氧苯基）_1H-咬咯并[2,3_b]tI比啶_3_甲腈（63， 0.2mm〇l)。添加ΒΒΓ3 (5當量）且溫度升高至。攪拌 混合物19小時，溫度升高至室溫且持續攪拌隔夜。添加BBr3 。（〇.96 mmol)，且再攪拌混合物5天。冷卻混合物至_78 C，且添加MeOH ( 485 // 1 ),隨後添加NaHC〇3 (飽和）。 用DCM萃取水層3次，用H〇Ac(pH5_6h^化且再用Εί〇Α。 萃取5次。合併有機層且濃縮。經由二氧化矽使用 MeOH (96:4)作為移動相來純化粗產物。獲得57 2溴 -1-(4-羥苯基）_ih-吡咯并[2,3_b]a比啶_3_甲腈。 步称（e).將2-漠十（4-經苯基）-1Η-η比冬并[2,3 b]D比啶 -3-甲猜（57 mg ’ 〇·18 mmol)及10 m〇1%肆（三苯膦）纪混入 37 201118094 5分鐘且接著

6 ml經除氣之DME中。在氬氣下攪拌混合物 加熱至90°C。在90°C下 唑-4-硼酸（2當量）、3 之混合物。在90°C下攪 溫。再添加1 〇 mol%肆（三苯膦）麵及第二份的3,5_二甲其異 聘嗤-4-硕酸（2當量）、3mlDME及〇.73mi碳酸氫鈉（; Μ )’且攪拌反應物隔夜。蒸發溶劑且用dcm萃取水層3 次。使用製備型HPLC純化粗產物，且獲得9 9 mg呈白色 固體狀之標題化合物2-(3,5-二甲基異聘唑_4_基>^(4•羥苯 基）_1H-吡咯并[2,3-b]吼啶-3-曱腈。ES/MS m/z: 331.1 (M + H); 4 NMR (丙酮-d6，500MHz): 8.44 (dd，1H，J=4.7，1.6Hz), 8-22 (dd, 1H, J=7.9, 1.6Hz), 7.44 (dd, 1H, J=7.9, 4.7Hz), 7.29 (m，2H)，6.96 (m, 2H), 2.39 (s, 3H)及 2.01 (s, 3H)。 實施例2及實施例3 2-(3,5-二甲基異聘唑-4-基）_N，_羥基_ι_(4-羥苯基）-1Η-吡咯并【2,3-b]吡啶-3-甲脒 2-(3,5·二甲基異聘唑_4_基）_1-(4-羥苯基）-iH-吡咯并 【2,3-b】°tb咬-3-甲醯胺

流程2 38 201118094

在0.46ml經胺成必成— 將pH值調節至7 DMSO 中之 2-(3,5-哈 并 [2,3-b]° 比 。定 -3-中。密封小瓶且在 且藉由製備型HPLC純化粗產物。經由二氧化矽使用Me〇H 2%/CH2Cl2作為洗提劑來過濾兩種產物。獲得呈白色固體狀 之6_70 mg 2-(3,5-二爭基異腭唑-4-基）_N，_羥基胃丨兴扣羥苯 基）-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲脎及ι·30 mg 2-(3,5-二甲基 異聘唑-4-基）-1-(4-羥苯基）-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-曱醯 胺。對於實施例2，藉由1H-NMR鑑別標題化合物，其顯示 两產物為單一異構體，但不能確認所獲得之產物為肟異 構體抑或（Z)肟異構體。2-(3,5-二曱基異聘唑-4-基）-N，-羥基 •l-(4-羥笨基）-1Η-"比咯并[2,3-b]»比啶-3-甲脒（實施例2) ES/MS m/z: 364.4 (M+H); !H NMR (MeOD, 500MHz): 8.34 (dd, 1H, J = 7.9, 1.6Hz), 8.24 (dd, 1H, J=4.9, 1.6Hz), 7.27 (dd, 1H, J=7.9, 4.9Hz), 7.07 (m, 2H), 6.85 (m, 2H), 2.15 (s, 3H) 及 1_99(8，311)。2-(3,5-二曱基異腭唑-4-基）-1-(4-羥苯 基）-1Η-吼咯并[2,3-1?]°比啶-3-曱醯胺（實施例3)ES/MS m/z: 349.1 (M + H); NMR (MeOD, 500MHz): 8.49 (dd，1H, J = 7.9, 1.6Hz)，8.29 (dd，1H，J = 4.7，1.6Hz)，7.34 (dd，1H，J = 7.9, 4.7Hz)，7.07 (m，2H)，6.86 (m，2H)，2.17 (s，3H)及 2.04 (s， 3H) 〇 39 201118094 實施例4 基羥苯基）-1Η-吡咯 2-((2,5-順-二甲基n比略咬 并【2,3-b]吡啶_3_甲腈

〇 ⑼吡咯啶，DMF; (b) BBr3, DCM

流程3 步驟（a):將2-溴-l-(4_甲皇 A — 虱本基）-1Η-吡咯并[2,3-b]吡 疋-3-甲腈（來自貫施例1之步驟 ,、 之中間產物，60 mg , 0 1 8 mmol)溶解於1 DMF中。六4 8 密封丨如。 +加過量吡咯啶（0.5 ml)且 在封小瓶。在9(TC下攪拌混合物

Or, *77 小時°漠縮溶劑且將殘 餘物浴解於廳中。添加水 將殘 Μ ,产 離各層。濃縮有機層，且 經由二氧化石夕使帛Et〇Ac/正 ㈣僧且 u j,, 几（2.8·4:6 )作為洗提劑來 純化粗產物。獲得51 mg 來 基比略并帅比咬_3_甲腈f氧本基）_2-(料咬小 步_):在鐵下，在氮氣下，於2miDc 卜(4-尹氧苯基）-2-(吡咯啶撹拌 f腈㈤ η , 疋基）_1Η_σ比0各并[UbJ吡。定_3. F腈⑸ mg，0.16mm。〗）。添加 βΒΓ“ 達至i至皿。在至溫下授拌混合％ 5 尹醇中止反應。添加水 接者用為滴 -备& 刀離各層。濃縮有機層，且經由 —氣化矽使用含2%_5% MeOH之 且左由 作為洗提劑來純化粗 40 201118094 產物。獲得48 mg 1-(4-羥苯基）-2-(吡咯啶-1-基）-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶-3-甲腈。ES/MS m/z: 305.6 (M + H)，303.4 (M-H); 4 NMR (丙酮-d6，500MHz): 7.92 (dd，1H, J=5.0，1·6Ηζ), 7.61 (dd, 1H, J = 7.8, 1.6Hz), 7.31 (m, 2H), 7.10 (dd, 1H, J=7.8, 5.0Hz)，6.99 (m，2H)，3.44 (m, 4H)及 1.90 (m, 4H)。 實施例5 2-((Z)-丁 -2·烯-2-基）-1-(4-羥苯基）-1Η-吡咯并[2,3-b] 吡啶-3-甲醛肟

⑻D旧AH, DCM; (b)羥胺鹽酸鹽，吡啶，MeOH 流程4 步驟（a):在氮氣下將〇2-( 丁 -2-烯-2-基）-1-(4-羥苯 基）-1Η-。比咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈（實施例7，36 mg，Ο」2 mmol )溶解於5 ml DCM中，且冷卻混合物至-60°C。在-60 °C下逐滴添加4當量DIBAH ( 1M己烷溶液）。移除冷卻浴 槽且在室溫下攪拌反應物16小時。添加2 ml HC1 ( 1Μ )來 中止反應’隨後添加5〇 mi EtOAc。過渡所得混合物，且接 著用鹽水洗務3次。有機層經NazSO4脫水，且濃縮溶劑。 獲得22 mg (Z)-2-( 丁 ·2-烯-2-基）-卜（4-羥苯基）_1H-啦咯并 41 201118094 [2 3 3 - b ]。比 °定-3 ·甲駿。 步驟（b)·將（z)，2-( 丁 _2 祕 9 «、1 / -烯-2-基）-1-(4-羥苯基）_1Η_Π比咯 并[2,3-b]。比啶-3-甲醛（22 〇

mg 〇.〇8mmol)溶解於 6mlMe0H 中。添加15當量經胺鹽酸鹽 -敗皿及20當量吡啶。在回流下加 熱混合物1.5小時，且接基* % 要者冷部至至溫。添加5〇 mi EtOAc， 用鹽水洗滌所得混合物3次， 五接者經Na2S04脫水。濃縮 ♦对1 ·Μ吏用製備型HPLC純化粗產物。獲得6 mg 2_(⑻_ 丁 -2-烯-2-基）-1-(4-羥苯基）_1H_D比咯并[2,3_b]n比啶_3_曱醛 將H NMR顯示聘產物為單一異構體，但不能確認所獲得 之產物為（Ε)肟異構體抑或肟異構體。ES/MS m/z: 3〇8」 (M+H)，306.18 (M-H); 4 >JMR (丙酮 _d6, 5〇〇MHz)· 8 41 (dd， 1H，J=7.7, 1.7Hz)，8.22 (dd，1H，J=4.7, 1.7Hz)，8.08 (s，1H), 7.25 (m, 2H), 7.18 (dd, 1H, J=7.7, 4.7Hz), 6.97 (m} 2H), 5.92 (m，1H), 1.72 (m，3H)及 1.63 (m，3H)。 實施例6 2-(2,5-二甲基-111-地洛-1-基）-1_(4_經苯基）_1}5-0比洛并 [2,3-b]吡啶-3-甲腈（E〇 42 201118094

OH OH (d) - THF： (°) NaN" DMF= 流程5 步驟（a):在氮氣下將i_(4_羥苯基）·1Η_„比咯并[2 3_b] 比啶-3-曱腈（使用實施例1之步驟（a)、（b)及（d)合成而得， 96g’ 6.78mmol)浴解於6〇ml無水DMF中。添加咪〇坐 (4當量）及氣化第三丁基二曱基矽烷（3當量），且在室 咖下搜拌混合物1小時。添加水且用DCM萃取水性混合 物。濃縮溶劑’且經由二氧化矽（Et0Ac/正庚烷； 5-95-7.5:92.5 )來純化粗產物。獲得1 757 g呈白色固體狀 之1-(4-(第三丁基二甲基矽烷基氧基）苯基）_ih-。比咯并 [2,3-b]吡啶_3_曱腈。 步驟（b):重複實施例1步驟（c)中之程序由丨_(4 (第三 丁基—甲基石夕烧基氧基）苯基）-1Η-。比》各并[2,3-b]0比咬-3-甲 腈合成2-溴-1-(4-(第三丁基二曱基矽烷基氧基）苯基）1H_ °比°各并[2,3-15]吡啶-3-曱腈。 43 201118094 步驟（c)-步驟（e):在氮氣下用2-溴-1-(4-(第三丁基二甲 基石夕烧基氧基）苯基）-1H-。比洛并[2,3-b] °比咬-3-曱猜（222 mg，0.52 mmol)及 NaN3 ( 67 mg，1.04 mmol)填充燒瓶。 添加無水DMF ( 7.5 ml )且在室溫下攪拌混合物。17小時 之後，再添加33.5 mg NaN：j，且攪拌反應物3天。添加三 本膦且授拌混合物3 0分鐘。添加水（5〇 ml )，隨後用 充分萃取且用硫酸鈉脫水。經由短矽膠管柱過濾產物且用 EtO Ac洗提。蒸發溶劑得到中間物之粗產物。將該物質連同 2,5-己二酮（5 ml)及30滴2M HC1 —起放進微波小瓶中。 用氮氣沖洗小瓶且於微波爐中加熱至i 50。〇持續2〇分鐘。 藉由真空蒸飽移除過量試劑’且藉由石夕膠及逆相石夕膠層析 法純化粗產物得到所需產物（68 3 mg，40% )。 ES/MS m/z: 329.3 (M+H), 327.1 (M-H); !H NMR (MeOD, 500MHz): 8.44 (dd, 1H, J=4.9, 1.6Hz), 8.25 (dd, 1H, J=7.9, 1.6Hz), 7.46 (dd, 1H, J=7.9, 4.9Hz), 7.05 (m, 2H), 6.80 (m, 2H)，5.84 (s，2H)及 2.01 (s，6H)。 實施例7-實施例16 根據以上通用方法Z製備以下化合物。該通用方法之個 別步驟之全部實驗細節描述於以上實施例1 -實施例5中。 對於實施例10、實施例12、實施例13、實施例14及實施 例1 6中之各醯胺肟而言，藉由1h_NMr鑑別標題化合物， 其顯示肪產物為單一異構體，但不能確認所獲得之產物為（E) 肟異構體抑或（Z)肟異構體。 44 201118094

E7 2-((Z)-丁-2-烯-2-基)-1-(4-羥苯基)-1Η-° 比咯并[2,3-b]0 比啶-3-甲腈 β = (Ζ)-丁-2-烯-2-基 r2 = cn ES/MS m/z: 290.11 (陽離子 Μ + Η), 288.18 (陰離子 Μ - H); H NMR (丙酮 -d6, 500MHz): 8.35 (dd, 1H, J=4.7, 1.5Hz), 8.12 (dd, 1H, J=7.9, 1.5Hz), 7.36 (dd, 1H, J=7.9, 4.7Hz), 7.31 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 5.97 (m, 1H), 1.79 (m, 3H) 及 1.70(m，3H)。 E8 1-(4-羥苯基)-2-(丙-1-烯-2-基)-1Η_-比咯并[2,3-b]吼啶-3-甲腈 R1=丙-1-烯-2-基 r2 = cn ES/MS m/z: 276.07 (陽離子 M + H)，274.13 (陰離子 Μ - H); W NMR (丙酮 -d6, 500MHz): 8.35 (dd, 1H, J=4.7, 1.5Hz), 8.12 (dd, 1H, J=7.9, 1.5Hz), 7.37 (dd, 1H, J=7.9, 4.7Hz), 7.35 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 5.60 (m, 1H), 5.56 (m, 1H) 及 1.83(t，3H，J=l.lHz)。 E9 2-((順)_2,5-二甲基°比洛咬-1-基)-1-(4-¾苯基)-1Η-σ比洛弁[2,3-b]nfc匕咬 -3-曱腈 R1 =(順)-2,5-二曱基吡咯啶-1-基 R、CN ES/MS m/z: 333.5 (陽離子 M + H), 331.6 (陰離子 Μ - H); NMR (丙酮-d6, 500MHz): 8.02 (dd, 1H, J=4.7, 1.5Hz), 7.73 (dd, 1H, J=7.7, 1.5Hz), 7.29 (m, 2H), 7.16 (dd，1H，J=7.7, 4.7Hz)，4.14 (m, 2H)，2.07 (m，2H)，1.66 (m, 2H)及 1.02(d，6H，J=6.4Hz)。 E 10 2-((Z)-丁-2-烯-2-基)-Ν'-羥基-1-(4-羥苯基)-1Η-吼咯并[2,3-b]吼啶-3-曱 _脒 R1 = (Z)-丁-2-稀-2-基 R2 = N-經曱肺基 ES/MS m/z: 323.12 (陽離子 Μ + H)，321.22 (陰離子 Μ - H);NMR (丙酮 -d6, 500MHz): 8.35 (dd, 1H, J=4.7, 1.5Hz), 8.13 (dd, 1H, J=7.9, 1.5Hz), 7.19 (dd, 1H, J=7.9, 4.7Hz), 7.14 (m, 2H), 6.90 (m, 2H), 5.80 (m, 1H), 1.83 (m, 3H) 及 1.56 (m, 3H)。 45 201118094 E 11 2-((Z)-丁-2-烯-2-基)-1-(4-羥苯基比咯并[2,3-b]吼啶-3-甲醯胺 Ι^ = (Ζ)-丁-2-烯-2-基 Rz=胺甲醯基 ES/MSmyz:308·l(陽離子M + H)，306.19(陰離子M-H);1HNMR(dmso-d6, 500MHz): 8.47 (dd, 1H, J=7.9} 1.5Hz), 8.20 (dd, 1H, J=4.6, 1.5Hz), 7.23 (dd, 1H，J=7.9, 4.6Hz)，7.13 (m，2H), 6.87 (m，2H)，5.84 (m，1H)，1.81 (m，3H)及 1.49 (m,3H)。 E 12 Ν’-羥基-1-(4-羥苯基)-2-(丙-1-烯-2-基)-1Η-°比咯并[2,3-b]。比啶-3-曱脒 Rl=丙-1-烯-2-基 R2 = N-羥曱脎基 ES/MS m/z: 309.1 (陽離子 Μ + H)，307.17 (陰離子 Μ - H);它 NMR (MeOD, 500MHz): 8.17 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.92 (m, 2H), 5.40 (m, 1H), 5.27 (s, 1H)及 1.83 (t, 3H, J=l.lHz)。 E 13 2-(l，4-二曱基-1H-吡唑-5-基)-Ν'-羥基-1-(4-羥苯基)-lH-n比咯并[2,3-b] 吡啶-3-甲脒 R1 = 1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基 R2 = N-羥曱脒基 ES/MS m/z: 363.15 (陽離子 M + H)，361.05 (陰離子 Μ - H); $ NMR (MeOD， 500MHz): 8.44 (dd, 1H, J=8.0, 1.7Hz), 8.29 (dd, 1H, J=4.8, 1.7Hz), 7.30 (dd, 1H，J=8.0, 4.8Hz)，7.27 &，1H), 7.04 (m，2H)，6.80 (m，2H)，3.58 (s, 3H)及 1.85 (s，3H) ° E 14 Ν'-羥基-1-(4-羥苯基)-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲脒 R* = H R2 = N-羥曱脒基 ES/MS m/z: 269.04 (陽離子 M + H)，267.02 (陰離子 Μ - H); $ NMR (丙酮 -d6, 500MHz): 8.52 (dd, 1H, J=7.9, 1.6Hz), 8.29 (dd, 1H, J=4.7, 1.6Hz), 8.12 (s, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.Π (dd, 1H, J=7.9, 4.7Hz)及 7·00 (m, 2H)。 E 15 2-((順)-2,5-二曱基。比咯啶-1-基)-1-(4-羥苯基)-1Η-°比咯并[2,3-b]吼啶 -3-曱醯胺 R1 =(順)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基 圮=胺甲醯基 ES/MS m/z: 351.5 (陽離子 Μ + H)，349.6 (陰離子 Μ - H); *H NMR (丙酮-d6, 500MHz): 8.38 (dd，1H, J=8.0, 1·6Ηζ), 8.19 (dd, 1H，J=4.7, 1.6Hz)，7.26 (m, 2H), 7.21 (dd, 1H, J=8.0, 4.7Hz), 6.98 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.42 (m, 2H)及 0.91 (d, 6H, J=6.4Hz)。 46 201118094 E16 2-((順)-2,5- _曱基。比洛咬 1 -基)*ΝΓ-經基· 1 -(4-經苯基)-1H- °比p各并 [2,3七]。比各3-甲脒 R1 =(順)-2,5-二曱基。比11各咬小基 r2 = n-羥曱脒基 ES/MS m/z: 351.5 (陽離子 μ + H)，349.6 (陰離子 Μ - H); !H NMR (丙酮-d6, 500MHz): 8.38 (dd，1H，J=8.0, 1.6Hz)，8,19 (dd，1H，J=4.7, 1.6Hz), 7.26 (m’ 2H), 7.21 (dd, 1H, J=8.〇, 4.7Hz), 6.98 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.42 (m，2H)及 0.91 (d，6H丄J=6.4Hz)。_ 實施例17 2-(2,5- 一曱基-1 Η- 0比略-1 -基）-Ν’-經基-1 _(4_經苯 基）-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲脎（E17)

將羥胺（16.3 Μ水溶液’ 0.94 mL，15.3 mmol)添加至 含2-(2,5-二曱基_1H_吡咯基）_卜（4_羥苯基）_1H_吡咯并 [2,3-b]吡啶-3-曱腈（15 mg，〇.〇5 mmol)之 MeOH( 0.31 mL) 中，且於微波中在15(rc下攪拌反應物1〇分鐘。濃縮溶劑 且用CHfl2萃取剩餘水性混合物。經由二氧化矽純化粗產 物得到2-(2,5-二甲基_1H-吡咯+基）·Ν，_羥基]_(4-經苯 基）_1Η_〇比咯并[2,3-b]吡啶-3-曱脒（13.1 mg，79%)。藉由 ^-NMR鑑別標題化合物，其顯示肟產物為單一異構體，但 不能確認所獲得之產物為（E)肟異構體抑或（Z)肟異構體。 ES/MS m/z 362.6 (M+H)，360.4 (M-H); 4 NMR (丙酮 _d6 47 201118094 500MHz): 8.65 (dd，1H，J=8.1，1.9Hz)，8.32 (dd，1H, J=4.8, 1.9Hz)，7.25 (dd，1H，J=8.1，4.8Hz)，713 (m，2H)，6 86 (m, 2H)，5.85 (s，2H)及 2.01 (s，6H)。

根據以上通用方法I、通用方法n及通用方法ΠΙ製備 以下化合物。该通用方法之個別步驟之全部實驗細節描述 於以上實施例1、實施例5、實施例'6及實施例17中。對 於實施例18及實施例19中之各肪而言，藉由鑑 別標題化合物，其顯示肟產物為單一異構體，但不能確認 所獲得之產物為（E)肟異構體抑或（Z)肟異構體。 E18 2-(2,5-二甲基-1Η-β比D各-1-基)-1-(4-經苯墓)_iH-e比σ各并[2,3七]吼咬-3-曱酿肪 R1 = 2,5-二曱基-1H-吡咯-1-基 R =羥亞胺基曱基 bS/MS m/z: 347.3 (陽離于 Μ + H)，344.8 (陰離子 Μ - H); ΐ NMR (丙酮-d6, 500MHz): 8.49 (dd, 1H, J=7.9, 1.8Hz), 8.37 (dd, 1H, J=4.7, 1.8Hz), 7.77 (s, 1H)，7.31 (dd，1H，J=7.9, 4_7Hz)，7.13 (m, 2H), 6.87 (m, 2H)，5.82 (s，2H)及 1.98 (s，6H)。 E19 2-(2,4-二曱基噻吩-3-基)-Ν'-羥基-1-(4-羥苯基)-1Η-〇比咯并[2,3-b]。比啶 -3-曱脒 R' = 2,4-二曱基噻吩-3-基 R2 = N-羥曱脒基 ES/MS m/z: 379.06 (陽離子 Μ + H), 377.13 (陰離子 Μ - H); Ή NMK (Me(JU， 500MHz): 8.44 (m，1H)，8.24 (m，1H)，7.28 (m，1H)，7.01 (m，2H)，6.85 (s，1H)， 6.76 (m，2H)，2.19 (s，3H)及 1.96 (s，3ΕΠ。 48 201118094 E20 2-(2,4-二曱基噻吩-3-基)-Ν'-羥基-1-(4-羥苯基)-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶 -3-曱脒 1^ = 2,4-二甲基噻吩-3-基 R2 =胺曱醯基 ES/MS m/z: 364.07 (陽離子 Μ + H)，362.21 (陰離子 Μ - H); 4 NMR (MeOD， 500MHz): 8.71 (dd，1H，J=8_0, 1.6Hz)，8.26 (dd, 1H，J=4.7, 1·6Ηζ)，7.33 (dd， 1H, J=8.0, 4.7Hz), 7.04 (m, 2H), 6.96 (q, 1H, J^l.OHz), 6.78 (m, 2H), 2.22 (s, 3H)及 1.98(d，3H，J=1.0Hz)。 實施例2 1

2-(3,5-二曱基異聘唑-4-基）-Ν'-羥基-1-(4-羥苯基）-lH-吡咯并[3,2-c]。比啶-3-曱脒（E21)

(a) 4-块苯甲醚，Cul, Κ3ΡΟ小N，N_-二甲基乙二胺.曱苯；（b)1. AICI3,乙二^氣^ 二氩乙烷2.第三丁胺，二氮乙烷 3. POCI3： (c) n-BuLi,l，2-—溴四氣 THF; (d)BBr3, DCM; (e)3,5-二曱基異聘唑-4-蝴酸，Pd(PPh3)4, K2C〇3, DME/H20;

(f)NH20H, MeOH 流程7 步驟（a):將 1H-吡咯并[3，2-c]吼啶（500 mg，4.23 mm〇l) 、2.1 當量磷酸鉀（1887 mg，8.89 mmol)、碘化銅 (1)( 161.20 mg, 0.8 5 mmol)、N，N，-二甲基乙二胺（〇·90 mg， 8.46 mmol)及 4-碘苯曱醚（1485.77 mg，6.35 mmol)混入 49 201118094 曱苯（10 ml)中。用A沖洗小瓶且密封。在115它下攪拌 混合物22小時。冷卻反應混合物至室溫’添加水且用Et〇Ac 萃取混合物。用ΝΗβΙ(飽和水溶液）洗滌經合併之有機層。 經由二氧化矽栓塞過濾粗產物得到丨气扣曱氧苯基比 咯并[3,2-c]吡啶（ 820 mg)。 步称在ot:下將乙二醯氣（0.57ml，6 69 _〇1) 添加至含粒狀AlCl3 ( 892 mg，6.69 mmol)之二氣乙烷（2 5 ml )中，且攪拌混合物45分鐘》添加溶解於二氣乙院（3 ^ ml)中之W4_曱氧苯基）·1Η，咯并[3,2外比咬（3=叫， 1.34 mmol)且在室溫下攪拌所得混合物25小時。將混合 物傾倒於碎冰上且用DCM萃取水性遇合物。濃縮溶劑。= 二氣乙烷中攪拌灰白色固體，且添加第三丁胺（MU ， 268 mm〇l)。在Nz下授拌混合物2〇小時。添加dcm且用 HC1 ( 1M )及NaHC03 (飽和水溶液）洗務混合物。濃縮溶 劑且經由二氧化矽栓塞過濾粗中間物。將白色固體溶解於 p〇C13(5ml)中且在回流下加熱混合物15小時。濃縮溶劑 且將殘餘物溶解於Et0Ac中，添加NaHC〇3(飽和水溶液）， 擾拌所得混合& 4小時。分配各相且濃縮溶劑。在急驟層 析之後獲得1-(4-甲氧苯基）-^-吡咯并[3,2_c]吡啶_3_甲腈 (130 mg ’ 0.52 mmol)。 步驟⑷：將W4_曱氧苯基并[3,2_十比咬_: 曱腈（110 mg，〇.44麵〇1)溶解於THF ( 5加）中且冷名 混合物至-抓。在_78t下在…下添加正丁基鐘（2 5: 〇.53nU，且授拌混合物丨小時。添加ι,π 50 201118094 四氯乙烧（ 574.8 mg ’ 1.77 mm〇1)於 THF (5 mi)中之冷 溶液。在-78°C下揽拌混合物15 &鐘，接著移除冷卻浴槽且 持續攪拌30分鐘。添加冰水且用DCM萃取水性混合物。 急驟層析之後獲得2-漠-W4_曱氧苯基）_1h_d比咯并[3,2_c] 口比咬-3-甲腈（132 mg，0.40 mmol)。 步称（d):將2-漠小(4_甲氧苯基）_1H-d比洛并[3,2c]。比 啶-3-甲腈（140 mg，0.43 mmol)溶解於 DCM ( 5 ml)且冷 卻至〇°C。逐滴添加BB1·1 2 3 ( 1M，2·13 m卜2 13 mm〇1)且在 〇 c下攪拌混合物丨小時。移除冷卻浴槽且將混合物攪拌5 小時。添加幾滴MeOH及冰，分離各相且濃縮有機層。在 急驟層析分離之後獲得2_溴-1-(4-羥苯基）-1Η-吡咯并[3,2-c 〇比咬甲腈（36 mg ’ 0.11 mmol)。 步驟（f):將2-溴-1-(4-羥苯基）_1H_吡咯并[3 2_c]吡啶_3_ 甲猜（36 mg’ 〇.n mm〇1)、碳酸鉀（61 6 叫，〇 45 mm〇1)、 —甲基異聘唑 _4_硼酸（31 4 〇 22 及 (12 8 7 • mg ’ 0.01 mmol)溶解於 DME ( 0.75 ml)及水（0.75 mL )中。在下對混合物除氣，且接著在微波反應器中在 51 1 5 0 卜 加熱15分鐘。添加鹽水及Et〇 Ac且分離各相。在 :驟層析分離之後獲得2-(3,5-二曱基異腭唑-4-基）-1-(4-羥 ^ 比 Π各并[3,2-c]0比咬 _3_ 曱腈（16 mg，0.05 mmol)。 2 步驟（Ό .將羥胺（ΐρ·3 Μ 水溶液，0.52 mL，8.48 mmol) 3 添加至含9〆 ，5· —甲基異_嗤-4-基）-1-(4-經苯基口各 中且，C山卜比咬 ~3_ 曱腈（16 mg，〇.〇5 mmol)之 MeOH( 0.5 mL) /微波中在150°C下攪拌反應物15分鐘。濃縮溶劑且 201118094 藉由製備型HPLC純化粗產物得到2-(3,5-二甲基異聘唑_4-基）-Ν’-羥基-1-(4-羥苯基）-iH-吼咯并[3,2-c]吡啶_3_甲脉（6 mg，0·016 mmol)。藉由iH-NMR鑑別標題化合物，其顯 示肟產物為單一異構體，但不能確認所獲得之產物為肟 異構體抑或（Z)肟異構體。ES/MS m/z 364.4 (M+H)，362.5 (M-H); NMR (丙酮-d6, 500MHz): 9.38 (s, 1H)，8.30 (d, 1H, J-5.8Hz), 7.19-7.13 (m, 3H), 6.96 (m, 2H), 2.19 (s, 3H) 及 2.02 (s，3H)。

OH 實施例22 根據以上通用方法IV製備以下化合物。該通用方法之 個別步驟之全部實驗細節描述於以上實施例2丨中。藉由 W-NMR鑑別標題化合物，其顯示肟產物為單一異構體，但 不能確認所獲得之產物為（E)肟異構體抑或（z)肟異構體。

1^ = 3,5-二曱基異聘唑斗基 ES/MS m/z: 364.14 + Η), 362.17 R2 = N-iifSir -d6, 500MHz): 8.49 (dd, lHj 1=7.9, 1.8Hz), 8.37 (dd, 1H j=4 7 1 SHzW 77 s 1H)，7.31 (dd，1H，J=7.9 4 7Hz、7 Π ‘ =，別)，7.77 (， 1 98 (s 6H)。 ，4·/Ηζ)，713 (m，2H)，6·87 (m，2H)，5.82 (s，2H)及 52 201118094 結合檢定1 :雌激素受體結合檢定

將雌激素受體配體結合檢定設計為閃爍近接檢定 (SPA )，其利用氚化雌二醇（3H-E2 )及重組表現之生物素 標記之雌激素受體結合域。在22。(：下在補充有50 Μ Μ生物 素之2 X LB培養基中，於大腸桿菌（E.c〇li)(BL21,(DE3), pBirA)中產生人類 ER α ( ER a -LBD, pET-N-AT #1，aa 301-595 )及 ERyS ( ER/3 -LBD，pET-N-AT #1，aa 255-530 ) 蛋白質之結合域。在IPTG誘發（0.55 mM) 3小時之後， 藉由以7300xg離心1 5分鐘來收集細胞且以_2〇°c冷凍儲存 細胞小球。使用懸浮於50 mL萃取緩衝液（50 Tris ( pH 8.0 )、1 〇〇 mM KC卜 4 mM EDTA、4 mM DDT 及 〇·1 mM PMSF ) 中之5 g細胞進行ER α及er 萃取。使細胞懸浮液流經微 流化床 M-110L( Microfluidics)兩次且以 15,OOOxg 離心 60 分鐘。等分上清液且儲存於_70°C。 對ERa-LBD或ER冷-LBD萃取物分別用1:676及

1:517 之檢定緩衝液（18mMK2HPO4、2mMKH2P〇4、20mM

NasMo〇4、1 mM EDTA、1 mM TCEP )稀釋。經稀釋之受體 濃度應為900 fmol/L。在室溫下用濃度為〇·43 mg/mL的經 抗生蛋白鏈菌素塗佈之聚乙烯基曱苯SPA珠粒（rPNQ〇〇()7, GE Healthcare )預培育萃取物1小時。 評估157以Μ至37·5 PM之濃度範圍内的測試化合物。 應在100〇/〇 DMSO中配製5倍於檢定中測試所需之最終濃度 的測試化合物儲備溶液。384孔板之測試孔中DMS〇之量將 為20%。向檢定板中添加1 8 # 1測試化合物等分試樣，隨後 53 201118094 添加35"1經預培育之受體/spA珠粒混合物，且最終添加 35川nM3H-E2。用塑膠密封器覆蓋檢定板，卩觀啊 離心1分鐘且在室溫下，於震盪器上平衡隔夜。第二天早 晨，以2000 rpm離心檢定柄5公4备b田7丨L 。 疋极3刀釦且用孔板閃爍計數器（例 如 PerkinElmer Microbeta 1450 Tdlux)量測。 能夠自受體置換3[Η]-Ε2之化合物的IC5〇值（抑制5〇% 之3 [H]-E2 Μ合所需之濃度）係用非線性四參數邏輯斯諦模 型（logistic model )來測定；b = ((bmax_bmin)/(1 + (I/IC5〇)S))+bmin，I為結合抑制劑之添加濃度，IC5Q為半最 大結合下抑制劑之濃度且s為斜率因子。Micr〇beta儀器產 生平均cpm (每分鐘計數）值/分鐘，且對偵測器之間的個 別變化作校正，從而產生校正之cpm值。 轉活化檢定1 :在用pERE-ALP及人類雌激素受體〇穩 定轉染之人類胚腎293細胞中的轉活‘化檢定 表現載體pMThER a含有缺失前導序列之野生型人類 雌激素受體α之插入序列。PERE-ALP報導體構築體含有分 泌型胎盤驗性磷酸酶（ALP)及卵黃蛋白原（vheii〇genin) 雄激素反應元件（ERE )之基因。以兩步轉染人類胚腎293 細胞。首先，產生用PERE-ALP報導體基因構築體及 pSV2-Neo (用於選擇）轉染之穩定純系混合物。其次，用 pMThER α及pKSV-Hyg抗性載體（用於選擇）轉染穩定純 系混合物。根據供應商之建議，使用Lipofectamine (Invitrogen )進行所有轉染。使用具有p]ERE_ALp與 pMThER α之所選純系進行轉活化檢定。 54 201118094 將細胞以每孔1 2500個細胞之密度接種於3 84孔板中 的含1 0%經葡聚糖塗佈且經木炭（DCC )處理之胎牛血清 (FBS )、2 mM L-麵胺醯胺及50 // g/ml慶大黴素之漢姆氏 F12 庫恩氏改良物（Ham’s F12 Coon's modification)(無粉 紅）中。在培育（37°C，5% C02) 24小時之後，去除接種 培養基且用20 // 1含1.5% DCC-FCS、2mM L-麩胺醯胺且補 充有100 U/ml青黴素及1〇〇 # g/mi鏈黴素之漢姆氏F12庫 恩氏改良物（無酚紅）替代。將所選化合物以3.3 pM至33 "Μ範圍内之12種濃度添加至各孔中。將化合物溶解於 100%二曱亞砜（DMSO )中且檢定中DMSO之最終濃度為 0.1%。在培育（37°C，5% C02) 72小時之後，藉由化學發 光檢定來檢定培養基之A LP活性；使1 〇 " 1細胞培養基之 卓分s式樣與1〇〇#1檢定緩衝液（〇.1 Μ二乙醇胺、1 mM MgCh)及 0.5 mM 3-(4-甲氧基螺 1，2-二氧雜環丁烷_3,2，_(51_ 氣）_二$衣[3.3.1.13,7]癸-4-基）笨基填酸二納（cspd ) (Tropix，Applied Biosystems )混合並且在 37°C 下培育 20 分鐘且在室溫下培育15分鐘，然後用wallac Microbeta Tnlux 1450-028 ( PerkinElmer)量測化學發光信號（每孔i 秒）。半最大有效濃度（ECsq)係根據以XLfit軟體2·〇版 (IDBS )或其後版本用四參數邏輯斯諦模型擬合成濃度·反 應資料之曲線來計算。 轉活化檢定2 :在用PERE2-ALP及人類雌激素受趙石 穩定轉染之人類胚腎293細胞中的轉活化檢定 文獻中對表現報導體載體PERE2-ALP及人類雄激素受 55 201118094 體 (hER/3 530 )之穩定 HEK293 細胞株（CRL-1573 ; 美國菌種保藏中心（American Type Culture Collection))的 產生已作描述（Mol Pharmacol 1998，54,105-1 12 ;

Endocrinology 2002，143，1 558-1561 )。 將細胞以每孔1 2500個細胞之密度接種於384孔板中 的含1 0%經葡聚糖塗佈且經木炭（DCC )處理之胎牛血清 (FBS)、2 mM L-麩胺醯胺及50" g/ml慶大黴素之漢姆氏 F12庫恩氏改良物（無酚紅）中。在培育（37°c，5〇/〇 c〇2 ) 24小時之後’去除接種培養基且用含1 5% dCC-FCS、2 mM L-麩胺醯胺且補充有loo u/ml青黴素及100以g/ml鏈黴素 之20 μ 1漢姆氏F1 2庫恩氏改良物（^酚紅）替代。將所選 化合物以3.3 pM至33从Μ範圍内之12種濃度添加至各孔 中。將化合物溶解於100%二甲亞砜（DMS0)中且檢定中 DMSO之最終濃度為〇.1%。在培育（37〇c，5% c〇2) 72小 時之後’藉由化學發光檢定來檢定培養基之alp活性；使 10 V 1條件培養基（conditi〇ned medium)之等分試樣與1〇〇 "1檢定緩衝液（〇·1Μ二乙醇胺、i mM MgC12)及〇 5 mM 3-(4-甲氧基螺二氧雜環丁烷_3,2,_(5，-氣）·三環 [3.3.1.13,7]癸-4-基）苯基磷酸二鈉（（^1)]〇)(1^〇1)]^，八卯1^(1 Biosystems)混合並且在37t下培育2〇分鐘且在室溫下培 月 15 刀在里然後用 Wallac Microbeta Trilux 1450-028 (PerklnElmer)量測化學發光信號（每孔1秒）。LCPS中 表現之ALP活性與由細胞表現之ALp的含量成正比。測試 化合物之半最大有效濃度（EG。）係根據以xLfit軟體2 〇 56 201118094 版（IDBS )或其後版本用四參數邏輯斯缔模型擬合成濃度 反應資料之曲線來計算。 在結合檢定1以及辕法·彳μ ^ 得/舌化檢疋1及轉活化檢定2中測 試實施例化合物。 貝施例1至實施例22之化合物展現以下一或多個 徵： ‘ ⑴在結合檢定”與雌激素受體α亞型之結合親和力 在IC5〇 1至1〇,〇〇〇ηΜ範圍内； ⑼在結合檢定1中與雌激素受㈣亞型之結合親和 力在IC50 1至l〇,〇〇〇 n]y[範圍内； ㈣在轉活化檢定1中對雌激素受體《亞型之效能在 EC5〇 1 至 10,000 nM 範圍内； (iv)在轉活化檢定2 φ 疋2中對雌激素受體石亞型之效能名 EC5〇 1 至 10,000 nM 範圍内。 本發明之較佳實施例化合物為在較低濃度下 激素受體亞型之效能右卜令如― 丁雌 範圍内的彼等化 合物。舉例而言，眚始仓，丨！ 6 Ϋ ^ ^1 7 1 、施例2、實施例5、實施例 6、貫她例7、實施例8、實施例1〇、實施❹、實 =7、實施例18、實施例19、實施例2。 : 例，化合物在轉活化檢定2中展現對雌激二 Θ亞i之u Ec5。1至則nM範圍内。 ，、又 本發明之較佳實施例化合物為在轉活化檢定 化檢定2令對雌激素受體卢亞型之 轉活 亞型的彼等化合物。舉例而言，在轉活化撿; 57

V 201118094 實施例2、實施例7、實施例10、實施例17、實施例18、 實施例1 9及實施例20之化合物展現對雌激素受體/5亞型 之選擇性為25或更高。 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 無 58

Claims (1)

1. 201118094 七、申請專利範圍： 1·一種式（I)化合物或其醫藥上可接受之酯 '醯胺、溶劑 合物或鹽，包括該酯或醢胺之鹽、及該酯、醯胺或鹽之溶 劑合物

   B 其中a、b、d&e之一表示氮，且a、B d&e中之其 他三者表示CR3、CR4及CR5 ; R1係選自由以下組成之群：氫、齒素、氰基、硝基、〇ra、 N(RB)2、-c(0)Cl.4 烧基、_s〇2Ci 4 烧基、Cl 6 烧基、Cw 稀 基、c2-6炔基、^ c“烷基、二齒Ci6烷基、三函c“烷基、 鹵 C2-6 烯基、二鹵 c2fi^ 其、r 2-6埤基、二鹵C2-6烯基、氰基^ 6烷 基、c丨-4烷氧基Cu烷基、C,。捲、K A r „ I3-8衣烷基、C3_8^烷基Cu6烷 基、笨基、节基及5-1〇 , 員雜裱基，其中該苯基、节基或雜 環基可未經取代或經1至3個^ 从、…. i 3個取代基取代’各取代基獨立 览基、c ρ Α Γ 南素、氰基、硝基、 況巷、Li·6烧基、c26嫌# η „ r ^ 6缔基、C2-6块基、南c,-6貌基、二函 Cl-6烧基及三鹵C!_6燒基； R2係選自由以下組成之群： β ▼鹵素、氰基、石肖基、〇Rc、N(Rb)2、 N(OH)2、-CHO、-CH=n ( )2 〇H、視情況經1 i 3個鹵素取代 59 201118094 之-CCCOCu 烷基、_s〇2Cl 4 烷基、_c(〇)NH_〇H、 -C(NH2)=N-OH ' -C(C02H)=N-0H ' -C(NH2)=NH ' -C(0-Ci.4 烷基）=NH、-C(NH2)=N-NH2、-NH-C、(NH2)=NH、-NH-C(O) NH2 ' -N = C(-NH-CH2CH2-NH-) ' -S-CN ' -S-C(NH2)=NH ' -S-C(NH2)=N-OH ' -C02H ' -CH2-CO2H ' -CH(0H)C02H ' -C(0)N(Rc)2 > S02N(Rc)2 . -C(0)-C(0)-NH2 ' -ch2nh- conh2、NHS02Rb、_c(0)C02H、so3h、ch2so3h 及 5-10 員雜環基，其中該雜環基可未經取代或經i至3個取代基 取代，各取代基獨立地選自由以下組成之群：0RA、函素、 氛基、破基、C,.6烷基、c2 6稀基、C2 6块基、自烧基、 二豳C丨-6烷基及三鹵c!_6烷基； 、 R、R、R、R、R7、R8&r9各獨立地選自由以下組成之 群：氫、0RA、齒素、氰基、硝基、c,-6烷基、c2-6烯基、 C:-6快基、齒Cl_6垸基、二齒Ci-6烧基及三函c“6院基； R各獨立地選自由以下組成之群：氫、k院基、C26婦基、 c2-6块基、c3-8環烧基、C3爾基Ci 6燒基、苯基、节美 及B:10員雜環基’各視情況經…個南素原子取代/ R各獨立地選自由以下組成之 r 比A s .虱、C丨-6烷基、C2-6烯基、 C2-6炔基、C3_8環烷基、c p | ^ . 坑基Ci-6烷基及5-10員雜逻 基’各視情況經！至3個南素原子取代；及.，、辰 Rc各獨立地選自由氫及c ^從基組成之群。 2. 如申請專利範圍第丨 化合物，其中E矣+条 A、B及D表示Cr3、cr4及cr5。 ”表不氮且 3. 如申請專利範圍第1 員之化合物，其中R2表示 60 201118094 氰基、-CH=N-〇H、-C(NH2)=N-OH 或-c(o)nh2。 4. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中R2表 示-C(NH2)=N-OH。 5. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中Rl表 不Cl·6烧基、C2-6烯基、C2-6炔基或5-10員雜環基，其中 "玄雜％基可未經取代或經丨至2個取代基取代，各取代基 為C 1 _6烧基。 6.如申請專利範圍帛5項之化合物，其+ r1表示 烯基或5-6員雜環基，其中該雜環基可未經取代或經1至2 個取代基取代，各取代基為C丨·6烧基。 •如申叫專利範圍第6項之化合物，其中R1表示3,5· 二甲基異腭唑|基、2,4_二甲基_噻吩_3基、2,5•二甲基吡 洛-1-基或 C(CH3)=C.CH3。 8’如刖述申請專利範圍中任-項之化合物，其中R3、 R及R5各表示氫。 9.如刖述申凊專利範圍中任一項之化合物，其中r6、 R HR9各獨立地選自氫及齒素。 1〇.如申μ專利範圍第1項之化合物，其中R1表示經兩 個c]_3烧基取代之$ g公 p2 . _ 貝方知雜環基’或R丨表示C2_6烯基； R 表示-CH=n-〇h 或 々一技 (NH2)=N-〇H ; E 表示氮；R3、R4 及 表1且R、j^、r8&r9各表示函素或氣。 "•如申請專利範圍第10項之化合物，其中以 二甲基異腭唑》4-基、2 4 _ m ，一甲基-噻吩-3-基、2,5-二曱基吡 口各-1-基或（：（(：Η3；Χ(：ίί Μ .Υ3 ’ R 表示-C(NH2) = N-OH ; Ε 表示 61 201118094 氮；R3、R4及R5各表示氫；且R6、R7、R8及R9各表示氫。 12.如申請專利範圍第1項之化合物，其為以下任一種 化合物： 2-(3,5-二曱基異腭唑_4_基）-1-(4-羥苯基）-1Η-吼咯并 [2,3-b]吡啶-3-甲腈； 2-(3,5-二甲基異聘唑-4-基）-Ν’-羥基-1-(4-羥苯基）-1Η-0比0各并[2,3-b]。比0定-3-曱脒（carboximidamide ); 2-(3，5-二曱基異聘。坐-4 -基）-1-(4 -輕本基）-1Η -π比0各弁 [2,3-b]吡啶-3-曱醯胺； 1_(4_羥苯基）-2-(吡咯啶-1-基）-1Η-°比咯并[2,3-b]吡啶 -3-曱腈； 2-((Z)-丁 -2-烯-2-基）-1-(4-羥苯基）-1Η-吼咯并[2,3-b]°比 啶-3-甲醛肟； 2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基）-1-(4-羥苯基）-1Η-吡咯并 [2,3-b]吡啶-3-曱腈； 2-((Z)-丁-2-烯-2-基）-1-(4-羥苯基）-1Η-。比咯并[2,3-b]口比 啶-3-甲腈； 1- (4-羥苯基）-2-(丙-1-烯-2-基）-1Η-。比咯并[2,3-b] °比啶 -3-曱腈； 2- ((順）-2,5-二甲基吡咯啶-1-基）-1-(4-羥苯基）-1Η-吡咯 并[2,3-b]吡啶-3-甲腈； 2-((Z)-丁 -2-烯-2-基）-Ν'-羥基-1-(4-羥苯基）-1Η-。比咯并 [2,3-b]吡啶-3-甲脒； 2-((Z)-丁 -2-烯-2-基）-1-(4-羥苯基）-1Η-α比咯并[2,3-b]。比 62 201118094 啶-3 -曱醯胺； Ν’ -羥基-1-(4-羥苯基）-2-(丙-1-烯-2 -基）-1Η-吡咯并 [2,3-b]吡啶-3-曱脒； 2-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基）-N1-羥基-1-(4-羥苯 基）-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-曱脒； Ν’-羥基-1-(4-羥苯基）-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3 -甲脒； 2-((順）-2,5-二曱基吡咯啶-1-基）-1-(4-羥苯基）-111-吡咯 并[2,3-b]。比啶-3-曱醯胺； 2-((順）-2,5-二曱基吡咯啶-1-基）-Ν’-羥基-1-(4-羥苯 基）-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲脒； 2-.(2,5-二曱基-1H-吡咯-1-基）-N·-羥基-1-(4-羥苯 基）-1Η-吼咯并[2,3-b]吡啶-3-甲脒； 2-(2,5-二甲基- ΙΗ-n比咯-1-基）-1-(4-羥苯基）-1Η-吼咯并 [2,3-b]吡啶-3-曱醛肟； 2-(2,4-二甲基噻吩-3-基）-Ν'-羥基-1-(4-羥笨基）-1Η-吼 咯并[2,3-b]吡啶-3-曱脒； 2-(2,4-二曱基噻吩-3-基）-1-(4-羥苯基）-1Η-吼咯并 [2,3-b]吡啶-3-曱醯胺； 2-(3,5-二曱基異腭唑_4_基）-Ν’-羥基-1-(4_羥苯基）-1Η-吡咯并[3,2-c]。比啶-3-甲脒； 2-(3,5-二甲基異聘。坐-4-基）-NL羥基-1-(4-羥苯基）-1Η-吡咯并[3,2-b]。比啶-3-曱脒； 或其醫藥上可接受之酯、醯胺、溶劑合物或鹽，包括該 酯或醯胺之鹽，及其該酯、醯胺或鹽之溶劑合物。 63 201118094 αι醫樂組成物，其包含如申請專利 項中任一項之化合物以及醫藥上可接受之载劑。至12 "·-種用作為醫藥品之如申請專利範圍 任一項之化合物。 至12項中 15.—種用於治療或預防與雌激素受體 或病症所關聯之病狀之如中請專利範圍第14項之^病 禋如甲吻專利範圍第！至12項十任 二途’其係用於製造用以治療或預防與雌激素受 關之疾病或病症所關聯之病㈣fn 〗7.-種治療或預防哺乳動物中與雌激素受 =病：病症的方法，其包含向該★乳動物投二 量之如申請專利範圍第4 12項中任 =有效 請專利範圍第13項之組成物。 ^物或如申 =-種呈經標記形式之如申請專利範圍第 二受的用途’其用作為診斷劑，用於診斷= 申-專利r目關之疾病或病症所關聯之病狀，或-種如 之==第1至12項中任一項之化合物或經標記形式 n其用作為於㈣:該㈣素受體之配體 的方法中之參考化合物。 又骽之配體 二·如申請專利範圍第14項之化合物、如申請專利範圍. 中盘雌激之音方法或如申請專利範圍第16或18項之用途，其 選自、.ί素文體活性相關之疾病或病症所關聯之該病狀係 二；質流失、骨折、骨質疏鬆症、軟骨退化症、子宮 、、位、子宮纖維瘤病、熱潮紅（h〇t flush)、LDL膽固 64 201118094 醇含量升高、心血管疾病、認知功能受損、年齡相關之輕 度認知障礙、大腦退化病症、再狹窄、男性女乳症 (gynecomastia )、血管平滑肌細胞增殖、肥胖症、失禁、焦 慮症、抑#症、近絕經期抑餐症 （perimenopausal depression )、分娩後抑鬱症、經前症候群、躁鬱症、癡呆症、 強迫行為、注意力缺乏症、注意力不足過動症、睡眠障礙、 煩躁（irritability)、衝動（impulsivity)、憤怒管理（anger management )、聽覺障礙、多發性硬化症、帕金森氏病 (Parkinson’s disease )、阿茲海默氏病（Alzheimer's disease )、予廷頓氏病（Huntington's disease )、肌萎縮性側 索硬化症、脊髓損傷、中風、自體免疫疾病、炎症、IBD、 IBS、性功此障礙、高企壓、視網膜變性、肺癌、結腸癌、 乳癌、子宮癌、前列腺癌、命名為膽管癌 (cholanglocarcin〇ma )之膽管癌症形式、良性前列腺肥大、 下泌尿道症候群、膀胱過動症、間質性膀胱炎、膀胱疼痛 症候群陰道萎縮、創傷癒合、慢性疼痛、敗血症、發炎 !生及神經性疼痛、卵巢癌、黑素瘤及淋巴瘤。 八、圖式： 益 ”》、 65