CN102470116A - 使用特立氟胺与干扰素β的组合治疗多发性硬化症 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及使用特立氟胺与干扰素β的组合以制备一种治疗多发性硬化症的药物的用途。

Description

使用特立氟胺与干扰素β的组合治疗多发性硬化症
技术领域
本发明涉及使用特立氟胺(teriflunomide)与干扰素β的组合以制备治疗多发性硬化症的药物。
背景技术
多发性硬化症(MS)是一种以中枢神经系统的脱髓鞘为特征的虚弱性、发炎性神经性疾病。此疾病主要影响年轻的成年人，女性发病率较高。此疾病的症状包括疲倦、麻木、震颤、麻刺感、感觉迟钝、视觉障碍、头晕、认知障碍、泌尿系统功能障碍、活动性下降，以及抑郁症。此疾病的临床模式分为四种类型：复发-缓解型、继发-渐进型、原发-渐进型以及渐进-复发型(S.L.Hauser and D.E.Goodkin，Multiple Sclerosis and Other DemyelinatingDiseases in Harrison’s Principles of Internal Medicine 14th Edition(哈里逊内科学第14版中的多发性硬化症和其他脱髓鞘疾病)，vol.2，Mc Graw-Hill，1998，pp.2409-2419)。
MS的确切病因未知；但是，人们强烈怀疑，此疾病的脱髓鞘特征可能是由环境危害如病毒感染引发的自身免疫反应的结果。具体地说，人们假设MS是由T细胞介导的自身免疫炎症反应而引起的。自体免疫基础得到了如下事实的有力支持：在MS患者的血清和脑脊液中发现了对髓鞘碱性蛋白(MBP)具有特异性的抗体，这些抗体和能与MBP反应的T-细胞以及其他髓鞘蛋白脂质随着疾病的活性而增加。此外，据在细胞水平上的推测，T细胞增殖和其他细胞活动，如B细胞和巨噬细胞的活化以及伴随血脑屏障破坏的细胞因子分泌，可引起髓鞘和少突胶质细胞的破坏。(R.A.Adams，M.V.Victor and A.H.Ropper eds，Principles of Neurology(神经病学原理)，McGraw-Hill，New York，1997，pp.903-921)。渐进型MS(原发和继发)可能是基于一种伴随脱髓鞘过程的神经退化过程。
(Z)-2-氰基-3-羟基丁-2-烯酸-(4′-三氟甲基苯基)-酰胺(又称为特立氟胺，结构式I)在治疗多发性硬化症方面的使用已在美国专利6,794,410中披露。尽管上述专利披露，特立氟胺有可能与另一种已知对治疗多发性硬化症有效的化合物组合以治疗该疾病，但并未披露任何具体的组合以显示其在治疗多发性硬化症方面的功效和安全性。
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发明概述
本发明涉及一种为需要治疗的患者治疗复发-缓解型多发性硬化症的方法，包括向患者给药约7mg或约14mg特立氟胺，以及药物有效量的干扰素β-1a或1b。
发明详述
如上文所用及贯穿本发明的说明书，下列术语应被理解为具有以下含义，除非另行说明：
“经临床证明有效”意为临床试验的结果是统计学显著的，即该临床试验的结果不大可能是由α水平低于0.05的机会产生的。
“患者”意为哺乳动物，尤其是人类。
“药物有效量”意为能有效地产生所希望治疗效果的本发明的化合物/组合物的量。
“干扰素β-1a或1b的稳定剂量”是指，例如，每周一次给药约30mcgβ-1a，尤其是肌内给药；或每周3次给药约22mcg β-1a，尤其是皮下给药；或每周3次给药约44mcg β-1a，尤其是皮下给药；或每隔一天给药0.25mgβ-1b，尤其是皮下给药。
“治疗”无论是动词还是名词均意为暂时地或永久地减轻症状、消除症状的起因，或预防或减慢所述疾病或障碍的症状出现。
本发明的一个具体实施方案是一种为需要治疗的患者治疗复发-缓解型多发性硬化症的方法，包括向患者每天一次给药约7mg或约14mg特立氟胺，以及稳定剂量的干扰素β-1a或1b。
本发明的另一个具体实施方案是一种为需要治疗的患者治疗复发-缓解型多发性硬化症的方法，包括向患者每天一次同时给药约7mg或约14mg特立氟胺和稳定剂量的干扰素β-1a或1b。
本发明的另一个具体实施方案是关于一种经临床证明有效的为需要治疗的患者治疗复发-缓解型多发性硬化症的方法，包括向患者每天一次给药约7mg或约14mg特立氟胺，以及稳定剂量的干扰素β-1a或1b。
本发明的另一个具体实施方案是关于一种为需要治疗的患者治疗复发-缓解型多发性硬化症的方法，包括向患者每天一次给药约7mg特立氟胺，以及每周一次给药约30mcg干扰素β-1a。
本发明的另一个具体实施方案是关于一种为需要治疗的患者治疗复发-缓解型多发性硬化症的方法，包括向患者每天一次给药约7mg特立氟胺，以及每周三次给药约22mcg干扰素β-1a。
本发明的另一个具体实施方案是关于一种为需要治疗的患者治疗复发-缓解型多发性硬化症的方法，包括向患者每天一次给药约7mg特立氟胺，以及每周三次给药约44mcg干扰素β-1a。
本发明的另一个具体实施方案是关于一种为需要治疗的患者治疗复发-缓解型多发性硬化症的方法，包括向患者每天一次给药约7mg特立氟胺，以及每隔一天给药约0.25mg干扰素β-1b。
本发明的另一个具体实施方案是关于一种为需要治疗的患者治疗复发-缓解型多发性硬化症的方法，包括向患者每天一次给药约14mg特立氟胺，以及每周一次给药约30mcg干扰素β-1a。
本发明的另一个具体实施方案是关于一种为需要治疗的患者治疗复发-缓解型多发性硬化症的方法，包括向患者每天一次给药约14mg特立氟胺，以及每周三次给药约22mcg干扰素β-1a。
本发明的另一个具体实施方案是关于一种为需要治疗的患者治疗多发性硬化症的方法，包括向患者每天一次给药约14mg特立氟胺，以及每周三次给药约44mcg干扰素β-1a。
本发明的另一个具体实施方案是关于一种为需要治疗的患者治疗复发-缓解型多发性硬化症的方法，包括向患者每天一次给药约14mg特立氟胺，以及每隔一天给药约0.25mg干扰素β-1b。
本发明的另一个具体实施方案是关于一种治疗复发-缓解型多发性硬化症的方法，其中特立氟胺是以口服方式给药。
本发明的另一个具体实施方案是关于一种治疗复发-缓解型多发性硬化症的方法，其中干扰素β-1a是经皮下或肌内给药。
本发明的另一个具体实施方案是关于一种治疗复发-缓解型多发性硬化症的方法，其中干扰素β-1b是经皮下给药。
本发明的另一个具体实施方案是关于一种减少复发-缓解型多发性硬化症患者中T1-Gd病灶(lesion)数目的方法，包括向患者给药约7mg或约14mg特立氟胺，以及药物有效量的干扰素β-1a或1b。
本发明的另一个具体实施方案是关于一种减少复发-缓解型多发性硬化症患者中T1-Gd病灶数目的方法，包括向患者每天一次给药约7mg或约14mg特立氟胺，以及稳定剂量的干扰素β-1a或1b。
本发明的另一个具体实施方案是关于一种经临床证明有效的减少复发-缓解型多发性硬化症患者中T1-Gd病灶数目的方法，包括向患者每天一次给药约7mg或约14mg特立氟胺，以及稳定剂量的干扰素β-1a或1b。
本发明的另一个具体实施方案是关于一种经临床证明有效的减少复发-缓解型多发性硬化症患者中T1-Gd病灶数目的方法，包括向患者每天一次给药约7mg或约14mg特立氟胺以及稳定剂量的干扰素β-1a或1b。
本发明的另一个具体实施方案是关于一种减少复发-缓解型多发性硬化症患者中T1-Gd病灶数目的方法，包括向患者每天一次给药约7mg或14mg特立氟胺，以及稳定剂量的干扰素β-1a或1b，其中，与以稳定剂量的干扰素β-1a或1b单独治疗的患者相比，该方法可更多地减少患者中的T1-Gd病灶数目。
本发明的另一个具体实施方案是关于一种经临床证明有效的减少复发-缓解型多发性硬化症患者中T1-Gd病灶数目的方法，包括向患者每天一次给药约7mg或约14mg特立氟胺，以及稳定剂量的干扰素β-1a或1b，其中，与以稳定剂量的干扰素β-1a或1b单独治疗的患者相比，以该方法治疗的患者中的T1-Gd病灶数目减少较多。
本发明的另一个具体实施方案是关于一种减少复发-缓解型多发性硬化症患者中T1-Gd病灶数目的方法，包括向患者每天一次给药约7mg特立氟胺，以及稳定剂量的干扰素β-1a或1b，其中，与以稳定剂量干扰素β-1a或1b单独治疗的患者中病灶数目相比，该患者中的T1-Gd病灶数目减少了约82.6％至84.6％。
本发明的另一个具体实施方案是关于一种减少复发-缓解型多发性硬化症患者中T1-Gd病灶数目的方法，包括向患者每天一次给药约14mg特立氟胺，以及稳定剂量的干扰素β-1a或1b，其中，与以稳定剂量干扰素β-1a或1b单独治疗的患者中病灶数目相比，该患者中的T1-Gd病灶数目减少了约82.8％至84.4％。
本发明的另一个具体实施方案是关于一种缩小复发-缓解型多发性硬化症患者中T1-Gd病灶体积的方法，包括向患者给药约7mg或约14mg特立氟胺，以及药物有效量的干扰素β-1a或1b。
本发明的另一个具体实施方案是关于一种缩小复发-缓解型多发性硬化症患者中T1-Gd病灶体积的方法，包括向患者每天一次给药约7mg或约14mg特立氟胺，以及稳定剂量的干扰素β-1a或1b。
本发明的另一个具体实施方案是关于一种经临床证明有效的缩小复发-缓解型多发性硬化症患者中T1-Gd病灶体积的方法，包括向患者每天一次给药约7mg或约14mg特立氟胺，以及稳定剂量的干扰素β-1a或1b。
本发明的另一个具体实施方案是关于一种经临床证明有效的缩小复发-缓解型多发性硬化症患者中T1-Gd病灶体积的方法，包括向患者每天一次同时给药约7mg或约14mg特立氟胺和稳定剂量的干扰素β-1a或1b。
本发明的另一个具体实施方案是关于一种缩小复发-缓解型多发性硬化症患者中T1-Gd病灶体积的方法，包括向患者每天一次给药约7mg或14mg特立氟胺，以及稳定剂量的干扰素β-1a或1b，其中，与以稳定剂量的干扰素β-1a或1b单独治疗的患者相比，以该方法治疗的患者中的T1-Gd病灶体积缩小更多。
本发明的另一个具体实施方案是关于一种经临床证明有效的缩小复发-缓解型多发性硬化症患者中T1-Gd病灶体积的方法，包括向患者每天一次给药约14mg特立氟胺，以及稳定剂量的干扰素β-1a或1b，其中，与以稳定剂量的干扰素β-1a或1b单独治疗的患者相比，该方法可更多地缩小患者中的T1-Gd病灶体积。
本发明的另一个具体实施方案是关于一种缩小复发-缓解型多发性硬化症患者中T1-Gd病灶体积的方法，包括向患者每天一次给药约14mg特立氟胺，以及稳定剂量的干扰素β-1a或1b，其中，与以稳定剂量干扰素β-1a或1b单独治疗的患者中病灶的体积相比，以该方法治疗的患者中的T1-Gd病灶体积缩小了约64.7％至70.6％。
本发明的另一个具体实施方案是关于一种为需要治疗的患者治疗复发-缓解型多发性硬化症的方法，包括向患者每天一次给药7mg特立氟胺和稳定剂量的干扰素β-1a或1b，其中约69.4％的患者在经过约24周的治疗之后T1-Gd病灶消失。
本发明的另一个具体实施方案是关于一种为需要治疗的患者治疗复发-缓解型多发性硬化症的方法，包括向患者每天一次给药7mg特立氟胺和稳定剂量的干扰素β-1a或1b，其中约69.4％的患者在经过约48周的治疗之后T1-Gd病灶消失。
本发明的另一个具体实施方案是关于一种为需要治疗的患者治疗复发-缓解型多发性硬化症的方法，包括向患者每天一次给药14mg特立氟胺和稳定剂量的干扰素β-1a或1b，其中约81.6％的患者在经过约24周的治疗之后T1-Gd病灶消失。
本发明的另一个具体实施方案是关于一种为需要治疗的患者治疗复发-缓解型多发性硬化症的方法，包括向患者每天一次给药14mg特立氟胺和稳定剂量的干扰素β-1a或1b，其中约76.3％的患者在经过约48周的治疗之后T1-Gd病灶消失。
本发明的另一个具体实施方案是关于约7mg或约14mg特立氟胺在制备治疗复发-缓解型多发性硬化症的药物中的用途，其中所述药物是与药物有效量的干扰素β-1a或1b组合向患者给药。
本发明的另一个具体实施方案是关于约7mg或约14mg特立氟胺在制备治疗复发-缓解型多发性硬化症的药物中的用途，其中所述药物是与稳定剂量的干扰素β-1a或1b组合向患者给药，每天一次。
本发明的另一个具体实施方案是关于约7mg或约14mg特立氟胺在制备经临床证明有效的治疗复发-缓解型多发性硬化症的药物中的用途，其中所述药物是与稳定剂量的干扰素β-1a或1b组合向患者给药，每天一次。
本发明的另一个具体实施方案是关于约7mg或约14mg特立氟胺在制备经临床证明有效的治疗复发-缓解型多发性硬化症的药物中的用途，其中所述药物是向同时使用稳定剂量干扰素β-1a或1b的患者给药，每天一次。
本发明的另一个具体实施方案是关于约7mg或约14mg特立氟胺在制备减少复发-缓解型多发性硬化症患者中T1-Gd病灶数目的药物中的用途，其中所述药物是与药物有效量的干扰素β-1a或1b组合向患者给药，每天一次。
本发明的另一个具体实施方案是关于约7mg或约14mg特立氟胺在制备减少复发-缓解型多发性硬化症患者中T1-Gd病灶数目的药物中的用途，其中所述药物是与稳定剂量的干扰素β-1a或1b组合向患者给药，每天一次。
本发明的另一个具体实施方案是关于约7mg或约14mg特立氟胺在制备经临床证明有效的减少复发-缓解型多发性硬化症患者中T1-Gd病灶数目的药物中的用途，其中所述药物是与稳定剂量的干扰素β-1a或1b组合向患者给药，每天一次。
本发明的另一个具体实施方案是关于约7mg或约14mg特立氟胺在制备减少复发-缓解型多发性硬化症患者中T1-Gd病灶数目的药物中的用途，其中所述药物是向同时使用稳定剂量干扰素β-1a或1b的患者给药，每天一次。
本发明的另一个具体实施方案是关于约7mg或约14mg特立氟胺在制备减少复发-缓解型多发性硬化症患者中T1-Gd病灶数目的药物中的用途，其中所述药物是与稳定剂量的干扰素β-1a或1b组合向患者给药，每天一次，使得与以稳定剂量的干扰素β-1a或1b单独治疗的患者相比，更多地减少患者中的T1-Gd病灶数目。
本发明的另一个具体实施方案是关于约7mg或约14mg特立氟胺在制备经临床证明有效的减少复发-缓解型多发性硬化症患者中T1-Gd病灶数目的药物中的用途，其中所述药物是与稳定剂量的干扰素β-1a或1b组合向患者给药，每天一次，使得与以稳定剂量的干扰素β-1a或1b单独治疗的患者相比，更多地减少患者中的T1-Gd病灶数目。
本发明的另一个具体实施方案是关于约7mg特立氟胺在制备减少复发-缓解型多发性硬化症患者中T1-Gd病灶数目的药物中的用途，其中所述药物是与稳定剂量的干扰素β-1a或1b组合向患者给药，每天一次，使得与以稳定剂量干扰素β-1a或1b单独治疗的患者中的病灶数目相比，该患者中的T1-Gd病灶数目减少了约56％至约84.6％。
本发明的另一个具体实施方案是关于约14mg特立氟胺在制备减少复发-缓解型多发性硬化症患者中T1-Gd病灶数目的药物中的用途，其中所述药物是与稳定剂量的干扰素β-1a或1b组合向患者给药，每天一次，使得与以稳定剂量干扰素β-1a或1b单独治疗的患者中的病灶数目相比，患者中的T1-Gd病灶数目减少了约81％至约82.8％。
本发明的另一个具体实施方案是关于约7mg或约14mg特立氟胺在制备缩小复发-缓解型多发性硬化症患者中T1-Gd病灶体积的药物中的用途，其中所述药物是与药物有效量的干扰素β-1a或1b组合向患者给药，每天一次。
本发明的另一个具体实施方案是关于约7mg或约14mg特立氟胺在制备缩小复发-缓解型多发性硬化症患者中T1-Gd病灶体积的药物中的用途，其中所述药物是与稳定剂量的干扰素β-1a或1b组合向患者给药，每天一次。
本发明的另一个具体实施方案是关于约7mg或约14mg特立氟胺在制备经临床证明有效的缩小复发-缓解型多发性硬化症患者中T1-Gd病灶体积的药物中的用途，其中所述药物是与稳定剂量的干扰素β-1a或1b组合向患者给药，每天一次。
本发明的另一个具体实施方案是关于约7mg或约14mg特立氟胺在制备缩小复发-缓解型多发性硬化症患者中T1-Gd病灶体积的药物中的用途，其中所述药物是向同时使用稳定剂量干扰素β-1a或1b的患者给药，每天一次。
本发明的另一个具体实施方案是关于约7mg或约14mg特立氟胺在制备缩小复发-缓解型多发性硬化症患者中T1-Gd病灶体积的药物中的用途，其中所述药物是与稳定剂量的干扰素β-1a或1b组合向患者给药，每天一次，使得与以稳定剂量的干扰素β-1a或1b单独治疗的患者相比，更多地缩小患者中的T1-Gd病灶体积。
本发明的另一个具体实施方案是关于约7mg或约14mg特立氟胺在制备经临床证明有效的缩小复发-缓解型多发性硬化症患者中T1-Gd病灶体积的药物中的用途，其中所述药物是与稳定剂量的干扰素β-1a或1b组合向患者给药，每天一次，使得与以稳定剂量的干扰素β-1a或1b单独治疗的患者相比，更多地缩小患者中的T1-Gd病灶体积。
本发明的另一个具体实施方案是关于约7mg特立氟胺在制备缩小复发-缓解型多发性硬化症患者中T1-Gd病灶体积的药物中的用途，其中所述药物是与稳定剂量的干扰素β-1a或1b组合向患者给药，每天一次，使得与以稳定剂量干扰素β-1a或1b单独治疗的患者中的病灶体积相比，该患者中的T1-Gd病灶体积缩小了约46％。
本发明的另一个具体实施方案是关于约14mg特立氟胺在制备减少复发-缓解型多发性硬化症患者中T1-Gd病灶数目的药物中的用途，其中所述药物是与稳定剂量的干扰素β-1a或1b组合向患者给药，每天一次，使得与以稳定剂量干扰素β-1a或1b单独治疗的患者中的病灶数目相比，该患者中的T1-Gd病灶数目减少了约66％。
本发明的另一个具体实施方案是关于约7mg特立氟胺在制备治疗复发-缓解型多发性硬化症的药物中的用途，其中所述药物是与稳定剂量的干扰素β-1a或1b组合向患者给药，每天一次，使得约70％的患者在经过约24周的治疗之后T1-Gd病灶消失。
本发明的另一个具体实施方案是关于约7mg特立氟胺在制备治疗复发-缓解型多发性硬化症的药物中的用途，其中所述药物是与稳定剂量的干扰素β-1a或1b组合向患者给药，每天一次，使得约69％的患者在经过约48周的治疗之后T1-Gd病灶消失。
本发明的另一个具体实施方案是关于约14mg特立氟胺在制备治疗复发-缓解型多发性硬化症的药物中的用途，其中所述药物是与稳定剂量的干扰素β-1a或1b组合向患者给药，每天一次，使得约70％的患者在经过约24周的治疗之后T1-Gd病灶消失。
本发明的另一个具体实施方案是关于约14mg特立氟胺在制备治疗复发-缓解型多发性硬化症的药物中的用途，其中所述药物是与稳定剂量的干扰素β-1a或1b组合向患者给药，每天一次，使得约76％的患者在经过约48周的治疗之后T1-Gd病灶消失。
现经临床证实，就MRI活性而言，与单独使用干扰素相比，在稳定剂量的干扰素中加入特立氟胺改善了对疾病的控制，但却不会增加对安全性和耐受性的担忧。
实施例
通过参考以下作为本发明示范性例子的非限制性实例，对本发明将会有更好的理解。然而，不应以任何方式将它们解释为是对本发明广阔范围的限制。
实施例1
在同时服用稳定剂量干扰素β的复发-缓解型多发性硬化症患者中，进行了一项安慰剂对照的、双盲、随机、3平行组分层次研究。干扰素β的剂量水平规定如下：
●低剂量：每周一次肌内注射AVONEX
Figure BDA0000129777240000101
(干扰素β-1a)30mcg，或每周三次皮下注射REBIF
Figure BDA0000129777240000102
(干扰素β-1a)22mcg。
●高剂量：每周三次皮下注射REBIF
Figure BDA0000129777240000103
44mcg，或每隔一天皮下注射BETASERON
Figure BDA0000129777240000104
(干扰素β-1b)0.25mg。
每治疗组分别治疗约40名患者(安慰剂分组：41，7mg分组：37，以及14mg分组：38)。每组有三分之一患者用低剂量干扰素β-1a治疗。3个治疗组的人口统计和疾病基线特征通常相当。研究群体的平均年龄为40.1岁。大多数患者为女性(69.8％)并患有复发-缓解型MS(87.9％)，自大约8年前以来被诊断为MS，大约40％的患者在过去一年内病情未复发。治疗组之间的基线扩展残疾状况(EDSS)评分是相似的(约2.5)。
方法
根据”治疗期间突发不良事件”(Treatment Emergent Adverse Event，TEAE)、体检和实验室数据(如每2-8周一次的肝功能检查)、ECG和腹部超声波图(24周)，评估了安全性。每8周记录一次脑部MRI(磁共振成像)活性，包括T1-钆(T1-Gd)中心读数。记录病情复发情况并在第24周进行EDSS。
结果：
安全性：每组约有90％的患者完成了24周的治疗期。每组都有一名患者因TEAE而过早地终止治疗。在给药14mg(28.9％)的分组中，由于升高的ALT/SGPT(丙氨酸转氨酶/血清谷氨酸丙酮酸转氨酶)而发生TEAE的患者比例，比使用7mg(13.5％)或使用安慰剂(12.2％)的分组高。其中，ALT/SGPT高于3xULN(Upper limit of Normal range)(高于中央实验室正常范围上限3倍)的患者比例较低(安慰剂分组4.9％；7mg分组0％；14mg分组5.3％)，安慰剂分组和14mg分组各有一名患者终止治疗。没有伴随的胆红素增加的情况。特立氟胺分组中发生可能与免疫抑制(包括白细胞数、感染和侵染)相关的TEAE的患者比例略高(安慰剂分组：32％，7mg分组：49％，14mg分组：50％)。在这些事件中，14mg分组(23.7％)的上呼吸道感染(鼻咽炎、鼻窦炎)似乎比安慰剂分组(14.6％)和7mg分组(10.8％)发生得更为频繁。这些事件都没有导致终止治疗。
功效：如表1、表2和表3所示，此24周研究的调整后结果显示，除服用稳定剂量IFN-β外还服用7mg或14mg特立氟胺的患者，其相对风险显著降低，在脑部磁共振图像上，钆增强T1(T1-Gd)病灶的数目减少，与加入IFN-β的安慰剂试验组相比，分别减少82.6％(p＝0.0009)和84.4％(p＜0.0001)。相对于安慰剂分组，在两个特立氟胺分组中还都呈现一种T1-Gd病灶体积剂量依赖性的相对缩小的趋势，分别缩小67.6％(7mg分组，p＝0.1931)和64.7％(14mg分组，p＝0.0072)。两个特立氟胺分组中无T1-Gd病灶的患者比例均较高(安慰剂分组：57.9％，7mg分组：69.4％，14mg分组：81.6％)。在此24周期间，报告了几起病情复发病例(安慰剂分组5起，7mg分组5起以及14mg分组2起)。
结论：根据T1-钆MRI活性评估，与单独使用干扰素β相比，在稳定剂量的干扰素β中加入特立氟胺显著地改善了对疾病的控制，在24周治疗期间的安全性和耐受性也是可接受的。
表1-按每次MRI扫描计，Gd-增强T1-病灶的总数-意向治疗(ITT)群体
Figure BDA0000129777240000121
Figure BDA0000129777240000131
Figure BDA0000129777240000141
a根据Fisher精确检验。
b研究期间出现的Gd-增强T1-病灶总数除以研究期间扫描总次数。
c以Gd-增强T1-病灶总数为应答变量，基线Gd-增强T1-病灶数、治疗、干扰素β剂量层次(dose strata)和区域为协变量，以及对数转换的扫描次数为位移变量的Poisson模型。
d每位患者的Gd-增强T1-病灶数目除以该患者的扫描次数。
表2-按每次MRI扫描计，Gd-增强T1-病灶的总体积(ml)-意向治疗(ITT)群体
Figure BDA0000129777240000161
a研究期间出现的Gd-增强T1-病灶总体积除以研究期间扫描总次数。
b每位患者的Gd-增强T1-病灶体积除以该患者的扫描次数。
c对于干扰素β剂量层次、区域以及分级的基线Gd-增强T1-病灶的体积进行调整后的Rank ANCOVA。
表3-MS复发分析-意向治疗(ITT)群体
Figure BDA0000129777240000162
Figure BDA0000129777240000171
Figure BDA0000129777240000181
a研究期间发生的经证实的复发总数除以研究中随访的总的患者-年数。
b以随机日期和最终给药日期之间经证实的复发事件总数为应答变量，治疗、干扰素β剂量层次和区域为协变量，以及对数转换的标准化研究持续时间为位移变量的Poisson模型。
c每位患者的经证实的复发次数除以研究中该患者的随访年数。
实施例2
设计/方法：在实施例1中前6个月接受随机治疗的116名患者(安慰剂分组：41；7mg分组：37；14mg分组：38)中，有86名完成了此6个月的治疗期并同意再继续用药6个月(安慰剂分组：31，7mg分组：28，14mg分组：27)。根据治疗期间突发不良事件(TEAE)、体检(每6周一次)、实验室数据(每6周一次)、ECG(在研究结束时(at the close-out visit))、胰腺超声波(在研究结束时)以及脑部MRI(在研究结束时)评估了安全性。记录病情复发情况并每隔6周进行一次EDSS评分。年复发率(ARR)根据Poisson模型估计，并按照干扰素(IFN)的剂量层次和地理区域调整。以下报告了整个48周双盲治疗期的结果。
结果：各组的基线特征相似：平均年龄40岁，70％为女性，平均EDSS为2.5。40％患者在前一年无病情复发，33％患者使用低剂量干扰素β。
安全性：有8起TEAE导致治疗中断(安慰剂分组：2；7mg分组：3；14mg分组：3)。肝病的TEAE主要是无症状性肝酶的增加。有6名患者的ALT上升至高于3ULN(安慰剂分组：2；7mg分组：1；14mg分组：3)但没有伴随的胆红素增加现象。总的说来，最常报告的治疗突发不良事件是上呼吸道感染(安慰剂分组：17.1％；7mg分组：16.2％；14mg分组：23.7％)，主要是鼻咽炎和鼻窦炎，所有类型的头疼(安慰剂分组：7.3％；7mg分组：5.4％；14mg分组：18.4％)，所有胃肠道疾病(安慰剂分组：24.4％；7mg分组：18.9％；14mg分组：31.6％)。特立氟胺分组和安慰剂治疗分组的白细胞数下降是相当的(安慰剂分组：3；7mg分组：3；14mg分组：4)且没有患者因中性粒细胞减少症或感染而终止治疗。
功效：如表4、表5和表6所示，此48周研究的调整后结果显示，除服用稳定剂量干扰素β外还服用7mg或14mg特立氟胺的患者，其相对风险显著降低，在脑部磁共振图像上，T1-Gd病灶的数目显著减少，与加入至干扰素β的安慰剂试验相比，当将7mg或14mg特立氟胺加入干扰素β时，分别减少84.6％(p＝0.0005)和82.8％(p＜0.0001)。相对于安慰剂分组，在两个特立氟胺分组中都呈现一种T1-Gd病灶体积依赖于剂量的相对缩小趋势，分别缩小72.1％(7mg分组，p＝0.1104)和70.6％(14mg分组，p＝0.0154)。还存在着一种剂量依赖性的年复发率下降趋势，相比于干扰素β分组，7mg或14mg特立氟胺分组的下降分别为32.6％(p＝0.43)和57.9％(p＝0.11)。两个特立氟胺分组中无T1-Gd病灶的患者比例均更高(安慰剂分组：55.3％；7mg分组：69.4％；14mg分组：76.3％)。
结论：在这项为期一年的研究中，通过MRI活性评估，与单独使用干扰素β相比，在稳定剂量的干扰素β中加入特立氟胺显著地改善了对疾病的控制，且临床复发趋向于类似的减少-所有都具有良好的安全性和耐受性。
表4-按每次MRI扫描计，Gd-增强T1-病灶的总数-ITT群体
Figure BDA0000129777240000191
Figure BDA0000129777240000201
Figure BDA0000129777240000211
Figure BDA0000129777240000221
a根据Fisher精确检验。
b研究期间出现的Gd-增强T1-病灶总数除以研究期间扫描总次数。
c以Gd-增强T1-病灶总数为应答变量、基线Gd-增强T1-病灶的数、治疗、干扰素β剂量层次和区域为协变量，以及对数转换的扫描次数为位移变量的Poisson模型。
d每位患者的Gd-增强T1-病灶数目除以该患者的扫描次数。
表5-按每次MRI扫描计，Gd-增强T1-病灶的总体积(ml)-意向治疗(ITT)群体
Figure BDA0000129777240000241
a研究期间出现的Gd-增强T1-病灶总体积除以研究期间扫描总次数。
b每位患者的Gd-增强T1-病灶体积除以该患者的扫描次数。
c对于干扰素β剂量层次、区域以及分级的基线Gd-增强T1-病灶的体积进行调整后的Rank ANCOVA。
表6-MS复发分析-意向治疗(ITT)群体
Figure BDA0000129777240000242
Figure BDA0000129777240000251
Figure BDA0000129777240000261
a研究期间发生的经证实的复发总数除以研究中随访的总的患者-年数。
b以随机日期和最终给药日期之间的经证实的复发事件总数为应答变量，治疗、干扰素β剂量层次和区域为协变量，以及对数转换的标准化研究持续时间为位移变量的Poisson模型。
c每位患者的经证实的复发次数除以研究中该患者的随访年数。

Claims (19)

1.一种为需要治疗的患者治疗复发-缓解型多发性硬化症的方法，包括向患者给药约7mg或约14mg特立氟胺，以及药物有效量的干扰素β-1a或1b。
2.按照权利要求1的方法，包括向患者每天一次给药约7mg或约14mg特立氟胺，以及稳定剂量的干扰素β-1a或1b。
3.一种经临床证明有效的为需要治疗的患者治疗复发-缓解型多发性硬化症的方法，包括向患者每天一次给药约7mg或约14mg特立氟胺，以及稳定剂量的干扰素β-1a或1b。
4.一种减少复发-缓解型多发性硬化症患者中T1-Gd病灶数目的方法，包括向患者给药约7mg或约14mg特立氟胺，以及药物有效量的干扰素β-1a或1b。
5.按照权利要求4的方法，包括向患者每天一次给药约7mg或约14mg特立氟胺，以及稳定剂量的干扰素β-1a或1b。
6.一种经临床证明有效的减少复发-缓解型多发性硬化症患者中T1-Gd病灶数目的方法，包括向患者每天一次给药约7mg或约14mg特立氟胺，以及稳定剂量的干扰素β-1a或1b。
7.一种减少复发-缓解型多发性硬化症患者中T1-Gd病灶数目的方法，包括向患者给药约7mg或约14mg特立氟胺，以及稳定剂量的干扰素β-1a或1b，其中，与患者单独给药稳定剂量干扰素β-1a或1b时相比，该方法减少患者中更多的T1-Gd病灶。
8.一种经临床证明有效的减少复发-缓解型多发性硬化症患者中T1-Gd病灶数目的方法，包括向患者每天一次给药约7mg或约14mg特立氟胺，以及稳定剂量的干扰素β-1a或1b，其中，与患者单独给药稳定剂量干扰素β-1a或1b时相比，该方法减少患者中更多的T1-Gd病灶。
9.一种减少复发-缓解型多发性硬化症患者中T1-Gd病灶数目的方法，包括向患者每天一次给药约7mg特立氟胺，以及稳定剂量的干扰素β-1a或1b，其中，与以稳定剂量干扰素β-1a或1b单独治疗的患者中病灶数目相比，该患者中的T1-Gd病灶数目减少了约82.6％至约84.6％。
10.一种减少复发-缓解型多发性硬化症患者中T1-Gd病灶数目的方法，包括向患者每天一次给药约14mg特立氟胺，以及稳定剂量的干扰素β-1a或1b，其中，与以稳定剂量干扰素β-1a或1b单独治疗的患者中病灶数目相比，该患者中的T1-Gd病灶数目减少了约82.8％至约84.4％。
11.一种缩小复发-缓解型多发性硬化症患者中T1-Gd病灶体积的方法，包括向患者每天一次给药约7mg或约14mg特立氟胺，以及稳定剂量的干扰素β-1a或1b。
12.一种经临床证明有效的缩小复发-缓解型多发性硬化症患者中T1-Gd病灶体积的方法，包括向患者每天一次给药约7mg或约14mg特立氟胺，以及稳定剂量的干扰素β-1a或1b。
13.一种缩小复发-缓解型多发性硬化症患者中T1-Gd病灶体积的方法，包括向患者每天一次给药约7mg或约14mg特立氟胺，以及稳定剂量的干扰素β-1a或1b，其中，与以稳定剂量的干扰素β-1a或1b单独治疗的患者相比，以该方法治疗的患者中的T1-Gd病灶体积缩小更多。
14.一种经临床证明有效的缩小复发-缓解型多发性硬化症患者中T1-Gd病灶体积的方法，包括向患者每天一次给药约14mg特立氟胺，以及稳定剂量的干扰素β-1a或1b，其中，与以稳定剂量的干扰素β-1a或1b单独治疗的患者相比，该患者中的T1-Gd病灶体积缩小更多。
15.一种缩小复发-缓解型多发性硬化症患者中T1-Gd病灶体积的方法，包括向患者每天一次给药约14mg特立氟胺，以及稳定剂量的干扰素β-1a或1b，其中，与以稳定剂量干扰素β-1a或1b单独治疗的患者中病灶体积相比，以该方法治疗的患者中的T1-Gd病灶体积缩小了约64.7％至约70.6％。
16.一种为需要治疗的患者治疗复发-缓解型多发性硬化症的方法，包括向患者每天一次给药7mg特立氟胺和稳定剂量的干扰素β-1a或1b，其中约69.4％的患者在经过约24周的治疗之后T1-Gd病灶消失。
17.一种为需要治疗的患者治疗复发-缓解型多发性硬化症的方法，包括向患者每天一次给药7mg特立氟胺和稳定剂量的干扰素β-1a或1b，其中约69.4％的患者在经过约48周的治疗之后T1-Gd病灶消失。
18.一种为需要治疗的患者治疗复发-缓解型多发性硬化症的方法，包括向患者每天一次给药14mg特立氟胺和稳定剂量的干扰素β-1a或1b，其中约81.6％的患者在经过约24周的治疗之后T1-Gd病灶消失。
19.一种为需要治疗的患者治疗复发-缓解型多发性硬化症的方法，包括向患者每天一次给药14mg特立氟胺和稳定剂量的干扰素β-1a或1b，其中约76.3％的患者在经过约48周的治疗之后T1-Gd病灶消失。
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