TW201111357A - Solid forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2, 6-dione and methods of making the same - Google Patents

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Description

201111357 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種新穎結晶形態或非晶形態之3-(4-胺 基-1-側氧基-1,3-二氫-異σ引ϋ朵-2-基)-α底σ定-2,6-二嗣及其製備 方法、包含該等新穎形態之醫藥組合物。 【先前技術】 眾所皆知’ 3-(4-胺基-1-側氧基-1，3-二鼠-異叫卜朵-2-基)_ 派咬-2,6-二S同或來那度胺（lenalidomide)對各式各樣疾病之 治療及預防是有用的，該些疾病包含但不限於發炎性疾 病、自體免疫疾病及癌症。 吾人已製得呈現獨特性質之結晶及非晶形態之3 - (4 -胺 基-1 -側氧基-1,3-二鼠-異°引α朵-2-基)-略σ定-2,6-二嗣。 【發明内容】 【實施方式】 結晶形態I之合成 形態I之3-(4-胺基-1-側氧基-1，3-二風-異°5丨鳴-2-基)-派交 -2,6-二酮之製備 一般而言，形態I可藉由於甲醇/水溶劑系統下進行蒸 發作用而製得，形態I亦可自熱水漿料(hot water slurry)系 統中之形態A來製得，形態A為無水形態，其揭露於美國 專利第7,465,800號中。以下呈現所有方法之具體實施例。 3 201111357 實施例1 : 將3-(4-胺基-1-側氧基-i，3-二氫-異吲哚基）_哌 -2,6-二酮(300 mg)及水溶液(3〇 mi)之混合物於6〇ΐ下加熱3 小時。過濾混合物並於40¾之減壓條件下乾燥濕濾餅&^ cake)約28小時，以XRD及ir分析該固體，經鑑定 i 為形態I。 ’八 實施例2 將3 - (4 -胺基-1 -側氧基_丨,3 ·二氫_異吲哚_ 2 _基）_哌 -2,6-二酮（約1.3 g)及甲醇（約260 ml)之溶液進料至5〇〇时 之套管反應器(jacket reactor)，接著將該溶液加熱至6〇<t。 濃縮該溶液以移除大約2/3之甲醇，並且將水進料至該漿料 溶液内，接著進一步濃縮該混合物以移除甲醇。過濾所得 之漿料三並且於40°C之減壓條件下乾燥濕濾餅大約35小 時，接著對經乾燥之樣品進行XRPD、tga、DSC及紅外 線漫射（diffuse reflectance)分析。分析結果如第一圖至第四 圖所示。 非晶形態之3-(4-胺基-1·側氧基_ι，3·二氫-異吲哚_2_基)_旅 啶-2,6-二酮之製備 實施例1 : 將結晶形態的3-(4-胺基-1 ·側氧基-1，3-二氫-異吲哚_2_ 基)-哌啶-2,6-二酮（約300 mg)溶於60°C之甲醇(50 ml)，以得 一澄清溶液，將該澄清溶液於減壓下進行濃縮以移除甲醇 而得到固體《以XRD及紅外線漫射分析對該固體物質進行 分析’經鑑定後’其為非晶形態。參看第五圖及第六A圖 至第六C圖。 201111357 【圖式簡單說明】 第一 A圖至第一 B圖係形態I特有的X射線粉末繞射 圖譜。 第二圖係形態I之差示掃描熱分析儀（differential scanning calorimetry)圖譜。 第三圖係形態I之熱重分析(thermogravimetric analysis) 圖譜。 第四A圖至第四B圖係形態I之紅外線漫射圖譜。 第五圖係非晶形態特有的X射線粉末繞射圖譜。 第六A圖至第六C圖係非晶形態之紅外線漫射圖譜。

Claims (1)

  1. 201111357 七、申請專利範圍： I 一種結晶形態之3-(4-胺基-1-側氧基·1，3-二氫·異, 基），略σ定_2,6-二酮，其係具有2Θ約為12·1±〇·2及 13·4±0·2、18.9±0.2、23_9±0.2 及 25.8±0_2 度之 X 射線粉 末繞射圖譜。 2_如申請專利範圍第1項所述之結晶形態之3-(4-胺基-ΐ_ 侧氧基-1，3-二氳-異,°朵-2-基)-娘咬-2,6-二酮，其具有係 與第一Α圖及第一Β圖所示之圖譜一致的χ射線粉末繞 射圖譜實質上。 3. 如申請專利範圍第1項所述之結晶形態之3-(4-胺基-ΐ_ 側氧基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-派咬_2,6-二酮，其具有峰 值約為1698、1662、1493、1350及1203波數之紅外線 漫射(diffuse-reflectance)圖譜。 4. 如申請專利範圍第1項所述之結晶形態之3-(4-胺基_ι_ 側氧基-I，3·二氫異°引°朵_2_基)-η底咬_2,6_二酮，其具有實 質上與第四A圖及第四B圖所示之圖譜一致之紅外線漫 射圖譜。 S · —種製備如申睛專利範圍第1項所述之結晶形態3 胺基·i，氧基二氮-異㈣2_基)_二；·;二(二 方法，其包含： (a)將3-(4-胺基-1-側氧基4,3-二氫_異吲哚_2_基)-哌 啶-2,6-二酮於水溶液中加熱； ⑻將結晶形態之3-(4_胺基-丨_側氡基_丨，3_二氫·異吲 哚-2·基)·哌啶_2,6_二酮自該水溶液中分離出；及 (c)將分離出之該結晶形態之3_(4_胺基_丨_側氧基 -1，3-二氫·異吲哚-2-基)·哌啶-2,6_二酮予以乾燥。 6. -種製備如中請專利範圍第i項所述之結晶形態之3普 胺基小側氧基-1,3-二氫異十朵_2_基)_派务2 6_二嗣的 201111357 方法，其包含： (a)將 3-(4-胗其-1_/日，丨 $ « , _
    (c)加入水，以產生第二溶液；
    -2-基)-哌啶_2,6-二酮分離出；及 a 1丨刀π汉1f醇移除，接著將結 態之3-(4-胺基側氧基_丨，3_二氫-異吲哚 (e)將分離出之該結晶形態之3·(4_胺基j •側氧基 -1,3-二氫-異吲哚_2_基)_哌啶_2,6•二酮予以乾燥。 7.種非曰Β形態之弘(4-胺基-1-側氧基_ι，3_二氫_異吲哚·2· 基)-娘咬-2,6-二酮。 8·如申请專利範圍第7項所述之非晶形態之3-(4-胺基_1_ 側氧基-1，3-一氣-異α弓卜朵_2_基)_派咬_2,6_二酮’其具有實 質上係與第五圖所示之圖譜一致的χ射線粉末繞射圖 譜。 9·如申請專利範圍第7項所述之非晶形態之3-(4-胺基-1-側氧基-1，3-一氫-異π弓卜朵-2-基)-α辰咬-2,6-二酮，其具有峰 值約為1708、1609、1493、1348及1206波數之紅外線 漫射圖譜。 10·如申請專利範圍第7項所述之非晶形態之3-(4-胺基-1-側氧基-1,3-二氮-異σ引α朵-2-基)-U底咬-2,6-二網，其具有實 夤上與第六Α圖及第六Β圖所示之圖譜一致之紅外線漫 射圖譜。 U.—種製備如申請專利範圍第7項所述之非結晶形態之 3-(4-胺基-1-側氧基_ι,3·二氫-異π弓| u朵-2-基)-α底咬_2,6-二 酮的方法，其包含： ⑻將3-(4-胺基-1-側氧基-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌 201111357 •驷浴解於尹醇中. (b)ii 移？ ’以得非日日日形態之3-(4-胺基-1-側 種醫筚二二，朵-2_基)如 …之結::態 終2,一 第，樂組合物’其包含-治療有效量之巾請專利範圍 o^j 〇n.之非結晶形態之3-(心胺基-1-側氧基-i，3-二氫_異 / 2-基)_派咬-2,6-二酮及一醫藥可接受之载體。 8
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