TW201111350A - Process for preparing 2-arylamino or heteroarylamino substituted benzimidazole compounds - Google Patents

Description

201111350 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於製備2-芳胺基或雜芳胺基取代的苯並味 唑化合物的方法。 【先前技術】 授予Lang等人的美國第7,049,333號專利（下稱ι333 專利）披露，有些2-噻吩胺基-笨並咪唑化合物，尤其是3_ 氣-3N-(2-苯並咪唑基)-4-曱基-3-噻吩胺及其鹽酸鹽，對亞型 3鈉氫離子交換蛋白（“NHE-3”）有很強的抑制作用，這使 得該化合物對於治療呼吸器官疾病和中樞神經系統疾病等 很有用。’333專利披露了 3-氣-3N-(2-苯並咪唑基)_4_曱基_3· 噻吩胺鹽酸鹽的製備，其中3N-(2-苯並咪唑基)_4_甲基二-噻 吩胺作為中間體，參見示意圖I。3N-(2-苯並咪唾基)_4_曱基 _3_噻吩胺的製備涉及從4-甲基-3-噻吩胺開始的三個反應^ 驟。有關雜芳胺，尤其是胺基吡啶與2-甲磺醯基苯並咪唑直 接偶合的困難已有報導（參見P. Lan et al.， 49 (2008) 1910-1914)。因此，需要一個更簡單的製 備3N-(2苯並咪唑基)_4_甲基-3-噻吩胺的方法。 έ: 201111350 不意圖i

本發明的摘要 本發明係針對一種製備結構式為(I)的化合物的方法

(I) 其中： R!、R2、R3和R4每個獨立地為Η、鹵素、羥基、可選 地為至多三個氟取代的Q-C6烷基、可選地為至多三個氟取 代的（^-(：6烷氧基、CrC6烷氧基羰基、CrC4烷氧基羰基醯 胺基、胺基或羧基；以及

Ar為苯基、萘基、3-°比°定基，4-°比咬基或β塞吩基，其中 苯基和萘基獨立可選地為i素、可選地為至多三個氟所取代 的CrC6烷基，或可選地為至多三個氟所取代的CrQ烷氧 基取代，且其中3-吡啶基、4-吡啶基和噻吩基獨立可選地為 201111350

Ci_C6_烧基或Ci_C6-烧氧基取代’其中Ci_C6-烧基可選地為 至多三個氟取代，或Ci-CV烷氧基可選地為至多三個氟所取 代； 或其酸加成鹽； 包含使式(II)化合物

(II) 其中R!、R2、R3和R4如上面所定義，與式(III)化合物

Ar——NH2 (III) 或其酸加成鹽，其中Ar如上面所定義，可選地在適當 的驗存在的情況下反應。 【發明内容】 如上文所用以及貫穿本發明之詳細說明，除非另有說 明，下列術語應被理解為具有以下含義： 「酸加成鹽」包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫 鹽、麟酸鹽、确酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、 棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸 鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、 琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽、曱磺酸鹽、葡庚酸鹽、乳糖 酸鹽、胺基續酸鹽、丙二酸鹽、水楊酸鹽、丙酸鹽、亞甲基 201111350 -雙-β-羥基萘甲酸鹽、龍膽酸鹽、羥乙基磺酸鹽、二對曱苯 醯基酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙基磺酸鹽、苯磺酸鹽、對曱苯 磺酸鹽、環己基胺基磺酸鹽和月桂基磺酸鹽等，尤其是鹽酸 鹽。 「CrC6-烷基」意指含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈 脂肪烴。 「Ci-Cg烧氧基」意指-0-Ci-C6-烧基。 「CrC6烷氧基羰基」意指烷基。 「CVC6烷氧基羰基胺基」意指-NH-C(=0)-0-CrC6-烷 基。 「鹵素」意為氟、氯、溴或碘。尤其重要的鹵素是氟和 氯。 「取代的」意為被相同或不同的取代基取代一次或多 次，尤其是為相同或不同的取代基取代一次、兩次或三次， 更特別的是為取代基取代一次。 「適當的驗」包括如構酸二氫卸（ΚΗ2Ρ〇4)、碳酸卸 (K2CO3)、重碳酸鉀(KHCO3)、碳酸納（Na2C〇3)、重碳酸納 (NaHC03)、和1，8-二氮二環(5.4.0)十一-7-烯，尤其是磷酸二 氫鉀。 「適當的溶劑」包括，例如，醇類溶劑、2-曱基四氫°夫 喃、乙二醇二曱_、二甲基曱酸胺（DMF)、二°惡院、N-曱 基吡咯烷酮(ΝΜΡ)、甲苯、二噁戊烷、二曱基亞砜(DMS0)、 或2-乙氧基乙醚，或其混合物，尤其是醇類溶劑，更特別的 是2-丙醇、1-丁醇、仲丁醇、1_戊醇，或叔戊醇。 201111350 本發明的一個特別的實施例為一個製備式(i)化合物的 方法，包括使式(II)化合物在適當的鹼存在的情況下與式(III) 化合物或其酸加成鹽反應。 本發明的另一個特別的實施例為一個製備式(I)化合物 的方法，其中Ri、R_2、R3和R4為Η。 本發明的另一個特別的實施例為一個製備式⑴化合物 的方法，其中Ar為苯基、4-曱氧基苯基、4-氯苯基、4-氟苯 基、3,5-雙三氟曱基苯基、3·吼啶基、4-吼啶基或4-曱基噻 吩基。 本發明的另一個特別的實施例為一個製備式⑴化合物 的方法，其中R3、R4、R~5和R6為Η，且Ar為4-曱基。塞吩 基。 本發明的另一個特別的實施例為一個製備式⑴化合物 的方法，其中適當的鹼為填酸二氫鉀、碳酸鉀、重碳酸鉀、 重碳酸納、重碳酸納，或1，8-二氮二環(5.4.0)十一-7-稀。 本發明的另一個特別的實施例為一個製備式⑴化合物 的方法，其中適當的鹼為磷酸二氫鉀。 本發明的另一個特別的實施例為一個製備式⑴化合物 的方法，其中反應是在一個適當的溶劑存在的情況下進行 的。 本發明的另一個特別的實施例為一個製備式⑴化合物 的方法，其中反應是在一個適當的醇類溶劑、2-曱基四氫呋 喃、二曱氧基乙烷、二曱基甲醯胺、二噁烷、N-甲基吡咯烷 酮、曱苯、二噁戊烷、二甲基亞颯、或2-乙氧基乙醚，或其 201111350 ， 混合物存在的情況下進行的。 本發明的另一個特別的實施例為一個製備式（1)化合物 的方法，其中反應是在2-丙醇、卜丁醇、u戊醇、仲丁醇、 叔戊醇、二曱基四氫呋喃、二噁烷、甲苯或其混合物存在的 情況下進行的。 本發明的另一個特別的實施例為一個製備式(I)化合物 的方法，其中反應是在2-丙醇、1-丁醇、戊醇、仲丁醇、 叔戊醇，或其混舍物存在的情況下進行的。 本發明的另一個特別的實施例為一個製備式(I)化合物 的方法，其中反應是在大約70°C到大約120°C的溫度範圍 進行的。 本發明的另一個特別的實施例為一個製備（1H-苯並咪 唑-2-基)-(4-曱基-噻吩-3-基)-胺鹽酸鹽的方法，包括在磷酸 二氫鉀存在的情況下使2-氯-苯並咪唑和3-胺基-4-曱基噻吩 鹽酸鹽反應。 本發明的另一個特別的實施例為一個製備（1H-笨並。米 哇-2-基)-(4-甲基-嗟吩-3-基)_胺鹽酸鹽的方法，包括在墙酸 二氫鉀和1-丁醇存在的情況下使2-氣-笨並咪唑和3-胺基_4-甲基噻吩鹽酸鹽反應。 本發明的另一個特別的實施例為一個製備（1H-苯並味 唾-2-基)-(4-曱基塞吩-3-基)-胺鹽酸鹽的方法，包括在9〇〇c 到大約98°C的溫度範圍、在磷酸二氫鉀和丨_丁醇存在的情 況下讓2-氣-本並咪α坐和3-胺基-4-甲基噻吩鹽酸鹽反應。 本發明的製程提供了某些芳香胺和雜芳胺與2_氣苯並 201111350 坐化合物直接偶合的簡化的製程。尤其是，本發明的製程 提供更有成本效益的製備3Ν分苯並咪唑 胺的方法。具體地說，可使用適當的鹼，如κ册d 甲基-3-噻吩胺和2_氯苯並咪唑的直接偶合，並 ^ 此外，由於材料較便宜，廢物較少且毒 ^ 效益更好。 本製程成本 【實施方式】 透=考下面的非限制性實施例，可更好地瞭解样 理解為限制本發明的廣泛翻·。 彳π，它們不應被 實例1 (1Η_苯並咪+2_基Η4_甲基♦分_3 一基)_胺鹽酸鹽

向一反應器中加入0.9 kg (6.01瓜〇1)的3胺基_4曱美噻 吩鹽酸鹽，接著加入〇施kg (5.78 mol)的2_氣^並味^、 0·82 kg (6.03 mol)磷酸二氫鉀和 3 kg (3.7 !^)的 ^丁醇。將懸 浮液在一個小時内加熱到90oC，並在9〇-98〇c之間保持1 11。然後加入3 1^(3.7 1^)1-丁醇。將溫度調節到5〇。^^'將固 體過據並用1.5 kg (1.86 L)溫熱到38 的u丁醇洗蘇:將 濾出液合併到一個清潔的反應器中，然後在68_71。〇和丄⑼ 灿-下減壓蒸镏，直到除，4.83 kg (5.75 L)㈣物。口總共 201111350 加入6.55 kg (7.43 L)乙酸正丁酯。將溫度調節到25 °C並保 持30 min。過濾固體並用0.62 kg (0.7 L)乙酸正丁酯和0.19 kg (0.23 L)的1-丁醇溶液洗滌。然後用0.79 kg (0.9 L)乙酸正 丁酯洗滌濾餅。在真空烘箱（45 °C，12 mbar)中乾燥過夜後， 總共得到1.19 kg (77%)(1H-苯並咪唑-2-基)-(4-甲基-噻吩-3-基)-胺鹽酸鹽，為固體。1HNMR(d6-DMSO) δ 12.93 (bs，2H)， 11.41 (bs, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 2.19 (d, 3H); 13C NMR (d6-DMSO) δ 149.4, 134.0, 133.8, 130.4, 123.9, 123.1, 120.3, 112.5, 14.0; mp 239-245 °C. 實例2 (1H-苯並咪唑-2-基)-吡啶-3-基-胺

於80。(：將3-胺基吡啶（1.88 g，20 mmol)、磷酸二氫鉀 (2.72 g，20 mmol)和 2-氯代苯並味 σ圭(3.05 g，20 mmol)在 〜BuOH(20mL)中的混合物加熱16h。將反應冷卻到室溫， 並透過過濾收集固體。用心BuOH洗滌固體，然後在曱醇中 形成漿料。過濾、得到的混合物。濃縮濾出液，即得3.7 g (88%) 的（1H-苯並咪唑-2-基)-吡啶-3-基-胺。1H NMR (d6-DMSO) δ 9.10 (s, 1Η), 9.00 (s, 1H), 9.17 (s, 2H), 7.95 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.10 (m, 2H). 實例3 (1H-苯並咪唑-2-基)-吡啶-4-基-胺 201111350

於110°C將4-胺基'定（1.88 g，20 mmol)、構酸二氫卸 (2.72 g，20 mmol)和 2-氯苯並 ϋ米 β坐（3.05g，20 mmol)在 π-BuOH (20 mL)中的混合物加熱。反應過程中形成固體。2.5 天後，將反應冷卻到室溫，並透過過濾收集固體。用n-BuOH 洗滌固體，然後在甲醇中形成漿料。過濾得到的混合物。濃 縮遽出液’即得3.4 g (81%)的（1H-苯並味11 坐-2-基)-°比0定-4-基-胺。1H NMR (d6-DMSO) δ 9.20 (s，2H)，8.98 (m，2H)，7.62 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.05 (m, 2H). 實例4 (1H-苯並0米σ坐-2-基)-(4-氣苯基)-胺

CI 於80°C加熱4-氣苯胺(2.55 g, 20 mmol)、磷酸二氫鉀 (2.72 g, 20 mmol)和 2-氯苯並 °米°坐（3.05 g，20 mmol)在 «-BuOH (40 mL)中的混合物。反應過程中形成固體。16 h 後，將反應冷卻到室溫，並透過過濾收集固體。用π-BuOH 洗滌固體，然後在甲醇中形成漿料。過濾得到的混合物。濃 縮濾出液，即得3.8g (79%)(1Η-苯並咪唑-2-基)-(4-氣代苯 11 201111350 基)-胺。1H NMR (d6-DMSO) δ 7.55 (s，4H)，7.45 (m，2H)，7.27 (m, 2H). 實例5 (1H-苯並咪唑-2-基)-苯基-胺

於80°C加熱苯胺（1.86 g, 20 mmol)、磷酸二氫鉀(2.72 g， 20 mmol)和 2-氯苯並口米唾(3.05 g, 20 mmol)在《-BuOH (25 mL)中的混合物。反應過程中形成固體。16 h小時後，過濾 反應混合物並用《-BuOH洗滌固體。於65 °C缓慢地向濾出 液中加入庚烧(40 mL)。將混合物冷卻到室溫。15 h後，透 過過濾收集固體，並用庚烷/BuOH (2:1)混合物洗滌。乾燥 後，即得3 g (72%)(1H-苯並咪唑-2-基)-苯基-胺。1H NMR (d6-DMSO) δ 10.40 (br s, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.30 (m, 4H), 7.00 (m, 3H). 實例6 (1H-苯並咪唑-2-基)-(4-曱氧基苯基)-胺

於80°C加熱4-曱氧基苯胺(2.46 g，20 mmol)、磷酸二氫 201111350 鉀(2.72 g, 20 mmol)和 2-氯苯並咪唑(3.05 g，20 mm〇1^ …BuOH(22nxL)中的混合物。16h後，將反應冷卻到室溫並 過濾。濃縮濾液即得一固體。收集固體並用最少量的ιΒιιΟίί 洗滌。乾燥後，即得3.85g (81%)(1Η-苯並咪唑-2-基)_(曱氧 基苯基)-胺。1H NMR (d6-DMSO) δ 11.25 (br s，1Η)，7.40 (m 4H), 7.20 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 3.80 (s, 3H). ’ 實例7 (1H-苯並咪唑-2-基)-(3,5-雙三氟甲基苯基)-胺

於90°C加熱3,5-雙三氟甲基笨胺（1.1 g，5mmol)、磷酸 二氫鉀(680 mg, 5 mmol)和 2-氣代苯並咪唑(750 mg, 5 mmol) 在《-BuOH (22 mL)中的混合物。26 h後，將反應冷卻到室 溫並過濾。將濾液加熱到65 °C並緩慢加入庚烷(20 mL)，即 得一固體。將混合物冷卻到室溫。2 h後，收集固體並用庚 燒和〜BuOH的混合物洗滌，即得l lg(66%)(1H_苯並咪唑 -2-基)-(3,5-雙三氟甲基笨基)·胺。ipj NMR (d6-DMSO) §12.20 (br s，1H), 8.22 (s，2H)，7.95 (s，1H)，7.50 (m，2H)，7.30 (s 2H). ’ 13

Claims (1)

1. 201111350 七、申請專利範圍： 1. 一個製備式(I)化合物的方法，

   (I) 其中： Ri、R2、R3和R4每個獨立地為H、鹵素、經基、可選 地經至多三個氟取代的C!-C6烷基、可選地經至多 三個氟取代的CrQ烷氧基、Ci-Q烷氧基羰基、 Cl-C4烧氧基被基酿胺基、胺基或竣基；以及 Ar為苯基、备基、3 -α比σ定基’ 4-°比σ定基或ρ塞吩基’其 中苯基和萘基獨立可選地為函素、可選地經至多三 個氟所取代的crc6烷基，或可選地經至多三個氟 所取代的CrC6烷氧基取代，且其中3-吡啶基、4-吡啶基和噻吩基獨立可選地為CrCV烷基或CrC6-烷氧基取代，其中CrC6-烷基可選地經至多三個氟 取代，或CrC6-烷氧基可選地經至多三個氟所取 代； 或其酸加成鹽； 包括式(II)化合物 201111350

   (Π) 其中Rl、R2、~和R4A=f所定義，與式(III)化合物 (III) 或其酸加成鹽，复由Λ ,, ^^^ ^ '、中ArW上面所定義’可選地在適當 2. 3. 4. 的驗存在的情況下反廣。 如申請專利範圍第！ α ^ 式⑽化合物或ί酸:::穴包括使式(Π)化合物與 況下反應。 ，、馱加成鹽在一種適當的鹼存在的情 二請專利範圍第！項之方法，其中UK，和心 如申請專利範圍第1項之太、土 ^ 备甘Μ* β币項之方法，其中Ar為苯基、4-曱 氧基本基、4-氣苯基、氣笼A _ 匕 .L ^ ^ A 亂本基、3,5-雙三氟甲基苯基、 3-吡欠基、4-吡啶基或4_甲基噻基。 如申請專利範圍第1項之方法，立士 ^ ^ 去τ 乃/惫其中尺3、R4、115，和r6 為Η，Ar為4-曱基-苯硫基。 如申請專利範圍第1項之方、丰，甘士立上 Λ 万法，其中適當的鹼為磷酸二 虱鉀、石厌酸鉀、重碳酸鉀、番 一 Τ篁故酸鈉、重碳酸鈉或1,8- 一氮二裱(5.4.0)十一-7-烯。 15 6. 201111350 7 9. 10, 11 12. 13. Η •如申請專利範圍第丨箱 氳卸。 項之方法，其中適當的驗為鱗酸二 如申請專利範圍第】項 的溶劑存在的情況下進行的法其妓應疋在一種適當 如申請專利範圍第8項之方 溶劑、2-甲義四气土土、 其中適當的溶劑為醇類 一觉燒、Ν-甲基鱗_、f苯、二Τ暴7醯* :、或2-乙氧基乙鱗，或其混合物:…、-〒基亞 申=範：項之方法，”適當的 % 戍醇、仲丁醇、叔#醆、）田甘. %、二嚼烧1苯，或其混合物 f基四贼 如申請專利範園第8^ ^ 兩醇、1-丁醇、i-戊醇、仲丁酿其中適當的溶劑為2_ 如申請專利範圍第1項之方* 2醇’或其混合物。 到约120 〇C的溫度範圍進行的。 疋M7〇 C 如申請專利範圍第1項之方法， 括笨r:—二胺鹽酸^ 基·：一 =的反情應況下讓2·氣·笨並㈣和3: 如申請專韻圍第13項之方法，其中職 存在的情況下進行的。 …疋·丁醇 :申請專利範圍第1項之方法，其中反應是在約90。。 到約98。0的溫度範圍進行的。 、·、 0 C 15, 201111350 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 無