TW201109016A - Glycine B antagonists - Google Patents

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TW201109016A
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naphthalene
methoxy
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TW099118172A
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Markus Henrich
Angela Bauer
Jens Nagel
Valerjans Kauss
Jevgenijs Rozhkovs
Ginta Grunsteine
Dina Trifanova
Original Assignee
Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa
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Description

201109016 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於可作爲甘胺酸B拮抗劑之新穎的萘衍生 物、其合成方法及藉由投予此類物質以治療和/或預防各 種疾病和病症（包括神經性疾病）之方法。 【先前技術】 鍵胺酸鹽是中樞神經系統中主要的興奮性遞質且咸信 涉及許多病理和興奮性毒性過程；因此，對用於醫療用途 之麩胺酸鹽拮抗劑的發展有極大的興趣。麩胺酸鹽活化3 種主要類型的離子通道型受體：α-胺基-3-羥基-5-甲基-4-異嚼哩丙酸（ΑΜΡΑ)、海人酸鹽（kainate)、和Ν -甲基-D -天 冬胺酸鹽（NMDA)，及數種類型的代謝型受體。NMDA受體 的拮抗作用可能有廣大範圍的醫療應用。NMDA受體的功 能上抑制作用可透過在不同辨認位置的作用而達到，例如 主要的遞質位置、番木鼇鹼不敏感的甘胺酸位置（甘胺酸 B)、聚胺位置、和位在陽離子通道內側的苯環己哌啶位置 〇 受體去敏感作用可表示充當內生控制機制之生理過程 ，以防止麩胺酸鹽受體的長期神經毒性活化作用，但容許 其短暫的生理活化作用。於NMDA受體的情況中，共激動 劑甘胺酸是內生性配體，其經由甘胺酸B位置的活化作用 而抑制此去敏感作用。値得注意的是，局部缺血不僅增加 細胞外的麩胺酸鹽濃度而且增加甘胺酸的濃度，雖然此後 -5-
I 201109016 者的效果較不顯著，但其真的持續一較長時間。因此，甘 胺酸Β拮抗劑可在此類狀況下藉由增加NMDA受體去敏感 至其生理程度而恢復正常的突觸傳導。已建議：甘胺酸Β 拮抗劑可提供比在NMD Α受體錯合物的其他辨認位置作用 之試劑更佳的治療窗口。 因此’甘胺酸B拮抗劑，例如限定在末梢神經系統 (PNS)作用之甘胺酸B拮抗劑，可用於治療和/或預防疼痛 ，包括急性疼痛、慢性疼痛、觸感痛、痛覺過敏、內臟疼 痛、幻痛、手術後疼痛、神經病性疼痛；末梢神經病變， 包括例如由痛覺、炎症、局部缺血、病毒感染（HZV) '創 傷和其他機械性神經損傷所引起的末梢神經病變；癌症； 糖尿病，HIV感染；肌纖維痛；三叉神經痛（trigeniinus neuralgia);發炎性腸道疾病（IBD);剌激性腸症候群 (irritative bowel syndrome (IBS));關節炎，包括風濕性 關節炎、骨關節炎（退化性關節炎）、多發性硬化症（MS)和 痛風（代謝性關節炎）。 甘胺酸B拮抗劑亦可用於治療和/或預防急性損傷，包 括大腦局部缺血、大腦梗塞、腦水腫、缺氧症、內耳損傷 、耳鳴性內耳損傷、頭或腦或脊髓創傷、頭或腦或脊髓損 傷、創傷、聲音-或藥物所引起的內耳損傷、心跳停止或 中風或繞道手術或移殖所產生的局部缺血、急性疼痛、低 氧症、出生前後的低氧症、和局部缺血； 慢性損傷，例如神經退化症，包括亨丁頓病（Morbus Huntington)、阿茲海默症、庫傑二氏徵候群/病 -6- 201109016 (Creutzfeld-Jakob's syndrome/disease)、牛海綿狀腦病 (BSE)病原性蛋白顆粒有關的感染、涉及粒線體功能失常 的疾病、涉及β-類澱粉和/或τ蛋白病的疾病、唐氏症、運 動神經元疾病、肌萎縮性側索硬化（ALS)、橄欖體小腦腦 橋萎縮、帕金森氏症、神經元蠟樣脂褐質儲積症（Neuronal Ceroid Lipofuscinosis)、AIDS 痴呆複合症、與 AIDS 有關的 痴呆症、與HIV感染有關的痴呆症、HIV-1腦病變、AIDS 腦病變 '柯薩可夫精神症（Korsakoff syndrome)、血管性痴 呆症、和皮質基底核退化症； 神經性疾病，包括耳鳴、聽力損失、聲音-或藥物所 引起的耳鳴、哈泊度所引起的異動症（haloperidol-induced dyskinesias)、多巴胺模擬物所引起的異動症、舞蹈病、亨 丁頓氏舞蹈病、趾徐動症、肌張力不全症、刻板症、跳躍 症 '遲發性運動障礙、抽動障礙、痙攣性斜頸、瞼痙攣、 局部和全身性肌張力不全症、眼球震顫症、帕金森症癡呆 、輕度認知損傷、各種形式的輕度認知損傷的認知不足、 各種形式的癡呆的認知不足、拳擊員癡呆、血管和額葉性 癡呆、認知損傷、學習障礙、左多巴所引起的異動症、帕 金森氏症治療上左多巴所引起的異動症、異動症、亨丁頓 氏症方面的異動症、藥物所引起的異動症、精神抑制劑所 引起的異動症、神經變性小腦萎縮症、中樞神經所引起的 神經病性疼痛（centrally induced neuropathic pain)、痙攣 、癲癇症的痙攣、癲癇症、顳葉癲癇症、肌躍症的癲癇症 、顫抖、阿茲海默症的癡呆、柯薩可夫精神症的癡呆、癡 201109016 呆症、遺傳性小腦共濟失調、睡眠障礙、運動障礙、原發 性顫抖、肌肉痙攣、和痙攣； 心理/精神病症，包括泛焦慮症、強迫症、驚懼症、 創傷後壓力症候群、社交恐懼症、畏懼症病症、物質所引 起的焦慮障礙、妄想症、情感性精神分裂病'類精神分裂 症、物質所引起的精神性失常、譫妄、手術後認知不足 (POCD)、認知損傷、學習障礙、焦慮症、驚懼症、焦慮和 驚懼症、社交焦慮症（SAD)、注意力不足過動症（ADHD)、 注意力不足徵候群（ADS)、癡呆症、創傷後壓力症候群 (PTSD)、精神分裂症、精神分裂症的正性或認知或負性徵 候群、重度憂鬱症（major depressive disorder, major depression)、憂鬱症、躁鬱症（bipolar manic-depressive disorder)、睡眠障礙、懼空曠症、神經性貪食症、飲食異 常、肥胖症、與肥胖症有關的病症、肥胖型虐待（obesity abuse)、食物成癮、暴食症、和小孩的過動症； 藥物/酒精濫用，包括渴望（例如，對濫用藥物）、濫用 、成癮、尼古丁成癮、尼古丁濫用、酒精成癮、酒精濫用 、鴉片劑成癮、鴉片劑濫用、古柯鹼成癮、古柯鹼濫用、 安非.他命成瘾、和安非他命濫用； 皮膚病，包括異位性皮膚炎、癢、嚴重性癀或異位性 皮膚炎所引起的皮膚損傷、全身性硬化症、搔癢症狀、和 搔癢病； 胃腸道的疾病和代謝疾病，包括腹瀉、肝性腦部病變 、低血糖症、胃食管逆流病（GERD)、胃腸功能障礙、下食 201109016 道括約肌（LES)疾病、功能性胃腸道疾病、消化不良、嘔 吐、尿失禁、和反胃； 免疫系統的疾病，包括修格連氏症候群（Sjogren’s syndrome)、全身性紅斑性狼瘡、和多發性硬化症（MS); 眼疾’包括眼傷、眼疾、眼睛病變、青光眼、視網膜 病變、和黃斑部退化； 呼吸道疾病，包括呼吸道感染、慢性喉炎、氣喘、與 胃食道逆流有關的氣喘、和肺病； 偏頭痛；自閉症；腿不寧症候群（RLS);妥瑞症（Tourette syndrome);排尿障礙；下泌尿道的神經肌肉性失常；和 對類鴉片的耐藥性。 【發明內容】 我們已確定某些萘衍生物爲甘胺酸B拮抗劑。因此， 這些物質在治療涉及麩胺酸能神經傳導的興奮毒性和官能 障礙之狀況是醫療有效的。這些物質可以醫藥組成物之形 式投予，其中其與一或多種之藥學上可接受之稀釋劑、載 劑、或賦型劑一起存在。 發明目的 本發明的目的係提供新穎的醫藥化合物和其醫藥組成 物，該化合物爲甘胺酸B拮抗劑。本發明的另一目的爲藉 由使用本發明化合物或含有彼之醫藥組成物而提供治療、 消除、減輕、緩和、或改善非所欲之與鍵胺酸能神經傳導 -9- 201109016 的興奮毒性和官能障礙有關的狀況（包含CNS狀況）之新穎 方法。 本發明的額外目的是提供製備萘衍生物之方法° 還有額外的目的於下文中將變得顯而易見’且還有其 他目的對熟習該領域者將爲顯而易見的。 發明槪述 我們因此相信本發明包括尤其是下面文字所槪述者： 選自式I之化合物：
其中 R1表示氫、鹵素、硝基、醯基胺基、三氟甲基、Ci-6 烷基、Cw烷氧基、羥基-Cm烷基、或Cu烷氧基-Cu烷 基； R2表示氫、齒素、硝基、三氟甲基、Ci·6烷基、或Ci-6 烷氧基； R3表示鹵素、硝基、三氟甲基、或Cu烷基： R4表示氫、CONH2、C丨-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基' 羥基-Cm烷基、羧基-Cm烷基、C,-6烷氧基-Cm烷基、胺 甲醯基-Cm烷基、芳基、雜芳基 '環-C3-12烷基、環-C3-12 -10- 201109016 院基- Ci-6院基、環- C3-12院氧基- Ci-6院基、方基_Ci-6院基 、雜芳基-Cw烷基、芳基氧基-Ci.6烷基、雜芳基氧基-Cm 烷基、芳基-Cm烷氧基-Cm烷基、雜芳基-Cm烷氧基-Cm 烷基、芳基胺基-Cm烷基、雜芳基胺基-Cm烷基、環-C3-l2 烷基-胺基-Ch6烷基、Ch6烷基胺基羰基-Cm烷基、環-C3-12 烷基胺基羰基-Cm烷基、芳基胺基羰基-Cm烷基、雜芳基 胺基羰基-Cm烷基、羧基-Cm烷基胺基-Cm烷基、醯基胺 基-Ci.6烷基、芳基磺醯基胺基-(^.6烷基、Cu烷基磺醯基 胺基-Cm烷基、環-C3-12烷基-(^.6烷基胺基羰基-Cm烷基 、芳基-Cm烷基胺基羰基-Cm烷基、雜芳基-Cm烷基胺基 羰基-Cm烷基、羥基-Cu烷基胺基羰基-Cu烷基、二-(Cm烷基）胺基羰基-Cr6烷基、芳基（(^.6烷基）胺基羰基-Cu烷基、或雜芳基（Ci-6烷基）胺基羰基-Ci-6烷基； R5表示氫或Cu烷基； R6表示羥基、C!.6烷氧基、羥基-Cu烷氧基、芳基、 雜芳基、或NR7R8 ; R7和R8可相同或不同且各自獨立地表示氫、C!_6烷基 、C3_6烯基、C3-6炔基、Cm烷基胺基、芳基胺基、二（Cu 烷基）胺基、芳基（Ci.6烷基）胺基、Cu烷氧基羰基、Cm烷 基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、Cl6烷基-胺甲醯 基、環-C3-12院基胺基羯基、芳基胺基簾基、雜芳基胺基 羰基、二-(Cu烷基）胺基羰基、芳基（Cu烷基）胺基羰基 、雜芳基（Ch6烷基）胺基羰基、羥基-Cm烷基、羥基（芳基 hCu烷基、羧基-Cm烷基' Cu烷氧基羰基-Cy烷基、 -11 - 201109016 羧基（芳基烷基、羧基（芳基-Cm烷基hCu烷基、Ci-6 烷氧基-Cm烷基、胺甲醯基-Cm烷基、芳基、雜芳基、 環-C3.12烷基、環-C3.12烷基-Cm烷基、芳基-Cm烷基、雜 芳基-Cm烷基、芳基-環-C3_12烷基、雜芳基-環-C3.12烷基 、環-C3-I2院氧基- Ci.6院基、芳基氧基- Ci_6垸基、雜方基 氧基-Cu烷基、芳基-Cm烷氧基-Cu烷基、雜芳基-Cm 烷氧基-C^6烷基、芳基胺基-Cw烷基、雜芳基胺基-Cm烷 基、環-C3.12烷基-胺基-Cu烷基、Cu烷基胺基羰基-Cm 烷基、環-C3.12烷基胺基羰基-C^6烷基、芳基胺基羰基-Cm 烷基、雜芳基胺基羰基-(^.6烷基、羧基-Cm烷基胺基-Cm 烷基、醯基胺基-Cm烷基、山-6烷基磺醯基胺基-Cm烷基 、芳基磺醯基胺基-Cu烷基、環-C3_12烷基-(^-6烷基胺基 羰基-(^_6烷基、芳基-Ci_6烷基胺基羰基-Cu烷基、雜芳 基-C,_6烷基胺基羰基-Cm烷基、羥基-Cu烷基胺基羰基-Cu烷基、二-(Cu烷基）胺基羰基-Cu烷基、芳基（Cu烷 基）胺基羰基-Cm烷基、或雜芳基（C^6烷基）胺基羰基-Cm 烷基： 或R7和R8 —起表示- (CH2)n-，其中η爲3、4、5或6; 或R7和R8—起與其所連接之氮原子表示可爲飽和或不飽和 之4_、5-、6-或7-員環，其中，該環除了該氮原子之外還 可包括選自硫、氧和氮之額外雜原子，和/或可與選自下 列之芳族或雜芳族環稠合：苯基、呋喃基' 噻吩基、吡咯 基、噚唑基、異噚唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、噚二 唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡哄基、嗒 -12- 201109016
-V 哄基，且其中該環可隨意地經一或多個選自下列之取代基 取代：鹵素、羥基、硝基、醯基胺基、三氟甲基、Cr6烷 基、Ci-6院氧基、經基- Cl-6院基、Ci-6院氧基院基、 COOH、CONH2、Ci-6烷氧基羰基、（^_6烷基胺基羰基、芳 基胺基羰基、雜芳基胺基羰基、二-(C^6烷基）胺基羰基、 殘基- Ci·6院基、Ci-6院氧基幾基- Ci·6院基、胺甲醯基_(^_6 院基、環- C3-12院基、芳基、雜方基、芳基院基 '和 雜芳基-Cm烷基； 或R4和R7—起與其所連接之碳和氮原子表示5_或6_貢胃， 其中該環可隨意地經一或多個選自下列之取代基取代： C,_6烷基、芳基、雜芳基、COOH、Cl-6烷氧基鑛基和 CONH2; 其中 術語”芳基”表示苯基或萘基、或經一或多個選自下列 之取代基取代的苯基：鹵素、胺基、羥基、硝s、 COOH、CONH2、C丨—6烷基胺基羰基、芳基胺基羰基雜芳 基胺基羰基、羥基-Cb6烷基胺基羰基、二Λ_ _ 羰基、三氟甲基、Cu烷基、雜芳基、Cu院氧基、-氧 甲氧基、三氟甲氧基、環- C^2烷氧基、芳氣基、雜芳氧 基、芳基-Cm烷氧基、雜芳基-C!-6烷氧基、胺基_Ci 6院基 、羥基-C丨·ό烷基、羧基-C卜6烷基、胺甲醯基 ^ L 1 ·6辰基、氰 基-Ci-6院基、Ci_6院氧基幾基胺基-Ci_6院基、^ 氧基、羧基-Cb6烷氧基 '醯基-C丨_6烷氧基、C ^ ^ I 1 -6院氧基羯 基、Cu烷基胺基、環-Cm烷基胺基、芳基胺基、雜芳基 -13- 201109016 胺基、芳基-Q.6烷基胺基、雜芳基-C,-6烷基胺基、羥基-Cu烷基胺基、羧基-(^.6烷基胺基、二-(Cu烷基）胺基、 醯基胺基、二-((^.6烷基）胺基-Cm烷基、二-((^-6烷基）胺 基-Cm烷基胺基-Ci.6烷基、雜環基-(^.6烷基、Cu烷氧基 羰基-Cm烷基、雜環基6烷基、氰基-Ch6烷氧基、雜環 基-Cu烷氧基、Cu烷基胺基-Cm烷氧基、二-(Cu烷基） 胺基-Cm烷氧基、羧基-(^.6烷基胺基-C^6烷氧基、Ci-6烷 氧基羰基-c^6烷氧基、雜芳基胺基羰基-Cu烷氧基、Cm 烷基磺醯基胺基、芳基磺醯基胺基、C,-6烷基-胺基磺醯基 、二-((^-6烷基）胺基磺醯基、芳基胺基磺醯基、雜芳基胺 基磺醯基、Cu烷基胺基羰基-Cm烷基、環-c3_12烷基胺基 羯基-Ci-6院基' 方基胺基擬基-Ci-6院基、雜芳基胺基羯 基-Cm烷基、羥基-Cm烷基胺基羰基-Cl-6烷基、羧基-Cm 烷基胺基羰基-Cm烷基、和二-(C^烷基）胺基羰基_Cl_6烷 基； 和 術語"雜芳基"表示含有丨至4個選自氧、硫和氮之雜原 子的芳香族5-6員環、或含有具1至4個選自氧、硫和氮之 雜原子的5-6貝環且與本環稠合或與含有1至4個選自氧、 硫和氮之雜原子的5-6員環稠合之雙環基團，其中雜芳基 隨意地經一或多個選自下列之取代基取代：齒素、胺基、 經基、硝基、氰基、COOH' CONH2、c, 甘 ms ^ι·6烷基fe基羰基、 芳基胺基羰基、雜芳基胺基羰基、羥基_Ci6院基胺基類基 、二-(Cm烷基）胺基羰基、三氟甲基、q 6院基 雜芳基 -14- 201109016 ' Cu烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、環-c3-12烷氧基 、芳氧基、雜芳氧基、芳基- 院氧基、雜芳基- Cl-6院氧 基、胺基-Cu烷基、羥基-Cu烷基、羧基-C,.6烷基、胺甲 酷基-(^1-6院基、氨基-(^1.6院基、（^1.6院氧基羯基胺基-匸1-6 烷基、羥基-Cu烷氧基、羧基-(^.6烷氧基、醯基-Ci.6烷氧 基、Cm烷氧基羰基、Ci.6烷基胺基、環-C3_12烷基胺基、 芳基胺基、雜芳基胺基、芳基-Cm烷基胺基、雜芳基-Cw 烷基胺基、羥基-Cw烷基胺基、羧基-(^.6烷基胺基、二-(c!.6烷基）胺基、醯基胺基、二-(Cu烷基）胺基-Cu烷基 、二-(Cu烷基）胺基-Cu烷基胺基-Ci.6烷基、雜環基-Ch 烷基、c!_6烷氧基羰基-Cu烷基、雜環基-Cu烷基、氰基-〇1-6院氧基、雜環基-(^1.6院氧基、（^1-6院基胺基-^；1-6院氧 基、二-(Cu烷基）胺基-Cu烷氧基、羧基-Cu烷基胺基-Cu烷氧基、C!_6烷氧基羰基-Cu烷氧基、雜芳基胺基羰 基-Cm烷氧基、（^_6烷基磺醯基胺基、芳基磺醯基胺基、 G-6烷基-胺基磺醯基、二烷基）胺基磺醯基、芳基胺 基磺醯基、雜芳基胺基磺醯基、Cm烷基胺基羰基-Cm烷 基、環-Cm烷基胺基羰基-Cu烷基、芳基胺基羰基-Ch 烷基、雜芳基胺基羰基-Cm烷基、羥基-(^_6烷基胺基羰 基-Cm烷基、羧基-Cu烷基胺基羰基-Cl-6烷基、和二-(Cm烷基）胺基羰基-Cm烷基； 及其光學異構物、多形體、類似物、衍生物、前藥、和藥 學上可接受之酸和驗加成鹽類及水合物和溶劑化物。 式I化合物，其中R1和R3各自獨立地表示氫或鹵素。 -15- 201109016 式I化合物，其中R1和R3各自獨立地表示氫或氯。 式I化合物，其中R1和R3各自表示氯。 式I化合物，其中R2表示氫。 式1化合物，其中R4表示氫、Cu烷基、或芳基，且R5 表示氫。 式I化合物，其中R6表示羥基、芳基、或NR7R8。 式I化合物，其中R6表示隨意地經甲氧基取代的苯基 〇 式I化合物，其中R6表示NR7R8，且 R7和R8各自獨立地表示氫、Cu烷基、芳基、雜芳基、芳 SCl.6烷基、芳基磺醯基、羧基烷基、羧基（芳基.)(^-6 嫁基、羥基（芳基）(^·6烷基； 或R7和R8—起與其所連接之氮原子表示可爲飽和或不飽和 之5-或6-員環，且其中該環除了該氮原子之外還可包括選 自硫、氧和氮之額外雜原子，和/或可與苯基環稠合’其 φ該環可隨意地經羧基取代。
本發明的另外方面係關於式I化合物，其係選自式IA 化合物：
其中R1、R2、R3、R4、和R5爲如上面針對式1所定義者。 -16- 201109016 式IA化合物，其中R4表示氫或苯基。 本發明的另外方面係關於式I化合物，其係選自式IB 化合物：
其中R1 ' R2、R3、R4、R5、R7、和R8爲如上面針對式I所 定義者。 式IB化合物，其中R7和R8各自獨立地表示氫、烷 基、芳基、雜芳基、芳基C! _6烷基、芳基磺醯基、羧基-Cu烷基、羧基（芳基）Ci_6烷基、羥基（芳基）(^.6烷基； 或R7和R8—起與其所連接之氮原子表示可爲飽和或不飽和 之5-或6-員環，且其中該環除了該氮原子之外還可包括選 自硫' 氧和氮之額外雜原子，和/或可與苯基環稠合，其 中該環可隨意地經羧基取代。 式IB化合物，其中R7表示氫或甲基，且R8表示可經― 或多個選自下列之取代基取代的苯基：CL6烷氧基、羧基-Cu烷基、羥基、羥基-Ci_6烷基、羧基、和羧基-Ci.6烷氧 基；苄基；或經甲基取代的苯基磺醯基，或R7和R8—起與 其所連接之氮原子表示吡咯啶基、哌啶基、3，4-二氫-2H-苯並[I，4]噚畊基、或1，2,3,4 -四氫-異喹啉環，其可隨意地 經羧基取代。 -17- 201109016 在本發明範圍內特定的式I化合物包括但不限於： 4-羧基甲氧基-5,7-二氯-萘-2-羧酸， 4-[(3-羧基甲氧基-苯基胺甲醯基）-甲氧基]-5,7-二氯-萘-2-羧酸， 4-[(2-羧基-苯基胺甲醯基）-甲氧基]-5,7-二氯-萘-2-羧 酸， 5，7-二氯- 4-[2-(4-甲氧基-苯基）-2-酮基-乙氧基]-萘- 2-羧酸， 5.7- 二氯-4-[(2-羥基甲基-苯基胺甲醯基）-甲氧基]-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-[(3-甲氧基-苯基胺甲醯基）-甲氧基]-萘-2-羧酸， 4-[(4-羧基甲基-苯基胺甲醯基）-甲氧基]-5,7-二氯-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-[(4-羥基-苯基胺甲醯基）-甲氧基]-萘-2-羧 酸， 5.7- 二氯-4-[(4-羥基甲基-苯基胺甲醯基）-甲氧基]-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-[(3-羥基甲基-苯基胺甲醯基）-甲氧基]-萘-2-羧酸， 4-{[3-(第三丁氧基羰基胺基-甲基）-苯基胺甲醯基]-甲 氧基}-5,7-二氯-萘-2-羧酸， 4-[(3-胺基甲基-苯基胺甲醯基）-甲氧基]-5,7-二氯-萘- 2-羧酸， -18- 201109016 4-[(3-羧基甲基-苯基胺甲醯基）-甲氧基]-5,7-二氯-萘-2-羧酸， 4-{[(4-羧基-苯基）-甲基-胺甲醯基]-甲氧基}-5,7-二 氯-萘-2-羧酸， 4-[(2-羧基甲基-苯基胺甲醯基）-甲氧基]-5,7-二氯-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-[1-(4-羥基甲基-苯基胺甲醯基）-乙氧基]-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-[1-(2-羥基甲基-苯基胺甲醯基）-乙氧基]-萘-2-羧酸， 4-(苄基胺甲醯基-甲氧基）-5,7-二氯-萘-2-羧酸， 4-[(羧基甲基-苯基-胺甲醯基）-甲氧基]-5,7-二氯-萘-2-羧酸， 4-{[(2-羧基-苯基）-甲基-胺甲醯基]-甲氧基}-5,7-二 氯-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-(苯乙基胺甲醯基-甲氧基）-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-[(3-羥基甲基-苄基胺甲醯基）-甲氧基]-萘-2-羧酸， 7-氯-4-[(2-羥基甲基-苯基胺甲醯基）-甲氧基]-萘-2-羧 酸， 4-[(1-羧基-2-苯基-乙基胺甲醯基）-甲氧基]-5,7-二氯-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-[1-(3-羥基甲基-苯基胺甲醯基）-乙氧基]-萘-2-羧酸， ΪΓ; -19- 201109016 4-[(3-羧基甲基-苯基胺甲醯基）-甲氧基]-7-氯-萘-2-羧 酸， 4-{[(羧基-苯基-甲基）-胺甲醯基]-甲氧基}-5,7-二氯-萘-2-羧酸， 7-氯- 4-[(3-羥基甲基-苯基胺甲醯基）-甲氧基]-萘-2-羧 酸， 5.7- 二氯-4-[((11)-2-羥基-1-苯基-乙基胺甲醯基）-甲氧 基]-萘-2-羧酸， 1-[2-(3-羧基- 6,8-二氯-萘-l-基氧基）-乙醯基]-哌啶-3-羧酸， 4-{[(3-羧基-苯基）-甲基-胺甲醯基]-甲氧基}-5,7-二 氯-萘-2·羧酸， 4-(羧基-苯基-甲氧基）-5,7-二氯-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-苯基胺甲醯基甲氧基-萘-2-羧酸， 4-[(4-胺基甲基-2-羧基甲氧基-苯基胺甲醯基）-甲氧基 ]-5,7-二氯-萘-2-羧酸， 1- [2-(3-羧基- 6,8-二氯-萘-1-基氧基）-乙醯基]-吡咯啶-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-[2-酮基-2-(甲苯-4-磺醯基胺基）-乙氧基]-萘-2-羧酸， 4-[(1-羧基甲基-2-苯基-乙基胺甲醯基）-甲氧基]-5,7-二氯-萘-2-羧酸， 2- [2-(3-羧基- 6,8-二氯-萘-l-基氧基）-乙酿基]-l，2,3,4-四氫-異喹啉-3-羧酸， -20- 201109016 4-{[(2 ·羧基-苯基）-甲基-胺甲醯基]-甲氧基}-6,7-二 氯-萘-2-羧酸， 4-{[(3-羧基甲基-苯基）-甲基-胺甲醯基]-甲氧基}-5,7-二氯-萘-2-羧酸， 4-{[(4-羧基甲基-苯基）-甲基-胺甲醯基]-甲氧基}-5,7-二氯-萘-2-羧酸， 4-[(2-羧基甲氧基-苯基胺甲醯基）-甲氧基]-5,7-二氯-萘-2-羧酸， 4-[2-(3-殘基-6,8-—氣-奈-1-基氧基）-乙酿基]-3,4 - __. 氫-2H-苯並[1,4]噚哄-2-羧酸， 4-[(4-羧基甲氧基-苯基胺甲醯基）-甲氧基]-5,7-二氯-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-[ (2-甲氧基羰基-苯基胺甲醯基）-甲氧基]-萘-2-羧酸， 4-[(6-羧基甲基-吡啶-3-基胺甲醯基）-甲氧基]-5,7-二 氯-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-{[3-(2-味啉-4-基-2-酮基-乙氧基）-苯基胺 甲醯基]-甲氧基卜萘-2-羧酸， 1-[2-(3-羧基-6,8-二氯-萘-1-基氧基）-乙醯基]-2,3-二 氫-1H-吲哚-2-羧酸， 1-[2-(3-羧基- 6,8-二氯-萘-l-基氧基）-乙醯基]-l,2,3,4-四氫-喹啉-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-[2-(3,4-二氫-21^喹啉-1-基）-2-酮基-乙氧 基]-萘-2-羧酸，
S -21 - 201109016 5.7- 二氯-4-[2-(6,7-二甲氧基-3,4-二氫-11^-異喹啉-2-基）-2-酮基-乙氧基]-萘-2-羧酸， 5.7- 一 氛-4-[2-(3,4 - 一 氣-1H-異唾琳-2-基）-2-嗣基-乙 氧基]-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-{[2-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯基胺甲醯基]-甲氧基}-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-{[2-(2-味啉-4-基-2-酮基-乙氧基）-苯基胺 甲醯基]-甲氧基}-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-{[4-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯基胺甲醯基]-甲氧基}-萘-2-羧酸， 5，7-二氯-4-[(4-三氟甲氧基-苯基胺甲醯基）-甲氧基]-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-[(2-三氟甲氧基-苯基胺甲醯基）-甲氧基]-萘-2-羧酸， 5，7-—氛- 4- (2 -嗣基-2-啦D疋-2-基-乙氧基）-蔡-2-殘酸’ 4-[(2-羧基甲氧基-苄基胺甲醯基）-甲氧基]-5,7-二氯-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯- 4-{[2-(1Η-四唑-5-基甲氧基）-苯基胺甲醯基 ]-甲氧基}-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-[ (2-三氟甲氧基-苄基胺甲醯基）-甲氧基]-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-[(3-三氟甲氧基-苄基胺甲醯基）-甲氧基]-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-[ (4-三氟甲氧基-苄基胺甲醯基）-甲氧基]- -22- 201109016 萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-[(111-四唑-5-基胺甲醯基）-甲氧基]-萘-2-羧酸， 5,7 - __氣- 4- (2-嗣基-1-本基-啦略D定-3-基氧基）-奈-2-竣 酸， 5.7- 二氯-4-[(反式-2-苯基-環丙基胺甲醯基）-甲氧基]-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-(2-甲氧基-1-苯基胺甲醯基-乙氧基）-萘- 2-羧酸， 4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基）-5,7-二氯-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-{[2-(2-二甲基胺基-乙氧基）-苯基胺甲醯基 ]-甲氧基}-萘-2-羧酸， 4-(1-苄基-2-酮基-吡咯啶-3-基氧基）-5,7-二氯·萘-2-羧 酸， 5.7- 二氯-4-[(2-甲氧基-苯基胺甲醯基）-甲氧基]-萘-2-羧酸， 4-[ (2,6-雙-羧基甲氧基-苯基胺甲醯基）-甲氧基]-5,7-二氯-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-[(2-氰基甲氧基-苯基胺甲醯基）-甲氧基]-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-[2-甲氧基-1-(2-甲氧基-苯基胺甲醯基）-乙 氧基]-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯- 4-[l-(2-甲氧基-苯基）-2-酮基-吡咯啶-3-基氧 基]-萘-2-羧酸，
S -23- 201109016 5.7- 二氯-4-[ (2-羥基甲基-6-甲氧基-苯基胺甲醯基）-甲 氧基]-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-(二氫茚-1-基胺甲醯基甲氧基）-萘-2-羧酸 t 5.7- 二氯-4-[2-(8-羥基甲基-2,3-二氫-苯並[1，4]卩号哄-4-基）-2-酮基-乙氧基]-萘-2-羧酸， 4-[ (5-胺基甲基-2-羧基甲氧基-苯基胺甲醯基）-甲氧基 ]-5,7-二氯-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-[(1，2,3,4-四氫-萘-1-基胺甲醯基）-甲氧基 ]-萘-2-羧酸， 4-{[2-(1-羧基-1-甲基-乙氧基）-苯基胺甲醯基]-甲氧基 }-5,7-二氯-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-[(2-氰基-苯基胺甲醯基）-甲氧基]-萘-2-羧 酸， 4-[ (2,4-雙-羧基甲氧基-苯基胺甲醯基）-甲氧基]-5,7-二氯-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-[ (4-氰基-苯基胺甲醯基）-甲氧基]-萘-2-羧 酸， 5.7- 二氯-4-{[2-(11四唑-5-基）-苯基胺甲醯基]-甲氧 基卜萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-{[4-(1Η-四唑-5-基甲基）-苯基胺甲醯基]-甲氧基}-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-{[4-(2-二甲基胺基-乙氧基）-3-羥基甲基-苯基胺甲醯基]-甲氧基}-萘-2-羧酸， -24 - 201109016 5.7- 二氯-4-{[4-(111-四唑-5-基甲氧基）-苯基胺甲醯基 ]-甲氧基}-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-{[4-(111-四唑-5-基）-苯基胺甲醯基]-甲氧 基}-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-{[3-(111-四唑-5-基甲基）-苯基胺甲醯基]-甲氧基}萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-[(2-甲基胺甲醯基甲氧基-苯基胺甲醯基）-甲氧基]-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-{[3-(111-四唑-5-基甲氧基）-苯基胺甲醯基 ]-甲氧基}-萘-2-羧酸， 4-[(3-胺甲醯基甲氧基-苯基胺甲醯基）-甲氧基]-5,7-二 氯-萘-2-羧酸， 4-[(2-羧基甲氧基-5-羥基甲基-苯基胺甲醯基）-甲氧基 ]-5,7-二氯-萘-2-羧酸， 4-[(2-胺甲醯基甲氧基-苯基胺甲醯基）-甲氧基]-5,7-二 氯-萘-2-羧酸， 4-{[3-(2-羧基-乙基）-苯基胺甲醯基]-甲氧基}-5,7-二 氯-萘-2-羧酸， 4-[(2-胺基甲基-4-羧基甲氧基-苯基胺甲醯基）-甲氧基 ]-'5,7-二氯-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-[ (3-氰基-苯基胺甲醯基）-甲氧基]-萘-2-羧 酸， 5.7- 二氯- 4-{2-酮基-2-[2-(1Η-四唑-5-基）-2,3-二氫-吲 哚-1-基]-乙氧基}-萘-2-羧酸，
S -25- 201109016 5.7- 二氯-4-{[2-(1Η-四唑-5-基甲基）-苯基胺甲醯基]-甲氧基}-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-{[3-(1Η-四唑-5-基）-苯基胺甲醯基]-甲氧 基}-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-[ (2-二甲基胺甲醯基甲氧基-苯基胺甲醯基 )-甲氧基]-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-{[(吡啶-2-基甲基）-胺甲醯基]-甲氧基}-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-{[(吡啶-3-基甲基）-胺甲醯基]-甲氧基}-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-{[(吡啶-4-基甲基）-胺甲醯基]-甲氧基}-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-{[2-(111-四唑-5-基）-苄基胺甲醯基]-甲氧 基}-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-{[3-(111-四唑-5-基）-苄基胺甲醯基]-甲氧 基}-萘-2-羧酸， 5，7-二氯-4-{[4-(1H-四唑-5-基）-苄基胺甲醯基]-甲氧 基}-萘-2-羧酸， 5，7-二氯-4-( {2-[ (2-二甲基胺基-乙基胺甲醯基）-甲氧 基]-苯基胺甲醯基}-甲氧基）_萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-[(2-{[(2-二甲基胺基-乙基）-甲基-胺甲醯 基]-甲氧基}-苯基胺甲醯基）_甲氧基]-萘-2-羧酸， 4-[ (2-羧基甲氧基-4-甲基胺基甲基-苯基胺甲醯基）-甲 氧基]-5,7-二氯-萘-2-羧酸， -26- 201109016 5，7-二氯-4-[ (4-氰基甲基-苯基胺甲醯基）-甲氧基]-萘-2-羧酸， 4-[(3-胺甲醯基-苯基胺甲醯基）-甲氧基]-5,7-二氯-萘-2-羧酸， 4-[(4-胺甲醯基-苯基胺甲醯基）-甲氧基]-5,7-二氯-萘-2-羧酸， 7-[2-(3-羧基-6,8-二氯-萘-1-基氧基）-乙醯基胺基]-苯 並呋喃-2 -羧酸， 4-[ (4-胺基甲基-2-甲基胺甲醯基甲氧基-苯基胺甲醯基 )-甲氧基]-5,7-二氯-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-[(4-氰基-苄基胺甲醯基）-甲氧基]-萘-2-羧 酸， 5.7- 二氯-4-{[2-(111-四唑-5-基甲基）-苄基胺甲醯基]-甲氧基}-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-{[3-(^-四唑-5-基甲基）-苄基胺甲醯基]-甲氧基}-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-{[4-(1^四唑-5-基甲基）-苄基胺甲醯基]-甲氧基卜萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-{[3-(11^四唑-5-基甲氧基）-苄基胺甲醯基 ]-甲氧基}-萘-2-羧酸， 4-[(2-羧基甲氧基-4-羥基甲基-苯基胺甲醯基）-甲氧基 ]-5,7-二氯-萘-2-羧酸， 4-[ (4-胺基甲基-2-二甲基胺甲醯基甲氧基-苯基胺甲醯 基）-甲氧基]-5,7-二氯萘-2-羧酸，
S -27- 201109016 5.7- 二氯-4-{[2-(2-羥基-乙氧基）-3-羥基甲基-苯基胺 甲醯基]-甲氧基}-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-{[2-(11€-四唑-5-基甲氧基）-苄基胺甲醯基 ]-甲氧基}-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-{[4-(111-四唑-5-基甲氧基）-苄基胺甲醯基 ]-甲氧基}-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-(吡啶-3-基胺甲醯基甲氧基）-萘-2-羧酸， 4-{[2,3-雙-(1H-四唑-5-基甲氧基）-苯基胺甲醯基]-甲 氧基}-5,7-二氯-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-(吡啶-2-基胺甲醯基甲氧基）-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-[(4-甲基-噻唑-2-基胺甲醯基）-甲氧基]-萘-2-羧酸， 4-[1-(2-羧基甲氧基-苯基胺甲醯基）-2-甲氧基-乙氧基 ]-5,7-二氯-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-[(5-甲基-4,5,6,7-四氫-噻唑並[4,5-〇]吡啶-2-基胺甲醯基）-甲氧基]-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-[(5-甲基-噻唑-2-基胺甲醯基）-甲氧基]-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-({2-[(2-羥基-乙基胺甲醯基）-甲氧基]-苯 基胺甲醯基}-甲氧基）-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-[ (4,5-二甲基-噻唑-2-基胺甲醯基）-甲氧基 ]-萘-2-羧酸， 4-[(5-胺甲醯基-1H-咪唑-4_基胺甲醯基）-甲氧基]-5,7- 二氯-萘-2-羧酸， -28- 201109016 5,7-二氯-4-[(2-氰基甲基-苯基胺甲醯基）_甲氧基卜萘· 2-羧酸，及 其光學異構物、多形體、類似物、衍生物、前藥、和藥學 上可接受之酸和鹼加成鹽、水合物、和溶劑化物。 此外’本發明係關於用於治療或預防與鞋胺酸能神糸翌 傳導的興奮毒性和官能障礙有關之狀況（包括選自前面說 明書所述者之狀況）的如上所定義之式I化合物、或其光學 異構物、多形體、類似物、衍生物、前藥 '藥學上可接受 之酸和鹼加成鹽、水合物、和溶劑化物。 此類狀況包括疼痛，包括急性疼痛、慢性疼痛、觸感 痛、痛覺過敏、內臟疼痛、幻痛、手術後疼痛、神經病性 疼痛；末梢神經病變，包括例如由痛覺 '炎症、局部缺血 、病毒感染（Η Z V )、創傷和其他機械性神經損傷所引起的 末梢神經病變：癌症；糖尿病；HIV感染；肌纖維痛；三 叉神經痛；發炎性腸道疾病（IBD);剌激性腸症候群（IBS) ;關節炎’包括風濕性關節炎、骨關節炎（退化性關節炎） 、多發性硬化症（MS)和痛風（代謝性關節炎）。 此類狀況亦包括急性損傷，包括大腦局部缺血、大腦 梗塞、腦水腫' 缺氧症、內耳損傷、耳鳴性內耳損傷、頭 或腦或脊髓創傷、頭或腦或脊髓損傷、創傷、聲音-或藥 物所引起的內耳損傷、心跳停止或中風或繞道手術或移殖 所產生的局部缺血、急性疼痛、低氧症、出生前後的低氧 症、和局部缺血； 慢性損傷’例如神經退化症、包括亨丁頓病、阿茲海 -29- 201109016 默症、庫傑二氏徵候群/病、牛海綿狀腦病（BSE)病原性蛋 白顆粒有關的感染、涉及粒線體功能失常的疾病、涉及β-類澱粉和/或τ蛋白病的疾病、唐氏症、運動神經元疾病、 肌萎縮性側索硬化（ALS)、橄欖體小腦腦橋萎縮、帕金森 氏症、神經元蠟樣脂褐質儲積症、AIDS痴呆複合症、與 AIDS有關的痴呆症、與HIV感染有關的痴呆症、HIV-1腦 病變、A IDS腦病變、柯薩可夫精神症、血管性痴呆症、和 皮質基底核退化症； 神經性疾病，包括耳鳴、聽力損失、聲音-或藥物所 引起的耳鳴、哈泊度所引起的異動症、多巴胺模擬物所引 起的異動症、舞蹈病、亨丁頓氏舞蹈病、趾徐動症、肌張 力不全症、刻板症、跳躍症、遲發性運動障礙、抽動障礙 、痙攣性斜頸、瞼痙攣、局部和全身性肌張力不全症、眼 球震顫症、帕金森症癡呆、輕度認知損傷、各種形式的輕 度認知損傷的認知不足、各種形式的癡呆的認知不足、拳 擊員癡呆、血管和額葉性癡呆、認知損傷、學習障礙、左 多巴所引起的異動症、帕金森氏症治療上左多巴所引起的 異動症、異動症、亨丁頓氏症方面的異動症、藥物所引起 的異動症、精神抑制劑所引起的異動症、神經變性小腦萎 縮症、中樞神經所引起的神經病性疼痛、痙攣、癲癇症的 痙攣、癲癇症、顳葉癲癇症、肌躍症的癲癇症、顫抖、阿 茲海默症的癡呆、柯薩可夫精神症的癡呆、癡呆症、遺傳 性小腦共濟失調、睡眠障礙、運動障礙、原發性顫抖、肌 肉痙攣、和痙攣； -30- 201109016 心理/精神病症，包括泛焦慮症、強迫症、驚懼症、 創傷後壓力症候群、社交恐懼症、畏懼症病症、物質所引 起的焦慮障礙、妄想症、情感性精神分裂病、類精神分裂 症、物質所引起的精神性失常、譫妄、手術後認知不足 (POCD)、認知損傷、學習障礙、焦慮症、驚懼症、焦慮和 驚懼症、社交焦慮症（SAD)、注意力不足過動症（ADHD)、 注意力不足徵候群（ADS)、癡呆症、創傷後壓力症候群 (PTSD)、精神分裂症、精神分裂症的正性或認知或負性徵 候群、重度憂鬱症（major depressive disorder，major depression)、憂鬱症、躁鬱症、睡眠障礙、懼空曠症、神 經性貪食症、飲食異常、肥胖症、與肥胖症有關的病症、 肥胖型虐待、食物成癮、暴食症、和小孩的過動症； 藥物/酒精濫用，包括渴望（例如，對濫用藥物）、濫用 、成癮、尼古丁成癮、尼古丁濫用、酒精成癮、酒精濫用 、鸦片劑成癮、鴉片劑濫用、古柯鹼成癮、古柯鹼濫用、 安非他命成癮、和安非他命濫用； 皮膚病，包括異位性皮膚炎、癢、嚴重性癢或異位性 皮膚炎所引起的皮膚損傷、全身性硬化症、搔癢症狀、和 搔癢病； 胃腸道的疾病和代謝疾病，包括腹瀉、肝性腦部病變 、低血糖症、胃食管逆流病（GERD)、胃腸功能障礙、下食 道括約肌（LES)疾病、功能性胃腸道疾病、消化不良、嘔 吐、尿失禁、和反胃； 免疫系統的疾病，包括修格連氏症候群、全身性紅斑 -31 - 201109016 性狼瘡、和多發性硬化症（MS); 眼疾，包括眼傷、眼疾、眼睛病變、青光眼、視網膜 病變、和黃斑部退化； 呼吸道疾病，包括呼吸道感染、慢性喉炎、氣喘、與 胃食道逆流有關的氣喘、和肺病； 偏頭痛；自閉症；腿不寧症候群（RLS);妥瑞症；排 尿障礙；下泌尿道的神經肌肉性失常；和對類鵜片的耐藥 性。 另外，本發明係關於用於治療或預防麩胺酸能神經傳 導的NMD A興奮毒性或官能障礙之如上所定義之式I化合物 、或其光學異構物、多形體、類似物、衍生物、前藥、藥 學上可接受之酸和鹼加成鹽、水合物、或溶劑化物。 另外，本發明係關於如上所定義之式I化合物或其光 學異構物、多形體、類似物' 衍生物、前藥、藥學上可接 受之酸和鹼加成鹽、水合物、和溶劑化物之用途，其係用 於製備用於預防和/或治療與麩胺酸能神經傳導的興奮毒 性和官能障礙有關之狀況之藥物。此用途包括使用此化合 物用於製備供預防和/或治療哺乳動物（包括人類）之狀況的 藥物，該狀況與麩胺酸能神經傳導的興奮毒性和官能障礙 有關，包括選自前面說明書所述者之狀況。 此外，本發明係關於治療或預防與麩胺酸能神經傳導 的興奮毒性和官能障礙有關之狀況（包括選自前面說明書 所述者之狀況）之方法，此方法包括將治療有效量的選自 如上所定義之式I之化合物、或其光學異構物、多形體、 -32- 201109016 類似物、衍生物、前藥、藥學上可接受之酸和鹼加成鹽' 水合物、或溶劑化物投予至活的動物（包括人類）。 本發明的另一方面係關於以化合物之醫藥組成物形式 投予該化合物之方法，該醫藥組成物包括至少一種式I化 合物和一或多種藥學上可接受之稀釋劑、賦型劑、或載劑 〇 本發明化合物適於單一藥物治療法之投予，或適於與 其他藥學上活性化合物之組合治療法。適合的其他藥學上 活性化合物的範例包括免疫調節劑和抗中樞神經系統病症 之活性藥劑’例如其他NMDA激動劑或拮抗劑，包括甘胺 酸B拮抗劑。 另外’本發明係關於醫藥組成物，其包括作爲活性成 分之至少一種如上所定義之式I化合物、或其光學異構物 、多形體、類似物、衍生物、前藥、藥學上可接受之酸和 鹼加成鹽、水合物、和溶劑化物，和一或多種藥學上可接 受之賦型劑或媒液。 本發明係關於合成或製備選自式IA，之化合物的方法
其中 R1表示氫、鹵素、硝基、醯基胺基、三氟甲基、Ci -33- 201109016 烷基、Cu烷氧基、羥基-Cm烷基、或Cu烷氧基-Cm烷 基； R2表示氫、鹵素、硝基、三氟甲基、（^·6烷基、或C!-6 烷氧基； R3表示鹵素、硝基、三氟甲基、或Ci-6烷基； R4表示氫、CONH2、C,-6烷基、C3-6烯基、C3.6炔基、 羥基-Cm烷基、羧基-Cm烷基、Cu烷氧基-Cm烷基、胺 甲醯基-Cm烷基、芳基、雜芳基、環-C3.12烷基、環-C3-12 烷基-Cm烷基、芳基-Cm烷基、雜芳基-C^烷基、環-C3-12 烷氧基-Cm烷基、芳基氧基-Cm烷基、雜芳基氧基-Cm烷 基、芳基-Cm烷氧基-Cm烷基、雜芳基-Cu烷氧基-Cm 烷基、芳基胺基-Ci.6烷基、雜芳基胺基-Cm烷基、環-C3_l2 烷基-胺基-Cw烷基、Cu烷基胺基羰基-Cm烷基、環-C3-l2 烷基胺基羰基-<^.6烷基、芳基胺基羰基-Ci-6烷基、雜芳基 胺基羰基-Cm烷基、羧基-Cm烷基胺基烷基、醯基胺 基-Ci.6烷基、芳基磺醯基胺基-Cm烷基、烷基磺醯基 胺基-Ci-6垸基、環-C3.12垸基-Ci-6院基胺基簾基-Ci.6院基 、芳基-Ci.6烷基胺基羰基-C^6烷基、雜芳基-Cm烷基胺基 羰基-Cm烷基、羥基-Cu烷基胺基羰基-Cu烷基、二-(C^烷基）胺基羰基-Cm烷基、芳基（(^.6烷基）胺基羰基· Ch6烷基、或雜芳基（C,-6烷基）胺基羰基-(^.6烷基；且 R5表示氬； 及其光學異構物、多形體、類似物、衍生物、前藥、和藥 學上可接受之酸和鹼加成鹽及水合物和溶劑化物； -34 - 201109016 該方法包括使式II化合物：
與2-(三苯基亞膦基）-琥珀酸二乙酯在適當溶劑（例如苯）中 反應以產生式III化合物：
C〇2Et C02Et 該式III化合物用濃酸（例如濃硫酸）處理以產生式IV化合物
R1 OH
OH 該式IV化合物用適當的試劑或試劑之組合物（例如亞硫醯 氯/甲醇）處理以產生式V之酯：
R1 OH
其中R表示Cu烷基或芳基Cu烷基（例如Me、Et、t-Bn、 PMB)，該式V化合物與式VI化合物：
OAlk Ο VI -35- I：
X 201109016 其中X表示氯、溴、或碘，且Aik表示（^-6烷基，在極性溶 劑（例如乙腈' DMF、DMSO、或NMP)中於鹼（例如碳酸鈉 或碳酸鉀）存在下，和隨意地在相轉移觸媒（例如TBAI)存 在下反應以產生式VII化合物：
使該式VII化合物處於適當的水解條件（例如TFA/CH2C12或 LiOH/THF-H20)以產生式IA'化合物，若想要，其可被轉換 成光學異構物、多形體、類似物、衍生物、前藥、藥學上 可接受之鹽、水合物或溶劑化物。 本發明亦關於合成或製備選自式ΙΑ，，化合物之方法：
其中 R1表示氫、鹵素、硝基、醯基胺基、三氟甲基、C!」 烷基、Cy烷氧基、羥基-Cm烷基、或Cm烷氧基-Cl-6烷 R表不氫、鹵素、硝基、二氟甲基、Ci_6院基、或〇丨_6 烷氧基； R3表示鹵素、硝基、三氟甲基、或（^·6烷基： -36- 201109016 R4表示氫、CONH2' Cu烷基、c3.6烯基、c3.6炔基、 羥基- C!-6烷基、羧基- C^-6烷基、Cu烷氧基- Ci-6烷基、胺 甲醯基-Cm烷基、芳基、雜芳基、環-C3-12烷基、環-C3-12 烷基-Cw烷基、芳基-Ci.6烷基、雜芳基-Ci-6焼基、環-c3-12 院氧基- Ci-6院基、芳基氧基-Ci-6院基、雜芳基氧基- Ci-6院 基、芳基-Cu烷氧基-Cu烷基、雜芳基-C!_6烷氧基-Cu 烷基、芳基胺基-Ci_6烷基、雜芳基胺基-Cm烷基、環-C3_12 烷基-胺基-Cm烷基、Ci-6烷基胺基羰基-Cm烷基、環-C3-12 烷基胺基羰基-C,_6烷基、芳基胺基羰基-Cm烷基' 雜芳基 胺基羰基-Ci.6烷基、羧基-Ci-6烷基胺基-Cw烷基、醯基胺 基-Cw烷基、芳基磺醯基胺基-Cw烷基、Cu烷基磺醯基 胺基- Ci.6院基、環- C3-12院基-Ci-6院基胺基類基- Ci-6院基 、芳基-Cm烷基胺基羰基-Ci.6烷基、雜芳基-Cm烷基胺基 羰基-Cm烷基、羥基-Cu烷基胺基羰基-Cm烷基、二· (Cw烷基）胺基羰基-C^烷基、芳基（Cm烷基）胺基羰基_ Cu烷基、或雜芳基（Ci_6烷基）胺基羰基-Cu烷基；且 R5表示Cu烷基； 及其光學異構物、多形體、類似物、衍生物、前藥、和藥 學上可接受之酸和鹼加成鹽及水合物和溶劑化物； 該方法包括使式II化合物：
與2-(三苯基亞膦基）-琥珀酸二乙酯在適當溶劑（例如苯）中 -37- 201109016 反應以產生式III化合物： R1 RVS rc〇2Et
III 該式III化合物用濃酸（例如濃硫酸）處理以產生式IV化合物
R1 OH
該式IV化合物用適當的試劑或試劑之組合物（例如亞硫醯 氯/甲醇）處理以產生式V之酯：
R1 OH
其中R表示Cu烷基或芳基C,-6烷基（例如Me、Et、t-Bu、 PMB)，該式V化合物與式VI化合物：
OAlk 0 VI 其中X表示氯、溴、或碘，且Aik表示Ci-6烷基，在極性溶 劑（例如乙腈、DMF、DMSO、或NMP)中於鹼（例如碳酸鈉 或碳酸鉀）存在下，和隨意地在相轉移觸媒（例如TBAI)存 在下反應以產生式VII化合物： -38- 201109016
該式VII化合物與式VIII化合物： 在適當溶劑（例如THF或DMF)中於鹼（例如LDA或NaH)存在 下反應以產生式IX化合物：
使該式IX化合物處於適當的水解條件（例如TFA/CH2C12或 LiOH/THF-HzO)以產生式IA，，化合物，若想要，其可被轉 換成光學異構物、多形體、類似物、衍生物、前藥、藥學 上可接受之鹽、水合物或溶劑化物。 本發明亦關於合成或製備選自如上所定義之式Ιβ化合 物之方法，包括使式X化合物： «4 R5
其中R表示Cw烷基或芳基Cl_6烷基（例如Me、Et、t_B PMB)，與式χΐ化合物： • 39 - 201109016
在適當溶劑（例如DMF)中於縮合劑（例如edCI或HOBT)存在 下反應以產生式XII化合物：
XII 〇 使該式XII化合物處於適當的水解條件（例如TFA/CH2C12或 LiOH/THF-H2〇)以產生式IB化合物，若想要，其可被轉換 成光學異構物、多形體、類似物、衍生物、前藥、藥學上 可接受之鹽、水合物或溶劑化物。 本發明亦關於合成或製備選自如上所定義之式IB化合 物之方法，包括使式X化合物：
其中R表示Cu烷基或芳基C,-6烷基（例如Me、Et、t-B PMB)，與亞硫醯氯反應以產生式χΙη化合物：
XIII 〇 該式XIII化合物與式XI化合物： -40- 201109016 在適當溶劑（例如CH2C12)中於鹼（例如三乙胺）存在下反應 以產生式XII化合物：
使該式XII化合物處於適當的水解條件（例如TFA/CH2C12或
LiOH/THF-H20)以產生式…化合物，若想要，其可被轉換 成光學異構物、多形體、類似物' 衍生物、前藥、藥學上 可接受之鹽、水合物或溶劑化物。 本發明亦關於合成或製備選自如上所定義之式IB化合 物之方法，包括使式XIV化合物：
XIV 其中X表示氯或溴，與式XI化合物： /R7
XI
H-N
I
R 在適當溶劑或溶劑系統（例如乙酸乙酯/水）中於鹼（例如碳 酸鉀）存在下反應以產生式XV化合物：
X
R8 0
XV 該式XV化合物與式XVI化合物： 201109016
其中R表示Cu烷基或芳基Cl.6烷基（例如Me、Et、t-Bu、 PMB)’在極性溶劑（例如乙腈、DMF、DMSO、或NMP)中 於鹼（例如碳酸鈉或碳酸鉀）存在下，和隨意地在相轉移觸 媒（例如TBAI)存在下反應以產生式XII化合物：
使該式化合物XII處於適當的水解條件（例如TFA/CH2C12或 LiOH/THF-hO)以產生式IB化合物，若想要，其可被轉換 成光學異構物、多形體、類似物、衍生物、前藥 '藥學上 可接受之鹽、水合物或溶劑化物。 發明詳述 爲了本發明之目的，各種含烴之部分的碳原子數量係 以指明該部分中碳原子的最小和最大數目之字首予以表示 ，即，字首Ci-j指明包含整數"i"至整數"j"個碳原子的部分 。因此，例如，（Chd烷基意指具1至3個（包含兩個端値）碳 原子之直鏈和支鏈形式的烷基（即，甲基、乙基、丙基、 和異丙基）。 如文中所使用和就此說明書或所附之申請專利範圍中 -42- 201109016 其他處不以不同方式定義而言，術語"d-6烷基"代表具有1 、2、3、4、5或6個碳原子之直鏈或支鏈烷基，此類烷基 的範例包括甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基' 2-丁 基、異丁基、二級丁基、正戊基、2 -戊基、3 -戊基、異戊 基、2-甲基丁基、三級戊基、正己基、2-己基、3-己基、 卜甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-二甲基丁基、3-二甲基丁基、2-乙基丁基、和3-乙基丁基 。另外’此類烷基可隨意地經一或多個氟、氯和/或溴原 子和/或羧基或胺甲酿基取代；鹵化烷基的範例包括-CF3 、-C2F5、-CBr3、和-CC13。術語 ”C2.6烯基”代表具有 2、3 、4、5或6個碳原子之直鏈或支鏈烯基。術語”環C3.12烷基 "代表具有3、4、5、6、7、8' 9、10' 11或12個碳原子之 單環或雙環或三環烷基，包括環丙基、環丁基、環戊基、 環己基、雙環[2.2.1]庚基和金剛烷基，其中"環C3-12烷基" 的環隨意地經一或多（例如，1、2、3、或4)個氟、氯、和/ 或溴原子取代。於本發明之內容中，術語"二-((^-6烷基） 胺基"意指胺基的氮原子經2個Cm烷基取代之胺基，該烷 基可爲相同或不同，如上所定義。二-(^.6烷基胺基的範例 包括二甲基胺基、二乙基胺基和N-甲基-N-異丙基胺基。 術語"芳基"代表苯基或萘基，其中苯基或萘基隨意地經一 或多（例如，1、2、3 '或4)個取代基取代，該取代基可爲 相同或不同且獨立地選自鹵素、胺基、羥基、硝基、氰基 、COOH、CONH2、Cm烷基胺基羰基、芳基胺基羰基、雜 芳基胺基羰基、羥基-Cm烷基胺基羰基、二-(Cu烷基）胺 -43- 201109016 基羰基、三氟甲基、c,-6烷基、雜芳基、c,_6烷氧基、二 氟甲氧基、三氟甲氧基、環-c3-12烷氧基、芳氧基、雜芳 氧基、芳基-Ci-6烷氧基、雜芳基-Cm烷氧基、胺基_C|-6烷 基、羥基-Cm烷基、羧基-Cm烷基、胺甲醯基-Cl.6烷基、 氰基-Cm烷基、Cu烷氧基羰基胺基-Ci-6烷基、羥基_Cl.6 烷氧基、羧基-C^6烷氧基、醯基-Cm烷氧基、Cu院氧基 羰基、（^-6烷基胺基、環-C3_12烷基胺基、芳基胺基、雜芳 基胺基、芳基-Ci.6烷基胺基、雜芳基-Cm烷基胺基、經 基-Cm烷基胺基、羧基-Cm烷基胺基、二-(CU6烷基）胺基 、醯基胺基、二-(山-6烷基）胺基-Cu烷基、二-(Cu烷基） 胺基-Cw烷基胺基-Cm烷基、雜環基-Cm烷基、Cl_6院氧 基羰基-Cw烷基、雜環基-Cm烷基、氰基-C^烷氧基、雜 環基-Cu烷氧基、Cu烷基胺基-Cu烷氧基、二_(Cl_6院 基）胺基-Cw烷氧基、羧基-Ci-6烷基胺基-(^·6烷氧基、Cl-6 烷氧基羰基-Cm烷氧基、雜芳基胺基羰基-(^-6烷氧基、 Cu烷基磺醯基胺基、芳基磺醯基胺基、烷基-胺基擴 醯基、二-((^.6烷基）胺基磺醯基、芳基胺基磺醯基、雜芳 基胺基擴醯基、Ci·6院基胺基羯基- Ci·6院基、環_c3.12院基 胺基羰基-Cb6烷基、芳基胺基羰基-Cm烷基、雜芳基胺基 羰基-Cm烷基、羥基-C,·6烷基胺基羰基-C^烷基、錢基· 烷基胺基羰基-C,·6烷基、和二-(C,·6烷基）胺基羰基_ C,-6烷基。術語”雜芳基”代表含有1至4個選自氧、硫和氮 之雜原子的芳香族5-6員環、或具1個含有1至4個選自氧、 硫和氮之雜原子的5-6員環且與苯環或含有1至4個選自氧 -44- 201109016 '硫和氮之雜原子的5 _6員環稠合之雙環系統，其中雜芳 基隨意地經一或多（例如，1、2、3、或4)個取代基取代， 該取代基可爲相同或不同且獨立地選自鹵素、胺基、羥基 、硝基、氰基、C〇〇H、CONH2、Cm烷基胺基羰基、芳基 胺基羯基、雜芳基胺基羰基、羥基_Cl6烷基胺基羰基、 二-(c^6院基）胺基羰基、三氟甲基、Ci6烷基、雜芳基、 Cu院氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、環_c3_12烷氧基、 芳氧基、雜芳氧基、芳基-Cl-6烷氧基、雜芳基-C^-6烷氧基 、胺基-Ci-6烷基、羥基-Cl_6烷基、羧基-Cl_6烷基、胺甲醯 基-Cw烷基、氰基-Cm烷基、Cm烷氧基羰基胺基-Cm烷 基、羥基-Cm烷氧基、羧基-Cl-6烷氧基、醯基-Cm烷氧基 、C"烷氧基羰基、Cm烷基胺基、環-<^3_12烷基胺基、芳 基胺基、雜芳基胺基、芳基-Cu烷基胺基、雜芳基-Cm烷 基胺基、羥基-<^_6烷基胺基、羧基-(^_6烷基胺基、二-(山.6 烷基）胺基、醯基胺基、二-(Cu烷基）胺基-(^_6烷基、二-(Cw烷基）胺基-Cw烷基胺基-Cu烷基、雜環基-Cm烷基 、Ci-6院氧基裁基- Ci-6院基、雜環基- Ci-6院基、氯基- Ci-6 烷氧基、雜環基-C^-6烷氧基、（^_6烷基胺基-Ci.6烷氧基、 二-(Cu烷基）胺基-Cu烷氧基、羧基-Cm烷基胺基-Ci-6烷 氧基、c^6烷氧基羰基-(^-6烷氧基、雜芳基胺基羰基-Ci-6 烷氧基、Cu烷基磺醯基胺基、芳基磺醯基胺基、C,_6烷 基-胺基磺醯基、二-(C!.6烷基）胺基磺醯基、芳基胺基磺醯 基、雜芳基胺基磺醯基' Cb6烷基胺基羰基-Ch6烷基、環-c3_12烷基胺基羰基-Cw烷基、芳基胺基羰基-Cm烷基、雜 -45- 201109016 芳基胺基羰基-c^6烷基、羥基-Cm烷基胺基羰基-c!_6烷基 、殘基- Ci_6院基胺基羯基- Ci.6院基、和二_(Ci.6院基）胺基 羰基-C,-6烷基；此類雜芳基的範例包括呋喃基、噻吩基、 吡咯基、噚唑基、異噚唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、 唔二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡畊基 、嗒哄基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、吲哚基、苯並咪唑 基、苯並鸣唑基、苯並噻唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑 啉基、喹噚啉基。術語"醯基"代表C, _6烷基羰基、三氟乙 醯基、羥基-Cm烷基羰基、羧基-q.6烷基羰基、Cu烷氧 基-C!-6烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、環-Cm烷基 羰基、芳基-Cm烷基羰基、雜芳基-Cm烷基羰基、芳基胺 基-(^.6烷基羰基、雜芳基胺基-Cm烷基羰基、雜環基羰基 和雜環基-(^_6烷基羰基。術語"雜環基"代表含有1或2個選 自氧、硫和氮之雜原子的飽和4-7員雜環，此類雜環基的 範例包括氮胆基（azetidinyl)、吡略Π定基、哌U定基、氮咩基 (azepanyl)、四氫呋喃基、噻唑啶基、味啉基、硫代味啉 基、和哌哄基。術語"鹵素”代表氟、氯、溴和碘。 本發明化合物係依據IUPAC或CAS命名系統予以命名 。可使用熟習該領域者所周知的縮寫（例如，”Ph”表示苯 基，"Me"表示甲基，"Et”表示乙基，"h"表示小時，和"rt" 表示室溫）。 文中所使用之術語"類似物"或"衍生物"於傳統藥學常 識上係意指一分子，其結構上類似於參考分子（例如，4-羥 基-萘-2-羧酸）但已以標靶和控制方式予以修飾致使用其他 -46 - 201109016 取代基（alternate substituent)置換參考分子的一或多個特 定取代基’藉此產生結構上類似於參考分子之分子。爲了 確認已知化合物的稍微修飾變體，該變體可具有經改良或 偏向（biased)特性（例如，在特定標靶受體類型上有較高效 力和/或選擇性、較少副作用等等），類似物的合成和篩選（ 例如’使用結構和/或生化分析）是藥物化學上已知的藥物 設計方法。 此外’使用熟習該領域者已知之方法，可以產生本發 明化合物之類似物和衍生物，其具有改善的醫療功效，即 ’在特定標靶受體類型上有較高效力和/或選擇性、穿透 哺乳動物血腦障壁的較大或較小能力（例如，較高或較低 的血腦障壁滲透速率）、較少副作用等等。 文中所使用之術語”前藥”於傳統藥學常識上係意指於 活體內歷經轉換（例如，酶催化或化學轉換）以釋出活性母 體藥物之分子。本發明式I化合物之前藥可藉由化學修飾 存在於式I化合物之官能基而予以製備，使得經化學修飾 之化合物可於活體內歷經轉換（例如，酶催化水解），以提 供式I化合物。存在於式I化合物之官能基的範例（其可經修 飾以產生前藥）包括羧基、羥基、胺基、和硫醇基（thio)。 本發明式I化合物之前藥可依據先前技藝已描述之慣用技 術予以製備（參見，例如，Stella V.、et al.、Prodrugs : Challenges and Rewards、A A P S Press/Springer ' New York 、2007)。 術語"藥學上可接受"，如本發明之組成物所使用，意 -47- 201109016 指當投予至哺乳動物（例如，人類）時，此類組成物的分子 個體和其他成分是生理上可忍受且通常不會產生不適宜反 應。術語"藥學上可接受"亦可意指用於哺乳動物且更特別 是用於人類之聯邦或州政府之管理機構所核准者或U.S. Pharmacopeia或其他一般已確認之藥典所列示者。 本發明化合物可爲藥學上可接受之鹽類的形式。"藥 學上可接受之鹽類"意指該等具有母體化合物的生物效力 和性質且不爲生物上或其他方面所不欲之鹽類。鹽或異構 物的本質並不嚴格要求，但前提是其爲無毒性和實質上不 會干擾所欲之藥理活性。 將爲熟習該領域者理解的是，具有掌性中心之本發明 化合物可以光學活性和消旋形式存在和單離。一些化合物 可展現多形性。要瞭解的是，本發明包含本發明化合物之 任何消旋、光學活性、多形體、互變異構物、或立體異構 物形式、或其混合物，其擁有文中所述之有用性質。 本發明化合物和中間體的純淨立體異構物形式可藉由 應用技藝已知的程序而得到。非鏡像異構物可藉由物理分 離方法’例如選擇性結晶作用和層析技術如使用掌性固定 相之液相層析術’而分離出來。鏡像異構物可藉由以光學 活性酸類使其非鏡性異構物的鹽類選擇性結晶而彼此分離 。或者’鏡像異構物可藉由使用掌性固定相之層析技術而 分離出來。純淨立體異構物形式亦可衍生自適當起始物的 對應純淨立體異構物形式，但前提是反應以立體選擇性方 式發生。式I的立體異構物形式明顯地欲被包括在本發明 -48- 201109016 範圍內。 加成鹽類 關於醫藥用途，式I化合物之鹽類爲其中相對離子爲 藥學上可接受者。然而，酸類和鹼類的鹽類（其爲非藥學 上可接受的）亦可發現用途’例如，用於藥學上可接受之 化合物的製備和純化》不論是否爲藥學上可接受之所有鹽 類皆被包括在本發明範圍內。如上述之藥學上可接受之鹽 類意指包括治療上活性且無毒性之鹽形式’其爲式1化合 物所能形成的。後者可以藉由用適當的酸類處理鹼形式而 方便地得到，該適當的酸類爲無機酸，例如，氫鹵酸如氫 氯酸、氫溴酸等等；硫酸；硝酸；磷酸等等；或有機酸如 乙酸、丙酸、羥基乙酸、2_羥基丙酸、酮基丙酸、草酸、 丙二酸、琥珀酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒 石酸、2_羥基-1,2,3-丙烷三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺 酸、4-甲基苯磺酸、環己烷磺酸、2-羥基苯甲酸、4-胺基-2-淫基苯甲酸等等。相反地，鹽可藉由用鹼處理而被轉換 成自由鹼。式I化合物可以與各種鹼性化合物形成藥學上 可接受之鹽類。適當的鹼鹽包括但不限於銨、鈣、鉀、鈉 、和氯鹽類。 醫藥組成物 本發明化合物的活性成分和一或多種慣用佐劑、載劑 '或稀釋劑可一起置於醫藥組成物和其單位劑量的形式中 -49- 201109016 ，且可以固體（例如，經塗覆或未經塗覆的錠劑或經塡充 的膠囊）、液體（例如’溶液、懸浮液、乳液、酏劑或塡充 彼之膠囊）、或薄膜/閃釋劑型供口服使用；可以栓劑或膠 囊形式用於直腸投予，或可以無菌可注射之溶液形式供腸 胃外（包括靜脈內或皮下）使用。此醫藥組成物和其單位劑 型可包括慣用或特殊比例之慣用或新穎成分，不論有無額 外活性化合物或成分（principle)，且此單位劑型可包括任 何適當有效量的本發明化合物的活性成分，其與待使用之 所欲每日劑量範圍同量。含有1至100毫克的活性成分之錠 劑’更寬廣地，0.5至500毫克/錠劑，因此爲適當的代表性 單位劑型。 應用至本發明醫藥組成物之術語"賦型劑"意指佐劑、 載劑、稀釋劑、或媒液，本發明化合物以此投予。此藥學 上之賦型劑可爲通常用於固體、半固體、液體和無菌之醫 藥組成物的調製和製造之無菌或非無菌賦型劑。這些賦型 劑亦可爲液體，例如水、食鹽水溶液、右旋糖水溶液、甘 油水溶液、和油類，包括該等石油、動物、植物或合成來 源者，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等等。A.R. Gennaro 於 2 0th Edition "Remington ： The Science and Practice of Pharmacy"中描述適合的藥學載劑。賦型劑亦 可爲固體和液體的組合物。 治療方法 本發明的活性成分（active principle)由於其高活性和 -50- 201109016 其低毒性而一起呈現最有利的治療指數而可以有效量投予 至需要其之受試者，例如’活的動物（包括人類）體，以治 療、減輕、或改善、緩和、或消除易受其影響之特徵或狀 況、或本案其他處所述之特徵或狀況之代表者，包括與其 醫藥組成物形式所包括之一或多種藥學上可接受之賦型劑 、載劑、或稀釋劑问時並存地（concurrently)、同時 (simultaneously)、或一起’不論經由口、直腸、或腸胃外 (包括靜脈內和皮下），或於一些情況中，甚至局部途徑投 予。適當的劑量範圍爲每日1-1000毫克，隨意地每日1〇_ 500毫克’和隨意地每日50-500毫克，照例取決於投予的 確切模式、投予的劑型、有關投予的指示說明、所涉及的 受試者和所涉及的受試者的體重、和負責的醫師或獸醫的 偏好和經驗。 術語"治療"於文中係用於意指緩解或減輕受試者疾病 的至少一種徵狀。於本發明意義內，術語“治療，，亦表示制 止、延遲發病（onset)(即’在疾病之臨床症狀之前的期間） 和/或減低疾病發展或惡化的風險。 有關劑量或含量之術語"治療有效"意指當投予至需要 其之活的動物體時足以獲得所欲活性之化合物或醫藥組成 物的數量。 本發明化合物可以含有慣用非毒性之藥學上可接受之 載劑的劑量單位調合物形式經由口服、局部、腸胃外、或 黏膜（例如’頰、經由吸入、或直腸）投予。通常想要使用 口服途徑。本發明化合物可以膠囊、錠劑等等形式經由口 -51 - 201109016 服投予（參見 Remington : The Science and Practice of Pharmacy、20th Edition)。口服投予的藥物可以時間控制 釋出媒液形式投予，包括擴散控制系統、滲透裝置、溶解 控制基質、和易侵蝕/可降解的基質。 關於錠劑或膠囊形式的口服投予，甘胺酸B拮抗劑活 性成分可與無毒性的藥學上可接受之賦型劑組合，例如黏 著劑（例如，預凝膠化的玉米澱粉、聚乙烯基吡咯啶酮或 羥基丙基甲基纖維素）；塡充劑（例如，乳糖、蔗糖、葡萄 糖、甘露醇、山梨醇及其他還原和非還原糖、微晶型纖維 素、硫酸鈣、或磷酸氫鈣）；潤滑劑（例如，硬脂酸鎂、滑 石' 或矽石、硬脂酸、反丁烯二酸硬脂酯鈉、二十二烷酸 甘油酯、硬脂酸鈣等等）；崩解劑（例如，馬鈴薯澱粉或甘 醇酸源粉酯鈉（sodium starch glycolate));或潤濕劑（例如 ，硫酸月桂酯鈉）、著色劑和調味劑、明膠、甜味劑、天 然和合成膠（例如，阿拉伯膠、龍膠或藻酸鹽）、緩衝鹽類 、羧基甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等等。關於以液體形式 之口服投予，甘胺酸B拮抗劑活性成分可與下列組合：無 毒性之藥學上可接受之惰性載劑（例如，乙醇、甘油、水） 、懸浮劑（例如，山梨醇糖漿、纖維素衍生物或氫化的食 用脂肪）、乳化劑（例如，卵磷脂或阿拉伯膠）、無水的媒液 (例如，杏仁油、油的酯類、乙醇或分餾的植物性油類）、 防腐劑（例如，對-羥基苯甲酸甲基或丙基酯或山梨酸）等等 。亦可加入安定劑如抗氧化劑（BHA ' BHT、五倍子酸丙酯 、抗壞血酸鈉、檸檬酸）以安定劑型。 52- 201109016 錠劑可藉由該領域已知的方法予以塗覆。本發明化合 物亦可被引入至例如由聚羥基乙酸/乳酸（PGLA)製造的小 珠、微球體或微膠囊內。口服投予之液體製劑可爲例如溶 液、糖槳、乳液或懸浮液形式，或其可在使用之前以水或 其他適當的媒液還原之乾產品形式呈現。用於口服投予之 製劑可被適當地調製，以控制或延緩活性化合物的釋出。 本發明化合物亦可以脂質體輸送系統如小單層微脂粒 (small unilamellar vesicle)、大單層微脂粒和多層微脂粒 形式予以投予。脂質體可以由各種磷脂如膽固醇、十八烷 基胺或磷脂醯膽鹼予以形成，其爲已知。 本發明化合物亦可藉由使用單株抗體作爲偶合化合物 分子之個別載劑而予以輸送。本發明化合物亦可與作爲標 的藥劑載劑之可溶解的聚合物偶合。此類聚合物包括聚乙 烯基-吡咯啶酮、吡喃共聚物、聚羥基丙基甲基丙烯醯胺-酚、聚羥基乙基天冬醯胺-酚、或聚環氧乙烷-經棕櫚醯基 殘基取代的聚離胺酸。再者，本發明化合物可偶合至一類 用於達到控制藥劑釋出之生物可降解之聚合物，例如聚乳 酸、聚羥基乙酸、聚乳酸和聚羥基乙酸的共聚物、聚ε-己 內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚氫吡喃、聚氰 基丙烯酸酯、和水凝膠的交聯或兩親媒性嵌段共聚物。 關於經由吸入投予’本發明化合物可由使用適當的推 進劑如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧 化碳'或其他適當的氣體之加壓包裝或噴霧器而以氣溶膠 噴霧呈現之形式予以方便地輸送。於加壓的氣溶膠的情況 -53- 201109016 中，劑量單位可藉由提供用於輸送計量的閥而予以測定。 用於吸入器或吹藥器之例如明膠的膠囊和匣可以被調製， 其包含化合物和適當的粉末基質如乳糖或澱粉之粉末混合 物β 含有本發明化合物之調合物可腸胃外輸送，即，藉由 靜脈內（i.v.)、顱腔內注射（i.c.v.)、皮下（s.c.)、腹膜內 (i.P.)、肌內（i.m.)、皮下（s.d.)、或皮內（i.d.)投予，藉由 經由例如高劑量注射（bolus injection)或連續注入之直接注 射。用於注射之調合物可以以單位劑量形式呈現，例如以 安瓿或以多次劑量容器，有加入防腐劑。組成物可以採用 油性或水性媒液之賦型劑' 懸浮液、溶液、或乳液形式， 且可以包括調配劑（formulatory agent)，例如懸浮劑、安 定劑和/或分散劑。或者，本發明化合物的活性成分可以 爲在使用前用適當的媒液如無菌無熱之水還原之粉末形式 〇 本發明化合物亦可被調製成例如栓劑或灌腸劑（例如 ’包括慣用之栓劑基質如可可豆油或其他甘油酯）以供直 腸投予。 含有本發明之甘胺酸B拮抗劑的組成物若想要可以包 裹或分配器裝置呈現，其可包括含有活性成分之一或多種 單位劑型，和/或可包括不同劑量，以有助於劑量滴定。 包裹可例如包括金屬或塑膠箔，例如罩板包裝（blister Pack)。包裹或分配器裝置可伴有供投予之指示說明。相 容的藥學上載劑中所調配之本發明之甘胺酸B拮抗劑亦可 -54 - 201109016 被製備、置於適當的容器中、和貼用於治療之徵狀狀況的 標籤說明。 如文中所揭示，決定本發明組成物中成分的劑量，以 保證連續或間歇投予之劑量將不會超過在考量試驗動物的 結果和病患的個別狀況之後所決定的數量。具體劑量當然 依據劑量程序、病患或受試動物的狀況如年紀、體重、性 別、敏感性、食物、劑量期間、組合物中所使用之藥劑、 疾病的嚴重性而變化》在某些條件下的適當劑量和服藥次 數可以藉由基於上述指標之試驗而決定，但可依據醫生的 判斷和每一病患的情況（年紀、通常狀況、徵狀的嚴重性 、性別等等）和標準臨床技術而再精確且最終地決定。 本發明組成物的毒性和醫療功效可以藉由實驗動物的 標準醫藥程序而予以決定，例如，藉由測定LD5Q(50%群體 死亡的劑量）和ED5q(50%群體治療有效的劑量）。醫療效果 和毒性作用之間的劑量比是治療指數，且其可以比 LD5〇/ED5Q表示。展現出大的醫療指數之組成物是較佳的 〇 流程圖1和2描述本發明式I化合物之製備。所有起始 物係藉由這些流程圖所述之程序、熟習有機化學者已知的 程序予以製備，或可以商業購得。本發明的所有最終化合 物係藉由這些流程圖所述之程序或類似其之程序予以製備 ’該等程序將爲有機化學通識者所知道的。流程圖中所使 用的所有各種變數爲如下或申請專利範圍中所定義。 S. -55- 201109016 流程圖1-起始物4和8、及式ΙΑ化合物的合成
通式I化合物（其中R5爲氫）可以由4_羥基萘-3-羧酸的 適當取代酯4(流程圖1)以2步驟方式予以製備。因此，萘酸 酯6 (其中R6表示芳基、雜芳基或OAlk)可藉由使化合物4與 化合物5於適當鹼（例如碳酸鈉或碳酸鉀）存在下在極性溶劑 (例如乙腈、DMF、DMSO或NMP)中反應而得到。相轉移 觸媒如TBAI的添加可能有助於此烷化反應。化合物6的醋 -56- 201109016 基可藉由已知程序水解以產生化合物1A。例如，低級烷基 (例如甲基或乙基）酯基可使用如氫氧化鋰或氫氧化鈉水溶 液之試劑水解。第三丁基或PMB(對-甲氧基苄基）酯類可藉 由在二氯甲烷溶液中以TFA予以輕易地切斷。或者，PMB 酯類亦可在適當的Pd觸媒存在下藉由氫化而切斷。 式IA化合物（其中R1爲<^_6-烷基）可藉由化合物6(其中 R6表示O Aik)的烷化反應和隨後的如上述之酯基的水解而 予以製備。烷化反應可在強鹼存在下如二異丙基胺鋰在 THF中或氫氧化鈉在DMF中進行。 -57- 1 201109016
流程圖2-式IB化合物的合成，一般程序A、B、C和D
FT \ O 12
N-R° OH
式IB化合物可藉由萘酸衍生物的酯基13的水解而予以 製備。萘酸衍生物13(流程圖2)可依序藉由類似於酯類6的 合成（流程圖1)之酯4與鹵化的乙醯胺衍生物12反應（程序A) 而予以合成。萘酸衍生物13的另一合成係是經由醯胺鍵形 成反應（程序B)，其涉及羧酸8與胺10於縮合劑（例如EDCI -58- 201109016 和HOBT)存在下在適當溶劑（例如DMF)中之反應。或者， 羧酸8可藉由一般程序，例如藉由與亞硫醯氯或草醯氯反 應’而被轉換成醯基氯9。醯基氯9與胺10的反應產生化合 物I3，其在酯基水解之後，提供化合物IB。 將理解的是，於上面轉換中，可能需要或想要保護所 討論化合物分子中的任何敏感性基團，以避免非所欲之副 反應。反應產物可藉由標準實驗技術如萃取、層析術和結 晶作用而予以單離和純化。以自由鹼形式單離出來的產物 可依據已知程序而進一步轉換成鹽酸鹽或任何其他藥學上 可接受之鹽。以自由羧酸形式單離出來的產物可依據已知 程序而轉換成鈉鹽或任何其他藥學上可接受之鹽。 下列對熟習該領域者而言是顯而易見的：所述之合成 程序在本質上僅是代表，且替代的合成方法爲有機化學通 識者所知道的。 【實施方式】 實驗部分 參考下面實例將更瞭解本發明化合物和其製備，該實 例欲用於說明而非用於限制本發明之範圍。 下文，"DMF”定義爲N，N-二甲基甲醯胺，”HC1”定義 爲鹽酸，”DMSO”定義爲二甲基亞碾，"NH4OH”定義爲氫 氧化銨溶液’ "TBAI"定義爲碘化四丁基銨’ "TFA"定義爲 三氟乙酸，"TEA"定義爲三乙胺’ "MeCN"定義爲乙腈， ” AcOH"定義爲乙酸，"TLC”定義爲薄層色層層析法， -59- 201109016 "HOBT"定義爲1-羥基苯並三唑，"EDCI"定義爲1-(3-二甲 基胺基丙基）-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽，"EtOH"定義爲乙 醇，和"MeOH"定義爲甲醇。 實例1 “羧基甲氧基-5,7-二氯萘-2-羧酸 a) 2-[1-(3,5-二氯苯基）-(幻-亞甲基卜琥珀酸二乙酯（2a) 2-(三苯基亞膦基）-琥珀酸二乙酯（40.410 g，93.01 mmol)[依據 Bac.aloglu, R. ; Blasko，A. : Bunton，C. A.; Cerichelli, G. ； Castaneda, F. ； Rivera, E. J. Chem. Soc., 尸 ah” 2. 1995 (2) 965-972 製備]和 3,5-二氯苯甲醛 (la) ( 1 6.603 g，94.87 mmol)在乾燥苯（150 mL)中的混合物 在室溫攪拌24小時。加入NaHC03飽和水溶液，分離出有 機層且水層用二乙醚（2x15 mL)萃取。有機萃取液被混合 、用Na2S04乾燥且在減壓下蒸發。產物藉由快閃矽膠層析 術予以純化（沖提液-CH2C12)，得到標題化合物2a (20,54 g，66%)。4 NMR (CDC13)，δ (ppm) : 1.25-1.36 (m，6H); 3.45 (s，2H) ； 4.10-4.33 (m，4H) ; 7.24 (d，2 Hz，2H); 7.34 (t，2 Hz，1H)和 7.73 (s，1H)。 b) 5,7-二氯-4-羥基萘-2-羧酸（3a) 2-[1-(3,5-二氯苯基）-(_£)-亞甲基]-號拍酸二乙醋（2a) (20.540 g，62.02 mmol)和濃 H2S04 (1 50 mL)的混合物在 80°C攪拌8小時。將得到的深綠色混合物倒至丨1^的冰水中 ，沈澱的深棕色固體在過濾器上收集和乾燥，得到標題化 -60- 201109016 合物3a(13.23g，82%)。1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm): 7.42 (d, 2 Hz, 1H) ； 7.64 (d, 2 Hz, 1H) ； 8.03 (d, 2 Hz, 1H); 8.14 (d, 2 Hz，1H)和 10.72 (s，1H)。 c) 5,7-二氯-4-羥基萘-2-羧酸甲酯（4a) 5.7- 二氯-4-羥基-萘-2-羧酸（3a) (13.0 g，5 0.5 7 mmol) 和亞硫醯氯（15 mL)的甲醇（60 mL)混合物在80°C加熱6小時 。添加額外的亞硫醯氯（8 mL)，且持續加熱10小時。在減 壓下蒸發溶劑之後，將水加到殘留物中，沈澱的固體在過 濾器上收集和乾燥，得到標題化合物4a (12.38 g, 90%)。 *H NMR (DMSO-d6), δ (ppm) ： 3.87 (s, 3H) ； 7.43 (d, 2
Hz, 1H) ； 7.66 (d, 2 Hz, 1H) ； 8.07 (s, 1H) ； 8.18 (s, 1H) 和 1 0 · 8 0 (s，1 H )。 d) 4-乙氧基羰基甲氧基-5,7·二氯萘-2-羧酸甲酯（6 a) 5.7- 二氯-4-羥基萘-2-羧酸甲酯（4a) (150 mg，0.553 mmol)、碳酸紳（92 mg, 0.664 mmol)和 TBAI (10 mg，0.027 mmol)的DMF (5 mL)混合物在室溫攪拌30分鐘。接著加入 溴乙酸乙酯（5a) (7 4 pL, 0.664 mmol)，且持續攪拌48小時 。反應混合物用水（5 mL)稀釋，沈澱的固體在過濾器上收 集，用水清洗和在55 °C乾燥。產物藉由快閃層析術純化（沖 提液-CH2C12)，得到標題化合物6a (151 mg，76 %)。 NMR (DMSO-de), δ (ppm)： 1.21 (t, 7 Hz, 3H)； 3.90 (s, 3H) ； 4.19 (q, 7 Hz, 2H) ； 5.03 (s, 2H) ； 7.35 (s, 1H)； 7.80 (d 2 Hz, 1H)和 8.29 (s，1H)。 e) 4-羧基甲氧基-5,7-二氯萘-2-羧酸 -61 - 201109016 4-乙氧基羰基甲氧基-5,7-二氯萘-2-羧酸甲酯（6 a) (91 mg，0.254 mmol)和 LiOH*H2〇 (22 mg，0.5 3 3 mmol)的 THF/ 水（4 ml，1 : 1)懸浮液在室溫攪拌2小時（TLC監控）。反應 混合物藉由添加1M的HC1水溶液而酸化且攪拌30分鐘。沈 澱的固體藉由過濾而收集，用水清洗和在5 5 t乾燥，得到 標題化合物（63 mg，79%)。iH-NMR (200 MHz, DMSO-d6)， 5 (ppm) 4.92 (s, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.77 (d, 2.2 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.26 (d, 2.2 Hz, 1H) ° 實例2 4-[ (3-羧基甲氧基苯基胺甲醯基）-甲氧基]-5,7-二氯萘-2-羧 酸 a) 4-第三丁氧基羰基甲氧基-5,7-二氯萘-2-羧酸甲酯（6b) 5,7-二氯-4-羥基萘-2-羧酸甲酯（4a) (2.7796 g，10.25 mmol)、碳酸鉀（3.1175 g，22.56 mmol)和 TBAI (0.1 894 g， 0.51 mmol)的DMF (5 mL)混合物在室溫攪拌30分鐘。接著 加入溴乙酸第三丁酯（5b) (1.65 mL，11.28 mmol)，且持續 攪拌24小時。反應混合物用水（5 mL)稀釋，沈澱的固體 在過濾器上收集，用水清洗和在5 5 °C乾燥，得到標題化合 物 6 b (3 · 6 8 7 g，9 3 % )。 b) 4-羧基甲氧基-5,7·二氯萘-2-羧酸甲酯（8a) 4-第三丁氧基羰基甲氧基-5,7-二氯-萘-2-羧酸甲酯 (6b) (3.68 70 g，9.57 mmol)和 TFA (10 mL)的 CH2C12 (30 mL)混合物在室溫攪拌30分鐘（TLC監控；CHC13)。在減壓 -62- 201109016 下蒸發溶劑之後，將二乙醚加到殘留物中，沈澱的固體在 過濾器上收集和在55°C乾燥，得到標題化合物8a (3.015 g， 95%)。NMR (DMSO-d6)，δ (ppm) : 3.90 (s，3H) ; 4.94 (s, 2H); 7.33 (s，1H); 7.79 (d 1.4 Hz，1H)和 8.27-8.30 (m，2H)。 c) 5,7-二氯-4-氯羰基甲氧基萘-2-羧酸甲酯（9a) 4-羧基甲氧基-5,7-二氯萘-2-羧酸甲酯（8a) (0.7670 g， 2.33 mmol)和亞硫醯氯（3.4 mL)的混合物迴流2小時。冷卻 之後，反應混合物在減壓下濃縮，得到標題化合物9a (750 mg，92%)。產物無需純化直接用於下一步驟》 d) 5,7-二氯-4-丨（3-乙氧基羰基甲氧基苯基胺甲醯基）-甲氧 基卜萘_2_羧酸甲酯（13aa)(—般程序C) (3 -胺基苯氧基）-乙酸乙酯（10aa)(88.5 mg, 0.45 mmol) 和三乙胺（0.12 mL)的二氯甲烷（2 mL)混合物在室溫攪拌20 分鐘。接著加入5,7-二氯-4-氯羰基甲氧基萘-2-羧酸甲酯 (9a)( 150 mg)，且持續攪拌24小時。得到的混合物在減壓 下蒸發且藉由快閃層析術純化（沖提液C Η 2 C12 : M e Ο Η，2 0 :1)，得到標題化合物 13aa (168 mg，77%)。4 NMR (DMSO-d6), δ (ppm) ： 1.18 (t, 7 Hz, 3H) ； 3.89 (s, 3H)； 4.14 (q, 7 Hz, 2H) ； 4.72 (s, 2H) ； 4.94 (s, 2H) ； 6.64 (d 5.4 Hz, 1H) ； 7.17-7.30 (m, 3H) ； 7.43 (s, 1H) ； 7.83 (d 2.4 Hz, 1H) ; 8.30 (s, 1H) ; 8.32 (s，1H)和 10.16 (s, 1H)。 e) 4-【（3-羧基甲氧基苯基胺甲醯基）-甲氧基】-5,7-二氯萘-2-羧酸 -63- 201109016 攪拌5,7-二氯-4-[(3-乙氧基羰基甲氧基苯基胺甲醯基 )-甲氧基]-萘-2-羧酸甲酯（13aa) (150 mg，〇,30 mmol)和 1M 的NaOH水溶液（0.7 mL)在THF/水（5 mL)中的混合物達3天 。反應混合物在減壓下蒸發，用水（5 mL)稀釋和藉由添加 1M的HC1水溶液而酸化。沈澱的固體在過濾器上收集，用 水和熱乙腈清洗且在55°C乾燥，得到標題化合物（84 mg， 61%)。*H-NMR (200 MHz, DMSO-d6)，δ (ppm) 4_62 (s， 2H), 4.93 (s, 2H), 6.60-6.66 (m, 1H), 7.16-7.28 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.81 (d, 1.2 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.29 (d, 2.4 Hz, 1 H)，1 0.1 6 (s, 1 H)。 實例3 4-【（2_羧基-苯基胺甲醯基）-甲氧基】-5,7-二氯-萘-2-羧酸 a) 2-(2-氯-乙醯基胺基）-苯甲酸甲酯（12aa) 鄰胺苯甲酸甲酯（l〇ab) (1.0 g, 6.61 mmol)和 K2C03 (2.28 g，16.53 mmol)的乙酸乙酯 /水（1 : l) (30 mL)混合物 在室溫攪拌20分鐘，接著逐滴加入氯乙醯氯（lla) (0.63 mL, 7.94 mmol)。得到的混合物在室溫攪拌24小時。有機 相被分離出來，用水清洗和用Na2S04乾燥。在減壓下蒸發 溶劑，得到標題化合物1 2 a b (1 · 4 1 2 g，9 4 %)。1 Η N M R (CDC13)，δ (ppm) : 3.96 (s，3Η) ; 4·21 (s，2Η) ; 7.15 (t，8 Hz, 1H) ； 7.58 (t, 8 Hz, 1H) ； 8.07 (d, 8 Hz, 1H) ； 8.71 (d, 8 Hz, 1H)和 11.88 (s，1H)。 b) 5,7-二氯-4-【（2-甲氧基羰基苯基胺甲醯基）-甲氧基】•萘- -64- 201109016 2-羧酸甲酯（13ab)。（一般程序A) 5.7- 二氯-4-羥基萘-2-羧酸甲酯（4a) (150 mg, 0.55 m m ο 1)、K 2 C Ο 3 ( 1 6 8 m g, 1 · 2 2 m m ο 1)和 T B AI ( 1 0 m g，0, 〇 3 mmol)的DMF (2 mL)混合物在室溫攪拌30分鐘。接著加入 2-(2-氯乙醯基胺基）-苯甲酸甲酯（12ab) (151 mg, 0.66 mmol)，且持續攪拌24小時。得到的反應混合物用水稀釋 ，沈澱的固體在過濾器上收集，用水清洗和在55°C乾燥。 殘留物在CHC13 /己烷中再結晶，得到標題化合物13ab (221 mg，82%)。NMR (DMSO-d6)，δ (ppm): 3.69 和 3.89 (兩 者 s，兩者 3H) ; 5.02 (s，2H) ; 7_22 (t，8 Hz，1H) ; 7.55 (s， 1H); 7_65 (t，8 Hz，1H); 7.87 (s，1H); 7.91 (d，8 Hz, 1H) ;8.30 (s，2H) ; 8.44 (d，8 Hz, 1H)和 11.23 (s，1H)。 0 4-【（2-羧基苯基胺甲醯基）-甲氧基】-5,7-二氯萘-2-羧酸（ 一般程序D) 5.7- 二氯-4-[(2-甲氧基羰基苯基胺甲醯基）_甲氧基]-萘-2-錢酸甲酯（13ab) (100 mg, 0.22 mmol)和 LiOH*H2〇 (20 mg, 0·47 mmol)的 THF/水（1 : 1) (2 mL)混合物在室溫 攪拌20小時。反應混合物用水（5 mL)稀釋和藉由添加1M的 H C1水溶液而酸化。沈澱的固體在過濾器上收集，用水清 洗和在55°C乾燥，得到標題化合物（0.077 g，82%)。4 NMR (DMSO-d6), δ (ppm) ： 5.00 (s, 2H) ； 7.17 (t, 8 Hz, 1H) ； 7.47 (s, 1H) ； 7.62 (t, 8 Hz, 1H) ； 7.83 (s, 1H)； 7.94 (d, 8 Hz, 1H) ； 8.30 (s, 2H) ； 8.63 (d, 8 Hz, 1H)和 1 1 . 88 (s，1 H)。 -65- 201109016 實例4 5,7-二氯-4-[2-(4-甲氧基苯基）-2-酮基-乙氧基卜萘-2-羧酸 a) 5,7-二氯_4_ [2-(4-甲氧基苯基）-2-酮基-乙氧基]-萘-2-羧 酸甲酯（6〇 5,7-二氯-4-羥基萘-2-羧酸甲酯（4a) (150 mg，0.55 m m ο I)、K 2 C Ο 3 ( 9 2 m g，0.6 6 4 m m ο 1)和 T B AI ( 1 0 m g，0，0 3 mmol)的DMF (2 mL)混合物在室溫攪拌20分鐘，接著加入 2 -溴-1-(4 -甲氧基苯基）-乙酮（5c) (151 mg，0.66 mmol)，且 持續攪拌3天。得到的混合物用氷稀釋，沈澱的固體在過 濾器上收集，用水清洗和在55°C乾燥，得到標題化合物6c (192 mg，83%)。NMR (DMSO-d6)，δ (ppm) ·· 3.87 (s， 6Η) ； 5.80 (s, 2H) ； 7.10 (d 8.4 Hz, 2H) ； 7.38 (s, 1H)； 7.80 (d 1·5 Hz，1H); 8.05 (d，8.4 Hz, 1H); 8_27 (s，1H)和 8.29 (d，1 _5 Hz，1 H)。 b) 5,7_二氯-4-[2-(4-甲氧基苯基）-2-酮基-乙氧基】-萘-2-羧 酸 5,7-二氯-4-[2-(4-甲氧基苯基）-2-酮基乙氧基]-萘-2-羧 酸甲酯（6c) (120 mg，0.286 mmol)和 1M 的 NaOH 水溶液（0.4 mL)在THF/水（1 : 1) (4 mL)中的混合物迴流2小時。冷卻之 後，反應混合物藉由添加1M的HC1水溶液而酸化。沈澱的 固體在過濾器上收集，用水清洗和在5 5 °C乾燥，得到標題 化合物（91 mg，78%)。W-NMR (200 MHz，DMSO-d6)，δ (ppm) 3.85 (s, 3H), 5.75 (s, 2H), 7.08 (d, 9.4 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.76 (d, 2.0 Hz, 1H), 8.04 (d, 9.0 Hz, 2H), -66- 201109016 8.19 (s，1H), 8.24 (d，2.2 Hz，1H)。
實例S 5,7·二氯-4-[(2-羥基甲基苯基胺甲醯基）-甲氧基]•萘-2-羧 酸 標題化合物係藉由下面反應順序而予以製備： a) 以類似於實例3(a)中所述之程序，以氯乙醯氯使2-胺基苄醇（l〇ac)醯化得到產率爲94%之2-氯-N-(2-羥基甲 基-苯基）-乙醯胺（12ac); b) 以類似於程序A，以2-氯-N-(2-羥基甲基苯基）_乙 醯胺（12ac)使5,7-二氯-4-羥基萘-2-羧酸甲酯（4a)醯化得到 5,7-二氯-4-[(2-羥基甲基苯基胺甲醯基）-甲氧基]-萘-2-羧 酸甲酯（13ac); c) 以類似於程序D，以LiOH使5,7-二氯-4-[(2-羥基甲 基-苯基胺甲醯基）-甲氧基]-萘-2-羧酸甲酯（13aC)水解得到 產率爲90%之標題化合物。1H NMR (DMSO-d6)，δ (ρρπ1): 4.41 (d, 5 Hz, 2H) ； 4.96 (s, 2H)； 5.31 (t, 5 Hz, 1H)； 7.13 (t, 8 Hz, 1H) ； 7.21 (d, 8 Hz, 1H) ； 7.31 (t, 8 Hz, 1H) ;7.50 (s，1H); 7.69 (d，8 Hz，1H); 7.80; (s，1H); 8.28 (s，2H)和 9.76 (s，1H)。 實例6 5,7-二氯-4-[(3-甲氧基苯基胺甲醯基）-甲氧基卜萘·2_羧酸 標題化合物係藉由下面反應順序而予以製備： £ -67- 201109016 a) 以類似於實例3 (a)中所述之程序，以氯乙醯氯使3 _ 甲氧基苯基胺（l〇ad)醯化得到2-氯-N-(3_甲氧基苯基）_乙醯 胺（12ad); b) 以類似於程序A，以2-氯-N-(3-甲氧基苯基）-乙醯 胺（12ad)使5,7-二氯-4-羥基萘-2·羧酸甲酯（4a)醯化得到產 率爲58%之5,7-二氯- 4-[(3-甲氧基-苯基胺甲醯基）-甲氧基 ]-萘-2-羧酸甲酯（13ad); c) 以類似於程序D，以LiOH使5,7-二氯-4-[(3 -甲氧 基-苯基胺甲醯基）-甲氧基]-萘-2-羧酸甲酯（13ad)水解得到 產率爲74%之標題化合物。1H-NMR (200 MHz，DMSO-d6)， δ (ppm) 3.71 (s, 3H), 4.92 (s, 2H), 6.66 (d, 8.2 Hz, 1H), 7.10-7.30 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.80 (d, 2.0 Hz, 1H), 8.25 (s，1H)，8.28 (d, 2.0 Hz, 1H)，10.14 (s，1H)。 實例7 4·[(4-羧基甲基苯基胺甲醯基）-甲氧基丨-5,7-二氯萘-2-羧酸 標題化合物係藉由下面反應順序而予以製備： a) 以類似於實例3(a)中所述之程序，以氯乙醯氯使 (4-胺基苯基）-乙酸乙酯（l〇ae)醯化得到[4-(2-氯-乙醯基胺 基）-苯基]-乙酸乙酯（12ae); b) 以類似於程序A，以[4-(2-氯乙醯基胺基）-苯基]-乙 酸乙酯（12ae)使5,7-二氯_4·羥基萘-2-羧酸甲酯（4a)醯化得 到產率爲72%之4-[(4-羧基甲基苯基胺甲醯基）_甲氧基]-5,7-二氯-萘-2-羧酸甲酯（13^); -68 - 201109016 c)以類似於程序D，以LiOH使4-[(4-羧基甲基苯基胺 甲醯基）-甲氧基]_5,7-二氯萘-2-羧酸甲酯（13ae)水解得到產 率爲 45%之標題化合物。1H-NMR (200 MHz，DMSO-d6)，δ (ppm) 3.50 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 7.20 (d, 8.6 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.54 (d, 8.0 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 10.12 (s, 1H)。 實例8 5,7-二氯-4_[(4-羥基苯基胺甲醯基）-甲氧基]-萘-2-羧酸 標題化合物係藉由下面反應順序而予以製備： a) 以類似於實例3 (a)中所述之程序，以氯乙醯氯使4-胺基酚（l〇af)醯化得到2-氯- N-(4-羥基苯基）-乙醯胺（12af) » b) 以類似於程序A，以2-氯-N-(4-羥基苯基）-乙醯胺 (12 af)使5,7-二氯-4-羥基萘-2-羧酸甲酯（4a)醯化得到產率 爲46%之5，7-二氯-4·[ (4-羥基苯基胺甲醯基）-甲氧基卜萘- 2-羧酸甲酯（13af); c) 以類似於程序D，以LiOH使5,7-二氯-4-[(4-羥基苯 基胺甲醯基）-甲氧基]-萘-2-羧酸甲酯（l3af)水解得到產率 爲67%之標題化合物。1H-NMR(200 MHz，DMSO-d6)，δ (ppm) 4.88 (s, 2H), 6.70 (d, 9.0 Hz, 2H), 7.37 (d, 9.0 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.86 (s, 1H)。
S -69- 201109016 實例9 5,7-二氯-4-【（4-羥基甲基-苯基胺甲醯基）-甲氧基卜萘-2-羧 酸 標題化合物係藉由下面反應順序而予以辦備： a) 以類似於實例3(a)中所述之程序，以氯乙醯氯使4-胺基苯基甲醇（l〇ag)醯化得到產率爲99%之2-氯-N-(4-羥基 甲基苯基）-乙醯胺（12ag); b) 以類似於程序A，以2-氯- N-(4-羥基甲基苯基）-乙 醯胺（12ag)使5,7-二氯-4-羥基萘-2-羧酸甲酯（4a)醯化得到 產率爲58 %之5,7-二氯-4-[ (4-羥基甲基-苯基胺甲醯基）·甲 氧基]-萘-2-羧酸甲酯（13ag); c) 以類似於程序D，以LiOH使5,7-二氯-4-[(4-羥基甲 基-苯基胺甲醯基）-甲氧基]-萘-2-羧酸甲酯（13ag)水解得到 產率爲43%之標題化合物。1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6)， 5 (ppm) 4.43 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 7.26 (d, 8.8 Hz, 2H), 7.45(3，111)，7,5 5((1,7.8 1^，211)，7.8 0(3，111),8.26和 8 ‘ 27 (兩者 s，總計 2H)，10.10 (s, 1H), 13.20-13.60 (br s, 1 H)。 實例10 5,7-二氯-4-丨（3-羥基甲基苯基胺甲醯基）-甲氧基卜萘-2-羧 酸 標題化合物係藉由下面反應順序而予以製備： a)以類似於實例3 (a)中所述之程序，以氯乙醯氯使3 _ -70- 201109016 胺基苯基甲醇（l〇ah)醯化得到產率爲99%之2-氯-1^-(3-經基 甲基苯基）-乙醯胺（12ah); b) 以類似於程序A ’以2-氯-N-(3-羥基甲基苯基）-乙 醯胺（12ah)使5,7-二氯-4-經基萘-2-羧酸甲酯（4a)醯化得到 產率爲62%之5,7-二氯·4_[(3-羥基甲基苯基胺甲醯基）-甲氧 基]-萘-2-羧酸甲酯（13ah); c) 以類似於程序D ’以Li OH使5，7-二氯-4-[(3-羥基甲 基-苯基胺甲醯基）_甲氧基]-萘-2-羧酸甲酯（13ah)水解得到 產率爲43%之標題化合物。1^41^11(200 ^1&，01^0-<16)， δ (ppm) 4.46 (d, 3.8 Hz, 2H), 4.93 (s, 2H), 5.18-5.22 (br s, 1H), 7.01 (d, 7.0 Hz, 1H), 7.22-7.30 (m, 1H), 7.40-7.50 (m，2H)，7.59 (s，1H)，7.80 (s，1H), 8.26 和 8.28 (兩者 s, 總計 2 H), 1 〇 · 1 2 (s，1 H)。 實例11 4-{[3-(第三丁氧基羰基胺基甲基）-苯基胺甲醯基】-甲氧基 }-5,7-二氯萘-2-羧酸 標題化合物係藉由下面反應順序而予以製備： a) 以類似於實例3(a)中所述之程序，以氯乙醯氯使 (3-胺基苄基）_胺基甲酸第三丁酯（l〇ai)醯化得到產率爲 99%之[3-(2-氯乙醯基胺基）-苄基]-胺基甲酸第三丁酯 (12ai)； b) 以類似於程序A，以[3-(2-氯乙醯基胺基）·苄基]-胺 基甲酸第三丁酯（Ihi)使5,7-二氯-4-羥基萘-2-羧酸甲酯 -71 - 201109016 (4a)醯化得到產率爲25%之4-{[3-(第三丁氧基羰基胺基甲 基）-苯基胺甲醯基]-甲氧基}-5,7-二氯萘-2-羧酸甲酯（13al) t
Ο以類似於程序D，以LiOH使4-{[3-(第三丁氧基鎖 基胺基甲基）-苯基胺甲醯基]-甲氧基}·5,7_二氯萘较酸 甲酯（13ai)水解得到產率爲75%之標題化合物。1H-NMR (200 MHz，DMSO-d6)，δ (ppm) 1.36 (s，9H)，4.07 (d，6.0
Hz, 2H), 4.93 (s, 2H), 6.94 (d, 7.8 Hz, 1H), 7.21-7.29 (m, 1H), 7.3 5 -7.42 (m, 1H), 7.45 -7.5 0 (m, 3H), 7.79 (d, 2.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.28 (d, 1.4 Hz, 1H), 10.13 (s, 1H) 實例12 4_ [(3-胺基甲基苯基胺甲醯基）-甲氧基】-5,7-二氯-萘-2-羧 酸 以類似於實例2(b)所述之程序，4-{[3-(第三丁氧基羰 基胺基甲基）-苯基胺甲醯基]-甲氧基}-5,7-二氯-萘-2-羧酸 (實例11)用TFA處理，得到產率爲88%之標題化合物。1^ NMR(200 MHz，DMSO-d6),δ(ppm)3.92和4·01(兩者s， 總計 2H)，4.70 和 4.99 (兩者 s，總計 2H)，7_18 (d，8.2 Hz), 7.38-7.52 (m)，7.84 (d，8.4 Hz)，8，13 (s)和 8_30 (s)(總計 8H)，10.30 (s，1H)。 實例13 •72- 201109016 4-[ (3-羧基甲基苯基胺甲醯基）-甲氧基卜5,7-二氯萘-2-羧酸 標題化合物係藉由下面反應順序而予以製備： a) 以類似於實例3(a)中所述之程序，以氯乙醯氯使3_ 胺基苯基乙酸乙酯（1 Oak)醯化得到產率爲80%之[3-(2-氯乙 醯基胺基）-苯基]-乙酸乙醋（12ak); b) 以類似於程序A，以[3-(2-氯乙醯基胺基）-苯基]-乙 酸乙酯（12ak)使5，7-二氯-4-羥基萘-2-羧酸甲酯（4 a)醯化得 到產率爲95%之5,7-二氯-4-[(3-乙氧基羰基甲基苯基胺甲 醯基）-甲氧基]-萘-2-羧酸甲酯（13 ak); c) 以類似於程序D，以LiOH使5,7 -二氯-4-[(3 -乙氧基 羰基甲基苯基胺甲醯基）-甲氧基]-萘-2-羧酸甲酯（13ak)水 解得到產率爲53%之標題化合物。1H-NMR (200 MHz， DMSO-d6)，δ (ppm) 3.52 (s，2H)，4.93 (s, 2H)，6.96 (d，8,4
Hz, 1H), 7.21-7.29 (m, 1H), 7.44-7.52 (m, 3H), 7.80 (d, 2.2 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.28 (d, 2.2 Hz, 1H), 10.14 (s, 1 H)。 實例14 4-{[(4·羧基-苯基）-甲基胺甲醯基】-甲氧基}-5,7-二氯萘- 2-羧酸 標題化合物係藉由下面反應順序而予以製備： a)以類似於實例3(a)中所述之程序，以氯乙醯氯使4-甲基胺基苯甲酸甲酯（l〇al)醯化得到產率爲98%之4-[(2-氯 乙醢基）-甲基胺基]-苯甲酸甲酯（12al);
S -73- 201109016 b) 以類似於程序A，以4-[(2-氯乙醯基）-甲基胺基]-苯 甲酸甲酯（12al)使5,7-二氯-4-羥基萘-2-羧酸甲酯（4a)醯化 得到產率爲92%之5,7-二氯-4-{[(4-甲氧基羰基苯基）-甲基-胺甲醯基]-甲氧基}-萘-2-羧酸甲酯（13al); c) 以類似於程序D，以LiOH使5,7-二氯-4-{[(4-甲氧 基羰基苯基）-甲基胺甲醯基]-甲氧基}-萘-2-羧酸甲酯 (13al)水解得到產率爲40%之標題化合物。1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 4.91 (br s，2H)，7.27 (s，1H)， 7.53 (d, 8.6 Hz, 2H), 7.72 (d, 2.2 Hz, 1H), 7.95 (d, 8.0 Hz，2H)，8.20 (s，1H)，8.23 (d，2.2 Hz，1H)。 實例15 4-[ (2-羧基甲基苯基胺甲醯基）-甲氧基】-5,7-二氯萘-2-羧酸 標題化合物係藉由下面反應順序而予以製備： a) 以類似於實例3 (a)中所述之程序，以氯乙醯氯使 (2-胺基苯基）-乙酸甲酯（10am)醯化得到產率爲94%之Θ-Ο-氯乙醯基胺基 ）-苯基]-乙 酸甲酯 （12am) ; b) 以類似於程序A，以[2-(2-氯乙醯基胺基）-苯基]-乙 酸甲酯（12am)使5，7-二氯-4-羥基萘-2-羧酸甲酯（4a)醯化得 到產率爲32%之5,7-二氯-4-[(2-甲氧基羰基甲基-苯基胺甲 醯基）-甲氧基]-萘-2-羧酸甲酯（13am); c) 以類似於程序〇，以Li OH使5,7-二氯-4-[(2-甲氧基 羰基甲基苯基胺甲醯基）-甲氧基]-萘-2-羧酸甲酯（13am)水 解得到產率爲21%之標題化合物。1H-NMR (200 MHz， -74- 201109016 DMSO-d6), δ (ppm) 3.54 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 7.12-7-26 (m, 3H), 7.43-7.49 (m, 2H), 7.79 (d, 2.0 Hz, 1H), 8.28 (s, 2H)，9.62 (s，1 H)。 實例16 5,7-二氯- 4-[l-(4-羥基甲基苯基胺甲醯基）-乙氧基卜萘-2_ 羧酸 標題化合物係藉由下面反應順序而予以製備： a) 以類似於實例3(a)中所述之程序，以2-溴丙醯氣 (lib)使（4-胺基苯基）-甲醇（10ag)醯化得到產率爲99%之2-溴_N_(4-羥基甲基苯基）-丙醯胺（12an); b) 以類似於程序A，以2-溴-N-(4-羥基甲基苯基）-芮 醯胺（12 an)使5，7-二氯_4_羥基萘-2-羧酸甲酯（4 a)醯化得到 產率爲97%之5,7·二氯- 4·[1-(4-羥基甲基苯基胺甲醯基）-乙 氧基]-萘-2-羧酸甲酯（13an); c) 以類似於程序D，以LiOH使5,7-二氯-4-[l-(4-羥基 甲基苯基胺甲醯基）-乙氧基]-萘-2-羧酸甲酯（13an)水解得 到產率爲34%之標題化合物。441^11(200 1^1^，01430-d6), δ (ppm) 1.68 (d, 6.4 Hz, 3H), 4.43 (d, 4.8 Hz, 2H), 5.05-5.20 (m, 2H), 7.25 (d, 8.2 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.53 (d, 8.4 Hz, 2H), 7.81 (d, 1.4 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.28 (d, 2.4 Hz，1H)，10.28 (s，1H)。 實例17
S 75- 201109016 5,7-二氯-4-丨1-(2-羥基甲基苯基胺甲醯基）-乙氧基卜萘-2_ 羧酸 標題化合物係藉由下面反應順序而予以製備： a) 以類似於實例3(a)中所述之程序，以2-溴丙酶氧1 (lib)使2-胺基苯基甲醇（l〇ac)醯化得到產率爲58%之2-漠_ N-(2-羥基甲基苯基）-丙醯胺（lho); b) 以類似於程序A，以2-溴-N-(2-羥基甲基苯基）-丙 醯胺（12ao)使5,7-二氯-4-羥基萘-2-羧酸甲酯（4a)醯化得到 產率爲69%之5,7-二氯-4-[1-(2·羥基甲基苯基胺甲醯基）·乙 氧基]-萘-2-羧酸甲酯（13ao); c) 以類似於程序D，以LiOH使5,7-二氯-4-[l-(2-羥基 甲基苯基胺甲醯基）-乙氧基]-萘-2-羧酸甲酯（13ao)水解得 到產率爲67%之標題化合物。|11』^111(200 1^1^，〇1^8〇-d6), δ (ppm) 1.69 (d, 6.6 Hz, 3H), 4.20-4.28 (m, 1H), 4.37-4.46 (m, 1H), 5.12 (q, 6.6 Hz, 1H), 5.20-5.3 0 (br s, 1H), 7.08-7.3 3 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.60 (d, 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, 2.0 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.27 (d, 1.6 Hz, 1H), 9.92 (s，1H)。 實例18 4_(苄基胺甲醯基甲氧基）-5,7-二氯-萘-2-羧酸 標題化合物係藉由下面反應順序而予以製備： a)以類似於實例3 (a)中所述之程序，以氯乙醯氯使苄 基胺（l〇an)醯化得到產率爲99%之N_苄基_2-氯乙醯胺 -76- 201109016 (1 2 a p)； b) 以類似於程序A，以N-苄基-2-氯乙醯胺（lhp)使 5，7-二氯·4·羥基萘-2-羧酸甲酯（4a)醯化得到產率爲47 %之 4-(苄基胺甲醯基甲氧基）-5,7-二氯萘-2-羧酸甲酯（13ap); c) 以類似於程序D，以LiOH使4-(苄基胺甲醯基甲氧 基）-5,7-二氯萘-2-羧酸甲酯（13ap)水解得到產率爲84%之 標題化合物。】H-NMR (200 MHz，DMSO-d6)，δ (ppm) 4.36 (d, 6.0 Hz, 2H), 4.81 (s, 2H), 7.20-7.40 (m, 5H), 7.42 (s, 1H), 7.78 (d, 1.6 Hz, 1H), 8.22-8.3 0 (m, 2H), 8.51 (t, 5.9 Hz, 1H)。 實例19 4_[(羧基甲基苯基胺甲醯基）-甲氧基】-5,7-二氯-萘-2·羧酸 標題化合物係藉由下面反應順序而予以製備： a) 以類似於實例3(a)中所述之程序，以氯乙醯氯使Ν_ 苯基甘胺酸乙酯（10 ao)醯化得到產率爲71 %之Ν-氯乙醯基― N-苯基甘胺酸乙酯（12aq); b) 以類似於程序A，以N-氯乙醯基-N-苯基甘胺酸乙 酯（12aq)使5,7-二氯-4-羥基萘-2-羧酸甲酯（4a)醯化得到良 好產率之5,7-二氯-4-[(乙氧基羰基甲基苯基胺甲醯基）_甲 氧基]-萘-2-羧酸甲酯（13aq); c) 以類似於程序D，以LiOH使5,7-二氯-4-[(乙氧基羰 基甲基苯基胺甲醯基）-甲氧基]-萘-2-羧酸甲酯（lhq)水解 得到產率爲26%之標題化合物。1H-NMR (200 MHz，DMSO- -77- 201109016 d6), δ (ppm) 4.30 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.40-7.60 (m, 5H), 7.73 (d, 2.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.23 (s, 1H)。 實例20 4-{[(2-羧基苯基）-甲基胺甲醯基卜甲氧基卜5,7-二氯萘-2-羧酸（I-B-18) 標題化合物係藉由下面反應順序而予以製備： a) 以類似於實例3(a)中所述之程序，以氯乙醯氯使2-甲基胺基苯甲酸甲酯（10ap)醯化得到產率爲84%之2-[(2 -氯 乙醯基）-甲基胺基]-苯甲酸甲酯（12ar); b) 以類似於程序A，以2-[(2-氯乙醯基）-甲基胺基]-苯 甲酸甲酯（12ar)使5，7-二氯-4-羥基萘-2-羧酸甲酯（4a)醯化 得到產率爲66%之5,7-二氯- 4-{[(2-甲氧基羰基苯基）-甲基 胺甲醯基]-甲氧基}-萘-2-羧酸甲酯（13ar); c) 以類似於程序D，以Li OH使5,7-二氯-4-{[(2-甲氧 基羰基苯基）-甲基胺甲醯基]-甲氧基}-萘-2-羧酸甲酯 (l3ar)水解得到產率爲71%之標題化合物。1H-NMR (200 MHz, DMSO-de), δ (ppm) 3.10 (s, 3H), 4.47 (d, 14.5 Hz, 1H), 4.57 (d, 14.5 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.48-7.57 (m, 2H), 7.66 (d， 7.4 Hz, 1H), 7.72 (d, 1.6 Hz, 1H), 7.96 (d， 8.0 Hz，1H)，8.19 (s，1H)，8_22 (d，1.4 Hz，1H)。 實例21 -78 - 201109016 5,7_二氯-4-(苯乙基胺甲醯基甲氧基）_萘-2_羧酸 標題化合物係藉由下面反應順序而予以製備： a) 以類似於實例3 (a)中所述之程序，以氯乙醯氯使苯 乙基胺（10aq)醯化得到產率爲99%之2-氯-N-苯乙基乙醯胺 (12 as)； b) 以類似於程序A，以2-氯-N-苯乙基乙醯胺（12as)使 5.7- 二氯-4-羥基萘-2-羧酸甲酯（4a)醯化得到產率爲85%之 5.7- 二氯- 4- (苯乙基胺甲醯基甲氧基）-萘-2-羧酸甲酯（13as) » 〇以類似於程序D，以LiOH使5,7-二氯-4-(苯乙基胺 甲醯基甲氧基）-萘-2-羧酸甲酯（lhs)水解得到產率爲35 % 之標題化合物。1H-NMR (200 MHz，DMSO-d6)，δ (ppm) 2.74 (t, 7.4 Hz, 2H), 3.3 0-3.45 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 7.16-7.29 (m, 5H), 7.39 (d，1.4 Hz，1H)，7.78 (d，2.2 Hz, 1H), 7.99 (t, 5.5 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.27 (d, 2.4 Hz, 1H)。 實例22 5,7-二氯-4-【（3_羥基甲基苄基胺甲醯基）-甲氧基】-萘-2-羧 酸 標題化合物係藉由下面反應順序而予以製備： a)以類似於實例3(a)中所述之程序，以氯乙醯氯使 (3-胺基甲基苯基）-甲醇 （l〇ar)醯化得到產率爲32%之2-氯-N-(3-羥基甲基苄基）-乙醯胺（12at); C. -79 - 201109016 b) 以類似於程序A，以2-氯-N-(3-輕基甲基节基）_乙 醯胺（12at)使5,7-二氯-4-羥基萘-2-羧酸甲酯（4a)醯化得到 產率爲70%之5,7-二氯- 4-[(3-羥基甲基苄基胺甲醯基卜甲氧 基]-萘-2-羧酸甲酯（13at); c) 以類似於程序D’以LiOH使5,7-—氯-4-[(3_經基甲 基苄基胺甲醯基）-甲氧基]-萘_2_羧酸甲酯（13at)水解得到 產率爲35%之標題化合物。1H-NMR (200 MHz, DMS〇-d6)， δ (p p m ) 4.3 5 (d，6 · 2 Η z，2 Η)，4.4 5 (s，2 Η)，4.8 0 ( s, 2 Η ), 5.10-5.20 (m，1H)，7.10-7.28 (m, 4H)，7.42 (s，1H), 7·79 (s，1H)，8.26 (s，2H)，8.49 (t，6.1 Hz，1H)。 實例23 7-氯-4-[(2_羥基甲基苯基胺甲醯基）_甲氧基]·萘-2-羧酸 標題化合物係藉由下面反應順序而予以製備： a) 以類似於程序A，以2-氯-N-(2-羥基甲基苯基）_乙 醯胺（12ac)使7-氯-4-羥基萘-2-羧酸甲酯（4 b)醯化得到產率 爲41 %之7-氯-4-[(2-羥基甲基苯基胺甲醯基）-甲氧基]-萘_ 2-羧酸甲酯（13au); b) 以類似於程序D，以LiOH使7-氯-4-[(2-羥基甲基苯 基胺甲醯基）-甲氧基]-萘-2-羧酸甲酯（13au)水解得到產率 爲 69%之標題化合物。1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6)，δ (ppm) 4.54 (d, 5.0 Hz, 2H), 4.99 (s, 2H), 5.70 (t, 5.0 Hz, 1H), 7.12 (t, 6.8 Hz, 1H), 7.25-7.35 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.64 (dd，8.9和 2.1 Hz, 1H)，7.88 (d，8.2 Hz, 1H)，8.25 (s， -80 - 201109016 2H)，8.51 (d，8.6 Hz, 1H)，10.08 (s，1H)。 實例24 4_[(1·羧基-2-苯基乙基胺甲醯基）_甲氧基]·5,7_二氯萘-2_ 羧酸 標題化合物係藉由下面反應順序而予以製備： a) 以類似於實例3(a)中所述之程序，以氯乙醯氯使苯 基丙胺酸甲酯（l〇as)醯化得到產率爲92%之2-(2-氯乙醯基 胺基）-3-苯基丙酸甲酯（12au); b) 以類似於程序A，以2-(2-氯乙醯基胺基）-3-苯基丙 酸甲酯（12 au)使5,7-二氯-4-羥基萘-2-羧酸甲酯（4 a)醯化得 到產率爲69%之5,7-二氯-4-[(l-甲氧基羰基-2-苯基-乙基胺 甲醯基）-甲氧基]-萘-2-羧酸甲酯（13av); 〇以類似於程序0，以！^〇»使5,7-二氯-4-[(1-甲氧基 羰基-2-苯基乙基胺甲醯基）-甲氧基]-萘-2-羧酸甲酯（13av) 水解得到產率爲31%之標題化合物。1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 2.92-3.16 (m, 2H), 4.56-4.67 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 7.10-7.25 (m, 5H), 7.40 (s, 1H), 7.77 (d, 2.2 Hz, 1H), 8.06 (d, 8.2 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.27 (d, 2.2 Hz, 1 H)。 實例25 5,7_二氯-4-[1-(3-羥基甲基苯基胺甲醯基）-乙氧基卜萘-2-羧酸 -81 - 201109016 標題化合物係藉由下面反應順序而予以製備： a) 以類似於實例3(a)中所述之程序，以2-溴丙醯氯 (1 lb)使2-胺基苯基甲醇 （10ac)醯化得到產率爲80%之2-溴-N-(3-羥基甲基苯基）-丙醯胺（12av); b) 以類似於程序A，以2-溴-N-(3-羥基甲基-苯基）-丙 醯胺（12a v)使5,7-二氯-4-羥基萘-2-羧酸甲酯（4 a)醯化得到 產率爲16%之5,7-二氯-4-[l-(3-羥基甲基苯基胺甲醯基）·乙 氧基]-萘-2-羧酸甲酯（13aw); c) 以類似於程序D，以LiOH使5,7-二氯-4-[1-(3·羥基 甲基苯基胺甲醯基）-乙氧基]-萘-2-羧酸甲酯（13aw)水解得 到產率爲38%之標題化合*°1H-NMR(200 MHz，DMSO-d6), δ (ppm) 1.66 (d, 6.4 Hz, 3H), 4.44 (d, 5.0 Hz, 2H), 5.01-5.21 (m, 2H), 6.99 (d, 8.4 Hz, 1H), 7.23 (t, 8.1 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.45 (d, 8.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.79 (s, 1H)，8.21 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 10.28 (s, 1H)。 實例26 4_[(3-羧基甲基苯基胺甲醯基）-甲氧基]-7-氯-萘-2-羧酸 標題化合物係藉由下面反應順序而予以製備： a) 以類似於程序A，以[3-(2-氯乙醯基胺基）-苯基]-乙 酸乙酯（12ak)使7-氯-4-羥基萘-2-羧酸甲酯（4b)醯化得到產 率爲84 %之7-氯-4-[(3-乙氧基羰基甲基-苯基胺甲醯基）·甲 氧基]-萘-2-羧酸甲酯（13ax); b) 以類似於程序D ’以LiOH使7-氯-4-[(3-乙氧基羰基 -82- 201109016 甲基-苯基胺甲醯基）-甲氧基]-萘_2-竣酸甲酯（13ax)水解得 到產率爲29%之標題化合物。1H-NMR(200 MHz，DMSO. d6), δ (ppm) 3.54 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 6.98 (d, 7.4 Hz, 1H), 7.27 (t, 8.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.5 0- 7.5 5 (m, 2H), 7.68(dd，8Wl]2.2Hz，lH)，8.22(s，lH)，8.25(d,2.2Hz， 1H)，8.34 (d，9.0 Hz，1H)，10.28 (s，1H)。 實例27 4-U(羧基苯基甲基）·胺甲醯基卜甲氧基}-5,7-二氯萘-2-羧 酸 標題化合物係藉由下面反應順序而予以製備： a) 以類似於實例3 (a)中所述之程序，以氯乙醯氯使苯 基甘胺酸甲酯（1〇at)醯化得到產率爲62%之（2-氯乙醯基胺 基）-苯基乙酸甲酯（l2aw): b) 以類似於程序A，以（2-氯乙醯基胺基）-苯基乙酸甲 酯（12 aw)使5,7-二氯-4-羥基萘-2-羧酸甲酯（4a)醯化得到產 率爲30%之5,7-二氯-4-{[(甲氧基羰基苯基甲基）-胺甲醯基 ]-甲氧基}-萘_2_羧酸甲酯（13ay); c) 以類似於程序D ’以LiOH使5,7-二氯-4-{[(甲氧基 羰基苯基甲基）-胺甲醯基]-甲氧基卜萘_2_羧酸甲酯（13 ay) 水解得到產率爲19 %之標題化合物。1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 4.84 (d, 4.8 Hz, 2H), 5.34-5.44 (m, 1H), 7.30-7.45 (m, 6H), 7.82 (d, 2.2 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.60 (d, 7.4 Hz, 1H) »
S -83- 201109016 實例28 7-氯-4-[(3-羥基甲基苯基胺甲醯基）_甲氧基】萘-2-羧酸 標題化合物係藉由下面反應順序而予以製備： a) 以類似於程序A，以2-氯-N-(3-羥基甲基苯基）-乙 醯胺（12ah)使7-氯_4-羥基萘-2_羧酸甲酯（4b)醯化得到產率 爲51%之7-氯-4·[(3-羥基甲基苯基胺甲醯基）-甲氧基]-萘_ 2-羧酸甲酯（13az); b) 以類似於程序D，以LiOH使7-氯-4_[(3-羥基甲基苯 基胺甲醯基）·甲氧基]-萘-2_羧酸甲酯（1 3 az)水解得到產率 爲 66%之標題化合物。1H-NMR (200 MHz，DMSO-d6), δ (ppm) 4.45 (d, 5.6 Hz, 2H), 4.98 (s, 2H), 5.20 (t, 5.6 Hz, 1H), 7.00 (d, 8.2 Hz, 1H), 7.22 (t, 7.7 Hz, 1H), 7.35 (s, lH),7.49(d，9.2Hz，lH)，7_59(s，lH)，7.68(dd，8WD2.2 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.25 (d, 1.6 Hz, 1H), 8.33 (d, 9.0 Hz, 1H)，10.25 (s，1H)。 實例29 5,7-二氯-4-【（（R)-2-羥基-1·苯基乙基胺甲醯基）-甲氧基】-萘-2-羧酸 標題化合物係藉由下面反應順序而予以製備： a) 以類似於實例3(a)中所述之程序，以氯乙醯氯使 (R)-(-)-2-苯基甘胺醇（10au)醯化得到產率爲30%之2-氯-N-((R)-2-經基-1-苯基乙基）-乙醯胺（12ax); b) 以類似於程序A，以2-氯- N-((R)-2-羥基-卜苯基乙 -84 - 201109016 基）·乙醯胺（12 ax)使5,7-二氯-4-羥基萘-2-羧酸甲酯（4a)醯 化得到產率爲93%之5,7-二氯-4-[((R)-2-羥基-1-苯基乙基 胺甲醯基）-甲氧基]-萘-2-羧酸甲酯（13 ba); c)以類似於程序D，以LiOH使5,7-二氯-4-[((R)-2-羥 基-1-苯基乙基胺甲醯基）-甲氧基]-萘-2-羧酸甲酯（13ba)水 解得到產率爲14%之標題化合物。1H-NMR (200 MHz， DMSO-d6), 6 (ppm) 3.60-3.70 (m, 2H), 4.72-5.04 (m, 4H), 7.20-7.3 5 (m, 5H), 7.44 (s, 1H), 7.81 (d, 2.4 Hz, 1H), 8.26 (s，1H), 8_28 (d, 2.2 Hz, 1H), 8_37 (d，8.0 Hz，1H)。 實例3 0 l-[2-(3-羧基.-6,8-二氯萘-1-基氧基）-乙醯基】-哌啶-3-羧酸 標題化合物係藉由下面反應順序而予以製備： a) 以類似於實例3 (a)中所述之程序，以氯乙醯氯使哌 啶-3-羧酸乙酯（10av)醯化得到產率爲46%之1-(2-氯-乙醯 基）-哌啶-3-羧酸乙酯（12ay); b) 以類似於程序A，以1-(2-氯乙醯基）·哌啶-3-羧酸 乙酯（12ay)使5,7-二氯_4-羥基萘-2_羧酸甲酯（4a)醯化得到 良好產率之1-[2-(6,8-二氯-3-甲氧基羰基萘-1-基氧基）-乙 醯基]-哌啶-3-羧酸乙酯（13bb); c) 以類似於程序D，以LiOH使卜[2-(6,8-二氯-3-甲氧 基羰基萘-1-基氧基）-乙醯基]-哌啶-3-羧酸乙酯（13bb)水解 得到產率爲42%之標題化合物。1H-NMR (200 MHz，DMSO. d6), 5 (ppm) 1.50-2.40 (m, 3H), 2.60-3.10 (m, 2H), 3.80-
-85- S 201109016 3.90 (m, 2H), 4.35 (dd, 12和 3 Hz, 1H), 5.03-5.22 (m, 3H), 7.39 (s, 1H), 7.77 (s，1H)，8.21 (s，1H)和 8.25 (s, 1H)。 實例31 4-{丨（3-羧基苯基）-甲基胺甲醯基]_甲氧基}-5,7-二氯萘-2- 羧酸 標題化合物係藉由下面反應順序而予以製備： a) 以類似於實例3 (a)中所述之程序，以氯乙醯氯使3 -甲基胺基-苯甲酸甲酯（10a w)醯化得到產率爲57%之3-[(2-氯乙醯基）-甲基胺基]-苯甲酸甲酯（12az); b) 以類似於程序A，以3-[(2-氯乙醯基）-甲基胺基]-苯 甲酸甲酯（12 az)使5，7-二氯-4-羥基萘-2-羧酸甲酯（4a)醯化 得到產率爲83%之5,7-二氯-4-{[(3-甲氧基羰基苯基）-甲基-胺甲醯基]-甲氧基}-萘-2-羧酸甲酯（13bC); 〇以類似於程序〇，以1^(^使5,7-二氯-4-{[(3-甲氧 基羰基苯基）-甲基胺甲醯基]-甲氧基}-萘-2 -羧酸甲酯 (13bc)水解得到產率爲44%之標題化合物。1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 4.65-4.80 (br s, 2H), 7.20-7.40 (br s, 1H), 7.53 (t, 7.7 Hz, 1H), 7.60-7.75 (m, 2H), 7.80-7.90 (m, 2H), 8.19 (s，1H)，8.22 (s, 1H)。 實例32 4-(羧基苯基甲氧基）-5,7-二氯萘-2-羧酸 標題化合物係藉由下面反應順序而予以製備： -86- 201109016 a) 以類似於程序A，以溴苯基乙酸甲酯（5d)使5，7-二 氯-4-羥基萘-2-羧酸甲酯（4a)醯化得到產率爲4〇%之5，7_二 氯-4-(甲氧基羰基苯基甲氧基）-萘-2-羧酸甲酯（6d); b) 以類似於程序D ’以LiOH使5,7-二氯- 4-(甲氧基羰 基苯基甲氧基）-萘-2-羧酸甲酯（6d)水解得到產率爲64%之 標題化合物。W-NMR (200 MHz，DMSO-d6)，δ (ppm) 6.09 (s, 1H), 7.3 8-7.50 (m, 4H), Ί.69-1.1% (m, 3H), 8.24 (s, 1H), 8_27 (d, 2.2 Hz, 1H)。 實例33 5.7- 二氯-4-苯基胺甲醯基甲氧基萘-2-羧酸 標題化合物係藉由下面反應順序而予以製備： a) 以類似於實例3(a)中所述之程序，以氯乙醯氯使苯 胺（1〇3\)醯化得到產率爲97%之2-氯-1^-苯基乙醯胺（12匕3) » b) 以類似於程序A，以2-氯-N-苯基乙醯胺（12ba)使 5.7- 二氯·4-羥基萘-2-羧酸甲酯（4a)醯化得到產率爲40% 之5，7-二氯-4-苯基胺甲醯基甲氧基萘-2-羧酸甲酯（13bd); <:)以類似於程序〇，以1^011使5,7-二氯-4-苯基胺甲 醯基甲氧基萘羧酸甲酯（l；3bd)水解得到產率爲86%之標 題化合物。1H-NMR (200 MHz，DMSO-d6), δ (ppm) 4.94 (s, 2H), 7.08 (t, 7.3 Hz, 1H), 7.32 (t, 7.3 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.60 (d, 8.0 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.28 (s，1H), 10.14 (s, 1H)。 -87- 201109016 實例34 4-[(4-胺基甲基_2_羧基甲氧基苯基胺甲醯基）_甲氧基卜5,7-二氯萘-2-羧酸 標題化合物係藉由下面反應順序而予以製備： a) 以類似於實例3 (a)中所述之程序’以氯乙醯氯使 [2-胺基-5-(第三丁氧基羰基胺基甲基）-苯氧基]-乙酸第三 丁醋（l〇ay)醯化[Katayama，Seiji; Ae，Nobuyuki; Nagata， Ryu ； J. Org. Chem. 2 0 01, 66 (10)，3474-3483·]，得到產 率爲36 %之5-(第三丁氧基羰基胺基甲基）-2-(2-氯乙醯基胺 基）-苯氧基]-乙酸第三丁酯（12b b); b) 以類似於程序A，以[5-(第三丁氧基羰基胺基甲基 )-2-(2 -氯乙醯基胺基）-苯氧基]-乙酸第三丁酯（l2bb)使5,7-二氯-4-羥基萘-2-羧酸甲酯（4 a)醯化提供4-{[4-(第三丁氧 基羰基胺基-甲基）-2-第三丁氧基羰基甲氧基-苯基胺甲醯 基]-甲氧基}-5,7-二氯-萘-2-羧酸甲酯（13be-l); 〇以類似於實例2(b)所述之程序，4-{[4-(第三丁氧 基羰基胺基-甲基）-2-第三丁氧基羰基甲氧基-苯基胺甲醯 基]-甲氧基}-5,7·二氯-萘-2-羧酸甲酯（13be-l)用TFA處理 ’得到良好產率之4-[(4-胺基甲基-2-羧基甲氧基苯基胺甲 醯基）-甲氧基]-5,7-二氯-萘-2-羧酸甲酯（13b e-2); d)以類似於程序D，以LiOH使4-[(4-胺基甲基-2-羧基 甲氧基苯基胺甲醯基）-甲氧基]-5,7-二氯萘-2-羧酸甲酯 (13be_2)水解得到產率爲77%之標題化合物。1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 3.90-4.00 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), -88 - 201109016 5.00 (s, 2H), 7.08 (d, 8.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.81 (d, 1.4 Hz, 1H), 8.22-8.43 (m, 5H), 9.42 (s, 1H) 實例35 1-【2-(3-羧基-6,8-二氯萘-1-基氧基）-乙醯基]-吡咯啶-2-羧 酸 標題化合物係藉由下面反應順序而予以製備： a) 以類似於實例3(a)中所述之程序，以氯乙醯氯使L-脯胺酸甲酯（10 az)醯化得到產率爲41 %之1-(2-氯乙醯基）· 吡略啶-2-羧酸甲酯（I2bc); b) 以類似於程序A，以1-(2-氯乙醯基）-吡咯啶-2-羧 酸甲酯（12bc)使5,7-二氯-4-羥基萘-2-羧酸甲酯（4a)醯化得 到產率爲78%之1-[2-(6,8-二氯-3-甲氧基羰基萘-1-基氧基 )-乙醯基]-吡咯啶-2 -羧酸甲酯（1 3 b f); 〇以類似於程序〇，以1^0即吏1-[2-(6,8-二氯-3-甲氧 基羰基萘-1-基氧基）-乙醯基]-吡咯啶-2-羧酸甲酯（13b f)水 解得到產率爲56%之標題化合物。1H-NMR (200 MHz, D M S O- d 6)，δ ( p p m ) 1 . 8 0 - 2.0 0 ( m，2 Η ), 2.1 0 - 2.2 0 (m，2 Η )， 3.63(t,6.5Hz，2H)，4.25(dd，84tl3.6Hz，lH)，5.01(s, 2H), 7.39 (S, 1H), 7.75 (d, 2.2 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.24 (d，1 _2 Hz, 1H)。 實例36 -89- 201109016 5,7-二氯-4-[2-酮基-2-(甲苯·4·磺醯基胺基）-乙氧基卜萘-2-羧酸 標題化合物係藉由下面反應順序而予以製備： a) 以類似於實例3(a)中所述之程序，以氯乙醯氯使 對-甲苯磺醯胺（l〇ba)醯化得到產率爲35%之N-(2-氯乙醯基 )-對-甲苯磺醯胺（12bd); b) 以類似於程序A，以N-(2-氯乙醯基）-對-甲苯磺醯 胺（12bd)使5,7-二氯-4_羥基萘-2-羧酸甲酯（4a)醯化得到產 率爲36%之5,7-二氯-4-[2-酮基-2-(甲苯-4-磺醯基胺基）-乙 氧基]-萘-2-羧酸甲酯（13bg): c) 以類似於程序D，以LiOH使5,7 -二氯- 4- [2 -酮基- 2-(甲苯-4-磺醯基胺基）-乙氧基]-萘_2_羧酸甲酯（13b g)水解得 到產率爲20%之標題化合物。1^1^]^11 (200厘1^，〇1^〇-d6), δ (ppm) 2.36 (s, 3H), 4.86 (s, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.37 (d, 8.0 Hz, 2H), 7.75-7.80 (m, 3H), 8.21 (s, 1H), 8.25 (d, 2.2 Hz，1H)。 實例37 4-[(l-羧基甲基-2-苯基乙基胺甲醯基）-甲氧基]-5,7-二氯 蔡-2-羧酸 標題化合物係藉由下面反應順序而予以製備： a)以類似於實例3 (a)中所述之程序，以氯乙醯氯使升 苯基丙胺酸乙酯（10bb)醯化得到產率爲73%之3-(2_氯-乙醯 基胺基）-4-苯基丁酸乙酯（12be); 90 - 201109016 b) 以類似於程序A’以3-(2 -氯乙醯基胺基）-4 -苯基丁 酸乙酯（I2be)使5，7-二氯-4-羥基萘-2-羧酸甲酯（4a)醯化得 到產率爲62%之4-[(1-苄基-2-乙氧基羰基乙基胺甲醯基）-甲氧基]-5,7-二氯萘-2-羧酸甲酯（131>!1); c) 以類似於程序D’以LiOH使4-[(1-苄基-2-乙氧基羰 基乙基胺甲醯基）_甲氧基]-5,7_二氯-萘-2-羧酸甲酯（13 bh) 水解得到產率爲61%之標題化合物。1H-NMR (200 MHz, D M S Ο - d 6)，δ (p p m) 2 · 4 1 (d，5 · 6 Η z，2 Η)，2.8 0 (d，7 · 4 Η z， 2H)，4.35 (dd，7·4和 5.6 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 7.15-7.30 (m, 5H), 7.38 (s, 1H), 7.79 (d, 2.0 Hz, 1H), 7.93 (d, 8.6 Hz, 1H)，8.26 (s, 1H), 8.28 (d，1.6 Hz，1H)。 實例38 2-丨2-(3-羧基-6,8-二氯萘-1-基氧基）-乙醯基]-1,2,3,4-四氫 異喹啉-3-羧酸 標題化合物係藉由下面反應順序而予以製備： 4 1，2,3,4-四氫異喹啉-3-羧酸甲酯鹽酸鹽（101)〇(108 mg，0.47 mmol)、5,7-二氯-4-氯羰基甲氧基萘-2·羧酸甲酯 (9a) (150 mg，0.43 mmol)和 TEA (0.21 mL, 5.51 mmol)的 CH2C12 (4 mL)混合物在室溫攪拌3天。在減壓下蒸發之 後，殘留物藉由快閃層析術純化而得到2-[2-(6,8-二氯-3-甲氧基羰基萘-1-基氧基）-乙醯基]-1，2,3,4-四氫異喹啉-3-羧酸甲酯（13b i) (207 mg，95%)。 b)以類似於程序D，以LiOH使2-[2-(6,8-二氯-3-甲氧 -91 - 201109016 基羰基萘-1-基氧基）-乙醯基]-1,2,3，4-四氫異喹啉-3-羧酸 甲酯（13bi)水解得到產率爲47%之標題化合物。1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6), 6 (ppm) 3.10-3.40 (m, 2H), 4.74-5.04 (m, 2H), 5.10-5.35 (m, 3H), 7.10-7.30 (m, 4H), 7.45 (s, 1H)，7.76 (s, 1H)，8.22 (s，1H), 8.25 (d, 1.6 Hz, 1H)。 實例39 4-{【（2-羧基苯基）-甲基-胺甲醯基]-甲氧基卜6,7-二氯萘-2-羧酸 標題化合物係藉由下面反應順序而予以製備： a)以類似於程序A，以2-[(2-氯乙醯基）-甲基胺基]-苯 甲酸甲酯（12ar)(實例22(a))使6,7-二氯-4-羥基-萘-2-羧酸 甲酯（4〇醯化得到產率爲83 %之6,7-二氯-4-{[(2-甲氧基羰 基苯基）-甲基胺甲醯基]_甲氧基}-萘-2-羧酸甲酯（13bj); Ο 以類似於程序D，以LiOH使6,7-二氯-4-{[(2 -甲氧 基羰基苯基）-甲基胺甲醯基]-甲氧基}-萘-2-羧酸甲酯 (13bj)水解得到產率爲69%之標題化合物。1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6)5 δ (ppm) 3.10 (s, 3H), 4.53-4.71 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.50-7.60 (m, 2H), 7.62-7.67 (m, 1H), 7.96 (d, 8.2 Hz，1H), 8.12 (s，1H)，8.19 (s, 1H)，8.46 (s，1H)。 實例40 4-{[(3·羧基甲基苯基）-甲基-跤甲醯基】-甲氧基卜5,7-二氯 萘-2-羧酸 -92- 201109016 標題化合物係藉由下面反應順序而予以製備： a) 以類似於實例3 (a)中所述之程序，以氯乙醯氯使 (3-甲基胺基苯基）_乙酸乙_(10bd)醯化得到良好產率之{3_ [(2 -氯乙醯基）_甲基胺基]-苯基卜乙酸乙酯（12bf); b) 以類似於程序A，以{3-[(2-氯乙醯基）·甲基胺基]-苯基}-乙酸乙酯（12bf)使5,7·二氯-4-羥基-萘-2-羧酸甲酯 (4a)醯化得到產率爲62%之5,7-二氯-4-{[(3-乙氧基羰基甲 基苯基）-甲基胺甲醯基]-甲氧基}-萘-2-羧酸甲酯（13 bk); c) 以類似於程序D，以LiOH使5,7-二氯-4-{[(3-乙氧 基羰基甲基苯基）-甲基胺甲醯基]-甲氧基萘-2-羧酸甲酯 (13bk)水解得到產率爲93%之標題化合物。1H-NMR (200 MHz, DMSO-dg), δ (ppm) 3.21 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 7.10-7.50 (m, 5H), 7.73 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.23 (s，1H)。 實例4 1 4-{ [(4-羧基甲基苯基）-甲基胺甲醯基】-甲氧基二氯 萘-2-羧酸 標題化合物係藉由下面反應順序而予以製備： a) 以類似於實例3 (a)中所述之程序’以氯乙醯氯使 (4-甲基胺基苯基）-乙酸乙酯（l〇be)醯化得到良好產率之{4-[(2-氯乙醯基）-甲基胺基]-苯基}-乙酸乙酯（12b b) 以類似於程序A，以{4-[(2-氯乙醯基）-甲基胺基]_ 苯基}-乙酸乙酯U2bg)使5,7-二氯-4-羥基-萘-2·殘酸甲醋
S -93- 201109016 (4 a)醯化得到產率爲49%之5,7-二氯-4_ {[(4-乙氧基羰基甲 基苯基）-甲基-胺甲醯基]-甲氧基}-萘-2-羧酸甲酯（13bl); c)以類似於程序D，以LiOH使5,7-二氯-4-{[(4-乙氧 基羰基甲基苯基）_甲基胺甲醯基]-甲氧基}-萘-2-羧酸甲酯 (13bl)水解得到產率爲72%之標題化合物。iH_NMR (200 MHz, DMS〇-d6)，δ (ppm) 3.20 (s，3H)，3.60 (s，2H)，4.68 (s, 2H), 7.19-7.41 (m, 5H), 7.73 (d, 2.0 Hz, 1H), 8.20 (s5 1H)，8-23 (d，2.4 Hz, 1 H)。 實例42 4-[(2·羧基甲氧基苯基胺甲醯基）-甲氧基】-S，7-二氯萘-2-羧 酸 標題化合物係藉由下面反應順序而予以製備： a) 將2-硝基酚（1 g, 7.19 mmol)的THF(5 mL)溶液加到 NaH (345 mg, 8.63 mmol)的 THF(5 mL)溶液中，且反應混 合物在室溫於氬氣氛圍中攪拌30分鐘。接著加入溴乙酸第 三丁酯（1.26 mL, 8.63 mmol)，且使得到的混合物迴流6小 時。冷卻之後，反應混合物在室溫攪拌I 7小時和過濾。濾 液在減壓下蒸發。殘留物溶於CH2C12，用NaHC03飽和水 溶液、IN HC1水溶液、食鹽水清洗，用MgS04乾燥且在減 壓下蒸發而得到（2-硝基苯氧基）-乙酸第三丁酯（K82 g， 9 9%) ° b) (2 -硝基苯氧基）-乙酸第三丁醋（500 mg, 1.97 mmol) 和Pd/C (5 0 mg)的EtOH (5 mL)混合物在室溫於心氛圍中攪 -94- 201109016 押2ό小時。接著混合物透過矽藻土墊過濾和藉由快閃層析 術純化（沖提液-C Η 2 C12 : M e Ο Η，1 0 0 : 1)，得到3 4 4 m g的1 :1之（2 -胺基苯氧基）-乙酸第三丁酯（i〇bf)和4H -苯並 [1，4]噚哄-3-酮混合物。混合物無需進一步純化即可用於下 —步驟。 c) 以類似於實例3(a)中所述之程序，以氯乙醯氯使1 :1之（2-胺基苯氧基）-乙酸第三丁酯（l〇bf)和4H-苯並 [1，4]噚哄-3-酮的混合物醯化，且藉由快閃層析術純化（沖 提液-CH2C12: MeOH，100: 1)得到良好產率之[2-(2-氯乙 醯基胺基）-苯氧基]-乙酸第三丁酯（12bh); d) 以類似於程序A，以[2-(2-氯乙醯基胺基）-苯氧基]-乙酸第三丁酯（12b h)使5,7-二氯-4-羥基-萘-2-羧酸甲酯（4 a) 醯化得到產率爲58%之4-[(2-第三丁氧基羰基甲氧基苯基胺 甲醯基）-甲氧基]-5,7-二氯萘_2-羧酸甲酯（131)111); e) 以類似於程序D ’以LiOH使4，[(2_第三丁氧基羰基 甲氧基苯基胺甲醯基）-甲氧基]-5,7 -二氯-萘-2-羧酸甲酯 (13bm)水解得到產率爲61%之標題化合物。1H-NMR (200 MHz, DMSO-dg), δ (ppm) 4.80 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.93-7.11 (m, 3H), 7.53 (s, 1H), 7.83 (d, 2.0 Hz, 1H), 8.24 (d, 7 Hz, 1H) ; 8.30 (s，2H)和 9.62 (s，1H)。 實例43 4-[2-(3-羧基-6,8-二氯萘-卜基氧基）_乙醯基】-3,4-二氫-211-苯並[1，4]噚阱-2-羧酸 -95- 201109016 標題化合物係藉由下面反應順序而予以製備： a) 2,3-二溴丙酸甲酯（0.7 mL，5.49 mmol)、鄰-胺基酚 (500 mg，4.58 mmol)和 K2CO3 (1.39 g，10.08 mmol)的 2 -丙 酮（10 mL)混合物迴流64小時。冷卻之後，沈澱的固體在 過濾器上收集，且濾液在減壓下蒸發而得到良好產率之 3.4- 二氫-211-苯並[1，4]噚哄-2-羧酸甲酯（105 8): b) 以類似於實例3(a)中所述之程序，以氯乙醯氯使 3.4- 二氫-2H·苯並[1，4]鸣哄-2-羧酸甲酯（10bg)醯化得到良 好產率之4-(2-氯乙醯基）-3,4-二氫- 2H-苯並[1，4]卩f哄-2-羧 酸甲酯（12bi); c) 以類似於程序A，以4-(2-氯乙醯基）-3,4·二氫-2H-苯並[I,4]噚哄-2-羧酸甲酯（I2bi)使5,7·二氯-4-羥基萘-2-羧 酸甲酯（4a)醯化得到產率爲91%之4-[2-(6,8-二氯-3-甲氧基 羰基萘-卜基氧基）-乙醯基]-3,4 -二氫-2H -苯並[1，4]噚畊- 2-羧酸甲酯（13bn); d) 以類似於程序D，以LiOH使4-[2-(6,8-二氯-3-甲氧 基羰基萘-1-基氧基）-乙醯基]-3,4 -二氫- 2H -苯並[1，4]卩f哄-2-羧酸甲酯（ISbn)水解得到產率爲35%之標題化合物。！^ NMR (200 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 3.95 (d, 14 Hz, 1H), 4.26 (d, 14 Hz, 1H); 5.10-5.30 (m, 3H), 6.80-7.15 (m, 3H), 7.47 (s, 1H), 7.45 -7.7 8 (m, 1H), 7.78 (d, 1.6 Hz, 1H) 和 8_26 (s，2H)。 實例44 -96 - 201109016 4-[(4-羧基甲氧基-苯基胺甲醢基）-甲氧基】-5,7-二氯-萘·2_ 羧酸 標題化合物係藉由下面反應順序而予以製備： a) 以類似於實例42(a)所述之程序，以溴乙酸第三丁 酯使4_硝基酚烷化得到產率爲99%之（4-硝基苯氧基）-乙酸 第三丁酯； b) 以類似於實例42(b)所述之程序，使（2-硝基苯氧基 )-乙酸第三丁酯在Pd/C上氫化得到產率爲99%之（4-胺基苯 氧基）-乙酸第三丁酯（10bh); Ο以類似於實例3 (a)中所述之程序，以氯乙醯氯使 (4-胺基苯氧基）-乙酸第三丁酯（l〇bh)醯化得到產率爲97% 之[4-(2-氯乙醯基胺基）-苯氧基]-乙酸第三丁酯（12 b j); d) 以類似於程序A，以[4-(2-氯乙醯基胺基）-苯氧基]-乙酸第三丁酯（12bj)使5,7-二氯-4-羥基-萘-2-羧酸甲酯（4a) 醯化得到產率爲66 %之4-[(4-第三丁氧基羰基甲氧基苯基胺 甲醯基）-甲氧基]_5,7-二氯萘-2-羧酸甲酯（13bo); e) 以類似於程序D，以LiOH使4-[(2-第三丁氧基羰基 甲氧基苯基胺甲醯基）-甲氧基]_5,7-二氯-萘-2-羧酸甲酯 (13 bo)水解；接著 f) 以類似於實例2(b)所述之程序，在CH2C12中用TFA 處理’得到產率爲60%之標題化合物。1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6)，δ (ppm) 4.62 (s，2H)，4.90 (s，2H)，6.88 (d，8.4 Hz> 2H), 7.45 (s, 1H), 7.50 (d, 8.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.26 (s, 2H)和 10.02 (s，1H)。 -97- 201109016 實例45 5,7-二氯_4-[(2_甲氧基羰基-苯基胺甲醯基）_甲氧基卜萘-2_ 羧酸 標題化合物係藉由下面反應順序而予以製備： a) 將碳酸鈉（21 mg，0.195 mmol)和分子篩加到5,7-二 氣-4-經基萘-2-殘酸（3a)(50 mg, 0.195 mmol)的 1-甲基- 2-吡咯啶酮（1 mL)溶液中。反應混合物用氬完全沖洗，接著 加入氯化4-甲氧基苄（33.5 mg，0.214 mmol)。混合物在室 溫攪拌3星期，接著加入水。固體透過過濾而收集、用水 清洗、乾燥和藉由快閃層析術純化（沖提液-CHC13)得到 5，7-二氯-4-羥基-萘-2-羧酸4-甲氧基-苄酯（4d)，其爲淺黃 色固體（42 mg，57%)。1H-NMR (200 MHz，CDC13), δ (ppm) 3,83(8，311)，5.33(3,211)，6.94((1(1，8.7和2.2 1^，211)， 7.41 (d, 8.7 Hz, 2H), 7.49 (d, 2.2 Hz, 1H), 7.58 (d, 1.5 Hz, 1H)，7.81 (d, 2.2 Hz，2H), 7.93 (s，1H)和 8.05 (d，1.5 Hz, 1H)。 b) 以類似於程序A，以2-(2-氯-乙醯基胺基）-苯甲酸 甲酯（12ab)使5,7·二氯-4-羥基-萘-2-羧酸4 -甲氧基-苄酯 (4cl)醯化得到產率爲66 %之5,7-二氯- 4-[(2 -甲氧基羰基-苯 基胺甲醯基）-甲氧基]-萘-2-羧酸4-甲氧基-苄酯（l：3bP): c) 以類似於實例2(b)所述之程序’ 5,7-二氯-4-[(2-甲 氧基羰基-苯基胺甲醯基）_甲氧基]_萘_2·羧酸4_甲氧基-苄 酯（13bp)在CH2C12中用TFA處理而得到產率爲88%之標題 化合物。1H-NMR (200 MHz，DMSO-d6)，δ (ppm) 3.69 (s， -98 - 201109016 3H), 5.00 (s, 2H), 7.18 (t, 7.7 Hz, 1H), 7.54 (d, 1.4 Hz, 1H)，7·65 (td, 7.7 和 1.4 Hz，1H)，7.84 (d, 2.2 Hz，1H)， 7.94 (dd，8.0和 1.4 Hz，1H), 8.31 (s和 d, 2H)，8.45 (d，9 Hz，1 H)和 1 1.26 (s，1H)。 實例46 4-[(6·羧基甲基-吡啶-3-基胺甲醯基）-甲氧基】-5,7-二氯-萘-2-羧酸 標題化合物係藉由下面反應順序而予以製備： a)(程序 B)將 EDCI(131 mg，〇·68 mmol)和 HOBt(105 mg，0.68 mmol)加到4-羧基甲氧基-5,7_二氯萘-2-羧酸甲酯 (8a) (150 mg，0.46 mmol)、（5-胺基-吡啶·2-基）-乙酸乙酯 (10bi) (90.3 mg，0.50 mmol)和二異丙基乙基胺（88.4 mg， 0.11 mL，0.68 mmol)的DMF (2 mL)溶液中。混合物在室溫 攪拌4天（TLC監控）。將反應混合物倒至冰冷的水中且用乙 酸乙酯萃取。萃取液用碳酸氫鈉水溶液、食鹽水和水清洗 ’用MgS〇4乾燥’且在減壓下濃縮。殘留物藉由快閃矽膠 層析術純化（沖提液：CHC13) (Rf=052 ; CH2C12 : MeOH， 20: 1)得到83 mg(37%)的5,7-二氯·4-[(6_乙氧基羰基甲基-吡啶-3-基胺甲醯基）-甲氧基]-萘-2-殘酸甲酯（I3bq)。 15)以類似於程序0’以1^(^使5,7_二氯-4-[(6-乙氧基 羰基甲基-吡啶-3-基胺甲醯基）-甲氧基]_萘-2 -羧酸甲酯 (13bq)水解得到產率爲48%之標題化合物。 'H-NMR (200 MHz, DMSO-de), 5 (ppm) 3.71 (s, 2H), -99 * 201109016 4.97 (s, 2H), 7.35 (d, 9 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.80 (d, 2 Hz, 1H), 8.02 (dd, 9 和 2·5 Hz，1H), 8.26-8.29 (m, 2H)， 8.68 (d，2.5 Hz, 1H)和 10.43 (s，1H)。 實例47 5,7-二氯-4-{[3-(2-味啉-4-基-2-酮基-乙氧基）-苯基胺甲醯 基】-甲氧基卜萘-2-羧酸 標題化合物係藉由下面反應順序而予以製備： a) (3-硝基苯氧基）-乙酸在1,1-羰基二咪唑的存在下以 味咐縮合而提供產率爲96%之1-味啉-4-基-2-(3-硝基-苯氧 基）-乙酮； b) 以類似於實例42(b)所述之程序，在Pd/C的存在下 使卜味啉-4-基-2-(3-硝基-苯氧基）-乙酮氫化而得到產率爲 8 6%之2-(3-胺基-苯氧基）-1-味啉-4-基-乙酮（l〇b j); c) 以類似於實例3(a)中所述之程序，以氯乙醯氯使2_ (3-胺基-苯氧基）-1-味啉-4-基-乙酮（10bj)醯化得到產率爲 73 %之2-氯-N-[3-(2-味咻-4-基-2-酮基-乙氧基）-苯基]-乙醯 胺（12bk); d) 以類似於程序A，以2-氯-N-[3-(2-味啉-4-基-2-酮 基-乙氧基）-苯基]-乙醯胺（12bk)使5,7-二氯-4-羥基-萘-2-羧酸甲酯（4a)醯化得到產率爲82%之5,7-二氯-4-{[3_(2_味 啉-4-基-2-酮基-乙氧基）-苯基胺甲醯基]-甲氧基}_萘-2-殘 酸甲酯（13br); . 6)以類似於程序〇，以1^011使5,7-二氯-4-{[3-(2-味 -100- 201109016 琳-4-基-2-酮基-乙氧基）_苯基胺甲醯基]_甲氧基}_萘-2_羧 酸甲醋（13br)水解得到產率爲81%之標題化合物。ih_NMR (200 MHz, DMS〇-d6), δ (ppm) 3.43 (br s, 2H), 3.54 (br s, 2H)，4.78(s，2H)，4.93(s,2H)，6.65(d，8Hz，lH),7_ll- 7.28 (m, 3H) ； 7.44 (s, 1H), 7.80 (d, 2.2 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H); 8.28 (s，1H)和 10.13 (s，1H)。 下面實例所示之化合物係以類似於針對上述實例所使 用之程序且依據流程圖1和流程圖2而予以製備。所有起始 物可由市場取得或籍由熟習有機化學者已知之程序予以製 備。 實例48 1-[2-(3-羧基- 6,8-二氯-萘-l-基氧基）-乙醯基卜2,3-二氫-lH-吲哚-2-羧酸 LCMS m/z 458 (M-l). ]H NMR (200 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 3.53 -3.67 (m, 2H) ； 4.85 (d, 15 Hz, 1H) ； 5.32-5.43 (m, 2H) ； 7.04 (t, 8 Hz, 1H)； 7.18 (t, 8 Hz, 1H)； 7.28 (d, 8 Hz, 1H) ； 7.47 (s, 1H) ； 7.80 (d, 2 Hz, 1H)； 8.01 (d，8 Hz, 1H) ; 8.24 (s, 1H)和 8.26 (d，2 Hz, 1H)。 實例49 1-[2-(3-羧基-6,8-二氯-萘-1-基氧基）-乙醯基]-1,2,3,4-四 氫-喹啉-2-羧酸 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 2.48-2.75 (m, -101 - 201109016 4H) ； 4.80-4.97 (m, 2H)； 5.41 (d, 14 Hz, 1H)； 7.10-7.21 (m, 4H) ； 7.52 (d, 8 Hz, 1H) ； 7.72 (d, 2 Hz, 1H) ； 8.18 (s, 1H)和 8.22 (d，2 Hz, 1H)。 實例50 5,7-二氯-4-[2-(3,4-二氫-211-喹啉-1-基）-2-酮基-乙氧基]-萘-2-羧酸 iH-NMR (200 MHz，DMSO-d6)，δ (ppm) 1·89 (五重峰， 2Η) ； 2.73 (t, 2H) ； 3.73 (t, 2H) ； 5.20 (s，2H); 7.05-7.19 (m, 4H) ； 7.50-7.60 (m, 1H) ； 7.74 (d, 2 Hz, 1H) ； 8.19 (s, 1H)和 8.23 (d，2 Hz, 1H)。 實例51 5,7-二氯-4-[2-(6,7-二甲氧基-3,4-二氫-111-異喹啉-2-基）-2-酮基-乙氧基】-萘-2-羧酸 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 2.6 5 -2.8 3 (m, 2H) ； 3.69-3.75 (m, 8H) ； 4.54 (s, 1 H) ； 4.68 (s, 1 H)； 5.17 (s, 2H) ； 6.73 (s, 1H)； 6.79 (s, 1H)； 7.43 (s, 1H)； 7.77 (d，2 Hz, 1H); 8.22 (s，1H)和 8.26 (s, 1H)。 實例52 5,7-二氯-4-[2-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基）-2-酮基-乙氧基 】-萘-2-羧酸 LCMS m/z 42 8 (M-l). 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6), -102- 201109016 δ (ppm) 2.76-2.88 (m, 2H)； 3.68-3.79 (m, 2H)； 4.61 (s, 1H) ； 4.76 (s, 1H) ； 5.17 (s, 2H) ； 7.16 (s, 4H) ； 7.42 (s, 1H); 7.75-7.77 (m, 1H); 8_21 (s, 1H)和 8.24 (s, 1H)。 實例53 5,7-二氯-4-{[2-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯基胺甲醯基]-甲氧 基}-萘-2-羧酸 •H-NMR (200 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 4.80 (q, 2H) ；5.00 (s, 2H) ； 7.00-7.24 (m, 3H) ； 7.52 (s, 1H) ； 7.80 (s, 1H) ; 8.10 (d，8 Hz, 1H) ; 8.29 (s, 2H)和 9.20 (s, 1H)。 實例54 5,7- —氛-4-{[2-(2 -味琳-4-基-2-嗣基-乙氧基）-苯基胺甲酿 基】-甲氧基}-萘-2-羧酸 LCMS m/z 531 (M-l). 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 3.40 -3.5 3 (m, 8H) ； 4.94 (s, 2H) ； 5.00 (s, 2H)； 6.9 6-7.03 (m, 3H) ； 7.51 (s, 1H) ； 7.81 (s, 1H) ； 8.16 (d, 8 Hz, 1H); 8_30 (s，2H)和 9.60 (s，1H)。 LCMS m/z 531.1 (M-l)。 實例55 5,7-二氯-4-{ [4-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯基胺甲醯基】-甲氧 基}-萘-2-羧酸 •H-NMR (200 MHz, DMSO-de), δ (ppm) 4.70 (q, 2H)
S -103- 201109016 ；4.92 (s, 2H) ； 7.03 (d, 8 Hz, 2H) ； 7.45 (s, 1H) ； 7.56 (d, 8 Hz, 2H); 7·81 (s，1H); 8.27 和 8.28 (兩者 s，2H)和 1 0_ 1 0 (s，1 H)。 實例56 5,7-二氯-4-[(4-三氟甲氧基-苯基胺甲醯基）-甲氧基]-萘-2-羧酸 LCMS m/z 472 (M-l). •H-NMR (200 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 4.96 (s, 2H) ; 7.34 (d, 8 Hz, 2H) ; 7.44 (s，1H); 7.72 (d, 8 Hz, 2H) ； 7.80 (d, 2 Hz, 1H) ； 8.27 和 8.28 (兩者 s, 2H)和 1 0.38 (s, 1 H)。 實例57 5,7-二氯-4-[(2-三氟甲氧基-苯基胺甲醯基）-甲氧基]-萘-2-羧酸 JH-NMR (200 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 5.95 (s, 2H)； 7.24-7.48 (m, 4H) ； 7.83 (d, 2.6 Hz, 1H) ； 7.99 (d, 8 Hz, 1H): 8.28 (d，2_6 Hz，1H); 8.30 (s，1H)和 9.81 (s，1H)。 實例58 5,7-二氯-4-(2-酮基-2-吡啶-2-基-乙氧基）-萘-2-羧酸 ^-NMR (200 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 5.95 (s, 2H)； 7.36 (s, 1H) ； 7.70-7.8 0 (m, 2H) ； 7.99-8.11 (m, 2H)； 8.23 (s，1H) ; 8.27 (d，2 Hz，1H)和 8.79 (d, 2 Hz，lH)〇 -104- 201109016 實例59 4-[(2-羧基甲氧基-苄基胺甲醯基）-甲氧基]-5,7-二氯-萘-2-羧酸 LCMS m/z 476 (M-l). *H-NMR (200 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 4.39 (d, 5 Hz, 2H) ； 4.70 (s, 2H) ； 4.82 (s, 2H)； 6.84-6.91 (m, 2H) ； 7.16-7.22 (m, 2H) ； 7.43 (d, 2 Hz, 1H) ；7_78 (d, 2 Hz, 1H)和 8.26-8.3 1 (m，3H)。 實例60 5,7-二氯-4-{[2-(111-四唑-5-基甲氧基）-苯基胺甲醯基]-甲 氧基}-萘-2-羧酸 LCMS m/z 48 6 (M-l). 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6), 5 (ppm) 4.99 (s, 2H) ； 5.58 (s, 2H) ； 6.97-7.3 2 (m, 4H)； 7.50 (s, 1H) ； 7.61 (d, 2 Hz, 1H) ； 8.20 (d, 6 Hz, 1H)； 8.28和8.29(兩者3,211)和9.29(5,111)。 實例61 5,7-二氯-4-[(2-三氟甲氧基-苄基胺甲醯基）-甲氧基]-萘-2-羧酸 LCMS m/z 486 (M-l). ^-NMR (200 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 4.42 (d, 6 Hz, 2H) ； 4.84 (s, 2H) ； 7.26-7.42 (m, 5H); 7.78 (d, 2 Hz, 1H); 8.26 和 8.28 (兩者 s, 2H)和 8_54 (t, 6 Hz，1H)。 s. -105- 201109016 實例62 5,7-二氯-4-[(3-三氟甲氧基-苄基胺甲醯基）-甲氧基]-萘-2-羧酸 LCMS m/z 486 (M-l). 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 4.40 (d, 6 Hz, 2H) ； 4.82 (s, 2H) ； 7.20-7.3 0 (m, 3H) ； 7.3 7-7.46 (m, 2H)； 7.78 (d, 2 Hz, 1H)； 8.26-8.28 (m，2H)和 8.63 (t，5 Hz，1H)。 實例63 5,7-二氯-4-[(4-三氟甲氧基-苄基胺甲醯基）-甲氧基]-萘-2-羧酸 W-NMR (200 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 4.38 (d, 6 Hz， 2H) ； 4.82 (s, 2H) ； 7.26 (d, 8 Hz, 2H) ； 7.37 (d, 8 Hz, 3H) ； 7.78 (d, 2 Hz, 111);8.26和8.27(兩者3，211)和8.62 (t，6 Hz，1 H)。 實例64 5,7-二氯-4-[(lH-四唑-5-基胺甲醯基）-甲氧基]-萘-2-羧酸 LCMS m/z 3 8 0 (M-l). 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 5.14 (s, 2H) ; 7_43 (s, 1H) ; 7.80 (s，1H) ; 8.27 (s，2H) ; 10.90 (s，1H)和 12.36 (s，1H)。 實例65 5,7-二氯-4-(2-酮基-1-苯基-吡咯啶-3-基氧基）-萘-2-羧酸 -106- 201109016 LCMS m/z 414 (M-l). 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 2.30-2.39 (m, 1H) ； 2.58-2.74 (m, 1H) ； 3.86-3.95 (m, 2H) ； 5.55 (t, 7 Hz, 1H) ； 7.17 (t, 8 Hz, 1H) ； 7.40 (t, 8 Hz, 2H); 7.69-7.76 (m, 3H); 7.84 (s, 1H)及 8.26和 8.27 (兩者 s, 2H)。 實例66 5,7-二氯-4-【（反式-2-苯基-環丙基胺甲醯基)-甲氧基卜萘-2-羧酸 LCMS m/z 428 (M-l). *H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 1.19-1.25 (m, 2H) ； 1.99-2.03 (m, 1H) ； 2.87-2.92 (m, 1H) ； 4.73 (s, 2H) ； 7.10-7.17 (m, 3H) ； 7.25 (t, 8 Hz, 2H) ； 7.39 (s, 1H) ； 7.80 (d, 2 Hz, 1H) ； 8.26 (d, 1 Hz, 1H); 8.28 (d, 1 Hz, 1H); 8-41 (d，4 Hz, 1H)和 13.41 (s， 1 H)。 實例67 5,7-二氯-4-(2-甲氧基-卜苯基胺甲醯基-乙氧基）-萘-2-羧酸 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 3.75 (s, 3H)； 3.90-4.00 (m, 2H) ； 5.21-5.23 (m, 1H) ； 7.07 (t, 8 Hz, 1H) ；7.32 (t, 8 Hz, 2H) ； 7.46 (s, 1H) ； 7.58 (d, 8 Hz, 2H)； 7.80 (d, 2 Hz, 1H) ； 8.25 (s, 1H) ； 8.28 (d, 2 Hz, 1H)； 10.38 (s, 1H)和 13.34 (s，1H)。 -107- 201109016 實例68 4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基）-5,7-二氯-萘-2-羧酸 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 1.66 (s, 6H)； 7.32 (d, 1 Hz, 1H) ； 7.77 (d, 2 Hz, 1H) ； 8.23 (d, 1 Hz, 1H) ； 8_26 (d, 2 Hz，1H)和 13.36 (s, 1H)。 實例69 5,7-二氯-4-{[2-(2-二甲基胺基-乙氧基）-苯基胺甲醯基】-甲 氧基}-萘-2-羧酸 LCMS m/z 475 (M-l). !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), 5 (ppm) 2.81 (s, 6H) ； 3.52 (t, 5 Hz, 2H) ； 4.39 (t, 5 Hz, 2H) ； 5.14 (s, 2H) ； 6.97-7.01 (m, 1H) ； 7.13 (d, 4 Hz, 2H) ；7.49 (s, 1H) ； 7.83 (d, 2 Hz, 1H) ； 8.02 (d, 8 Hz, 1H)； 8.28 (d, 1 Hz, 1H); 8.30 (d，2 Hz, 1H)和 9.73 (s, 1H)。 實例70 4-(1-苄基-2-酮基-吡咯啶-3-基氧基）-5,7-二氯-萘-2-羧酸 'H-NMR (400 MHz，CDC13), δ (ppm) 2.05-2.40 (m, 1 Η) ； 2.5 5 -2.63 (m, 1H) ； 3.3 0-3.3 6 (m, 1H) ； 3.48-3.54 (m, 1H) ； 4.5 1 (d, 15 Hz, 1H) ； 4.65 (d, 1 5 Hz, 1H) ； 5.29-5.32 (m, 1H) ； 7.3 0-7.3 9 (m, 5H) ； 7.58 (d, 2 Hz, 1H)； 7.71 (d，2 Hz, 1H); 7.81 (s, 1H)和 8.00 (s，1H)。 實例71 -108- 201109016 5,7-二氯_4_【（2·甲氧基-苯基胺甲醯基）·甲氧基卜萘-2-羧酸 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 3.87 (s5 3H)； 5.00 (s，2H) ; 6.96 (dt, 2和 8 Hz, 1H) ; 6.98-7.14 (m，2H) ;7.53 (s，1H) ; 7.88 (d，2 Hz, 1H) ; 8.23 (d，8 Hz，1H); 8.30 (s，1H) ; 8.32 (d，2 Hz，1H)和 9.30 (s，1H)。 實例72 4-[ (2,6-雙-羧基甲氧基-苯基胺甲醯基）-甲氧基】-5,7-二氯-萘-2-羧酸 W-NMR (400 MHz，DMSO-d6)，δ (ppm) 4.68和 4.94 ( 兩者 s，6H); 6.62 (d，8 Hz，2H); 7.17 (s，1H); 7.53 (s， 1H); 7.80 (s，1H); 8.29 (s，2H)和 9.13 (s，1H)。 實例73 5,7-二氯-4-[(2-氰基甲氧基-苯基胺甲醯基）-甲氧基]-萘_2· 羧酸 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 5.02 (s, 2H)； 5.27 (s，2H); 7.10 (dt，2和 8 Hz, 1H); 7.20 (dt，2和 8 Hz， 1H); 7.26 (dd，2和 8 Hz，1H); 7.53 (s，1H): 7.84 (d，2
Hz, 1H) ； 8.17 (d, 8 Hz, 1H)； 8.30 (s, 1H)； 8.32 (d, 2 Hz，1 H)和 9.40 (s，1 H)。 實例74 5,7-二氯-4-[2-甲氧基-1-(2-甲氧基-苯基胺甲醯基）-乙氧基 S: -109- 201109016 卜萘-2-羧酸 LCMS m/z 464 (M-l). ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 3.74 (s, 3H) ； 3.8 2-3.8 9 (m, 1H) ； 3.95-3.99 (m, 1H) ； 5.46-5.48 (m, 1H); 6.90 (dt，2和 8 Hz, 1H) ； 7.02 (d d，2 和 8 H z，1 H ) ; 7 · 0 8 ( d t，2 和 8 H z，1 H) ; 7 · 5 5 ( d，1
Hz, 1H) ； 7.86 (d, 2 Hz, 1H) ； 8.05 (dd, 2和 8 Hz, 1H)； 8.27 (d，1 Hz，1H); 8.30 (d，2 Hz，1H)和 9.38 (s, 1H)。 實例75 5,7-二氯-4-[1-(2-甲氧基-苯基）-2-酮基-吡咯啶-3-基氧基】-萘-2-羧酸 LCMS m/z 444 (M-l). *H-NMR (400 MHz, CDC13), δ (ppm) 2.32-2.43 (m, 1H) ； 2.66-2.76 (m, 1H) ； 3.72-3.79 (m, 2H) ; 3.82 (s，3H) ; 5.47 (t，7 Hz，1H) ; 7·01 (dt，2和 8 Hz, 1H) ； 7.14 (d, 8 Hz, 1 H) ; 7 · 2 9 (d d，2 和 8 Η z，1H)； 7.33 (dt，2和 8 Hz，1H) ; 7.78 (d, 2 Hz，1H); 7.87 (s，1H) 和 8.27-8.28 (m，2H) ° 實例76 5,7-二氯-4-丨（2-羥基甲基-6-甲氧基-苯基胺甲醯基）-甲 氧基】-萘-2-羧酸 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 3.75 (s, 3H)； 4.40 (s, 2H) ； 4.95 (s, 2H) ； 5.04 (s^ 1H) ； 6.95 (d, 8 Hz, 1H) ； 7.09 (d, 8 Hz, 1H) ； 7.26 (t, 8 Hz, 1H) ； 7.53 (s, 1H) -110- 201109016 ;7.81 (d，2 Hz，1H) ; 8.29 (s，2H)和 9.24 (s，1H)。 實例77 5,7-二氯-4-(二氫茚-1-基胺甲醯基甲氧基）-萘-2-羧酸 *H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 1.76-1.91 (m, 1 Η) ； 2.3 3 -2.45 (m, 1H) ； 2.78-2.86 (m, 1H) ； 2.90-2.97 (m, 1 H) ； 2.8 1 (dd, 14和 20 Hz, 2H) ； 5.39 (dd, 8和 16 Hz, 1H) ； 7.14-7.26 (m, 4H) ； 7.45 (s, 1H) ； 7.78 (d, 2 Hz, 1H) :8.26 (s，1H); 8.27 (d，2 Hz，1H)和 8.39 (d，8 Hz，1H)。 實例78 5,7-二氯-4-[2-(8-羥基甲基-2,3-二氫-苯並[1，4I噚畊-4-基）-2-酮基-乙氧基]-萘_2_羧酸 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 3.93 (t, 4 Hz, 2H) ； 4.35 (t, 4 Hz, 2H) ； 4.48 (d, 4 Hz, 2H) ； 5.04 (s, 1H) ；5.32 (s, 2H) ； 6.86 (t, 8 Hz, 1H) ； 7.18 (d, 8 Hz, 1H)； 7.39 (br s, 1H) ； 7.78 (d, 2 Hz, 1H) ； 8.24 (s, 1H) ； 8.27 (d，2 Hz，1H)和 13.37 (br s，1H)。 實例79 4-丨（5-胺基甲基-2-羧基甲氧基-苯基胺甲醯基）-甲氧基]_ 5,7-二氯-萘-2-羧酸 LCMS m/z 491 (M-l). •H-NMR (200 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 3.94 (d，7 Hz, 2H) ; 4.84 (s，2H) ; 5.04 (s, 2H); -111 - 201109016 7.05 (d, 8 Hz, 1H) ； 7.18 (d, 8 Hz, 1H)； 7.53 (s, 1H)； 7.82 (s, 1H); 8.18-8.38 (m，5H)和 9.42 (s，1H)。 實例80 5,7-二氯-4-【（1,2,3,4-四氫-萘-1-基胺甲醯基）-甲氧基】-萘-2-羧酸 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 1.71-1.95 (m5 4H) ； 2.67-2.78 (m, 2H) ； 4.77-4.86 (m, 2H) ； 5.04-5.10 (m, 1H) ； 7.08-7.21 (m, 4H) ； 7.77 (d, 2 Hz 1H) ； 8.25 (d, 1Hz，1H) ; 8.27 (d，2 Hz, 1H)和 8.37 (d，8 Hz，1H)。 實例81 4-{[2-(卜羧基-卜甲基-乙氧基）-苯基胺甲醯基1-甲氧基}-5,7-二氯-萘-2-羧酸 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 1.43 (s, 6H)； 5.01 (s, 2H) ； 6.85 (dd, 2和 8 Hz, 1H); 6.98-7.07 (m, 2H) ；7.53 (s, 1H) ； 7.86 (d, 2 Hz, 1H) ； 8.17 (d, 8 Hz, 1H)； 8.32 (s，2H)和 9.33 (s，1H)。 實例82 5,7-二氯-4-[(2-氰基-苯基胺甲醯基）-甲氧基]-萘羧酸
Mp >250°C > ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 5.04 (s, 2H) ； 7.37-7.41 (m, 1H) ； 7.53 (s, 1H) ； 7.72 (d, 2 Hz, 2H); 7.82-7.86 (m, 2H); 8.29 (s, 2H)和 10.32 (s，1H) -112- 201109016 實例83 4-[(2,4-雙-羧基甲氧基-苯基胺甲醯基）-甲氧基】-5,7-二氯-萘-2_羧酸
Μ p > 2 2 0 °C (分解）；LCMS m/z 5 3 8 (M-l). 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 4.64 (s, 2H) ； 4.81 (s, 2H) ；4.97 (s, 2H)； 6.53 (d, 9 Hz, 1H)； 6.64 (d, 2 Hz, 1H)； 7.53 (s, 1H) ； 7.82 (d, 3 Hz, 1H) ； 8.06 (d, 9 Hz, 1H)； 8.31 (s，2H)和 9.26 (s，1H)。 實例84 5，7-二氯-4-[(4-氰基-苯基胺甲醯基）-甲氧基】-萘-2-羧酸 1H-NMR (200 MHz，DMSO-d6)，δ (ppm) 5.01 (s，2H); 7.45 (s, 1H) ； 7.81 (br s，5H) ； 8.28 (br s, 2H)和 10.65 (s， 1H)。 實例85 5,7-二氯-4-{[2-(111-四唑-5-基）-苯基胺甲醯基】-甲氧基}-萘-2-羧酸
Mp 247-248 °C ； LCMS m/z 456.4 (M-l). 'H-NMR (400 MHz, DMSO-dg), δ (ppm) 5.04 (s, 2H) ； 7.34 (t, 8 Hz, 1H) ；7.49 (s, 1H) ； 7.60 (t, 8 Hz, 1H) ； 7.80 (d, 3 Hz, 1H)； 7.94 (d, 8 Hz, 1H) ； 8.2 8- 8.29 (m, 2H) ； 8.5 0 (d, 8 Hz, -113- 201109016 1 Η)和 1 1 · 3 7 (s，1 Η)。 實例86 5,7-二氯-4-{[4-(111-四唑-5-基甲基）-苯基胺甲醯基】-甲氧 基}-萘-2-羧酸 LCMS m/z 470.4 (M-l). 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 4.24 (s, 2H) ； 4.94 (s, 2H) ； 7.24 (d, 8 Hz, 2H) ； 7.46 (s, 1H)； 7.58 (d, 8 Hz, 2H)； 7.81 (s, 1H)； 8.27 和 8_29 (兩者 s，2H) ; 10.17 (s, 1H)。 實例87 5,7-二氯-4-{[4-(2-二甲基胺基-乙氧基）-3-羥基甲基-苯基 胺甲醯基]-甲氧基}-萘-2-羧酸 LCMS m/z 5 05.6 (M-l). *H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 2.3 1 (s, 6H) ； 2.74 (s, 2H) ； 4.08 (s, 2H)； 4.47 (s, 2H) ； 4.90 (s, 2H) ； 6.93 (d, 9 Hz, 1H) ； 7.48-7.58 (m，3H) ; 8.23 和 8.25 (兩者 s，2H) ; 10.00 (s，1H)。 實例88 5,7-二氯-4-{[4-(111-四唑-5-基甲氧基）-苯基胺甲醯基】-甲 氧基}-萘-2-羧酸 LCMS m/z 486.4 (M-l). !H-NMR (200 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 4.93 (s, 2H) ； 5.45 (s, 2H) ； 7.05 (d, 9 Hz, 2H) ； 7.46 (s, 1H) ； 7.56 (d, 9 Hz, 2H) ； 7.81 (s, 1H)； -114- 201109016 4 8.27和 8.29 (兩者 s，2H) ； 10.11 (s，1H)。 實例89 5,7-二氯-4-{[4-(111-四唑-5-基）-苯基胺甲醯基】-甲氧基}-萘-2-羧酸 LCMS m/z 456.5 (M-l). •H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 5.01 (s, 2H) ； 7.49 (s, 1H) ； 7.82-7.8 5 (m, 3H) ； 8.01 (d, 8.8 Hz, 2H) ； 8.32 (s, 1H) ； 8.35 (d, 2 Hz, 1 Η) ; 1 0_49 (s，1 H)。 實例90 5，7-二氯-4-{[3-(lH-四唑-5-基甲基）-苯基胺甲醯基】-甲氧 基}萘-2-羧酸 LCMS m/z 470.5 (M-l). 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 4.27 (s, 2H) ； 4.93 (s, 2H) ； 6.99 (d, 8 Hz, 1H) ； 7.30 (t, 8 Hz, 1H) ； 7.45 (s, 1H) ； 7.51-7.53 (m, 2H) ;7.81 (s, 1H); 8.29 和 8.29 (兩者 s，2H); 10.18 (s，1H)。 實例91 5,7-二氯-4-[ (2-甲基胺甲醯基甲氧基-苯基胺甲醯基）-甲氧 基]-萘-2-羧酸 LCMS m/z 475.5 (M-l). !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 2.54 (s, 3H) ； 4.58 (s, 2H) ； 5.02 (s, 2H)； 6.98和7.00(兩者（1，8 1^，2^1);7.10(1,7 112，111);7.54 -115- 201109016 (s, 1H) ； 7.81 (d, 2 Hz, 1 H) ; 8 · 0 5 - 8.0 9 (m，2 H) ; 8 · 3 0 和 8.3 1 (兩者 s，2H) ; 9.57 (s，1H)。 實例92 5,7-二氯-4-{ [3-(1 H-四唑-5-基甲氧基）-苯基胺甲醯基]-甲 氧基}-萘-2-羧酸 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 4.95 (s, 2H)； 5.44 (s，2H); 6.82 (dd，2和 8 Hz，1H); 7.21 (d, 8 Hz, 1H) ;7.29〇，8 1^，111);7.44和7.46(兩者3,211);7.82((1，2 Hz, 1H) ； 7.95 (s, 1H) ； 8.28 (s, 1H) ； 8.29 (d, 2 Hz, 1H) ；1 0.20 (s，1 H)。 實例93 4-丨（3-胺甲醯基甲氧基-苯基胺甲醯基）-甲氧基】-5,7-二氯-萘-2-羧酸 LCMS m/z 462 (M-l). !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), 8 (ppm) 4.39 (s, 2H) ； 4.96 (s. 2H) ； 6.68 (dd, 2和 8 Hz, 1H) ； 7.17 (d, 8 Hz, 1H) ； 7.24 (t, 8 Hz, 1H) ； 7.34 (br s, 2H) ； 7.45 (s, 1H) ； 7.5 1 (br s, 1H) ； 7.8 1 (d, 2Hz, 1H)； 8. 22-8.28 (m, 2H); 10.15 (s，1H)。 實例94 4-[(2-羧基甲氧基-5-羥基甲基-苯基胺甲醯基）-甲氧基 】-5,7-二氯-萘-2-羧酸 -116- 201109016
Mp 1 8 5 - 1 8 7 °C (分解）：W-NMR (200 MHz，DMSO-d6)， δ (ppm) 4.42 (s, 2H)； 4.80 (s, 2H)； 5.02 (s, 2H)； 5.16 (br s, 1H) ； 6.92- 7.04 (m, 2H) ； 7.55 (s, 1H) ； 7.85 (d, 2 Hz, 1H) ； 8.25 (s, 1H) ； 8.32 (s, 1H) ； 8.33 (s, 1H) ； 9.38 (s，1H) 〇 實例95 4-[(2-胺甲醯基甲氧基-苯基胺甲醯基）-甲氧基]-5,7-二氯-萘-2-羧酸 LCMS m/z 461 (M-l). 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 4.55 (s, 2H) ； 4.97 (s, 2H) ； 6.96-7.00 (m, 2H)； 7.10 (t, 8 Hz, 1H) ； 7.39 (br s, 1H) ； 7.58 (s, 1H) ； 7.67 (br s, 1H) ； 7.74 (d, 2Hz, 1H) : 8.07 (d, 8 Hz, 1H) ； 8.16-8.20 (m, 2H) ; 9.58 (s，1H)。 實例96 4·{ [3-(2-羧基-乙基）_苯基胺甲醯基]-甲氧基卜5,7-二氯-萘-2-羧酸
Mp >23 0°C (分解）；LCMS m/z 460.4 (M-l)· 1H-NMR (200 MHz, DMSO-de), δ (ppm) 2.52 (t, 7.3 Hz, 2H) ； 2.80 (t, 7.3 Hz, 2H) ； 4.95 (s, 2H) ； 6.96 (d, 8.0 Hz, 1H) ； 7.24 (t, 8.0 Hz, 1H) ； 7.41-7.51 (m, 3H)； 7.82 (d, 1.5 Hz, 1H) ;8.27 (s，1H); 8.29 (s, 1H)和 10.11 (s，1H)。
S -117- 201109016 實例97 4-[(2-胺基甲基-4-羧基甲氧基-苯基胺甲醯基）-甲氧基】-5,7-二氯·萘·2_羧酸 以三氟乙酸鹽形式分離出來。Mp >169°C ; LCMS m/z 491.5 (M-l). 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 3.86-3.98 (m, 2H) ； 4.70 (s, 2H) ； 5.00 (s, 2H) ； 6.98 (dd, 8.8 和 2.9 Hz，1H); 7.13 (d，2.9 Hz, 1H); 7.25 (d, 8.8 Hz, 1H) ； 7.51 (s, 1H) ； 7.82 (d, 1.5 Hz, 1H) ； 8.06 (br. s, 3H) ;8.30 (d，1.5 Hz, 1H); 8.32 (s，1H)和 9.90 (s, 1H)。 實例98 5,7-二氯-4-[(3-氰基-苯基胺甲醯基）-甲氧基]-萘-2-羧酸 •H-NMR (200 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 4.99 (s, 2H)； 7.47 (s, 1H) ； 7.55-7.61 (m, 2H) ； 7.78-7.91 (m, 2H)； 8.11 (s，1H); 8.25-8.32 (m，2H)和 10.54 (s, 1H)。 實例99 5,7-二氯-4-{2-酮基-2-[2-(111-四唑-5-基）-2,3-二氫-吲哚-1-基]-乙氧基}-萘-2-羧酸 H-NMR (200 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 1.08 (t，7.3 Hz, 1H) ； 3.90 (t, 7.3 Hz, 1H) ； 3.70 -3.93 (m, 1H) ； 4.89- 5.08 (m, 1H)； 5.39-5.57 (m, 1H) ； 6.26-6.42 (m, 1H)； 7.09 (t, 7.4 Hz, 1H) ； 7.16-7.38 (m, 2H) ； 7.47 (s, 1H)； 7_77 (s，1H); 7.93 - 8.06 (m，1H); 8.25 (s，1H)和 8_26 (s， -118- 201109016 1H)。 實例1 0 0 5,7-二氯-4-{[2·(1Η_四唑-5-基甲基）-苯基胺甲醯基]-甲氧 基}-萘-2-羧酸 !H-NMR (200 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 4.25 (s, 2H)； 4.97 (s, 2H) ； 7.07 (d, 7.3 Hz, 1H) ； 7.21 (t, 7.3 Hz, 1H) ；7.31 (t, 7.3 Hz, 1H) ； 7.40 (d, 7.3 Hz, 1H)； 7.50 (s, 1H) ; 7.79 (s, 1H) ; 8_27 (br. s，2H)和 9.86 (s，1H)。 實例1 0 1 5,7-二氯-4-{[3-(lH-四唑-5-基）-苯基胺甲醯基卜甲氧基卜 萘-2-羧酸 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 5.02 (s, 2H)； 7.48 (s, 1H) ； 7.57 (t, 8.1 Hz, 1H) ； 7.72-7.81 (m, 2H)； 7.82 (d, 2.2 Hz, 1H) ； 8.28 (s, 1H) ； 8.29 (d, 2.2 Hz, 1H) ;8‘45 (s，1H)和 10.49 (s，1H)。 實例102 5,7-二氯-4-[(2-二甲基胺甲醯基甲氧基-苯基胺甲醯基）-甲 氧基】-萘-2-羧酸 LCMS m/z 48 9.5 (M-l). !H-NMR (400 MHz, DMSO-(16)，5(??111)2.71(3，311);2.94(3，311);4.81和4.92(兩者 s,總計 2H) ; 5.00 (s，2H) ; 6.90-7· 1 0 (m，3H) ; 7.52 (s， -119- 201109016 1H) ； 7.82 (d, 6 Hz, 1H) ； 8.10-8.30 (m，3H); 9.38 和 9.61 (兩者s，總計1H)。 實例1 0 3 5.7- 二氯-4-{[(吡啶-2-基甲基）-胺甲醯基]-甲氧基}-萘-2-羧 酸 Μ p > 2 4 0 °C (分解）；LCMS m/z 403 (M-l). 1H-NMR (200 MHz，DMSO-d6)，δ (ppm) 4.52 (d, 5.8 Hz，2H) ; 4.86 (s, 1H) ； 7.27-7.44 (m, 2H) ； 7.45 (s, 1H) ； 7.75 (d, 8.1 Hz, 1H) ； 7.80 (d, 2.2 Hz, 1H) ； 8.27 (br. s, 2H) ； 8.52 (d, 4.4 Hz, 1H)和 8.63 (t，5.8 Hz, 1H)。 實例1 0 4 5.7- 二氯-4-{[(吡啶-3-基甲基）-胺甲醯基】-甲氧基}-萘-2-羧 酸 iH-NMR (200 MHz，DMSO-d6), δ (ppm) 4.41 (d，5.1
Hz, 2H) ； 4.82 (s, 2H) ； 3.71-3.40 (m, 1H) ； 3.40 (s, 1H) ；3.72 (dm, 8.1 Hz, 1H) ； 7.79 (d, 2.2 Hz, 1H) ； 8.27 (br. s，2H); 8.48 (dd，5.1 和 1.5 Hz，1H); 8.52 (s, 1H)和 8.64 (t，5.1 Hz，1H)。 實例105 5.7- 二氯-4-{[(吡啶-4-基甲基）-胺甲醯基】-甲氧基}-萘-2-羧 酸 -120- 201109016 h-NMR (200 MHz, DMSO-d6)，δ (ppm) 4.41 (d, 5.1 Hz, 2H) ； 4.82 (s, 2H) ； 3.71-3.40 (m, 1H) ； 3.40 (s, 1H) ；3.72 (dm, 8.1 Hz, 1H)； 7.79 (d, 2.2 Hz, 1H)； 8.27 (br. s，2H); 8.48 (dd, 5.1 和 1.5 Hz, 1H); 8.52 (s，1H)和 8.64 (t，5 . 1 Hz，1 H)。 實例1 〇 6 5,7·二氯-4_{[2-(lH-四唑_5_基）-苄基胺甲醯基]甲氧基卜 萘-2-羧酸 LCMS m/z 470 (M-l). ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 4.65 (d，6 Hz, 2H) ； 4.82 (s, 2H) ； 7.4 1 (s, 1H)； 7.45 -7.5 5 (m, 3H) ； 7.72-7.76 (m, 2H) ； 8.23 -8.27 (m, 2H) ;8.52 (t，6 Hz, 1H)。 實例107 5,7-二氯-4-{[3-(111-四唑-5-基）-苄基胺甲醯基]-甲氧基}-萘-2_羧酸 LCMS m/z 470 (M-l). ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 4.49 (d, 6 Hz, 2H) ； 4.84 (s, 2H) ； 7.45 (s, 1H)； 7.48 -7.56 (m, 2H) ； 7.78 (d, 2 Hz, 1H) ； 7.91 (d, 8 Hz, 1H) ； 7.98 (s, 1H) ； 8.22-8.26 (m, 2H) ； 8.65 (t, 6 Hz, 1H) 實例1 0 8
S -121 - 201109016 5,7-二氯-4-{[4-(111-四唑-5-基）-苄基胺甲醯基]-甲氧基}-萘-2-羧酸 LCMS m/z 470 (M-l). ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 4.45 (d, 6 Hz, 2H) ； 4.86 (s, 2H) ； 7.43 (d, 8 Hz, 2H) ； 7.46 (s, 1H) ； 7.79 (d, 2 Hz, 1H) ； 7.96 (d, 8 Hz, 2H) ; 8.27 (s, 2H) ; 8.63 (t，6 Hz, 1H)。 實例1 0 9 5,7-二氯-4-({2-[(2-二甲基胺基-乙基胺甲醯基）-甲氧基]-苯基胺甲醯基卜甲氧基）·萘-2-羧酸 LCMS m/z 5 32 (M-l). •H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 2.44 (s, 6H) ； 2.68 -2.72 (m, 2H) ； 3.2 8 -3.3 4 (m, 2H) ； 4.52 (s, 2H) ； 4.98 (s, 2H) ； 6.96-7.01 (m, 2H)； 7.12 (t, 8 Hz, 1H) ； 7.64 (s, 1H)； 7.72 (d, 2 Hz, 1H)； 7.80 (d，7 Hz，1H); 8.15-8.22 (m, 3H); 9.72 (s, 1H)。 實例11 〇 5,7-二氯-4-【（2-{[(2-二甲基胺基-乙基）-甲基-胺甲醯基】-甲 氧基}-苯基胺甲醯基）-甲氧基]-萘-2-羧酸 LCMS m/z 546 (M-l). ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 2.30 和 2·35 (兩者 s,總計 6 Η) ; 2 · 5 4 和 2.6 4 (兩者 t， 6 Hz，總計 2H); 2.76 和 2.93 (兩者 s，總計 3H); 3,36 — 3.48 (m，2H) ; 4.82 (s)，4.97 (s)，4.99 (s)和 5.01 (s)-總計 4H); 6.93-6.99 和 7.04-7.09 (兩者 m，總計 3 H) ; 7.5 6 和 7 · 5 9 ( -122- 201109016 兩者S，總計1H); 7.72和7.74 (兩者d，2 Hz，總計1H); 7.88和7.90(兩者（1，7 1^，總計111);8.21-8.25(111，211); 9 · 6 9和9.7 1 (兩者s，總計1 Η)。 實例111 4-[(2-羧基甲氧基-4-甲基胺基甲基-苯基胺甲醯基）-甲氧基 ]-5,7-二氯-萘-2-羧酸 LCMS m/z 5 05.5 (M-l). 'H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) , δ (ppm) 2.55 (b r s, 3 H) ； 4.07 (b r s . 2 H) ； 4.82 (s , 2H); 5.04 (s，2H); 7_09 (dd, 2和 8 Hz 1H); 7.17 (s，1H) ；7.84 (d，2 Hz, 1H) ； 8.3 0-8.3 4 (m, 3H) ； 8.68 (br s, 1 H) ；9.46 (s, 1H) ； 14.27 (br s, 1H)。 實例11 2 5，7-二氯-4-[ (4-氰基甲基-苯基胺甲醯基）-甲氧基]-萘-2-羧 酸 LCMS m/z 427 (M-l). 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 3.99 (s, 2H) ； 4.96 (s, 2H) ； 7.32 (d, 8 Hz, 2H)； 7.47 (s，1H) ; 7.64 (d，8 Hz，2H) ; 7.82 (d，2 Hz, 1H); 8.24- 8.3 2 (m, 2H) ； 10.25 (s, 1H)。 實例11 3 4-[ (3-胺甲醯基-苯基胺甲醯基）-甲氧基]-5,7-二氯-萘-2-羧 酸
S -123- 201109016
Mp >2 5 0〇C ； ^-NMR (200 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 4.97 (s, 2H) ； 7.3 3 -7.48 (m, 3H) ； 7.58 (d, 7.3 Hz, 1H)； 7.74-7.83 (m, 2H) ； 7.95 (br. s, 1H) ； 8.08 (s, 1H) ； 8.28 (br. s，2H)和 1 0.27 (s, 1 H)。 實例11 4 4-[(4-胺甲醯基-苯基胺甲醯基）-甲氧基]-S，7-二氯-萘-2-羧 酸 *H-NMR (200 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 4.99 (s, 2H)； 7.26 (br. s, 1H)； 7.47 (s, 1H)； 7.68 (d, 8.8 Hz, 2H)； 7.82 (s, 1H) ； 7.86 (d, 8.8 Hz, 2H) ； 8.28 (s, 1H) ； 8.29 (s，1 H)和 1 0 _ 3 9 (s，1 H)。 實例115 7-[2-(3-羧基-6,8-二氯-萘-1-基氧基）-乙醯基胺基卜苯並呋 喃-2-羧酸 LCMS m/z 472 (M-l). *H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 5.13 (s, 2H) ； 7.33 (t, 8 Hz, 1H) ； 7.53 (d, 1 Hz, 1H); 7.57 (dd，1和 8 Hz, 1H); 7.73 (s，1H); 7.80 (d，2 Hz, 1H) ； 8.06 (d, 8 Hz, 1H) ； 8.29 (d, 1 Hz, 1H) ； 8.30 (d，2 Hz，1H)和 10.29 (s，1H)。 實例11 6 4-丨（4-胺基甲基-2-甲基胺甲醯基甲氧基-苯基胺甲醯基）-甲 -124- 201109016 氧基】-5,7-二氯-萘-2-羧酸 以鹽酸鹽形式分離出來。Mp 23 3 -23 5 °C ; 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 2.52 (m, 3H) ； 3.97 (s, 2H) ；4.57 (s, 2H) ； 5.00 (br. s, 2H) ； 7.06 (d, 8 Hz, 1H)； 7.18 (s, 1H) ； 7.54 (s, 1H) ； 7.70-7.7 8 (m, 1H) ； 8.08 (d, 8 Hz, 1H) ; 8.15-8.30 (m，3H)和 9.67 (s, 1H)。 實例11 7 5,7-二氯-4-[(4-氰基-苄基胺甲醯基）-甲氧基】-萘-2-羧酸 LCMS m/z 427 (M-l). 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 4.45 (d, 5.8 Hz, 2H) ； 4.85 (s, 2H) ； 7.40-7.48 (m, 3H); 7.73-7.80 (m，3H); 8.27 (s，2H)和 8_70 (t，5.8 Hz, 1 H)。 實例11 8 5,7-二氯- 4-{[2-(lH-四哩-5-基甲基）-苄基胺甲醯基]-甲氧 基卜萘-2-羧酸
Mp 2 3 9 - 2 4 0 °C ； LCMS m/z 484 (Μ -1). 1 Η - N M R (4 0 0 ΜΗζ，DMSO-d6)，δ (ppm) 4.23 (s，2Η) ; 4.47 (d，6 Ηζ，2Η) ；4.79 (s, 2H) ； 7.01 -7.06 (m, 1H) ； 7.13-7.18 (m, 2H) ；7.25-7.28 (m, 1H) ； 7.47 (s, 1H) ； 7.72 (d, 2 Hz, 1H)； 8·19 (s，1H) ; 8.21 (d，2 Hz，1H) ; 8. 64 (t, 6 Hz, 1H)。 實例119
S -125- 201109016 5.7- 二氯-4-{[3_(111-四唑-5-基甲基）-苄基胺甲醯基】-甲氧 基卜萘-2-羧酸 M.p 243-244〇C ； LCMS m/z 484 (M-l). lH-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) ) 4.23 (s, 2H) ； 4.35 (d, 6 Hz, 2H) ； 4.81 (s, 2H) ； 7.11 -7.16 (m, 2H) ； 7.20 (s, 1H)； 7.25 (t, 8 Hz, 1H) ； 7.47(s, 1H) ； 7.76 (d, 2 Hz, 1H) ； 8.24 (d，2 Hz, 1H) ; 8.26 (d, 2 Hz，1H) ; 8.57 (t，6 Hz, 1H)。 實例12 0 5.7- 二氯-4-{[4-(lH-四唑-5-基甲基）-苄基胺甲醯基】-甲氧 基}-萘-2-羧酸
Mp 247-248 °C ； LCMS m/z 484 (Μ-1). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)5 δ (ppm) 4.25 (s, 2H) ； 4.35 (d, 6 Hz, 2H) ；4.80 (s, 2H) ； 7.20 (d，8 Hz, 2H) ； 7.2 4 (d，8 H z，2 H); 7.43 (s, 1H) ； 7.78 (d, 2 Hz, 1H) ； 8.26-8.2 8 (m, 2H)； 8.50 (t，6 Hz，1 H)。 實例1 2 1 5,7-二氯-4-{ [3-(1 H-四唑-5-基甲氧基）-苄基胺甲醯基]-甲 氧基}-萘-2-羧酸 j-NMR (200 MHz, DMSO-d6)，δ (ppm) 4.46 (d，5.9 Hz, 2H) ； 4.82 (s, 2H) ； 5.45 (s, 2H) ； 6.90-6.98 (m, 4H) ；7.25 (t, 7.8 Hz, 1H) ； 7.43 (s, 1H) ； 7.79 (d, 2.2 Hz, 1H) ; 8.25-8,30 (m，2H)和 8·51 (t，5.9 Hz，1H)。 -126- 201109016 實例122 4-[(2-羧基甲氧基-4-羥基甲基-苯基胺甲醯基）-甲氧基]-5,7-二氯-萘-2-羧酸
Mp 2 4 4 - 2 4 5 °C ； LCMS m/z 492 (M-l). 'H-NMR (200 MHz，DMSO-d6), δ (ppm) 4.44 (d，4 Hz, 2H) : 4‘78 (s，2H) ；5.00 (s, 2H) ； 5.19 (t, 4Hz, 1H) ； 6.93 (d, 8 Hz, 1H)； 6.95 (s, 1H) ； 7.55 (s, 1H) ； 7.84 (d, 2 Hz, 1H) ； 8.18 (d, 8 Hz，1H) ; 8.3 0- 8.3 3 (m，2H) : 9.37 (s，1H)。 實例123 4-[(4-胺基甲基-2-二甲基胺甲醯基甲氧基-苯基胺甲醯基）-甲氧基]-5,7-二氯萘-2-羧酸 以鹽酸鹽形式分離出來。LCMSm/z518(M-l)·1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 2.72 (s, 3H) ； 2.95 (s, 3H) ； 3.95 (s, 2H) ； 4.94 (s, 2H) ； 5.03 (s, 2H) ； 7.07 (d, 8 Hz, 1H) ； 7.21 (s, 1H) ； 7.53 (s, 1H) ； 7.8 1 (d, 2.2 Hz, 1H); 8.22 (d, 8 Hz, 1H); 8.30 (br. s，2H)和 9.65 (s，1H)。 實例124 5,7-二氯- 4-{[2-(2-羥基-乙氧基）-3-羥基甲基-苯基胺甲醯 基]-甲氧基}-萘-2-羧酸 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 3.70 (m, 2H) ；3.90 (m, 2H) ； 4.60 (s, 2H)； 5.00 (s, 2H)； 7.12 (t, 8 Hz, 1H)； 7.19 (d, 8 Hz, 1H)； 7.48 (s, 1H)； 7.82 (s, 1H) -127- 201109016 ；8.05 (d, 8 Hz, 1H) ; 8.25 (s, 1H) ； 8.30 (s, 1H)。 LCMS m/z 478.05 (M-l)。 實例125 5,7-二氯-4-{【2-(111-四唑-5-基甲氧基）-苄基胺甲醯基]-甲 氧基}-萘-2-羧酸 LCMS m/z 500 (M-l). 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 4.42 (d, 6 Hz, 2H) ； 4.84 (s, 2H) ； 5.48 (s, 2H)； 6.94 (t, 7.4 Hz, 1H) ； 7,14 (d, 8 Hz, 1H) ； 7.22-7.27 (m, 2H) ； 7.44 (s, 1H) ； 7.75 (d, 2 Hz, 1H) ： 8.25 (s, 1H)； 8.27 (d，2 Hz，1H) ; 8_40 (t，6 Hz, 1H)。 實例1 2 6 5,7-二氯-4-{【4-(1珏-四唑-5-基甲氧基）-苄基胺甲醯基卜甲 氧基}-萘-2-羧酸
Mp >236。(：（分解）；LCMS m/z 500.4 (M-l). iH-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 4.32 (d, 6 Hz, 2H) ； 4.80 (s, 2H) ； 5.46 (s, 2H) ; 7.00 (d, 8 Hz, 2H) ； 7.24 (d, 8
Hz, 2H) ； 7.43 (s, 1H) ； 7.79 (d, 2 Hz, 1H) ； 8.26 (s, 1H) ;8.28 (d, 2 Hz，1H) ; 8.45 (t，6 Hz, 1H)。 實例1 2 7 5,7-二氯-4-(吡啶-3-基胺甲醯基甲氧基）-萘-2-羧酸 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 5.00 (s, 2H)； -128- 201109016 7.37-7.40 (m, 1H)； 7.48 (s, 1H)； 7.81 (d, 2 Hz, 1H)； 8.07 (d, 8 Hz, 1H) ； 8.28-8.31 (m, 3H)； 8.77 (d, 2 Hz, 1H) ; 10.42 (s, 1H)。 實例1 2 8 4-U2,3-雙-(1H-四嗖-5-基甲氧基）-苯基胺甲醯基卜甲氧基 }-5,7-二氯-萘-2-羧酸
Mp 2 4 6 - 2 4 7 °C ； LCMS m/z 584 (Μ-1 ) _ 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 4.98 (s, 2H) ； 5.41 (s, 2H) ； 5.56 (s, 2H) ； 7.04 (d, 8 Hz, 1H) ； 7.12 (t, 8 Hz, 1H) ； 7.51 (s, 1 H) ； 7.7 1 (s, 1H) ； 7.81 (d, 8 Hz, 1H)； 8.29 (s, 2H)； 9_52 (s，1H)。 實例1 2 9 5，7-二氯-4 _(吡啶-2-基胺甲醯基甲氧基）-萘-2-羧酸 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 5.03 (s, 2H)； 7.15-7.18 (m, 1H)； 7.49 (s, 1H)； 7.78 -7.86 (m, 2H)； 8.11 (d, 8 Hz, 1H) ； 8.23 (s, 1H)； 8.26 (d, 2 Hz, 1H)； 8.3 6 (d, 4 Hz, 1H) ； 10.42 (s, 1H)。 實例1 3 0 5,7-二氯-4-[(4-甲基·噻唑-2-基胺甲醯基）-甲氧基卜萘-2-羧 酸 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 2.27 (s, 3H)； -129- 201109016 5.09 (s, 2H) ； 6.81 (s, 1H) ； 7.41 (s, 1H) ； 7.82 (s, 1H)； 8.27 (s, 1H) ； 8.29 (d, 2 Hz, 1H) ； 12.26 (br s, 1H) ； 13.39 (br.s, 1H)。 實例131 4 -丨1-(2 -竣基甲氧基-苯基胺甲酿基）-2 -甲氧基-乙氧基]-5,7-二氯-萘-2-羧酸
Mp 224-225〇C ； LCMS m/z 506 (M-l). *H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 3.34 (s, 3H) ； 3.90 (dd, 3.6 和 11.2 Hz，1H): 3.99 (dd, 5.2 和 11·2 Hz，1H): 4.66 (d，16.8
Hz, 1H) ； 4.68 (d, 16.8 Hz, 1H) ; 5.44-5.46 (m, 1H)； 6.93 -6.97 (m, 2H) ； 7.03-7.07 (m, 1H) ； 7.56 (s, 1H)； 7.82 (d, 2 Hz, 1H) ； 8.08 (dd, 2和 8 Hz, 1H) ； 8.27-8.29 (m, 2H) ； 9.49 (s, 1 H) ； 13.00 (br s, 1H) ； 13.38 (br s, 1H) 實例132 5,7-二氯-4-[(5-甲基-4,5,6,7-四氫-噻唑並【4,5-c】吡啶-2-基 胺甲醯基）-甲氧基】-萘-2-羧酸
Mp 242-243 °C ； LCMS m/z 464 (Μ-1 ). 1 Η -NMR (4 0 〇 MHz, DMSO-d6)，δ (ppm) 2.51 和 2.52 (兩者 br s，總計 3Η) ;2.72-2.77 (m, 2H) ： 2.90-2.95 (m, 2H) ； 3.74 (s, 2H)； 5.09 (s, 2H) ； 7.41 (s, 1H) ； 7.81 (d, 2 Hz, 1H) ； 8.27 (s, 1H) ; 8.29 (d，2 Hz，1H) ; 12.27 (br s，1H)。 •130- 201109016 實例1 3 3 5,7-二氯-4-[(5-甲基-噻唑-2-基胺甲醯基）-甲氧基】-萘-2-羧 酸
Mp >2 5 0〇C ； W-NMR (400 MHz，DMSO-d6)，δ (ppm) 2.34 (s, 3H) ； 5.06 (s, 2H) ； 7.16 (s, 1H) ； 7.46 (s, 1H)； 7.74 (s，1H) ； 8.20-8.22 (m，2H) ; 12.20 (br s，1H)。 實例1 3 4 5.7- 二氯-4-({2-[(2-羥基-乙基胺甲醯基）-甲氧基]-苯基胺 甲醯基}-甲氧基）-萘-2-羧酸
Mp 217-218〇C ； LCMS m/z 505 (M-U^H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)5 δ (ppm) 3.07-3.12 (m, 2H)； 3.32-3.36 (m, 3H) ； 4.60 (s, 2H) ； 5.01 (s, 2H) ； 6.96-7.02 (m, 2H)； 7.07- 7.12 (m, 1H)； 7.53 (s, 1H)； 7.80 (d, 2 Hz, 1H)； 8.06-8.13 (m，2H) ; 8.2 8-8.3 2 (m, 2H) ; 9.58 (s，1H)。 實例1 3 5 5,7-二氯-4-[(4，5-二甲基-噻唑-2-基胺甲醯基）-甲氧基]-萘-2-羧酸
Mp > 2 5 0 °C ； 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)5 δ (ppm) 2.17 (s, 3H) ； 2.24 (s, 3H) ； 5.06 (s, 2H) ； 7.40 (s, 1H)； 7.81 (s，1H); 8.27-8.29 (兩者 s，總計 2H); 12.10 (br s， 1H) ； 1 3.00- 1 3.8 0 (br s, 1H)。
S 131 201109016 實例136 4-[(5-胺甲醯基-1H-咪唑-4-基胺甲醯基）-甲氧基】-5,7-二 氯-萘-2-羧酸
Mp >25 0〇C ； LCMS m/z 421 (M-l). ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 5.11 (s，2H); 7.21 (br s，1H); 7.32 (br s, 1H) ； 7.35 (s, 1H) ； 7.54 (s, 1H) ； 7.83 (s, 1H)； 8.28-8.34 (m, 2H)； 10.71 (s, 1H)； 12.72 (s, 1H)； 13.30-13.60 (br s, 1H)。 實例137 5,7-二氯-4-丨（2-氰基甲基-苯基胺甲醯基）-甲氧基】-萘-2-羧 酸
Mp 2 46-2 4 7 °C ； LCMS m/z 427 (M-l). 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm) 3.95 (s, 2H) ； 5.00 (s, 2H)； 7.30-7.38 (m, 3H) ； 7.46 (d, 7.6 Hz, 1H) ； 7.52 (s, 1H)； 7.80 (d, 2Hz，1H): 8.28 (s和 d, 2 Hz,總計 2H): 9.98 (s, 1 H)。 表1
-132- 201109016 實例 編號 R1 R2 R3 R4 R5 R6 1 Cl H Cl H H OH 2 Cl H Cl H H …人 3 Cl H Cl H H co2h -¾ 4 Cl H Cl H H ·--<〉OMe 5 Cl H Cl H H CH,OH -¾ 6 Cl H Cl H H H u 7 Cl H Cl H H 8 Cl H Cl H H 9 Cl H Cl H H 10 Cl H Cl H H u 11 Cl H Cl H H 12 Cl H Cl H H -ν>^^〇η2νη2 13 Cl H Cl H H …N CH2C02H u s -133- 201109016 14 Cl H Cl H H 15 Cl H Cl H H H ch2co2h •"Nxb 16 Cl H Cl Me H 17 Cl H Cl Me H ch2oh -¾ 18 Cl H Cl H H NHCH2Ph 19 Cl H Cl H H ch2co2h -N-Ph 20 Cl H Cl H H Me ,=. ho2c 21 Cl H Cl H H NHCH2CH2Ph 22 Cl H Cl H H -·Η^〇Γ〇Η 23 H H Cl H H CH,OH -¾ 24 Cl H Cl H H —W 丫co2h CH2Ph 25 Cl H Cl Me H …n、^^ch2oh 26 H H Cl H H …N c H2C〇2H 27 Cl H Cl H H -HYPh co2h -134- 201109016
28 Η H Cl H H 29 Cl H Cl H H ch2oh 30 Cl H Cl H H —rQ co2h 31 Cl H Cl H H co2h 32 Cl H Cl Ph H OH 33 Cl H Cl H H NHPh 34 Cl H Cl H H och2co2h ch2nh2 35 Cl H Cl H H —Np ho2c 36 Cl H Cl H H 〇. .0 -^SY1 Me 37 Cl H Cl H H 厂 co2h -N—( H V_ph 38 Cl H Cl H H H°xo 39 H Cl Cl H H Me .—·ν ho2c 40 Cl H Cl H H ch2co2h -H~\J s -135- 201109016 41 Cl H Cl H H …γ^_—〇2η 42 Cl H Cl H H och2co2h -¾ 43 Cl H Cl H H H〇2Vo $心 44 Cl H Cl Me H …K 0CH2C02H 45 Cl H Cl H H C02Me -¾ 46 Cl H Cl Me H -n-^V〇ch2co2h 47 Cl H Cl H H 48 Cl H Cl H H 49 Cl H Cl H H 50 Cl H Cl H H ft) 51 Cl H Cl H H 52 Cl H Cl H H ,00 -136- 201109016
53 Cl H Cl H H Η 54 Cl H Cl H H 、、NH 〇 6 o 55 Cl H Cl H H -n-{^-〇ch2cf3 56 Cl H Cl H H 57 Cl H Cl H H OCFs -¾ 58 Cl H Cl H H 2-pyridinyl 59 Cl H Cl H H och2co2h 60 Cl H Cl H H ...r ΓΎ/ u 61 Cl H Cl H H ocf3 62 Cl H Cl H H -h^(7〇CF3 63 Cl H Cl H H ^^•〇cf3 64 Cl H Cl H H -Vs N-N S. -137- 201109016
66 Cl H Cl H H ""Η、 67 Cl H Cl CH2OMe H NHPh 68 Cl H Cl Me Me OH 69 Cl H Cl H H OCH2CH2NMe2 -¾ 71 Cl H Cl H H OMe -¾ 72 Cl H Cl H H 〇/CH2C〇2H ch2co2h 73 Cl H Cl H H och.cn -¾ 74 Cl H Cl CH2〇Me H OMe -¾ 76 Cl H Cl H H CH,OH 77 Cl H Cl H H 78 Cl H Cl H H r-bCH2〇H -138- 201109016 79 Cl H Cl H H H ch2co2h ch2nh2 80 Cl H Cl H H 81 Cl H Cl H H Η Λ〇Η .令 82 Cl H Cl H H CN '-¾ 83 Cl H Cl H H ^^och2co2h 84 Cl H Cl H H 85 Cl H Cl H H N=N N<yN、H 86 Cl H Cl H H H、入 \ / N=N 87 Cl H Cl H H TT ^^OCH2CH2NMe2
S -139- 201109016 88 Cl H Cl H H N-N H 89 Cl H Cl H H / H 90 Cl H Cl H H 91 Cl H Cl H H ^NHMe Η ? I "0。 92 Cl H Cl H H \N N=N 93 Cl H Cl H H H n 5 94 Cl H Cl H H H och2co2h ch2oh 95 Cl H Cl H H H nNHi 96 Cl H Cl H H ,.N^^^A〇h -140- 201109016 97 Cl H Cl H H h ?h2nh2 ^^och2co2h 98 Cl H Cl H H 99 Cl H Cl H H n,n'n 100 Cl H Cl H H HN-N X ,'n H 1 N Μ 101 Cl H Cl H H 102 Cl H Cl H H 〇^NMe2 H ?J 103 Cl H Cl H H 104 Cl H Cl H H ,«J〇N 105 Cl H Cl H H 106 Cl H Cl H H ,nhXi 吖卜H N=N 107 Cl H Cl H H n-n -141 - 201109016
108 Cl H Cl H H hn-n·, W 109 Cl H Cl H H H 〇"YN^NMe2 110 Cl H Cl H H Me H 〇"YN^NMe2 111 Cl H Cl H H u OCH?CO,H ^^CH2NHMe 112 Cl H Cl H H ^^ch2cn 113 Cl H Cl H H H ? ^Ν·^ν^ΝΗ2 114 Cl H Cl H H 0 115 Cl H Cl H H O VOH 116 Cl H Cl H H Η ? T nh2 117 Cl H Cl H H -142- 201109016
118 Cl H Cl H H ^N：n N-N 119 Cl H Cl H H 120 Cl H Cl H H 121 Cl H Cl H H X:n 122 Cl H Cl H H H 〇ch2co2h ch2oh 123 Cl H Cl H H nh2 124 Cl H Cl H H och2ch2oh /N^k^CH2OH U 125 Cl H Cl H H 。1 N^NH N=N 126 Cl H Cl H H 咸 v 1 N=N 127 Cl H Cl H H H s. -143- 201109016 128 Cl H Cl H H N=N HN^N u 〇」hn-n 129 Cl H Cl H H "Ο 130 Cl H Cl H H ，NTVe 131 Cl H Cl CH2〇Me H H och2co2h 132 Cl H Cl H H 133 Cl H Cl H H Me 134 Cl H Cl H H H 〇^〇^〇H 135 Cl H Cl H H ^T-VMe Me 136 Cl H Cl H H °<s^NH, Γ NH N^/ 137 Cl H Cl H H u CH2CN -¾ -144- 201109016 表2
實例編號 R1 R2 R3 0 65 CI Η Cl 70 CI Η Cl 75 CI Η Cl MeO 代表性醫藥組成物的實例 藉助於一般所使用之溶劑、助劑和載劑，反應產物可 以被加工成錠劑、經塗覆的錠劑、膠囊、點滴溶液、栓劑 、注射和灌注製劑等等，且可以藉由口服、直腸、腸胃外 、和額外的途徑而予以醫療上的應用。下面是代表性醫藥 組成物。 (a) 適合口服投予之含有活性成分之錠劑可藉由慣用 的錠劑技術予以製備。 (b) 關於栓劑，爲了藉由一般步驟而將活性成分倂入 -145- 201109016 栓劑內’可使用在正常室溫時爲固體但在或約在體溫時則 融化之任何普通栓劑基質，例如聚乙二醇。 (C)關於腸胃外（包括靜脈內和皮下）無菌溶液，活性 成分與一般含量之慣用成分一起使用’例如氯化鈉和適量 之依據慣用程序如過滬的二次蒸餾水，無菌地塡充至安部; 或IV·點滴瓶，和高壓蒸氣處理，以達無菌。 其他的適合醫藥組成物對熟習該領域者將立即顯而易 見的。 調合物實例 再次提供下面實例，僅用於說明而非用於限制。 調合物實例1 錠劑調合物 用於錠劑之含有1 〇毫克活性成分之適合的調合物爲如 下： mg 活性成分 10 乳糖 61 微晶型纖維素 25 滑石 2 硬脂酸鎂 1 膠狀的二氣化矽 1 -146- 201109016 調合物實例2 錠劑調合物 用於錠劑之含有100毫克活性成分之另一適合的調合 物爲如下： _mg 活性成分 100 交聯聚乙烯基吡咯啶酮 10 馬鈴薯澱粉 20 聚乙烯基吡咯啶酮 19 硬脂酸鎂 1 微晶型纖維素 50 塗膜和著色。 塗覆膜之材料係由下列組成： 羥丙甲纖維素 10 微晶型纖維素 5 滑石 5 聚乙二醇 2 彩色顏料 5 調合物實例3 膠囊調合物 用於膠囊之含有50毫克活性成分之適合的調合物爲如 下： mg 活性成分 50 玉米澱粉 26 磷酸氫鈣 50 滑石 2 膠狀的二氧化矽 2 S. 147 201109016 塡充在明膠膠囊中。 調合物實例4 用於注射之溶液 用於可注射溶液之適合的調合物爲如下： 活性成分 mg 10 氯化鈉 mg 適量 用於注射的水 m L 加至1.0
調合物實例S 液體口服調合物 用於1升口服溶液之適合的調合物在1毫升的混合物中 含有2毫克活性成分且爲如下： mg
活性成分 2 蔗糖 250 葡萄糖 300 山梨醇 150 柳橙調味劑 10 著色劑 適量 經純化的水 加至1 0 0 0 m L -148- 201109016 調合物實例6 液體口服調合物 用於1升液體混合物之另一適合的調合物在1毫升的混 合物中含有20毫克活性成分且爲如下：
G 活性成分 20.00 龍膠 7.00 甘油 50.00 蔗糖 400.00 對羥基苯甲酸甲酯 0.50 對羥基苯甲酸丙酯 0.05 黑醋栗-調味劑 10.00 可溶解的紅色著色劑 0.02 經純化的水 加至1 0 0 0 m L 調合物實例7 液體口服g周合物 於1升液體混合物之另一適合的調合物在1毫 含有2毫克活性成分且爲如下 G 活性成分 2 蔗糖 400 苦味橙皮酊 20 甜味橙皮酊 15 經純化的水 加至1 0 0 0 m L -149- 201109016 調合物實例8 氣溶膠調合物 180 g氣溶膠溶液包括： G 活性成分 10 油酸 5 乙醇 8 1 經純化的水 9 四氟乙烷 75 1 5 ml溶液被塡充至鋁氣溶膠容器中，以投劑閥加蓋 ，加壓至3.0 bar。 調合物實例9 TDS調合物 1〇〇 g溶液包括：
G 活性成分 10.0 乙醇 57.5 丙二醇 7.5 二甲基亞颯 5.0 羥基乙基纖維素 0.4 經純化的水 19.6 1.8 ml溶液置於覆蓋有黏著性背襯箔的纖維網（fleece) 上。以保護襯密封此系統，在使用前移除保護襯。 -150 - 201109016 調合物實例1 〇 奈米粒調合物 10 g聚氰基丙烯酸丁酯奈米粒包括： G 活性成分 1.00 泊洛沙姆（Poloxamer) 0.10 氰基丙烯酸丁酯 8.75 甘露醇 0.10 氯化鈉 0.05 聚氰基丙烯酸丁酯奈米粒係藉由在作爲聚合反應介質 之水/ 0.1 N H C1 /乙醇混合物中乳液聚合而予以製備。懸浮 液中之奈米粒最後在真空下凍乾。 藥理學 本發明之活性成分和其醫藥組成物和使用彼之治療方 法係以獨特和有利的性質爲特徵，使得"整個主體”，如文 中所主張，是非顯而易見的。所述之化合物和其醫藥組成 物在標準可接受之可信賴的試驗程序中展現出下面有價値 的性質和特色： 方法 鑑定甘胺酸Β拮抗劑性質的·結合試驗 [3H】MDL-105，S19置換硏究 爲了評估試驗化合物在NMD A受體的袋狀甘胺酸結合 -151 - 201109016 區之結合親和力，[3H]-MDL-105,519 (GE Healthcare, Freiburg，Germany)置換硏究係使用96-井板自動平台進行 。MDL-105,519 (Baron et al., J Pharmacol Exp Ther 1 996, 2 7 9( 1 ), 62-68 ； Baron et a 1., European Journal of
Pharmacology, 1 9 9 7, 323(2-3), 1 8 1 - 1 92 ； Hoffner & Wanner, Neuroscience Letters, 1 997，226(2), 79-82)在 NMDA 受體甘 胺酸位置是選擇性高親和力拮抗劑。 皮層膜的製備： 組織製劑係依據 Foster & Wong (Br J Pharmacol, 1 987，91，403 -409)再加上一些改良予以進行。經麻醉的雄 性 Sprague-Dawley 大鼠（200-250 g，Janvier, Le Genest-Isle, France)被斬首，且其腦部被快速地移除。皮層被切 開且加以處理，如描述於Parsons及其他人（J Pharmacol Exp Ther，1 997，2 8 3 (3 )，1 264- 1 275)。爲了 分離出細胞膜 ，使用玻璃-Teflon均質器在20倍量的冰冷0.32 Μ蔗糖 (Sigma-Aldrich, Taufkirchen，Germany)中均質化皮層。均 質物在1 000 X g離心10分鐘，顆粒物被丟棄，且上澄液在 20,000 X g離心20分鐘。得到的顆粒物再次懸浮於20倍量 蒸餾水中且在8 000 X g離心20分鐘。上澄液和膚色血球層 之後在50 mM Tris-HCl，pH 8.0(試驗緩衝液）存在下離心 (48,000 X g達2〇分鐘）3次。所有的離心步驟皆在4°C進行。 再次懸浮於5倍量的50 mM Tris-HCl, pH 7.5中，之後，膜 懸浮液在-80 °C快速冷凍。在試驗當天，細胞膜被解凍和 -152- 201109016 藉由再次懸浮於50 mM Tris-HCl, PH 7.5中且在48,000 x g 離心20分鐘而清洗4次。最終的顆粒物懸浮於試驗緩衝液 中。最終膜製劑的蛋白質含量係依據Lowry及其他人（J. Biological Chemistry, 1951，193，256-275)方法再加上一些 改良(Hartree, Analytical Biochemistry, 1 972, 48, 422- 42 7)予以測定。硏究所使用之最終蛋白質濃度爲400 μ§/ 置換硏究 針對結合試驗所設計的自動系統（Tecan Deutschland GmbH, Crailsheim, Germany)裝載膜溶液、結合控制用之 溶液（緩衝液/DMSO 2〇%)、用於評估非專一性結合之未標 記的甘胺酸（1 mM)、待試驗的所有化合物（在20-倍濃度）、 放射性配體和個別的9 6 -井板。 在進行置換硏究之前，進.行飽和實驗以測定[3H]-1^〇1^-105,519的平衡解離常數（1<：£1)，其爲放射性配體對結 合位置的親和力參數。蛋白質/受體濃度保持不變，然而 利用增加配體濃度以測定專一結合的放射性配體之含量。 基於飽和實驗，選擇[3H]-MDL-105,519的最終濃度爲 2 nM。首先，試驗板裝載膜溶液且在4°C搖動。母板之後藉 由移液管將化合物移至試驗緩衝液/2〇% DMSO中以得到所 欲之最終濃度（有5個不同濃度的劑量反應曲線，例如，1 〇 、3、1、0.3和0.1 μΜ)而予以製備。將放射性配體轉移至 試驗板內之後，加入化合物（包括結合組和非專一性結合 -153- 201109016 控制組）。最終的DMSO濃度爲1%。試驗板在4°C培養和搖 動1小時，之後，使用Multiscreen HTS玻璃纖維（B型）過濾 板（Millipore，S ch walbach，Germany)於 450 mbar 固定真空 下經由真空歧管盡可能地快速抽空混合物。用冷試驗緩衝 液（100 μ!〇清洗細胞膜4次。將50 μί的Ultima Gold閃燦液 (PerkinElmer，Rodgau-Jtigesheim, Germany)加到濕的過濾 板且在室溫培養整夜，之後，使用閃爍計數液（MicroBeta， PerkinElmer，Rodgau-Jiigesheim, Germany)計數衰度 / 分鐘 數據分析 爲了評估試驗化合物對甘胺酸B結合位置的結合親和 力和其置換[3H]-MDL-105,519的能力，單獨測量放射性配 體所得之放射性活性設定成1 〇〇%結合控制，且放射性配體 的非專一性結合（其不能被甘胺酸置換，1 mM)表示〇%控制 。接著以設定的控制組控制校正試驗化合物（n = 5)置換之 後的殘留放射性活性。 鑑別甘胺酸B拮抗劑性質的功能篩選 試驗化合物的拮抗能力係使用全細胞膜片箝制電生理 紀錄器和/或細胞內Ca2 + ·螢光影像讀數儀（FLIPR)予以功能 性評估。 全細胞膜片箝制紀錄 -154- 201109016 大鼠海馬趾神經元的製備和培養 細胞製劑係如Parsons及其他人（Neuropharmacology, 1 998，37(6)，7 1 9-727)所述地予以進行。雌性 Sprague-Dawley大鼠經置於飽和C02-安樂死室中在另外安靜的C02-流入下而被麻醉。在這些條件下，大鼠在數秒後失去知覺 且接著經由頸椎脫位術而被犧牲。在打開腹腔之後，胚胎 (E20)被移除且保存於在冰冷無Ca2 +和Mg2 +但含有4 g/Ι葡 萄糖的1^1^、緩衝鹽溶液（11833-€]^?)(?117.3)中。接著， 海馬趾在腦部斬首之後從至少8個胚胎單離出來、轉移至 冰冷HBSS-CMF中且清洗3至4次。 海馬趾用0.66%胰蛋白酶（Sigma-Aldrich)和0.1%(20 U/ml) DNAase溶液（Sigma-Aldrich)於無Ca2 +磷酸鹽緩衝食 鹽水（PBS-CF)中預培養8分鐘且用HBSS-CMF清洗3次。接 著細胞藉由在含有〇.〇5%(10 U/ml) DNAase和0.3%胰蛋白 酶抑制劑類卵黏蛋白（全部來自Sigma-Aldrich)之PBS-CF溶 液中碾磨而機械性地解離。細胞接著在1 8 0 X g離心1 0分鐘 ，和細胞粒再次懸浮於基本的最低必須培養基（MEM， Invitrogen，Karlsruhe，Germany)，再次小心地碾磨以保證 最大的解離，和最後在flexiPERM插入物（Thermo Fisher Scientific, Langenselbold, Germany)中以密度 15 x 103 細胞 /cm2 (0.5 ml/插入物）塗覆在已預塗覆有聚-DL-鳥胺酸 (Sigma)和小鼠層黏蛋白（In vitro gen)的塑膠有蓋培養皿上 。1小時之後，細胞變成連接至培養皿的底部，且可移除 插入物。細胞接著用補充有5%胎牛血清（FCS)和5%馬血清 -155- 201109016 之2 ml MEM滋養，且在37°C用95%空氣和5%C02於95%濕 度培養。在試管內4天（4 DIV)之後，進一步的神經膠質有 絲分裂藉由加入10 μΐ AraC (5 μΜ終濃度）而予以抑制。在 另外2 DIV之後，完全換掉培養基，且再次在8 DIV之後， 換掉部份（50%)培養基。細胞在1 1-15 DIV之後用於電生理 紀錄。 末稍拮抗能力的評估 關於末稍甘胺酸Β位置拮抗能力評估，化合物係使用 改良自Li和其他人（Pain，2004，109，443-452)的背根神經 節（DRG)神經元予以功能性測試。 全細胞膜片箝制紀錄 細胞係使用倒立式顯微鏡予以顯現，且基於其位置和 形態而選擇以製成膜片。電壓箝制紀錄係在保持電位-70 mV，藉助於EPC-10增輻器，且與移液管操縱器組合下， 以全細胞形態的膜片箝制技術予以完成。膜片箝制移液管 係使用水平拉管器（P-97 Puller，Sutter Instruments, USA) 而由硼矽酸鹽玻璃拉成，且當充塡細胞內液時的電阻爲ΙΑ ΜΩ 。 溶液係經由與步進電機驅動雙筒0玻璃應用移液管組 合之自製重力非常快速驅動灌注系統（包括開關流動之閥 )(< 10 ras)予以輸送’以使細胞曝露至在有或無拮抗劑存 在下之不含激動劑或含激動劑的溶液中》 -156- 201109016 所使用的細胞內液係由下列組成：120 mM CsCl、10 mM EGTA、1 mM MgCl2、200 μΜ CaCl2、1 〇 mM 葡萄糖 和22 mM氯化四乙銨（TEA-C1)。對應的細胞外浴溶液包 括：140 mM NaCl、3 mM KC1、10 mM 葡萄糖、10 mM HEPES、1.5 mM CaCl2 和 4_5 mM蔗糖（全部來自31§1113· Aldrich) pH 7.3，且補充用於阻斷電壓活化的鈉通道之0.3 μΜ河豚毒素（TTX, Tocris, Bristol, U.K.)和用於阻斷 GABAa 受體之 0.25 μΜ 比枯枯靈鹼（15丨£：11〇1111丨1^)(3丨81113-Aldrich)。 爲了測定阻斷的濃度依存關係，施加NMDA(200 μΜ) 和D -絲胺酸（1 μ Μ )及記錄5個控制軌跡（c ο n t r ο 1 t r a c e s) 5秒 ’以減低耗盡的效應（the effect of rundown)，接著施加最 高濃度的試驗物質1分鐘，而後在拮抗劑存在下施加激動 劑5秒。3個記錄係在拮抗劑存在下完成，且在其移除之後 記錄3個回復軌跡（recovery traces)»針對拮抗劑的3至4個 其他濃度（隨著濃度下降，例如10' 3、1、0.3和0.1 μΜ)重 複此程序。在試驗物質沖洗之後再次施加激動劑5次以進 行最後的回復。 數據分析 使用 TIDA 5.0 (Heka, Lambrecht，Germany)分析數據 。利用Microsoft Excel的幫助，處理數據，和最後使用 GraFit軟體（Erithacus Software Ltd.，Surrey, U.K.)以將數 據與例如四參數邏輯方程式擬合以測定IC5Q値。關於所有 Ί57- 201109016 數據點，所給予的値爲得自各個濃度之至少4個各自的細 胞之結果的平均値± S.E.M.(平均値的標準誤差）。 鈣FLIPR硏究 大鼠皮層神經元的製備和培養 主要神經元係由懷孕17天的大鼠胚胎的皮層予以製備 ，如描述於 Dichter (Brain Res.，1987，149，279)。斬首 Sprague-Dawley大鼠胚胎（E 17)，且新皮質被切開、以胰 蛋白酶處理和小心地碾磨。細胞懸浮液以細胞密度55.000 細胞/井塗覆在預塗覆聚-D-離胺酸之96-井板上（Greiner， Frickenhausen，Germany)。神經元在 Neurobasal培養基（含 有B27-補充液和0.5 μΜ L-麩醯胺酸（Biochrom))中於37°C 和5% C02/95%空氣的濕潤氛圍中培養。培養基在第4天時 完全換掉，且在第7天時換掉50%。在實驗時，神經元在試 管內1 1-13天。 鈣FLIPR硏究 在用30 μΜ NMDA和1 μΜ D-絲胺酸刺激後細胞內的鈣 的增加係使用螢光成像板閱讀器（FLIPR)和Calcium-4-Kit ( 兩者 Molecular Devices，Ismaning，Germany)予以測量。在 加入激動劑或拮抗劑（5個不同濃度，n = 5)之前，吸出培養 基且細胞在裝載150 μί裝載緩衝液之前先清洗1次（在室溫 1小時），該緩衝液係由在細胞外浴溶液（pH 7 · 3 )中還原之 Ca-4敏感性染料組成。隨後，板被轉移至FLIPR以偵測再 -158- 201109016 加入激動劑之後細胞內的鈣的增加，所測得者作爲相對螢 光單位（RFU)。拮抗劑在加入激動劑和共激動劑之前在室 溫用細胞預培養10分鐘。 數據分析 在加入激動劑之後螢光訊號增加反應細胞內鈣的增加 。細胞數量/井的不一致係藉由使用FLIPR軟體的空間均勻 度校正（Screenworks，Molecular Devices)而予以正規化。 複製的時間數據（n = 5)的平均値被計算且用於圖形表示。 關於拮抗能力的評估，使用曲線下面積（AUC)計算以測定 鈣對不同濃度拮抗劑的回應之變化。所有的回應（RFU-値） 係以控制百分比（=在30 μΜ NMDA和1 μΜ D-絲胺酸的最大 回應）測定。IC5G値係依據四參數邏輯方程式使用GraFit (Erithacus Software)予以計算。 本發明個別化合物的結果顯示於表3-5。 -159- 201109016 表3 - MDL置換硏究 化合物 化學名稱 NMDA-MDL 105519-r- CTX-IC50 ίμΜΙ 實例1 4-羧基甲氧基-5,7-二氯萘-2-羧酸 1.18 實例2 4-[(3-羧基甲氧基苯基胺甲醯基)-甲氧 基]-5,7-二氯萘-2-羧酸 0.414 實例3 4-[(2-羧基-苯基胺甲醯基)-甲氧基]-5,7-二氯-萘-2-羧酸 0.765 實例4 5,7-二氯-4-[2-(4-甲氧基苯基)-2-酮基- 乙氧基]-萘-2-羧酸 6.74 實例5 5,7-二氯-4-[(2-羥基甲基苯基胺甲醯 基)-甲氧基]-萘-2-羧酸 0.562 實例6 5,7-二氯-4-[(3-甲氧基苯基胺甲醯基)-甲氧基]-萘-2-羧酸 1.786 實例7 4-[(4-羧基甲基苯基胺甲醯基)-甲氧基 ]-5,7-二氯萘-2-羧酸 0.958 實例8 5,7-二氯-4-[(4-經基苯基胺甲醯基)-甲 氧基]-萘-2-錢酸 1.85 實例9 5,7-二氯-4-[(4-經基甲基-苯基胺甲醯 基)-甲氧基]-萘-2-羧酸 0.404 實例10 5,7-二氯-4-[(3-羥基甲基苯基胺甲醯 基)-甲氧基]-萘-2-殘酸 0.351 實例13 4-[(3-羧基甲基苯基胺甲醯基)-甲氧基 ]-5,7-二氯萘-2-翔酸 0.457 實例14 4-{[(4-羧基-苯基)-甲基胺甲醯基]-甲 氧基}-5,7-二氯萘-2-羧酸 4.34 實例15 4-[(2-羧基甲基苯基胺甲醯基)-甲氧基 ]-5,7-二氯萘-2-羧酸 0.503 實例16 5,7-二氯-4-[l-(4-羥基甲基苯基胺甲 醯基)-乙氧基]-萘-2-羧酸 0.690 實例17 5,7-二氯-4-[1-(2-羥基甲基苯基胺甲 醯基)-乙氧基]-萘-2-羧酸 1.190 -160- 201109016 實例18 4-(苄基胺甲醯基甲氧基)-5,7-二氯-萘-2-羧酸 0.988 實例20 4-{[(2-羧基苯基)-甲基胺甲醯基]-甲 氧基}-5,7-二氯萘-2-羧酸 0.405 實例22 5,7-二氯-4-[(3-羥基甲基苄基胺甲醯 基)-甲氧基]-萘-2-羧酸 0.236 實例25 5,7-二氯-4-[1-(3-羥基甲基苯基胺甲 醯基)-乙氧基]-萘-2-羧酸 1.030 實例27 4-{[(羧基苯基甲基)-胺甲醯基]_甲氧 基}-5,7-二氯萘-2-羧酸 0.790 實例29 5,7-二氯-4-[((R)-2-羥基-1 -苯基乙基 胺甲醯基)-甲氧基]-萘-2-羧酸 0.983 實例31 4-{[(3-羧基苯基)·甲基胺甲醯基]-甲 氧基}-5,7-二氯萘-2-羧酸 1.088 實例32 4-(羧基苯基甲氧基)-5,7-二氯萘-2-羧 酸 1.51 實例33 5,7-二氯-4-苯基胺甲醯基甲氧基萘-2-羧酸 0.769 實例34 4-[(4-胺基甲基-2-羧基甲氧基苯基胺 甲醯基)-甲氧基]-5,7-二氯萘-2-羧酸 0.0119 實例35 1-[2-(3-羧基-6,8-二氯萘-1-基氧基)-乙 醯基]-吡咯啶-2-羧酸 1.417 實例36 5,7-二氯-4-[2-酮基-2-(甲苯-4-磺醯基 胺基)-乙氧基]-萘-2-羧酸 1.52 實例37 4-[(1-殘基甲基-2-苯基乙基胺甲醯基 )-甲氧基]-5,7-二氯萘-2-羧酸 4.78 實例38 2-[2-(3-羧基-6,8-二氯萘-1-基氧基)-乙 醯基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-殘酸 1.35 實例40 4-{[(3-羧基甲基苯基)-甲基-胺甲醯基 ]-甲氧基}-5,7-二氯萘-2-殘酸 3.58 實例42 4-[(2-竣基甲氧基苯基胺甲醯基)-甲氧 基]-5,7-二氯萘-2-羧酸 0.055 實例43 4-[2-(3-羧基-6,8-二氯萘-1-基氧基)-乙 醯基]-3,4-二氫-2H-苯並[1,4]鸣哄-2- 羧酸 3.07 -161 - 201109016 實例44 4-[(4-羧基甲氧基-苯基胺甲醯基)-甲 氧基]-5,7-二氯-萘-2-羧酸 3.39 實例45 5,7-二氯-4-[(2-甲氧基羰基-苯基胺甲 醯基)-甲氧基]-萘-2-羧酸 4.27 實例46 4-[(6-羧基甲基-卩比啶-3-基胺甲醯基)-甲氧基]-5,7-二氯-萘-2-錢酸 1.23 實例47 5,7-二氯-4-{[3-(2-味啉-4-基-2-酮基-乙氧基)-苯基胺甲醯基]-甲氧基}-萘-2-羧酸 0.218 實例50 5,7-二氯-4-[2-(3,4-二氫-2H-喹啉-1-基 )-2-酮基-乙氧基]-萘-2-羧酸 1.185 實例52 5,7-二氯-4-[2-(3,4-二氫-11^異喹啉-2-基)-2-酮基-乙氧基]-萘-2-羧酸 2.285 實例54 5,7-二氯-4-{[2-(2-味啉-4-基-2-酮基- 乙氧基)-苯基胺甲醯基]-甲氧基}-萘-2-羧酸 0.228 實例59 4-[(2-羧基甲氧基-苄基胺甲醯基)-甲 氧基]-5,7-二氯-萘-2-羧酸 0.083 實例60 5,7-二氯-4-{[2-(1Η-四唑-5-基甲氧基 )-苯基胺甲醯基]-甲氧基}-萘-2-羧酸 0.203 實例61 5,7-二氯-4-[(2-三氟甲氧基-苄基胺甲 醯基)-甲氧基]-萘-2-羧酸 1.559 實例64 5,7-二氯-4-[(1Η-四唑-5-基胺甲醯基)- 甲氧基]-萘-2-羧酸 1.256 實例65 5,7-一氣-4-(2-酬基-1 -本基-卩比略卩定-3 _ 基氧基)-萘-2-羧酸 1.392 實例66 5,7-二氯-4-[(反式-2-苯基-環丙基胺甲 醯基)-甲氧基]-萘-2-羧酸 0.935 實例67 5,7-二氯-4-(2-甲氧基-1-苯基胺甲醯 基-乙氧基)-萘-2-羧酸 1.374 實例72 4-[(2,6-雙-殘基甲氧基-苯基胺甲醯基 )-甲氧基]-5,7-二氯-萘-2-羧酸 0.043 實例74 5,7-二氯-4_[2-甲氧基-1-(2-甲氧基-苯 基胺甲醯基)-乙氧基]-萘-2-羧酸 1.010 -162- 201109016 實例75 5,7-二氯-4-[l-(2-甲氧基-苯基)-2-酮 基-啦咯啶-3-基氧基]-萘-2-羧酸 1.269 實例76 5,7-二氯-4-[(2-羥基甲基-6-甲氧基-苯 基胺甲醯基)-甲氧基]-萘-2-羧酸 1.219 實例78 5,7-_·氣-4-[2-(8-淫基甲基-2,3- —. 苯並[1，4]噚畊-4-基)-2-酮基-乙氧基]-萘-2-羧酸 0.988 實例79 4-[(5-胺基甲基-2-羧基甲氧基-苯基胺 甲醯基)-甲氧基]-5,7-二氯-萘-2-羧酸 0.089 實例81 4-{[2-(1-殘基-1-甲基-乙氧基)-苯基胺 甲醯基]-甲氧基}-5,7-二氯-萘-2-羧酸 1.192 實例82 5,7-二氯-4-[(2-氰基-苯基胺甲醯基)-甲氧基]-萘-2-羧酸 0.440 實例83 4-[(2,4-雙-羧基甲氧基-苯基胺甲醯基 )-甲氧基]-5,7-二氯-萘-2-羧酸 0.252 實例85 5,7-二氯-4-{[2-(1Η-四唑-5-基)-苯基 胺甲醯基]-甲氧基}-萘-2-羧酸 0.233 實例86 5,7-二氯-4-{[4-(1Η-四唑-5-基甲基)-苯基胺甲醯基]-甲氧基}-萘-2-羧酸 1.840 實例87 5,7-二氯-4-{[4-(2-二甲基胺基-乙氧基 )-3-羥基甲基-苯基胺甲醯基]-甲氧基 }-萘-2-殘酸 0.324 實例88 5,7-二氯-4-{[4-(1Η-四唑-5-基甲氧基 )-苯基胺甲醯基]-甲氧基}-萘-2-羧酸 1.537 實例89 5,7-二氯-4-{[4-(1Η-四唑-5-基)-苯基 胺甲醯基]-甲氧基}-萘-2-羧酸 1.257 實例90 5,7-二氯-4-{[3-(1士四唑-5-基甲基)-苯基胺甲醯基]-甲氧基}萘-2-羧酸 0.550 實例91 5,7-二氯-4-[(2-甲基胺甲醯基甲氧基-苯基胺甲醯基)-甲氧基]-萘-2-羧酸 1.270 實例92 5,7-二氯-4-{[3-(1Η-四唑-5-基甲氧基 )-苯基胺甲醯基]-甲氧基卜萘-2-羧酸 0.656 實例93 4-[(3-胺甲醯基甲氧基-苯基胺甲醯基 )-甲氧基]-5,7-二氯-萘-2-羧酸 0.520
S -163- 201109016 實例94 4-[(2-殘基甲氧基-5-羥基甲基-苯基胺 甲醯基)-甲氧基]-5,7-二氯-萘-2-羧酸 0.150 實例95 4-[(2-胺甲醯基甲氧基-苯基胺甲醯基 )-甲氧基]-5,7-二氯-萘-2-羧酸 0.641 實例96 4-{[3-(2-竣基-乙基)-苯基胺甲醯基]-甲氧基}-5,7-二氯-萘-2-羧酸 0.393 實例98 5,7-二氯-4-[(3-氰基-苯基胺甲醯基)- 甲氧基]-萘-2-羧酸 1.120 實例99 5,7-二氯-4-{2-酮基-2-[2-(1Η-四唑-5-基)-2,3-二氫-卩引哄-1-基]-乙氧基}-萘-2-羧酸 0.909 實例1〇〇 5,7-二氯-4-{[2-(1士四唑-5-基甲基)-苯基胺甲醯基]-甲氧基}-萘-2-殘酸 0.559 實例101 5,7-二氯-4-{[3-(111-四唑-5-基)-苯基 胺甲醯基]-甲氧基丨-萘-2-羧酸 0.344 實例102 5,7-二氯-4-[(2-二甲基胺甲醯基甲氧 基-苯基胺甲醯基)-甲氧基]-萘-2-羧酸 0.134 實例103 5,7-二氯-4-{[(吡啶-2-基甲基)-胺甲醯 基]-甲氧基}-萘-2-羧酸 0.430 實例104 5,7-二氯-4-{[(吡啶-3-基甲基)-胺甲醯 基]-甲氧基}-奈-2-殘酸 0.186 實例105 5,7-二氯-4-{[(吡啶-4-基甲基)-胺甲醯 基]-甲氧基}-萘-2-羧酸 1.030 實例107 5,7-二氯-4-{[3-(1札四唑-5-基)-苄基 胺甲醯基]-甲氧基}-萘-2-羧酸 0,139 實例109 5,7-—氛-4-({2-[(2-一甲基胺基-乙基 胺甲醯基)-甲氧基]-苯基胺甲醯基}-甲氧基)-萘-2-羧酸 0.650 實例110 5,7-二氯-4-[(2-{[(2-二甲基胺基-乙基 )-甲基-胺甲醯基]-甲氧基}-苯基胺甲 醯基)-甲氧基]-萘-2-羧酸 1.310 實例111 4-[(2-羧基甲氧基-4-甲基胺基甲基-苯 基胺甲醯基)-甲氧基]-5,7-二氯-萘-2-羧酸 0.024 -164- 201109016 實例112 5,7-二氯-4-[(4-氰基甲基-苯基胺甲醯 基)-甲氧基]-萘-2-羧酸 0.637 實例113 4-[(3-胺甲醯基-苯基胺甲醯基)-甲氧 基]-5,7-二氯-萘-2-羧酸 0.284 實例115 7-[2-(3-羧基-6,8-二氯-萘-l-基氧基)-乙醯基胺基]-苯並呋喃-2-羧酸 0.007 實例116 4-[(4-胺基甲基-2-甲基胺甲醯基甲氧 基-苯基胺甲醯基)-甲氧基]-5,7-二氯-萘-2-羧酸 0.297 實例117 5,7-二氯-4-[(4-氰基-苄基胺甲醯基)-甲氧基]-萘-2-羧酸 1.936 實例123 4-[(4-胺基甲基-2-二甲基胺甲醯基甲 氧基-苯基胺甲醯基)-甲氧基]-5,7-二 氯萘-2-羧酸 0.113 實例124 5,7-二氯-4-{[2-(2-羥基-乙氧基)-3-羥 基甲基-苯基胺甲醯基]-甲氧基}-萘-2-羧酸 0.428 實例125 5,7-二氯-4-{[2-(1士四唑-5-基甲氧基 )-苄基胺甲醯基]-甲氧基}-萘-2-羧酸 0.254 實例127 5,7-二氯-4-(吡啶-3-基胺甲醯基甲氧 基)-萘-2-殘酸 0.499 實例128 4-{[2,3-雙-(1H-四唑-5-基甲氧基)-苯 基胺甲醯基]-甲氧基}-5,7-二氯-萘-2-羧酸 1.373 實例129 5,7-二氯-4-(吡啶-2-基胺甲醯基甲氧 基)-萘-2-殘酸 0.980 s -165- 201109016 表4 -膜片箝制硏究 化合物 化學名稱 NMDA-PC-r- HIC-NAM-IC50 ίμΜΙ 實例1 4-羧基甲氧基-5,7-二氯萘-2-羧酸 0.85 實例3 4-[(2-殘基-苯基胺甲醯基)-甲氧基 ]-5,7-二氯-萘-2-羧酸 0.493 實例5 5,7-二氯-4-[(2-經基甲基苯基胺甲 醯基)-甲氧基]-萘-2-羧酸 0.258 實例7 4-[(4-羧基甲基苯基胺甲醯基)-甲 氧基]-5,7-二氯萘-2-羧酸 0.510 實例8 5,7-二氯-4-[(4-羥基苯基胺甲醯基 )-甲氧基]-萘-2-羧酸 0.287 實例13 4-[(3-羧基甲基苯基胺甲醯基)-甲 氧基]-5,7-二氯萘-2-羧酸 0.178 實例14 4-{[(4-羧基-苯基)-甲基胺甲醯基]-甲氧基}-5,7-二氯萘-2-殘酸 0.727 實例15 4-[(2-羧基甲基苯基胺甲醯基)-甲 氧基]-5,7-二氯萘-2-羧酸 0.356 實例18 4-(苄基胺甲醯基甲氧基)-5,7-二 氯-萘-2-錢酸 0.465 實例20 4-{[(2-羧基苯基)-甲基胺甲醯基]-甲氧基}-5,7-二氯萘-2-羧酸 0.198 實例34 4-[(4-胺基甲基-2-羧基甲氧基苯基 胺甲醯基)-甲氧基]-5,7-二氯萘-2-羧酸 0.023 實例42 4-[(2-羧基甲氧基苯基胺甲醯基)-甲氧基]-5,7-二氯萘-2-羧酸 0.050 實例47 5,7-—氛-4- {[3-(2-味琳-4-基-2-嗣 基-乙氧基)-苯基胺甲醯基]-甲氧基 }-萘-2-羧酸 0.087 實例50 5,7-二氯-4-[2-(3,4-二氫-211-喹啉-1-基)-2-酮基-乙氧基]-萘-2-殘酸 0.542 -166- 201109016 實例54 5,7-—氣-4- {[2-(2-味琳-4-基-2-嗣 基-乙氧基)-苯基胺甲醯基]-甲氧基 }-萘-2-錢酸 0.169 實例59 4-[(2-羧基甲氧基-苄基胺甲醯基)-甲氧基]-5,7-二氯-萘-2-羧酸 0.059 實例60 5,7-二氯-4-{[2_(1Η-四唑-5-基甲氧 基)-苯基胺甲醯基]-甲氧基}-萘-2-羧酸 0.065 實例72 4-[(2,6-雙-羧基甲氧基-苯基胺甲 醯基)-甲氧基]-5,7-二氯-萘-2-羧酸 0.179 實例74 5,7-二氯-4-[2-甲氧基-1-(2-甲氧基- 苯基胺甲醯基)-乙氧基]-萘-2-羧酸 0.288 實例78 5,7-_•氣-4-[2-(8-經基甲基-2,3-—. 氫-苯並[1，4]卩f畊-4-基)-2-酮基-乙 氧基]-萘-2-羧酸 0.253 表5 -鈣FLIPR硏究 化合物 化學名稱 NMDA-FLIPR-rCTX-NAM-IC50 [μΜΙ 實例1 4-羧基甲氧基-5,7-二氯萘-2-羧酸 6.20 實例2 4-[(3-羧基甲氧基苯基胺甲醯基)-甲氧基]-5,7-二氯萘-2-羧酸 3.17 實例3 4-[(2-羧基-苯基胺甲醯基)-甲氧基 ]-5,7-二氯-萘-2-羧酸 3.27 實例5 5,7-二氯-4-[(2-經基甲基苯基胺甲 醯基)-甲氧基]-萘-2-羧酸 7.08 實例7 4-[(4-羧基甲基苯基胺甲醯基)-甲 氧基]-5,7-二氯萘-2-羧酸 4.01 實例13 4-[(3-羧基甲基苯基胺甲醯基)-甲 氧基]-5,7-二氯萘-2-羧酸 1.96 實例14 4-{[(4-羧基-苯基)-甲基胺甲醯基]-甲氧基}-5,7-二氯萘-2-羧酸 7.33 167- 201109016 實例15 4-[(2-羧基甲基苯基胺甲醯基)-甲 氧基]-5,7-二氯萘-2-羧酸 2.68 實例16 5,7-二氯-4-[1-(4-羥基甲基苯基胺 甲醯基)-乙氧基]-萘-2-羧酸 4.66 實例Π 5,7-二氯-4-[l-(2-羥基甲基苯基胺 甲醯基)-乙氧基]-萘-2-羧酸 12.64 實例18 4-(苄基胺甲醯基甲氧基)-5,7-二氯-萘-2-羧酸 9.56 實例20 4-{[(2-羧基苯基)-甲基胺甲醯基]-甲氧基}-5,7-二氯萘-2-羧酸 1.22 實例22 5,7-二氯-4-[(3-羥基甲基苄基胺甲 醯基)-甲氧基]-萘-2-羧酸 5.40 實例25 5,7-二氯-4-[l-(3-羥基甲基苯基胺 甲醯基)-乙氧基]-萘-2-羧酸 ’ 7.32 實例27 4-{[(羧基苯基甲基)-胺甲醯基]-甲 氧基}-5,7-二氯萘-2-羧酸 3.50 實例31 4-{[(3-羧基苯基)-甲基胺甲醯基]-甲氧基}-5,7-二氯萘-2-羧酸 4.75 實例32 4-(羧基苯基甲氧基)-5,7-二氯萘-2-羧酸 6.49 實例34 4-[(4-胺基甲基-2-羧基甲氧基苯基 胺甲醯基)-甲氧基]-5,7-二氯萘-2-羧酸 0.211 實例36 5,7-二氯-4-[2-酮基-2-(甲苯-4-磺醯 基胺基)-乙氧基]-萘-2-羧酸 5.47 實例38 2-[2-(3-羧基-6,8-二氯萘-1-基氧基 )-乙醯基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-羧 酸 10.58 實例42 4-[(2-羧基甲氧基苯基胺甲醯基)-甲氧基]-5,7-二氯萘-2-羧酸 0.105 實例46 4-[(6-羧基甲基-P比啶-3-基胺甲醯基 )-甲氧基]-5,7-二氯-萘-2-羧酸 9.41 實例50 5,7-,氣(-4-[2-(3,4-—氨-2H-嗤琳-1 -基)-2-酮基-乙氧基]-萘-2-羧酸 7.41 -168- 201109016 實例52 5,7-二氯-4-[2-(3,4-二氫-1H-異喹 琳-2_基)_2-嗣基-乙氧基]-奈-2-殘酸 7.35 實例54 5,7·二氯-4- {[2-(2-味啉-4-基 _2·酮 基-乙氧基)-苯基胺甲醯基]-甲氧基 }-萘-2-殘酸 1.70 實例59 4-[(2-羧基甲氧基-苄基胺甲醯基)-甲氧基]-5,7-二氯-萘-2-羧酸 0.88 實例60 5,7-二氯-4-{[2-(1Η-四唑-5-基甲氧 基)-苯基胺甲醯基]-甲氧基}-萘-2-羧酸 1.56 實例64 5,7-二氯-4-[(1Η-四唑-5-基胺甲醯 基)-甲氧基]-萘-2-羧酸 9.28 實例65 5,7-—氣-4-(2_嗣基-1-本基-(¾略H疋_ 3-基氧基)-萘-2-羧酸 7.54 實例67 5,7-二氯-4-(2-甲氧基-1-苯基胺甲 醯基-乙氧基)-萘-2-羧酸 6.49 實例72 4-[(2,6-雙-羧基甲氧基-苯基胺甲醯 基)-甲氧基]-5,7-二氯-萘-2-羧酸 0.33 實例74 5,7-二氯-4-[2-甲氧基-1-(2-甲氧基-苯基胺甲醯基)-乙氧基]-萘-2-羧酸 5.46 實例75 5,7-—氣-4-[l-(2-甲氧基-本基)-2_ 酮基-吡咯啶-3-基氧基]-萘-2-羧酸 4.96 實例78 5,7-二氯-4-[2-(8-羥基甲基-2,3-二 氫-苯並[1，4]噚哄-4-基)-2-酮基-乙 氧基]-萘-2-羧酸 4.13 實例79 4-[(5-胺基甲基-2-羧基甲氧基-苯基 胺甲醯基)-甲氧基]-5,7-二氯-萘-2- 羧酸 1.65 實例81 4-{[2-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基 胺甲醯基]-甲氧基}-5,7-二氯-萘-2-羧酸 11.31 實例83 4-[(2,4-雙-羧基甲氧基-苯基胺甲醯 基)-甲氧基]-5,7-二氣-萘-2-殘酸 1.32 實例85 5,7-二氯-4_{[2-(1Η-四唑-5-基)-苯 基胺甲醯基]-甲氧基}-萘-2-羧酸 0.93 -169- 201109016 實例86 5,7-二氯-4-{[4-(1Η-四唑-5-基甲基 )-苯基胺甲醯基]-甲氧基}-萘-2-羧 酸 5.75 實例88 5,7-二氯-4-{[4-(1Η-四唑-5-基甲氧 基)-苯基胺甲醯基]-甲氧基}-萘-2-羧酸 3.80 實例90 5,7-二氯-4-{[3-(1Η-四唑-5-基甲基 )-苯基胺甲醯基]-甲氧基}萘-2-羧 酸 2.68 實例91 5,7-二氯-4-[(2-甲基胺甲醯基甲氧 基-苯基胺甲醯基)-甲氧基]-萘-2-羧 酸 10.82 實例92 5,7-二氯-4-{[3-(111-四唑-5-基甲氧 基)-苯基胺甲醯基]-甲氧基}-萘-2-羧酸 3.84 實例94 4-[(2-殘基甲氧基-5-羥基甲基-苯基 胺甲醯基)-甲氧基]-5,7-二氯-萘-2-羧酸 1.05 實例95 4-[(2-胺甲醯基甲氧基-苯基胺甲醯 基)-甲氧基]-5,7-二氯-萘-2-羧酸 7.17 實例96 4-{[3-(2-羧基-乙基)-苯基胺甲醯基 ]-甲氧基}-5,7-二氯-萘-2-羧酸 5.82 實例99 5,7-二氯-4-{2-酮基-2-[2-(1Η-四唑-5-基)-2,3-二氫-卩引除-1-基]-乙氧基 }-萘-2-翔酸 5.95 實例100 5,7-二氯-4-{[2-(阳-四唑-5-基甲基 )-苯基胺甲醯基]-甲氧基}-萘-2-羧 酸 4.10 實例101 5,7-二氯-4-{[3-(1Η-四唑-5-基)-苯 基胺甲醯基]-甲氧基}-萘-2-羧酸 2.27 實例103 5,7-二氯-4-{[(吡啶-2-基甲基)-胺甲 醯基]-甲氧基}-萘-2-羧酸 8.55 實例104 5,7-二氯-4-{[(吡啶-3-基甲基)-胺甲 醯基]-甲氧基}-萘-2-羧酸 1.39 -170- 201109016 實例105 5,7-二氯·4·{[(吡啶-4-基甲基)-胺甲 醯基]-甲氧基}-萘-2-羧酸 7.09 實例107 5,7-二氯-4-{[3-(1Η-四唑-5-基)-苄 基胺甲醯基]-甲氧基}-萘-2-羧酸 1.44 結論 總之，由前述，明顯可知：本發明提供本發明化合物 的新穎、有價値且不可預料的應用和用途（該化合物包括 依據本發明之活性成分）及其新穎醫藥組成物和其製備方 法和用彼之治療方法，其皆擁有前面更明確地列舉之特性 和優點。 本發明活性劑和其醫藥組成物的高度活性，如所報導 的試驗證明’顯示基於其有價値的活性而可應用於低等動 物。然而’尙未完成人類的臨床評估。將清楚地瞭解：用 於人類且落在本發明範圍內之任何化合物或組成物的分佈 和市場當然將必須基於政府機關如U.s. Federal Food and Drug Administration預先核准，該政府機關負責且授權通 過此類問題的判斷。 本發明的萘衍生物表示一新穎類別的甘胺酸B拮抗劑 。鑑於其效力，其將用於治療寬廣範圍之涉及過量的麩胺 酸鹽所引起的興奮之病症，包括CNS病症。 這些化合物據此發現治療活動物體（特別是人類）之下 列疾病的應用：疼痛，包括急性疼痛、慢性疼痛、觸感痛 '痛覺過敏、內臟疼痛 '幻痛、手術後疼痛、神經病性疼 痛；末梢神經病變’包括例如由痛覺、炎症、局部缺血、 -171 - 201109016 病毒感染（HZV)、創傷和其他機械性神經損傷所引起的末 梢神經病變；癌症；糖尿病；HIV感染；肌纖維痛；三叉 神經痛；發炎性腸道疾病（IBD);發炎性腸道疾病（IBS); 關節炎，包括風濕性關節炎、骨關節炎（退化性關節炎）、 多發性硬化症（MS)和痛風（代謝性關節炎）。 這些化合物亦發現治療活動物體（特別是人類）之下列 疾病的應用：急性損傷，包括大腦局部缺血、大腦梗塞、 腦水腫 '缺氧症、內耳損傷、耳鳴性內耳損傷、頭或腦或 脊髓創傷、頭或腦或脊髓損傷 '創傷、聲音-或藥物所引 起的內耳損傷、心跳停止或中風或繞道手術或移殖所產生 的局部缺血、急性疼痛、低氧症、出生前後的低氧症、和 局部缺血； 慢性損傷，例如神經退化症，包括亨丁頓病、阿茲海 默症、庫傑二氏徵候群/病、牛海綿狀腦病（BSE)病原性蛋 白顆粒有關的感染、涉及粒線體功能失常的疾病、涉及β· 類澱粉和/或τ蛋白病的疾病、唐氏症、運動神經元疾病、 肌萎縮性側索硬化（ALS)、橄欖體小腦腦橋萎縮、帕金森 氏症、神經元蠟樣脂褐質儲積症、AIDS痴呆複合症、與 AIDS有關的痴呆症、與HIV感染有關的痴呆症、HIV-1腦 病變、AIDS腦病變、柯薩可夫精神症、血管性痴呆症、和 皮質基底核退化症； 神經性疾病，包括耳鳴、聽力損失、聲音-或藥物所 引起的耳鳴、哈泊度所引起的異動症、多巴胺模擬物所引 起的異動症、舞蹈病、亨丁頓氏舞蹈病、趾徐動症、肌張 -172- 201109016 力不全症、刻板症、跳躍症、遲發性運動障礙、抽動障礙 、痙攣性斜頸、瞼痙攣、局部和全身性肌張力不全症、眼 球震顫症、帕金森症癡呆、輕度認知損傷、各種形式的輕 度認知損傷的認知不足、各種形式的癡呆的認知不足、拳 擊員癡呆、血管和額葉性癡呆、認知損傷、學習障礙、左 多巴所引起的異動症、帕金森氏症治療上左多巴所引起的 異動症、異動症、亨丁頓氏症方面的異動症、藥物所引起 的異動症、精神抑制劑所引起的異動症、神經變性小腦萎 縮症、中樞神經所引起的神經病性疼痛、痙攣、癲癇症的 痙攣、癲癇症、顳葉癲癇症、肌躍症的癲癇症、顫抖、阿 茲海默症的癡呆、柯薩可夫精神症的癡呆、癡呆症、遺傳 性小腦共濟失調、睡眠障礙、運動障礙、原發性顫抖、肌 肉痙攣、和痙攣； 心理/精神病症，包括泛焦慮症、強迫症、驚懼症、 創傷後壓力症候群、社交恐懼症、畏懼症病症、物質所引 起的焦慮障礙、妄想症、情感性精神分裂病、類精神分裂 症、物質所引起的精神性失常、譫妄、手術後認知不足 (POCD)、認知損傷、學習障礙、焦慮症、驚懼症、焦慮和 驚懼症、社交焦慮症（SAD)、注意力不足過動症（ADHD)、 注意力不足徵候群（ADS)、癡呆症、創傷後壓力症候群 (PTSD) '精神分裂症、精神分裂症的正性或認知或負性徵 候群、重度憂鬱症（major depressive disorder，major depression)、憂鬱症、躁鬱症、睡眠障礙、懼空曠症、神 經性貪食症、飲食異常、肥胖症、與肥胖症有關的病症、 -173- 201109016 肥胖型虐待'食物成癃、暴食症、和小孩的過動症； 藥物/酒精濫用，包括渴望（例如，對濫用藥物）、濫用 、成癮、尼古丁成癮、尼古丁濫用、酒精成癮、酒精濫用 、鴉片劑成癮、鴉片劑濫用、古柯鹼成癮、古柯鹼濫用、 安非他命成癮、和安非他命濫用； 皮膚病，包括異位性皮膚炎、癢、嚴重性癢或異位性 皮膚炎所引起的皮膚損傷、全身性硬化症、搔癢症狀、和 搔癢病； 胃腸道的疾病和代謝疾病，包括腹瀉、肝性腦部病變 、低血糖症、胃食管逆流病（GERD) '胃腸功能障礙、下食 道括約肌（LES)疾病、功能性胃腸道疾病、消化不良、嘔 吐、尿失禁、和反胃； 免疫系統的疾病，包括修格連氏症候群、全身性紅斑 性狼瘡、和多發性硬化症（M S ); 眼疾’包括眼傷、眼疾、眼睛病變、青光眼、視網膜 病變、和黃斑部退化； 呼吸道疾病，包括呼吸道感染、慢性喉炎、氣喘、與 胃食道逆流有關的氣喘、和肺病； 偏頭痛；自閉症：腿不寧症候群（RLS);妥瑞症；排 尿障礙：下泌尿道的神經肌肉性失常；和對類鴉片的耐藥 性。 利用本發明化合物用於抑制文中所選擇之病痛發展或 緩解文中所選擇之病痛的治療活動物的方法，如前面所述 ，係利用任何一般所接受之藥學途徑，且使用所選擇之有 -174- 201109016 效於緩解待緩解之特殊病痛的劑量。 本發明化合物在治療活動物以抑制所選擇之病痛或狀 況（特別是易受用甘胺酸B治療影響之病痛或狀況）的發展 或緩解所選擇之病痛或狀況（特別是易受用甘胺酸B治療影 響之病痛或狀況）之用途係以通常方式進行，其包括使有 效量之本發明化合物與藥學上可接受之稀釋劑、賦型劑、 或載劑摻混之步驟，和使用本發明化合物之治療方法，本 發明化合物之醫藥組成物、和本發明化合物在製造藥物之 用途。 由摻混活性成分與適當的藥學上可接受之賦型劑、稀 釋劑、或載劑所製備的代表性醫藥組成物包括錠劑、膠囊 、注射溶液、液體口服調合物、氣溶膠調合物、TD S調合 物、和奈米粒調合物，因此亦依據前面所述以製造用於口 服、注射、或皮膚使用之藥物。 氺 木 氺氺氺 本發明並不限於文中所述之特定具體例的範圍內。當 然本發明除了文中所述者之外的各種改良對熟習該領域者 而言基於前面描述而將變成顯而易見的。 文中所引用之所有專利案、申請案 '公開案、試驗方 法、文獻和其他資料藉此倂入本文作爲參考。 S. -175-

Claims (1)

  1. 201109016 七、申請專利範圍： 1.一種選自式I之化合物，
    其中 R1表示氫、鹵素、硝基、醯基胺基、三氟甲基、C,_6 院基、Ci-6院氧基、經基- Ci-6院基、或Ci-6院氧基- Ci-6院 基； R2表示氫、鹵素、硝基、三氟甲基、Cu烷基、或C,-6 院氧基； R3表示鹵素、硝基、三氟甲基、或烷基； R4表示氫、CONH2、烷基、C3.6烯基、C3.6炔基、 羥基-Cu烷基、羧基-Cm烷基、Cu烷氧基-Cw烷基、胺 甲醯基-Cw烷基、芳基、雜芳基、環-C3-12烷基、環-C3-12 院基- Ci_6院基、環- C3-I2院氧基- Ci-6院基、芳基- Ci-6院基 、雜芳基-Ci.6烷基、芳基氧基-Cu烷基、雜芳基氧基-Ct-6 烷基 '芳基-Cm烷氧基-Ci.6烷基、雜芳基-Cu烷氧基-Ci-6 烷基、芳基胺基-Ci-6烷基、雜芳基胺基-Cw烷基、環-c3_12 烷基-胺基-Ci-6烷基、Cu烷基胺基羰基-Cm烷基、環-C3-12 烷基胺基羰基-Ci-6烷基、芳基胺基羰基-CL6烷基、雜芳基 胺基羰基-Ci.6烷基 '羧基-Cm烷基胺基-Cm烷基、醯基胺 -176- 201109016 基-Cm烷基、芳基磺醯基胺基_Cl.6烷基、Cl.6烷基磺醯基 胺基-Cm烷基、環-C3_12烷基-Cu烷基胺基羰基-Cu烷基 、芳基-Cu烷基胺基羰基-(^_6烷基、雜芳基-Cm烷基胺基 羰基-C^6烷基、羥基-Cm烷基胺基羰基-Cu烷基、二-(C^6烷基）胺基羰基-Cl_6烷基、芳基（Cm烷基）胺基羰基-Cu烷基、或雜芳基（C,_6烷基）胺基羰基-(^-6烷基； R表不氮或Ci-6院基·， R6表示羥基、Cm烷氧基、羥基-Cm烷氧基、芳基、 雜芳基、或NR7R8 ; R7和R8可相同或不同且各自獨立地表示氫、C,-6烷基 、C3_6烯基、C3.6炔基、Cw烷基胺基、芳基胺基、二（Cw 烷基）胺基、芳基（(^.6烷基）胺基、（^.6烷氧基羰基、C^6烷 基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、Ci-6烷基-胺甲醯 基、環-C3.12烷基胺基羰基、芳基胺基羰基、雜芳基胺基 羰基 '二烷基）胺基羰基、芳基（Ci_6烷基）胺基羰基 、雜芳基（(^-6烷基）胺基羰基、羥基-C^烷基、羥基（芳基 )-Ci_6院基、殘基-Ci-6院基、Ci-6院氧基鑛基- Ci-6院基、 羧基（芳基烷基、羧基（芳基-(^_6烷基hCu烷基、Ci-6 烷氧基-C^.6烷基、胺甲醯基-C, -6烷基、芳基、雜芳基、 環-c3.12烷基、環-c3_12烷基-Ci_6烷基、芳基-Ct-6烷基、雜 芳基-Cu烷基、芳基-環-c3-12烷基、雜芳基-環-c3_12烷基 、環- C3-12院氧基- Ci-6院基、方基氧基- Ci-6院基、雜方基 氧基-c,-6烷基 '芳基-Cu烷氧基-Cm烷基、雜芳基-Cu 烷氧基-Cw烷基、芳基胺基-<^_6烷基、雜芳基胺基-Cm烷 -177- 201109016 基、環-C3-12院基-胺基- Ci-6院基、（1：1.6院基胺基鐵基-(^1-6 院基、環- C3-12院基胺基羯基-Ci_6院基、芳基胺基類基-Ci-6 烷基、雜芳基胺基羰基-Cm烷基、羧基-C|.6烷基胺基-Cm 烷基、醯基胺基-c!.6烷基、C,-6烷基磺醯基胺基-Cm烷基 、芳基磺醯基胺基- Cm烷基、環- C3.l2烷基- Cm烷基胺基 羰基-C^烷基、芳基-(^_6烷基胺基羰基烷基、雜芳 基-C^.6烷基胺基羰基-Cm烷基 '羥基_(^.6烷基胺基羰基-Cm烷基、二-(Cu烷基）胺基羰基-Cu烷基、芳基（C^6烷 基）胺基羰基-Cb6烷基、或雜芳基（(^_6烷基）胺基羰基-Cm 烷基； 或R7和R8 —起表示-(CH2)n-，其中n爲3、4、5或6; 或R7和R8 —起與其所連接之氮原子表示可爲飽和或不飽和 之4-、5-、6-或7-員環，其中’該環除了該氮原子之外還 可包括選自硫、氧和氮之額外雜原子，和/或可與選自下 列之芳族或雜芳族環稠合：苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯 基、愕唑基、異鸣唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、噚二 哗基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、嘧症基、吡哄基、嗒 哄基’且其中該環可隨意地經一或多個選自下列之取代基 取代：鹵素、羥基、硝基、醯基胺基 '三氟甲基、（^-6烷 基、Cm烷氧基、羥基-Cw烷基、Cm烷氧基-C,.6烷基、 COOH、CONH2、C卜6院氧基擬基、C丨.6院基胺基羰基、芳 基胺基羰基、雜芳基胺基羰基、二-((^_6烷基）胺基羰基、 羧基-(^_6烷基、Cu烷氧基羰基-Cm烷基、胺甲醯基-Cm 院基、環_C3_12院基 '芳基、雜芳基、芳基_Ci-6院基、和 -178- 201109016 雜芳基-(^.6烷基； 或R4和R7—起與其所連接之碳和氮原子表示5-或6-員環， 其中該環可隨意地經一或多個選自下列之取代基取代： G-6烷基、芳基、雜芳基、COOH、（^_6烷氧基羰基、和 conh2 ; 其中 術語"芳基"意指苯基或萘基、或經一或多個選自下列 之取代基取代的苯基：鹵素、胺基、羥基、硝基 '氰基、 COOH、CONH2、Cu烷基胺基羰基、芳基胺基羰基’、雜芳 基胺基羰基、羥基-Cw烷基胺基羰基、二-((^.6烷基）胺基 羰基、三氟甲基、Cm烷基、雜芳基、C^6烷氧基、二氟 甲氧基、三氟甲氧基、環-C3-12烷氧基、芳氧基、雜芳氧 基、芳基-Cm烷氧基、雜芳基-Cm烷氧基、胺基-C,.6烷基 、羥基-Cm烷基、羧基-Cu烷基、胺甲醯基-Cu烷基、氰 基-Cu6烷基、Cm烷氧基羰基胺基-Cm烷基、羥基-Cm烷 氧基、殘基-(^1-6院氧基、釀基-^1-6院氧基、（^1.6院氧基簾 基、Ch6烷基胺基、環-(：3-12烷基胺基、芳基胺基、雜芳基 胺基、芳基-C^-6烷基胺基、雜芳基-Cm烷基胺基、羥基-Cl-6烷基胺基、羧基-Cm烷基胺基、二-(Cu烷基）胺基、 醯基胺基、二-(C,.6烷基）胺基-(^_6烷基、二-(Cu烷基）胺 基-Ci-6院基胺基- Ci-6院基、雑環基- Ci_6院基、Ci-6院氧基 羰基-Ct.6烷基、雜環基-Cm烷基、氰基-Cm烷氧基、雜環 基-Ch烷氧基、Cu烷基胺基-Ci-6烷氧基、二-(Ci.6烷基） 胺基-(^_6烷氧基、羧基-Cm烷基胺基-Cm烷氧基、CM烷 -179- 201109016 氧基羰基-Cm烷氧基、雜芳基胺基羰基-Cm烷氧基、C,_6 烷基磺醯基胺基、芳基磺醯基胺基、Cr6烷基-胺基磺醯基 、二-((^_6烷基）胺基磺醯基、芳基胺基磺醯基、雜芳基胺 基磺醯基、Cu烷基胺基羰基-(^_6烷基、環-(：3-12烷基胺基 羰基-Ci-6烷基、芳基胺基羰基-Ci.6烷基、雜芳基胺基羰 基-C^-6烷基、羥基-C^-6烷基胺基羰基-Ci.6烷基、羧基-Ci.6 烷基胺基羰基-Cm烷基、和二-(Cu烷基）胺基羰基-Ci-6烷 基； 和 術語”雜芳基"表示含有1至4個選自氧、硫和氮之雜原 子的芳香族5-6員環、或含有具1至4個選自氧、硫和氮之 雜原子的5-6員環且與苯環稠合或與含有1至4個選自氧、 硫和氮之雜原子的5_6員環稠合之雙環基團，其中該雜芳 基隨意地經一或多個獨立地選自下列之取代基予以取代： 齒素、胺基、羥基、硝基、氰基、COOH、CONH2、Cu烷 基胺基鎖基、芳基胺基羰基、雜芳基胺基羰基、羥基_Cl_6 院基胺基羯基 '二_(Cl 6烷基）胺基羰基、三氟甲基、Cl_6 院基、雜芳基' Cl6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、 環-Cm院氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳基_C| 6烷氧基、 雜芳基-Cm院氧基、胺基_Ci 6烷基、羥基_Ci 6烷基、羧 基_(^_6院基、胺甲醯基_Ci 6烷基、氰基_Ci 6烷基、Cl_6烷 氧基親基胺基-Cu6烷基、羥基-Ci-6烷氧基、羧基-Cm烷氧 基、醯基-Cu烷氧基、C| 6烷氧基羰基、Cl 6烷基胺基、 環-Cm烷基胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、芳基_(：16烷 -180- 201109016 基胺基、雜芳基-Cm烷基胺基、羥基-C^烷基胺基、羧 基-Cm烷基胺基、二-((^_6烷基）胺基、醯基胺基、二-(Cu 烷基）胺基-Cm烷基、二-(Cu烷基）胺基-C,.6烷基胺基-Cm 烷基、雜環基-C,-6烷基、C^6烷氧基羰基-C^烷基、雜環 基-Cm烷基、氰基-Cm烷氧基、雜環基-Cm烷氧基、（^_6 烷基胺基-Cm烷氧基、二-(C,.6烷基）胺基-Cm烷氧基、羧 基-CL6烷基胺基-C^烷氧基、Cu烷氧基羰基-(^-6烷氧基 、雜芳基胺基羰基-Cr 6烷氧基、Ci.6烷基磺醯基胺基、芳 基磺醯基胺基' Ci.6烷基-胺基磺醯基、二-(Cu烷基）胺基 磺醯基、芳基胺基磺醯基、雜芳基胺基磺醯基、c,_6烷基 胺基羰基-Cu烷基、環-C3_12烷基胺基羰基-Cu烷基、芳 基胺基羰基-Cm烷基、雜芳基胺基羰基-C!.6烷基、羥基-CL6烷基胺基羰基-Cm烷基、羧基-C^烷基胺基羰基_Cl_6 烷基、和二_(Ci-6烷基）胺基羰基-C^6烷基； 及其光學異構物、多形體、類似物、衍生物、前藥、和藥 學上可接受之酸和鹼加成鹽類及水合物和溶劑化物。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中R6表示羥基 、芳基、或NR7R8。 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自式【a之 化合物：
    -181 - 201109016 其中 R1表示氫、鹵素、硝基、醯基胺基、三氟甲基、Cm 院基、（^1.6垸氧基、經基-〇11-6院基、或。1-6院氧基-^!1-6院 基； R2表示氫、鹵素、硝基、三氟甲基、Cu烷基、或Ch 院氧基； R3表示鹵素、硝基、三氟甲基、或C!-6烷基； R4表示氫、CONH2、C,-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、 羥基-Cu烷基、羧基-Ci_6烷基、Cm烷氧基-Cu烷基、胺 甲醯基-Cu烷基、芳基、雜芳基、環-C3-12烷基、環-C3.12 烷基-Ci.6烷基、芳基-Ci.6烷基、雜芳基-Ci-6烷基、環-C3-12 院氧基- Ci-6院基、方基氧基- Ci-6院基、雜方基氧基_Ci-6院 基、芳基-Cu烷氧基-Cu烷基、雜芳基-Cu烷氧基-Cu 烷基、芳基胺基-Cm烷基、雜芳基胺基-C^.6烷基、環-C3_12 烷基-胺基-Cu烷基、Cu烷基胺基羰基-Cb6烷基、環-c3-12 烷基胺基羰基-Cm烷基、芳基胺基羰基-Cm烷基、雜芳基 胺基羰基-Ci-6烷基、羧基-(^-6烷基胺基-C^-6烷基、醯基胺 基- Ci_6院基、芳基礦醯基胺基- Cl.6院基、Cl.6院基擴釀基 胺基-Cm烷基、環-C3_12烷基-Cm烷基胺基羰基-Cu烷基 、芳基-C,.6烷基胺基羰基-Cm烷基、雜芳基-Cu烷基胺基 羰基-Cu烷基、羥基-Cm烷基胺基羰基-Cu烷基、二-(Cm烷基）胺基羰基-C^烷基 '芳基（Cu烷基）胺基羰基-烷基、或雜芳基（Cm烷基）胺基羰基-Cm烷基；且 R5表不氯或Ci-6院基； -182- 201109016 及其光學異構物、多形體、類似物、衍生物、前藥、和藥 學上可接受之酸和鹼加成鹽類及水合物和溶劑化物。 4.如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自式IB之 化合物：
    其中 R1表示氫、鹵素、硝基、醯基胺基、三氟甲基、Ch6 院基、Ci_6院氧基、經基- Ci_6院基、或Ci-6院氧基-Ci-6院 基； R2表示氫、鹵素、硝基、三氟甲基、Cu烷基、或Ch 院氧基； R3表示鹵素、硝基、三氟甲基、或烷基； R4表示氫、CONH2、Ci.6烷基、C3.6烯基、C3-6炔基、 經基- Ci-6院基、錢基- Ci_6院基、Ci_6院氧基- Ci-6院基、胺 甲醯基-Cm烷基 '芳基、雜芳基、環-C3_12烷基、環-C3_12 烷基-Ci.6烷基、芳基-C^.6烷基、雜芳基-CU6烷基、環-C3_12 烷氧基-C^.6烷基、芳基氧基-Ci.6烷基、雜芳基氧基-C^-6烷 基、芳基-Cu烷氧基-Cu烷基、雜芳基-Cm烷氧基-Cu 烷基、芳基胺基-Cm烷基、雜芳基胺基-Cw烷基、環-C3-12 烷基-胺基-Cw烷基、C,_6烷基胺基羰基-Cw烷基、環-C3-12 -183- 201109016 烷基胺基羰基-Cm烷基、芳基胺基羰基_Cl_6烷基、雜芳基 胺基羰基-Cw烷基、羧基-(:^烷基胺基_Cl_6烷基、醯基胺 基-Ch院基、芳基磺醯基胺基_Cl.6烷基、Cl_6烷基磺醯基 胺基-Ch院基、環-c3_12烷基_Cl6烷基胺基羰基_Cl_6烷基 、芳基-Cm烷基胺基羰基_Cl_6烷基、雜芳基_C|.6烷基胺基 羰基-Cm烷基、羥基_Cl_6烷基胺基羰基_Cl_6烷基、二_ (Ci-6院基）肢基鑛基-Ci-6院基、芳基（Ci-6院基）胺基擬基_ G-6烷基、或雜芳基（Cl_6烷基）胺基羰基_Cl.6烷基： R5表示氫或Cu烷基； R7和R8可相同或不同且各自獨立地表示氫、Cl-6烷基 、c3.6烯基、C3_6炔基、Cl_6烷基胺基、芳基胺基、二（Cl_6 院基）|女基、方基（C】_6院基）胺基、Ci_6院氧基擬基、Ci-6院 基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、（^_6烷基胺基羰 基、環-C3.12烷基胺基羰基、芳基胺基羰基、雜芳基胺基 羰基、二-(Cu烷基）胺基羰基、芳基（Cl.6烷基）胺基羰基 、雜芳基（Ch6烷基）胺基羰基、羥基-C^6烷基、羥基（芳基 )-Ci_6烷基、羧基-(^_6烷基、Cu烷氧基羰基-Cm烷基、 羧基（芳基烷基、羧基（芳基-Cm烷基）-Cu烷基、Cm 烷氧基-CL6烷基、胺甲醯基_6烷基、芳基、雜芳基、 環-c3.12烷基、環-C3.12烷基-Cm烷基、芳基-Cm烷基、雜 芳基-C^烷基、芳基-環-C3_12烷基、雜芳基-環-C3_12烷基 、環-C3_12烷氧基-Cu烷基、芳基氧基-Cu烷基、雜芳基 氧基-Cm烷基、芳基-Cm烷氧基-Cm烷基、雜芳基-Ch 烷氧基-Cm烷基、芳基胺基-Cm烷基、雜芳基胺基-(^.6烷 •184- 201109016 基、環-Cm烷基-胺基-Cu烷基、C,-6烷基胺基羰基-Ch6 烷基、環-C3-12烷基胺基羰基-(^.6烷基、芳基胺基羰基-Ch 烷基、雜芳基胺基羰基-Ch6烷基、羧基-Cm烷基胺基-Cm 烷基 '醯基胺基-Cm烷基、烷基磺醯基胺基-Cm烷基 、芳基磺醯基胺基-Cm烷基、環-C3.12烷基-Ci.6烷基胺基 羰基-C^烷基、芳基-Cm烷基胺基羰基烷基、雜芳 基-Cm烷基胺基羰基-(^.6烷基、羥基-Ci-6烷基胺基羰基-Cu烷基、二-(Cu烷基）胺基羰基-Cm烷基、芳基（(^_6院 基）胺基羰基-Cm烷基 '或雜芳基（Cm烷基）胺基羰基-Cl_6 院基； 或R7和R8 —起表示-(CH2)n-，其中n爲3、4、5或6; 或R7和R8—起與其所連接之氮原子表示可爲飽和或不飽和 之4_、5-' 6-或7-員環，其中，該環除了該氮原子之外還 可包括選自硫、氧和氮之額外雜原子，和/或可與選自下 列之芳族或雜芳族環稠合：苯基、呋喃基、噻吩基、耻略 基、噚唑基、異噚唑基、噻唑基、咪唑基、吡嗤基、吗二 唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基 '嘧啶基' 吡哄基、塔 哄基，且其中該環可隨意地經一或多個選自下列之取代基 取代：鹵素、羥基、硝基、醯基胺基、三氟甲基' Cl_6院 基、Ci-6烷氧基、羥基-Ci.6烷基、C!.6烷氧基-Cu烷基、 COOH、CONH2、Ch6烷氧基羰基、Ci-6烷基胺基羰基、芳 基胺基羰基、雜芳基胺基羰基 '二-(C1_6烷基）胺基羰基、 殘基-Cu院基、Cm院氧基鑛基-(^-6垸基、胺甲酿基 烷基、環-c^2烷基、芳基、雜芳基、芳基_Cl 6烷基、和 -185- 201109016 雜芳基-Cm烷基： 或R4和R7—起與其所連接之碳和氮原子表示5 -或6 -員環， 其中該環可隨意地經一或多個選自下列之取代基取代： Cu烷基、芳基、雜芳基、COOH、Cu烷氧基羰基、和 CONH2 ； 及其光學異構物、多形體、類似物、衍生物、前藥、和藥 學上可接受之酸和鹼加成鹽及水合物和溶劑化物。 5. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中R7和R8各自 獨立地表示氫、烷基、芳基、雜芳基、芳基Ci.6烷基 、芳基磺醯基、羧基-Ch烷基、羧基（芳基烷基 '羥 基（芳基）c 1 -6院基； 或R7和R8—起與其所連接之氮原子表示可爲飽和或不飽和 之5-或6-員環，且其中該環除了該氮原子之外還可包括選 自硫、氧和氮之額外雜原子，和/或可與苯基環稠合，其 中該環可隨意地經羧基取代。 6. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中R7表示氫或 甲基，且 R8表示可經一或多個選自下列之取代基取代的苯基： Ci_6院氧基、竣基_Cl·6院基、鞋基、經基_Ci.6院基、竣基 、和羧基-C,-6烷氧基；苄基；或經甲基取代的苯基磺醯基 ，或R7和R8—起與其所連接之氮原子表示吡咯啶基、哌啶 基、3,4-二氫- 2H -苯並[1，4]卩琴哄基、或ι，2,3,4-四氫-異喹啉 環，其可隨意地經羧基取代。 7 ·如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物，其中 -186- 201109016 R4表示氫、Cu院基、或芳基，且R5表示氫。 8 ·如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物，其中 R1和R3各自獨立地表示氫或鹵素。 9 .如申請專利範圍第8項之化合物，其中R 1和R3各自 表7TC氯。 1 0.如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物，其 中R2表示氫。 1 1.如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自： 4-羧基甲氧基-5,7-二氯-萘-2-羧酸， 4-[(3-羧基甲氧基-苯基胺甲醯基）-甲氧基]-5,7-二氯-萘-2-羧酸， 4-[(2-羧基-苯基胺甲醯基）-甲氧基]-5,7-二氯-萘-2-羧 酸， 5.7- 一氛- 4- [2-(4-甲氧基-苯基）-2 -銅基•乙氧基]-奈-2_ 羧酸， 5.7- 二氯-4-[(2-羥基甲基-苯基胺甲醯基）-甲氧基]-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-[(3-甲氧基-苯基胺甲醯基）-甲氧基]-萘-2-羧酸， 4-[(4-羧基甲基-苯基胺甲醯基）-甲氧基]-5,7-二氯-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-[(4-羥基-苯基胺甲醯基）·甲氧基]-萘-2-羧 酸， 5.7- 二氯-4-[(4-羥基甲基-苯基胺甲醯基）-甲氧基]-萘- S -187- 201109016 2-羧酸， 5.7- 二氯-4-[(3-羥基甲基-苯基胺甲醯基）-甲氧基]-萘-2-羧酸， 4-{[3-(第三丁氧基羰基胺基-甲基）-苯基胺甲醯基]-甲 氧基}-5,7-二氯-萘-2-羧酸， 4-[ (3-胺基甲基-苯基胺甲醯基）-甲氧基]-5,7-二氯-萘-2-羧酸， 4-[ (3-羧基甲基-苯基胺甲醯基）-甲氧基]-5,7-二氯-萘-2-羧酸， 4-{[(4-羧基-苯基）-甲基-胺甲醯基]-甲氧基}-5,7-二 氯-萘-2-羧酸， 4-[(2-羧基甲基-苯基胺甲醯基）-甲氧基]-5,7-二氯-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-[1-(4-羥基甲基-苯基胺甲醯基）-乙氧基]-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-[1-(2-羥基甲基-苯基胺甲醯基）-乙氧基]-萘-2-羧酸， 4-(苄基胺甲醯基-甲氧基）-5,7-二氯-萘-2-羧酸， 4-[(羧基甲基-苯基-胺甲醯基）-甲氧基]-5,7-二氯-萘-2-羧酸， 4-{[(2-羧基-苯基）-甲基-胺甲醯基]-甲氧基}-5,7-二 氯-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-(苯乙基胺甲醯基-甲氧基）-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-[(3-羥基甲基-苄基胺甲醯基）-甲氧基]-萘- -188- 201109016 2-羧酸， 7-氯-4-[(2-羥基甲基-苯基胺甲醯基）-甲氧基]-萘-2-羧 酸， 4-[(卜羧基-2-苯基-乙基胺甲醯基）-甲氧基]-5,7-二氯-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-[1-(3-羥基甲基-苯基胺甲醯基）-乙氧基]-萘-2-羧酸， 4-[(3-羧基甲基-苯基胺甲醯基）-甲氧基]-7-氯-萘-2-羧 酸， 4-{[(羧基-苯基-甲基）-胺甲醯基]-甲氧基}-5,7-二氯-萘-2-羧酸， 7-氯-4-[(3-羥基甲基-苯基胺甲醯基）-甲氧基]-萘-2-羧 酸， 5.7- 二氯-4-[((11)-2-羥基-1-苯基-乙基胺甲醯基）-甲氧 基]-萘-2-羧酸， 1-[2-(3-羧基- 6,8-二氯-萘-l-基氧基）-乙醯基]-哌啶-3-羧酸， 4-{[(3-羧基-苯基）-甲基-胺甲醯基]-甲氧基}-5,7-二 氯-萘-2-羧酸， 4-(羧基-苯基-甲氧基）-5,7-二氯-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-苯基胺甲醯基甲氧基-萘-2-羧酸， 4-[(4-胺基甲基-2-羧基甲氧基-苯基胺甲醯基）-甲氧基 ]-5,7-二氯-萘-2-羧酸， 1-[2-(3-羧基·6,8-二氯-萘-l-基氧基）-乙醯基]-吡咯啶- S. -189- 201109016 2-羧酸， 5.7- 二氯- 4-[2-酮基-2-(甲苯-4-磺醯基胺基）-乙氧基]-萘-2-羧酸， 4-[(卜羧基甲基-2-苯基-乙基胺甲醯基）-甲氧基]-5,7-二氯-萘-2-羧酸， 2-[2-(3-羧基- 6,8-二氯-萘-l-基氧基）-乙醯基]-l，2,3,4-四氫-異喹啉-3-羧酸， 4-{[(2-羧基-苯基）-甲基-胺甲醯基]-甲氧基}-6,7-二 氯-萘-2-羧酸， 4-{[(3-羧基甲基-苯基）-甲基-胺甲醯基]-甲氧基卜5,7-二氯-萘-2-羧酸， 4-{[(4-羧基甲基-苯基）-甲基-胺甲醯基]-甲氧基}-5,7-二氯-萘-2-羧酸， 4-[(2-羧基甲氧基-苯基胺甲醯基）-甲氧基]-5,7-二氯-萘-2-羧酸， 4-[2-(3-羧基-6,8-二氯-萘-1-基氧基）-乙醯基]-3,4-二 氫-2H-苯並[1，4]鸣哄-2-羧酸， 4-[(4-羧基甲氧基-苯基胺甲醯基）-甲氧基]-5,7-二氯-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-[(2-甲氧基羰基-苯基胺甲醯基）-甲氧基]-萘-2-羧酸， 4-[(6-羧基甲基-吡啶-3-基胺甲醯基）-甲氧基]-5,7-二 氯-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-{[3-(2-味啉-4-基-2-酮基-乙氧基）-苯基胺 -190 - 201109016 甲醯基]-甲氧基}-萘-2-羧酸， 1-[2-(3-羧基-6,8-二氯-萘-1-基氧基）-乙醯基]-2,3-二 氫-1H-吲哚-2-羧酸， 1-[2-(3-羧基- 6,8-二氯-萘-l-基氧基）-乙醯基^l，2,3,4-四氫-喹啉-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-[2-(3,4-二氫-211-喹啉-1-基）-2-酮基-乙氧 基]-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-[2-(6,7-二甲氧基-3,4-二氫-111-異喹啉-2-基）-2-酮基-乙氧基]-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-[2-(3,4-二氫-1^異喹啉-2-基）-2-酮基-乙 氧基]-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-{[2-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯基胺甲醯基]-甲氧基}-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-{[2-(2-味啉-4-基-2-酮基-乙氧基）-苯基胺 甲醯基]-甲氧基卜萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-{[4-(2,2,2-三氟-乙氧基）-苯基胺甲醯基]-甲氧基卜萘-2-羧酸， 5，7-二氯-4-[(4-三氟甲氧基-苯基胺甲醯基）-甲氧基]-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-[(2-三氟甲氧基-苯基胺甲醯基）-甲氧基]-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-(2-酮基-2-吡啶-2-基-乙氧基）-萘-2-羧酸， 4-[(2-羧基甲氧基-苄基胺甲醯基）-甲氧基]-5,7-二氯- 萘-2-羧酸， -191 - 201109016 5.7- 二氯-4-{[2-(1Η-四唑-5-基甲氧基）-苯基胺甲醯基 ]-甲氧基}-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-[(2-三氟甲氧基-苄基胺甲醯基）-甲氧基]-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-[(3-三氟甲氧基-苄基胺甲醯基）-甲氧基]-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-[(4-三氟甲氧基-苄基胺甲醯基）-甲氧基]-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-[(111-四唑-5-基胺甲醯基）-甲氧基]-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-(2-酮基-1-苯基-吡咯啶-3-基氧基）-萘-2-羧 酸， 5.7- 二氯-4-[(反式-2-苯基-環丙基胺甲醯基）-甲氧基]-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-(2-甲氧基-1-苯基胺甲醯基-乙氧基）-萘- 2-羧酸， 4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基）-5,7-二氯-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-{[2-(2-二甲基胺基-乙氧基）-苯基胺甲醯基 ]-甲氧基}-萘-2-羧酸， 4-(1-苄基-2-酮基-吡咯啶-3-基氧基）-5,7-二氯-萘-2-羧 酸， 5.7- 二氯-4-[(2-甲氧基-苯基胺甲醯基）-甲氧基]-萘-2-羧酸， 4-[ (2,6-雙-羧基甲氧基-苯基胺甲醯基）-甲氧基]-5,7- -192- 201109016 二氯-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-[(2-氰基甲氧基-苯基胺甲醯基）-甲氧基]-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-[2-甲氧基-1-(2-甲氧基-苯基胺甲醯基）-乙 氧基]-萘-2-羧酸， 5,7 - 一氣- 4- [l-(2-甲氧基-本基）-2-嗣基-¾略卩疋-3-基氧 基]-萘-2-羧酸， 5，7-二氯-4-[(2-羥基甲基-6-甲氧基-苯基胺甲醯基）-甲 氧基]-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-(二氫茚-1-基胺甲醯基甲氧基）·萘-2-羧酸 5 5.7- 二氯-4-[2-(8-羥基甲基-2,3-二氫-苯並[1,4]噚哄-4-基）-2-酮基-乙氧基]-萘-2-羧酸， 4-[(5-胺基甲基-2 -殘基甲氧基-本基胺甲酿基）-甲氧基 ]-5,7-二氯-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-[(1,2,3，4-四氫-萘-卜基胺甲醯基）-甲氧基 ]-萘-2-羧酸， 4-{[2-(1-羧基-1-甲基-乙氧基）-苯基胺甲醯基]-甲氧基 }-5,7-二氯-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-[ (2-氰基-苯基胺甲醯基）-甲氧基]-萘-2-羧 酸， 4-[(2,4-雙-羧基甲氧基-苯基胺甲醯基）-甲氧基]-5,7-二氯-萘-2-羧酸， 5，7-二氯-4-[ (4-氰基-苯基胺甲醯基）-甲氧基]-萘-2-羧 -193- 201109016 酸， 5.7- 二氯-4-{[2-(1Η-四唑-5-基）-苯基胺甲醯基]-甲氧 基}-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-{[4-(111-四唑-5-基甲基）-苯基胺甲醯基]-甲氧基}-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-{[4-(2-二甲基胺基-乙氧基）-3-羥基甲基-苯基胺甲醯基]-甲氧基}-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-{[4-(1Η-四唑-5-基甲氧基）-苯基胺甲醯基 ]-甲氧基}-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-{[4-(111-四唑-5-基）-苯基胺甲醯基]-甲氧 基}-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-{[3-(1Η-四唑-5-基甲基）-苯基胺甲醯基]-甲氧基}萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-[(2-甲基胺甲醯基甲氧基-苯基胺甲醯基）-甲氧基]-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-{[3-(111-四唑-5-基甲氧基）-苯基胺甲醯基 ]-甲氧基}-萘-2-羧酸， 4-[ (3-胺甲醯基甲氧基-苯基胺甲醯基）-甲氧基]-5,7-二 氯-萘-2-羧酸， 4-[ (2-羧基甲氧基-5-羥基甲基-苯基胺甲醯基）-甲氧基 ]-5,7-二氯-萘-2-羧酸， 4-[ (2-胺甲醯基甲氧基-苯基胺甲醯基）-甲氧基]-5,7-二 氯-萘-2-羧酸， 4-{[3-(2_羧基-乙基）-苯基胺甲醯基]-甲氧基}-5,7-二 -194- 201109016 氯-萘-2-羧酸， 4-[ (2-胺基甲基-4-羧基甲氧基·苯基胺甲醯基）-甲氧基 ]-5,7-二氯-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-[(3-氰基-苯基胺甲醯基）-甲氧基]-萘-2-羧 酸， 5.7- 二氯-4-{2-酮基-2-[2-(111-四唑-5-基）-2,3-二氫-吲 哚-卜基]-乙氧基}-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-{[2-(111-四唑-5-基甲基）-苯基胺甲醯基]-甲氧基}-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-{[3-(111-四唑-5-基）-苯基胺甲醯基]-甲氧 基}-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-[ (2-二甲基胺甲醯基甲氧基-苯基胺甲醯基 )-甲氧基]-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-{[(吡啶-2-基甲基）-胺甲醯基]-甲氧基}-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-{[(吡啶-3-基甲基）-胺甲醯基]-甲氧基}-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-{[(吡啶-4-基甲基）-胺甲醯基]-甲氧基}-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-{[2-(11^四唑-5-基）-苄基胺甲醯基]-甲氧 基}-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-{[3-(111-四唑-5-基）-苄基胺甲醯基]-甲氧 基卜萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-{[4-(1Η-四唑-5-基）-苄基胺甲醯基]-甲氧 -195- 201109016 基}-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-({2-[(2-二甲基胺基-乙基胺甲醯基）-甲氧 基]-苯基胺甲醯基}-甲氧基）-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-[(2-{[(2-二甲基胺基-乙基）-甲基-胺甲醯 基]-甲氧基}-苯基胺甲醯基）-甲氧基]-萘-2·羧酸， 4-[ (2-羧基甲氧基-4-甲基胺基甲基-苯基胺甲醯基）-甲 氧基]-5,7-二氯-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-[(4-氰基甲基-苯基胺甲醯基）-甲氧基]-萘-2-羧酸，' 4-[(3-胺甲醯基-苯基胺甲醯基）-甲氧基]-5,7-二氯-萘-2-羧酸， 4-[(4-胺甲醯基-苯基胺甲醯基）-甲氧基]-5,7-二氯-萘-2-羧酸， 7-[2-(3-羧基-6,8-二氯-萘-；1-基氧基）-乙醯基胺基]-苯 並呋喃-2 -羧酸， 4-[ (4-胺基甲基-2-甲基胺甲醯基甲氧基-苯基胺甲醯基 )-甲氧基]-5,7-二氯-萘-2-羧酸， 5，7-二氯-4-[(4-氰基-苄基胺甲醯基）-甲氧基]-萘-2-羧 酸， 5.7- 二氯-4-{[2-(111-四唑-5-基甲基）-苄基胺甲醯基]-甲氧基}-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-{[3-(111-四唑-5-基甲基）-苄基胺甲醯基]-甲氧基卜萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-{[4-(1^四唑-5-基甲基）-苄基胺甲醯基]- -196- 201109016 甲氧基}-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-{[3-(111-四唑-5-基甲氧基）-苄基胺甲醯基 ]-甲氧基}•萘-2-羧酸， 4-[ (2-羧基甲氧基-4-羥基甲基-苯基胺甲醯基）-甲氧基 ]-5,7-二氯-萘-2-羧酸， 4-[ (4-胺基甲基-2-二甲基胺甲醯基甲氧基-苯基胺甲醯 基）·甲氧基]-5,7-二氯萘-2-羧酸， 5.7- 一氛- 4- {[2-(2-經基-乙氧基）-3-經基甲基-苯基胺 甲醯基]-甲氧基}-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯- 4-{[2-(1Η-四唑-5-基甲氧基）-苄基胺甲醯基 ]-甲氧基}-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯- 4-{[4-(1Η-四唑-5-基甲氧基）-苄基胺甲醯基 ]-甲氧基}-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯- 4-(吡啶-3-基胺甲醯基甲氧基）-萘-2-羧酸， 4-{[2,3-雙- (1H-四唑-5-基甲氧基）-苯基胺甲醯基]-甲 氧基}-5,7-二氯-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-(吡啶-2-基胺甲醯基甲氧基）-萘-2-羧酸， 5，7-二氯-4-[(4-甲基-噻唑-2-基胺甲醯基）-甲氧基]-萘-2-羧酸， 4-[1-(2-羧基甲氧基-苯基胺甲醯基）-2-甲氧基-乙氧基 ]-5,7·二氯-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-[(5-甲基-4,5,6,7-四氫-噻唑並[4,5-(：]吡啶-2-基胺甲醯基）-甲氧基]-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-[(5-甲基-噻唑-2-基胺甲醯基）-甲氧基]-萘· S -197- 201109016 2-羧酸， 5.7- 二氯-4-({2-[(2-羥基-乙基胺甲醯基）_甲氧基]_苯 基胺甲醯基}-甲氧基）-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯_4-[(4,5-二甲基_噻唑_2_基胺甲醯基）_甲氧基 ]-萘-2-羧酸， 4-[(5-胺甲酿基-1H -咪哩-4-基胺甲醯基）-甲氧基]_5,7-二氯-萘-2-羧酸， 5.7- 二氯-4-[(2-氰基甲基-苯基胺甲醯基）_甲氧基]_萘_ 2-羧酸，及 其光學異構物、多形體、類似物、衍生物、前藥、和藥學 上可接受之酸和鹼加成鹽類、水合物和溶劑化物。 12.—種醫藥組成物’其包括作爲活性成分之如申請 專利範圍第1至11項中任一項之化合物，隨意地和—或多 種藥學上可接受之賦型劑》 1 3 _如申請專利範圍第1項之化合物，其係用於預防和/ 或治療選自下列的狀況：疼痛，包括急性疼痛、慢性疼痛 、觸感痛、痛覺過敏、內臟疼痛、幻痛、手術後疼痛 '神 經病性疼痛；末梢神經病變，包括例如由痛覺、炎症、局 部缺血、病毒感染（HZV)、創傷和其他機械性神經損傷所 引起的末梢神經病變；癌症；糖尿病；HIV感染；肌纖維 痛；三叉神經痛（trigeminus neuralgia);發炎性腸道疾病 (IBD);剌激性腸症候群（irritative bowel syndrome(IBS)) ;關節炎’包括風濕性關節炎、骨關節炎（退化性關節炎） 、多發性硬化症（MS)和痛風（代謝性關節炎）：急性損傷， -198- 201109016 包括大腦局部缺血、大腦梗塞、腦水腫 '缺氧症、內耳損 傷、耳鳴性內耳損傷 '頭或腦或脊髓創傷、頭或腦或脊髓 損傷、創傷、聲音-或藥物所引起的內耳損傷、心跳停止 或中風或繞道手術或移殖所產生的局部缺血、急性疼痛、 低氧症、出生前後的低氧症、和局部缺血；慢性損傷，例 如神經退化症，包括亨丁頓病（Morbus Huntington)、阿兹 海默症、庫傑二氏徵候群/病（Creutzfeld-Jakob's syndrome/disease)、牛海綿狀腦病（BSE)病原性蛋白顆粒有 關的感染、涉及粒線體功能失常的疾病、涉及β-類澱粉和/ 或τ蛋白病的疾病、唐氏症、運動神經元疾病、肌萎縮性 側索硬化（ALS)、橄欖體小腦腦橋萎縮、帕金森氏症、神 經兀繼樣脂褐質儲積症（Neuronal Ceroid Lipofuscinosis) 、AIDS痴呆複合症、與AIDS有關的痴呆症、與HIV感染有 關的痴呆症、HIV-1腦病變、AIDS腦病變、柯薩可夫精神 症（Korsakoff syndrome)、血管性痴呆症 '和皮質基底核退 化症：神經性疾病，包括耳鳴、聽力損失、聲音-或藥物 所引起的耳鳴、哈泊度所引起的異動症（haloperidol-induced dyskinesias)、多巴胺模擬物所引起的異動症、舞 蹈病、亨丁頓氏舞蹈病、趾徐動症、肌張力不全症、刻板 症、跳躍症、遲發性運動障礙、抽動障礙、痙攣性斜頸、 瞼痙攣、局部和全身性肌張力不全症、眼球震顫症、帕金 森症癡呆、輕度認知損傷、各種形式的輕度認知損傷的認 知不足、各種形式的癡呆的認知不足、拳擊員癡呆、血管 和額葉性癡呆、認知損傷、學習障礙、左多巴所引起的異 -199- 201109016 動症、帕金森氏症治療上左多巴所引起的異動症、異動症 、亨丁頓氏症方面的異動症、藥物所引起的異動症、精神 抑制劑所引起的異動症、神經變性小腦萎縮症、中樞神經 所引起的神經病性疼痛（centrally induced neuropathic pain)、痙攣、癲癇症的痙攣、癲癇症、顳葉癲癇症、肌躍 症的癲癇症、顫抖、阿茲海默症的癡呆、柯薩可夫精神症 的癡呆、癡呆症、遺傳性小腦共濟失調、睡眠障礙、運動 障礙、原發性顫抖、肌肉痙攣、和痙攣；心理/精神病症 ，包括泛焦慮症、強迫症、驚懼症、創傷後壓力症候群、 社交恐懼症、畏懼症病症、物質所引起的焦慮障礙、妄想 症、情感性精神分裂病、類精神分裂症、物質所引起的精 神性失常、譫妄、手術後認知不足（POCD)、認知損傷、學 習障礙、焦慮症、驚懼症、焦慮和驚懼症、社交焦慮症 (SAD)、注意力不足過動症（ADHD)、注意力不足徵候群 (ADS)、癡呆症、倉IJ傷後壓力症候群（PTSD)、精神分裂症 、精神分裂症的正性或認知或負性徵候群、重度憂鬱症 (major depressive disorder, major depression)、憂_症、 躁鬱症（bipolar manic-depressive disorder)、睡眠障礙、 懼空曠症、神經性貪食症、飲食異常、肥胖症、與肥胖症 有關的病症、肥胖型虐待（obesity abuse)、食物成癮、暴 食症、和小孩的過動症；藥物/酒精濫用，包括渴望（例如 ，對濫用藥物）、濫用、成癮、尼古丁成癮、尼古丁濫用 、酒精成癮、酒精濫用、鴉片劑成癮、鴉片劑濫用、古柯 鹼成癮、古柯鹼濫用、安非他命成癮、和安非他命濫用； -200- 201109016 皮膚病，包括異位性皮膚炎、癢、嚴重性癢或異位，性& Λ 炎所引起的皮膚損傷、全身性硬化症、搔癢症狀、s β 病；胃腸道的疾病和代謝疾病，包括腹瀉、肝性腦部_ _ 、低血糖症、胃食管逆流病（GERD)、胃腸功能障礙、下食 道括約肌（LES)疾病、功能性胃腸道疾病、消化不良、0區 吐、尿失禁、和反胃：免疫系統的疾病，包括修格連氏症 候群（Sjogren’s syndrome)、全身性紅斑性狼瘡、和多發性 硬化症（MS);眼疾，包括眼傷、眼疾、眼睛病變、青光眼 、視網膜病變、和黃斑部退化；呼吸道疾病，包括呼吸道 感染、慢性喉炎、氣喘、與胃食道逆流有關的氣喘、和肺 病：偏頭痛；自閉症；腿不寧症候群（RLS);妥瑞症 (Tourette syndrome);排尿障礙；下泌尿道的神經肌肉性 失常；和對類鴉片的耐藥性。 14.如申請專利範圍第13項之化合物，其中該狀況係 /選自：疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、觸感痛、痛覺過敏、 內臟疼痛、幻痛、手術後疼痛、神經病性疼痛；末梢神經 病變，包括例如由痛覺、炎症、局部缺血、病毒感染 (HZV)、倉IJ傷和其他機械性神經損傷所弓丨起的末梢神經病 變；癌症；糖尿病；HIV感染；肌纖維痛；三叉神經痛； 發炎性腸道疾病（IBD);剌激性腸症候群（IBS):關節炎， 包括風濕性關節炎、骨關節炎（退化性關節炎）、多發性硬 化症（MS)和痛風（代謝性關節炎）。 1 5 . —種如申請專利範圍第1至丨〗項中任一項之化合物 之用途，其係用於製造供治療或預防選自下列的狀況之藥 -201 _ 201109016 物：疼痛’包括急性疼痛、慢性疼痛、觸感痛、痛覺過敏 、內臟疼痛、幻痛、手術後疼痛、神經病性疼痛；末梢神 經病變’包括例如由痛覺、炎症、局部缺血、病毒感染 (HZV)、創傷和其他機械性神經損傷所引起的末梢神經病 變；癌症；糖尿病；HIV感染；肌纖維痛；三叉神經痛； 發炎性腸道疾病（IBD);剌激性腸症候群（iBS);關節炎， 包括風濕性關節炎、骨關節炎（退化性關節炎）、多發性硬 化症（MS)和痛風（代謝性關節炎）；急性損傷，包括大腦局 部缺血、大腦梗塞、腦水腫、缺氧症、內耳損傷、耳鳴性 內耳損傷、頭或腦或脊髓創傷、頭或腦或脊髓損傷、創傷 、聲音-或藥物所引起的內耳損傷、心跳停止或中風或繞 道手術或移殖所產生的局部缺血、急性疼痛、低氧症、出 生前後的低氧症、和局部缺血；慢性損傷，例如神經退化 症’包括亨丁頓病、阿茲海默症、庫傑二氏徵候群/病、 牛海綿狀腦病（BSE)病原性蛋白顆粒有關的感染、涉及粒 線體功能失常的疾病、涉及β-類澱粉和/或τ蛋白病的疾病 '唐氏症、運動神經元疾病、肌萎縮性側索硬化（ALS)、 橄欖體小腦腦橋萎縮、帕金森氏症 '神經元蠟樣脂褐質儲 積症、AIDS痴呆複合症、與AIDS有關的痴呆症、與HIV感 染有關的痴呆症、HIV-1腦病變、AIDS腦病變、柯薩可夫 精神症、血管性痴呆症、和皮質基底核退化症；神經性疾 病，包括耳鳴、聽力損失、聲音-或藥物所引起的耳鳴、 哈泊度所引起的異動症、多巴胺模擬物所引起的異動症、 舞蹈病、亨丁頓氏舞蹈病、趾徐動症、肌張力不全症、刻 -202- 201109016 板症、跳躍症、遲發性運動障礙、抽動障礙、痙攣性斜頸 、瞼痙攣、局部和全身性肌張力不全症、眼球震顫症 '帕 金森症癡呆、輕度認知損傷'各種形式的輕度認知損傷的 認知不足、各種形式的癡呆的認知不足、拳擊員癡呆、血 管和額葉性癡呆、認知損傷、學習障礙、左多巴所引起的 異動症 '帕金森氏症治療上左多巴所引起的異動症、異動 症、亨丁頓氏症方面的異動症、藥物所引起的異動症、精 神抑制劑所引起的異動症、神經變性小腦萎縮症、中樞神 經所引起的神經病'性疼痛、痙攣、癲癇症的痙攣、癲癇症 、顳葉癲癇症、肌躍症的癲癇症、顫抖、阿茲海默症的癡 呆、柯薩可夫精神症的癡呆、癡呆症、遺傳性小腦共濟失 調、睡眠障礙、運動障礙、原發性顫抖、肌肉痙攣、和痙 攣；心理/精神病症，包括泛焦慮症、強迫症、驚懼症、 創傷後壓力症候群、社交恐懼症、畏懼症病症、物質所引 起的焦慮障礙、妄想症、情感性精神分裂病'類精神分裂 症、物質所引起的精神性失常、譫妄、手術後認知不足 (POCD)、認知損傷、學習障礙、焦慮症、驚懼症、焦慮和 驚懼症、社交焦慮症（SAD)、注意力不足過動症（ADHD)、 注意力不足徵候群（ADS)、癡呆症、創傷後壓力症候群 (PTSD)、精神分裂症、精神分裂症的正性或認知或負性徵 候群、重度憂鬱症（major depressive disorder, major depression)、憂戀症、躁鬱症、睡眠障礙、懼空曠症、神 經性貪食症、飮食異常、肥胖症、與肥胖症有關的病症、 肥胖型虐待、食物成癮、暴食症、和小孩的過動症；藥物 -203- 201109016 /酒精濫用，包括渴望（例如，對濫用藥物）、濫用、成癮、 尼古丁成癮、尼古丁濫用、酒精成癮、酒精濫用、鴉片劑 成癮、鴉片劑濫用 '古柯驗成癮、古柯驗濫用、安非他命 成癮、和安非他命濫用；皮膚病，包括異位性皮膚炎、癢 、嚴重性癢或異位性皮膚炎所引起的皮膚損傷、全身性硬 化症 '搔癢症狀、和搔癢病；胃腸道的疾病和代謝疾病， 包括腹丨寫、肝性腦部病變、低血糖症、胄食管逆流病 (GERD)、胃腸功能障礙、下食道括約肌（LES)疾病、功能 性胃腸道疾病、消化不良、嘔吐、尿失禁、和反胃；免疫 系統的疾病，包括修格連氏症候群、全身性紅斑性狼瘡、 和多發性硬化症（MS);眼疾，包括眼傷、眼疾、眼睛病變 、青光眼、視網膜病變、和黃斑部退化：呼吸道疾病，包 括呼吸道感染、慢性喉炎、氣喘、與胃食道逆流有關的氣 喘、和肺病；偏頭痛；自閉症；腿不寧症候群（RLS);妥 瑞症；排尿障礙；下泌尿道的神經肌肉性失常：和對類鴉 片的耐藥性。 16.如申請專利範圍第15項之用途，其中該藥物被製 造以用於治療或預防選自下列之狀況：疼痛、急性疼痛、 慢性疼痛、觸感痛、痛覺過敏、內臟疼痛、幻痛、手術後 疼痛、神經病性疼痛；末梢神經病變，包括例如由痛覺、 炎症、局部缺血、病毒感染（HZV)、創傷和其他機械性神 經損傷所引起的末梢神經病變：癌症；糖尿病；HIV感染 :肌纖維痛；三叉神經痛；發炎性腸道疾病（IBD);剌激 性腸症候群（IB S);關節炎’包括風濕性關節炎、骨關節 -204- 201109016 炎（退化性關節炎）、多發性硬化症（MS)和痛風（代謝性關節 炎）。 1 7 · —種用於治療或預防狀況之醫藥組成物，該狀況 係選自：疼痛，包括急性疼痛、慢性疼痛、觸感痛、痛覺 過敏、內臟疼痛、幻痛、手術後疼痛、神經病性疼痛；末 梢神經病變，包括例如由痛覺、炎症、局部缺血、病毒感 染（HZV)、創傷和其他機械性神經損傷所引起的末梢神經 病變；癌症；糖尿病；HIV感染；肌纖維痛；三叉神經痛 :發炎性腸道疾病（IBD);剌激性腸症候群（IBS);關節炎 ’包括風濕性關節炎、骨關節炎（退化性關節炎）、多發性 硬化症（MS)和痛風（代謝性關節炎）；急性損傷，包括大腦 局部缺血、大腦梗塞、腦水腫、缺氧症、內耳損傷、耳鳴 性內耳損傷、頭或腦或脊髓創傷、頭或腦或脊髓損傷、創 傷、聲音-或藥物所引起的內耳損傷、心跳停止或中風或 繞道手術或移殖所產生的局部缺血、急性疼痛、低氧症、 出生前後的低氧症、和局部缺血；慢性損傷，例如神經退 化症’包括亨丁頓病、阿茲海默症、庫傑二氏徵候群/病 、牛海綿狀腦病（BSE)病原性蛋白顆粒有關的感染、涉及 粒線體功能失常的疾病、涉及β-類澱粉和/或τ蛋白病的疾 病、唐氏症、運動神經元疾病、肌萎縮性側索硬化（ALS) 、橄欖體小腦腦橋萎縮、帕金森氏症、神經元蠟樣脂褐質 儲積症、AIDS痴呆複合症、與AIDS有關的痴呆症、與HIV 感染有關的痴呆症' HIV-1腦病變' AIDS腦病變 '柯薩可 夫精神症、血管性痴呆症、和皮質基底核退化症；神經性 S -205- 201109016 maj or 疾病，包括耳鳴、聽力損失、聲音-或藥物所引起的耳鳴 、哈泊度所引起的異動症、多巴胺模擬物所引起的異動症 、舞蹈病、亨丁頓氏舞蹈病、趾徐動症、肌張力不全症、 刻板症、跳躍症、遲發性運動障礙、抽動障礙、痙攣性斜 頸、瞼痙攣、局部和全身性肌張力不全症、眼球震顫症、 帕金森症癡呆、輕度認知損傷、各種形式的輕度認知損傷 的認知不足、各種形式的癡呆的認知不足、拳擊員癡呆、 血管和額葉性癡呆、認知損傷、學習障礙、左多巴所引起 的異動症、帕金森氏症治療上左多巴所引起的異動症、異 動症、亨丁頓氏症方面的異動症、藥物所引起的異動症、 精神抑制劑所引起的異動症、神經變性小腦萎縮症、中樞 神經所引起的神經病性疼痛、痙攣、癲癇症的痙攣、癲癇 症、顳葉癲癇症、肌躍症的癲癇症、顫抖、阿茲海默症的 癡呆、柯薩可夫精神症的癡呆、癡呆症、遺傳性小腦共濟 失調、睡眠障礙、運動障礙、原發性顫抖、肌肉痙攣、和 痙攣；心理/精神病症，包括泛焦慮症、強迫症、驚懼症 、創傷後壓力症候群、社交恐懼症、畏懼症病症、物質所 引起的焦慮障礙、妄想症、情感性精神分裂病、類精神分 裂症、物質所引起的精神性失常、譫妄、手術後認知不足 (POCD)、認知損傷、學習障礙、焦慮症、驚懼症、焦慮和 驚懼症、社交焦慮症（SAD)、注意力不足過動症（ADHD)、 注意力不足徵候群（ADS)、癡呆症、創傷後壓力症候群 (PTSD)、精神分裂症、精神分裂症的正性或認知或負性徵 候群、重度憂鬱症（major depressive disorder, -206- 201109016 depression)、憂鬱症、躁鬱症、睡眠障礙、懼空曠症、神 經性貪食症、飲食異常、肥胖症、與肥胖症有關的病症、 肥胖型虐待、食物成癮' 暴食症、和小孩的過動症；藥物 /酒精濫用’包括渴望（例如，對濫用藥物）、濫用、成癮、 尼古丁成癮、尼古丁濫用、酒精成癮、酒精濫用、鴉片劑 成癮、鴉片劑濫用、古柯鹼成癮、古柯鹼濫用、安非他命 成瘾、和安非他命濫用；皮膚病，包括異位性皮膚炎、癢 、嚴重性癢或異位性皮膚炎所引起的皮膚損傷、全身性硬 化症、搔癢症狀、和搔癢病：胃腸道的疾病和代謝疾病， 包括腹瀉、肝性腦部病變、低血糖症、胃食管逆流病 (GERD)、胃腸功倉g障礙、下食道括約肌（LES)疾病、功能 性胃腸道疾病、消化不良、嘔吐、尿失禁、和反胃；免疫 系統的疾病’包括修格連氏症候群、全身性紅斑性狼瘡、 和多發性硬化症（MS);眼疾，包括眼傷、眼疾、眼睛病變 、青光眼、視網膜病變、和黃斑部退化；呼吸道疾病，包 括呼吸道感染、慢性喉炎、氣喘、與胃食道逆流有關的氣 喘、和肺病；偏頭痛；自閉症；腿不寧症候群（RLS);妥 瑞症；排尿障礙：下泌尿道的神經肌肉性失常；和對類鴉 片的耐藥性’該醫藥組成物包括治療有效量之如申請專利 範圍第1項之化合物。 1 8 ·如申請專利範圍第1 7項之醫藥組成物，其中該狀 況係選自：疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、觸感痛、痛覺過 敏、內臟疼痛、幻痛、手術後疼痛、神經病性疼痛；末梢 神經病變，包括例如由痛覺、炎症、局部缺血、病毒感染 -207- 201109016 (Η Z V)、倉IJ傷和其他機械性神經損傷所弓I起的末梢神經病 變；癌症；糖尿病；HIV感染；肌纖維痛；三叉神經痛； 發炎性腸道疾病（IBD);剌激性腸症候群（IBS);關節炎， 包括風濕性關節炎、骨關節炎（退化性關節炎）、多發，性@ 化症（MS)和痛風（代謝性關節炎）。 1 9 如申請專利範圍第1至1 1項中任一項之化合物，其 係用於治療或預防麩胺酸能神經傳導的NMDA興奮毒，性％ 官能障礙。 20.—種合成選自式IA’化合物之方法，
    其中 R1表不氫、鹵素、硝基、醯基胺基、三氟甲基' 迅 I 1 ·( 院基、Cm烷氧基、羥基-Cm烷基、或Cl_6烷氧基％ —院 基； R2表示氫、鹵素、硝基、三氟甲基、Cl_6烷基、或Ci ( 烷氧基； R3表示鹵素、硝基、三氟甲基、或Cl-6烷基； R4表示氫' CONH2、Ch6烷基、c3.6烯基、c3.6炔基、 羥基-Ch烷基 '羧基-Cm烷基' 烷氧基_Cl 6烷基胺 甲醯基-c, —6烷基、芳基、雜芳基、環-C3 12烷基、環_c -208 - 201109016 烷基-Ci-6烷基、芳基-Cw烷基、雜芳基-Cw烷基、環-c3_12 烷氧基-c^6烷基、芳基氧基-Cm烷基、雜芳基氧基-Ci-6烷 基、芳基-Cu烷氧基6烷基、雜芳基-Cu烷氧基-Cm 烷基、芳基胺基-Cm烷基、雜芳基胺基-C^6烷基、環-C3_12 烷基·胺基-Cm烷基、Cu烷基胺基羰基-Cm烷基、環-C3-12 烷基胺基羰基-Cm烷基、芳基胺基羰基-Cm烷基、雜芳基 胺基羰基-Cw烷基、羧基-C!.6烷基胺基-Cm烷基、醯基胺 基-C^烷基、芳基磺醯基胺基-Cm烷基、山.6烷基磺醯基 胺基-Cu烷基、環-C3.12烷基-Cu烷基胺基羰基-Cu烷基 、芳基-Cm烷基胺基羰基-Cm烷基、雜芳基-Cw烷基胺基 羰基-Ci_6烷基、羥基-Cu烷基胺基羰基-Cu烷基、二-烷基）胺基羰基-C^烷基、芳基（(^_6烷基）胺基羰基-Cu烷基、或雜芳基（Cm烷基）胺基羰基-Cm烷基；且 R5表示氫； 及其光學異構物、多形體、類似物、衍生物、前藥、和藥 學上可接受之酸和鹼加成鹽及水合物和溶劑化物； 該方法包括使式II化合物：
    與2-(三苯基亞膦基）-琥珀酸二乙酯在適當溶劑（例如苯）中 反應以產生式III化合物： -209- 201109016 R1
    該式111化合物用濃酸（例如濃硫酸）處理以產生式J v化合物 R1 OH
    OH 該式IV化合物用適當的試劑或試劑之組合物（例如亞硫醯 氯/甲醇）處理以產生式V之酯： R1 OH
    R 其中R表示Cu烷基或芳基Cu烷基（例如Me、Et、t-Bu、 PMB)，該式V化合物與式VI化合物： X
    OAlk
    其中X表示氯、溴、或碘，且Aik表示Ci-6院基’在極性溶 劑（例如乙腈、DMF、DMSO、或NMP)中於鹼（例如碳酸鈉 或碳酸鉀）存在下，和隨意地在相轉移觸媒（例如TB A存 在下反應以產生式VII化合物： -210- 201109016
    使該式VII化合物處於適當的水解條件（例如TFA/CH2C12或 LiOH/THF-HaO)以產生式IA，化合物，若想要，其可被轉換 成光學異構物、多形體、類似物、衍生物、前藥、藥學上 可接受之鹽、水合物或溶劑化物。 21.—種合成選自式ΙΑ，，化合物之方法，
    其中 R1表示氫、鹵素、硝基、醯基胺基、三氟甲基、Ci 6 院基、C!_6烷氧基、羥基_Cl_6烷基、或Cl_6烷氧基_Ci 6烷 基； R2表示氫、鹵素 '硝基、三氟甲基、Cl6烷基、或Ci6 烷氧基； R3表示鹵素、硝基、三氟甲基、或Cl_6烷基： R4表示C〇NH2、Cl 6烷基、C3 6嫌基' C3 6炔基羥 基-Cm烷基、羧基-Ch烷基、Cl_6烷氧基_Ci 6烷基、胺甲 藤基- C!·6院基、方基、雜芳基、環- Cm院基、環- c;.η垸 基-Cm烷基、芳基-Cm烷基、雜芳基-Cl 6烷基、環_Cm -211 - 201109016 烷氧基-Cm烷基、芳基氧基-Cm烷基、雜芳基氧基-Cm烷 基、芳基-Cu烷氧基-Cu烷基、雜芳基-Cu烷氧基-Ch 烷基、芳基胺基-Cm烷基、雜芳基胺基-C^.6烷基、環-C3_12 烷基-胺基-C!-6烷基、C,.6烷基胺基羰基-Cw烷基、環-c3-12 烷基胺基羰基-Cm烷基、芳基胺基羰基-Cm烷基、雜芳基 胺基羰基-Cm烷基、羧基-Ch6烷基胺基-Cm烷基、醯基胺 基-Cm烷基、芳基磺醯基胺基-Cw烷基、Cu烷基磺醯基 胺基-Cm烷基、環-C3.12烷基-(^.6烷基胺基羰基-Cu烷基 、芳基-Cu烷基胺基羰基-Cm烷基、雜芳基-Cu烷基胺基 羰基-Cu烷基、羥基-Cu烷基胺基羰基-Cu烷基、二· (Cw烷基）胺基羰基-Ci.6烷基 '芳基（Cm烷基）胺基羰基-<^_6烷基、或雜芳基（Cm烷基）胺基羰基-C,_6烷基；且 R5表不Ci-6院基； 及其光學異構物、多形體、類似物、衍生物、前藥、和藥 學上可接受之酸和鹼加成鹽及水合物和溶劑化物； 該方法包括使式11化合物：
    與2-(三苯基亞膦基）-琥珀酸二乙酯在適當溶劑（例如苯）中 反應以產生式ΠΙ化合物：
    -212- III 201109016 該式III化合物用濃酸（例如濃硫酸）處理以產生式IV化合物 R1 OH
    OH 該式IV化合物用適當的試劑或試劑之組合物（例如亞硫醯 氯/甲醇）處理以產生式V之酯： R1 OH
    0、 R 其中R表示Cu烷基或芳基Ci-6烷基（例如Me、Et、t-Bu、 PMB)，該式V化合物與式VI化合物： Λτ OAlk Ο VI 其中X表不氯、溴、或碘’且Aik表示Cu烷基，在極性溶 劑（例如乙腈、DMF、DMSO、或NMP)中於鹼（例如碳酸鈉 或酸鉀）存在下’和隨意地在相轉移觸媒（例如TBAI)存 在下反應以產生式VII化合物：
    該式vii化合物與式νπι化合物： -213- 201109016 R—X VIII 在適當溶劑（例如THF或DMF)中於鹼（例如LDA或NaH)存在 下反應以產生式IX化合物：
    使該式IX化合物處於適當的水解條件（例如TFA/CH2C12或 LiOH/THF-HaO)以產生式IA’’化合物，若想要，其可被轉 換成光學異構物、多形體、類似物、衍生物、前藥、藥學 上可接受之鹽、水合物或溶劑化物。 22.—種合成選自式IB化合物之方法，
    其中 R1表示氫、鹵素、硝基、醯基胺基、三氟甲基、Cl_( 烷基、Cu烷氧基、羥基-Cm烷基、或Cl_6烷氧基-(^^烷 基； R2表示氫、鹵素、硝基、三氟甲基、Cm烷基、或Cl 烷氧基； R3表示鹵素、硝塞、三氟甲基 '或Cu烷基； -214- 201109016 R4表示氫、CONH2、C^-6烷基、c3_6烯基、c3.6炔基、 經基-C】-6烷基、羧基_Cl6烷基、Cl6烷氧基_Cl6烷基、胺 甲醯基-C,-6烷基、芳基、雜芳基、環_c3 12烷基、環_C312 院基-C,·6烷基、芳基·Cl 6烷基、雜芳基-Cl 6烷基、環_c3 12 院氧基-C,·6院基、芳基氧基_Cl6烷基、雜芳基氧基_Cl6烷 基、芳基-c^6烷氧基_Cl_6烷基、雜芳基-Cl_6烷氧基_Ci6 院基、芳基胺基-Ch烷基 '雜芳基胺基_Cl 6烷基、環_C312 院基-胺基-c^6院基、Cl 6烷基胺基羰基_Cl 6烷基、環_c3 12 院基胺基鐵基-Cw烷基、芳基胺基羰基_Cl_6烷基、雜芳基 胺基羯基-Ci_6烷基、羧基_Cl6烷基胺基_Cl6烷基、醯基胺 基-C,-6垸基、芳基磺醯基胺基_Cl 6烷基、Cl 6烷基磺醯基 胺基-Cm院基 '環-C3.I2烷基-Cl.6烷基胺基羰基-Cl_6烷基 、芳基-Ci-6院基胺基羰基_Cl6烷基、雜芳基-(^^烷基胺基 鑛基-Ch院基、經基_Ci6烷基胺基羰基_Cl6烷基、二-(c,_6院基）胺基羯基-Cl 6烷基 '芳基（Cl 6烷基）胺基羰基-Ci.6烷基、或雜芳基（Cl_6烷基）胺基羰基_Cl.6烷基； R5表示氫或Cu烷基； R7和R8可相同或不同且各自獨立地表示氫、Cl_6烷基 、C3_6烯基、C3.6快基、Cl_6烷基胺基、芳基胺基、二（Ch 烷基）胺基、芳基（(^.6烷基）胺基、Cl.6烷氧基羰基、C!_6烷 基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、C^6烷基胺基羰 基、環-C3.12烷基胺基羰基、芳基胺基羰基、雜芳基胺基 羰基、二-(Cu烷基）胺基羰基、芳基（Cm烷基）胺基羰基 、雜芳基（Cw烷基）胺基羰基、羥基-C^6烷基、羥基（芳基 -215- 201109016 )-(：丨-6烷基、羧基-C丨-6烷基、C丨_6烷氧基羰基-C丨-6烷基、 羧基（芳基ICu烷基、羧基（芳基-(^_6烷基hCu烷基、Cj.6 烷氧基-C^.6烷基、胺甲醯基-Cm烷基、芳基、雜芳基、 環- C3-I2院基、環-C3-12院基-C!-6院基、方基-C!-6院基、雜 芳基-Ci.6烷基、芳基-環-c3_12烷基、雜芳基-環-Cm烷基 、環-C3.12烷氧基-Ci-6烷基、芳基氧基-Ci-6烷基、雜芳基 氧基-C!-6院基、芳基-Ci-6院氧基-Ci-6院基、雜方基-Cl-6 烷氧基-C^.6烷基、芳基胺基-Cm烷基、雜芳基胺基-Cm烷 基、環-〇3.12院基-胺基_。1.6院基、〔1.6院基胺基幾基_〇1-6 院基、環-C3-I2院基胺基鎖基_Ci_6院基、芳基胺基鑛基-Ci-6 烷基、雜芳基胺基羰基-Cu烷基、羧基-Ci.6烷基胺基-Cm 烷基、醯基胺基-Ci.6烷基、Cu烷基磺醯基胺基-Cu烷基 、芳基磺醯基胺基-Ci.6烷基、環-c3-12烷基-Ci.6烷基胺基 羰基-CL6烷基、芳基-(^-6烷基胺基羰基-Cu烷基、雜芳 基-Cu烷基胺基羰基-Cm烷基、羥基-Ci.6烷基胺基羰基-Cu烷基、二-(Cu烷基）胺基羰基-Ci.6烷基、芳基（Ci.6烷 基）胺基羰基-c^6烷基、或雜芳基（C:_6烷基）胺基羰基-Cm 烷基； 或R7和R8—起表示- (CH2)n-，其中n爲3、4、5或6; 或R7和R8—起與其所連接之氮原子表示可爲飽和或不飽和 之4-、5-、6-或7-員環’其中’該環除了該氮原子之外還 可包括選自硫、氧和氮之額外雜原子，和/或可與選自下 列之芳族或雜芳族環稠合：苯基、呋喃基、噻吩基、卩比略 基、嗎唑基、異Df哗基、噻哗基、咪哇基、耻哗基、D写二 -216- 201109016 唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡哄基、嗒 哄基，且其中該環可隨意地經一或多個選自下列之取代基 取代：鹵素、羥基、硝基、醯基胺基、三氟甲基、烷 基、Cl.6院氧基、經基-Cl.6院基、Cl.6院氧基- Ci-6垸基、 COOH、CONH2、Cu烷氧基羯基、C,.6垸基胺基羰基、芳 基胺基羰基 '雜芳基胺基羰基、二-(0^6烷基）胺基羰基、 殘基-。1.6院基、（^1-6院氧基親基-(1!1_6院基、胺甲酿基-〇1.6 烷基、環-c3.12烷基、芳基、雜芳基、芳基-Cu烷基、和 雜方基- Cl.6院基； 或R4和R7—起與其所連接之碳和氮原子表示5-或6-員環， 其中該環可隨意地經一或多個選自下列之取代基取代： C!-6烷基、芳基、雜芳基、COOH、Cm烷氧基羰基 '和 conh2; 及其光學異構物、多形體、類似物、衍生物、前藥、和藥 學上可接受之酸和鹼加成鹽及水合物和溶劑化物； 該方法包括使式X化合物：
    X 〇 其中R表示Ci-6烷基或芳基Ci-6烷基（例如Me、Et、t-Bu、 PMB)，與式XI化合物： H-N 在適當溶劑（例如DMF)中於縮合劑（例如EDC1或HOBT)存在 -217- 201109016 下反應以產生式XII化合物：
    使該式XII化合物處於適當的水解條件（例如TFA/CH2C12或 Li〇H/THF-H2〇)以產生式⑺化合物，若想要，其可被轉換 成光學異構物、多形體、類似物、衍生物、前藥、藥學上 可接受之鹽、水合物或溶劑化物。 23·—種合成選自式IB化合物之方法，
    其中 、醯基胺基、 -6院基、或C 二氟甲基、Cm h烷氧基-Cl_6烷 R1表示氫、鹵素、硝基 烷基、c,.6烷氧基、羥基-C 基； Cl-6院基、或Ci-6 R2表示氫、鹵素、硝基、三氟甲基 烷氧基； 或Cl_6烷基； C3-6稀基、C3-6炔基、 5院氧基-(^_6烷基、胺 R3表示鹵素、硝基、三氟甲基、 R4表示氫、CONH2、C,-6烷基、 經基- Ci-6院基、殘基院基、Ci_ -218- 201109016 甲醯基-Ci-6烷基、芳基、雜芳基、環-c3-12烷基、環-c3-12 烷基-Ci-6烷基 '芳基-Cm烷基、雜芳基-Cw烷基、環-C3-12 烷氧基-C^6烷基、芳基氧基-Cm烷基、雜芳基氧基-Cm烷 基、芳基-Cm烷氧基-(^.6烷基、雜芳基-Cu烷氧基-Cm 烷基、芳基胺基-(：1，6烷基、雜芳基胺基-(：1.6烷基、環-〇：3-12 烷基-胺基-Cm烷基' Cu烷基胺基羰基-Cm烷基、環-C3-12 烷基胺基羰基-C^烷基、芳基胺基羰基-(^_6烷基、雜芳基 胺基羰基-(^_6烷基、羧基-(^.6烷基胺基-Cm烷基、醯基胺 基-Cm烷基、芳基磺醯基胺基-Cw烷基、C!_6烷基磺醯基 胺基-C^6烷基、環-C3_12烷基-Ci.6烷基胺基羰基-Cb6烷基 、芳基-c^6烷基胺基羰基-Cw烷基、雜芳基-Ci.6烷基胺基 羰基-Cu烷基、羥基-Cu烷基胺基羰基-Cu烷基、二-(Cm烷基）胺基羰基-Cm烷基、芳基（(^-6烷基）胺基羰基-Cu烷基、或雜芳基（Cr6烷基）胺基羰基-Cm烷基； R5表示氫或烷基； R7和R8可相同或不同且各自獨立地表示氫、Cu烷基 、C3-6烯基、C3.6炔基、Cu烷基胺基、芳基胺基、二（C,-6 烷基）胺基、芳基（Ci_6烷基）胺基、Cm烷氧基羰基、Cm烷 基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、（3^6烷基胺基羰 基、環-c3_12烷基胺基羰基、芳基胺基羰基、雜芳基胺基 羰基、二-(Cu烷基）胺基羰基、芳基（Ci.6烷基）胺基羰基 、雜芳基（Ci.6烷基）胺基羰基、羥基-Ci.6烷基、羥基（芳基 ICu烷基、羧基-Cu烷基、Cu烷氧基羰基-Cu烷基、 羧基（芳基烷基、羧基（芳基-(^_6烷基）-Ci-6烷基、Ci-6 -219- 201109016 院氧基-Ci-6院基、胺甲釀基-Ci-6院基、方基、雑方基、 環- C3_12院基、環- C3_12院基-Ci-6院基、方基-Cl-6院基、雜 芳基-<^.6烷基、芳基-環-c3-12烷基、雜芳基-環-C3.12烷基 、環-C3.l2烷氧基-(^-6烷基、芳基氧基-Cu烷基、雜芳基 氧基-C^.6烷基、芳基-Cm烷氧基-Cw烷基、雜芳基-Ch 烷氧基-Cm烷基 '芳基胺基-Cw烷基、雜芳基胺基-Cm烷 基、環-c3_12烷基-胺基-Cw烷基、c^6烷基胺基羰基-c^6 院基、環-C3-I2院基胺基羯基-C|.6院基、方基0女基羯基-Cl-6 烷基、雜芳基胺基羰基-Ch6烷基、羧基-Cm烷基胺基-Cm 烷基、醯基胺基-Cm烷基、Cu烷基磺醯基胺基-Cm烷基 、芳基磺醯基胺基-C^烷基、環-C3_12烷基-Ci-6烷基胺基 羰基-C^烷基、芳基-C^烷基胺基羰基-Cu烷基、雜芳 基-Cm烷基胺基羰基-Cu烷基、羥基-Ci.6烷基胺基羰基-Ci-6烷基、二-(Cu烷基）胺基羰基-Ci.6烷基、芳基（Ci-6烷 基）胺基羰基-Cm烷基、或雜芳基（<^_6烷基）胺基羰基-Ch 烷基； 或R7和R8 —起表示- (CH2)n-，其中η爲3、4、5或6; 或R7和R8—起與其所連接之氮原子表示可爲飽和或不飽和 之4-、5-、6-或7-員環’其中’該環除了該氮原子之外還 可包括選自硫、氧和氮之額外雜原子，和/或可與選自下 列之芳族或雜芳族環稠合：苯基、呋喃基、噻吩基、卩比略 基、吗哗基、異哗基、噻嗤基、咪哩基、啦哩基、D号二 唑基、噻二唑基 '四唑基、吡啶基、喀啶基、吡哄基、塔 明1基’且其中該環可隨意地經一或多個選自下列之取代基 -220- 201109016 取代：鹵素、羥基、硝基、醯基胺基、三氟甲基、（^_6烷 基、Ch烷氧基、羥基-Cu烷基、Cm烷氧基-Cu烷基、 COOH、CONH2、Cm烷氧基羰基、Ch烷基胺基羰基、芳 基胺基羰基、雜芳基胺基羰基、二-((:,-6烷基）胺基羰基、 羧基-Cu烷基、Cu烷氧基羰基-C^6烷基、胺甲醯基-Cm 烷基、環-C3.12烷基、芳基、雜芳基、芳基-Cu烷基、和 雜芳基- Cl.6院基； 或R4和R7—起與其所連接之碳和氮原子表示5-或6-員環， 其中該環可隨意地經一或多個選自下列之取代基取代： Cu烷基、芳基、雜芳基、COOH、和CONH2; 及其光學異構物、多形體、類似物、衍生物、前藥、和藥 學上可接受之酸和鹼加成鹽及水合物和溶劑化物； 該方法包括使式X化合物：
    X 〇 其中R表示Cl.6院基或芳基C1_6院基（例如Me、Et、t-Bu、 PMB)，與亞硫醯氯反應以產生式xhi化合物·· 1^4 p5
    XIII 0 該式XIII化合物與式XI化合物 -221 - 201109016 Η—N 在適當溶劑（例如CH2C12)中於鹼（例如三乙胺）存在下反應 以產生式XII化合物：
    XII 0 使該式XII化合物處於適當的水解條件（例如TFA/CH2Cl2或 LiOH/THF-lO)以產生式…化合物，若想要，其可被轉換 成光學異構物、多形體、類似物、衍生物、前藥、藥學上 可接受之鹽' 水合物或溶劑化物。 ， 24_ —種合成選自式IB化合物之方法，
    R1表示氫、鹵素 '硝基、醯基胺基、三氟甲基、Ci 烷基、Cm烷氧基、羥基-Cl_0烷基、或Ci 6烷氧基{Μ烷
    R2表示氫、鹵素、 烷氧基； -222- 201109016 R3表示幽素 '硝基、三氟甲基、或C,-6烷基： R4表示氫、CONH2、Cu烷基、C3.6烯基、C3-6炔基、 羥基-Cm烷基、羧基_Cl_6烷基、Cl.6烷氧基_Cl_6烷基、胺 甲醯基-Ci-6烷基、芳基、雜芳基、環_c3_12烷基、環-c3_12 烷基-Cm烷基、芳基-Cl_6烷基、雜芳基-Ci.6烷基、環-c3-12 烷氧基-Cm烷基、芳基氧基_Cl_6烷基、雜芳基氧基_Cl_6烷 基、方基_Cl-6垸氧基-C!-6垸基、雜芳基-Ci-6院氧基_Ci-6 烷基、芳基胺基-Ci.6烷基、雜芳基胺基_Cl.6烷基、環-c3.12 院基-fee基-Ci-6院基、Ci_6垸基胺基裁基- Ci-6院基、環- C3-12 烷基胺基羰基-c^6烷基、芳基胺基羰基_Cl_6烷基、雜芳基 胺基羰基-Cw烷基、羧基_Cl_6烷基胺基_Cl.6烷基、醯基胺 基-Ci-6烷基、芳基磺醯基胺基_Cl.6烷基、Cl.6烷基磺醯基 胺基-Ci.6烷基、環-c3.12烷基-Cm烷基胺基羰基-Cu烷基 、芳基-Cm烷基胺基羰基_Cl_6烷基、雜芳基_Cl.6烷基胺基 ^基-Ci_6焼基、經基-Ci-6院基胺基擬基-Ci-6院基、—--(Ch6烷基）胺基羰基-Cl_6烷基、芳基（Cl_6烷基）胺基羰基-◦I·6丨兀基、或雑方基（Ci_6院基）胺基鑛基-Ci-6院基， R5表示氫或Cu烷基： R7和R8可相同或不同且各自獨立地表示氫、（^_6烷基 、C3.6烯基、C3-6炔基、C|_6烷基胺基、芳基胺基、二（Cm 烷基）胺基、芳基（<^-6烷基）胺基、Cl.6烷氧基羰基、C^6烷 基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、CL6烷基胺基羰 基、環2烷基胺基羰基、芳基胺基羰基、雜芳基胺基 羰基、二-(CL6烷基）胺基羰基、芳基（Cm烷基）胺基羰基 -223- 201109016 、雜芳基（Cm烷基）胺基羰基、羥基-Cm烷基、羥基（芳基 )-Ci.6院基、殘基- Ci-6垸基、（^1.6垸氧基鑛基-匚1-6院基、 羧基（芳基烷基、羧基（芳基-Cu6烷基）-Cu烷基、C^6 烷氧基-Cm烷基、胺甲醯基-Cm烷基、芳基、雜芳基、 環-C3-12烷基、環-C3.12烷基-Cm烷基、芳基-(^_6烷基、雜 芳基-Cu烷基、芳基-環-C3.12烷基、雜芳基-環-C3.12烷基 、環-C3-12烷氧基-Cu烷基、芳基氧基-Cu烷基、雜芳基 氧基-Cu烷基、芳基-Cm烷氧基-Cw烷基、雜芳基-Cm 烷氧基-Cw烷基、芳基胺基-Cu烷基、雜芳基胺基-Cu烷 基、環-C3_12烷基-胺基-Cu烷基、Cw烷基胺基羰基-Cm 烷基、環-C3.12烷基胺基羰基-Cm烷基、芳基胺基羰基-Cm 院基、雜方基胺基類基-〔1-6院基、殘基-(^1-6院基胺基_€1.6 烷基、醯基胺基-Cu烷基、Cu烷基磺醯基胺基-Cu烷基 、芳基礦酸基胺基-Ci-6院基、環- C3.12院基- Ci-6院基胺基 羰基-Cu烷基、芳基-Cu烷基胺基羰基-Cu烷基、雜芳 基-Cu烷基胺基羰基-Ci.6烷基、羥基-Ci-6烷基胺基羰基-Cu烷基、二-(Cu烷基）胺基羰基-(^.6烷基、芳基（Ci.6烷 基）胺基羰基-Ch6烷基、或雜芳基（Cm烷基）胺基羰基-C,-6 院基： 或R7和R8 —起表示- (CH2)n-，其中η爲3、4、5或6 ; 或R7和R8—起與其所連接之氮原子表示可爲飽和或不飽和 之4-、5-、6-或7-員環，其中，該環除了該氮原子之外還 可包括選自硫、氧和氮之額外雜原子，和/或可與選自下 列之芳族或雜芳族環稠合：苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯 -224- 201109016 基、噚唑基、異噚唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、嘴二 唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡哄基、嗜 哄基，且其中該環可隨意地經一或多個選自下列之取代基 取代：鹵素、羥基、硝基、醯基胺基、三氟甲基、cl6燒 基、Ci.6烷氧基、羥基-C,，6烷基、C,.6烷氧基-Ci.6烷基、 COOH、CONH2、C! —6烷氧基羰基、C]-6烷基胺基羰基、芳 基胺基羰基、雜芳基胺基羰基、二烷基）胺基羰基、 竣基- Ci-6院基、Ci-6院氧基幾基- Ci-6院基、胺甲酿基6 烷基、環-Cn2烷基、芳基、雜芳基、芳基-Cl-6烷基、和 雜方基- C!-6院基； 或R4和R7—起與其所連接之碳和氮原子表示5_或6-員環， 其中該環可隨意地經一或多個選自下列之取代基取代： Ci-6院基、方基、雜芳基、COOH、Ci-6院氧基羰基、和 conh2; 及其光學異構物、多形體、類似物、衍生物、前藥、和藥 學上可接受之酸和鹼加成鹽及水合物和溶劑化物； 該方法包括使式XIV化合物：
    XIV 其中X表示氯或溴，與式XI化合物： XI H-hT 在適當溶劑或溶劑系統（例如乙酸乙酯/水）中於鹼（例如碳 酸紳）存在下反應以產生式XV化合物： -225- 201109016
    ο XV 該式XV化合物與式XVI化合物： R1 ΟΗ
    其中R表示Cm烷基或芳基Cm烷基（例如Me、Et、t-Bu、 PMB)，在極性溶劑（例如乙腈、DMF、DMSO、或NMP)中 於鹼（例如碳酸鈉或碳酸鉀）存在下，和隨意地在相轉移觸 媒（例如TBAI)存在下反應以產生式XII化合物：
    使該式XII化合物處於適當的水解條件（例如TFA/CH2C12或 LiOH/THF-HaO)以產生式IB化合物，若想要，其可被轉換 成光學異構物、多形體、類似物、衍生物、前藥、藥學上 可接受之鹽、水合物或溶劑化物。 226- 201109016 四、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明：無 S -3- 201109016 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：
    -4-
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