TW201103942A - Thia-triaza-cyclopentazulenes - Google Patents

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TW201103942A
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triaza
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tetrahydro
sulfo
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TW099112536A
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Der Veen Lars Van
Maria Impagnatiello
Darryl Mcconnell
Siegfried Schneider
Tobias Wunberg
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Boehringer Ingelheim Int
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    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
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Description

201103942 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於通式（”之新穎硫·三 氮雜-環戊葜
(1) 其中基團R1至R3及X具有中請專利範圍及說明書中所給 出之含義’係關於其異構體、用於製備此等硫-三氮雜-環 戍奠之方法及其作為藥劑之用途。 【先前技術】 已證實許多蛋白激酶係用於多種適應症（例如癌症、及 炎性及自體免疫性疾病）之治療性干預之適宜靶標分子。 由於迄今已鑑別出的與癌症發展有關之高百分比的基因編 碼激酶，故此等酶尤其係用於癌症療法之有吸引力之靶標 分子。 磷脂醯肌醇-3-激酶（PI3·激酶）係催化磷酸酯基團至磷酸 肌醇之肌醇環3位之轉移的脂質激酶亞族。 碟酸肌醇3-激酶（Ρΐ3κ)途徑在眾多種人類癌症中被激 活。此可經由導致激酶活化之ΡΪ3Κ突變，或間接地經由磷 酸酶及張力蛋白同源物（ΡΤΕΝ)抑制因子失活而發生。在兩 種情形下，均引發信號級聯激活，從而促進活體外及活體 内細胞之轉化。在級聯内，Pi3K家族的酶及激酶111丁〇11起 關鍵作用。PI3K家族包含約15種具有不同基質特異性、表 147717.doc 201103942 現型及調節模式之脂質激酶。該等脂質激酶在許多細胞過 程（例如細胞生長及分化過程、細胞支架改變之控制及細 胞内運輸過程之調節）中起重要作用。基於ρΙ3 _激酶對某些 磷酸肌醇基質之活體外特異性，ΡΙ3_激酶可分為不同類 別。雷帕黴素（rapamycinXmTOR)之哺乳動物靶標係與ρΙ3_ 激酶家族之脂質激酶有關之絲胺酸/蘇胺酸激酶。其以兩 種複合體mTORCl及mTORC2形式存在，該兩種複合體調 節方式不同、具有不同的基質特異性且對雷帕黴素之敏感 性不同。mTOR在控制關鍵細胞生長及存活途徑方面的重 要作用已激發人們對發現可結合至Ατρ位點且因此靶向 mTORC2及mTORCl二者之mT〇R抑制劑的興趣。因此，抑 制PI3K途徑、尤其經由Pi3Ka及mT0R介導之途徑已成為 癌症療法之有吸引力之目標。 塞坐基-一氣··叫丨。坐（例如）作為激酶抑制化合物闡述於 W02006040279及 W02006040281 中。 【發明内容】 現已驚奇地發現通式（1)化合物可用作特定激酶之抑制 劑’其中基團R1至R3及X具有下文所給出之含義。因此， 本發明之化合物可用於（例如）治療與特定激酶活性有關且 以過度或異常細胞增殖為特徵之疾病。 本發明係關於通式（1)化合物
147717.doc 201103942 其中 χ係視情況經取代之C3亞烷基鏈，其中一或兩個亞甲基 單元視情況彼此獨立地由〇、C(〇)、NRgC(〇)、s、SO、 S〇2' NRgS〇2或NRg置換；且其_該等取代基彼此獨立地 選自R^Rg ;且 R1表示氫或R4 ;且 R2表示氫或R5 ;且 R3表示氩或R6 ;且 母一 R、R及R彼此獨立地表示選自Ra、及經一或多 個相同或不同的Rb及/或取代之Ra之基團；且 每一 Ra彼此獨立地表示視情況經一或多個相同或不同的 Rb及/或RC取代之基團，其選|Ci_6烷基、Ci6稀基、C丨_6炔 基、2-6員雜烷基、Cl.6i|代烷基、〇31〇環烷基、“μ環烷 基烧基、C6.1()芳基、C7.16芳基烧基、5-12員雜芳基、6-18 員雜芳基烷基、3-14員雜環烷基及4_14員雜環烷基烷基， 母一 R表示適宜基團且彼此獨立地選自=〇、_〇Rc、C ! 3 鹵代烷氧基、-0CF3、=s、-SRC、=NRC、=N0Rc、=NNRCRC、 —NN(R8)C(0)NR Rc ' -NRCRC ' -0NRcRc ' -N(0Rc)Rc ' -N(Rg)NR Rc、自素、-CF3、-CN、-NC、-〇CN、-SCN、 -NO、-N02、=N2、-N3、-S(0)Rc、-S(0)〇Rc、-S(0)2Rc、 -S(0)2〇Rc、-S(0)NRcRc、-S(〇)2NRcRc、-〇S(0)Rc、 -0S(0)2Rc、-0S(0)20Rc、_〇s(〇)NRcRc、-〇s(〇)2NRcRc、 -C(0)Rc、-C(0)0Rc、-C(0)SRc、-C(0)NRcRc、 -C(0)N(R8)NRcRc ' -C(0)N(Rg)ORc ' -C(NR6)NRcRc ' 147717.doc • 6 - 201103942 -C(NOH)Rc、-C(NOH)NRcRc、-〇C(0)Rc、-OC(0)ORc、 -OC(0)SRc、-0C(0)NRcRc、-〇C(NRg)NRcRc、-SC(0)Rc、 -SC(0)ORc、-SC(0)NRcRc、-SC(NRg)NRcRc、-N(Rg)C(0)Rc、 -N[C(0)Rc]2、-N(ORg)C(0)Rc、-N(Rg)C(NRg)Rc、 -N(Rg)N(R8)C(0)Rc ' -N[C(0)Rc]NRcRc ' -N(Rg)C(S)Rc ' -N(Rg)S(0)Rc、-N(Rg)S(0)0Rc、-N(Rg)S(0)2Rc、 -N[S(0)2RC]2、-N(Rg)S(0)2〇Rc、-N(Rg)S(0)2NRcRc、 -N(Rg)[S(0)2]2Re、-N(Rg)C(0)ORc、-N(Rg)C(0)SRc、 -N(Rg)C(0)NReRe、-N(Rg)C(0)NRe0Re、-N(Rg)C(0)NRgNRcRc、 -N(Rg)N(Rg)C(0)NReRe、-N(Rg)C(S)NReRe、-[N(Rg)C(0)]2Rc、 -N(Rg)[C(0)]2Rc、-N{[C(0)]2Rc}2、-N(Rg)[C(0)]20Rc、 -N(Rg)[C(0)]2NRcRc ' -N{[C(0)]20Rc}2 ^ -N{[C(0)]2NRcRc}2 ' -[N(Rg)C(0)]20Re、-N(Rg)C(NRg)ORc、-N(Rg)C(NOH)Rc、 -N(Rg)C(NRg)SRc、-N(Rg)C(NRg)NRcRc、-N = RCRC 及-N=C(Rg)NReRe且 每一 Re彼此獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不 同的Rd及/或以取代之基團，其選自Cw烷基、Cw烯基、 Cu炔基、2-6員雜烷基、Cm鹵代烷基、C3.10環烷基、 C4_16環烷基烷基、C6.1Q芳基、C7.16芳基烷基、5-12員雜芳 基、6-18員雜芳基烷基、3-14員雜環烷基及4-14員雜環烷 基烧基’且 每一 Rd表示適宜基團且彼此獨立地選自=〇、-〇Re、Cw 鹵代烷氧基、-OCF3、=S、_SRe、=NRe、=NORe、=NNReRe、 =NN(Rg)C(0)NReRe、-NReRe、-〇NReRe、-N(Rg)NReRe、 147717.doc 201103942 鹵素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-N〇2、 =N2、-N3、-S(0)Re、-S(0)0Re、-S(0)2Re、-S(0)20Re、 -S(0)NReRe、-S(0)2NReRe、-0S(0)Re、-0S(0)2Re、 -OS(0)2ORe、-0S(0)NReRe、-OS(0)2NReRe、-C(0)Re、 -C(0)0Re、-C(0)SRe、-C(0)NReRe、-C(0)N(Rg)NReRe、 -C(0)N(Rg)0Re、-C(NRg)NReRe、-C(NOH)Re、 -C(NOH)NReRe、-0C(0)Re、-OC(0)ORe、-0C(0)SRe、 -0C(0)NReRe、-OC(NRg)NReRe、-SC(0)Re、-SC(0)0Re、 -SC(0)NReRe、-SC(NRg)NReRe、-N(Rg)C(0)Re、 -N[C(0)Re]2、-N(0Rg)C(0)Re、-N(Rg)C(NRg)Re ' -N(Rg)N(Rg)C(0)Re、-N[C(0)Re]NReRe、-N(Rg)C(S)Re、 -N(Rg)S(0)Re、-N(Rg)S(0)0Re、-N(Rg)S(0)2Re、 -N[S(0)2Re]2、-N(Rg)S(0)20Re、-N(Rg)S(0)2NReRe、 -N(Rg)[S(0)2]2Re、-N(Rg)C(0)0Re、-N(Rg)C(0)SRe、 -N(Rg)C(0)NReRe、-N(Rg)C(0)NRe0Re、-N(Rg)C(0)NRgNReRe、 -N(Rg)N(Rg)C(0)NReRe、-N(Rg)C(S)NReRe、-[N(Rg)C(0)]2Re、 _N(Rg)[C(0)]2Re、-N{[C(0)]2Re}2、-N(Rg)[C(0)]20Re、 -N(Rg)[C(0)]2NReRe、-N{[C(0)]20Re}2、-N{[C(0)]2NReRe}2、 -[N(Rg)C(0)]20Re、-N(Rg)C(NRg)ORe、-N(Rg)C(NOH)Re、 -N(Rg)C(NRg)SRe、-N(Rg)C(NRg)NReRe、-N = ReRe及 -N=C(R8)NReRe > 每一 Re彼此獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不 同的Rl/4Rg取代之基團，其選自Cw烷基、Cm烯基、 Cw炔基、2-6員雜烷基、Cu鹵代烷基、<：3.10環烷基、 147717.doc 201103942 匸4_丨6板烧基烧基、Cm方基、Cn6芳基烧基、5-12員雜芳 基、6-18員雜芳基烷基、3-14員雜環烷基及4-14員雜環烷 基烷基，且 每一 Rf表示適宜基團且在每一情形下皆彼此獨立地選自 =0、-〇Rg、Cu 鹵代烧氧基、_〇CF3、=S、-SR8、=NRg、 = N0Rg、=NNRgRg、=NN(Rh)C(0)NRgRg、-NW、 -ONRgRg、-N(Rh)NRgRg、鹵素、_CF3、-CN、-NC、 -OCN、-SCN、-NO、·Ν〇2、=N2、-N3、-S(0)Rg、 -S(0)0Rg ^ -S(0)2R8 ' -S(0)20Rg ^ -S(0)NR8Rg > -S(0)2NR6Rg > -0S(0)Rg、-0S(0)2Rg、-0S(0)20Rg、-0S(0)NRgRg、 -0S(0)2NRgRg、-C(0)Rg、-C(0)0Rg、-C(0)SRg、 -C(0)NRgRg、-C(0)N(Rh)NRgRg、-C(0)N(Rh)0Rg、 -C(NRh)NRgRg、-C(N0H)Rg、-C(NOH)NRgRg、-0C(0)Rg、 -0C(0)0Rg、-〇C(〇)SRg、-0C(0)NRgRg、-OC(NRh)NRgRg、 -SC(0)Rg、-SC(0)0Rg、_SC(0)NRgRg、-SC(NRh)NRgRg、 -N(Rh)C(0)Rg、-N[C(0)Rg]2、-N(0Rh)C(0)Rg、-N(Rh)C(NRh)Rg、 -N(Rh)N(Rh)C(0)Rg、-N[C(0)Rg]NRgRg、-N(Rh)C(S)Rg、 -N(Rh)S(0)Rg、-N(Rh)S(0)0Rg、-N(Rh)S(0)2Rg、 -N[S(0)2Rg]2、-N(Rh)S(0)20Rg、-N(Rh)S(0)2NRgRg、 -N(Rh)[S(0)2]2Rg、-N(Rh)C(0)0Rg、-N(Rh)C(0)SRg、 -N(Rh)C(0)NRgRg、-N(Rh)C(0)NRg0Rg、-N(Rh)C(0)NRhNRgRg、 -N(Rh)N(Rh)C(0)NRgRg、-N(Rh)C(S)NRgRg、 -[N(Rh)C(0)]2Rg、-N(Rh)[C(0)]2Rg、-N{[C(0)]2Rg}2、 -N(Rh)[C(0)]20Rg、-N(Rh)[C(0)]2NRgRg、-N{[C(0)]2〇Rgh、 147717.doc -9- 201103942 -N{[C(0)]2NR8Rs}2 ' -[N(Rh)C(0)]20Rg > -N(Rh)C(NRh)ORg ' -N(Rh)C(NOH)Rg、-N(Rh)C(NRh)SRg、-N(Rh)C(NRh)NRgRg、 -N=RhRh及-N=C(Rh)NRhRh ;且 每一 Rg彼此獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不 同的Rh取代之基團’其選自Cl_6烷基、C|-6烯基、Cl_6炔 基、2-6員雜烷基、Cw鹵代烷基、（：3-10環烷基、CW裒烷 基烷基、C6· 1〇芳基、C7_16芳基烷基、5-12員雜芳基、6-18 員雜芳基烷基、3-14員雜環烷基及4-14員雜環烷基烷基； 且 每一 Rh彼此獨立地選自氫、C!·6烷基、（：丨.6烯基、Cu炔 基、2-6員雜烷基、C丨_6鹵代烷基、C3.丨〇環烷基、c4丨6環烷 基烧基、C6.1Q芳基、C7-16芳基烧基、5-12員雜芳基、6-18 員雜芳基烷基、3-14員雜環烷基及4-14員雜環烷基烷基， 視需要呈其前藥、互變異構體、外消旋體、對映異構 體、非對映異構體及混合物、以及視情況其藥理學上可接 受之鹽的形式，條件係不涵蓋[1-(4-甲氧基·苯美） 1，4,5,6-四氫-9·硫-1，2,7-三氮雜-環戊[e]奠_8_基]_乙醯胺。 本發明之一態樣係通式（1)化合物，其中R3係選自由喷 唑基、吡唑基、三唑基、呋喃基、噁唑基、D比啶基、吡嗪 基 '嘴咬基及嗒嗪基組成之群之基團，其視情況經一或多 個R6取代。 本發明之再一態樣係通式（1)化合物，其中R3係。比咬 基，其視情況經一或多個R6取代。 本發明之再一態樣係通式（1)化合物，其中Rl選自- 147717.doc •10- 201103942 NHRC、-NHC(0)Rc、-NHC(0)0Rc、-NHC(0)NRcRc及 -NHC(0)N(Rg)0Rc 〇 本發明之再一態樣係通式（1)化合物，其中R2選自Cw烷 基、C!-6烯基、Cw炔基、（：3.1(5環烷基、C6.1()芳基、5-12員 雜芳基及3-14員雜環烷基，其視情況經一或多個R5取代。 本發明之再一態樣係通式（1)化合物，其中X係未經取代 之C3亞烷基鏈。 本發明之再一態樣係通式（1A)化合物
其中 R1表示氫或R4且 R2表示氫或R5且 R3表示氫或R6，且 每一R4、R5及R6彼此獨立地表示選自、Rb及經一或多 個相同或不同的Rb&/或f取代之Ra之基團；且 每一Ra彼此獨立地表示視情況經一或多個相同或不同的 Rb及/或！^取代之基團，其選自Ci6烷基、Ci 6烯基、c丨6姝 基、2-6員雜院基、Cw鹵代烷基、（：3.10環烷基、C4_16環烷 基烷基、（：6_1()芳基、（：7.16芳基烷基、5-12員雜芳基、6-18 員雜芳基烷基、3-14員雜環烷基及4-14員雜環烷基烷基’ 每一 Rb表示適宜基團且彼此獨立地選自=〇、_〇RC、C!-3 147717.doc 201103942 鹵代烷氧基、-OCF3、=S、-SRC、=NRC、=NORc、 = NNRCRC、=NN(Rg)C(0)NRcRc、-NRCRC、-ONRcRc、 -N(ORc)Rc、-N(Rg)NRcRc、鹵素、-CF3、-CN、-NC、 -OCN、-SCN、-NO、-N02、=N2、-N3、-S(0)Rc、 -S(0)0Rc、-S(0)2Rc、-S(0)20Rc、-S(〇)NRCRC、 -S(0)2NRcRc、-0S(0)Rc、-0S(0)2Rc、-os(o)2orc、 -OS(0)NRcRc、-0S(0)2NRcRc、-C(0)Rc、-C(0)0Rc、 -C(0)SRc、-C(0)NRcRc、-C(0)N(Rg)NReRc、-C(0)N(Rg)0Rc、 -C(NRg)NRcRc、-C(NOH)Rc、-C(NOH)NRcRc、 -0C(0)Rc、-0C(0)0Rc、-0C(0)SRc、-0C(0)NRcRc、 -OC(NRg)NRcRc、-SC(0)Rc、-SC(0)0Rc、-SC(0)NRcRc、 -SC(NRg)NRcRc、-N(Rg)C(0)Rc、-N[C(0)Rc]2、 -N(0Rg)C(0)Rc、-N(Rg)C(NRg)Rc、-N(Rg)N(Rg)C(0)Rc、 -N[C(0)Rc]NRcRc、-N(Rg)C(S)Rc、-N(Rg)S(0)Rc、 -N(Rg)S(0)0Rc、-N(Rg)S(0)2Rc、-N[S(0)2Rc]2、 -N(Rg)S(0)20Rc、-N(Rg)S(0)2NRcRc、-N(Rg)[S(0)2]2Rc、 -N(Rg)C(0)0Rc、-N(Rg)C(0)SRc、-N(Rg)C(0)NRcRc、 -N(Rg)C(0)NRc0Rc、-N(R”C(0)NRgNRcRc、-N(Rg)N(Rg)C(0)NRcRc、 -N(Rg)C(S)NReRe、-[N(Rg)C(0)]2Re、-N(Rg)[C(0)]2Rc、 -N{[C(0)]2Rc}2、-N(Rg)[C(0)]20Rc、-N(Rg)[C(0)]2NRcRc、 -N{[C(0)]20Rc}2、-N{[C(0)]2NRcRc}2、-[N(Rg)C(0)]20Rc、 -N(Rg)C(NRg)ORc、-N(Rg)C(NOH)Rc、-N(Rg)C(NRg)SRc、 -N(Rg)C(NRg)NRcRc、-N=RcRe及-N=C(Rg)NRcRca 每一 Re彼此獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不 147717.doc -12· 201103942 同的以及/或只*取代之基團，其選自Cw烷基、cN6烯基、 C,-6炔基、2-6員雜烷基、Cu鹵代烷基、（：3.10環烷基、 C4.16環烷基烷基、C6_1()芳基、C7_16芳基烷基、5-12員雜芳 基、6-18員雜芳基烷基、3-14員雜環烷基及4-14員雜環烷 基烧基’且 每一 Rd表示適宜基團且彼此獨立地選自=〇、-〇Re、Ci.3 鹵代烷氧基、-OCF3、=S、-SRe、=NRe、=NORe、 = NNReRe、=NN(Rg)C(0)NReRe、-NReRe、-ONReRe、 -N(Rg)NReRe、齒素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、 -NO、-N02、=N2、-N3、-S(0)Re、-S(0)0Re、-S(0)2Re、 -S(0)20Re、_S(0)NReRe、-S(0)2NReRe、-0S(0)Re、 -0S(0)2Re、-0S(0)20Re、-0S(0)NReRe、-OS(0)2NReRe、 -C(0)Re、-C(0)0Re、-C(0)SRe、-C(0)NReRe、-C(0)N(Rg)NReRe、 -C(0)N(Rg)0Re、-C(NRg)NReRe、-C(NOH)Re、-C(NOH)NReRe、 -OC(0)Re、-OC(0)ORe、-OC(0)SRe、-0C(0)NReRe、 -OC(NRg)NReRe、-SC(0)Re、_SC(0)0Re、-SC(0)NReRe、 -SC(NRg)NReRe、-N(Rg)C(0)Re、-N[C(0)Re]2、-N(0Rg)C(0)Re、 _N(Rg)C(NRg)Re、-N(Rg)N(Rg)C(0)Re、-N[C(0)Re]NReRe、 -N(Rg)C(S)Re、-N(Rg)S(0)Re、-N(Rg)S(0)0Re、 •N(Rg)S(0)2Re、-N[S(0)2Re]2、-N(Rg)S(0)20Re、 _N(Rg)S(0)2NReRe、-N(Rg)[S(0)2]2Re、-N(Rg)C(0)0Re、 -N(Rg)C(0)SRe、-N(Rg)C(0)NReRe、-N(Rg)C(0)NRe0Re、 -N(Rg)C(0)NRgNReRe、-N(Rg)N(Rg)C(0)NReRe、 -N(Rg)C(S)NReRe、-[N(Rg)C(0)]2Re、-N(Rg)[C(0)]2Re、- 147717.doc -13- 201103942 N{[C(0)]2Re}2、-N(Rg)[C(0)]20Re、-N(Rg)[C(0)]2NReRe、 -N{[C(0)]20Re}2、-N{[C(0)]2NReRe}2、-[N(Rg)C(0)]20Re、 -N(Rg)C(NRg)ORe、-N(Rg)C(NOH)Re、-N(Rg)C(NRg)SRe、 -N(Rg)C(NRg)NReRe、-N=ReRe及-N=C(Rg)NReRe， 每一 Re彼此獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不 同的以及/或！^取代之基團，其選自Cw烷基、Cw烯基、 Cw炔基、2-6員雜烷基、Cw鹵代烷基、（：3.10環烷基、C4_ 16環烧基烧基、C6-10芳基、C7-16芳基烧基、5-12員雜芳 基、6-18員雜芳基烷基、3-14員雜環烷基及4-14員雜環烷 基炫基，且 每一 Rf表示適宜基團且在每一情形下皆彼此獨立地選自 =0、-ORg、Cu 鹵代烧氧基、_OCF3、=S、-SRg、=NRg、 = N0Rg、=NNRgRg、=NN(Rh)C(0)NRgRg、-NRgRg、 -0NRgRg、-N(Rh)NRgRg、鹵素、-CF3、-CN、-NC、 -OCN、-SCN、-NO、-N02、=N2、-N3、-S(0)Rg、 -S(0)0Rg、-S(0)2Rg、-S(0)20Rg、-S(0)NRgRg、 -S(0)2NRgRg、-0S(0)Rg、-0S(0)2Rg、-0S(0)20Rg、 -0S(0)NRgRg、-0S(0)2NRgRg、-C(0)Rg、-C(0)0Rg、 -C(0)SRg、-C(0)NRgRg、-C(0)N(Rh)NRgRg、-C(0)N(Rh)0Rg、 -C(NRh)NRgRg、-C(NOH)Rg、-C(NOH)NRgRg、-0C(0)Rg、 -OC(0)ORg、-0C(0)SRg ' -0C(0)NRgRg、-OC(NRh)NRgRg、 -SC(0)Rg、-SC(0)0Rg、-SC(0)NRgRg、-SC(NRh)NRgRg、 -N(Rh)C(0)Rg、-N[C(0)Rg]2、-N(0Rh)C(0)Rg、-N(Rh)C(NRh)Rg、 -N(Rh)N(Rh)C(0)Rg、-N[C(0)Rg]NRgRg、-N(Rh)C(S)Rg、 147717.doc • 14- 201103942 -N(Rh)S(0)Rg、-N(Rh)S(0)0Rg、-N(Rh)S(0)2Rg、 -N[S(0)2Rg]2、-N(Rh)S(0)20Rg、-N(Rh)S(0)2NRgRg、 -N(Rh)[S(0)2]2Rg、-N(Rh)C(0)0Rg、-N(Rh)C(0)SRg、 -N(Rh)C(0)NRgRg、-N(Rh)C(0)NRg0Rg、-N(Rh)C(0)NRhNRgRg、 -N(Rh)N(Rh)C(0)NRgRg、-N(Rh)C(S)NRgRg、-[N(Rh)C(0)]2Rg、 -N(Rh)[C(0)]2Rg、-N{[C(0)]2Rg}2、-N(Rh)[C(0)]20Rg、 -N(Rh)[C(0)]2NRgRg、-N{[C(0)]20Rg}2、-N{[C(0)]2NRgRg}2、 -[N(Rh)C(0)]20Rg、-N(Rh)C(NRh)〇Rg、-N(Rh)C(NOH)Rg、 -N(Rh)C(NRh)SRg、-N(Rh)C(NRh)NRgRg、-N = RhRh及 -N=C(Rh)NRhRh ;且 每一 Rg彼此獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不 同的Rh取代之基團，其選自Cl_6烷基、C丨·6烯基、（：丨.6炔 基、2-6員雜烷基、Cw鹵代烷基、（：3-10環烷基、C4.16環烷 基院基、C6_1()芳基、c7-16芳基烷基、5-12員雜芳基、6-18 員雜芳基烷基、3-14員雜環烷基及4-14員雜環烷基烷基； 且 每一 Rh彼此獨立地選自氫、Cl_6烷基、Cl.6烯基、Cl_6炔 基、2-6員雜院基、Cu鹵代烷基、（：3_10環烷基、C4.16環烷 基烧基、C6·丨〇芳基、芳基烷基、5_12員雜芳基、618 員雜芳基烧基、3-14員雜環烷基及4-14員雜環烷基烷基， 視需要呈其前藥、互變異構體、外消旋體、對映異構 體、非對映異構體及混合物、以及視需要其藥理學上可接 丈之鹽的形式，條件係不涵蓋#·甲氧基—苯基） -1，4,5,6-四氫-9-硫-1，2,7-三氮雜_環戊[6]奠_8_基]_乙醯胺。 147717.doc 15 201103942 本發明之再一態樣係通式（1A)化合物，其中R3係選自由 咪°坐基、'^比β坐基、三唑基、吱喃基、噁峻基、η比咬基、。比 嗪基、嘧啶基及嗒嗪基組成之群之基團，其視情況經一或 多個R6取代》 本發明之再一態樣係通式（1Α)化合物，其中R1選自 -NHRC、-NHC(0)Rc、-NHC(0)0Rc、-NHC(0)NRcRc及 -NHC(0)N(Rg)0Rc。 本發明之再一態樣係通式（1A)化合物，其中R2選自Ci-6 烧基、CN6烯基、CU6炔基、C3-1()環烷基、C6.1()芳基、5-12 員雜芳基及3 -14員雜環烷基，其視情況經一或多個R5取 代。 本發明之再一態樣係通式（丨丨或丨丨八）之化合物，其中R1選 ch3 ‘人〜 λ/〇、(
由下列組成之群：氫、_νη: ° 〇 ch3 I47717.doc 'N、ch, Ο Α.〇.χη,
201103942
本發明之再一態樣係通式（1)或（1A)之化合物，其中 R2選自由下列組成之群
147717.doc -17- 201103942 本發明之再一態樣係通式（1)或（1A)之化合物’其中 R3選自由下列組成之群：氫、-CH3、-C(0)0H、 „ Α.Κ1. Ή, Β、
本發明之再一態樣係通式（1)化合物或其醫藥上活性 鹽’其用作藥劑。 本發明之再一態樣係通式（1)化合物或其藥理學上有效 鹽’其用於製備具有抗增殖活性之藥劑。 本發明之再一態樣係醫藥製劑，其含 、方—或多種通式 (1)化合物或其藥理學上可接受之鹽作為活性物質，視 與習用賦形劑及/或載劑組合。 子需要 其用於製 本發明之再一態樣係通式（1)化合物之用途 147717.doc -18· 201103942 備用於治療及/或預防癌症、感染、炎性疾病及自身免疫 性疾病之醫藥組合物。 本發明之再一態樣係醫藥製劑，其包含通式（1)化合物 • 至y種不同於式（1)之其他具有細胞生長抑制性或細胞 母性的/舌性物質，該化合物視需要況呈其互變異構體、外 消方疋體、對映異構體、非對映異構體及混合物、以及視需 要其藥理學上可接受之酸加成鹽的形式。 【實施方式】 以下實例闡釋本發明而非限制本發明之範圍。 中間體A 一般程序A1 :自醯氣形成1，3-二鲷。 在惰性氛圍下將一元酮添加至無水THF中並將反應混合 物冷卻至。將LiHMDS(3當量）緩慢添加至反應混合物 中以使反應溫度保持在_6〇。〇以下。添加完成後，緩慢添 加醯氣（1 _2當量）於無水THF中之溶液。將反應混合物攪拌 過夜’使其升溫至室溫。就處理而言，將混合物冷卻至 -2〇°C並用稀鹽酸及磷酸鹽緩衝液（由存於53〇 mL h2〇中之 22gNaH2P〇4及87gNa2HP〇4組成）淬滅反應，使得最終pH 為約6。添加乙酸乙酯並分離出有機層。用乙酸乙酯萃取 水相’合併的有機層經MgS〇4乾燥，過濾並在減壓下去除 溶劑。用MTBE或EtOH研磨殘餘固體。產物未經進一步純 化即可使用。 一般程序A2:自活性酯形成1，3-二酮。 a)活性酯之形成 147717.doc -19· 201103942 將羧酸溶於DCM或DCE中，添加CDI(l-3當量）並將反應 混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用50%飽和NaCl 水溶液洗滌一次，有機相經MgS04乾燥並在減壓下濃縮。 粗產物未經進一步純化即使用。 b)二酮之形成 將LiHMDS(3當量）於THF中之1 Μ溶液用THF稀釋並在惰 性氛圍下將所得溶液冷卻至-l〇°C。以小份添加一元酮， 以使反應溫度保持在-1 Ot以下。在-1 〇°c下再攪拌1小時 後，緩慢添加活性酯（1-2當量）於THF中之溶液。將反應混 合物攪拌過夜’使其升溫至室溫。用飽和氣化銨水溶液淬 滅反應並用DCM萃取水相兩次《合併的有機層經MgS04乾 燥’過濾並在減壓下去除溶劑。用MTBE或EtOH研磨殘餘 固體。產物未經進一步純化即可使用。 一般程序A3:自酯形成二酮 將一元酮（1.0當量）溶於DMS0或DMF中並添加第三丁醇 鈉或第三戊醇鈉（3當量）。將反應混合物在室溫下攪拌3〇 m i η ’然後緩慢添加酯（1 1當量）^酯添加完成後，將混合 物在室溫下攪拌4-1 6 h，倒在冰上並用飽和氣化銨溶液或j Μ鹽酸水溶液中和。濾出沉澱，用水洗滌，在真空及它 下乾燥過夜。 一般程序Α4:鄰氟吡啶之親核芳香族取代 將鄰-氟°比咬及過量的胺溶於EtOH或/PrOH/THF(0.1 -〇 2 Μ)中並在微波中將混合物在1〇〇t下加熱3〇6〇爪匕，或另 一選擇為將混合物在室溫下攪拌卜16 h。反應完成後，在 I47717.doc •20- 201103942 減壓下去除溶劑且產物藉由層析（NP利用Me〇H/DCM或RP 利用acn/h2o)來純化或直接使用。 A-01) 2-胺基-4,5,6,7-四氫-環庚嘆唑-8-酮
將環庚烧-1，3-二酮（20.0 g，159 mmol)[根據〇rganic Process Research & Development 1998，2，379製傭]吸收於 200 mL乙酸中並添加乙酸納（14.3 g，174 mmol)。將反應混 合物授拌10 min，冷卻至1 〇°C且然後在20 min時間段内逐 滴添加漠（8.99 mL，1 74 mmol)。使反應混合物達到室溫並 搜拌2 h。添加硫脲（13.2 g，174 mmol)並將反應混合物加 熱至85°C並攪拌1 h。將反應混合物在室溫下攪拌過夜， 過濾並用200 mL石油醚洗滌固體《將固體吸收於水中，過 濾並用氨水將濾液鹼化至pH 8。濾出沉澱固體並在真空中 乾燥。產量：10.0 g。HPLC-MS : tR=0.14 min， (M+H)+=183。NMR (DMSO-办）：δ 7.81 (s，2H)，2 84 (t，2H)，2.58 (t, 2H)，1.81 (m，4H)。 A-02) 7V-(8-側氧基-5,6,7,8-四氫-4丑-環庚噻唑-2-基）_乙酿胺
向A-01 (30.0 g，165 mmol)於150 mL乙酸中之溶液中添 加乙酸酐（16.8 g，165 mmol)。將反應混合物加熱至11 yc M7717.doc -21 - 201103942 並攪拌1 h。將反應混合物冷卻至室溫’倒入200 mL冰水 中並攪拌10 min。濾出沉澱固體，用水洗滌並在真空中乾 燥。產量：36.9 g。HPLC-MS : tR=l.〇9 min, (M+H)+=225。 'H NMR (DMSO-i/6) ： δ 3.02 (t, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.16 (s, 3H)，1.91 (m，2H)，1.84 (m，2H)。 A-03) (8-側氧基-5,6,7,8-四氫-4开-環庚噻唑_2_基）·胺基甲 酸甲酯
在〇°C下，將氣甲酸甲酯（3.60 mL，46.6 mmol)及DIPEA (10.0 mL, 57.6 mmol)添加至 A-oi (5.00 g，27.4 mmol)於 40 mL無水THF中之溶液中。去除冷卻浴並將反應混合物在 65°C下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫，添加1 μ鹽 酸並用DCM萃取反應混合物。用鹽水洗滌合併的有機層， 經MgS〇4乾燥並在減壓下濃縮。用MeOH研磨殘餘物並在 真空中在40°C下乾燥。產量：4.34 g。HPLC-MS : tR=l,89 min，（M+H). = 241。 A-04) 1，1-二甲基-3-(8-側氧基-5,6,7,8-四氫-4丑-環庚嗟 唑-2-基）-脲
向A-01 (5.0 g，27.4 mmol)於300 mL乙腈中之溶液中添 147717.doc -22- 201103942 加 CDI (8.90 g，54.9 mmol)及 DBU (8.21 mL’ 54.9 mmol)並 將反應混合物在100°C下攪拌過夜。添加二甲胺溶液（69 mL ’ 2 Μ存於THF中）並將反應混合物在1〇〇。〇下攪拌過 夜。在減壓下濃縮反應混合物，倒入7〇 mL冰水中，用6 Μ 鹽酸酸化至pH 5並用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併的有 機層’經MgS〇4乾燥並在減壓下濃縮。產量：5.60 g。 HPLC-MS : tR=1.74 min，（M+H)+=254。 A-05) 6-(第三丁氧基羰基-乙基·胺基）·菸鹼酸 boc
HO ( 將6-氣-终驗酸甲醋（60 g，0.35 mol)吸收於500 mL存於 THF中之2 Μ乙胺中並在100°C下在密封試管授拌16 h。將 反應混合物冷卻至室溫並在減壓下去除溶劑。將殘餘物倒 在冰上並授掉15 m i η。濾、出沉殿，用水洗務並在真空中乾 燥。將經乾燥之6-乙基胺基-菸鹼酸曱酯（3〇 g，〇.17 m〇i)溶 於150 mL DCM中並在0°C下依次添加三乙胺（29 mL，0.20 mol)、DMAP (4.0 g，3 3 mmol)及二碳酸二第三 丁基酯（1〇〇 mL，0.42 mol)。使反應混合物升溫至室溫並授拌16 h。向 反應混合物中添加1〇〇 mL存於水中之10%檸檬酸並將反應 混合物攪拌1 〇 min。分離出有機相，經Na2S04乾燥並在滅 壓下濃縮。產量：60 g。 將粗製6-(第二丁氧基k基-乙基-胺基）-於驗酸甲自旨吸收 於100 mL二噁烷中並添加氫氧化鋰單水合物（13.5 g, 0.32 147717.doc ·23· 201103942 mol)於100 mL水中之溶液並將反應混合物在室溫下攪拌4 h 在減壓下將二11 惡烧從反應混合物中去除，添加額外的 水並用10〇/〇檸檬酸於水中之溶液將反應混合物酸化至pH ό °遽出所形成沉澱並在真空中乾燥。產量：36 g。lH NMR (DMSO-^6) ： δ 13.2 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.8 (d，1H)，4.0(四重峰，2H)，1.5 (s，9H)，1.2 (t，3H)。 A-〇6) (5-氣羰基_吡啶_2_基）_乙基_胺基甲酸第三丁基酯
boc N ) 將 A-05 (6.40 g，24.0 mmol)吸收於 150 mL DCE 中，添加 1氮W-2-二曱基丙烯基_胺（6.42 mL，48.1 mmol)並將反 應混合物在室溫下攪拌過夜。在減壓下濃縮反應混合物且 粗產物未經純化即用於下一步驟。
Α·〇7) (5-氣羰基比啶_2_基）_甲基·胺基甲酸第三丁基酯 boc 將6-(第三丁氧基羰基-曱基-胺基）-菸鹼酸（12.5 g，47〇 mmol)[以類似於A_〇5之方式使用曱胺代替乙胺來製備]吸 收於300 mL DCE中，添加三甲基丙烯基·胺 (10·0 mL’ 74.8 mmol)並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。 在減壓下濃縮反應混合物且粗產物未經純化即用於下一步 驟。 147717.doc -24 - 201103942 A-08) 6-[；V，；V-二-(第三丁氧基羰基）·胺基】-菸鹼酸 boc Ο 將6-胺基-菸鹼酸曱酯（13.7 g，90.0 mmol)、三乙胺（12.5 mL，90_0 mmol)及 DMAP (3.30 g，27_0 mmol)吸收於 200 mL DCM中並逐滴添加二碳酸二第三丁基酯（41 ·3 g，189 mmol) 於40 mL DCM中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌過 夜。添加5% KHS04水溶液並用DCM萃取反應混合物。用 50%飽和KHC03水溶液洗滌合併的有機層，經MgS04乾燥 並在減壓下濃縮。產量：34.9 g。 將其殘餘物17.3 g吸收於150 mL MeOH與300 mL水之混 合物中’添加氫氧化鋰（2.33 g，97.3 mmol)並將反應混合 物在室溫下授拌3 h。用乙酸將反應混合物酸化至pH 4並 濾出所形成沉澱，用水洗滌並在真空中乾燥。產量：丨j 8 g。NMR (DMSO-办）：δ 9.0 (s，1H)，8.2 (d，1H), 7·2 (d， 2H)，1.4 (s，18H)。 A 09) iV-第二丁氧基幾基_(5_氣獄基_D比咬_2_基）_胺基甲酸 第三丁基酯
將A-08 (5·〇〇 g，14.8 mm〇1)藉由與甲苯共沸蒸餾進行乾 燥且然後吸收於20 mL無水THF中並冷卻至〇<t。逐滴添加 I47717.doc -25· 201103942 1-氮-A^，A^2-三甲基丙烯基-胺（395 g，3〇.〇 mm〇1)&將反應 混合物在室溫下攪拌3 h。在減壓下濃縮反應混合物且粗 產物未經純化即用於下一步驟。 A-10)丨5-(2-乙醢基胺基-8-側氧基-5,6,7,8-四氫-4开-環庚嘆 唑-7-羰基）-吡啶-2-基】-甲基-胺基甲酸第三丁基g旨 飞
boc 使用一般程序 A1 自 A-02 (4.68 g，20.9 mmol)及 A-07 (9.04 g，3 3_4 mmol)開始製備 A-10。產量：4.63§。1^1^(：-MS : tR=2.32 min，（M+H)+=459,（M+H-C4H8)+=403。 A-ll) [5-(2-乙醯基胺基-8-側氧基-5,6,7,8-四氫環庚噻 唑-7-羰基）-吡啶-2-基】-乙基-胺基甲酸第三丁基酯
使用一般程序 A1 自 A-02 (2.25 g，10·0 mmol)及 A-06 (4.2 7 g，15.0 mmol)開始製備 A-ll。產量：3.13呂。1^1^0 MS : tR=2.59 min, (M+H)+=473，（M+H-C4H8)+=417。 A-12) iV-第三丁氧基羰基-[5-(2-乙醯基胺基-8-側氧基-5,6,7,8-四氫-4孖-環庚噻唑-7-羰基）_吡啶-2-基】-胺基甲酸第 三丁基酯 147717.doc -26- 201103942
使用一般程序A1 自 Α-02 (2·08 g，9.28 mmol)及A-09 (5.30 g，14.9 mmol)開始製備A-12。藉由急驟管柱層析（矽 膠，存於環己烷中之50-100%乙酸乙酯）來純化產物。產 量：3.46 g » HPLC-MS : tR=雙峰2.2.6/2.36 min, (M+H)+=545, (M+H-C02-C4H8)+=445, (M+H-C〇2-2*C4H8)+=3 89, (M+H- 2*C02-2*C4H8)+=345。 A-13) (8-側氧基-5,6,7,8-四氫-4^-環庚噻唑-2-基）-硫代胺 基曱酸5"-乙基醋
向A-01 (5.00 g，27.4 mmol)於50 mL。比唆中之昆合物中 添加硫代氯曱酸乙酯（4.17 mL，387.4 mmol)並將反應混合 物在50°C下攪拌1 h。在減壓下濃縮反應混合物，吸收於 DCM中’用1 ]v[鹽酸及飽和NaHC03水溶液洗滌，經MgS04 乾燥並在減壓下濃縮。用乙醚研磨殘餘物。產量：5 〇3 g。HPLC-MS : tR=2.46 min，（M+H)+=271。 Α-14) {5·[2·(3,3-二甲基-脲基）-8-側氧基 _5,6,7,8_ 四氫 _4 丑-環庚噻唑-7·羰基】-吡啶-2-基}-甲基·胺基甲酸第三丁基酯 147717.doc •27- 201103942
使用一般程序 A1 自 A-04 (5.60 g，22.1 mmol)及 A-07 (9.5 8 g，35.4 mmol)開始製備 a-14。藉由 HPLC(C18，存於 含有0.1%甲酸之水中之10 — 98%乙腈）來純化產物。產量： 2.19 g。HPLC-MS : tR=2.24 min，（M+H)+=488,（M+H-C02一 C4H8)+=388。 A-15) {5-[2-(3,3-二甲基-脲基）_8_側氧基 _5,6,7,8-四氫-4好· 環庚噻唑-7-羰基】-吡啶-2-基}-乙基-胺基甲酸第三丁基酯
使用一般程序 A1 自 A-04 (2.00 g，7.90 mmol)及 A-06 (3.60 g，12_6 mmol)開始製備 A-15。藉由 HPLC(C18，存於 含有0.1%甲酸之水中之2-98%乙腈）來純化產物。產量： 0.48 g。HPLC-MS : tR=2.32 min, (M+H)+=502,（M+H-C02- C4H8)+=402。 A-16) TV-第三丁氧基羰基-{5-[2-(3,3-二甲基-脲基）-8-側氧 基-5,6,7,8-四氫-4开-環庚噻唑-7-羰基]-吡啶-2-基}-乙基-胺 基甲酸第三丁基酯 147717.doc • 28 · 201103942
使用一般程序A1 自 A-04 (2.50 g，9.87 mmol)及 A-09 (5.63 g，15_8 mmol)開始製備A-16。藉由急驟管柱層析（矽 膠，存於環己烷中之50-100%乙酸乙酯）來純化產物。產 量：2.07 g。HPLC-MS : tR =雙峰 2.24/2.39 min，（M-H). = 572 ° A-17) {7-[6-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基）-吼啶-3-羰基】-8-側氧基-5,6,7,8-四氫-4开-環庚噻唑-2-基}-胺基甲酸甲酯
使用一般程序 A1 自 A-03 (1.00 g，4.16 mmol)及 A-07 (1.80 g, 6.66 mmol)開始製備 A-17。產量：1.70轻。11?1^(：-MS : tR=2.40 min，（M+H)+=475，（M+H-C4Hs)+=419。 A-18) 7V-[7-(6-甲基-吡啶-3-羰基）-8-側氧基-5,6,7,8·四氫-4开-環庚噻唑-2-基】-乙醯胺
使用一般程序A3自Α-02 (3.47 g, 15.3 mmol)及6 -曱基於 I47717.doc -29- 201103942 鹼酸甲酯（2.78 g，18.4 mmol)開始製備A-18。用DCM處理 反應並藉由急驟管柱層析（石夕膠，存於環己烧中之33-66% 乙酸乙酯’隨後存於乙酸乙酯中之12%乙腈）來純化產物。 產量· 1.82 g。HPLC-MS : tR=雙峰 1.49/1.67 min, (M+H)+ = 344 ° A-19) [7-(6-甲基-吡啶-3-羰基）-8-側氧基-5,6,7,8_四氫-4丑- 環庚噻唑-2-基]-胺基甲酸甲酯
使用一般程序A2自A-03 (2.0 g，8_32 mmol)及6-甲基於驗 酸（5_0 g，36.5 mmol)開始製備 A-19。產量：2.37 g。 HPLC-MS : tR=1.90 min，（M+H)+=360。 A-20) 7V-[7-(6-氟-吡啶-3-羰基）-8-側氧基-5,6,7,8·四氫·4 开 _ 環庚噻唑-2-基]·乙醯胺
使用一般程序Α1自Α-02 (1.64 g，7.31 mmol)及6-氟終驗 醯氣（1.56 g, 8.78 mmol)開始製備 A-20。產量：198 e。 HPLC-MS : tR=l.20 min，（M+H)+=348。 A-21) TV-[7-(6-甲基胺基-吡啶-3-羰基）-8-側氧基-5,6,7,8_四 氫-4好-環庚噻唑_2_基】·乙醯胺 147717.doc -30- 201103942
使用一般程序A4自A-20 (2.67 g，7.69 mmol)及存於水中 之 410/〇 甲胺（2.86 mL，33.8 mmol)開始製備 A-21。產量： 1.29 g。HPLC-MS : tR=雙峰 1.32/1.65 min，（M+H)+=359。 A-22) iV_[7_(6_乙基胺基_吡啶_3_羰基）·8_側氧基·5,6,7,8•四 氫環庚噻唑_2_基]-乙醯胺
使用一般程序Α4自Α-20 (1.46 g，4.20 mmol)及存於 MeOH 中之2 Μ乙胺（11.3 mL, 22.7 mmol)開始製備 A-22。 產量：0.56 g。HPLC-MS : tR=雙峰 1.49/1.82 min，（M+H)+ =373。 A-23) 7V-(7-甲醯基-8-側氧基-5,6,7,8-四氫-4好-環庚噻唑-2-基）-乙酿胺
使用一般程序A3自A-02 (3.70 g，16.5 mmol)及甲酸乙酯 (3.90 mL，47.4 mmol)開始製備 a-23。產量：2.80 g。 HPLC-MS : tR = 0.74 min, (M+H)+=253 〇 147717.doc •31 - 201103942 A-24) (2-乙醯基胺基_8-側氧基-5,6,7,8-四氫-4丑-環庚噻唑_ 7-基）-側氧基-乙酸
° 〇 將A-02 (8.50 g, 38.0 mmol)缓慢添加至第三戊醇納（12.5 g，114 mmol)於5 0 mL DMF與60 mL甲苯之混合物中之懸浮 液中並將反應混合物授拌1 〇 min。緩慢添加草酸二曱醋 (14·3 g，120 mmol)並在完成添加後’將反應混合物在4〇°c 下攪拌1 0 min。用2 Μ鹽酸將反應混合物酸化至pH 3，添 加50 mL水並將反應混合物攪拌1 h。用乙酸乙酯萃取反應 混合物並用水洗滌合併的有機層，經MgS04乾燥並在減壓 下濃縮。產量：9.00 g。 A-25) 2-胺基-7-(6-乙基胺基-吡啶-3-羰基）-4,5,6,7-四氫-環 庚噻唑-8-酮
將A-22 (2.0 g，5.37 mmol)吸收於6.0 mL二°惡烧中，添加 4.2 mL濃鹽酸並將反應混合物在95°C下攪拌2h。在減壓下 濃縮反應混合物，吸收於15 mL水中並凍乾。產量：丨95 g。HPLC-MS : tR=雙岭 1.55/1.64 min，（M+H)+=33 1。 147717.doc -32- 201103942 A-；26) l-[7-(6-乙基胺基-吡啶-3-羰基）_8_側氧基-5,6,7,8-四 氫-4丑-環庚噻唑-2-基】-3-甲基-脲
將A-25 (0.30 g, 0.91 mmol)吸收於15 mL乙腈中，添加 DBU (0.27 mL，1.8 mmol)及 CDI (0.37 g, 2.3 mmol)並在密 閉小瓶中將反應混合物在loot：下加熱7 h。將反應混合物 冷卻至室溫’添加曱胺（4_5 mL, 2 M in THF)並將反應混合 物在100°C下加熱過夜。在減壓下濃縮反應混合物並藉由 HPLC(C18 ’存於含有〇.1。/0曱酸之水中之20-80%乙腈）來純 化產物。產量：79 mg。HPLC-MS : tR=雙峰 1.69/1.78 min， (M+H)+=388 ° A-27) {[7-(6-乙基胺基-吡啶-3-羰基）-8-側氧基-5,6,7,8-四 氫-4好_環庚噻唑-2-基胺基甲醯基】-曱基}_甲基-胺基甲酸第 三丁基酯
將（第三丁氧基羰基-曱基-胺基）-乙酸（0.43 g, 2.3 mmol) 吸收於50 mL DCM中，添加CDI (0,37 g, 2.3 mmol)並將反 147717.doc •33- 201103942 應混合物在室溫下攪拌過夜。用2〇 mL 50%飽和鹽水洗滌 反應混合物，經MgS〇4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物吸 收於2 mL乙腈中並添加至A_25 (〇.3〇 g，0.91 mmol)及DBU (0.20 mL，1.4 mmol)於5 mL乙腈中之混合物中。將反應混 合物在100°C下攪拌2 h。在減壓下濃縮反應混合物並藉由 急驟層析（矽膠，存於DCM中之1 -6%甲醇）來純化產物。產 量：0.33 g。HPLC-MS : tR=雙峰 1.94/1.97 min，（M+H). = 502。 A-28) 4-二甲基胺基-7V-[7-(6-乙基胺基_吼咬_3_叛基）-8-側 氧基-5,6,7,8-四氫-4好環庚嗟唾-2-基卜丁醯胺
以類似於實例A-27之方式自4·二甲基丁酸鹽酸鹽（〇·38 g， 2.3 mmol)及 A-25 (0·30 g，〇·91 mmol)開始製備實例八_28。 產量：0.75 g，含量為約 40%。HPLC-MS : tR=雙峰 1.48/ 1.60 min, (M+H)+=444 〇 A-29) TV-[7-(6-乙基胺基-吡啶羰基）-8-側氧基-5,6,7,8-四 氫-4开-環庚噻唑-2-基]-3-甲氧基-丙醯胺
147717.doc • 34- 201103942 以類似於實例A-27之方式自3-曱氧基丙酸（0.21 mL，2.3 mmol)及 Α·25 (0.30 g，0.91 mmol)開始製備實例 A-29。產 量：0.43 g。HPLC-MS : tR=雙峰 1.76/1.82 min，（M+H)+ =417 ° A-30) iV-[7-(6-乙基胺基-吡啶-3-羰基）-8-側氧基-5,6,7,8-四 氫-4丑-環庚噻唑-2-基】-3-(1-甲基-Iff-咪唑-2-基）-丙醯胺
以類似於實例A-27之方式自3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基）丙 酸（0.35 g，2.3 mmol)及 A-25 (0.30 g，0.91 mmol)開始製備 實例A-30。產量：0.93 g，含量為約4〇% hpLC-MS : tR=雙 峰 1.53/1.61 min, (M+H)+=467。 A_31) 乙基胺基-吡啶-3-羰基）-8-側氧基_5,6,7,8-四 氫-4H_環庚噻唑-2-基】-2-甲氧基-乙醯胺
將六25 (〇.40 g，0.91 mmol)吸收於5 mL乙腈中，添加 DBU (0·27 mL’ 1 8 mm〇1)並將反應混合物在室溫下攪拌 mm.。添加甲氧基乙醯氣（0.28 mL，3_0 mmol)於2 mL乙腈 147717.doc
C -35- 201103942 中之溶液並將反應混合物在1 〇〇°C下攪拌2 h。將反應混合 物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。藉由急驟層析（矽膠，存 於DCM中之〇-i〇%MeOH)來純化產物。產量：〇 54 g。 HPLC-MS ： tR=1.68 min, (M+H)+=403 〇 A-32) {[7-(6-乙基胺基"比咬-3-幾基）_8-側氧基_5,6,7,8-四 氫-4丑-環庚噻唑·2·基胺基甲醯基】·甲基卜胺基甲酸第三丁 基酯
以類似於實例Α·27之方式自第三丁氧基羰基胺基-乙酸 (0.75 g，4,3 mmol)及 Α-25 (0.40 g，1.2 mm〇i)開始製備實例 A-33。產量.〇 29 g。HPLC-MS : tR=雙峰 1.81/1.85 min, (Μ+Η)+=488 ο Α-33) ΑΓ-(7-{6-[(2,6-二甲氧基-»比咬_3-基甲基）-胺基】-0比咬- 羰基}-8·側氧基·5,6,7,8·四氫·4Η-環庚噻唑_2_基醯胺
使用一般程序Α4自Α-20 (15 g，43 mm〇1)及2,4_二甲氧基 苄基胺（16 mL，1〇8 mmol)開始製備A_33。產量：27 g。 147717.doc •36· 201103942 HPLC-MS : tR=雙峰 2.01/2.04 min，（M+H)+=495 ’ 純度 60%。 A-34) 2-胺基-7-(6-胺基比啶_3_幾基）_4,5,6,7-四氫-環庚噻 唆-8-明
以類似於實例A-25之方式自A_32 (17 g，21 mmo1)開始製 備實例 A-34。產量：14 g。HPLC-MS : tR=0.73 min， (M+H)+=303。 A-35) {[7-(6-胺基比啶-3-羰基）-8-側氧基-5,6,7,8-四氫-4/Γ-環庚喧唾-2-基胺基甲酿基】-甲基}胺基甲酸第三丁基酯
以類似於實例A-27之方式自第三丁氧基羰基胺基乙酸 (1_5 g，8.6 mmol)及 A-34 (2.3 g，2.5 mmol)開始製備實例 A-35。產量：0.87 g。HPLC-MS : tR=雙峰 1.80/1.84 min， (M+H)+=460。 A-36) iV-[7_(6-胺基-吡啶-3-羰基）-8-側氧基-5,6,7,8-四氫· 4丑-環庚噻唑-2-基】-3-甲氧基··丙醯胺 147717.doc • 37· 201103942
以類似於實例A-27之方式自3_曱氧基丙酸（0.81 mL，8.6 mmol)及 A-34 (2.3 g，2_5 mmol)開始製備實例 A-36。產 量：0.35 g。HPLC-MS : tR=雙峰 1.66/1.73 min，（M+H) + = 389。 A-37) 2-胺基-7-(6-甲基胺基-吡啶_3_羰基）-4,5,6,7_四氫-環 庚噻唑-8-酮
以類似於實例A-25之方式自A-10 (5.8 g，13 mmol)開始 製備實例 A-37。產量：5_3 g。HPLC-MS : tR=0_53 min, (M+H)+=317。 A-38) iV-丨7-(6-甲基胺基-吡啶-3-羰基）-8-側氧基_5,6,7,8-四 氫-4/ί-環庚噻唑-2-基】-3-甲氧基-丙醯胺
以類似於實例Α-27之方式自3-曱氧基丙酸"（O.19 mL，2.0 mmol)及 A-37 (0.50 g，1.3 mmol)開始製備實例 Ad8。 147717.doc -38- 201103942 HPLC-MS : tR=雙峰 1.51/1.58 min，（M+H)+=403。 Α·39) iV，；V-二甲基_iV，-[7-(6-甲基胺基-吡啶-3-羰基）_8·側氧 基-5,6,7,8-四氫-4丑-環庚噻唑-2-基]-琥ίά醯胺 /
以類似於實例Α-27之方式自7V,iV-二甲基-琥珀醯胺酸 (0.39 g，2.7 mmol)及 A-37 (0.50 g，1.3 mmol)開始製備實例 A-39。產量：〇·23 g。HPLC-MS : tR=雙峰 ι·73/2 〇〇 min， (Μ+Η)+=444 〇 A-40) 3-(1好-咪唑-2-基）-Ν·[7·(6-甲基胺基-吡咬·3-幾基）_8_ 側氧基_5,6,7,8-四氮-環庚嘆吐-2-基】•丙酿胺
、基）-丙酸（0.51 始製備實例A-min，(M+H)+ 以類似於實例Α-27之方式自3-(1丑-咪唑 g’ 2.9 mmol)及 Α-37 (0.50 g, 1.3 mmol)開 40。產量：0·11 g。HPLC-MS : tR=0.i7 =439 ° A-41) 1·三苯甲咪唑_4甲酸 147717.doc -39· 201103942
將3//-咪。坐-4-甲酸曱酯（9.86 g, 78.2 mmol)吸收於150 mL DCM中’添加二乙胺（ιι·9 mL，86.0 mmol)並將反應混合物 在室溫下攪拌5 min.。添加氣三苯基甲烷（24.0 g，86.0 mmol)並將反應混合物在室溫下揽掉過夜。用5% NaHC03 水溶液萃取反應混合物，有機相經MgS〇4乾燥並在減壓下 濃縮。將殘餘物（20.7 g)吸收於1〇〇 mL MeOH中，逐滴添 加氫氧化經（4.80 g，24·〇 mm〇i)於2〇 mL水中之溶液並將反 應混合物在室溫下攪拌一周。用6 n鹽酸將反應混合物酸 化至pH 4，添加200 mL DCM並劇烈攪拌兩相混合物。分 離各相且有機相經MgS〇4乾燥並在減壓下濃縮。產量： 19.2 g。HPLC-MS :雙峰tR=2.55/2.67 min，（Μ-Η)·= 353。 A-42) 1-三苯甲基-1好_咪唑_4_羰基氣
以類似於實例A-09之方式自Α·41 (15.9 g，45.0 mmol)及 1 -乳-_/νΆ-2-二曱基丙稀基-胺（l〇 mL，75 mmol)開始製備α· 42。粗產物未經純化即用於下一步驟。 A_43) ；V-[8-側氧基-7-(1-三苯甲基好_味唾擬基） 147717.doc -40- 201103942 5,6,7,8-四氫環庚噻唑-2-基】-乙醯胺
使用一般程序 A1 自 A-02 (4_00 g，17.8 mmol)及八_42 (16.6 g，44.6 mmol)開始製備A-43。粗產物未經純化即用 於下一步驟。11?1^(：-1^8:111=雙峰2.66/2.8〇111丨11，（^[-1^-= 559。 A-44) 2 -曱基-1-(2-三曱基碎烧基-己氧基曱基）-1丑_咪唾_4_ 甲酸
A 厂〇
/pN HOr^ ο 將2-甲基-1/f-味。坐-4-甲酸曱醋（1 0.4 g, 74.1 mmol)吸收 於100 mL DMF中，逐份添加氫化納（4_ 1 5 g，600/〇存於礦物 油中，104 mmol)並將反應混合物在室溫下攪拌直至所有 氣體停止逸出。添加（2-氣曱氧基-乙基）-三曱基-矽烷（14.4 mL，8 1.6 mmol)並將反應混合物在室溫下攪拌〇.5 h。添加 水並用乙酸乙酯萃取反應混合物，合併的有機層經MgS04 乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物（20.0 g)吸收於20 mL二噁 烷中並緩慢添加氫氧化鋰（3.54 g，148 mmol)於100 mL水中 之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物 147717.doc -41 · 201103942 冷卻至0°C，藉由添加6 N鹽酸將其酸化至pH 4並用DCM萃 取。合併的有機層經MgSCU乾燥並在減壓下濃縮。產量： 7.01 g。HPLC-MS : tR=2.16 min, (Μ-Η)·=257。 Α-45) 2-甲基-1-(2-三甲基矽烷基_乙氧基甲基咪唑_4_ 羰醢基氣
以類似於實例Α-09之方式自Α-44 (7_3 g，28 mmol)及1-氣-愚#-2-三曱基丙烯基胺（68 mL，51 mmol)開始製備Α· 4 5。粗產物未經純化即用於下一步驟。 A-46) ；V-{7-[2-甲基-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基 咪嗤-4-羰基]-8-侧氧基-5,6,7,8-四氫-4F·環庚噻唑-2-基}-乙醯胺
使用一般程序 A1 自 A-02 (4.20 g，18.7 mmol)及 A-45 (7·72 g，28.1 mmol)開始製備 a-46。產量：1.5§。1^[(：-MS : tR=2.01 min, (M+H)+=463。 A-47) (5-氣羰基-吡啶基）-(2,4-二甲氧基-苄基）·胺基甲 酸第三丁基酯 147717.doc -42· 201103942
將6-(第三丁氧基羰基·(2,4_二甲氧基-苄基）_胺基）_菸鹼 酸（23 g，59 mmol)[以類似於A_05之方式使用2,4-二甲氧基 节基胺代替乙胺來製備]吸收於4〇〇 mL無水THF中，添加1-氯-W-2-三甲基丙烯基-胺（15 mL，112 mmol)並將反應混 合物在室溫下攪拌0.5 h。在減壓下濃縮反應混合物且粗產 物未經純化即用於下一步驟。 A-48) [5-(2·乙醯基胺基-8-側氧基_5,6,7,8-四氫-4丑-環庚噻 唑-7-羰基）-吡啶_2·基】_(2,4_二甲氧基_节基）_胺基甲酸第三 丁基酯
使用一般程序 A1 自 A-02 (10 g，45 mmol)及 A-47 (27 g 67 mmol)開始製備Α·48。粗產物未經純化即用於下一步 驟。1^1^-]\48:1;11=雙岭2.31/2.42 1^11，（1^1+11)+=595。 A-49) [5-(2-乙醯基胺基-8-經基-5,6-二氫-47^-環庚咳嗤7 羰基）-°*咬-2-基】-(2,4-二甲氧基-苄基）_胺基甲酸第三丁基 酯三氟硼酸鹽 147717.doc -43- 201103942
將 A-48 (4.0 g, 6.3 mmol)吸收於 50 mL DCM 中，添力 〇 = 氟化觸合乙醚（2.6 mL，20 mmol)並將反應混合物在室溫下 攪拌2 h。在減壓下濃縮反應混合物並未經純化即用& τ 一步驟。產量：4.5 g。HPLC-MS : tR=2.23 min，（μ+η_ boc)+=543 。 A_5〇)【5-(2-乙醯基胺基-8-羥基-5,6-二氫-4/Γ-環庚售唾 叛基）-吼咬-2-基】-甲基-胺基甲酸第三丁基酯三氟领j酸鹽
將 Α-10 (10.5 g，22.9 mmol)吸收於 50 mL DCM 中，添加 二敗化硼合乙醚（8.13 mL，68.7 mmol)並將反應混合物在室 溫下授拌1 h。濾出沉搬產物，用乙騎研磨並在真空中在 40 C 下乾燥。產量：11_3 g。HPLC-MS : tR=1.93 minu (M+H-boc)+=407。 A_51) [5-(2-乙醯基胺基·8-羥基_5,6_二氫-4J7-環庚噻唑_7. 叛基）-"比啶-2-基】-乙基-胺基曱酸第三丁基酯三氟硼酸鹽 147717.doc • 44 - 201103942
將 A-11 (5.00 g，10.6 mmol)吸收於 100 mL DCM 中，添加 三I化硼合乙醚（4.〇2 mL，31.7 mm〇1)並將反應混合物在室 溫下攪拌0.5 h。濾出沉澱產物並在真空中在401下乾燥。 產里· 6.36 g。HPLC-MS : tR=2.38 min, (M+H)+=521。 A-52) [7-(6-氟-吡啶-3_羰基）-8-側氧基-5,6,7,8-四氫-4好-環 庚噻唾-2-基】-硫代胺基甲酸心乙基酯
使用一般程序A1自A-13 (2.00 g，7.40 mmol)及6_氟菸鹼 醯氣（1.53 g，9.62 mmol)開始製備 a-52。產量：2.59 g。 HPLC-MS : tR=雙峰 2.47/2.68 min, (M+H)+=394。 ▲-53){7-[6-(2,4-二甲氧基-节基胺基）_吼啶_3-羰基】-8-側氧 基-5,6,7,8-四氫_4丑環庚噻唑-2-基卜硫代胺基甲酸乙基酯
使用一般程序 A4 自 A-52 (2.59 g，6.58 mmol)及 2,4-二曱 147717.doc •45· 201103942 氧基苄基胺（2.47 mL，16.5 mmol)開始製備A-53。產量： 3.08§。册1^-]^:4=雙峰2.49/2.63 1^11，（1^+11)+=541。 A-54) {7-[6-甲基胺基）-nb咬-3-幾基】-8-側氧基-5,6,7,8-四 氫-4丑-環庚噻唑-2-基}-硫代胺基甲酸S-乙基酯
使用一般程序A4自A-52 (4.00 g，1〇·2 mmol)及存於水中 之 40〇/〇 曱胺（3.95 mL，50.8 mmol)開始製備 a-54。產量： 1.45 g 〇 A-55) 1-甲基_3_[7_(6•甲基胺基-吡啶_3_羰基）_8_側氧基· 5,6,7,8-四氫-4/Γ-環庚噻唑-2-基]-脲
將 A-54 (〇.5〇 g，1_2 mmol)吸收於 5 mL 存於 MeOH 中之 2M 曱胺中並在密閉小瓶中在120°C下攪拌20 min。在減壓下 濃縮反應混合物《產量：0.46 g。 A-56) 7V_[7_(6_胺基-吡啶_3_羰基）_8_側氧基_5,6,7,8四氫_ 4开-環庚噻唑-2-基】-4-二甲基胺基-丁醯胺 147717.doc -46- 201103942
以類似於實例A-27之方式自4-二甲基胺基-丁酸鹽酸鹽 (1.14 g，6.81 mmol)及 A-34 (1.76 g，5.82 mmol)開始製備實 例 A-56。產量：0.35 g。HPLC-MS : tR=1.41 min, (M+H)+=416。 A-57) [7-(6-氯-吡啶-3-羰基）-8-側氧基-5,6,7,8-四氫-4/Γ-環 庚噻唑-2-基]-硫代胺基甲酸*5-乙基酯
使用一般程序Α1自Α-13 (2_90 g，1〇·7 mmol)及6-氯柊驗 醯氯（2.27 g，12.9 mmol)開始製備 A-57。產量：4.14 g。 HPLC-MS : tR=2.72 min，（M+H)+=410/412。 A-58) 7V-[7-(3-甲基-3好-咪唑-4-羰基）-8-側氧基-5,6,7,8-四 氫-4丑-環庚噻唑-2-基]-乙醯胺
使用一般程序A2自A-02 (3.5 g，15.6 mmol)及3-甲基-3仏 I47717.doc •47· 201103942 咪唑-4-曱酸（3.15 g，25.0 mmol)開始製備A-58。產量： 1.64 g。HPLC-MS : tR=1.68 min，（M+H)+=333。 A-59) 丨7-(6-胺基-吡啶羰基）-8-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-環庚噻唑-2-基卜2-甲氧基-乙醯胺
以類似於實例A-31之方式自甲氧基乙醯氣（0.38 mL，4.1 mmol)及A-37 (0.70 g，1.6 mmol)開始製備實例 A-59。產 量：〇·27 g。HPLC-MS : tR=雙峰 1.66/1.73 min, (M+H)+ =375。 A-60) iV-[7-(6-甲基胺基-吡啶-3-羰基）-8-側氧基-5,6,7,8-四 氫-4H-環庚噻唑-2·基】-2-甲氧基-乙醯胺
以類似於實例A-31之方式自曱氧基乙醯氣（0.21 g，1.9 mmol)及A-34 (0.50 g，1.3 mmol)開始製備實例 A-60。產 量：0.72 g。HPLC.MS : tR=1.99 min，（M+H).=389。
實例B 可根據以下一般程序合成實例B-01至B-147。合成所需 之適當肼及二酮可自實例表推斷出來。 147717.doc •48· 201103942 一般程序B1 : 將適當二酮（1當量）及適當肼或肼鹽（1_1〇當量）添加至乙 酸中並將反應混合物加熱至60。(： -90°C並保持1 -16 h。在減 塵下去除乙酸並將殘餘物吸收於水_。用1〇 N NaOH水溶 液將反應混合物中和至pH 5-6並用DCM萃取。用水及鹽水 洗滌合併的有機層’經MgS04乾燥並在減壓下去除溶劑。 可藉由NP或RP管柱層析來純化產物。 一般程序B2 : 將適當羥基酮三氟硼酸鹽（1當量）添加至DMSO中並加熱 至80°C並保持0.5-1 h。添加適當肼（ι_ι〇當量）或肼鹽及碳 酸鉀（二者皆為3-10當量）並在80°C下將反應混合物加熱1-6 h。反應混合物可直接藉由RP管柱層析純化或可用水及乙 酸乙酯處理並在減壓下濃縮後’藉由NP或RP管柱層析純 化。 表 1 :實例 B01-B147 編號 分子結構 二嗣 肼 [M+H]+ tR(分鐘） B-01 H.C-( CHS A-22 異丙基-肼鹽酸鹽 411 1.90 B-02 A-21 乙基-肼鹽酸鹽 383 1.60 B-03 Η N-N HsC-〇 A-21 (2_曱氧基-乙基)-肼鹽酸鹽 413 1.62 147717.doc -49- 201103942 編號 分子結構 二酮 肼 [M+H]+ tR(分鐘） B-04 Η Ν-Ν H,C A-21 曱基肼鹽酸鹽 369 1.60 B-05 Η Ν-Ν HsC-( CH, A-21 異丙基-肼鹽酸鹽 397 1.78 B-06 Η Ν-Ν A-21 鄰曱苯基-肼鹽 酸鹽 445 1.82 B-07 八 广、， -Η 9 ίΚ ryN _〇η, Η ” /—λ \二产《Hi A-22 鄰甲苯基-肼鹽 .酸鹽 459 1.92 B-08 ηΑ』Α^ Η Ν-Ν A-18 環戊基肼鹽酸鹽 408 2.06 B-09 Η Ν-Ν H,C-( CH4 A-18 異丙基-肼鹽酸鹽 382 1.86 B-10 ,〇vAxrCHi Η Ν-Ν 0 HCS~， A-18 (1_丙_2—快基-六氮 吡啶-4-基)-肼鹽 酸鹽 461 1.81 B-ll ηΑ』Αχτ Η Ν-Ν A-18 鄰曱苯基-肼鹽 酸鹽 430 1.88 B-12 i* H，c. '.s〜.tf 「\ N-/ <ί A-18 (1-環丙基-六氫0比 啶-4-基)-肼鹽 酸鹽 463 1.90 147717.doc -50- 201103942 編號 分子結構 二酮 肼 [Μ+Η]+ tR(分鐘） B-13 Ο HSC-^ Α-23 環己基肼鹽酸鹽 331 1.95 B-14 Ο HSC-^ 丫 Ν'/ ch5 Α-23 異丙基·肼鹽酸鹽 291 1.65 B-15 p^i s^rKy==rV-CH5 % 0 〜 A-19 正丙基-肼鹽酸鹽 398 1.69 B-16 Η Ν、，〜\ Ν-Κ, ][ ) s" ^crCHi XJ t~f Α-19 (1-環丙基-六氫0比 啶-4-基)-肼鹽 酸鹽 479 1.61 B-17 H3C^^s^Qy=\ Α-18 (2-氟-苯基)-耕鹽 酸鹽 434 1.71 B-18 uW飞 Hsc~i s*、'广八产，、 0Π/ -CH, 〇.、〆丄,··^、Ct H?C N CHj Α-18 3-氣-4-肼基-W-二曱基-苯甲醯胺 鹽酸鹽 521 1.65 B-19 H々s：Q~rv Α-18 (2-漠-苯基)-.肼鹽 酸鹽 494/496 1.77 B-20 w) 。丨/丫 。丫 N.、J 广。 CH3 Α-18 4-月井基-六氮°比〇定_ 1-曱酸乙基酯鹽 酸鹽 495 1.76 B-21 〇 Α-18 (2,6-二甲基-苯 基)-肼鹽酸鹽 444 1.85 147717.doc -51 - 201103942 編號 分子結構 二酮 肼 [M+H]+ tR(分鐘） B-22 H3C^ A-18 第二丁基-肼鹽 酸鹽 396 1.72 B-23 A-18 (2-氣-苯基)·耕鹽 酸鹽 450 1.80 B-24 A-18 (2,6-二氟-苯基)- 肼鹽酸鹽 452 1.74 B-25 t〜n、M_n>~c' A-18 烯丙基-肼鹽酸鹽 380 1.63 B-26 Η N-N A-18 (2-曱氧基-乙基)- 肼鹽酸鹽 398 1.54 B-27 A-14 異丙基-肼鹽酸鹽 426 1.73 B-28 Η^：Ώτν« A-21 (2-氣-苯基)-肼鹽 酸鹽 465 1.78 B-29 CHS A-16 異丙基-肼鹽酸鹽 412 1.34 B-30 ^Ν-ΝΓ^Ν * A-21 二環[2.2.1]庚-2- 基-肼鹽酸鹽 449 2.12 147717.doc -52- 201103942 編號 分子結構 二酮 肼 [M+H]+ tR(分鐘） B-31 CH, A-19 第二丁基-肼鹽 酸鹽 412 1.70 B-32 ^ 〇 h2c^ch* A-19 (2-曱基-烯丙基)- 肼鹽酸鹽 410 1.56 B-33 HjC A-16 正丙基-肼鹽酸鹽 412 1.32 B-34 μ κ·η H'c 0 /Ί Ν.Ί'. 句 r:l N.、一叫 A-15 鄰甲苯基-肼鹽 酸鹽 488 1.85 B-35 HiC H»C 。)-叫 A-16 乙基-肼鹽酸鹽 398 1.22 B-36 H,C N—V |[ - SX.〜\ H H>C H，..、八 VN〜 A-15 烯丙基-肼鹽酸鹽 438 1.71 B-37 w Ν·.ν’〜'·· HiC w 5 > N_\ s..、、r〆产：h A-15 乙基-肼鹽酸鹽 426 1.71 B-38 p~i s"yK/^V-chj Mg。 A-19 烯丙基-肼鹽酸鹽 396 1.45 B-39 fl?.〇 w:r:KrHi ) 0. ch5 A-19 (2-曱氧基-乙基)_ 肼鹽酸鹽 414 1.44 -53- 147717.doc c 201103942 編號 分子結構 二酮 肼 [M+H】+ tR(分鐘） B-40 A-19 乙基-肼鹽酸鹽 384 1.49 B-41 ^Nj〇 P~i s HiC。〜[片疒 (X A-19 (2-氯-苯基)-肼鹽 酸鹽 466 1.59 B-42 mo n2w M N'_M N —N O-CH， A-19 鄰曱苯基-肼鹽 酸鹽 446 1.67 B-43 A-14 (2-氟-苯基)-肼鹽 酸鹽 478 1.72 B-44 A-14 (2->臭-苯基)-拼鹽 酸鹽 538 1.80 B-45 0〇Ά A-14 (2-氣-苯基)-肼鹽 酸鹽 494 1.76 B-46 H,c A-14 鄰曱苯基-肼鹽 酸鹽 474 1.79 B-47 HSC ,^/NjT^) A-14 烯丙基-肼鹽酸鹽 424 1.62 B-48 :H?S^ N CHf A-14 乙基-肼鹽酸鹽 412 1.58 147717.doc -54- 201103942 編號 分子結構 二酮 肼 |M+H]+ tR(分鐘） B-49 h»c A-16 (1-環丙基-六氫0比 啶-4-基)-肼鹽 酸鹽 493 1.42 B-50 H»C 0 人 Ν>Λ-Γ CH, a., A-17 鄰甲苯基-肼鹽 酸鹽 461 1.39 B-51 Ο* CH, A-16 (2-甲氧基-乙基)- 肼鹽酸鹽 428 1.17 B-52 h7c」 A-16 烯丙基-肼鹽酸鹽 410 1.25 B-53 h，n」 A-16 (1-曱基-六氫。比 啶-4-基)-肼鹽 酸鹽 467 1.26 B-54 A-16 (2-氣-苯基)-肼鹽 酸鹽 480/482 1.43 B-55 HlC OH^ A-16 鄰曱苯基-肼鹽 酸鹽 460 1.48 B-56 ^ N % A-14 (1-曱基-六氫。比 啶-4-基)-肼鹽 酸鹽 481 1.36 B-57 H>c ) i 1 N .~N CH> ▽人J A-14 (1-環丙基-六氫°比 啶-4-基)-肼鹽 酸鹽 507 1.51 147717.doc -55- 201103942 編號 分子結構 二酮 肼 [Μ+Η]+ tR(分鐘） B-58 H，c 0 HCZ八厂 MjC A-19 曱基-肼鹽酸鹽 370 1.43 B-59 U N...，〆〜' H,C N-^·' 1] i dCK N ^CHj, A-15 (2-曱氧基-乙基)- 肼鹽酸鹽 456 1.43 B-60 ，CK; M .N N w A-ll (四氮_σ比0南_3_基)-肼鹽酸鹽 453 1.72 B-61 CH. 0=K n〇 ^ (X，、N · A-12 鄰曱苯基-肼鹽 酸鹽 431 1.43 B-62 。=<% ...、 «λ!) 产\_ ά、 \Χ、- A-12 (2-氟-苯基)-月并鹽 酸鹽 435 1.35 B-63 CH, 0气.Ν·. ⑸） ι入 ι A-12 (2-漠-苯基)-肼鹽 酸鹽 495/497 1.41 B-64 0=<CH’,n、y，、 Κ%Λ_) ^ A-12 (2-氣-苯基)-肼鹽 酸鹽 451 1.39 B-65 .CH, Mxj 丨广γ孑’ ’、0， A-12 (四鼠-0比0南-3-基)-肼鹽酸鹽 425 1.30 B-66 r^XOT Hic^〇 h5c^N N ch9 A-12 異丙基-肼鹽酸鹽 383 1.35 147717.doc -56- 201103942 編號 分子結構 二鲷 肼 [M+H]+ tR(分鐘） B-67 h*c CHj A-19 異丙基-肼鹽酸鹽 398 1.63 B-68 A-26 鄰曱笨基-肼鹽 酸鹽 474 1.72 B-69 〇1：Ά CHy **-CH, A-27 鄰曱苯基-肼鹽 酸鹽 488 1.60 B-70 Hc hjc'N 0 γ=ζ<, 、，（Πι 、、CH, 、-CH, A-28 鄰曱苯基-肼鹽 酸鹽 530 1.82 B-71 。〜-./们 H,C 〇 V==/ ΟτΆ CH, 〜CHj A-29 鄰曱苯基-肼鹽 酸鹽 503 1.79 B-72 CHl fV-^^a 一'-，~N、 A-30 鄰甲苯基-肼鹽 酸鹽 553 1.68 B-73 H〆。h3c、n'n 0 CHj A-24 異丙基-肼鹽酸鹽 335 0.84 B-74 M N-N 厂·Ύ· A-22 (2-漠-苯基)-肼鹽 酸鹽 523/525 1.72 B-75 Λ.ζΡν<〜 H n-ν V/-C1 A-22 (2-氣-苯基)-肼鹽 酸鹽 479/481 1.71 147717.doc •57- 201103942 編號 分子結構 二酮 肼 [M+H]+ tR(分鐘） Β-76 ,wN-N A-22 (2-氟-苯基)-耕鹽 酸鹽 463 1.67 Β-77 "/Ί广>.足肩 H.iC W S N-N 户： A-51 (3-曱基比啶-4-基)-月井 460 1.55 Β-78 wr、'〉 s^'rw=>_a· ,ργ-Ν·,· ^ VCHj I A-51 (2-曱氧基曱基-苯 基)-月片 475 1.55 Β-79 Of'γνΆπ CH, A-51 (2-乙基-苯基)-肼 473 1.73 Β-80 〇 H^C·^ Ϊ~/ΊΓ\ S—v ) ('j ch， A-50 °比啶-3-基甲基-肼 446 1.39 Β-81 CH.， W F 'Ν' NH CH? A-50 (2-氟苯基)-月终 449 1.45 Β-82 .〇 H，C V W.....) °、.J A-50 (2-嗎琳-4-基-乙 基)·月年 468 1.36 Β-83 )=\ /^=\ ΓΥΝ /-i3 〇-J ~u CH, A-50 (四風-°比°南-3_基)-肼鹽酸鹽 439 1.40 Β-84 〇 H.jC 彳 ίχ^<τ\ A-50 °比淀-3-基-耕 432 1.28 147717.doc ·58· 201103942 編號 分子結構 二酮 肼 [M+H]+ tR(分鐘） B-85 〇 h3c蛘 Cc^Q-^CHl •CHj A-50 (3-甲基-吼啶-4-基)-拼 446 0.15 B-86 卜 ¢(.....、). h/ch, —Ν 外 A-50 異丁基-肼 411 1.52 B-87 H.C 〜。。 , /^ν Η 〇ίΗη, A-50 笨基-肼 431 1.49 B-88 ^-{r') Cc^O^c, Η,έ A-50 (2-乙基·苯基)-月片 459 1.62 B-89 H,〇V〇 is贫） A-50 (3-甲氧基-苯基)-肼 461 1.52 B-90 ν-^οη, A-18 (3-曱基-吡啶-4-基)·月片 431 1.41 B-91 V H,C〇 A-18 (3-曱氧基-苯基)-肼 446 1.63 B-92 hW) HiC、、s丨:冷會 H〆 A-18 正丙基-肼鹽酸鹽 382 1.53 B-93 o〇r^pN A-58 鄰曱苯基-肼鹽 酸鹽 419 1.42 147717.doc -59- 201103942 編號 分子結構 二酮 肼 [M+H]+ tR(分鐘） Β-94 A-58 苯基-肼 405 1.46 Β-95 A-18 °比咬-3_基-月牛 417 1.34 Β-96 Y以：〇 HiC A-16 苯基-肼 446 1.50 Β-97 H,C Η-/ ]| I， A-16 (2-氣-苯基)-朋·鹽 酸鹽 464 1.47 Β-98 H,C A N^. s' 'Wx H>c 0 Γ、Ά. i,,-1 A-14 (2-嗎琳-4-基-乙 基)-月并 497 1.36 Β-99 a,.'"\ΛΧ') A-32 鄰曱笨基-肼鹽 酸鹽 474 1.64 Β-100 —n A-31 鄰甲苯基-肼鹽 酸鹽 489 1.82 Β-101 〇-F A-35 (2·氣-苯基)-月丼鹽 酸鹽 450 1.05 Β-102 ，'VN—N —N L^-ch, A-35 鄰曱苯基-肼鹽 酸鹽 446 1.16 147717.doc ·60· 201103942 編號 分子結構 二酮 肼 [μ+ηΓ tR(分鐘） B-103 ν-ν -Ν A-36 鄰曱苯基-肼鹽 酸鹽 475 1.43 B-104 Η S ；>-ΝΗ; Ν-μ '>i-N Ν A-59 鄰曱苯基-肼鹽 酸鹽 461 1.28 B-105 0 · —\ Η s' ΐ>^ΓΝΗί L'丨 A-33 (2-嗎琳-4-基-乙 基)-肼 454 1.17 B-106 Ηρ°一-mi内 ι>〇η, A-38 鄰曱苯基-肼鹽 酸鹽 489 1.58 B-107 ».p^X J~{ ) PH; •N-n C\ d A-60 鄰曱苯基-肼鹽 酸鹽 475 1.42 B-108 9»> η^"Νπ^ i ^-i^) CH, a； A-39 鄰曱苯基-肼鹽 酸鹽 530 1.38 B-109 [Ν:，Ί广C ) /Hi A-40 鄰甲苯基-肼鹽 酸鹽 525 1.43 B-110 ,N-n hsc~n/~^^ ch5 A-43 (2-二曱基胺基-乙 基)-肼鹽酸鹽 386 1.10 B-lll -V：9r^ A-43 (2-1-苯基)-肼鹽 酸鹽 409 1.15 147717.doc -61 · 201103942 編號 分子結構 二酮 肼 [Μ+Η】+ tR(分鐘） Β-112 IJr-cKi A-43 鄰曱苯基-肼鹽 酸鹽 405 1.24 Β-113 n-n H少％ A-43 異丁基-肼鹽酸鹽 371 1.24 Β-114 Η’Η.’>ν>··〇Η .n-n h】s A A-43 3-氣-4-肼基-A^V-二曱基-苯曱醯胺 496/498 1.18 Β-115 t — f jK、j ^ 听、[^夂s' 丫Ή、ν⑹ Η N-rj H,C U- A-43 [1 -(4-耕基-苯基)_ 環丙基]-二曱 基-胺 474 1.32 Β-116 HCi /〇 ά h>c mwH .N-n Vc_ A-43e (2-氣-苯基)-肼鹽 酸鹽 425 1.22 Β-117 N-n 0-'CH， A-43 (2-曱氧基·苯基)-肼鹽酸鹽 421 1.25 Β-118 .N-n 0-CH； A-43 (2-乙基-苯基)-肼 鹽酸鹽 419 1.34 Β-119 J X .^-CH. 节 55、νγ.、ίΤ、Ν Η.Λ. s γ 、> H,C—Nch VHj A-46 (2-二甲基胺基-乙 基)-肼鹽酸鹽 400 1.18 Β-120 ,xQy1^ ηΛ人s A-46 鄰曱苯基-肼鹽 酸鹽 419 1.30 147717.doc ·62· 201103942 編號 分子結構 二酮 肼 [M+H]+ tR(分鐘） B-121 / Λ / >-CH, s rN )一 ch3 A-46 異丁基-肼鹽酸鹽 385 1.30 B-122 H 傳 o'- 、%J A-51 苯基-肼 445 1.61 B-123 ηΛΗ j 产vs -mm， N^n H^ H,C CH; A-51 第三丁基-肼 425 1.72 B-124 Γ n 0-✓ A-51 (2·嗎琳-4-基-乙 基)-月井 482 1.47 B-125 /N-n ) 9 CH, A-51 (2-曱氧基-乙基)-肼 427 1.40 B-126 HjC*A //1-¾ .1 fv-M B、3 Γ 厂'、」^CHi H^N'N q ch3 A-51 (2-甲氧基-1-甲基-乙基)-肼 441 1.51 B-127 H〆-ch» ,M-N 0 A-51 0比咬-3-基-耕 446 1.30 B-128 --V?V^rv-^ N--N Q 0 H,C A-51 (3-曱氧基-苯基)-肼 475 1.64 B-129 .H'N H^C" A-51 烯丙基-肼鹽酸鹽 409 1.48 147717.doc -63- 201103942 編號 分子結構 二酮 肼 [M+H]+ tR(分鐘） Β-130 Ν-Ν HjC^/ A-49 乙基-肼 369 1.21 Β-131 n-n /~f HjC A-49 正丙基-肼 383 1.19 Β-132 A-49 (2-曱氧基-乙基)-肼 399 1.18 Β-133 〜'Λ略 CH, A-36 異丙基-肼鹽酸鹽 427 1.36 Β-134 ^0--J! jf\ j r\-w.. «' vxr^ ' / H,C' CHi A-36 異丁基-肼鹽酸鹽 441 0.16 Β-135 一 rv-’ tH3 A-56 異丙基-肼鹽酸鹽 454 1.57 Β-136 H,c*V〇v;、，va 6 A-ll °比°定-3-基甲基·月牛 460 1.44 Β-137 〇 卜CHi A-18 (2-曱基-吡啶-3- 基)-肼鹽酸鹽 431 1.33 Β-138 HiCVsQ_^ A-33 (2-曱基-°比咬-3_ 基)-肼鹽酸鹽 432 0.27 147717.doc -64· 201103942 編號 分子結構 二酮 肼 [M+H]+ tR(分鐘） B-139 A-10 (2-曱基-吡啶-3- 基)-肼鹽酸鹽 446 1.28 B-140 CH, A-26 異丙基-肼鹽酸鹽 426 1.67 B-141 缚 A-15 (2-曱基-吡啶-3-基)_肼鹽酸鹽 489 1.56 B-142 A-55 鄰曱苯基-肼鹽 酸鹽 460 1.58 B-143 A-55 (2-甲基-°比〇定-3-基)-肼鹽酸鹽 461 1.39 B-144 \_乂 N-N if、h3c〆 CH, A-55 異丙基-肼鹽酸鹽 412 1.54 B-145 A-34 (2-氣-苯基)-拼鹽 酸鹽 393 0.89 B-146 C^ch3 A-53 鄰曱苯基-肼鹽 酸鹽 477 2.19 B-147 〇- A-57 (2-1-苯基)-肼鹽 酸鹽 500/502 2.68 147717.doc -65- 201103942 Β-148) 1·[3-(6-胺基-吡啶-3-基）-1-鄰甲苯基·^4,5,6-四氫-9-硫-1，2,7-三氮雜-環戊[e】奠-8-基]-3-甲基·脲
將實例 B-146 (0·13 g，0·26 mmol)吸收於 1 mL NMP 中， 添加存於THF中之40%曱基胺（0.52 mL，l_〇 mm〇l)並使用微 波輻照將反應混合物加熱至UOt並保持10 min·。藉由 HPLC(C 1 8，存於含有〇. 1%曱酸之水中之5〇_98〇/〇Me〇H)來 純化產物。產量：70 mg。HPLC-MS : tR=1.95 min， (Μ+Η)+=446 〇 B-149) l-[3-(6-氣-吡啶-3-基）-1-鄰甲笨基 4,4,5,6四氫 _9_ 硫-I，2,7-三氮雜-環戊[e】||_8_基卜3_甲基_脲
將貫例 B-147 (0.20 g，〇_40 mmol)吸收於 2 mL NMP 中， 添加存於THF中之40%甲基胺（0_40 mL，0.80 mm〇l)並使用 微波輻照將反應混合物加熱至12〇°C並保持1 〇 min.。藉由 HPLC(C18，存於含有〇.ι〇/0曱酸之水中之5〇 98%Me〇H)來 純化產物。產量：105 mg。HPLC-MS : tR=2.54 min， (M+H)+=469/471 ° B-150) l-【l-(2-氟-苯基）_3_(6_曱基胺基-n比啶_3_基）_ 147717.doc •66- 201103942 1，4,5,6-四氫-9-硫-1，2,7-三氮雜-環戊[e]奠-8-基】-3-甲基-脲
將實例 B-149 (〇· 11 g，0_22 mmol)、存於 THF 中之 40% 甲 基胺（0.56 mL，1.1 mmol)、乙酸飽（II) (1 mg)、（R)-i_[(is)-2_(二苯基膦基）二茂鐵基]-乙基-二-第三丁基膦（i.2 mg)及 第三丁醇鈉（24 mg)添加至1 mL二曱氧基乙烷中並在氬氛 圍及100°C下授拌過夜。將反應混合物倒入水中並用乙酸 乙醋萃取。合併的有機層經MgSCU乾燥並在減壓下濃縮。 藉由HPLC(C18，存於含有0.1%曱酸之水中之5〇_98% MeOH)來純化殘餘物。產量：23 mg。HPLC-MS : tR=1.46 min, (M+H)+=464。
實例C 可根據以下一般程序自實例B合成實例c_〇i至C-07。合 成所需之適當實例B可自實例表推斷出來。 一般程序C : 將適當實例B(1當量）吸收於二噁烷中，添加濃縮鹽酸 (10當量）並將反應混合物在95°C下攪拌^3 h。在減壓下濃 縮反應混合物並藉由HPLC(C18，存於含有〇 1〇/。曱酸之水 中之5-98%乙腈）來純化產物。 147717.doc •67· 201103942 表2 :實例C01-C07 編號 分子結構 實例Β [Μ+Η]+ tR [min] C-01 ch3 Β-09 340 1.51 C-02 Β-11 388 1.57 C-03 Ν-Ν Β-07 417 1.73 C-04 Ν-Ν Β-61 389 1.30 C-05 H,C丫 Ν、/ CH, Β-14 249 1.51 C-06 Κ i 广Άη. <m.N - /-< \ ^-CH. '-Ν 5 Β-139 404 1.30 C-07 Η〆、.’—Vi.〜.Ν Β-77 418 1.55 147717.doc -68· 201103942 C-08) 1-異丙基-i，4,5,6-四氫-9-硫-1，2,7_三氮雜-環戊[e]奠
將 C-05 (0.10 g，0.40 mmol)、亞硝酸第三 丁基酯（65 mL, 0_49 mmol)及曱醇（〇. 10 mL)之混合物吸收於2 mL乙腈中並 在60°C下攪拌1 h.。在減壓下濃縮反應混合物並藉由 HPLC(C18，存於含有0.1°/。三氟乙酸之水中之5-98%乙腈） 來純化產物。HPLC-MS : tR=1.72 min，（M+H)+=234。 NMR (DMSO-州：δ 9.1 (s，1H)，7.4 (s，1H)，4.9 (m，1H)， 3.1 (t，2H)，2.7 (t，2H)，2.0 (五重峰，2H)，1,4 (2, 6H)。
實例D 可根據以下一般程序自實例C合成實例D-01至D-07。合 成所需之適當胺及實例C可自實例表推斷出來。 一般程序D: 將適當實例C(1當置）吸收於乙腈中，添加dbu(2當量）及 CDI(2當量）並將反應混合物在100t下攪拌過夜。添加胺 並再次將反應混合物在1〇〇°C下攪拌過夜。在減麼下濃缩 反應混合物並藉由HPLC(C 18 ’存於含有〇. i %甲酸之水中 之5-98%乙腈）來純化產物。 147717.doc -69- 201103942 表3 :實例D01-D07 編號 分子結構 實例c 胺 [M+H]+ tR [min] D-01 C-01 二曱胺 411 1.79 D-02 HsC 丫Ν、ν^^〇Η, ch5 C-01 曱胺 397 1.80 D-03 hsc^XM!V^ CH, C-01 0-曱基-羥基胺 413 1.55 D-04 1 M-M /H! C-02 氨 431 1.45 D-05 HNip.r.cr k,...mn-n C-02 曱胺 445 1.57 D-06 h\ r'r^ HN 八 S."if" S--N V_/~-ch， C-02 2-曱氧基-乙胺 489 1.61 D-07 fH> V-νΓ w CHi C-02 …^-二曱基-乙烷-1，2-二胺 502 1.60
實例E 可根據以下一般程序自實例B-73、B-14或C合成實例E-01至E-18。合成所需之適當胺或酸可自實例表推斷出來。 147717.doc -70- 201103942 一般程序El : 將實例B-73(l當量）吸收於DMA中’添加dipea(2.5當 量）及HATU(1.3當量）並將反應混合物在室溫下攪摔1〇 min.。添加胺並將反應混合物在室溫下攪拌過夜，隨後在 M°C下攪拌1 h。可藉由HPLC(C18，存於含有〇.1〇/〇曱酸之 ‘ 水中之5-98%乙腈）來純化產物。 一般程序E2 : 將酸（1-3當量）吸收於NMP中，添加Dipea(3.5當量）及 HATU(2-4當量）並將反應混合物在室溫下搜拌1〇 min.。添 加貫例B-145或C( 1當量）並將反應混合物在6〇下搜拌過 夜。可藉由HPLC(C18’存於含有0.1%曱酸之水中之 乙腈）來純化產物。 表4 :實例E01-E18 編號 分子結構 胺或酸 [Μ+Η]+ tR [min] E-01 厂Ή Γκ'ύΎ ΗΝ-人 S Kl-N 'A 曱胺 348 1.44 E-02 ΗΝ 人 $ N^N hXh^ 二曱胺 362 1.47 E-03 H,C^〇 Hi〇 三甲基-乙烧-1，2-二胺 419 1.47 E-04 广、。「.0H rWVV' HN 入 S Vn H A HKh, 2·胺基·乙醇 378 1.18 147717.doc -71- 201103942 編號 分子結構 胺或酸 [M+H]+ tR [min] E-05 HN 人 s 0HS 2-曱基胺基-乙醇 392 1.20 E-06 iW'ifV HN〆 's ,N，N 3-胺基-丙-1-醇 392 1.23 E-07 广S Γ〇 r.w丫 y h/、s >-n 2-曱氧基-乙胺 392 1.38 E-08 N.„〇. i /° N 'λ ^>τ· N _又〆—Vn ^ HiC-U〇 HjC^ch, (2-甲氧基-乙基)-甲胺 406 1.46 E-09 广〆、、° 广'丨〕 Jl >^. if H HN.——s n-n H,C^〇 HjC" 'CH, 苯胺 410 1.79 E-10 rOA^ HN.人 s· y-N Η/。Ηΐ〜 1//-吡唑-3-基胺 400 1.45 E-ll HN s N η,Λ^Λη, 3-胺基-丙酸曱酯 420 1.43 E-12 广ch3 xp// HN « N^IN h3c；-〇 HiC^CH, 4-胺基-丁酸乙基酯 448 1.61 E-13 ρΛ丄广ΎΗί w’、n、)广、、'〆“ Λ H.)C 0 \_^CK 2-曱氧基-乙酸 460 1.43 E-14 /" 一 5K 1 广VCH> hAs"-/YJ^ /。.-Γ oJ V^CH> CH, 3-曱氧基-丙酸 474 1.59 147717.doc -72- 201103942 編號 分子結構 胺或酸 [M+H]+ tR [min] E-15 ^ ιΓ'\ H>c 〇，、.、〆-V'S，丫 > Η Ν Ν Ή \^F 3-曱氧基-丙酸 479 1.34 E-16 Ch 4-二曱基胺基-丁酸 506 1.53 E-17 叫N、、'叉;^.、31' cP 况#-二曱基-甘胺酸 478 1.42 E-18 2-曱氧基-乙酸 465 1.22
實例F
F-01) 8_ 溴-1-曱基-1，4,5,6_ 四氫-9-硫-1，2,7-三氮雜-環戊[e]H
F-01a) #-(1-甲基-1，4,5,6-四氫-9-硫-1，2,7-三氮雜-環戊[e] 處-8-基）-乙酿胺
將 A_23 (5.0g, 20 mmol)及曱肼硫酸鹽（14 g，0.10 mol)於 147717.doc •73- 201103942 乙酸中之混合物在室溫下攪拌過夜。過濾反應混合物並在 真空中乾燥固體。產量：7_0g。Rf(氧化鋁上二氧化矽， 乙酸乙酯）= 0.40。MS (M+H)=263。4 NMR (DMSO-c/6): δ 7.2 (s, 1H), 4.0 (s, 3H), 3.0 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.2 (s, 3H)，1.9 (m，2H)。 F-〇lb) 1-甲基^,4,5,6-四氫·9_硫_1，2,7_三氮雜_環戊|>]奠_ 8-基胺
向F-01a (7.0 g，20 mmol)於100 mL水中之混合物中添加 2〇 mL濃鹽酸並將反應混合物在8(rc下攪拌過夜。將反應 混合物冷卻至，用飽和NaHCCb水溶液中和並用DCM萃 取。合併的有機層經MgS〇4乾燥並在減壓下濃縮。產量： 3·5 g。Rf(氧化鋁上二氧化矽，存於CHCl3中之1〇%
MeOH)=0.30。MS (M+H)=221。咕 NMR (DMSO-必）：δ 7.2 (s, 1Η), 7.1 (s, 2Η), 3.9 (s, 3H), 2.8 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 1.8 (m, 2H) 〇 在〇°C下將亞硝酸第三丁基酯（2」mL，18 mm〇i)&CuBr2 (3.6 g，16 mmol)添加至 F-〇ib (3·〇 g，i4 mm〇1)s25 爪[乙 腈中之混合物中並將反應混合物攪拌2 h。藉由添加存於 水中之10%硫酸淬滅反應萃取。合併的有機層經 MgS〇4乾燥並在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析（矽膠， 147717.doc •74· 201103942 存於石油醚中之20%乙酸乙酯）來純化產物。產量：2.0 g。 Rf(氧化鋁上二氧化矽，存於CHC13中之10%MeOH) = 0.88 〇 MS (M+H)=284/286。NMR (DMSO-c/6) : δ 7.3 (s， 1Η)，4.0 (s，3Η)，3.2 (m, 2Η)，2·8 (m，2Η)，1.9 (m，2Η)。 可根據以下一般程序自實例F-01合成實例F-02至F-10。 合成所需之適當胺可自實例表推斷出來。 一般程序F : 將F-01(l當量）吸收於NMP中，添加碳酸鉀（2·5當量）及胺 (1.5當量）並將反應混合物在8〇°C下攪拌過夜。可藉由 (C18 ’存於含有〇. 1 %曱酸之水中之5_98%乙腈）來純化產 物0 表5 :實例F02-F10 編號 分子結構 胺 [Μ+ΗΓ tfjminl F-02 〇：：>-αΟΗ 3-吡咯啶醇 291 1.16 F-03 n^m.ch3 嗎琳 291 1.36 F-04 Nvn^CH4 Chiral Cihp OH (S)-l-吡咯啶_2·基-曱醇 305 1.31 F-05 N^K1xCH3 Chral (lS，4S)-2-氧雜-5-氮雜-二環 [2-2·1]庚烷 303 1.27 F-06 OC>~〇 ° 比嘻咬_3-基_乙酿胺 332 1.15 147717.doc -75- 201103942
實例G 可根據以下一般程序自實例F-01合成實例G-01至G-03。 合成所需之適當二羥硼酸可自實例表推斷出來。 一般程序G: 將F-〇l(l當量）、二羥硼酸（1.3當量）、四（三苯基膦）雀巴 (〇·1當量）及碳酸鉀（4當量）吸收於1,2-二曱氧基乙烷中並在 7〇°C下攪拌過夜。過濾反應混合物並在減壓下濃縮濾液。 藉由HPLC(C18，存於含有0.1%曱酸之水中之5-98%乙腈） 來純化產物。 表 6 : G01-G03 編號 分子結構 二羥硼酸 rM+ΗΓ ίκ『mini G-01 H3c" N 苯基-二羥硼酸 282 1.93 147717.doc -76- 201103942
實例Η 可根據以下一般程序自實例F-01合成實例Η-01及Η-02 合成所需之適當醯胺可自實例表推斷出來。 一般程序Η : 將F-〇l(2當量）、醯胺（1當量）、碳酸鉀（4當量）、Cul(0.1 當量）及2-二甲基胺基-乙胺（0.2當量）吸收於甲苯中並在 1 00°C下攪拌4 d。添加水並用乙酸乙酯萃取反應混合物。 用鹽水洗滌合併的有機層，經MgS〇4乾燥並在減壓下濃 縮。藉由HPLC(C 18’存於含有0.1%曱酸之水中之5_980/〇乙 腈）來純化產物。 表 7 : H01-H02 編號 分子結構 醯胺 [M+H]+ tR H-01 N、m/CH3 2-吡咯啶酮 289 1.43 H-02 Sb 2-六氫吼咬酮 303 1.61 147717.doc -77- 201103942
分析方法1 HPLC ： Agilent 1100 系列 MS : Agilent LC/MSD SL 管柱： Waters, XBridge™ C18, 2.5 μηι, 2.1x20 mm 溶劑 Α=水+0.1% ΝΗ3 (pH 9-10)，Β=乙腈，HPLC級 檢測： MS :正及負，質量範圍120-800 m/z，碎裂 電壓70，增益EMV 1，閾值150，步長0.25， UV 315 nm，帶寬170 nm，參考：無，範圍 210-400 nm’ 範圍步長2.00 nm，峰寬〇.〇1 min，狹縫 2 mn 注射量： 5 pL 流速： 1.00 mL/min 官柱溫度 ： 60°C 梯度： 〇.〇〇 min 5%B 0.00-2.50 min 5%->95%B 2.50-2.80 min 95%B 2.81-3.10 min 95%->5%B 分析方法2 HPLC ： Agilent 1 100/1200 系歹ij MS : Agilent LC/MSD SL 管柱： Waters, Sunfire, C18, 5 μιη, 2.1x50 mm 溶劑 A=H2O+0.1%曱酸，B =乙腈，HPLC級 檢測： MS :正及負，質量範圍100-750 m/z，碎裂 電壓70，增益EMV 1，閾值150，步長0.3 0， 147717.doc -78 201103942
UV 25 4/210 nm，帶寬8 nm，參考：無，範 圍190-400 nm，範圍步長4.00 nm，峰寬< 0.01 min，狹縫4 nm 注射量： 1-5 pL 流速： 1.00 mL/min
管柱溫度： 40°C
梯度： 0.00-0.10 min 5%B
0.10-1.50 min 5%->95%B
1.50-2.10 min 95%B
2.10-2.20 min 95%->5%B 表8 :所用縮寫 bu 丁基 tert 第三 d 天 THF 四氫D夫喃 DC 薄層層析 LiHMDS 六曱基二矽胺化鋰 DCM 二氯曱烷 tPr 異丙基 DMF N，N-二 f 1 曱醯胺 MTBE 第三丁基曱基醚 DMSO 二甲亞颯 NP 正相 et 乙基 CDI 羰基二咪唑 h 小時 ACN 乙腈 HPLC 南效液 相層析 BINAP 2足3&2,2’-雙-(二笨基-膦基)-1，Γ-聯萘 M 莫耳 DIPEA 二異丙基乙胺 me 曱基 min 分鐘 DCE 1，2-二氣乙烧 mL 毫升 NMP JV-甲基吼11 各唆酮 147717.doc -79- 201103942 MS 質譜 prep 製備 N 正常 cone. 濃縮的 NMR 核磁 TFA 三氟乙酸 ppm 百萬份數 HATU #-[(二曱基胺基)-(1//-1,2,3-三唑并[4,5-办]吡啶小 基)-亞甲基]善曱基曱銨六氟磷酸鹽氧化物 Rf 滞留因子 DMA 况尽二曱基乙醯胺 RP 反相 TBTU 0-(苯并三唾-1-卷-7V；W7V-四曱基脲鏽四氟磷 酸鹽 RT 室溫 PEPPSI [1，3-雙(2,6-二異丙基苯基)-咪唾_2_基亞基](3-氯-吡 啶基)二氣化鈀(II) tR 滞留時間 m.p. 熔點 DMAP 二甲基-吡 啶-4-基-胺 DBU 1，8-二氮雜二環[5.4_0]十一-7-烯 以下實例闡述本發明化合物之生物活性而非將本發明限 定於此等實例。 mTOR誘導之ρ-4Ε-ΒΡ1填酸化之抑制（TR-FRET mTOR活 性套組；Invitrogen) 材料： -GFP-4E-BP1 基質；Invitrogen訂單號 PV4759 -Lanthascreen Tb-anti-p4E-BP 1 (pThr46)抗體套組； Invitrogen訂單號 PV4758
-FRAP 1 (mTOR)激酶；Invitrogen訂單號PV4753 -ATP 10 mM -5x分析緩衝液（250 mM HEPES pH7.5、0.05%聚山梨 醇酯 20、5 mM EGTA、50 mM MnC12)
-EDTA 500 mM 147717.doc -80- 201103942 測定測試化合物之IC50值： 激酶反應條件： 400 nM GFP-4E-BP1、8 μΜ ATP、約 150 ng/mL mTOR、50 mM HEPES pH 7.5、0.01%聚山梨醇酯 20、1 mM EGTA、10 mM MnC12及可變量的測試化合物。 試劑之製備： 注意：在製備工作稀釋液前，在冰上解凍mTOR、基 質、ATP及抗體並使其保持在冰上。在使用當天此等組份 之工作稀釋液可在室溫下保持較短時間。 1. 將2 ml 5X分析緩衝液添加至8 ml水中以製備10 ml IX 分析緩衝液。注意：IX分析緩衝液之濃度係50 mM HEPES pH 7.5、0.01% 聚山梨醇酯 20、1 mM EGTA及 10 mM MnC12。 2. 藉由以下方式來製備抗體/EDTA溶液：首先將2.75 μΐ Tb-anti ρ4Ε-ΒΡ1抗體添加至 2397 μΐ LanthaScreenTM TR-FRET稀釋緩衝液中，然後，添加100 μΐ 0.5 M EDTA。 3. 藉由以下方式來製備4X基質/酶溶液：首先將72 μΐ GFP-4E-BP1 (22 μΜ)添加至926 μΐ IX分析緩衝液中。然 後，添加 1.6 μΐ mTOR (0.45 mg/mL)。 4. 藉由將3.2 μΐ 10 mM ATP添加至1997 μΐ IX分析緩衝液 中來製備ATP溶液。 抑制劑之連續稀釋液（1 6點曲線）： 注意：建議在DMSO中連續稀釋抑制劑，然後用IX分析 緩衝液稀釋至4X工作濃度。以下程序闡述在轉移至用於激 147717.doc -81 - 201103942 δ#分析之3 8 4孔格式之前以q & ^丨故斗， 孔格式稀釋化合物。此程序 要求在96孔板之2個峨鄰行中稀釋化合物，以便在用8道移 液器轉移至3 8 4孔板之單個行時樣品以濃度順序排列。 1. 將40 μΐ DMSO分配至每—化合物％孔板之兩個眺鄰行 中（例如行1及2)。 2. 將10 μΐ抑制劑原料（1〇 mM)添加至第一行之第—孔 (A1)中並混合。 3. 從Ai中移取10 μ1並轉移至下一行之毗鄰孔（bi)中並混 合0 4. 從B1中移取10 μ丨並轉移至第一行之下一孔（B2)中並混 合〇 5. 重複此稀釋方式直至孔m並使最後的孔（H2)僅為 DMSO。 6. 移取4 μΐ稀釋化合物並添加至存於％孔板中之％ μΐ ιχ 分析緩衝液中以製備4Χ化合物稀釋液。 激酶反應： h用8道移液器將來自96孔板之第一行之2 5 μ1 4χ化合 物稀釋液添加至384孔板之行1的間隔的孔中。對行2及3重 複此過程。 2. 用8道移液器將來自96孔板之第二行之25 μι 4χ化合 物稀釋液添加至384孔板之行丨之空孔中。對行2及3重複此 過程。 左意：此程序使化合物稀釋液以濃度順序排列。 3. 向所有行1-6中皆添加2·5 μΐ 4X酶/基質溶液。 147717.doc • 82 · 201103942 4. 在室溫下預培f3〇min(振盪器）。 5. 向所有孔中皆添加5 μ1 ΑΤρ溶液以開始反應。 6. 在板式震盪器上震盪分析板秒。 7·在室溫（20-25。(：）下培育分析板丨小時。 終止步驟及勞光檢測： 1. 向行1-9之每一孔中皆添加1〇 μι抗體/EDTA溶液。 2. 在板式震盪器上震盪分析板3〇秒。 3. 在室溫（20-25°C )下培育分析板丨小時。 4. 在螢光板讀數器（例如perkin mmer Envisi〇n)上量測 GFP (FRET)及铽（參考）發射信號。 數據分析： 1. 藉由用GFP (FRET)信號除以铽（參考）信號來計算每一 樣品之發射比。 2. 繪製每一化合物之濃度對發射比之曲線。測定達到最 大信號50。/。時所需之化合物濃度（IC5〇)。可藉由使用來自 GraphPad之Prism軟體進行曲線擬合（s形劑量反應’可變 斜率）來達成IC50值之測定。 增殖之抑制：CyQuantPC-3 說明：
CyQuant NF分析係基於經由螢光染料結合之細胞DNa含 量之量測。由於細胞DNA含量極具規律性，故其大致正比 於細胞數量。藉由比較經藥物治療之試樣與未經治療之對 照的細胞計數來測定增殖程度。該分析並不依賴於可展示 非細胞數量依賴性之變化性的生理學活性。 I47717.doc -83- 201103942 在分析中’ DNA結合染料與質膜滲透試劑組合使用。吸 出培養基，用染料結合溶液代替，將細胞培育30-60 min·，然後量測螢光（在485 nm處激發，在530 nm處檢測 到發射）。數據以螢光發射強度單位隨培育時間變化之形 式表示。 細胞及試劑： 人類前列腺癌細胞（ATCC CRL-1435) Invitrogen目錄編號C3 5006 Life Technologies, Gibco BRL (目錄編號4190-094) Life Technologies, Gibco BRL (目錄編號21 127-022) Life Technologies, Gibco BRL (目錄編號10270-106) PC-3細胞
CyQuant NF分析 PBS (無 Ca、Mg) F-12K培養基 胎牛血清 設備： -96孔板’平底（Falcon，目錄編號：353072) -96孔板’ U形（Costar，目錄編號：3799) -C02-培育箱 - 微板讀數器，Wallac Victor 程序： 第0天： 將存於150 μΐ培養基中之3000個PC-3細胞（在 F-12K/10% FCS中培養）接種於平底96孔板（包 括培養基空白）中。在37。(：下在C02培育箱中 I47717.doc -84- 201103942 培育過夜。 第1天： 在96孔板中用培養基經7個稀釋步驟將化合物 稀釋至濃度80 μΜ ->1:5。 每一稀釋液皆按每孔50 μΐ添加（每孔總體積 200 μΐ ;化合物之最終濃度：20 μΜ->1:5)。 視需要，測試其他稀釋液。 所有濃度皆按一式兩份或一式三份測試。 對照： 無化合物之細胞（+50 μΐ培養基+DMSO)。 用化合物培育細胞3天。 第4天： 吸去培養基並用100 μΐ lx染料結合溶液（添加 至 11 ml lx HBSS 緩衝液中之 22 μΐ CyQuant NF染料試劑）代替。遮蓋微板並培育30-60 min以達成染料-DNA結合平衡。在微板讀數 器中量測螢光強度（在485 nm處激發，在530 nm處檢測到發射）。 評估： 使用 GraphPad Prism (Fifty)計算 IC5〇 表9 :生物學數據 實例編號 IC50 mTOR-FRET EC50 CyQuant PC-3 B-01 151 308 B-03 87 263 B-05 24 95 B-06 36 66 B-07 55 128 B-09 266 334 147717.doc •85- 201103942 實例編號 IC50 mTOR-FRET EC50 CyQuant PC-3 B-100 286 B-101 22 96 B-102 32 B-103 37 87 B-104 72 B-105 1385 B-106 69 178 B-107 427 B-108 102 106 B-109 49 162 B-11 805 476 B-110 840 B-111 4 38 B-112 39 110 B-113 9 29 B-114 4 382 B-115 2 16 B-116 29 148 B-117 35 306 B-118 17 55 B-119 1883 B-12 31 127 B-120 65 250 B-121 35 73 B-122 32 79 B-123 1137 B-124 994 B-125 114 253 B-126 84 147717.doc -86 - 201103942 實例編號 IC50 mTOR-FRET EC50 CyQuant PC-3 B-127 83 137 B-128 108 119 B-129 93 265 B-130 19 178 B-131 17 57 B-132 52 326 B-133 65 152 B-134 60 143 B-135 44 79 B-137 422 1239 B-138 38 236 B-139 21 71 B-140 182 B-141 512 B-142 92 B-143 71 424 B-144 113 B-148 15 104 B-17 53 114 B-25 899 437 B-27 501 328 B-28 50 70 B-29 200 276 B-33 116 310 B-35 219 408 B-43 141 191 B-45 782 375 B-46 1204 447 B-47 734 703 147717.doc •87- 201103942 實例編號 IC50 mTOR-FRET EC50 CyQuant PC-3 B-48 451 710 B-49 41 156 B-50 30 209 B-51 187 523 B-52 146 326 B-54 570 390 B-55 170 450 B-56 379 579 B-57 70 147 B-60 109 170 B-61 15 69 B-62 10 47 B-63 27 143 B-64 9 82 B-65 13 75 B-66 12 90 B-68 166 604 B-69 145 229 B-70 62 284 B-71 138 318 B-72 84 298 B-74 168 B-75 49 113 B-76 31 79 B-77 34 126 B-78 136 249 B-79 65 62 B-81 41 23 B-82 33 49 147717.doc •88- 201103942 實例編號 IC50 mTOR-FRET EC50 CyQuant PC-3 B-83 65 41 B-84 50 B-85 24 76 B-86 32 47 B-87 55 21 B-88 269 B-89 57 72 B-90 118 422 B-92 152 221 B-93 1111 B-94 8361 B-95 74 B-96 67 289 B-97 175 B-98 737 B-99 53 168 C-03 3336 C-07 2189 C-08 2441 C-09 960 D-04 402 D-05 358 D-06 1599 D-07 1277 E-01 5181 E-02 16000 E-03 4849 E-04 4891 E-05 20000 147717.doc •89- 201103942 實例編號 IC50 mTOR-FRET EC50 CyQuant PC-3 E-06 18000 E-07 11410 E-08 20000 E-09 8451 E-10 1580 E-11 6264 E-12 5413 E-13 524 E-14 698 E-15 47 138 E-16 13 32 E-17 65 171 E-18 59 87 G-02 20000 _ 本發明之物質係PI3激酶途徑抑制劑，具體而言係絲胺 1/蘇胺酸激酶111丁〇尺及/或脂質激酶家族pi3K之成員的pi3 激酶途役抑制劑。因其生物學性質，故通式之新穎化合 物及其異構體及其生理上耐受之鹽適用於治療以過度或異 吊細胞增殖為特徵之疾病。此等疾病包括例如：病毒感染 (例如HIV及卡波西氏肉瘤（Kap〇si,s以^⑶邮））；炎症及自 體免疫性疾病(例如結腸炎、關節炎、阿爾茨海默氏病 (Alzheimer、disease)、腎小球腎炎及傷口癒合）；細菌、 真菌及/或寄生性感染；白血病、淋巴瘤及實體腫瘤丨皮 膚病（例如牛皮癬）；骨病；心血管疾病（例如再狹窄及肥 大）。此外，該等化合物可用於使增殖細胞（例如毛細胞、 147717.doc •90· 201103942 腸細胞、血細胞及祖細胞）免受因輻照、uv處理及/或細胞 生長抑制處理造成的DNA損傷（Davis等人，2001)。 舉例而言，可用本發明化合物治療（但不限於）以下癌 症.腦腫瘤’例如聽神經纖維瘤、星形細胞瘤（例如原纖 維性星形細胞瘤、原漿性星形細胞瘤、大輪形細胞性星形 細胞瘤、未分化性星形細胞瘤、纖維狀細胞性星形細胞 瘤）、神經膠母細胞瘤、神經膠質肉瘤、多形性黃色星形 細胞瘤、室管膜下巨細胞星形細胞瘤及促纖維增生性嬰兒 型星形細胞瘤，腦淋巴瘤，腦轉移、垂體腫瘤（例如促乳 素瘤、垂體偶見瘤、HGH(人體生長激素）產生之腺瘤及促 腎上腺皮質素腺瘤、顱咽管瘤、神經管胚細胞瘤、腦膜瘤 及募樹突神經膠細胞瘤；神經瘤，例如植物神經系統腫瘤 (例如神經胚細胞瘤、神經節瘤、副神經節瘤（親鉻性細胞 瘤、嗜鉻細胞瘤）及頸動脈球瘤）、外周神經系統腫瘤（例如 截斷處神經瘤、神經纖維瘤、神經細胞瘤（neurin〇ma)(神 經鞘瘤（neurilemmoma)、神經勒瘤（Schwannoma))及惡性神 經鞘瘤’以及中樞神經系統腫瘤（例如腦腫瘤及骨髓腫 瘤）；腸癌，例如直腸癌、結腸癌、肛門癌、小腸腫瘤及 十二指腸腫瘤；眼瞼腫瘤（眼瞼器官之基底細胞癌 (basalioma)或腺癌）；視網膜母細胞瘤；胰腺癌；膀胱癌； 肺部腫瘤（支氣管癌-小細胞肺癌（SCLC)、非小細胞肺癌 (NSCLC)例如梭形細胞扁平上皮癌、腺癌（腺泡癌、乳突 癌、細支氣管-肺泡癌）及大細胞支氣管癌（巨細胞癌、透明 細胞癌））；乳癌，例如導管、小葉、黏液或小管癌、佩吉 147717.doc 201103942 特氏（Paget’s)癌·，非霍奇金氏（H〇dgkin，s)淋巴瘤（B_淋巴或 T-淋巴NHL)，例如毛細胞白血病、伯基特氏（Burkitt，s)淋 巴瘤或蕈狀肉芽腫病；霍奇金氏病；子宮癌（子宮體癌或 子宮内膜癌）；CUP症候群（未知原發性癌症）；卵巢癌（卵 巢癌-黏液或漿液性囊瘤、子宮内膜腫瘤、透明細胞腫 瘤、布倫納氏（Brenner's)腫瘤）；膽囊癌；膽管癌，例如克 拉特斯金（Klatskin)腫瘤；睾丸癌（生殖性或非生殖性生殖 細胞腫瘤）；喉癌’例如聲帶之聲門上、聲門及聲門下腫 瘤；骨癌，例如骨軟骨瘤、軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨 黏液性纖維瘤、軟骨肉瘤、骨瘤、骨樣骨瘤、骨胚細胞 瘤' 骨肉瘤、非骨化性骨纖維瘤、纖維骨瘤、促纖維化骨 纖維瘤、骨纖維肉瘤、惡性纖維性組織纟曰胞瘤、破骨細胞 瘤或巨細胞腫瘤、尤因氏（Ewing，s)肉瘤及漿細胞瘤頭頸 腫瘤（HNO腫瘤），例如唇及口腔之腫瘤（唇、舌、口腔之 癌）、鼻咽癌（鼻之腫瘤、淋巴上皮瘤）、咽癌' 口咽癌、扁 桃腺癌（扁桃腺惡性黑色素瘤（malign〇ma))及舌（底）癌、咽 下癌、喉癌（喉頭癌）、副鼻竇及鼻腔之腫瘤、唾液腺及耳 之鍾瘤；肝細胞癌（肝細胞性癌（HCC));白血病，例如急 性白血病’例如急性淋巴性/淋巴胚細胞性白血病（ALL)、 急性骨髓性白血病（AML);慢性淋巴性白血病（CLL)、慢 性骨髓性白血病（CML);胃癌（乳突、小管或黏液腺癌）、 腺鱗狀細胞癌、鱗狀或未分化癌；惡性黑色素瘤，例如表 面擴散性（SSM)、結節性（Nmm)、惡性痣型（LMM)、肢端 雀斑性（ALM)或無黑色素黑色素瘤（Amm);腎癌，例如腎 147717.doc -92· 201103942 細胞癌（腎上腺瘤或格拉維茨氏（Grawitzts)腫瘤）；食道 癌；陰莖癌；前列腺癌；陰道癌(vaginal cancer，vaginal carcinoma);甲狀腺癌，例如乳突性、濾泡性、髓質性或 未分化性甲狀腺癌；胸腺癌（胸腺瘤）；尿道癌（尿道癌、尿 道上皮癌）及外陰癌。 該等新穎化合物可用於預防或短期或長期治療上文所提. 及之疾病’其包括視需要與其他此項技術現有化合物（例 如其他抗腫瘤物質、細胞毒性物質、細胞增殖抑制劑、抗 血管生成物質、類固醇或抗體）組合。 通式（1)化合物可單獨使用或與本發明之其他活性化合 物組合使用’並視需要亦可與其他藥理學上活性化合物組 合使用。可與本發明化合物組合投與之化學治療劑包括 (但不受限於）激素、激素類似物及抗激素（例如他莫昔芬 (tamoxifen)、托瑞米芬（toremifene)、雷洛昔芬 (raloxifene)、氟維司群（fulvestrant)、乙酸甲地孕酮 (megestrol acetate)、氟他胺（flutamide)、尼魯米特 (nilutamide)、比卡魯胺（bicalutamide)、胺魯米特 (aminoglutethimide)、乙酸環丙孕酮（cyproterone acetate)、非那雄胺（finasteride)、乙酸布舍瑞林（buserelin acetate)、氟氫可的松（fludrocortinsone)、氟甲睾 _ (fluoxymesterone) ' 曱經孕酉同（medroxyprogesterone)及奥曲 肽（oct(eotide))、芳香酶抑制劑（例如，阿那曲嗤 (anastrozole)、來曲0坐（letrozole)、利阿 °坐（liarozole)、伏 氣峻（vorozole)、依西美坦（exemestane)及阿他美坦 147717.doc -93- 201103942 (atamestane))、LHRH激動劑及拮抗劑（例如，乙酸戈舍瑞 林（goserelin acetate)及柳培林（luprolide))、生長因子抑制 劑（生長因子，例如血小板衍生生長因子及肝細胞生長因 子\抑制劑之實例係生長因子抗體、生長因子受體抗體及 路胺酸激酶抑制劑，例如吉非替尼（gefitinib)、伊馬替尼 (imatinib)、拉帕替尼（lapatinib)、Erbitux® 及曲妥珠單抗 (trastuzumab));抗代謝藥物（例如，抗葉酸劑（antifolate)， 例如胺甲蝶吟（methotrexate)及雷替曲塞（raltitrexed);。密。定 類似物，例如5- 尿°密°定（fluorouracil)、卡培他濱 (capecitabine)及吉西他濱（gemcitabine) ; °票呤及腺苦類似 物，例如，Μ °票°令、硫鳥嗓呤（thioguanine)、克拉屈濱 (cladribine)及喷司他丁（pentostatin);阿糖胞苷 (cytarabine)及氟達拉濱（fludarabine));抗腫瘤抗生素（例 如蒽環類抗生素（anthracycline)(例如多柔比星 (doxorubicin)、柔紅黴素（daunorubicin)、表柔比星 (epirubicin)及伊達比星（idarubicin))、絲裂黴素 (mitomycin)-C、博來徽素（bleomycin)、放線菌素 (dactinomycin)D、普卡黴素（plicamycin)及鏈脲菌素 (streptozocin));錄衍生物（例如順始（eisplatin)、奥沙利在白 (oxaliplatin)及卡鉑（carboplatin));烷基化試劑（例如雌莫 司汀（estramustine)、雙氣乙基曱胺（mecloreth胺）、美法侖 (melphalan)、苯丁 酸氮芬（chlorambucil)、白消安 (busulphan)、達卡巴嗪（dacarbazine)、環磷醯胺 (cyclophosphamide)、異環磷醯胺（ifosfamide)及替莫唑胺 I47717.doc •94- 201103942 (temozolomide)、亞硝基腺類（nitrosourea)(例如卡莫司 丁 (carmustine)及洛莫司、汀（lomustine)及塞替派（thiotepa);抗 有絲分裂劑（例如長春花生物驗（Vinca alkaloid)(例如長春 驗（vinblastine))、長春地辛（vindesin)、長春瑞濱 (vinorelbin)及長春新驗（vincristine);及紫杉烧（taxane)， 例如太平洋紫杉醇（paclitaxel)及多西他賽（docetaxel));拓 撲異構酶抑制劑（例如差向鬼臼毒素（epipodophyllotoxin) (例如依託泊普（etoposide)及凡畢複（etopophos))、替尼泊 苷（teniposide)、安吖咬（amsacrine)、拓撲替（topotecan)、 伊立替康（irinotecan)及米托蒽酿（mitoxantrone))及多種化 學治療劑，例如胺填丁（amifostin)、阿那格雷 (anagrelide)、氣膦酸鹽（clodronate)、非爾司亭 (filgrastin)、干擾素α、路氫葉酸（ieucov〇rjn)、利妥昔單 抗（rituximab)、丙卡巴肼（procarbazine)、左旋咪唾 (levamisole)、美司納（mesna)、米托坦（mit〇tan) ' 帕米膦 酸鹽（pamidronate)及。卜菲爾納（porf^mer)。 適宜使用形式之實例係錠劑、膠囊、栓劑、溶液，尤其 用於注射（皮下注射、靜脈注射、肌内注射）及輸注之溶 液、糖漿、乳液或可分散粉劑。就此而言，在每一情形下 醫藥活性化合物之比例皆應在總組合物之〇丨-列。/。重量％範 圍内，較佳0.5-50重量％，即在足以達成下文所說明之劑 量範圍的量内。若需要，所提及之劑量可每天分數次給 予。 適當錠劑可（例如）藉由將活性化合物與已知輔助物質混 147717.doc •95- 201103942 合來獲得，該等輔助物質係（例如）惰性稀釋劑，例如碳酸 鈣、磷酸鈣或乳糖；崩解劑，例如玉米澱粉或海藻酸；黏 合劑，例如澱粉或明膠；潤滑劑，例如硬脂酸鎂或滑石 粉；及/或用於達成貯積效應（depot effect)之試劑，例如羧 曱基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素或聚乙酸乙烯基酯。 錠劑亦可包含若干層。 因此，可藉由用糖包衣常用之試劑（例如可力酮 (cdlidone)或蟲膠、阿拉伯樹膠、滑石粉、二氧化鈦或糖） 包覆已以類似於錠劑之方式製得之芯來製造糖包衣鍵劑。 芯亦可包含若干層以達成貯積效應或避免不相容性。同 樣糖衣亦可包含若干層以達成貯積效應在鍵劑之情形 下可使用上文所提及之輔助物質。 本發月之活性化合物或活性化合物組合之糖漿可額外包 含甜味劑’例如糖精、,裒己胺磺酸鹽、甘油或糖以及口味 改善劑’例如諸如香草酸或燈提取物等續味劑。其亦 含懸浮助劑或増稠劑（例如 片戈口羧f基纖維素鈉）、濕潤
如，脂肪醇與環& 7片々&人士 VU 氧乙烷之縮合產物）或防腐劑（例如 注射或輸注溶液係以習用方式製造，例如在添加 «防腐Μ (例如對經基苯甲酸㈤或穩定劑（例如乙二 乙酸之鹼金屬.鹽彳的 、-夺，視需要使用乳化劑及/ & 劑，當使用水作為躲雜才,士 削次 ^ 稀釋劑日夺’可視需要使用（例如）有 劑作為增溶劑或輔助 ）有 輸注瓶中。 麵其为裝至注射報或安 I47717.doc •96· 201103942 或夕種活性化合物或活性化合物 (例如）藉由以下士』 口 <勝囊可 下方式製造：將活性化合物與惰性载南 乳糖或山半醇V▼八 取劑（例如 术醉）混合，並將混合物囊封於明膠膠囊中。 中藉由與預計用於此目的之賦形劑(例如 曰肪或聚乙—醇或其衍生物）混合來製造。 可以實例方式提及之輔助物質係水；醫藥上無異議之 ㈣劑’例如石壤（例如石油傲分）、植物來源的油(例如落 化生'由或芝麻油）、單官能或多官能醇（例如EtOH或甘 油）’載劑物質，例如天然礦物粉末（例如高嶺土、黏土、 /月石私、白堊）、合成礦物粉末（例如高分散矽酸及矽酸 鹽）、糖（例如簾糖、乳糖及葡萄糖）、乳化劑（例如木素、 亞石瓜酸ψ基織維素、澱粉及聚乙職対相） 及助流劑(例如硬脂酸鎮、滑讀、硬脂酸及月桂基硫酸 納）。 可以S用方式實施投與，較佳經口或經皮投與，尤其較 it·σ &與。纟σ服使用之情形下，除上述載劑物質外， 疑劑通常亦可包含諸如捧檬酸納、碳酸㉖及構酸氫約等添 加劑以及多種其他物質(例如澱粉，較佳馬鈴薯澱粉、明 膠及諸如此類）。此外’亦可使用諸如硬脂酸鎂、月桂基 硫酸納及滑石粉等助流査丨|田 也 号助L別用於製錠。在水性懸浮液之情形 下’除上述輔助物質外’亦可向活性化合物中添加多種口 味改善劑或染料。 對於非經腸投予而s，在使用適宜液體載劑物質時可使 用活性化合物之溶液。用於靜脈内投與之劑量係i叫/小 147717.doc •97· 201103942 時至1000 mg/小時、較佳介於5 間。 mg/小時及500 mg/小時之 儘管如A ’可㉟需要視需要偏離上述量，㈣決於體重 或才又，、途;u之性質、對藥劑之個別反應、其調配物之性質 及有效投與時間或間隔。因&，在某些情形下，使用小於 先前所提及之最低量可能已m而在其他情形下，不得 超過上述上限。當投與相對較大量時，建議將此等分成可 在一天中給予之若干單個劑量。 以下調配物實例闡釋本發明， 醫藥調配物實例 而非限制本發明之範圍： A) 錠劑 /枚杰|| 式（1)活性化合物 — ___/ 100 mg 乳糖 140 mg 玉米澱粉 240 mg 聚乙稀基°比ρ各咬酮 15 mg 硬脂酸鎂 _1 mg 500 mg 將經細細研磨之活性化合物、乳糖及一部分玉米澱粉彼 此混合。將混合物篩濾，然後用聚乙烯基吡咯啶酮之水溶 液將其潤濕，捏合，濕法造粒並乾燥。將顆粒材料、剩餘 的玉米殿粉及硬脂酸鎮筛渡並彼此混合。將混合物壓製成 適宜形狀及尺寸之錠劑。 B) 狡劑________/鍵劑 式（1)活性化合物 80 mg I477l7.doc •98- 201103942 乳糖 55 mg 玉米澱粉 190 mg 微晶纖維素 35 mg 聚乙稀基D比洛咬酮 15 mg 羧曱基澱粉鈉 23 mg 硬脂酸鎂 2 me 400 mg 將經細細研磨之活性化合物、一部分玉米澱粉、乳橋、 微晶纖維素及聚乙烯基吡咯啶酮彼此混合，然後將忠合物 篩濾並將其與剩餘的玉米澱粉及水一起製成顆粒材料，乾 無並筛濾。然後將羧曱基澱粉鈉及硬脂酸鎂添加至顆粒材 料中並使之混合，並將混合物壓製成適宜尺寸之錠劑。 C3 安瓿溶液 50 mg
50 mg 5 mL 式（1)活性化合物 氯化鈉 注射用水 將活性化合物在其固有pH下或視需要在pH 5·5_6 5下溶 於水中，然後添加氣化鈉作為等滲劑。藉由過濾使所得溶 液無致熱原並在無菌條件下將濾液分裝至安瓿中，然後滅 菌並藉由炼化密封。該等安親含有5 mg、25 mg及50 mg活 性物質。 B-01 N-[3-(6•乙基胺基-吡咬_3_基)· 1 -異丙基-1，4,5,6-四氫-9-硫-1,2,7-三氮雜 環戊[e]奠-8_基]-乙酿胺 Β-02 Ν-[1-乙基·3·(6_曱基胺基·吡啶-3_基)-1，4,5,6-四氫-9-硫-1,2,7-三氮雜_環 戊[e]奠-8-基]-乙醯胺 147717.doc -99- 201103942 B-03 B-05 B-06 B-07 B-09 B-100 B-103 B-104 B-106 B-107 B-ll B-lll B-112 B-118 B-12 B-120 B-121 .硫.
N-[l-(2-曱氧基-乙基)_3_(6-曱基胺基-。比咬-3-基)_i，4,5,6-四氫_9_硫_ 1，2,7-三氮雜-環戊[e]奠-8-基]-乙醯胺 ；，L N-[l-異丙基-3-(6-曱基胺基·0比唆-3-基)-l，4,5,6-四氫-9-硫-1，2,7-三氮雜_ 環戊[e]奠-8-基]-乙酿胺 N-[3-(6-甲基胺基比咬-3·基)-1-鄰曱苯基_ι，4,5,6-四氫-9-硫-1，2,7-三氮 雜·•環戍[e]奠-8-基]-乙酿胺 N-[3-(6-乙基胺基比<»定-3-基)-1-鄰曱苯基_1，4,5,6-四氫-9-硫-1，2,7-三氣 雜-環戊[e]H_8-基]-乙醯胺 ’ ’一 N-[ 1 -異丙基-3-(6-曱基-吡。定-3-基)-1，4,5,6-四氫-9-硫-1，2,7-三氮雜_環$ [e]奠-8-基]-乙酿胺 Ν-[3·(6-乙基胺基-吡咬-3-基)-1-鄰曱苯基 雜-環戊[e]莫_8_基]_2·曱氧基_乙酿胺 N-[3-(6-胺基比》定-3-基)-1-鄰曱苯基·ι，4,5,6-四氫-9-硫-i，2,7-三氮雜 戊[e]葜-8-基]-3-曱氧基-丙酿胺 ’· Ν_[3·(6_胺基-吼咬_3·基)小鄰甲苯基_1 4 5 6_四氣斗硫 戊[e]萁-8_基]-2-甲氧基_乙醯胺 ^ ^ 3-甲氧基-N-[3-(6-甲基胺基比啶-3-基)-ΐ·鄰甲苯基· Μ，％四氮_9炉 1，2,7-三氮雜-環戊[e]莫-8-基]-丙醯胺 瓜 2_甲氧基-N-[3-(6-甲基胺基，比咬.3_基)鄰甲苯基从5，“ 1，2,7-三氮雜-環戊[e]莫·8-基]-乙醯胺 Ν-[3·(6-曱基-吡咬-3-基)小鄰曱苯基-M，5,6-四氫-9-硫-1，2,7-三氮雜_3 戊㈤奠_8·基]-乙醯胺 N-[l-(2-氟-笨基)-3-(1Η-咪》坐-4-基)-1，4,5,6-四氫-9-硫-i,2,7-三氮雜·趕 戊[e]蓖-8-基]-乙醯胺 ’ ’ 一” Ν-[3-(1Η·咪《坐-4-基)-1-鄰曱苯基_154,5,6_四氫_9_硫]，2,7_三氮雜 [e]奠-8-基]-乙醯胺 N-[l-(2-乙基-苯基)-3-(1Η♦全-4-基)-1，4,5,6-四氫_9_硫心 2 7_ =氣雜 環戊[e]萁-8-基]-乙醯胺 ，，一亂雜· 環丙基*六^ 赠 硫-1，2,7_二氮雜-環戊[e]奠冬基]-乙醯胺 Ν·[3-(2-甲基-1㈣。坐-4-基)-1-鄰甲苯基]，4,5,6-四氫· 雜·環戊[e]奠-8-基]-乙醯胺 L ’ ’ 一氣 N-D-異丁基-3-(2·甲基坐=基)M，5^·四氫_9私 環戊[e]莫-8-基]-乙醯胺 147717.doc -100· 201103942 B-122 B-130 B-131 B-132 B-133 B-135 B-137 B-138 B-139 B-142 B-143 B-144 B-17 B-28 B-49 B-50 B-61 .三 戍[e]葜-8-基]-乙醯胺 N-[3-(6-胺基-蝴基乙基 四氫·9_硫咖 [e]奠-δ-基]-乙酿胺 即_(6_胺基轉3舟 6四氮-9_硫切-三氣雜環戍 [e]奠-8-基]-乙醯胺 N_[3_(6_胺基比咬·3:基巧·甲氧基-乙基>1，4,5,6.四氫·9.硫-I’2’7- 氮雜-環戊〇]奠-8-基]-乙酿胺 ’ N-[3♦胺基·蝴·:異g 如幻三氮雜-環戍 问奥-8-基]-3-曱氧基_丙酿胺 N-[3-(6-胺基比啶-3-基)小異丙基从味西氫斗 [e]奠-8·基]斗二曱基胺基·丁酿胺，，一氮雜-域 一氮雜-環戍[6]奠-δ·基]-乙酿胺 一氣雜-¾戊[e]奠·8·基]-乙酿胺 N-[3-(6-曱基胺^^_3基H_(2_曱基·。岭叫-⑷細氮轉 1，2,7-二氮雜-環戊[e]奠_8_基]_乙醯胺 1-曱基-3-[3-(6-曱基胺基-咖定-3.基卜鄰曱笨基_M，5,6 _9炉-
1，2,7_三氮雜-環戊[e]葜-心基]_腺 ;,L 1-曱基-3_[3-(6-甲基胺基-喊-3-基>H2_甲基』比咬 氫-9-硫-1，2,7-三氮雜-環錄]奠_8_基]_腺&)1，4,5,6-四 H1-異丙基婚甲基^^^^^^四氫⑽咖 玉衣戍㈤奠-8-基]·3·甲基-服 Ν·[1-(2-氟-苯基)-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-1，4,5,6-四氫_9_破]27 =翁雜 環戊[e]奠-8-基]-乙醯胺 ，，一氮雜- Ν-Π-(2-氯-苯基)-3-(6-f基胺基-吡啶-3-基)-1，4,5,6-四盡9妒】” _ 氮雜-環戊[e]葜-8-基]-乙醯胺 ^ H’2’7-二 硫-1，2,7_二氣雜-¾ 戍[e]奠·8·基]·1，1-二 f 基-腺 [3-(6-甲基胺基-。比咬-3-基)-1-鄰甲苯基-1,4,5,6-四氫_9_硫_127 環戊间奠-8-基]-胺基甲酸甲酯 ，〜·二氣雜· 柯3-(6-胺基-吡啶-3-基)-1-鄰甲苯基-1，4,5,6-四氫-9-碎127-翁独傅 戊㈤奠-8_基]-乙醯胺 ’ I47717.doc -10卜 201103942 B-62 B-63 B-64 B-65 B-66 B-76 B-77 B-81 B-82 B-83 B-85 B-86 B-87 B-88 B-96 B-99 E-15 N-[3-(6-胺基-°比咬-3-基)-1-(2-氣-笨基)-1，4,5,6-四鼠-9-硫-1，2,7-二氮雜- 環戊[e]奠-8-基]-乙醯胺 1^-[3-(6-胺基-°比°定-3-基)-1-(2->臭-笨基)-1，4,5,6-四鼠-9-硫-1，2,7-二氮雜- 環戊[e]真-8-基]-乙醯胺 ^[3-(6-胺基-。比°定-3-基)-1-(2-氣-本基)-1，4,5,6-四氣-9-硫-1，2,7-二氮1雜_ 環戊[e]奠-8-基]-乙醯胺 ^'1-[3-(6-月安基，0比〇定-3-基)-1-(四氮-0比喃-3_基)-1，4,5,6-四氮-9-确_-1，257-二 氮雜-環戊[e]奠_8_基]-乙醯胺· N-[3-(6-胺基-。比咬^-基)-1-異丙基-1，4,5,6-四鼠-9-硫-丨又了-二說雜-環戍 [e]葜-8-基]-乙醯胺 1^-[3-(6-乙基胺基-0比咬-3-基)-1-(2-氣-苯基)-1，4,5,6-四氮-9-硫-1，2,7-二 氮雜-環戊[e]莫-8-基]-乙醯胺 N-[3-(6-乙基胺基-。比咬-3-基)-1-(3-曱基-°比。定-4-基)-1，4,5,6-四鼠-9-硫_ 1，2,7-三氮雜-環戊[e]奠-8-基]-乙醯胺 Ν-[1-(2·氣-苯基)-3-(6-曱基胺基-。比17定-3-基)-1，4,5,6-四氮-9-硫-1，2,7-二 氮雜-環戊[e]奠-8-基]-乙醯胺 N-[3-(6-曱基胺基-。比°定-3-基)-1·(2-嗎嚇*-4-基-乙基)·1，4,5,6-四氮-9_硫· 1，2,7-三氮雜環戊[e]奠-8-基]-乙醯胺 N-[3-(6-曱基胺基-σ比咬-3-基)-1-(四鼠-σ比。南-3-基)-1，4,5,6-四氮-9-硫-1，2,7-三氮雜-環戊[e]奠-8-基]·乙醯胺 N-[3-(6-曱基胺基-σ比淀-3-基)-1-(3-曱基比咬~4·基)-1，4,5,6-四氮-9-石荒· 1，2,7-三氮雜-環戊[e]奠-8-基]-乙醯胺 1^-[1-異丁基-3-(6-曱基胺基-。比°定_3-基)-1，4,5,6-四氣-9-硫-1，2,7-二氛雜- 環戊[e]奠-8-基]-乙醯胺 N-[3-(6-曱基胺基-σ比0^-3-基)-1-苯基-1，4,5,6-四氮-9-硫-1，2,7-二氣雜-環 戊[e]奠_8_基]_乙醯胺 N-[l-(2-乙基-苯基)-3-(6•曱基胺基-σ比咬-3-基)-1，4,5,6-四鼠-9-硫·1，2,7_ 三氮雜-環戊[e]奠-8-基]-乙醯胺 3-[3-(6-胺基-°比°定-3-基)-1-苯基-1，4,5,6-四鼠-9-硫-1，2,7-二氮雜-環戍[6] 1-8-基]-1,1·二曱基-脲 2-胺基~Ν-[3·(6·乙基胺基-°比淀-3-基)-1-鄰曱苯基-1，4,5,6-四鼠-9-硫-1，2,7-三氮雜環戊[e]奠-8-基]-乙醯胺 N-[3-(6-胺基-σ比咬-3-基)-1-(2-氣-苯基)-1，4,5,6-四氮-9-硫-1，2,7·二氮雜-環戊[e]奠-8·基]-3_曱氧基-丙醯胺 147717.doc -102- 201103942 E-16 E-17 E-18 N-[3-(6-胺基基)-1-(2-氣-苯基)_1，4,5,6-四氮-9-硫-1，2,7-二氛雜 壤戍㈤奠·8-基]-4-二曱基胺基-丁酿胺 N~[3-(6-胺基-吼咬·^·基)-1-(2-氣苯基)-1，4,5,6-四鼠-9-硫-1，2,7·二氛雜 環戊[e]奠-8-基]-2-二曱基胺基·乙醯胺 N-[3-(6-胺基-σ 比σ定-3-基)-1-(2-氣-苯基)-1，4,5,6-四氮-9-硫-1，2,7-二氛雜 環戍[e]奠-8-基]·2·曱氧基·乙酸胺 I47717.doc 103·

Claims (1)

  1. 201103942 七、申請專利範圍： 1. 一種通式（1)化合物，
    其中 X係視情況經取代之C3亞烷基鏈，其中一或兩個亞曱基 單元視情況彼此獨立地被Ο、¢(0)、NRgC(0)、S、SO、 S02 ' NRgS02或NRg置換；且其中該等取代基彼此獨立 地選自R/及Rg ;且 R1表示氫或R4 ;且 R2表示氫或R5 ;且 R3表示氫或R6 ;且 每一 R4 ' R5及R6彼此獨立地表示選自Ra、Rb及經一或多 個相同或不同的Rb及/或Re取代之…之基團；且每一 1^彼 此獨立地表示視情況經一或多個相同或不同的Rb及/或Rc 取代之基團’其選自C丨·6烷基、C丨.6烯基、Cw炔基、2-6 貝雜烧基、代烧基、〇3-1〇?展烧基、〇4-16壤院基烧 基、C6-10芳基、C7.16芳基烧基、5-12員雜芳基、6-18員 雜芳基烷基、3-14員雜環烷基及4-14員雜環烷基烷基， 每一 Rb表示適宜基團且彼此獨立地選自=〇、_〇rc、C丨-3 鹵代炫氧基、-〇CF3、=S、-SRC、=NRC、=NORc、 =NNRCRC ' =NN(R8)C(0)NRcRc > -NRcRc > -0NRcRc ' 147717.doc 201103942 -N(ORc)Rc、-N(Rg)NRcRc、鹵素、-CF3、-CN、-NC、 -OCN、-SCN、-NO、-N02、=N2、-N3、-S(0)Rc、 -S(0)ORc、-S(0)2Rc、-S(0)20Rc、-S(0)NRcRc、 -S(0)2NRcRc、-OS(0)Rc、-0S(0)2Rc、-0S(0)20Rc、 -0S(0)NRcRc、-0S(0)2NRcRc、-C(0)Rc、-C(0)0Rc、 -C(0)SRc、-C(0)NRcRc、-C(0)N(Rg)NRcRc、-C(0)N(Rg)0Rc、 -C(NRg)NRcRc、-C(NOH)Rc、-C(NOH)NRcRc、-0C(0)Rc、 -0C(0)0Rc、-0C(0)SRc、-0C(0)NRcRc、-OC(NRg)NRcRc、 -SC(0)Rc、-SC(0)0Rc、-SC(0)NRcRc、-SC(NRg)NRcRc、 -N(Rg)C(0)Rc、-N[C(0)Rc]2、-N(0Rg)C(0)Rc、 -N(Rg)C(NRg)Re、-N(Rg)N(Rg)C(0)Re、-N[C(0)Re]NRcRc、 -N(Rg)C(S)Rc、-N(Rg)S(0)Rc、-N(Rg)S(0)0Rc、 -N(Rg)S(0)2Rc、-N[S(0)2Rc]2、-N(Rg)S(0)2ORc、 -N(Rg)S(0)2NRcRc、-N(Rg)[S(0)2]2Rc、-N(Rg)C(0)0Rc、 -N(Rg)C(0)SRe、-N(Rg)C(0)NReRe、-N(Rg)C(0)NRc0Rc、 -N(Rg)C(0)NRgNRcRc、-N(Rg)N(Rg)C(0)NRcRc、 -N(Rg)C(S)NReRe、-[N(Rg)C(0)]2Re、-N(Rg)[C(0)]2Rc、 _N{[C(0)]2Rc}2、-N(Rg)[C(0)]20Rc、-N(Rg)[C(0)]2NRcRc、 -N{[C(0)]20Rc}2、-N{[C(〇)]2NRcRc}2、-[N(Rg)C(0)]20Rc、 -N(Rg)C(NRg)ORe、-N(Rg)C(NOH)Rc、-N(Rg)C(NRg)SRc、 -N(Rg)C(NRg)NRcRe、-N=ReRe&-N=C(Rg)NRcRe，且 每一 Re彼此獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不 同的以及/或！^取代之基團，其選自C丨-6烷基、Cu烯 基、Ci.6快基、2-6員雜烧基、Ci-6函代院基、C3-10環烧 147717.doc -2- 201103942 基、C4.u環烧基炫基、c6-10芳基、C7.16芳基烧基、5-12 員雜芳基、6-18員雜芳基烧基、3-14員雜環烧基及4-14 員雜環烧基烧基，且 每一 Rd表示適宜基團且彼此獨立地選自==〇、_〇Re、Cl.3 鹵代烧氧基、-OCF3、=s、-SRe、=NRe、=NORe、 =NNReRe、=NN(Rg)C(0)NReRe、_NReRe、_〇NReRe、 -N(Rg)NReRe、鹵素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、 -SCN、-NO、-N02、=N2、_N3、-S(0)Re、-S(0)0Re、 -S(0)2Re、-S(0)20Re、-S(0)NReRe、-S(0)2NReRe、 -〇S(0)Re、-〇S(0)2Re、-〇S(0)2ORe、-〇S(0)NReRe、 -〇S(0)2NReRe、-C(0)Re、-C(0)0Re、-C(0)SRe、 -C(0)NReRe、-C(0)N(Rg)NReRe、-C(0)N(Rg)ORe、 -C(NRg)NReRe、-C(NOH)Re、-C(NOH)NReRe、 -0C(0)Re、-0C(0)0Re、-0C(0)SRe、-0C(0)NReRe、 -OC(NRg)NReRe、-SC(0)Re、-SC(0)0Re …SC(0)NReRe、 -SC(NRg)NReRe、-N(Rg)C(0)Re、-N[C(0)Re]2、 -N(0Rg)C(0)Re、-N(Rg)C(NRg)Re、-N(Rg)N(Rg)C(0)Re、 -N[C(0)Re]NReRe、-N(Rg)C(S)Re、-N(Rg)S(0)Re、 -N(Rg)S(0)ORe、-N(Rg)S(0)2Re、-N[S(0)2Re]2、 -N(Rg)S(0)20Re、-N(Rg)S(0)2NReRe、-N(Rg)[S(0)2]2Re、 -N(Rg)C(0)0Re ' -N(Rg)C(0)SRe、-N(Rg)C(0)NReRe、 -N(Rg)C(0)NRe0Re、-N(Rg)C(0)NRgNReRe、 -N(Rg)N(Rg)C(0)NReRe、-N(Rg)C(S)NReRe、 -[N(Rg)C(0)]2Re > -N(Rg)[C(0)]2Re ' -N{[C(0)]2Re}2 ' 147717.doc 201103942 -N(Rg)[C(0)]20Re、-N(Rg)[C(0)]2NReRe、-N{[C(0)]20Re}2、 -N{[C(0)]2NReRe}2、-[N(Rg)C(0)]20Re、-N(Rg)C(NRg)ORe、 -N(Rg)C(NOH)Re ' -N(Rg)C(NR8)SRe ' -N(Rg)C(NR8)NReRe ' -N=RHN=C(Rg)NReRe， 每一 Re彼此獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不 同的以及/或！^取代之基團，其選自Ci-6烷基、C丨-6烯 基、Cw炔基、2-6員雜烷基、Cw鹵代烷基、C3.10環烷 基、C4_16環烷基烷基、C6.10芳基、C7_16芳基烷基、5-12 員雜芳基、6-18員雜芳基烷基、3-14員雜環烷基及4-14 員雜環烷基烷基，且 每一 Rf表示適宜基團且在每一情形下皆彼此獨立地選自 =0、-ORg、CN3 鹵代烷氧基、-OCF3、=S、-SRg、=NRg、 = N0Rg、=NNRgRg、=NN(Rh)C(〇）NRgRg、-NRgRg、 -0NRgRg、-N(Rh)NRgRg、鹵素、-CF3、-CN、-NC、 -OCN、-SCN、-NO、-N02、=N2、-N3、-S(0)Rg、 -S(0)0Rg、-S(0)2Rg、-S(0)20Rg、-S(0)NRgRg、 -S(0)2NRgRg、-0S(0)Rg、-0S(0)2Rg、-OS(0)2ORg、 -0S(0)NRgRg、-0S(0)2NRgRg、-C(0)Rg、-C(0)0Rg、 -C(0)SRg、-C(0)NRgRg、-C(0)N(Rh)NRgRg、-C(0)N(Rh)ORg、 -C(NRh)NRgRg、-C(NOH)Rg、-C(NOH)NRgRg、 -0C(0)Rg、-0C(0)0Rg、-0C(0)SRg、-0C(0)NRgRg、 -OC(NRh)NRgRg、-SC(0)Rg、-SC(0)0Rg、-SC(0)NRgRg ' _SC(NRh)NRgRg、-N(Rh)C(0)Rg、-N[C(0)Rg]2、 -N(0Rh)C(0)Rg、-N(Rh)C(NRh)Rg、-N(Rh)N(Rh)C(0)Rg、 -4- 147717.doc 201103942 -N[C(0)Rg]NRgRg、-N(Rh)C(S)Rg、-N(Rh)S(〇)Rg、 -N(Rh)S(0)0Rg、-N(Rh)S(0)2Rg、-N[S(0)2Rg]2、 -N(Rh)S(G)2ORg、-N(Rh)S(0)2NRgRg、-N(Rh)[S(0)2]2Rg、 -N(Rh)C(0)0Rg、-N(Rh)C(0)SRg、-N(Rh)C(0)NRgRg、 -N(Rh)C(0)NRg0Rg、-N(Rh)C(0)NRhNRgRg、 _N(Rh)N(Rh)C(0)NRgRg、-N(Rh)C(S)NRgRg、 -[N(Rh)C(0)]2Rg、-N(Rh)[C(0)]2Rg、-N{[C(0)]2Rg}2、 -N(Rh)[C(0)]20Rg、-N(Rh)[C(0)]2NRgRg、-N{[C(0)]20Rg}2、 -N{[C(0)]2NRgRg}2、-[N(Rh)C(0)]20Rg、-N(Rh)C(NRh)ORg、 -N(Rh)C(NOH)Rg、-N(Rh)C(NRh)SRg、-N(Rh)C(NRh)NRgRg、 -N=RhRh及-N=C(Rh)NRhRh;且 每一 Rg彼此獨立地表示氫或視情況經一或多個相同或不 同的Rh取代之基團，其選自CN6烷基、Cl-6烯基、（：1_6炔 基、2-6員雜烷基、Cu鹵代烷基、c3_丨〇環烷基、（：4-丨6環 烷基烷基、Cwo芳基、（：7_16芳基烷基、5-12員雜芳基、 6-18員雜芳基烷基、3_14員雜環烷基及4_14員雜環烷基 烧基；且 每一 Rh彼此獨立地選自氫、6烷基、Ci 6烯基、^“炔 基' 2-6員雜烷基、Cl 6鹵代烷基、C3 i〇環烷基、匕^環 烷基烷基、C6_1()芳基、Cl,6芳基烷基、5-12員雜芳基、 18員雜芳基烧基、3_i4員雜環炫基及‘μ員雜環烧基 烷基， 其視需要呈其前藥、互變異構體、外消旋體、對映異構 體非對映異構體及混合物、以及視需要呈其藥理學上 I47717.doc 201103942 可接受之鹽的形式；條件係不涵蓋叫*甲氧基·苯 基）1，4,5,6-四氫_9·硫^义三敗雜-環戊㈤奠-8_基]-乙 醯胺。 2.如請求項1之化合物 其中該等化合物符合通式（丨A)
    其中R1、R2及R3係如請求項1中所定義。 3. 如請求項1或2之化合物，其中R3係選自由咪唑基、吼唑 基、二唑基、呋喃基、噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶 基及。合嗪基組成之群之基團，其視情況經一或多個R6取 代。 4. 如請求項！或2之化合物，其中R3係視情況經一或多個R6 取代之吡啶基。 5 ·如睛求項1或2之化合物，其中R1選自-NHRC、 -NHC(〇)rc、-NHC(〇)〇Rc、_NIiC(0)NRcRc 及 -NHC(〇)N(Rg)ORc。 6. 如請求項1或2之化合物，其中R2選自C|_6烷基、C!.6烯 基、C!_6炔基、C3.1()環烷基、c6.1()芳基、5-12員雜芳基及 3-14員雜環烷基，其視情況經一或多個R5取代。 7. 如請求項化合物，其中X係未經取代之C3亞烷基鏈。 8. 如請求項1、2及7中任一項之化合物，其中Ri選自由下 147717.doc 201103942 又 ο 列組成之群：氫、-νη2 〇 ch, 9 9Η： CH, ^ 、CH, CH, CK ο .CHQ
    HN^* H3Cv H2N^0 H3C 0 N ν' I CH。 〇 H2M° HNT N-* j—CH, HsC ’、NH H3C-N、 o 0 o 又 XH. H3C-0
    〇· Q *-N *-N 0 <ε> -〇
    N Qr -Br 9.如請求項1、2及7中任一項之化合物，其中R2選自由下 * h3c-^ h3c^* 7 CH, H.C CH, 列組成之群：-CH: h3c- h3c 147717.doc 201103942 h3c
    H9C-〇
    ch3 h2c^^*
    H〆
    Cr
    10.如請求項1、2及7中任一項之化合物，其中R3選自由
    列組成之群：氫、-CH -C(0)0H、
    147717.doc • 8 · 201103942
    11. 一種化合物，其選自由下列組成之群： N-[3-(6-乙基胺基-吡啶-3-基）-1-異丙基-1，4,5,6-四氫-9-硫-1，2,7-三氮雜-環戊[e]奠-8-基]-乙醯胺 ]^-[1-乙基-3-(6-甲基胺基-0比〇定-3-基）-1，4,5,6-四氮-9-硫-I,2,7-三氮雜-環戊[e]奠_8·基]-乙醯胺 N-[l-(2-曱氧基-乙基）-3-(6-甲基胺基-吡啶-3-基）-1，4,5,6- 四鼠-9-硫-1，2,7-二氮雜-J哀戍[e]奠-8-基]-乙酿胺 N-[ 1 -異丙基-3-(6-甲基胺基-。比0定-3-基）-1，4,5,6 -四鼠- 9· 硫-1,2,7-三氮雜-環戊[e]奠-8-基]-乙醯胺 N-3-(6-甲基胺基-吡啶-3-基）-1-鄰甲苯基-1，4,5,6-四氫-9- 硫_1，2,7 -二氣雜-¾戍[e]奠-8-基]-乙酿胺 N-[3-(6-乙基胺基-Dtb α定-3-基）-1 -鄰甲苯基-1，4,5,6-四鼠_ 9-硫-1，2,7 -二氮雜-環戍[e]奠-8-基]-乙酿胺 N-[ 1 異丙基-3 -(6-曱基-π比。定-3-基）-1，4,5,6 -四鼠-9 -硫_ 1，2,7-三氮雜-環戊[e]奠-8-基]-乙醯胺 N-[3-(6-乙基胺基-。比〇定-3-基）-1-鄰曱苯基- l，4,5,6-四鼠-9-硫-l，2,7-三氮雜-環戊[e]奠-8-基]-2-曱氧基-乙醯胺 N-[3-(6-胺基-吡啶-3-基）-1-鄰曱苯基-1，4,5,6-四氫-9-硫- 147717.doc -9- 201103942 1.2.7- 三氮雜-環戊[e]奠-8-基]-3-甲氧基-丙醯胺 N-[3-(6-胺基-吡啶-3-基）-1-鄰甲苯基-1,4,5,6-四氫-9-硫-1，2,7-三氮雜-環戊[e]I -8-基]-2-曱氧基-乙醯胺 3-曱氧基-N-[3-(6-曱基胺基-吡啶-3-基）-1-鄰曱苯基-1,4,5,6-四氫-9-硫-1，2,7-三氮雜-環戊[e]奠-8-基]-丙醯胺 2-曱氧基-N-[3-(6-曱基胺基-吡啶-3-基）-1-鄰曱苯基-1，4,5,6-四氫-9-硫-1,2,7-三氮雜-環戊[e]奠-8-基]-丙醯胺 N-[3-(6-曱基-。比啶-3-基）-1-鄰曱苯基-1，4,5,6-四氫-9-硫- 1.2.7- 三氮雜-環戊[e]奠-8-基]-乙醯胺 N-[l-(2-氟-苯基）-3-(1Η-咪唑-4-基）-1，4,5,6-四氫-9-硫-I，2,7·三氮雜-環戊[e]奠-8-基]-乙醯胺 N-[3-(1H-咪唑-4-基）-1-鄰甲苯基-四氫-1,4,5,6-四氫-9- 硫-1，2,7-三氮雜-環戊[e]奠-8-基]-乙醯胺 N-[l-(2 -乙基-苯基）-3-(lH-IJ米。坐-4 -基）-1，4,5,6 -四氮-9-硫 _ 1.2.7- 三氮雜-環戊[e]奠-8-基]-乙醯胺 N-[l-(l -壤丙基-六氮。比。定-4 -基）-3-(6 -曱基-0比σ定-3 -基）- 1，4,5,6-四氫-9-硫-1，2,7-三氮雜-環戊^]奠-8-基]-乙醯胺 Ν-[3-(2-曱基-1Η-咪唑-4-基）-1-鄰曱苯基-l,4,5,6-四氫-9- 硫-l，2,7-三氮雜-環戊[e]奠-8-基]-乙醯胺 N-[l -異丁基-3-(2-曱基-1H-咪唑-4-基）-1，4,5,6-四氫-9- 硫-1，2,7-三氮雜-環戊[e]奠-8-基]-乙醯胺 N-[3-(6 -乙基胺基-°比°定-3-基）-1 -苯基-1，4,5,6 -四氮-9-硫- 1，2,7-三氮雜-環戊[e]奠-8-基]-乙醯胺 N-[3-(6 -胺基-°比。定-3-基）-1 -乙基-1，4,5,6 -四鼠-9-硫-1，2，7- 147717.doc -10- 201103942 三氮雜-環戊[e]奠-8-基]-乙醯胺 N-[3-(6 -胺基-°比 α定-3-基）-1 -丙基-1，4,5,6-四風-9-硫-1，2，7-三氮雜-環戊[e]奠-8-基]-乙醯胺 N-[3-(6-胺基比啶-3-基）-1-(2-甲氧基-乙基）-1，4,5,6-四 氮-9 -硫-1,2,7 -二氣雜-環戍[e]奥-8-基]-乙酿胺 N-[3-(6 -胺基-°比°定-3-基）-1 -異丙基-1，4，5，6-四氮-9-硫- I，2,7-三氮雜-環戊[e]奠-8-基]-3-甲氧基-丙醯胺 N-[3-(6 -胺基-°比°定-3-基）-1 -異丙基-1，4,5,6 -四氮-9 -硫_ 1，2,7-三氮雜-環戊[e]奠-8-基]-4-二甲基胺基-丁醯胺 N-[ 1-(2-曱基-吼啶-3-基）-3-(6-曱基比啶-3-基）-1,4,5,6- 四氫-9-硫-1,2,7-三氮雜-環戊[e]奠-8-基]-乙醯胺 N-[3-(6-胺基-吡啶-3-基）-1-(2-甲基-吡啶-3-基）-1，4,5,6- 四風_9_硫-1,2,7 -二氮雜-¾戊[e]奠-8-基]-乙酿胺 N-[3-(6-曱基胺基比啶-3-基）-1-(2-曱基比啶-3-基）- 1,4,5,6 -四氮-9-硫-1,2,7-二氣雜-¾戍[e]奠-8-基]-乙酿胺 1-曱基-3-[3-(6-甲基胺基-吡啶-3-基）-1-鄰曱苯基-1，4,5,6- 四鼠-9-硫-1，2,7 -二氣雜展戍[e]奠-8-基]-腺 1-甲基-3-[3-(6-甲基胺基-吡啶-3-基）-1-(2-曱基-吡啶-3- 基）-1，4,5,6-四氫-9-1,2,7-三氮雜-環戊[e]奠-8-基]-脲 1 -[ 1_異丙基-3-(6-曱基胺基_ π比π定-3 -基）-1，4,5,6 -四氮-9- 硫-1，2，7 -二氣雜-ί哀戊[e]奠-8-基]-3 -甲基-腺 1^-[卜（2-氟-苯基）-3-(6-甲基-。比啶-3-基）-1,4,5,6-四氫-9- 硫-1,2,7-三氮雜-環戊[e]奠-8-基]-乙醯胺 N-[l-(2·氯-苯基）-3-(6-曱基胺基-吡啶-3-基）-1,4,5,6-四 147717.doc -11 - 201103942 鼠-9 -硫-1，2,7·二氣雜-¾戊[e]奠-8·基]-乙酿胺 3-[3-(6 -胺基-。比。定-3-基）-1 -(1 - ϊ哀丙基-六氮。比。定·4-基） 1，4,5,6-四氮-9-硫-1，2,7-二氣雜-壞戊[6]奠-8-基]-1，1-二 甲基-脲 [3-(6-甲基胺基-°比咬-3-基）-1 _鄰甲苯基-1，4,5,6 -四氮-9-硫-1，2,7-三氮雜-環戊[e]奠-8-基]-胺基曱酸甲酯 N-[3-(6 -胺基-ntb °定-3-基）-1 -鄰曱苯基-1，4,5,6 -四氮-9-硫-1，2,7-三氮雜-環戊[e]奠-8-基]-乙醯胺 N-[3-(6-胺基·吡啶-3-基）-1-(2-氟-苯基）-1，4,5,6-四氫-9- 硫-1，2,7-三氮雜-環戊[e]奠-8-基]乙醯胺 N-[3-(6 -胺基-°比。定-3-基）·1-(2->臭-苯基）-1，4,5,6 -四氮-9_ 硫-1，2,7 -二氣雜-¾戍[e]奠-8-基]·乙酿胺 N-[3-(6 -胺基-°比 17定-3-基）-1-(2 -氣-苯基）-1，4,5,6 -四氮-9· 硫-1，2,7 -二氮雜-ί哀戊[e]奠-8-基]-乙酿胺 Ν-[3-(6·胺基-σ比 0定-3-基）-1 _(四風-0比 °南-3-基）-1，4,5,6 -四 氮-9-硫·1，2,7 -二氮雜-¾戍[e]奠-8-基]-乙酿胺 Ν·[3-(6 -胺基-0比。定-3-基） 1 -異丙基-1，4,5,6 -四氣-9 -硫- I，2,7-三氮雜-環戊[e]奠-8-基]-乙醯胺 N-[3-(6乙基胺基-0比。定-3-基）-1-(2-氣-苯基）-1，4,5,6 -四 鼠-9-硫-1，2,7 -二氮雜-J哀戊[e]奠-8-基]-乙龜胺 N-[3-(6-乙基胺基-吼啶-3-基）-1-(3-曱基比啶-4-基）-1，4,5,6-四氣-9-硫-1，2,7-二氣雜-壤戍[6]輿-8-基]-乙酿胺 N-[l-(2-氟-苯基）-3-(6-曱基胺基-吡啶-3-基）-1,4,5,6-四 鼠-9 -硫·1，2,7 -二氣雜-¾戍[e]奧-8-基]-乙酿胺 147717.doc -12- 201103942 N-[3-(6-曱基胺基-吼啶-3-基）-1-(2-嗎啉-4-基-乙基）-1，4,5,6 -四風-9-硫-1，2,7-二氣雜-¾戊[e]奠-8-基]-乙酿胺 N-[3-(6-曱基胺基-σ比0定-3·基）-1-(四鼠-σ比喃-3-基）-1，4,5,6-四鼠-9-硫-1，2,7-二氣雜-壤戍[6]奥-8-基]-乙酸胺 Ν·[3-(6-曱基胺基-°比。定-3-基）-1-(3 -曱基-。比。定-4-基）-1，4,5,6-四氮-9_硫-1，2,7-二氣雜-壤戊[6]奧-8-基]-乙酿胺 N-[l-異丁基-3·(6-曱基胺基-吡啶-3-基）-1，4,5,6-四氫-9-硫-1，2,7-三氮雜_環戊[e]奠-8-基]·乙醯胺 N-[3-(6-曱基胺基-°比淀·3-基）-1 ·苯基-1，4,5,6 -四氮-9-硫-1，2,7-三氮雜-環戊[e]奠-8-基]-乙醯胺 N-[l-(2-乙基-苯基）-3-(6-曱基胺基-吼啶-3-基）-1，4,5,6-四 氮-9 -硫·1，2,7-二氣雜-壤戍[e]奠-8-基]-乙酿胺 3-[3-(6-胺基比啶-3-基）-1-苯基-1，4,5,6-四氫-9-硫-1，2,7-三氮雜-環戊[e]奠-8-基]·1，1-二甲基-脲 2-胺基-Ν_[3-(6-乙基胺基-。比。定-3-基）-1 -鄰甲苯基_ 1，4,5,6-四氮-9-硫-1，2,7-二氮雜-環戍[6]奠-8-基]-乙酷胺 Ν-[3-(6-胺基比啶-3-基）-1-(2-氟-苯基）-1，4,5,6-四氫-9-硫-1,2,7-二氛雜-¾戊[e]奧-8-基]-3 -甲氧基-丙酿胺 N-[3-胺基-°比°定-3-基）-1-(2 -亂-苯基）·1，4,5,6·四鼠-9 -硫-1，2,7-三氮雜-環戊[e]奠-8-基]-4·二曱基胺基-丁醯胺 N-[3-(6-胺基-吡啶-3-基）-1-(2-氟-苯基）-1，4,5,6-四氫-9-硫-1，2,7-三氮雜-環戊[e]奠-8-基]-2-二甲基胺基-乙醯胺 N-[3-(6-胺基-吡啶-3-基）-1-(2-氟-苯基）-1，4,5,6-四氫-9-硫-1，2,7 -二氣雜-¾戍[e]奠-8-基]-2 -甲氧基-乙酿胺。 147717.doc •13· 201103942 12. 如請求項1、2、7及11中任一 有效的鹽’其用作藥劑。 項之化合物或其藥理學上 1 3 .如請求項 π节、物或其樂理學 有效的鹽，其用於製備具有抗增殖活性之藥劑。 14· 一種醫藥製劑，其含有-或多種如請求項〖至"中任— 項之通式⑴化合物或其藥理學上有效的鹽作為活性物 質，視需要與習用賦形劑及/或載劑組合。 15. -種如請求項中任一項之通式⑴化合物之用途， 其用於製備用於治療及/或預防癌症、感染、炎性疾病及 自身免疫性疾病之藥劑。 26. -種醫藥製劑包含如請求们至^任—項之通式 ⑴化合物及至少一種不同於式⑴之其他具有抑制細胞 生長或細胞毒性的活性物質，該化合物視需要呈其互變 異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體及混合 物、以及視需要呈其藥理學上可接受之鹽的形式。 147717.doc 14 201103942 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    147717.doc
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ITRM20150212A1 (it) * 2015-05-15 2016-11-15 Univ Degli Studi Di Palermo 4,5,6,9-tetraidropirrolo[2',3':3,4] cicloepta[1,2-d] isossazoli, procedimento per la loro produzione e loro uso come antitumorali

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9024A (en) * 1852-06-15 Motion of the lay in looms
US5547975A (en) * 1994-09-20 1996-08-20 Talley; John J. Benzopyranopyrazolyl derivatives for the treatment of inflammation
MX2007004051A (es) * 2004-10-07 2007-05-24 Boehringer Ingelheim Int Pi3-quinasas.
UY29149A1 (es) 2004-10-07 2006-05-31 Boehringer Ingelheim Int Tiazolil-dihidro-indazoles
US8779154B2 (en) * 2006-09-26 2014-07-15 Qinglin Che Fused ring compounds for inflammation and immune-related uses
US9243000B2 (en) * 2009-04-22 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Thia-triaza-indacenes

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