TW201113264A - Stereoselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols - Google Patents

Description

201113264 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於經二氟甲基取代之特定醇類的立體選擇性 合成。 【先前技術】 式（I)之經三氟甲基取代之醇類已描述為結合至糖皮質激 素受體之配位體。此等化合物為治療許多由糖皮質激素受 體功能調節之疾病(包括發炎性病症、自體免疫性病症及 過敏性病症）的可能治療劑。此等化合物之實例描述於美 國專利第 7,268，152號；第 7，189,758 號；第 7，186,864號； ^ 7,074,806 ^ ； ^ 6,960,581 ¾¾ ； ^ 6,903,215 E ; 3. % 6,858,627號中’該等專利各自之全文皆以引用的方式併入 本文中，且在下文中稱為「經三氟甲基取代之醇類的專利 申請案（the TrifluoromethyNSubstituted Alc〇h〇1 Applications) j 〇

R3 OH

R5 (i) 在此項技術中眾所熟知，特定化合物之對映異構體可具 有不同生物學性質，包括功效、毒性及藥物動力學性質。 因此’通常需要投與某—外消旋治療性化合物之一種對映 異構體。 上文引用之專利申請案中揭示之合成方法描述外消旋產 I48502.doc 201113264 物之合成。對映異構體之 日ϋ 1 v 離輅由對掌性HPLC來實現，

且T藉由分離對映里播M M其他習知方法來實現。然而， 對掌性HPLC及其他對映異爐 M „ 、、冓體刀離方法一般不適於大規 模製備早一對映異構體 几入& ㈣因此，將非常需要用於製備此等 化合物的立體選擇性合成。 本發明揭卜種立料擇性合成較q(x)或式（χ，)化 合物的方法，

該等化合物為合成對映異構性純之式⑴化合物的關鍵中間 體。 關鍵步驟涉及非對映立體選擇性添加對掌性亞砜陰離子 至二氟甲基酮以形成對掌性β_羥基·β_三氟f基亞砜加合 物。在文獻中，存在有限的關於此類對氟化酮之非對映立 體選擇性加成的實例’例如P. Bravo等人，j Chem· s〇c.，

Perkin Trans. I 1995, 1667 ; P. Bravo等人，j· 0rg. chem_ 1990，55，4216 ; C. Mioskowski及 G. Solladie，Tetrahedron 1980，36，227。在此等實例中’作者並未將此等加合物轉 化成相應對掌性環氧化物。A. Arnone等人，丁etrahedron Lett. 1996, 37, 3903,描述合成對掌性β-羥基·β·三氟甲基硫 醇醚及其後續轉化成對掌性經三氟甲基取代之環氧化物的 酶促還原法。 148502.doc 201113264 【發明内容】 本發明係關於一種立體選擇性合成式（X)或式（X，）化合物 之方法，

其中： R1 為經一至三個取代基取代之芳基， 其中R1之各取代基獨立地為(3丨-(：5烷基、C2-C5烯基、 C2-C5炔基、CrCs烷氧基、CVC5烧氧羰基、胺基羰 基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、Cl-C5烷氧羰 基胺基、胺基磺醯基、烷基胺基磺醢基、c^-Cs 一烧基胺基續醯基、函素、經基、缓基、氰基、三 氟曱基、二I曱氧基、石肖基或烧硫基，其中硫 原子經氧化成亞硬或ί風，且 R2及R3各自獨立地為氫或Cl_c5烷基， 該方法包含： (a)在適合之溶劑中使式（A)之三氟乙醯胺（其中r，&r"各 自獨立地為視情況經0*N取代之Ci_C5烷基）（例如嗎啉 醯胺或Weinreb醯胺）與帶有“及R3之溴化乙烯基鎂反 應，得到式（B)之三氟曱基烯酮 148502.doc 201113264 R" R2^ 构Br R Ο

Β '在適合之溶劑令使式(Β)之三氟尹基浠嗣與自有機金』 式《丨R R Μ(其中μ為Li或MgX)與銅鹽cux(其中χ ^ C1、&、；[或⑶)產生的適合之有機銅言式劑反應，形a 式（C)之酮 '

CuX B C (c)在適合之溶劑中使式（c)之酮與對掌性亞砜陰離子^ (D)或（D·)(其中R為烷基或芳基且μ為相對陽離子、u 應’分別製備式（Ε)或（Ε，）化合物

〇 II M、 ..S、 R\ CF, R-

C

'R

R

E_ (d)在適合之溶劑中使式（E)或（E')之亞碾還原，分別獲得 式（F)或（F’）化合物 148502.doc 201113264

(e)在適合之溶劑中使式（F)或（F,)化合物環化’分別形成 式（X)或式（X，）之環氧化合物

本發明之另—態樣包括一種立體選擇性合成式⑻或式 (X')化合物之方法，其中： r1 為經一至三個取代基取代之芳基， 其中R1之各取代基獨立地為Cl_C5烷基、C2_C5烯基、 CVC5、Cl-C5烷氧基、C,_C5烷氧羰基、胺基羰基、 烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、_素、羥基、羧 基、氰基、三氟曱基、三氟甲氧基或C1_C5烷硫基， 其中硫原子經氧化成亞砜或砜，且 R2及R3各自獨立地為CrCs烷基， I48502.doc 201113264 該方法如上文所闡述’其中' R2及R3如所規定。 在本發明之一態樣中’步驟（a)之適合之溶劑為二乙醚、 二丙醚、二異丙醚、二丁醚、四氫呋喃（THF)、乙二醇二 甲醚（DME)、第三丁基曱醚（MTBE)，或其混合物，較佳為 二乙或四氫咬喃。 在本發明之一態樣中’步驟（b)之適合之溶劑為二乙 謎、二丙醚、二異丙醚、二丁醚、THF、DME、MTBE、 曱苯’或其混合物，較佳為二乙醚或THF。 在本發明之一態樣中，步驟（b)之適合之Μ為Li或MgX， 其中X為Cl、Br或I。 在本發明之一態樣中’步驟（c)之適合之溶劑為二乙醚、 二丙醚、二異丙醚、二丁醚、THF、DME、MTBE、甲 苯，或其混合物，較佳為二乙趟或THF。 在本發明之另一態樣中，對掌性亞砜陰離子源D或D，係 自相應中性亞礙前驅體與選自以下之驗所產生：二異丙基 胺基鋰（LDA)、六甲基二矽烷胺基鈉（NaHMDS)、六甲基 一石夕烧胺基經（LiHMDS)、六曱基二石夕烧胺基卸 (KHMDS)、氫化鈉、氫化鉀、正丁基鋰、曱基鋰、漠化乙 基鎂及溴化甲基鎂。 在本發明之又一態樣中’步驟（d)之還原係使用選自氫 化链銘（LAH)、虱化一異丁基铭（DIBAL)或65 v/t·%之雙（2_ 曱氧基乙氧基）氫化鋁鈉之甲苯溶液（Red-Al®)的還原劑來 實現’或使用選自三氟乙酸酐/碘化鈉（P· Brav〇等人，j

Org· Chem.，1992，57，2726)、三氟乙酸酐/2,4,6-三甲基，3比 148502.doc 201113264 啶（P. Bravo等人，j 〇rg Chem，199〇, ％ 42i幻或氣化氫 之乙醇'合液（J.L· Garcia Ruano等人，j. 〇rg· chem. 1994, 59, 533)之其他條件來實現。 a在本發明之又一態樣中，當用還原劑（諸如上列氫化鋁 忒4 )進仃還原步驟（句時，適合之溶劑為二乙醚、甲苯、 THF、MTBE、己烷，或其混合物。 在本發明之另-態樣t，步驟⑷中使用絲化劑，較佳 為選自蛾代甲炫、邊代甲炫及蛾代乙貌之院基齒化物或 選自四I賴三甲基氧鑌、六㈣酸三甲基氧鏽、四氣侧 酸三乙基氧鑌、六氟磷酸三乙基氧鏽及六氯銻酸三乙基氧 鑌之三烷基氧鏽試劑。 在本發明之又一態樣中，步驟⑷之環化係用適合之有機 驗或無機鹼（較佳為三乙胺（TEA)、二異丙基乙胺（diea)、 吡啶、一曱基吡啶、氫化鈉、氫化鉀、碳酸鉀或碳酸鈉） 來實現。 在本發明之又一態樣 烷、氣仿、二氯乙烷、 醋，或其混合物。 在本發明之又一態樣 環氧化物。 中，步驟（e)之適合之溶劑為二氣曱 THF、二乙醚、曱苯、笨、乙酸乙 中，此方法可用來製備對映異構性 包括一些或包括所有 應注意到本發明應理解為不包括 此荨各種態樣的各種組合。 【實施方式】 所使用之術語及慣例的定義 148502.doc -10· 201113264 本文未特別定義之術語應給出將由熟習此項技術者根據 本發明及上下文對其給出的意義。然而，除非有相反規 疋’否則如說明書及隨附申請專利範圍中所用，以下術語 具有所指示之意義且遵循以下慣例。 A.化學命名、術語及慣例 在下文定義之基團（group/radical)或部分中，通常在基 團之則規定碳原子之數目，例如，Ci_c]〇烷基意謂具有1至 1 0個碳原子之烷基。應用於任何含碳基團之術語「低碳」 意謂在適於基團時含有丨至8個碳原子之基圑（亦即，環狀 基團必須具有至少3個原子以構成一個環）。一般而言，對 於包含兩個或兩個以上亞基之基團，最終命名基團為基團 連接點’例如「烷基芳基」意謂式Alk_Ar_之單價基團， 而「芳基烷基」意謂式Ar_Alk•之單價基團（其中Alk為烷基 且Ar為芳基）。另外’在適當二價基團處使用表示單價基 團之術語應解釋為表示各別二價基團，且反之亦然。除非 另有規定，否則以術語之習知定義為準，且在所有式子及 基團中假定且達成習知穩定原子價。 術语「烷基」意謂分支鏈或直鏈飽和脂肪烴單價基團。 此術語之實例為諸如甲基、乙基、正丙基、丨_甲基乙基（異 丙基）、正丁基、正戊基、u-二曱基乙基（第三丁基）及其 類似基團之基團。其可縮寫為「Alk」。 術語「烯基」意謂含有至少一個碳-碳雙鍵之分支鏈或 直鏈脂肪烴單價基團。此術語之實例為諸如乙烯基、丙烯 基、正丁烯基、異丁烯基、3_甲基丁_2_烯基、正戊烯基、 148502.doc 201113264 庚烯基、辛烯基、癸烯基及其類似基團之基團。 術語「炔基」意謂含有至少一個碳-碳參鍵之分支鏈或 直鏈脂肪烴單價基團。此術語之實例為諸如乙炔基、丙炔 基、正丁炔基、2-丁炔基、3_甲基丁炔基、正戊炔基、庚 快基、辛炔基、癸炔基及其類似基團之基團。 術語「伸烷基」意謂具有所規定數目之碳原子之分支鏈 或直鏈飽和脂肪烴二價基團。此術語之實例為諸如亞甲 基、伸乙基、伸丙基、伸正丁基及其類似基團之基團且 在本文中可替代地及等效地表示為_(烷基）_。 術語「伸烯基」意謂具有所規定數目之碳原子及至少 一個碳-碳雙鍵的分支鏈或直鏈脂肪烴二價基團。此術語 之實例為諸如伸乙烯基、伸丙烯基、伸正丁烯基及其類 似基團之基團，且在本文中可替代地及等效地表示為_(烯 基）-〇 術語「伸炔基」意謂含有至少一個碳_碳參鍵之分支鏈 或直鏈脂肪烴二價基團。此術語之實例為諸如伸乙炔 基、伸丙炔基、伸正丁炔基、2_伸丁炔基、3_甲基伸丁炔 基伸正戊炔基、伸庚炔基、伸辛炔基、伸癸炔基及其 颏似基團之基團，且在本文中可替代地及等效地表示 為快基）-β 術語「烧氧基」意謂式Alk〇·之單價基團，其中Aik為烷 基。此術語之實例為諸如曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙 氧基、丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基及其類 似基團之基團。 148502.doc 12 201113264 術語「烷氧羰基」意謂式AlkO-C(O)-之單價基團，其中 Aik為烷基。例示性烷氧羰基包括曱氧羰基、乙氧羰基、 第三丁氧羰基及其類似基團。 術語「烷氧羰基胺基」意謂式R0C(0)NH-之單價基團， 其中R為低碳烷基。 術語「烷基羰基胺基」或「烷醯基胺基」意謂式 AlkC(0)NH-之單價基團，其中Aik為烷基。例示性烷基羰 基胺基包括乙醯胺基（CH3C(0)NH-)。 術語「烷基胺基羰氧基」意謂式AlkNHC(0)0-之單價基 團，其中Aik為烷基。 術語「胺基」意謂-NH2基團。 術語「烷基胺基」意謂式（Alk)NH-之單價基團，其中 Aik為烧基。例示性烧基胺基包括曱基胺基、乙基胺基、 丙基胺基、丁基胺基、第三丁基胺基及其類似基團。 術語「二烷基胺基」意謂式（Alk)(Alk)N-之單價基團， 其中各Aik獨立地為烷基。例示性二烷基胺基包括二甲基 胺基、曱基乙基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基、乙基丙 基胺基及其類似基團。 術語「胺基羰基」、「烷基胺基羰基」或「二烷基胺基 羰基」意謂式R2NC(0)-之單價基團，其中R獨立地為氫或 烧基。 術語「經取代之胺基」意謂式-NR2之單價基團，其中各 R獨立地為選自氫或所規定之取代基的取代基（但其中兩個 R不能皆為氫）。例示性取代基包括烷基、烷醯基、芳基、 148502.doc 201113264 芳基烷基、環烷基、雜環基、雜芳基、雜芳基烷基及其類 似基團。 術語「烷氧羰基胺基」意謂式AlkOC(0)NH-之單價基 團，其中Aik為烷基。 術語「鹵素」或「鹵素基團」意謂氟基、氣基、溴基或 碘基。 術語「鹵」意謂基團之一或多個氫原子經鹵素基圑置 換。 術語「烷硫基」意謂式AlkS-之單價基團，其中Aik為烷 基。例示性基團包括曱硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫 基、正丁硫基及其類似基團。 術語「石黃酿基」意謂式-S〇2_之二價基團。 術語「胺基磺醯基」、「烷基胺基磺醯基」及「二烷基 胺基磺醯基」意謂式R2N-S02-之單價基團，其中R獨立地 為氫或烷基。 術語「芳基」意謂具有單環（例如苯基或伸苯基）或多個 稠環（例如萘基或蒽基）的6至14個碳原子之芳族碳環單價或 二價基團。除非另有規定，否則芳基環可連接在產生穩定 結構之任何適合之碳原子處，且若經取代，則可在產生穩 定結構之任何適合之碳原子處經取代。例示性芳基包括苯 基、奈基、恩基、并基、印滿基、印基、聯苯基及其類似 基團。其可縮寫為「Ar」。 術語「本發明化合物」及等效表達意欲包涵如本文描述 之式（I)化合物，當上下文允許時，包括其互變異構體、前 148502.doc •14· 201113264 藥、鹽’尤其醫藥學上可接受之鹽、及溶劑合物及水合 物特定之式⑴化合物在美國專利第69〇3215號、美國專 利申請案公開案第2005/01 76706號及美國專利申請案公開 案第2_/〇325988號中揭示，且此等中請案之全文各自以 引用的方式併人本文t。-般且較佳而言，本發明化合物 及表示本發明化合物之式子應理解為僅包括其穩定化合物 且排除不穩定化合物，即使可認為在字面上化合物式子包 涵不穩定化合物。類似地，無論中間體本身是否被主張， 提及中間體時意欲當上下文允許時包涵其鹽及溶劑合物。 為清楚起見’當上下文允許時，有時本文中指示特定情 況’但此等情況為純說明性的且當上下文允許時，不欲排 除其他情況。 術語「可選」或「視情況」意謂隨後描述之事件或情形 可能發生或可能不發生，且該描述包括該事件或情形發I 之情況以及其不發生之情況。舉例而言，「視情況經取代 之芳基」意謂芳基可能經取代或可能未經取代且該描述包 括經取代之芳基及不具有取代基之芳基。 術語「穩定化合物」<「穩定結構」意謂在自反應混合 物分離至適用之純度、及調配成有效治療劑或診斷劑時足 夠穩定存在的化合物。舉例而言，會具有「懸空價鍵 (dangling valency)」或為碳陰離子（carban丨之化合物並 非為本發明所涵蓋之化合物。 術語「經取代之」意謂’基團或部分之原子上的任何_ 或多個氫（無論是否特定表示）經選自所指示之取代基群組 148502.doc -15- 201113264 之取代基置換’其限制條件為不超過該原子之正常原子價 且該取代產生穩定化合物。若顯示至取代基之鍵與環中連 接兩個原子之鍵交又，則該取代基可能鍵結至該環之任何 原子上。當所列出之取代基未指示該取代基鍵結至化合物 之其餘部分所經由之原子時，則該取代基可能經由該取代 基中之任何原子鍵結。舉例而言，除非另有規定，否則當 取代基為哌嗪基、哌啶基或四唑基時，該哌嗪基、哌啶基 或四唑基可經由該哌嗪基、哌啶基或四唑基中之任何原子 鍵結至本發明化合物之其餘部分。一般而言，當任何取代 基或基團在任何組份或化合物中出現一次以上時，其在每 次出現時之定義與其在所有其他出現時之定義無關。然 而’該等取代基及/或變數之組合僅在該等組合產生穩定 化合物時方可允許。 在一特定實施例中，術語「約」或「大約」意謂在給定 值或範圍之20〇/〇以内，較佳地在1 〇%以内，且更佳在5%以 内。 本文描述之各反應之產率表示為理論產率之百分比。 實驗實例 本叙明提供製造式（X)或（X')化合物之方法。除非另有規 定，否則在所有流程中下文之式子中r1至R3具有[發明内 '、]ί5刀中R至R之意義。在製備本發明化合物中所使用 之中間體或為市售的或易於由熟習此項技術者已知之方法 製備。 弋（I)之環氧化物為合成特定外消旋之式⑴化合物之關 148502.doc -16- 201113264 鍵中間體，如Daniel Kuzmich等人，美國專利申试电、 τ明案公開 案第2004/0162321號中所述，該案以引用之方式併入本文 中。在驗存在下用親核試劑r5h處理式（11)之環氡化物使 . 環乳化物開環以得到外消旋（I)，如下文流程I中所示

流程I 如下文流程II中所示 體之立體選擇性合成。 進行環氧化物（II)之單—對映異構

148502.doc •17· 201113264

R

流程II

如流程II中所說明，在適合之溶劑中使式A之三氟乙醯 胺與帶有R2及R3之溴化乙烯基鎂反應，得到式B之三氣甲 基烯酿I。在適合之溶劑中使式B之三氟曱基烯酮與自有機 金屬试劑R5R Μ(其中Μ為Li或MgX)與銅鹽CuX(其中又為

Cl、Br、I或CN)產生的適合之有機銅試劑反應，形成式c 之酮。 如流程II中所說明，在適合之溶劑（諸如THF)中在適合 之鹼（諸如LDA)存在下使式C之酮與對掌性亞砜陰離子源Qd 反應’得到式E化合物。用適合之還原劑還原以之亞砜得 到式F化合物。在適合之溶劑（諸如二氣甲烷）中在適合之 驗（諸如石炭酸則存在下纟式F化合物與諸如四㈣酸三甲 基氧鑷之試劑反應，得到式（X)之户s^ 之％氧化物，其為環氧化 物（II)之皁一對映異構體。可進行采首如s虛 仃頦似反應以製造式（X，）之 另一對映異構體。 隨後可藉由式（X)或式（X·)化合物（其為式（11)之對映異構 性純環氧化物）與適m 1或碳親核試劑（r5h)之反 應來製備所要的式（I)之對映異構體。 148502.doc 201113264 最佳反應條件及反應時間可視所使用之特定反應物而變 化。除非另有說明，否則溶劑、溫度'壓力及其他反應條 件可容易地由一般技術者選擇。另外，若上之取代 基在S亥方法之反應條件下不相容’則可按需要使用容易地 由一般技術者選擇之試劑及條件進行此等基團的保護/脫 保護，參見例如T.w. Greene 及 Ρ·0·Μ. Wuts，pr〇tective

Groups in Organic Synthesis, New Y〇rk： John Wiley & Sons (1999)及其中所引用之參考文獻。舉例而言，經基可 經保護為甲基醚且用試劑（諸如二氣曱烷中之三漠化删）在 適當階段脫保護。實驗實例部分中提供特定程序。通常， 必要時’反應進程可藉由高效液相層析法（HPLC)或薄層層 析法（TLC)監測’且中間體及產物可藉由石夕黟上之層析法 藉由再結晶及/或蒸镏來純化。 合成實例 以下為說明本發明之方法的代表性實例。在Supelco SUPELCOSIL™ ABZ+Plus 官柱（4.6 mmxlO cm)上，以 5% 乙腈/95。/。水/0.05% TFA至100%乙腈/〇 05〇/() TFA之梯度溶 離15分鐘’進行用於測定非對映立體選擇性的hplc，隨 後保持於100。/。乙腈/0.05°/。TFA 5分鐘。提及溶液之濃縮或 蒸發係指在旋轉蒸發器上濃縮。 實例1 :合成2-[1，1-二甲基-2-((R)-2-三氟甲基環氧乙烷基） 乙基]-苯甲酸 148502.doc 201113264

0.1 當量Cul;85%

LDA, THF, -55 °C 45%

h2nso3h, NaCI02

MeCN, 0-20 °C

TFAA, Nal 丙嗣 -50 °C 96%

OsO小 NMO 丙P] 隨後Nal04, H20 78% 1,1,1-三氟-4-甲基戊-3-烯-2-酮 將溴化2-曱基-1-丙烯基鎂（於THF中0.5 Μ，2.4 L，1.2 mol)冷卻至5°C。經30分鐘逐滴添加N-甲氧基-N-甲基三氟 乙醢胺（130.8 mL，1.08 mol)至格林納溶液（Grignard solution)。使反應混合物在20°C至25°C下攪拌3小時。將反 應混合物冷卻至5°C且以300 mL濃HC1經30分鐘逐滴處理， 保持溫度在5°C至20°C之間。進一步用900 mL水及600 mL 十二烷稀釋反應，且分離各層。有機相經975 mL水與225 mL曱醇（MeOH)之溶液洗滌四次，隨後以1 L水洗滌，且最 終經4A分子篩（50 g)乾燥12小時。將溶液濾除分子篩且在 150 mmHg下蒸餾（浴劑溫度達至135°C)，得到呈THF中黃 色溶液之1，1，1-三氟-4-甲基戊-3-烯-2-酮（分析為245.9 g， 產率 64%)(約 60至 70 wt·%)。 1，1，1-三氟-4-甲基-4-(2-乙烯基苯基）戊-2-酮 148502.doc -20- 201113264 向300 mL THF中之鎂金屬旋屑（ΐ4·〇 g，〇 565 m〇丨）中添 加碘（150 mg)。在室溫下攪拌混合物3〇分鐘。添加大約 mL 2 -漠本乙稀（101.7 g，0.539 mol)於 1〇〇 THF 中·>、、六 液。反應混合物之溫度在5分鐘内升高至57。匚，同時破顏 色消失。經1小時40分鐘逐滴添加其餘2_溴笨乙稀溶液， 保持反應混合物之溫度在59°C至67°C之間。將反應混合物 在67°C至69°C下再加熱1小時，冷卻至室溫，且滴定為 0.965 Μ ° 在另一燒瓶中’添加碘化亞銅（CuI；)(l.〇 g，5 mmol)、THF(200 mL)及 1，1，1-三氟-4-曱基戊-3_ 烯-2 ·酮 (90.45 g ’ 74.3 wt.% ’ 0.442 mol)。黃色渾濁毁液冷卻至 _ 2 4 C且經1小時以格林納溶液處理，在添加期間保持溫度 低於-10 °C。將反應混合物在-10 °C至-5 °C下再搜;拌2小時， 用3 00 mL飽和氯化銨（NHfl)溶液、隨後用2〇〇 mL乙酸乙 酯淬滅，攪拌1 〇分鐘，且分離各層。有機相經2〇〇 mL飽和 ΝΗβΙ溶液、隨後經200 mL鹽水洗滌，且最終在真空下濃 縮成黃色液體。將此粗產物溶解於250 mL庚烧中，經由 CELITE®助濾劑墊過濾，且在真空下濃縮得到呈淡黃色液 體狀之1，1，1-三氟-4-甲基-4-(2-乙烯基苯基）_戊-2-酮（125.7 g，76_3 wt.°/〇，產率 85%)。 (S)-l，l，l-三氟-4-甲基-2-(甲苯-4-(R)-亞磺醯基甲基）-4-(2-乙烯基苯基）戊-2·醇 將1-((R)-曱烷亞磺醯基）-4-曱基苯（100.5 g，0.652 mol) 於700 mL THF中之溶液冷卻至-65°C。經1小時50分鐘逐滴 148502.doc •21 · 201113264 4、加二異丙基胺基鋰（LDA)(於環己烷中1.54 Μ，457.0 mL，〇·7〇4 mol)。在-65°C下攪拌反應混合物0.5小時。經2 小時45分鐘逐滴添加丨，1，1·三氟-4-甲基-4-(2-乙烯基苯基） 戊-2-酮（206.55 g，78_5 wt·%，G.632 m。】）於 40G mL THF 中 之溶液，保持溫度低於-65°C。在-65°C下攪拌反應混合物 3 〇分鐘’用400 mL·半飽和鹽水淬滅，且升溫至室溫。分離 各層且以35〇 mL EtOAc萃取水相。合併之有機相在真空下 濃縮成濃稠黃色油狀物。矽膠上之層析法（含5_5〇% Et0Ac 之己烷）得到呈白色固體狀之所要亞砜（117 〇 g，45%)。 (s)-l，l，l-三氟-4-甲基_2_(甲苯_4·硫甲基）-4(2乙烯基苯 基）戊-2-醇 藉由碳酸鈉（90.4 g)溶於270 mL水中製備碳酸鈉溶液。 藉由亞硫酸鈉（53.8 g)溶於220 mL水中製備亞硫酸鈉溶 液。上述亞砜（70,0 g，171 mm〇1)及碘化鈉（76 7 g , 512 mmol)於910 mL丙酿|中之混合物在Tjnt=2(rc至22<>c攪拌3〇 分鐘，得到均勻溶液。該溶液經〇 5小時緩慢冷卻至Tw= -57C，得到可搜拌之混合物。以維持丁⑹^沉至—贼之 速率，.呈2 5刀在里向此混合物中逐滴添加三氟乙酸酐（1丄9 mL ’ 179 g，853 mm〇1)。所得深綠色-藍色混合物在Tin产 -60°C至-52°C攪拌20分鐘，此時HpLC(22〇 nm)顯示起始亞 礙完全祕。以維持Tint<_2Gt之速率添加亞硫酸納溶液 淬滅反應，耑要1 0分鐘。將反應物升溫至Tint=_丨51。以 雉持Tint=-5°C至5°c且控制氣體釋放之速率在混合物中裝 入碳酸鈉溶液。添加碳酸鈉需要4〇分鐘。混合物用42〇爪二 148502.doc -22- 201113264 己烧稀釋’且允許升溫至Tint=20°C並在此溫度攪拌2〇分 鐘。水層分離且以兩份420 mL己院萃取。合併之有機部分 經硫酸鎂（MgS〇4)乾燥，過遽，且在真空下濃縮，得到％ wt.%(68.6 g，96%)所要硫化物，呈濃稠油狀物。 (R)-2-[2 -曱基-2-(2 -乙烯基苯基）丙基]·2-三氟曱基環氧乙院 藉由碳酸鉀（68 g)溶於2 1 0 mL水中製備碳酸鉀溶液。將 先前步驟中獲得之硫化物（94 wt_%，68.1 g，162 mmo】）溶 於100 mL二氯甲烷（CH2C12)中，且在氬氣下於丁^ = 2〇。〇_ 22°C經3分鐘添加至四氟硼酸三甲基氧鑌（29 4 g，ι95 mmol)於400 mL二氣曱烷中之懸浮液中。所得燈色不勻相 反應物在上述溫度攪拌3小時’此時HPLC(220 nm)顯示起 始硫化物完全消耗。在反應物中裝入碳酸鉀溶液經j分 鐘。混合物在Tint=20°C至22t攪拌1小時，此時ΗΡΙχ(22〇 nm)顯示中間體完全消耗。反應物用400 mL水稀釋，且用 一份400 mL及兩份200 mL氣仿萃取。合併之有機萃取物經 硫酸鎂乾燥’過濾’且在真空下濃縮成油狀物。油狀物溶 解於250 mL曱醇中’且以維持至25°C之速率以過 氣化鼠（於水中30 wt.% ’ 83 mL ’ 8 1 1 mmol)逐滴處理。將 反應物置於水浴中且在Tint=20°C至27°C授拌7小時，此時 由HPLC(220 nm)觀測到副產物曱基對曱苯硫醚完全氧化成 甲基對曱苯基亞砜。反應物用450 mL己烷稀釋，且用兩份 4〇0 mL及一份200 mL水洗。水性洗液丟棄且不與後續洗液 合併。有機部分經兩份200 mL亞硫酸鈉水溶液（丨〇 wt %) 洗’經硫酸鎂乾燥’過濾’且在真空下濃縮，得到9 5 148502.doc -23- 201113264 wt.%(44.8 g，97%)所要環氧化物（R)-2-[2-甲基·2_(2乙烯其 本基）丙基]-2 -三氟曱基環氧乙烧，呈油狀物。 二甲基-M(R)_2_三氟甲基環氧乙烷基）乙基】苯甲醛 在氮氣下於Tint=2(TC -22°C向（R)-2-[2-甲基_2·(2_乙稀基 苯基）丙基]-2-三氟曱基環氧乙烷（94.7 wt.〇/。，44丨g , 155 mmol)於415 mL丙酮中之溶液中添加n-甲基嗎啉_N氧化物 (36_2 g，309 mmol)，隨後添加四氧化餓（於第三丁醇中2 5 wt.%’ 38.8 mL’ 31.44 g’ 3.09 麵〇1)。所得深橙色溶液 授拌2.5小時’此時由HPLC(220 nm)觀測到起始環氧化物 完全消耗。在Tint=20°C -22°C向反應物中添加過碘酸鈉 (49.6 g，23 2 mmol) ’隨後添加166 。混合物授拌J 8 小時’此時再向反應物中添加過碘酸鈉（8 3 g，39 mmol)。混合物攪拌30分鐘，此時由HPlc(220 nm)觀測到 中間體一醇完全消耗。反應物經460 mL乙酸乙酷稀釋，且 以460 mL水、51 mL鹽水（5 wt·%)洗。水性部分合併且用 370 mL乙酸乙酯萃取。合併之有機部分以5丨5 mL鹽水（5 wt.%)、兩份414 mL亞硫酸鈉水溶液（10 wt.%)洗，經硫酸 鎮乾燥，過濾’且在真空下濃縮，得到72 wt%(46 g，78%) 所要酸2-[l，l-二甲基-2-((R)-2-三氟曱基環氧乙烷基）乙基] 苯曱醒·，呈油狀物。 2-[1，1-二曱基-2_((R)-2_三氟甲基環氧乙烷基）乙基]苯曱酸 在Tint=0°c至2°c，向2-[1，1-二甲基-2-((R)-2-三氟曱基環 氧乙烷基）乙基]苯曱醛（72 wt.0/。，44.4 g，117 mmol)於200 mL乙腈中之溶液中添加溶於12〇 mL水中之胺基磺酸（π.5 M8502.doc 24· 201113264 g 176 mmo丨）。以維持Tint=l〇°C至19°c之速率經10分鐘向 上述溶液中逐滴添加溶於120 mL水中之亞氣酸鈉（19.9 g， 176 mmol)撥拌所得黃色混合物5分鐘，此時在30分鐘内 將反應升溫至Tint=17t：。HPLC(220 nm)顯示所要之羧酸， 2-[1，1-二曱基_2-((R)_2-三氟甲基環氧乙烷基）乙基]苯曱酸 與起始醛之面積比大於20:1。反應經350 mL乙酸乙酯稀 釋’經兩份1 〇〇 mL鹽水（1 0 wt.%)洗滌’經硫酸鎂乾燥、.過 濾且在真空下濃縮，得到呈油狀物之所要羧酸。 以類似方式合成2-[1，1-二甲基-2_((R)_2-三氟甲基環氣乙 烷基）乙基]-5-氟苯甲酸。 148502.doc -25-

Claims (1)

1. 201113264 七、申請專利範圍： 1. 一種立體選擇性合成式（X)或式（X，）化合物之方法，

   其中： r1 為經一至三個取代基取代之芳基， 其中R1之各取代基獨立地為Ci_C5烷基' c2_C5烯 基、c2-c5炔基、CVC5烧氧基、Cl-C5院氧羰基、 胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、 cs烷氧羰基胺基 '胺基磺醯基、Ci_c5烷基胺基磺 醯基、C!-C5二烷基胺基磺醯基、鹵素、羥基、羧 基、氰基、二氟曱基、三氟甲氧基、硝基或C丨-c5 烷硫基，其中該硫原子氧化成亞颯或砜，及 R2及R3各獨立地為氫*C]_C5烷基， 該方法包含： 各獨立地為視情況

   A B (a)使式（A)之三氟乙醯胺（其中ri&r 148502.doc 201113264 (b)使該式（B)之三氟曱基烯酮與由有機金屬試劑 R5R4M(其中Μ為Li或MgX)與銅鹽CuX(其中X為C1、 Br、I或CN)產生的適合有機銅試劑在適合溶劑中反 應，形成式（C)之酮

   (c)使該式（C)之酮與對掌性亞砜陰離子源（D)或（d，）（其中 R為院基或芳基及Μ為相對陽料）在適合溶劑中反 應，分別製備式（Ε)或（Ε，）化合物

   ()使該式⑻或（E’）之亞硬在適合溶劑中還原，分別獲 得式（F)或（F1)化合物

   148502.doc 201113264

   (e)使該式（F)或（F')化合物在適合溶劑中環化，分別形成 式（X)或式（X，）之環氧化合物

   2. 如請求項1之方法，其中： R1 V, 马經一至三個取代基取代之芳基， 其中之各取代基獨立地為Ci_C5烷基、c2_c;烯 基、c2-c5、C,-C5烧氧基、Cl_Cj氧羰基、胺基 &基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、鹵素、 羥基、羧基、氰基、三氟曱基、三氟甲氧基或(:丨_ 2 Cs烷硫基，其中該硫原子氧化成亞砜或砜，及 R及尺3各獨立地為Ci_C3烷基。 3. 如請求項1之方法，其中步驟⑷之適合溶劑為二乙醚、 _一圓 ' —異丙醚、一 丁喊、THF、DME、MTBE，或 其混合物。 4. 如睛求項3之方法’其中步驟⑷之適合溶劑為二乙键或 148502.doc 201113264 THF。 如請求項 二丙鱗、 苯，或其 5. 方法其中步驟（b)之適合溶劑為二乙醚、 一異丙醚、二 丁鍵、THF、DME、MTBE、甲 >見合物。 6. 如請求項5之方法 THF。 其中步驟（b)之適合溶劑為二乙醚或 7 ·如S青求項1之方φ，装由at 法其中步驟（b)之適合Μ為Li或MgX， 其中X為Cl、Br或I。 8·如請求項1之方法，其中步驟⑷之適合溶劑為二乙醚、 ^丙醚、二異丙醚、二丁醚、THF、DME、MTBE、甲 本’或其混合物。 9.如請求項8之方法，其中步驟⑷之適合溶劑為二乙醚或 THF。 10_々叫求項1之方法，其中該對掌性亞砜陰離子源D或D，係 由相應中性亞砜前驅體與選自以下之鹼產生：LDA、 NaHMDS、LiHMDS、KHMDS、氫化鈉、氫化鉀、正丁 基鐘、甲基鋰、溴化乙基鎂及溴化甲基鎂。 11·如請求項1之方法，其中步驟⑷之還原係使用選自 LAH、DIBAL、或雙（2-曱氧基乙氧基）氫化鋁鈉於甲苯 中之65 wt.%溶液（Red-Al®)的還原劑達成，或使用選自 三氟乙酸酐/破化鈉、三氟乙酸酐/2，4,6-三甲基吼咬、或 氣化氫於乙醇中之其他條件達成。 1 2.如請求項11之方法’其中該適合溶劑為二乙醚、曱苯、 THF、MTBE、己烷，或其混合物。 148502.doc 201113264 13. 14. 如請求们之方法，其中在步驟（e)中使用絲化劑。 如請求们3之方法，其中該烷基化劑為烷基齒化物或 炫·基氣錯（oxonium)試劑。 15.如請求項14之方法，其中該烧基化劑為破代甲烧；臭代 甲烧4代乙烧、四_酸三甲基H六氯銻酸三甲 土氧鑷四氟石朋酉夂二乙基氧鑌、六氣碟酸三乙基氧鑌或 六氣銻酸三乙基氧鑷。 16.如請求項1之方法 或無機鹼達成。 其中步驟（e)之環化係用適合有機鹼 1 7.如請求項1 6之方法 其中步驟（e)之環化係用TEA、 DIEA、〇比 口定、 碳酸鈉達成。 甲基。比啶、氫化鈉、氫化鉀、碳酸鉀或 18.如請，項1之方法1中步驟⑷之適合溶劑為二氣甲 烧、氯仿、三氯乙燒、THF、二乙喊、甲苯、苯、乙酸 乙酯，或其混合物。 148502.doc 201113264 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明·· 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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