201106945 、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明涉及使用特立氟胺與干擾素p的組合以製備一 種治療多發性硬化症的藥物。 【先前技術】 多發性硬化症（MS)是一種以中樞神經系統的脫髓鞘 為特徵的削弱性、發炎性神經性疾病。此疾病主要影響年輕 的成年人，女性發病率較高。此疾病的症狀包括疲倦、麻木、 震顫、麻刺感、感覺遲純、視覺障礙、頭暈、認知障礙、泌 尿系統功能障礙、活動性下降’以及抑鬱症。此疾病的臨床 模式分為四種類型：復發-緩解型、次發_漸進型、首發-漸進 型以及漸進-復發型（S丄.Hauser and D.E. Goodkin，Multiple Sclerosis and Other Demyelinating Diseases in Harrison’s Principles oHnternal Medicine 14th Edition (哈裏遜内科學第 14版中的多發性硬化症和其他脫髓鞘疾病），ν〇ι. 2, Me Graw-Hill, 1998, pp. 2409-2419) ° MS的確切病因未知；但是，人們強烈懷疑，此疾病的 脫髓鞘特徵可能是由環境危害如病毒感染引發的自身免疫 反應的結果。具體地說，人們假設MS是由T細胞介導的自 身免疫炎症反應而引起的。自體免疫基礎病因說得到了如下 事實的有力支持：在MS患者的血清和腦脊液中發現了對髓 鞘鹼性蛋白（MBP)具有特異性的抗體，這些抗體和能與 MBP反應的T-細胞以及其他髓鞘蛋白脂質隨著疾病的活性 201106945 而增加。此外，據在細胞水平上的推測，τ細胞增殖和其他 細胞活動’如Β細胞和巨噬細胞的啟動以及伴隨血腦屏障破 壞的細胞因子分泌，可引起髓鞘和少突膠質細胞的破壞。 (R.A. Adams, M.V. Victor and A.H. Ropper eds, Principles of
Neurology (神經病學原理），Me Graw-Hill，New York，1997, pp.903-921 )。漸進型MS (首發和次發）可能是基於一種伴 隨脫髓鞘過程的神經退化過程。 (Z)-2-氰基-3·羥基丁-2-烯酸_(心三氟曱基苯基醯胺 (又稱為特立It胺，緒構式Ο在治療多發性硬化症方面的 使用已在美國專利6,794,41〇中彼露。儘管上述專利彼露， 特立氟胺有可能與另一種已知對治療多發性硬化症有效的 化合物結合以治療該疾病，但並未彼露任何具體的組合療法 以顯示其在治療多發性硬化症方面的功效和安全性。
【發明内容】 本發明涉及一種為需要治療的患者治療復發-緩解型多 發性硬化症的方法，包括給患者施用約7 mg或約14 mg特 立氟胺，以及療效量的干擾素β-la或lb。 4 201106945 下列術語應被理解為 如上文所用及貫穿本發明之說明， 具有以下含義，除非另行說明： 「經臨床證明有效」意為臨床試驗騎果具有統計學音 =即該臨床触的結果不大可能是“水平低於㈣5的& 會產生的® 「患者」意為哺乳動物，尤其是人類。 二療效量」意為能有效地產生料望治療效果的本發明 之化合物或組合物的劑量。 「干擾素（3七或lb的穩定劑量」是指，例如 次施用約30 meg β七’尤其是肌内給藥；或每週3次 約22 meg β-U，尤其是皮下給藥；或每週3次施用約料 β-la ’尤其是皮下給藥；或每隔—天施用〇 25 其是皮下給藥。 "" 「治療」無論是動詞敍名詞均意為暫時地或永久地減 輕症狀、消除症狀的起因’或預防或減慢所述疾病或障 症狀出現。 本發明的一個具體實施例是一種為需要治療的患者治 療復發-緩解型多發性硬化症的方法，包括給患者每天一: 施用約7 mg或約14 mg特立氟胺，以及穩定劑量的干擾素 β-la 或 lb。 、 本發明的另一個具體實施例是一種為需要治療的患者 治療復發-缓解型多發性硬化症的方法，包括給患者每天一 次同時施用約7 mg或約14 mg特立氟胺和穩定劑量的干擾 素 β-la 或 lb。 201106945 本發明的另一個具體實施例是關於一種經臨床證明有 效的為需要治療的患者治療復發-緩解型多發性硬化症的方 法，包括給患者每天一次施用約7 mg或約14 mg特立氟胺， 以及穩定劑量的干擾素β-1 a或1 b。 本發明的另一個具體實施例是關於一種為需要治療的 患者治療復發-緩解型多發性硬化症的方法，包括給患者每 天一次施用約7 mg特立氣胺，以及每週一次施用約30 meg 干擾素β-la。 本發明的另一個具體實施例是關於一種為需要治療的 患者治療復發-緩解型多發性硬化症的方法，包括給患者每 天一次施用約7 mg特立氟胺，以及每週三次施用約22 meg 干擾素β-la。 本發明的另一個具體實施例是關於一種為需要治療的 患者治療復發-緩解型多發性硬化症的方法，包括給患者每 天一次施用約7 mg特立敦胺，以及每週三次施用約44 meg 干擾素β-la。 本發明的另一個具體實施例是關於一種為需要治療的 患者治療復發-緩解型多發性硬化症的方法，包括給患者每 天一次施用約7 mg特立氟胺，以及每隔一天施用約0.25 mg 干擾素β-lb。 本發明的另一個具體實施例是關於一種為需要治療的 患者治療復發-緩解型多發性硬化症的方法，包括給患者每 天一次施用約14 mg特立氣胺，以及每週一次施用約30 meg 干擾素β-la。 6 201106945 本發明的另一個具體實施例是關於一種為需要治療的 患者治療復發-緩解型多發性硬化症的方法，包括給患者每 天一次施用約14 mg特立氟胺，以及每週三次施用約22 meg 干擾素β-la。 本發明的另一個具體實施例是關於一種為需要治療的 患者治療多發性硬化症的方法，包括給患者每天一次施用約 14 mg特立氟胺，以及每週三次施用約44 meg干擾素β-la。 本發明的另一個具體實施例是關於一種為需要治療的 患者治療復發-緩解型多發性硬化症的方法，包括給患者每 天一次施用約14 mg特立氟胺，以及每隔一天施用約0.25 mg 干擾素β-lb。 本發明的另一個具體實施例是關於一種治療復發·緩解 型多發性硬化症的方法，其中特立氟胺是以口服方式給藥。 本發明的另一個具體實施例是關於一種治療復發-緩解 型多發性硬化症的方法，其中干擾素β-la是經皮下或肌内 給藥。 本發明的另一個具體實施例是關於一種治療復發-缓解 型多發性硬化症的方法，其中干擾素β-lb是經皮下給藥。 本發明的另一個具體實施例是關於一種减少復發-緩解 型多發性硬化症患者體内Tl-Gd損傷數目的方法，包括給患 者施用約7 mg或約14 mg特立氟胺，以及療效量的干擾素 β-la 或 lb 。 本發明的另一個具體實施例是關於一種减少復發-緩解 型多發性硬化症患者體内Tl-Gd損傷數目的方法，包括給患 201106945 者每天一次施用約7 mg或約14 mg特立氟胺，以及穩定劑 量的干擾素β-la或lb。 本發明的另一個具體實施例是關於一種經臨床證明有 效的减少復發-緩解型多發性硬化症患者體内Tl-Gd損傷數 目的方法，包括給患者每天一次施用約7 mg或約14 mg特 立氟胺，以及穩定劑量的干擾素β-1 a或1 b。 本發明的另一個具體實施例是關於一種經臨床證明有 效的减少復發-緩解型多發性硬化症患者體内Tl-Gd病灶數 目的方法，包括給患者每天一次施用約7 mg或約14 mg特 立氟胺以及穩定劑量的干擾素β-1 a或1 b。 本發明的另一個具體實施例是關於一種减少復發-緩解 型多發性硬化症患者體内Tl-Gd病灶數目的方法，包括給患 者每天一次施用約7 mg或14 mg特立氟胺，以及穩定劑量 的干擾素β-1 a或1 b，其中，與以穩定劑量的干擾素β-1 a或 lb單獨治療的患者相比，該方法可更多地减少患者體内的 Tl-Gd病灶數目。 本發明的另一個具體實施例是關於一種經臨床證明有 效的减少復發-緩解型多發性硬化症患者體内Tl-Gd病灶數 目的方法，包括給患者每天一次施用約7 mg或約14 mg特 立氟胺，以及穩定劑量的干擾素β-1 a或1 b，其中，與以穩 定劑量的干擾素β-la或lb單獨治療的患者相比，以該方法 治療的患者體内的Tl-Gd病灶數目减少較多。 本發明的另一個具體實施例是關於一種减少復發-緩解 型多發性硬化症患者體内Tl-Gd病灶數目的方法，包括給患 8 201106945 者每天一次施用約7 mg特立氟胺，以及穩定劑量的干擾素 β-1 a或1 b，其中，與以穩定劑量干擾素β-1 a或1 b單獨治療 的患者體内病灶數目相比，患者體内的Tl-Gd病灶數目减少 了約 82.6%至 84.6%。 本發明的另一個具體實施例是關於一種减少復發-緩解 型多發性硬化症患者體内Tl-Gd病灶數目的方法，包括給患 者每天一次施用約14 mg特立氟胺，以及穩定劑量的干擾素 β-la或lb，其中，與以穩定劑量干擾素β-la或lb單獨治療 的患者體内病灶數目相比，患者體内的Tl-Gd病灶數目减少 了約 82.8%至 84.4%。 本發明的另一個具體實施例是關於一種縮小復發-緩解 型多發性硬化症患者體内Tl-Gd病灶體積的方法，包括給患 者施用約7 mg或約14 mg特立氟胺，以及療效量的干擾素 β-la 或 lb。 本發明的另一個具體實施例是關於一種縮小復發-緩解 型多發性硬化症患者體内Tl-Gd病灶體積的方法，包括給患 者每天一次施用約7 mg或約14 mg特立氟胺，以及穩定劑 量的干擾素β-1 a或1 b。 本發明的另一個具體實施例是關於一種經臨床證明有 效的縮小復發-緩解型多發性硬化症患者體内Tl-Gd病灶體 積的方法，包括給患者每天一次施用約7 mg或約14 mg特 立氟胺，以及穩定劑量的干擾素β-1 a或1 b。 本發明的另一個具體實施例是關於一種經臨床證明有 效的縮小復發-緩解型多發性硬化症患者體内Tl-Gd病灶體 201106945 積的方法，包括給患者每天一次同時施用約7 mg或約14 mg 特立氟胺和穩定劑量的干擾素β-la或lb。 本發明的另一個具體實施例是關於一種縮小復發-缓解 型多發性硬化症患者體内Tl-Gd病灶體積的方法，包括給患 者每天一次施用約7 mg或14 mg特立氟胺，以及穩定劑量 的干擾素β-la或lb，其中，與以穩定劑量的干擾素β-la或 lb單獨治療的患者相比，以該方法治療的患者體内的Tl-Gd 病灶體積縮小較多。 本發明的另一個具體實施例是關於一種經臨床證明有 效的縮小復發-緩解型多發性硬化症患者體内Tl-Gd病灶體 積的方法，包括給患者每天一次施用約14 mg特立氟胺，以 及穩定劑量的干擾素β-la或lb，其中，與以穩定劑量的干 擾素β-la或lb單獨治療的患者相比，該方法可更多地縮小 患者體内的Tl-Gd病灶體積。 本發明的另一個具體實施例是關於一種縮小復發-緩解 型多發性硬化症患者體内Tl-Gd病灶體積的方法，包括給患 者每天一次施用約14 mg特立氟胺，以及穩定劑量的干擾素 β-1 a或1 b，其中，與以穩定劑量干擾素β-1 a或1 b單獨治療 的患者體内病灶的體積相比，以該方法治療的患者體内的 Tl-Gd病灶體積縮小了約64.7%至70.6% 〇 本發明的另一個具體實施例是關於一種為需要治療的 患者治療復發-緩解型多發性硬化症的方法，包括給患者每 天一次施用約7 mg特立氟胺和穩定劑量的干擾素β-la或 lb，其中約69.4%的患者在經過約24週的治療之後Tl-Gd 201106945 本發明的另一個具體實施例是關於一種為需要治療的 串者治^復發-缓解塑多發性硬化症的方法，包括給患者每 天一次施用約7 mg特立氟胺和穩定劑量的干擾素β-la或 lb，其中約69.4%的患者在經過約48週的治療之後Tl-Gd 病消° 本發明的另一個具體實施例是關於一種為需要治療的 串、者治療復發-缓解塑多發性硬化症的方法，包括給患者每 天一次施用約14 mg特立氟胺和穩定劑量的干擾素β-ia或 lb，其中约81.6%的患者在經過約24週的治療之後T1_Gd 病灶消失。 本發明的另一個具體實施例是關於一種為需要治療的 患者治療復發缓解型多發性硬化症的方法，包括給患者每 天一次施用約14 mg特立氟胺和穩定劑量的干擾素β-la或 lb，其中約76.3%的患者在經過約48週的治療之後Ή-Gd 病灶消失° 本發明的另一個具體實施例是關於使用約7 mg或約14 mg特i象胺以製備一種治療復發-緩解型多發性硬化症的 藥物，其中所述藥物是與療效量的干擾素β-la或lb結合給 患者施用。 本發明的另一個具體實施例是關於使用約7 mg或約14 m g特立氟胺以製備一種治療復發-緩解型多發性硬化症的 藥物，其中所述藥物是與穩定劑量的干擾素|3-la或lb結合 給患者施用，每天一次。 11 201106945 本發明的另一個具體實施例是關於使用約7 mg或約14 m g特立氟胺以製備一種經臨床證明有效的治療復發-緩解 型多發性硬化症的藥物，其中所述藥物是與穩定劑量的干擾 素β-la或lb結合給患者施用，每天一次。 本發明的另一個具體實施例是關於使用約7 mg或約14 m g特立氟胺以製備一種經臨床證明有效的治療復發-緩解 型多發性硬化症的藥物，其中所述藥物是給同時使用穩定劑 量干擾素β-la或lb的患者施用，每天一次。 本發明的另一個具體實施例是關於使用約7 mg或約14 mg特立氟胺以製備一種减少復發-緩解型多發性硬化症患 者體内Tl-Gd病灶數目的藥物，其中所述藥物是與療效量的 干擾素β-la或lb結合給患者施用，每天一次。 本發明的另一個具體實施例是關於使用約7 mg或約14 mg特立氟胺以製備一種减少復發-緩解型多發性硬化症患 者體内Tl-Gd病灶數目的藥物，其中所述藥物是與穩定劑量 的干擾素β-la或lb結合給患者施用，每天一次。 本發明的另一個具體實施例是關於使用約7 mg或約14 mg特立氟胺以製備一種經臨床證明有效的减少復發-緩解 型多發性硬化症患者體内Tl-Gd病灶數目的藥物，其中所述 藥物是與穩定劑量的干擾素β-1 a或1 b結合給患者施用，每 天一次。 本發明的另一個具體實施例是關於使用約7 mg或約14 mg特立氟胺以製備一種减少復發-緩解型多發性硬化症患 者體内Tl-Gd病灶數目的藥物，其中所述藥物是給同時使用 12 201106945 穩定劑量干擾素β-1 a或1 b的患者施用，每天一次。 本發明的另一個具體實施例是關於使用約7 mg或約14 mg特立氟胺以製備一種减少復發-緩解型多發性硬化症患 者體内Tl-Gd病灶數目的藥物，其中所述藥物是與穩定劑量 的干擾素β-la或lb結合給患者施用，每天一次，使得與以 穩定劑量的干擾素β-1 a或1 b單獨治療的患者相比，可更多 地减少患者體内的Tl-Gd病灶數目。 本發明的另一個具體實施例是關於使用約7 mg或約14 mg特立氟胺以製備一種經臨床證明有效的减少復發-緩解 型多發性硬化症患者體内Tl-Gd病灶數目的藥物，其中所述 藥物是與穩定劑量的干擾素β-1 a或1 b結合給患者施用，每 天一次，使得與以穩定劑量的干擾素β-1 a或1 b單獨治療的 患者相比，可更多地减少患者體内的Tl-Gd病灶數目。 本發明的另一個具體實施例是關於使用約7 mg或約14 mg特立氟胺以製備一種减少復發-緩解型多發性硬化症患 者體内T1 -Gd病灶數目的藥物，其中所述藥物是與穩定劑量 的干擾素β-la或lb結合給患者施用，每天一次，使得與以 穩定劑量干擾素β-la或lb單獨治療的患者體内的病灶數目 相比，患者體内的Tl-Gd病灶數目减少了約56%至約 84.6%。 本發明的另一個具體實施例是關於使用約14 mg特立 氟胺以製備一種减少復發-緩解型多發性硬化症患者體内 Tl-Gd病灶數目的藥物，其中所述藥物是與穩定劑量的干擾 素β-1 a或1 b結合給患者施用，每天一次，使得與以穩定劑 13 201106945 量干擾素β-la或lb單獨治療的患者體内的病灶數目相比， 患者體内的Tl-Gd病灶數目减少了約81%至約82.8%。 本發明的另一個具體實施例是關於使用約7 mg或約14 mg特立氟胺以製備一種縮小復發-緩解型多發性硬化症患 者體内Tl-Gd病灶體積的藥物，其中所述藥物是與療效量的 干擾素β-la或lb結合給患者施用，每天一次。 本發明的另一個具體實施例是關於使用約7 mg或約14 m g特立氟胺以製備一種縮小復發-緩解型多發性硬化症患 者體内Tl-Gd病灶體積的藥物，其中所述藥物是與穩定劑量 的干擾素β-1 a或1 b結合給患者施用，每天一次。 本發明的另一個具體實施例是關於使用約7 mg或約14 mg特立氟胺以製備一種經臨床證明有效的縮小復發-緩解 型多發性硬化症患者體内Tl-Gd病灶體積的藥物，其中所述 藥物是與穩定劑量的干擾素β-1 a或1 b結合給患者施用，每 天一次。 本發明的另一個具體實施例是關於使用約7 mg或約14 m g特立氟胺以製備一種縮小復發-緩解型多發性硬化症患 者體内Tl-Gd病灶體積的藥物，其中所述藥物是給同時使用 穩定劑量干擾素β-1 a或lb的患者施用，每天一次。 本發明的另一個具體實施例是關於使用約7 mg或約14 m g特立氟胺以製備一種縮小復發-緩解型多發性硬化症患 者體内Tl-Gd病灶體積的藥物，其中所述藥物是與穩定劑量 的干擾素β -1 a或1 b結合給患者施用，每天一次’使得與以 穩定劑量的干擾素β-1 a或1 b單獨治療的患者相比，可更多 14 201106945 地縮小患者體内的Τ1 -Gd病灶體積。 本發明的另一個具體實施例是關於使用約7 mg或約14 m g特立氟胺以製備一種經臨床證明有效的縮小復發-緩解 型多發性硬化症患者體内Tl-Gd病灶體積的藥物，其中所述 藥物是與穩定劑量的干擾素β-la或lb結合給患者施用，每 天一次，使得與以穩定劑量的干擾素β-la或lb單獨治療的 患者相比，可更多地縮小患者體内的Tl-Gd病灶體積。 本發明的另一個具體實施例是關於使用約7 mg特立氟 胺以製備一種縮小復發-缓解型多發性硬化症患者體内 Tl-Gd病灶體積的藥物，其中所述藥物是與穩定劑量的干擾 素β-la或lb結合給患者施用，每天一次，使得與以穩定劑 量干擾素β-la或lb單獨治療的患者體内的病灶體積相比， 患者體内的Tl-Gd病灶體積縮小了約46%。 本發明的另一個具體實施例是關於使用約14 mg特立 氟胺以製備一種减少復發-緩解型多發性硬化症患者體内 Τ1 -Gd病灶數目的藥物，其中所述藥物是與穩定劑量的干擾 素β-la或lb結合給患者施用，每天一次，使得與以穩定劑 量干擾素β-1 a或1 b單獨治療的患者體内的病灶數目相比， 患者體内的Tl-Gd病灶數目减少了約66%。 本發明的另一個具體實施例是關於使用約7 mg特立氟 胺以製備一種治療復發-緩解型多發性硬化症的藥物，其中 所述藥物是與穩定劑量的干擾素β-la或lb結合給患者施 用，每天一次，使得約70%的患者在經過約24週的治療之 後Tl-Gd病灶消失。 15 201106945 本發明的另一個具體實施例是關於使用約7 mg特立氟 胺以製備一種治療復發-缓解型多發性硬化症的藥物，其中 所述藥物是與穩定劑量的干擾素β-la或lb結合給患者施 用，每天一次，使得約69%的患者在經過約48週的治療之 後Tl-Gd病灶消失。 本發明的另一個具體實施例是關於使用約14 mg特立 氟胺以製備一種治療復發-緩解型多發性硬化症的藥物，其 中所述藥物是與穩定劑量的干擾素β-la或lb結合給患者施 用，每天一次，使得約70%的患者在經過約24週的治療之 後Tl-Gd病灶消失。 本發明的另一個具體實施例是關於使用約14 mg特立 氟胺以製備一種治療復發-緩解型多發性硬化症的藥物，其 中所述藥物是與穩定劑量的干擾素β-la或lb結合給患者施 用，每天一次，使得約76%的患者在經過約48週的治療之 後Tl-Gd病灶消失。 現經臨床證實，就MRI活性而言，與單獨使用干擾素 相比，在穩定劑量的干擾素中加入特立氟胺改善了對疾病的 控制，但卻不會增加對安全性和财受性的擔憂。 【實施方式】 通過參考以下作為本發明示範性例子的非限制性實 例，對本發明將會有更好的理解。然而，不應以任何方式將 它們解釋為是對本發明廣闊範圍的限制。 實例1 16 201106945 在同時服用穩定劑量干擾素β的復發_缓解型多發性硬 化症患者中，進行了一項安慰劑對照、雙盲、隨機、3組平 行分層研究。干擾素β的劑量水平規定如下： • 低劑量：每週一次肌内注射AVONEX® (干擾素p_la) 30 meg ’或每週三次皮下注射REmF@ (干擾素卜 22 meg 〇 •高劑量：每週三次皮下注射REBIF® 44mcg，或每隔一 天皮下注射BETASERON® (干擾素p-lb) 〇 25叫。 每治療組分別治療約40名患者（安慰劑組：41， =:37，以及14 mg組：38)。每組有三分之一患者用低^ 量干擾素β -1 a治療。3個治療組的統計和疾病基線特徵基本 相當。研究群體的平均年齡為4(U歲。大多數患者為^性 (69.8%)並患有復發-緩解型MS ( 87 9%)，自大約8年前 以來被診斷為MS，大約40%的患者在過去一年内病情未復 發。治療組之間的「基線擴展殘疾狀況評分」（EDSS)是相 似的（約2.5)。 方法： 根據「治療期間突發不良事件」（TEAE)、體檢和實驗 至數據（如每2-8週一次的肝功能檢查）、ECG心電圖和腹 部超音波圖（24週），評估了安全性。每8週記錄一次腦部 MRI (核磁共振成像）活性，包括T1-釓（τΐ-Gd)中樞系 統讀數。記錄病情復發情況並在第24週進行EDSS評分。 結果： 安全性：每組約有90%的患者完成了 24週的治療期。 17 201106945 每組都有一名患者因TEAE (治療期間突發不良事件）而過 早地終止治療。在給藥14 mg (28.9%)的組中，由於升高 的ALT/SGPT(榖丙轉氨酶/血清谷氨酸丙酮酸轉氨酶）而發 生TEAE事件的患者比例，比使用7 mg ( 13.5%)或使用安 慰劑（12.2%)的組為高。其中，ALT/SGPT高於3xULN (即 高於中央實驗室正常範圍上限3倍）的患者比例較低（安慰 劑組4.9% ; 7 mg組0% ; 14 mg組5.3% )，安慰劑組和14 mg 組各有一名患者終止治療。沒有伴隨的膽紅素增加的病例。 特立氟胺組中發生可能與免疫抑制（包括白血球數、感染和 侵染）相關的TEAE事件的患者比例略高（安慰劑組：32%， 7 mg組：49%，14 mg組：50%)。在這些事件中，14 mg組 (23.7%)的上呼吸道感染（鼻咽炎、鼻竇炎）似乎比安慰 劑組（14.6%)和7 mg組（10.8%)發生得更為頻繁。但這 些事件都沒有導致終止治療。 功效：如表1、表2和表3所示，此24週研究的調整 後結果顯示，除服用穩定劑量干擾素β外還服用7 mg或14 mg特立氟胺的患者，其相對風險顯著降低，在腦部核磁共 振圖像上，釓增強T1 (Tl-Gd)病灶的數目减少，與加入干 擾素β的安慰劑試驗組相比，分別减少82.6% (Ρ=0·0009) 和84.4% (Ρ <0.0001 )。相對於安慰劑組，在兩個特立氟胺 組中還都呈現一種Tl-Gd病灶體積相對縮小依賴於劑量的 趨勢，分別為 67.6% ( 7 mg 組 ’ p=0.1931 )和 64.7% ( 14 mg 組，p=0.0072 )。兩個特立氟胺組中無T1 -Gd病灶的患者比 例均較高（安慰劑組：57.9%，7 mg組：69.4%，14 mg組： 18 201106945 81.6%)。在此24週期間，報告了幾起病情復發病例（安慰 劑組5起，7 mg組5起以及14 mg組2起）。 結論：根據T1-釓MRI活性評估，與單獨使用干擾素β 相比，在穩定劑量的干擾素β中加入特立氟胺顯著地改善了 對疾病的控制，在24週治療期間的安全性和财受性也是可 接受的。 表1 -按每次MRI掃描計，Gd增強Τ1-病灶的總數-意向 治療（ITT)群體 特立氟胺 安慰劑+干擾 素P (N=41) 7 mg 特立氟胺+干 擾素P (N=37) 14 mg 特立說胺+干 擾素P (N=38) 基線 Gd增強T1病灶>=1的患者 是 9 (22.5%) 8 (21.6%) 8 (21.1%) 否 31 (77.5%) 29 (78.4%) 30 (78.9%) 有Gd增強T1病灶的患者 N (人數） 40 37 38 平均值（標準偏差） 0.725 (1.679) 0.838 (2.892) 0.579 (1.734) 中位數 0.000 0.000 0.000 最低：最1¾ 0.00 : 7.00 0.00 : 17.00 0.00 : 10.00 基線後 Gd增強T1病灶>=1的患者 是 16 (42.1%) 11 (30.6%) 7 (18.4%) 否 22 (57.9%) 25 (69.4%) 31 (81.6%) P-值a 0.3416 0.0445 19 201106945
20 201106945 特立氟胺 安慰劑+干擾 素P (N=41) 7 mg 特立氟胺+干 擾素P (N=37) 14 mg 特立氟胺+干 擾素β (Ν=38) 患者Gd增強T1病灶數/每次 掃描d N (人數） 38 36 38 平均值（標準偏差） 0.776 (1.430) 0.417 (1.238) 0.132 (0.376) 中位數 0.000 0.000 0.000 最低：最高 0.00 : 5.67 0.00 : 5.67 0.00 : 2.00 根據Fisher精確檢驗。 ϋ研究期間出現的Gd增強T1病灶總數除以研究期間掃描 總次數。 e以Gd增強T1病灶總數為應答變量、基線Gd增強T1病 灶數、治療、干擾素β劑量層次和地理區域為協變量，以 及對數變換掃描次數為位移變量的Poisson模型。 d每位患者的Gd增強T1病灶數目除以該患者的掃描次數。 表2 -按每次MRI掃描計，Gd增強T1-病灶的總體積（ml) -意向治療（ITT)群體 特立氟胺 安慰劑+干擾 素β (Ν=41) 7 mg 特立氟胺+ 干擾素β (Ν=37) 14 mg 特立氟胺+ 干擾素P (N=38) 基線 Ν (人數） 40 37 38 平均值（標準偏差） 0.078 (0.201) 0.107 (0.344) 0.047 (0.120) 中位數 0.000 0.000 0.000 最低：最向 0.00 : 0.94 0.00 : 1.67 0.00 : 0.54 21 201106945 特立氟胺 安慰劑+干擾 素P (N=41) 7 mg 特立氟胺+ 干擾素P (N=37) 14 mg 特立氟胺+ 干擾素P (N=38) 基線後 Gd增強T1病灶數/每次掃 描a 0.068 0.022 0.024 患者的Gd增強T1病灶數/ 每次掃描b N (人數） 38 36 38 平均值（標準偏差） 0.069 (0.154) 0.037 (0.149) 0.022 (0.087) 中位數 0.000 0.000 0.000 最低：最向 0.00 : 0.67 0.00 : 0.87 0.00 : 0.50 P-值c 0.1931 0.0072 a研究期間出現的Gd增強T1病灶總體積除以研究期間掃 描總次數。 b每位患者的Gd增強T1病灶體積除以該患者的掃描次數。 e對於干擾素β劑量層次、地理區域以及根據等級劃分的 Gd增強Τ1病灶的基線體積進行調整後的協變量分析 (ANCOVA)等級。 表3-MS復發分析-意向治療（ITT)群體 特立氟胺 安慰劑+干擾 素P (N=41) 7 mg 特立氟胺+干 擾素P (N=37) 14 mg 特立氟胺+干 擾素P (N=38) 復發次數>=〗的患者人數 是 5 (12.2%) 5 (13.5%) 2 (5.3%) 否 36 (87.8%) 32 (86.5%) 36 (94.7%) 22 201106945 特立氟胺 -- 安慰劑+干擾 素β (Ν=41) 7 mg 特立氟胺+干 擾素β (Ν=37) 14 mg 特立氟胺+干 擾素p (N=38) 復發次數 0 36 (87.8%) 32 (86.5%) 36 (94.7%) 1 5 (12.2%) 5 (13.5%) 2 (5.3%) 2 0 r〇~ 0 3 0 0 0 >=4 0 0 0 復發總次數 5 5 2 隨訪的患者-年數 17.9 16.4 17.3 未調整的年復發率a 0.279 0.305 0.116 調整後的年復發率b 估計值（95%信賴區間） 0.260 (0.108, 0.625) 0.280 (0.101, 0.774) 0.109 (0.031, 0.388) 相對風險（95%信賴區間） 1.079 (0.342, 3.403) 0.420 (0.085, 2.063) P-值 0.8968 0.2852 患者年復發率e N (人數） 41 37 38 平均值（標準偏差） 0.259 (0.703) 0.360 (0.992) 0.112 (0.482) 中位數 0.000 0.000 0.000 最低：最高 0.00 : 2.19 0.00 : 4.62 0.00 : 2.16 23 201106945 a研究期間發生的經證實的復發總數除以研究中隨訪的串 者-年總數。 ~ b以隨機日期和最終給藥日期之間經證實的復發事件紳數 為應答變量、治療、干擾素β劑量層次和地理區域為協 變量，以及對數變換的標準化研究持續時間為位移變量 的Poisson模型。 c每位患者的經證實的復發次數除以研究中該患者的隨 年數。 思1 實例2 设s十/方法：在實例1中前6個月接受隨機治療的ία 名患者中’有8 6名（安慰劑組：41 ; 7 mg組：3 7 . 14 組：38)完成了此6個月的治療期並同意再繼續用藥6個月^ (安慰劑組：31 ’ 7 mg組：28，14 mg組：27 )。根據治療 期間突發不良事件（TEAE)、體檢（每6週—次）、實:室 數據（每6週一次）、ECG(在研究結束時）、胰臟超音波 研究結束時）以及腦部MRI(在研究結束時）評估了安全性。 記錄病情復發情況並每隔6週進行一次EDSS評分。年復發 率（ARR )是根據P〇isson模型估計的，並按照干擾素（ιρΝΧ) 的劑量層次和地理區域調整。以下報告了整個48雔亡二 療期的結果。 結果：各組的基線特徵相似：平均年齡4〇歲，7〇%為 女性，平均EDSS評分為2.5。40%患者在前—年無病情復 發’ 33%患者使用低劑量干擾素β。 ’ 安全性：有8起ΤΕΑΕ事件導致治療中斷（安慰劑組： 24 201106945 2 ; 7 mg組：3 ; 14 mg組：3)。肝病的TEAE事件主要是無 症狀性肝酶的增加。有6名患者的ALT上升至3倍ULN以 上（安慰劑組：2 ; 7 mg組：1 ; 14 mg組：3)但沒有伴隨 的膽紅素增加現象。總的說來，最常報告的治療突發不良事 件是上呼吸道感染（安慰劑組：Π.1% ; 7 mg組：16.2% ; 14 mg組：23.7%)，主要是鼻咽炎和鼻竇炎，所有類型的頭 疼（安慰劑組：7.3% ; 7 mg 組：5.4% ; 14 mg 組：18.4%)， 所有胃腸道疾病（安慰劑組：24.4% ; 7 mg組：18.9% ; 14 mg 組：31.6%)。特立氟胺組和安慰劑治療組的白血球數下降是 相當的（安慰劑組：3 ; 7 mg組：3 ; 14 mg組：4)且沒有 患者因中性粒細胞減少症而終止治療。 功效如表4、表5和表6所示，此48週研究的調整後 結果顯示，除服用穩定劑量干擾素β外還服用7 mg或14 mg 特立氟胺的患者，其相對風險顯著降低，在腦部核磁共振圖 像上，Tl-Gd病灶的數目减少，與加入干擾素β的安慰劑試 驗相比，當將7 mg或14 mg特立氟胺加入干擾素β時，分 別减少 84.6% (Ρ=0.0005)和 82.8% (Ρ <0.0001 )。相對於安 慰劑組，在兩個特立氟胺組中都呈現一種劑量依存性Tl-Gd 病灶體積的相對縮小趨勢，分別為7 2.1 %( 7 m g組，ρ=0.110 4 ) 和70.6% ( 14 mg組，p=0.0154)。還存在著一種劑量依存性 的年復發率下降趨勢，相對於干擾素β組，7 mg和14 mg 特立氟胺組的下降分別為32.6% ( ρ=0·43 )和57.9% (ρ=0.11)。兩個特立氟胺組中無Tl-Gd病灶的患者比例均. 較高（安慰劑組：55.3%; 7 mg 組：69.4%; 14 mg 組：76.3% )。 25 201106945 結論：在這項為期一年的研究中，就MRI活性而言， 與單獨使用干擾素β相比，在穩定劑量的干擾素β中加入特 立氟胺顯著地改善了對疾病的控制，且臨床復發事件趨向於 類似的減少-所有試驗藥物的安全性和财受性均良好。 表4 -按每次MRI掃描計，Gd增強Τ1-病灶的總數· ITT 群體 特立氟胺 安慰劑+干擾 素β (Ν=41) 7 mg 特立氟胺+干 擾素P (N=37) 14 mg 特立氟胺+干 擾素P (N=38) 基線 Gd增強T1病灶>=1的患 者 是 9 (22.5%) 8 (21.6%) 8 (21.1%) 否 31 (77.5%) 29 (78.4%) 30 (78.9%) 有Gd增強T1病灶的患者 N 40 37 38 平均值（標準偏差） 0.725 (1.679) 0.838 (2.892) 0.579 (1.734) 中位數 0.000 0.000 0.000 最低：最兩 0.00 : 7.00 0.00 : 17.00 0.00 : 10.00 基線後 Gd增強T1病灶>二1的患 者 是 17 (44.7%) 11 (30.6%) 9 (23.7%) 否 21 (55.3%) 25 (69.4%) 29 (76.3%) P-值a 0.2381 0.0896 26 201106945 特立氟胺 安慰劑+干擾 素Ρ (Ν=41) 7 mg 特立氟胺+干 擾素β (Ν=37) 14 mg 特立氟胺+干 擾素β (Ν=38) 有Gd增強T1病灶的患者 人數 0 21 (55.3%) 25 (69.4%) 29 (76.3%) 1 4 (10.5%) 8 (22.2%) 6 (15.8%) 2 2 (5.3%) 0 1 (2.6%) 3 2 (5.3%) 0 1 (2.6%) >=4 9 (23.7%) 3 (8.3%) 1 (2.6%) Gd增強T1病灶的總數 101 35 17 掃描總次數 144 123 132 未調整的Gd增強T1病灶 數/每次掃描b 0.701 0.285 0.129 調整後的Gd增強T1病灶 數/每次掃描c 估計值（95%信賴區間） 0.521 (0.318, 0.854) 0-080 (0.032, 0.204) 0-090 (0.052, 0.154) 相對風險（95%信賴區間） 0.154 (0.053, 0.445) 0.172 (0.092, 0.323) P-值 0.0005 <.0001 患者Gd增強Γ1病灶數/每 次掃描d N 38 36 _ _ 38 平均值（標準偏差） 0.729 (1.305) 0.372 (1.106) 0 138 (0.369) 中位數 0.000 0.000 0.000 最低：最高 0.00 : 4.60 0.00 : 5.00 〇.〇〇 : 2.00 a ijv * . · 根據Fisher精確檢驗。 研究期間出現的Gd增強T1病灶總數除以研究期間掃描 總次數。 27 201106945 e以Gd增強T1病灶總數為應答變量、基線Gd增強T1病 灶數、治療、干擾素β劑量層次和地理區域為協變量， 以及對數變換掃描次數為位移變量的Poisson模型。 d每位患者的Gd增強T1病灶數目除以該患者的掃描次數。 表5 -按每次MRI掃描計，Gd增強T1-病灶的總體積（ml) -意向治療（ITT)群體 特立氟胺 安慰劑+干擾 素P (N=41) 7 mg 特立氟胺+ 干擾素P (N=37) 14 mg 特立氟胺+ 干擾素P (N=38) 基線 N 40 37 38 平均值（標準偏差） 0.078 (0.201) 0.107 (0.344) 0.047 (0.120) 中位數 0.000 0.000 0.000 最低：最尚 0.00 : 0.94 0.00 : 1.67 0.00 : 0.54 基線後 Gd增強T1病灶數/每次掃 描a 0.068 0.019 0.02 患者的Gd增強T1病灶數/ 每次掃描b N 38 36 38 平均值（標準偏差） 0.067 (0.164) 0.036 (0.148) 0.023 (0.087) 中位數 0.000 0.000 0.000 最低：最1¾ 0.00 : 0.88 0.00 : 0.87 0.00 : 0.50 28 201106945 特立氟胺~~ -- 值έ 安慰劑+干擾 素P (N=41)__ 7 mg 特立氟胺+ 干擾素β (Ν=37) 0.1104 ~~~ 特立氟胺+ 干擾素ρ (Ν=38) ~〇1)Ϊ1α a rTT A ____-------— — 研究期間出現的Gd增強T1病灶總體積除以研究期間 描總次數。 3 每位患者的Gd增強T1病灶體積除以該患者的掃描次數t 對於干擾素β劑量層次、地理區域以及根據等級劃分的
Gd增強Τ1病灶的基線體積進行調整後的協變量分新 (ANCOVA)等級。 (ITT)群體 ¥立氟胺 析-意向治療 復發次數>=1的患者 7 rag 特立氟胺+干擾 素P (N=37) _ 14 mg 特立氟胺+干 擾素P (N=38)
安慰劑+干擾素 β (Ν=41) 29 201106945 特立氟胺 7 mg 14 mg 安慰劑+干擾素 特立氟胺+干擾 特立氟胺+干 β 素β 擾素P (Ν=41) (Ν=37) (N=38) 調整後的年復發率b 估計值（95%信賴區 0.343 (0.162, 0.231 (0.101, 0.144 (0.065, 間） 0.727) 0.529) 0.318) 相對風險（95%信賴 0.674 (0.250, 0.421 (0.150, 區間） 1.816) 1.182) P-值 0.4355 0.1005 患者年復發率e N 41 37 38 平均值（標準偏差） 0.356 (0.858) 0.383 (0.992) 0.167 (0.465) 中位數 0.000 0.000 0.000 最低：最rfj 0.00 : 4.12 0.00 : 4.62 0.00 : 2.16 研究期間發生的經證實的復發總數除以研究中隨訪的患 者-年總數。 以隨機日期和最終給藥日期之間的經證實的復發事件總 數為應答變量、治療、干擾素β劑量層次和地理區域為 協變量，以及對數變換的標準化研究持續時間為位移變 量的Poisson模型· 每位患者的經證實的復發次數除以研究中該患者的隨訪 年數。 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】