TW201102089A - Polyal Drug conjugates comprising variable rate- releasing linkers - Google Patents

Description

201102089 六、發明說明： 優先權 此申請案主張於2009年5月28日所申請之美國臨時申 請案第61/181，926號的優勢。依據那個申請案的全部揭露內 容並將其倂入此申請案中以做爲參考。 參考文獻的併入 遍及此申請案，參照了各種刊物。這些刊物的揭露內容， 其全部內容於此倂入此申請案中以做爲參考，以更徹底地描 述截至本文中所描述與所主張本發明的日期爲止之本領域技 術人員已知的現有技術。 此專利的揭露內容包含受到版權保護的題材。該版權所 有者對於任何人所複製的該專利文件或該專利揭露內容之複 製品（如同其在美國專利局與商標局的專利檔案或紀錄中所 發表）沒有異議，但另一方面無論如何保留任何或所有的版 權。 【發明所屬之技術領域】 此申請案針對聚合物藥物複合物（polymer-drug conjugate)。 特別是，此申請案針對包含可變釋放速率連接子的聚縮合藥 物複合物（polyal-drug conjugate)、使用該聚縮合藥物複合 物的方法以及設計該聚縮合藥物複合物的方法。 【先前技術】 傳統上，藥物主要由小分子構成，該小分子爲口服投藥 201102089 (爲固體九劑或液體）或爲可注射的。然而，過去三十年來， 持續性釋放配方（即，控制藥物運送速率以及允許治療劑在 其所需處運送的組合物）已變得越來越常見且複雜。不過， 關於發展新治療的許多問題與挑戰，以及以何種機制投藥仍 有待解決。 雖然在此領域的大量的硏究努力已導致顯著的進步，但 過去幾年來所發展以及目前所使用的藥物運送方法/系統仍 展現特定的問題而需硏究。例如，許多藥物展現有限或低的 效力與醫療效果，因爲它們通常在到達體中所想要的標的之 前遭到部分的降解。一旦投藥後，持續性釋放藥物連續地給 予治療，例如數天或數週，而非治療短暫的時間（數小時或 數分鐘）。藥物運送系統在本領域中的一‘個目標是藉由生理 或化學觸發而經由可控制治療劑投藥速率與時間的系統，將 藥物完整無缺地運送至身體特定標靶的區域。來自聚縮合複 合物之藥物的釋放速率可在改變釋放藥物的特性中扮演非常 重要的角色，包括對該釋放藥物的整體功效、該釋放藥物作 用的期間、所需劑量的頻率、該釋放藥物的毒性、該釋放藥 物的的生物分佈以及整體的藥物動力學與藥效學特性具有作 用。例如，來自聚縮合複合物之藥物的緩慢、持續釋放可模 擬該藥物緩慢、持續注入的效果。這種運送可爲有益的，例 如，以具有固有短半衰期的藥物釋放產品而言，如果是直接 投藥的話將因此需要更頻繁的給藥。此外，藥物釋放產品的 -4- 201102089 聚縮合物複合物可被設計成改變藥物釋放產品的：藉由 小心設計具有適當釋放半衰期的聚縮合物複合物，可標靶出 C max値’使其落在想要的治療窗期內，例如，低於已知具有 相關毒性的値，同時維持藥物釋放產品的治療程度。 過去十年來，例如聚合物微球、聚合物微膠粒、可溶性 聚合物以及水膠類材料的材料已顯示在增強藥物標靶特異 性、降低系統性藥物毒性、改進治療吸收速率以及提供藥物 對抗生化降解的保護中爲有效的，且因此已顯示出極佳的潛 力，以用於生簪應用中，特別是做爲藥物運送工具的成分。 生醫聚合物（例如，在生理環境下使用的聚合物）的設 計與建造通常具有特定與嚴格需求》特別是，這種聚合物材 料必須與其中它們將被使用的生物環境相容，其常意指它們 顯示了特定的親水性特徵》它們也必須展現適當的生物降解 性（即，它們降解成小分子量的種類》聚合物片段轉而在體 中代謝或排出，絲毫不殘留）。 生物降解性典型地藉由合成或使用聚合物而達成，該聚 合物在其骨幹中具有水解不穩定的鏈結。具有此特徵的最常 見化學官能基爲酯類、酐類、原酸酯類、以及醯胺類。該水 解不穩定骨幹的化學水解是該聚合物降解的主要機制。生物 可降解的聚合物可爲天然的或合成的。常用於醫學應用與生 醫硏究的合成聚合物包括聚乙二醇（藥物動力學以及免疫反 應修飾劑）、聚乙烯醇（藥物載體）以及聚（羥丙基甲基丙烯 201102089 酿胺u藥物載體）。此外’天然的聚合物也用於生醫應用。 例如，聚葡萄糖、羥乙基殿粉、白蛋白以及部分水解蛋白用 於自血槳替代品至放射藥物至非口服營養之範圍的應用。— 般而言，合成的聚合物比起天然材料可提供更多的優勢，因 爲比起來自天然來源的材料，它們可被修飾以適於提供更寬 範圍的特性以及更可預測之批次間的一致性。合成的聚合物 也代表未加工材料的更可靠來源，不用擔心感染或致免疫 力。製備聚合物材料的方法爲本技術領域所熟知。然而，缺 乏可成功導致製備生醫用途之展現適當生物降解性' 生物相 容性、親水性與最小毒性聚合物材料的合成方法。目前可用 之有限數量與種類的生物聚合物證明了這點。 因此，有低毒性、生物可降解的'生物相容的、親水的 聚合物複合物之需求存在於生醫領域，該聚合物複合物包含 藥學上可用的修飾劑’該修飾劑克服或最小化了上述提及的 問題，且可以適當的速率釋放它們的藥物產品（相應的藥物 釋放產品）。這種聚合物複合物將用於數種應用，包括生醫 製備品的成分、藥學配方、醫學裝置、植入物以及醫療、診 斷與預防試劑的包裝/運送。 【發明內容】 在一方面中，分子式I的複合物被描述： 201102089

Ra%f藥物 聚縮合物-〇

連接子 繫鏈 I 其中 聚縮合物（Polyal)是聚縮醛或聚縮酮； 連結物連接子（Linker )是在羰基之間包含二或更多個 原子的二羧酸部分； 繫鍊（Tether )是包含二級胺或三級胺的雙官能有機部 分；

Ra是Η、烷基，或與該繫錬骨幹的CH2 —起形成五員或 六員環：以及 藥物（Drug )是分子量在200道爾頓與1000道爾頓之間、 能夠共價附接至該繫鍊的任何有機化合物； 其中 當連接子是在該羰基之間具有兩個原子的二羧酸，且該 繫鍊包含氮而不具反應性的氫時，藥物的釋放半衰期爲約10 小時至多於約300小時； 當連接子是在該羰基之間具有至少三個原子的二羧酸， 且包含順序優先於形成該酯之該羰基的雜原子時，該釋放半 衰期少於約10小時： 當連接子是在該羰基之間具有至少三個原子的二羧酸， 201102089 且不具順序優先於形成該酯之該羰基的雜原子時，該釋放半 衰期多於約100小時； 當連接子是在該羰基之間具有兩個原子的二羧酸，且繫 鍊包含氮且具有反應性的氫時，藥物的釋放半衰期爲約0.1 小時至約24小時；以及 其中 該釋放半衰期在？117_4的0_05%磷酸緩衝液'0.9%食鹽 水中，於37°C下測量； 其附帶條件是該分子式 I 的複合物不是 PHF-SA-Gly-CPT、PHF-(甲基）SA-Gly-Cpl·、PHF-(2,2-二甲 基）SA-Gly-CPT、PHF-(2-壬烯-2-基）SA-Gly-CPT、PHF-SA-Gly-紫杉醇或PHF-SA-Gly-隱杯傘素（Illudin )。 在另一方面中，分子式II的複合物被描述：

其中 X是- CH2-、-OCH2-或- CH2CH2-，其中一或更多的該ch 201102089 被隨選地取代；

Rt 是 Η 或 CH3 ; R2是-CH(Y)-C(0)-’其中Y是天然存在之胺基酸的其中 —個側鏈、芳基、雜芳基、環烷基、附接至N-Rl以及該藥物 的院基、或雜環；或當Ri以及Rz與它們所附接至的氮一起 考慮時，Ri以及R:形成環； 聚縮合物是聚縮醛或聚縮酮； 藥物是分子量在200道爾頓與1〇〇〇道爾頓之間、能夠共 價附接至該繫鍊的任何有機化合物； 其中 當連接子是在該羰基之間具有兩個原子的二羧酸，且該 繫鍊包含氮而不具反應性的氫時，藥物的釋放半衰期爲約10 小時至多於約300小時： 當連接子是在該羰基之間具有至少三個原子的二羧酸， 且包含順序優先於形成該酯之該羰基的雜原子時，該釋放半 衰期少於約10小時； 當連接子是在該羰基之間具有至少三個原子的二羧酸， 且不具順序優先於形成該酯之該羰基的雜原子時，該釋放半 衰期多於約100小時； 其中 當連接子是在該羰基之間具有兩個原子的二羧酸，且繫 鍊包含氮並具有反應性的氫時，藥物的釋放半衰期爲約0.1 201102089 小時至約20小時： 其中 該釋放半衰期在？117.4的〇.〇51\4磷酸緩衝液、0.9%食鹽 水中，於37°C下測量； 其附帶條件是該複合物不是PHF-SA-Gly-CPT、PHF-(甲 基）SA-Gly-CPT、PHF-(2,2·二甲基）SA-Gly-CPT、PHF-(2·壬稀 -2-基）SA-Gly-CPT、PHF-SA-Gly-紫杉醇或 PHF-SA-Gly-隱杯傘 素。 在一些具體實施例中，該聚縮合物是縮醛。在其他的具 體實施例中，該聚縮合物是縮酮。在一些具體實施例中，該 縮醛是PHF。在一些具體實施例中，1^是H。在其他的具體 實施例中，L是 CH3。在一些具體實施例中，R2是 -CH(Y)-C(0)-，其中Y是天然存在之胺基酸的其中一個側鏈。 在一些具體實施例中，R2是芳基。在一些具體實施例中，r2 是雜芳基。在其他的具體實施例中，R2是脂肪族環。在一些 具體實施例中，R2是脂肪族鏈。在一些具體實施例中，。是 雜環脂肪族環。在一些具體實施例中，當R,以及R2與它們 所附接至的氮一起考慮時，R1以及R2形成環。在一些具體 實施例中，R，以及R2所形成的環是五員環。在一些具體實施 例中’Ri以及Rz所形成的環是六員環。在一些具體實施例中， X是- CH2-。在一些具體實施例中，X是-0CH2-。在一些具體 實施例中’ X是-CH2CH2-。在一些具體實施例中，又以Cl-C6 -10- 201102089 烷基隨選地取代。在一些具體實施例中，繫鍊選自胺基酸、 二胺、胺醇以及胺硫所組成的群組。在一些具體實施例中， 藥物是煙麴黴醇（fumagillol)類似物。在一些具體實施例中， 藥物是長春花生物鹼。在一些具體實施例中，藥物是非天然 的喜樹鹼》在一些具體實施例中，該非天然的喜樹鹼是 SN3 8。在一些具體實施例中，該複合物選自下述所組成的群 組：

以及

其中k的範圍爲1-30，m的範圍爲0-3 00以及n的範圍 爲1 00-750’以及其中該聚縮合物包含括弧中所示的隨機分佈 之共價鍵結單體區塊；以及其藥學上可接受的鹽類。 在另一方面中，分子式III的複合物被描述： -11- 201102089

III 其中 聚縮合物是聚縮醛或聚縮酮； X是-CH2-、-OCH2-或-CH2CH2-，其中一或更多的-CH”被 隨選地取代； 是 Η 或 CH3 ; b是-CH(YM：(0)-，其中Y是天然存在之胺基酸的其中 一個側鏈、芳基、雜芳基、環烷基、附接至該長春花生物鹼 衍生物之該N-Rl以及該_NHC(0)-的烷基、或雜環：或當Ri 以及：R:與它們所附接至的氮—起考慮時，Rl以及r2形成環； 是-CH3或-CHO ;以及 Rs 是-〇c〇CH3 或 OH » -12- 201102089 在另~方面中，分子式IV的複合物被描述：

g縮[合物是聚縮醛或聚縮酮； X是- CHz-、-OCH2-或- CH2CH2-，其中一或更多的_匚1{2-被 隨選地取代；

Ri 是 Η 或 CH3 ; 1是-^1(丫）-〇:(〇)-，其中丫是天然存在之胺基酸的其中 一個側鏈、芳基、雜芳基、環烷基、附接至該非天然喜樹鹼 衍生物之該N-Ri以及該-0-的烷基、或雜環，或當R,以及r2 與它們所附接至的氮一起考慮時，R,以及1^2形成環； R3是-Η、-Cl、-F、-OH或烷基；或R3以及可一起考 慮而形成五員或六員環： R4 是-H、-F、- OH、-CH” -CH = N-0-t-丁基、-CH2CH2Si(CH〇3 或-Si((CH小）-t-丁基； R5 是-CH2-N(CH3)2、NH2 或 N〇2; 201102089

Re是乙基、N-甲基哌啶、環烷基、-CH2CH2NHCH(CH3)2 或-N-4-甲基環己胺； 或R5以及R6，可一起考慮以形成六員隨選取代的環； P是0或1 ;以及 q是0或1 ; 其附帶條件是該複合物不是PHF-SA-Gly-CPT、PHF-(甲 基）SA-Gly-CPT、PHF-(2,2-二甲基）SA-Gly-CPT 或 PHF-(2-壬烯 -2-基）SA-Gly-CPT。 在另一方面中，描述了鑑定聚縮合藥物複合物的方法， 如同於37°C在磷酸緩衝食鹽水（PBS)中所測量的，該聚縮 合藥物複合物具有約〇. 1小時以及多於300小時之間的藥物 釋放半衰期’該方法包含：選擇二羧酸連接子：獲得具有所 述連接子的複合物，該複合物包含聚縮合物' 藥物以及所述 子；以及決定來自該複合物的藥物釋放半衰期。 在另一方面中，提供了包含聚縮合物非天然喜樹鹼複合 物聚縮合物非天然喜樹鹼複合物之藥學可接受鹽類以及藥 學可接受載體的藥學組合物。 在另一方面中，描述了治療癌症的方法，包含將聚縮合 物非天然喜樹鹼複合物或聚縮合物非天然喜樹鹼複合物的藥 ^可接受鹽類以治療該癌症有效的量投藥至需要其的個體。 在一些具體實施例中’有用於治療癌症的聚縮合物非天 然喜樹鹼是PHF-非天然喜樹鹼複合物。在另—個具體實施例 -14· 201102089 中，用於治療癌症的該PHF-非天然喜樹鹼複合物是PHF-SN38 複合物。 在一些具體實施例中，該癌症選自：肛門癌、星狀細胞 瘤、白血病、淋巴瘤、頭頸癌、肝癌、睪九癌、子宮頸癌、 肉瘤、血管瘤、食道癌、眼癌、喉癌、口腔（mouth)癌、間 皮瘤、皮膚癌、骨髓癌、口腔（oral )癌、直腸癌、咽喉癌、 膀胱癌、乳癌、子宮癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、大腸癌、 胰臟癌、腎臟癌以及胃癌所組成的群組。 在另一方面中，提供了藥學組合物包含聚縮合物長春花 生物鹼複合物或聚縮合物長春花生物鹼複合物的藥學可接受 鹽類以及藥學上可接受的載體。 在另一方面中，描述了治療癌症的方法，包含將聚縮合 物長春花生物鹼複合物或聚縮合物長春花生物鹼複合物的藥 學可接受鹽類以治療該癌症有效的量投藥至需要其的個體。 在一些具體實施例中，有用於治療癌症的該聚縮合物長 春花生物鹼複合物PHF-長春花生物鹼複合物。 在一些具體實施例中，該癌症選自：肛門癌、星狀細胞 瘤、白血病、淋巴瘤、頭頸癌、肝癌、睪九癌、子宮頸癌、 肉瘤、血管瘤、食道癌、眼癌、喉癌、口腔癌、間皮瘤、皮 膚癌、骨髓癌、口腔癌、直腸癌、咽喉癌、膀胱癌、乳癌、 子宮癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、大腸癌、胰臟癌、腎臟 癌以及胃癌所組成的群組。 -15- 201102089 【實施方式】 定義 下述定義被使用以與包含可變釋放速率連接子之聚縮合 藥物複合物相關： 「烷基」意指可爲直鏈或支鏈的碳氫鏈。該鏈可包含所 指數目的碳原子。例如，ChCe代表該基團可具有1至6(包 括）個碳原子於其中。 「芳基」意指包含6至18個碳的環芳香碳環系統。芳基 的範例包括但不限於，苯基、萘基、蒽基、稠四苯基 (tetracenyl )以及菲基。芳基可爲未取代的或以一或更多的 下述基團取代：H、鹵素、CN、OH、芳基、芳基烷基、雜芳 基、雜芳基烷基、CL6烷基、C2.6烯基、C2.6炔基、Cm氟化 烷基、C3.6環烷基、C3.6環烷基-C丨·3烷基、Ν〇2·. NH2、NHCm 烷基、N(CV6 烷基）2、NHC3.6 環烷基、N(C3 —6 環烷基 h'NHC^COCi.e 烷基、NHC(0)C3.6 環烷基、卵(：（0_(：“ 烷基、NHC(0)NHC3.6 環烷基、S〇2NH2、S〇2NHC 丨-6 烷基、S〇2NHC3-6 環烷基、SChNKCh 烷基）2、S〇2N(C3.6 環烷基）2、NHSChCVi 烷基、NHS〇2C3-6 環烷 基、C〇2Ci-6 烷基、C〇2C3.6 環烷基、CONHCu 烷基、CONHC3-6 環烷基、CONKCh烷基）2、CON(C3-6環烷基h〇H、OC丨.3烷基、 cv3氟化烷基、OC3.6環烷基、OC3.6環烷基- Ci」烷基、SH'SOiCm 烷基、C3.6環烷基或SCKC3.6環烷基- Cm烷基，其中X是0、1 或2。 -16 · 201102089 「雜芳基」意指4至10原子的單環以及雙環芳香基團， 該4至10原子包含至少一雜原子。如同用語雜芳基中所使用 的雜原子意指氧、硫以及氮。單環雜芳基的範例包括但不限 於’噚基、噻畊基、二阱基、三畊基、四阱基、咪唑基、四 唑基、異嗶唑基、呋喃基、呋吖基、噚唑基、噻唑基、苯硫 基、吡唑基、三唑基以及嘧啶基。雙環雜芳基的範例包括但 不限於，苯並咪唑基、吲哚基、異喹啉基、吲唑基、嗤啉基、 嗤唑啉基、嘌呤基、苯並異曙唑基、苯並吗唑基、苯並噻唑 基、苯並二唑基、苯並三唑基、異吲哚基以及吲唑基。雜芳 基可爲未取代的或以一或更多的下述基團取代：H、鹵素、 CN、OH、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、Cm烷基、 C2.6烯基、C2.6炔基、Cm氟化烷基、C3-6環烷基、C3.6環烷基 Cu 烷基、NO:，NH2、NHCu 烷基、Nd.e 烷基）2、NHC3-6 環 烷基、N(C3.6環烷基）2、NHC^C^Cu烷基、NHC(0)C3.6環烷基、 NHC(0)NHC 丨·6烷基、NHC(0)NHC3-6環烷基、S〇2NH2、S〇2NHC 卜 6 烷基、SChNHC3.6 環烷基、SOzNiCu 烷基：h、S〇2N(C3-6 環烷 基）2、NHS〇2Ch6 烷基、NHS〇2C3-6 環烷基、CChC"烷基、C〇2C3-6 環烷基、CONHC丨-6烷基、CONHCs-6環烷基、CON(C丨_6烷基）2、 CON(C3.6環烷基）2〇H、OC丨.3烷基、Ci.3氟化烷基、OC3.6環烷 基、OC3.6環烷基-Cu烷基、SH、SO*CV3烷基、Cw環烷基或 SO,C3.6環烷基-Cw烷基，其中X是0、1或2。 「C卜c6烷基J意指直鏈或支鏈、包含1-6個碳原子的飽 -17- 201102089 和碳氫化合物。（^-(：6烷基的範例包括但不限於，甲基、乙基、 丙基、異丙基、η -戊基、異戊基、新戊基以及己基。 「C^-Ca烷氧基」意指直鏈或支鏈、包含1-6個碳原子以 及至少一氧原子的飽和或不飽和碳氫化合物。C!-c6-烷氧基的 範例包括但不限於，甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丁氧基、 η-戊氧基、異戊氧基、新戊氧基以及己氧基。 「環烷基」意指環狀的飽和碳氫化合物。環烷基的範例 包括但不限於，環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷 以及環辛烷。 「雜環」意指環狀的飽和碳氫化合物，其中至少一個碳 是由N、S或0取代。雜環的範例包括但不限於，氮雜環丁 烷、環氧丙烷、硫雜環丁烷、四氫吡略、吡咯啶、四氫呋喃、 四氫噻吩、咪唑啶、噚唑啶、噻唑啶、味啉、哌啶、四氫吡 喃、四氫噻喃、哌畊、噚畊以及二噚烷。 「鹵素」意指氟、氯、溴或碘原子。 「環化醯亞胺」以及「環狀醯亞胺」意指飽和或不飽和 的環狀或雜環化合物，該化合物包含醯亞胺官能基，該醯亞 胺官能基由鍵結至氮原子的兩個羰基構成。環狀醯亞胺可進 一步以其他的官能基取代。環狀酿亞胺的範例包括但不限 於’哌啶基-2,6 -二酮、菲二酚基-3,5 -二酮以及吡咯啶基-2,5-二酮。 當在本文中使用時，用語「隨選取代的CH2J意指一或 -18- 201102089 兩個氫原子可被一或更多的下述基團取代：OH、鹵素、CN、 C丨-C«烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C丨-(：6烷氧基、C丨-c3氟 化烷基、N〇2、NH2、NHC^-Ci 烷基、mCi-Ci 烷基 烷基、NHC(0)NHCi-C6 烷基、SO2NH2 ' SChNHC 丨-c6 烷基、 S〇2N(Ci-C6 烷基）2、NHSChC 丨-c6 烷基、C(0)0Ci-C6 烷基、 C0NHCi-C6烷基、C0N(C丨-C6烷基）2、C丨-C6烷基，或兩個氫原 子可被取代，且當與它們所附接至的碳一起考慮時，被取代 的基團形成環烷基或雜環烷基，每個以Ci-G烷基、c2-c6烯 基、C2-C6炔基、C丨-c6烷氧基、CChCi-Cs烷基、CN、0H、環 烷基、C0NH2、芳基、雜芳基、C0芳基或三氟乙醯基隨選取 代。 用語「藥學上可接受的鹽類」包括，例如，水溶性以及 不溶於水的鹽類，例如醋酸鹽、安索酸鹽（4，4-二胺基二苯 乙烯-2,2-二磺酸鹽）、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫 酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、丁酸鹽、依地酸鈣、 右旋樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、克拉維酸鹽 (clavulariate)、二氫氯化物、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、丙 酸酯十二烷硫酸鹽（estolate)、乙磺酸鹽（esylate )、富馬 酸鹽（furaarate)、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、甘苯 砷（glycollylarsanilate)、六氟碟酸鹽、間苯二酸己酯、哈胺 (hydrobromide)、氫溴化物、氫氯化物、羥基萘甲酸鹽、碘化 物、異硫代羥酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸 (.- -19- 201102089 鹽、馬來酸鹽、杏仁酸鹽、甲擴酸鹽（mesylate)、甲基溴化物、 硝酸甲酯、硫酸甲酯、黏酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基 還原葡糖胺銨鹽、3-羥基-2_萘甲酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕 櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽（1，1-亞甲基-雙-2-羥基-3-萘甲酸鹽， einbonate)、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、苦味酸鹽、聚半乳 糖醛酸鹽、丙酸鹽、對甲苯磺酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、 鹼式醋酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、蘇拉明鹽 (suramate)、單寧酸鹽、酒石酸鹽、氯茶驗鹽（teoclate)、甲苯 磺酸鹽、三乙基碘以及纈草酸鹽。 用語「PHF」意指[聚-(1-羥甲基乙烯羥基-甲基甲縮醛）]。 用語「非天然的喜樹鹼」意指基於天然產物喜樹鹼（CPT ) 結構的化合物。非天然喜樹鹼的非限制範例包括拓撲替康 (topotecan)、SN-38、9-胺基喜樹鹼、鲁比特康（rubitecan)、吉 馬替康（gimatecan)、karenitecin、silatecan、勒托替康 (lurtotecan)、依喜替康（exatecan)、氟替康（diflomotecan)、貝 洛替康（belotecan)以及 S39625。 用語「煙麴黴醇類似物」意指任何煙麹黴素核心結構， 包括抑制MetAP_2將NH2端的甲硫胺酸從蛋白質移除之能力 的煙麴黴胺，如同 Rodeschini et al.，/. CAe/n.，69，357 37 3，2004 以及 Liu，et al.，Sc/e/jce 282，1 324 1 327，1 998 中所 描述》「煙麹黴醇類似物」的非限制範例揭露於/. CAe/n.， 69, 357, 2004;入心至· CAe/T?.，70, 6870, 2005 ;歐洲專利申請案 -20- 201102089 第 0 354 787 號；/ 49，5645，2006;

Chem., 1 1, 505 1, 2003 ； Bioorg. Med. Chem., 1 4, 9 1, 2004 ； Tet. Lett. 40, 4797, 1999 ； W099/61432 ； U. S . 6,60 3,8 1 2 ； U.S. 5,789,405; U.S. 5,767,293; U.S. 6,566,541;以及 U.S. 6,207,704 中〇 用語「聚縮合物」意指位在主鏈內，每個單體中具有至 少一縮醛或縮酮氧原子的聚縮合物。聚縮合物的範例可於美 國專利案第5,811,510、5,863,990、5,9 5 8,3 9 8號以及國際申請 案PCT/US2004/029 1 30中找到，其全部內容在本文中倂入以 做爲參考。在特定的具體實施例中，本文中所描述有用於製 備聚縮合物複合物之生物可降解的生物相容聚縮合物載體爲 天然存在的多醣類、糖多醣類（glycopolysaccharides)以及 多糖苷、聚縮醛、聚醯胺、聚醚以及聚酯來源的合成聚縮合 物，以及它們氧化作用、官能化作用、修飾作用、交聯以及 共聚作用的產物。當聚縮合物的單體單元在本文中被描繪 時，其中的兩個游離羥基在衍生過程中平均地反應，且因此 兩個羥基中任一個可實際地被衍生，而非只有所描繪的那個 被衍生。 在本文中使用下述縮寫，且下述縮寫具有所指出的定 義：EDC( 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺氫氯化物）、 ACN (乙腈）、CPT (喜樹鹼）、Gly (甘胺酸）、Ala (丙胺 -21- 201102089 酸）、 的聚（1 酸的聚 胺）、 基）、 (磷酸 (二氯 RP (逆 可變釋 已 胺基酯 或前驅 分的二 胺鍵附 官能修 分形成 在 聚縮合物 DMAP (二甲基胺基吡啶）、PHF-GA (共聚至 -羥甲基乙烯羥甲基-甲縮醛））、PHF-SA (共聚 (1-羥甲基乙烯羥甲基-甲縮醛））、DMF (二甲 HPLC (高壓液相層析）、TBDPS (三級丁基二 TBAF (四-η -丁基氟化銨）、FBS (胎牛血清） 緩衝食鹽水（0.051\4磷酸鹽、0.9%食鹽水）） 甲烷）、DIPC (二異丙基碳亞醯胺）、DI(去離七 相）、SEC (尺寸大小排除）、r.t.(室溫）。 放速率連結 在預料之外發現，用來連結聚縮合物載體與藥 連結能夠在生理環境下以依賴pH的方式釋放 藥。這種連結包含附接至聚羥基聚合物載體之 羧酸，例如，經由酯鍵附接的聚縮合物，以及 接而包含雙官能繫鍊的胺基。繫鍊可提供用於 飾，以導入在藥物共聚作用過程中能夠與該二 該醯胺的胺基。 此揭露內容中的一方面，分子式I的複合物被 戊二酸 至琥珀 基甲醯 苯基矽 、PBS 、DCM F的）、 物的醯 該藥物 羥基部 經由醯 藥物的 羧酸部 描述

-22- 201102089 其中 聚縮合物是聚縮醛或聚縮酮； 連結物連接子是在該羰基之間包含二或更多個原子的二 羧酸部分； 繫錬是包含二級或三級胺的雙官能有機部分； R·是Η、烷基，或與該繫鍊骨幹的CH2 —起形成五員或 六員環；以及 藥物是分子量在200道爾頓與1 000道爾頓之間、能夠共 價附接至該繫鍊的任何有機化合物； 其中 當連接子是在該羰基之間具有兩個原子的二羧酸，且該 繫鍊包含氮而不具反應性的氫時，藥物的釋放半衰期爲約10 小時至多於約300小時； 當連接子是在該羰基之間具有至少三個原子的二羧酸且 包含順序優先於形成該酯之該羰基的雜原子時，該釋放半衰 期少於約10小時； 當連接子是在該羰基之間具有至少三個原子的二羧酸， 且不具順序優先於形成該酯之該羰基的雜原子時，該釋放半 衰期多於約100小時； 其中 當連接子是在該羰基之間具有兩個原子的二羧酸’且繫 鍊包含氮並具有反應性氫時，藥物的釋放半衰期爲約0.1小 -23- 201102089 時至約24小時； 其中 該釋放半衰期在？117.4的〇,〇51^磷酸緩衝液、0.9%食鹽 水中，於37°C下測量； 其附帶條件是該化合物不是PHF-SA-Gly-CPT、PHF-(甲 基）SA-Gly-CPT、PHF-(2,2-二甲基）SA-Gly-CPT、PHF-(2-壬烯 -2-基）SA-Gly-CPT、PHF-SA-Gly-紫杉醇或 PHF-SA-Gly-隱杯傘 素。 在另一方面中，分子式II的複合物被描述： 聚縮合物

〇

藥物 連接子 聲鏈

II 其中 X是-CHa-、-OCH2-或-CH2CH2-，其中一或更多的該CH: 被隨選地取代； h是Η或CH3 ; 112是-0：1!(丫）-(：(〇)-，其中Y是天然存在之胺基酸的其中 一個側鏈、芳基、雜芳基、環烷基、附接至該N-R,以及該藥 •24- 201102089 物的烷基、或雜環；或當Ri以及R2與它們所附接至的氮一 起考慮時，R，以及R:形成環： 聚縮合物是聚縮醛或聚縮酮：以及 藥物是分子量在200道爾頓與1000道爾頓之間、能夠共 價附接至該繫鍊的任何有機化合物； 其中 當連接子是在該羰基之間具有兩個原子的二羧酸，且該 繫鍊包含氮而不具反應性的氫時，藥物的釋放半衰期爲約10 小時至多於約3 0 0小時； 當連接子是在該羰基之間具有至少三個原子的二羧酸且 包含順序優先於形成該酯之該羰基的雜原子時，該釋放半衰 期少於約1 0小時； 當連接子是在該羰基之間具有至少三個原子的二羧酸， 且不具順序優先於形成該酯之該羰基的雜原子時，該釋放半 衰期多於約100小時； 其中 當連接子是在該羰基之間具有兩個原子的二羧酸，且繫 錬包含氮並具有反應性氫時，藥物的釋放半衰期爲約ο.〗小 時至約24小時； 其中_ 該釋放半衰期在pH 7.4的0.05Μ磷酸緩衝液、0.9%食鹽 水中，於37°C下測量； •25- 201102089 其附帶條件是該化合物不是PHF-SA-Gly-CPT、PHF-(甲 基）SA-Gly-CPT、PHF-(2,2·二甲基）SA-Gly-CPT、PHF-(2-壬烯 -2-基）5八-01丫-0?丁、？1^-3人-017-紫杉醇或？1^-3人-017-隱杯傘 素》 在一些具體實施例中，聚縮合物是縮醛。 在一些具體實施例中，聚縮合物是縮酮。 在一些具體實施例中，該縮醛是PHF。 在一些具體實施例中，1^是H。 在一些具體實施例中，1^是CHs。 在一些具體實施例中，尺2是-(^(丫）-0(0)-，其中Y是天 然存在之胺基酸的其中—個側鏈。 在一些具體實施例中，r2是芳香基團。 在一些具體實施例中，L是雜芳基。 在一些具體實施例中，L是脂肪族基團。 在一些具體實施例中，L是脂肪族鏈。 在一些具體實施例中，r2是雜環脂肪族環。 在一些具體實施例中，當Rl以及r2與它們所附接至的 氮一起考慮時，R1以及！^形成了環^ 在一些具體實施例中，Rl以及！^所形成的環是五員環。 在一些具體實施例中，Rl以及！^所形成的環是六員環。 在一些具體實施例中，X是_CH2-。 在一些具體實施例中，X是-OCH2- » -26- 201102089 在一些具體實施例中，X是-CH2CH2-。 在一些具體實施例中，X以ChCe烷基隨選地取代。 在一些具體實施例中’該雙官能繫鍊-(n-r2)·是胺基 酸、二‘胺、胺醇或胺硫。 在一些具體實施例中，藥物是煙麴黴醇。 在一些具體實施例中，藥物是長春花生物鹼。 在一些具體實施例中，藥物是非天然的喜樹鹼。 在另一方面中，描述了鑑定聚縮合藥物複合物的方法， 當在37°C於PBS緩衝液中測量時，聚縮合藥物複合物具有約 0· 1小時以及大於300小時之間的藥物釋放半衰期，該方法包 含：選擇二羧酸連接子；獲得所述連接子的複合物，該複合 物包含聚縮合物、藥物以及所述連接子；以及決定來自該複 合物之藥物的釋放半衰期。 已發現藉由連接子以及繫錬的明斷選擇，藥物可經由至 少兩個獨立的路徑而從聚縮合藥物複合物釋放：（A)醯胺基酯 連結的分子內重排而導致該聚縮合酯鍵的切割，該聚縮合酯 鍵的切割藉由該藥物處環醯亞胺的形成而完成；或（B)在聚縮 合物以及醯胺基酯連接子之間酯鍵的水解而導致藥物-醯胺 基酸衍生物的釋放（見方案1)。 -27- 201102089 PHF-0

藥物 R： / —TR2 - o

A

Dr' R2tV〇 O.

藥物 方案1. 當Ri是H以及X是CH2時，來自聚縮合物的藥物切割經 由過程A進行。在大部分的其他條件下，該連結的酯部分經 歷水解。 該醯胺基酯連結的穩定性取決於pH，水溶液的pH的增 加加速該醯胺基酯的分子內重排以及該聚縮合藥物複合物的 酯鍵水解。當該聚縮合藥物複合物在生理環境中被評估時， 即，於37°C的0.05M磷酸鹽pH 7.4緩衝食鹽水、0.9%-NaCl (PBS )，主要機制（過程A (分子內）或過程B (分子間水 解））以及來自聚縮合物的藥物的釋放速率可基於該二羧酸 連接子與附接至藥物且包含胺之繫鍊的小心選擇，而被醯胺 基酯的結構特徵影響。 分子內釋放（過程A) 對於在二羧酸連接子（例如琥珀酸衍生物（SA))的羰 基之間具有兩個原子的連接子，釋放產物組合物以及釋放速 率可藉由該二羧酸連接子以及包含胺的繫鍊中的立體與電子 -28- 201102089 效應之組合而有效地控制。對於琥珀酸衍生物， 半衰期（在PBS緩衝液中，pH 7.4，於37°C)可 於約0.1小時至大於1 00小時之間。該釋放產物 要地從環狀琥珀醯亞胺藥物衍生物至琥珀酸醯胺 而變化，其中該環狀琥珀醯亞胺藥物衍生物導因 釋放過程，而該琥珀酸醯胺藥物衍生物導因於分 程。這些過程都取決於所使用之包含胺的繫鍊的 例如，當想要釋放琥珀醯亞胺衍生物時（即 過程A)，聚縮合藥物複合物的釋放半衰期可藉| 團的立體效應而調整。增加此立體效應阻礙了連 基上氮的分子內親核攻擊。包含胺的繫鍊分別是 丙胺酸以及丙胺酸的複合物VI、V2以及V3(方 在pH-7.4的PBS中，於37°C測試時，在R2處繫 礙的增加（甘胺酸<万-丙胺酸 < 丙胺酸）導致藥物 期從3.4小時分別增加至17小時以及19小時。 藥物的釋放 被調整至介 組合物可主 藥物衍生物 於該分子內 子間釋放過 選擇。 分子內釋放 甴改變R2基 結酯端的羰 甘胺酸、泠-案2)，當 鍊之立體阻 的釋放半衰 -29- 201102089

1/2 ==3.4h t-|/2 =17h ti/2 =19h 釋放半衰期也可藉由該1^2部分的電子特性而變小。例 如，當112是鍵結至氮的芳香環時，在該芳香環上影響氮電子 密度的取代基影響羰基上氮的親核攻擊速度。 分子間釋放（過程B) 當該醢胺基酯連結的酯部分被標靶成主要的複合物結合 藥物釋放產物時（即藉由分子間釋放機制），藥物的釋放半 衰期可藉由使用在該二羧酸的兩個羰基之間具有不同原子數 量的連接子、順序優先於形成該酯之羰基（例如戊二酸（GA) 以及酮戊二酸（〇xaglutaricacid，OGA))的電子影響以及連 接子/繫鍊組合（例如琥珀酸-繫錬衍生物）而調整。 對於琥珀酸衍生物，來自該複合物之相應琥珀酸醢胺衍 生物的釋放半衰期可藉由改變該包含胺的繫錬而變小。二級 -30- 201102089 胺繫錬（即其中的氮不具有直接附接至該氮的反應性氫的胺） 的使用可用以消除琥珀醯亞胺形成的可能性（即分子內釋放 過程）’且在r2的立體阻礙將經由該分子間的機制而控制藥 物的釋放半衰期。例如，該繫鍊肌胺酸與琥珀酸一起提供了 該複合物V8-81小時的藥物釋放半衰期，同時，具有更多受 阻礙之繫鍊脯胺酸而非肌胺酸的複合物V13，在相同的條件 下（PBS、pH 7.4，37°C)以375小時的半衰期釋放藥物。 在該二羧酸連接子中連接該羧基的碳鏈或雜原子鏈中， 具有三或更多個原子的連接子主要經由分子間機制，經由酯 鍵水解而降解，並直接釋放藥物-醯胺基酸衍生物（路徑B， 方案1 )。例如，在37°C下的pH 7.4-PBS中，使用該連接子 戊二酸的複合物展現了多於100小時的藥物釋放半衰期。這 些爲已知的延長釋放連接子。 在該二羧酸的兩個羰基之間具有三或更多個原子的連接 子的另一個範例是酮戊二酸（OGA )。使用該連接子酮戊二 酸的複合物經由該分子間過程釋放，並展現少於10小時的藥 物釋放半衰期（PBS、pH7.4，37°C) 。OGA的特徵是一種快 速釋放連接子。藉由解釋的方式，並不意欲結合任何特定的 理論，在該OGA基團中的氧原子，其在於形成該酯的羰基的 優先位置（alphaposition)，對PHF以及OGA之間的酯鍵具 有拉電子效應，因此使其更容易受到水解。 -31- 201102089 繫鍊： 繫鍊是介於約50道爾頓以及約300道爾頓之間的雙官能 有機部分，包含二級或三級胺。雙官能有機部分是直鏈、支 鏈或環狀脂肪族烷基，除了該二級或三級胺之外，包含選自 N、0以及S的至少一雜原子，且NH2-芳基以及NH2-雜芳基 以選自N、0以及S的至少一雜原子取代，該烷基隨選地包 含芳基。各種繫鍊的非限制範例列於如下： 1. 胺基酸

h2n oh

2. 芳基以及雜芳基

-32- 201102089 3. 雜環

hO

OH 4. 烷基 h2n^^/NH2 h2n nh2 H2N^\^NH2 h2n

5. 環烷基 h2n 使用各種可變釋放速率連接子之聚縮合藥物複合物的說 明性非限制範例列於如下： 聚縮合物-煙麴黴醇複合物 F1 F2

PHF

i^UW FI 3 PHF^Oy^q^-N^ IjUM 0 0 F3

PHFv^O r^N-C1 H FUMS、Ntf0 o H S、NV〇 F14 F15

PHF^〇mN， O

PHF 201102089 F4 F5 F6 F7 F8 F9 F10 FI 1

PHF^O^^fN^ IjUM O H FUM 0 ^^s^irNrNH 0 o

ΡΗΡ^Ογ^〇^Ν 0 0 H厂 S、NY0 o o

Ol

H iUM

phf—0 FUM NH O O F16 F17 F18 F19 F20 F21 F22 F23 PHF^Oy-s^N^s^ f] PHF^' XX-

rL O FUM Η I NY° O

FUM NH PHF O PHF^O 0 o

PHF 0 On PHF 0

O 0 Q

FUM .NH FUM \ 0

u FUM

Wh 〇 〇 F12 s -34 201102089 聚縮合物-長春花複合物 該分子式III的化合物被描述：

III 其中 聚縮合物是聚縮醛或聚縮酮； X是-C Η 2 -、- 0 C H2-，或-C H 2C Hz -，其中一或更多的 被隨選地取代；

Ri 是 Η 或 CIL· ; R:是-CH(Y)-C(0)-，其中Υ是天然存在之胺基酸皆 一個側鏈、芳基、雜芳基、環烷基、附接至該長春花5 衍生物之該N-L以及該-NHC(O)-的烷基、或雜環；或 以及R2與它們所附接至的氮一起考慮時，R«以及R2开 -CH2- ί其中 :物鹼 當 ;成了 -35- 201102089 R7是-CH3或-CHO ;以及 R8 是-OCOCH3 或 OH。 分子式III化合物的說明性非限制範例列於如下：

聚縮合物非天然喜樹鹼複合物 該分子式IV的化合物被描述： -36- 201102089 聚縮合物 人

r4 其中 合物是聚縮醛或聚縮酮； X是-CH2-、-OCH2-或-CH2CH2-，其中一或更多的.^-被 隨選地取代；

Rl 是 Η 或 CH3 ; R2是-CH(Y)-C(0)-，其中Y是天然存在之胺基酸的其中 一個側鏈、芳基、雜芳基、環烷基、附接至該非天然的喜樹 鹼衍生物之該N-L以及該-0·的烷基、或雜環；或當Rl以及 R2與它們所附接至的氮一起考慮時，R,以及R2形成了環； R3是-H、-Cl、-F、-OH或烷基：或R3以及R4可一起考 慮以形成五員或六員環； R4 是-H、- F、-〇H、- CH3、-CH = N- 0- t-丁基、-CH2CH2Si(CH3)3 或-Si((CH3)2)-t-丁基； R5 是-CH2-N(CH3)2、NH2* NCh: R6是乙基、N-甲基哌啶、環烷基、-ch2ch2nhch(ch3)2 -37- 201102089 或-N-4-甲基環己胺； 或R5以及Re可一起考慮以形成六員隨選取代的環； p是0或1 ;以及 q是0或1 ; 其附帶條件是該化合物不是PHF-SA-Gly..CPT、PHF-(甲 基）3八-017-€卩1'、？1^-(2,2-二甲基）5八-017-〇？1',或？1^-(2-壬烯 -2-基）SA-Gly-CPT。 分子式IV化合物的說明性非限制範例列於如下： PHF-SN38複合物

以及 S-4, 其中-k的範圍爲1-30，m的範圍爲0-3 00以及η的範圍 爲100-750,以及其中該聚縮合物包含括弧中所示之隨機分佈 的共價鍵結單體區塊；以及其藥學上可接受的鹽類。 -38- 201102089 使用包含可變釋放速率連接子之該聚縮合藥物複合物的方法 來自聚合複合物的藥物釋放速率可在改變該釋放藥物的 特性中扮演非常重要的角色，包括對該釋放藥物的整體功 效、該釋放藥物作用的期間、所需劑量的頻率、該釋放藥物 的毒性、該釋放藥物的的生物分佈以及整體的藥物動力學與 藥效學特性具有作用。例如，來自聚合複合物之藥物的緩慢、 持續釋放可模擬該藥物緩慢、持續注入的效果。這種運送可 爲有益的’例如：以具有天生短半衰期的藥物釋放產品，且 因此如果是直接投藥的話將需要更頻繁的給藥，而沒有共聚 至聚合物的益處。此外，藥物釋放產品的聚合物複合物可被 設計成改變藥物釋放產品的Cmu。藉由小心設計具有適當釋 放半衰期的聚合物複合物，可標靶出c…値，使其落在想要 的治療窗期內，例如，低於已知與一已知藥物具有相關毒性 的値之Croai値，同時維持該藥物釋放產品已知治療程度的曝 露程度。 在另一方面中’提供了包含聚縮合物非天然喜樹鹼複合 物或聚縮合物非天然喜樹鹼複合物之藥學可接受鹽類以及藥 學上可接受的載體的組合物。 在另一方面中，描述了治療癌症的方法，包含將聚縮合 物非天然喜樹鹼複合物或聚縮合物非天然喜樹鹼複合物之藥 學可接受鹽類以治療該癌症有效的量投藥至需要其的個體。 -39- 201102089 在一些具體實施例中，有用於治療癌症的該聚縮合物非 天然喜樹鹼是PHF-非天然喜樹鹼複合物。在其他的具體實施 例中’有用於治療癌症的該PHF-非天然喜樹鹼複合物是 PHF-SN38複合物。 在一些具體實施例中，該癌症選自：肛門癌、星狀細胞 瘤、白血病、淋巴瘤、頭頸癌、肝癌、睪九癌、子宮頸癌、 肉瘤、血管瘤、食道癌、眼癌、喉癌、口腔（mouth)癌、間皮 瘤、皮膚癌、骨髓癌、口腔（oral)癌、直腸癌、咽喉癌、膀胱 癌、乳癌、子宫癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、大腸癌、胰 臟癌、腎臟癌以及胃癌所組成的群組。 該聚縮合物非天然喜樹鹼複合物的治療性投藥 當投藥至個體時，該聚縮合物非天然喜樹鹼複合物或該 聚縮合物非天然喜樹鹼複合物的藥學可接受鹽類可做爲組合 物的成分而被投藥，該組合物包含生理上可接受的載體或運 送工具。本文中所描述的該組合物可使用一方法製備，該方 法包含混合該聚縮合物非天然喜樹鹼複合物或該聚縮合物非 天然喜樹鹼複合物的藥學可接受鹽類以及生理上可接受的載 體、賦形劑或稀釋劑》混合可使用熟知的混合該聚縮合物非 天然喜樹鹼複合物或該聚縮合物非天然喜樹鹼複合物的藥學 可接受鹽類以及生理可接受載體、賦形劑或稀釋劑的方法來 完成。 -40- 201102089 該聚縮合物非天然喜樹鹼複合物或聚縮合物非天然喜樹 驗複合物的藥學可接受鹽類可藉由任何方便的途徑而投藥， 例如’藉由輸注或快速注射（bolus injection)，且可與另外 的治療劑一起投藥。該聚縮合物非天然喜樹鹼複合物的投藥 將導致非天然的喜樹鹼釋放至血流中。 在一具體實施例中，該聚縮合物非天然喜樹鹼複合物或 該聚縮合物非天然喜樹鹼複合物的藥學可接受鹽類被靜脈內 投藥。 在另一方面中，提供了包含聚縮合物長春花生物鹼複合 物或聚縮合物長春花生物鹼複合物的藥學可接受鹽類以及藥 學可接受載體的組合物。 在另一方面中，描述了治療癌症的方法，包含將聚縮合 物長春花生物鹼複合物或聚縮合物長春花生物鹼複合物之藥 學可接受鹽類以治療該癌症有效的量投藥至需要其的個體。 在一些具體實施例中，有用於治療癌症的該聚縮合物長 春花生物鹼複合物是PHF-長春花生物鹼複合物。 在一些具體實施例中，該癌症選自：肛門癌、星狀細胞 瘤、白血病、淋巴瘤、頭頸癌、肝癌、睪九癌、子宮頸癌、 肉瘤、血管瘤、食道癌、眼癌、喉癌、口腔（mouth)癌、間皮 瘤、皮膚癌、骨髓癌、口腔（oral)癌、直腸癌' 咽喉癌、膀胱 癌、乳癌、子宫癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、大腸癌、胰 臟癌、腎臟癌以及胃癌所組成的群組。 -41- 201102089 該聚縮合物長春花生物鹼複合物的治療性投藥 當投藥至個體時’該聚縮合物長春花生物鹼複合物或該 聚縮合物長春花生物鹼複合物的藥學可接受鹽類可做爲組合 物的成分而被投藥，該組合物包含生理上可接受的載體或運 送工具。本文中所描述的該組合物可使用一方法製備，該方 法包含混合該聚縮合物長春花生物鹼複合物或該聚縮合物長 春花生物鹼複合物的藥學可接受鹽類以及生理上可接受的載 體、賦形劑或稀釋劑。混合可使用熟知的混合該聚縮合物長 春花生物鹼複合物或該聚縮合物長春花生物鹼複合物之藥學 可接受鹽類以及生理可接受載體、賦形劑或稀釋劑的方法來 完成。 該聚縮合物長春花生物鹼複合物或聚縮合物長春花生物 鹼複合物的藥學可接受鹽類可藉由任何方便的途徑而投藥， 例如’藉由輸注或快速注射，且可與另外的治療劑_起投藥。 該聚縮合物長春花生物鹼複合物的投藥將導致長春花生物鹼 釋放至血流中。 在一具體實施例中，該聚縮合物長春花生物鹼複合物或 該聚縮合物長春花生物鹼複合物的藥學可接受鹽類被靜脈內 投藥。 製造包含可變釋放速率連接子之各種聚縮合藥物複合物的方法 包含可變釋放速率連接子以及其藥學可接受鹽類的該聚 縮合藥物複合物可使用從商業可得之化合物、已知化合物或 -42- 201102089 藉由已知方法製備的化合物開始的各種方法來製備。包含可 變釋放速率連接子的該聚縮合藥物複合物可使用從商業可得 之化合物、已知化合物或藉由已知方法製備的化合物開始的 各種方法來製備。所描述之許多化合物的一般合成途徑包含 在下述方案中。本領域之技術人員所了解的是，該方案中未 示出的保護與去保護步驟可能是這些合成所需，且步驟的順 序可被改變以符合該標的分子中的功能性。 有用於製造包含可變釋放速率連接子之該聚縮合藥物複 合物的方法在下述範例中提出，並槪述於下述方案中。

-43- 201102089 將長春花生物鹼的該c23酯與聯胺反應，接著將所產生 的產物以NaN02處理導致活性疊氮基酯。該疊氮基酯與胺基 繫鍊（例如乙醇胺或丙醇胺）的反應導致具有官能化羥基的 長春花生物鹼衍生物，其可與包含繫鍊的胺基進一步衍生 化’以經由二羧酸（見方案2)共聚至聚縮合物。 方案4

其中m以及η分別是0-300以及1 00-750 » 以包含繫鍊的被保護胺基（例如t-丁氧基酯化胺基酸） 處理該長春花生物鹼的羥基衍生物，接著進行該酯的TF A水 解，提供了該長春花生物鹼的三氟甲磺酸鹽。如同 u.s_ 2 007/0 1 9008中所報告的，該長春花生物鹼共聚至先以二羧酸 衍生化的該聚縮合物是以活化劑（例如水/乙腈做爲溶劑中的 -44- 201102089 EDC )的使用而達成。在完成之後，加入DI水，使得該ACN 少於總體積的1〇%，並將該產物藉由凝膠過濾管柱（Sephadex G-25，水做爲洗滌液）純化。 方案5

藉由在三乙胺的存在下將該衍生物與三級丁基二苯基氯 矽烷反應而選擇性地保護非天然喜樹鹼衍生物（例如，SN3 8 ) 的10-羥基基團。隨後該20-羥基基團的甘胺酸化作用藉由與 t-丁基羰基-甘胺酸反應以形成該衍生物的甘胺酸鹽是根據 Sapra，p‘ gf 5人，Clin. Cancer Res.，1 4: 1 888- 1 896 (2008)而製 備。或者，可使用其他的胺基酸，例如丙胺酸，其顯示來自 該聚縮合物的釋放半衰期。該一級胺是藉由以三氟醋酸處 -45- 201102089 理而移除該Boc保護基，接著以四丁基氟化銨移除該TB DPS 保護基而曝露出來（見下述方案6)。 方案6

其中k、m以及η分別是1-30、0-300以及100-750之間 的整數。 所產生的非天然的喜樹鹼-Gly衍生物然後與以二羧酸 (例如SA、GA或0GA )活化的該聚縮合PHF耦合，以形成 所想要的聚縮合物非天然喜樹鹼複合物PHF-SN3 8。 -46- 201102089 PHF-煙麹黴醇複合物 用以製造包含可變釋放速率連接子之各種聚縮合物·煙 麹黴醇複合物的方法可在U.S.S.N. 12/276,856中找到，其全 部內容於此倂入》 範例 範例1 PHF-長春花複合物（複合物V4)

羥丙基脫乙醯長春花鹼-丙胺酸·BOC 將根據 C ο n r a d e t a 1 ·，·/. Afe i/. C7? e/7?. 2 2，3 9 1，（ 1 9 7 9)之方 法而製備的羥丙基脫乙醯長春花鹼（〇.227g，0.280mmol)、 Boc 丙胺酸（0.05 8g，0.308mmol )以及 DMAP ( 3.42mg， 0.028mmol)溶解於5mL的無水DCM(5ml)中，並冷卻至（TC。 然後加入DIPC( 0.056ml，0.363 mmol)，並於（TC攪拌3小時。 之後，以濃NaHCCh溶液以及水沖洗該反應混合物，以Na2S〇4 乾燥，將其過濾並最後將其濃縮。將該粗產物加至矽膠管柱， 並以醋酸乙酯三乙胺梯度洗提（A.醋酸乙酯，B_於甲醇中的 1 %三乙胺，該梯度：100% A進行3分鐘，0-40% B於10分鐘 中）（combiflash系統，40g二氧化矽管柱）。

羥丙基脫乙醯長春花鹼-丙胺酸-TF A 將羥丙基脫乙醯長春花鹼-丙胺酸 BOC ( 0.227g, 0.231mmol)溶解於2mL的50/5 0 DCM/TFA中，於室溫攪拌2 -47 - 201102089 小時。之後將二乙醚加至該溶液以沈澱出該產物。藉由 收集該產物並移出該溶劑。 複合物V4 將 PHF-SA ( 1.600g，6.05mmol)溶解於 20mL 的 DI 及4mL的ACN中，並冷卻至（TC。將羥丙基脫乙醯長春 -丙胺酸-TFA ( 0.21g，0.242mmol)溶解於 2mL 的 ACN 中 至該溶液中。將該pH調整至約6，然後加入EDC ( 0. 0.605 mmol)。將該溶液於〇°c攪拌30分鐘，然後回溫至 反應的進度藉由HPLC(SEC以及RP)監控。完成之後 入DI水，使得該ACN少於10%的總體積，並藉由凝膠 管柱純化該產物（Sephadex G-25，水做爲洗滌液）。 範例2 在試管內來自PHF-藥物複合物之藥物釋放的決定方法 從PHF-藥物複合物釋放藥物之過程的評估是在試 的生理環境下進行。該測試是在磷酸鹽緩衝食鹽水（C 磷酸鹽pH 7.4，NaCl 0.9%)中於37°C下，典型地在24 的期間內執行。複合藥物的濃度藉由高壓尺寸大小排除 監控，且藥物釋放產物的濃度是在對該藥物複合物、該 釋放產物或其兩者的組合具特異性的波長下使用光譜偵 而藉由逆相HPLC監控》該藥物複合物連接子的降解速写 h'1)是藉由該複合藥物半對數濃度之衰退數據的線性回 離心 水以 花鹼 並加 116g, r.t· 0 ，加 過濾 管內 • 05M 小時 層析 藥物 測， 【（K， 歸分 -48 201102089 析而估計》連接子的穩定度被報告爲藥物釋放半衰期（a，h， 其中以被計算成Ln(2)/K )。 表1:各種PHF-長春花生物鹼藥物複合物的^ 澤放半衰期 m 長春花生物鹼複合物 r-l/2，-h VI S H J PH F、〇A^^V N INCA 0 3.4 V2 HN-\ .0 νΛ'Ί雲A PHF-O 17 V3 pHF-°N^〇 Λ/INCA 又疒 Η \ 19 V4 V_NCA PHF 、 /NH 乂V 一 24 V5 ° 。^^旧、Vinca V 26 V6 p'VtP HN、 、NH Vinca 65 V7 0 PH，〇Y^\，VinCa Ο H 75 V8 PHF、^^。 /Vinca \ 81 V9 PHF〜0 Vinca 200 -49- 201102089 V10 c>."《一 K、Vinra PHF"°Y^^O ο 250 VII 〇 '0 〇 Vinca 360 V12 PHF "〇 ^Vinca 0 1 500 V13 PHFV^.rCr 375 V14 r^\ /〇'^^N 'Vinca PHF'。丫、 〇 長春花（Vinca)代表在該長春花生物鹼的C-23位置經 由該羧酸附接至該NH的長春花生物鹼。 表2 :各種PHF-煙麴黴醇類似物複合物的釋放半衰期 煙麴黴醇類似物複合物 Τ ι /2 -h FI I^UM ρηρ.ο^νΟ^^° 0 Η 0.6 F2 Η FUM 0 ^s^rN¥° 0 0 1.0 F3 PHF^〇ir^NXXg^|fNYi 0 Η 0 Ο 1.2 F4 PHF^O·^^ η 0 0 1.2 F5 PHF 八η fUM 0 ^kS^NYNH ο η 1.4 -50- 201102089 F6 FUM phfA〇^Y^s^A0 °O^OEt ° 0 1-4 F7 PHF^O^q^-N^ h fUM ο ο 〇 5.5 F8 ^UM PHFuNo^r H 5.5 F9 H 0 〇 ^s^rNv° 0 0 7.5 F10 fUM phf^^axt^。 0 Me H 8.1 FI 1 0^0-FUM .NH h 〇 Jl^T O 0 Me H 8.1 F12 PHF〜0TT〇、Wn H 0 0 0 0 9.1 F13 PHF〜〇mi^ IjUM 0 0 *0^8^γΝΗ 0 9.5 F14 n FUM pHF〜〇m^ NH 〇 〇 - 〇 7-10 F15 …W人乂㈣： 〇 - 0 20 F16 PHF〜〇，^rRn h 0 0 0 0 100 F17 PHF-°ir^Y^ h iUM 0 0 0 >100 FI 8 FUM & LJi PHF 500 F19 h fum 0 0 ι«^Λδ^γΝγΝΗ 0 0 >>200 F20 PHF △0又八f〇 〇 _ 'UM >100 -51- 201102089 F21 FUM 0 Ο >100 F22 phf^〇-^Y°^n·^ iUM 〇 0 >100 F23 9 Η H fUM P HF N p S、N If0 Oq^oh 0 〇 9.1 JL 〇CH3 FUM-意指 1 表3:各種SN38複合物的釋放 半衰期 m SN38 複· Γ 1/2, h SI PHF-SA-Gly-SN38 2.0 S2 PHF-GA-Gly-SN38 18.5 S3 PHF-SA-Ala-SN38 36.9 S4 PHF-GA-Ala-SN38 54.2 在試管內來自PHF-藥物複合物之藥物釋放的決定方法 血獎培養是在來自小鼠或人類的緩衝血發中進行。以 0.5M磷酸鹽緩衝液PH 7·2’以5:1(v/v ’血漿：緩衝液）的 比例將血漿緩衝至PH 7.4。血漿中該PHF-藥物複合物的混合 物以0.8mg/ml製備、分裝成50卩丨樣本於微量離心管中，並將 樣本轉置至37°C的水浴中。在〇、2〇、40、60、80、100、120' -52- 201102089 140、160、180、200、220以及240分鐘的時間點，於該時間 點將等分部分移除，並以 200μ1乙腈萃取，以及藉由 RP-HPLC/MS 分析（管柱 Gemini C18，150x2.0mm，3μιη ’ 在 室溫下操作，以3 50μ1/ιηίη的LC流；移動相爲：於水中的0.1% 甲酸- (A)，以及於乙腈中的0.1%甲酸，線性梯度爲10-50%B 於9.5分鐘後，50-90%8於0.5分鐘後，維持在90%8中1分 鐘，在10%B再平衡5分鐘）。所有該釋放產物於365nm的 UV積分是在藉由MS確認該釋放產物後執行。資料被顯示爲 第2-3、5-6、8-9以及11-12圖中該釋放產物以及它們全部總 和的個別UV面積峰。 藉由質譜分析在緩衝液以及血漿中的試管內釋放產物的鑑定 如上所述，在培養基中以乙腈沉澱該聚合物之後，在PBS 緩衝液中以及在人類與小鼠血漿中的PHF-SN38釋放產物在. 乙腈萃取物中藉由質譜分析來鑑定。結果示於第1-12圖中。 範例3 聚合聚縮合物-SN3 8複合物以及類似物對細胞生長的抑制作 用 使用HT-29細胞，該聚縮合物- SN38複合物對於細胞生 長的作用被評估。 細胞在以1.5mM L-麩醢胺酸補充10% FBS的McCoy、5a 培養基中生長。該（以指數生長的）細胞播種於24孔培養盤 中（約100 00細胞/孔），培養24小時，然後以各種稀釋的 -53- 201102089 測試化合物處理。生長抑制作用在處理後72小時評估（ΜΤΤ 分析法）》該結果顯示於表4中。 表4 化合物 HT29 IC50 (μΜ) HCT1 16 IC50 (μΜ) SN38-ALA-GA 0.121 0.024 SN38-ALA-SI 0.457 0.12 SN38-ALA-SA 0.187 0.055 SN38-GLY-SA 0.117 0.032 SN38-GLY-SI 0.097 0.02 SN38-GLY-GA 0.126 0.02 SN38 0.025 0.009 喜樹鹼（CPT) 0.083 0.023 CPT-SI 0.101 0.039 伊立替康 4.426 4.654 範例4 對PHF-長春花生物鹼複合物的人類肺異體移植硏究 位在側腹中皮下具有Η460腫瘤細胞的HRLN母小鼠以 PHF-長春花生物鹼複合物治療。腫瘤生長同時分別與太平洋 紫杉醇的陽性與陰性控制組以及食鹽水一起監控。當腫瘤到 達80- 1 20mg的平均大小時開始治療，並每週測量腫瘤體積 兩次，直到動物到達2克的終點腫瘤大小或45天，不管哪 -54- 201102089 個先到達。按照各種計劃時間表將複合物以食鹽水中的溶液 以5-50mg/kg的劑量（以藥物當量表示）靜脈內投藥。關於 腫瘤生長延遲百分比（％TGD )的治療結果被評估，該腫瘤 生長延遲百分比被定義成：相比於以食鹽水治療的小鼠，以 試劑治療的小鼠在中點時間至終點的增加百分比：或相比於 以食鹽水治療的小鼠，以試劑治療的小鼠的平均或中位腫瘤 體積。 範例5 對PHF-非天然喜樹鹼的人類大腸異體移植硏究 位在側腹中皮下具有HCT116腫瘤細胞的HRLN母小鼠以 PHF-非天然喜樹驗複合物治療。腫瘤生長同時分別與伊立替 康的陽性與陰性控制組以及食鹽水一起監控。當腫瘤到達 80-120mg的平均大小時開始治療，並每週測量腫瘤體積兩 次’直到動物到達1.5克的終點腫瘤大小或1〇〇天，不管哪 個先到達。按照雙週x5的計劃時間表將複合物以食鹽水中的 溶液以10-25mg/kg的劑量（以藥物當量表示）靜脈內投藥。 關於腫瘤生長延遲百分比（％TGD )的治療結果被評估，該腫 瘤生長延遲百分比被定義成：相比於以食鹽水治療的小鼠， 以試劑治療的小鼠在中點時間至終點的增加百分比；或相比 於以食鹽水治療的小鼠，以試劑治療的小鼠的平均或中位腫 瘤體積。該結果示於第13圖中》 -55- 201102089 當本文中所描述之特定具體實施例已被繪示以及描述的 同時，對於本領域的技術人員而言’可做出各種其他改變以 及修飾而不背離本揭露內容的精神與範圍是顯而易見的。因 此在此揭露內容之範圍內所有的這種改變以及修飾意欲涵蓋 於所附帶的申請專利範圍中。 【圖式簡單說明】 第1圖描繪了在PBS緩衝液中PHF-SA-Gly-SN38的釋放。 第2圖描繪了在人類血漿中PHF-SA-Gly-SN38的釋放。 第3圖描繪了在小鼠血漿中PHF-SA-Gly-SN38的釋放。 第4圖描繪了在PBS緩衝液中PHF-GA-Gly-SN38的釋放。 第5圖描繪了在人類血漿中PHF-GA-Gly-SN38的釋放。 第6圖描繪了在小鼠血漿中PHF-GA-Gly-SN38的釋放。 第7圖描繪了在PBS緩衝液中PHF-SA-Ala-SN38的釋放。 第8圖描繪了在人類血漿中PHF-SA-AU-SN38的釋放。 第9圖描繪了在小鼠血漿中PHF-SA-AU-SN38的釋放。 第10圖描繪了在PBS緩衝液中PHF-GA-AU-SN38的釋 放。 第11圖描繪了在人類血漿中PHF-GA-AU-SN38的釋放。 第12圖描繪了在小鼠血漿中PHF_GA-Ala-SN38的釋放。 第13圖描繪了以PHF-非天然喜樹鹼複合物處理之 HCT1 16腫瘤細胞的反應性，以腫瘤生長延遲百分比（％TGD ) 的方面示出，定義爲比較以食鹽水治療之小鼠與以試劑治療 -56- 201102089 之小鼠在中點時間至終點的增加百分比，或比較以食鹽水治 療之小鼠與以試劑治療之小鼠的平均或中位腫瘤體積。 【主要元件符號說明】 無。 -57-

Claims (1)

1. 201102089 七、申請專利範圍： 1_一種分午式I的複合物，

   其中 聚縮合物是一聚縮醛或聚縮酮； 連結物連接子是在該羰基之間包含二或更多個原子的二 羧酸部分； 繫錬是包含二級或三級胺的雙官能有機部分； R»是Η、烷基，或與該繫鍊骨幹的CH2 —起形成五員或 六員環；以及 藥物是分子量在200道爾頓與1000道爾頓之間、能夠共 價附接至該繫鍊的任何有機化合物； 其中 當連接子是在該羰基之間具有兩個原子的二羧酸，且該 繫鍊包含氮而不具反應性的氫時，藥物的釋放半衰期爲約 10小時至多於約300小時； 當連接子是在該羰基之間具有至少三個原子的二羧酸且 包含順序優先於形成該酯之該羰基的雜原子時，該釋放半 -58- 201102089 衰期少於約1 〇小時； 當連接子是在該羰基之間具有至少三個原子的二羧酸， 且不具順序優先於形成該酯之該羰基的雜原子時，該釋放 半衰期多於約100小時； 當連接子是在該羰基之間具有兩個原子的二羧酸，且繫 鍊包含氮並具有反應性氫時，藥物的釋放半衰期爲約0.1 小時至約24小時；以及 其中 該釋放半衰期在？117.4的0_051^磷酸緩衝液、〇.9%食鹽 水中，於3 7 ° C下測量； 其附帶條件是分子式 I的該複合物不是 PHF-SA_Gly-CPT、PHF-(甲基）SA-Gly-CPT、PHF-(2,2-二甲 基）SA-Gly-CPT 、 PHF-(2-壬烯·2-基）SA-Gly-CPT 、 PHF-SA-Gly-紫杉醇或pHF-SA-Gly-隱杯傘素。 2·—種分子式II的複合物， 聚縮合物

   -59- 201102089 其中 X是-CH2-、-OCH2-或-CH2CH2-，其中一或更多的該 ch2 被隨選地取代； Ri 是 Η 或 CH3 ; 尺2是-(：11(丫）-(：(0)-，其中丫是天然存在之胺基酸的其中 一個側鏈、芳基、雜芳基、環烷基、附接至該N-R，以及該 藥物的烷基、或雜環；或當L以及R2與它們所附接至的氮 一起考慮時，R，以及R:形成環； 聚縮合物是聚縮醛或聚縮酮； 藥物是分子量在200道爾頓與1000道爾頓之間、能夠共 價附接至該繫鍊的任何有機化合物： 其中 當連接子是在該羰基之間具有兩個原子的二羧酸，且該 繫鍊包含氮而不具反應性的氫時，藥物的釋放半衰期爲約 10小時至多於約300小時； 當連接子是在該羰基之間具有至少三個原子的二羧酸且 包含順序優先於形成該酯之該羰基的雜原子時，該釋放半 衰期少於約1 0小時； 當連接子是在該羰基之間具有至少三個原子的二羧酸， 且不具順序優先於形成該酯之該羰基的雜原子時，該釋放 半衰期多於約100小時； 當連接子是在該羰基之間具有兩個原子的二羧酸，且繫 -60- 201102089 錬包含氮且具有反應性的氫時，藥物的釋放半衰期爲約0.1 小時至約24小時； 其中 該釋放半衰期在？117.4的0.051^磷酸緩衝液、0.9%食鹽 水中，於37°C下測量； 其附帶條件是分子式 II 的該複合物不是 PHF-SA-Gly-CPT ' PHF-(甲基）SA-Gly-CPT、PHF-(2,2-二甲 基）SA-Gly-CPT 、 PHF-(2-壬烯-2-基）SA-Gly-CPT 、 PHF-SA-Gly-紫杉醇或PHF-SA-Gly-隱杯傘素。 3. 如申請專利範圍第2項所述的複合物，其中聚縮合物是縮 醛。 4. 如申請專利範圍第2項所述的複合物，其中聚縮合物是縮 酮。 5. 如申請專利範圍第3項所述的複合物，其中該縮醛是PHF。 6. 如申請專利範圍第2項所述的複合物，其中1^是Η。 7. 如申請專利範圍第2項所述的複合物，其中R,是CHs。 8. 如申請專利範圍第 2項所述的複合物，其中 r2是 -CH(Y)-C(0)·，其中Y是天然存在之胺基酸的其中一個側 鏈。 9. 如申請專利範圍第2項所述的複合物，其中r2是芳香基團。 10. 如申請專利範圍第2項所述的複合物，其中1^2是脂肪族 環。 -61- 201102089 11. 如申請專利範圍第2項所述的複合物，其中1是脂肪族 鏈。 12. 如申請專利範圍第2項所述的複合物，其中l是雜環脂肪 族環》 13. 申請專利範圍第2項所述的複合物，其中當Rl以及r2與 它們所附接至的氮一起考慮時，Ri以及112形成了環. 14. 如申請專利範圍第2項所述的複合物，其中Rl以及r2所 形成的環是五員環。 15. 如申請專利範圍第13項所述的複合物，其中Rl以及r2 所形成的環是六員環。 16. 如申請專利範圍第2項所述的複合物，其中X是_Ch2-。 17. 如申請專利範圍第2項所述的複合物，其中χ是_〇ch2_。 18. 如申請專利範圍第2項所述的複合物，其中X是_Ch2CH2_。 .19.如申請專利範圍第2項所述的複合物，其中X以Cl-C«院 基隨選地取代。 20.如申請專利範圍第2項所述的複合物，其中繫錬選自胺基 @ IS '胺醇或胺硫所組成的群組。 21·如申請專利範圍第2項所述的複合物，其中藥物是煙麴黴 醇。 22·如申請專利範圍第2項所述的複合物，其中藥物是長春花 生物鹼。 23.如申請專利範圍第2項所述的複.合物，其中藥物是非天然 -62- 201102089 的喜樹驗。 24. 如申請專利範圍第23項所述的複合物，其中該非天然的 喜樹鹼是SN38。 25. 如申請專利範圍第24項所述的複合物，其中該複合物選 自：

   -63- 201102089 以及

   所組成的群組， 其中k的範圍爲1-30’ m的範圍爲0 — 300以及η的範圍 爲100-750，以及其中該聚縮合物包含括弧中所示之隨機 分佈的共價鍵結單體區塊；以及其藥學上可接受的鹽類。 26. —種鑑定聚縮合藥物複合物的方法，當於37»c下在PBS 緩衝液中測量時，該聚縮合藥物複合物具有介於少於約1 小時以及大於300小時之間的藥物釋放半衰期，該方法包 含： 選擇二羧酸連接子： 獲得具有所述連接子的複合物，該複合物包含聚縮合 物、藥物以及所述連接子；以及 決定來自該複合物的該藥物之釋放半衰期。 27. —種分子式III的複合物， -64- 201102089 〇 眾· χ χ 1 聚縮合物、'2 Ο ΝΗ

   III 以及其藥學上可接受的鹽類； 其中 聚縮合物是衍生自環聚葡萄糖的聚縮醛或聚縮酮； x 是-CH2-、-OCH2-或-CHaCHa-，其中一或更多的·Cil2-被 隨選地取代； Ri 是 Η 或 CH;; 1^是-(：11(丫）-(：(0)-，其中丫是天然存在之胺基酸的其中 一個側鏈、芳基、雜芳基、環烷基、附接至該長春花生物 鹼衍生物之該N-R!以及該- NHC(O) -的烷基、或雜環；或當 L以及R2與它們所附接至的氮一起考慮時’ Ri以及h形成 了環； -65- 201102089 R7是-CH3或-CHO ;以及 R8 是-OCOCH3 或 OH。 28.—種分子式IV的複合物，

   以及其藥學上可接受的鹽類； 其中 聚縮合物是聚縮醛或聚縮酮； X 是-CH2-、-0CH2-或-CHzCHz-，其中一或更多的-CH2-被 隨選地取代； Rl 是 Η 或 CH3 ; R2是- CH(Y)-C(0)-，其中Y是天然存在之胺基酸的其中 一個側鏈、芳基、雜芳基、環烷基、附接至該非天然喜樹 驗衍生物之該N_R|以及該-〇_的烷基、或雜環；或當1^以 及L與它們所附接至的氮一起考慮時，Rl以及Rz形成了 T*111 · 壞， R3是-H、-Cl、-F、-0H或烷基·，或R3以及R4可一起考 -66- 201102089 慮以形成五員或六員環： R4 是-11、-?、-011、-(：113、-(：11 =心0-卜丁基、-(：1^(：11251(〇心）3 或-Si((CH3)2)-t-丁基； Rs 是-CH2-N(CH3)2、NH2 或 N〇2; RS是乙基、N -甲基哌啶、環烷基、-CH2CH2NHCH(CH3)2 或-N-4-甲基環己胺； 或R5以及R6可一起考慮以形成六員隨選取代的環； P是0或1 ;以及 q是0或1 ; 其附帶條件是該複合物不是PHF-SA-Gly-CPT、PHF-(甲 基）SA-Gly-CPT、PHF-(2,2-二甲基）SA-Gly-CPT 或 PHF-(2-壬烯-2-基）SA-Gly-CPT。 2 9.—種藥學組合物，係包含分子式III的複合物： -67- 201102089 聚縮合物

   Ο NH

   或其藥擧上可接受的鹽類； 其中 聚縮合物是聚縮醛或聚縮酮； x 是-CH2-、-〇CH2-或-CH2CH2-，其中一或更多的-CH2-被 隨選地取代； Rl 是 Η 或 CH3 ; R2是-CH(Y)-C(0)-，其中Y是天然存在之胺基酸的其中 一個側鏈、芳基、雜芳基、環烷基、附接至該長春花生物 鹼衍生物之該N-R,以及該-NHC(O)·的烷基、或雜環；或當 R!以及R2與它們所附接至的氮一起考慮時，以及R2形 成了環； L是-CH;或-CH0 :以及 -68- 201102089 Rs 是-OCOCHj 或 OH ; 以及藥學上可接受的載體。 30.—種治療癌症的方法，係包含將分子式ΙΠ的聚縮合物長 春花生物鹼複合物或其藥學上可接受的鹽類，以治療該癌 症的有效量投藥至需要其的個體。 3 1.如申請專利範圍第30項所述的方法，其中分子式in的該 聚縮合物長春花生物鹼複合物是PHF-長春花生物鹼複合 物。 32.如申請專利範圍第30項所述的方法，其中該癌症選自肛 門癌、星狀細胞瘤、白血病、淋巴瘤、頭頸癌、肝癌、睪 九癌、子宮頸癌、肉瘤、血管瘤、食道癌、眼癌、喉癌、 口腔（mouth)癌、間皮瘤、皮膚癌、骨髓癌、口腔（orai)癌、 直腸癌、咽喉癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、卵巢癌、前列 腺癌、肺癌、大腸癌、胰臟癌 '腎臟癌以及胃癌所組成的 群組。 33.—種藥學組合物，係包含分子式IV的複合物：

   以及其藥學上可接受的鹽類； -69- 201102089 其中 聚縮合物是聚縮醛或聚縮酮； X 是-CH2-、-〇CH2-或-CH2CH2-，其中一或更多的-(：1-被 隨選地取代； Ri 是 Η 或 CH3 ; 尺2是-(：11(丫）-(：(0)-，其中丫是天然存在之胺基酸的其中 一個側鏈、芳基、雜芳基、環烷基、附接至該非天然喜樹 鹼衍生物之該N-Ri以及該-0-的烷基、或雜環；或當R,以 及R2與它們所附接至的氮一起考慮時，Rl以及r2形成了 •m · 環， L是-Η、-Cl、-F、-OH或烷基：或R3以及R4可一起考 慮以形成五員或六員環； R4 是-H、-F、- OH、-CH3、-CH = -NO-t-丁基、-CH2CH2Si(CH3)3 或-Si((CH3)〇-t-丁基： Rs 是-CH2-N(CH3)2、NH2,或 N〇2; R*是乙基、N-甲基哌啶、環烷基、-CH2CH2NHCH(CH3)2 或-N-4-甲基環己胺； 或R5以及R6可一起考慮以形成六員隨選取代的環； P是0或1 ;以及 Q是0或1 ; 以及藥學上可接受的載體； 其附帶條件是該複合物不是PHF-SA-Gly-CPT、PHF-(甲 -70- 201102089 基）SA-Gly-CPT、PHF-(2,2-二甲基）SA-Gly-CPT 或 PHF-(2-壬烯-2-基）SA-Gly-CPT » 3 4.—種治療癌症的方法，係包含將該分子式iv的聚縮合物 非天然喜樹鹼複合物或其藥學上可接受的鹽類，以治療該 癌症的有效量投藥至需要其的個體。 35. 如申請專利範圍第34項所述的方法，其中分子式IV的該 聚縮合物非天然喜樹鹼是PHF-非天然喜樹鹼複合物。 36. 如申請專利範圍第35項所述的方法，其中該PHF-非天然 的喜樹鹼複合物是PHF-SN38。 37. 如申請專利範圍第34項所述的方法，其中該癌症選自肛 門癌、星狀細胞瘤、白血病、淋巴瘤、頭頸癌、肝癌、睪 九癌、子宮頸癌、肉瘤、血管瘤、食道癌、眼癌、喉癌、 口腔（mouth)癌' 間皮瘤、皮膚癌、骨髓癌、口腔（orai)癌、 直腸癌、咽喉癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、卵巢癌、前列 腺癌、肺癌、大腸癌、胰臟癌、腎臟癌以及胃癌所組成的 群組》 -71-