TW201107309A - Indole derivatives, or the pharmaceutically acceptable salts - Google Patents

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TW201107309A
TW201107309A TW099124286A TW99124286A TW201107309A TW 201107309 A TW201107309 A TW 201107309A TW 099124286 A TW099124286 A TW 099124286A TW 99124286 A TW99124286 A TW 99124286A TW 201107309 A TW201107309 A TW 201107309A
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TW
Taiwan
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ppm
nmr
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cdci3
compound
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TW099124286A
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Tatsuhiro Kondo
Atsushi Kondo
Kazuya Tatani
Naohiro Kawamura
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Kissei Pharmaceutical
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Description

201107309 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於可用於作 〇£1 „ 邛馮邊头之具有受體拮抗作 、木付生物或其藥理學上A # 物及其醫藥用途。4 4之鹽、含有其之醫藥組成 【先前技術] οΓΤ=7 ·輪會嶋，下料路功能障礙 陣職者數正物f加中。LUTD為蓄尿障礙與排尿 P早礙的總稱，由LUTTi π々 所啦病的症狀為下部尿路症狀 (S)。作為咖之—種，有如過動膀胱症候群(0ABs)。 =:=稱為過動膀胱(〇AB)。不論哪一種，均屬於定 義為以心、追尿意感為必要、注你夕, ^ p„ .s p 症狀之症候群，通常伴隨有頻尿 與仪間頻尿。但急迫性尿 ΛΛ ^ 失不並非必要。」的疾病。OABs 此4症狀，將對卫作、日常生活、精神活動等生活 成阻礙’使生活品質购降低。目前，作為0ABs 之治療樂，以抗膽验藥為第一選擇藥。然而，抗膽验藥除了 必須充分注意到π渴或殘尿般之抗蕈切仙錢用之 外，亦不一定對所有患者有效(例如參照非專利文獻υ。在 此種狀況下，期待能開發出與抗膽驗藥不同機制的治療藥 (例如參照非專利文獻1)。 近年來，LUTS、尤其是0ABs +，尿道上皮的角色正受 到矚目。LUTS中，已知尿道上皮細胞鱗出各種化學傳達 099124286 4 201107309 物質’經由膀耽感覺神經末稱之受體，引起排尿反射。其中， 化學傳達物質之一的前列腺素祕叫)係藉由與尿道上皮 中之傳入性神經(尤其是c纖維)之前列腺素受體1(阳受體) 、结合而使排尿反射充進。又，PGE2係藉由與存在於膀胱平 滑肌之EPi受體結合而使膀胱收縮。實際上已報告有EP1 受體拮抗藥亦抑制P GE2所造成的排尿反射亢進及傳入性神 經活動宄進之任-者(例如參照非專利文獻2及非專利文獻 • 3)。因此，教不了 PGE2經由EIJl受體而與膀胱平滑肌之收 縮及膀胱感覺神經之亢進有關。再者，亦報告有ΕΙ>ι受體拮 抗藥不使殘尿量增加，並使膀胱容量增加（例如參照非專利 文獻4)。 作為PGE2之受體，除了 EPi之外，共存在有Ep2、Ep3 及EP4之4種亞型。EPl受體係除了膀胱及尿道上皮以外， 亦存在於肺、骨骼肌及腎集尿管等中（例如參照非專利文獻 φ 2)。因此，期待藉由改變pge2受體亞型之選择性、藥物之 才示的器B或的組織’可開發出對所需疾病的治療藥。 作為古典之補體路徑抑制藥’已揭示有一般式(A)所示的 化合物(例如參照專利文獻1)。 [化1]
099124286 201107309 (式中’ R、R”獨立表示氫原子或低級烧基。） 然而’完全未有任何關於此等化合物具有前列腺素EPl 文體拮抗作用的記載或教示。 作為具有EPl受體拮抗作用的吲哚衍生物，揭示有化學構 泣式（B)所示之化合物及其衍生物(例如參照非專利文獻5)。 [化2]
然而’此等化合物在取代基位置、種類等化學構造式上與 本發明化合物相異。 專利文獻1 :美國專利4510158號 非專利文獻1 :關成人「曰本藥理學雜誌」，2007年，129 卷，P.368-373 非專利文獻 2 : Xiaojun Wang, et al·，「Biomedical Research」，2008 年，29 卷，p.105-111 非專利文獻 3 : Masahito Kawatani，「PAIN RESEARCH」， 2004 年，19 卷，p.185-190 非專利文獻4:前川正信，「日本排尿機能學會雜誌」，2008 年，19 卷，p.169 非專利文獻 5 : Adrian Hall，et al·，「Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters」，2008 年，p.2684-2690 099124286 6 201107309 【發明内容】 (發明所欲解決之問題） 本發明係以提供具有EPi受體拮抗作用之化合物、或其藥 理學上容許之鹽、含有其之醫藥組成物及其醫藥用途為課 題。 (解決問題之手段） 本發明者等人為了發現具有EP1受體拮抗作用之化合物 φ 而潛心研究。結果發現，本發明之化合物（I)或其藥理學上容 許之鹽具有強力之EPi受體拮抗作用，遂完成本發明。 亦即，用於解決上述課題的手段如下。 [1]一種化合物或其藥理學上容許之鹽，係以一般式（I)所示； [化3]
[式中，A為選自以下a)〜h)所組成群的基： [化4] a) b) ^ d) …介、及 W1及W2之一者為氮原子，另一者為=CH-或氮原子； 099124286 7 201107309 w3為氧原子或硫原子； W為=CH-或氮原子； X為虱原子或鹵原子； γ為Q_6伸烷基或鹵Ci_6伸烷基； rn為氫原子或Cl_6烷基； 為氫料、芳烧基； R為選自以下i)〜所組成群的基： i) 分枝鏈之C3 6烷基； j) C3-6環院基； k) 非取代或環被從以下所組成群獨立騎之卜5個基所 取代的苯基._原子、Cl 6燒基、_ Cl·旧基、絲Ci-6炫 基、Cu烷氧基及氰基； l) 非取代或環被從以下所組成群獨立選擇之丨〜4個基所取 代的6員環之芳香族雜環基：_原子、Ci6烷基、鹵烷 基、羥基Cue烷基、^“烷氧基及氰基；及 m) 非取代或環被從以下所組成群獨立選擇之1〜3個基所 取代的5員環之芳香族雜環基：鹵原子、Ci 6烷基、鹵 院基、經基Cw烷基、Cm烷氧基及氰基； R3為鹵原子、Cy烷基、鹵Cm烷基、羥基C!_6烷基、Cy烷氧 基、鹵Cy烷氧基、Cw烷基魏(sulfanyl)基、CU6烷基亞磺醯基、 Q_6烷基磺酿(sulfonyi)基、ο—6環烷基、氰基、胺基或硝基； R4為氫原子、鹵原子、Cw烷基或Cw烷氧基； 099124286 8 201107309 R5為氫原子、鹵原子、Cl.6烧基或Ci6烧氧基。] [2] 如[1]之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，a 以下a)〜d)所組成群的基： ' [化5] 、b)令…)☆ & d)f φ 以下a)〜c)所組成群的基： ’”、選 [化6]
[3] 如[2]之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，a W1為氮原子； W2 為=CH_ ; X為氮原子。
[4]如[3]之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中 以下a)〜c)所組成群的基： a) 分枝鏈之C3_6烷基； b) 笨基；及 鹵C, c)5員環之芳香族雜環基或6員環之芳香族雜環武. R3為ii原子、Cw烷基、鹵CK6烷基、ci 6燒氧義 烷氧基或氰基； R4為氮原子； 099124286 9 201107309 R5為氫原子。 [5] 如[4]之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，R1為氫原子。 [6] 如[5]之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，Y為亞曱 基，RN為氫原子。 [7] 如[6]之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，R2為苯基、 5員環之芳香族雜環基或6員環之芳香族雜環基。 [8] 如[7]之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，R3為鹵原 子或Cw烷氧基。 鲁 [9] 如[6]之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，R2為異丙 基、異丁基、第二丁基或第三丁基。 [10] 如[9]之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，R3為鹵 原子或烷氧基。 [11] 如[2]之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，A為以下 式所示之基： [化 7] ·
[12] 如[11]之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，R1為氫原子。 [13] 如[3]之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，R2為選 自以下a)〜d)所組成群的基： [化8] 099124286 10 201107309
W5為氮原子或-CR9e=; R6a、R6b、r6c、R6d、R6e、R7a、R7b、r7c、R7d、R8a、R8b、 R8e、R9a、R9b及r%分別獨立為氫原子、鹵原子、Ci6烷基、 鹵Cw烷基、羥基CU6烷基、Cm烷氧基或氰基。 [14] 如[13]之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，R1為氫原子。 [15] —種醫藥組成物，其含有[1]〜[14]中任一項之化合物或 其藥理學上容許之鹽，作為有效成分。 [16] —種EPi受體拮抗藥，其含有[1]〜[14]中任一項之化合物 或其藥理學上容許之鹽，作為有效成分。 [17] —種下部尿路症狀之治療或預防藥，其含有[1]〜[14]中 任一項之化合物或其藥理學上容許之鹽，作為有效成分。 (發明效果） 本發明之化合物（I)或其藥理學上容許之鹽，例如在ΕΡ! 受體拮抗作用確認試驗中，顯示強力的EP!受體拮抗作用。 因此，本發明之化合物(I)或其藥理學上容許之鹽係根據EPi 受體拮抗作用，可用於作為下部尿路症狀(LUTS)、尤其是 過動膀胱症候群(OABs)等的治療藥或預防藥。 【實施方式】 說明本說明書中之用語。 099124286 11 201107309 「㈣子」係指氟原子、氯原子、演原子或韻子。較佳 為氟原子或氯原子。 「Q.6烧基」係指碳數卜6之可為分技的烧基。可舉例如 々甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、 第一丁基正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、卜甲基丁 基、2_甲基丁基、二甲基丙基、正己基、異己基等^ 中’較佳為甲基、乙基或丙基，更佳為甲基或乙基，再更佳 為曱基。;RN中較佳為曱基。 「分枝鏈之h絲」係指碳數3〜6之分枝鍵狀的院基。 可舉例如異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、異戊基、 新戊基、第三戊基、”基丁基、”基丁基、❻二甲基 丙基、1-乙基丙基、異己基等。較佳為異丙基、異丁基、第 -丁基、第三丁基或1·乙基丙基。更佳為異丙基、異丁基、 第一丁基或第二丁基。更佳為第三丁基。 「CY6燒氧基」係指碳數卜6之可為分枝的燒氧基。可舉 例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧 基第一丁氧基、第二丁氧基、戊氧基、己氧基等。r3中， 較佳為曱氧基及乙氧基，更佳為曱氧基。 「齒Cw烧基」係指經K5個之同種或異種之齒原子所取 代的Cm烷基。可舉例如單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、 2-氣乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、U_二氟乙基、j，二 氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2,5,5·五氣乙基、2,2,2_三氣乙 099124286 12 201107309 基、3-氟丙基、2-氟丙基、ι_氟丙基、3,3-二氟丙基、2,2_二 氟丙基、1，1-二氟丙基、氟丁基、卜氟戊基或氟己基等。 較佳為單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或2_氟乙基、2,2-二 氟乙基、1，1-二氟乙基、1，2-二氟乙基或2,2,2_三氟乙基。更 佳為單氟曱基、三氟曱基、2-氟乙基、1，1-二氟乙基、丨，2_ 一氟乙基或2,2,2-二氟乙基。再更佳為單氟曱基或三氟曱基。 「羥基Cw烷基」係指被羥基所取代之Ci_6烷基。可舉例 •如羥曱基、卜羥基乙基、1-羥基·1，1-二曱基曱基、2_羥基乙 基、2-羥基-2-甲基丙基、3-羥基丙基等。
Ci—6烧基疏基」係指以（q g烧基)所示之基。可舉例 如甲基巯基、乙基戤基、丙基巯基、丁基巯基、戊基巯基、 己基巯基等。 「C〗·6院基亞磺醯基」係指（Ci 6烷基)_s(=〇)_所示之基。 可舉例如甲基亞續酿基、乙基亞石黃酿基、丙基亞續醯基、丁 •基亞磺醯基、戊基亞磺醯基、己基亞磺醯基等。 「C^6烷基磺醯基」係指(Cl 6烷基)_；5〇2_所示之基。可舉例如曱 磺醯基、乙磺醯基、丙磺醯基、丁磺醯基、戊磺醯基、己磺醯基等。 「Cw環烷基」係指碳數3〜6個之單環性飽和脂環式烴 基。可舉例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。較佳為 環丙基或環戊基《更佳為環丙基。 「鹵Q_6烷氧基」係指被丨〜5個同種或異種之鹵原子所取 代的C】_6烷氧基。可舉例如單氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟 099124286 13 201107309 甲氧基、2-氯乙童I 五氣乙氧基， 1-氟丙氧基、33 -Γ減、3如氧基、2·ι丙氧基、 氧基、4·氟丁氧基、2,2·二氟㈣基、μ-二氣丙 氣甲氧基、二氟μ5；^=α6α氟己氧基等。較佳為單 翁m T氧基2·氟乙氧基、2,2-二 :Μ·-貺乙氧基、❻二氟乙氧基或2,2,2-三氟乙 产土。έ為單_氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基1 ，乙氧基、u-二氟乙氧基、α二氟乙氧基或2,2,2_三氣乙 氧基。再更佳為二氣甲氧基或三I甲氧基。 「Cw芳烧基」係指被芳基所取代之碳數w個的烷基。可 舉例如节基、苯乙基、μ苯基乙基、3_苯基丙基、4_苯基丁基等。 5或6貝環之方香族雜環基」係指於環内含有選自氧原 子、氮原子及硫原子之卜4個雜原子的5或6員環的基。可 舉例如η比唆基、喊咬基、°比讲基、。荅讲基、VI夫喃基、吼略基、 噻吩基、咪唑基、吡唑基、1,2,4·三唑基、異噻唑基、異〇号 σ坐基、°号唾基、售唾基、1，3，4-°号三σ坐基、1，2,4-u号三唾基等。 較佳為5員環之芳香族雜環基。更佳為2-呋喃基、3_D夫喃 基、2-噻吩基或3-噻吩基。更佳為3-呋喃基或3-噻吩基。 「5員環之芳香族雜環基」係指於環内含有選自氧原子、 氮原子及硫原子之1〜4個雜原子的5員環的基。可舉例如咬 喃基、各基、°塞吩基、咪β坐基、°比°坐基、1，2,4-三唾基、 099124286 14 201107309 異噻唑基、異崎唑基、哼唑基、噻唑基、1，3,4-崎三唑基、 1，2,4-哼三唑基等。較佳為2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基 或3-11 塞吩基。更佳為3-吱喃基或3-11 塞吩基。 「6員環之芳香族雜環基」係指於環内含有1〜4個氮原子 的6員環的基。可舉例如吼σ定基、。密σ定基、σ比β井基、σ荅。井基 等。較佳為吡啶基，更佳為3-吡啶基。 「〇^6伸烷基」係指碳數1〜6之2價的直鏈或分子鏈狀之 φ 飽和烴鏈。可舉例如-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-(CH2)3-、 -CH(CH3)CH2-' -CH2CH(CH3)-' -CH(CH2CH3)-' -C(CH3)2,, -(CH2)4- 、 -CH(CH3)-(CH2)2- 、 -(CH2)2-CH(CH3)-、 -CH(CH2CH3)-CH2-、-C(CH3)2CH2-、-CH2-C(CH3)2-、 -CH(CH3)-CH(CH3)·、-(CH2)5-、-CH(CH3)-(CH2)3-、 -C(CH3)2CH2CH2-、-(CH2)6-、-C(CH3)2(CH2)3-等。 「Cu伸烧基」係指碳數1〜5之2價的直鏈或分子鏈狀之 •飽和烴鏈。可舉例如-CH2-、-(CH2)2-、-CH(CH3)-、-(CH2)3、、 -CH2-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-(CH2)4-、-(CH2)5-等。 「鹵Ck伸烧基」係指Ci·6伸院基之氫原子被i〜4個鹵原 子所取代的基。作為用於取代氫原子的鹵原子，較佳為氣原 子或氯原子，更佳為氟原子。作為此種鹵C!·6伸烷基，可舉 例如-CHF-、-CF2-、CF2CH2-、CH2CF2-、CF2CF2-、_CC12-、 -CC12CH2-、CH2CC12-、CC12CC12-等。 以下更加詳細說明本發明。 099124286 15 201107309 在本發明之化合物（I)中存在1個以上之不對稱碳原子 時，本發明亦包括各個不對稱碳原子為R配置之化合物、S 配置之化合物及此等之任意組合的任一種化合物。又，此等 之消旋化合物、消旋混合物、單一之鏡像異構物、非鏡像異 構物混合物亦涵括於本發明範圍内。在本發明之化合物(I) 中存在幾何異性的情況，本發明亦包含其幾何異構物的任一 種。 本發明之化合物(I)，視需要可依常法作成其藥理學上容許 之鹽。作為此種鹽，可作成酸加成鹽或與驗的鹽。 作為此等酸加成鹽，可舉例如與鹽酸、氫漠酸、氫蛾酸、 硫酸、硝酸、磷酸等之礦酸的酸加成鹽，與曱酸、乙酸、三 氟乙酸、曱磺酸、苯磺酸、對曱苯磺酸、丙酸、擰檬酸、琥 珀酸、酒石酸、反丁烯二酸、丁酸、草酸、丙二酸、順丁烯 二酸、乳酸、蘋果酸、碳酸、麩醯胺酸、天冬醯胺酸等之有 機酸的酸加成鹽等。 作為與鹼之鹽，可舉例如與鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽等之 無機鹼的鹽，與哌啶、咮啉、吡咯啶、精胺酸、離胺酸等之 有機臉等的鹽。 再者，本發明之化合物(I)或其藥理學上容許之鹽中，亦包 括水合物或與醇等之作為醫藥品所容許之溶媒的溶媒合物。 本發明中所謂「EP!受體拮抗作用」係指阻礙前列腺素E2 (PGE2)對前列腺素E受體1(EP!受體)之結合的作用。 099124286 16 201107309 ΕΡι叉體拮抗作用係減少鈣朝細胞内的流入量，並降低或 抑制細胞内妈濃度。其結果，ΕΡι受體拮抗作用顯示平滑肌 疏緩及感覺神經刺激抑制等作用。尤其是ΕΡι受體拮抗作用 藥於膀胱、尿道上皮等進行作用，故可用於作為LUTS、其 中的OABs等之症狀的治療藥或預防藥。 另外，ΕΡ〗受體拮抗作用可藉由因pGE2而造成之阻礙朝 細胞内之鈣流入量的效力進行評價。此效力可藉由根據日本 # 專利特開2008-214224號記載之「藥理試驗例」的in vitr0
基如下述。 本發明之化合物(I)或其藥理學上容許之鹽中，較佳之取代 (I-l)A較佳為苯環、。比^定環或嗟唑環。 (I-2)Y較佳為亞曱基、-(^((::即-或以⑶3)2，更佳為亞甲 基。 _ (I_3)R較佳為氫原子或Cw烷基’更佳為氫原子。
099124286 丞，環被從以 之·芳香族雜環 201107309 基：鹵原子、Cw烷基、鹵Cl 6烷基、羥基6烷基、Ci 6 烷氧基及氰基。更佳係第三丁基、苯基、3_呋喃基、3_噻吩 基或選自以下a)〜d)所組成群之基： [化9]
C)
、及
(式中， R6a、R6b、R6e、R6d及R6e係選自以下e)〜g)所組成群之基： e)R6a、R6b、R6C、R6d及R6e中之一個基為㈣子、Ci_6烷基、 鹵Cw烷基、羥基c]_6烷基、Ci_6烷氧基或氰基，其他4個 基為氣原子； 〇R6a、R6b、R6c、R6d及R6e中之2個基分別獨立為鹵原子、 C!-6烷基、鹵C!·6烷基、羥基C]_6烷基、Cl_6烷氧基或氰基， 其他3個基為氫原子；及 g) R6a、R6b、R6e、R6d及R6e中之3個基分別獨立為鹵原子、 C】-6烷基、_ c〗·6烷基、羥基C〗·6烷基、Cw烷氧基或氰基， 其他2個基為氫原子； p 7a p7b 7 、R 、RC及R7d為選自以下h)及i)所組成群之基： h) R7a、R7b、R7e及R7d中之一個基為函原子燒基、鹵 6'元基輕基C〗·6烧基、Ci_6院氧基或氰基，其他3個基 為氫原子；及 099124286 18 201107309 及R7d中之2個基分別獨立為“子、k 炫基、鹵c,.6烧基、經基Cl_6烧基、氧基或n其6 他2個基為氫原子； 八 R8a、f及R8C為選自以下j)及k)所組成群之基 、鹵 CN6 個基為氫 j)R8a、RWC中之一個基為㈣子、Cl-6烧基 烷基、羥基Q_6烷基、Q·6烷氧基或氰基，其他2 原子；及
k)R8a、R8b及R8c中之2個基分別獨立為函原子、a _6烷基、 函c,.6烧基、減Cl.6絲、j氧基魏基，其他為土氣 原子； I R91 R9b係在 W5 為_CR9C=時，R9a、R9b及 r9c 中之 i 個 基為鹵原子、Q-6炫基、齒Ci 6烧基、經基&院基、c“6 烧氧基或氰基’其他2個基錢原子；在^為氮原子時"，6 ^及f中之1個基為㈣、子、k絲4 Cl_6烧基、經 ♦基k烧基、Cl-6烧氧基或氰基，其他的基為氯原子。）更 佳為第三丁基或苯基。 (I-5)R3較佳為氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、 乙氧基或三氟甲氧基，更佳為氣原子、氟原子、甲基、甲氧 基、乙氧基或三氟曱氧基’更佳為氣原子或甲氧基，特佳為 甲氧基。 (I-6)RN較佳為氫原子或甲基，更佳為氯原子。 本發明之化合物⑴、或其藥理學上容許之鹽的較佳實施態 099124286 19 201107309 樣，係由（1-1)〜(1-6)記載之較佳取代基之組合所構成的化合物。 作為本發明之較佳實施態樣，係 Y為亞曱基； A為苯環或°比σ定環； R1為氫原子； R2為苯基或5員環之芳香族雜環基； R3為曱氧基或乙氧基； RN為氫原子。 φ 作為本發明之較佳實施態樣，係 Y為亞曱基； A為苯環或°比α定環； R1為氫原子； R2為苯基或5員環之芳香族雜環基； R3為鹵原子； RN為氫原子。 癱 作為本發明之其他較佳實施態樣，係 Y為亞曱基； A為苯環或π比π定環； R1為氫原子； R2為異丙基、異丁基、第二丁基或第三丁基； R3為曱氧基或乙氧基； RN為氫原子。 099124286 20 201107309 作為本發明之其他較佳實施態樣，係 γ為亞曱基； A為苯環或°比α定環； R1為氫原子； R2為第三丁基、苯基或5員環之芳香族雜環基； R3為氯原子、氟原子、曱基、三氟甲基、曱氧基、乙氧 基或三氟；曱氧基； 參 RN為曱基。 作為本發明之其他較佳實施態樣，係 Y為亞曱基； A為苯環或。比σ定環； R1為Cu烷基； R2為第三丁基、苯基或5員環之芳香族雜環基； R3為氯原子、氟原子、曱基、三氟曱基、曱氧基、乙氧 # 基或三氟曱氧基； RN為氫原子或曱基。 本發明之化合物（I)之製造方法 本發明之化合物(I)或其藥理學上容許之鹽，係依照以下流 程1〜2或4所示方法或根據其之方法、或其他文獻記載之方 法或根據其等的方法進行製造。 [A]化合物(Ia)〜(Id)之合成 本發明之化合物(I)可藉由流程1〜2或4所示方法，製造 099124286 21 201107309 化合物(la)〜(Id)。又，在需要保護基的情況，可依常法組合 適當導入及脫離的操作而實施。 [化 10] 流程1
⑷ （Ic) (Id) (式中，R2、R3、R4、R5、A及Y係與上述同義；RK為Cw 烷基或C7_1Q芳烷基，X1為氣原子、溴原子、碘原子、對甲 苯砜氧基、曱烷砜氧基等之脫離基，Y1表示單鍵或Cm伸 烷基，R1"為CN6烷基。） (步驟1-1) 藉由使化合物（1)與化合物(2)於溶媒中、還原劑及酸存在 下進行反應，可得到化合物(la)。作為所使用之溶媒，可舉 例如二氯曱烷、四氫呋喃等。作為還原劑可舉例如三乙基矽 烧等，作為酸可舉例如三氣乙酸、乙酸、三曱基石夕烧基=三 氟曱烷磺酸酯、三氟化硼•乙基醚錯合物等。其反應溫度通 常為-70°C〜50°C，反應時間係視所使用的原料物質或溶媒、 反應溫度等而異，但通常為30分鐘〜3曰。 099124286 22 201107309 另外，本步驟所使用之化合物（2)可使用市售物，並可依 照其他文獻記載之方法或根據其之方法進行製造。 (步驟1-2) 藉由將化合物(la)依有機合成中一般使用的鹼水解等方法 進行處理，可得化合物(Ib)。所使用之溶媒可舉例如甲醇、 乙醇、乙腈、四氫呋喃、匕冬二,等烷、水、其等之混合溶媒 等。作為鹼，可舉例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等。 Φ 其反應溫度通常為室溫〜溶媒迴流溫度，反應時間係視所使 用的原料物質或溶媒、反應溫度等而異，但通常為3〇分鐘 〜3日。又，本步驟亦可考慮以酸水解、氫化分解等方法進 行’亦可依照 Theodra W. Greene&Peter G. M. Wuts 編著， 「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」，fourth edition，Wiley-Interscience，2006 年記載之方法而進行。 (步驟1-3) 參 藉由將化合物（1)與化合物（3)於驗存在下、溶媒中進行反 應，可得到化合物(4)。作為所使用之溶媒，可舉例如N,N_ 二曱基曱醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、n，N-二甲基咪唑咬酮、 1 -曱基-2 -吡咯啶酮、四氫呋喃、其等之混合溶媒等。作為鹼， 可舉例如氫化鈉、碳酸鉋、碳酸鉀、第三丁氧化鉀、雙（三 曱基矽烷基）醯胺鋰等。其反應溫度通常為_2(rc〜溶媒迴流 溫度，反應時間係視所使用的原料物質或溶媒、反應溫度等 而異，但通常為30分鐘〜3日。又，本步驟視需要亦可使用 099124286 23 201107309 碘化鈉等添加劑。 尚且，本步驟所使用之化合物（3)可使用市售物。又，可 依A?、其他文獻s己載之方法或根據其之方法進行夢造。 (步驟1-4) 與步驟1-3同樣地進行’由化合物(Ia)與化合物(3)可得到 化合物(Ic)。 (步驟1-5) 與步驟1-1同樣地進行，由化合物(4)與化合物(2)可得到 化合物（Ic)。 (步驟1-6) 將化合物⑽與步驟1-2同樣地進行，藉由進行水解而得 到化合物(Id)。 尚且，化合物（1)係藉由下述流程3所示方法而獲得。 [化 11] 流程2
(lb) (式中，R2、R3、R4、R5、、A、 及Y係與上述同義；χ2 099124286 24 201107309 為氣原子、㈣子、韻、子、對甲苯絲基、甲糾氧基等 之脫離基。） (步驟2-1) 藉由將化合物(5)與化合物（6)於鹼存在下、溶媒中進行反 應’可得到化合物⑺。作為所使用之溶媒’可舉例如N，N_ 二甲基甲醯胺、Ν,Ν-二甲基乙醯胺、N，N_n米錢嗣、
1-曱基-2_料_、四氫料等。作為驗，可舉例如氮化納、 碳酸铯、碳酸鉀、第三丁氧化鉀^丫聯環十一^㈣ 烯(DBU)又(―曱基魏基)酿胺料。其反應溫度通常為 鐵〜溶媒迴流溫度，反應』_、視所使用的原料物質或溶 媒、反應溫度等而異，但通常為3〇 視需要亦可使用碘化鈉等添加劑。 (步驟2-2) 分鐘〜3日。又，本步驟 藉由將化合物⑺於溶媒中或無溶媒中，在酸性條件下進 行反應，可得到化合物⑽。作為所使用之溶媒，可舉例如 二氯甲院、四氫咬喃等。作為酸，可舉例如三氟乙酸、乙酸、 乳化虱硫酉夂等。其反應溫度通常為〇〇c〜溶媒迴流溫度， 反應時間係視所使㈣原料物質或溶媒、反應溫度等而異， 但通專為30分鐘〜24小時。 (步驟2-3) 同樣地進行，藉由水解可得到化 將化合物(la)與步驟U 合物(lb)。 099124286 25 201107309 尚且，化合物(5)可依下述流程3所示之步驟3_6〜3_8而獲 得。 [B]化合物⑴及化合物（5)之合成 流程1中所使用之化合物⑴及流程2令所使用之化合物（5) 可依照流程3所示方法而獲得。 [化 12]
(18) (式中’ R、R、尺4及r5係與上述同義；X3表示氣原子、 /臭原子、峨原子、三氟曱燒硬氧基等之脫離基，X4、X5表 示氯原子、絲子等之i原子。） (步驟3-1) 099124286 26 201107309 藉由將化合物（8)使用三氟乙酸酐進行醯基化，可得到化 合物（9)。此種醯基化反應為從業者所周知’亦可依照
Theodra W. Greene&Peter G. M. Wuts 編著’「Greene’s
Protective Groups in Organic Synthesis」，fourth edition ’
Wiley-Interscience，2006年記載之方法進行。 又，本步驟中所使用之化合物（8)亦可使用市售物，並可
依照其他文獻記載之方法或根據其等之方法進行製造。 (步驟3-2) 藉由將化合物（9)與化合物（10)於溶媒中’在鹼、銅觸媒、 紀觸媒存在下進行反應’可得到化合物（1)。作為所使用之 溶媒，可舉例如四氫呋喃、乙腈、N，N•二曱基曱醯胺等。作 為驗’可舉例如三乙基胺、N，N-二異丙基乙基胺、碳酸鉀、 磷酸鉀等。作為鈀觸媒’可舉例如二氣雙（三笨基膦)鈀(Π)、 肆(二苯基膦)鈀等，作為銅觸媒，可舉例如碘化銅⑴等。 其反應溫度it常為室溫〜錢迴起度，反應日㈣係視所使 用的原料物質或溶媒、反應溫度等而異，但通常為30分鐘 〜3曰。又，本步驟亦可於鈀觸媒非存在下進行，此種，亦 可使用N，NcT基甘胺酸或L_脯紐等基 為添加劑。 奶1卞 (步驟3-3) 將化合物（11)與_化甲烧於溶媒中 ，在驗、二装其胱产 可舉例 下進行反應而得到化合物(12)。作為所使用之=基鱗存在 099124286 27 201107309 如一氯甲烷、四氫呋喃等。作為所使用之鹵化甲烷，可舉例 如四/臭化碳、四氣化碳、氯仿等。作為鹼，可舉例如第三丁 乳鉀·#其反應溫度通常為室溫〜溶媒迴流溫度，反應時 間係視所使用的原料物質或溶媒、反應溫度等而異，但通常 為30刀4〜24小時。又，本步驟係在使用四溴化碳作為鹵 化甲烷時，可於鹼非存在下進行。 又本步驟中所使用之化合物（1〗）亦可使用市售物，並可 依"、、其他文獻記載之方法或根據其等之方法進行製造。 (步驟3_4) _ 藉由將化合物⑽使用一般的接觸還原法、或使用金屬或 金屬鹽之還原法等進行還原，可得到化合物(13)。 觸還原法可藉由使化合物（12)於氫環境下、溶媒中，使 用觸媒而進行。作為所使狀溶媒，可舉例如甲醇、乙醇、 醋酸乙醋、四氫吱喃、乙酸等等。作為觸媒可舉例如纪碳粉 末、姥碳粉末、始碳粉末、經播雜了鈒的麵碳粉末等，較佳 為經換雜了飢的銘碳粉末。其反應溫度通常為室溫〜溶媒迴 流溫度，反應時間係視所使用的原料物質或溶媒、反應溫度 等而異，但通常可處理1小時〜3日。 2)使用金屬或金難之縣法，可藉由使化合物⑽於溶媒 中、酸性條件下，使用還原劑而進行。作為所使用之溶媒，' 可舉例如甲醇、乙醇、四氣吱喃等。作為酸可舉例如乙酸、 氣化銨、鹽酸、硫酸等。作為還原劑可舉例如氣化錫⑼.2 099124286 201107309 水合物、鐵、鋅等。其反應溫度通常為室溫〜溶媒迴流溫度， 反應時間係視所使用的原料物質或溶媒、反應溫度等而異， 但通常可處理3 0分鐘〜3日。 (步驟3-5) 藉由將化合物（13)與化合物（14)於溶媒中，在鹼、鈀觸媒 存在下進行反應，可得到化合物（1)。作為所使用之溶媒， 可舉例如曱苯、四氫呋喃、1，4-二崎烷、乙醇、水、其等之 φ 混合溶媒等。作為鹼，可舉例如磷酸鉀、磷酸鉀.一水合物、 碳酸鉀、碳酸铯、氟化铯、碳酸鈉等。作為纪觸媒，可舉例 如二氯雙(三苯基膦)鈀(II)、肆（三苯基膦）鈀(〇)、乙酸鈀(II)、 參(二亞苄基丙酮）二把(〇)等。其反應溫度通常為室溫〜溶媒 迴流溫度’反應時間係視所使用的原料物質或溶媒、反應溫 度專而異’但通常為30分鐘〜3日。又，本步驟視需要亦可 添加2-二環己基膦基_2’，6’-二甲氧基聯苯、雙(二苯基膦基) 肇 二茂鐵等之配位子而進行。 (步驟3-6) 藉由將化合物（15)與Ν,Ο-二曱基羥基胺鹽酸鹽於溶媒 中、鹼性條件下進行反應，可得到化合物（16)。作為所使用 之溶媒，可舉例如四氫呋喃、二氣甲烷等，作為鹼，可舉例 如三乙基胺、吡啶、Ν,Ν-二異丙基乙基胺等。其反應溫度通 常為-20 C〜至溫，反應時間係視所使用的原料物質或溶媒、 反應溫度等而異，但通常為30分鐘〜24小時。 099124286 29 201107309 尚且，本步驟所使用之化合物（15)可使用市售物。又，可 依照其他文獻記載之方法或根據其之方法進行製造。 (步驟3·7) 藉由將化合物（17)使用二碳酸二第三丁基S旨進行第三丁 氧基羰基化，可得到化合物（18)。此種反應為從業者所周 知，亦可依照 Theodra W.’ Greene&Peter G. M. Wuts 編著， 「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」，fourth edition，Wiley-Interscience，2006 年記載之方法進行。 又，本步驟中所使用之化合物（17)亦可使用市售物，並可 依照其他文獻記載之方法或根據其等之方法進行製造。 (步驟3-8) 藉由將化合物（18)於溶媒中，使用烷基鋰予以鋰化後，添 加化合物（16)，可得到化合物(5)。作為所使用之溶媒，可舉 例如四氫呋喃、1，4-二嘮烷、二乙基醚等，作為烷基鋰，可 舉例如正丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰等，較佳為第二 丁基鋰。其反應溫度通常為-78°C〜室溫，反應時間係視所使 用的原料物質或溶媒、反應溫度等而異，但通常為30分鐘 〜6小時。 (步驟3-9) 與步驟2-2同樣地進行，由化合物（5)可得到化合物（1)。 尚且，化合物(la)可依照下述流程4所示方法而獲得。 [化 13] 099124286 30 201107309 流程4
OHC 乂 ⑵ 步驟4-1
C0,RK (19) 還原 步驟4-2
(la) Y及Y1係與上述同義 (式中，R2、R3、R4、R5、A、RK (步驟4-1) 藉由將化合物⑴與化合物⑺於溶媒中、驗存在下進行反 •應、，可得到化合物（19)。作為所使用之溶媒，可舉例如二氯 曱烧四氫咬喃、乙腈等。作為驗，可舉例如18-二叮聯環 十[.4.〇] 7-稀(DBU)、氫氧化鈉、曱氧化納、乙氧化納等。 其反應/皿度通常為-耽〜贼，反應時間係視所使用的原料 物貝或/合媒、反應溫度等而異，但通常為％分鐘〜3曰。 尚且，本步驟所使用之化合物（2)可使用市售物，並可依 照其他文獻記载之方法或根據其之方法進行製造。 籲（步驟4_2) 藉由使化合物（19)於溶媒令與還原齊1進行反應 ，可得到化 合物(⑷°作為所使用之溶媒，可舉例如乙腈、醋酸乙醋、 四氫咬喃等。作為還原劑，可舉例如蛾仙/三院基氣石夕烧 (例如二曱基氣石夕烧、三乙基氣矽烷、第三丁基二曱基氣矽 院）等。其反應溫度通常為_3(rc〜室溫，反應時間係視所使 用的原料物質或溶媒、反應溫度等而異，但通常為1〇分鐘 〜24小時〇 099124286 31 201107309 又’藉由使化合物（19)於溶媒中、酸性條件下與還原劑進 行反應’可得到化合物(la)。作為所使用之溶媒，可舉例女 四氫呋喃、二氣甲烷、其等之混合溶媒等。作為還原劑可舉 例如三乙基矽烷等，作為酸可舉例如三氟乙酸、乙酸、三甲 基矽烷基=三氟曱烷磺酸酯、三氟化硼•乙基醚錯合物等。 其反應溫度通常為_7(TC〜50Ϊ，反應時間係視所使用的原料 物質或溶媒、反應溫度等而異，但通常為30分鐘〜3日。 上述所示流程為用於製造本發明之化合物(I)或其製造中 間體之方法的例示。此等可進行各種變更為從業者可輕易理 解的流程。 另外’在視官能基種類而需要保護基的情況，可依常法組 合適當導入及脫離的操作而實施。關於保護基之種類、導 入、脫離’可舉例如 Theodra W. Greene&Peter G. M. Wuts 編著’「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」， fourth edition，Wiley-Interscience，2006 年記載之方法. 用於製造本發明之化合物(I)或其藥理學上容許之鹽而使 用的中間體，視需要可藉由該領域從業者周知的單離•精製 手段的溶媒萃取、晶析•再結晶、層析、分取高速液體層析 等予以單離·精製。 含有本發明之化合物(I)或其藥理學上容許之鹽的醫藥組成 物 含有本發明之化合物⑴或其藥理學上容許之鹽作為有效 099124286 32 201107309 成分的醫藥組成物，係配合用法而使用各種劑形。作為此種 劑形，可舉例如散劑、顆粒劑、細粒劑、糖漿劑、錠劑、膠 囊劑、注射劑、液劑、軟膏劑、栓劑、貼附劑、舌下劑等， 依經口或非經口進行投予。 此等醫藥組成物可配合其劑形，藉由公知手法，與適當之 賦形劑、崩解劑、結合劑、潤滑劑、稀釋劑、緩衝劑、等張 化劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、穩定化劑、溶解 φ 輔助劑等醫藥品添加物進行適當混合或稀釋•溶解，而予以 調製。又，在與ΕΡ!受體拮抗藥以外之藥劑組合使用時，可 藉由將各個活性成分同時或分別進行與上述同樣的製劑化 而製造。 本發明之化合物(I)或其藥理學上容許之鹽的醫藥用途 本發明之化合物(I)或其藥理學上容許之鹽，係於EPi受體 拮抗作用確認試驗等中顯示強力的EPi受體拮抗作用。此 % 外，本發明之化合物⑴可抑制或降低細胞内鈣濃度。因此， 含有本發明之化合物（I)或其藥理學上容許之鹽作為有效成 分的醫藥組成物，可使用作為以因PGE2刺激作用造成之EPi 受體活性化為起因的疾病或症狀的治療藥或預防藥。 另外，因PGE2刺激作用造成之使EP!受體活性化的疾 病，可舉例如下部尿路症狀(LUTS)、炎症性疾病、疼痛性 疾病、骨質疏鬆症、癌等。含有本發明之化合物(I)或其藥理 學上容許之鹽作為有效成分的醫藥組成物，較佳係使用作為 099124286 33 201107309 LUTS、炎症性疾病或疼痛性疾病的治療藥或預防藥。更佳 為 LUTS。 ' 下部尿路症狀之原因疾病，可舉例如過動膀胱⑴AB)、前 列腺肥大症（BPH)、間質性膀胱炎等之膀胱炎或前列腺炎 等。 乂 「下部尿路症狀」係指蓄尿症狀、排尿症狀或排尿後症狀 等。本發明之化合物(I)或其藥理學上容許之鹽較佳係用於蓄 尿症狀的治療或預防。 「蓄尿症狀」係包括尿意急迫感、日間頻尿、夜間頻尿、 尿失禁（腹壓性尿失禁、切迫性尿失禁、混合性尿失禁、遺 尿、夜間遺尿、持續性尿失禁等）及膀胱感覺（膀胱感覺亢 進、膀胱感覺降低、膀胱感覺欠缺、非特異性膀胱感覺等）。 本發明之化合物(I)或其藥理學上容許之鹽較佳係用於尿意 急迫感、日間頻尿、夜間頻尿、急迫性尿失禁、混合性尿失 禁、遺尿、夜間遺尿、膀胱感覺亢進或非特異性膀胱感覺的 治療或預防。更佳係尿意急迫感、日間頻尿、夜間頻尿、急 迫性尿失禁或膀胱知覺亢進。又，本發明之化合物(I)或其藥 理學上容許之鹽特佳為OABS之治療或預防。 本發明之化合物(I)或其藥理學上容許之鹽的併用或合劑 本發明之化合物(I)或其藥理學上容許之鹽亦可與EP!受 體结抗樂以外之至少1種藥劑適當組合而使用。 作為可與本發明之化合物（I)成其藥理學上容許之鹽組合 099124286 34 201107309 =:r::rr_抗藥過 胱炎'前列腺炎等的治療藥二：種:質性膀胱炎等之榜 鹼劑、％杜^〜, 作為此種樂劑，可舉例如抗膽 荜、乙酿胜4^ 促進劑、還原轉抑制藥、PDE抑制 条乙醯膽验酯酶抑制藥 lhrh ^ 抗男陡何爾蒙、黃體素系荷爾蒙、
劑、-平滑神經激素抑制藥、抗利尿藥、㈣道阻斷 w③妾作用藥、三環系抗憂營藥、K通道調節藥、 腺=广㈣卜H/阻斷劑、血清素再吸收抑制藥、正腎上 ”吸收抑制藥、多巴胺再吸收抑制藥、以从促進劑、 聰1则、内皮素拮抗藥、哪A拮抗劑、αι促進劑、 類牙烏片促進劑、ρ2χ拮抗劑、COX抑制藥、σ促進劑、輩毒 ，促進劑等。較佳為抗膽验劑、α1拮抗劑1促進劑、i 逛原酶抑制藥、PDE抑制藥、黃體素系荷爾蒙、抗利尿藥、 平滑肌直接作用藥或三環系抗憂鬱藥。 另外’有關所組合使用之藥劑係如下述般予以具體例示， 但本發明内容並不限定於此等。又，在具體之化合物中，亦 包括其自由體及其他藥理學上容許之鹽。 抗膽驗5=1 j」可舉例如奥斯必得寧(〇xybutynin)、丙維林 (Propiverine)、索非那新（s〇Hfenacin)、妥滴樂定 (Tolterodine)、咪達那新（imidafenacin)、替菜維林 (temiverine)、達非那新（darifenadn)、非索羅定 (fesoterodine)、司百梅(tr〇Spiuni)、丙胺太林(pr〇pantheline) 099124286 35 201107309 等。 「％拮抗劑」可舉例如烏拉地爾（urapidil)、萘哌地爾 (Naftopidil)、坦索羅辛（Tamsul〇sin)、西洛多辛（sil〇d〇sin)、 哌唑啡（prazosin)、特拉唑畊（temz〇sin)、阿夫唑讲 (Alfuzosin)、多沙 σ坐讲(D〇xazosin)、cr_2991、費多索新等。 「/?促進劑」可舉例如 ym-178、KUC-7483、KRP-204、 SM-350300、TRK-380、阿茱貝格隆(amibegr〇n)、克倫特羅 (clenbuterol)、SAR-150640、索拉貝容(s〇labegron)等。 「5α-還原酶抑制藥」可舉例如度他雄胺（dutasteride)、 TF-505、非那甾胺（finasteride)、艾宗特來(iz〇nsteride)等。 「抑制藥」可舉例如他達拉非(tadalafil)、伐地那非 (vardenafil)、昔多芬（siidenafil)、阿伐那非（Avanafil)、 UK-369003、T-0156、AKP-002、依他嗤g旨（Etazolate)等。 「乙醯膽鹼酯酶抑制藥」可舉例如地斯的明 (Distigmine)、多奈培齊（donepezil)、Z-338、卡巴拉汀 (Rivastigmine)、更斯的明（Ganstigmine)、BGC-20-1259、加 蘭他敏（galantamine)、伊托必利（Itopride)、NP-61、 SPH-1286、多仙靈（Tolserine)、ZT-1 等。 「抗男性荷爾蒙」可舉例如孕諾酮(Gestonorone)、奥生多 龍（Oxendolone)、比卡魯胺（Bicalutamide)、BMS-641988、 CB-03-(H、CH-4892789、氟他胺(Flutamide)、MDV-3100、 尼魯茱特(11丨11^111丨(16)、TAK-700、YM-580 等。 36 099124286 201107309 「黃體素系荷爾蒙」可舉例如氣地孕酮(Chlormadinone)、 烯丙雌醇(Allyloestrenol)等。 「LH-RH類似物」可舉例如AEZS-108、布舍瑞林 (Buserelin)、德舍瑞林(deslorelin)、戈舍瑞林(goserelin)、組 氨瑞林（histrelin)、亮丙瑞林（leuprorelin)、促黃體素 (lutropin)、那法瑞林（nafarelin)、曲普瑞林（triptorelin)、 AEZS-019、西曲瑞克(cetrorelix)、地蓋瑞利（degarelix)、α号 φ 拉戈利（elagolix)、加尼瑞克(ganirelix)、》等瑞克(ozarelix)、 PTD-634、TAK-385、替維瑞克（Teverelix)、TAK-448、 TAK-683 等。 「神經激素抑制藥」可舉例如KRP-103、阿瑞匹坦、 AV-608、卡索匹坦（Casopitant)、CP-12272卜 DNK-333、福 沙0比坦（Fosaprepitant)、LY-686017、奈妥'^tJ_E(netupitant)、 歐維特（orvepitant)、羅拉特（rolapitant)、TA-5538、T-2328、 •維替匹坦（vestipitant)、AZD-2624、Z-501、1144814、 MEN-15596、MEN-11420、SAR-102779、SAR-102279、沙 瑞度坦(saredutant)、SSR-241586 等。 「抗利尿藥」可舉例如去氨加壓素（Desmopressin)、 VA-106483 等。 「鈣通道阻斷劑」可舉例如氨氯地平(Amlodipine)、西尼 地平片（Cilnidipine)、丙維林（Propiverine)、替茱維林 (temiverine)、PD-299685、阿雷地平(aranidipine)、阿折地平 099124286 37 201107309 (azelnidipine)、巴尼地平（barnidipine)、貝尼地平 (benidipine)、貝凡洛爾（bevantolol)、氯維地平（cievidipine)、 CYC-381、地爾硫卓（diltiazem)、依福地平（efonidipine)、法 舒地爾（Fasudil)、非洛地平（Modipine)、加巴潘汀 (Gabapentin)、戈洛帕米（gallopamil)、伊拉地平（isradipine)、 拉西地平（lacidipine)、樂卡地平（lercanidipine)、洛美利。井 (lomerizine)、馬尼地平（manidipine)、MEM-1003、尼卡地平 (nicardipine)、硝苯地平（nifedipine)、尼伐地平 (Nilvadipine)、尼莫地平（nim〇dipine)、尼索地平 (Nisoldipine)、SB-751689、維拉帕菜（verapamil)、 YM_58483、齊考諾肽(ziconotide)等。 「平滑肌直接作用藥」可舉例如黃酮哌酯(Flavoxate)等。 「二％糸抗憂營藥」可舉例如丙p米讲(imipramine)、氣菜 帕明（clomipramine)、阿菜替林(amitl.iptyiine)等。 「K通道§周郎藥」可舉例如尼可地爾（njc〇randii)、 NIP-14卜 NS-459卜 NS-1643、安多司特(andolast)、二氮。井 (diazoxide)、ICA-105665、敏諾西迪(Minoxidil)、吡那地爾 (Pinacidil)、替利洛爾（tilisolol)、VRX-698 等。 「鈉通道阻斷劑」可舉例如苄普地爾（bepridil)、決奈達隆 (dronedarone)、普羅帕酮（pr〇pafenone)、沙芬酸胺 (safinamide)、SUN-N8075、SMP-986、1014802、552-02、 A-803467、布瓦西坦(brivaracetam)、西苯。坐琳（cibenzoline)、 099124286 38 201107309 艾司西卡利平（eslicarbazepine)、F-15845、敦卡尼 (flecainide)、填苯妥英（fOSphenytoin)、拉科醯胺 (Lacosamide)、拉莫三讲（Lamotrigine)、左布比卡因 (levobupivacaine)、M-58373、美西律（Mexiletine)、莫雷西 口井（Moracizine)、涅里吡啶、NW-3509、奥卡西平 (oxcarbazepine)、吡西卡尼（Pilsicainide)、吡美諾(pirmenol)、 普羅帕酮（Propafenone)、NW-1029、羅哌卡因（ropivacaine)、 φ 維那卡蘭(vernakalant)等。 「Hi阻斷劑」可舉例如阿伐斯汀(acrivastine)、盧卡夫σ井、 貝匹斯 >丁（bepotastine)、比拉斯、;丁（bilastine)、西替利 (cetirizine)、地氯雷他定（Desl〇ratadine)、依巴斯汀 (ebastine)、乙氟利。片（Efletirizine)、依匹斯汀(Epinastine)、 非索非那定（fexofenadine)、GSK-835726、左卡司巴丁 (Levocabastine)、左旋西替利 α井（iev〇cetirizine)、氯雷他定 鲁 (Loratadine) 美啥他啡（Mequitazine)、0米嗤斯汀 (mizolastine) 、NBI-75043 、ReN-1869 、特非那定 (Terfenadine)、UCB-35440、伐比他定（vapitadine)、 YM-344484、笨海拉明（diphenhydramine)、氣苯那敏 (chlorpheniramine)等。 「jk清素再吸收抑制藥」可舉例如UCB-4633卜424887、 AD-337、BGC-20-1259、BMS-505130、西酜普（Citalopram)、 達 >白西 >丁（dapoxetine)、去曱文拉法辛（desvenlafaxine)、 099124286 39 201107309 DOV-102677、DOV-216303、DOV-21947、度洛西丁 (duloxetine)、艾司西献普蘭（Escitalopram)、F-2695、 F98214-TA、氟西汀(Fluoxetine)、氣伏沙明（Fluvoxamine)、 IDN-5491、茱那普倫(Milnacipran)、菜那普林(Minaprine)、 NS-2359、NSD-644、帕羅西汀（Paroxetine)、PF-184298、 SD-726、SEP-225289、SEP-227162、SEP-228425、 SEP-228432、舍曲林（sertraline)、西布曲明（Sibutramine)、 特索芬辛（tesofensine)、曲馬朵（tramadol)、曲唾酮 (trazodone)、UCB-46331、文拉法辛（Venlafaxine)、維拉佐 酮(vilazodone)、WAY-426、WF-516 等。 「正腎上腺素再吸收抑制藥」可舉例如AD-337、去甲文 拉法辛（desvenlafaxine)、DOV-102677、DOV-216303、 DOV-21947、度洛西丁（duloxetine)、F2695、F-98214-TA、 菜那普倫(Milnacipran)、NS-2359、NSD-644、PF-184298、 SD-726、SEP-225289、SEP-227162、SEP-228425、 SEP-228432、西布曲明（Sibutramine)、特索芬辛 (tesofensine)、曲馬朵（tramadol)、文拉法辛（Venlafaxine)、 安非他酮（bupropion)、拉達法辛（radafaxine)、托莫西灯 (Atomoxetine)、DDP-225、LY-2216684、奈波拉胺 (neboglamine)、NRI-193、瑞波西 >、丁(reboxetine)、他喷他多 (tapentadol)、WAY-256805、WAY-260022 等。 「多巴胺再吸收抑制藥」可舉例如DOV-102677、 099124286 40 201107309 DOV-216303、DOV-21947、IDN-549卜 NS-2359、NSD-644、 SEP-225289、SEP-228425、SEP-228432、西布曲明 (Sibutramine)、特索芬辛（tesofensine)、曲馬朵（tramadol)、 巴拉芬辛（brasofensine)、安非他酮（bupropion)、NS-27100、 拉達法辛(radafaxine)、沙芬醯胺（safinamide)等。 「GABA促進劑」可舉例如瑞替加濱（Retigabine)、右佐 匹克隆（Eszopiclone)、茚地普隆（indiplon)、派格克隆 • (pagoclone)、SEP-225441、阿坎酸（Acamprosate)、巴氯芬 (Baclofen)、AZD-7325、BL-1020、伯替唾它（brotizolam)、 DP-VPA、普羅力口比（progabide)、異丙酿(propofol)、妥比那 梅(topiramate)、佐匹克隆(zopiclone)、EVT-201、AZD-3043、 加奈索酮（ganaxolone)、NS-11394、阿巴氣芬（arbaclofen)、 AZD-3355、GS-39783、ADX-71441、ADX-71943 等。 「TRPV1調節藥」可舉例如辣椒素(capsaicin)、超強辣素 _ (resiniferatoxin)、DE-096、GRC-62 Η、AMG-8562、JTS-653、 SB-705498、Α-425619、Α-784168、ΑΒΤ-102、AMG628、 AZD-1386、JNJ-17203212、NGD-8243、PF-3864086、 SAR-115740、SB-782443 等。 「内皮素拮抗藥」可舉例如SB-23455卜ACT-064992、安 倍生坦（ambrisentan)、阿曲生坦（atrasentan)、波生坦 (B〇sentan)、克拉生坦（clazosentan)、達盧生坦（darusentan)、 泛多生坦（fandosentan)、S-0139、TA-0201、TBC-3711、吉 099124286 41 201107309 波天坦(Zibotentan)、BMS-509701、PS-433540 等。 「5-HT1A拮抗劑」可舉例如依斯平多醇、瑞哥唑坦、魯 拉西酮、E-2110、REC-0206、SB-649915、WAY-426、WF-516 「αι促進劑」可舉例如CM-2236、莫達非尼（armodafinil)、 某多君(midodrine)、莫待芬寧(Modafinil)等。 「類鴉片促進劑」可舉例如嗎啡、TRK-130、DPI-125、 DPI-3290、吩坦尼（Fentanyl)、LIF-301、洛哌丁胺 (loperamide)、氧化洛哌丁胺（l〇perainide oxide)、瑞芬太尼 (remifentanil)、他喷他多（tapentadol)、WY-16225、氧可酮 (oxycodone)、PTI-202、PTI-721、ADL_5747、ADL-5859、 DPI-221、DPI-353、IPP-102199、SN-11、ADL-10-0101、 ADL-10-0116、阿西馬朵哥（asimadoline)、丁 丙諾啡 (buprenorphine)、CR-665、CR-845、依他佐辛（Eptazocine)、 納布啡（Nalbuphine)、納夫拉啡（Nalfurafine)、潘他D坐新 (pentazocine)、XEN-0548、W-212393、ZP-120、納美芬 (nalmefene)等。 「P2X 拮抗劑」可舉例如 A-740003、AZ-11657312、 AZD-9056、GSK-1482160、GSK-31481A 等。 「COX抑制藥」可舉例如醋氣芬酸（aceclofenac)、 ST-679、阿斯匹靈（Aspirin)、漠芬酸(bromfenac)、右酮洛芬 (dexketoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、FYO-750、布洛芬 099124286 42 201107309 (Ibuprofen)、g同基布洛芬(ketoprofen)、酮卩各酸(ketorolac)、 利克飛隆（Licoferone)、氣諾昔康（lornoxicam)、洛索洛芬 (loxoprofen)、LT-NS001、待克非那（Diclofenac)、莫苯峻酸 (mofezolac)、萘普 g同(Nabumetone)、奈普生(naproxen)、奥 沙普°井（Oxaprozin)、吼羅昔康（piroxicam)、普洛拉芬 (Pranoprofen)、舒洛芬（suprofen)、替諾昔康（Tenoxicam)、 泰普非酸(Tiaprofenic Acid)、托芬那酸(Tolfenamic Acid)、礼 •托布洛芬（Zaltoprofen)、644784、ABT-963、阿祖利酸 (Ajulemic acid)、阿布氧普、塞來昔布(celecoxib)、西菜考昔 (cimicoxib)、依托昔布片（Etoricoxib)、艾拉莫德 (iguratimod)、氯美昔布（Lumiracoxib)、美洛昔康 (Meloxicam)、尼美舒利（nimesulide)、帕瑞昔布(parecoxlb)、 RO-26-2198、伐地考昔(valdecoxib)等。 「σ 促進劑」可舉例如 ANAVEX-27-1041、PRS-013、 φ SA-4503、ANAVEX-2-73、西拉美新（Siramesine)、 ANAVEX-7-1037、ANAVEX-1-41 等。 「簟毒鹼促進劑」可舉例如AC-260584、西維美林 (cevimeline)、MCD-386、NGX-267、NGX-292、沙可美林 (Sabcomeline)、匹魯卡品（Pil〇cai*pine)、氯貝膽驗(bethanechol) 等。 在將本發明之化合物（I)或其藥理學上容許之鹽與上述藥 劑之1種以上組合使用時，本發明係包括選自以下1)〜5)之 099124286 43 201107309 任一種投予方法： 1) 藉配合劑進行的同時投予； 2) 作成個別的製劑，依同一投予路徑進行同時投予； 3) 作成個別的製劑，依不同投予路徑進行同時投予； 4) 作成個別的製劑，依同一投予路徑進行不同時間的投 予；或 5) 作成個別的製劑，依不同投予路徑進行不同時間的投 〇 又，在如4)或5)般作成個別製劑並於不同時間進行投予 時，本發明之化合物（I)與上述藥劑的投予順序並無特別限 制。 另外，本發明之化合物(I)或其藥理學上容許之鹽係藉由與 1種以上之上述藥劑適當組合使用，而可得到上述疾病之預 防或治療上的相加效果以上的有利效果。又，同樣地，相較 於單獨使用的情況，可減少其使用量、減少所併用之藥劑的 副作用、迴避或減輕所併用之藥劑的副作用。 本發明之化合物（I)的用法•用量 本發明之醫藥可藉由全身性或局部性、經口或非經口（經 鼻、經肺、靜脈内、直腸内、皮下、肌肉内、經皮等）進行 投予。 在將本發明之醫藥組成物用於實際治療的情況，其有效成 分之本發明之化合物(I)或其藥理學上容許之鹽的投予量，係 099124286 44 201107309 由患者的年齡、性別、體重、疾病及治療程度等而適當決定。 例如，在經口投予的情況，成人(體重設為6〇kg)每1曰約 0.01〜lOOOmg之範圍，在非經口投予的情況，成人每1日約 0.001〜300mg之範圍，可一次或分為數次進行適當投予。 又，本發明之化合物（I)或其藥理學上容許之鹽的投予量可視 EP1受體抬抗樂以外之樂劑之投予量予以減量。 以下’藉實施例、參考例及試驗例更詳細說明本發明，但 φ 本發明並不限定於此等。 (實施例） 各參考例、各實施例、各表中所使用的記號中，Ref.No. 為參考例編號，Ex.No.為實施例編號，strc為化學構造式， Physical data為物性值，1H-NMR為氫核磁共振光譜，CDC13 為氯仿-d，DMSO-d^為二甲基亞礙-d6。又，MS為質量分析， ESI為藉電喷霧離子化法進行測定。 •(參考例1-1) N-(2-漠-5-三氟甲氧基苯基)-2,2,2-三氣乙酿胺 [化 14]
於冰冷下，於2-溴-5-三氟曱氧基苯胺(〇.98g)之四氫呋喃 (10mL)溶液中，加入三氟乙酸酐（〇.79mL)及0比咬(〇.61mL)。 099124286 45 201107309 將此溶液於室溫攪拌16小時。 J叶於減壓下使反應混合物濃 縮。於殘渣中加人醋酸乙自旨，將其有機層擰檬酸水溶 液、飽和碳錢财魏及鮮食縣依序洗淨後，以無水 碰鈉乾燥。於減壓下崎溶媒，對所得㈣生成物以石夕膠 管柱層析(洗提溶媒：己醋酸乙g旨)精製，得到目標化合物 (1.30g)。 ^-NM^CDC^iappm ： 8.60-8.3〇(2H, m), 7.65(1H, d, J=8.9Hz), 7.1〇-7.〇〇(lH, m) 使用所對應之本胺衍生物’與參考例1 -1同樣地進行，得 到以下參考例卜2〜1-3,將此等之構造式及物性值示於表卜 [表1]
Ref. No. Strc Physical data 1-2 ΧΎι 1H-NMR(CDCI3) δ ppm:8.45-8.25 (1H, br), 8.15-8.10 (1H, m), 7.85-7.75 (1H, m), 6.85-6.75 (1H, m) 1〜3 η：1 ci*^^Sh 1H-NMR{CDCI3) δ ppm:8.40-8.15 (2H, m), 7.75 (1H, d, J=8.5Hz), 7,00 (1H, dd, J=8.5( 2.4Hz) 2-苯基-6-三氟曱氧基·1Η_Π引哚 [化 15] (參考例2-” 099124286 46 201107309
於N-(215-三氟甲氧基絲)_2,2,2-三亂乙醯胺(〇.51初 之乙腈（10mL)溶液中，加入雙（三苯基膦）鈀（11)二氣化物 (30.7mg)、碘化銅（I6.6mg)及三乙基胺（0.51mL)。將此混合 物於微波照射下，以麟分鐘。冷卻至室溫後’ φ於反應混合物中加入碳酸鉀(0.503幻，將此混合物於微波照 射下，以120°C再攪拌1〇分鐘。將此反應混合物通過矽藻 土（註冊商標）予以過濾，濾除不溶物。於濾液中加入醋酸乙 酯及飽和食鹽水》分離其有機層，以無水硫酸鈉乾燥，於減 壓下濃縮。對所得粗製生成物以胺基丙基化矽膠管柱層析 (洗提溶媒：己烷-醋酸乙酯）精製，得到目標化合物(〇 233g)。 iH-I^MI^CDClWppm : 8·5〇-8·35(1Η，br)，7.70-7.55(3H，m)， φ 7.50-7.30(3H, m), 7.〇5-6.95(lH, m), 6.85-6.80(lH, m) 使用所對應之二氟乙酸苯胺衍生物，與參考例1同樣地 進行，得到以下參考例2-2〜2-3，將此等之構造式及物性值 示於表2。 099124286 47 201107309 [表2]
Ref. No. Strc Physical data FY^i 1H-NMR (CDCI3) δ ppm：8.05-7.80 (1Ht 2-2 V> br), 7.45-7.35 {1H, m), 7.05-6.95 (1H, m), 6.90-6.75 (1H, m), 6.25-6.20 (1H, m), 1.38 /V (9H. s) 1H-NMR(CDCI3) δ ppm:9.00-8.90 (1H, χχ m), 8.65-8.40 (2H, m), 8.00-7.85 (1H, m), 2—3 kJ 7.55 (1H, d, J=8.5H2), 7.50-7.30 (2H, m), H κ 7.12 (1H, dd, J=8.5,1.8Hz), 6.90-6.80 (1H, m) MS(ESI, m/z) = 229 (M+H)+ (參考例3 -1) (5-曱氧基-2-曱基笨基)胺曱酸第三丁基酯 [化 16]
? 於室溫下，於5-曱氧基-2-曱基苯胺（2.74g)之四氫呋喃 (80mL)溶液中加入二碳酸二第三丁基酯（4 8〇g)，將其溶液以 75 C加熱迴流一整夜。放冷後，將其溶液於減壓下濃縮。對 殘潰以胺基丙基化矽膠管柱層析（洗提溶媒：己烷_醋酸乙酯） 精製，得到目標化合物(4.00g)。 1H-NMR(CDCl3)6ppm ： 7.65-7.45(lH, m), 7.02(1H, d, J=8.4Hz), 6.55(1H, dd, J=8.4, 2.7Hz), 6.27(1H, br s), 3.80(3H, s), 2.17(3H, s), 1.53(9H, s) 48 099124286 201107309 使用所對應之2·Τ基苯胺衍生物，與參考例 3 -1同樣地進 订侍司以下參考例3-2〜3-6，將此等之構造式及物性值示 於表3。 [表3] N〇.
Strc Physical data 〇人。 1H-NMR(CDCI3) δ ppm:7.75-7.65 (1H, m), 7.05 (1H, d, J=7.7Hz), 6.83 (1H. dd, J=7.7, 1.7Hz), 6.23 (1H, br s), 2.61 (2H, q, J=7.6Hz), 2.21 (3H,s), 1.53 (9H,s), 1.22 (3H,t, J=7.6Hz) ci 入Άνη 0*^0 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.05-7.85 (1H, m), 7.04 (1H, d, J=8.1Hz), 6.94 (1H, dd； J=8.1, 2.1Hz), 6.26 (1H, brs), 2.20 (3H, s), 1.53 (9H, s)
1H-NMR(CDCI3) <5 ppm:7.75-7.60(1H，m), 7.05-6.95 (1H, m), 6.85-6.75 (1H, m), 6.23 (1H, brs), 2.31 (3H, s)t 2.20 (3H, s), 1.52 (9H, s) 1H-NMR(CDCI3) 6 ppm:7.65-7.45 (1H, m), 7.00 (1H, d, J=8.3Hz), 6.54 (1H, dd, J=8.3, 2.6Hz), 6.25 (1H. brs), 4.02 (2H, q, J=7.0Hz), 2.16 (3H, s), 1.52 (9H, s). 1.38 (3Ht t. J=7.0Hz) 1H-NMR(CDCI3) δ ppm:7.80-7.60 (1H, m)t 7.06 (1H, d, J=7.8Hz), 6.87 (1H. dd, J=7.8, 1.8Hz), 6.23 (1H, s), 2.95-2.80 (1H, m), 2.21 (3H, s). 1.53 (9H, s), 1.24 (6H, d, J=6.9Hz) (參考例 [5-甲氧基側氧基_2_苯基乙基）苯基]胺曱酸第三丁基酯 099124286 49 201107309 [化 i7]
於錢料下，於"氧基_2_甲基苯基)胺Μ第 酯(3獅)之四氫咳喃(7〇叫之溶液中-基 以下，歷_ !9分鐘滴下第_ 丁餘—^4持於，°C … 卜第一丁基鐘洛液（1.04mol/L，正 ’元-哀己燒》谷液，31.36mL)。將J：潘給姓 液維持於内溫_48。。並攪 择H將内溫維持於1C以下，於該溶液中歷時】 分鐘加入N-甲氧基4甲基苯并_(2 69g)之四氣咬喃 (32mL)溶液。將該溶液維持於内溫-贼以下並攪拌20分 鐘’再於室溫制^小時20分鐘。於冰冷下，於該混合物 中加入2m〇1/L鹽酸，將混合物於室溫勝5分鐘’接著加 入醋酸乙目旨。分離其有機層，财及齡食鹽水依序洗淨， 以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下餾除溶媒。對所得粗製生成物 以石夕膠管柱層析（洗提溶媒：已烧_醋酸乙^旨）、接著以胺基丙 基化矽膠官柱層析（洗提溶媒：己烷_醋酸乙酯）精製，得到目 標化合物(2.49g)。 iHAMI^CDClWppm : 8.1〇_8 〇〇(2H，m)，7 9〇_7·7〇(ΐΗ, br)， 7.65-7.40(4H, m), 7.09(1H, d5 J=8.5Hz), 6.59(1H, dd, J=8.5, 2·6Ηζ)，4.19(2H，s)，3.79(3H，s), ΐ·53(9Η，s) 099124286 50 201107309 使用所對應之(2-甲基苯基)胺曱酸第三丁基酯衍生物’與 參考例4-1同樣地進行，得到以下參考例和2〜乒丨丨。將此等 之構造式及物性值示於表4及5。 [表4]
Ref. No. Strc Physical data °ry 1H-NMR(CDCI3) δ ppm:7.65-7.50 (2H, m). XX 7.02 (1H, d, J=8.4Hz), 6.60 (1H, dd, J=8.4, 4一 2 2.7Hz), 3.80 (3H, s), 3.58 (2H, s), 2.41 (2H, d, J=6.9Hz), 2.25-2.05 (1H, m). 1.52 (9H, s), 0.88 (6H. d, J=6.6Hz) o^JL 1H-NMR(CDCI3) δ ρρπν.7.78 (1H, brs), 7.55-7.40 (1H, m), 7.01 (1H, d, J=8.4Hz), 6.59 4*~3 (1H, dd, J=8.4,2.7Hz), 3.80 (3H, s), 3.65 (2H, s), 2.70-2.55 (1H, m), 1.80-1.35 (11H, m), 1.09 (3H, d, J=7.0Hz), 0.82 (3H, t, J=7.5Hz) 1H-NMR(CDCI3) δ ppm：7.72 (1H, brs), 7.55-7.40 (1H, m), 7.02 (1H, d, J=8.4Hz)t 6.59 4—4 <1H, dd, J=8.4, 2.7Hz), 3,80 (3H, s)· 3.66 (2H, s), 2.85-2J0 (1H, m), 1.52 (9H, $)( 1.13 (6H. d, J=7.0Hz) 4—5 1H-NMR(CDCI3) δ ppm:8.23 (1H, dd, J=2.9f 1.2Hz), 7.96 (1Ht brs), 7.56 (1H, ddf J=5.2,· 1.2Hz), 7.55-7.45 (1H, m), 7.35 (1H, dd, J=5.2, 2.9Hz), 7.08 (1H, d, J=8.5Hz), 6.59 (1H, dd, J=8.5, 2.7Hz), 4.08 (2H, s), 3.79 (3Ht s), 1.53 (9Ht S) 1H-NMR(CDC13) <5 ppm:8.06 (1H( brs), 4—6 7.60-7.30 (1H, m), 6.98 (1H, d, J=8.5Hz), 6.57 (1H, dd, J=8.5, 2.7Hz), 3.80 (3H, s), 3.72 (2H, s), 1.52 (9H, s), 1.22 (9H,s)
51 099124286 201107309 [表5]
Ref. No. Strc Physical data v〇 1H-NMR(CDCI3) δ ppm:8.15-8.00 (2H, m), 4-7 fV 7.75-7.45 (5H, m), 7.15-7.05 (1H, m), r nh 1 入 6.95-6.85 (1H, m), 4.24 (2H, s)t 2.62 (2Ht q, J=7.6Hz), 1.52 (9H, s), 1.21 (3Ht t, J=7,6Hz) 1H-NMR(CDCI3) δ ppm:8.05-7.45 (2H, m), 4-8 (^^NH 7.10-6.75 (2H, m), 3.76 (2H, s)t 2.70-2.50 (2H, m). 1.60-1.10 (21H,m) 1H-NMR(CDCI3) 6 ppm：8.20-7.80 (2H, m), 4—9 c丨人ANh 7.10-6.95 (2H, m), 3.76 (2H, s), 152 (9H, s), 1.23 (9Ht s) 〇Y^C 1H-NMR(CDCI3) δ ppm:7.88 (1H, brs), 4—10 Cx 7.65-7.50 (1H, m). 7.00-6.95 (1H, m), -^^NH 彳。 6.90-6.80 (1H, m), 3.76 (2H, s)( 2.32 (3H, s)( 1.52 (9H,s), 1.23 (9H. s) 1H-NMR(CDCI3) 6 ppm:8.10-8.00 (2H, m), 7.77 (1H, brs), 7.65-7.40 (4Ht m), 7.08 (1H? d, 4-11 J=8.5Hz), 6.58 (1H, dd, J=8.5, 2.6Hz), 4.18 (2H, s), 4.02 (2H, q, J=7.0Hz), 1.52 {9H, s), 1.37 (3H,t, J=7.0Hz) (參考例5-1) 6-曱氧基-2-苯基-1H-吲哚 [化 18]
將[5-曱氧基-2-(2-側氧基-2-苯基乙基）苯基]胺甲酸第三丁 基酯（170mg)之三氟乙酸(0.80mL)-二氣曱院(2.0mL)溶液，於 52 099124286 201107309 室溫攪拌一晚。於減壓下餾除溶媒。對殘渣加入二氯曱烷， 接著於該溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液。分離出其有機 層，於減壓下濃縮。對所得粗製生成物以胺基丙基化矽膠管 柱層析（洗提溶媒：己烧-醋酸乙酯）精製，得到目標化合物 (80_lmg)。 1H-NMR(CDCl3)5ppm ： 8.30-8.10(1H, br), 7.65-7.35(5H, m), 6.91(1H, d, J=2.0Hz), 6.85-6.70(2H, m), 3.87(3H, s) 使用所對應之酮，與參考例5-1同樣地進行，得到以下參 考例5-2〜5-10，將此等之構造式及物性值示於表6及7。
099124286 53 201107309[表6] 099124286
Ref. No. Strc Physical data 5 — 2 1H-NMR(CDCI3) d ppm: 7.80-7.60 (1H, br), 7.39 (1H, d, J=8.6Hz)( 6.83 (1H, d, J=2.3Hz), 6.74 (1H, dd, J=8.6, 2.3Hz), 6.15 (1H, s), 3.84 (3H, s), 2.58 (2H, d，J=7.2Hz)_ 1.95 (1H. m), 0,97 (6H, d· J=6.6Hz) 5-3 1H-NMR(CDC13) δ ppm:7.90-7.65 (1H, br), 7.40 (1H. d, J=8.6Hz), 6.83 (1H, dt J=2.3Hz)t 6.74 (1H, dd, J=8.6, 2.3Hz), 6.20-6.10 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.10-2.95 (1H,m},1.34(6H_d,J=7.0Hz) 5—4 1H-NMR(PDCI3) δ ppm:7.85-7.65 (1H, br), 7.40 (1H, d, J=8.6Hz), 6.84 (1H, d, J=2.2Hz), 6.74 (1H, dd, J=8.6, 2.2Hz), 6.20-6.10 (1H, m), 3.84 (3H, $), 2.90-2.70 (1H, m), 1.80-1.55 (2Ht m), 1,32 (3H, d, J=7.0Hz), 0.91 (3H, t, J=7.4Hz) 5**5 1H-NMR(CDCI3) <5 ppm：8.00-7.65 (1H, br), 7.40 (1H, d, J=8.6Hz)t 6.84 (1H, d, J=2.2Hz), 6.74 (1H. dd, J=8.6t 2.2Hz), 6.20-6.10 (1H, m), 3.83 (3H, s), 1.37 (9H, s) 5 — 6 1H-NMR(CDCI3) δ ppm:8.40-8.10 (1Hf br), 7.70-7.40 (5H, m), 7.35-7.20 (2H, m)t 7.05^.95 (1H, m), 6.85-6.75 (1H, m), 2.77 (2H, q, J=7.6Hz), 1.30 (3H, t, J=7.6Hz)
54 201107309 [表7]
Ref. No. Strc Physical data 1H-NMR(CDCI3) δ ppm:8.20-7.95 (1H, 5-7 br), 7.47 (1H, d, J=8.6Hz), 7.45-7.30 (3H, m), H I) 6.88 (1H, dt J=2.3H2), 6.79 (1Ht dd, J=8.6, 2.3Hz), 6.65-6,60 (1H, m), 3.86 (3H( s) C'XX 1H-NMR(CDCI3) d ppm;8.10-7.80 (1H, 5-8 br), 7.45-7.25. (2H, m), 7.03 (1H, dd, J=8.4, 1.8Hz), 6.25-6.20 (1H, m), 138 (9H, s) Ok 1H-NMR(CDC13) δ ppm:7.81 (1H, br s), 5-9 7.41 (1H, d, J=8.0Hz)( 7.15-6.85 (2H, m), 6.25-6.15 (1H, m), 2.44 (3H, s), 1.38 (9H( s) 1H-NMR(CDCI3) δ ppm:7.43 (1H, d, 5-10 J=8.0Hz), 7.20-6.85 (2H( m), 6.25-6.15 (1H( m), 2.73 (2H, q, J=7.6Hz), 1.38 (9H, s), 1.27 (3H, t, J=7.6Hz)
(參考例6-1) 6-[2-(2-第三丁氧基羰基胺基-4-曱氧基苯基)-3-側氧基-3-苯 基丙基]吡啶-2-羧酸曱基酯 [化 19]
0^0 於冰冷下，於[5-曱氧基-2-(2-側氧基-2-苯基乙基）苯基]胺 曱酸第三丁基酯（2.39g)之Ν,Ν-二曱基曱醯胺（50mL)溶液 中，於氬氣環境下加入氫化鈉（含有率約55%，321mg)。將 其懸濁液於氬氣環境下以室溫攪拌30分鐘。室溫下，在氬 55 099124286 201107309 氣環境下歷時5分鐘加入6-氣曱基吡啶_2_羧酸曱酯（137幻 之N，N-二曱基曱醯胺（i5mL)溶液，將混合物於室溫、氬氣 環境下㈣3小時。於反應混合物中加入水，接著加入醋酸 乙酯，分離其有機層。將水層以醋酸乙酯萃取，合併有機層。 對收集的有機層以水及飽和食鹽水依序洗淨後，以無水硫酸 鎂乾燥，減壓下濃縮。對所得粗製生成物以胺基丙基化矽膠 管柱層析（洗提溶媒：己烷-醋酸乙酯）精製，得到目標化合物 (3.27g)。 MS(ESI, m/z) ： 491(M+H)+ 使用所對應之酮，與參考例6-1同樣地進行，得到以下參 考例6-2〜6-6，將此等之構造式及物性值示於表8。 099124286 56 201107309 [表8]
Ref. No. Strc Physical data 6—2 MS(ESI, m/z); 495 (M+H)+ 6-3 〆。 MS(ESI, m/z): 489 (M+H)+ MS(ES!, m/z): 487 (M-H)- 6—4 MS{ESI, m/z): 505 (M+H)+ 6一5 〆。 1H-NMR(CDCI3) δ ppm:8.05-7.15 (10H, m), 7.10-7.00 (1H, m)» 6.80-6.75 (1Ht m), 5.59 (1H, dd( J=10.0t 5.1Hz), 4.03 (3H, s), 3.72 (1H, dd, J=15.8, 5.1Hz), 3.58 (1H, dd, J=15.8, 10.1Hz), 2.19 (3H, s)f1.61 (9H, s) 6-6 0入。 1H-NMR(CDCI3) d ppm:8.20-6.75 (7H, m), 5.20-5.10 (1H, m). 4.05 (3H, s), 3.50-3.35 (2H, m), 2.23 (3H, s), 1.54 (9H, s), 1.03 (9H, s) (參考例7) 2,2,2-三氟-N-(5-曱氧基-2-三甲基矽烷基乙炔基苯基）乙醯胺 [化 20]
57 099124286 201107309 於室溫下’在2,2,2-三氟-N-(2-礎-5-曱氧基苯基）乙隨胺 (500mg)、乙炔基三曱基矽烷（157mg)及三乙基胺（0 4〇3mL) 的乙腈溶液（8.OmL)中’加入雙（三苯基膦）鉋（π)二氣化物 (25mg)及峨化銅（14mg) ’將混合物於1氣環境下攪拌4小 時。於反應混合物中加入飽和食鹽水，以醋酸乙酿萃取。將 其有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下濃縮。對所得粗製生 成物以矽膠管柱層析（洗提溶媒：己烷-醋酸乙酯）精製，得到 目標化合物(361 mg)。 1H-NMR(CDCl3)5ppm ： 9.00-8.80(lH，br), 8.〇〇(lH5 d J=2.5Hz)，7.39(1H，d，J=8.7Hz)，6·70(1Η，dd，J=8.7, 2.5Hz) 3.85(3H, s), 0.28(9H, s) (參考例8) N-(2-乙炔基-5-曱氧基苯基)-2,2,2-三氟乙醯胺 [化 21]
於室溫下’在2,2,2-三氟-N-(5-曱氧基-2-三甲基石夕燒基乙 炔基苯基）乙醯胺（360mg)之四氫呋喃（2.0mL)溶液中，加入 氟化四丁基錄（l.Omol/L四氫吱°南溶液，1.37mL)，將混合物 攪拌30分鐘。將反應混合物減壓下濃縮。對所得粗製生成 物以矽膠管柱層析（洗提溶媒：己烷-醋酸乙酯）精製，得到目 099124286 58 201107309 標化合物(210mg)。 1H-NMR(CDCl3)5ppm ： 8.90-8.65(lH,br), 8.01(1H, d, J=2.5Hz), 7.43(1H, d, J=8.7Hz), 6.73(1H, dd, J=8.7, 2.5Hz), 3.85(3H, s), 3.53(1H, s) (參考例9-1) 6-甲氧基-2-噻唑-4-基-1H-吲哚 於N-(2-乙炔基-5-曱氧基苯基）-2,2,2-三氟乙醯胺 φ (2〇9mg)、4_溴噻唑(0· 115mL)及三乙基胺(〇.298mL)之乙腈溶 液(5.0mL)中’加入雙（三苯基膦）鈀(π)二氯化物（I8mg)及碘 化銅（10mg)，將該混合物於微波照射下，以120。(：攪拌1〇 分鐘。冷卻至室溫後’於混合物中加入碳酸鉀(297mg)，將 混合物於微波照射下’以120°C搜拌1〇分鐘。於反應混合 物中加入飽和食鹽水’以醋酸乙酯萃取。將其有機層以無水 硫酸鎮乾燥後，減壓下濃縮。對所得粗製生成物以石夕膠管柱 Φ 層析（洗提溶媒：己烧-醋酸乙酯）精製，得到目標化合物 (60.0mg)。 尚且，將目標化合物之構造式及光譜資料示於表9。 使用所對應之出發物質，與參考例9-1同樣地進行，得到 以下參考例9-2，將此等之構造式及光譜資料示於表9。 099124286 59 201107309 [表9]
Ref. No. Strc Physical data 9-1 1H-NMR(CDCI3) 5 ppm:9.05-8.85 (1H, br), 8.83 (1Ht d, J=2.0Hz), 7.55-7.45 {2H, m)( 6.89 (IH.d, J=2.0Hz), 6.85-6.75 (2H, m), 3.87 (3H, s) MS(ESI, m/z) = 231 (M+H)+ 9-2 Λ Ss^N 1H-NMR(CDCI3) δ ppm;8.72 (1H, s), 8.35-8.15 (1H, br)( 8.00 (1H, s), 7.48 {1H, d, J=8.7Hz), 6.95-6.85 (1H, m), 6.81 (1H,dd, J=8.7, 2.2Hz), 6.75-6.65 (1H, m), 3.86 (3H, s) MS(ESIt m/z) = 231 (M+H)+ (參考例10-1) 6-[(6-氯-2-°比啶-3-基-1H-吲哚-3-基）羥基甲基]吼啶-2-羧酸 乙基酯 室溫下’於6-氯-2-0比咬-3-基-1Η-α弓1^(62.61112)及6-曱酉篮 基吡啶-2-羧酸乙基酯（49.2mg)的二氯甲烷（2.7mL)懸濁液 中，加入1，8-二吖聯環十一 [5·4·0]-7-烯(0.004mL)，將混合 物攪拌一夜。對反應混合物以胺基丙基化石夕膠管柱層析（洗 提溶媒：己烷-醋酸乙酯-曱醇）精製，得到目標化合物 (84.1mg)。 尚且，將目標化合物之構造式及光譜資料示於表10。 使用所對應之出發物質，與參考例10-1同樣地進行，得 到以下參考例10-2〜10-3，將此等之構造式及光譜資料示於 60 099124286 201107309 表ίο。 [表 10]
Ref. No. Strc Physical Data 10-1 1H-NMR(CDCI3) <5 ppm:9.00-8.90 (1H, m), 8.70-8.60 (1H, m), 8.47 (1H, s), 8.20-8.00 (2H, m), 7.80-7.65 (1H, m), 7.45-7.30 (3H, m), 7.09' (1H. d, J=8.5Hz), 6.93 (1H, dd, J=8.5( 1.8Hz), 6.08 (1H, s), 4.50 (2H, q, J=7.2Hz), 1.47 (3H, t, J=7.2Hz) 10-2 sv^N 1H-NMR(CDCI3) 5 ppm:8.86(1H, s)t8.24 (1H,s), 8.15 (1H, s), 8.10-8.00 (1H, m), 7.80-7.65 (1H, m)t 7.40-7.30 (1H, m), 7.13 (1H, d, J=8_8Hz),6.83(1H,d, J=2.2Hz), 6.64 (1H, dd, J=8.8, 2.2Hz), 6.22 (1H, s), 4.50 (2H, qf J=7.2Hz), 3.80 (3H, s), 1.48 (3H,t, J=7.2Hz) 10-3 V 1H-NMR(CDCI3) <5 ppm:8.18(1H, br s), 8.13 (1H, s), 7.70-7.60 (2H, .m), 7.55-7.35 (4H( m). 6.86 (1H, d, J=2.3Hz), 6.72 (1H( dd( J=8.7. 2.3Hz), 6.34 (1H( d, J=2.9Hz), 4.40 (2H, q, J=7.2Hz), 3.83 (3H, s), 3.41 (1H, d, J=2.9H2), 1.39 (3H,t( J=7.2Hz) (參考例11-1) 5-曱基噻吩-3-羧酸曱氧基曱基醯胺 室溫下’於5-甲基。塞吩-3-缓酸(〇.5〇〇g)之四氫吱喃（l〇mL) 溶液中加入2-氯-4,6-二曱氧基-1,3,5-三畊(0.7388)及1\[-曱基 咪啉（1.20mL)。將混合物攪拌1小時後，加入ν,Ο-二曱基 羥基胺鹽酸鹽（0.376g)。將混合物攪拌23小時。於反應混合 61 099124286 201107309 物中加入水及二乙基喊，分離出有機層。對水層以二乙基醚 萃取，合併有機層。將收集之有機層以飽和食鹽水洗淨後， 以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾除。對所得粗製生成物以胺基 丙基化矽膠管柱層析（洗提溶媒：己烷-醋酸乙酯）精製，得到 目標化合物(〇.626g)。 尚且’將目標化合物之構造式及光譜資料示於表U。 使用所對應之出發物質，與參考例1M同樣地進行，得 到以下參考例11_2’將此等之構造式及光譜資料示於表n。 [表 11]
Ref. No. Strc Physical data 11-1 1 0 1H-NMR (CDCI3) <5 ppm:7.81 (1H, d, J=1.4Hz). 7.25-7.15 (1H, m), 3.66 (3H, s), s 3.34 (3H,s), 2.48 (3H. d, J=HHz) 11-2 \ Ov^N 1H-NMR(CDCI3) d ppm;8.22 (1H, d, J-0.8Hz), 7.93 (1H, d, J=0.8H2), 3.78 (3H s), 3.40 (3H, s) ' ------- (參考例12) 5-甲基呋喃-2-羧酸甲氧基甲基醯胺 [化 22]
冰冷下，於5-曱基呋喃-2-羰基氣化物(〇.573g)與甲 基羥基胺鹽酸鹽(〇.426g)之二氣曱烷（15mL)懸濁液中加入〇比 099124286 62 201107309 啶（0.670mL)，將該溶液於室溫攪掉_夜。於反應混合物中 加入水，以醋酸乙酯萃取。對有機層以飽和食鹽水洗淨後， 以無水硫酸鎂乾燥。於減壓下餾除溶媒，得到目標化合物 (0.670g)。 ^-NMRCCDCls^ppm ： 7.05(1H, d, J=3.4Hz), 6.15-6.05(1H, m), 3.75(3H, s), 3.34(3H, s), 2.39(3H, s) (參考例13-1) φ [5-曱氧基-2-(2-側氧基-2-噻吩-3-基-乙基）苯基]胺曱酸第三 丁基酯 氬氣環境下，以-43°C在（5-甲氧基-2-曱基苯基）胺曱酸第 三丁基酯（〇.596g)之四氫咬喃（6_0mL)溶液中，歷時5分鐘滴 下第二丁基鋰溶液（l,〇7mol/L正己烷-環己烷溶液， 4.7mL)。於同溫度下攪拌混合物30分鐘，於混合物中滴下 5-曱基噻吩-3-羧酸曱氧基曱基醯胺（0.430g)之四氫呋喃 • (4_0mL)溶液。將混合物於-45°C攪拌30分鐘，並於室溫攪 拌1小時。冰冷下，於反應混合物中加入lmol/L鹽酸，以 二乙基醚萃取。將水層以二乙基醚萃取，合併有機層。對收 集之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓 下濃縮。對所得粗製生成物以胺基丙基化矽膠管柱層析（洗 提溶媒：己烷-醋酸乙酯）精製，得到目標化合物（0.424g)。 尚且，將目標化合物之構造式及光譜資料示於表12。 使用所對應之出發物質，與參考例13-1同樣地進行，得 099124286 63 201107309 到以下參考例13-2〜13-23，將此等之構造式及光譜資料示於 表12〜16 。 [表 12]
Ref Νό. Strc Physical data 13-1 γΟ 0XXa0J< 1 Η 1H-NMR(CDCI3) δ ppm:8.22 (1H, dd, J=2.7,1.1Hz)，8.00-7.80 (1H,br), 7.65-7.40 (2H, m), 7.35 (1H, dd, J=5.2, 2.7Hz)( 7.08 (1Ht d, J=8.5Hz), 6.59 (1H, dd, J=8.5t 2.7Hz), 4.08 (2H, s), 3.79 (3H, s), 153 (9H,s) 13-2 〇yO.F 。乂χ!义。七 1 Η 1H-NMR(CDCI3) 6 ppm:7.95-7.20 (6H, m), 7.08 (1H, d, J=8.5Hz), 6.61 (1H, dd, J=8.5, 2.7Hz), 4.17 (2H, s), 3.79 (3H, s), 1.52 (9H, s) 13-3 人。七 1H-NMR(CDCI3) 5 ppm:7.80-7.70 (1H, m), 7.65-7.20 (5H, m), 6.99 (1H, d, J=8.5Hz), 6.58 (1H, dd, J=8.5, 2.7Hz), 4.13 (2H, s), 3.80 (3H, s), 2.42 (3H, s), 1.52 (9H, s) 13-4 〇yCX ΧΧνλ0^ Τ Η 1H-NMR(CDCI3) δ ppm:7.95-7.70 (3H, m), 7.55-7.30 (3H, m), 7.08 (1H, d, J=8.5Hz), 6.59 (1H, dd, J=8.5, 2.7Hz), 4,18 (2H, s)、3.79 (3H，s), 2.42 (3H, s), 1.53 (9H, s) 13-5 〇rcr 。乂 1 Η 1H-NMR(CDCI3) δ ppm:8.05-7.80 (3H, m), 7.55-7.40 (1H, m), 7.35-7.20 (2H, m), 7.08 (1H, d, J=8.5Hz), 6.58 (1H, dd, J=8.5, 2.7Hz), 4.16 (2H, s), 3.79 (3H, s), 2.42 (3H, s), 1.53. (9H,s) 64 099124286 201107309[表 13]
099124286
Ref. No. Strc Physical data 13-6 ΟγΧ^Ν 。乂 I Η 1H-NMR(CDCi3) δ ppm:9.35-9.25 (1H, m), 8.85-8.75 (1H, m), 8.35-8.25 (1H, m)r 7.60-7.35 (3H, m)t 7.10 (1H, d, J=8.5Hz), 6.62 (1H, dd, J=8.5, 2.7Hz), 4.21 (2H, s), 3.79 (3H, s), 1.52 (9H, s) 13-7 〇yaF Qj〇C^。七 I H 1H-NMR(CDCI3) δ ppm:8.15-8.00 (2H, m), 7.80-7.60 (1H, m), 7.55-7.40 (1H, m), 7.20-7.10 (2H, m), 7.07 (1Ht d, J=8.5Hz), 6.60 (1H, dd, J=8.5, 2.7Hz), 4.16 (2H, s), 3.79 (3H, s), 1.52 (9H, s) 13-8 yP I H 1H-NMR(CDCI3) <5 ppm:7.90-7.75 (1H, m), 7.65-7.50 (2H, m), 7.43 (1H, br s), 7.30-7.15 (2H.m), 7.09(1 H,d, J=8.5Hz), 6.59 (1H, dd, J=8.5, 2.7Hz), 4.25-4.20 (2H, m), 3.79 (3H, s), 1.52 (9H, s) 13-9 1 H 1H-NMR(CDCI3) δ ρρΓΠ：8.20-δ.10 (1H, m), 8.10-7.90 (1H, br)r 7.55-7.40 (2H, m), 7.05 (1Ht d, J=8.5Hz), 6.85-6.75 (1H, m), 6.59 (1H, dd, J=8.5t 2.7Hz), 3.93 (2H, S), 3.79 (3H, s)( 1.53 (9H, $) 13 —10 0jCcXj< 1 H 1H-NMR(CDCI3) d ppm:8.05-7.40 (2H, rn), 7.28 (1H, d, J=2.1Hz), 7.04 (1H, d, J=8.5Hz), 6.76 (1H, d, J=2.1Hz), 6.59 (1H, dd, J=8.5, 2.7Hz), 3.92 (2H, s), 3.79 (3H, s), 2.59 (3H, s), 1.53 (9H, s) 65 201107309 [表 14]
Ref. No. Strc Physical data 13 — 11 1 H 1H-NMR(CDCI3) δ ppm:8.20-8.00 (1H, br), 7.90 (1H, dd, J=3.9( 1.1Hz), 7J1 (1H, dd, J=5.0( 1.1Hz), 7.55-7.45 (1H, m)( 7.18 (1H, dd, J=5.0, 3.9Hz), 7.11 (1H, d, J=8.5Hz), 6.59 (1H, dd, J=8.5, 2.7Hz), 4.09 (2H, s), 3.79 (3H, s), 1.53 (9H, $) 13-12 οΙΧΛΛ 1 H 1H-NMR(QDCI3) <5 ppm:7.60-7.20 (6H, m), 6.97 (1H, d, J=8.5H2), 6.58 (1H, dd, J=8.5, 2.7Hz), 4.18 (2H, s), 3.80 (3H, s), 1.52 (9H.s) 13-13 义 Λ 1 Η 1H-NMR(CDCI3) 6 ppm;8.10-7.90 (2H, m), 7.55-7.45 (1H, m), 7.30：7.20 (1H, m), 7.07 (1H, d, J=8.5Hz), 6.58 (1H, dd, J=8.5, 2.7Hz), 4.02 (2H, s), 3.79 (3H, s), 2.48 (3H, d, J=1.1Hz), 1.53 (9Ht s) 13-14 0j〇cXj< 1 Η 1H-NMR(CDCI3) d ppm：8.10-7.95 (2H, m), 7.70-7.35 (4H, m), 7.08 (1Ht d, J=8.5H2), 6.61 (1H, dd, J=8.5, 2.7Hz), 4.17 (2H, s), 3.79 (3H, s), 1.52 (9H, s) 13-15 〇jac, 1 Η 1H-NMR(CDCI3) $ ppm:8.05-7.95 (2H, m), 7.75-7.55 (1H, br), 7.50-7.40 (3H, m), 7.07 (1H, d, J=8.5Hz), 6.6〇 (1H, dd, J=8.5, 2.7Hz), 4.16 (2H, s), 3.79 (3H, s), 1.52 (9H, s) 66 099124286 201107309[表 15]
099124286
Ref. No. 13 一 16 13 一 17 13—18 13-19 13—20
Strc
Physical data
0
1H-NMR(CDCI3) <5 ppm:8.40-8.10 (1H, br), 7.60-7.20 (2H, m), 7.11 (1H, d, J=8.5Hz), 6.57 (1H, ddt J=8.5, 2.7Hz), 6.25-6.15 (1Ht m), 3.96 (2H, s), 3.79 (3H, $), 2.42 (3H,s), 1.53 (9H, s) 1H-NMR(CDCI3) δ ppm:8.06 (1H, s), 7.89 (1H, s), 7,65-7.40 (2H, m), 7.12 (1H, d, J=8.5Hz), 6.61 (1H, dd, J=8.5, 2.7Hz), 4.04 (2H, s), 3.80 (3H, s), 1.53 (9H, s) 1H-NMR(CDC!3) 5 ppm;8.15-8.00 (2H(.m)( 7.80-7.40 (5H, m), 7.12 (1H, d, J=8.0Hz), 6.91 (1H, dd, J=6.0,1.7Hz), 4.24 (2H, s), 3.00-2.80 (1H, m), 1.52 (9H, s), 123 (6H,d, J=6.9Hz) 1H-NMR(CDCI3) δ ppm:8.26 (1H, s)t 7.80-7.45 (2H, m), 7.09 (1Hf d, J=8.5Hz)t 6.90-6.80 (1H, m), 6.57 (1H, dd, J=6.5, 2.7H2), 4.02 (2H, s), 3.79 (3K, s), 2.55 (3H,s), 1.53 (9H, s) 1H^NMR(CDCI3) 6 ppm:7.95-7.75 (1H, br), 7.70-7.65 (1H, m), 7.60-7,35 (3H, m), 7.20-7.10 (1H, m), 7.09 (1H, d, J=8.5Hz), 6.59 (1H, dd, J=8.5, 2.7Hz), 4.17 (2H, s), 3.85 (3H, s), 3.79 (3H, s), 1.53 (9Ht s) 67 201107309[表 16] 099124286
Ref. No. Strc Physical data 13-21 Ο^-^ΝΗ0 , 1从 1H-NMR(CDCI3) 6 ppm：8.25-7.80 (2H, m)( 7.75-6.90 (4H, m), 6.61 (1H, dd, J=8.5, 2.7Hz), 4.15 pH, s), 3.80 (3H, s), 1.52 (9H, s) 13-22 。乂XX七 1 Η 1H-NMR(CDCI3) δ· ppm;8.36 (1H, s), 8.00-7.40 (2H, m), 7.10 (1H, d, J=8.5Hz), 6.60 (1H, dd, J=8.5t 2.7Hz), 4.06 (2Ht s), 3.79 (3H, s), 2.76 (3H, s), 1.53 (9H, s) 13-23 1H-NMR(CDCI3) δ ppm:8.35-6.15 (2H, m)t 7.90-7.80 (1H, m), 7.70-7.35 {3H, m), 7.09 (1H, d, J=8.5Hz)( 6.62 (1Ht dd, J=8.5_ 2_7Hz), 4.22 (2H, s), 3.80 (3H, 3),1.52 (9H,s) 68 201107309 (參考例14-1) 6-[2-(2-第三丁氧基羰基胺基-4-甲氧基苯基)-3-側氧基-3-噻 吩-3-基丙基]^比σ定-2-竣酸乙基酉旨 冰冷下，在[5-曱氧基-2-(2-側氧基-2-噻吩-3-基-乙基）苯基] 胺曱酸第三丁基酯（0.387g)之Ν，Ν-二曱基曱醯胺（5.5mL)溶 液中，在氬氣環境下加入氫化鈉（含有率55%，49.Omg)，於 同條件下，攪拌混合物30分鐘。冰冷下，於混合物中加入 _ 乙基6-氣曱基吡啶(0.222g)，將混合物於同條件下攪拌20 分鐘，接著於室溫攪拌6小時。將反應混合物注入至冷飽和 氯化銨水溶液中，以醋酸乙酯萃取。將水層以醋酸乙酯萃 取，合併有機層。將收集之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以 無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮。對所得粗製生成物以矽膠管 柱層析（洗提溶媒：己烷-醋酸乙酯）精製，得到目標化合物 (〇.425g)。 • 尚且，將目標化合物之構造式及光譜資料示於表17。 使用所對應之出發物質，與參考例14-1同樣地進行，得 到以下參考例H-2〜14-24，將此等之構造式及光譜資料示於 表17〜22 。 099124286 69 201107309[表 17] 099124286
Ref. No. Strc Physical data 14-1 '〇XH〇 -° 小 1H-NMR(CDCI3) δ ppm：8.19(1H, s), 8.10(1H,dd,J=2.9,1.1Hz), 7.95-7.85 (1H, m), 7.70-7.55 (1H, m), 7.49 (1H, dd, J=5.1, 1.1Hz), 7.25-7.20 (1H, m), 7.18 (1H, dd, J-5.1, 2.9Hz). 7.15-7.05 (2Ht m), 6.55 (1H, dd, J=8.7, 2.7Hz, 1H), 5.41 (1H, dd, J=9.6, 5.5Hz), 4.60-4.40 (2H, m), 3.80-3.60 (4H, m), 3.49 (dd, J=15.8, 9.6Hz, 1H), 1.58 (9H,S), 144 (3Ht t, J=7.2Hz) MS(ESI, m/z) = 511 (M+H)+ 14-2 〇γό XX^Oyo MS(ESI, m/z) = 523 (M+H)+ 14—3 不。 MS(ESI,m/z) = 505 (M+H)+ 14-4 〇y0 iX^〇 + MS(ESI, m/z) = 505 (M+H)+ 70 201107309[表 18]
099124286
Ref. No. Strc Physical data 14-5 vCr MS(ESI,m/z) = 505 (M+H)+ 14-6 Scao 9人人NH J MS(ESI, m/z) = 495 (M+H)+ 14-7 0^¾° 'i0 MS(ESI, m/z) = 492 (M+H)+ 14—8 〇raF iX-Oyo 1H-NMR(CDCI3) 6 ppm:8.25-6.80 (10H, m)t 6.53 (1H, dd, J=8.7, 2.7Hz), 5.51 (1H, ddt J=10.1, 5.3Hz), 4.03 (3H, s), 3.75-3.60 (4H, m)· 3.54 (1H, dd, J=15.9, 10.1Hz), 165-1.55 (9H, m) MS(ESI, m/z) = 509 (M+H)+ 71 201107309[表 19] 099124286
Ref. No. Strc Physical data 14-9 〇D〇 ^ 〇Γ〇 i MS(ESI,m/z) = 509 (M+H)+ 14-10 V。 MS(ESI, m/z) = 478 (M-H)- 14-11 ojc) MS(ESI,m/z) = 495 (M+H)+ 14 一 12 ΟγΟ χχί\〇 + 1H-NMR(CDCI3) δ ppm：8.09(1HF s), 7.95-7.85 (1H, m), 7.72 (1H, del, J=3.9t 1.1Hz), 7.70-7.60 (1H, m). 7.54 (1H, dd, J=4.9,1.1Hz), 7.25-7.05 (3H, m), 7.00 (1H, dd, J=4:9, 3.9Hz), 6.55 (1H, dd, J=8.7, 2.7Hz), 5.43 (1H, dd, J=10.0. 5,4Hz), 4.03 (3H. s)_ 3.75-3.65 (4H, m), 3.54 (1H, dd, J=15.8,10.0Hz)( 1.65-1.55 (9H, m) MS(ESI, m/z) = 497 (M+H)+
72 201107309[表 20]
099124286
Ref. No. Strc Physical data 14-13 小 MS(ESIt m/z) = 525 (M+H)+ 14-14 ^ 〇r0 > 1H-NMR(CDCI3) δ ppm:8.08(1H, s), 7.95-7.80 (2H, m), 7.70-7.55 (1H, m), 7.25-7.00 (4H, m)t 6.54 (1H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 5.34 (1H, dd, J=10.0, 5.4Hz), 4.04 (3H, s)t 3.70 (3H, s), 3.65 (1H, dd, J=15.7, 5.4Hz), 3.50 (1H, dd, J=15.7,10.0Hz), 2.45-2.35 (3H, m), 1.58 (9H, s) MS(ESI,m/z) = 511 (M+H)+ 14 — 15 γό + MS(ESI, m/z) = 525 (M+H)+ 14-16 〇τσα 〇χχ^ν〇 1亡 1H-NMR(CDCI3) δ ppm：8.20-6.90 (10H, m), 6.53 (1H, dd, J=8.7, 2.7Hz), 5.51 (1Ht dd, J=9.9, 5.3Hz), 4.10 (3H, s), 3.75-3.65 (4H, m), 3.50 (1H, dd, J=15.7, 9.9Hz), 1.59 (9H, s) MS(ESI, m/z) = 525 (M+H)+ 73 201107309[表 21] 099124286
Ref. No. Strc Physical data 14-17 ?必。 1H-NMR(CDC!3) <5 ppm:8.11 (1H, s), 7.95-7.85 (1H, m), 7.70-7.55 (1Ht m), 7.25-7.10 (4H, m), 6.55 (1Ht dd, J=8.7t 2.8Hz), 6.15-6.00 (1H, m), 5.24 (1H, dd, J=9.9( 5.8Hz)( 4.02 (3H, s), 3.75-3.45 (5Ht m). 2.33 (3H, s), 1.57 (9H, s) MS(ESI, m/2) = 496 (M+H)+ 14-18 農 1H-NMR(CDCI3) 6 ppm:8.10-7.85 (3H, m), 7.76 (1H, s), 7.70-7.60 (1Hf m), 7.30-7.20 (1H, m), 7.15-7.00 (2H, m), 6.58 (1H, dd, J=8.7, 2.8Hz), 5.38 (1H, dd, J=10.2, 5.2Hz), 4.03 (3H, s), 3.85-3.65 (4H, m), 3.54 (1H, dd, J=16.4, 10.2Hz), 1.59 (9H, s) MS(ES!t m/z) = 482 (M+H)+ 14-19 〇ro 1H-NMR(CDCI3) δ ppm:8.00-7.85 (4H, m), 7.70-7.55 (1H, m), 7.50-7.20 (5H, m), 7-09 (1H, d, J=8.1Hz), 6.64 (1H, ddt J=8.1, 1.8Hz), 5.60 (1H, dd, J=9.6t 5.5Hz), 4.02 {3H, s), 3.73 (1H, dd, J=15.8, 5.5Hz), 3.55 (1H, dd, J=15.8, 9.6Hz), 2.85-2.70 (1H, m), 1.59 (9H, s), 1.13 (6H, d, J=6.9Hz) MS(ESIt m/z) = 503 (M+H)+ 14-20 满。 1H-NMR(CDCI3) d ppm:8.09 (1H, s), 7.95-7.85 (1H, m), 7.70-7.50 (2H, m), 7.25-7.15 (1Ή, m), 7.13 (1H, d, J=8.7Hz)t 7..10-7.00 (1H, m), 6.75-6.60 (1H, m)( 6.54 (1H, dd, J=8.7, 2.2Hz), 5.37 (1H, dd, J=10.3, 5.3Hz>· 4.05 PH, s)· 3.70 (3H, s). 3·66 (1H, dd, J=15.9, 5.3Hz), 3.56 (1H, dd, J=15.9, 10·3Ηζ), 2.45 PH, s), 1.59(9H,s} MS(ESI,m/2) = 511 (M+H)+
74 201107309 [表 22]
Ref. No. Strc Physical data 14-21 減。 Ο^^ΝΗ Γ 丨 0^0 MS(ESIlm/z) = 519{M+H)+ 14-22 MS(ESI, m/z) = 543 (M+H)+ 14-23 〒以r -》ο 0*^0 〆、 1H-NMR(CDCI3) 6 ppm:8.21 (1H, s), 8.00-7.85 (2H, m), 7.70-7.60 (1H, m), 7.25-7.05 (3H, m), 6.56 (1H, dd, J=8.7( 2.7Hz), 5.32 (1H, dd, J=10.0, 5.4Hz), 4.03 pH, s), 3.80-3.65 (4H, m), 3.51 (1H, dd, J=15.7,10^),2.67 (3Ht S) MS(ESI, m/z) = 512(M+H)+ 14-24 〇ΧλΓΗ=〇 V。 MS(ESI, m/z) = 559 (M+H)+ (參考例15) 3-(6-甲氧基-2-吼啶-3-基-1H-吲哚-3-羰基）苯曱酸乙基酯 75 099124286 201107309 [化 23]
室溫下，於2,2,2-三氟-N-(2-碘-5-曱氧基苯基）乙醯胺 (200mg)、3-乙炔基吡啶（65.2mg)及三乙基胺（〇.l61mL)之乙 腈（8.0mL)溶液中，加入雙（三苯基膦）鈀(II)二氯化物（i2mg) 及蛾化銅（7mg)，將混合物於氬氣環境下撥拌一夜。於反應 混合物中加入碳酸鉀（240mg)及3-碘苯曱酸乙基酯 (0.106mL)，將混合物於一氧化碳氣體環境下以50°C攪拌一 整夜。冷卻至室溫後，於反應混合物中加入飽和食鹽水，以 醋酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下濃 縮。對所得粗製生成物以矽膠管柱層析（洗提溶媒：己烷-醋 酸乙酯）精製，得到目標化合物（128mg)。 ^NMRCCDCUMppm : 9.00-6.70(12H，m)，4.32(2H, q， J=7.2Hz), 3.89(3H, s), 1.36(3H, t, J=7.2Hz) MS(ESI, m/z)=401(M+H)+ (參考例16) (2-苯基-1H-吲哚-6-基）曱醇 [化 24] 099124286 76 201107309
HO
冰冷下’於氫化鋰紹（含有率8〇%，96 〇mg)之四氮咬喃 (5.0mL)懸濁液中，加人2-苯基-m令朵_6_叛酸之四氫咬喃 (5.0mL)溶液，將混合物於同條件下攪拌$分鐘，接著於室
溫下攪拌2小時。冰冷下，於反應混合物中加人氫化健（含 有率80% ’ 48.0mg)，將混合物於室溫下㈣2小時，接著 於50°C攪拌5小時’再於室溫下授拌—夜。冷卻至室溫後， 將反應混合物注人至冷卻的lmQl/L鹽酸中，以醋酸乙醋萃 取。將水層以醋酸⑽萃取，合併有機層。對收集之有機層 以5%碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水依序洗淨後，以無水硫 酸鎮乾燥’減壓下㈣。對崎物㈣料柱層析 (洗提溶媒：醋酸乙@旨）精製，得到目標化合物（ΐ2ι_。 ㈣臟仰⑽啊：8.45-8.25(1Η，br)，7·75_7.55(3η，叫， 7.50-7.30(4Η, m), 7.13(1Η, dd, J=8 2 τ , Α UHz)，6.85-6·80(1Η, m), 4.80(2Η, s) (參考例17) 2-苯基-1Η-吲哚-6-基曱基乙酸酯
099124286 77 201107309 至度下’於（2-苯基-1H-吲哚-6-基）甲醇（2〇.〇mg)、吼咬 (0.058mL)之二氣甲烷（〇 5mL)溶液中，加入醋酸酐 (〇'〇34mL) ’將混合物攪拌2小時。於反應混合物中加入 0.5mol/L鹽酸，以醋酸乙酯萃取。將有機層以5%碳酸氫鈉 水溶液、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓 下濃縮。對所得粗製生成物以矽膠管柱層析（洗提溶媒：己 院-醋酸乙酯)精製，得到目標化合物（18.7mg)。 1H-NMR(CDCl3)0ppm ： 8.39(1H, s), 7.75-7.55(3H, m), 7.55-7.30(4H,m), 7.13(lH,dd, J=8.1,1.3Hz), 6.85-6.80(lH,m), 5.22(2H, s), 2.11(3H, s) MS(ESI, m/z)=266(M+H)+ (參考例18) 6-(6-乙醯氧基甲基-2-苯基-1H-吲哚-3-基甲基）°比啶-2-羧酸 乙基酯 [化 26]
冰冷下，於2-苯基-1H-吲哚各基曱基乙酸酿（87.0mg)與 6-曱醯基吡啶-2-羧酸乙基酯（64.8mg)之二氣曱烷（3.3mL)懸 濁液中，依序加入三乙基矽烷（0.157mL)及三氟乙酸 099124286 78 201107309 (0.038mL) ’將混合物於同條件下攪拌2小時，於室溫檀拌 4小時。對反應混合物以胺基丙基化矽膠管柱層析（洗提溶 媒.己烧醋酸乙酿）精製’得到目標化合物(66.9mg)。 iH，NMR(CDCl3)5ppm : 8.24(1H, s), 8.00-7.85(1H, m), 7.70-7.55(3H, m), 7.50-7.30(5H, m), 7.20-7.10(1H, m), 7.08(1H, dd, J=8.2, 1.4Hz), 5.21(2H, s), 4.57(2H, s), 4.51(2H, q, J=7.1Hz), 2.10(3H, s), 1.47(3H, t, J=7.1Hz) φ MS(ESI, m/z)=429(M+H)+ (參考例19) 4- 環丙基-1-碘-2-硝基苯 冰冷下，於4-環丙基-2-硝基苯胺（i.23g)之濃鹽酸(5.〇mL) 懸濁液中’缓慢加入亞硝酸鈉（522mg)之水(5.0mL)溶液。同 條件下’將混合物攪拌30分鐘。於混合物中滴下碘化鉀 (2.28g)之水（l〇mL)溶液。將混合物於室溫下攪拌3〇分鐘， #於60°C攪拌15小時。冷卻至室溫後，於反應混合物中加入 醋酸乙酯’分離出有機層。將該層以1〇%硫基硫酸鈉水溶 液、飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下濃 縮。對所得粗製生成物以矽膠管柱層析（洗提溶媒：己烷_醋 酸乙酯）精製，得到目標化合物（1.66g)。 尚且’將目標化合物之構造式及光譜資料示於表58。 (參考例20) 5- 環丙基-2-蛾苯胺 099124286 79 201107309 室溫下’於4-環丙基小蛾_2-硝基苯（l.65g)、氣化鐵(III) 六水合物（77.2mg)、活性碳(27.4mg，濕）之曱醇(20mL)懸濁 液中，加入肼一水合物(〇.83mL)。將混合物以7(TC攪拌一 仪。冷卻至至溫後，於混合物中加入耕一水合物（0.28mL)。 將此合物於70 C擾拌2小時。冷卻至室溫後，使反應混合 物通過碎藻土（註冊商標）過濾，濾除不溶物。將濾液於減壓 下濃縮。於殘渣中加水，以醋酸乙酯萃取。對有機層以飽和 食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下濃縮，得到目標 化合物（1.41g)。 尚且’將目標化合物之構造式及光譜資料示於表58。 (參考例21) 3 -乙氧基-4-亂苯胺 冰冷下，於2-乙氧基4•氟_4_硝基苯(2 25g)之四氫呋喃 (25mL)-乙醇(25mL)溶液中，加入1〇%鈀碳(675mg，濕）， 將懸濁液於氫氣環境下以室溫麟ϋ懸濁液通過石夕藻 土（注冊商標）過遽’濾、除不溶物。將滤液減壓下濃縮，得到 目標化合物(2,01g)。 尚且’將目標化合物之構造式及光譜資料示於表％。 (參考例22-1) 2-溴-4-曱基-5-三氟曱基笨胺 水冷下’於4-曱基-3-三氟甲基苯胺(7〇lmg)之二氯甲烷 (13mL)溶液中加入四正丁基銨三溴化物（1 93g) ’將懸濁液於 099124286 201107309 室溫攪拌1.5小時。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶 液，分離出有機層。對該層於減壓下濃縮’得到目標化合物 (2.19g)。 尚且，將目標化合物之構造式及光譜資料示於表58。 使用所對應之出發物質，與參考例22_丨同樣地進行，得 到以下參考例22-2〜22-4，將此等之構造式及物性值示於表 58 ° _ (參考例23) 使用所對應之苯胺衍生物，與參考例Μ同樣地進行，得 到以下參考例23-1〜23-18，將此等之構造式及物性值示於表 59〜61 。 (參考例24) 使用所對應之三氟乙醯苯胺衍生物，與參考例2-1同樣地 進行，得到以下參考例24-1〜24-49，將此等之構造式及物性 • 值示於表61〜68。 (參考例25-1) 5-甲基-2-苯基-1H-。引哚-6-醇 冰冷下，於6-甲氧基-5-曱基-2-苯基-1H-吲哚（197mg)之二 氯曱烷(4.2mL)懸濁液中，滴下三溴化硼（1111〇1几二氯曱烷 溶液’ 3.3mL)。將混合物於冰冷下攪拌2〇分鐘，接著室溫 下攪拌1小時。將反應混合物緩慢注入至冰中。於混合物中 加入飽和碳酸氫鈉水溶液及醋酸乙酯，分離出有機層。對水 099124286 81 201107309 層以醋酸乙醋萃取’合併有機層。將該層以飽和食趟水洗 淨’以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下濃縮。對所得粗製生成物 以石夕膠管柱層析（洗提溶媒：己烧-醋酸乙醋）精製，得到目標 化合物（180mg)。 尚且’將目標化合物之構造式及光譜資料示於表69。 使用所對應之出發物質’與參考例25-1同樣地進行，得 到以下參考例25-2〜25-4 ’將此等之構造式及物性值示於表 69 » (參考例26-1) 2-第三丁基-6-乙氧基-1H-吲哚 室溫下，於2-第三丁基-1H-吲。朵醇（I33mg)與碳酸钟 (117mg)之N，N-二甲基曱醯胺(3.0mL)懸濁液中加入碘化乙 基(0.085mL)，將懸濁液攪拌一夜。於反應混合物中加入水 及醋酸乙酯，分離出有機層。對水層以醋酸乙酯萃取，合併 有機層。將該層以水及飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鎂 乾燥後，減壓下餾除溶媒。對所得粗製生成物以矽膠管柱層 析（洗提溶媒：己烷-醋酸乙酯）精製，得到目標化合物 (74.5mg)。 尚且，將目標化合物之構造式及光譜資料示於表69。 使用所對應之出發物質’與參考例26-1同樣地進行，得 到以下參考例26-2〜26-4 ’將此等之構造式及物性值示於表 69 ° 099124286 82 201107309 (參考例27) 6-二氟曱氧基-2-苯基-1H-吲哚 室溫下，於2-苯基-1H-吲哚-6-醇(250mg)之Ν,Ν-二曱基曱 醯胺(2.0mL)溶液中，加入氯二氟乙酸鈉（182mg)、氫氧化鈉 (47.8mg)、水(0.024mL)，將潙合物於125°C攪拌6.5小時。 放冷後，於混合物中加入氣二氟乙酸鈉（364mg)、氫氧化鈉 (95_6mg)、^lc(0.047mL)，將潞合物於125°C攪拌一夜。冷卻 φ 至室溫後，於反應混合物中加入水及醋酸乙酯，分離出有機 層，減壓下濃縮。對所得粗製生成物以矽膠管柱層析（洗提 溶媒：己烷-醋酸乙醋）精製，得到目標化合物（7.2mg)。 尚且，將目標化合物之構造式及光譜資料示於表70。 (參考例28) 3-(6-甲氧基杀-2-基）苯并醯胺 室溫下’於6-曱氧基-1Η-吲哚（500mg)、醋酸鈀(11)(76, lmg) • 及醋酸鉋（Hg)之Ν,Ν-二甲基曱醯胺（l.7mL)懸濁液中加入 3-碘苯并醯胺（l.〇5g) ’將混合物於在氬氣環境下攪拌 20小時。冷卻至室溫後，將反應混合物以醋酸乙酯稀釋。 使混合物通過矽藻土（註冊商標）過濾’濾除不溶物。將濾液 於減壓下濃縮。對殘渣以矽膠管柱層析（洗提溶媒：己烷-醋 酸乙醋-甲醇)精製。於所得粗製生成物中加入己烷_二異丙基 _之混合溶媒，將懸濁液於室溫下攪拌15分鐘。濾取析出 物，以相同混合溶媒洗淨後，減壓下乾燥，得到目標化合物 099124286 83 201107309 (169mg)。 尚且，將目標化合物之構造式及光譜資料示於表7〇。 (參考例29) 3-(6-曱氧基-1H-吲哚-2-基)苯腈 冰冷下’於3_(6_甲氧基引哚·2·基）笨并醯胺（l〇〇mg) 之二氣甲烷（1 _0mL)-四氫呋喃（1 .〇mL)懸濁液中，在氬氣環境 下依序加入三氟乙酸酐（〇.〇68mL)、三乙基胺（〇.il7mL)，將 懸濁液於室溫攪拌5.5小時。於室溫在懸濁液中加入三氟乙 酸酐(0.016mL)，將混合物擾拌1.5小時。於反應混合物中 加入醋酸乙酯及2mol/L鹽酸，分離出有機層。將該層以水 及飽和食鹽水依序洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下濃 縮。對所得粗製生成物以矽膠管柱層析（洗提溶媒：己烷_醋 酸乙酿•曱醇)精製，得到目標化合物(44 lmg)。 尚且’將目標化合物之構造式及光譜資料示於表7〇。 (參考例30-1) 2-第三丁基_5,6-二曱基-1H-吲哚 迴流下’在3,4-二曱基苯胺（1.20g)之乙醇(3.0mL)溶液中， 將1-溴-3,3-二曱基_2-丁酮（0.4051111〇隔5分鐘分4次加入。 將混合物迴流一夜。冷卻至室溫後，於混合物中加入2mol/L 鹽酸’接著加入水及醋酸乙酯，分離出有機層。將該層以水 及飽和食鹽水依序洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下濃 縮。對所得粗製生成物以胺基丙基化矽膠管柱層析（洗提溶 099124286 84 201107309 媒：己烷-醋酸乙醋）精製，得到目標化合物(38.lmg)。 尚且，將目標化合物之構造式及光譜資料示於表70。 使用所對應之出發物質，與參考例30-1同樣地進行，得 到以下參考例30-2〜30-3，將此等之構造式及物性值示於表 70 ° (參考例31) 使用所對應之出發物質，與參考例10-1同樣地進行，得 φ 到以下參考例31-1〜31-40。將此等之構造式及物性值示於表 71〜78 。 (參考例32) 使用所對應之出發物質，與參考例11-1同樣地進行，得 到以下參考例32-1〜32-2。將此等之構造式及物性值示於表 Ί9。 (參考例33) • 使用所對應之出發物質，與參考例12-1同樣地進行，得 到以下參考例33-1〜33-3。將此等之構造式及物性值示於表 78 ° (參考例34) N-曱氧基-N-曱基-3-丙基苯并醯胺 室溫下，於3-烯丙基-N-曱氧基-N-曱基苯并醯胺(340mg) 之四氫°夫°南（10.5mL)溶液中加入10%1巴-碳(55.3mg，濕），將 懸濁液於氫氣環境下攪拌一夜。將懸濁液通過矽藻土（註冊 099124286 85 201107309 商標）過濾’濾除不溶物。使濾液於減壓下濃縮。對所得粗 製生成物以矽膠管柱層析（洗提溶媒：己烷-醋醆乙g旨）精製， 得到目標化合物(355mg)。 尚且，將目標化合物之構造式及光譜資料示於表79。 (參考例35) 5-環丙基-2-甲基苯胺 室溫下，於5-溴-2-甲基苯胺(372mg)、環丙基硼酸一水合 物（270mg)、三環己基膦（56.0mg)、填酸鉀（l.49g)之甲苯 (8.0mL)-水(0.4mL)懸濁液中，加入醋酸把(n)(22.4mg)，將 混合物於氬氣環境下以l〇(TC攪拌6小時。於反應混合物中 加入水及醋酸乙酯，分離出有機層。對水層以醋酸乙酯萃 取，合併有機層。將該層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂 乾烯後，減壓下濃縮。對所得粗製生成物以矽膠管柱層析（洗 提溶媒：己烷-醋酸乙酯）精製，得到目標化合物(256mg)。 尚且，將目標化合物之構造式及光譜資料示於表79。 (參考例36) 使用所對應之2-曱基苯胺衍生物，與參考例3_丨同樣地進 行，得到以下參考例36-1〜36-4，將此等之構造式及物性值 示於表80。 (參考例37) [5_環丙基-2-(2-經基_3,3_二曱基丁基）苯基]胺甲酸第三丁基 酯 099124286 86 201107309 於兔氣環境下，在(5-環丙基-2-曱基苯基)胺曱酸第三丁基 酯（495mg)之四氫呋喃（7.0mL)溶液中，於_4(rc緩慢加入第 二丁基鋰溶液（l.〇3mol/L正己烷-環己烷溶液，4.7〇mL)。將 混合物於-40 C攪拌15分鐘。於混合物中滴下三甲基乙醛（純 度90%’ 0.32mL)之四氩吱喊（i.0mL)溶液。將混合物於 攪拌15分鐘，於室溫攪拌丨小時。於反應混合物中加水， 接著加入lmol/L鹽酸及醋酸乙酯，分離出有機層。將該層 # 以水及飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下 濃縮。對所得粗製生成物以矽膠管柱層析（洗提溶媒：己烷-醋酸乙酯）精製，得到目標化合物（544mg)。 尚且，將目標化合物之構造式及光譜資料示於表8〇。 (參考例38) 1- (2-胺基-4-環丙基苯基)_3,3_二曱基丁_2_醇 室溫下，於[5-環丙基_2-(2-羥基_3,3-二曱基丁基）苯基]胺 •曱酸第三丁基酯（54〇mg)之二氣曱烷（5.〇mL)溶液中加入三 氟乙酸（l_0mL)。將混合物攪拌2小時。將反應混合物注入 至5%碳酸氫鈉水溶液中。於混合物中加入醋酸乙酯，分離 出有機層。對該層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥 後，減壓下濃縮，得到目標化合物(351m幻。 尚且’將目標化合物之構造式及光譜資料示於表80。 (參考例39) 2- 第二丁基-6-環丙基_ΐΗ-α弓卜朵 099124286 87 201107309 室溫下，於1-(2-胺基-4-環丙基苯基)-3,3-二甲基丁_2醇 (350mg)、2-溴-1，3,5-三曱基苯（〇.269mL)及碳酸鉀（413mg) 之N，N-二曱基曱醯胺（10mL)懸濁液中，加入肆（三苯基膦） 鈀(〇)(86.6mg)，將混合物於氬氣環境下以150°C攪拌5小 時。於反應混合物中加入水及醋酸乙酯，分離出有機層。對 該層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減廢下濃 縮。對所得粗製生成物以矽膠管柱層析（洗提溶媒：己院-醋 酸乙酯）精製，得到目標化合物(286mg)。 鲁 尚且，將目標化合物之構造式及光譜資料示於表8〇。 (參考例40) 使用所對應之(2-曱基苯基)胺曱酸第三丁基酯衍生物，與 參考例4-1同樣地進行，得到以下參考例40-1〜4〇_3卜將此 等之構造式及物性值示於表81〜85。 (參考例41) 使用所對應之酮，與參考例5_1同樣地進行，得到以下參 φ 考例4M〜41_5 ’將此等之構造式及物性值示於表％。 (參考例42) 2·氯-3-甲基苯曱酸乙基酯 冰冷下，於2-氯-3-曱基苯甲酸（i47mg)之乙醇(4.3mL)溶 液中，在氬氣環境下加入濃硫酸(〇 43mL)。將混合物迴流6 寺使反應混合物於減壓下濃縮’對殘清加入醋酸乙酯及 人酉欠氫銅水溶液，分離出有機層。對水層以醋酸乙酯萃 099124286 88 201107309 取，合併有機層。將該層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉 乾舞後，減壓下顧除。對所得粗製生成物以石夕膠管柱層析（洗 提溶媒··己院-醋酸乙酯）精製’得到目標化合物（182mg)。 尚且’將目標化合物之構造式及光譜資料示於表86。 (參考例43) 3-溴甲基-2-氣苯甲酸乙酯 至下’於2-氯-3-甲基本甲酸乙g旨（l66mg)之四氯甲烧 • (4.2mL)溶液中，加入N-溴琥珀酸醯亞胺（149mg)與過氧化 苯曱醯基(含有率75%，13.Omg)，將此混合物迴流3小時。 冷卻至室溫後’將反應混合物於減壓下濃縮。對所得粗製生 成物以矽膠管柱層析（洗提溶媒：己烷-醋酸乙酯）精製，得到 目標化合物（153mg)。 尚且，將目標化合物之構造式及光譜資料示於表％。 (參考例44) • 使用所對應之酮’與參考例6-1同樣地進行，得到以下參 考例44-1〜44-20，將此等之構造式及物性值示於表〜％。 (參考例45) 使用所對應之酮，或使用作為烧基化劑的對應之漠化物 與參考例6-1同樣地進行，得到以下參考例，將 此等之構造式及物性值示於表91〜92。 (參考例46) 使用所對應之酮，或使用作為虎基化劑之對應之漠化物， 099124286 89 201107309 並加入碘化鈉作為添加劑，與參考例6-1同樣地進行，得到 以下參考例46-1〜46-5,將此等之構造式及物性值示於表93。 (參考例47-1) 5- 氟-2-異丙基-6-甲氧基-1H-吲哚 使用所對應之出發物質，與參考例30-1同樣地進行而得 到目標化合物。 1H-NMR(CDCl3)6ppm ： 7.81(1H, s)5 7.20(1H, d, J=11.6Hz), 6.89(1H, d, J=7.1Hz), 6.14(1H, s), 3.90(3H, s), 3.15-2.95(1H, m), 1.34(6H, d, J=6.7Hz) (參考例47-2) 2-異丙基-6-曱氧基-5-甲基-1H-吲哚 使用所對應之出發物質，與參考例30-1同樣地進行而得 到目標化合物。 1H-NMR(CDCl3)6ppm ： 7.73(1H, s), 7.25(1H, s), 6.78(1H, s), 6.09(1H, s), 3.84(3H, s), 3.10-2.95(1H, m), 2.28(3H, s), 1.33(6H, d, J=6.9Hz) (實施例1-1) 6- (6-曱氧基-2-苯基-1H-吲哚-3-基曱基)吡啶-2-羧酸曱基酯 [化 27]
099124286 90 201107309 於6-[2-(2-第三丁氧基羰基胺基-4-曱氧基苯基)-3-側氧基 -3-苯基丙基]吼啶-2-羧酸甲基酯（3.27g)之三氟乙酸（10mL)-二氣甲烷(25 mL)溶液中，在室溫下攪拌一夜。於減壓下餾 除溶媒。以醋酸乙酯稀釋殘渣，於混合物中加入飽和碳酸氫 鈉水溶液。分離出有機層，以水及飽和食鹽水依序洗淨後， 以無水硫酸鎂乾燥，減壓下濃縮。對所得粗製生成物以矽膠 管柱層析（洗提溶媒：己烷-醋酸乙酯）精製，得到目標化合物 φ (l.49g)。 1H-NMR(CDCl3)6ppm ： 8.10(1H, br s), 8.00-7.90(lH, m), 7.65-7.15(8H, m), 6.92(1H, d, J=2.2Hz), 6.74(1H, dd, J=8.7, 2.2Hz), 4.56(2H, s), 4.04(3H, s), 3.86(3H, s) 使用所對應之酮，與實施例1-1同樣地進行，得到以下實 施例1-2〜1-6。將此等之構造式及物性值示於表23。 099124286 91 201107309 [表 23]
Ex. No. Strc Physical data 1-2 Ho 1H-NMR(CDCI3) 6 ppm;8.25 (1H, brs), 8.00-7.90 (1H, m). 7.70-7.25 (8H, m), 7.10-7.00 (1H, m), 7.03 (1H, dd, J=8.5, 1.8Hz), 4.54 (2H.s),4.04(3H,s) 1-3 1H-NMR (CDCI3) d ppm:8.10 (1H, brs), 8.00- 7.90 (1H, m), 7.65-7.15 (9H, m), 7.00- 6.90 (1H, m)t 4.57 (2H, s), 4.05 (3H, s)t 2.76 (2H, q, J=7.6Hz), 1.29 (3H, t, J=7.6Hz) 1-4 Hb 1H-NMR(CDC13) 6 ppm:8.15 (1H, brs), 8.00-7.90 (1H, m), 7.65-7.10 (8Ht m), 6.89 (1H, d, J=2.1H2), 673 (1H, dd, J=8.7,2.1Hz), 4.54 (2H, s), 4.15-3.95 (5H, m), 1.43 (3H, t, J=7.0Hz) 1-5 1H-NMR(CDCI3) 6 ppm:8.09 (1H, br s), 8.00-7.90 (1H, m), 7.65-7.50 (3H, m), 7.45-7.15 (6H, m), 6.95-6.85 (1H, m), 4.57 (2H,s). 4.04 (3H,s), 2.47 (3H.s), 1 一6 1H-NMR(CDCI3) 6 ppm:7.95-7.85 (2H, m), 7.60>7.50 (1H, m), 7.20-7.00PH, m>. 6.90-6.80 (1H, m), 4.58 (2H. s), 4.04 (3H, s), 2.44 (3H, s), 1.40 (9H,s)
(實施例2-1) 3-(6-曱氧基-2-苯基-1H-吲哚-3-基甲基）苯曱酸曱酯 [化 28]
冰冷下，於三乙基矽烷(0.204mL)與三氟乙酸(0.049mL)之 92 099124286 201107309 (95〇 ^ 液中’加人6·甲氧基―2—笨基·1Η-中朵
Ltg)與鄰甲酿基苯甲酸甲醋(76.9㈣之二氣甲炫〇侃) ^。將减於相同條件下·f Q 5小時，接著於室溫授摔 —夜。於溶液中加人2_/L氫氧化納水溶液，接著加入水。 分離出有機層，減壓下濃縮。對所得粗製生成物以胺基丙基 化石夕备官柱層析（洗提溶媒：己燒_醋酸乙酉旨）精製，得到目標 化合物（lllmg)。 τ • lH-NMR(CDCl3)5ppm ： 8.05-7.δ〇(3Η5 m), 7.55-7.15(8H, m), 6.90(1H，d, J=2_2Hz)，6.72(1H, dd，J=8.7, 2.2Hz), 4 UGH，s)， 3·88(3Η，s)，3.85(3H，s) 使用所對應之吲哚衍生物，與實施例2-1同樣地進行，得 到以下實施例2-2〜2-26。將此等之構造式及物性值示於表 24-28 〇
099124286 93 201107309 [表 24]
Ex. No. Strc Physical data 2-2 1H-NMR(CDCI3) δ ppm:8.19 (1H, brs), 7.95-7.80 (2H. m), 7.55-7.20 (9H, m), 7.01 (1H, dd, J=8.5,1.8Hz), 4.28 (2H, s), 3.88 (3H, s) 2-3 1H-NMR(CDCI3) 6 ppm:8.16 (1H, brs), 8.00-7.80 (2H, m) 7.55-7.20 (8H, m). 7.15-7.05 (1H, m), β.85-6.75 (1H, m), 4.29 (2Ht s), 3.88 (3H, s) 2-4 V 1H-NMR(CDCI3) d ppm:8.10-7.80 (3H, m), 7.55-7.15 (8H, m). 6.95-6.85 (1H, m), 6.72 (1H, dd, J=8.6, 2.1Hz), 4.28 (2H, s)( 4.07 (2H, q, J=7.0Hz), 3.88 (3H, s), 1.44 (2H, t, J=7.0Hz) 2-5 1H-NMR(CDCI3) δ ppm:8.08 (1H, brs), 7.55-7.30 (6H, m)( 7.07 (1H, d, J=3.5Hz), 6.91 (1H, d, J=2.2Hz), 6.79 (1H, dd, J=8.7, 2.2Hz), 6.05-5^95 (1H, m), 4.24 (2H, s), 3.89 (3H, s), 3.86 (3H, s) 2-6 1H-NMR(CDCI3) 6 ppm:8.06 (1H, brs), 8.00-7.80 (2H, m), 7.55-7.15 (9H, m), 6.95-6.85 (1H, m), 4.29 (2H, s), 3.87 (3H, s). 2.45 (3H, s) 94 099124286 201107309 [表 25]
Ex. No. Strc Physical data 2-7 1H-NMR(CDCI3) <5 ppm:8.00-7.60 (3H, m), 7.40-7.05 (3H, m), 6.85-6.75 (1H, m), 6.65 (1H, dd, J=8.6, 2.2Hz), 4.07 (2H, s), 3.88 (3H, S), 3.81 (3Ht s), 2.70-2.45 (2H, m), 2.00-1.85 (1H( m)( 0.93 (6H,d, J=6.6Hz) 2-8 1H-NMR(CDCI3) 6 ppm:8.00-7.75 (3H, m), 7.40-7.10 (3H, m). 6.90-6.60 (2Ht m), 4.09 (2H, S), 3.68 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.05-2.85 (1H, m), 1.75-1.50 (2H, m), 1.27 (3H. d, J=7.1Hz), 0.83 (3ΗΛ J=7.4Hz) 2-9 1H-NMR(CDCI3) δ ppm: ppm:8.00-7.65 (3H. m), 7.40-7.10 (3H, m), 6.90-6.80 (1H, m), 6.75-6.60 (1H, m), 4.10 (2H, s), 3.88 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.35-3.15 (1H, m), 1.29 (6H, d, J=7.0Hz) 2-10 Ψ"。 1H-NWR(CDCI3) δ ppm:8.00-7.75 (3H, m). 7.45-6.60 (5H, m), 4.30 (2H, s), 3.88 (3H, s), 3.82 (3H, 5),1.41 (9H, s) 2-11 1H-NMR(CDCI3) d ppm:8.03 (1H, brs), 8.00-7.80 (2H, m) 7.45-7.20 (6H, m), 6.89 (1H, d( J=2.2Hz), 6.73 (1H,.dd( 0=8.7, 2.2Hz), 4.29 (2H, s), 3.88 (3H, s), 3.85 (3H, s) 95 099124286 201107309[表 26] 099124286
Ex. No. Strc Physical data 2-12 1H-NMR(CDCI3) δ ppm:8.06 (1H, brs), 7.55-7.40 (6H, m), 7.25-6.90 (3H, m), 6.05-5.90 (1Ht m), 4.25 (2H, s), 3.89 (3H, s)t 2.47 (3H, s) 2-13 1H-NMR(CDCI3) δ ppm:8.05-7.80 (3H, m), 7.45-7.20 (3H, m), 7.13 (1H, d, J=8.5Hz), 6.95 (1H, dd, J=8.5,1.8Hz), 4.31 (2H, s), 3.88 (3H, s),1.42 (9H,s) 2-14 1H-NMR(CDCI3) δ ppm:7.90-7,75 (2H, m). 7.50-7.20 (8H, m)t 6.82 (1H, d, J=2.2Hz), 6.73 (1H, dd, J=8.6, 2.2Hz), 4.07 {2H, s), 3.88 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.59 (3H, s) 2-15 1H-NMR(CDCI3) δ ρρην.δ.Η (1H, brs), 7.55-7.35 (7H, m), 7.15-7.00 (2H, m), 5.98 (1H, d( J=3.3Hz), 4.24 (2H, s), 3.89 (3H, s) 2 — 16 C，^p 1H-NMR (CDCI3) 6 ppm:7.97 (1H. brs), 7.35-7.20 (2H, r〇)t 7.05-6.95 (2H, m), 5.81 (1H, d, J=3,4Hz)> 4.28 (2H( s), 3.88 (3H, s), 1.44 (9H, s)
96 201107309 [表 27]
Ex. No. Strc Physical data 2-17 1H-NMR (CDCI3) d ppm:8.10-7.80 (3H, m), 7.55-7.20 (9H, m), 6.95-6.90 {1H, m), 4.29 (2H, s), 3.88 (3H, s), 2.76 (2H. q, J=7.6Hz)( 1.29 (3H, t, J=7.6Hz) 2-18 1H-NMR(CDCI3) d ppm:8.37 (1H, br s). 8.00-7.65 (3H, m), 7.55-7.20 (9H, m), 4.32 (2H, s),3.88(3H,s) 2-19 "V 1H-NMR(CDCI3) d ppm:8.24 (1H, brs), 8.00-7.80 (2H, m), 7.55-7.20 (9H, m), 7.00-6.90 (1H, m), 4.29 (2H, s), 3.88 (3H, s) 2-20 1H-NMR(CDCI3) 6 ppm:8.05-7.90 (2Ht m), 7.65-7.50 (1H, m). 7.33 (1H, d, J=1.7Hz), 7.16 (1H, d. J=8.5Hz)f 7.05-6.90 (2H, m), 4.57 (2H, S),4.04 (3H, s), 1.14 (9H ,S) 2-21 MS(ESI, m/z): 350 (M+H)+ 97 099124286 201107309 [表 28]
Ex. No. Strc Physical data 2-22 1H-NMR(CDCI3) δ ppm:8.00-7.85 (2Η, m), 7.60-7.50 (1H, m), 7.20-7.15 (2H, m), 7.10-7.00 (1H, m), 6.95-6.85 (1H, m), 4.59 (2H. s), 4.04 (3Ht s), 273 (2H, q, J=7.6Hz), 1.40 (9Ht s), 1.27 (3H, t, J=7.6Hz) 2-23 1H-NW1R(CDCI3) δ ppm:7.90-7.75 (3Ht m), 7.35-7.20 (1H, m), 7.15-7.10 (2H, m), 6.95-6.80 (1H, m), 4.32 (2H, s), 3.88 (3H, s), 2.43 (3H, s), 1.41 (9H, s) 2-24 η> 1H-NMR(CDCI3) <5 ppm:7.83 (1H, brs), 7.30-7.20 (1H, m), 7.15-6.85 (3H, m), 5.82 (1H, d, J=3.5Hz), 4.29 (2Hf s), 3.88 (3Hf s)( 2.44 (3H, s), 1.43 (9H, s) 2-25 1H-NMR(CDCI3) d ppm:8.05-7.75 (3H, m), 7.15-7.10(1H, m), 7.05-6.95 (1H, m), 6.80-6.70 (1H, m), 4.32 (2H, s), 3.88 (3H, s), 1.42 (9H, s) 2-26 1H-NMR(CDCI3) δ ppm:8.44 (1H, brs), 7.95-7.70 (3H, m), 7.55-7.20 (9H, m), 4.31 (2H. s), 3.88 (3H,s) (實施例3-1) # 3-(6-氯-1-曱基-2-苯基-1H-。引哚-3-基甲基）苯曱酸甲酯 [化 29]
室溫下，於3-(6-氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基曱基）苯曱酸曱酯 (112mg)之N，N-二曱基曱醯胺（15mL)溶液中在氬氣環境下 98 099124286 201107309 加入氫化鈉（含有率55%，13.6mg)，將混合物於室溫下在氬 氣環境下授# 0.5小時。室溫下，於混合物中加入埃化甲基 (0.030mL)，將混合物於室溫下在氩氣環境下攪拌一夜。於 反應混合物中加入水及醋酸乙酯，分離出有機層’以水及飽 和食鹽水依序洗淨後’以無水硫酸鎂乾燥，減壓下餾除溶 媒。對所仵粗製生成物以胺基丙基化石夕勝管柱層析（洗提溶 媒.己炫_醋酸乙自旨）精製’得到目標化合物(41.2mg)。 φ 1H-NMR(CDCl3)6ppm ： 7.85-7.75(2H, m), 7.50-7.20(9H, m), 7.03(1H, dd, J=8.4, 1.8Hz), 4.07(2H, s), 3.87(3H, s), 3.59(3H, s) 使用所對應之吲哚衍生物，依與實施例3-1同樣地進行， 得到以下實施例3 - 2〜3 -12。將此等之構造式及物性值示於表 29-31 °
099124286 99 201107309[表 29] 099124286
Ex. No. Strc Physical data 3-2 ψ。 1H-NMR(CDCI3) δ ppm:7.95-7.85 (1H, m), 7.65-7,55 (1H, m)t 7.50-7.25 (6H, m), 7.20-7.15 (1H, m), 6.83 (1H, d, J=2.2Hz), 6.74 (1 Ht d, J=8.6, 2.2Hz), 4.35 (2H, s), 4.01 (3H, s), 3.89 (3H,S), 3.60 (3H, s) 3-3 1H-NWR(CDCI3) δ ppm：7.95-7.85 (1H, m), 7.65-7.55 (1H, m), 7.50-7.30 (7H, m), 7.15-7.05 (1H· m), 7.03 (1H, dd, J=8.5, 1.8Hz), 4.33 (2H, 8),4.01 (3H, s), 3.61 (3H, s) 3-4 〇，^ 1H-NMR(CDCI3) 6 ppm:7.85-7.75 (2H, m)( 7.30-7.15 (4H, m), 6.98 (1H, dd, J=8.4.1_8Hz)· 4.39 (2H, S), 3.89 (3H, s), 3.87 (3H, s), 1.50 (9H, s) 3-5 C，^ 1H-NMR(CDCI3) δ ppm:7.55-7.30 (7H( m), 7.09 (1H, dd, J=8.5, 1.6Hz), 7.03 (1H, d, J=3.4Hz), 5.94 (1H, d, J=3.4Hz), 4.04 (2H, s), 3.86 (3H, s), 3.59 (3H, s) 100 201107309 [表 30]
Ex. No. Strc Physical data 3-6 1H-NMR(CDCI3) δ ppm:7.35-7.20 (1H, m), 7.05-6.95 (2Ht m), 5.76 (1H, d, J=3.3Hz), 4.35 (2H, s), 3.88 (3H, s), 3.87 (3Ht s), 1.53 (9H, s) 3-7 1H-NMR(CDCI3) 6 ppm：7.90-7.75 (2H, m), 7.50-7.15 (9H, m), 7.00-6.90 (1H, m)( 4.10-4.05 (2H, m), 3.87 (3H, s), 3.62(3H. s), 2.79 (2H, q, J=7.6Hz), 1.31 (3H,t, J=7.6Hz) 3-8 1H-NMR(CDCI3) 6 ppm:7.95-7.85 (1H, m), 7.65-7.55 (1H, m), 7.50-7.30 (6H, m), 7.20-7.10 (2H, m), 7.00-6.90 (1H, m), 4.36 (2Ht s), 4.02 (3H, s), 3.63 (3H, s), 2.80 (2H, q, J=7.6Hz), 1.31 (3ΗΛ J=7.6Hz) 3-9 F"%^? 1H-NMR(CDCI3) δ pptrv.7.90-7.60 (3H, m), 7.55-7.20 (9H, m), 4.15-4.05 (2H, S), 3.87 (3H, s), 3.68 (3H, s)
❿ 101 099124286 201107309 [表 31]
Ex. No. Strc Physical data 3 — 10 1H-NMR(CDCI3) δ ppm:7.90-7.75 (2H, m), 7.55-7.15 (9H, m), 7.00-6.90 (1H, m), 4.08 (2H, S), 3.86 (3H, s), 3.62 (3H, S) 3—11 1H-NMR(CDCI3) 6 ppm:7.95-7.85 (1H, m). 7.65-7.55 (1H, m), 7.50-7.25 (6H, m)t 7.20-7.10 (2H, m). 6.95·6·85 (1H, m), 4.36 (2H· s), 4.02 (3H, s), 3.62 (3H, $), 2.51 (3H, s) 3-12 「。妒 1H-NMR(CDCI3) δ ppm:7.95-7.85 (1H, m), 7.65-7.55 (1H. m), 7.50-7.10 (7H, m). 6.84 (1H, d. J=2.2Hz), 6.74 (1H, dd, J=8.7,2.2Hz), 4.35 5 (2H, s), 4.11 (2H, q. J=7.0Hz), 4.01 (3H. s), 3.59 (3H, S), 1.45 (3ΗΛ =7.0Hz) (實施例4-1；) 6-(6-曱氧基-2-苯基-1H·吲哚-3-基曱基)吡啶-2-羧酸 [化 30]
室溫下’於6-(6-曱氧基-2-苯基-1H-吲哚-3-基甲基)吡啶-2-羧酸甲基酯（0.427g)之曱醇（3.0mL)-四氫呋喃（1.5mL)溶液 中’加入2mol/L氫氧化鈉水溶液（1.43mL)，將溶液於65。〇 擾拌1小時。冷卻至室溫後，於混合物中加入2m〇i/L鹽酸。 將混合物於減壓下濃縮。於殘渣中加水，將混合物藉由超音 波粉碎，接著檟:拌15分鐘。濾取析出物，得到目標化合物 102 099124286 201107309 (0.405g)。 1H-NMR(DMSO-d6)5ppm ： 11.18(1H, br s), 7.90-7.70(4H, m), 7.50-7.25(5H, m), 6.87(1H, d, J=2.1Hz), 6.62(1H, dd, J=8.7, 2.1Hz), 4.38(2H, s), 3.77(3H, s) MS(ESI, m/z) ： 359(M+H)+ 使用所對應之酯，與實施例4-1同樣地進行，得到以下實 施例4-2〜4-44。將此等之構造式及物性值示於表32〜40 099124286 103 201107309[λ 32] 099124286
Ex. No. Strc Physical data 4-2 °τχΡ^〇Η "ο 1H-NMR (DMSO-d6) 6 ppm:13.00-12.70 (1H, br)t 11.19 (1H, s)( 7.80-7.70 (2H, m), 7.60-7.25 (7H, m), 7.21 (1H, d, J=8.7Hz), 6.89 (1H, d, J=2.2Hz), 6.62 (1H, dd( J=8.7, 2.2Hz), 4.26 (2H, s), 3.78 (3H, S) 4-3 "ο 1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm：12.86 (1H, s), 11.57 (1H, s), 7.80-7.30 (11H, m), 6.98 (1H, dd_ J=8.5,1.9Hz)· 4.30 (2H, s) 4-4 f^〇〇h Ho 1H-NMR(DMSO-d6) <5 ppm:12.95-12.80 (1H, br), 11.50 (1H, br s), 7.80-7.20 (10H, m), 7.14 (1H, dd, J=10.0, 2.3Hz), 6.90-6.75 (1H, m), 4.29 (2H, s) 4—5 0χχΡ^οη 1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm: 12,82 (1H, s), 11.15 (1H, s), 7.80-7.70 (2H, m), 7.60-7.25 (7H, m), 7.19 (1H, d, J=8.6Hz), 6.90-6.85 (1H, m), 6.65-6.55 (1H, m), 4.26 (2H. s), 4.03 (2H, q, J=7.0Hz), 1.35 (3H, t, J=7.0Hz) 4—6 Ho 1H-NMR(CDCI3) d ppm: 8.08 (1H, brs), 7.55-7.30 (6H, m), 7.21(1H, d, J=3.5Hz), 6.91 (1H, d, J=2.2Hz), 6.80 (1Hf dd, J=8.7t 2.2Hz), 6.05 (1H, dt J=3.5Hz), 4.27 (2H, s)( 3.87 (3H, s)
104 201107309[表 33]
Ex. No. Strc Physical data 4-7 ^〇〇H Ho 1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm:12.85 (1H, brs), 11.20 (1H, s), 7.80-7.65 (2H. m), 7.60-7.30 (7H, m), 7.25-7.15 (2H, m), 679 (1H, dd, J=8.1, 1.1Hz), 4.27 (2H.S), 2.39 (3H, s) 4-8 1H-NMR(CDCI3) <5 ppm:8.05-7.85 (2H, m), 7.70 (1H, brs), 7.45-7.25 (2Ht m), 7.16 (1H, d, J=8.6H2), 6.83 (1H, d, J=2.2Hz), 6.68 (1H, dd, J=8.6, 2.2Hz), 4.09 (2H, s), 3.82 (3H, s), 2.60 (2H. d, J=7.4H2), 2.00-1.85 (1H, m), 0.94 (6H, d, J=6.7Hz) 4-9 1H-NMR(CDCI3) <5 ppm:8.05-7.85 (2H, m), 7.70 (1H, brs), 7.45-7.25 (2H, m), 7.19 (1H, d, J=8.7Hz), 6.85 (1H, d, J=2.2Hz), 6.69 (1H, dd, J=8.7t 2.2Hz), 4.11 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.05-2.90 (1H, m), 1.80-1.50 (2H, m)r 1.28 (3H, d, J=7.0Hz), 0.83 (3H, t, J=7.4Hz) 4-10 ^〇OH 1H-NMR(CDCI3) 6 ρρπν.8.05-7.85 (2H, m), 7.76 (1H, brs), 7.45-7.25 (2H, m), 7.20 (1H, d, J=8.6Hz)( 6.85 (1H, d, J=2.2Hz), 6.69 (1H, dd, J=8.6, 2.2Hz), 4.11 (2H, s), 3.82 (3Hf s), 3.30-3.15 (1H, m), 1.30 (6H, d, J=7.0Hz) 4-11 1H-NMR(DMSO-d6) 6 ppm:13.00-12.60 (1Ht br), 10.44 (1H. s). 7.75-7.60 (2H, m), 7.40-7.30 (2H, m), 7.07 (1H, d. J=8.6Hz), 6.84 (1H, d, J=2.3Hz), 6.53 (1H, dd, J=8.6, 2.3Hz), 4.24 (2H, s), 3.73 (3H, 5),1.35 (9H,s) 099124286 105 201107309[表 34]
Ex. No. Strc Physical data 4-12 1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm:12.84 (1H, s), 11.14 (1Ht s), 7.75-7.55 (4H, m), 7.50-7.30 (3H, m), 7.25 (1H, d, J=8.6Hz), 6.86 (1H, d, J=2.2Hz), 6.62 (1H, dd, J=8.6, 2.2Hz), 4.30 (2H, s),3.78 (3H, s) 4-13 1H-NMR(CDCI3) δ ppm:8.04 (1H, brs), 7.55-7.30 (6H, m)t 7.25-7.15 {2H, m), 7.00-6.90 (1H· m), 6.04 (1H, d, J=3.5Hz), 4.28 (2H.S), 2.48 (3H, s) 4-14 1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm:7.85-7.75 (2H, m), 7.65-7.40 (5H, m), 7.35-7.20 (2H, m)t 7.02 (1H, d, J=2.2Hz), 6.64 (1H, ddt J=8.6, 2.2Hz), 4.13 (2Ht s), 3.80 (3H, s), 3.58 (3H,s) MS(ESI,m/z):373 (M+H)+ 4-15 c,x^P^〇h 1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm:12.81 (1H, s), 10.78 (1H, s), 7.75-7.60 (2H, m), 7.45-7.25 (3H, m), 7.20 (1H, d, J=8.4Hz), 6.87 (1H, ddt J=8.4, 1.9Hz)r 4.28 (2H, s), 1.36 (9H.S) 4-16 1H-NMR(CDCI3) δ ppm：7.95-7.80 (2H, m), 7.50-7.20 (8H, m)t 6.83 (1H, d, J=2.2Hz)( 6.74 (1H, dd, J=8.7, 2.2Hz), 4.09 (2H, s), 3.89 (3H, s), 3.59 (3H, s)
099124286 106 201107309[表 35] 099124286
Ex. No. Strc Physical data 4-17 C，X^^0H 1H-NMR(DMSO-d6) (S ppm：13.30-12.90 (1H, br), 11.54 (1H, s), 7.90-7.75 (4H, m), 7.55-7.30 (6H, m), 6.98 (1H, dd, J=8.5,1.9Hz), 4.38 (2H, s) MS(ESI, m/z):363 (M+H)+ 4-18 1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm:12.82 (1H( s), 7.75-7.25 (11H, m), 7.02 (1H, dd, J=8.5, 1.8Hz), 4.05 (2H, s), 3.61 (3H, s) 4-19 lH-NMR(DMSO-d6) δ ppm;13.40-l2.70 (1H, br), 7.90-7.75 (2H, m), 7.70-7.40 (7H, m), 7.35-7.25 (1H, m), 7.01 (1H, ddt J=8.4, 1.8Hz), 4.15 (2H, s)t 3.60 (3H, s) MS(ES!,m/z):377 (M+H)+ 4一20 1H-NMR(CDCI3) d ppm:7.95-7.80 (2H, m), 7.35-7.20 (4H, m), 6.99 (1H, dd, J=8.4, 1.8Hz), 4.40 (2H, s), 3.90 (3H. s), 1.50 (9H, s) 4-21 1H-NMR(DMSO-d6) 6 ppm:12.86 (1H, s), 11.57 (1H, s), 7.70-7.35 (7H, m), 7.09 (1H, d, J=3.3Hz), 7.02 (1H, dd, J=8.5, 1.8Hz), 6.23 (1H, d, J=3.3Hz), 4.24 (2H, s) 107 201107309[表 36] 099124286
Ex. No. Strc Physical data 4-22 1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm:12.90-12.70 (1H, br), 10.78 (1H, s), 7.37 (1H( d( J=8.5Hz), 7.35-7.25 (1Ht m), 7.05 (1H. d. J=3.3Hz), 6.95-6.85 (1H, m), 6.06 (1H, dt J=3.3Hz), 4.24 (2H, s), 1.41 (9H, s) 4-23 1H-NMR(DMSO-d6) <5 ppm:12.82 (1H, brs), 11.19 (1H, s), 7.80-7.70 {2H, m)t 7.60-7.15 (9H, ιη)( 6.85-6.75 (1H, m), 4.27 (2H, s)t 2.68 (2H, q, J=7.6Hz), 1.22 (3H, t, J=7.6Hz) 4-24 1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm:12.82 (1H, b「s), 770-7.45 (7H, m), 7.15-7.00 (2H, m), 6.18 (1H, d, J=3.3Hz), 4.02 (2H, s), 3.60 (3H. s) 4-25 1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm:13.00-12.70 (1H, br), 7.51 (1H, d, J=1.8Hz), 7.48 (1H, d, J=8.5Hz). 7.04 (1H, d, J=3.4Hz), 6.99 (1Ht ddt J=8.5, 1.8Hz), 5.99 (1H, d, J=3.4Hz), 4.32 (2H, s), 3.87 (3H,s)_ 1.52(9H, s) 4-26 L^ox〇h 1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm:13.05-12.70 (1H, br), 7.75-7.20 (11H, m), 6.90-6.80 (1H, m), 4.03 (2H, s), 3.59 {3H, s), 2.80-2.65 (2H, m), 1.30-1.20 (3H, m) MS(ESI, m/z): 370 (M+H)+ 108 201107309 [表 37]
Ex. No. Strc Physical data 4—27 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:11.20 (1H, s), 7.90-770 (4H, m), 7.55-7.15 (6H, m), 6.90-6.80 (1H, m). 4.36 (2H, s), 2.68 (2H, q, J=7.6Hz), 1.21 (3H, t, J=7.6Hz) MS(ESI( m/z): 357 (M+H)+ 4-28 1H-NfyiR (DMSO-d6) d ppm：7.90-7.20 (10H, m), 6.90-6.80 (1H, m), 4.14 (2H, s), 3.59 (3H, s), 2.75-2.65 (2H_ m), 1.23 (3H, t, J=7.6Hz) MS(ESI, m/z): 371 (M+H)+ 4-29 F\^〇H 1H-NMR(DMSO-d6) <S ppm:13.00-12.70(1H, br), 11.87 (1Hts), 7.85-7.20 (12H, m), 4.34 (2H, s), 4—30 A]2g0^H 1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm:13.00-12.70 (1H, br), 7.95-7.20(12H, m), 4.10 (2H,s), 3.70 (3H,s) 4-31 λχ^^όη 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.25 (1H, brs), 8.05-7.85 (2H, m), 7.60-7.20 (9H, m), 7.00-6.90 (IH.m), 4.31 (2H, s)
109 099124286 201107309 [表 38]
Ex. No. Strc Physical data 4-32 1H-NMR(CDCI3) 5 ppm:7.95-7.85 (2H, m), 7.55-7.15 (9H, m), 7.00-6.90 (1H( m), 4.09 (2H, s), 3.62 (3H,s) 4-33 c,x^P^〇h 1H-NMR(DMSOc!6) δ ppm:13.50-12.60 (1H, br), 10.80 (1H, s), 7.90-770 (2H, m), 7.40-7.25 (2H, m), 7.10-7.00 (1H, m), 6.90 (1H, dd, J=8.4, 1.8Hz), 4.41 (2H, s), 1.38 (9H, s) MS(ESI, m/z): 343 (M+H)+ 4-34 lH-NMR(DJVJSO-d6) 6 ppm:13.30-12.90 (1H, br), 11.15 (1Hts), 7.90-770 (4Ht m), 7.50-7.25 (5H, m), 6.86 (1H, d, J=2.1Hz), 6.61 (1H, dd( J=8.7, 2,1 Hz), 4.35 (2H, s), 4.02 (2H, q, J=6.9Hz), 1.34 (3H, t, J=6.9Hz) MS(ESI, m/z) :373 (M+H)+ 4-35 1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm:11.19 (1H, s), 7.90-7.70 (4H, m), 7.55-7.15 (6H, m), 6.85-6.75 (1H, m)t 4.36 (2H, s), 2.38 (3H, s) MS(ESi,m/z)：343 (M+H)+ 4-36 1H-NMR(DMSO-d6) 5 ppm:7.85-7.70 (2H, m), 7.65-7.40 (5H, m), 7.35-7.20 (3H, m), 6.90-6.80 (1H, m), 4.14 (2H, s)( 3.58 (3H,s), 2.42 (3H, $) MS(ESI, m/z): 357 (M+H)+ 110 099124286 201107309[表 39]
099124286
Ex. No. Strc Physical data 4-37 1H-NMR(DMSO-d6) 6 ppm:12.79 (1H, s)( 10.44 (1H, s), 775-7.65 (2H, m)r 7.45-7.30 (2H, m), 7.20-7.05 (2H, m). 6.80-6.70 (1H, m)t 4.25 (2H, s), 2.64 (2Ht q, J=7.6Hz)f 1.36 (9H, s), 1.19 (3H, t, J=7.6Hz) 4-38 1H-NMR(DMSO-d6) d ppm:7.85-7.75 (2H, m), 7.65^7.40 (5H, m), 7.35-7.20 (2H, ml 7.00 (1H, d, J=1.9Hz)t 6.64 (1H, dd, J=8.6, 1.9Hz), 4.13 (2H, s), 4.07 (2H, q, J=7.0Hz), 3.56 (3H, s), 1.35 (3H, t, J=7.0Hz) MS(ESI, m/z): 387 (M+H)+ 4-39 1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm:10.46 (1H, s), 7.85-7.70 (2H, m), 7.20-7.00 (3H, m), 6.80-670 (1H, m), 4.38 (2H, s), 2.64 (2H, q, J=7.6Hz), 1.37 (9H, s), 1.19 (3H, t, J=7.6Hz) MS(ESI, m/z): 337 (M+H)+ 4-40 1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm:13.00-12.50 (1H, br), 10.42 (1H. s), 7.75-7.60 (2H, m), 7.40-7.30 (2H, m), 7.15-7.05 (2H, m), 6.75-6.65 (1H, m), 4.25 (2H,s), 2.35 (3H,s), 1.35 (9H, s) 4-41 1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm:10.45 (1H, s), 7.85-7.70 (2H, m), 7.20-7.00 (3H, m), 6.75-6.65 (1H, m), 4.38 (2H, s), 2.35 (3H, s), 1.36 (9H,s) MS(ESK m/z) :323 (M+H)+ 111 201107309 [表 40]
Ex. No. Strc Physical data 4-42 1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm:12.90-12.60 (1H, br), 10.43 (1H, s), 7.22 (1H, d, J=8.1Hz), 7.15-6.95 (2H, m), 6.80-6.70 (1H, m), 6.02 (1H, d, J=3.4Hz), 4.21 (2H, s), 2.35 (3H, s)( 1.40 (9H, s) 4-43 1H-NMR(DMSO-d6) 5 ppm:12.81 (1H, brs)( 10.71 (1H, s), 7.80-7.60 (2H, m), 7.45-7.30 (2H, m), 7.25-7.00 (2H, m), 6.80-6.65 (1H, m), 4.27 (2H, s), 1.36 (9H, s) 4-44 Ho 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 12.95-12.75 (1H, br), 12.01 (1H, s), 7.90-7.25 (12H, m), 4.34 (2H, s) (實施例5-1) 6-(6-曱氧基-2-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基曱基）。比啶-2-羧酸乙 酯 室溫下，於6-[2-(2-第三丁氧基羰基胺基-4-甲氧基苯 基)-3-側氧基-3-噻吩-3-基丙基]吼啶-2-羧酸乙酯（0.41 lg)之 二氯甲烷(4.0mL)溶液中，加入三氟乙酸(0.80mL)，將溶液 攪拌1小時。冰冷下，於反應混合物中加入lmol/L氫氧化 鈉水溶液，攪拌混合物。分離出有機層，以無水硫酸鈉乾燥 後，減壓下濃縮。對所得粗製生成物以胺基丙基化矽膠管柱 層析（洗提溶媒：己烷-醋酸乙酯）精製，得到目標化合物 (0.189g)。 112 099124286 201107309 尚且，將目標化合物之構造式及光譜資料示於表41。 使用所對應之酮，與實施例5_丨同樣地進行，得到以下實 施” 5 24。將此等之構造式及光譜資料示於表41〜46 [表 41]
1H-NMR (CDCI3) 5 ppm:8.05 (1H, s). 7.90-7.85 (1H, m), 7.70-7.55 (2H, m), 7.45-7.20 (4H. m), 6.89 (1H, d, J=2.2Hz), 6.76 (1H, dd, J=8.8, 2.2Hz), 4.52 (2H, s), 4.51 (2H, q, J=7.1Hz), 3.85 (3H, s), 1.48 (3H,t, J=7.1Hz) 1H-NMR (CDCI3) (5 ppm:8.06 (1H, s). 8.00-7.90 (1H, m), 7.70-7.55 (1H, m), 7,45-7.15 (5H, m), 7.10-6.95 (1H. m), 6.91 (1H, d, J=2.2Hz), 6.76 (1H, dd, J=8.7, 2.2Hz), 4.53 (2H, s), 4.51 (2H, q, J=7.2HZ), 3.86 (3H, s), 1.46 (3H, t,-J=7.2Hz)
1H-NMR (CDCI3) <S ppm:8.00-7.80 (2H, m), 7.65-7.50 (1H, m). 7.40-7.05 (6H, m), 6.89 (1H, d, J=2.2Hz), 6.73 (1H, dd, J=8.7, 2.2Hz), 4.29 (2H, s), 4.01 (3H, s), 3.86 (3H, S), 2.26 (3H, s) 1H-NMR(CDCI3) <5 ppm:8.07 (1H, s), 8.00-7.90 (1H, m), 7.70-7.55 (1H, m), 7.45-7.05 (6H, m), 6.91 (1H, d, J=2.2Hz), 6.73 (1H, dd. J=8.7, 2.2Hz), 4.56 (2H, s), 4.04 (3H, S), 3.85 (3H, s), 2.37 (3H, s) 099124286 113 201107309 [表 42]
Ex. No. Strc Physical data 5—5 1H-NMR(CDCI3) δ ppm:8.05 (1H, s), 8.00-7.90 (1H, m), 7.70-7.55 (1H, m), 7.50-7.10 (6H, m), 6.91 (1H, d, J=2.2Hz)? 6.73 (1H, dd, J=8.7, 2.2Hz)f 4.54 (2H, s), 4.04 (3H, s), 3.85 (3H. s), 2.38 (3H, s) 5—6 1H-NMR(CDC[3) δ ppm:8.15-7.85 (3H, m), 7.70-7.45 (2H, m), 7.37 (1H, d, J=8.7Hz)f 7.30-7.20 (1H, m), 6.87 (1H, d, J=2.2Hz), 6·76 (1H, dd, J=8.7, 2.2Hz), 6.70-6.65 (1Ht m), 4.50 (2H, q, J=7.1Hz), 4.45 (2H, s), 3.84 (3Ht s), 1.47 (3H, t, J=7.1Hz) 5-7 o 1H-NMR (CDCI3) δ. ppm:8.90-8.75 (1H, m), 8.60-8.50 (1Ht m), 8.34 (1H, s), 8.05-7.85 (2H, m), 7.70-7.55 (1H； m), 7.40-7.15.(3H, m), 6.92 {1H, d, J=2.2Hz), 6.77 (1H, dd, J=8.7t 2.2Hz), 4.51 (2H, s), 4.03 (3H,s), 3.86 (3H,s) 5-8 、F 1H-NMR(CDCI3) d ppm:8.03 (1H, s), 8.00-7.90 (1H, m), 7.70-7.45 (3H, m)( 7.35-7,05 (4H, m), 6.91 (1H, d, J=2.2Hz), 6.75 (1H, dd, J=8.7, 2.2Hz), 4.50 (2H, s), 4.04 (3H, $), 3.86 (3H,s) 114 099124286 201107309[表 43]
099124286
Ex. No. Strc Physical data 5-9 % 1H-NMR (CDCI3) 6 ppm:8.34 (1H, s), 8.00-7.90 (1H, m), 7.70-7.45 (3H, m), 7.40-7.05 (4H, m), 6.92 (1H, d, J=2.2Hz), 6.73 (1H, dd, J=8.7, 2.2Hz), 4.50 (2H, s), 4.04 (3H,s), 3.86 (3H,s) 5-10 1.H-NMR (CDCI3) δ ppm：8.00-7.80 (3Ht m), 7.65-7.45 (2H, m), 7.40-7.20 (3H, m), 6.88 (1H, d, J=2.2Hz), 6.72 (1H, dd, J=8.7, 2.2Hz), 6.65-6.55 (1H, m), 4.23 (2H, s)t 3.88 (3H,s), 3.84 (3H, s) 5-11 〗v。' 1H-NMR (CDC13) δ ppm:8.00-7.80 <2H, m)t 7.65-7.55 (1H, m), 7.33 (1H, d( J=1.9Hz), 7.21 (1H,d, J=8.7Hz), 7.20-7.10 (1H, m), 6.88 (1H, d, J=2.2Hz), 6.71 (1Ή, dd, J=8.7, 2.3Hz), 6.44 (1H, dt J=1.9Hz), 4.37 (2H, s), 4.03 (3H, s), 3.84 (3H, s), 2.33 (3Hf s) 5-12 1H-NMR(CDCI3) 6 ppm:8.09 (1H, s), 8.00-7.90 (1Ht m), 7.70-7.55 (1Ht m), 7.35-7.05 (5H, m), 6.89 (1H, d, J=2.2Hz), 6.74 (1H, dd, J=8.7( 2.2Hz), 4.61 (2H, s), 4,05 (3H,S), 3.85 (3H, s) 115 201107309[表 44] 099124286
Ex. No. Strc Physical data 5-13 ah 1H-NMR(CDCI3) δ ppm:8.16 (1H, s)( 7.95-7.85 (1H, m), 7.65-7.40 〇3H, m), 7.35-7.15 (4H, m), 6.91 (1Ht d, J==2.2Hz), 6.74 (1H, dd, J=8.7, 2.2Hz). 4.38 (2H, s), 4.02 (3H, s), 3.85 (3H( s) 5-14 1H-NMR(CDCI3) 8 ppm:8.03 (1H, s), 8.00-7.90 (1Ht m), 7.70-7.55 (1H, m), 7.35-7.15 (3H, m), 7.05-6.95 (1H, m), 6.88 (1H, d, J=2.2Hz), 6.74 (1Ht dd, J=8.7, 2.2Hz), 4.54 (2H, s), 4.05 (3Ht s), 3.85-(3H, s), 2.50 (3H, d, J=0.9Hz) 5-15 1H-NMR(CDCI3) δ ppm:8.10 (1H, s), 8.00-7.90 (1H, m), 7.70-7.50 (2H, m), 7.45-7.10 (5H, m), 6.90 (1H, d, J=2.2Hz), 6.75 (1H, dd, J=8.7, 2.2Hz), 4.53 (2H, s), 4.04 (3H.S), 3.86 (3H, s) 5-16 a 1H-NMR(CDCI3) <5 ppm:8.08 (1H, s), 8.00-7.90 (1H, m), 7.70-7.35 (5H, m), 7.29 (1H, d, J=8.8Hz), 7.25-7.15 (1H, m), 6.90 (1H, d, J=2.2Hz), 6.75 (1H, dd, J=8.8, 2.2Hz), 4.51 (2H, s), 4.04 (3H, s), 3.85 (3H. s)
116 201107309 [表 45]
Ex. No. Strc Physical data 5-17 A^° 1H-NMR(CDCI3) <5 ppm:8.39 (1H, s), 8.00-7.90 (1H, m), 7.65-7.50 (1H, m), 7.34(1 H, d, J=8.7Hz)( 7.20-7.10 (1Ht m), 6.88 (1H, d, J=2.2Hz), 6.75 (1H, dd, J=8.7, 2.2Hz), 6.39 (1H, d, J=3.3Hz), 6.03 (1H, dd, J=3.3,1.0Hz), 4.57 (2H, s), 4.05 (3H, s), 3.85 (3H,s), 2.34 (3H, s) 5-18 1H-NMR (CDCI3) <S ppm:8.32 (1H, s), 8.00-7.85 (2H, m)? 7.70-7.55 (1H, m), 7.42 {1H, d, J=8.8Hz), 7.34 (1H, s), 7.20-7.10 (1H, m), 6.90 (1H, d, J=2.2Hz), 6.80 (1H, dd, J=8.8, 2.2Hz), 4.57 (2H, s), 4.06 (3H, s), 3.87 (3H, s) 5 — 19 ▼ 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.12 (1H, s), 8.00-7.90 (1H, m), 7.70-7.15 (9H, m), 6.98 (1H, dd, J=8.2, 1.3Hz), 4.57 (2H( s), 4.05 (3H, s), 3.10-2.90 (1H, m), 1.31 (6H, d, J=6.9Hz) 5—20 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.03 (1H. $), 8.00-7.90 (1H, m), 7.65-7.55 (1H, m), 7.35-7*10 (2H, m), 6.97 (1H, d, J=3.4Hz), 6.87 (1H, d, J=2.2Hz)t 6.85-6.65 (2H, m), 4.59 (2H, s), 4.05 (3H, s). 3.85 (3H·· s), 2.49 (3H, s)
117 099124286 201107309 [表 46]
Ex. No. Strc Physical data 5-21 —〇 1H-NW1R(CDCI3) d ppm:8.10 (1Ht s)f 8.00-7.90 (1H, m), 7.70-7.55 (1H, m), 7.40-7.00 (5H, m), 6,92 (1H, d, J=2.2Hz)t 6.90-6.80 (1H, m)( 6.74 (1H, dd. J=8.7, 2·2Ηζ), 4.56 (2H, S}· .4.04 pH, S), 3.86 (3Ht s), 3.77 <3H, s) 5-22 Q-ci F 1H-NMR(CDCI3) δ ppm:8.01 (1H, s), 8.00-7.90 (1H, m), 7.75-7.60 (2H, m), 7.50-7.40 (1H, m), 7.31 (1H, d, J=8JHz), 7.25-7.15 (2Ht m), 6.95 (1H, d, J=2.2Hz), 6.76 (1H, dd, J=8.7, 2.2Hz), 4.48 (2H, s)t 4.04 (3H.S), 3.86 (3H.S) 5-23 A^° 1H-NMR(CDCI3) δ ppm:8.28 (1H, s), 8.00-7.90 (1H, m), 7.74 (1H, s), 7.65-7.55 (1H, m), 7.30 (1H, d, J=8.7Hz), 7.15-7.05 (1H, m)t 6.86 (1H, dt J=2.2Hz), 6.74 (1H, dd, J=8.7, 2.2Hz), 4.53 (2H, s)( 4.04 (3H, s)t 3.84 (3H, s), 2.71 (3Hf s) 5-24 1H-NMR(CDCI3) d ppm：8.23 (1H, s), 8.00-7.90 (1H, m), 7.85-7.45 (5Ht m), 7.31 (1H, d, J=8.7Hz), 7.25-7.15 (1H. m), 6.91 (1H, d, J=2.2Hz), 6.76 (1H, dd, J=8.7, 2.2Hz), 4.52 (2H, s), 4.03 (3H. s), 3.85 PH, s) 118 099124286 201107309 (實施例6-1) 6-(6-氣-2-苯基-1Η-Π引σ朵-3-基曱基)〇比°定-2-魏酸曱酉旨 冰冷下，於6 -氣-2 -本基-1 Η-σ〗| °朵（88.9rng)、6-曱酿·基°比。定 -2-羧酸曱酯（76.5g)及三乙基矽烷（0.200mL)之二氣曱烷 (2.0mL)溶液中，滴下三氟乙酸(0.049mL)。將混合物於同溫 度攪拌5分鐘，接著於室溫下攪拌14小時。冰冷下，於反 • 應混合物中加入lmol/L氫氧化鈉水溶液，擾拌混合物。分 離出有機層，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。對所得粗 製生成物以胺基丙基化矽膠管柱層析（洗提溶媒：己烷-醋酸 乙酯）精製，得到目標化合物（73.8mg)。 尚且，將目標化合物之構造式及光譜資料示於表47。 使用所對應之吲哚衍生物，與實施例6-1同樣地進行，得 到以下實施例6-2〜6-10，將此等之構造式及光譜資料示於表 φ 47 及 48。 099124286 119 201107309 [表 47]
Ex. No. Strc Physical data 6-1 1H-NMR(CDCI3) 6 ppm:8.20 (1H, s)4 8.00-7.90 (1H, m), 770-7.25 (7H, m), 7.20-7.05 (2H, m), 6.90-6.75 (1H, m), 4.55 (2H, s), 4.04 (3H,s) 6 — 2 1H-N!V1R(CDCI3) δ ppm:8.41 (1H, s), 8.00-7.90 (1Ht m), 775-7.10 (10H, m), 4.57 (2H, s)( 4.51 (2H, q, J=7.2Hz), 1.47 (3H, t. J=7.2Hz) 6-3 Ύ。 1H-NMR(CDCI3) δ ppm:8.49 (1H, s), 8.00-7.90 (1H, m), 7.80-7.10 (10H, m), 4.54 (2H, s), 4.50 (2H. q, J=7.2Hz), 1,46 (3ΗΛ 扣7.2Hz) 6—4 Ftoxp^5 1H-NMR(CDCI3) <5 ppm;8.28 (1H, s), 8.00- 7.90 (1H, m), 770-7.55 (3H, m), 7.50-7.25 (5H, m), 7.20-7.10 (1H, m), 7.00- 6.90 (1H, m), 4.55 (2H, s), 4.51 {2H, q, J=7.2Hz), 1.47 (3H, t, J=7.2Hz) 6-5 1H-NMR(CDCI3) δ ppm:8.00-7.85 (2H, m), 7.65-7.50 (1H,m), 7.15 (1Ht d, J=8.7Hz), 7.10-7.00 (1H, m), 6.86 (1H, d, J=2.2Hz), 6.68 (1Ht dd, J=8.7, 2.2Hz), 4.57 (2H, s), 4.51 (2H, qt J=7.2Hz), 3.83 (3H, s), 1.46 (3H, t, J=7.2Hz), 1.40 (9H, s) 120 099124286 201107309[表 48]
Ex. No. Strc Physical data 6-6 S夕 1H-NMR(CDCI3) 6 ppm:9.08 (1H, s)( 8.83 (1H,d, J=1.9Hz),8.04 (1H,d, J=1.9Hz), 8.00-7.90 (1H, m), 7.70-7.55 (1H, m), 7.52 (1H, d, J=8.7Hz), 7.40-7.25 (1H( m), 6.90 (1H, d, J=2.2Hz), 6.82 (1H, dd, J=8.7, 2.2Hz), 4.61 (2H, s), 4.51 (2H, q, J=7.2Hz), 3.87 (3H, s). 1.48 (3H, t. J=7.2Hz) 6-7 1H-NMR(CDC13) 8 ppm:8.19 (1H, s), 7.95-7.80 (2H, m), 7.42 (1H, dd, J=5.0( 2.9Hz)( 7.36 (1H, d, J=1.8Hz)( 7.35-7.20 (5H, m)t 7.02 (1H, dd, J=8.5, 1.8Hz), 4.29 (2H, s), 3.88 (3H, s) 6-8 c'^° 1H-NMR(CDCI3) δ ppm;8.30 (1H, s), 8.00-7.90 (1H, m), 7.73 (1H, dci, J=3.0, 1.4Hz), 7.70-7.55 (1H, m)( 7.42 (1H, dd, J=5.1, 3.0Hz), 7.45-7.30 (3H, m), 7.25-7.15 (1H, m), 7.05 (1H, cid, J=8.4,1.8Hz), 4.55-4.45 (4H, m), 1.47 (3Ht t, J=7.1Hz) 6-9 c'^° V 1H-NMR(CDCI3) δ ppm:8.26 (1H, s), 8.00-7.90 (1H· m>, 7.70-7.50 (3H, m), 7.34 (1K, d, J=1.8Hz), 7.34 (1H, d( J=8.5Hz), 7.25-7.05 (3H, m), 7.04 (1H, dd, J=8.5t 1.8Hz), 4.55-4.40 (4H, m), 1.46 (3H, t, J=7.1Hz) 6-10 、F 1H-NMR(CDCI3) δ ppm:8.18 {1H. s), 7.95-7.80 (2H, m), 7.50-7.40 (2H, m), 7.37 (1H, dt J=1.8Hz). 7.35-7.05 (5H, m), 7.02 (1H, dd, J=8.5, 1.8Hz), 4.23 (2H, s), 3.88 (3H, s) 099124286 121 201107309 (實施例7) 3-(6-甲氧基-2-吼啶-3-基-1H-。引哚-3-基曱基）苯甲酸乙酯 [化 31]
冰冷下’於3-(6-曱氧基_2_吡啶-3-基-1H-吲哚-3-羰基）笨 曱酸乙酯（〇.12g)之四氫呋喃（UmL)-乙醇（i.5mL)溶液中加 入10%把-碳（125mg，濕），將混合物於氫環境下以室溫攪拌 一仪’接著以40 C授拌8小時。使反應混合物通過石夕藻土（註 冊商標）過濾’濾除不溶物。將濾液於減壓下濃縮。於殘渣 中加入二氯甲烷(3mL)溶液，接著於冰冷下，依序加入三乙 基矽烷(0.105mL)及三氟乙酸(〇 277mL)，將混合物於室溫攪 拌一夜。對反應混合物以胺基丙基化矽膠管柱層析（洗提溶 媒：己烷-醋酸乙酯）精製，得到目標化合物(41.。 1H-NMR(CDCl3)5ppm ： 8.85-8.70(lH, m), 8.65-8.5〇(lH, m), 8.10(1H, s), 8.00-7.70(3H, m), 7.40-7.20(4H, m), 6.93(1H, d, J=2.2Hz), 6.75(1H, dd, J=8.7, 2.2Hz), 4.35(2H, q? j=7.1Hz), 4.28(2H, s), 3.86(3H, s), 1.37(3H, t, J=7.1Hz) MS(ESI, m/z)=387(M+H)+ (實施例8-1) 099124286 122 201107309 6-(6-氯-2-吼啶-3-基-1H-吲哚-3-基曱基）。比啶-2-羧酸乙酯 室溫下，於6-[(6-氯-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-基）羥基甲基] 吡啶-2-羧酸乙酯（72.0mg)之二氯甲烷（1.5mL)溶液中，依序 加入三乙基石夕烧(〇.〇34mL)及三氣乙酸(0.163mL)，將混合物 攪拌7小時。對反應混合物以胺基丙基化矽膠管柱層析（洗 提溶媒：己烷-醋酸乙酯）精製，得到目標化合物（49.5mg)。 尚且，將目標化合物之構造式及光譜資料示於表49。 使用所對應之醇，與實施例8-1同樣地進行，得到以下實 施例8-2，將此等之構造式及光譜資料示於表49。 [表 49]
Ex. No. Strc Physical data 8-1 1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm:11.68 (1H, s), 9.10-9.00 (1H, m), 8.65-8.55 (1H, m), 8.50-8.40 (1H, m)t 7.95-7.80 (2H, m), 7.65-7.50 (3H, m), 7.41 (1H, d, J=1.9Hz), 7.02 (1H, dd, J=8.6, 1.9Hz), 4.40-4.25 (4H, m), 1.33 (3H, t, J=7.1Hz) MS(ESI, m/z) = 392 (M+H)+ 8-2 v； Sv^N 1H-NMR(CDCI3) δ ppm:8.78 (1H, s), 8.14 (1H, s), 8.11 (1H, s), 8.00-7.90 (1H, m)t 7.70-7.55 (1H, m), 7.38 (1H, d, J=8.7Hz), 7.20-7.10 (1H, m)t 6.88 (1H, d, J=2.2Hz), 6.77 (1H, dd, J=8.7, 2.2Hz), 4.54 (2H, $), 4.51 (2H· q, J=7,1Hz), 3.85 (3H,s), 1.47 (3H,t, J=7.1Hz) MS(ESI,m/2) = 394 (M+H)+ (實施例9) 2-(6-曱氧基-2-苯基-1H-吲哚-3-基曱基)噻唑-4-羧酸乙酯 [化 32] 123 099124286 201107309
室溫下’於2-「經美以m 土-(6'曱氧基-2-苯基-1H-吲哚-3-基）曱基] 噻唑-4-羧酸乙酿（69 〇 〆班江 m§)之二氯曱烷（1.7mL)溶液中，在氬 氣衣兄下加人二乙基錢(G.135mL)。冰冷下，於混合物中 緩慢滴下三就化棚· 7 # 乙基醚錯合物（0.107mL)。將混合物於 相同條件下_ 1G分鐘’於室溫攪拌15分鐘。於反應混合 物中加人飽和碳酸氫納水溶液。分離出有機層 ，對該層以無 水硫酸納乾燥後，於減壓下濃縮。對所得粗製生成物以胺基 丙基化矽膠管柱層析（洗提溶媒：己烷_醋酸乙酯)精製，得到 目標化合物（17.0mg)。 1H-NMR(CDCl3)6ppm ： 8.13(1H, br s), 7.99(1H, s), 7.60-7.30(6H，m)，6.93(1H，d，J=2.1Hz)，6.79(1H, dd，J=8.7, 2.1Hz), 4.61(2H，s)，4_45(2H，q, J=7.2Hz)，3.87(3H，s)， 1.43(3H, t, J=7.2Hz) MS(ESI, m/z)=393(M+H)+ (實施例10) 6-(6-羥基曱基-2-苯基-1H-吲哚-3-基曱基)吡啶-2-羧酸 [化 33] 099124286 124 201107309
OH
室溫下’於6-(6-乙酿氧基甲基-2-苯基-11^-。引^-3-基曱基) 吡啶-2-羧酸乙酯（66.0mg)之四氫呋喃（lmL)_乙醇（〇 511止）溶 液中，加入2mol/L氫氧化納水溶液(〇.3lrnL)，將混合物於 30°C攪拌一夜。將反應混合物於減壓下濃縮。於殘渣中加水 後，滴下2mol/L鹽酸(〇.31mL)，將混合物攪拌20分鐘。濾 取析出物，得到目標化合物(41.4mg)。 1H-NMR(CDCl3)5ppm ： 11.29(1H, s), 7.90-7.70(4H, m), 7.55-7.25(6H, m), 6.95-6.85(lH, m), 5.15-5.10(1H, m), 4.60-4.50(2H, m)5 4.38(2H, s) MS(ESI, m/z)=359(M+H)+ (實施例11-1) 6-(6-甲氧基-2-n塞吩-3-基-111-0引°朵-3-基曱基)n比n定-2_鲅酸 於6-(6-曱氧基-2-α塞吩-3-基-1Η-σ引^-3-基甲基比咬_2_缓 酸乙S旨（0.187g)之四氫π夫喘（3.6mL)-乙醇（l,8mL)溶液中，加 入lmol/L·氫氧化鈉水溶液（MmL)，將混合物於6〇。〇搜拌2 小時。冷卻至室溫後，將反應混合物於減壓下餾除。以水稀 釋殘渣後’冰冷下，於混合物中加入lmol/L鹽酸（l.4mL)。 濾取析出物’得到目標化合物(〇.171g)。 099124286 125 201107309 尚且，將目標化合物之構造式及光譜資料示於表50。 使用所對應之酯，與實施例11-1同樣地進行，得到以下 實施例11-2〜11-38，將此等之構造式及光譜資料示於表 50〜57 。 099124286 126 201107309 [表 50]
Ex. No. Strc Physical data 11-1 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm：13.40-12.80(1H, br), 11.12 (1H, s), 8.08 (1H, dd, J=2.9,1.1Hz), 7.90-7.75 (2H, m), 7.66 (1H, dd( J=5.0, 2.9Hz), 7.57 (1H,dd.J=5.0,1.1Hz), 7_41 (1H,d. J=8.6Hz), 7.40-7.30 (1H, m), 6.85 (1H, d( J=2.2Hz)( 6.64 (1H, dd, J=8.6, 2.2Hz), 4.37 (2H.s), 3.77 (3H,s) MS (ESI, m/z) = 365 (M+H)+ 11-2 1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm:13.50-12.50 {1H, br), 11.47 {1H, $), 7.90-7.75 (4H, m), 7.55-7.30 (5H, m), 7.12 (1H, dd( J=10.0, 2.2Hz), 6.90-6.75 {1H, m), 4.38 (2H, s) MS (ESI, m/z) = 347 (M+H)+ 11-3 1H-NMR(DMSO-d6) S ppm:11.86 (1H. s), 7.95-7.30 (10H( m), 7.26 (1H, dd, J=8.5, 1.2Hz), 4.42 (2H, s) MS(ESI, m/z) = 397 (M+H)+ 11-4 1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm:11.99 (1H, s), 7.95-7.75 (5H, m)t 7.64 (1H, d, J=8.3Hz), 7.60-7.35 (4H, m), 7.31 (1H, dd, J=8.3( 1.2Hz), 4.41 (2Ht s) MS(ESI, m/z) = 354 (M+H)+ 11-5 〇-F 1H-NMR(DMSO-d6) 5 ppm:11.26 (1H, s), 7.90-7.30 (7H, m), 7.25-7.10 (1H, m), 6.86 (1H, d, J=2.2Hz), 6.65 (1H, dd, J=8.7, 2.2Hz), 4.36 (2H, s), 3.77 (3H, s) MS (ESI, m/z) = 377 (M+H)+
127 099124286 201107309 [表 51]
Ex. No. Strc Physical data 11-6 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:10.99 (1H, s), 7.90-7.70 (2H, m), 7.50-7.10 (6Ht m), 6.8'2 (1H, d, J=2.2Hz)( 6.59 (1H, dd, J=8.7, 2.2Hz), 4.07 (2H, s), 3.75 (3H, s)· 2.22 PH, s) MS(ES(, m/z) = 373 (M+H)+ 11-7 1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm：11.15 (1H, s〉，7.90-7.75 (2H· m)_ 7.70-7.60 (1H_ m), 7.55-7.45 (1Ht m), 7.40-7.25 (3H, m), 7.20-7.10 (1H, m), 6.86 (1H, d, J=2.2Hz), 6.63 (1H, dd, J=8.6, 2.2Hz) 4.35 (2H, s), 3.77 (3H,S), 2.36 (3H,s) MS(ESI, m/z) = 373(M+H)+ 11—8 1H-NMR(DMSO-d6) ά ppm：11.13 (1H, s), 7.90-7.75 (2H, m), 7.70-7.60 (2H, m), 7.35-7.20 (4H, m), 6.86 (1H, d? J=2.2Hz), 6.61 (1H, dd, J=8.8, 2.2Hz), 4.34 (2H, s), 3.76 (3H,s), 2.34 (3H. s) MS(ESI, m/z) = 373(M+H)+ 11-9 γ〜 1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm:14.00-12.50 (1H, br), 11.66 (1H, s), 7.90-7.75 (4H, m)t 7.60-7.30 (6H, m), 7.00-6.90 (1H, m), 4.39 (2H, s) MS (ESI, nn/z) = 413 (M+H)+ 11 一 10 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:11.04 (1H, s), 8.45-8.35 (1H, m)t 7.90-7.70 (3Hf m), 7.50-7.35 (2H, m)t 7.05-6.90 (1H, m), 6.83 (1H, d. J=2.2Hz), 6.65 (1H, dd, J=8.7t 2.2Hz), 4.32 (2H. s), 3.77 (3H, s) MS(ESI, m/z) = 349(M+H)+ 128
099124286 201107309[表 52]
099124286
Ex. No. Strc Physical data 11-11 b 1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm:11.34 (1H, s), 9.05-8.25 (3H, m)f 7.90-7.80 (2H, m), 7.55-7.35 (3H, m), 6.88 (1H, d, J=2.2Hz), 6.65 (1H, dd, J=8.7( 2.2Hz), 4.35 (2H, s), 378 (3H, s) MS(ESI, m/z) = 360 (M+H)+ 11-12 1H-NMR(DMSO-cJ6) <5 ppm;10.45 (1H, s)t 7.90-7.70 (2H, m), 7.15 (1H； d, J=8.7Hz), 7.10-7.00 (1H, m), 6.83 (1Ht d, J=2.2Hz), 6.55 (1H, dd, J=8.7, 2.2Hz), 4.37 (2H, s), 3.73 (3H, s), 1.36 (9H, s) MS(ESI, m/z) = 339 (M+H)+ 11-13 F 1H-NMR(DMSO-d6) d ppm:11.18 (1Hf s)( 7.90-7.75 (4H, m). 7.40-7.25 (4H, m), 6.86 (1H, d, J=2.2Hz), 6.62 {1H, dd, J=8.7, 2.2Hz), 4.31 (2H, s), 3.76 (3H, s) MS (ESI, m/z) = 377 (M+H)+ 11-14 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:!1.15 (1Ht s), 7.85-7.75 (3H, m), 7.50-7.20 (5H, m), ·6.δ7 (1H, d, J=2.2Hz), 6.61 (1H, dd, J=8.7, 2.2Hz), 4.20 (2H, s), 3.76 (3H, s) MS (ESI,m/z) = 377 (M+H)+ 11-15 V°H 1H-NMR(DMSO-d6) 6 ppm：13.00-12.60 (1H, br), 11.03 (1H,s), 8.00-7.90 (1H, m), 7.80-7.65 (3H, m), 7.50-7.30 (2H, m), 7.25 (1H, d( J=8.7Hz), 6.90-6.85 (1H, m)t 6.84 (1H, d, J=2.2Hz), 6.61 (1H( dd, J=8.7, 2.2Hz), 4.24 (2H, s), 3.77 0H. s) MS(ESI, m/z) = 348 (M+H)+ 129 201107309 [表 53]
Ex. No. Strc Physical data 11-16 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:10.85 (1Ht s), 7.95-7.75 (2H, m), 7.61 (1H, d, J=1.9Hz), 7.35-7.25 (1H, m), 7.21 (1H, d, J=8.7Hz), 6.84 (1H, d, J=2_2Hz), 6_77 (1H, d, J=1.9Hz), 6.58 (1H, dd( J=8.7, 2.2Hz), 4.18 (2H, s), 3.75 (3H, s), 2.34 (3H, s) MS(ESl, m/z) = 36 11 一17 1H-NMR(DMSO-d6) 6 ppm:11.24 (1H, s), 7.85-7.70 (2Hf m), 7.60-7.50 (2H( m), 7.32 (1H, d, J=8.7Hz), 7.25-7.10 (2H, m), 6.86 (1H, d, J=2.2Hz), 6.63 (1H, dd, J=8.7, 2.2Hz), 4.43 (2H, s). 3.77 (3H, s) MS (ESI, m/z) = 365 (M+H)+ 11-18 1H-NMR(DMSO-d6) 6 ppm:11.11 (1H, s), 7.85-7.70 (3H, m), 7.65-7.55 (1H, m), 7.50-7.35 (2H, m), 7.30-7.15 (2H, m), 6.84 (1H, d, J=2.2Hz), 6.61 (1H, dd, J=8.7, 2.2Hz), 4.10 (2H, s), 3.75 (3H, s) MS(ESI, m/z) = 393(M+H)+ 11-19 1H-NMR(DMSO-d6) 6 ppm:11.28 (1H, s), 9.25 (1H, d, J=1.9Hz), 8.26 (1H, d, J=1.9Hz), 7.85-7.70 (2H, m), 7.43 (-1H, d( J=8.6Hz), 7.40-7.30 (1H, m), 6.89 (1H, d, J=2.2Hz), 6.64 (1H, dd, J=a.6, 2.2Hz), 4.63 (2H, s), 3.77 (3H, s) MS(ESI, m/z) = 366(M+H)+ 11-20 Ίίζ〇1〇Η 1H-NMR(DMSO-d6) S ppm:11.04 (1H, s), 7.90-770 (3H, m), 7.41 (1H, d, J=8.7Hz)t 7.40-7.30 (2H, m), 6.83 (1H, d, J=2.2Hz), 6.64 (1H, dd, J=8.7, 2.2Hz), 4.35 (2H, s), 3.76 (3H, s) MS (ESI, m/z) = 379 (M+H)+ 130
099124286 201107309 [表 54]
Ex. No. Strc Physical data 11-21 〇-α 1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm:11.27 (1Ht s), 7.90-7.75 (4H, m), 7.55-7.30 (4H, m), 6.86 (1H, d, J=2.2Hz), 6.65 (1H, dd, J=8.7, 2.2Hz), 4.35 (2H, s), 3.77 (3H, s) MS(ESI, m/z) = 393 (M+H)+ 11-22 Cl 1H-NMR(DMSO-d6) 6 ppm:11.25 (1H, s), 7.95-7.80 (4H, m)t 7.60-7.30 (4H. m)t 6.87 (1H, d, J=2.2Hz)( 6.64 (1H, dd, J=8.7, 2.2Hz), 4.35 (2H, s), 3.77 (3H, s) MS(ESI, m/z) = 393 (M+H)+ 11-23 1H-NMR(DMSO-d6) d ppm:11.69 (1H, s)( 9.05-8.95 (1H, m), 8.65-8.55 (1H, m), 8.45-8.30 ()Ht m), 7.90-7.80 (2H, m), 7.60-7.35 (4H, m), 7.01 (1H, dd, J=8.5, 1.9Hz), 4.37 (2H,s) MS(ESI, m/z) = 364(M+H)+ 11-24 〇N 1H-NMR(DMSO-d6) <5 ppm:11.39 (1H, s), 9.09 (1H, d, J=0.6Hz), 8.40 (1H, d( J=0.6Hz)t 7.90-7.75 (2H, m), 7.41 (1H, d, J=8.7Hz), 7.35-7.20 (1H, m), 6.86 (1H, d, J=2.2Hz)t 6.66 (1H, dd, J=8.7t 2.2Hz), 4.39 (2H,S), 3.78 (3H.S) MS(ESI, m/z) = 366(M+H)+ 11-25 1H-NMR(DMSO-d6) 6 ppm:11.15 (1H, s), 7.90-7.70 (2H, m), 7.36 (1H, d, J=8.7Hz), 7.30-7.20 (1H, m), 6.84 (1H, d, J=2.2Hz), 6.71 (1H, d, J=3.3Hz), 6.62 (1H, dd, J=8.7t 2.2Hz), 6.20 (1H, dd, J=3.3, 1.0Hz), 4.43 (2H, $), 3J6 (3H( s), 2.33 (3H, s) MS(ESI, m/z) = 363 (M+H)+
131 099124286 201107309[表 55] 099124286
Ex. No. Strc Physical data 11-26 1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm: 12.86 (1Hr s), 11.35 (1H, s), 8.80-8.70 (1H, m), 8.55-8.45 (1H, m), 8.00-7.85 (1H, m), 7.80-7.65 (2H. m), 7.55-7.30 (3H, m), 7.28 (1H, d, J=8.8Hz), 6.90 (1H, d, J=2.2Hz), 6.65 (1H, dd, J=8.8, 2.2Hz)t 4.29 (2H, s), 3.79 (3H, s) MS(ESI, m/z) = 359(M+H)+ 11-27 °S^N 1H-NMR(DMSO-d6) <5 ppm: 11.43 (1H, s), 8.49 (1H, s), 7.90-7.75 (2H, m), 7.72 (1H, s), 7,45 (1H, d, J=8.6Hz), 7.40-7.25 (1H, m), 6.95-6.60 (2H, m), 4.42 (2H, s), 3.77 (3H, s) MS (ESI, m/z) = 350 (M+H)+ 11-28 1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm:12.85 {1H, s), 11.51 (1H. s), 7.80-7.65 (4H, m), 7.50-7.30 (5H, m), 6.97 (1H, dd, J=8.5, 1.9Hz), 4.34 (2H,s) MS(ESI, m/z) = 366 (M-H)- 11-29 1H-NMR(DMSO-d6) 5 ppm：11.50 (1H, s), 8.23 (1Ht ddt J=3.0,1.3Hz)t 7.95-7.75 (2H, m), 7.71 (1H, dd, J=5.0( 3.0Hz), 7.61 (1H,dd,J=5.0, 1.3Hz), 7.57 (1H,d· J=8.5Hz), 7.45-7.30 (2H, m), 7.00 (1H, dd, J=8.5, 1.9Hz), 4.40 (2H, s) MS(ESI, m/z) = 369 (M+H)+ 11-30 C'X^^0H F 1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm:13.30-12.70 (1H, br), 11.55 (1H, s), 8.00-7.75 (4H, m), 7.55-7.25 (5H, m), 6.98 (1H, dd. J=8.5, 1.9Hz)· 4.34 (2H, s) MS(ESI,m/z) = 381 (M+H)+
132 201107309[表 56]
099124286
Ex. No. Strc Physical data 11—31 a^^〇〇H V 1H-NMR (DMSO-d6) <5 ppm:12.86 (1Hf m), 11.58 (1H, m), 7.80-7.55 (4H, m), 7.50-7.25 (6H, m), 7.05-6.95 (1H, m), 4.27 (2H, s) MS(ES!, m/z) = 378 (M-H)- 11-32 1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm: 11.21 (1H, s), 7.90-7.70 (4Ht m), 7.55-7.15 (6H, m), 6.88 (1H, dd, J=8.4, 1.4Hz), 4.36 (2H, s), 3.05-2.85 (1H, m), 1.24 (6H, d, J=6.9Hz) MS(ESI, m/z) = 371(M+H)+ 11-33 1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm: 13.50-12.50 (1H, br), 11.16 {1H, s), 7.90- 7.75 (2H, m), 7.31 (1H, dr J=3.6Hz), 7.28 (1H, d, J=8.7Hz)t 7.25-7.15 (1H, m), 6.90- 6.80 (2H, m), 6.61 (1H, dd, J=8.7, 2.2Hz,), 4.41 (2H, s), 3.76 (3H. s), 2.45 (3H, s) MS (ESI, m/z) = 379 (M+H)+ 11-34 〇X?g01〇H —〇 1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm: 11.19 (1H, s). 7.90-7.75 (2H, m), 7.40-7.25 (5H. m), 6.95-6.85 (2H, m), 6.63 (1H, dd, J=8.7t 2.2Hz), 4.37 (2H, s), 3.77 (3Ht s), 3.76 (3H, s) MS (ESI, m/2) = 389 (M+H)+ 11-35 〇x?TOx〇H a f 1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm：13.50-12.50 (1H, br), 11.27 (1H, s), 8.15 (1H, dd, J=2.2, 7.0Hz), 7.90-7.80 (3H, m), 7.55-7.45 (2H, m). 7.40 (1H, dt J=8.6Hz), 6.85 (1H, d( J=2.2Hz), 6.65 (1H, dd, J=2.2, 8.6Hz)( 4.31 (2H, s), 3.77 (3H, S> MS(ESI, m/z) = 411 (M+H)+ 133 201107309[表 57]
Ex. No. Strc Physical data 11-36 午N 1H-NMR(DMS0-d6) 6 ppm:11.32 (1H, s), 8.12 (1H, s), 7.90-7.70 (2H, m), 7.37 (1H, d, J=8.8H2)t 7.30-7.20 (1H, m)t 6.84 (1H, d, J=2.2Hz), 6.64 (1H, dd, J=8.8( 2.2Hz), 4.37 (2H, s), 3.77 (3H. s), 2.67 (3H, S) MS(ESI,m/z) = 380 (M+H)+ 11-37 1H-NMR(DMS0-d6) <5 ppm：13.20-12.80 (1H, br), 11.32 (1Ht s), 8.16 (1H. s), 7.65-7.55 (2H, m), 7.55-7.45 (2H, m)( 7.40-7.30 (2H, m), 6.90 (1H, d, J=2.2Hz), 6.68 (1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 4.51 (2H,s), 3.79 (3H.s) MS(ESI, m/z) = 365 (M+H)+ 11-38 1H-NMR (DMSO-d6) 6 ppm:11.39 (1Hf s), 8.25-8.05 (2H( m). 7.90-7.80 (2H, m), 7.75-7.60 (2H, m), 7.50-7.35 (2H, m), 6.89 (1H, d, J=2.2Hz), 6.67 (1H, dd, J=8.7, 2.2Hz), 4.37 (2H, s), 3.78 (3Ht s) MS(ESI, nn/2) = 427 (M+H)+ (實施例12) 使用所對應之酮，與實施例1-1同樣地進行，得到以下實 施例12-1〜12-34。將此等之構造式及物性值示於表94〜99。 (實施例13) 使用所對應之吲哚衍生物，與實施例2-1同樣地進行，得 到以下實施例13-1〜13-35。將此等之構造式及物性值示於表 100〜106 。 (實施例14) 6-(5-氟-6-曱氧基-2-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-基甲基）吼啶-2-羧 134 099124286 201107309 酸乙酯 冰冷下’於6-[(5-氟曱氧基定-3-基-1Η-σ〗|α朵-3-基） 羥基曱基]吡啶-2-羧酸乙酯（81.〇mg)與三乙基矽烷(〇.120mL) 之二氯曱烷（1.9mL)溶液中，緩慢加入三氟乙酸(〇.〇59mL)。 將混合物於室溫攪拌14小時。於反應混合物中加入飽和碳 酸氫鈉水溶液，分離出有機層。對該層以無水硫酸鈉乾燥 後’減壓下濃縮。對粗製生成物以胺基丙基化矽膠管柱層析 φ (洗提溶媒：二氯曱烷-曱醇)精製，得到目標化合物（70.5mg)。 尚且，將目標化合物之構造式及光譜資料示於表106。 使用所對應之出發物質，與實施例14-1同樣地進行，得 到以下實施例14 - 2〜14 -15，將此等之構造式及物性值示於表 106〜108 〇 (實施例15-1) 6_(6_甲氧基-5-曱基-2-苯基-1Η-, α朵-3-基甲基）°比咬叛酸 • 曱酉旨 冰冷下，在碘化鈉之乙腈（0.30mL)懸濁液中於氬氣環境下 加入三乙基石夕炫《(〇.〇63mL) ’將混合物於相同條件下擾拌5 分鐘。於混合物中加入6-[羥基-(6-曱氧基-5-曱基苯基 _1H-十朵_3_基）甲基p比啶羧酸曱酯（5〇 〇mg)之乙腈（1叫 懸濁液，將混合物於相同條件下授# 1小時。冰冷下’於混 合物中加人醋酸乙S旨及水，著加人碳酸氫鈉。分離出有機 層，對該層以9%硫基硫峻鈉水溶液、飽和食鹽水依序洗淨， 099124286 135 201107309 以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下濃縮。對所得粗製生成物以矽 膠管柱層析（洗提溶媒：己烷-醋酸乙酯）精製，得到目標化合 物(40.9mg)。 尚且，將目標化合物之構造式及光譜資料示於表109。 使用所對應之出發物質，與實施例15-1同樣地進行，得 到以下實施例15-2〜15-25。將此等之構造式及物性值示於表 109〜113 。 (實施例16) φ 使用所對應之酯，與實施例4-1同樣地進行，得到以下實 施例16-1〜16-109。將此等之構造式及物性值示於表 114〜135 。 (實施例17) 使用所對應之出發物質，與實施例2-1同樣地進行，得到 以下實施例17-1〜17-2。將此等之構造式及物性值示於表 136。 # (實施例18) 使用所對應之出發物質，依與實施例4-1同樣地進行，得 到以下實施例18-1〜18-2。將此等之構造式及物性值示於表 136。 099124286 136 201107309[表 58]
099124286
Ref. No. Strc physical data 19 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:7.86 (1H, d, J=8.2Hz), 7.54 (1H, d, J=2.1Hz), 6.96 (1H, dd, J=8.2, 2.1Hz), 2.00-1.85 (1H( m), 1.15-100 (2H, m), 0.85-0.65 (2H, m) 20 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:7.47 (1 Hf d, J=8.2Hz)t 6.48 (1H, d, J=2.1Hz), 6.21 (1H, dd, J=8.2t 2.1Hz), 4.15-3.85 (2H, br), 1.85-1.70 (1H, m)f 1.00-0.85 (2H, m), 0.70-0.55 (2H, m) 21 1 H-NMR (CDC13) δ ppm:6.85 (1 H( dd, J=11.5, 8.6Hz), 6.31 (1Ht dd, J=7.1,2.7Hz), 6.25-6.10 (1H, m), 4.05 (2H, qt J=7.0Hz), 3.75-3.30 (2H, br), 1.43 (3H, t, J=7.0Hz) 22-1 坪:： F 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:7.33 (1H, s), 7.01 (1H, s), 4.60-3.80 (2H, br), 2.48 (3H, d, J=1.5Hz) 22-2 1 H-NMR (CDCI3) δ ppm: 7.08 (1H, d, J = 9.4Hz), 6.28 (1H, d, J = 7.0Hz), 4.40-3.20 (2H, br), 2.05-190 (1H, m), 1.00-0.90 (2Ht m). 0.70-0.60 (2H, m) 22-3 OX 1H-NMR (CDCI3) δ ppm: 7.14 (1H, d, J = 10.6Hz), 6,39 (1H, d, J = 7.7Hz), 4.03 (2H. q, J = 7.0Hz), 4.10-3.65 (2H, br), 1.43 (3H, t, J = 7.0Hz) 22-4 1 H-NMR (CDCI3) δ ppm:7.17 (1H, d, J=0.5Hz), 6.41 (1H, s), 4.00-3.90 (2H, br), 2.28 (3Ht s), 1.85-1.70 (1H, m), 0.95-0.80 (2Ht m), 0.60-0.50 (2H, m) 137 201107309[表 59] 099124286
Ref. No. Sire physical data 23-1 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.45-8.25 (1H, br), 8.10 (1H, dt J=8.3Hz)( 7.34 (1H, d, J=10.0Hz), 3.93 {3H, s) 23-2 ciXXhNa^f 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.33 (1 Ht s), 8.25-8.10 (1H, br), 7.14 (1H, s), 3.92 (3H, s) 23-3 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.50-8.30 (1H, br). 7.91 (1H, s), 7.32 (1H, d, J=0.7Hz), 3.86 (3H, s), 2.19 (3H,s) 23-4 ，〇NiTVBr〇 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.40-8.20 (1HP br), 8.15 (1H, d, J=12.5Hz), 7.18 (1H, d, J=8.2Hz), 3.90 (3H, s) 23-5 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.58 (1H, s), 8.45-8.30 (1H, br), 7.57 (1H, s), 2.48 (3H, d, J=1.5Hz) 23-6 1H-NMR (CDC13) δ ppm:8.62 (1H, d, J=6.8Hz), 8.50-8.25 (1H, br), 7.54 (1H, d, J=9.0Hz) 23-7 條 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.72 (1H, s), 8.50-8.35 (1Ht br), 7.81 (1H,d, J=0.5Hz) 23-8 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.46 (1H, d, J=7.1 Hz), 8.40-8.20 (1H, br), 7.45 (1H( d, J=7.9Hz) 138 201107309 [表 60]
Ref.No. Strc physical data 23-9 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.66 (1H, dd, J=1.8Hz), 8.60-8.40 (1H, br), 7.76 (1H( d, J=8.4Hz), 7.39 (1H, ddt J=8.4,1.6Hz) 23-10 )0¾ 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.25-8.05 (1H, br), 7.95 (1H, s), 7.59 (1H, s), 2.26 (3H, s), 2.22-(3H, s) 23-11 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.40-8.20 (1H, br), 8.14 (1Ht d, J=7.3Hz), 7.29 (1H, d, J=e.6Hz), 2.28 (3H, d, J=2.0Hz) 23-12 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.45-8.25 (2H. m)t 7.48 (1H, s), 2.36 (3H,s) 23-13 、JDC;〜丨 1H-NMR (CDCI3) δ ppm： 8.35-8.15 (1H, br), 7.91 (1H, d, J = 2.9Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.8Hz), 6.59 (1H, dd, J = 8.8, 2.9Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.0Hz), 1.42 (3H,t.J = 7.0Hz) 23-14 1H-NMR (CDCI3) δ ppm: 8.35-8.10 (1H, br), 7.95 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.3Hz), 6.69 (1H, dd( J = 8.3, 2.1Hz), 1.95-1.80 (1H, m), 1.10-0.95 (2H, m), 0.80-0.65 (2H, m) 23-15 1H-NMR (CDCI3) Q ppm: 8.40-8.10 (1H( br), 7.84 (1H, d, J = 7.2Hz), 7.28 (1H, d, J = 9.1Hz), 2.15-2.00 (1H, m), 1.10-0.95 (2H, m), 0.85-0.70 (2H, m) 139 099124286 201107309[表 61] 099124286
Ref.No. Strc physical data 23-16 0¾½ 1H-NMR (CDCI3) δ ppm: 8.45-8.20 (1 Ht br), 8.07 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.33 (1H, d, J = 10.0Hz), 4.14 (2H, q, J = 7.0Hz), 1.47 (3H, t, J = 7.0Hz) 23-17 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.50-8.30 (1H, br), 8.10 (1H, d, J=11.0Hz), 7.43 (1H, d, J=7.4Hz)t 2.27 (lH,d, J=1.8Hz) 23 — 18 爲 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.40-8.25 (1Ht br), 7.89 (1H, s), 7.36 (1H, d, J=0.5Hz), 2.39 (3Ht s), 1.90-1.75 (1H, m), 1.05-0.90 (2H, m), 0.75-0.60 (2H, m) 24-1 ?FXXv〇 1H-NMR (CDCI3) δ ppm：8.30-8.15 (1H, br), 7.65·7·55 (2H. m)· 7.50~7.4CU2H, m), 7.35-7.20 (2H, m), 6.97 (1H, d, J=7.3Hz)t 6.73 (1H, dd, J=2.1( 0.7Hz), 3.94 (3H, s) 24-2 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.45-8.25 (1H, br), 7.47 (1H, d, J=8.7Hz)t 7.44 (1H, d( J=1.8, 0.5Hz), 6.87 (1H, d, J=2.2Hz), 6.77 (1H. dd, J=8.7, 2.2Hz), 6.67 (1H, dd, J=2.1, 0.8Hz), 6.56 (1H, dd, J=3.4, 0.5Hz), 6.49 (1H, dd, J=3.4,1.8Hz), 3.86 (3H,S) 24-3 ：Xrv〇 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.35-8.15 (1H, br), 7.70-7.60 (2H, m), 7.50-7.25 (4H, m), 7.12 (1Ht s), 6.74 (1Ht dd, J=2.0, 0.8Hz), 3.94 (3H, s) 24-4 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.15-7.95 (1H, br). 7.45-7.25 (4H, m), 6.83 (1H, s), 6.57 (1H, d, J=1.8Hz), 3.87 (3H, s), 2.30 (3H( s)
140 201107309[表 62]
099124286
Ref. No. Strc physical data 24-5 oXjQ^O I H 1H-NMR (CDCI3)C ppm:B.25-8.05 (1H, br), 7.45-7.30 (3H, m), 7.28 (1H, d, J=11.4Hz), 6.94 (1H, d, J=7.0Hz), 6.60 (1H, d, J=1,9H2), 3.93 (3H, s) 24-6 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.35-8.15 (1H, br), 7.70-7.55 (2H, m), 7.50-7.25 (3H, m), 7.20-7.10 (2H, m), 6.74 (1H, dd, J=2.1, 0.6Hz), 3.94 (3H, s) 24-7 ；XXK} 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.95-8.90 (1H, m), 8.60-8.50 (1H, m), 8.45-B.30 (1H, br), 7.95-7.85 (1H, m), 7.40-7.25 (2H, m), 6.99 (1H, d, J=7.1H2), 6.80 (1H, dd, J=2.2, 0.7Hz), 3.95 (3H, s) 24—8 c!xxvp 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.90-8.60 (1H, br), 7.85-7.70 (1H, m), 7.45 (1H, d, J=0.7Hz), 7.35-7.10 (4H, m), 6.86 (1H, dt J=2.1Hz), 3.95 (3H, s) 24-9 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.55-8.30 (1H, br), 7.75-7.60 (3H, m)( 7.55-7.30 (4H, m), 6.80 (1H, d, J=2.1,0,8Η2)ϊ 2.56 (3H, d, J=0.9Hz) 24—10 F 1 H-NMR (CDCI3) δ ppm：8.70-8.45 (1H, br), 7.80-6.75 (8H, m) 24-11 F 1 H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.80-8.45 (1H, br), 7.75-7.60 (4H, m). 7.55-7,35 (3H· m)，6.86 (1H, dd, J=2.1Hz) 24-12 ：XX>^ H 1 H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.40-8.20 (1H, br), 7.70-7.60 (2H, m), 7.50-7.30 (5Ht m), 6.76 (1H, dd, J=2.2, 0.9Hz) 141 201107309[表 63] 099124286
Ref.No. Strc physical data 24 —13 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.60-8.40 (1H, br), 7.70-7.60 (2H, m), 7.51 (1H, dd, J=2.8, 1.5Hz), 7.50-7.40 (2H, m), 7.34 (1H, dd, J=8.4,1.2Hz)， 6.75 (1H,dd, J=2.1,0.8Hz) 24-14 ^OQ^Cs Η 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.10-7.90 (1H, br), 7.45-7.30 {4H, m), 7.15 (1H, s), 6.59 (1H, dd, J=2.1, 0.8Hz), 2.36 (3H, s), 2.34 (3H, s) 24-15 c,XX)^Os Η 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.30-8.10 (1H, br), 7.50-7.35 (4H, m), 7.32 (1H, d, J=9.6Hz), 6.64 (1H,dd, J=2.1, 0.9Hz) 24—16 Xrv^ Η 1H-NMR (CDCI3) δ ppm: 8.35-8.05 (1H, br), 7.70-7.60 (2H, m). 7.50-7.40 (2H, m)f 7.35-7.25 (1H, m), 7.21 (1H, d, J=10.3Hz), 7.16 (1H. d, J=6.3Hz), 6.74 (1H, dd, J=2.1, 0.8Hz), 2.38 (3H, d, J=2.1Hz) 24-17 Fxx>^ Η 1H-NMR (CDCI3) δ ppm： 8.25-8.00 (1H, br), 7.65-7.55 (2H, m)t 7.25-7.05 (4H, m)t 6.67 (1Ht dd, J=2.1,07Hz)( 2.38 (3H, d, J=2.0Hz) 24-18 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:9.10-8.75 (2H, m), 8.70^.55 (1H, m), 8.05-7.90 (1H, m), 7.80-7.65 (2H, m)f 7.50-7.35 (2H, m), 6.95 (1Hf dd, J=2.2, 0.8Hz) 24-19 xxy^ Η 1H-NMR (CDCI3) δ ppm: 8.25-7.90 (1H, br), 7.45-7.35 (3H. m), 7.19 (1H_ d_ J=10.5Hz)_ 7.13 (1H, d, J=6.3H2), 6.62 (1H, dd, J=2.2, 0.8Hz), 2.38 (3H,d( J=1.9Hz) 142 201107309 [表 64]
Ref.No. Strc physical data 24-20 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 8.95-8.90 (1H, m), 8.60-8.50 (1H, m), 8.45-8.20 (1H, br), 7.95-7.85 (1H, m), 7.40-7.30 (1H, m). 7.24 (1H, d, J=10.2Hz), 7.19 (1Ht d, J=6.4Hz), 6.81 (1H, dd, J=2.1, 0.7Hz)t 2.39 (3H, d, J=2.0H2) 24-21 cix^ 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.30-8.15 (1H, br), 7.70-7.60 (2H, m)t 7.50-7.30 (5H. m), 6.73 (1H, dd, J=2.1, 0.9Hz), 2.45 (3H, s) 24—22 1H-NMR (CDCI3) δ ppm: 8.20-8.00 (1H, br), 7.65-7.50 (2H, m), 7.48 (1H, d, J=8.7Hz), 7.20-7.15 (2H, m), 6.89 (1H, d( J=2.2Hz), 6.79 (1H, dd; J=8.7, 2.2Hz), 6.68 (1H, d, J=2.0Hz), 4；08 (2H, q, J=7.0Hz)t 1.45 (3H, t, J=7.0Hz) 24-23 0jCq~o k H 1H-NMR (CDCI3) δ ppm: 8.20-7.95 (1H, br), 7.50-7.30 (4H, m), 6,87 (1H, d, J=2.2Hz), 6.78 (1H, dd, J=8.8, 2.2Hz), 6.62 (1H, dd, J=2.0, 0.9Hz), 4.08 (2H( q, J=7.0Hz), 1.45 (3Ht t, J=7.0Hz) 24-24 1H-NMR (CDCI3) δ ppm: 8.25-8.00 (1H, br), 7.65-7.55 (2H, m)t 7.49 (1H, d, J=8.2Hz), 7.20-7.05 (3H, m), 6.88 (1Ht ddt J=8.2, 1.5Hz). 6.69 (1H, dd, J=2.1, 0.9Hz), 2.10-1.95 (1H, m), 1.05-0.90 (2H, m)( 0.80-0.65 (2H, m) 24-25 〇^Q k h 1H-NMR (CDCI3) δ ppm: 8.95-8.85 (1H, m), 8.60-8.45 (1H, m), 8.40-8.20 (1H, br)( 7.95-7.85 (1H, m). 7.51 (1H, d, J=8.7Hz), 7.40-7.30 (1H, m), 6.91 (1H, d, J=2.1Hz), 6.85-6.75 (2Ht m)t 4.09 (2H. q, J=7.0Hz), 1.46 (3H, t, J=7.0Hz)
143 099124286 201107309[表 65] 099124286
Ref.No. Strc physical data 24-26 1H-NMR (CDCI3) δ ppm: 8.20-7.95 (1H, br), 7.48 (1Ht d, J=8.2Hz)( 7.45-7.30 (3H, m), 7.15-7.05 (1H, m), 6.87 (1H, dd, J=8.2,1.5Hz), 6.70-6.60 (1H, m), 2.10-1.95 (1H, m), 1.05-0.90 (2H, m), 0.80-0.65 (2H, m) 24-27 XX^-Q 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.95-8.85 (1H, m), 8.55-8.45 (1H, m). 8.30-8.15 (1H, br), 7.95-7.B5 (1H, m), 7.40-7.30 (2H, m), 6.87 (1H, s), 6.77 (1H, dd, J=2.1. 0.8Hz), 3.89 (3H, s), 2.31 (3H, d, J=0.5Hz) 24-28 1H-NMR (CDCI3) δ ppm: 9.00-8.90 (1H, m), 8.60-8.55 (1H, m), 8.45-8.25 (1H, br), 7.95-7.85 (1H, m), 7.53 (1H, d. J=8.3Hz)_ 7.407.30 (1H, m). 7.20-7.10 (1H，m), 6.91 (1H. dd, J=8.3, 1.5Hz), 6.84 (1H, dd, J=2.1t 0.8Hz), 2.10-1.95 (1H,m), 1.05-0.90 (2H, m), 24-29 1H-NMR (CDCI3) δ ppm: 8.30-8.10 (1H, br), 7.70-7.55 (2H, m). 7.50-7.25(3H, m), 7.22 (1H, d_ J=10.9Hz), 6.94 (1H, d, J=6.3Hz), 6.74 (1H, dd, J=2.2? 0.9Hz), 2.25-2.10 (1H, m), 1.05-0.90 (2H, m), 0.80-0.65 (2H,m) 24-30 CXX^ 1H-NMR (CDCI3) Q ppm:9.00-8.90 (1H, m), 8.60-8.50 (1H, m), 8.40-8.30 (1H, br), 8.00-7.85 (1H, m), 7.55-7.35 (3H, m), 6.85-6.75 (1H, m), 2.46 (3H, s) 24-31 1H-NMR (CDCI3) δ ppm: 8.25-8.00 (1H, br), 7.65-7.50 (2H, m), 7.25-7.05 (3H, m), 6.93 (1H, d, J=6.2Hz), 6.63 (1H, d, J=2.2, 0.8Hz), 2.25-2.10 (1H, m), 1.05-0.90 (2H, m), 0.80-0.65 (2Ht m)
144 201107309 [表 66]
099124286
Ref.No. Strc physical data 24-32 1H-NMR (CDCI3) δ ppm: 8.20-7.95 (1H, br), 7.45-7.35 ^3H, m)t 7.20 (1H, d, J=10.8Hz), 6.91 {1H, d, J=6.2Hz), 6.65-6.55 (1H, m), 2.25-2.10 (1H, m), 1.05-0.90 (2H, m), 0.80-0.65 (2H, m) 24 — 33 1H-NMR (CDCI3) δ ppm: 8.95-8.90 (1H, m), 8.60-8.50 (1H, m), 8.45-8.25 (1H, br), 7.95-7.S5 (1H, m), 7.40-7.30 (1H, m), 7.24 (1H, d, J=10.7Hz), 6.96 (1H, d, J=6.2Hz), 6.81 (1H, dd, J=2.2, 0.8Hz), 2.25-2.10 (1H, m), 1.10-0.90 (2Ht m), 0.80-0.65 (2H, m) 24-34 1 H-NMR (CDCI3) δ ppm： 8.35-8.10 (1H, br), 7.65-7.55 (2H, m), 7.50-7.40 (2H, m), 7.35-7.25 (2H, m). 6.97 (1H, d, J=7.0Hz), 6.72 (1H. dd, J=2.2, 0.7Hz), 4.14 (2H, q, J=7.0Hz), 1.50 (3Ht t, J=7.0Hz) 24-35 k h 1 H-NMR (CDCI3) δ ppm: 8.20-8.00 (1H, br), 7.45-7.30 (3H, m), 7.26 (1H, d, J=11.6Hz), 6.94 (1H. d, J=7.1Hz), 6.60 (1H, d, J=2.1Hz), 4.13 (2H, q, J=7.0Hz), 1.49 (3H, t, J=7.0Hz) 24—36 JXrv〇-F 1 H-NMR (CDCI3) δ ppm： 8.25-8.05 (1H, br)t 7.65-7.50 (2H, m), 7.35-7.25 (1H, m), 7.20-7.05 (2H, m), 6.95 (1H, d, J=7.1Hz)t 6.65 (1H, d, J=2.2Hz), 4.13 (2H, q, J=7.0Hz), 1.49 (3Ht t, J=7.0Hz) 24-37 k 1 H-NMR (CDCI3) δ ppm: 8.95-8.85 (1H, m), 8.60-8.50 (1H, m), 8.45-8.30 (1H, br). 7.95-7.85 (1H, m), 7.40-7.25 (2H. m), 6.98 (1H, d, J=7.0Hz), 6.79 (1H, d, J=2.2Hz), 4.14 (2H, q, J=7.0Hz), 1.50 (3H, t, J=7.0Hz) 145 201107309[表 67] 099124286
Ref.No. Strc physical data 24-38 χχ>-ο Η 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.35-8.15 (1H, br), 7.70-7.55 (2H, m), 7.50-7.40 (2H, m), 7.37 (1H, d, J=7.6Hz), 7.35-7.25 (1Ht m), 7.05 (1H, d, J=10.5Hz); 6.73 (1H, dd, J=2.3, 0.9Hz), 2.36 (3H, dd, J=2.2, 0.6Hz) 24-39 0Xrv^F 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.20-8.00 (1H, br), 7.65-7.50 (2H, m), 7.34 (1H, s), 7.20-7.05 (2H, m), 6.84 (1H, s), 6.63 (1H, d, J=2.0Hz), 3.88 (3H, s), 2.30 (3H, s) 24-40 cXX^Os 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.20-8.05 (1H, br), 7.45-7.35 (4H, m), 7.10 (1Ht s), 6.62 (1H, dd, J=2.2, 0.9Hz), 3.94 (3H, s) 24-41 C]xxyQ Π MS(ESI, m/z) = 259 (M+H)+ 24-42 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.30-8.10 (1H, br), 7.55-7.45 (1H, m), 7.40-7.30 (1H. m). 7.25-7.15 (2H, m), 7.12 (1Ht s), 6.95-6.80 (2H, m), 6.77 (1H. dd, J=2.2( Ο.ΘΗζ), 3.88 (3H, s), 2.10-1.95 (1H, m), 1.05-0.90 (2H, m), 0.80-0.75 (2H, m) 24-43 Xiyci h H 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.20-8.05 (1H, br)t 7.50-7.30 (4H, m),7.03 (1H, d? J=10.2Hz), 6.60 (1H, dd, J=2.2, 0.9Hz), 2.35 (3H, dd, J=2.2, 0.6Hz) 24-44 FXTK) h H 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.95-8.90 (1H, m), 8.60-8.50 (1H, m), 8.45-8.25 (1H, br), 7.95-7.85 (1H, m), 7.45-7.30 (2H, m), 7.08 (1H, d, J=10.1Hz), 6.80 (1H, dd, J=2.2, 0.9Hz), 2.37 (3H, dd_ J=2_2, 0.7Hz) 146 201107309 [表 68]
Ref.No. Strc physical data 24—45 cXX^Os Η 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.20-8.05 (1Η, br), 7.45-7.35 (5H, m), 6.60 (1H, dd( J=2.1, Ο.δ,Ηζ), 2.45 (3Ht d, J=0.5Hz) 24-46 ：χχκ> Η 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.95 (1H, s), 8.65-8.40 (2H, m), 8.00-7.85 (1H, m), 7.50-7.30 (3H, m), 6.84 (1H, d. J=1.6Hz) 24—47 1H-NMR (CDCI3) δ ppm：8.25-8.05 (1Ht br), 7.70-7.55 (2H, m), 7.50-7.20 (4Ht m), 7.08 (1H, s), 6.72 (1H, dd, J=2.1,0.9Hz), 2.51 (3H, s), 2.05-1.90 (1H, m), 1.05-0.90 (2H, m), 0.75-0.60 (2H, m) 24-48 νχ^ 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.95-8.85 (1H, m), 8.60-8.45 (1H, m), 8.30-8.15 (1H, br), 7.95-7.85 (1H, m), 7.41 (1H( s), 7.40-7.30 (1H, m), 7.10 (1H, s), 6.79 (1H, dd, J=2.1, 0.9Hz)( 2.52 (3H, dd( J=0.5Hz), 2.05-1.90 (1H, m)( 1.05-0.90 (2H. m), 0J5-0.60 (2H, m) 24-49 vXX^^s 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.20-8.05 (1H, br), 7.45-7.30 (4H, m), 7.06 (1H, s), 6.59 (1H, dd( J=2.1, 0.9Hz), 2.50 (3H, d, J=0.5Hz), 2.05-1.90 (1H, m). 1.00-0.90 (2H, m). 0.70-0.60 (2H, m) 147 099124286 201107309 [表 69]
Ref.No. Strc physical data 25-1 1H-NMR (CDCI3)6 ppm;8.12 (1H, s), 7.65-7.50 (2H, m), 7,50-7.20 (4H, m), 6.84 (1H, S), 670 (1H, dd, J=2.1, 0.8Hz), 4.61 (1H. s), 2.35 (3H, s) 25-2 ηοΌ〇-〇 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.05-7.95 (1H, br), 7.45-7.25 (4H, m), 6.82 (1Ht s)t 6.57 (1H, dd, J=2.0, 0.8Hz), 4.60 (1H, s), 2.34 (3H, s) 25-3 H0XXV〇^f 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.10-8.00 (1H, s), 7.65-7.50 (2H, m), 7.33 (1H, s), 7.20-7.05 (1H, m), 6.84 (1H, s), 6.62 (1H, dd, J=2.1, 0.7Hz), 4.63 (1H,s). 2.35 (3H,s) 25-4 ηοΧΧΚ 1.H-NMR (CDCI3) δ ppm:7.90-7.70 (1H, br), 7.36 (1H, d, J=8.4Hz), 6.79 (1Hf d, J=2.2Hz), 6.62 (1H, dd, J=8.4, 2.2Hz), 6.16 (1Ht dd, J=2.3, 0.9Hz), 4.54 (1H, s)( 1.37 (9H, s) 26-1 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:7.81 (1H, s)t 7.39 (1H, d, J=8.6Hz), 6.84 (1H, d, J=2.2Hz), 6.74 (1H, dd, J=8.6, 2.2Hz), 6.16 (1H, dd, J=2.2, 0.9Hz), 4.06 (2H, q, J=7.0Hz)f 1.43 (3H, t, J=7.0Hz), 1.37 (9H,s) 26-2 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.14 (1H, s), 7.65-7.55 (2H, m), 7.45-7.20 (4H, m), 6.84 (1H, s), 6.70 (1H, ddf J=2.1,0..8Hz).4.07 (2H, q, J=7.0Hz), 2.31 (3H, s)( 1.47 (3H, t, J=7.0Hz) 26-3 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.03 (1H, s). 7.45-7.20 (4H, m), 6.81 (1H, s), 6.56 (IH.dd, J=2.1,0.6Hz)t 4.06 (2H, q, J=7.0Hz), 2.30 (3H( d, J=0.7Hz), 1.47 (3H, t, J=7.0Hz) 26-4 l0Xjcv〇-f Η 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.06 (1H, s)t 7.60-7.50 (2H, m), 7.34 (1H, s), 7.15-7.10 (2H, m), 6.83 (1Ht s), 6.62 (1H, d, J=2.0Hz), 4.06 (2H, q, J=7.0Hz), 2.30 (3H, d, J=0.5Hz), 1.47 (3H, t, J=7.0Hz) 148 099124286 201107309[表 70]
099124286
Ref.No. Strc physical data 27 0£rv〇 人H 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.37 (1H, s), 7.70-7.60 (2H, m), 7.57 (1H, d, J=8.5Hz)f 7.50-7.30 (3H, m), 7.25-7.15 (1H, m), 6.94 (1H, dd( J=8.5, 2.1Hz), 6.81 (1H, dd, J=2.2f 0.9Hz), 6.52 (1H, t, J=74.8Hz) 28 h2n 1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm:11.46 (1H, s), 8.35-8.25 (1H, m), 8.04 (1H, s), 7.95-7.90 (1H, m), 7.80-7.70 (1H, m), 7.55-7.35 (3H, m), 6.95-6.85 (2H, m). 6.67 (1H, dd( J=a.7, 2.3Hz), 3.79 (3H,s) 29 //N 1H-NMR(DMSO-d6) 6 ppm:11.51 (1H, s), 8.30-8.05 (2Ht m), 7.75-7.55 (2H, m), 7.44 (1Ht d, J=8.7H2), 7.02 (1Ht d, J=2.0Hz), 6.88 (1H, d, J=2.2Hz)t 6.69 (1H, dd, J=8.7, 2.2Hz), 3.80 (3H, s) 30-1 xxyx H 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:7.74 (1H, s), 7.28 (1 Ht s), 7.09 (1H, s), 6.13 (1H, dd( J=2.2, 0.9Hz), 2.34 (3H, s), 2.32 (3H, s), 1.36 (9H, s) 30 — 2 〇XX^i\ 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:7.84 (1H, s). 7.20 (1H, d, J=11.8Hz), 6.90 (1H, d, J=7.2Hz), 6.15 (1H, dd, J=2.2, 0.7Hz), 3.90 (3H, s), 1.37 (9H, s) 30—3 ?XX^7( 1 H-NMR (CDCI3) δ ppm:7.77 (1H, s), 7.25 (1H, s), 6.79 (1H, s), 6.10 (1H, d, J=2.1Hz), 3.84 (3H, s), 2.28 (3H, s), 1.36 (9H, s) 149 201107309[表 71] 099124286
Ref.No. Strc physical data 31-1 W人 OH Ho 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.12 (1H, s), 8.05-7.95 (1H, m), 7.75-7.60 (3H, m), 7.50-7.20 (4H, m). 6.87 (1H, s), 6.78 (1H, s), 6.15 (1H, d, J=2.6Hz). 5.27 (1H, d, J=2.6Hz), 4.04 (3Ht s), 3.81 (3H, s), 2.15-2.05 (3H, m) 31-2 〇-^n 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.34 (1H, s), 8.10-7.90 (3H, m), 7.80-7.35 (4H, m), 7.02 (1Hf d, J=8.8Hz)( 6.81 (1H, dt J=2.2Hz), 6.62 (1H, ddf J=8.8, 2.2Hz), 6.10 (1H, d, J=2.5Hz), 5.00 (1Ht d, J=2.5Hz), 4.04 (3H, s), 3.80 (3H, s) 31-3 Τη oh o 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.22 (1H, s), 8.10-7.95 (1H, m), 7.75-7.65 (3Ht m), 7.55-7.35 (3H, m), 7.30-7.20 (1H, m), 6.89 (1H, d, J=7.0Hz), 6.82 (1H, d, J=11.8H2), 6.12 (1H( d, J=2.5Hz), 5.34 (1H, d, J=2.8Hz), 4.50 (2H, q, J=7.1Hz), 3.86 (3H, s), 1.48 (3H,t, J=7.1Hz) 31-4 % 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.45 (1H, s), 8.10-7.95 (1H, m), 7.75-7.65 (1H, m), 7.49 (1H, dd, J=1.8, 0.7Hz), 7.40-7.30 (1H, m)t 7.13 (1H, d, J=8.8Hz), 6.79 (1H, d, J=2.3Hz), 6.73 (1H, dd, J=3.5, 0.7Hz), 6.61 (1Ht dd, J=8.8, 2.3Hz), 6.51 (1H, dd, J=3.5,1.8Hz), 6.44 (1H, d, J=2.8Hz), 5.30 (1H, d, J=2.8Hz), 4.05 (3H, s), 3.79 (3H, s) 31 -5 。妒 o 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.35 (1H, s), 8.05-7.95 (1H, m), /.75-7.60 (3H, m), 7.50-7.20 (4Ht m), 6.80 (1H, s), 6.59 (1H, s), 6.16 (1H, dt J=3.0Hz), 5.37 (1H, d, J=3.0Hz), 4.02 (3H, $), 3.81 (3H( s), 3.64 (3H, s)
150 20110730972]
099124286
Ref.No. Strc physical data 31—6 。響 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.12 (1H, s), 8.05-7.95 (1H, m), 7.80-7.65 (3H, m)( 7.55-7.45 (3H, m), 7.37 (1Ht s), 7.25-7.20 (1Ht m), 6.68 (1H, s), 6.16 (1H, d, J=3.1Hz), 5.36 (1H, d, J=3.1Hz), 4.04 (3H.S), 3.67 (3Ht s) 31-7 ▼ 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.12 (1H, s), 8.05-7.95 (1H, m), 7.75-7.65 (2H, m), 7.45-7.35 (3H, m)( 6.92 (1H, s), 6.73 (1H, s), 6.21 (1H, d, J=2.6Hz), 4.99 (1H, d, J=2.6Hz), 4.03 (3H, s), 3.79 (3H, s), 2.13 (3H, d, J=0.8Hz) 31-8 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.15-8.00 (2H, m), 7.82 (1H, dd, J=3.0( 1.2Hz). 7.80-770 (1H, m), 7.50-7.35 (3H, m), 6.95-6.85 (2H, m), 6.20 (1H, d( J=2.8Hz), 4.98 (1H, d, J=2.8Hz), 4.50 (2H, q, J=7.3Hz)( 3.88 (3H, s), 1.48 (3H, t, J=7.3Hz) 31-9 〇/ FsY^l OH 0 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:11.27 (1H, s)( 8.25-8.00 (4H, m), 7.95-7.85 (1Ht m), 7.60-7.35 (3H, m), 7.12 (1H，d, J=11.6Hz). 7.08 (1H, d, J=8.6Hz)( 6.10-6.00 (2H, m), 3.83 (3H, s), 3.71 (3H. s), 31—10 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.70 (1H. s), 8.19 (1H, s), 7.55-7.45 (2H, m). 7.40-7.25 (3H, m), 7.05 (1H. d, J=11_7Hz), 6.62 (1H, d, J=7.3Hz), 6.31 (1H, d, J=3.0Hz), 4.45-4.30 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.22 (1H, J=3.0Hz), 1.34 (3H, t, J=7.3Hz) 151 201107309[表 73]
Ref. No. Strc physical data 31-11 OH 0 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.95-8.85 (1H, m), 8.65-8.55 (1H, m), 8.32 (1H, s), 8.20-8.00 (2H, m), 7.80-7.70 (1H, m), 7.45-7.30 (2H, m). 6.95-6.80 (2H, m), 6.06 (1H, s), 5.50^.90 (1H, br)f 4.50 (2H, q, J=7.1Hz)f 3.88 (3H, s), 1.47 (3H, t, J=7.1Hz) 31—12 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.28 (1H, s), 8.05-7.95 (1H, m), 7.85-7.65 (2H, m), 7.50-7.15 (5H, m), 6.70 (1H, s), 6.05 (1H( d, J=3.0Hz), 5.36 (1H,d, J=3.0H2), 4.04 (3H, s), 3.68 (3H, s), 31-13 Hb 1H-NMR (CDCI3) δ ppm：9.17 (1H, s), 8.20-8.00 (2H, m), 7.85-7.60 (4H, m), 7.45-7.30 (4H, m), 7.12 (1H, d, J=8.9Hz), 6.20 (1H, s), 5.45-5.05 (1H, br),4.05(3H,s) 31 —14 N-^ OH o 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.10-7.95 (2H, m), 7.B0-7.60 (3H, m), 7.55-7.35 (3H, m), 7.35-7.25 (1H, m), 7.14 (1H, S), 6.91 (1H, s), 6.15 (1H, s), 5.35-5.20 (1H, br)，4.51 (2H, q, J=7.2Hz)_ 2.30 (3H, s), 2.17 (3H, s), 1.48 (3H, t, J=7.2Hz) 31—15 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:9.00-8.90 (1H, m), 8.63 (1H, dd, J=4.9, 1.6Hz), 8.30-8.10 (2H, m), 8.05-7.95 (1H, m), 7.75-7.65 (1Ht m), 7.45-7.30 (2H, m), 7.20-7.15 (1H, m), 7.02 (1H, d, J=8.1Hz), 6.80 (1H, dd. J=8.1, 1.0Hz), 6.15-6.05 (1H, m), 5.23 (1H, d, J=2.4 Hz), 4.04 (3H, s), 2.41 (3H, s)
099124286 152 20110730974]
Ref. No. Strc physical data 31-16 響。 N=/ 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:9.04 (1H, s), 8.95-8.85 (1H, m), 8.65-8.55 (1H, m), 8.20-8.00 (2H, m), 7.85-7.70 (1H, m), 7.60-7.20 (4H, m), 7.16 {1H, dd, J=8.5, 1.3Hz), 6.12 (1H, s), 5.40-5.00 (1H, br), 4.03 (3H,s) 31 —17 V? N=/ 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.95-8.90 (1H. m)t 8.70-8.60 (1H, m), 8.28 (1H, s), 8.20-8.00 (2Ht m), 7.80-7.70 (1H, m), 7.45-7.30 (2H, m), 7.20-7.10 (1H, m), 6.77 (1H, d, J=10.5Hz), 6.06 (1Ht s), 5.30-5.05 (1H, br), 4.04 (3Ht s), 2.32 (3H,d, J=1.8Hz) 31-18 N-/^〇H o 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:9.05-8.95 (1H, m), 8.65-8.55 (1H, m), 8.18 (1H, s), 8.15-8.10 (1H, m), 8.05-7.95 (1H, m), 7.75-7.65 (1H, m), 7.45-7.30 (2H, m), 7.17 (1Ht s), 6.96 (1H, s), 6.09 (1H, s), 5.40-4.90 (1H, br). 4.04 (3H, s), 2.31 (3H,s),2.19(3H,s) 31-19 v? F 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.10-7.95 (2H, m), 7.80-7.65 (3H, m), 7.35-7.10 (3H, m), 6.95 (1H, d, J=8.7Hz), 6.84 (1H. d, J=2.2Hz), 6.60 (1H, dd, J=8.7, 2.2Hz), 6.08 (1H, s), 5.30-5.15 (1H, br), 4.10-3.95 (5H, m), 1.40 (3H, t, J=7.0Hz) 31-20 V? 1 H-NMR (CDCI3) δ ppm：8.10-7.95 (2H, m), 776 (1H, ddt J=2.8,1.6Hz), 775-7.65 (1H, m), 7.50-7.35 (3H, m), 7.00 (1H, d, J=8.7Hz). 6.82 (1H, d. J=2.3Hz), 6.60 (1H, dd, J=8.7t 2.3Hz), 6.22 (1H. d, J=2.7Hz)( 5.05 (1H, d, J=2.7Hz)t 4.10-3.95 (5H, m), 1.40 (3H, t, J=7.0Hz) 099124286 153 201107309[表 75] 099124286
Ref.No. Strc physical data 31-21 V? 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.95-8.90 (1H, m)t 8.65-8.60 (1Ht m), 8.20-8.10 (2H, m), 8.05-7.95 (1H, m), 7.75-7.65 (1H, m), 7.45-7.30 (2H, m), 7.01 (1H, d, J=8.8Hz), 6.86 (1H, d, J=2.2Hz), 6.63 (1H, dd, J=8.8, 2.2Hz), 6.08 (1H, s), 5.35-5.10 (1H, br)t 4.10-3.95 (5H, m), 1.41 (3H, t, J=7.0Hz) 31-22 OH Ο 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.95-8.85 (1H, m), 8.65-8.55 (1H, m), 8.17 (1H, s), 8.15-8.05 (1H, m), 8.05-8.00 (1H, m), 7.75-7.65 (1H, m), 7.45-7.30 (2H, m), 6.93 (1H, s), 6.81 (1H, s), 6.08 (1H, s), 5.60-4.80 (1H, br), 4.05 (3H, s), 3.84 (3H, s). 2.14 (3H, d, J=0.5Hz) 31-23 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.95-8.90 (1H, m), 8.70-8.60 (1H, m). 8.22 (1H( s), 8.20-8.10 (1H, m), 8.05-7.95 (1H, m), 7.75-7.65 (1H, m), 7.45-7.35 (1H, m), 7.34 (1H, d, J=8.3Hz), 7.15-7.05 (1H, m), 7.01 (1H, d, J=8.3Hz), 6.71 (1H, dd, J=8.3, 14Hz), 6.09 (1H, s), 5.35-5.15 (1H, br), 4.04 (3H, s), 2.00-1.90 (1H, m), 1.00-0.85 (2H, m), 0.75-0.60 (2H, m) 31-24 。丨丫^] OH 0 ♦ 1H-NWR (CDC!3)6 ppm：8.90-8.85 (1H, m)t B.65-8.50 (1H, m), 8.15-8.00 (2H, m), 7.80-7.70 (1H, m)，7.40-7.30 (3H· m), 7.04 (1H, s), 6.07 (1H, s), 5.60-470 (1H, br), 4.04 (3H, s), 2.28 (3H, s) 31-25 1H-NMR (CDCI3)5 ppm:8.40-8.25 (1H, s), 8.10-7.95 (1H, m), 7.80-7.65 (3H, rri), 7.55-7.35 (3H, m), 7.30-7.20 (1H. m), 7.13 (1H, d, J=2.1Hz), 7.05 (1H, d, J=8.6Hz), 6.73 (1H, dd, J=8.6, 2.1Hz), 6.44 (1H, t, J=74.8Hz), 6.16 (1H, d, J=2.6Hz), 5.39 (1H, d, J=2.6Hz), 4.05 (3H, s)
154 201107309[表 76]
099124286
Ref. No. Strc physical data 31-26 N=/ 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.92 (1H, d, J=1.9Hz)( 8.63 (1H, dd, J=5.0t 1.6Hz), 8.30-8.00 (3H, m), 7.80-7.70 (1H, m), 7.45-7.30 (2H, m), 6.90 (1H, d, J=6.2Hz), 6.77 (1H, d„ J=10.9Hz), 6.05 (1H, s), 5.30-5.05 (1H, br), 4.05 (3H, s), 2.15-2.05 (1Ht m), 1.05-0.90 (2H, m), 0.75-0.60 (2H, m) 31—27 OH 0 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.15-8.00 (2H, m), 7.75-7.65 (3H, m), 7.55-7.35 (3Ht m), 7.30-7.25 (1H, m), 6.92 (1H( d, J=7.0Hz), 6.80 (1H, d, J=11.8Hz)f 6.13 (1H, d, J=2.5Hz), 5,32 (1H, d, J=2.5Hz), 4.15-4.00 (5H, m), 1.45 (3Ht t, J=7.1Hz) 31-28 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.15-8.00 {2H, m), 7.80-7.70 (2H, m), 7.47 (1Ht dd. J=5.1, 3.0Hz), 7.43 (1H, dd, J=5.0,1.3Hz), 7.40-7.35 (1H, m), 6.89 (1H, d, J=7.1Hz), 6.84 (1H. d, J=11.8Hz), 6.19 (1Hf d, J=2.6Hz)t 5.03 (1H, d( J=2.6Hz), 4.15-4.00 (5H, m), 1.44 (3H, t, J=7.0Hz) 31—29 rV? e 1H-NMR (CDCI3) δ ppm;8.10-8.00 (2H, m), 7.75-7.65 (3H, m), 7.35-7.1CM3H, m), 6.91 (1H, d, J=7.1Hz), 6.80 (1H, d, J=11.8Hz), 6.06 (1H, dt J=2.5Hz), 5.21 (1H, d, J=2.5Hz), 4.15-4.00 (5H, m), J=7.〇Hz) 31-30 1H-NMR (CDCI3) δ ppm：8.95-8.85 (1H, m)( 8.65-8.60 (1H, m), 8.28 (1H, s)f 8.15-8.00 (2H, m), 7.80-7.70 (1H, m), 7.45-7.30 (2H, m), 6.91 (1H, d, J=7.0Hz), 6·85 (1H, d, J=11.7Hz), 6.06 (1H, s), 5.35-5.05 (1H, br), 4.15-4.00 (5H, m), 1.46 (3H,t, J=7.0Hz) 155 201107309 [表 77]
Ref. No. Strc physical data 31 — 31 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.05-7.95 (2H, m). 7.75-7.60 (3H, m), 7.55-7.25 (4H, m), 6.86 (1H, s), 6.79 (1H, s), 6.15 (1H, s). 5.35-5.15 (1H, br), 4.10-3.95 (5Ht m), 2.12 (3H, s), 1.43 (3H, t, J=7.0Hz> 31 — 32 F 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.05-7.95 (2H, m), 7.75-7.60PH, m〉，7.35-7.25 (1H，m), 7.20-7.10 (2H, m), 6.88 (1H, s), 6.79 (1H, s), 6.08 (1H, s), 5.16 (1Ht s), 4.05 (3H, s), 3.83 (3H, s), 2.12 (3H, 5) 31 -33 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.14 (1H, s), 8.05-8.00 (1H, m), 7.80-7.65 (2Hf m), 7.46 (1H( dd, J=5.0, 3,0Hz), 7.42 (1H, dd, J=5.0, 1.3Hz)t 7.40-7.30 (2H, m), 6.68 (1H, s), 6.22 (1H, s), 5.13 (1H, s), 4.04 (3H, s), 3.68 (3H,s) 31—34 0〆 GIV^1 OH 0 1H-NMR (CDCI3) δ ppm;8.90-8.85 (1H, m), 8.70-8.50 (2H, m), 8.15-8.00 (2H, m)t 7.80-7.70 (1H, m), 7.45-7.30 (3H, m), 6.69 (1H, s)t 6.08 (1H, s), 5.70-5.00 (1H, br), 4.03 (3H, s), 3.68 (3H，s) 31—35 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.90-8.70 (2Ht m)( 8.60-8.50 (1H, m), 8.15-7.95 (2H, m), 7.80-7.70 (1H, m), 7.39 (1H, d, J=7.8Hz), 7.35-7.25 (1H, m), 7.00-6.90 (2Hf m), 6.07 (1H, s), 5.50-5.10 (1H, br), 4.03 (3H, s), 2.18 (3H, d, J=1.9Hz) 156 099124286 201107309 78]
099124286
Ref.No. Strc physical data 31 —36 K 0H 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8,05-7.95 (2H, m)t 7.75-7.65 (2H, m), 7.50-7.35 (3H, m), 6.92 (1Ht s)t 6.75 (1H, s), 6.21 (1H, s), 5.10-4.90 (1H, br), 4.10-3.90 (5H, m)，2.14 @H, s), 1.42 (3H, t, J=7.0Hz) 31 -37 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.99 (1H, s), 8.90-8.80 (1H, m), 8.65-8.50 (1H, m), 8.10-8.00 (2H, m)t 7.85-7.75 (1H, m), 7.50-7.40 (1H, m), 7.35-7.25 (2H, m), 6.90 (1H· d, J=9_8Hz)· 6·05 (1H, s>, 5.80-4.60 (1H, br), 4.03 (3H, s) 31 -38 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.95-8.85 (1H, m), 8.65-8.55 (1H, m), 8.20-7.95 (3H, m), 7.75-7.65 (1H, m), 7.45-7.30 (2H, m), 7.06 (1H, s), 6.98 〇H, s), 6.09 (1H, d, J=2.5H2), 5.12 (1H, d( J=2.5Hz), 4.51 (2H, s). 4.05 (3H, s), 2·35 (3H, s), 2.00-1.85 (1H, m), 1.00-0.85 (2H, m), 0.70-0.50 (2H, m) 31-39 Ί。 F 1H-NMR (CDCi3) δ ρρπν.δ.10-7.90 (2Ht m), 7.75-7.60 (3H. m), 7.35-7.25 (1H· m). 7.20-7,10 (2H, m), 6.87 (1H, s), 6.78 (1H, s), 6.08 (1H, s), 5.16 (1H, s), 4.10-3.95 (5H, m), 2.13 (3H, s), 1.43 (3H,tt J=7.0Hz) 31-40 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.05-7.90 (2H, m)； 7.80-7.65 (2H, m), 7.50-7.30 (3H, m), 7.09 (1H, s)( 6.56 (1H, s), 6.23 (1H, d, J=3.1H2), 5.08 (1H, d, J=3.1Hz)( 4.03 (3H, s), 3.62 (3H, s), 2.25 (3H, s) 157 201107309 [表 79]
Ref.No. Strc physical data 32 — 1 αν F —Ο 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:7.50 (1Ht s), 7.40-7.10 (2H, m)t 3.56 (3H, s), 3.37 (3H, s) 32 — 2 ：x/c 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:7.37 (1H, dd, J=8.2, 2.0Hz), 7.35-7.25 (1H, m), 7.09 (1H, dd, J=10.9, 8.0Hz), 3.92 (3H. s), 3.56 (3H, s), 3.37 (3H, s) 33 — 1 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:7.85 (1H, d, J=1.6Hz), 7.39 (1H, d, J=1.6Hz), 3.67 (3H. s), 3.35 (3Ht s) 33 — 2 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:7.65-7.45 (2H, m), 7.10-6.95 (1H, ΠΊ), 3.55 (3H, s), 3.36 (3H, s), 2.30 (3H,s) 33—3 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:7.60-7.40 (2H, m)( 7.35-7.25 {2Hr m), 3.58 (3H, s), 3.35 (3H, s), 2.69 (2H, q, J=7.6Hz), 1.25 (3H, t, J=7.6Hz) 34 1H-NMR(CDCI3) 6 ppm:7.50-7.40 (2H, m), 7.35-7.20 (2H, m), 3.57 (3Ht s), 3.35 (3H, s), 2.62 (2H, t, J=7.6Hz), 1.75-1.55 (2H, m), 0.94 (2H, t, J=7.4Hz) 35 1H-NMR(CDCI3) 6 ppm:6.93 (1H, d, J=7.5Hz), 6.44 (1H，dd, J=7.5, 1.5Hz), 6.41 (1H, d, J=1.5Hz), 3.70-3.40 (2H, br), 2.12 (3H, s), 1.85^1.70 (1H. m), 0.95-0.80 (2Ht m), 0.70-0.55 (2H, m) 158
099124286 201107309 [表 80]
Ref. No. Strc physical data 36—1 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:7.70-7.50 (1Η, br), 7.01 (1 Η, d, J=7.8Hz), 6.69 (1H, ddf J=7,8, 1.7Hz), 6.30-6.10 (1H, br), 2.19 (3H, s), 1.95-1.80 (1H, m)t 1.52 (9Ht s)t 0.95-0.85 (2H, m), 0.75-0.60 (2H, m) 36 — 2 1H-NMR (CDC13) δ ppm:7.80-7.60 (1H, br), 7.11 (1H, s)· 6.35-6.15 (1H, br)· 3.91 (3H，s). 2.16 (3H, s), 1.53 (9H, s) 36—3 !ΧΧηλ0^ 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:7.50-7.20 (1H, br), 6.62 (1H, s). 6.15-5.85 (1H, br). 3.79 (3Ht s), 2.22 (3Ht s)· 2.17 (3H, s), 1.51 (9H, s) 36 — 4 又 λ 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:7.90-7.60 (1Ht br), 6.72 (1H, s), 6.20-5.90 (1H. br), 3.86 (3H, s), 1.51 (9H, s) 37 H〇yJ< 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:7.72 (1H, s), 7.48 (1H, s), 7.00 (1H, d, J=7.9Hz). 6.74 (1H, dd, J=7.9,1.8Hz), 3.45-3.30 (1H, m), 2.63 (2H, d, J-6.3H2), 1.99 (1H, d, J=3.8Hz), 1.95-1.80 (1H, m), 1.51 (9H, s), 1.00 (9H, s), 0.95-0.85 (2Hf m), 0.75-0.60 (2H, m) 38 ΗΟγ^< 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:6.92 (1H, d, J=7.8Hz), 6.49 (1H, dd, J=7.8. 1.8Hz), 6.43 (1H, d, J=1.8Hz), 3.43 (1H, dd, J=10.2, 2.2Hz), 2.64 (1H, dd, J=14.3, 2.2Hz), 2.55 (1H, dd, J=14.3, 10.2Hz), 1.85-1.70 (1H, m), 1.00 (9H, s), 0.95-0.80 (2H, m), 0.70-0.55 (2H, m) 39 ^Χ^7< 1H-NMR(CDC!3) d ppm：7.81 (1H. s), 7.40 (1H. d, J=8.1Hz), 7.10-7.00 (1H, m), 6.84 (1H, dd, J=8.1, 1.5Hz), 6.18 (1H, ddt J=2.3, 0.9Hz)f 2.05-1.95 (1H, m), 1.37 (9H, s), 1.00-0.85 (2Ht m), 0.75-0.65 (2H, m)
159 099124286 201107309[表 81]
Ref.No. Strc physical data 40 — 1 .0J〇^l0J< 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:7.97 (1H. d. J=1.7Hz), 7.80-7.65 (1H. br), 7.50-7.40 (1H, m), 7.39 (1H, d, J=1.7Hz)t 7.05 (1H, d, J=8.5Hz)i 6.60 (1H, dd. J=8.5, 2.7Hz), 4.01 (2H. s)t 3.79 (3Hf s), 1.53 (9H, s) 40 — 2 cyOC 1H-NMR (CDCI3)5ppm:7.95-7.80 (2H, m), 7.60-7.20 (3H, m). 7.07 (1 Hf d, J=8.6Hz), 6.61 (1H, cid, J=8.6, 2.7Hz), 4.14 (2H, s), 3.79 (3H, s), 1.52 (9H, s) 40 — 3 yOC 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.20-7.65 (3H, m). 7.55-7.40 (1H, s), 7.20-7.00 (2H. m). 6.59 (1H. ddt J=8.5t 2.6Hz), 4.15 (2H, s), 3.79 (3H, s), 2.33 (3H( s), 1.53 (9H. s) 40 — 4 〇y^XF 义。J< MS(ESI, m/z) = 394 (M+H)+ 40 — 5 〇rcx： 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:7.90-7.60 (3Ht m), 7.48 (1H, s), 7.18 (1H, dd, J=10.5, 8.5Hz), 7.07 (1H, d, J=8.5Hz), 6.59 (1H, dd. J=8.5, 2.7Hz)f 4.15 (2H, s)f 3.93 (3H. s). 3.79 (3H. s)( 1.53 (9H, s) 40 — 6 γόζ 、。4义。七 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:7.75-7.60 (2H. m), 7.45-7.25 (2H, m), 7.06 (1H, d, J=8.5Hz)t 6.63 (1Hr ddt J=8.5, 2.7Hz)( 4.12 (2H, s), 3.80 (3H, s), 1.52 (9H. s)
099124286 160 201107309[表 82]
Ref.No. Strc physical data 40-7 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.00-7.35 (5H, m)， 7.20-7.05 (2H, m), 7.00 (1H, dd, J=8.3, 2.2Hz), 4.21 (2H, s), 3.86 (3H, s), 1.53 (9H, s) 40 — 8 1H-NMR (CDCI3) δ ppm: 8.10-8.00 (2H, m), 7.80-7.45 (5H, m), 7.08 (1H, dt J=7.9Hz), 6.73 (1H, dd. J=7.9. 1.6Hz), 4.22 (2H, s), 1.95-1.80 (1H, m). 1.52 (9Ht s), 1.00-0.85 (2H, m)( 0.75-0.60 (2H, m) 40 — 9 、。二 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.00-7.70 (3H, m), 7.55-7.35 (3Hf m), 7.09 (1H, d, J=8.4Hz), 6.59 (1Ht dd, J=8.4, 2.7Hz), 4.19 (2H, s), 3.79 (3H, s), 2.72 (2H, q, J=7.6Hz), 1.53 (9H, s), 1.27 (3H, t, J=7.6Hz) 40 — 10 〇yCxF 、。jC^ 叉。j< MS(ESI, m/z) = 359 (M-H)- 40-11 〇ro CXX/o^： 1H-NMR (CDCI3) δ ppm: 8.10-8.00 (2H, m), 7.95-7.45 (5H, m), 7.18 (1H, s)( 4.17 (2H, s), 3.91 (3H,s), 1,53 (9H, s) 40-12 〇ya? 1H-NMR (CDC13) δ ppm:9.00-8.90 (1H, m), 8.55-8.45 (1H, m), 7.80-7.70 (1Ht m), 7.65-7.40 (2H, m), 7.11 (1H, d. J=8.5Hz), 6.61 (1H, dd, J=8.5t 2.7Hz)t 4.20 (2Hf s), 3.90 (3H. s), 3.79 (3H· s)、1.53 (9H. s) 099124286 161 201107309 83]
Ref.No. Strc physical data 40-13 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:7.95-7.70 (3H, m), 7.55-7.35 〇3H. m), 7.09 (1H, d, J=8.5Hz), 6.59 (1H, dd, J=8.5, 2.6Hz), 4.18 (2H? s), 3.79 (3H, s), 2.66 (2H, t, J=7.7Hz), 1.75-1.60 (2H, m). 1.53 (9H，s), 0.95 (3H, t, J=7.4Hz) 40—14 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.23 (1H, dd, J=2.9, 1.2Hz), 7.95-7.75 (1H, br), 7.70-7.50 (2H, m), 7.35 (1H, dd, J=5.1,2.9Hz)( 7.08 (1H, d, J=7.7Hz), 6.85 (1H, dd, J=7.7, 1.2Hz)t 4.12 (2H, s), 2.32 (3Η» s)f 1.53 (9H,s) 40-15 1H-NMR (CDCI3) δ ppm;7.80-7.65 (1H, m)t . 7.55-7.40 (1H, br), 7.01 (1H, d, J=8.5Hz), 6.59 (1H, dd, J=8.5, 2.7Hz)f 3.80 (3Hf s), 3.65 (2H, s), 2.70-2.55 (1H, m), 1.80-1.65 (1H, m), 1.52 (9H, s), 150-1.30 (1H, m)；1.09 (3Ht d, J=7.0Hz), 0.82 (3Ht t, J=7.5Hz) 40-16 、。冰七 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:7.90-7.65 (1H, br), 7.55-7.40 (2H, m), 7.02 (1H, d, J=8.5Hz), 6.59 (1H. dd, J=8.5. 2.7Hz), 3.80 (3H,外 3_66 (2H, S). 2,90-2.70(1H· m)_1.52 (9H, s), 1_13 (6H, d, J=7.0Hz) 40-17 1H-NIV1R (CDCI3) δ ppm:7.70-7.40 (2H, mjt 7.01 (1H, d, J=8.5Hz), 6.59 (1H( dd, J=8.5, 2.7Hz)f 3.80 (3H, s), 3.58 (2H, s), 2.40 (2H, d. J=6.9Hz)( 2.25-2.05 (1H, m), 1.52 (9H, s), 9.88 (6H, d, J=6.7Hz) 40-18 .0X^10J< 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:7.75-7.60 (1H, br), 7.55-7.40 (1H, br), 7.00 (1H, d, J=8.4Hz), 6.59 (1H, dd, J=8A, 2.7Hz)( 3.80 (3H, s), 3.63 (2H, s), 2.60-2.45 (1H, m), 1.75-1.40 (13H, m), 0.78 (6Ht t, J=7.4Hz) 162
099124286 201107309[表 84]
Ref. No. Strc physical data 40-19 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:7.90-7.65 (1H, br), 7.55-7.40 (1H, br), 7.02 (1H, d, J=8.5Hz), 6.58 (1H, dd, J=8.5, 2.6Hz), 3.80 (3H, s), 3.66 (2H, s), 3.15-2.95 (1H, m), 2.00-1.40 (17H, m) 40-20 、。^ 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.20-7.90 (1H, br), 7.56-7.30 (1H. br), 6.97 (1H, d, J=8.5Hz), 6.57 (1H, del, J=8.5, 2.7Hz), 3.80 (3H, s), 3.69 (2H, s), 1.67 (2H, q, J=7.6Hz), 1.52 (9H, s), 1.17 (6H, s), 0.78 (3H, t, J=7.6Hz) 40-21 〇j〇 、。冰七 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:7.90-7.75 (1H, br), 7.55-7.40 (1H, br), 7.02 (1H, dt J=8.4Hz), 6.56 (1H( dd, J=8.4, 2.7Hz), 3.80 (3H, s)t 3.64 (2Ht s), 2.60-2.45 (1H, m), 1.95-1.10 (19H, m) 40 — 22 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:7.65-7.40 (2H, m), 7.08 {1H, d( J=8.4Hz), 6.61 (1Hf dd, J=8.4f 2.7Hz), 3.81 (3H, s), 3.73 (2H, s), 2.10-2.00 (1H, m), 1.15-0.85 (4H, m) 40-23 ,yO 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.10-8.00 (2H, m), 7.70-7.30 (4H, m), 7.10-6.85 {1H, br), 6.61 (1H, s), 4.27 (2H, s), 3.76 (3H, s), 2.18 (3H, s), 1.48 (9H. s) 40-24 、必 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:7.60-7.40 (2H, m), 7.00 (1H, d, J=8.4Hz), 6,60 (1H, dd, J=8.4, 2.7Hz), 3.80 (3H, S), 3.59 (2H, s)( 2.42 (2H, s), 1.52 (9H, s), 1.01 (9H,s) 40 — 25 °yk ;Χ^Λ MS(ESl, m/z) = 354 (M-H)- 099124286 163 201107309 [表 85]
Ref. No. Strc physical data 40-26 MS (ESI, m/z) = 368 (M-H)- 40—27 .°Y^° 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.20-8.15 (1H, m), 7.80-7.60 (1H, br), 7.49 (1H, dd, J=2.0, 1.5Hz), 7.40-7.20 (1H, br), 6.81 (1H, dd, J=2.0, 0.8Hz), 6.70 (1H, s), 4.01 (2H, s), 3.85 (3H, s), 1.50 (9H, s) 40-28 人。冬 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:7.80-7.50 (2H, m), 7.11 (1H, s)· 3_92 (3H, s)，3_56 (2H, s), 2.43 (2H, d, J=6.9Hz)( 2.25-2.05 (1H, m), 1.52 (9H, s), 0.90 (6H, df J=6.7Hz) 40-29 々Λ 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:7.90-7.70 (1H, br), 7.65-7.50 (1H, br), 7.11 (1H, s), 3.92 (3H, s), 3.62 (2H, s). 2.75-2.55 (1H, m), 1.80-1.60 (1H, m), 1.52 (9H, s), 1.50-1.35 (1H, m), 1.10 (3H, d, J=7.0Hz), 0.84 (3H, t, J=7.4Hz) 40-30 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:7.95-7.70 (1H, br), 7.65-7.50 (1H, br), 7.59 (1H, s), 7.11 (1H. s), 3.91 (3H, s), 3.63 (2H, s), 2.90-2.70 {1H, m), 1.52 (9H, s), 1.14 (6H, d, J=7.0Hz) 40-31 «/〇Jk 1H-NMR (CDCI3) δ ppm：8.20 (1H, dd, J=2.9, 1.2Hz), 7.60 (1H,dd, J=5.1, 1.2Hz), 7.45-7.30 (2H, m), 7.25-7.00 (1H, br), 6.61 (1H, s), 4.15 (2H, s), 3.77 (3H, s), 2.18 (3H, s), 1.49 (9H, s) 164 099124286 201107309[表 86]
Ref.No. Strc physical data 41-1 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:7.90-7.75 (1H, br), 7.40 (1H, d, J=8.6Hz), 6.84 (1H, d, J=2.2Hz), 6.74 (1H, dd, J=8.6, 2.2Hz), 6.16 (1H, d, J=2.1Hz). 3.84 (3H, s), 2.90-2.70 (1H, m), 1.80-1.55 (2H, m), 1.32 (3H, d, J=7.0Hz), 0.91 (3H, t, J=7.4Hz) 41-2 0ΧΧΗλ I H 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:7.90-7.70 (1H, br), 7.40 (1H, d, J=8.6Hz), 6.84 (1H, d, J=2.2H2), 6.74 (1H, dd, J=8.6, 2.2Hz), 6.16 (1H, dd, J=2.3, 0.8Hz), 3.84 (3H, s), 1.65 (2H, q, J=7.5Hz), 1.33 (6H, s), 0.78 (3H, t, J=7.5Hz) 41—3 cX〇-f 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.00-7.80 (1H, br), 7.50 (1H, s), 6.89 (1H, s), 6.12 (1H, dd, J=2.3, 0.8Hz), 3.90 (3H,s), 1.37 (9H, s) 41-4 I H 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:7.95-7.75 (1H, br), 7.50 (1H, s), 6.89 (1H, s), 6.12 (1H, dd, J=2.3, 0.7Hz), 3.91 (3H, s), 1.64 (2H, q, J=7.4Hz), 1.32 (6H, s), 0.77 (3H, t, J=7.4Hz) 41-5 H 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.15-7.95 (1H, br), 7.45-7.30 (3H, m), 7.13 (1H, s), 7.00 (1H, s), 6.61 (1H, dd, J=2.2f 0.8Hz), 3.88 (3H, s), 2.33 {3H, d, J=0.5Hz). 42 α o 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:7.60-7.50 (1H, m), 7.40-7.30 (1H, m), 7.25-7.15 (1H, m), 4.40 (2H, q, ϋ=7.2Ηζ), 2.43 (3H, s), 1.40 (3H, t, J=7.2Hz) 43 曰 r Cl 0 V； 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:7.70 (1H, dd, J=7.8, 1.6Hz), 7.57 (1H, dd, J=7.7, 1.6Hz), 7.35-7.25 (1H, m), 4.64 (2H, s), 4.41 (2H, q, J=7.2Hz), 1.41 (3H, t, J=7.2Hz) 099124286 165 201107309 [表 87]
Ref.No. Strc physical data 44-1 ?。人。-。 〆、 MS(ESI, m/z) = 531 (M+H)+ 44—2 〇J〇 I v0rF Sh n>=0 Λα ~° 、 MS(ESI,m/z) = 527 (M+H)+ 44-3 〇J3C^〇 MS(ESI, m/z) = 523 (M+H)+ 44 — 4 〇j0-p 〇χγΗ=〇 'i0 MS(ESI, m/z) = 543 (M+H)+ 44 一 5 〇JO I 、NH )=° Λ) —〇 、 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.00-7.85 (1H, m), 7.80 (1H, s), 7.70-7.55 (3H, m), 7.25-6.90 (4H, m), 6.54 (1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 5.46 (1H, del, J=10.1, 5.2Hz), 4.03 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.75-3.60 (4H, m)· 3.52 (1H, dd, J=15.5, 10.1Hz), 1.58 (9H, s) 166 099124286 201107309[表 88]
Ref.No. Strc physical data 44 — 6 0jD^H=〇 1 入-〇 〆、 MS(ES1, m/z) = 545 (M+H)+ 44-7 γ〇Λ CIJX^〇 入一0 小 MS(ESI, m/z) = 525 (M+H)+ 44-8 y9=> 0入。 MS(ESIlm/z) = 501 (M+H)+ 44 — 9 Y$=) 〇<oi^=〇 1入一〇 MS(ESIt m/z) = 506 (M-H)- 44 — 10 XY^N<. 1 X -0 0^0 /、 MS(ESI, m/z) = 519(M+H)+ 099124286 167 201107309 [表 89]
Ref.No. Strc physical data 44—1 1 O-^^NH „>=0 1 o 人o -〇 MS(ESI, m/z) = 510 (M+H)+ 44—12 1 入一0 MS(ESI, m/z) = 525 (M+H)+ 44 — 13 O-^^-NH >=0 ' 入—〇 1H-NMR (CDCI3) δ ppm：8.80-8.70 (1H. m), 8.40-8.30 (1Ht m)f 8.00-7.90 (1Ht m), 7.70-7.60 (3H, m), 7.25-7.15 (2H, m), 7.03 (1H, d, J=8.5Hz), 6.54 (1H, dd, J=8.5, 2.8Hz)( 5.43 (1H, dd, J=9.3, 5.8Hz), 3.98 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.77 (1Hf dd, J=15.1, 5.8Hz), 3.71 (3H, s)t 3.48 (1H, dd, J=15.1,9.3Hz), 1.56 (9Hr s) 44—14 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.00-6.90 (10H, m), 6.50 (1H, dd, J=8,6, 2.7Hz), 5.46 (1H, dd, J=10.2, 5.3Hz), 4.01 (3H, s)p 3.80-3.40 (6HP m)t 2.57 (2H, t, J=7.6Hz), 1.70-1.55 (10H, m). 0.88 (3H, t· J=7.4Hz) 44—15 JO^。 1H-NMR (CDCI3) δ ppm;8.09 (1H. dd, J=2.9, 1.2Hz)r 8.04 (1H, s)( 7.95-7.85 (1H, m). 7.70-7.55 (1H, m), 7.50 (1H, dd, J=5.2, 1,2Hz)t 7.25-7.20 (1H, m)t 7.18 (1H, dd, J=5.2( 2,9Hz), 7.08 (1H, d, J=8.0Hz), 6.81 (1H, dd, J=8.0, 1.3Hz), 5.46 (1H, dd, J=10.2, 5.1Hz), 4.05 (3H, s), 3.69 (1H, dd, J=16.0, 5.1Hz), 3.56 (1H, dd, J=16.0, 10.2Hz), 2.21 (3H, s), 1.59 (9H, s) 168 099124286 201107309 [表 90]
Ref.No. Strc physical data 44—16 cix^5\〇 i 〇Λ 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.23 (1H, s), 8.10 (1H, dd, J=2.9t 1.1Hz), 8.00-7.85 (1H, m). 7.70-7.60 (1H, m), 7.51 (1H, dd, J=5.1, 1.1Hz), 7.30-7.10 (3H, m), 7.12 (1H, s), 5.43 (1H, dd, J=10.5, 5.0Hz), 4.06 (3H, s)( 3.81 (3H, S), 3.66 (1H, dd, J=16.3, 5.0Hz), 3.55 (1H, d, J=16.3, 10.5Hz), 1.60 (9H,s) 44-17 〇J〇 >=〇 1 入厂0 + MS(ESI, m/z) = 505 (M+H)+ 44-18 Y〇 〇i^C^3y〇 '犮。广。 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:7.95-7.85 (2H, m), 7.65-7.55 (1H, m), 7.50-7.30 (4Ht m), 7.16 (1Ht s). 7.06 (1H, s), 7.01 (1H, d, J=8.7Hz)t 5.34 (1H, dd, J=10.3, 5.0Hz), 4.51 (2H, q, J=7.2Hz), 3.71 (3H, s), 3.64 (1H, dd, J=15.0, 5.0Hz), 3.44 (1H, dd, J=15.0t 10.3Hz), 1.59 (9H, s), 1.45 (3H, t, J=7.2Hz) 44 一 19 人 〆、 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.00-7.85 (3H, m), 7.76 (1H, s), 7.70-7.55 (1H( m), 7.50-7.20 (4H, m), 7.11 (1H, s)_ 6_58 (1H, s), 5.66 (1H, dd, J=10.0, 5.1Hz), 4,05 (3H, s), 3.75-3.55 (5H, m). 2.05 (3H, s)，1.60(9H,s), 44-20 〆、 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.15-7.90 (3H, m), 7.75-7.60 (1H, m), 7.45-7.2CK3H，m), 6.73 (2H, s), 5.39 (1Ht dd, J=10.7, 4.8Hz), 4.07 (3Hf s), 3.79 (3H. s), 3.68 (1H, dcU=16.3, 4_8HZ), 3·57 (1H, dd, J=16.3, 10.7Hz), 1.65-1.50 (9H, m) 169 099124286 201107309 [表 91]
Ref. No. Strc physical data 45—1 r 1入 1H-NMR (CDCI3) δ ppm：8.00-6.90 (11H, m), 6.59 (1H, dd, J=8.6, 2.6Hz), 4.74 (1H, dd, J=8.1, 6.7Hz), 3.90 (3H, s), 3.75 {3H, s), 3.48 (1H, dd, J=13.7, 6.7Ηε), 3.11 (1H, dd, J=13.7, 8.1Hz), 1.52 (9H, s) 45-2 OyOl 必。 小 MS(ESI, m/z) = 506 (M-H)- 45-3 O^^NH F ' 入 1 H-NMR (CDCI3) δ ppm：8.00-6.80 (11H, m), 6.55 (1H, dd, J=8.5, 2.6Hz), 4.95-4.80 (1H, m), 4.45-4.25 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.53 (1H, dd, J=13.9 7.7Hz), 3.14 (1H, dd, J=13.^, 8.6Hz), 1.60-1.50 (9H, m), 1.45-1.30 (3H, m) 45-4 1 入0 1 H-NMR (CDCI3) δ ppm：7.90-6.90 (11H, m), 6.53 (1H, dd, J=8.7, 2.6Hz), 5.05-4.90 (1H, m), 4.40 (2H, q, J=7.1Hz), 3.76 (3H, s), 3.66 (1H, dd, J=14.0, 8.1Hz), 3.18 (1H, dd, J=14.0, 6.5Hz), 1.65-1.50 (9H, m), 1.40 (3H, t, J=7.1Hz) 45 — 5 °y>v j〇^vV〇 厂 1入，0 1 H-NMR (CDCI3) δ ppm：8.00-7.85 (2H, m), 7.70-7.55 (1H, m), 7.25-7.15 (1H, m), 7.05 (1H, s), 6.94 (1H, d, J=8.6Hz), 6.60 (1H, dd, J=8.6, 2.7Hz), 4.95 (1H, dd, J=10.5, 4.9Hz), 4.06 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.58 (1H, dd, J=16.3, 4.9Hz), 3.36(1H,dd,J=16.3, 10.5Hz), 2.75-2.60 (1H, m), 1.55 (9H, s), 1.10-0.80 (6H, m) 170 099124286 201107309 [表 92]
Ref.No. Strc physical data 45-6 0 ι 0 、NH 厂 Λ -° 、 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:7.95-7.80 (2H, m), 7.70-7.55 (1H, m), 7.25-7.15 (1H, m), 7.06 (1H, s), 6.96 (1H, d, J=8.7Hz), 6.60 (1H, dd, J=8.7, 2.7Hz), 4.85-4.70 (1H, m), 4.06 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.61 (1H, dd, J=16.4, 5.0Hz), 3.35 (1H, dd, J=16.4, 10.4Hz), 2.32 (1H, dd, J=16.5, 6.5Hz), 2.21 (1H, dd, J=16.5, 7.3Hz), 2.15-2.00 (1H, m), 1.56 (9H, s), 0.83 (3H, d, J=6.7Hz), 0.71 (3H, d, J=6.7Hz) 45-7 1 、NH 厂 Λ \ 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.02 (1H, s), 7.95-7.85 (-1H, m), 7.70-7.55 (1H, m), 7.30-7.20 (1H, m), 7.10-6.90 (2H, m), 6.59 (1H, dd, J=8.7, 2.7Hz), 5.05^.90 (1H, m), 4.06 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.54 (1H, dd, J=16.5, 4.9Hz), 3.43 (1H, dd, J=16.5,10.6Hz), 2.45-2.30 (1H, m), 1.70-1.35 (13H, m), 0.82 (3H, t, J=7.5Hz), 0.45 (3H, t, J=7.5Hz) 45-8 X 1 〆 X J 〕入0 、 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.05 (1H, s), 8.05-7.95 (1H, m), 7.75-7.60 (1H, m), 7.30-7.00 (3H, m), 4.85-4.70 (1H, m), 4.06 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.60 (1H, dd, J=16.7, 4.8Hz), 3.34 (1H, dd, J=16.7, 10.4Hz), 2.32 (1H, dd, J=16.5, 6.4Hz), 2.21 (1H, dd, J=16.5, 7.3Hz), 2.15-2.00 (1H, m), 1.57 (9H, s), 0.84 (3H, d, J=6.6Hz), 0.73 (3H, d, J=6.7Hz) 45-9 cx 1 y V^\,0 X X 0入0 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.12 (1H, s), 7.95-7.85 (1H, m), 7.70-7.60 (1H, m), 7.30-7.20 (1H, m), 7.13 (1H, s), 7.07 (1H, d, J=2.2H2), 5.05-4.90 (1H, m), 4.06 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.56 (1H, dd, J=16.5, 6.3Hz), 3.45-3.25 (1H, m), 2.75-2.55 (1H, m), 1.56 (9H, s), 1.07 (3H, d, J=7.1Hz), 0.90 (3H, d, J=7.1Hz)
171 099124286 201107309[表 93]
Ref. No. Strc physical data 46-1 〇i： I 〇JO ^NH NV L -〇 0^0 、 1H-NMR (CDCI3) δ ppm：8-〇〇-7.75 (2H, m), 7.70-7.55 (1H, m), 7.25-7.15 (1H, m), 7.04 (1H, s), 6.95 (1H, d, J=8.7Hz), 6.60 (1H, dd, J=8.7, 2.7Hz), 4.90 (1H, dd. J=10.6, 4.8Hz), 4.06 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.60 (1H, dd, J=16.2, 4.8Hz), 3.36 (1H, dd, J=16.2, 10.6Hz), 2.95-2.75 (1H. m), 2.00-1.30 (17H, m) 46-2 〇O I c 〆 >j〇 r L /〇 r^o 、 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.00-7.85 (2H, m), 7.70-7.55 (1H, m), 7.25-7.15 (1H, m), 7.03 (1H, s), 6.94 (1H, d, J=8.6Hz), 6.59 (1H, dd, J=8.6, 2.7Hz), 4.91 (1H, dd, J=10.7, 4.9Hz), 4.06 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.55 (1H, dd, J=16.3,4.9Hz), 3.36 (1H, dd, J=16.3,10.7Hz), 2.50-2.30 (1H, m), 2.00-1.30 (19H, m) 46-3 〇JO I c Χχχ N分0 L -〇 >入0 、 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:7.00-7.75 (2H, m), 7.65-7.55 (1H, m), 7.20-7.10 (1H, m), 7.09 (1H, s), 6.95 (1H, d, J=8.6Hz), 6.62 (1H, dd, J=8.6, 2.7Hz), 4.91 (1H, dd, J=10.7, 4.5Hz), 4.06 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3,66 (1H, dd, J=16.1,4.5Hz), 3.31 (1H, dd, J=16.1, 10.7Hz), 1.95-1.80 (1H, m), 1.05-0.60 (4H, m〉 46—4 X^Oyo '^ 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:7.95-7.80 (2H, m), 7.70-7.55 (1H, m), 7.25-7.15 (1H. m), 7.04 (1H, s), 6.95 (1H, dd, J=8.6Hz), 6.60 (1H, dd, J=8.6, 2.7Hz), 4.77 (1H, dd, J=10.7, 4.7Hz), 4.06 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.56 (1H, dd, J=16.5, 4.7Hz), 3.35 (1H, dd, J=16.5,10.7Hz), 2.36 (1H, d, J=15.7Hz), 2.18 (1H, d, J=15.7Hz), 1.57 (9H, s), 0.92 (9H, s) •46—5 cxv 、 MS(ESI, m/z) = 505 (M+H)+
099124286 172 201107309[表 94]
Ex. No. Strc Physical data 12—1 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.07 (1H, s), 8.00-7.90 (1H, m), 7J0-7.60 (1Ht m), 7.40-7.20 (4H, m), 6.85 (1H, d, J=2.2Hz), 6.76 (1H, dd, J=8.7, 2.2Hz), 4.48 (2H, s), 4.04 (3H, s), 3.84 (3H, s) 12-2 〇-F F 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:11.23 (1H, s), 8.35-8.20 (1H, m)( 7.95-7.85 (2H, m)( 7.75-7.50 (3H, m), 7.44 (1H, d, J=8.7Hz), 6.85 (1H, dt J=2.2Hz), 6.65 (1H, dd, J=8.7, 2.2Hz}, 4.31 (2H，s), 3_89 (3H, s), 3.76 PH, s) 12-3 f。 F 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8；06 (1H, s), 8.00-7.90 (1H, m), 7.70-7.55 {1H, m), 7.45-7.15 (4H, m), 7.10-7.00 (1H, m), 6.90 (1H, d, J=2：2Hz), 6.74 (1H, dd, J=8.6, 2.2Hz), 4.50 (2H, s), 4.04 (3H, s), 3.85 (3H, s), 2.29 (3H,d, J=1.8Hz) 12-4 p-F Cl 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.06 (1H, s)T 8.00-7.91 (1H, m), 7.70-7.60(1 H, m), 7.45-7.20 (4H, m), 7.10-7.00 (1H, m)t 6.88 (1H, d, J=2.2Hz), 6.77 (1H, dd, J=8.8, 2.2Hz), 4.50 (2H, S), 4.04 (3H, s), 3.85 C3H，s) 12-5 —0 F 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.07 (1H, s), 8.00-7.90 (1Ht m), 7.70-7.60 (1H, m), 7.31 (1H, d, J=8.8Hz), 7.30-7.00 (4H, m)t 6.91 (1H, d, J=2.2Hz), 6.77 (1H, dd. J=8.8, 2.2Hz), 4.51 (2H, s), 4.03 (3H, s)? 3.86 (3H, s), 3,81 (3H, s) 12-6 妒。 F F 1H-_R (CDCI3) δ ppm:8.12 (1H, s), 8.05-7.90 (1H, m), 775-7.65 (1H, m), 7.50-7.25 (4H, m), 6.83 (1H, d, J=2.2Hz), 6.76 (1H, dd, J=8 J, 2.2Hz), 4.43 (2H, s), 4.02 (3H,S), 3.83 (3H, s) 099124286 173 201107309 [表 95]
Ex. No. Strc Physical data 12-7 —o’ 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.26 (1H, s)t 8.00-7.90 (1H, m), 7.70-7.60 (1H, m)f 7.45-7.25 (3H, m), 7.20-7.00 (4H, m), 6.95-6.85 (1H, m), 4.55 (2Ht s), 4.03 (3H,s), 3.78 (3H,s) 12-8 1H-NMR (CDCI3) δ ppm： 8.09 (1H, s), 8.00-7.90 (1H. m), 7.65-7.10 (9H, m), 6.83 (1H, dd, J=8.2, 1.4Hz), 4.56 (2H, s), 4.05 (3H, s), 2.10-1.95 (1H, m), 1.05-0.90 (2H, m), 0.80-0.65 (2H, m) 12-9 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.08 (1H, s), 7.80-7.70 (1H, m)( 7.50-7.30 (5H, m), 7.23 (1H( d, J=8.7Hz), 7.20-7.10 (1H, m), 7.05-6.90 (1H, m), 6.92 (1H, d, 6.75 (1H, dd, J=8.7, 2.2Hz), 4.27 (2H, S), 3.95 (3H, s〉· 3.86 (3H, s) 12 —10 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.14 (1H, s), 8.00-7.90 (1H, m), 7.65-7.55 (1H, m), 7.40-7.10 (6H, m), 6.92 (1H, d, J=2.2Hz), 6.73 (1H, dd, J=8.7, 2.2Hz), 4.56 (2H, S), 4.04 (3H, s), 3.85 (3H, s), 2.66 (2H, q, J=7.6Hz), 1.22 (3H, t, J=7.6Hz) 12-11 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.70-8.60 (1H, m), 8.50-8.40 (1H, m), 8.11 (1H, s), 8.10-7.95 (2H, m), 7.75-7.60 (1H. m), 7.39 (1H, d, J=8.7Hz), 7.35-7.20 (1H, m), 6.92 (1H, d, J=2.2Hz), 6.80 (1H, dd, J=8.7, 2.2Hz), 4.48 (2Ht s), 4.04 (3H, s), 3.86 (3H. s) 12-12 1H-NMR (CDCI3) δ ppm： 8.15 (1H, s), 8.05-7.90 (1H, m), 7.70-7.60 (1H, m), 7.55-7.30 (6H, m), 7.20-7.10 (1H, m), 6.96 (1H, s), 4.50 (2H, s), 4.05 (3H, s), 3.94 (3H, s) 174 099124286 201107309[表 96]
Ex. No. Strc Physical data 12-13 1H-NMR (CDC13) δ ppm：8.45-8.35 (1H, m), 8.30-8.25 (1H, m), 8.17 (1H, s), 8.00-7.90 (1H, m), 7.75-7.60 (1H, m), 7.50-7.45 (1H, m), 7.35 (1H, d, J=8.8HZ), 7.30-7.20 (1H, m), 6.92 (1H, d, J=2.2Hz), 6.78 (1H, dd, J=8.8, 2.2Hz), 4.52 (2H, s), 4.03 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.84 (3H, s) 12-14 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.13 (1H, s), 8.00-7.90 (1H, m), 7.65-7.55 (1H, m), 7.35-7.10 (6H, m), 6.91 (1H, df J=2.2Hz)f 6.73 (1H, dd, J=8.7, 2.2Hz), 4.56 (2H, s), 4.04 (3H, s), 3.85 (3H, s), 2.59 (2H, t, J=7.6Hz)( 1.70-1.55 (2H, m), 0.92 (3H, t( J=7.3Hz) 12—15 1H-NMR (CDCI3) δ ppm：8.06 (1H, s), 7.85-7.75 (1H, m), 7.50-7.25 (6H, m), 7.21 (1H, d, J=8.7Hz), 6.98 (1H, dd, J=10.5, 8.5Hz), 6.91 (1H, d, J=2.3Hz), 6.73 (1H, dd, J=8.7, 2.3Hz), 4.23 (2H, s), 3.89 (3H, s), 3.86 (3H, s) 12 — 16 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.07 (1H, s), 7.77 (1.H, s), 7.55-7.30 (6Hf m), 7.21 (1H, d, J=8.7Hz), 7.10-7.00 (1H, m), 6.92 (1H, d, J=2.2Hz), 6.74 (1H, dd, J=8.7, 2.2Hz), 4.27 (2H, s), 3.89 (3H, s)t 3.86 (3H, s) 12-17 1H-NMR (CDCI3) δ ppm：8.06 (1H, s), 8.00-7.90 (1H, m), 7.65-7.50 (2H, m), 7.41 (1H, dd, J=5.1, 2.9Hz), 7.40-7.30 (2H, m), 7.25-7.15 (2H, m), 6.93 (1H, dd, J=8.2, 1.0Hz), 4.56 (2H. s), 4.05 (3H, s), 2.47 (3H, s) 12-18 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.05 (1H, s), 7.90-7.70 (2H, m), 7.55-7.30 (5H, m), 7.30-7.20 (1H, m), 7.15-7.00 (1H, m), 6.90 (1H, d, J=2.2Hz), 6.73 (1H, dd, J=8.7, 2.2Hz), 4.30-4.15 (4H, m), 3.85 (3H,s), 1.28 (3H, t, J=7.1Hz) 099124286 175 201107309[表 97]
Ex. No. Strc Physical data 12—19 1H-NMR (CDCI3) δ ppm：8.11 (1H, s), 7.60-7.50 (1H, m), 7.45-7.29 (5H, m), 7.20 (1H, d, J=8.7Hz), 7.16-7.05 (2H, m), 6.94 (1H, d, J=2.2Hz), 6.75 (1H, dd, J=8.7, 2.2Hz), 4.44 (2H, q, J=7.0Hz), 4.32 (2H, s), 3.87 (3H, s), 1.43 (3H, t, J=7.0Hz) 12-20 1H-NMR (CDCI3) δ ppm: 8.11 (1H, s), 8.00-7.90 (1H, m), 7.70-7.55 (2H, m), 7.48 (1H, s), 7.42 (1H, dd, J=5.1, 3.0Hz), 7.31 (1H, dd, J=5.1, 1.2Hz), 7.25-7.15 (1H, m), 6.94 (1H, s), 4.49 (2H, s), 4.05 (3H, s), 3.94 (3H, s) 12-21 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.00-7.90 (1H, m), 7.83 (1H, s), 7.65-7.55 (1H, m), 7.22 (1H, d, J=8.6Hz), 7.20-7.05 (1H, m), 6.86 (1H, d, J=2.2Hz), 6.70 (1H, dd, J=8.6, 2.2Hz), 4.36 (2H, s), 4.04 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.35-3.15 (1H, m), 1.27 (6H, d, J=7.1Hz) 12-22 A^° 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.00-7.90 (1H, m), 7.80 (1H, s), 7.65-7.50 (1H, m), 7.18 (1H, d, J=8.6Hz), 7.15-7.05 (1H, m), 6.84 (1H, d, J=2.2Hz), 6.69 (1H, dd, J=8.6, 2.2Hz), 4.35 {2H, s), 4.04 (3H, s), 3.82 (3H, s), 2.59 (2H, d, J=7.4Hz), 2.00-1.80 (1H, m), 0.90 (6H, d. J=6.6H2) 12-23 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:9.10-9.00 (1H, m), 8.70-8.60 (1H, m), 8.20-8.05 (2H, m), 7.50-7.30 (5H? m), 7.21 (1H, d, J=8.7Hz), 6.90 (1H, d, J=2.2Hz), 6.74 (1H, dd, J=8.7, 2.2Hz), 4.35 (2H. q, J=7.2Hz)? 4.28 (2H，s). 3.8·5 (3H, s), 1.36 (3H, t, J=7.2Hz) 12-24 。七rS 1H-NMR (CDCI3) δ ppm：8.08 (1H, s), 7.55-7.25 (6H, m), 7.00-6.95 (1H, m), 6.93 (1H, d, J=2.2Hz), 6.77 (1H, dd, J=8.7, 2.2Hz), 4.51 (2H, q, J=7.2Hz), 4.50 (2H. s), 3.87 (3H, s), 1.46 (3H, t, J=7.2Hz)
099124286 176 201107309[表 98]
Ex. No. Strc Physical data 12-25 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.00-7.90 (1H, m), 7.70 (1H, s), 7.65-7.50 (1H, m), 7.25-7.10 (2H, m). 6.86 (1H, d, J=2.2Hz), 6.70 (1H, dd, J=8.6, 2.2Hz), 4.37 (2H, s), 4.04 (3H, s), 3.83 (3H, s), 2.80-2.65 (1H, m), 1.80-1.40 (4H, m), 0.75 (6H, t, J-7.4HZ) 12-26 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.00-7.90 (1H, m), 7.85 (1H, s), 7.65-7.50 (1H, m), 7.22 (1H, d, J=8.6H2), 7.20-7.05 (1H, m), 6.84 (1H, d, J=2.2Hz), 6.70 (1H, dd, J=8.6, 2.2Hz), 4.37 (2H, s), 4.04 (3H, S), 3.82 (3H, s), 3.40-3.20 (1H, m), 2,10-1.50 (8H, m) 12-27 f。 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.00-7.80 (2H, m), 7.65-7.55 (1H, m), 7.21 (1H, d, J=8.7Hz), 7.15-7.05 (1H, m), 6.84 (1H, d, J=2.2Hz). 6.70 (1H, dd, J=8.7, 2.2Hz), 4.37 (2H, s), 4.04 (3H, s), 3.82 (3H, s), 2.95-2.75 (1H, m), 1.95-1.15 (10H, m) 12-28 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.00-7.90 (1H, m), 7.75-7.55 (2H, m), 7.25-7.05 (2H, m), 6.80 (1H, d, J=2.2Hz), 6.69 (1H, dd, J=8.6, 2.2Hz), 4.48 (2H, s), 4.04 (3H, s), 3.81 (3H, s), 2.05-1.90 (1H, m). 1.05-0.85 (2H, m), 0.75-0.60 (2H, m) 12 — 29 1H-NMR (CDCI3) δ ppm：8.10-7.90 (2H, m), 7.70-7.10 (8H, m), 6.78 (1H, s), 4.57 (2H, s), 4.05 (3H, s), 3.74 (3H, s), 2.33 (3H, s) 099124286 177 201107309 [表 99]
Ex. No. Strc Physical data 12 — 30 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.00-7.90 (1H, m), 7.78 (1H, s). 7.65-7.50 (1H, m), 7.20-7.05 (2H, m), 6.85 (1H, dd, J=2.2Hz), 6.68 (1H, dd, J=8.6, 2.2Hz), 4.37 (2H, s), 4.04 (3H, s), 3.83 (3H, s), 2.62 (2H, s), 0.96 (9H, s) 12—31 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.01 (1H, s), 8.00-7.90 (1H, m), 7.79 (1H, dd, J=1.5, 1.0Hz), 7.70-7.60 (1H, m), 7.55-7.45 (1H, m), 7.39 (1H, s), 7.20-7.10 (1H, m), 6：98 (1H, s), 6.65 (1H, dd, J=1.9,1.0Hz), 4.48 (2H, s), 4.05 (3H, s), 3.86 (3H, s) 12-32 ψ。 1H-NMR (CDCI3) δ ppm：8.00-7.80 (1H, m), 7.79 (1H, s), 7.70-7.55 (1H, m), 7.36 (1H, s), 7.15-7.05 (1H, m), 6.88 (1H, s), 4.31 (2H, s), 4.05 (3H, s), 3.91 (3H, s), 2.59 (2H, d, J=7.4Hz), 2.00-1.80 (1H, m), 0.90 (6H, d, J=6.6H2〇 12-33 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.00-7.90 (1H, m), 7.79 (1H, s), 7.70-7.55 (1H, m), 7.39 (1H, s), 7.15-7.05 (1H, m), 6.90 (1H, s), 4.32 (2H, s), 4.04 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.10-2.90 (1H, m), 1.75-1.50 (2H, m), 1.25 (3H, d, J=7.0Hz), 0.79 (3H, t, J=7.4Hz) 12-34 1H-NMR (CDCI3) δ ppm：8.00-7.85 (2H, m), 7.70-7.55 (1H, m), 7.39 (1H, s), 7.15-7.05 (1H, m), 6.89 (1H, s), 4.31 (2H, s), 4.04 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.35-3.15 (1H, m), 1.27 (6H, d, J=6.8Hz) 178 099124286 201107309[表 100]
Ex. No. Strc Physical data 13-1 1H-NMR (CDCI3) δ ppm：8.01 (1H, s), 8.00-7.85 (1H, m), 7.75-7.30 (8H, m), 6.90 (1H, d, J=2.2Hz), 6.73 (1H, dd, d=8.8, 2.2.Hz), 4·90·4·75 (1H, m), 4.01 (3H, s), 3.85 pH, s), 1.92 (3H, d, J=6.7Hz) 13-2 1 H-NMR (CDCI3) δ ppm：8.05 (1H, s), 7.89 (1H, d, J=1,3Hz), 7.55-7.30 (6H, m), 7.25 (1H, d, J=1.3Hz), 6.91 (1H, d, J=2.3Hz), 6.78 (1H, dd, J=8.8, 2.3Hz), 4.33 (2H, d, J=0.8Hz), 3.86 (3H, s), 3.81 (3H, s) 13-3 1 H-NMR (CDCI3) δ ppm:7.90-7.80 (1H, m), 7.75 (1H, s), 7.65-7.55 (1H, m), 7.22 (1H, d, J=8.6Hz), 7.20-7.10 (1H, m), 6.86 (1H, d, J=2.2Hz), 6.70 (1H, dd, J=8.6, 2.2Hz), 4.36.. (2H, s), 4.04 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.05-2.90 (1H, s), 1.75-1.50 (2H, m), 1.25 (3H, d, J=7.0Hz), 0,79 (3H, t, J=7.4Hz) 13-4 1 H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.28 (1H, s), 8.00-7.90 (1H, m), 7.70-7.10 (10H, m), 4.54 (2H, s), 4.04 (3H, s) 13-5 1 H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.33 (1H, s). 8.05-7.95 (1H, m), 7.75-7.35 (7H, m), 7.31 (1H, s), 7.20-7.10 (1H, m), 4.55 (2H, s), 4.05 (3H, s), 2.49 (3H,d, J=1.1Hz) 13—6 1 H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.40 (1H, s), 8.05-7.95 (1H, m), 7.75-7.35 (7H, m), 7.30-7.10 (2H, m), 4.50 (2H, s), 4.04 (3H, s) 099124286 179 201107309[表 101]
Ex. No. Strc Physical data 13-7 ^ p Cl -. 〇 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.43 (1H, s), 8.05-7.95 (1H, m), 7.76 (1H, s), 7.75-7.35 (7H, m), 7.20-7.10 (1H, m), 4.51 (2H, s), 4.05 ' (3H ,S) 13-8 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.17 (1H, s), 7.97 (1H, m), 7.75-7.35 (7H, m), 7.25-7.10 (2H, m), 4.49 (2H, s), 4.04 (3H, s) 13-9 F 1 H-NMR (CDCI3) δ ppm：8.03 (1H, s), 8.00-7.90 (1H, m), 7.70-7.45 (3H, m), 7.29 (1H, d, J=8.1Hz), 7.25-7.05 (4H, m), 6.92 (1H, dd, J=8.1, 1.0Hz), 4.51 (2H, s), 4.04 (3H, s), 2.47 s) 13-10 F\T; 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.41 (1H, s), 8.05-7.95 (1H, m), 7.72 (1H, dd, J=2.9,1.3Hz), 7.70-7.50 (3H, m), 7.46 (1H, dd, J=5.1,2.9Hz), 7.37 (1H, dd, J=5.1, 1.3Hz), .7.35-7.30 (1H, m), 7.25-7.15 (1H, m), 4.57 (2H, s), 4.04 (3H, s) 13-11 1 H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.05-7.90 (2H, m), 7.65-7.55 (1H, m), 7.51 (1H, dd, J=3.0, 1.3Hz), 7.40 (1H, dd, J=5.1, 3.0Hz), 7.31 (1H, dd, J=5.1,1.3Hz), 7.25-7.15 (3H, m). 4.54 (2H, s), 4.05 (3H, S), 2.37 (3H, s), 2.30 (3H, s) 13-12 1 H-NMR (CDCI3) δ ppm：8.13 (1H, s), 8.05- 7.90 (1H, m), 7.70-7.60 (2H, m), 7.50-7.35 (2H, m), 7.34 (1H, dd, J=5.0,1.3Hz), 7.5- 7.15 (2H, m), 4.48 (2H, s), 4.04 (3H, s)
099124286 180 201107309 [表 102]
Ex. No. Strc Physical data 13 —13 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.06 (1H, m), 8.00-7.90 (1H, m), 7.70-7.30 (6H, m), 7.20-7.10 (2H, m), 7.01 (1H, d, J=10.3Hz), 4.51 (2H, s), 4.05 (3H, s)t 2.37 (3H, d, J=2.0Hz) 13 —14 、F 1H-NMR (CDC13) δ ppm:8.10-7.90 (2H, m), 7.70-7.50 (3H, m), 7.25-7.10 (4H, m), 7.03 (1H, d, J=10.3Hz)t 4.45 (2H, s), 4.04 (3H, s)( 2.37 (3H, d, J=2.0Hz) 13-15 1H-NMR (CDCI3) δ ppm：8.10-7.90 (2H, m), 7.70-7.55 (2H, m), 7.42 (1Hf dd, J=S.1, 2.9Hz), 7.33 (1H, ddf J=5.1, 1.3Hz), 7.25-7.10 (2H, m), 7.06 (1H, d, J=10.3 Hz), 4.50 (2H, s), 4.05 (3H, s),2.37(3H, d, J=1.9Hz) 13 —16 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.09 (1H, s), 8.05-7.90(1 H, m), 7.70-7.10 (9H, m), 4.53 (2H, s), 4.05 (3H, s), 2.38 (3H, s) 13 —17 Q V 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.02 (1H, s), 8.00-7.90 (1H, m), 7.70-7.45 (3H, m), 7.29 (1H, d, J=8.3Hz), 7.25-7.05 (4H, m), 6.84 (1H, dd, J=8.3, 1.4Hz)t 4.50 (2H, s), 4.04 (3H, s), 2.10-1.95 (1H, m), 1.05-0.90 (2H, m), 0.85-0.65 (2H, m) 13-18 1H-NMR (CDCI3) δ ppm：8.05 (1H, s), 8.00-7.90 (1H, m), 7.65-7.55 (1H, m), 7.54 (1H, dd, J=3.0, 1.3Hz), 7.41 (1H, dd, J=5.1, 3.0Hz), 7.35-7.05 (4H, m), 6.85 (1H, dd, J=8.2, 1.5Hz), 4.55 (2H, s), 4.05 (3H, S), 2.10-1.95. (1H, m), 1.05-0.90 (2H, m), 0.80-0.65 (2H, m)
181 099124286 201107309 [表 103]
Ex. No. Strc Physical data 13 —19 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.06 (1H, s), 8.00-7.90 (1Ή, m), 7.70-7.30 (6H, m), 7.20-7.10 (1H, m), 7.02 (1H, d, J=10.8Hz), 6.95 (1H, d, J=6.2Hz), 4.51 (2H, s), 4.05 (3H, s), 2.25-2.10 (1H, m), 1.05-0.90 (2H, m), 0.80-0.65 (2H, m) 13-20 1H-NMR (CDCI3) δ ppm：8.00-7.90 (1H, m), 7.87 (1H, s), 7.65-7.50 (1H, m), 7.14 (1H, d, J=8.6Hz), 7..10-7.00 (1H, m), 6.87 (1H, d, J=2.3Hz), 6.69 (1H, dd, J=8.6, 2.3Hz), 4.55 (2H, s), 4.05 (3H, S), 3.84 (3H, s), 1.69 (2H, q, J=7.5Hz), 1.36 (6H, s), 0.71 (3H, t, J=7.5Hz) 13-21 F 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.10-7.90 (2H, m), 7.70-7.45 (3H, m), 7.25-7.05 (3H, m), 7.03 (1H, d, J=10.8Hz), 6.94 (1H, d, J=6.2Hz). 4.45 (2H, s), 4.04 (3H, s), 2.25-2.10 (1H, m), 1.05-0.90 (2H, m), 0.75-0.65 (2H, m) 13-22 1H-NMR (CDCI3) δ ppm：8.03 (1H, s), 8.00-7.90 (1H, m), 7.70-7.60 (1H, m), 7.59 (1H, dd, J=3.0,1.3Hz), 7.42 (1H, dd, J=5.1, 3.0Hz), 7.31 (1H, dd, J=5.0,1.3Hz), 7.25-7.15 (1H, m), 7.07 (1H, d, J=10.7Hz), 6.92 (1H, d, J=6.1Hz), 4.49 (2H, s), 4.05 (3H, s), 2.25-2.10 (1R, m), 1.05-0.90 (2H, m), 0.80-0.65 (2H, m) 13—23 1H-NMR (CDCI3) δ ppm：8.16 (1H, s), 8.00-7.90 (1H, m), 7.70-7.25 (6H, m), 7.20-7,10 (2H, m), 7.06 (1H, d, J=10.7Hz), 4.53 (2H, s), 4.05 (3H, s), 2.29 (3H, d, J=1.9Hz) 182 099124286 201107309[表 104]
Ex. No. Strc Physical data 13-24 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.08 (1H, s), 8.00-7.90 (1H, m), 7.65-7.55 (1H, m), 7.40-7.30 (1H, m), 7.28 (1H, d, J=8.2Hz). 7.25-7.00 (4H, m), 6.95-6.85 (1H, m), 6.83 (1H, dd, J=8.2, 1.4Hz), 4.57 (2H, s), 4.04 (3H, s), 3.77 (3H, s), 2.10-1.95 (1H, m), 1.05-0.90 (2H, m), 0.80-0.65 (2H, m) 13-25 A^° 1H-NMR (CDCI3) δ ppm：8.00-7.90 (2H, m), 7.65-7.55 (1H, m), 7.28 (1H, s), 7.05-6.95 (1H, m), 6.92 (1H, s), 4.52 (2H, s), 4.05 (3H, s), 3.91 (3H, s), 1.39 (9H, s) 13-26 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.09 (1H, s), 8.00-7.90 (1H, m), 7.70-7.60 (1H, m), 7.53 (1H, dd, J=3.0, 1.3Hz), 7.41 (1H, dd, J=5.0, 3.0Hz), 7.40 (1H, del, J=5.0, 1.3Hz), 7.25-7.15 (2H, m), 7.04 (1H, d, J=10.2Hz), 4.52 (2H, s), 4.05 (3H, s), 2.31 (3H, d, J=2.0Hz) 13-27 1H-NMR (CDCI3) δ ppm：8.11 (1H, s), 8.00-7.90 (1H, m), 7.70-7.60 (1H, m), 7.57 (1H, dd, J=3.0,1.3 Hz), 7.42 (1H, del, J=5.1, 3.0Hz), 7.40 (1H, s), 7.31 (1H, d, J=5.1, 1.3Hz), 7.29 (1H, s), 7.25-7.15 (1H, m), 4.52 (2H, s), 4.05 (3H, s), 2.40 (3H, s) 13 — 28 1 ?' r^\J 1 H-NMR (CDC.I3) δ ppm:8.00-7.85 (2H, m), 7.65-7.55 (1H, m), 7.28 (1H, s), 7.05-6.95 (1H, m), 6.92 (1H, s), 4.50 (2H, s), 4.05 (3H, s), 3.92 (3H, s),1.69 (2H, q, J=7.4Hz), 1.36 (6H,s), 0.70 (3H,t, J=7.4Hz) 099124286 183 201107309 [表 105]
Ex. No. Strc Physical data 13-29 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.00-7.90 (1Η, m), 7.85 (1H, s), 7.65-7.50 (1H, m), 7.13 (1H, s), 7.10-7.00 (2H, m), 4.57 (2H, s), 4.05 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.25 (3H,s), 1.38 (9H, s) 13 — 30 ψ。 1H-NM.R (CDCI3) δ ppm:8.00-7.85 (2H, m), 7.65-7.55 (1H, m), 7.05-6.95 (1HP m), 6.94 (1H, d, J=11.6Hz), 6.93 (1H, d, J=7.1Hz), 4.52 (2H, s), 4.05 (3H, s), 3.90 (3H, s), 1.40 (9H, s) 13—31 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.00-7.90 (1H, m), 7.85 (1H, s), 7.65-7.50 (1H, m), 7.10-6.95 (2H, m), 6.82 (1H, s), 4.55 (2H, s), 4.05 (3H. s), 3.85 (3H, s), 2.20 (3H,s), 1.38 (9H,s) 13—32 1 H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.00-7.80 (2H, m), 7.60-7.50 (1H, m), 7.14 (1H, d, J=8.2Hz), 7.10-7.00 (2H, m), 6.79 (1H, dd, J=8.2, 1.5Hz), 4.57 (2H, s), 4.04 (3H, s), 2.05-1.90 (1H, m), 1.39 (9H, s), 1.00-0.85 (2H, m), 0.75-0.65 (2H, m) 13—33 1 H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.03 (1H, s), 8.00-7.90 (1H, m), 7.70-7.15 (8H, m), 7.10 (1H, s), 4.55 (2H, s), 4.05 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.05-1.90 (1H, m), 1.00-0.90 (2H, m), 0.70-0.60 (2H, m) 13 — 34 1 H-NMR (CDCI3) δ ppm：8.01 (1H, s), 8.00-7.90 (1H, m), 7.65-7.55 (1H, m), 7.51 (1H, dd, J=2.9, 1,3Hz), 7.40 (1H, dd, J=5.1, 2.9Hz), 7.30 (1H, dd, J=5.1, 1.3Hz), 7.25-7.15 (2H, m), 7.07 (1H, s), 4.54 (2H, s), 4.05 (3H, s), 2.46 (3H, s), 2.05-1.90 (1H, m), 1.00-0.90 (2H, m), 0.70-0.60 (2H, m) 184
099124286 201107309 [表 106]
Ex. No. Strc Physical data 13 — 35 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.00-7.80 (2H( m), 7.65-7.50 (1H, mj. 7.12 (1H, d, J=8.6Hz), 7.10-7.00 (1H, m), 6.86 (1H, d, J=2.2Hz), 6.68 (1H, dd, J=8.6( 2.2Hz), 4.56 (2H, s), 4.10-4,00 (5H, m), 1.42 (3Ht t, J=7.1H2), 1.39 (9H, s) 14-1 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8：90-8.80 (1H, m), 8.65-8.55 (1H, m), 8.22 (1H, s), 8.10-7.90 (2H, m), 7.75-7.60 (1H, m), 7.40-7.30 (1H, m), 7,30-7.15 (2Ht m), 7.00-6.90 (1H, m), 4.49 (2H, q, J=7.2Hz), 4.43 (2H, s), 3.93 (3H, s), 1.46(3H_t, J=7.2Hz) 14-2 如? 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.85-8.75 (1H, m)t 8.65-8.55 (1H, m), 8.16 (1H, s), 8.00-7.90 (2H, m), 7.70-7.55 (1H, m), 7.40-7.15 (4H. m), 6.95 (1H, dd, J=8.1, 1.1Hz), 4.52 (2H, s), 4.04 (3H, s), 2.48 (3H, s). 14一3 N=/ 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.95-8.85 (1H, m), 8.78 (1H, s), 8.70-8.S5 (1H, m), 8.10-7.90 (2H, m)· 7,75-7.50 pH, m), 7.45-7.15 (3H, m), 4.51 (2H, s), 4.02 (3H. s) 14-4 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.85-8.80 (1H, m), 8.65-8.55 (1H, m), 8.20 (1H, s), 8.05-7.90 (2H, m). 7.70-7.60 (1H, m), 7.40-7.30 (1H, m), 7.25-7.15 (2H, m), 7.07 (1H, d, J=10.2Hz), 4.46 (2H, s), 4.04 (3H, s), 2.38 (3H, d, J=1.8Hz) 14-5 O 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:11.22 (1Hf s), 8.95-8.90 (1H( m), 8.60-8.50 (1H, m), 8.35-8.25 (1H, m), 7.90-7.80 (2H, m), 7.55-7.40 (2H, m), 7.29 (1H, s), 7.18 (1H, s), 4.33 (2H, s), 3,89 (3H, s), 2.30 (3H, s)· 2,25 (3H, s)
185 099124286 201107309[表 107]
Ex. No. Strc Physical data 14-6 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.85-8.75 (1H, m), 8.60-8.50 (1H, m), 8.15 (1H, s), 8.00-7.85 (2H, m), 7.70-7.60 (1H, m), 7.40-7.15 (3H, m), 6.92 (1H, d, J=2.2Hz), 6.77 (1H, dd, J=8.7, 2.2Hz), 4.51 (2H, s), 4.08 (2H, q, J=7.0Hz), 4.04 (3H, s), 1.45 (3H, t, J=7.0Hz) 14-7 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.85-8.75 (1H, m), 8.60-8.50 (1H, m), 8.12 (1H, s), 8.00-7.85 (2H, m), 7.70-7.60 (1H, m), 7.40-7.30 (1H, m), 7.25-7.15 (2H, m), 6.88 (1H, s), 4.50 (2H, s), 4.05 (3H, s), 3.89 (3H, s), 2.25 (3H, s) 14-8 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.85-8.75 (1H, m), 8.65-8.50 (1H, m), 8.17 (1H, s), 8.00-7.90 (2H, m), 7.70-7.60 (1H, m), 7.40-7.30 (2H, m), 7.25-7.10 (2H, m), 6.86 (1H, dd, J=8.3, 1.4Hz), 4.52 (2H, s), 4.04 (3H, s), 2.10-1.95 (1H, m), 1.05-0.90 (2H, m), 0.80-0.65 (2H, m) 14-9 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:11.56 (1H, s), 9.00-8.90 (1H, m), 8.65-8.55 (1H, m), 8.45-8.30 (1H, m), 7.95-7.80 (2H, m), 7.60-7.45 (3H, m), 7.42 (1H, s), 4.35 (2H, s), 3.89 (3H. s), 2.36 (3H, s) 14—10 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.85-8.75 (1H, m), 8.65-8.55 (1H, m), 8.14 (1H, s), 8.05-7.90 (2H, m), 7.70-7.60 (1H, m), 7.45-7.30 (1H, m), 7.25-7.15 (1H, m), 7.08 (1H, d, J=10.7Hz), 6.97 (1H,.d, J=6.1Hz), 4.46 (2H, s), 4.04 (3H,s), 2.25-2.10 (1H. m). 1.05-0.95 (2H, m), 0.80-0.65 (2H, m)
099124286 186 201107309[表 108]
Ex. No. Strc Physical data 14-11 「V 1H-NMR (CDC13) δ ppm:8.85-8.75 (1H, m), 8.65-8.55 (1H, m), 8.17 (1H,s), 8.05-7.90 (2H, m), 7.75-7.60 (1H, m), 7.40-7.30 (1H, m), 7.25-7.10 (2H, m), 6.98 (1H, d, J=6.9Hz), 4.45 (2H, s), 4.13 (2H, q, J=7.0Hz), 4.04 (3H, s), 1.49 (3H,t, J=7.0Hz) 14 一 12 °%1? 1 H-NMR (CDCI3) δ ppm：8.90-8.75 (1H, m), 8.65-8.55 (1H, m), 8.31 (1H, s), 8.05-7.85 (2H, m)； 7.75-7.60 (1H, m), 7:50-7.30 (2H, m), 7.20-7.15 (1H, m), 6.97 (1H, s), 4.50 (2H, s), 4.03 (3H, S), 3.84 (3H, s) 14-13 1 H-NMR (CDCI3) δ ppm：8.85-8.75 (1H, m), 8.75- 8.55 (2H, m), 8.15-7.95 (2H, m), 7.75- 7.60 (1H, m), 7.40-7.30 (1H, m), 7.25-7.15 (2H, m), 7.05 (1H, d, J=10.1Hz), 4.48 (2H, s), 4.03 (3H, s), 2.30 (3H, d, J=2.0Hz) 14 一 14 1 H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:11.78 (1H, s), 9.05-8.95 (1H, m), 8.65-8.55 (1H, m), 8.50-8.40 (1H, m), 7.95-7.85 (2H, m), 7.63 (1H, d, J=10.3Hz), 7.60-7.50 (3H, m), 4.34 (2H, s), 3.88 (3H, s) 14 — 15 f; ο 1 H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.85-8.75 (1H, m), 8.60-8.50 (1H, m), 8.09 (1H, s), 8.00-7.85 (2H, m), 7.70-7.60 (1H, m), 7.40-7.30 (1H, m), 7.25-7.05 (3H, m), 4.51 (2H, s). 4.05 (3H, s), 2.46 (3H, S), 2.05-1.90 (1H, m), 1.05-0.90 (2H, m), 0.75-0.60 (2H, m) 099124286 187 201107309 [表 109]
Ex. No. Strc Physical data 15-1 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.06 (1H, s), 8.00-7.90 (1H, m), 7.70-7.15 (7H, m), 7.13 (1H, s), 6.87 (1H, s), 4.54 (2H, s), 4.05 (3H, s), 3.88 (3H, s), 2.23 (3H, s) 15-2 妒。 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.21 (1H, s), 8.05-7.95 (2H, m), 7.90-7.80 (1H. m), 7.75-7.45 (3H, m), 7.33 (1H, d, J=8.7Hz), 7.30-7.20 (1H, m), 6.88 (1H, d, J=2.2Hz), 6.77 (1H, dd, J=8.7, 2.2Hz), 4.48 (2H, s), 4.04 (3H, s), 3.85 (3H, s) 15-3 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.10 (1H, s), 8.00-7.90 (1H, m), 7.70-7.30 (6H, m), 7.25-7.10 (2H, m), 6.97 (1H, d, J=7.〇Hz), 4.51 (2H, q, J=7.1Hz), 4.49 (2H, s), 3.93 (3H, s), 1.47 (3H,t, J=7.1Hz) 15-4 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.43 (1H, s), 8.00-7.90 (1H, m), 7.65-7.55 (1H, m), 7.44 (1H, d, J=1.7Hz), 7.36 (1H, d, J=8.7Hz), 7.20-7.10 (1H, m), 6.89 (1Ht d, J=2.2Hz), 6.76 (1H, dd, J=8.7, 2.2Hz), 6.52 {1H, d, J=3.4Hz), 6.46 (1H, dd, J=3.4, 1.7Hz), 4.59 (2H, s), 4.05 (3H, s), 3.86 (3H, s) 15-5 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.08 (1H, s), 8.00-7.90 (1H, m), 7.70-7.10 (7H, m), 6.93 (1H, s), 6.86 (1H, s), 4.56 (2H, s), 4.04 (3H, s), 3.93 (3H, s), 3.81 (3H, s) 188 099124286 201107309[表 110]
Ex. No. Strc Physical data 15 — 6 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.08 (1Ht s), 8.00-7.90 (1H. m), 7.70-7.30 (7H, m), 7.20-7.10 (1H, m), 6.93 (1H, s), 4.54 (2H, s), 4.04 (3H,s), 3.82 (3H, s) 15-7 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.06 (1H, s), 8.00-7.90 (1H, m), 7.70-7.55 (1H, m), 7.46 (1H, dd, J=3.0, 1.2Hz), 7.39 (1H, dd, J=5.0, 3.0Hz), 7.29 (1H, dd, J=5.0, 1.2Hz), 7.25-7.15 (2H, m), 6.84 (1H, s), 4.53 (2H, s), 4.05 (3H, s), 3.87 (3H, s), 2.25 (3H, s) 15-8 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.07 (1H, s), 8.00-7.90 (1H, m), 7.75-7.60 (2H, m), 7.43 (1H, d, J=5.0, 3.0Hz), 7.35 (1H, dd, J=5.0, 1.2Hz), 7.30-7.15 (2H, m), 6.94 (1H, d, J=7.0Hz), 4.50 (2H, q, J=7.0Hz), 4.47 (2H, s), 3.92 (3H, S), 1.48 (3H, t, J=7.0Hz) 15-9 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.10 (1H, s)t 8.00-7.90 (1H, m), 7.70-7.60 (1H, m), 7.55-7.30 (5H, m), 7.20-7.10 (2H, m), 6.95 (1H, d, J=8.3Hz), 4.54 (2H, s), 4.04 (3H, s), 3.82 (3H,s) 15-10 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.18 (1H, s), 8.01 (1H, s), 7.55-7.30 (5H, m), 7.14 (1H, d, J=11.3Hz), 6.98 (1H, dt J=7.0Hz), 4.56 (2H, s), 4.45 (2H, q, J=7.1Hz), 3.94 (3H, s), 1.43 (3H,t, J=7.1Hz) 099124286 189 201107309 [表 111]
Ex. No. Strc Physical data 15-11 1H-NMR (CDCI3) δ ppm：8.30 (1H, s), 7.90-8.05 (1H, m), 7.70-7.60 (1H, m), 7.55-7.30 (3H, m), 7.25-7.10 (3H, m), 6.93 (1H, s), 4.48 (2H, s), 4.03 (3H, s), 3.81 (3H, S) 15-12 °2NX^。 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.67 (1H, s), 8.40-8.30 (1H, m), 8.05-7.90 (2H, m), 7.75-7.40 (7H, m), 7.20-7.10 (1H, m), 4.57 (2Ht s), 4.04 (3H, s) 15-13 1H-NMR (CDC!3) δ ppm:8.01 (1H, s), 8.00-7.90 (1H, m), 7.65-7.10 (9H, m), 4.55 (2H, s), 4.52 (2H, q, J=7.2Hz), 2.37 (3H, s), 2.29 (3H, s), 1.47 (3H,t, J=7_2Hz) 15-14 F 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.01 (1H, s), 8.00-7.90 (1H, m), 7.70-7.45 (3H, m), 7.30-7.05 (4H, m), 6.89 (1H, d, J=2.2Hz), 6.74 (1H, dd, J=8.7, 2.2Hz), 4.49 (2H, s), 4.15-4.00 (5H, m), 1.44 (3H, t, J=7.1Hz) 15-15 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.05 (1H, s), 8.00-7.90 (1H, m), 7.70-7.55 (1H, m), 7.52 (1H, dd, J=3.0, 1.3Hz), 7.40 (1H, dd, J=5.1, 3.0Hz), 7.35-7.15 PH, m), 6.88 (1H, d, J=2.2Hz), 6.75 (1H, dd J=8.7, 2.2Hz), 4.53 (2H, s), 4.15-4.00 (5H, m), 1.44 (3H, t, J=7.0Hz) 190 099124286 201107309[表 112]
Ex. No. Strc Physical data 15-16 丫 1H-NMR (CDC13) δ ppm:8.33 (1H, s), 8.05-7.90 (1H, m), 7.70-7.35 (6H, m), 7.34 (1H, d, J=8.6Hz), 7.25-7.10 (2H, m), 6.88 (1H, dd, J=8.6, 2.1Hz), 6.50 (1H, t, J=74.8Hz), 4.55 (2H, s), 4.04 〇3H, s) 15-17 V 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.08 (1H, s), 8.00-7.90 (1H, m), 7.70-7.30 (6H, m), 7.20-7.15 (1H, m), 7.09 (1H, d, J=11,5Hz), 6.97 (1H, d, J=6.9Hz), 4.50 (2H, s), 4.13 (2H, q, J=7.0Hz), 4.05 (3H, s), 1.48 (3H, t, J=7.0Hz) 15 — 18 rV 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.06 (1H, s), 8.00-7.90 (1H, m), 7.70-7.60 (1H, m), 7.56 (1H, dd, J=3.0, 1.3Hz), 7.42 (1H, dd, J=5.1, 3.0Hz), 7.31 (1H, dd, J=5.1, 1.3Hz), 7.25-7.15 (1H, m), 7.14 (1H, d, J=11.6Hz), 6.95 (1H, d, J=7.0Hz), 4.48 (2H, s), 4.12 (2H, q, J=7.0Hz), 4.05 (3H, s), 1.48 (3H, t, J=7.0Hz) 15-19 rV F 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.02 (1H, s), 8.00-7.90 (1H, m), 7.70-7.45 (3H, m), 7.25-7.05 (4H, m), 6.96 (1H, d, J=7.0Hz), 4.44 (2H, s), 4.13 (2H, q, J=7.0Hz), 4.04 (3H, s), 1.48 (3H, t, J=7.0Hz) 15-20 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.02 (1H, s), 8.00-7.90 (1H, m), 7.65-7.15 (7H, m), 7.13 (1H, s), 6.85 (1H, s). 4.54 (2H, s)t 4.15-4.00 (5H, m), 2.24 (3H, s),1.46 (3H,t, J=7.0Hz) 099124286 191 201107309 [表 113]
Ex. No. Strc Physical data 15-21 、F 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.05-7.90 (1H, m), 7.70-7.60 (1H, m), 7.55-7.40 (2H, m), 7.25-7.05 (3H, m), 6.86 (1H, S), 4.49 (2H, s), 4.05 (3H, s), 3.88 (3H, s), 2.24 (3H, s) 15-22 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.09 (1H, s), 8.05-7.90 (1H, m), 7.70-7.60 (1H, m), 7.51 (1H, dd, J=2.9, 1.3Hz), 7.43 (1H, dd, J=5.0, 2.9Hz), 7.41 (1H, s), 7.30 (1H, dd, J=5.0, 1.3Hz), 7.20-7.10 (1H, m), 6.95 (1H, s), 4.54 (2H, s), 4.05 〇3H, s), 3.84 (3H, s) 15—23 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.05-7.90 (2H, m), 7.70-7.55 (1H, m), 7.46 (1H, dd, J=3.0, 1.2Hz), 7.39 (1H, dd, J=5.0, 3.0Hz), 7.29 (1H, dd, J=5.0, 1.2Hz), 7.25-7.15 (2H, m), 6.83 (1H, s), 4.53 (2H, S), 4.15-3.95 (5H, m), 2.25 (3H, s), 1.46 (3H, t, J=7.0Hz) 15—24 1H-NMR (CDCI3) 5 ppm:8.00-7.90 (2H, m), 7.70-7.60 (1H, m), 7.55-7.40 (2H, m), 7.25-7.05 (4H, m), 6.84 (1H, s), 4.48 (2H, s), 4.06 (2H, q, J=7.0Hz), 4.05 (3H, s), 2.24 (3H, s), 1.46 (3H,t, J=7.0Hz) 15—25 1H-NMR (CDCI3) 5 ppm:7.96 (1H, s), 7.70-7.55 (1H, m), 7.50-7.10 (6H, m), 6.83 (1H, s), 4.56 (2H, s), 4.05 (3H, s), 3.77 (3H, s), 2.32 (3H, s) 192
099124286 201107309 [表 114]
Ex. No. Strc Physical data 16-1 〈s 又Cl 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:11.17 (1H, s), 8.04 (1H, d, J=1.7Hz), 7.90-7.70 (2H, m), 7.72 (1H, d, J=1.7Hz), 7.55-7.40 (2H, m), 6.83 (1H, d, J=2.3Hz), 6.66 (1H, dd, J=8.7, 2.3Hz), 4.35 (2H, s), 3.77 (3H, s) MS(ESI, m/z) = 399 (M+H)+ 16*2 H Q-f F 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm：13.90-12.40 (1H, br), 11.24 (1H, s), 8.25-8.10 (1H, m), 7.90-7.80 (2H, m), 7.75-7.45 (3H, m), 7.41 (1H, d, J=8.7Hz), 6.85 (1H. d, J=2.2Hz), 6.65 (1H, dd, J=8.7, 2.2Hz), 4.32 (2H, s), 3.77 (3H. s) MS(ESI, m/z) = 395 (M+H)+ 16 — 3 F 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:11.15 (1H, s), 7.95-7.75 (3H, m), 7.65-7.55 (1H, m), 7.50-7.10 (3H, m), 6.90-6.80 (1H, m), 6.70-6.55 (1H, m), 4.31 (2H, s), 3.76 (3H, s), 2.23 (3H, s) MS(ESI, m/z) = 391 (M+H)+ 16-4 p-F c\ 1H-NMR (DMSO-d6)6ppm:11.33 (1H, s), 7.95-7.70 (4H, m), 7.60-7.35 (3H, m), 6.85 (1H, d, J=2.3Hz), 6.67 (1H, dd, J=8.7, 2.3Hz), 4.35 (2H, s), 3.78 (3H, s) MS(ESI, m/z) = 411 (M+H)+ 16-5 —O F 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 13.50-12.50 (1H, br), 11.19 (1H, s). 7.90-7.80 (2H, m), 7.75-7.65 (1H, m), 7.55-7.40 (1H, m), 7.39 (1H, d, J=8.8Hz), 7.35-7.25 (2H, m), 6.86 (1H, d, J=2.3Hz), 6.64 (1H, dd, J=8.8, 2.3Hz), 4.35 (2H, s), 3.85 (3H, s), 3.77 (3H, s) MS(ESI, m/z) = 407 (M+H)+
193 099124286 201107309 [表 115]
Ex. No. Strc Physical data 16-6 HV F F 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:11.28 (1H, s), 8.15-8.00 (2H, m), 7.95-7.80 (2H, m), 7.70-7.60 (1H, m), 7.50 (1H, d, J=8.7Hz), 6.84 (1H, d, J=2.2Hz), 6.67 (1H, dd, J=8.7, 2.2Hz), 4.32 (2H, s), 3.77 (3H, s) MS(ESI, m/z) = 413(M+H)+ 16-7 —O 1 H-NMR (DMSO-d6) δ ppm：13.60-12.70 (1H, br), 11.56 (1H, s), 7.90-7.75 (2H, m), 7.48 (1H, d, J=8.5Hz), 7.45-7.30 (5H, m), 7.05-6.90 (2H, m), 4.40 (2H, s), 3J7 (3H, s) MS(ESI, m/z) = 393 (M+H)+ 16-8 1 H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:11.18 (1H, s), 7.90-7.70 (4H, m), 7.55-7.25 (5H, m), 7.15-7.05 (1H, m), 6.70 (1H, dd, J=8.3, 1.4Hz), 4.35 (2H, s), 2.05-1.90 (1H, m), 1.00-0.85 (2H, m), 0.70-0.60 (2H, m) MS(HSI, m/z) = 369(M+H)+ 16-9 〇 1 H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:11.19 (1H, s), 7.60-7.25 (6H, m), 7.19 (1H； d, J=8.6Hz), 7.00-6.85 (3H, m), 6.62 (1H, dd, J=8.6, 2.3Hz), 4.17 (2H, s), 3.77 G3H, s) MS(ESI, m/z) = 376 (M+H)+ 16-10 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:11.16 (1H, s), 7.90-7.75 (2H, m), 7.65-7.45 (2H, m), 7.40-7.30 (3H, m), 7.25-7.15 (1H, m), 6.87 (1H, d, J=2.2Hz), 6.63 (1H, dd, J=8.7, 2.2Hz), 4.35 (2H, s), 3.77 (3H, s), 2.64 (2H, q, J=7.7Hz), 1.18 (3H, t, J=7.7Hz) MS(ESI, m/z) = 387 (M+H)+ 194 099124286 201107309[表 116]
Ex. No. Strc Physical data 16 —11 (>F 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:13.30-13.00 (1H, br), 11.39 (1H, s), 8.90-8.80 (1H. m)t 8.60-8.50 (2H, m), 7.90-7.80 (2H, m), 7.60-7.52 (1H, m), 7.49 (1H, d, J=8.7Hz)t 6.87 {1H, d, J=2.2Hz)t 6.68 (1H, dd, J=8.7, 2.2Hz), 4.35 (2H, s), 3.78 (3H, s) MS(ESI, m/z) = 378 (M+H)+ 16-12 °X^^0H 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:13.50-12.70 (1H, br), 11.10 (1H, s), 7.90-7.65 (4H, m), 7.50-7.25 (4H, m), 7.20 (1H, s), 6.86 (1H, s), 4.34 (2H, s), 3.81 (3H, s), 2.16 (3H, s) MS(ESI, m/z) = 373 (M+H)+ 16-13 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:11.39 (1H, s), 7.90-7 JO (4H, m), 7.55-7.30 (5Hf m), 7.02 (1H, s), 4.34 (2H, s), 3.86 PH，s) MS(ESI, m/z) = 393(M+H)+ 16-14 b·。、 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:11.34 (1H, s), 8.55-8.50 (1H, m), 8.40-8.20 (1H, m), 8.00-7.95 (1H, m), 7,90-7.80 (2H, m), 7.55-7.45 (1H, m)t 7.43 (1H, d, J=8.8Hz), 6.88 (1H, d, J=2.3Hz), 6.67 (1H, dd, J=8.8, 2.3Hz), 4.37 (2H? s), 3.87 (3H( s), 378 (3H, s) MS(ESI, m/z) = 390 (M+H)+ 16-15 °xx5^oh 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm;13.30-13.00 (1H, br)( 11.33 (1H, s), 8.45-8.35 (1H, m), 8.25-8.15 (1H, m), 7.90-7.75 (3Ht m), 7.70-7.60 (1H, m), 7.55-7.45 (1H, m), 7.42 (1H, d, J=8.7Hz), 6.87 (1H, d, J=2.3Hz), 6.66 (1Ht dd, J=8.7, 2.3Hz), 4.35 (2H, s), 3.77 (3H. s) MS(ESI,m/z) = 384 (M+H)+ 099124286 195 201107309 [表 in]
Ex. No. Strc Physical data 16-16 〇 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm：13.50-12.80 (1H, br), 11.30 (1H, s), 7.90-7.70 (4H, m), 7.50-7.30 (4H, m), 7.28 (1H, d, J=12.1Hz), 7.02 (1H, d, J=7.3Hz), 4.33 (2H, s), 3.85 (3H, s) MS(ESI, m/z) = 377 (M+H)+ 16-17 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:11.16 (1H, s), 7.90-7.75 (2H, m), 7.65-7.45 (2H, m), 7.40-7.25 (3H, m), 7.20-7.10 (1H, m), 6.87 (1H, d, J=2.2Hz), 6.64 (1H, dd, J=8.7, 2.2Hz), 4.35 (2H, s), 3.77 (3H, s), 2.58 (2H, t, J=7.6Hz), 1.65-1.50 (2H, m), 0.87 (3H, t, J=7.4Hz) MS(ESI, m/z) = 401 (M+H)+ 16-18 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:13.20-13.05 (1H, br), 11.17 (1H, s), 7.65-7.10 (9H, m), 6.8B (1H, d, J=2.2Hz), 6.62 (1H, dd, J=8.5, 2.2Hz), 4.21 (2H, S), 3.78 (3H, s) MS(ESI, m/z) = 376 (M+H)+ 16 — 19 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:11.19 (1H, s), 7.60-7.25 (7H, m), 7.22 (1H, d, J=8.7Hz), 7.15-7.00 (1H, br), 6.89 (1H, d, J=2.1Hz), 6.63 (1H, dd, J=8.7, 2.1Hz), 4.25 (2H, s), 3.78 (3H, s) MS(ESI, m/z) = 376 (M+H)+ 16-20 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:11.28 (1H, s), 7.90-7.70PH, m), 7.38 (1H, d, J=8.7HZ), 7.30-7.20 (1H, m), 6.87 (1H, dd, J=3.4, 0.5Hz), 6.85 (1H, d, J=2.2Hz), 6.70-6.55 (2H, m), 4.46 (2H, s), 3.77 (3H, s) MS(ESI, m/z) = 349(M+H)+ 196 099124286 201107309 [表 118]
Ex. No. Strc Physical data 16-21 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:13.35-12.90 (1H, br), 11.14 (1H, s), 8.14 (1H, dd, J=3.0, 1.3Hz), 7.90-7.75 (2H, m), 7.68 (1H, dd, J=5.1, 3.0Hz), 7.59 (1H, dd, J=5.1, 1.3Hz), 7.42 (1H, d, J=8.1Hz), 7.40-7.30 (1H. m), 7.15 (1H, s), 6.81 (1H, dd, J=8.1, 1.1Hz), 4.38 (2H, s), 2.39 (3H, s) MS(ESI, m/z) = 349 (M+H)+ 16-22 1H-NMR (DMSO-d6)5 ppm:11.06 (1H, s), 7.90-7.65 (4H, m), 7.55-7.25 (4H, m), 7.02 (1H, s), 6.89 (1H, s), 4.36 (2H, s), 3.78 (3H, s), 3.69 (3H, s) MS(ESI, m/z) = 389 (M+H)+ 16-23 1H-NMR (DMSO-d6)5 ppm:11.33 (1H, s), 7.90-7.70 (4H, m), 7.55-7.30 (5H, m), 7.24 (1H, S), 4.38 (2H.S), 3.78 (3H, s) MS(ESI, m/z) = 393 (M+H)+ 16-24 °^_P^〇h 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:11.04 (1H, s), 8.02 (1H, dd, J=3.0, 1.2Hz), 7.90-7.75 (2H, m), 7.65 (1H, dd, J=5.0, 3.0Hz), 7.54 (1H, dd, J=5.0, 1.2Hz), 7.40-7.25 (2H, m). 6.83 (1H, s), 4.35 (2H, s), 3.81 (3H,s), 2.19 (3H,s) MS(ESI, m/z) = 379 {M+H)+ 16-25 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm：13.20-12.90 (1H, s), 11.07 (1H, S), 7.90-7.60 (4H, m), 7.55-7.30 (5H, m), 6.82 (1H, d, J=2.3Hz), 6.54 (1H, dd, J=8.8, 2.3Hz), 4.62 (1H, q, J=7.3Hz), 3.74 (3H, s), 1.78 · (3H, d, J=7.3Hz) MS(ESI, m/z) = 373 (M+H)+
197 099124286 201107309 [表 119]
Ex. No. Strc Physical data 16—26 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm：12.95-12.80 (1H. br), 11.26 (1H, s), 7.85-7.75 (1H, m), 7.60-7.25 (7H, m), 7.21 (1H, d, J=8.7Hz), 6.90 (1H, d, J=2.2Hz), 6.63 (1H, dd, J=8.7, 2.2Hz), 4.21 (2H,s), 3.78(3H，s) MS(ESI, m/z) = 376 (M+H)+ 16-27 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:13.60-!3.20 (1H, br), 11.28 (1H, s), 7.60-7.15 (7H, m), 7·14 (1H, d, J=8.6Hz), 7.10-6.95 (1H, m), 6.91 (1H, d, J=2.1Hz)t 6.62 (1H, dd, J=8.6, 2.1Hz), 4.25 (2H，s), 3.78 (3H, s) MS(ES!T m/z) = 392 (M+H)+ 16-28 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 13.40-12.90 (1H, br), 11.25 (1H, s), 8.20-8.10 (1H, m), 7.90-7.80 (2H, m), 7.68 (1H, dd, J=5.0, 3.0Hz), 7.60-7.55 (1H, m), 7.45-7.35 (2H, m), 6.99 (1H, d, J=7.3Hz), 4.34 (2H, s), 3.85 (3H, s) MS(ESI, m/z) = 383 (M+H)+ 16—29 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 11.33(1 H, s), 8.15 (1H, dd, J=2.9, 1.2Hz), 7.90-7.80 (2H, m), 7.69 (1H. dd, J=5.0, 2.9Hz), 7.63 (1H, s), 7.57 (1H, dd, J=5.0, 1.2Hz), 7.45-7.35 (1H, m), 6.99(1 H, s), 4.36.(2H,s), 3.86 (3H,s) MS(ESI, m/z) = 399(M+H)+ 16-30 ^cy〇H 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:13.40-12.70 (1H, br), 11.29 (1H, s), 7.90-7.65 (4H, m), 7.55-7.30 (4H, m), 7.24 (1H, d, J=8.5Hz), 7.16 (1H, d, J=11.6Hz),4.37 (2H, s), 3.78 (3H, s), MS(ESI, m/z) = 377 (M+H)+ 198
099124286 201107309[表 120]
Ex. No. Strc Physical data 16 — 31 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:11.17 (1H, s), 7.65-7.25 (7H, m), 6.98 (1H. s), 6.88 (1H, d, J=2.2Hz), 6.65 (1H, dd, J=8.6, 2.2Hz), 4.27 (2H, s), 3.78 (3H, s) MS(ESI, m/z) =364 (M+H)+ 16-32 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm：13.00-12.85 (1H, s), 11.43 (1H, s), 8.19 (1H, s), 7.65-7.25 (6H, m), 7.05 (1H, d, J=7.4Hz), 4.51 (2H, s), 3.87 (3H, s) MS(ESI, m/z) = 383 (M+H)+ 16—33 °x^P^oh 1H-NMR (DMSO-d6)5 ppm:10.56 (1H, s), 7.85-7.70 (2H, m), 7.30-7.15 (2H, m), 6.78 (1H, d, J=2.3Hz), 6.55 (1H, dd, J=8.6, 2.3Hz), 4_17 (2H, s), 3.73 (3H, s), 3.10-2.95 (1H, m), 1.75-1.50 (2H, m), 1.22 (3H, d, J=7.0Hz), 0.70 (3H, t, J=7.4Hz) MS(ESI, m/z) = 339 (M+H)+ 16-34 1H-NMR (DMSO-d6)6ppm:11.43(1H, s), 9.00-8.90 (1H, m), 8.60-8.50 (1H, m), 8.40-8.25 (1H, m), 7.95-7.80 (2H, m), 7.60-7.40 (2H, m), 7.37 (1H, d, J=11.8Hz), 7.03 (1H, d, J=7.3Hz), 4.32 (2H, s), 3.86 (3H, s) MS(ESI, m/z) = 378 (M+H)+ 16-35 αχ?^οη 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm;10.60 (1H, s), 7.85-7.70 (2H, m), 7.30-7.15 (2H, m), 6.78 (1H, d, J=2.3Hz), 6.54 (1H, dd, J=8.6, 2.3Hz), 4.17 (2H, s), 3.72 (3Hr s)? 3.40-3.20 (1H, m),1.24 (6H；d, J=7.0Hz) MS(ESI, m/z) = 325 (M+H)+ 099124286 199 201107309 [表 121]
Ex. No. Strc Physical data 16-36 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:10.62 (1H, s), 7.90-7.75 (2H, m), 7.30-7.20 (1H, m), 7.18 (1H, d, J=8.6Hz), 6.77 (1H, d, J=2.2Hz), 6.54 (1H. dd. J=8.6, 2.2Hz), 4.18 (2H, s), 3.73 (3H, s), 2.59 (2H. d, J=7.3Hz), 2.05-1.85 (1H, m), 0.84 (6H, d, J=6.6Hz) MS(ESI, m/z) = 339 (M+H)+ 16 — 37 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:13.60-12.80 (1H, br), 11.34 (1H, s), 7.90-7.70 (3H, m), 7.55-7.20 (6H, m), 4.22 (2H, s), 3.77 (3H, S) MS(ESI, m/z) =411 (M+H)+ 16—38 Brp^^0H 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 13.70-12.70 (1H, br), 11.56 (1H,s), 7.90-7.75 (4H, m), 7.60-7.30 (6H, m), 7.10 (1H, dd, J=8.5, 1.8Hz), 4.38 (2H, s) 16-39 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:11.22 (1H, s), 8.77 (1H, s), 8.46 (1H, s), 7.82 (1H, s), 7.60-7.50 (2H, m), 7.50-7.40 (2H, m), 7.40-7.30 (1H, m), 7.23 (1H, d, J=8.7Hz), 6.89 (1H, d, J=2.3Hz), 6.62 (1H, dd, J=8.7, 2.3Hz), 4.24 (2H, s), 3.77 (3H, s) MS(ESI, m/z) =359 (M+H)+ 16—40 1 H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:14.20-13.70 (1H, br), 11.17 (1H, s), 7.75-7.65 (2H, m), 7_55-7.4CK3H, m), 7.40-7.25 (2H, m), 6.87 (1H, d, J=2.2Hz), 6.63 (1H, dd, J=8.5, 2.2Hz), 4.31 (2H, s), 3.77 (3H, s) 200 099124286 201107309 [表 122]
Ex. No. Strc Physical data 16—41 〇jNX^°- 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:13.50-12.80 (1H, br), 12.21 (1H, s), 8.30-8.25 (1H, m), 7.95-7.80 (5H, m), 7.75-7.35 (5H, m), 4.44 (2H, s) MS(ESI, m/z) = 374 (M+H)+ 16—42 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 13.40-12.70 (1H, br), 11.70 (1H, s), 7.90-7.75 (4H, m), 7.67 (1H, s), 7.60-7.30 (5H, m), 4.39 (2H. s), 2.45 (3H, d, J=1.0Hz) MS(ESI, m/z) = 411 (M+H)+ 16-43 ax^P^oh 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm：10.51 (1H, s), 7.90-7.70 (2H, m), 7.30-7.15 (2H, m), 6.78 (1H, d, J=2.2Hz), 6.56 (1H, dd, J=8.6, 2.2Hz), 4.18 (2H, s), 3.73 (3H, s), 2.85-2.60 (1H, m), 1.75-1.45 (4H, m), 0.65 (6H, t, J=7_4Hd MS(ESI, m/z) = 353 (M+H)+ 16—4-4- 1H-NW1R (DMSO-d6) δ ppm:13.50-12.60 (1H, br), 11.08 (1H, s), 7.90-7.65 (4H, m), 7.50-7.25 (4H, m), 7.20 (1H, s), 7.16 (1H, s), 4.35 (2H, s), 2.29 (3H, s), 2.23 (3H, s) MS(ESI, m/z) = 357 (M+H)+ 16-45 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm;13.40-12.70 (1H, br), 11.93 (1H, s), 7.95-7.75 (4H, m), 7.70-7.35 (6H, m), 4.38 (2H, s) MS(ESl, m/z) = 415 (M+H)+
201 099124286 201107309 [表 123]
Ex. No. Strc Physical data 16-46 ff c Cl ^ 0 f^5^〇h 1H-NMR (DMS0-d6) δ ppm:13.40-12.70 (1H, br), 12.03 (1H, s), 7.95-7.80 (5H, m), 7.79 (1H, s), 7.60-7.35 (4H, m), 4.40 (2H, s) MS(ESI, m/z) = 431 (M+H)+ 16-47 / 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 13.40-12.80 (1H, br), 11.61 (1H,s), 7.90-7.75 (4H, m), 7.55-7.45 (4H, m), 7.45-7.35 (2H, m), 4.35 (2H, s) MS(ESI, m/z) = 381 (M+H)+ 16—48 F 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:11.19 (1H, s), 7.95-7.75 (4H, m), 7.45-7.25 (4H, m), 7.16 (1H, s), 6.79 (1H, dd, J=8.2,1.0Hz), 4.33 (2H, s), 2.38 (3H, s) MS(ESI, m/z) = 361(M+H)+ 16-49 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:11.34 (1H, s), 9.05-8.90 (1H, m), 8.55 {1H, dd, J=4.8, 1.6Hz), 8.40-8.25 (1H, m), 7.90-7.75 (2H, m), 7.55-7.30 (3H, m). 7.25-7.15 (1H, m), 6.83 (1H, dd, J=8,2,1.1Hz), 4.35 (2H, s), 2.39 (3H, s) MS(ESI, m/z) = 344(M+H)+ 16—50 s) 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:13.50-12.75 (1H, br), 11.80 (1H, s), 8.32 (1H, dd, J=2.9, 1.3Hz), 7.95-7.80 (2H, m), 7.77 (1H, d, J=8.4Hz), 7.74 (1H, del, J=5.1, 2.9Hz), 7.70-7.60 (2H, m), 7.50-7.40 (1H, m), 7.28 (1H, dd, J=8.4, 1.3Hz), 4.45 (2H, s) MS(ESI, m/z) = 403 (M+H)+ 202 099124286 201107309[表 124]
Ex. No. Strc Physical data 16—51 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:13.50-12.50 (1H, br), 11.02 (1H, s), 8.07 (1H, del, J=3.0, 1.2Hz), 7.90-7.75 (2H, m), 7.66 (1H, dd, J-5.0, 3.0Hz), 7.56 (1HP dd, J=5.0, 1.2Hz), 7.40-7.25 (2H, m), 7.13 (1H, s), 4.37 (2H, s), 2.29 (3H, s), 2.25 (3H, s) MS(ESI, m/z) = 363 (M+H)+ 16-52 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm：13.35-12.95 (1H, br), 11.55 (1H, s), 8.35-8.25 (1H, m), 7.90-7.80 (2H, m), 7.71 (1H, dd, J=5.0, 3.1Hz), 7.65-7.55 (2H, m), 7.50-7.40 (2H, m), 4.38 (2H, s) MS(ESI, m/z) = 387 (M+H)+ 16-53 F 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:11.29 (1H, s), 7.90-7.70 (4H, m), 7.55-7.30 (4H, m), 7.22 (1H, d, J=6.5 Hz), 7.17 (1H, d, J=10.8Hz), 4.33 (2H, s), 2.31 (3H, d, J=1.4 Hz) MS(ESI, m/z) = 361(M+H)+ 16-54 F F 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 11.29(1 H, s), 7.95-7.75 (4H, m), 7.45-7.15 (5H, m), 4.30 (2H, s), 2.30 (3H, d, J=1.4Hz) MS(ESI, m/z) = 379(M+H)+ 16-55 N=/ 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm：13.40-12.70 (1H, br), 12.00 (1H, s), 9.10-9.00 (1H, m), 8.70-8.60 (1H, m), 8.45-8.35 (1H, m), 7.90-7.65 (4H, m), 7.60-7.45 (2H, m), 7.29 (1H, dd, J=8.6,1.3Hz), 4.41 (2H, s) MS(ESI, m/z) = 398 (M+H)+ 099124286 203 201107309 [表 125]
Ex. No. Strc Physical data 16 — 56 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:11.23 (1H, s), 8.19 (1H, dd, J=3.0, 1.3Hz), 7.90-7.75 (2H, m), 7.68 (1H, dd, J=5.0, 3.0Hz), 7.60 (1H, dd, J=5.0, 1.3Hz), 7.45-7.35 (1H, m), 7.29 (1H, d, J=10.7Hz), 7.19 (1H, d, J=6.6Hz), 4.35 (2H, s), 2.31 (3H, d, J=1.4Hz) MS(ESI, m/z) = 367(M+H)+ 16-57 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:11.44 (1H, s), 9.00-8.95 (1H, m), 8.65-8.50 (1H, m), 8.40-8.30 (1H, m), 7.90-7.75 (2H, m), 7.55-7.40 (2H, m), 7.30-7.20 (2H, m), 4.32 (2H, s), 2.31 (3H, d, J=1.5Hz) MS(ESI, m/z) = 362(M+H)+ 16-58 Ho 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:13.40-12.80 (1H, br)( 11.23 (1H, s), 9,00-8.90 (1H, m), 8.60-8.50 (1H, m), 8.35-8.20 (1H, m), 7.90-7.75 (2H, m), 7.55-7.35 (2H, m), 7.28 (1H, s), 7.18 (1H, s). 4.34 (2H, s), 2.30 (3H, s), 2.24 (3H, s) MS(ESl, m/z) = 358 (M+H)+ 16—59 1 H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:13.40-12.80 (1H, br), 11.39 (1H, s), 7.90-7.70 (4H, m), 7.55-7.25 (6H, m), 4.36 (2H, s), 2.34 (3H, s) MS(ESI, m/z) = 377 (M+H)+ 16-60 r T^CrX〇H F 1 H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:11.15 (1H, s), 7.90-7.75 (4H, m), 7.45-7.25 (4H, m), 6.84 (1H, d, J=2.2Hz), 6.61 (1H, dd, J=8.7, 2.2Hz), 4.31 (2H, s), 4.02 (2Ht q, J=7.0Hz), 1.34 (3H, t, J =7.0 Hz) MS(ESI, m/z) = 391(M+H)+ 204 099124286 201107309[表 126]
Ex. No. Strc Physical data 16-61 r 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:11.10 (1H, s), 8.08 (1H, dd, J=3.0, 1.2Hz), 7.90-7.75 (2H, m), 7.66 (1H, dd, J=5.1, 3.0Hz), 7.57 (1H, dd, J=5.1, 1.2Hz), 7.45-7.30 (2H, m), 6.83 (1H, d, J=2.2Hz), 6.63 (1H, dd, J=8.8, 2.2Hz), 4.37 (2H, s), 4.02 (2H, q, J=7.0Hz), 1.35 (3H, t, J=7.0Hz) MS(ESI, _ = 379(M+H)+ 16—62 F 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:11.!7 (1H, s), 7.95-7,75 (4H, m), 7.40-7.25 (4H, m)( 7.07 (1H, s), 6.70 (1H, dd, J=8.3, 1.5Hz), 4.32 (2H, s), 2.05-1.90 (1H, m), 1.00-0.85 (2Ht m), 0.70-0.55 (2Hr m) MS(ESIf m/z) = 387(M+H)+ 16—63 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:10.57 (1H, s)( 7.90-770 (2H, m), 7.30-7.15 (2H, m)t 6.77 (1H, d, J=2.2Hz), 6.54 (1H, dd, J=8.6t 2.2Hz)t 4,17 (2H, s), 3.72 (3H, s), 2.05-1.55 (8H,m) MS(ESI,m/z) = 351 (M+H)+ 16-64 r 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:13.50-12.80 (1H, br), 11.32 {1H, s), 9.00-8.90 (1H, m). 8.60-8.50 (1H, m), 8.35-8.25 (1H, m), 7.90-7.75 (2H, m), 7.55-7.40 (2H, m), 7.37 (1H, d, J=8.6Hz), 6.86 (1H, d, J=2.2Hz), 6.64 (1H, dd, J=8.7, 2.2Hz), 4.34 (2H, s), 4.03 (2H, q, J=6.9Hz), 1.35 (3H, t, J=6.9Hz) MS(ESI, m/z) = 374(M+H)+ 16-65 1H-NMR{DMSO-d6)6 ppm:11.13 (1H, s). 8.13 (1H, dd, J=3.0,1.2Hz), 7.95-7.75 (2H, m), 7.68 (1H, dd, J=5.1, 3.0Hz), 7.58 (1H, ddt J=5.1,1.2Hz), 7.45-7.30 (2H, m), 7.05 (1H, s), 6.72 (1H, dd, J=8.4F 1.3Hz), 4.37 (2H, s), 2.05-1.90 (1H, m), 1.00-0.85 (2H. m), 0.70-0.55 (2H, m) MS(ESIt m/z) = 375(M+H)+ 099124286 205 201107309[表 127]
Ex. No. Strc Physical data 16-66 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm：13.50-12.80 (1H, br), 11.27 (1H, s), 9.05-8.95 (1H, m), 8.60-8.50 (1H, m), 8.40-8.25 (1H, m), 7.90-7.80 (2H, m), 7.60-7.35 (2H, m), 7.30 (1H, s), 6.86 (1H, s), 4.34 (2H, s), 3.82 (3H, s), 2.18 (3H,s) MS(ESI, m/z) = 374 (_)+ 16—67 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:11.33 (1H, s), 9.00-8.90 (1H, m), 8.60-8.50 (1H, m), 8.40-8.25 (1H, m), 7.90-7.75 (2H, m), 7.55-7.30 (3H, m), 7.15-7.05 (1H, m), 6.73 (1H, dd, J=8_3, 1.4Hz), 4_34 (2H, s), 2.05-1.95 (1H, m), 1.00-0.85 (2H, m), 0.70-0.60 (2H, m) MS(ESI, m/z) = 370(M+H)+ 16—68 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:13.40-12.90 (1H, br), 11.27 (1H, s), 7.95-7.70 (4H, m), 7.55-7.30 {4H, m), 7.18 (1H, d, J =11.4Hz), 6.93 (1H, d, J=6.5 Hz), 4.33 (2H, s), 2.15-2.00 (1H,'m), 1.05-0.90 (2H, m), 0.75-0.60 (2H, m) MS(ESI, m/z) = 387(M+H)+ 16-69 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:13.20-12.70 (1H, br), 10.40 (1H, s), 7.90-7.70 (2H, m), 7.17 (1H, d, J=8.6Hz), 7.10-7.00 (1H, m), 6.84 (1H, d, J=2.3Hz), 6.56 (1H, dd, J=8.6, 2.3Hz), 4.35 (2H, s), 3.74 (3H, s), 1.65 (2H, q, J=7.4Hz), 1.32 (6H, s), 0.59 (3H, t, J=7.4Hz) MS(ESI, mlz) = 353 (M+H)+ 16—70 N==/ 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm：13.40-12.90 (1H, br), 11.56 (1H, s), 9.00-8.95 (1H, m), 8.65-8.55 (1H, m), 8.40-8.30 (1H, m), 7.90-7.80 (2H, m), 7.60-7.35 (4H, m), 4.35 (2H, S), 2.35 (3H, s) MS(ESI, m/z) = 378 (M+H)+
099124286 206 201107309 [表 128]
Ex. No. Strc Physical data 16—71 ^〇H 1H-NMR (DMSO-d6)6 ppm:10.59 (1H, s), 7.B5-7.70 (2H, m), 7.30-7.15 (2H, m), 6.76 (1H, d, J=2.2Hz), 6.54 (1H, dd, J=8.6, 2.2Hz), 4.17 (2H, s), 3.72 (3H, s), 3.00-2.85 (1H. m), 1.85-1.10(1 OH ,m) MS(ESI, m/z) = 365 (M+H)+ 16-72 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:10.33 (1H, s), 7.90-7.70 (2H, m), 7.30-7.20 (1H, m), 7.17 (1H, d, J=8.6Hz), 6.72 (1H, d, J=2.2Hz), 6.53 (1H, dd, J=8.6, 2.2Hz), 4.25 (2H, s), 3.71 (3H, s), 2.25-2.05 (1H, rri), 1.00-0.70 (4H, m) MS(ESI, m/z) = 323 (M+H)+ 16-73 TX^^0H 1 H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:13.40-12.80 (1H. br), 11.51 (1H, s), 7.95-7.75 (4H, m), 7.60-6.95 (7H, m), 6.82 (1H, dd, J=8.6, 2.1Hz), 4.38 (2H, s) MS(ESIr m/z) = 395 (M+H)+ 16-74 F 1 H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:13.50-12.80 (1H, br), 11.28 (1H, s), 7.95-7.80 (4H, m), 7.50-7.25 (3H, m), 7.20 (1H, d, J=11.3Hz), 6.92 (1H, d, J=6.5Hz), 4.29 (2H, s), 2.15-2.00 (1H, m), 1.05-0.90 (2H, m), 0.75-0.60 (2H, m) MS(ESI, m/z) = 405(M+H)+ 16-75 1 H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:13.40-12.90 (1H, br), 11.22 (1H, s), 8.20 (1H, dd, J=3.0,1.2Hz), 7,90-7.75 (2H, m), 7.69 (1H, dd, J=5.1, 3.0Hz), 7.58 (1H, dd, J=5.1, 1.2Hz), 7.50-7.35 (1H, m), 7.31 (1H, d, J=11.2Hz), 6.90 (1H, d, J=6.4Hz), 4.35 (2H, s), 2.15-2.00 (1H, m), 1.05-0.90 (2H, m), 0.75-0.60 (2H, m) MS(ESI, m/z) = 393(M+H)+ 207 099124286 201107309 [表 129]
Ex. No. Strc Physical data 16-76 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm：13.40-12.90 (1H, br), 11.42 (1H, s), 9.00-8.90 (1H, m), 8.60-8.50 (1H, m), 8.40-8.30 (1H, m), 7.90-7.80 (2H, m), 7.55-7.40 (2H, m), 7.27 (1H, d, J=11.3Hz), 6.95 (1H, d, J=6.5 Hz), 4.32 (2H, s), 2.15-2.00 (1H, m), 1.05-0.90 (2H； m), 0.75-0.60 (2H, m) MS(ESI, m/z) = 388(M+H)+ 16-77 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:13.50-12.70 (1H, br), 11.27 (1H, s), 7.90-7.70 (4H, m), 7.55-7.30 (4H, m), 7.27 (1H, d, J=12.0Hz), 7.00 (1H, d, J=7.4Hz), 4.32 (2H, s), 4.09 (2H, q, J=6.9Hz), 1.38 (3H,t, J=6.9Hz) MS(ESI, m/z) = 391(M+H)+ 16—78 ^0H 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 13.50-12.70 (1H, br), 11.05 (1H, s), 7.90-7.65 (4H, m), 7.55-7.25 (4H, m), 7.14 (1H, s), 6.96 (1H, s), 4.37 (2H, S), 3.71 (3H, s), 2.23 (3H, s) MS(ESI, m/z) = 373 (M+H)+ 16-79 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm： 13.50-12.80 (1H, br), 11.22 (1H, s), 8.15 (1H, dd, J=3.0,1.3Hz), 7.90-7.75 (2H, m), 7.68 (1H, dd, J=5.1, 3.0Hz), 7.57 (1H, dd, J=5.1, 1.3Hz), 7.50-7.35 (2H, m), 6.98 (1H, d, J=7.3Hz), 4.34 (2H, s), 4.09 (2H, q, J=7.0Hz), 1.38 (3H, t, J=7.0Hz) MS(ESI, m/z) = 397(M+H)+ 16-80 F 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:11.28 (1H, s), 7.95-7.80 (4H, m), 7.45-7.25 (4H, m), 6.99 (1H, d, J=7.5Hz), 4.28 (2H, s), 4.08 (2H, q, J=7.0Hz), 1.37 (3H, t, J=7.0Hz) MS(ESI, m/z) = 409(M+H)+ 208 099124286 201107309[表 130]
Ex. No. Strc Physical data 16-81 f〇W N=/ 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:11.43 (1H, s), 9.00-8.90 (1H, m), 8.60-8.50 (1H, m), 8.40-8.30 (1H, m), 7.90-7.80 (2H, m), 7.55-7.40 (2H, m), 7.37 (1H, d, J=12.0Hz), 7.01 (1H, d, J=7.4Hz), 4.31 (2H, s), 4.10 (2H, q, J=7.0Hz), 1.38 (3H； t, J=7.0Hz) MS(ESI, m/z) = 392(M+H)+ 16-82 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:10.49 (1H, s), 7.90-7.70 (2H, m), 7.25-7.15 (1H, m), 7.08 (1H, d, J=8.6Hz), 6.81 (1H, d, J=2.3Hz), 6.52 (1H, dd, J=8.6, 2.3Hz), 4.18 (2H, s), 3.72 (3H, s), 2.63 (2H, S), 0.93 (9H, s) MS(ESI, m/z) = 353 (M+H)+ 16-83 fx^^〇h 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm：13.40-12.80 (1H, br), 11.35 (1H, s), 7.95-7.70 (4H, m), 7.55-7.25 (5H, m), 7.09 (1H, d, J=10.5Hz), 4.35 (2H, s), 2.25 (3H, d, J=1.6Hz) MS(ESI, m/z) = 361(M+H)+ 16-84 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:13.40-12.90 (1H, br), 11.07 (1H, s), 7.90-7.65 (4H, m), 7.50-7.40 (2H, m), 7.35-7.25 (2H, m), 7.19 (1H, s), 6.84 (1H, s), 4.33 (2H, s), 4.03 (2H, qT J=7.0Hz), 2.16 (3H, s), 1.38 (3H, t, J=7_0Hz) MS(ESI, m/z) = 387 (l\/)+H)+ 16-85 F 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:13.40-12.90 (1H, br), 11.10 (1H, s), 7.90-7.75 (4H, m). 7.40-7.25 (3H, m), 7.21 (1H, s), 6.84 (1H, s), 4.30 (2H, s), 3.80 (3H, s), 2.16 (3H, s) MS(ESI, m/z) = 391 (M+H)+ 099124286 209 201107309 [表 131]
Ex. No. Strc Physical data 16-86 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:13.40-13.00 (1H, br), 11.29 (1H, s), 8.14 (1H, dd, J=2.9, 1.3Hz), 7.90-7.75 (2H, m), 7.70 (1H, dd, J=5.1, 2.9Hz), 7.57 (1H, dd, J=5.1,1.3Hz), 7.45-7.35 (1H, m), 7.36 (1H, s), 7.32 (1H,s), 4.41 (2H, s), 3.83 (3H, s) MS(ESI, m/z) = 399 (M+H)+ 16-87 1H-NMR (DMSO-d6)6 ppm:13.50-12.80 (1H, br), 11.54 (1H, s), 9.10-9.00 (1H, m), 8.65-8.55 (1H, m), 8.45-8.30 (1H, m), 7.90-7.80 (2H, m), 7.65-7.45 (2H, m), 7.43 (1H, s), 7.31 (1H, s), 4.38 (2H, s), 3.81 (3H, s) MS(ESI, m/z) = 394 (M+H)+ 16 — 88 一 〇’ 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 13.40-12.80 (1H, br), 11.18 (1H, s), 7.90-7.75 (2H, m), 7.45-7.25 (5H, m), 7.08 (1H, s), 6.95-6.85 (1H, m), 6.71 (1H, dd, J=8.2, 1.5Hz), 4.37 (2H, s), 3.76 (3H, s), 2.05-1.90 (1H, m), 1.00-0.85 (2H, m), 0.70-0.60 (2H, m) MS(ESI, m/z) = 399 (M+H)+ 16-89 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm：13.40-12.80 (1H, br), 10.66 (1H, s), 7.90-7.70 (2H, m), 7.35 (1H, s), 7.10-7.00 (1H, m), 6.98 (1H, s), 4.36 (2H, s), 3.82 (3H, s), 1.35 (9H, s) MS(ESI, m/z) = 373 (M+H)+ 16-90 fx^P^〇h s) 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:13.40-12.90 (1H, br), 11.29 (1H, s), 8.14 (1H, dd, J=2.9, 1.3Hz), 7.90-7.75 (2H, m), 7.68 (1H, dd, J=S.O, 2.9Hz), 7.57 (1H, dd, J=5.0, 1.3Hz), 7.50-7.35 (2H, m), 7.06 (1H, d, J=10.6Hz), 4.37 (2H, s), 2.27 (3H, d, J=1.5Hz) MS(ESI, m/z) = 367 (M+H)+ 210 099124286 201107309[表 132]
Ex. No. Strc Physical data 16—91 N=/ 1H-NMR (DMSO-d6)5 ppm:13.40-12.80 (1H, br). 11.53(1H, s), 9.10-8.95 (1H, m), 8.65-8.55 {1H, m), 8.45-8.35 (1H, m), 7.90-7.80 (2H, m), 7.60-7.40 (3H, m), 7.13 (1H, d, J=10.5Hz), 4.35 (2H, s), 2.27〇3H,d, J=1.5Hz) MS(ESI, m/z) = 362 (M+H)+ 16-92 clAp^l % 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:13.40-12.90 (1H, br), 11.35 (1H, s), 8.19 (1H, dd, J=2.9, 1.3Hz), 7.90-7.80 (2H, m), 7.70 (1H, dd, J=5.1, 3.0Hz), 7.58 (1H, dd, J=5.1, 1.3Hz), 7.56 (1H, s), 7.45-7.35 (2H, m), 4.38 (2H, s), 2.36 (3H, s) MS(ESI, m/z) = 383 (M+H)+ 16-93 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:13.4Q-12.80 (1H, br), 11.01 (1H, s), 8.02 (1H, dd, J=3.0, 1.2Hz), 7.90-7.75 (2H, m), 7.65 (1H, dd, J=5.1,3.0Hz), 7.54 (1H, dd, J=5.1, 1.2Hz), 7.40-7.25 (2H, m), 6.81 (1H, S), 4.35 (2H, s), 4.03 (2H, q, J=7.0Hz), 2.19 (3H, s), 1.38 (3H, t, J=7.0Hz) MS(ESI, m/z) = 393 (M+H)+ 16-94 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 13.60-12.60 (1H, br), 11.80 (1H, S), 9.10-9.00 (1H, m), 8.70-8.55 (1H, m), 8.50-8.35 (1H, m), 7.95-7.80 (2H, m), 7.62 (1H, d, J=10.3Hz), 7.60-7.45 (3H, m), 4.34 (2H, s) MS(ESI, m/z) = 382 (M+H)+ 16-95 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm：10.61 (1H, s), 7.95-7.85 (2H, m), 7.37 (1H, s), 7.15-7.00 (1H, m), 6.99 (1H, s). 4.36 (2H, s), 3.83 (3H, s), 1.65 (2H, q, J=7.5Hz), 1.32 (6H, s), 0.58 (3H, t, J=7.5Hz) MS(ESI, m/z) = 387 (M+H)+ 099124286 211 201107309 [表 133]
Ex. No. Strc Physical data 16-96 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:13.40-12.80 (1H, br), 10.35 (1H, s), 7.90-7.65 (2H, m), 7.15-6.95 (3H, m), 4.36 (2H, s), 2.26 (3H, s), 2.19 (3H, s), 1.34 (9H,s) MS(ESI, hi/z) = 337 (M+H)+ 16-97 Y:H 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:10.57 (1H, s), 7.90-7.70 (2H, m), 7.20-7.05 (2H, m), 6.98 (1H, d, J=7.5Hz), 4.36 (2H, s), 3.81 (3H, s), 1.35 (9H,s) MS(ESI, m/z) = 357 (M+H)+ 16-98 °x^P^〇h 1H-NMR(DMSO-d6) δ ppm:10.36 (1H, sj, 7.90-7.70 {2H, m), 7.10-6.95 (2H, m), 6.82 (1H, s), 4.34 (2H, s), 3.77 (3H, $), 2.13 (3H, s), 1.34 (9H,s) MS(ESI, m/2) = 353 (M+H)+ 16-99 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 10.44 (1H, s), 7.85-7.65 (2H, m), 7.14 (1H, d, J=8.2Hz), 7.05-6.95 (2H, m), 6.64 (1H, dd, J=8.2, 1.5Hz), 4.37 (2H, s), 2.00-1.85 (1H, m), 1.36 (9H, s), 0.95-0.85 (2H, m), 0.65-0.55 (2H, m) MS(ESI, m/z) = 349 (M+H)+ 16-100 1H-NMR (DMSO-d6)6 ppm:11.08 (1H, s), 7.90-7.65 (4H, m), 7.55-7.25 (4H, m), 7.21 (1H, s), 7.00 (1H, s), 4.34 (2H, s), 2.39 (3H, s), 2.00-1.85 (1H, m), 1.00-0.85 (2H, m), 0.60-0.50 (2H, m) MS(ESI, m/z) = 383 (M+H)+ 212 099124286 201107309 [表 134]
Ex. No. Strc Physical data 16 —101 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:11.24 (1H, s), 8.95-8.90 (1H. m), 8.60-8.50 (1H, m), 8.35-8.20 (1H, m), 7.90-7.80 (2H, m), 7.55-7.35 (2H, m), 7.29 (1H, s), 7.01 (1H, s), 4.33 (2Ht s), 2.40 (3H, s), 2.05-1.85 (1H, m), 100-0.85 (2H, m), 0.65-0.50 (2H, m) MS(ESIt m/z) = 384 (M+H)+ 16—102 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:11.03 (1H, s), 8.08 (1H, dd, J=3.0, 1.2Hz), 7.90-7.75 (2H, m), 7.66 (1H, dd, J=5.1, 3.0Hz), 7.55 (1H, dd, J=5.1, 1.2Hz), 7.40-7.25 (2H, m), 6.97 (1H, s), 4.36 (2H, s), 2.41 (3H, s), 2.00-1.85 (1H, m), 1.00-0.85 (2H, m), 0.60-0.50 (2H, m) MS(ESI, m/z) = 389 (M+H)+ 16-103 r〇W F 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:13.50-12.70 (1H, br), 11.07 (1H, s), 7.90-7.75 (4H, m), 7.40-7.25 (3H, m), 7.21 (1H, s), 6.83 (1H( s), 4.29 (2H( s), 4.02 (2H, q, J=7.0Hz), 2.16 (3H, s), 1.38 (3H, t, J=7.0Hz) MS(ESI, m/z) = 405 (M+H)+ 16-104 °X?^OH 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:10.43 (1H, s), 7.90-7.70 (2H, m), 7.14 (1H, d, J=8.6Hz), 7.10-7.00 (1H, m), 6.82 (1H, d, J=2.2Hz), 6.53 (1H, dd, J=8.6, 2.2Hz), 4.36 (2H, s), 3.98 (2H, q, J=7.0Hz), 1.36 (9H, s). 1.33 (3H, t, J=7.0Hz) MS(ESI, m/z) = 353 (M+H)+ 16—105 1H-NMR (DMSO-d6)6ppm：11.21 (1H, s), 8.50-8.40 (1H, m), 7.90-7.75 (3H, m), 7.45-7.30 (3H, m), 6.99 (1H, dd, J=1.9, 0.7Hz), 4.35 (2H, s), 3.84 (3H, s) MS(ESI, m/z) = 383 (M+H)+ 213 099124286 201107309 [表 135]
Ex. No. Strc Physical data 16—106 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm:10.80 (1H, s), 7.90-7.75 (2H, m), 7.42 (1H, s), 7.30-7.20 (1H, m), 6.93 (1H, s), 4.16 (2H, s)f 3,81 (3H, s), 2.60 (2H, d, J=7.3Hz), 2.05^1.85 (1H, m), 0.84 (6H, d, J=6.6Hz) MS(ESI. m/z) = 373 (M+H)+ 16 —107 1H-NMR (DMSO-d6)5 ppm：10.76 (1H, S), 7.90-7.75 (2H, m), 7.46 (1H, s), 7.35-7.20 (1H, m), 6.92 (1H, s), 4.17 (2H, s), 3.81 (3H, s), 3.15-2.95 (1H, m), 1.70-1.50 (2H, m), 1.21 (3H, d, J=6.9Hz), 0.69 (3H, t, J=7.4Hz) MS(ESI, m/z) = 373 (M+H)+ 16—108 1H-NMR (DMSO-d6)6 ppm：13.30-12.80 (1H, br), 10.98 (1H, s), 8.03 (1H, dd, J=3.0, 1.3Hz), 7.90-7.75 (2H, m), 7.66 (1H, dd, J=5.0, 3.0Hz), 7.56 (1H, dd, J=5.0, 1.3Hz), 7.45-7.30 (1H, m), 7.11 (1H, s), 7.05 (1H, s), 4.39 (2H, s), 3.76 (3H. s), 2.23 (3H, s) MS(ESI, m/z) = 379 (M+H)+ 16-109 °x^P^〇H 1H-NMR (DMSO-d6)6 ppm:10.81 (1H, s), 7.85-7.75 (2H, m), 7.45 (1H, s), 7.35-7.25 (1H. m), 6.92 (1H, s), 4.17 (2H, s), 3.81 (3H, s), 3.40-3.25 (1H, m), 1.24 (6H, d, J=6.9Hz) MS(ESI, m/z) = 359 (M+H)+ 214
099124286 201107309 [表 136]
Ex. No. Strc Physical data 17 — 1 1H-NMR (CDCI3) δ ppm:8.00-7.90 (1H, m), 7.84 (1H, s)，7.70-7.55 (1H· m)，7.15-7.00 (2H， m), 6.92 (1H, d, J=7.1Hz), 4.32 (2H, s), 4.04 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.35-3.20 (1H, m). 1.27 (6H, d, J=7.0Hz) 17 — 2 1H-NMR (CDC13) δ ppm:8.00-7.90 (1H. m). 7.79 (1H, brs), 7.65-7.55 (1H, m)r 7.20-7.10 <1H, m), 7.09 (1H, s), 6.81 (1H, s), 4.35 (2H,s), 4.04 (3H, s), 3.84 (3H, s)t 3.30-3.15 (1H, m)f 2.23 (3HP s), 1.25 (6H, d, J=7.0Hz) 18 — 1 1H-NMR (DMSO-d6) 5 ppm：10.72 (1H, s), 7.90-7.75 (2H, m), 7.35-7.25 (1H, m), 7.22 (1H, d, J=12.2Hz), 6.91 (1H, d, J=7.4Hz), 4.15 (2Ht s), 3.80 (3H, s)f 1.23 (6H. d, J=7.0Hz) MS(ESI· m/z) = 343 (M+H〉+ 18 — 2 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm： 10.50 (1H, s)( 7.85-7T0 (2H, m)t 7.25-7.15 (1H, m), 7.12 (1H. s)( 6.76 (1H, s), 4.15 (2H, s), 3.75 (3H, s), 3.35-3.15 (1H, m), 2.13 (3HP s), 1.22 (6H, dt J=6.9Hz) MS(ESI, m/z) = 339 (M+H)+
•(試驗例1) ΕΡ!受體拮抗作用確認試驗 (1)小鼠£卩丨表現載體之調製 以 Rat Kidney BD Marathon-Ready cDNA(日本 Becton
Dickinson股份有限公司）為模版’使用序列編號1所示之正 引子及序列編號2所示之反引子，藉KOD-Plus-Ver2.0(東洋 紡績股份有限公司）進行第1次PCR。再以此放大產物為模 版，使用序列編號3所示之正引子及序列編號4所示之反引 215 099124286 201107309 子’同樣地再進行第2次PCR。將第2次PCR所得之放大 產物轉殖入載體（pcDNA3.1 D/V5-His-TOP〇(註冊商標）， Invitrogen股份有限公司）中。依常法，將轉殖入此放大產物 的載體導入至大腸讀（one shot TOP 10勝任細胞，invitrogen 股份有限公司）而予以質體轉殖。將此經質體轉殖的大腸菌 以LB洋菜培養基培養1日。培養後，選擇菌落，以含Mpg/mL 之安比西林(ampicillin)的LB液體培養基進行培養。培養 後’使用 QIAprep Spin Miniprep Kit(Qiagen 股份有限公司） 精製載體。將此載體之插入部位之鹼基序列（序列編號5)與 公知資料庫(NCBI)之登錄編號NM_013100所登錄之小鼠 EP】鹼基序列(Ptgerl)比較，結果除了 1驗基以外全部一致。 又’由此鹼基序列所轉譯之胺基酸序列，與NCBI登錄編號 NP—037232所登錄之小鼠EPl受體的胺基酸序列完全一 致。因此’確認到所選殖之基因序列為小鼠受體之鹼基 序列，所得之胺基酸序列為小鼠EP,受體。將插入了序列編 號5所示核酸的pCDNA3.1 D/V5-His-TOPO(註冊商標）作為 小鼠EP!表現載體。 (2)小鼠EP!受體表現細胞之調製 (2-l)COS-l細胞培養
COS-1細胞（大日本住友製藥）係使用添加了作為抗生素 物質之青黴素-鏈徽素溶液(Invitrogen股份有限公司，最終 濃度.苄基青黴素：l〇〇U/mL ;鏈黴素：100pg/L)、MEM 099124286 216 201107309 非必須胺基酸(Invitrogen股份有限公司，最終濃度：〇」mM) 及胎牛血清（三光純藥股份有限公司，最終濃度：1〇%)的 D-MEM液體培養基（含有高葡萄糖及L-麩醯胺酸， Invitrogen股份有限公司），於5%C〇2氣體條件之培養箱内 以37°C培養直到達簇生為止。 (2-2)COS-l細胞的繼代 將到達蔟生的細胞以0.05%胰蛋白酶/〇 53mM • EDTA · 4Na(Invitrogen股份有限公司）剝離，再懸濁於上述 液體培養基中。將再懸濁的細胞以上述液體培養基依分離率 由1:4成為1:8之方式予以稀釋，並培養。 (2_3)小鼠EPi表現載體導入用細胞的準備
將到達簇生的細胞以〇 〇5%胰蛋白酶/〇 53rnM EDTA · 4Na剝離’再懸濁於添加了 mem非必須胺基酸（最 終濃度：O.lmM)及胎牛血清（最終濃度：1〇%)的d-MEM液 #體培養基(含有高葡萄糖及L-麵醯胺酸，invitrogen股份有限 公司）中。將此再懸濁之細胞懸濁液於經聚D_離胺酸塗佈的 96孔Μ量多孔盤（BD BioCoat(註冊商標），曰本Becton Dickinson股份有限公司）之各孔中依細胞數5χ丨〇4個/孔、液 體培養基罝為100/xL進行調製、播種。播種後，將該細胞 於5%C〇2氣體條件之培養箱内以37。〇培養。在該小鼠ΕΡι 表現載體之導入用細胞黏著時(播種後約2小時後），依下示 順序進行小鼠EP〗表現载體的導入。 099124286 217 201107309 (2-4)小鼠EP,表現載體導入 為了導入小鼠ΕΡι表現載體，使用Lipofectamine 2000(Invitrogen股份有限公司）。將小鼠EP〗表現載體依成 為200ng/25gL/孔之方式以OPTI-MEM(註冊商標）1 Reduced-Serum Medium(Invitrogen 股份有限公司）稀釋。同 時，將 Lipofectamine 2000(Invitrogen 股份有限公司）依 0.5pL/25pL/孔之方式，以 OPTI-MEM(註冊商標）1 Reduced-Serum Medium(Invitrogeri 股份有限公司）稀釋，以 室溫培養5分鐘。5分鐘培養後，為了形成小鼠EP】表現載 體/Lipofectamine 2000之複合體，而混合稀釋之小鼠ΕΡι表 現載體與稀釋之Lipofectamine 2000，於室溫培養30分鐘。 30分知培養後，將小鼠EP!表現載體/Lip0fectamine 2000之 複合體依50μΙ7孔分注至上述小鼠ΕΡι表現載體導入用細胞 中。將为/主了》亥小鼠EP丨表現載體/Lip〇fectamine 2〇〇〇之複 合體的細胞於5%C〇2氣體條件之培養箱内以37。〇培養 小時。2(M、時培養後，將此細胞作為小鼠阳受體表現細 胞，使用於細胞内鈣濃度測定中。 (3)細胞内鈣濃度上升抑制作用之檢討 使用小鼠阳受體表現細胞，將各試驗化合物對前列腺素 E2誘發細胞内妈濃度上升的抑制效果，依以下所示方法a 或方法B進行檢討。 方法A : 099124286 218 201107309 將各試驗化合物之10mM二甲基亞砜溶液以試驗緩衝液 (20mM HEPES/Hank’s Balanced Salt Solution (HBSS)，ρΗ7·2) 稀釋。 將小鼠EP!受體表現細胞以試驗缓衝液洗淨。將螢光鈣指 示劑（Fluo-4 NW Calcium Assay Kit(Molecular Probes):由同 製品製程所調製，Invitrogen股份有限公司，含有2.5mM丙 磺舒(probenecid))100pL添加至各孔中，以37°C於培養箱内 φ 培養60分鐘。其後，吸引所有細胞上清液，以試驗緩衝液 洗淨。洗淨後，於各孔中添加含有2.5mM丙績舒之試驗缓 衝液lOOpL，並迅速地測定細胞内鈣濃度。 細胞内約濃度係使用FlexStation(註冊商標）(Molecular Devices公司製）以螢光信號進行測定。在開始讀到螢光信號 起20秒後，將由試驗缓衝液所稀釋之上述各試驗化合物 50pL(最終濃度：InM〜10μΜ)添加至各孔中，測定螢光信號 • 60秒。其後，於各孔中添加50pL前列腺素Ε2緩衝溶液(最 終濃度1〇ηΜ)，測定螢光信號60秒。 方法B : 將各試驗化合物之10mM二甲基亞礙溶液以試驗緩衝液 (20mM HEPES/Hank’s Balanced Salt Solution (HBSS)，pH7.2) 稀釋。 將小鼠EP!受體表現細胞以試驗緩衝液洗淨。將螢光鈣指 示劑（Calcium kit II，Flou4(同仁化學研究所股份有限公 099)24286 219 201107309 司）：由同製品製程所調製，Invitrogen股份有限公司，含有 2.5mM丙磺舒(probenecid^lOOyL添加至各孔中，以37。匸於 培養箱内培養60分鐘。其後，迅速地测定細胞内鈣濃度。 細胞内約漠度係使用FDSS(註冊商標）7〇〇〇(浜松
Photonics公司製）以螢光信號進行測定。在開始讀到螢光信 號起20秒後，將各試驗化合物5〇^L(最終濃度· ΐηΜ〜ι〇#Μ) 添加至各孔中，測定螢光信號60秒。其後，於各孔中添加 50/^L刖列腺素緩衝溶液（最終濃度ι〇ηΜ)，測定螢光信號鲁 60秒。 或方居 B中’將取代試驗化合物而添加試驗缓衝 液時之添加刖列腺素E2時所得的f光信號設為100%，將均 ''、、、式驗化合物及前列腺素&時所得的信號設為〇%，將 ^ —匕&物之崦度-反應曲線顯示50%抑制之濃度設為 IC50 值。作為 Ep, A L , 〃 A又體拮抗作用之值，將所得各試驗化合物 下表137〜138。又，作為比較例i ’使用非⑩ 獻°己載之化合物12g，進行同樣試驗。將其結果示 於表138。 099124286 220 201107309 [表 137]
Ex. No IC50 (nM) 方 法 Ex. No IC50 (nM) 方 法 4-1 10 Λ 11-34 36 B 4-2 32 A 11-37 50 B 4-12 40 A 16-2 23 B 4-17 15 A 16-6 44 B 4-27 28 A 16-8 32 B 4-34 44 A 16-9 41 B 4-35 18 A 16-11 27 B 11 — 1 11 A 16-12 23 B 11-3 42 A 16-13 36 B 11-5 14 B 16 — 16 25 B 11-10 15 B 16-18 30 B 11-11 32 B 16 — 21 24 11-13 31 B 16-23 34 B 11 — 15 48 B 16-24 22 B 11-17 50 B 16 — 28 30 B 11 — 20 26 A 16-29 27 B 11-21 23 A 16 — 38 36 B 11-24 41 B 16-44 11 B 221 099124286 201107309 [138]
如表137及表138所明示，本發明之化合物顯示強力的 EPi受體拮抗作用。 (試驗例2) 化合物對硫前列酮（sulprostone)誘發膀胱收縮的抑制效果 使用雌性SD小鼠。於胺基甲酸乙酯麻醉下（i.25g/kg，皮 下投予）插入氣管套管（Size8，HIBIKI)、投藥用大腿靜脈套 官(23G附針PE50)。由膀胱頂部插入膀胱套管(PE50)。將膀 099124286 222 201107309 胱套官連接至三转栓，-方連接錢力熱n，另-方連 接至表滿生理良鹽水的注射筒。將生理食鹽水依注入速度 3.6mL/小時注入至膀胱，以記錄計（RECTI-HORITZ-8K，日 本電氣股份有限公司）記錄注入時之膀胱收縮虔。在排尿時 之膀胱收縮壓呈穩定過1G分鐘後，皮下投予硫前列綱 (0.3mg/kg)。其後，在膀胱收縮壓呈一定的時點將被驗藥 (1.0mg/kg)進行靜脈内投予。將硫前列酮投予前1〇分鐘的平 籲均膀胱收縮壓作為基準值(〇%)。又，將被驗藥投予前1〇分 I里的平均膀胱收縮壓設為最高膀胱收縮壓（丨〇 〇 %)。測定被驗 藥投予後15分鐘及6 〇分鐘時之前後5分鐘的平均膀脱收縮 壓。將此測定值相對於最高膀胱收縮壓的比藉下式算出，作 為被驗藥彳又予後的平均膀脱收縮率：（被驗藥投予後之平均 膀胱收縮率(％)=(被驗藥投予後之平均膀胱收縮壓)/(最高膀 胱收縮壓）。再者，由下式算出最高膀胱收縮率（1〇〇0/〇)與被 •驗藥投予後之平均膀胱收縮率（°/❶)的差分，作為被驗藥的膀 胱收縮抑制率：（膀胱收縮抑制率）=1〇〇%_(被驗藥投予後之 平均膀胱收縮率（％))。將此結果示於表139。 099124286 223 201107309 [表 139] EX. No. 膀胱收縮抑制率（％) 15分鐘 60分鐘 4-1 90.1 94.2 4-2 78.3 80.4 11-1 86.1 76.8 11-5 79.7 81.9 11-20 81.4 82.9 由以上結果，即使在投予至生體内的情況，本發明化合物 亦顯示強力且持續的膀胱收縮抑制。 (產業上之可利用性） 本發明之化合物由於具有強力的EPi受體拮抗作用，因 此，可使用作為以因？〇£2刺激作用造成之EPi受體活性化 為起因的疾病或症狀的治療藥或預防藥。其中，可用於作為 下部尿路症狀(LUTS)、尤其是過動膀胱症候群(OABs)等的 治療藥或預防藥。 (序列表） <序列表1〉 序列編號1為用於放大序列編號5DNA的正引子(5’引子) 的序列。 <序列表2〉 序列編號2為用於放大序列編號5DNA的反引子(3’引子) 的序列。 <序列表3> 099124286 224 201107309 序列編號3為用於放大序列編號5DNA的正引子（5’引子) 的序列。 <序列表4> 序列編號4為用於放大序列編號5DNA的反引子（3’引子） 的序列。 <序列表5〉 序列編號5為使用序列編號1、序列編號2、序列編號3 φ 及序列編號4之引子而放大的用於表示小鼠EP!受體之 DNA序列。
099124286 225 201107309 序列表 JP-90422-TW. app
<110> Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. <120> Indole derivatives or pharmaceutically acceptable salts <130> JP-90422-TW <160> 5 <170> Patent In version 3.1 <210> 1 <211〉 18 <212> DNA 〈213〉 Artificial <220> <223> 5' primer <400〉 1 ttggGcactg atatgagG 18
<210> 2 <211〉 18 <212> DNA <213〉 Artificial <220> <223> Ύ primer <400> 2 gctttgggea cattcaca 18 <210〉3 <211〉 20 <212> DNA <213〉 Artificial <220> <223> 5' primer <400> 3 caccactgat atgagcccct 20
<210〉4 <211> 19 <212〉 DNA <213〉 Artificial <220〉 <223> 3' primer <400> 4 gcctagcttt gggcacatt 19 <210> 5 <211> 2414 <212> DNA <213> Rattus norveg i cus <400> 5 aacgccaata gggactttcc attgacgtca atgggtggag tatttacggt aaactgccca 60 1 201107309 JP-90422-TW. app
cttggcagta catcaagtgt atcatatgcc aagtacgccc cctattgacg tcaatgacgg 120 taaatggccc gcctggcatt atgcccagta catgacctta tgggactttc ctacttggca 180 gtacatctac gtattagtca tcgctattac catggtgatg cggttttggc agtacatcaa 240 tgggcgtgga tagcggtttg actcacgggg atttccaa^t ctccacccca ttgacgtcaa 300 tgggagtttg ttttggcacc aaaatcaacg ggactttcca aaatgtcgta acaactccgc 360 cccattgacg caaatgggcg gtaggcgtgt acggtgggag gtctatataa gcagagctct 420 ctggctaact agagaaccca ctgcttactg gcttatcgaa attaatacga ctcactatag 480 ggagacccaa gctggctagt taagcttggt accgagctcg gatccagtac ccttcaccac 540 tgatatgagc ccctacgggc ttaa'cctgag cctagtggat gaggcaacaa cgtgtgtaac 600 acccagggtc cccaataoat ctgtggtgct gccaacaggc ggtaacggca catcaccagc 660 gctgcctato ttctccatga cgctgggtgc tgtgtccaac gtgctggcgc tggcgctgct 720 ggcccaggtt gcaggcagac tgcggcgccg ccgctcgact gccaccttcc tgttgttcgt 780 cgccagcctg cttgccatcg acctagcagg ccatgtgatc ccgggcgcct tggtgcttcg 840 cctgtatact gcaggacgtg cgcccgctgg cggggcctgt catttcctgg gcggctgtat 900 ggtcttcttt ggcctgtgcc cacttttgct tggctgtggc atggccgtgg agcgctgcgt 960 gggtgtcacg cagccgctga tccacgcggc gcgcgtgtcc gtagcccgcg cacgcctggc 1020 actagccctg ctggccgcca tggctttggc agtggcgctg ctgccactag tgcacgtggg 1080 tcactacgag ctacagtacc ctggcacttg gtgtttcatt agccttgggd ctcctggagg 1140 ttggcgccag gcgttgcttg cgggcctctt cgccggcctt ggcctggctg cgctccttgc 1200 cgcactagtg tgtaatacgc tcagcggcct ggcgctcctt cgtgcccgct ^gaggcggcg 1260 tcgctctcga cgtttccgag agaacgcagg tcccgatgat cgccggcgct gggggtcccg 1320 tggactccgc ttggcctccg cctcgtctgc gtcatccatc acttcaacca cagctgccct 1380 ccgcagctct cggggaggcg gctccgcgcg cagggttcac gcacacgacg tggaaatggt 1440 gggccagctc gtgggcatca tggtggtttc gtgcatctgc tggagccccc tgctggtatt 1500 ggtggtgttg gccatcgggg gctggaacto taactccctg cagcggccgc tctttctggc 1560 tgtacgcctc gcgtcgtgga accagatcct ggacccatgg gtgtacatcc tgctgcgcca 1620 ggctatgctg cgccaacttc ttcgcctcct acccctgagg gttagtgcca agggtggtcc 1680 aacggagctg agcctaacca agagtgcctg ggaggccagt tcactgcgta gctcccggca 1740 cagtggcttc agccacttgt gaatgtgccc aaagctaggc aagggtcaag acaattctgo 1800 agatatccag cacagtggcg gccgctcgag tctagagggc ccgcggttcg aaggtaagcc 1860 tatccctaac cctctcctcg gtctcgattc tacgcgtacc ggtcatcatc accatcacca 1920 ttgagtttaa acccgctgat cagcctcgac tgtgccttct agttgccagc catctgttgt 1980 ttgcccctcc cccgtgcctt ccttgaccct ggaaggtgcc actcccactg tcctttccta 2040 ataaaatgag gaaattgcat cgcattgtct gagtaggtgt cattctattc tggggggtgg 2100 2 201107309 JP-90422-TVI. app ggtggggcag gacagcaagg gggaggattg ggaagacaat agcaggcatg ctggggatgc 2160 ggtgggctct atggcttctg aggcggaaag aaccagctgg ggctctaggg ggtatcccca 2220 cgcgccctgt agcggcgcat taagcgcggc gggtgtggtg gttacgcgca gcgtgaccgc 2280 tacacttgcc agcgccctag cgcccgctcc tttcgctttc ttcccttcct ttctcgccac 2340 gttcgccggc tttccccgtc aagctctaaa tcgggggctc cctttagggt tccgatttag 2400 tgctttacgg cacc 2414

Claims (1)

  1. 201107309 七、申請專利範圍： 1.一種化合物或其藥理學上容許之鹽，係以一般式⑴所 [化1]
    [式中’ A為選自以下&)〜h)所組成群的基： [化2]
    W及W2之一者為氮原子，另一者為=CH_或氮原子； w3為氧原子或硫原子； W為=CH-或氮原子； X為虱原子或鹵原子； Y為c!_6伸院基或鹵c〗6伸院基； R為氫原子或烷基； ^為氣原子、Cl·6烷基或C71Q芳烷基； R2為選自以下i)〜m)所組成群的基： 0分枝鏈之c3_6烷基； 099124286 201107309 j) c3_6環烧基； k) 非取代或環被從以下所組成群獨立選擇之卜5個基所 取代的苯基：i原子、Cl禮基、_ Ci a基、經基Ci 6烧 基、c】_6烷氧基及氰基； l) 非取代或環被独下所組鱗獨立之卜4個基所取 代的6員環之芳香族雜環基：鹵原子、Ci6院基、鹵心6炫 基、羥基C!—6烷基、C,—6烷氧基及氰基；及 • m)非取代或環被從以下所組成群獨立選擇之卜3個基所 取代的5員環之芳香族雜環基：㈣子、Ci•以基、函Ci 6 烷基、羥基Cy烷基、C]_6烷氧基及氰基； R3為鹵原子、C]-6烷基、齒CN6烷基、羥基Ci6烷基、 Ci·6烧氧基、-Cw烷氧基、C】·6烷基琉卜此辦丨)基、 烧基亞〜醯基、C10烧基續酿(suif〇nyi)基、c3 6環烧基、象 基、胺基或硝基； • R4為氫原子、自料、Cl 6縣或6烧氧基； R5為氣原子、鹵原子、c]6烷基或Cl6烷氧基]。 2·如申请專利範圍第1項之化合物或其藥理學上容#么 鹽’其中’ A為選自以下a)〜d)所組成群的基： [化3]
    099]24286 227 201107309 3.如申請專利範圍第2項之化合物或其藥理學上容許么 鹽’其中’ A為選自以下a)〜c)所組成群的基： [化4] a)"GT b)令X c) ☆ X W2 、及 U ， W1為氮原子； W2 為=CH-; X為氫原子。 4_如申請專利範圍第3項之化合物或其藥理學上容許么 鹽’其中，R2為選自以下a)〜c)所組成群的基： a) 分枝鏈之c3_6烷基； b) 求基；及 c) 5員環之芳香族雜環基或6員環之芳香族雜環基； R為鹵原子' C〗_6烷基、鹵C]·6烷基、CN6烷氧基、鹵 C〗·6烷氧基或氰基； R為氣原子； R5為氫原子。 5. 如申請專利範圍第4項之化合物或其藥理學上容許之 鹽’其中，R1為氫原子。 6. 如申請專利範圍第5項之化合物或其藥理學上容許么 鹽’其中’Y為亞曱基，RN為氳原子。 7·如申請專利範圍第6項之化合物或其藥理學上容許之 099124286 228 201107309 孤其中，R為笨基、5員環之芳香族雜環基或6員環之芳 香族雜環基。 8. 如申請專利範圍第7項之化合物或其藥理學上容許之 鹽’其中，R3為鹵原子或Cw烷氧基。 9. 如申請專利範圍第6項之化合物或其藥理學上容許之 鹽，其t，R2為異丙基、異丁基、第二丁基或第三丁基。 1 〇.如申凊專利範圍第9項之化合物或其藥理學上容許之 • 鹽’其巾，r3為鹵原子或Cw烷氧基。 11·如申請專利範圍第2項之化合物或其藥理學上容許之 鹽’其中’ A為以下式所示的基： [化5]
    12. 如申請專利範圍第11項之化合物或其藥理學上容許之 Φ 鹽，其中’ R]為氫原子。 13. 如申請專利範圍第3項之化合物或其藥理學上容許之 鹽’其t，R2為選自以下a)〜d)所組成群的基： [化6]
    W5為氮原子或_CR9e=; 099124286 229 201107309 R7a、R 7b
    R7d、R8a、R8b、 R6a、R6b、r6c、R6d、R6e R 、R 、R及r9c分別獨立為氫原子、鹵原子、Cm烧基、 鹵c!.6院基、經基Cl 6燒基、6烧氧基或氛基）。 14.如申請專利範圍第13項之化合物或其藥理學上容許之 鹽，其中，R1為氫原子。 15. —種醫藥組成物，其含有申請專利範圍第丨至14項中 任一項之化合物或其藥理學上容許之鹽，作為有效成分。 16. —種EP〗受體拮抗藥，其含有申請專利範圍第丨至14 項中任—項之化合物或錢理學上料之鹽，作為有效成 分。 17. —種下部尿路症狀之治療或預防藥，其含有申請專利 範圍第1至14項中任一項之化合物或其藥理學上容許之 鹽’作為有效成分。 099124286 230 201107309 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：無 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： * >'>
    五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： [化1]
    099124286 3
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