CN102459282A

CN102459282A - 作为pi3-激酶抑制剂用于治疗癌症的硫杂-三氮杂-环戊二烯并薁

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Publication number: CN102459282A
Application number: CN2010800281306A
Authority: CN
Inventors: L·范德维恩; M·英帕格纳蒂洛; D·麦康奈尔; S·施奈德; T·旺伯格
Original assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date: 2009-04-22
Filing date: 2010-04-21
Publication date: 2012-05-16
Also published as: EP2421871B1; JP5658231B2; WO2010122071A1; US20110112087A1; TW201103942A; AP2011005893A0; MX2011011065A; UY32566A; AU2010240965A1; BRPI1016174A2; JP2012524751A; US8288379B2; AR076364A1; TN2011000530A1; EA201101537A1; EP2421871A1; KR20120014152A; SG175746A1; ECSP11011464A; IL215199A0

Abstract

本发明涉及通式(1)的化合物，其中R¹至R³和X如权利要求1中所定义，所述化合物适于治疗特征在于过度或异常细胞增殖的疾病；以及涉及所述化合物在制备具有上述性质的药物中的用途。

Description

作为PI3-激酶抑制剂用于治疗癌症的硫杂-三氮杂-环戊二烯并薁

本发明涉及新的通式(1)的硫杂-三氮杂-环戊二烯并薁(cyclopentazulene)

其中基团R¹至R³和X具有权利要求和说明书中给出的定义，及其异构体，涉及制备这些硫杂-三氮杂-环戊二烯并薁的方法以及它们作为药物的用途。

发明背景

很多蛋白激酶已被证实为用于治疗性干预多种适应症的合适的靶标分子，所述适应症例如癌症、炎症以及自身免疫性疾病。由于很多编码激酶的基因参与了癌症的发展，因此这些酶也就成为了引人注目的靶标分子，尤其用于癌症的治疗。

磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3-激酶)为脂激酶的亚家族，其催化磷酸基转移至磷酸肌醇中肌醇环的3’-位。

磷酸肌醇3-激酶(PI3K)途径在多种人类癌症中被活化。其既可通过PI3K的突变造成激酶活化而发生，或间接地通过灭活磷酸酶与张力蛋白同系物(PTEN)抑制剂而发生。两种情况下，信号级联均被诱导活化，促进了细胞在体内与体外的转化。在所述级联之中，酶的PI3K家族与mTOR激酶起着关键作用。PI3K家族包含约15种具有独特的底物特异性的脂激酶、表达形式和调节模式。它们在很多细胞过程(例如细胞生长和分化过程、细胞骨架改变的控制和胞内运输过程的调节)中发挥重要作用。基于其体内对特定磷酸肌醇底物的特异性，PI3-激酶可分为不同的类型。哺乳动物中雷帕霉素的靶点(mTOR)为与PI3-激酶家族脂激酶相关的丝氨酸/苏氨酸激酶。其存在于两种复合物即mTORC1和mTORC2中(两者被调节的方式不同)，具有不同的底物特异性，并且对雷帕霉素的敏感性不同。mTOR控制细胞生长和存活关键途径的核心作用激起了人们对于发现mTOR抑制剂的兴趣，所述mTOR抑制剂结合于ATP位点并且因此以mTORC2与mTORC1作为靶点。因此，PI3K途径的抑制，尤其是通过PI3Kα和mTOR调节的抑制，成为了癌症治疗的引人注目的靶点。

噻唑基-二氢-吲唑在WO2006040279和WO2006040281中被公开为例如激酶抑制化合物。

发明详述

目前惊奇地发现通式(1)的化合物作为特定激酶的抑制剂，其中基团R¹至R³和X具有下面给出的定义。因此，根据本发明的化合物可用于例如与激酶活性相关的特征在于过度或异常细胞增殖的疾病的治疗。

本发明涉及通式(1)的化合物

其中，

X为任选被取代的C3亚烷基链，其中任选地一个或两个亚甲基单元各自独立地被O、C(O)、NR^gC(O)、S、SO、SO₂、NR^gSO₂或NR^g替换；且其中所述取代基各自独立地选自R^f和R^g；且

R¹表示氢或R⁴；且

R²表示氢或R⁵；且

R³表示氢或R⁶；且

每个R⁴、R⁵和R⁶各自独立地表示选自R^a、R^b和被一个或多个相同或不同的R^b和/或R^c取代的R^a的基团；且

每个R^a各自独立地表示任选被一个或多个相同或不同的R^b和/或R^c取代的基团，所述基团选自C_1-6烷基、C_1-6烯基、C_1-6炔基、2-6元杂烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、C_4-16环烷基烷基、C_6-10芳基、C_7-16芳基烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳基烷基、3-14元杂环烷基和4-14元杂环烷基烷基，

每个R^b表示合适的基团，且各自独立地选自＝O、-OR^c、C_1-3卤代烷基氧基、-OCF₃、＝S、-SR^c、＝NR^c、＝NOR^c、＝NNR^cR^c、＝NN(R^g)C(O)NR^cR^c、-NR^cR^c、-ONR^cR^c、-N(OR^c)R^c、-N(R^g)NR^cR^c、卤素、-CF₃、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO₂、＝N₂、-N₃、-S(O)R^c、-S(O)OR^c、-S(O)₂R^c、-S(O)₂OR^c、-S(O)NR^cR^c、-S(O)₂NR^cR^c、-OS(O)R^c、-OS(O)₂R^c、-OS(O)₂OR^c、-OS(O)NR^cR^c、-OS(O)₂NR^cR^c、-C(O)R^c、-C(O)OR^c、-C(O)SR^c、-C(O)NR^cR^c、-C(O)N(R^g)NR^cR^c、-C(O)N(R^g)OR^c、-C(NR^g)NR^cR^c、-C(NOH)R^c、-C(NOH)NR^cR^c、-OC(O)R^c、-OC(O)OR^c、-OC(O)SR^c、-OC(O)NR^cR^c、-OC(NR^g)NR^cR^c、-SC(O)R^c、-SC(O)OR^c、-SC(O)NR^cR^c、-SC(NR^g)NR^cR^c、-N(R^g)C(O)R^c、-N[C(O)R^c]₂、-N(OR^g)C(O)R^c、-N(R^g)C(NR^g)R^c、-N(R^g)N(R^g)C(O)R^c、-N[C(O)R^c]NR^cR^c、-N(R^g)C(S)R^c、-N(R^g)S(O)R^c、-N(R^g)S(O)OR^c、-N(R^g)S(O)₂R^c、-N[S(O)₂R^c]₂、-N(R^g)S(O)₂OR^c、-N(R^g)S(O)₂NR^cR^c、-N(R^g)[S(O)₂]₂R^c、-N(R^g)C(O)OR^c、-N(R^g)C(O)SR^c、-N(R^g)C(O)NR^cR^c、-N(R^g)C(O)NR^cOR^c、-N(R^g)C(O)NR^gNR^cR^c、-N(R^g)N(R^g)C(O)NR^cR^c、-N(R^g)C(S)NR^cR^c、-[N(R^g)C(O)]₂R^c、-N(R^g)[C(O)]₂R^c、-N{[C(O)]₂R^c}₂、-N(R^g)[C(O)]₂OR^c、-N(R^g)[C(O)]₂NR^cR^c、-N{[C(O)]₂OR^c}₂、-N{[C(O)]₂NR^cR^c}₂、-[N(R^g)C(O)]₂OR^c、-N(R^g)C(NR^g)OR^c、-N(R^g)C(NOH)R^c、-N(R^g)C(NR^g)SR^c、-N(R^g)C(NR^g)NR^cR^c、-N＝R^cR^c和-N＝C(R^g)NR^cR^c，且

每个R^c各自独立地表示氢或任选被一个或多个相同或不同的R^d和/或R^e取代的基团，所述基团选自C_1-6烷基、C_1-6烯基、C_1-6炔基、2-6元杂烷基、_C1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、C_4-16环烷基烷基、C_6-10芳基、C_7-16芳基烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳基烷基、3-14元杂环烷基和4-14元杂环烷基烷基，且

每个R^d表示合适的基团，且各自独立地选自＝O、-OR^e、C_1-3卤代烷基氧基、-OCF₃、＝S、-SR^e、＝NR^e、＝NOR^e、＝NNR^eR^e、＝NN(R^g)C(O)NR^eR^e、-NR^eR^e、-ONR^eR^e、-N(R^g)NR^eR^e、卤素、-CF₃、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO₂、＝N₂、-N₃、-S(O)R^e、-S(O)OR^e、-S(O)₂R^e、-S(O)₂OR^e、-S(O)NR^eR^e、-S(O)₂NR^eR^e、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)₂OR^e、-OS(O)NR^eR^e、-OS(O)₂NR^eR^e、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)SR^e、-C(O)NR^eR^e、-C(O)N(R^g)NR^eR^e、-C(O)N(R^g)OR^e、-C(NR^g)NR^eR^e、-C(NOH)R^e、-C(NOH)NR^eR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)OR^e、-OC(O)SR^e、-OC(O)NR^eR^e、-OC(NR^g)NR^eR^e、-SC(O)R^e、-SC(O)OR^e、-SC(O)NR^eR^e、-SC(NR^g)NR^eR^e、-N(R^g)C(O)R^e、-N[C(O)R^e]₂、-N(OR^g)C(O)R^e、-N(R^g)C(NR^g)R^e、-N(R^g)N(R^g)C(O)R^e、-N[C(O)R^e]NR^eR^e、-N(R^g)C(S)R^e、-N(R^g)S(O)R^e、-N(R^g)S(O)OR^e、-N(R^g)S(O)₂R^e、-N[S(O)₂R^e]₂、-N(R^g)S(O)₂OR^e、-N(R^g)S(O)₂NR^eR^e、-N(R^g)[S(O)₂]₂R^e、-N(R^g)C(O)OR^e、-N(R^g)C(O)SR^e、-N(R^g)C(O)NR^eR^e、-N(R^g)C(O)NR^eOR^e、-N(R^g)C(O)NR^gNR^eR^e、-N(R^g)N(R^g)C(O)NR^eR^e、-N(R^g)C(S)NR^eR^e、-[N(R^g)C(O)]₂R^e、-N(R^g)[C(O)]₂R^e、-N{[C(O)]₂R^e}₂、-N(R^g)[C(O)]₂OR^e、-N(R^g)[C(O)]₂NR^eR^e、-N{[C(O)]₂OR^e}₂、-N{[C(O)]₂NR^eR^e}₂、-[N(R^g)C(O)]₂OR^e、-N(R^g)C(NR^g)OR^e、-N(R^g)C(NOH)R^e、-N(R^g)C(NR^g)SR^e、-N(R^g)C(NR^g)NR^eR^e、-N＝R^eR^e和-N＝C(R^g)NR^eR^e

每个R^e各自独立地表示氢或任选被一个或多个相同或不同的R^f和/或R^g取代的基团，所述基团选自C_1-6烷基、C_1-6烯基、C_1-6炔基、2-6元杂烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、C_4-16环烷基烷基、C_6-10芳基、C_7-16芳基烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳基烷基、3-14元杂环烷基和4-14元杂环烷基烷基，且

每个R^f表示合适的基团，其在各种情况下各自独立地选自＝O、-OR^g、C_1-3卤代烷基氧基、-OCF₃、＝S、-SR^g、＝NR^g、＝NOR^g、＝NNR^gR^g、＝NN(R^h)C(O)NR^gR^g、-NR^gR^g、-ONR^gR^g、-N(R^h)NR^gR^g、卤素、-CF₃、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO₂、＝N₂、-N₃、-S(O)R^g、-S(O)OR^g、-S(O)₂R^g、-S(O)₂OR^g、-S(O)NR^gR^g、-S(O)₂NR^gR^g、-OS(O)R^g、-OS(O)₂R^g、-OS(O)₂OR^g、-OS(O)NR^gR^g、-OS(O)₂NR^gR^g、-C(O)R^g、-C(O)OR^g、-C(O)SR^g、-C(O)NR^gR^g、-C(O)N(R^h)NR^gR^g、-C(O)N(R^h)OR^g、-C(NR^h)NR^gR^g、-C(NOH)R^g、-C(NOH)NR^gR^g、-OC(O)R^g、-OC(O)OR^g、-OC(O)SR^g、-OC(O)NR^gR^g、-OC(NR^h)NR^gR^g、-SC(O)R^g、-SC(O)OR^g、-SC(O)NR^gR^g、-SC(NR^h)NR^gR^g、-N(R^h)C(O)R^g、-N[C(O)R^g]₂、-N(OR^h)C(O)R^g、-N(R^h)C(NR^h)R^g、-N(R^h)N(R^h)C(O)R^g、-N[C(O)R^g]NR^gR^g、-N(R^h)C(S)R^g、-N(R^h)S(O)R^g、-N(R^h)S(O)OR^g、-N(R^h)S(O)₂R^g、-N[S(O)₂R^g]₂、-N(R^h)S(O)₂OR^g、-N(R^h)S(O)₂NR^gR^g、-N(R^h)[S(O)₂]₂R^g、-N(R^h)C(O)OR^g、-N(R^h)C(O)SR^g、-N(R^h)C(O)NR^gR^g、-N(R^h)C(O)NR^gOR^g、-N(R^h)C(O)NR^hNR^gR^g、-N(R^h)N(R^h)C(O)NR^gR^g、-N(R^h)C(S)NR^gR^g、-[N(R^h)C(O)]₂R^g、-N(R^h)[C(O)]₂R^g、-N{[C(O)]₂R^g}₂、-N(R^h)[C(O)]₂OR^g、-N(R^h)[C(O)]₂NR^gR^g、-N{[C(O)]₂OR^g}₂、-N{[C(O)]₂NR^gR^g}₂、-[N(R^h)C(O)]₂OR^g、-N(R^h)C(NR^h)OR^g、-N(R^h)C(NOH)R^g、-N(R^h)C(NR^h)SR^g、--N(R^h)C(NR^h)NR^gR^g、-N＝R^hR^h和-N＝C(R^h)NR^hR^h；且

每个R^g各自独立地表示氢或任选被一个或多个相同或不同的R^h取代的基团，所述基团选自C_1-6烷基、C_1-6烯基、C_1-6炔基、2-6元杂烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、C_4-16环烷基烷基、C_6-10芳基、C_7-16芳基烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳基烷基、3-14元杂环烷基和4-14元杂环烷基烷基；且

每个R^h各自独立地选自氢、C_1-6烷基、C_1-6烯基、C_1-6炔基、2-6元杂烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、C_4-16环烷基烷基、C_6-10芳基、C_7-16芳基烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳基烷基、3-14元杂环烷基和4-14元杂环烷基烷基，

任选以前药、互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、前药及其混合物的形式，以及任选其药学可接受的盐；条件是化合物N-[1-(4-甲氧基-苯基)-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-乙酰胺除外。

本发明的一个方面是通式(1)的化合物，其中R³为选自以下的基团：咪唑基，吡唑基，三唑基，呋喃基，

唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基和哒嗪基，任选被一个或多个R⁶取代。

本发明的另一方面是通式(1)的化合物，其中R³为任选被一个或多个R⁶取代的吡啶基。

本发明的另一方面是通式(1)的化合物，其中R¹选自-NHR^c、-NHC(O)R^c、-NHC(O)OR^c、-NHC(O)NR^cR^c和-NHC(O)N(R^g)OR^c。

本发明的另一方面是通式(1)的化合物，其中R²选自C_1-6烷基、C_1-6烯基、C_1-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-10芳基、5-12元杂芳基和3-14元杂环烷基，其任选被一个或多个R⁵取代。

本发明的另一方面是通式(1)的化合物，其中X为未取代的C3亚烷基链。

本发明的另一方面是通式(1A)的化合物

其中

R¹表示氢或R⁴且

R²表示氢或R⁵且

R³表示氢或R⁶，且，

每个R^b表示合适的基团且各自独立地选自＝O、-OR^c、C_1-3卤代烷基氧基、-OCF₃、＝S、-SR^c、＝NR^c、＝NOR^c、＝NNR^cR^c、＝NN(R^g)C(O)NR^cR^c、-NR^cR^c、-ONR^cR^c、-N(OR^c)R^c、-N(R^g)NR^cR^c、卤素、-CF₃、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO₂、＝N₂、-N₃、-S(O)R^c、-S(O)OR^c、-S(O)₂R^c、-S(O)₂OR^c、-S(O)NR^cR^c、-S(O)₂NR^cR^c、-OS(O)R^c、-OS(O)₂R^c、-OS(O)₂OR^c、-OS(O)NR^cR^c、-OS(O)₂NR^cR^c、-C(O)R^c、-C(O)OR^c、-C(O)SR^c、-C(O)NR^cR^c、-C(O)N(R^g)NR^cR^c、-C(O)N(R^g)OR^c、-C(NR^g)NR^cR^c、-C(NOH)R^c、-C(NOH)NR^cR^c、-OC(O)R^c、-OC(O)OR^c、-OC(O)SR^c、-OC(O)NR^cR^c、-OC(NR^g)NR^cR^c、-SC(O)R^c、-SC(O)OR^c、-SC(O)NR^cR^c、-SC(NR^g)NR^cR^c、-N(R^g)C(O)R^c、-N[C(O)R^c]₂、-N(OR^g)C(O)R^c、-N(R^g)C(NR^g)R^c、-N(R^g)N(R^g)C(O)R^c、-N[C(O)R^c]NR^cR^c、-N(R^g)C(S)R^c、-N(R^g)S(O)R^c、-N(R^g)S(O)OR^c、-N(R^g)S(O)₂R^c、-N[S(O)₂R^c]₂、-N(R^g)S(O)₂OR^c、-N(R^g)S(O)₂NR^cR^c、-N(R^g)[S(O)₂]₂R^c、-N(R^g)C(O)OR^c、-N(R^g)C(O)SR^c、-N(R^g)C(O)NR^cR^c、-N(R^g)C(O)NR^cOR^c、-N(R^g)C(O)NR^gNR^cR^c、-N(R^g)N(R^g)C(O)NR^cR^c、-N(R^g)C(S)NR^cR^c、-[N(R^g)C(O)]₂R^c、-N(R^g)[C(O)]₂R^c、-N{[C(O)]₂R^c}₂、-N(R^g)[C(O)]₂OR^c、-N(R^g)[C(O)]₂NR^cR^c、-N{[C(O)]₂OR^c}₂、-N{[C(O)]₂NR^cR^c}₂、-[N(R^g)C(O)]₂OR^c、-N(R^g)C(NR^g)OR^c、-N(R^g)C(NOH)R^c、-N(R^g)C(NR^g)SR^c、-N(R^g)C(NR^g)NR^cR^c、-N＝R^cR^c和-N＝C(R^g)NR^cR^c，且

每个R^c各自独立地表示氢或任选被一个或多个相同或不同的R^d和/或R^e取代的基团，所述基团选自C_1-6烷基、C_1-6烯基、C_1-6炔基、2-6元杂烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、C_4-16环烷基烷基、C_6-10芳基、C_7-16芳基烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳基烷基、3-14元杂环烷基和4-14元杂环烷基烷基，且

每个R^d表示合适的基团且各自独立地选自＝O、-OR^e、C_1-3卤代烷基氧基、-OCF₃、＝S、-SR^e、＝NR^e、＝NOR^e、＝NNR^eR^e、＝NN(R^g)C(O)NR^eR^e、-NR^eR^e、-ONR^eR^e、-N(R^g)NR^eR^e、卤素、-CF₃、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO₂、＝N₂、-N₃、-S(O)R^e、-S(O)OR^e、-S(O)₂R^e、-S(O)₂OR^e、-S(O)NR^eR^e、-S(O)₂NR^eR^e、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)₂OR^e、-OS(O)NR^eR^e、-OS(O)₂NR^eR^e、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)SR^e、-C(O)NR^eR^e、-C(O)N(R^g)NR^eR^e、-C(O)N(R^g)OR^e、-C(NR^g)NR^eR^e、-C(NOH)R^e、-C(NOH)NR^eR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)OR^e、-OC(O)SR^e、-OC(O)NR^eR^e、-OC(NR^g)NR^eR^e、-SC(O)R^e、-SC(O)OR^e、-SC(O)NR^eR^e、-SC(NR^g)NR^eR^e、-N(R^g)C(O)R^e、-N[C(O)R^e]₂、-N(OR^g)C(O)R^e、-N(R^g)C(NR^g)R^e、-N(R^g)N(R^g)C(O)R^e、-N[C(O)R^e]NR^eR^e、-N(R^g)C(S)R^e、-N(R^g)S(O)R^e、-N(R^g)S(O)OR^e、-N(R^g)S(O)₂R^e、-N[S(O)₂R^e]₂、-N(R^g)S(O)₂OR^e、-N(R^g)S(O)₂NR^eR^e、-N(R^g)[S(O)₂]₂R^e、-N(R^g)C(O)OR^e、-N(R^g)C(O)SR^e、-N(R^g)C(O)NR^eR^e、-N(R^g)C(O)NR^eOR^e、-N(R^g)C(O)NR^gNR^eR^e、-N(R^g)N(R^g)C(O)NR^eR^e、-N(R^g)C(S)NR^eR^e、-[N(R^g)C(O)]₂R^e、-N(R^g)[C(O)]₂R^e、-N{[C(O)]₂R^e}₂、-N(R^g)[C(O)]₂OR^e、-N(R^g)[C(O)]₂NR^eR^e、-N{[C(O)]₂OR^e}₂、-N{[C(O)]₂NR^eR^e}₂、-[N(R^g)C(O)]₂OR^e、-N(R^g)C(NR^g)OR^e、-N(R^g)C(NOH)R^e、-N(R^g)C(NR^g)SR^e、-N(R^g)C(NR^g)NR^eR^e、-N＝R^eR^e和-N＝C(R^g)NR^eR^e

每个R^f表示合适的基团，其在各种情况下各自独立地选自＝O、-OR^g、C_1-3卤代烷基氧基、-OCF₃、＝S、-SR^g、＝NR^g、＝NOR^g、＝NNR^gR^g、＝NN(R^h)C(O)NR^gR^g、-NR^gR^g、-ONR^gR^g、-N(R^h)NR^gR^g、卤素、-CF₃、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO₂、＝N₂、-N₃、-S(O)R^g、-S(O)OR^g、-S(O)₂R^g、-S(O)₂OR^g、-S(O)NR^gR^g、-S(O)₂NR^gR^g、-OS(O)R^g、-OS(O)₂R^g、-OS(O)₂OR^g、-OS(O)NR^gR^g、-OS(O)₂NR^gR^g、-C(O)R^g、-C(O)OR^g、-C(O)SR^g、-C(O)NR^gR^g、-C(O)N(R^h)NR^gR^g、-C(O)N(R^h)OR^g、-C(NR^h)NR^gR^g、-C(NOH)R^g、-C(NOH)NR^gR^g、-OC(O)R^g、-OC(O)OR^g、-OC(O)SR^g、-OC(O)NR^gR^g、-OC(NR^h)NR^gR^g、-SC(O)R^g、-SC(O)OR^g、-SC(O)NR^gR^g、-SC(NR^h)NR^gR^g、-N(R^h)C(O)R^g、-N[C(O)R^g]₂、-N(OR^h)C(O)R^g、-N(R^h)C(NR^h)R^g、-N(R^h)N(R^h)C(O)R^g、-N[C(O)R^g]NR^gR^g、-N(R^h)C(S)R^g、-N(R^h)S(O)R^g、-N(R^h)S(O)OR^g、-N(R^h)S(O)₂R^g、-N[S(O)₂R^g]₂、-N(R^h)S(O)₂OR^g、-N(R^h)S(O)₂NR^gR^g、-N(R^h)[S(O)₂]₂R^g、-N(R^h)C(O)OR^g、-N(R^h)C(O)SR^g、-N(R^h)C(O)NR^gR^g、-N(R^h)C(O)NR^gOR^g、-N(R^h)C(O)NR^hNR^gR^g、-N(R^h)N(R^h)C(O)NR^gR^g、-N(R^h)C(S)NR^gR^g、-[N(R^h)C(O)]₂R^g、-N(R^h)[C(O)]₂R^g、-N{[C(O)]₂R^g}₂、-N(R^h)[C(O)]₂OR^g、-N(R^h)[C(O)]₂NR^gR^g、-N{[C(O)]₂OR^g}₂、-N{[C(O)]₂NR^gR^g}₂、-[N(R^h)C(O)]₂OR^g、-N(R^h)C(NR^h)OR^g、-N(R^h)C(NOH)R^g、-N(R^h)C(NR^h)SR^g、-N(R^h)C(NR^h)NR^gR^g、-N＝R^hR^h和-N＝C(R^h)NR^hR^h；且

任选以前药、互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、前药及其混合物的形式，以及任选其药学可接受的盐；条件是化合物N-[1-(4-甲氧基-苯基)-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊[e]薁-8-基]-乙酰胺除外。

本发明的另一方面是通式(1A)的化合物，其中R³为选自以下的基团：咪唑基、吡唑基、三唑基、呋喃基、

唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基，其任选被一个或多个R⁶取代。

本发明的另一方面是通式(1A)的化合物，其中R¹选自-NHR^c、-NHC(O)R^c、-NHC(O)OR^c、-NHC(O)NR^cR^c和-NHC(O)N(R^g)OR^c。

本发明的另一方面是通式(1A)的化合物，其中R²选自C_1-6烷基、C_1-6烯基、C_1-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-10芳基、5-12元杂芳基和3-14元杂环烷基，任选被一个或多个R⁵取代。

本发明的另一方面是通式(1)或(1A)的化合物，其中R¹选自下列基团：

本发明的另一方面是通式(1)或(1A)的化合物，其中R²选自下列基团：

本发明的另一方面是通式(1)或(1A)的化合物，其中R³选自下列基团：

本发明的另一方面是通式(1)的化合物(或其药学活性的盐)，其用作药物。

本发明的另一方面是通式(1)的化合物(或其药理学有效的盐)，其用于制备具有抗增殖活性的药物。

本发明的另一方面是药物制剂，其包含作为活性物质的一个或多个通式(1)的化合物或其生理学可接受的盐，任选与常规的赋形剂和/或载体组合。

本发明的另一方面是通式(1)的化合物在制备用于治疗和/或预防癌症、感染、炎症和自身免疫性疾病的药物中的用途。

本发明的另一方面是药物制剂，其包含通式(1)的化合物以及至少一种不同于式(1)的其他细胞抑制或细胞毒活性物质，任选以互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物的形式，以及任选其药学可接受的酸加成盐。

以下实施例示例性地说明本发明而并非限制其范围。

中间体A

通用方法A1：从酰氯形成1，3-二酮。

惰性气氛下将单酮加入无水THF且将该反应混合物冷却至-78℃。使反应温度保持在-60℃以下，将LiHMDS(3当量)缓慢加入该反应混合物。加入完成后，缓慢加入酰氯(1-2当量)在无水THF中的溶液。将该反应混合物温热至室温并搅拌过夜。对于后处理，将该混合物冷却至-20℃且用稀盐酸和磷酸盐缓冲液(包括530mL H₂O中的22g NaH₂PO₄和87g Na₂HPO₄)停止反应使得终pH约为6。加入乙酸乙酯并分离有机层。水相用乙酸乙酯萃取，用MgSO₄干燥合并的有机相，过滤且减压下除去溶剂。残留固体用MTBE或EtOH研磨。产物可不需进一步纯化而使用。

通用方法A2：从活化酯形成1，3-二酮。

a)活化酯的形成

将羧酸溶于DCM或DCE，加入CDI(1-3当量)且在室温搅拌该反应混合物过夜。该反应混合物用50％饱和NaCl水溶液洗涤一次，用MgSO₄干燥有机相且减压下浓缩。粗产物不需进一步纯化而使用。

b)二酮的形成

用THF稀释LiHMDS(3当量)在THF中的1M溶液，惰性气氛下将所得溶液冷却至-10℃。分小份加入单酮使得反应温度保持在-10℃以下。在-10℃另外搅拌1小时后，缓慢加入活化酯(1-2当量)在THF中的溶液。将该反应混合物温热至室温并搅拌过夜。用饱和氯化铵水溶液停止反应且水相用DCM萃取两次。合并的有机层用MgSO₄干燥，过滤且减压下除去溶剂。残留固体用MTBE或EtOH研磨。产物可不需进一步纯化而使用。

通用方法A3：从酯形成二酮

将单酮(1.0当量)溶于DMSO或DMF并加入叔丁醇钠或叔戊醇钠(3当量)。该反应混合物在室温搅拌30分钟，之后缓慢加入酯(1.1当量)。加入酯完成后，将该混合物在室温搅拌4-16小时，倾倒于冰上并用饱和氯化铵溶液或1M盐酸水溶液中和。滤出沉淀，用水洗涤，在40℃真空干燥过夜。

通用方法A4：对氟吡啶的亲核芳香取代

将对氟吡啶和过量的胺溶于EtOH或异丙醇/THF(0.1-0.2M)，且将该混合物在100℃微波中加热30-60分钟或者将该混合物在室温搅拌1-16小时。反应完成后减压下除去溶剂，且产物或通过色谱(MeOH/DCM正相或ACN/H₂O反相)纯化或就此使用。

A-01)2-氨基-4，5，6，7-四氢-环庚三烯并噻唑-8-酮

将环庚烷-1，3-二酮(20.0g，159mmol)[根据Organic Process Research &Development 1998，2，379制备]溶于200mL乙酸并加入乙酸钠(14.3g，174mmol)。将该反应混合物搅拌10分钟，冷却至10℃然后经20分钟的时间滴加溴(8.99mL，174mmol)。将该反应混合物变为室温并搅拌2小时。加入硫脲(13.2g，174mmol)并将该反应混合物加热至85℃并搅拌1小时。在室温将该反应混合物搅拌过夜，过滤并用200mL石油醚洗涤该固体。将该固体溶于水，过滤且用氨水将滤液碱化至pH为8。滤出所沉淀的固体并在真空干燥。产量：10.0g。HPLC-MS：t_R＝0.14分钟，(M+H)⁺＝183。¹H NMR(DMSO-d6)：δ7.81(s，2H)，2.84(t，2H)，2.58(t，2H)，1.81(m，4H)。

A-02)N-(8-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-环庚三烯并噻唑-2-基)-乙酰胺

向A-01(30.0g，165mmol)在150mL乙酸的溶液中加入乙酸酐(16.8g，165mmol)。将该反应混合物加热至116℃并搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温，倾倒入200mL冰水中并搅拌10分钟。滤出所沉淀的固体，用水洗涤并在真空干燥。产量：36.9g。HPLC-MS：t_R＝1.09分钟，(M+H)⁺＝225。¹H NMR(DMSO-d6)：δ3.02(t，2H)，2.71(t，2H)，2.16(s，3H)，1.91(m，2H)，1.84(m，2H)。

A-03)(8-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-环庚三烯并噻唑-2-基)-氨基甲酸甲酯

在0℃将氯甲酸甲酯(3.60mL，46.6mmol)和DIPEA(10.0mL，57.6mmol)加入A-01(5.00g，27.4mmol)在40mL无水THF的溶液。移除冷却浴并在65℃该反应混合物搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，加入1M盐酸并用DCM萃取该反应混合物。用盐水洗涤合并的有机相，用MgSO₄干燥且减压下浓缩。用MeOH研磨残余物并在40℃在真空干燥。产量：4.34g。HPLC-MS：t_R＝1.89分钟，(M+H)⁺＝241。

A-04)1，1-二甲基-3-(8-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-环庚三烯并噻唑-2-基)-脲

向A-01(5.0g，27.4mmol)在300mL乙腈的溶液中加入CDI(8.90g，54.9mmol)和DBU(8.21mL，54.9mmol)并在100℃将该反应混合物搅拌过夜。加入二甲胺的溶液(69mL，2M的THF溶液)并在100℃搅拌该反应混合物过夜。减压下浓缩该反应混合物，将其倾倒入70mL冰水中，用6M盐酸酸化至pH为5并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机相，用MgSO₄干燥且减压下浓缩。产量：5.60g。HPLC-MS：t_R＝1.74分钟，(M+H)⁺＝254。

A-05)6-(叔丁氧基羰基-乙基-氨基)-烟酸

将6-氯-烟酸甲酯(60g，0.35mol)溶于500mL的2M乙胺的THF溶液中并在密闭管中在100℃搅拌16小时。将该反应混合物冷却至室温且减压下移除溶剂。将该残余物倾倒于冰上并搅拌15分钟。滤出沉淀，用水洗涤并在真空干燥。将干燥的6-乙基氨基-烟酸甲酯(30g，0.17mol)溶于150mL DCM和三乙胺(29mL，0.20mol)，在0℃连续加入DMAP(4.0g，33mmol)和焦碳酸二叔丁酯(100mL，0.42mol)。将该反应混合物温热至室温并搅拌16小时。向该反应混合物加入100mL的10％柠檬酸水溶液并将该反应混合物搅拌10分钟。分离有机相，用Na₂SO₄干燥且减压下浓缩。

产量：60g。

将6-(叔丁氧基羰基-乙基-氨基)-烟酸甲酯粗品溶于100mL二烷中，并加入氢氧化锂一水合物(13.5g，0.32mol)在100mL水中的溶液并在室温搅拌该反应混合物4小时。减压下从该反应混合物除去二

烷，再加入水并用10％的柠檬酸水溶液将该反应混合物酸化至pH为6。滤出形成的沉淀，并在真空干燥。产量：36g。¹H NMR(DMSO-d6)：δ13.2(s，1H)，8.8(s，1H)，8.2(d，1H)，7.8(d，1H)，4.0(quart，2H)，1.5(s，9H)，1.2(t，3H)。

A-06)(5-氯羰基-吡啶-2-基)-乙基-氨基甲酸叔丁酯

将A-05(6.40g，24.0mmol)溶于150mL DCE中，加入1-氯-N，N，2-三甲基丙烯基-胺(6.42mL，48.1mmol)并在室温将该反应混合物搅拌过夜。减压下浓缩该反应混合物且粗产物不需纯化而用于下一步中。

A-07)(5-氯羰基-吡啶-2-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯

将6-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-烟酸(12.5g，47.0mmol)[制备类似于A-05，用甲胺代替乙胺]溶于300mL DCE，加入1-氯-N，N，2-三甲基丙烯基-胺(10.0mL，74.8mmol)并在室温将该反应混合物搅拌过夜。减压下浓缩该反应混合物且粗产物不需纯化而用于下一步中。

A-08)6-[N，N-二-(叔丁氧基羰基)-氨基]-烟酸

将6-氨基-烟酸甲酯(13.7g，90.0mmol)、三乙胺(12.5mL，90.0mmol)和DMAP(3.30g，27.0mmol)溶于200mL DCM，并滴加焦碳酸二叔丁酯(41.3g，189mmol)在40mL DCM中的溶液。在室温将该反应混合物搅拌过夜。加入5％KHSO₄的水溶液并用DCM萃取该反应混合物。用50％的饱和KHCO₃水溶液洗涤合并的有机相，用MgSO₄干燥且减压下浓缩。产量：34.9g。

将17.3g的该残余物溶于150mL MeOH和300mL水的混合物，加入氢氧化锂(2.33g，97.3mmol)并在室温搅拌该反应混合物3小时。用乙酸将该反应混合物酸化至pH为4并滤出所形成的沉淀，用水洗涤并在真空干燥。产量：11.8g。¹H NMR(DMSO-d6)：δ9.0(s，1H)，8.2(d，1H)，7.2(d，2H)，1.4(s，18H)。

A-09)N-叔丁氧基羰基-(5-氯羰基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯

通过与甲苯共沸蒸馏将A-08(5.00g，14.8mmol)干燥，然后溶于20mL无水THF并冷却至0℃。滴加1-氯-N，N，2-三甲基丙烯基-胺(3.95g，30.0mmol)并在室温搅拌该反应混合物3小时。减压下浓缩该反应混合物且粗产物不需纯化而用于下一步中。

A-10)[5-(2-乙酰基氨基-8-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-环庚三烯并噻唑-7-羰基)-吡啶-2-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯

A-10用通用方法A1制备，起始于A-02(4.68g，20.9mmol)和A-07(9.04g，33.4mmol)。产量：4.63g。HPLC-MS：tR＝2.32分钟，(M+H)⁺＝459，(M+H-C₄H₈)⁺＝403。

A-11)[5-(2-乙酰基氨基-8-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-环庚三烯并噻唑-7-羰基)-吡啶-2-基]-乙基-氨基甲酸叔丁酯

A-11用通用方法A1制备，起始于A-02(2.25g，10.0mmol)和A-06(4.27g，15.0mmol)。产量：3.13g。HPLC-MS：tR＝2.59分钟，(M+H)⁺＝473，(M+H-C₄H₈)⁺＝417。

A-12)N-叔丁氧基羰基-[5-(2-乙酰基氨基-8-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-环庚三烯并噻唑-7-羰基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯

A-12用通用方法A1制备，起始于A-02(2.08g，9.28mmol)和A-09(5.30g，14.9mmol)。通过快速柱色谱纯化产物(硅胶，在环己烷中50-100％乙酸乙酯)。产量：3.46g。HPLC-MS：t_R＝双峰2.26/2.36分钟，(M+H)⁺＝545，(M+H-CO₂-C₄H₈)⁺＝445，(M+H-CO₂-2*C₄H₈)⁺＝389，(M+H-2*CO₂-2*C₄H₈)⁺＝345。

A-13)(8-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-环庚三烯并噻唑-2-基)-硫代氨基甲酸S-乙酯

向A-01(5.00g，27.4mmol)在50mL吡啶中的混合物中加入硫代氯甲酸乙酯(4.17mL，387.4mmol)并在50℃将该反应混合物搅拌1小时。减压下浓缩该反应混合物，溶于DCM，用1M盐酸和饱和NaHCO₃水溶液洗涤，用MgSO₄干燥且减压下浓缩。残余物用乙醚研磨。产量：5.03g。HPLC-MS：t_R＝2.46分钟，(M+H)⁺＝271。

A-14){5-[2-(3，3-二甲基-脲基)-8-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-环庚三烯并噻唑-7-羰基]-吡啶-2-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯

A-14用通用方法A1制备，起始于A-04(5.60g，22.1mmol)和A-07(9.58g，35.4mmol)。通过HPLC纯化产物(C18，在含0.1％甲酸的水中的10-98％乙腈)。产量：2.19g。HPLC-MS：t_R＝2.24分钟，(M+H)⁺＝488，(M+H-CO₂-C₄H₈)⁺＝388。

A-15){5-[2-(3，3-二甲基-脲基)-8-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-环庚三烯并噻唑-7-羰基]-吡啶-2-基}-乙基-氨基甲酸叔丁酯

A-15用通用方法A1制备，起始于A-04(2.00g，7.90mmol)和A-06(3.60g，12.6mmol)。通过HPLC纯化产物(C18，在含0.1％甲酸的水中的2-98％乙腈)。产量：0.48g。HPLC-MS：t_R＝2.32分钟，(M+H)⁺＝502，(M+H-CO₂-C₄H₈)⁺＝402。

A-16)N-叔丁氧基羰基-{5-[2-(3，3-二甲基-脲基)-8-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-环庚三烯并噻唑-7-羰基]-吡啶-2-基}-乙基-氨基甲酸叔丁酯

A-16用通用方法A1制备，起始于A-04(2.50g，9.87mmol)和A-09(5.63g，15.8mmol)。通过快速柱色谱纯化产物(硅胶，在环己烷中的50-100％乙酸乙酯)。产量：2.07g。HPLC-MS：t_R＝双峰2.24/2.39分钟，(M-H)^-＝572。

A-17){7-[6-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-吡啶-3-羰基]-8-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-环庚三烯并噻唑-2-基}-氨基甲酸甲酯

A-17用通用方法A1制备，起始于A-03(1.00g，4.16mmol)和A-07(1.80g，6.66mmol)。产量：1.70g。HPLC-MS：tR＝2.40分钟，(M+H)⁺＝475，(M+H-C₄H₈)⁺＝419。

A-18)N-[7-(6-甲基-吡啶-3-羰基)-8-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-环庚三烯并噻唑-2-基]-乙酰胺

A-18用通用方法A3制备，起始于A-02(3.47g，15.3mmol)和6-甲基烟酸甲酯(2.78g，18.4mmol)。用DCM后处理该反应并通过快速柱色谱纯化产物(硅胶，在环己烷中的33-66％乙酸乙酯，然后在乙酸乙酯中的12％乙腈)。产量：1.82g。HPLC-MS：t_R＝双峰1.49/1.67分钟，(M+H)⁺＝344。

A-19)[7-(6-甲基-吡啶-3-羰基)-8-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-环庚三烯并噻唑-2-基]-氨基甲酸甲酯

A-19用通用方法A2制备，起始于A-03(2.0g，8.32mmol)和6-甲基烟酸(5.0g，36.5mmol)。产量：2.37g。HPLC-MS：t_R＝1.90分钟，(M+H)⁺＝360。

A-20)N-[7-(6-氟-吡啶-3-羰基)-8-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-环庚三烯并噻唑-2-基]-乙酰胺

A-20用通用方法A1制备，起始于A-02(1.64g，7.31mmol)和6-氟烟酰氯(1.56g，8.78mmol)。产量：1.98g。HPLC-MS：t_R＝1.20分钟，(M+H)⁺＝348。

A-21)N-[7-(6-甲基氨基-吡啶-3-羰基)-8-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-环庚三烯并噻唑-2-基]-乙酰胺

A-21用通用方法A4制备，起始于A-20(2.67g，7.69mmol)和41％甲胺水溶液(2.86mL，33.8mmol)。产量：1.29g。HPLC-MS：t_R＝双峰1.32/1.65分钟，(M+H)⁺＝359。

A-22)N-[7-(6-乙基氨基-吡啶-3-羰基)-8-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-环庚三烯并噻唑-2-基]-乙酰胺

A-22用通用方法A4制备，起始于A-20(1.46g，4.20mmol)和2M乙胺的甲醇溶液(11.3mL，22.7mmol)。产量：0.56g。HPLC-MS：t_R＝双峰1.49/1.82分钟，(M+H)⁺＝373。

A-23)N-(7-甲酰基-8-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-环庚三烯并噻唑-2-基)-乙酰胺

A-23用通用方法A3制备，起始于A-02(3.70g，16.5mmol)和甲酸乙酯(3.90mL，47.4mmol)。产量：2.80g。HPLC-MS：t_R＝0.74分钟，(M+H)⁺＝253。

A-24)(2-乙酰基氨基-8-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-环庚三烯并噻唑-7-基)-氧代-乙酸

将A-02(8.50g，38.0mmol)缓慢加入叔戊醇钠(12.5g，114mmol)在50mLDMF和60mL甲苯混合物的混悬液中并将该反应混合物搅拌10分钟。缓慢加入草酸二甲酯(14.3g，120mmol)，添加完成后在40℃搅拌该反应混合物10分钟。用2M盐酸将该反应混合物酸化至pH为3，加入50mL水并将该反应混合物搅拌1小时。用乙酸乙酯萃取该反应混合物并用水洗涤合并的有机相，用MgSO₄干燥且减压下浓缩。产量：9.00g。

A-25)2-氨基-7-(6-乙基氨基-吡啶-3-羰基)-4，5，6，7-四氢-环庚三烯并噻唑-8-酮

将A-22(2.0g，5.37mmol)溶于6.0mL二烷，加入4.2mL浓盐酸并在95℃搅拌该反应混合物2小时。减压下浓缩该反应混合物，将其溶于15mL水并冻干。产量：1.95g。HPLC-MS：t_R＝双峰1.55/1.64分钟，(M+H)⁺＝331。

A-26)1-[7-(6-乙基氨基-吡啶-3-羰基)-8-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-环庚三烯并噻唑-2-基]-3-甲基-脲

将A-25(0.30g，0.91mmol)溶于15mL乙腈，加入DBU(0.27mL，1.8mmol)和CDI(0.37g，2.3mmol)并在封闭管形瓶中将该反应混合物在100℃加热7小时。将该反应混合物冷却至室温，加入甲胺(4.5mL，2M的THF溶液)并将该反应混合物在100℃加热过夜。减压下浓缩该反应混合物并通过HPLC纯化产物(C18，在含0.1％甲酸的水中的20-80％乙腈)。产量：79mg。HPLC-MS：t_R＝双峰1.69/1.78分钟，(M+H)⁺＝388。

A-27){[7-(6-乙基氨基-吡啶-3-羰基)-8-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-环庚三烯并噻唑-2-基氨基甲酰基]-甲基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯

将(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙酸(0.43g，2.3mmol)溶于50mL DCM，加入CDI(0.37g，2.3mmol)并在室温将该反应混合物搅拌过夜。用20mL的50％饱和盐水洗涤该反应混合物，用MgSO₄干燥且减压下浓缩。将该残余物溶于2mL乙腈并加入A-25(0.30g，0.91mmol)和DBU(0.20mL，1.4mmol)在5mL乙腈中的混合物。在100℃将该反应混合物搅拌2小时。减压下浓缩该反应混合物并通过快速色谱纯化产物(硅胶，在DCM中的1-6％甲醇)。产量：0.33g。HPLC-MS：t_R＝双峰1.94/1.97分钟，(M+H)⁺＝502。

A-28)4-二甲基氨基-N-[7-(6-乙基氨基-吡啶-3-羰基)-8-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-环庚三烯并噻唑-2-基]-丁酰胺

实施例A-28的制备类似于实施例A-27，起始于4-二甲基丁酸盐酸盐(0.38g，2.3mmol)和A-25(0.30g，0.91mmol)。产量：0.75g，含量约40％。HPLC-MS：t_R＝双峰1.48/1.60分钟，(M+H)⁺＝444。

A-29)N-[7-(6-乙基氨基-吡啶-3-羰基)-8-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-环庚三烯并噻唑-2-基]-3-甲氧基-丙酰胺

实施例A-29的制备类似于实施例A-27，起始于3-甲氧基丙酸(0.21mL，2.3mmol)和A-25(0.30g，0.91mmol)。产量：0.43g。HPLC-MS：t_R＝双峰1.76/1.82分钟，(M+H)⁺＝417。

A-30)N-[7-(6-乙基氨基-吡啶-3-羰基)-8-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-环庚三烯并噻唑-2-基]-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-丙酰胺

实施例A-30的制备类似于实施例A-27，起始于3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙酸(0.35g，2.3mmol)和A-25(0.30g，0.91mmol)。产量：0.93g，含量约40％。HPLC-MS：t_R＝双峰1.53/1.61分钟，(M+H)⁺＝467。

A-31)N-[7-(6-乙基氨基-吡啶-3-羰基)-8-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-环庚三烯并噻唑-2-基]-2-甲氧基-乙酰胺

将A-25(0.40g，0.91mmol)溶于5mL乙腈，加入DBU(0.27mL，1.8mmol)并在室温将该反应混合物搅拌10分钟。加入甲氧基乙酰氯(0.28mL，3.0mmol)在2mL乙腈的溶液并在100℃将该反应混合物搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温且减压下浓缩。通过快速色谱纯化产物(硅胶，在DCM中的0-10％MeOH)。产量：0.54g。HPLC-MS：t_R＝1.68分钟，(M+H)⁺＝403。

A-32){[7-(6-乙基氨基-吡啶-3-羰基)-8-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-环庚三烯并噻唑-2-基氨基甲酰基]-甲基}-氨基甲酸叔丁酯

实施例A-33的制备类似于实施例A-27，起始于叔丁氧基羰基氨基-乙酸(0.75g，4.3mmol)和A-25(0.40g，1.2mmol)。产量：0.29g。HPLC-MS：t_R＝双峰1.81/1.85分钟，(M+H)⁺＝488。

A-33)N-(7-{6-[(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡啶-3-羰基}-8-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-环庚三烯并噻唑-2-基)-乙酰胺

A-33用通用方法A4制备，起始于A-20(15g，43mmol)和2，4-二甲氧基苄胺(16mL，108mmol)。产量：27g。HPLC-MS：t_R＝双峰2.01/2.04分钟，(M+H)⁺＝495，纯度60％。

A-34)2-氨基-7-(6-氨基-吡啶-3-羰基)-4，5，6，7-四氢-环庚三烯并噻唑-8-酮

实施例A-34的制备类似于实施例A-25，起始于A-32(17g，21mmol)。产量：14g。HPLC-MS：t_R＝0.73分钟，(M+H)⁺＝303。

A-35){[7-(6-氨基-吡啶-3-羰基)-8-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-环庚三烯并噻唑-2-基氨基甲酰基]-甲基}-氨基甲酸叔丁酯

实施例A-35的制备类似于实施例A-27，起始于叔丁氧基羰基氨基-乙酸(1.5g，8.6mmol)和A-34(2.3g，2.5mmol)。产量：0.87g。HPLC-MS：t_R＝双峰1.80/1.84分钟，(M+H)⁺＝460。

A-36)N-[7-(6-氨基-吡啶-3-羰基)-8-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-环庚三烯并噻唑-2-基]-3-甲氧基-丙酰胺

实施例A-36的制备类似于实施例A-27，起始于3-甲氧基丙酸(0.81mL，8.6mmol)和A-34(2.3g，2.5mmol)。产量：0.35g。HPLC-MS：t_R＝双峰1.66/1.73分钟，(M+H)⁺＝389。

A-37)2-氨基-7-(6-甲基氨基-吡啶-3-羰基)-4，5，6，7-四氢-环庚三烯并噻唑-8-酮

实施例A-37的制备类似于实施例A-25，起始于A-10(5.8g，13mmol)。产量：5.3g。HPLC-MS：t_R＝0.53分钟，(M+H)⁺＝317。

A-38)N-[7-(6-甲基氨基-吡啶-3-羰基)-8-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-环庚三烯并噻唑-2-基]-3-甲氧基-丙酰胺

实施例A-38的制备类似于实施例A-27，起始于3-甲氧基丙酸(0.19mL，2.0mmol)和A-37(0.50g，1.3mmol)。HPLC-MS：t_R＝双峰1.51/1.58分钟，(M+H)⁺＝403。

A-39)N，N-二甲基-N′-[7-(6-甲基氨基-吡啶-3-羰基)-8-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-环庚三烯并噻唑-2-基]-琥珀酰胺

实施例A-39的制备类似于实施例A-27，起始于N，N-二甲基-琥珀酸酰胺(N，N-dimethyl-succinamic acid)(0.39g，2.7mmol)和A-37(0.50g，1.3mmol)。产量：0.23g。HPLC-MS：t_R＝双峰1.73/2.00分钟，(M+H)⁺＝444。

A-40)3-(1H-咪唑-2-基)-N-[7-(6-甲基氨基-吡啶-3-羰基)-8-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-环庚三烯并噻唑-2-基]-丙酰胺

实施例A-40的制备类似于实施例A-27，起始于3-(1H-咪唑-2-基)-丙酸(0.51g，2.9mmol)和A-37(0.50g，1.3mmol)。产量：0.11g。HPLC-MS：t_R＝0.17分钟，(M+H)⁺＝439。

A-41)1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲酸

将3H-咪唑-4-甲酸甲酯(9.86g，78.2mmol)溶于150mL DCM，加入三乙胺(11.9mL，86.0mmol)并在室温将该反应混合物搅拌5分钟。加入三苯基氯甲烷(24.0g，86.0mmol)并在室温将该反应混合物搅拌过夜。用5％NaHCO₃水溶液萃取该反应混合物，用MgSO₄干燥有机相且减压下浓缩。将残余物(20.7g)溶于100mL MeOH，滴加氢氧化锂(4.80g，24.0mmol)在20mL水中的溶液并在室温将该反应混合物搅拌过周末。用6N盐酸将该反应混合物酸化至pH为4，加入200mL DCM并将两相混合物剧烈搅拌。将所述相分离，用MgSO₄干燥有机相并减压下浓缩。产量：19.2g。HPLC-MS：双峰t_R＝2.55/2.67分钟，(M-H)^-＝353。

A-42)1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲酰氯

A-42的制备类似于实施例A-09，起始于A-41(15.9g，45.0mmol)和1-氯-N，N，2-三甲基丙烯基-胺(10mL，75mmol)。粗产物不需纯化而用于下一步中。

A-43)N-[8-氧代-7-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-羰基)-5，6，7，8-四氢-4H-环庚三烯并噻唑-2-基]-乙酰胺

A-43用通用方法A1制备，起始于A-02(4.00g，17.8mmol)和A-42(16.6g，44.6mmol)。粗产物不需纯化而用于下一步中。HPLC-MS：t_R＝双峰2.66/2.80分钟，(M-H)^-＝559。

A-44)2-甲基-1-(2-三甲基硅基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-甲酸

将2-甲基-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(10.4g，74.1mmol)溶于100mL DMF，分批加入氢化钠(4.15g，60％在液体石蜡中，104mmol)并在室温搅拌该反应混合物，直至所有放气都停止。加入(2-氯甲氧基-乙基)-三甲基-甲硅烷(14.4mL，81.6mmol)并在室温搅拌该反应混合物0.5小时。加入水并用乙酸乙酯萃取该反应混合物，用MgSO₄干燥合并的有机相且减压下浓缩。将残余物(20.0g)溶于20mL二

烷并缓慢加入氢氧化锂(3.54g，148mmol)在100mL水中的溶液。在室温将该反应混合物搅拌过夜。将该反应混合物冷却至0℃，通过加入6N盐酸将其酸化至pH为4并用DCM萃取。用MgSO₄干燥合并的有机相且减压下浓缩。产量：7.01g。HPLC-MS：t_R＝2.16分钟，(M-H)^-＝257。

A-45)2-甲基-1-(2-三甲基硅基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-甲酰氯

A-45的制备类似于实施例A-09，起始于A-44(7.3g，28mmol)和1-氯-N，N，2-三甲基丙烯基-胺(6.8mL，51mmol)。粗产物不需纯化而用于下一步中。

A-46)N-{7-[2-甲基-1-(2-三甲基硅基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-羰基]-8-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-环庚三烯并噻唑-2-基}-乙酰胺

A-46用通用方法A1制备，起始于A-02(4.20g，18.7mmol)和A-45(7.72g，28.1mmol)。产量：1.5g。HPLC-MS：t_R＝2.01分钟，(M+H)⁺＝463。

A-47)(5-氯羰基-吡啶-2-基)-(2，4-二甲氧基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯

将6-(叔丁氧基羰基-(2，4-二甲氧基-苄基)-氨基)-烟酸(23g，59mmol)[制备类似于A-05，用2，4-二甲氧基苄胺代替乙胺]溶于400mL无水THF，加入1-氯-N，N，2-三甲基丙烯基-胺(15mL，112mmol)并在室温搅拌该反应混合物0.5小时。减压下浓缩该反应混合物且粗产物不需纯化而用于下一步中。

A-48)[5-(2-乙酰基氨基-8-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-环庚三烯并噻唑-7-羰基)-吡啶-2-基]-(2，4-二甲氧基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯

A-48用通用方法A1制备，起始于A-02(10g，45mmol)和A-47(27g，67mmol)。粗产物不需纯化而用于下一步中。HPLC-MS：t_R＝双峰2.31/2.42分钟，(M+H)⁺＝595。

A-49)[5-(2-乙酰基氨基-8-羟基-5，6-二氢-4H-环庚三烯并噻唑-7-羰基)-吡啶-2-基]-(2，4-二甲氧基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯三氟硼酸盐

将A-48(4.0g，6.3mmol)溶于50mL DCM，加入三氟化硼乙醚合物(borontrifluoride diethyletherate)(2.6mL，20mmol)并在室温将该反应混合物搅拌2小时。减压下浓缩该反应混合物，不需纯化而用于下一步中。产量：4.5g。HPLC-MS：t_R＝2.23分钟，(M+H-boc)⁺＝543。

A-50)[5-(2-乙酰基氨基-8-羟基-5，6-二氢-4H-环庚三烯并噻唑-7-羰基)-吡啶-2-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯三氟硼酸盐

将A-10(10.5g，22.9mmol)溶于50mL DCM，加入三氟化硼乙醚合物(8.13mL，68.7mmol)并在室温将该反应混合物搅拌1小时。滤出沉淀的产物，用乙醚研磨并在40℃在真空干燥。产量：11.3g。HPLC-MS：t_R＝1.93分钟，(M+H-boc)⁺＝407。

A-51)[5-(2-乙酰基氨基-8-羟基-5，6-二氢-4H-环庚三烯并噻唑-7-羰基)-吡啶-2-基]-乙基-氨基甲酸叔丁酯三氟硼酸盐

将A-11(5.00g，10.6mmol)溶于100mL DCM，加入三氟化硼乙醚合物(4.02mL，31.7mmol)并在室温将该反应混合物搅拌0.5小时。滤出沉淀的产物并在40℃在真空干燥。产量：6.36g。HPLC-MS：t_R＝2.38分钟，(M+H)⁺＝521。

A-52)[7-(6-氟-吡啶-3-羰基)-8-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-环庚三烯并噻唑-2-基]-硫代氨基甲酸S-乙酯

A-52用通用方法A1制备，起始于A-13(2.00g，7.40mmol)和6-氟烟酰氯(1.53g，9.62mmol)。产量：2.59g。HPLC-MS：t_R＝双峰2.47/2.68分钟，(M+H)⁺＝394。

A-53){7-[6-(2，4-二甲氧基-苄基氨基)-吡啶-3-羰基]-8-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-环庚三烯并噻唑-2-基}-硫代氨基甲酸S-乙酯

A-53用通用方法A4制备，起始于A-52(2.59g，6.58mmol)和2，4-二甲氧基苄胺(2.47mL，16.5mmol)。产量：3.08g。HPLC-MS：t_R＝双峰2.49/2.63分钟，(M+H)⁺＝541。

A-54){7-[6-甲基氨基)-吡啶-3-羰基]-8-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-环庚三烯并噻唑-2-基}-硫代氨基甲酸S-乙酯

A-54用通用方法A4制备，起始于A-52(4.00g，10.2mmol)和40％甲胺水溶液(3.95mL，50.8mmol)。产量：1.45g。

A-55)1-甲基-3-[7-(6-甲基氨基-吡啶-3-羰基)-8-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-环庚三烯并噻唑-2-基]-脲

将A-54(0.50g，1.2mmol)溶于5mL 2M甲胺的甲醇溶液并在封闭管形瓶中在120℃搅拌20分钟。减压下浓缩该反应混合物。产量：0.46g。

A-56)N-[7-(6-氨基-吡啶-3-羰基)-8-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-环庚三烯并噻唑-2-基]-4-二甲基氨基-丁酰胺

实施例A-56的制备类似于实施例A-27，起始于4-二甲基氨基-丁酸盐酸盐(1.14g，6.81mmol)和A-34(1.76g，5.82mmol)。产量：0.35g。HPLC-MS：t_R＝1.41分钟，(M+H)⁺＝416。

A-57)[7-(6-氯-吡啶-3-羰基)-8-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-环庚三烯并噻唑-2-基]-硫代氨基甲酸S-乙酯

A-57用通用方法A1制备，起始于A-13(2.90g，10.7mmol)和6-氯烟酰氯(2.27g，12.9mmol)。产量：4.14g。HPLC-MS：t_R＝2.72分钟，(M+H)⁺＝410/412。

A-58)N-[7-(3-甲基-3H-咪唑-4-羰基)-8-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-环庚三烯并噻唑-2-基]-乙酰胺

A-58用通用方法A2制备，起始于A-02(3.5g，15.6mmol)和3-甲基-3H-咪唑-4-甲酸(3.15g，25.0mmol)。产量：1.64g。HPLC-MS：t_R＝1.68分钟，(M+H)⁺＝333。

A-59)N-[7-(6-氨基-吡啶-3-羰基)-8-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-环庚三烯并噻唑-2-基]-2-甲氧基-乙酰胺

实施例A-59的制备类似于实施例A-31，起始于甲氧基乙酰氯(0.38mL，4.1mmol)和A-37(0.70g，1.6mmol)。产量：0.27g。HPLC-MS：t_R＝双峰1.66/1.73分钟，(M+H)⁺＝375。

A-60)N-[7-(6-甲基氨基-吡啶-3-羰基)-8-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-环庚三烯并噻唑-2-基]-2-甲氧基-乙酰胺

实施例A-60的制备类似于实施例A-31，起始于甲氧基乙酰氯(0.21g，1.9mmol)和A-34(0.50g，1.3mmol)。产量：0.72g。HPLC-MS：t_R＝1.99分钟，(M+H)⁺＝389。

实施例B

实施例B-01至B-147可根据下列通用方法合成。合成所需的合适的肼和二酮可根据实施例的表中得出。

通用方法B1：

将合适的二酮(1当量)和合适的肼或肼盐(1-10当量)加入乙酸并将该反应混合物在60℃-90℃加热1-16小时。减压下除去乙酸并将该残余物溶于水。用10N NaOH水溶液将该反应混合物中和至pH为5-6并用DCM萃取。用水和盐水洗涤合并的有机相，用MgSO₄干燥且减压下移除溶剂。产物可通过NP或RP柱色谱纯化。

通用方法B2：

将合适的羟基酮三氟硼酸盐(1当量)加入DMSO并在80℃加热0.5-1小时。加入合适的肼(1-10当量)或肼盐和碳酸钾(两者都是3-10当量)并将该反应混合物在80℃加热1-6小时。该反应混合物可直接通过RP柱色谱纯化，或可用水和乙酸乙酯后处理且减压下浓缩后通过NP或RP柱色谱纯化。

B-148)1-[3-(6-氨基-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-3-甲基-脲

将实施例B-146(0.13g，0.26mmol)溶于1mL NMP，加入40％甲胺的THF溶液(0.52mL，1.0mmol)并将该反应混合物在120℃微波辐射加热10分钟。通过HPLC纯化产物(C18，在含0.1％甲酸的水中的50-98％MeOH)。产量：70mg。HPLC-MS：t_R＝1.95分钟，(M+H)⁺＝446。

B-149)1-[3-(6-氯-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-3-甲基-脲

将实施例B-147(0.20g，0.40mmol)溶于2mL NMP，加入40％甲胺的THF溶液(0.40mL，0.80mmol)并将该反应混合物在120℃微波辐射加热10分钟。通过HPLC纯化产物(C18，在含0.1％甲酸的水中的50-98％MeOH)。产量：105mg。HPLC-MS：t_R＝2.54分钟，(M+H)⁺＝469/471。

B-150)1-[1-(2-氟-苯基)-3-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-3-甲基-脲

将实施例B-149(0.11g，0.22mmol)、40％甲胺的THF溶液(0.56mL，1.1mmol)、乙酸钯(II)(1mg)、(R)-1-[(1S)-2-(二苯基膦)二茂铁基]-乙基-二-叔丁基膦(1.2mg)和叔丁醇钠(24mg)加入1mL二甲氧基乙烷并在100℃氩气氛下搅拌过夜。将该反应混合物倾倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用MgSO₄干燥合并的有机相且减压下浓缩。通过HPLC纯化残余物(C18，在含0.1％甲酸的水中的50-98％MeOH)。产量：23mg。HPLC-MS：t_R＝1.46分钟，(M+H)⁺＝464。

实施例C

实施例C-01至C-07可根据下列通用方法从实施例B合成。合成所需的合适的实施例B可通过实施例的表得出。

通用方法C：

将合适的实施例B(1当量)溶于二

烷，加入浓盐酸(10当量)并在95℃搅拌该反应混合物1-3小时。减压下浓缩该反应混合物并通过HPLC纯化产物(C18，5-98％乙腈的水溶液(含0.1％甲酸))。

表2：实施例C01-C07

C-08)1-异丙基-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁

将C-05(0.10g，0.40mmol)、亚硝酸叔丁酯(65μL，0.49mmol)和甲醇(0.10mL)的混合物溶于2mL乙腈并在60℃搅拌1小时。减压下浓缩该反应混合物并通过HPLC纯化产物(C18，在含0.1％三氟乙酸的水中的5-98％乙腈)。HPLC-MS：t_R＝1.72分钟，(M+H)⁺＝234。¹H NMR(DMSO-d6)：δ9.1(s，1H)，7.4(s，1H)，4.9(m，1H)，3.1(t，2H)，2.7(t，2H)，2.0(quint，2H)，1.4(2，6H)。

实施例D

实施例D-01至D-07可根据下列通用方法从实施例C合成。合成所需的合适的胺和实施例C可通过实施例的表得出。

通用方法D：

将合适的实施例C(1当量)溶于乙腈，加入DBU(2当量)和CDI(2当量)，并在100℃将该反应混合物搅拌过夜。加入胺并再次在100℃将该反应混合物搅拌过夜。减压下浓缩该反应混合物，并通过HPLC纯化产物(C18，5-98％乙腈的水溶液(含0.1％甲酸))。

实施例E

实施例E-01至E-18可根据下列通用方法从实施例B-73、B-14或C合成。合成所需的合适的胺或酸可通过实施例的表得出。

通用方法E1：

将实施例B-73(1当量)溶于DMA，加入DIPEA(2.5当量)和HATU(1.3当量)，并在室温将该反应混合物搅拌10分钟。加入胺并在室温将该反应混合物搅拌过夜，然后在55℃搅拌1小时。可通过HPLC纯化产物(C18，5-98％乙腈的水溶液(含0.1％甲酸))。

通用方法E2：

将酸(1-3当量)溶于NMP，加入DIPEA(3.5当量)和HATU(2-4当量)，并在室温将该反应混合物搅拌10分钟。加入实施例B-145或C(1当量)并在60℃将该反应混合物搅拌过夜。可通过HPLC纯化产物(C18，5-98％乙腈的水溶液(含0.1％甲酸))。

实施例F

F-01)8-溴-1-甲基-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁

F-01a)N-(1-甲基-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基)-乙酰胺

在室温将A-23(5.0g，20mmol)和硫酸甲基肼(14g，0.10mol)在乙酸中的混合物搅拌过夜。过滤该反应混合物并在真空干燥该固体。产量：7.0g。R_f(硅胶铝板(silica on alumina)，乙酸乙酯)＝0.40。MS(M+H)＝263。¹H NMR(DMSO-d6)：δ7.2(s，1H)，4.0(s，3H)，3.0(m，2H)，2.7(m，2H)，2.2(s，3H)，1.9(m，2H)。

F-01b)1-甲基-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基胺

向F-01a(7.0g，20mmol)在100mL水中的混合物加入20mL浓盐酸并在80℃将该反应混合物搅拌过夜。将该反应混合物冷却至0℃，用饱和NaHCO₃水溶液中和并用DCM萃取。用MgSO₄干燥合并的有机相且减压下浓缩。产量：3.5g。R_f(硅胶铝板，在CHCl₃中的10％MeOH)＝0.30。MS(M+H)＝221。¹H NMR(DMSO-d6)：δ7.2(s，1H)，7.1(s，2H)，3.9(s，3H)，2.8(m，2H)，2.6(m，2H)，1.8(m，2H)。

在0℃将亚硝酸叔丁酯(2.1mL，18mmol)和CuBr₂(3.6g，16mmol)加入F-01b (3.0g，14mmol)在25mL乙腈中的混合物，并将该反应混合物搅拌2小时。通过加入10％硫酸水溶液停止该反应并用DCM萃取。用MgSO₄干燥合并的有机相且减压下浓缩。通过快速柱色谱纯化产物(硅胶，在石油醚中的20％乙酸乙酯)。产量：2.0g。R_f(硅胶铝板，在CHCl₃中的10％MeOH)＝0.88。MS(M+H)＝284/286。¹H NMR(DMSO-d6)：δ7.3(s，1H)，4.0(s，3H)，3.2(m，2H)，2.8(m，2H)，1.9(m，2H)。

实施例F-02至F-10可根据下列通用方法从实施例F-01合成。合成所需的合适的胺可通过实施例的表得出。

通用方法F：

将F-01(1当量)溶于NMP，加入碳酸钾(2.5当量)和胺(1.5当量)，并在80℃将该反应混合物搅拌过夜。可通过HPLC纯化产物(C18，5-98％乙腈的水溶液(含0.1％甲酸))。

实施例G

实施例G-01至G-03可根据下列通用方法从实施例F-01合成。合成所需的合适的硼酸可通过实施例的表得出。

通用方法G：

将F-01(1当量)，硼酸(1.3当量)，四(三苯基膦)钯(0.1当量)和碳酸钾(4当量)溶于1，2-二甲氧基乙烷并在70℃搅拌过夜。过滤该反应混合物且减压下浓缩滤液。通过HPLC纯化产物(C18，5-98％乙腈的水溶液(含0.1％甲酸))。

表6：G01-G03

实施例H

实施例H-01和H-02可根据下列通用方法从实施例F-01合成。合成所需的合适的硼酸可通过实施例的表得出。

通用方法H：

将F-01(2当量)、酰胺(1当量)、碳酸钾(4当量)、CuI(0.1当量)和2-二甲基氨基-乙胺(0.2当量)溶于甲苯并在100℃搅拌4天。加入水并用乙酸乙酯萃取该反应混合物。用盐水洗涤合并的有机相，用MgSO₄干燥且减压下浓缩。通过HPLC纯化产物(C18，5-98％乙腈的水溶液(含0.1％甲酸))。

表7：H01-H02

分析方法1

HPLC：Agilent 1100 Series

MS：Agilent LC/MSD SL

柱：Waters，XBridge^TM C18，2.5μm，2.1×20mm

溶剂：A＝水+0.1％NH₃(pH 9-10)，B＝乙腈(HPLC级)

检测：MS正离子和负离子，质量范围120-800m/z，毛细管出口电压(gragmentor)：70，增益EMV：1，阈值：150，步长：0.25，UV：315nm，带宽：170nm，参照：关，范围：210-400nm，范围步长：2.00nm，峰宽：0.01分钟，狭缝：2mn。

进样：5μL

流速：1.00mL/分钟

柱温：60℃

梯度：0.00分钟 5％B

0.00-2.50分钟 5％-＞95％B

2.50-2.80分钟 95％B

2.81-3.10分钟 95％-＞5％B

分析方法2

HPLC：Agilent 1100/1200 Series

MS：Agilent LC/MSD SL

柱：Waters，Sunfire，C18，5μm，2.1×50mm

溶剂A＝H₂O+0.1％甲酸，B＝乙腈HPLC级

检测：MS正离子和负离子，质量范围120-800m/z，毛细管出口电压：70，增益EMV：1，阈值：150，步长：0.30，UV：254/210nm，带宽：8nm，参照：关，范围：190-400nm，范围步长：4.00nm，峰宽：＜0.01分钟，狭缝：4mn。

进样：1-5μL

流速：1.00mL/分钟

柱温：40℃

梯度：0.00-0.10分钟 5％B

0.10-1.50分钟 5％→95％B

1.50-2.10分钟 95％B

2.10-2.20分钟 95％→5％B

表8：所用缩写

下述实施例描述本发明化合物的生物活性，并不是将本发明限于这些实施例中。

mTOR-诱导的p-4E-BP1磷酸化的抑制(TR-FRET mTOR活性试剂盒；Invitrogen)

材料：

-GFP-4E-BP1底物；Invitrogen序号PV4759

-Lanthascreen Tb-抗-p4E-BP1(pThr46)抗体试剂盒；Invitrogen序号PV4758

-FRAP1(mTOR)激酶；Invitrogen序号PV4753

-ATP 10mM

-5x分析缓冲液(250mM HEPES pH7.5，0.05％聚山梨醇酯20，5mM EGTA，50mM MnCl₂)

-EDTA 500mM

确定试验化合物的IC₅₀值：

激酶反应条件：

400nM GFP-4E-BP1，8μM ATP，约150ng/mL mTOR，50mM HEPES pH7.5，0.01％聚山梨醇酯20，1mM EGTA，10mM MnCl₂，以及变化量的测试化合物。

反应物的制备：

注：在进行稀释前，将mTOR、底物、ATP和抗体解冻并在冰上保持。在使用当天，这些化合物的稀释可短期地保持在室温。

1.将2ml的5X分析缓冲液加入8mL水中，制备10ml的1X分析缓冲液。

注：1X分析缓冲液的浓度为：50mM HEPES pH 7.5，0.01％聚山梨醇酯20，1mM EGTA，及10mM MnCl₂。

2.制备抗体/EDTA溶液：首先将2.75μl的Tb-抗-p4E-BP 1抗体加入2397μl的LanthaScreen^TM TR-FRET稀释缓冲液中。然后加入100μl的0.5M EDTA。

3.制备4X底物/酶溶液：首先将72μl的GFP-4E-BP1(22μM)加入926μl的1X分析缓冲液中。然后加入1.6μl的mTOR(0.45mg/mL)。

4.制备ATP溶液：将3.2μl的10mM ATP加入1997μl的1X分析缓冲液中。

抑制剂的系列稀释(16点曲线)：

注：抑制剂推荐用DMSO系列稀释，然后用1X分析缓冲液稀释至4X工作浓度。下面的操作描述了将化合物在96孔板中的稀释，然后转移至384孔板进行激酶分析。该操作需要将化合物在96孔板的相邻两列中稀释，这在用8通道移液器转移至384孔板单一的列时将使样品以浓度的顺序排列。

1.对每个化合物，将40μl的DMSO分别加在96孔板的相邻两列中(例如列1和2)。

2.将10μl的抑制剂储备液(10mM)加入第一列的第一个孔(A1)中并混合。

3.从A1转移10μl至下一列中相邻的孔(B1)并混合。

4.从B1转移10μl至第一列中下一个孔(B2)并混合。

5.重复这样的稀释模式直到孔H1，而最后一个孔H2中仅有DMSO。

6.在96孔板中将4μl稀释的化合物转移加入至96μl的1X分析缓冲液中，成为4X化合物稀释液。

激酶反应：

1.从96孔板的第一列取2.5μl的4X化合物稀释液，用8通道移液器加入384孔板第一列每隔一个的孔中。列2和3也如此重复。

2.从96孔板的第二列取2.5μl的4X化合物稀释液，用8通道移液器加入384孔板第一列空白的孔中。列2和3也如此重复。

注：该程序使化合物稀释液以浓度的顺序排列。

3.将2.5μl的4X酶/底物溶液加入列1-6。

4.在室温(振荡器)预孵育30分钟。

5.向所有孔中加入5μl的ATP溶液以开启反应。

6.在板振荡器上振摇分析板30秒。

7.在室温(20-25℃)孵育分析板1小时。

停止步骤与荧光检测：

1.将10μl的抗体/EDTA溶液加入列1-9的每个孔。

2.在板振荡器上振摇分析板30秒。

3.在室温(20-25℃)孵育分析板1小时。

4.在荧光板读数器(例如Perkin Elmer Envision)上测定GFP(FRET)和铽(参比)发射信号。

数据分析：

1.通过以铽(参比)信号区分GFP(FRET)信号计算发射比。

2.绘制每个化合物的浓度对发射比的图。确定达到最大信号的50％所需的化合物浓度(IC₅₀)。IC₅₀值的确定，可以使用GraphPad的Prism软件通过曲线拟合(S形剂量响应，可变斜率)来得到。

增殖的抑制：CyQuant PC-3

描述：

CyQuant NF分析基于通过荧光染料结合测量细胞DNA含量。由于细胞DNA含量是高度调节的，其与细胞数约成正比。增殖的程度通过比较药物处理的样品与未处理的对照的细胞计数而测定。该分析不依赖于表现出细胞数-非依赖差异的生理活性。

在该分析中，使用DNA-结合染料与原生质透膜剂(plasma membranepermeabilization reagent)的组合。吸出培养基并以染料结合溶液替换，将细胞孵育30-60分钟，然后测定荧光(在485nm激发，在530nm检测发射)。数据以荧光发射强度单位表示，其为孵育时间的函数。

细胞和试剂：

设备：

96孔板平底(Falcon，Cat.No.：353072)

96孔板 U形(Costar，Cat.No.：3799)

CO₂-培养箱

微量培养板读数器，Wallac Victor

操作：

第0天：将150μl培养基中的3000 PC-3细胞(培养于F-12K/10％FCS中)接种于平底96孔板(包括空白培养基)。将板于CO₂培养箱中在37℃孵育过夜。

第1天：在96孔板中在培养基中稀释化合物至浓度为80μM→1∶5，7步稀释步骤。

每孔中加入每个稀释液各50μl(总体积为每孔200μl；化合物终浓度：20μM→1∶5)。若需要，测试其他稀释液。

所有浓度均一式两份或三份测试。

对照：细胞w/o化合物(+50μl培养基+DMSO)。

细胞与化合物一起孵育3天。

第4天：吸出培养基并以100μl的1x染料结合溶液(将22μl CyQuant NF染料试剂加入11ml的1x HBSS缓冲液)替换。覆盖微量培养板并孵育30-60分钟，以使染料-DNA的结合平衡。在微量培养板读数器(在485nm激发，在530nm检测发射)测定荧光强度。

评价：用GraphPad Prism(Fifty)计算IC₅₀

表9：生物学数据

本发明的实质为PI3激酶途径抑制剂，特别是丝氨酸/苏氨酸激酶mTOR和/或脂激酶家庭Pi3K的成员。基于它们的生理活性，通式(1)新颖的化合物及其异构体及其生理上耐受的盐适于治疗特征在于过度或异常细胞增殖的疾病。这些疾病包括如：病毒感染(如HIV及卡波西氏(Kaposi′s)肉瘤)；炎症及自身免疫性疾病(如结肠炎、关节炎、阿尔兹海默氏病(Alzheimer′s disease)、肾小球肾炎及伤口愈合)；细菌、真菌和/或寄生虫感染；白血病、淋巴瘤及实体肿瘤；皮肤病(如牛皮癣)；骨病；心血管疾病(如再狭窄及过度增大)。此外，所述化合物适用于保护增殖细胞(如毛细胞、肠细胞、血细胞及祖细胞)免受由于照射、UV治疗和/或抑制细胞治疗所致的DNA损伤(Davis等人，2001)。

例如，本发明的化合物可治疗(但不限于)以下癌症：脑肿瘤，如听神经瘤、星形细胞瘤(如原纤维星形细胞瘤、原生质性星形细胞瘤、饲肥星形细胞瘤、退行发育性星形细胞瘤、毛样星形细胞瘤、神经胶质母细胞瘤、神经胶质肉瘤、多形性黄色星形细胞瘤、室管下大细胞巨细胞星形细胞瘤及婴幼儿促结缔组织发育星形细胞瘤)、脑淋巴瘤、脑转移瘤、垂体瘤(例如泌乳素瘤、垂体偶发瘤)、产生HGH(人生长激素)的腺瘤、促肾上腺皮质腺瘤、颅咽管瘤、成神经管细胞瘤、脑脊膜瘤及少突神经胶质瘤；神经瘤，例如植物神经系统瘤，例如，神经母细胞瘤、神经节瘤、副神经节瘤(嗜铬细胞瘤(pheochromocytoma、chromaffinoma))及颈动脉球瘤，外周神经系统瘤，例如截肢性神经瘤、神经纤维瘤、神经鞘瘤(neurilemmoma、Schwannoma)及恶性神经鞘瘤，以及中枢神经系统瘤，例如脑瘤及骨髓瘤；肠癌，例如直肠、结肠、肛门及十二指肠癌症；眼睑肿瘤(眼睑组织的基底细胞瘤或腺癌)；视网膜成神经细胞瘤；胰腺癌；膀胱癌；肺癌(支气管癌-小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)，例如梭形细胞板上皮癌、腺癌(腺泡、乳头状、细支气管肺泡)及大细胞支气管癌瘤(巨细胞癌、透明细胞癌))；乳腺癌，例如导管癌、小叶癌、粘蛋白癌或管状癌；佩吉氏癌(Paget′s carcinoma)；非霍奇金淋巴瘤(B细胞或T细胞NHL)，例如毛细胞白血病、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、或粘样霉菌病(mucosis fungoides)；霍奇金(Hodgkin)氏疾病；子宫癌(子宫体癌或子宫内膜癌)；CUP综合征(原发位不明癌)；卵巢癌(卵巢肿瘤-例如粘蛋白癌、严重浆液性囊瘤、子宫内膜癌、透明细胞肿瘤、Brenner氏肿瘤)；胆囊癌；胆管癌，例如肝门胆管癌(Klatskin’s tumor)；睾丸癌(生殖性或非生殖性生殖细胞癌)；喉癌，例如声带的声门上瘤、声门瘤及声门下瘤；骨癌，例如骨软骨瘤、软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨粘液样纤维瘤、软骨肉瘤、骨瘤、骨样骨瘤、成骨细胞瘤、骨肉瘤、非骨化性纤维瘤、骨纤维瘤、促进结缔织发育骨纤维瘤、骨纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、破骨细胞瘤或巨细胞肿瘤、尤因(Ewing)氏肉瘤及浆细胞瘤，头部与颈部肿瘤(HNO肿瘤)，例如唇部与口腔的肿瘤(唇部、舌头、口腔的癌瘤)，鼻咽癌(鼻子的肿瘤、淋巴上皮瘤)、咽癌、口咽癌、扁桃体癌(扁桃体恶性瘤)与舌头(底部)的癌瘤、喉咽癌、喉瘤(喉癌)、鼻旁窦与鼻腔的肿瘤、唾液腺与耳部的肿瘤；肝细胞癌(肝脏细胞癌(HCC)；白血病，例如急性白血病，例如急性淋巴/成淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)；慢性淋巴白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)；胃癌(乳头状、管状或粘蛋白性腺癌，腺鳞状、鳞状肿瘤或未分化癌；恶性黑色素瘤，例如浅表扩散性黑色素瘤(SSM)、结状黑色素瘤(NMM)、恶性雀斑样黑色素瘤(LMM)、肢端黑色素瘤(ALM)或无黑色素性黑色素瘤(AMM)；肾癌，例如肾脏细胞癌(肾上腺样瘤或格拉维茨(Grawitz)氏肿瘤)；食管癌；阴茎癌；前列腺癌；阴道癌或阴道肿瘤；甲状腺癌瘤，例如乳头状、滤泡状、髓质或甲状腺退变癌；胸腺癌(胸腺瘤)；尿道癌(尿道瘤、尿路上皮癌)及外阴癌。

所述新颖化合物可用于预防或短期或长期治疗上述疾病，适当时包括与其它现代技术化合物组合，如其它抗肿瘤物质、细胞毒性物质、细胞增殖抑制剂、抗血管生成物质、类固醇或抗体。

通式(1)化合物可单独使用或与本发明的其它活性化合物组合使用，且适当时可与其它药理活性化合物组合。可与本发明的化合物组合给予的化学治疗剂包括(但不限于)激素、激素类似物及抗激素(如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、氟维司群、甲地孕酮、氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、氨鲁米特、醋酸环丙孕酮、非那雄胺、醋酸布舍瑞林、氟氢可的松、氟甲睾酮、甲羟孕酮、奥曲肽)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、利阿唑、伏氯唑、依西美坦、阿他美坦)、LHRH激动剂及拮抗剂(例如醋酸性瑞林、亮丙瑞林(luprolide))、生长因子抑制剂(生长因子，例如“血小板衍生生长因子”及“肝细胞生长因子”，抑制剂为例如“生长因子”抗体、“生长因子受体”抗体及酪氨酸激酶抑制剂，例如吉非替尼、伊马替尼、拉帕替尼、Erbitux及曲妥珠单杭)；抗代谢物(例如，叶酸拮抗剂例如甲氨蝶呤、雷替曲塞，嘧啶类似物例如5-氟尿嘧啶、卡培他滨及吉西他滨，嘌呤及腺苷类似物例如巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、克拉屈滨及喷司他丁、阿糖胞苷、氟达拉滨)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环素类例如多柔比星、柔红霉素、表柔比星及伊达比星、丝裂霉素C、博莱霉素、放线菌素D、普卡霉素、链佐星)；铂衍生物(例如顺式铂、奥沙利铂、卡铂)；烷化剂(例如雌莫司汀、氮芥(meclorethamine)、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、达卡巴嗪、环磷酰胺、异环磷酰胺、替莫唑胺、亚硝基脲，例如卡莫司汀及洛莫司汀、塞替派)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱，例如长春花碱、长春地辛、长春瑞宾及长春新碱；及紫杉烷类例如紫杉醇、西紫杉醇)；拓朴异构酶抑制剂(例如表鬼白毒素，例如依托泊苷及凡毕复、替尼泊苷、安吖啶、拓扑替康、伊立替康、米托蒽醌)及不同的化疗剂例如胺磷汀、阿那格雷、氯膦酸盐、非格司亭(filgrastin)、干扰素-α、亚叶酸钙、利妥昔单抗、丙卡巴肼、左旋咪唑、美司钠、米托坦、帕米膦酸盐及卟菲尔钠。

适用形式的实施例包括如片剂、胶囊、栓剂、溶液(特定而言，注射(皮下、静脉内、肌内)用溶液及输注用溶液)、糖浆、乳液或分散性粉剂。在此方面，医药活性化合物的比例应分别占总组合物的0.1-90重量％、优选0.5-50重量％的范围内，即其量应足以达到以下指定的剂量范围。必要时，可一天给予若干次所述剂量。

如可通过混合活性化合物与已知辅助物质来获得适当片剂，这些已知辅助物质如惰性稀释剂，如碳酸钙、磷酸钙或乳糖；崩解剂，如玉米淀粉或海藻酸；黏合剂，如淀粉或明胶；润滑剂，如硬脂酸镁或滑石和/或用以达成储积效应(depot effect)的试剂，如羧甲基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素或聚乙酸乙烯酯。片剂亦可包含若干层。

相应地，糖衣片剂可使用常用于糖衣的制剂涂布类似片剂制法所制备的核而制得，如可力酮(collidone)或虫胶、阿拉伯胶、滑石、二氧化钛或糖。所述核亦可包含若干层，以达成储积效应或避免不兼容性。同样地，糖衣亦可包含若干层以达成储积效应，可使用上文在片剂的情况下所述辅助物质。

本发明的活性化合物或活性化合物组合的糖浆可另外包含甜味剂，如糖精、环己胺磺酸盐、甘油或糖，以及味道改良剂，如调味剂，如香草精或橙萃取物。其也可包含悬浮佐剂或增稠剂，如羧甲基纤维素钠；湿润剂，如脂肪醇与氧化乙烯的缩合产物；或防腐剂，如对羟基苯甲酸酯。

注射及输注溶液按照惯用方式制得，如添加等渗剂、防腐剂(如对羟基苯甲酸酯)或稳定剂(如乙二胺四乙酸的碱金属盐)，适当时可使用乳化剂和/或分散剂，使用水作为稀释剂时如可使用有机溶剂(若适当)作为增溶剂或辅助溶剂，并将溶液等分至注射瓶或安瓿或输液瓶中。

包含一或多种活性化合物或活性化合物组合的胶囊例如可通过将活性化合物与如乳糖或山梨糖醇的惰性载体混合，并将混合物囊封至明胶胶囊中而制得。合适的栓剂例如可通过与预期用于此目的的赋形剂(如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物)混合而制得。

可提及的辅助物质如水；医药学上不排斥的有机溶剂，如石蜡(如石油馏份)、植物油(如花生油或芝麻油)、单官能醇或多官能醇(如EtOH或甘油)；载体物质，如天然矿物粉末(例如高岭土、黏土、滑石及白垩)、合成矿物粉末(如高分散性硅酸及硅酸盐)、糖(如蔗糖、乳糖及葡萄糖)、乳化剂(如木质素、亚硫酸盐废液(sulphite waste liquors)、甲基纤维素、淀粉及聚乙烯吡咯烷酮)及助流剂(如硬脂酸镁、滑石、硬脂酸及月桂基硫酸钠)。

施药以惯用方式进行，优选经口或经皮，更优选经口。在经口使用的情况下，除上述载体物质之外，片剂当然也可包含添加剂，如柠檬酸钠、碳酸钙及磷酸二钙，以及多种其它物质，如淀粉(优选马铃薯淀粉)、明胶及其类似物。此外亦可使用如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠及滑石的助流剂来制锭。在水性悬浮液的情况下，除上述辅助物质之外也可将多种味道改良剂或着色剂添加至活性化合物中。

对于非经肠施药，可在使用适宜液体载体物质的同时使用活性化合物的溶液。静脉内施药的剂量为每小时1-1000mg，优选每小时在5到500mg之间。

尽管如此，适当时可能必须偏离上述量，其视体重、施药途径的性质、个体对药物的反应、制剂的性质及在进行施药的时间或时间间隔而定。因此，在一些情况下，小于先前所述最低量可能足以生效，然而在其它情况下必须超过上述的上限。当以相对较大量施药时，宜将其分为若干单一剂量，于给药当日内给予。

以下制剂实施例示例性地说明本发明，而并非限制其范围。

药物制剂实施例

将细粉状活性化合物、乳糖及一部分玉米淀粉相互混合。将混合物过筛，接着以聚乙烯吡咯烷酮的水溶液湿润，捏合，湿法造粒且干燥。将颗粒物质，剩余玉米淀粉及硬脂酸镁过筛且相互混合。将混合物压制成具有适当形状及尺寸的片剂。

将细粉状活性化合物、一部分玉米淀粉、乳糖、微晶纤维素及聚乙烯基吡咯烷酮相互混合，接着将混合物过筛且连同剩余玉米淀粉及水加工成颗粒物质，将该颗粒物质干燥且过筛。随后将羧甲基淀粉钠及硬脂酸镁添加至颗粒物质中且与其混合，并将混合物压缩成具有适当尺寸的片剂。

C)安瓿溶液

式(1)活性化合物 50mg

氯化钠 50mg

注射用水 5mL

将活性化合物在其原有pH值或(若适当)在pH 5.5-6.5下溶解于水中，接着添加氯化钠作为等渗剂。通过过滤使所得溶液无热原质，并在无菌条件下将滤液等分至安瓿中，随后灭菌且通过熔融密封。安瓿含有5mg、25mg及50mg的活性物质。

B-01 N-[3-(6-乙基氨基-吡啶-3-基)-1-异丙基-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-乙酰胺

B-02 N-[1-乙基-3-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-乙酰胺

B-03 N-[1-(2-甲氧基-乙基)-3-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-乙酰胺

B-05 N-[1-异丙基-3-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-乙酰胺

B-06 N-[3-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-乙酰胺

B-07 N-[3-(6-乙基氨基-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-乙酰胺

B-09 N-[1-异丙基-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-乙酰胺

B-100 N-[3-(6-乙基氨基-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-2-甲氧基-乙酰胺

B-103 N-[3-(6-氨基-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-3-甲氧基-丙酰胺

B-104 N-[3-(6-氨基-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-2-甲氧基-乙酰胺

B-106 3-甲氧基-N-[3-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-丙酰胺

B-107 2-甲氧基-N-[3-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-乙酰胺

B-11 N-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-乙酰胺

B-111 N-[1-(2-氟-苯基)-3-(1H-咪唑-4-基)-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-乙酰胺

B-112 N-[3-(1H-咪唑-4-基)-1-邻甲苯基-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-乙酰胺

B-118 N-[1-(2-乙基-苯基)-3-(1H-咪唑-4-基)-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-乙酰胺

B-12 N-[1-(1-环丙基-哌啶-4-基)-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-乙酰胺

B-120 N-[3-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-邻甲苯基-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-乙酰胺

B-121 N-[1-异丁基-3-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-乙酰胺

B-122 N-[3-(6-乙基氨基-吡啶-3-基)-1-苯基-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-乙酰胺

B-130 N-[3-(6-氨基-吡啶-3-基)-1-乙基-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-乙酰胺

B-131 N-[3-(6-氨基-吡啶-3-基)-1-丙基-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-乙酰胺

B-132 N-[3-(6-氨基-吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-乙酰胺

B-133 N-[3-(6-氨基-吡啶-3-基)-1-异丙基-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-3-甲氧基-丙酰胺

B-135 N-[3-(6-氨基-吡啶-3-基)-1-异丙基-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-4-二甲基氨基-丁酰胺

B-137 N-[1-(2-甲基-吡啶-3-基)-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-乙酰胺

B-138 N-[3-(6-氨基-吡啶-3-基)-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-乙酰胺

B-139 N-[3-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-乙酰胺

B-142 1-甲基-3-[3-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-脲

B-143 1-甲基-3-[3-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-脲

B-144 1-[1-异丙基-3-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-3-甲基-脲

B-17 N-[1-(2-氟-苯基)-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-乙酰胺

B-28 N-[1-(2-氯-苯基)-3-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-乙酰胺

B-49 3-[3-(6-氨基-吡啶-3-基)-1-(1-环丙基-哌啶-4-基)-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-1，1-二甲基-脲

B-50 [3-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-氨基甲酸甲酯

B-61 N-[3-(6-氨基-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-乙酰胺

B-62 N-[3-(6-氨基-吡啶-3-基)-1-(2-氟-苯基)-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-乙酰胺

B-63 N-[3-(6-氨基-吡啶-3-基)-1-(2-溴-苯基)-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-乙酰胺

B-64 N-[3-(6-氨基-吡啶-3-基)-1-(2-氯-苯基)-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-乙酰胺

B-65 N-[3-(6-氨基-吡啶-3-基)-1-(四氢-吡喃-3-基)-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-乙酰胺

B-66 N-[3-(6-氨基-吡啶-3-基)-1-异丙基-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-乙酰胺

B-76 N-[3-(6-乙基氨基-吡啶-3-基)-1-(2-氟-苯基)-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-乙酰胺

B-77 N-[3-(6-乙基氨基-吡啶-3-基)-1-(3-甲基-吡啶-4-基)-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-乙酰胺

B-81 N-[1-(2-氟-苯基)-3-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-乙酰胺

B-82 N-[3-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-乙酰胺

B-83 N-[3-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1-(四氢-吡喃-3-基)-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-乙酰胺

B-85 N-[3-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1-(3-甲基-吡啶-4-基)-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-乙酰胺

B-86 N-[1-异丁基-3-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-乙酰胺

B-87 N-[3-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1-苯基-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-乙酰胺

B-88 N-[1-(2-乙基-苯基)-3-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-乙酰胺

B-96 3-[3-(6-氨基-吡啶-3-基)-1-苯基-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-1，1-二甲基-脲

B-99 2-氨基-N-[3-(6-乙基氨基-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-乙酰胺

E-15 N-[3-(6-氨基-吡啶-3-基)-1-(2-氟-苯基)-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-3-甲氧基-丙酰胺

E-16 N-[3-(6-氨基-吡啶-3-基)-1-(2-氟-苯基)-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-4-二甲基氨基-丁酰胺

E-17 N-[3-(6-氨基-吡啶-3-基)-1-(2-氟-苯基)-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-2-二甲基氨基-乙酰胺

E-18 N-[3-(6-氨基-吡啶-3-基)-1-(2-氟-苯基)-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-2-甲氧基-乙酰胺

Claims

1.通式(1)的化合物，

其中，

R¹表示氢或R⁴；且

R²表示氢或R⁵；且

R³表示氢或R⁶；且

每个R^d表示合适的基团且各自独立地选自＝O、-OR^e、C_1-3卤代烷基氧基、-OCF₃、＝S、-SR^e、＝NR^e、＝NOR^e、＝NNR^eR^e、＝NN(R^g)C(O)NR^eR^e、-NR^eR^e、-ONR^eR^e、-N(R^g)NR^eR^e、卤素、-CF₃、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO₂、＝N₂、-N₃、-S(O)R^e、-S(O)OR^e、-S(O)₂R^e、-S(O)₂OR^e、-S(O)NR^eR^e、-S(O)₂NR^eR^e、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)₂OR^e、-OS(O)NR^eR^e、-OS(O)₂NR^eR^e、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)SR^e、-C(O)NR^eR^e、-C(O)N(R^g)NR^eR^e、-C(O)N(R^g)OR^e、-C(NR^g)NR^eR^e、-C(NOH)R^e、-C(NOH)NR^eR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)OR^e、-OC(O)SR^e、-OC(O)NR^eR^e、-OC(NR^g)NR^eR^e、-SC(O)R^e、-SC(O)OR^e、-SC(O)NR^eR^e、-SC(NR^g)NR^eR^e、-N(R^g)C(O)R^e、-N[C(O)R^e]₂、-N(OR^g)C(O)R^e、-N(R^g)C(NR^g)R^e、-N(R^g)N(R^g)C(O)R^e、-N[C(O)R^e]NR^eR^e、-N(R^g)C(S)R^e、-N(R^g)S(O)R^e、-N(R^g)S(O)OR^e、-N(R^g)S(O)₂R^e、-N[S(O)₂R^e]₂、-N(R^g)S(O)₂OR^e、-N(R^g)S(O)₂NR^eR^e、-N(R^g)[S(O)₂]₂R^e、-N(R^g)C(O)OR^e、-N(R^g)C(O)SR^e、-N(R^g)C(O)NR^eR^e、-N(R^g)C(O)NR^eOR^e、-N(R^g)C(O)NR^gNR^eR^e、-N(R^g)N(R^g)C(O)NR^eR^e、-N(R^g)C(S)NR^eR^e、-[N(R^g)C(O)]₂R^e、-N(R^g)[C(O)]₂R^e、-N{[C(O)]₂R^e}₂、-N(R^g)[C(O)]₂OR^e、-N(R^g)[C(O)]₂NR^eR^e、-N{[C(O)]₂OR^e}₂、-N{[C(O)]₂NR^eR^e}₂、-[N(R^g)C(O)]₂OR^e、-N(R^g)C(NR^g)OR^e、-N(R^g)C(NOH)R^e、-N(R^g)C(NR^g)SR^e、-N(R^g)C(NR^g)NR^eR^e、-N＝R^eR^e和-N＝C(R^g)NR^eR^e，

任选以前药、互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、前药及其混合物的形式，以及任选其药理学可接受的盐；

条件是化合物N-[1-(4-甲氧基-苯基)-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-乙酰胺除外。

2.权利要求1的化合物，其中所述化合物对应于通式(1A)

其中R¹、R²和R³如权利要求1中所定义。

3.权利要求1或2的化合物，其中R³选自以下的基团：咪唑基、吡唑基、三唑基、呋喃基、

4.权利要求1或2的化合物，其中R³为任选被一个或多个R⁶取代的吡啶基。

5.权利要求1至4中任一项的化合物，其中R¹选自-NHR^c、-NHC(O)R^c、-NHC(O)OR^c、-NHC(O)NR^cR^c和-NHC(O)N(R^g)OR^c。

6.权利要求1至5中任一项的化合物，其中R²选自C_1-6烷基、C_1-6烯基、C_1-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-10芳基、5-12元杂芳基和3-14元杂环烷基，任选被一个或多个R⁵取代。

7.权利要求1的化合物，其中X为未取代的C3亚烷基链。

8.权利要求1至4、6或7中任一项的化合物，其中R¹选自下列基团：

9.权利要求1至5、7或8中任一项的化合物，其中R²选自下列基团：

10.权利要求1、2或5至9中任一项的化合物，其中R³选自下列基团：

11.化合物，其选自以下：

N-[3-(6-乙基氨基-吡啶-3-基)-1-异丙基-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-乙酰胺

N-[1-乙基-3-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-乙酰胺

N-[1-(2-甲氧基-乙基)-3-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-乙酰胺

N-[1-异丙基-3-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-乙酰胺

N-[3-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-乙酰胺

N-[3-(6-乙基氨基-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-乙酰胺

N-[1-异丙基-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-乙酰胺

N-[3-(6-乙基氨基-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-2-甲氧基-乙酰胺

N-[3-(6-氨基-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-3-甲氧基-丙酰胺

N-[3-(6-氨基-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-2-甲氧基-乙酰胺

3-甲氧基-N-[3-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-丙酰胺

2-甲氧基-N-[3-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-乙酰胺

N-[3-(6-甲基-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-乙酰胺

N-[1-(2-氟-苯基)-3-(1H-咪唑-4-基)-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-乙酰胺

N-[3-(1H-咪唑-4-基)-1-邻甲苯基-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-乙酰胺

N-[1-(2-乙基-苯基)-3-(1H-咪唑-4-基)-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-乙酰胺

N-[1-(1-环丙基-哌啶-4-基)-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-乙酰胺

N-[3-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-邻甲苯基-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-乙酰胺

N-[1-异丁基-3-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-乙酰胺

N-[3-(6-乙基氨基-吡啶-3-基)-1-苯基-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-乙酰胺

N-[3-(6-氨基-吡啶-3-基)-1-乙基-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-乙酰胺

N-[3-(6-氨基-吡啶-3-基)-1-丙基-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-乙酰胺

N-[3-(6-氨基-吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-乙酰胺

N-[3-(6-氨基-吡啶-3-基)-1-异丙基-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-3-甲氧基-丙酰胺

N-[3-(6-氨基-吡啶-3-基)-1-异丙基-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-4-二甲基氨基-丁酰胺

N-[1-(2-甲基-吡啶-3-基)-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-乙酰胺

N-[3-(6-氨基-吡啶-3-基)-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-乙酰胺

N-[3-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-乙酰胺

1-甲基-3-[3-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-脲

1-甲基-3-[3-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-脲

1-[1-异丙基-3-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-3-甲基-脲

N-[1-(2-氟-苯基)-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-乙酰胺

N-[1-(2-氯-苯基)-3-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-乙酰胺

3-[3-(6-氨基-吡啶-3-基)-1-(1-环丙基-哌啶-4-基)-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-1，1-二甲基-脲

[3-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-氨基甲酸甲酯

N-[3-(6-氨基-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-乙酰胺

N-[3-(6-氨基-吡啶-3-基)-1-(2-氟-苯基)-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-乙酰胺

N-[3-(6-氨基-吡啶-3-基)-1-(2-溴-苯基)-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-乙酰胺

N-[3-(6-氨基-吡啶-3-基)-1-(2-氯-苯基)-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-乙酰胺

N-[3-(6-氨基-吡啶-3-基)-1-(四氢-吡喃-3-基)-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-乙酰胺

N-[3-(6-氨基-吡啶-3-基)-1-异丙基-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-乙酰胺

N-[3-(6-乙基氨基-吡啶-3-基)-1-(2-氟-苯基)-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-乙酰胺

N-[3-(6-乙基氨基-吡啶-3-基)-1-(3-甲基-吡啶-4-基)-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-乙酰胺

N-[1-(2-氟-苯基)-3-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-乙酰胺

N-[3-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-乙酰胺

N-[3-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1-(四氢-吡喃-3-基)-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-乙酰胺

N-[3-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1-(3-甲基-吡啶-4-基)-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-乙酰胺

N-[1-异丁基-3-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-乙酰胺

N-[3-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1-苯基-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-乙酰胺

N-[1-(2-乙基-苯基)-3-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-乙酰胺

3-[3-(6-氨基-吡啶-3-基)-1-苯基-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-1，1-二甲基-脲

2-氨基-N-[3-(6-乙基氨基-吡啶-3-基)-1-邻甲苯基-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-乙酰胺

N-[3-(6-氨基-吡啶-3-基)-1-(2-氟-苯基)-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-3-甲氧基-丙酰胺

N-[3-(6-氨基-吡啶-3-基)-1-(2-氟-苯基)-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-4-二甲基氨基-丁酰胺

N-[3-(6-氨基-吡啶-3-基)-1-(2-氟-苯基)-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-2-二甲基氨基-乙酰胺

N-[3-(6-氨基-吡啶-3-基)-1-(2-氟-苯基)-1，4，5，6-四氢-9-硫杂-1，2，7-三氮杂-环戊二烯并[e]薁-8-基]-2-甲氧基-乙酰胺。

12.权利要求1至11中任一项的化合物或其药理学有效的盐，其作为药物。

13.权利要求1至11中任一项的化合物或其药理学有效的盐，其用于制备具有抗增殖活性的药物。

14.药物制剂，其包含作为活性物质的一个或多个权利要求1至11中任一项的通式(1)的化合物或其药理学有效的盐，任选与常规的赋形剂和/或载体组合。

15.权利要求1至11中任一项的通式(1)的化合物在制备用于治疗和/或预防癌症、感染、炎症和自身免疫性疾病的药物中的用途。

16.药物制剂，其包含权利要求1至11中任一项的通式(1)的化合物以及至少一种不同于式(1)的其他细胞抑制或细胞毒活性物质，任选以互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物的形式，以及任选其药学可接受的盐。