TW201103443A - Prenatal milk-derived composition for preventing the risk of low birthweight of newborns - Google Patents

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201103443 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於健康食物之技術領域及更特定言之係關於 用於預防新生兒出生體重低之風險的食物組合物之技術領 域。 【先前技術】 到1975為止’新生兒在出生時具有2500 g或更輕之低出 生體重（亦即出生體重低嬰兒）之問題在日本已得到改善。 然而，自1980以來，在所有新生兒中出生體重低嬰兒之比 例卻在日本增加。出現此現象之原因如下。直到當時為 止，仍然建議在妊娠期間充分攝取足夠的營養物，但自 1975-1980，即使在日本的一般公眾中亦已開始指出能量 攝入過多會引起肥胖或不同的新陳代謝問題。妊娠婦女被 警告在妊娠期間過度攝取營養物會引起異常的分娩或妊娠 併發症。此外，亦包括妊娠婦女對美容之要求。同樣，建

文獻1)。

。其已提出腦中或其他器官中發生疾 病之風險 148982.doc 201103443 戶斤述，在出生時出生體重低會對新生兒造成不同的 、。、疾病或風險，因此預防出生時的出生體重低相當重 要。為了努力避免該等問題，認為具有良好的飲食^慣 (依規律時間表吃早飯及類似習慣）比較重要（非專利文獻 3)。同樣，例如一種預測及診斷在出生時出生體重低新生 兒之方法係報告於專利文獻1中。 此外，40多年來，在營養必需品中，諸如妊娠期對維生 素的需求’已特別建議在妊娠期需要攝取葉酸。已經建議 葉酸不足與抑制中樞神經系統形成之間的關係。建議在懷 孕之前開始服用葉酸’因為此可降低神經管缺陷（ntd)之 風險（非專利文獻4)。此外，亦已建議妊娠婦女中維生素 B 12或葉酸不足與新生兒出生時出生體重低之間的關係（非 專利文獻5)。 引文列表 專利文獻

PTL 1 ： JP Patent Publication (Kohyo) No. 2002-512047 A 非專利文獻 NPL 1 : http://www.aiiku.or.jp/aiiku/jigyo/contents/kaisetsu/ ks0207/ks0207.htm NPL 2 ： Lancet 1999, Vol.353, No.9166, p.1789-1792 NPL 3 · http://www.asagumi.jp/asagohan/txt/l-6 NPL 4 · Report Concerning Reduction in the Risk of the Onset of Neural Tube Defects (December 2000) Conference concerning Risk of the Onset of Inborn Error 148982.doc 201103443 NPL 5 . Asia Pac Journal of Clinical Nutrition 2006，Vol. 15, p. 538-543 【發明内容】 技術問題 本發明之第一目標係發展一種用於改善新生兒出生體重 低之醫藥組合物或食物組合物，以藉由改善姓娠期間營養 來預防出生體重降低至新生兒之平均出生體重以下的水準 (後文中亦稱為新生兒出生體重低）。 同樣’本發明之第二目標係發展一種用於預防新生兒出 生體重低之醫藥或食物組合物，其係意欲用於因攝取零食 作為主食及維生素缺乏引起的缺乏營養平衡（認為係最近 出生體重低嬰兒之數量增加的背景條件）而增加出現出生 體重低新生兒之風險的妊娠婦女。 葉酸，其已規定為妊娠婦女妊娠期間之營養素，係一種 水溶性維生素，且已知為弱抗光、酸、鹼、熱及類似物。 已知包含葉酸及類似物之飲料（諸如牛奶）之問題在於其在 長期儲存下會觀察到葉酸濃度減少，例如（Nih〇n chikusan

Gakkaiho 2009，第80卷，第41_45頁）。因此，希望提供一 種语蕖產物，種用於特殊飲食用途之產前食物，或一種 對姓娠提供安全及確保營養及^於保存之除葉酸外之產前 營養補充食物。 問題之解決方法 & ^月日（乳碟脂或自乳汁衍生之填脂）係安全食物成份’ …、有優異的熱穩定性及保存品質。藉由攝入乳磷脂而成 I48982.doc 201103443 功地預防新生兒出生體重低，非常有助於妊娠婦女及新生 兒之健康。 本發明者已經投與乳磷脂至維生素B_不足的妊娠期大鼠 中，及隨後基於在出生之後立即測量之大鼠（嬰兒）體重、 身長、及器官重量來評估維生素6群對妊娠大鼠之影響及 維生素B群對胎兒期大鼠之影響。因&，本發明者已：發 現，在妊娠大鼠缺乏維生素B的情況下會生出出生體重低 大鼠嬰兒，然而可經由投與乳磷脂至維生素B不足之妊娠 鼠（懷孕母畜）中，來預防出生體重較低的大鼠婴兒。因 此’本發明者已完成本發明。 本說明書包括說明書中所揭示之部份或所有内容及/或 日本專利申請案第2〇〇9_143615號之圖式，其係本申請案 之優先權文件。 本發明之有利影響 本發明具有極佳效果，因此可藉由使用—種作為食物而 攝取的安全成份（乳磷脂）來預防新生兒出生體重低。此 外，一般而言，脂溶性維生素比水溶性維生素更難分解。 因此’應瞭解脂溶性乳磷脂具有相當優異之長期儲存品質 (不會分解）。 【實施方式】 本發明包括一種用於預防出生體重低之製劑，其包含作 ，活性成份之乳破脂，藉以預防新生兒出生體重低。本發 :進步包括一種用於減少新生兒出生體重低之風險之製 4其包含作為活性成份之乳磷脂，藉以減少新生兒出生 148982.doc 201103443 體重低之風險。本發明進一步包含一種用於預防出生體重 低之製劑，其包含作為活性成份之乳磷脂，藉以預防歸因 於妊娠婦女維生素B不足之新生兒出生體重低。同樣，本 發明包括一種用於減少出生體重低的風險之製劑，其包含 作為活性成份之乳碟脂’藉以減少歸因於妊娠婦女維生素 B不足之新生兒出生體重低之風險。 同樣，本發明包括一種產前藥劑，其係藉由投與該藥劑 給新生兒之母親，用於減少新生兒在成長之後罹患與新生 兒出生體重低相關的糖尿病、高血壓、或冠狀動脈疾病之 風險。 1 ·新生兒出生體重低之預防 在妊娠期間維生素B攝取不足（維生素B缺乏）很可能會造 成相關妊娠婦女之新生兒出生體重低。令人驚訝的是，本 發明者已發現經由投與乳磷脂至飲食攝取維生素B不足之 該妊娠婦女，可明顯抑制或預防新生兒出生體重低。 本發明用於預防新生兒出生體重低之組合物包含作為活 性成份之乳磷脂及包括： (1) 一種用於預防出生體重低之製劑，藉以預防新生兒 出生體重低； (2) —種用於減少出生體重低之風險之製劑，藉以減少 新生兒出生體重低之風險； (3) —種用於預防出生體重低之製劑，藉以預防歸因於 維生素B不足之新生兒出生體重低；及 (4) 一種用於減少出生體重低之風險之製劑，藉以減少 148982.doc 201103443 歸因於維生素B不足之新生兒出生體重低之風險。 1 -1 ·用於預防新生兒出生體重低之組合物 在本發明中，用於預防新生兒出生體重低之組合物的活 性成份實例為乳磷脂》乳磷脂之實例係藉由使用乙醇或類 似物自乳汁提取脂質成份，繼而使用丙酮提取乳磷脂而獲 得。 舉例而言，自乳汁衍生之磷脂可藉由日本專利公開案 (Kokai)第2〇〇2_226394 A號中所揭示之已知方法來製備。 特定言之’該自乳汁衍生之磷脂可根據已知方法{ r Upid Chemistry (Shishitsu no Kagaku)(Seikagaku Jikken Koza (Biochemical Experimental Lecture Series) 3)」，Ed.，The Japanese Biochemical Society，第 23 頁，TOKYO KAGAKIJ DOZIN CO.，LTD，1974 ;「lipid II phospholipid (New

Seikagaku Jikken Koza (New Biochemical Experimental

Lecture Series) 4)」，Ed.，The Japanese Biochemical Society，第 7 頁，TOKYO KAGAKU DOZIN CO.，LTD, 1991}’使用溶劑提取奶油乳（奶油製造之副產物）；乳清 (乳酪製造之副產物）；或脫脂乳來製備。或者自乳衍生之 磷脂可使用不同類型的層析法，分離提取物（藉由前述溶 劑提取而獲得）而製備。例如，自乳衍生之磷脂亦可自乳 脂或奶油，或奶油乳清（其係奶油製造之副產物）作為丙酮 (溶劑）之不可溶部分獲得。奶油乳清亦可用於市售乳品之 領域’因此可自其中獲得（例如新西蘭，Tatua)。奶油乳清 具有高含量的MFGM，其中含有磷脂，因此適用作提取磷 148982.doc 201103443 脂之原料。 自奶油乳清中分離磷脂時，應利用磷脂不溶於丙酮之特 性。經由多次丙酮提取’移除包含中性脂質之可溶於丙酮 之部分及隨後獲得包含濃縮磷脂之不溶於丙酮的部分。不 溶於丙酮部分經過真空濃縮移除丙酮，及隨後將該濃縮物 在滅菌之後進行冷凍乾燥。將乾燥產物磨粉，獲得自乳衍 生之磷脂部分。舉例而言’藉此所獲得之磷脂部分之組成 中包含85%(重量％)填脂。在填脂部分中，存在包含膽驗 (諸如磷脂醯膽鹼）之成份及鞘磷脂。 此外，對於乳磷脂’亦可使用包含乳磷脂之乳製品： 「乳磷脂濃縮物」（包含約5重量❶/。膽鹼；85重量％脂質， 1〇重量°/〇灰分含量，4重量％碳水化合物_，及1重量％水 分）° 2.產前藥劑 本發明之藥劑為： (1) 種用於預防新生兒出生體重低之產前藥劑（用於預 防出生體重低之製劑）或（2)—種用於減少新生兒出生體重 低之風險之產前藥劑（用於減少出生體重低之風險之製 劑）；或 (3) —種用於減少新生兒在成長之後罹患與新生兒出生 體重低相關疾病之風險之產前藥劑，其係經由投與該產前 藥劑至新生兒母親的妊娠婦女。 本發明之包含乳磷脂作為活性成份之藥劑實例包括（i) 一種用於預防新生兒出生體重低之產前藥劑（用於預防出 148982.doc 201103443 生體重低之製劑）’（2) —種用於減少新生兒出生體重低之 風險之產前藥劑（用於減少出生體重低之風險之製劑），及 (3)—種用於減少新生兒在成長之後患有與新生兒出生體重 低相關疾病之風險之產前藥劑，其係經由投與該產前藥劑 至新生兒母親的妊娠婦女。 本發明之藥劑可經調配成適宜的劑型，諸如粉末、顆 粒、鍵劑、膠囊及溶液。一旦調配好，則添加一般用於調 配物之佐劑，諸如賦形劑、黏著劑、崩解劑及潤滑劑。賦 形劑之實例包括澱粉、乳糖、蔗糖、甲基纖維素、羧甲基 纖維素、藻酸鈉、磷酸氫鈣、合成矽酸鋁、微晶纖維素、 聚乙烯。比咯啶酮（PVP)及羥基丙基澱粉（HPS)。同樣，黏著 劑之實例包括澱粉、微晶纖維素、羧基甲基纖維素鈉、聚 乙烯。比咯烷酮（PVP)、粉狀阿拉伯樹膠、凝膠、右旋糖及 嚴糖之水溶液或類似物，或其水溶液或乙醇溶液。崩解劑 之實例包括澱粉、羧基甲基纖維素、羧基甲基纖維素弼、 微晶纖維素、羥基丙基澱粉及磷酸鈣。此外，润滑劑之實 例包括巴西棕櫚蠘（carnauba wax)、輕質無水石夕酸、合成 碎酸紹、天然矽酸鋁、合成矽酸鎂、硬化油、氫化植物油 (Sterotex HM)之衍生物、芝麻油、白蜂躐、氧化鈦、乾燥 氫氧化鋁-凝膠硬脂酸 '硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、填 酸虱I弓及月桂基硫酸納。 2 -1.本發明之藥劑之劑型 本發明之藥劑 本發明之藥劑，其尤其係（1)一種用於預防新生兒出生 Ι 48982.doc -ΙΟ 201103443 體重低之產則藥劑，（2) —種用於減少新生兒出生體重低之 風險之產前藥劑’或（3) 一種用於減少新生兒在成長之後罹 患與新生兒出生體重低相關疾病之風險之產前藥劑，其係 經由投與該產前藥劑至新生兒母親的妊娠婦女且可經口服 或非經腸投與，較佳係經口服投與。 同樣’就本發明之藥劑之口服劑型而言，例如，膽鹼之 劑量希望在60 mg/天至3_5 g/天的範圍内，較佳在10〇 mg/ 天至3.5 g/天的範圍内，更佳在2〇〇 mg/天至3 5 g/天的範圍 内’亦較佳係在350 mg/天至3.5 g/天的範圍内。「乳磷脂 濃縮物」之劑量（包含約5重量％膽鹼；85重量％脂質，i 〇 重量％灰分含量，4重量％碳水化合物，及丨重量％水分）希 望在1.4 g/天至75 g/天的範圍内，較佳在2.4 g/天至75 g/天 的範圍内，更佳在4.8 g/天至75 g/天的範圍内，及亦較佳 在7_5 g/天至75 g/天的範圍内（例如，American Journal 〇f

Clinical Nutrition 2005，82，第 111-117 頁；American Journal of Clinical Nutrition 2006，第 83 卷，第 9〇5·9ΐι 頁·’ European Journal of Nutrition，2007，第 46 卷，第 300-306 頁 ’Dietary Reference Intakes，第 411頁）。 在本發明中’希望在妊娠之前開始攝取用於預防新生兒 出生體重低之產前藥劑。希望在整個妊娠期間攝取該產前 藥劑至少一次，及較佳在整個妊娠期間連續如此攝取（例 如’每天）。 2-2·投與本發明之藥劑之主題 本發明之藥劑，其明綠言之係（1) 一種用於預防新生兒 148982.doc 201103443 出生體重低之產前藥劑（用於預防出生體重低之製劑），（2) 一種用於減少新生兒出生體重低之風險之產前藥劑（用於 減少出生體重低之風險之製劑），或（3)一種用於減少新生 兒在成長之後罹患與新生兒出生體重低相關疾病之風險之 產前藥劑，其係經由投與該產前藥劑至新生兒母親的妊娠 婦女且可投與至所有的妊娠婦女。可將本發明之藥劑特別 投與至營養攝取不平衡的妊娠婦女。該等妊娠婦女之特殊 實例包括維生素不足的妊娠婦女及其進一步明確實例包括 素食妊娠婦女及維生素B不足的妊娠婦女。在此，術語 「維生素B不足」係指葉酸不足、維生素…不足、維生素 B6不足、及維生素b 12不足。 3..用於特殊飲食用途之產前食物或產前營養補充食物 本發明之用於特殊飲食用途之食物或營養補充食物係 ⑴種用於預防新生兒出生體重低之於特殊飲食用途上之 產前食物或產前營養補充食物，⑺一種用於減少新生兒出 生體重低之風險之於特殊飲食用途上的產前食物或產前營 養補充食物，或（3卜種用於減少新生兒在成長之後羅患與 新j兒出生體重低相關疾病之風險之於特殊飲食用途上的 產月•"物或產則營養補充食物’其係經由投與該產前藥劑 至新生兒母親的紅娘婦女。 本發明用於特殊飲食用途之食物或營養補充食物包含乳 性成份’且可呈固體（例如粉末及顆粒）、糊 狀、液體或懸浮液之任何形式。舉例而言，當該食物調配 成可飲用配製劑時’則亦可添加添加劑，諸如甜味劑、酸 148982.doc 201103443 匕劑、准生素配製劑及其他常用於製造可飲用ι製劑之添 加劑。 、本發明用於特殊飲食用途之食物或營養補充食物可調配 成呈適宜劑型（諸如粉末、顆粒、鍵劑、膠囊或溶液）之補 充劑。 此外，本發明用於特殊飲食用途之食物或營養補充食物 可呈食物添加劑形式，其包含磷脂作為活性成份，用於製 備於特殊飲食用途上之產前食物或產前營養補充食物。 就攝取本發明之用於特殊飲食用途之食物或營養補充食 物而言，希望攝取之膽鹼在60 mg/天至35 g/天的範圍 内’較佳為100 mg/天至3.5 g/天的範圍内，更佳為200 mg/ 天至3.5 g/天的範圍内’及亦較佳為35〇 mg/天至3.5 g/天的 範圍内’及希望攝取的「乳磷脂濃縮物」（包含約5重量％ 膽鹼、85重量％脂質、1〇重量％灰分含量、4重量％碳水化 合物、及1重量°/〇水分）係在1.4 g/天至75 g/天的範圍内，較 佳在2_4 g/天至75 g/天的範圍内，更佳在4.8 g/天至75 g/天 的範圍内’及亦較佳在7.5 g/天至75 g/天的範圍内（例如， American Journal of Clinical Nutrition 2005, 82，第 111- 117 頁；American Journal of Clinical Nutrition 2006，第 83 卷，第 905-911 頁；European Journal of Nutrition, 2007， 第 46卷，第 300-306 頁，Dietary Reference Intakes，第 411 頁）。 、 實例 實例1 :在妊娠期間攝取乳磷脂之影響 148982.doc •13· 201103443 試驗方法 f大鼠分成4組進行實驗，每組使用8隻大鼠分別進行飼 養貫例，共進打4種飼養實例。在試驗開始時大鼠體重係 在⑸技165 g的範圍内，在完成試驗時（姓娘期間）在謂 §至290 g的範圍内。此時’每組體重之間沒有出現顯著差 異。 (1) 用低維生素飲食（低維生素飲食：自AIN93G维生素 混合物中去除維生素B2、葉酸、維生素m2、及膽驗酒石 酸氫鹽而製備）或對照飲食（對照組：AIN93G)飼養9周齡雖 Wistar大鼠，自由取食一周。（表1} (2) 使10周齡雌wistar大鼠交配。 (3) 確定交配（交配栓）的那天記為懷孕的第〇天。用測試 飲食（AIN93G，低維生素飲食，低維生素飲食+乳磷脂（26 重量％，膽鹼含量為約4〇 mg/g)，低維生素飲食+膽鹼酒石 酸乳鹽（0.25重量％))飼養各組（自由取食）。用測試飲食飼 養（自由取食）直至懷孕的第20天。此外，低維生素飲食+ 乳碟爿B、低維生素飲食+膽鹼酒石酸氫鹽及AIN93〇中之膽 驗》辰度為0·1重量％。 (4) 在懷孕的第20天’經靜脈收集約〇.3 ml的血液，進 行剖腹手術’取出胎兒，及隨後測量其體重。此外，同胞 胎數一般定為12 +/_ 3(超過該數量的大鼠則不計）及隨後將 該等組相互比較。進行統計分析時，使用Statview差異單 向分析（SAS)進行多重比較法（Post-hoc: Scheffe)試驗。 148982.doc 201103443 表1 飼養組合物[%] AIN93G (對照） 低維生素 飲食 低維生素飲食 +膽鹼酒石酸 氫鹽 低維生素飲食 +乳磷脂 玉米澱粉 37.9486 38.1986 37.9486 38.1986 酪蛋白 20 20 20 20 糊化玉米澱粉 15 15 15 15 蔗糖 10 10 10 10 純化大豆油 7 7 7 4.4 纖維素 5 5 5 5 礦物質混合物 3.5 3.5 3.5 3.5 維生素混合物 1 0 0 0 *用於低維生素飲食 之維生素混合物 0 1 1 1 L-胱胺酸 卜0.3 0.3 0.3 0.3 磷脂(ML) 0 0 0 2.6 膽鹼酒石酸氫鹽 0.25 0 0.25 0 第三丁基氫醌 0.0014 0.0014 0.0014 0.0014 *術語「用於低維生素飲食之維生素混合物」係指由AIN93G維生素混合物去除維生 素B2、維生素B12、及葉酸而製備之維生素混合物。 試驗結果 由於攝入低維生素飲食，胎兒體重降低（圖1)。然而， 由於攝入含乳磷脂之低維生素補充劑，胎兒體重得到改 善，因此增加（圖1及表2)。 表2 胎兒體重[g] 標準差[g] 對照組(n=68) 3.156 0.288 低維生素飲食組(n=67) 3.000 0.258 低維生素飲食+ 膽鹼酒石酸氫鹽組(n=70) 3.068 0.217 低維生素飲食+ 乳鱗脂組(n=34J 3.199 0.249 已經藉由此試驗證實攝取維生素係嬰兒成長所必需。其 進一步證實，攝取乳磷脂可改善歸因於維生素不足而未充 份發展的嬰兒。 工業應用 本發明之產前藥劑、用於特殊飲食用途之食物、或營養 •15· 148982.doc 201103443 補充食物對預防新生兒出生體重 .L , ^ Μ ift.i *有極佳的效果。因 產引樂劑、用於特殊飲食用途之食物、 物可用於醫藥或食物製造工業。 I補兄食 文t所引用之所有公開案、專利及專利申請案係以引用 的方式併入本文中。 【圖式簡單說明】 圖1顯示在妊娠第20天打開腹腔、提取胎兒及隨後測量 其數量及體重之結果。 148982.doc 16

Claims (1)

1. 201103443 七、申請專利範圍： 1 _ 一種包含自乳汁衍生之磷脂作為活性成份之產前藥劑， 藉以預防妊娠婦女產出出生體重低新生兒。 2. 一種包含自乳汁衍生之磷脂作為活性成份之產前藥劑， 藉以預防妊娠婦女產出出生體重低新生兒之風險。 3·如請求項1或2之藥劑，其係用於維生素B及葉酸攝取不 足的姓娠婦女之藥劑。 4. 如請求項1至3中任一項之藥劑，其中該自乳汁衍生之磷 月3包含勒鱗脂及/或碳脂贐膽驗。 5. 如請求項1至4中任一項之藥劑，其中該膽鹼含量係至少 60 mg/天。 6. —種包含自乳汁衍生之磷脂作為活性成份之用於特殊飲 食用途之產前食物或產前營養補充食物，藉以預防妊娠 婦女產出出生體重低新生兒之風險。 7. 如請求項6之用於特殊飲食用途之產前食物或產前營養補 充食物’其係用於維生素B及葉酸攝取不足的妊娠婦女。 如請求項6或7之用於特殊飲食用途之產前食物或產前營 養補充食物，其中該自乳汁衍生之磷脂包含鞘磷脂及/或 碟脂酿膽驗。 9.如請求項6至8中任一項之用於特殊飲食用途之產前食物或 產刖營養補充食物’其中該膽鹼含量係至少6〇 mg/天。 1〇_ 一種食物添加劑’其用於製備包含自乳汁衍生之磷脂作 為活性成份，供預防新生兒出生體重低的風險之特殊飲 食用途之產前食物或產前營養補充食物。 I48982.doc