TW201100411A - Pyrimidines as novel therapeutic agents - Google Patents

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TW201100411A
TW201100411A TW099116454A TW99116454A TW201100411A TW 201100411 A TW201100411 A TW 201100411A TW 099116454 A TW099116454 A TW 099116454A TW 99116454 A TW99116454 A TW 99116454A TW 201100411 A TW201100411 A TW 201100411A
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TW
Taiwan
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aromatic
nhc
alkyl
independently
heterocyclic ring
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Application number
TW099116454A
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Giorgio Attardo
Sasmita Tripathy
Martin Gagnon
Original Assignee
Chlorion Pharma Inc
Univ Laval
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Description

201100411 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於治療或預防疼痛、發炎及癩癇之醫藥組合 物與方法。 本申％案係主張2009年5月21日提出申請之美國臨時申 請案號6^80,253、2009年12月9日提出申請之6腿，簡及 2009年12月23日提出申請之61/289 628之權益’其每一件係 據此併於本文供參考。 【先前技術】 疼痛為身體遭受損害與痛苦之一種常見形式，且為病患 向醫師報到之最常見原因之―。其可以形式（感受傷害或神 、’主病原性）、延續時間（慢性或急性）及程度（溫和、中等或 嚴重)為觀點作分類。典型上，感受傷害疼痛為急性，且係 由於知知所造成’譬如灼傷、扭傷、骨折或發炎（炎性疼痛， 3來自骨-與風濕性關節炎）。另一方面，神經病原性疼 :糸被國際疼痛研究協會定義為一種慢性疼痛形式，其係 ㈣統之損傷或機能障礙所造成。通常，神經病原性 痛Si於IS患:之神經病，感染或癌療後神經
Wa ,, ’、 ^神經病原性疼痛有關聯之病症包括複合 二微=又神經痛、下背疼痛、坐骨神經痛- 他症狀。 ：正、痛纖維肌痛及會造成慢性疼痛之其 機構許^，種治療劑係被美國食品藥物管理局及其他管理 低為觀點療神經病原性疼痛。經許可者以疼痛降 '' 示適度功效（參閱jensen，五狀义户_ 2002 ; 6 148552 201100411 補充 A : 61-68)。 【發明内容】 本發明之^寺徵為具有式（la)與（lb)之化合物： V』1 , Ai N^VR2 (la) ’及其互變異構物〜ΑΓ1 一（lb) 包括其他其互變異構物、立體異構物、E/Z立體異構物、 前體藥物及藥學上可接受之鹽，其中： Ο 〇
Ql 為 _〇·、、-SO-、-S〇2-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH=CH-、 -OCH2-、-SCh2_、_S0CH2 或 s〇2CH2 ; s Rl係不存在時，V為〇、s、NH或NZ或N-末端連結之 胺基酸、鹵素或Η ;
Rl係為不存在、—Η、4 Α烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8快基、 -C3-C12 被烧基 ' _c6_Ci2芳基、_c厂芳烷基、_(cH2)n〇z、 -C(〇)Z . -C(0)〇Z . -C(0)NHZ ^ -C(0)N(Z)2 . -(CRl A Rl B )r 2 〇p〇(〇Z)2 (CR2 A R2 B )r 3 p〇(〇z)2或C-末端連結之胺基酸； 各Rl A ’ R〖B，R2 a及尺2 B係獨立為H或Ci 5院美， 各Z係獨立為_H、-Ci_C8烧基、_C4_Ci2㈣烧基，㈣ 院雜環基’其中該雜環基為3至9員，·C3'環炫基、_C6_Ci2 芳基、¥“芳院基、3至9-員芳族或非芳族雜環基、必·A 烯基或-CVC8块基，或兩個2和其每—個所連接之原子一起 接合’以形成3-至7-員芳族或非芳族雜環. 各η為1或2 ; 各r2為1-3間之整數； 14S552 201100411 各r3為0-2間之整數； R2與 R3係各獨立為-Η、-D、-ΟΗ、-鹵素、-CN ' -N02、-SH、 -CF3 ' -Ci-Cs烷基、-CVQ烯基、-C2_CS炔基、七3_(：12環烷基' -Q-Cn芳基、_C7_Ci4芳烷基、3至9_員芳族或非芳族雜環基' -OZ > -N(Z)2 ^ -C(NH)N(Z)2 > -0(CH2)n0Z > -C(0)Z > -〇C(〇)Z > -〇c(o)〇z、·0(：(0)Ν(Ζ)2、_C(0)N(Z)2、c(〇)〇z sz 舰 -S(〇)2Z、-NHC(0)Z、-NHS(0)2Z、-NHC(NH)N(Z)2、·ΝΖί：(ΝΗ)Ν(ζ)2、 -nhc(ncn)n(z)2、-nzc(ncn)n(z)2 或-P〇(oz)2，或 r2 與 r3 和其每 —個所連接之原子—起接合，以形成5_或6-員芳族或非芳族 碳環或雜環； ' ~與八2係各獨立為_H、_D、-鹵素、（心烷基、烯 ^ -C2-C8块基、_c3_Ci2環烧基、_C6_Ci2芳基或々、芳烧 心為%芳族雜環狀環，選自下列組成 ?8 Wr，qYqs 之組群： R6^〇f y2-\ r R4 P4=Q3 5 (片段 A-l)、 Rg R4 (片段A-3)及 T 94—q3 R( «4 (片段A-2)
(片段A-4) 其中Q3與q4中 Q2 Q5及Q6係各獨立為N、n+-〇-或c . Q3與q4係各獨立為N、N+ 〇_、c、◦或^ 只有—個可為O或S; ]48552 201100411 雜環基時，Q2,Q3，Q4,Q5及Q6才同時為C;且
尺4，115，1^，117及118係各獨立為不存在、-11、-0、-011、-〇-、 素、-CN、-N02、-SH、-CVC8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8 炔基、-(：3-(：12環烷基、-C6-C12芳基、-(：7-(：14芳烷基、3至9-員芳族或非芳族雜環基、-OZ、-N(Z)2、-C(NH)N(Z)2、-0(CH2)n0Z 、-c(o)z、-oc(o)z、-oc(o)oz、-oc(o)n(z)2、-c(o)n(z)2、 -c(o)oz、-SZ、-SOZ、-S(0)2Z、-NHC(0)Z、-NHS(0)2Z、 -nhc(nh)n(z)2、-nzc(nh)n(z)2、-nhc(ncn)n(z)2、-nzc(ncn)n(z)2 、-PO(OZ)2，或R4與R5，或115與116，或尺6與尺7，或尺7與尺8和 其每一個所連接之原子一起接合，以形成5-至6-員芳族或非 芳族碳環或雜環，其條件是，所形成之環系統不為經取代 或未經取代之苯并咪唑、未經取代之苯并噻唑、未經取代 之咪唑并[l，2-a]吡°定、5-或6-氯咪唑并[l，2-a>比咬，吲嗓，當 R2為C(0)0CH2CH3時，未經取代之喳啉、8-取代之喳啉、未 經取代之喹哼啉、2-或4-氣-喹啉、2-氣基-7-甲基-喳啉或2-六風**比咬_1_基_11奎淋’當R3為NH〗時，或4-輕基奎〇坐p林， 其中當Α3為未經取代之吡啶-2-基，且Ai與Α2係各為-Η時， R3不為-Η、-OH、_NH2、-CF3、_C〗-C3烷基、苯基、二氟苄 基、-NHC(O)呋喃、-NHC(0)CH3 或-NHC(0)CH2CH3 ; 其中當A3為未經取代之吡啶-4-基，且A〗與A2係各為時， R3 不為-H、-OH、-NH2、-CH3、-CH2CH2CH3 或二氟芊基； 其中當A3為未經取代之6-氣基或2,6-二氯吡啶-3-基，且Ai 與 A2係各為-Η 時，R3不為-Η、-OH、-NH2、-CF3、烷 基、苯基、-c(o)och2ch3或-nhc(o)ch3 ; 148552 201100411 其中當八3為經取代或未經取代之吡唑_丨_基時，R3不為 -OH ;且其中a3不為4_Ν〇2_σ米唑_2_基。 在某些具體實施例中’ Α3不為經取代之咪唑并[u-a]吡 啶、未經取代或經取代之喹啉、未經取代或經取代之喹噚 淋、未經取代或經取代之峻α坐淋、未經取代或經取代之苯 并嘍唑、咪唑或吲哚。 在其他具體實施例中’ Qi為_〇_、_S_、-SO-、_s〇2 _或_ch2 -; V為Ο ;
Ri 為-Η、-Ci-Cg 烷基、-C2-C8 烯基、-C2-C8 炔基、_(：3-(：12環 烧基、-C6 2 芳基、_c7 -C! 4 芳烧基、-(CH2 )n 〇z、-C(0)Z ' -C(0)OZ ' -C(0)NH(Z)或-C(0)N(Z)2 ; R2 與 R3 係各獨立為-H、-D、-OH、鹵素、-CN、-N〇2、-SH、 -CF3、-q-C8烷基、-(VC：8烯基、-cvc：8炔基、_C3_C12環烷基、 -Q-C!2芳基、_(：7_Cl4芳烷基、3至9_員芳族或非芳族雜環、 -OZ、-N(Z)2、-C(NH)N(Z)2、_0(CH2)n〇z、_c(〇)z、_〇c(〇)z、 -oc(o)oz、-〇C(0)N(Z)2、_C(0)N(Z)2、_c(0)〇z ' sz、s〇z -S(0)2Z、-NHC(〇)Z、-NHS(0)2Z、-NHC(NH)N(Z)2、-NZC(NH)N(Z)2、 -NHC(NCN)N(Z)2 或-NZC(NCN)N(Z)2 ;且 心與八〗係各獨立為_H、_D、__素或_C1_C8烷基。例如’ Q!為-S-、-SO-或-S〇2-; R,為-Η、-(CH2)OZ、-C(0)Z、-C(0)0Z、-C(0)NHZ 或-C(〇)N(Z)2 . 各Z係獨立為-H、-C〗-C5烷基、-C4 -C〗2烷環烷基，_c3 _Cg 炫> 雜環基’其中該雜環基為3至9員，_C3 _c8環烧基、_c6 c 芳基、-CVCm芳烷基、3至9-員芳族或非芳族雜環、 148552 201100411 烯基或-C2 -C8快基，或兩個Z和其每一個所連接之原子一起 接合’以形成3-至7-貝芳族或非芳族雜環； R2與R3係各獨立為-H、-D、-CF3、烷基、-C2-C5烯 基、-C2-C5 炔基、CN、-N(Z)2 ' -C(NH)N(Z)2 ' -C(0)Z、-C(0)N(Z)2、 -c(o)oz、-NHC(0)Z、-nhs(o)2z、-nhc(nh)n(z)2、-nzc(nh)n(z)2 、-nhc(ncn)n(z)2 或-nzc(ncn)n(z)2 ; 八1與八2係各獨立為-H、-鹵素或-Cn-Cs烷基；且 尺4，115，116，117及118係各獨立為-11、-0、-011、-鹵素、-0^、 -N〇2、-SH、-C] -C5 烧基、-C2 -C5 稀基、-C2 -C5 快基、-C〗-Cg 環 烷基、-C6芳基、-C7-C9芳烷基、3至7-員芳族或非芳族雜環、 -OZ、-N(Z)2、-C(NH)N(Z)2、-0(CH2)nOZ、-c(o)z、-oc(o)z、 -oc(o)oz、-oc(o)n(z)2、-c(o)n(z)2、-c(o)oz、-sz、-soz、 -s(o)2z、-NHC(0)Z、-NHS(0)2Z、-NHC(NH)N(Z)2、-NZC(_N(Z)2、 -NHC(NCN)N(Z)2 或-NZC(NCN)N(Z)2，或 R4 與 R5，或尺5與116，或 R6與R7，或1^與尺8和其每一個所連接之原子一起接合，以 形成5-至6-員芳族或非芳族碳環或雜環《在另一項實例中， Qi 為-S-; V為0 〜為-H、-C(0)z、-C(0)0Z、-C(0)NHZ 或-C(0)N(Z)2 ; 各Z係獨立為-Η、-CVC5烷基、-C3-C7環烷基、-C6芳基、 -C7-C9芳烷基、3至7-員芳族或非芳族雜環、-C2-C5烯基或 _匸2 -C5炔基’或兩個Z和其每一個所連接之原子一起接合， 以形成3-至7-員芳族或非芳族雜環； R2與R3係各獨立為-H、-D、-CF3、-CVC5烷基、-C2-C5烯 148552 201100411 基、-C2-C5 炔基、CN 或-N(Z)2 ; 八1與八2係各獨立為-Η、-D、-F或烷基；且 尺4，115，116，私7及118係各獨立為-11、-0、-0^1'-鹵素、-0^、 -N02、-q-Q 烷基、-c3-c6m烷基、-c6芳基、-c7-c9 芳烷基、 3至7-員芳族或非芳族雜環、-OZ、-N(Z)2、-C(NH)N(Z)2、 -c(o)z、-oc(o)z、-oc(o)oz、-oc(o)n(z)2、-c(o)n(z)2、-c(o)oz、 -SZ、-SOZ、-S(0)2Z、-NHC(0)Z、-NHS(0)2Z、-NHC(NH)N(Z)2、 -NZC(NH)N(Z)2、-NHC(NCN)N(Z)24-NZC(NCN)N(Z)2，或尺4與115， 或115與r6，或化與r7，或心與r8和其每一個所連接之原子 一起接合，以形成5-至6-員芳族或非芳族碳環或雜環。 在其他具體實施例中，例如當Q!為-S-時，V為0 ;且R! 與R2係各為-H; R2為-H;及/或八1與八2為-11或-D。或者，Qj 式（la)化合物可具有下列結構：
(la-2)，其中： R2與R3係各獨立為-H、-D、-CF3、-CVQ烷基、-C2-C5烯 基、-C2-C5炔基或-CN; 114，尺5，尺6，117及118係各獨立為-11、-0、-011、-鹵素、-0^、 -N02、-q-Cs烷基、-C3-C6環烷基 ' -C6芳基、-(：7-(：9芳烷基、 3至7-員芳族或非芳族雜環、-oz、-N(Z)2、-C(NH)N(Z)2、 -c(o)z、-oc(o)z、-oc(o)oz、-0C(0)N(Z)2、-c(o)n(z)2、-c(o)oz、 -SZ、-SOZ、-S(0)2Z、-NHC(0)Z、-nhs(o)2z、-NHC(NH)N(Z)2、 148552 -10- 201100411 -nzC_)n(z)2、_NHC(NCN)N(Z)2 或爛咖) 或R4R6，或r#r7，或R#R8和其每—個所連接之原子 ，合，以形成5-至6_員芳族或非芳族碳環或雜環； 各以獨立為-h、_cvC5炫基、_C3_c7環芳基、 侧院基、3至7-員芳族或非芳族雜環、Μ烯基或 -c2-c5炔基，或兩個z和其每—個所連接之原子一起接合， 以形成3-至7-員芳族或非芳族雜環；且
Q2 Q4及Q6係各獨立為Ν'、n+ -〇-或c 不同時為C。 其中q2、q4及q6 特定言之，^a-2)化合物可具有下列結構：
R7\^N
N^VR2 、S人又3
R X 5 (1卜3)，其中： R2 與 R3 係各獨立為-H、-D、,、-Cl-W、_C2M 基、-C2-C5炔基或-CN; 〇 尺4，1^6及1^7係各獨立為七'_〇、侦、_素、.叫、 -CVC5烧基、％環烧基、_c6芳基、％芳烧基、3至 員芳族或非芳族雜環、_0Z、_n(z)2、_c(nhmz)2、⑽z、 -〇C(0)Z > -〇C(0)〇Z . -0C(0)N(Z)2 . -C(〇)N(Z)2 > -C(0)0Z > -SZ ^ SOZ S(0)2z、-NHC(0)Z、-NHS(0)2z、-NHC(NH)N(Z)2、 -NZC(NH)N(Z)2 . -NHC(NCN)N(Z)24-NZC(NCN)N(Z)2 > ^r4#r5 > 或R5 u R6 i R6與r7和其每一個所連接之碳原子一起接 合，以形成5-至6-員芳族或非芳族碳環或雜環；且 各Z係獨立為、-Ci_c5燒基、_C3_C7環烧基、_C6芳基、 148552 -11 - 201100411 Μ芳炫基、3至7_員芳族或非芳族雜環 -c2-c5快基，_@Ζ和其每一個所連接之原子—起接合， 以形成3-至7-貝芳族或非芳族雜環。 式（la)化合物具有下列結構：
% (IM)，其中： -Ci -C5 炫基、—c2 -C5 烯 &與R3係各獨立為_H、D、_CF3 基、-C2 -C5炔基或-cn ; 尺4，士，化及118係各獨立為 'D 0H、- i 素、-CN、-no2、 -CrCs烧基、_c3-c6環烷基、 σ 方基、-C7 -C9芳烷基、3至7_ 貝^•族或非芳族雜環、_〇z、 -N(z)2、-C(NH)N(Z)2、-c(o)z、 -〇c(〇)Z、-0C(0)0Z、-ocro會7、 ◦c(o)n(z)2、_c(〇)N(z)2、_c(〇)〇z、sz、 (〇)2Z NHC(〇)Z、-NHS(〇)2Z、-NHC(NH)N(Z)2、 _NZ_)N(Z)2 ' _NHe(N_(Z)2 或侧N_(Z)2，或 R4 與 r5， 或R5與Re和其每一個所連接 禪之奴原子一起接合，以形成5_ 至6-員芳族或非芳族碳環或雜環；且 各z係獨立為_H、_c c 1 坑基、_C3_C7環烷基、_C6芳基、 -C7-C9芳烷基、3至7·員若务 員方私或非方族雜環、-c2-c5烯基或 -C2 -C5块基，或兩個z和其 — 、 個所連接之原子一起接合， 以形成3-至7_員芳族或非芳族雜環。 式（Ia)化合物可具有下列結構： 148552 -12- 201100411
R5 (la-5)，其中： 尺2與R3係各獨立為_H、_D、_Cf3、_Ci_C5烷基、_C2_C5烯 基、-C2 -C5快基或; R4，R5，R7及 r8係各獨立為 _H、_D、_0H、_鹵素、_CN、_N〇2、 -CVC5烷基、-c3-c6環烷基、_c6芳基、_C7_C9芳烷基、3至7_ 0 員芳族或非芳族雜環、-OZ、-N(Z)2、-c(nh)n(z)2、-c(o)z、 -OC(0)Z > -OC(〇)〇z Λ -〇C(〇)N(Z)2 ' -C(0)N(Z)2 ' -C(0)0Z ' -SZ ' -soz、-s(o)2z、-NHC(0)Z、_NHS(〇)2z、_NHC(NH)N(Z)2、 -NZC(NH)N(Z)2 ^ -NHC(NCN)N(Z)2 4-NZC(NCN)N(Z)2 > ^r4^r5 , 或尺7與118和其每一個所連接之碳原子一起接合，以形成5_ 至6-員芳族或非芳族碳環或雜環；且 各Z係獨立為_H、_c c俨 基、--C?環烷基、-c6芳基、 -C7-C9芳：基、3至' 員芳族或非芳族雜環κ5稀基或 〇 -C2-C5快基’或兩個ζ和其每一個所連接 ' 以形成3-至7-員芳族或非芳族雜環。 起接口 式（la)化合物I具有下列結構： R6_Q5 S'N S' 、R3 ?n r5 (la-6)，其中： &與Rs係各獨立為_H、、基、-c2-c5炔基或—CN; 3 ' 'ci-c5烷基、-。2(5烯 148552 -13. 201100411 尺4，1^，116及117係各獨立為-11、-0、-(^、鹵素、-€^^、->^02、 -(VC5烷基、-C3-C6環烷基、-C6芳基、-C7-C9芳烷基、3至7-員芳族或非芳族雜環、-OZ、-N(Z)2、-C(NH)N(Z)2、-C(0)z、 -oc(o)z、-oc(o)〇z、-oc(o)n(z)2、-c(o)n(z)2、-c(o)oz、-sz、 -SOZ、-S(0)2Z、-NHC(0)Z、-NHS(0)2Z、-NHC(NH)N(Z)2、 -NZC(NH)N(Z)2、_nhc(ncn)n(z)2 或-NZC(NCN)N(Z)2，或 R4 與 R5， 或R5與R6，或116與尺7和其每一個所連接之原子一起接合， 以形成5-至6-員芳族或非芳族碳環或雜環； 各Z係獨立為-H、-Ci-C5烷基、-C3-C7環烷基、-C6芳基、 -c7-c9芳烷基、3至7-員芳族或非芳族雜環、-C2-C5烯基或 -匚2 -C5快基，或兩個z和其每一個所連接之原子一起接合， 以形成3-至7-員芳族或非芳族雜環；且 Q3,Q4，Qs及Q6係各獨立為N、N+-0—或C。 特定言之，式（la-6)化合物可具有下列結構：
(la-7)，其中： R2與R3係各獨立為-H、-D、-CF3、烷基、-C2-C5烯 基、-C2-C5炔基或-CN; R4，R5，R6 及 R7 係各獨立為-H、-D、-OH、-鹵素、-CN、-N02、 -CrQ烷基、-C3-C6環烷基、-C6芳基、-(：7-(：9芳烷基、3至7-員芳族或非芳族雜環、-0Z、-N(Z)2、-C(NH)N(Z)2、-C(0)Z、 -oc(o)z、-oc(o)oz、-oc(o)n(z)2、-c(o)n(z)2、-c(o)oz、-sz、 -SOZ、-S(0)2Z、-NHC(0)Z、-NHS(0)2Z、-NHC(NH)N(Z)2、 201100411 ::輝)2、 或，或WR7和其每—個所連接之原子—起接合， 以形成5-至6-貝芳族或非芳族碳環或雜環； 各乙係獨立為-H、-Cl-C越、μ環烧 A職基、3至' 員芳族或非芳族雜環、-CVC州 ^快基，個Z和其每—個所連接之原子—起接合: 以形成3-至7-員芳族或非芳族雜環；且 ❹ ❹ Q3與Q6係各獨立為N、n+ -〇·咬c 式（la)化合物^具有下列結構：
% S “3 (la-8)，其中： R2與R3係各獨立為-Η、-D、％、A-C5烷基、_C2_C5烯 基、_c2 _C5炔基或_CN ; R5、〜及〜係各獨立為-H、-OH、确素、_CN、_N〇2、 M烧基、以環烧基、（6芳基、基、3至7_ 貝芳族或非芳族雜環、-〇z、-n(z)2、-C(NH輝)2、_C(0)Z、 -0C(0)Z > -〇C(〇)〇z . -〇C(〇)N(Z)2 > -C(0)N(Z)2 , -C(〇)〇z ^ -sz > S(0)2z -NHC(〇)Z ' -NHS(〇)2z > -NHC(NH)N(Z)2 > ' _NHC(NCN)N(Z)2 或视c(Ncn)n(z)2，或化與化，’ 或&與〜’或r6#R7和其每—個所連接之碳原子一起接 合’以形成5-至6-員芳族或非芳族碳環或雜環；且 各Z係獨立為_H、_Ci_C5烷基、環烷基、（6芳基、 07 Cg芳烷基、3至7_員芳族或非芳族雜環、_c2-C5烯基或 148552 -15- 201100411 -C2 -C5炔基’或兩個z和其每一個所連接之原子一起接合， 以形成3-至7-員芳族或非芳族雜環。
式（la)化合物可具有下列結構： (la-9)，其中： R2與R3係各獨立為-H、-D、-CF3、-CVQ烷基、-C2-C5烯 基、-C2 -C5快基或-CN ; R_5 為-Η、-OH、-CN、-C5 炫基、_匸3 -Cg 環烧基、-C6 芳基、 -C7 -C9芳烷基、3至7-員芳族或非芳族雜環、-N(Z)2、-C(NH)N(Z)2 、-c(o)z、-c(o)n(z)2、-c(o)oz、-s(〇)2z、-nhc(0)z、-nhs(o)2z、 -NHC(NH)N(Z)2、-NZC(NH)N(Z)2、-NHC(NCN)N(Z)2 或-NZC(NCN)-N(Z)2 ; R6 與 R7 係各獨立為-H、-D、-OH、-鹵素、-CN、-N〇2、-Ci -C5 烷基、-(：3-(：6環烷基、-C6芳基、-C7-C9芳烷基、3至7-員芳族 或非芳族雜環、-OZ ' -N(Z)2、-C(NH)N(Z)2、-c(o)z ' -OC(0)Z、 -oc(o)oz、-oc(o)n(z)2、-c(o)n(z)2、-c(o)oz、-SZ、-SOZ、 -S(0)2Z、-NHC(0)Z、-nhs(o)2z、-NHC(NH)N(Z)2、-NZC(NH)N(Z)2、 -NHC(NCN)N(Z)2、-NZC(NCN)N(Z)2，或 R5 與 r6，或 r6 與 R7 和其 每一個所連接之原子一起接合，以形成5-至6-員芳族或非芳 族碳環或雜環；且 各Z係獨立為-H、-Ci-Q烷基、-C3-C7環烷基、-c6芳基、 -C7-C9芳烷基、3至7-員芳族或非芳族雜環、-c2-c5烯基或 -C2-C5炔基，或兩個Z和其每一個所連接之原子一起接合， 148552 -16- 201100411 以形成3-至7-員芳族或非芳族雜環
式（la)化合物可具有下列結構： OH
S N R3
-r2 、 （la-10)，其中： R_2 與 R3 係各獨立為-Η、-D、-CF3、-Ci -C5 貌基、-C2 -C5 稀 基、-C2 -C5快基或-CN ; 〇 R4 為-Η、-OH、-CN、-CVQ 烷基、-C3-C6 環烷基、-C6芳基、 -C7 -C9芳烷基、3至7-員芳族或非芳族雜環、-N(Z)2、-C(NH)N(Z)2 、-c(o)z、-c(o)n(z)2、-c(o)oz、-s(o)2z、-nhc(o)z、-nhs(o)2z、 -NHC(NH)N(Z)2、_NZC(NH)N(Z)2、_NHC(NCN)N(Z)2 或-NZC(NCN)-N(Z)2 尺6與117 係各獨立為-H、-D、-OH、-函素、-CN、-N02、-(VC5 烷基、-C3-C6環烷基、-C6芳基、-C7-C9芳烷基、3至7-員芳族 或非芳族雜環、-OZ、-N(Z)2、-C(NH)N(Z)2、-C(0)Z、-0C(0)Z、 -oc(o)oz、-oc(o)n(z)2、-c(o)n(z)2、-c(o)oz、-SZ、-soz、 -S(0)2Z、-NHC(0)Z、-nhs(o)2z、-NHC(NH)N(Z)2、-NZC(NH)N(Z)2、 -NHC(NCN)N(Z)2、_NZC(NCN)N(Z)2 ,或 r6 與 r7 和其每一個所連 接之碳原子一起接合’以形成5-至6-員芳族或非芳族碳環或 雜環；且 各Z係獨立為-H、-q-q烷基、-c3-c7環烷基、-c6芳基、 -〇7-0：9芳烷基、3至7-員芳族或非芳族雜環、_C2_C5烯基或 -C2-C5炔基’或兩個Z和其每一個所連接之原子一起接合， 以形成3-至7-員芳族或非芳族雜環。 148552 •17- 201100411 式（la)化合物可具有下列結構：
OH
S N R3 ,R2
N
r4 R5 1 (la-11)，其中： R2與R3係各獨立為Ή、-D、-CF3、-CVQ烷基、-C2-C5烯 基、-C2-C5炔基或-CN ; R4 為-Η、-OH、-CN、-Ci -C5 炫* 基、炫> 基、-C6 芳基、 -c7 -C9芳烷基、3至7-員芳族或非芳族雜環、-N(Z)2、-C(NH)N(Z)2 、-c(o)z、-c(o)n(z)2、-c(o)oz、-s(o)2z、-nhc(o)z、-nhs(o)2z、 -NHC(NH)N(Z)2、-NZC(NH)N(Z)2、-NHC(NCN)N(Z)2 或-NZC(NCN)- N(Z)2 ; 尺5與117係各獨立為-H、-D、-OH、-li 素、-CN、-N02、-CVC5 烧基、-C3 -C6環烧基、-C6芳基、-C7 -C9芳烧基、3至7-員芳族 或非芳族雜環、-OZ、-N(Z)2、-c(nh)n(z)2、-c(o)z、-oc(o)z、 -oc(o)oz、-oc(o)n(z)2、-C(0)N(Z)2、-c(o)oz、-SZ、-SOZ、 -s(o)2z、-nhc(o)z、-NHS(0)2Z、-NHC(NH)N(Z)2、-NZC(NH)N(Z)2、 -NHC(NCN)N(Z)2、-NZC(NCN)N(Z)2，或 r4 與 r5 和其每一個所連 接之原子一起接合’以形成5-至6-員芳族或非芳族雜環；且 各Z係獨立為-H、-Ci-c5烷基、-c3-c7環烷基' -C6芳基、 -〇7-(：9芳烧基、3至7-員芳族或非芳族雜環、_c2_c5烯基或 -C：2 -C5炔基，或兩個z和其每一個所連接之原子一起接合， 以形成3-至7-員芳族或非芳族雜環。 式（la)化合物可具有下列結構： 148552 -18- 201100411
(Ia-12)，其中： R2與係各獨立為-Η、-D、-CF3、-Q -C5烷基、-C2-C5烯 基、-匚2-。5快基或-〇Sf ; R4、R5 及 R7 係各獨立為-Η、-D、-〇H、鹵素、-CN、-N〇2、 _C「C5烷基、-C3-C6環烷基、-c6芳基、-〇7-(：9芳烷基、3至7-員芳族或非芳族雜環、-0Z、_n(z)2、-C(NH)N(Z)2、-C(0)Z、 -0C(0)Z、-〇c(〇)〇z ' -〇C(〇)N(Z)2、-C(0)N(Z)2、-c(o)oz、-sz、 -SOZ、-s(0)2z、-NHC(0)Z、-NHS(0)2Z、-NHC(NH)N(Z)2、-NZC(NH)- mz：)2 ' -NHC(NCIn〇N(Z)2、-NZC(NCN)N(Z)2，或 r4 與 r5 和其每— 以形成5-至6-員芳族或非芳族 個所連接之碳原子一起接合，以形成5-至6- 石炭環或雜環；且 各Z係獨立為-H、-CVC5烷基、_C3_c7
、'C3-〇^f 烷基、_C6芳基、 非芳族雜環、_C：2_C5烯基或 個所連接之原子一起接合， 式（la)化合物可具有下列結構
R2與R3係各獨立為-H、七、 (la-13) ’ 其中： 基、-C2-C5炔基或_CN; R4 為-Η、-OH、_CN、-cvq 烷基 -CF3、 ~Cl<：5 烷基、'C2-C5 烯 148552 3<6環烷基、-C：6芳基 •19· 201100411 -C7 -C9芳烷基、3至7-員芳族或非芳族雜環、-N(Z)2、-C(NH)N(Z)2 、-c(o)z、-c(o)n(z)2 ' -c(o)oz、-s(o)2z、-nhc(o)z、-nhs(o)2z、 -NHC(NH)N(Z)2、_NZC(NH)N(Z)2、_NHC(NCN)N(Z)2 或-NZC(NCN)-N(Z)2 ; R5 與 R6 係各獨立為-H、-D、-OH、-鹵素、-CN、-N02、-q-Q 炫基、-C3 -C6環炫基、-Cg芳基、-C7 -C9芳烧基、3至7-員芳族 或非芳族雜環、-OZ、-N(Z)2、-C(NH)N(Z)2、-c(o)z、-oc(o)z、 -oc(o)oz、-0C(0)N(Z)2、-C(0)N(Z)2、-c(o)oz、-SZ、-SOZ、 _S(0)2Z、-NHC(0)Z、-NHS(0)2Z、-NHC(NH)N(Z)2、-NZC(NH)N(Z)2、 -NHC(NCN)N(Z)2、-NZC(NCN)N(Z)2，或 R4 與 R5，或仏與〜和其 每一個所連接之碳原子一起接合，以形成5-至6-員芳族或非 芳族碳環或雜環，其中當R6為-H時，R5不為-N02 ;且 各Z係獨立為-H、-CVC5烷基、-C3-C7環烷基、-c6芳基、 -C7_(：9芳烷基、3至7-員芳族或非芳族雜環、-C2-C5烯基或 -C2 -C5快基’或兩個Z和其每一個所連接之原子一起接合， 以形成3-至7-員芳族或非芳族雜環。 式（la)化合物可具有下列結構：
(la-14)，其中： R2 與 R3 係各獨立為-H、-D、-CF3、-Ci-Q 烷基、<：2-(：5稀 基、-C2 -C5炔基或-CN ; 尺5與1^係各獨立為 _H、-D、-OH、-_ 素、-CN、-N02、 烷基、-CVC：6環烷基、A芳基、-CVC9芳烷基、3至7-員芳族 148552 -20- 201100411 或非芳族雜環、-OZ、-N(Z)2、-C(NH)N(Z)2、-c(o)z、-oc(o)z、 -oc(o)oz、-0C(0)N(Z)2、-C(0)N(Z)2、-C(0)0Z、-SZ、-SOZ、 -S(0)2Z、-NHC(0)Z、-NHS(0)2Z、-NHC(NH)N(Z)2、-NZC(NH)N(Z)2、 -NHC(NCN)N(Z)2 或-NZC(NCN)N(Z)2，或 R5 與 R6 和其每一個所連 接之碳原子一起接合，以形成5-至6-員芳族或非芳族碳環或 雜環；且 〇 各Z係獨立為-H、-Ci-Cs烷基、-(：3-(：7環烷基、-c6芳基、 -C7-C9芳烷基、3至7-員芳族或非芳族雜環、-C2-C5烯基或 -C2 -C5炔基’或兩個z和其每一個所連接之原子一起接合， 以形成3-至7-貝芳族或非芳族雜環。 式（la)化合物可具有下列結構：
R2與R3係各獨立為-H、-D、-CF3、-CVQ烷基、-C2-C5烯 基、-C] -C5快基或-CN ; R4為-H、-OH、-CN、-CVC5烷基、-C3-C6環烷基、-C6芳基、 -C7 -C9芳烷基、3至7-員芳族或非芳族雜環、-N(Z)2、-C(NH)N(Z)2 、-c(o)z、-c(o)n(z)2、-c(o)oz、-s(o)2z、-nhc(o)z、-nhs(o)2z、 -NHC(NH)N(Z)2、-NZC(NH)N(Z)2、-NHC(NCN)N(Z)2 或-NZC(NCN)-N(Z)2 ； R5、R6&R7係各獨立為-H、-D、-OH、-鹵素、-CN、-N02、 -Cj-q烷基、-C3-C6環烷基、-c6芳基、-〇7-(：9芳烷基、3至7-員芳族或非芳族雜環、-OZ、-N(Z)2、-C(NH)N(Z)2、-c(o)z、 148552 ·21· 201100411 -0C(0)Z、-oc(o)oz、-oc(o)n(z)2、-c(o)n(z)2、-c(o)oz、-sz、 -SOZ、-S(0)2Z、-NHC(0)Z、-NHS(0)2Z、_NHC(NH)N(Z)2 ' -NZC(NH)N(Z)2、-NHC(NCN)N(Z)2、-NZC(NCN)N(Z)2，或 R5 與 R6， 或尺6與117和其每一個所連接之碳原子一起接合，以形成5-至6-員芳族或非芳族碳環或雜環，其條件是，當r2為 C(0)0CH2CH3時，所形成之環系統不為吲哚；且 各Z係獨立為-H、-Ci-Cg烷基、-<：3-〇7環烷基、-C6芳基、 -C7-C9芳烷基、3至7-員芳族或非芳族雜環、-C2-C5烯基或 -C2 -C5炔基，或兩個Z和其每一個所連接之原子一起接合， 以形成3-至7-員芳族或非芳族雜環。 式（la)化合物可具有下列結構：
(la-16)，其中： R2與R3係各獨立為-H、-D、-CF3、-CVC5烷基、-C2-C5烯 基、-C2-C5炔基或-CN; R5 與 R6 係各獨立為-H、-D、-OH、-i 素、-CN、-N02、 烷基、-C3-C6環烷基、-C6芳基、-C7-C9芳烷基、3至7-員芳族 或非芳族雜環、-oz、-n(z)2、-C(NH)N(Z)2、-C(0)Z、-oc(o)z、 -oc(o)oz、-oc(o)n(z)2、-c(o)n(z)2、-c(o)oz、-SZ、-SOZ、 -S(0)2Z、-NHC(0)Z、-NHS(0)2Z、-NHC(NH)N(Z)2、-NZC(NH)N(Z)2、 -NHC(NCN)N(Z)2、_NZC(NCN)N(Z)2，或 R5 與 R6 和其每一個所連 接之碳原子一起接合，以形成5-至6-員芳族或非芳族碳環或 雜環，其條件是，所形成之環系統不為未經取代之苯并嘧 148552 -22- 201100411 唑；且 各ζ係獨立為-η、-c, -c、卢a 1 q坑基、-CVC7環烷基' _c6芳基、 Ά -C9芳烧基、3至7-員关垃4、 、*或非芳族雜環、_C2_C5烯基或 -C2-C5炔基，或兩個Z和其每— 、兮個所連接之原子一起接合， 以形成3-至7-員芳族或非芳族雜環。 式(如化合浩可具有下列結構： 1 AR2 Ο 〇
(la-17)，其中：
R2與R3係各獨立為_H、_D U CF3、必-C5 烷基、-c2_c5 烯 基、-C2 -C5炔基或-CN ; R5與R7係各獨立為_H、_D、Λ主 U _0H、-鹵素、-CN、-N02、 烧基、-C3-C6環烷基、_c芳基、 6 v丞 L7-C9方烷基、3至7_員芳族 或非芳族雜環、oz、·Ν(Ζ)2、谓聊(z)2、_c(〇)z、仰)Z、、 -oc’z、-oc⑼n(z)2、_c(〇)n(z)2、c(〇)〇z、sz、s〇z -S(0)2z ^ -NHC(〇)Z . -NHS(0)2Z > -NHC(NH)N(Z)2 ^ -NZC(NH)N(Z)2 -NHC(NCN)N(Z)2 或 _NZC(NCN)N(Z)2 ;且
各z係獨立為_H、_c rA
Ll Q说基、_C3-C7環烷基、-c6芳基、 A-C：9芳烷基、3至7_M芳族或非芳族雜環、_C2_C5烯基或 -Q-C5炔基，或兩個2和其每一個所連接之原子一起接合， 以形成3-至7-員芳族或非芳族雜環。 式（la)化合物可具有下列結構： 148552 •23- 201100411
OH
n^Vr2
S人M叉R s N R3 (la-18)，其中： R2與R3係各獨立為_H、_D、_CF3、-C「C5烷基、_C2_C5烯 基、-C2-C5炔基或-CN ; R4與 R7係各獨立為 _H、_D、_〇H、素、_CN、N〇2、c 烷基、-Cg-C：6環烷基、_c：6芳基、_C7_C9芳烷基、3至7員芳族 或非芳族雜環、-〇Z、_n(z)2、_C(；NH)N(Z)2、_c(〇)z、0^0)2、 'OCXCOOZ ' ·0(：(0)Ν(Ζ)2、·ίχ〇)Ν(Ζ)2、-C(0)0Z、-SZ、-SOZ、 -S(0)2z ' -NHC(0)Z > -NHS(0)2Z > -NHC(NH)N(Z)2 ' -NZC(NH)N(Z)2 ^ -NHC(NCN)N(Z)^-NZC(NCN)N(Z)2 ;且 各Z係獨立為-H ' -q-C：5烷基…(：3_(：7環烷基、_c6芳基' c7 C：9芳烷基、3至7_員芳族或非芳族雜環、_C2_c5烯基或 Q-C：5炔基，或兩個2和其每一個所連接之原子一起接合， 乂形成3-至7-員芳族或非芳族雜環。 式（la)化合物可具有下列結構：
(la-19)，其中： R2舆R〗係各獨立或M ^ 合獨立為-H、七、-CF3、-Cl-C5烷基、-CVCd 基、-C2-C5炔基或_CN; 心與 R7係各獨立為 _H、_D、〇H、__ 素、_CN、_N〇2、Ci c 式土 3 C6%<貌基、-C6芳基、_C7_C9芳烧基、3至7員芳难 5 # ^ ' -oz , .N(Z)2 . _C(NH)N(Z)2 ^ _C(〇)z ^ _〇C(〇)z U8552 -24- 201100411 -0C(0)0Z、-oc(o)n(z)2、-C(0)N(Z)2、-c(o)oz、-SZ、-soz、 -S(0)2Z、-NHC(0)Z、-NHS(0)2Z、-NHC(NH)N(Z)2、-NZC(NH)N(Z)2、 -NHC(NCN)N(Z)2、-NZC(NCN)N(Z)2，或尺6與 r7 和其每一個所連 接之％ι原子一起接合，以形成5-至6-貝芳族或非芳族破環或 雜環；且 各Z係獨立為-H、-CVC5烷基、-(：3-(：7環烷基、-c6芳基、 -C7 -C9芳院基、3至7-員芳族或非芳族雜環、_c2 -C5烯基或 -C2 -C5快基’或兩個Z和其每一個所連接之原子一起接合，
以形成3-至7-員芳族或非芳族雜環。
式（la)化合物可具有下列結構： 0H
R2與 R3係各獨立為-H、-D、-CF3、-CVC5烷基、-(：2-(：5烯 基、-C2-C5炔基或-CN ; R5 與 R6 係各獨立為-H、-D、-0H、- _ 素、-CN、-N02、-Ci -C5 烧基、-C3 -C6環烧基、-C6芳基、-C7 -C9芳烧基、3至7-員芳族 或非芳族雜環、-0Z、-N(Z)2、-C(NH)N(Z)2、-C(0)Z、-0C(0)Z、 -oc(o)oz、-oc(o)n(z)2、-c(o)n(z)2、-c(o)oz、-SZ、-SOZ、 -S(0)2Z、-NHC(0)Z、-NHS(0)2Z、-NHC(NH)N(Z)2、-NZC(NH)N(Z)2、 -NHC(NCN)N(Z)2、-NZC(NCN)N(Z)2，或 r5與 116和其每一個所連 接之碳原子一起接合，以形成5-至6-員芳族或非芳族碳環或 雜環；且 各Z係獨立為-H、-Ci -C5烧基、-C3 -C7環烧基、-Cg芳基、 148552 -25- 201100411 -CVC9芳烷基、3至7-員芳族或韭公> r Γ ^ 4 次非方族雜環、-C2-C5烯基或 -Q-C5炔基，或兩個2和其每一 U所連接之原子一起接合， 以形成3-至7-員芳族或非芳族雜環。
s’、'n 八 r3 式（la)化合g可具有下列結構 r2
n
(la-21)，其中： R2與R3係各獨立為-Η、-D、-Ch、r r Ρ # β、-q-Cs 烷基、-c2-c5 烯 基' -C2-C5炔基或_CN; 係各獨立為-Η、-D、_〇H、韻、_cn、N〇2、_Ci _C5 院基、（3<:6環烧基、_c6芳基、Ά芳燒基、3至7員芳族 ^ ^ ^ . -oz . -N(Z)2. -C(NH)N(Z)2 . -C(〇)Z . -〇C(0)Z ^ -〇C(〇)〇Z . -〇C(〇)N(Z)2 . -C(〇)N(Z)2 . _C(〇)〇z . -SZ . -SOZ > -S(〇)2Z . .NHC(0)Z > -NHS(0)2Z ^ -NHC(NH)N(Z)2 ^ -NZC(NH)N(Z)2 > -NHC(NCN)N(Z)2 或-NZC(NCN)N(Z)2 ;且 各Z創蜀立為_H、_Ci_C5烷基、（3必環烷基、_C6芳基、 -°7-C9方烷基、3至7_員芳族或非芳族雜環、必4烯基或 -C2_C：5炔基，或兩個2和其每一個所連接之原子一起接合， 以形成3-至7-員芳族或非芳族雜環。 在—些具體實施例巾’於4壬何式（Ia_2) (Ia_21)中相應於\ 與八2之氫可獨立地被氘置換。 在某些具體實施例中，當存在時，z為_H或_Ch3 ;兩個z 牙其每一個所連接之原子一起接合，以形成5_，6_或7_員非芳 麵雜環；或兩個Z和其每一個所連接之原子一起接合，以 !48552 -26- 201100411 形成3-至7-員芳族或非芳族雜環。在—些且體實 本文中關於^述之任何取代基取二： ^所形成之雜環懷…帅絲代基例如㈣取 在其他具體實施例中，^㈣和其每一 一形成―或非芳族碳環或:環 . 體實施例中，當存在時，各z係獨立㈣ Ο立為_Η、_CH二形成5_，6-或7-員環。例如，各Ζ係獨 3 5 H2CH3 ’或兩個Ζ為-Η或-CH3。在另 貝例中’兩個Z和苴备—伽α ά 成5·綠員非芳族雜環。所連接之原子-起接合，以形 R二一二具:實施例中，藉由W5、R4R6，R4 ㈣8 /之碳環或雜環係被1，2,3,4,5,6或7個取代基 取代。 在其他具體實施例巾，⑽各，及…執均為.Η。
^ 一:二b具體實施例中’式⑽或⑽化合物為下列化合物 或為’、立體異構物、互變異構物、前體藥物或藥學 上可接受之鹽： ”
148552 H—CI •27- 201100411
148552 -28- 201100411 201100411
148552 -30- 201100411
148552 -31 - 201100411
或其立體異構物、互變異構物、前體藥物或藥學上可接受 之鹽。 在其他具體實施例中，式（la)化合物為下列化合物之一， 或為其立體異構物、互變異構物、前體藥物或藥學上可接 受之鹽： 148552 -32- 201100411
OH
148552 -33- 201100411
148552 -34- 201100411
148552 -35- 201100411
或其立體異構物、互變異構物、前體藥物或藥學上可接受 之鹽。 在其他具體實施例中，式（la)或（lb)化合物為下列化合物 之一，或為其立體異構物、互變異構物、前體藥物或藥學 上可接受之鹽：
148552 -36- 201100411 Ο 〇 於第一方面，本發明係提供組合物，其包含藥學上可接 受之載劑或媒劑’及有效量之具有式（la)之化合物。 ;第方面，本發明係提供在病患中治療或預防疼痛（例 如神經病原性，疼痛）之方法，其方式是對有需要之病患投予 有效量之式（la)化合物。 、、第方面本电明係提供在病患中治療或預防發炎之 去其方式疋對有需要之病患投予有效量之式（ja)化合 物。 在本卷明之所有組合物與方法中，應明瞭的是，式（以） 結構之立體異構物、互變異構物及前體藥物，及其藥學上 可接受之鹽，係被本發明所涵蓋。 ;第五方面’本發明之特徵為—種在病患中治療或預防 :痛(例如神經病原性疼痛)之方法，其包括對有需要之病 患投予有效量之式（Ila)化合物。 於另-方面，本發明之特徵為—種在病患中治療發炎之 方法’、其方式是對有需要之病患投予有效量之如本文 、〔式(IIa)化口 *，包括其立體異構物、互變異構物、E/z 立體異構物、前體藥物及藥學上可接受之鹽。 式（II)化合物具有以下結構： vy’Rl ,r2
w
Al N ㈣ _，或其互變異構物(IIb)，包 括其他其互變異構物、立 筚物Μ Μ % 體異構物、Ε/Ζ立體異構物、前體 糸物及樂學上可接受之鹽，其中： 148552 -37- 201100411 W為Ο、S、NH、N-末端連結之胺基酸或CH2 ; Q!為-Ο-、-NH-、-S-、-SO-、—s〇2-、_CH2、-CH2CH2-、-CH=CH--OCH2-、-SCH2-、-SOCH2-或-S〇2CH2- ’ 其中當 W為 〇或8時
Qi不為-Ο-， 心為-Η、OH、-CVQ烧基、_c2_C8稀基、_C2_C8炔基、_C3_Ci2 環烷基、-C6-C12芳基、_c7-c14 芳烷基、-(CH2)n〇z、_c(〇)z、 <χο)οζ ' -Q〇)NHZ、_C(0)N(Z)2、_(CRiaRib)2〇p〇(〇z)2、 -(CR2 A R2 B )r 3 P0(0Z)2或c-末端連結之胺基酸； 各R1A，R1B，R2A及R2B係獨立為—H或_c卜5烷基； R2 與 R3 係各獨立為-H、-D、-OH、-鹵素、-CN、-N02、-SH、 -CVC8烧基、-cf3、_c2_c8豨基、_c2_c8块基、_c3_Ci2環烷基、 -CVC!2芳基、-c^4芳烷基' 3至9_員芳族或非芳族雜環、 OZ、-N(z)2、-C(NH)N(Z)2、_〇(CH2)n〇z、c(〇)z 〇c(〇)z -oc(o)oz、-0C(0)N(Z)2、_(：(0)Ν(Ζ)2、c(〇)〇z、sz、s〇z、 -S(0)2z ^ -NHC(0)Z ^ -NHS(0)2Z ^ -NHC(NH)N(Z)2 > -NZC(NH)N(Z)2 ^ -NHC(NCN)N(Z)2 ^ -NZC(NCN)N(Z)2 -P〇(〇Z)2 , ^ r2 # R3 ^ 一個所連接之碳原子一起接合，以形成5至6_員芳族或非芳 族碳環或雜環； ’ -I I /VU ^ φ ，七 ，雜環基，其中該雜環基為3至9員，_C3_Ci2環烧基、々 芳基、-C7-C0烧基、3至9_員芳族或非芳族雜環、c 稀基或4(8絲，或兩個2和其每—個所連接之原子」 接合，以形成3-至7-員芳族或非芳族雜環； 各η為1或2 ; 148552 •38· 201100411 各r2為1-3間之整數； 各r3為間之整數；
Af與As係各獨立為_Η、七、 基、_C e #•其 η ’、、Ά-Cg燒基、_C2-C8 — 土 l2c8块基、_c3_Ci2環 基；且 C12方基或-C7-CI4芳烷 W3_至W芳族或非芳族碳環或雜環。
VA/ R1
具人體實施例，’W為〇、S_;例如，W為0 式（Ha)化合物可具有下列結 (IIa-2)，其中 R4’r5，r6，R4R4^a4_h、_d、_〇h、m、cn、 N02、-SH、-Ci-Cs貌基、-c2_c8烯基、_C2_C8块基、々（12 裒院基C6 C! 2芳基、-c7 -Ci 4芳院基、3至9項芳族或非芳 族雜環、-OZ、娜)2、_C(NH)N(Z)2、_〇(CH2)n〇z、_c隊、 -oc(o)z、-oc(o)oz、_0C(0)N(Z)2、_C(0)N(Z)2、_c(〇)〇z、sz -soz、-s(o)2z、_NHC(o)z、-nhs(o)2z、-NHC(NH)N(Z)2、 -nzc(nh)n(z)2、-nhc(ncn)n(z)2、-nzc(ncn)n(z)2 或-p〇(oz)2， 或R4與R5，或R5與R0，或R6與R7，或R7與Rs和其每—個所 連接之碳原子一起接合，以形成5-至6-員芳族或非芳族碳環 或雜環。 式（Ila)化合物可具有下列結構： 148552 • 39- 201100411
(IIa-3)，其中 R4,R5，R7&R8係各獨立為-Η、-D ' -OH、-鹵素、-CN、-N〇2、 、-Ci-Cg烧基、-C2_Cg稀基、-C2-Cg快基、-C3-C〗2環烧基、 _C6 -Q 2芳基、-C7 -C〗4芳烧基、3至9-員芳族或非芳族雜環、 -OZ、-N(Z)2、-C(NH)N(Z)2、-0(CH2)n0Z、-c(o)z、-oc(o)z、 -oc(o)oz、-0C(0)N(Z)2、-C(0)N(Z)2、-C(0)0Z、-sz、-soz、 -S(0)2Z、-NHC(0)Z、-NHS(0)2Z、-NHC(NH)N(Z)2、-NZC(NH)N(Z)2、 -NHC(NCN)N(Z)2、-NZC(NCN)N(Z)2 或-PO(OZ)2，或 114與尺5，或心 與R8和其每一個所連接之碳原子一起接合，以形成5-至6-員芳族或非芳族碳環或雜環。 式（Ila)化合物可具有下列結構：
R4, R6,心及 R8係各獨立為-H、-D、-OH、-鹵素、-CN、-N02、 -SH、CVCs烷基、-C2-C8烯基、-(：2-(：8炔基、-(：3-(：12環烷基、 -C6-C12芳基、-(：7-(：14芳烷基、3至9-員芳族或非芳族雜環、 -OZ、-N(Z)2、-C(NH)N(Z)2、-0(CH2)n0Z、-c(o)z、-oc(o)z、 -oc(o)oz、-oc(o)n(z)2、-c(o)n(z)2、-c(o)oz、-SZ、-SOZ、 -S(0)2Z、-NHC(0)Z、-NHS(0)2Z、-NHC(NH)N(Z)2、-NZC(NH)N(Z)2、 -NHC(NCN)N(Z)2、-NZC(NCN)N(Z)2 或-PO(OZ)2，或 r6 與 r7，或 r7 148552 -40- 201100411 與R8和其每一個所連接之碳原子一起接合，以形成5-至6-員芳族或非芳族破環或雜環。 式（Ila)化合物可具有下列結構：
(IIa-5)，其中 R4，R5 , R6 及 R7 係各獨立為-H、-D、-OH、- i| 素、-CN、-N02、 0 -SH、-CVCg烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-(：3-(：12環烷基、 -C6-C12芳基、-C7-C14*烷基、3至9-員芳族或非芳族雜環、 -OZ、-N(Z)2、-C(NH)N(Z)2、-0(CH2)n0Z、-c(o)z、-oc(o)z、 -0C(0)0Z、-0C(0)N(Z)2、-C(0)N(Z)2、-C(0)0Z、-(CH2)nC(0)0Z-SZ 、-SOZ、-S(0)2Z、-NHC(0)Z、-NHS(0)2Z、-NHC(NH)N(Z)2、 -NZC(NH)N(Z)2、-NHC(NCN)N(Z)2、-NZC(NCN)N(Z)2 或-P0(0Z)2， 或R4與R5，或R5與R6，或尺6與117和其每一個所連接之碳原 子一起接合，以形成5-至6-員芳族或非芳族碳環或雜環。 〇 式（Ila)化合物可具有根據下式之結構
(IIa-6-2)， 其中 Q2 為 CR8 或 NR9 ; 148552 -41 - 201100411 Q3 為 CR8、nr9、〇 或 s ; R4，R5，R6，R7 及 R8 係各獨立為-Η、-D、-OH、-商素、-CN、 -N02、-SH、-CVQ 烷基、-c2-c8 烯基、-c2-c8 炔基、-C3-C12 環烷基、-C6 -Ci 2芳基、-C7 -q 4芳烷基、3至9-員芳族或非芳 族雜環、-OZ、-N(Z)2、-C(NH)N(Z)2、-0(CH2)n0Z、-c(0)z、 -oc(o)z、-oc(o)oz、-0C(0)N(Z)2、-C(0)N(Z)2、-C(0)0Z、-sz、 -SOZ、-S(0)2z、-NHC(0)Z、·ΝίΚ(0)2Ζ、_NHC(NH)N(Z)2、 -NZC(NH)N(Z)2 ' -NHC(NCN)N(Z)2 ^ -NZC(NCN)N(Z)2 ^ -P〇(〇Z)2 , 或R~4與，或與，或與R?和其每一個所連接之峻原f》 子起接合，以形成5-至6-員芳族或非芳族碳環或雜環； R9係為不存在、-H、-CN、-CVC8烷基、-C2_C8烯基、_c2_c8 ，基、-C3-C12環烷基、_C6_Ci2芳基、_C7_Ci4芳烷基' 3至9_ 員芳族或非芳族雜環、-NHZ或NZ2。 在一些具體實施例中，於任何式（IIa_2)_(IIa_6)中相應於心 與八2之氫可獨立地被氘置換。 1 在本文所述之任何方法中，式（IIa)化合物為下列化合物 之-，或為其立體異構物、互變異構物、前體藥物或藥學◎ 上可接受之鹽： /、
148552 -42- 201100411
OH OH
OH
OH
148552 -43- 201100411
OH
148552 -44- 201100411
ch30 o2n
148552 201100411
或八立體異構物、互變異構物、前體藥物威藥學上可接受 之鹽。 之j其他具體實施例中’式（IIa)或（IIb)化合物為下列化合物 或為其立體異構物、互變異構物、前體 ；風 上可接受之鹽： 朱予
OH
OH
〇
148552 -46- 201100411
或其立體異構物、互變異構物、前體藥物或藥學上可接受 之鹽。 畜於本文中 構物、互變異構物及前體藥物，及其藥學上可接受之鹽， 係被本發明所涵蓋。在一些具體實施例中，式（IIa)化合物 具有酮基互變異構組態（意即式（IIb))。 Q 在本發明之任何化合物、組合物及方法中，在化合物例 如式（la)或（lIa)化合物係被描述為鹽之情況下，本發明亦包 括自由態酸或鹼，而反之亦然。 面本龟明之特徵為一種在病患中治療或預防 疼痛（例如神經症盾w Α — 要之病患投予有咬量之/或發炎之方法，其包括對有需 或具有以下結構之化合:Γ 、(Ib)、(na)或^ 148552 -47· 201100411
變異構物、前體藥物或藥學上可接受之鹽。 本文中所述之化合物（例如式（Ia)、（Ib)、（lla)或（IIb)化合物 :可作為抗搐搦藥使用，譬如用以治療 本發明之牿傲盔仏 】仏力乃卸 ft# @ π 在病患中治療癲癇之方法，盆方弋1
對有需要之病患 忐，其方式7 又予有效ΐ之任何式（la) 之化合物，或且古、 （迅）、（Ila)或（lit 巧以下結構之化合物：
QH CI
Π8552 -48- 201100411
互 變異構物、前體3㈣ 或其立體異構物 讀樂物、樂學上可接受之鹽或組合物。
=瞭的是，本發明化合物可具有—或多個對掌中心及/ 一’ ’θ此’係心體異構物存在，譬 即幾何£泛異構物）.又鍵異構物（息 βρ(+).η，.( ㈣對映異構物㈤如對掌異構物（意 化學处構反異構物）。根據本發明，本文中所描繪之 干、·、。構’及因此是本發明之化合物，係 =:，意即’為立體異構上純形式(例如幾何;: 播 異構上純或非對映異構上純）及對掌異構盘立體異 構混合物（例如外消旋物）兩者。 〃異 本發明化合物之料異構與立體異構混合物典型上可被 心二成份對掌異構物或立體異構物，藉由習知方法， :物社目層析法、對掌相高性能液相層析法'使化 曰日a成對掌性鹽複合物或使化合物在對掌性溶劑中杜 立異構物與立體異構物亦可藉由習知不對稱… …體異構上或對掌異構上純中間物、試劑及觸媒。 獸醫=具體實施射，t被投^患例如錢動物以供 I途’或人類以供臨床用途時，化合物心經單離形 又。於另一項具體實施例中’經由習用技術，化合物 148552 -49- 201100411 係被純化。 本發明之組合物亦可為實質上無水。 應注意的是，在所騎結構與該結構所予名稱之間若有 差異，則所描緣之結構係加以控制。此外，若結構或部份 結構之立體化學未以例如粗體或虛線顯示，則此結構或部 份結構係欲被解釋為涵蓋其所有立體異構物。 化合物可呈酸、鹼或鹽形式。 於本文中使用之” D"係指氘。 於本文中使用之，，酸”係指具有以_CH(〇)表示之結構之 基。 ％ 於本文中使用之，，垸環烧基”係指經過伸烧基連接至母八 子基團之環烷基。 β ，於本文中使用之··烯基或,，c2_C8烯基„係指視情況經取 代之不飽和、直鏈或分枝鏈烴基，含有28個碳原子及至少 -個碳-碳雙鍵’其可視情況被取代(例如被苯基或蕃基二 ； 中使用之（¾ -cs伸烯基”係指視情況經取代之 c2-c8烯基，其中C2’基之氫原子之—已被鍵結置換成另 一種基團（例如芳基、雜芳基、環烧基或雜環基）。 於本文中使用之I.烧雜環基,,係指經過伸烧基連接至母八 子基團之雜環族基團。 刀 於本文中使用之”烧氧基”係指具有結構_〇R之基團 中R係選自·dddWw 说基、-c6-c12芳基或_c7_Ci4芳燒基，其每一個係 取代。 工 148552 -50- 201100411 於本文中使用之”烧基•’或字首烧（dk)"係指視情況經取 代之直鏈或分枝鏈飽和煙基，含有1-8個碳原子。直鏈或分 枝鏈烷基之實例，包括但不限於甲基、三氟甲基、乙基、 1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-曱基-1-丙基、2-甲基-2-丙基.、1-戊基、2-戍基、3-戊基、2-曱基-1-丁基、3-甲基-1-丁 基、2-曱基-3-丁基、2,2-二曱基-1-丙基、1-己基、2-己基、3-己基、2-曱基-1-戊基、3-曱基-1-戊基、4-曱基-1_戊基、2_曱基 -2-戊基、3-曱基-2-戊基、4-曱基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、 〇 3’3_二甲基小丁基、2-乙基-1-丁基、1-庚基及1_辛基。經取代 之烷基可被一或多個（例如2, 3, 4, 5, 6或7個）取代基取代，取 代基譬如-函素、-ΝΗ2、-ΝΗ((^ -C8 烷基）、-Nfi -C8 烷基)2、-OH、 〇 (Ci cs烧基）或-Ci 〇方基’譬如苯基或茶基，或本文中 所述之任何其他取代基。 於本文中使用之”伸烷基”或"Cl_C8伸烷基，，係指視情況 經取代之Cl-C8烷基，其中Ci-C：8烷基之氫原子之一已被鍵結 Q 置換成另—種基團（例如芳基、雜芳基、環烷基或雜環基）。 於本文中使用之”炔基”或，，CyC：8炔基，，係指視情況經取 代之不飽和、直鏈或分枝鏈烴基，含有28個碳原子及至少 一個碳-碳參鍵，其可為未經取代或視情況經取代。碳-碳參 鍵上之舉例取代基為苯基或萘基。 於本文中使用之"CVC：8伸炔基，，係指視情況經取代之 C2 C8炔基，其中Q 炔基之氫原子之一已被鍵結置換成另 種基團（例如芳基'雜芳基、環烧基或雜環基）。 於本文中使用之”醯胺基”係指具有選自-N(Z)2之結構之 148552 -51· 201100411 基團’其中各Z係獨立選自_H、⑽基、Μ -C6-Cl2芳基、-C7-Cl4芳烧基、3至9_員芳族、 Μ稀基一基、卿… - ^ -C(0)Za . -C(〇)NZaR7a ,C(〇)〇Za ^；：； "a 2 :R7a係獨立選自-H、W4、_C3_Ci2環燒基、：中z: 芳基、-。7(14芳烷基、3至9_員芳族或非芳族雜環' :“ 稀基、必必炔基，其每—個係視情況經取代，或z與^ ^ 或Za與R7a和其每-個所連接之原子—起接合，以^成視a情 況經取代之3-至7-員芳族或非芳族雜環。 於本文中使用之”胺基，，係指具有結構概7之基團，其中 ZM7係獨立選自_H、_Cl_c8烷基、_c3_Ci2環烷基、H 芳基' -(：7-014芳烧基、3至9-員芳族或非芳族雜環、^ i 烯基或-C^-C：8炔基，其每一個係視情況經取代。 於本文中使用之，，胺基酸”係指具有胺基官能基與缓官能 基之分子片段。胺基酸包括天然胺基酸與非天然胺基酸， 如本文所疋義。胺基酸之類型包括”仏胺基酸"，其中胺基 與羧基係連接至相同碳。在”尽胺基酸"中，胺基所連接之 碳係鄰近羧基所連接之碳，而在”厂胺基酸，，中，有另—個 插入奴。胺基酸可具有L-組態（例如，天然胺基酸具有L組 態）或D-組態。胺基酸可經過共價連接至例如羧官能基經 C-末端連結π)或經過胺基官能基（”經斗末端連結"），而被連 接至本發明之化合物。 於本文中使用之Μ芳族"係指環狀環系統，於共軛作用中 具有（4η +2)個7Γ電子’其中η為1，2或3。 148552 -52* 201100411 於本文中使用之”芳族碳環狀"係指芳基 於本文中使用之”芳基，，或％'芳基,,係指視情況經取 代之單環狀或雙環狀結構，纟中所有環均為芳族，且此等 環係藉由碳原子形成。舉例之芳基包括苯基與萘基。在芳 基係經取代之情況下，取代基可包括本文中所述之任何取 代基(例如一或多個選自F、cl、Br、卜燒S、烧氧基或含 磷(V)基團之基團）。舉例之含磷(v)基團包括_(cH2)np〇(〇zR7)，
其中η為0至3 ’ -(CHR|)nP0(0ZR7)，其十n為〇至3，及 -(C(R')2)nP〇(〇ZR7)，其中 η 為 〇 至 3。 於本文中使用之|，芳烧基•，或芳烧基"係指具有式 -(cx-烧基MCy-芳基）之視情況經取代基團，其巾㈣為7與 Η間之整數，且x係至少為！。舉例之芳烧基包括亨基與苯 乙基。在芳烧基係經取代之情況下，取代基可包括本文中 所述之任何取代基（例如一或多個選自F、α、价、丨、烷基、 烧氧基或含填（V)基團之基團）。舉例之含填⑺基團^括 (CH2)nPO(〇ZR7) ’ 其中 n 為 〇 至 3，_(CHR)nP〇(〇ZR7)，其中 n 為 〇 至 3，及-(C(R，)2)nP0(0ZR7)，其中…至 3。 於本文中使用之”碳環，，係指視情況經取代之c3_Ci2單環 狀、雙環狀或三環狀結構，纟中該環係藉由碳原子形成。 碳環可為芳族或可為非芳族。 於本文中使用之，，羧基"係指具有選自_c(〇)z、_〇c(〇)z、 ~oc(o)oz、-0C(0)NZR7、-c(0)nzr7 或-C(0)0Z 之結構之基團， 其中z與R7係獨立選自-Η、_Ci _c8 m _Ci 2環燒基、 -(VCu芳基、-CVC"芳烷基、3至9員芳族或非芳族雜環、 148552 -53- 201100411 -C2-C8婦基、_c2_c8块基，其每— 與R?和其每一個所連接之原子一 “視匱况經取代，或Z 取代之3_至7-員芳族或非芳族接合’以形成視情況經 於本文中使用之 劑、賦形劑或媒創，本發明化^載^糸指稀釋劑 '佐 醫藥載劑可為液胃，I °㈣其1投藥。此種 π饮體，譬如水與油 物或合成來源者，譬如花生 ：括石油、動物、植 鹽水溶液及右旋搪m卜 油、料、芝麻油等。 特別是用於可注射溶液可作為液體載劑採用， ―石、角蛋白、:=:阿:::、明膠、 可使用輔助、安定化、㈣、化夕尿素專。此外， 曰稠、潤滑及著色劑。適當醫藥載 劑亦包括賦形劑，嬖如澱扒 ^ ^^ s如歲叔、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、 …稻米麵粉n石夕膠、硬脂酸納、單硬脂酸甘 油醋、滑石、氯化鈉、乾燥脫脂牛奶、甘油、甲基纖維素、 丙烯：二醇、聚乙二醇300、水、乙醇、聚花楸酸酷20、潤 濕或乳化劑或pH緩衝劑。 於本文中使用之”氰基，'係指具有結構-CN之基團。 於本文中使用之”環烷基，，或，，C3_Ci2環烷基，，係指視情況 經取代之非芳族、飽和或不飽和單環狀或多環狀（例如雙環 狀或二環狀）烴環系統，含有3-12個碳原子。多環狀環烷基 可為線性、稠合、橋接或螺環狀。c3_Ci2環烷基之實例包 括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、 %辛基、正捐基、金剛烷基、雙環并[2 2 2]辛_2_烯基及雙環 并[2.2.2]辛基。 148552 -54- 201100411 、有效$ 係為本發明化合物有效治療或預防疼痛（例如 神經病原性疼痛）、發炎或癲癎之量。 於本文中使用之旨"係指具有結構_c(〇)〇z之基圈，其中 Z#、k 自-H、-C8 烧基、-c3 2 環燒基、Q _Ci 2 芳基、& & * 方烧基' 3至9·貝芳族或非芳族雜環、_C2_C8烯基或CrQ块 基，其每一個係視情況經取代。
”5-至6-員環”為視情況經取代之5至卜員芳族或非芳族碳 環’或視情況經取代之5_至6_貢芳族或非芳族雜環。5至& 員環之實例包括但不限於環戊基、環戊稀基、環戊二婦基、 環己基、S己稀基、環己二烯基、苯基、二畊烷基、六氫 说咬基、A氫t井基、嗎福4基、^各基、十井基”塞呼 基、二喷基、三呼基、四啡基、咪唾基、四。坐基、四氫峨 咯基、嘌呤基、異噚唑基、呋喃基、呋咕基、吡啶基”号 唑基、噻唑基、硫苯基、吡唑基、三唑基及嘧啶基，其每 一個可為經取代或未經取代。 於本文中使用之，，顧烧基”係指其中至少一個取代基為齒 素之烷基。#烷基亦可被全^化（例如_CF3)，或包括如本 文中所述之其他取代基。 於本文中使用之” _素”係指_F、_a、_Br或工。 於本文中使用之”雜芳基"或”雜芳族"係指39員雜環，其 係為芳族。 於本文中使用之"雜環”、”雜環基，，或”3_至9_員雜環,,為視 情況經取代之3-至9-員芳族或非芳族單環狀或雙環狀環1 統，其包含一或多個碳原子，及1至4個（例如1，2,3或4^固') 148552 -55« 201100411 選自氧、氮及硫之雜原子。m M ^ _方知雜％可具有一或多個雙 鍵。雙鍵之貫例包括碳_礙 ^ ^ 厌厌雙鍵（C=C)、碳-氮雙鍵（C=N)及氮_ 氮雙鍵（N=N)。3_至9_員雜環管 ^ 雜衣之貫例，包括但不限於氮丙啶 基二氧乙燒基、環硫乙燒基、一氮三園基、二氣丙咬基、 一氮二圜基、氧氮^其 於 一 土、一氮四園基、一氮四圜酮基、 環氧丙燒基、環硫丙院基、二㈣基、六氫《基、四氫 ^ =基^❸井基、嗎福#基、-氮七圜烯基或其任何 P伤或凡王飽和何生物、二氮七圜烯基或其任何部份或完 全餘和衍生物、㈣基、十#基、㈣基、二料、三呼 基四井基、味„坐基、笨并口米峻基 '四。坐基、㈣基、里 如林基、“基、4料基、四氫_基1呤基、異^ 唑基、苯并異噚唑基、呋喃基、呋咕基、吡啶基'号唑美、 苯并十坐基、遠0坐基、苯并口塞唾基、硫苯基、峨唾基、三 坐基本并—嗤基、苯并三唾基、喂。定基、異心基及巧 峻基。在雜環基團係經取代之情況下，取代基包括例如一 或多個烷基或含磷(V)基團。 於本文中使用之”羥基”係指具有結構·〇Η之基團。 於本文中使用之"亞胺"係指具有結構_c(Nz)之基團，其 中Z係選自-H、-Cl-C8烧基、（3〜環院基、_C6_Ci2芳基、 -CVCl4芳燒基' 3至9·員芳族或非芳族雜環、必必稀基或 -C：2 -C：8炔基，其每一個係視情況經取代。 於本文中使用之”經單離，，係意謂本發明化合物係與其他 成份分離，«他成份為（a)天然來源，譬如植物或細胞， 較佳為細菌培養物，或(b)合成有機化學反應混合物。經單 148552 -56- 201100411 離之化5物可為例如1Q%、2Q%、纖、4⑽、遍、、 70% 8G% 85%、90%、95%、97%、98% 或 99% 純。 所明異構物”係意謂本發明任何化合物之任何互變異構 物立體異構物、對革異構物或非對映異構物。代表性異 構物包括i變異構之異;^物’譬如具有下列結構之化合物： Π 0 1
Rlx\Rs n^vr2 A Ql、N %與A Q1、N % ;參閱，例如/t/PAC允學肄語輕 Ο #,茗 2 屣(A. D. McNaught 與 A. Wilkinson 編著，Blackwell 科學刊 物，Oxford, 1997)。 於本文中使用之'’酮”係指具有結構_c(〇)z之羧基，其中z 係選自烷基、-c3-c12環烷基、-C6_Cl2芳基、_C7_Ci4芳 烷基、3至9-員芳族或非芳族雜環、_C2_C8烯基或_c2_C8炔 基’其每一個係視情況經取代。 於本文中使用之”天然胺基酸”係指天然地產生或在哺乳 動物中發現之胺基酸。天然胺基酸可被標準遺傳密碼編 Q 碼’或可由於例如轉譯後改質造成。天然胺基酸包括二十 種蛋白質原L-胺基酸（丙胺酸(a)、半胱胺酸(C)、絲胺酸（S)、 蘇胺酸⑺、天門冬胺酸（D)、麩胺酸（E)、天冬素（N)、麩醯 胺（Q)、組胺酸(H)、精胺酸（R)、離胺酸（K)、異白胺酸（I)、 白胺酸（L)、曱硫胺酸(M)、纈胺酸(V)、苯丙胺酸(F)、酪胺 酸（Y)、色胺酸(W)、甘胺酸（G)及脯胺酸(P))。其他天然胺基 酸包括r-胺基丁酸（GABA; r-胺基酸）、3,4-二羥基-L-苯丙胺 酸(L-DOPA)、肉鹼、鳥胺酸、瓜胺酸、高絲胺酸、羊毛硫胺 酸、2-胺基異丁酸及脫氫丙胺酸。 148552 •57- 201100411 於本文中使用之"石肖基'，係指具有結構-n〇2之基團。 ;本文中使用之#芳族碳環係指視情況經取代之單環 «多環狀雙環狀或三環狀）結構，其中構成環之原 子均為碳’且至少一個環未具有4n+2個π電子。碳環含有 3_12個碳原子。碳環包括環燒基、部份不飽和環烧基（例如 壤烯基或環二烯基）或_合至社基或部衫飽和環院 基之芳族環。⑨了環院基與部份不飽和環絲以外，舉例 之非芳族碳環包括四氫莕基。 所謂"酮基”係意謂具有結構=〇之基團，#中氧原子係造 成對另一個元素（譬如C、5或？）之雙鍵。 於本文中使用之，，部份不飽和環院基”係指視情況經取代 之C3_CU環烷基，其具有至少一個碳·碳雙鍵。舉例之部份 不飽和環烷基包括環丙稀基、環丁稀基、環戊烯基、環戊 ，烯基、環己縣、環己二烯基、環庚烯基、環庚二稀基、 環庚二烯基'環辛烯基及環辛二烯基。 於本文中使用之’藥學上可接受”係意謂被聯邦或州政府 之管理機構許可，或列示於美國藥典或其他一般經認可之 藥典中，供使用於動物中，且更特別是在人類中。於本文 中使用之”藥學上可接受之鹽”包括但不限於可存在於本發 明組合物中所使用化合物内之酸性或鹼性基團之鹽。舉例 之藥學上可接受之鹽係被描述於Berge等人，义如· 1977; 66: 1-19 中，及在 ### ,·尨f、選#及届途（RH stahi 與C.G Wemiuth編著，Wiley-VCH，2008)中。被包含在本發明組合 物中而於本性上為鹼性之化合物係能夠與各種無機與有機 148552 -58- 201100411 酸形成極多種鹽。可用以製備此種鹼性化合物之藥學上可 接受酸加成鹽類之酸類，係為會形成無毒性酸加成鹽者， 意即含有藥理學上可接受陰離子之鹽，包括但不限於硫 酸、#檬酸、順丁烯二酸、醋酸、草酸'鹽酸鹽、氫溴酸
Ο 鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、酸性硫酸鹽、磷酸鹽、 酸性磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽、柳酸鹽、檸 檬酸鹽、酸性檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、鞣酸鹽、泛 酸鹽、酸性酒石酸鹽、抗壞企酸鹽、琥珀酸鹽、順丁稀二 酸鹽、龍膽咄酮酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡糖 二酸鹽、蔗糖酸鹽、曱酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲烷 磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、笨磺酸鹽、對_曱笨磺酸鹽、甲烷磺 酸鹽、羥甲基磺酸鹽、羥乙基磺酸鹽及雙羥萘酸鹽（意即H 亞曱基-雙-(2-經基-3-蕃f酸鹽））。_地，包含可離子化氮 之本發明化合物可與各種無機與有機鹼結合以形成鹽。代 表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、詞、鎮等，以 及無毒性銨、四級銨及胺陽離子 基敍、四乙基i安、甲胺、二曱胺 等0 包括但不限於銨、四曱 二甲胺、三乙胺、乙胺 於本文中使用之'’膦’’係指具有結構_p(Za)3之基團，盆中 各za#、獨立選自芳 基、-(：7(14芳院基、3至9_員芳族或非芳族雜環、ϋ稀 基或_C2-C8炔基，或任何兩個Za和其每—個㊉連接之二子8 一 起接合’以形成3-至7-員芳族或非芳族雜環。 ’、 於本文中使用之”膦酸基，，係指具有处 名、、α 構-p(=〇)(oz)2 之基 148552 -59- 201100411 方基、^14芳院基、3至9_員芳族或非芳族雜環（ 稀基' -C2-C8炔基，或兩個z和其每—個所連接之原子8 接合，以形成3_至7_員芳族或非芳族雜環。 於本文中使用之含磷（V)基團係指具有結構-(CR’R”） 0P(=0)_购或 _(CR|R，，)nP(=〇x〇z)(〇R7)之基團，1 二
基、純環燒基、_c6_Ci2芳基、（7(14芳烷基、3至9員 芳族或非芳族雜環、_c2_c8稀基、（2_c8块基，或兩個2和 其每一個所連接之原子-起接合，以形成3_至7項芳族或非 方無雜環，且n40, u 2或3。舉例之含碟⑺基團為如本文 中所述之膦酸基。又其他舉例之切(V)基團係包括·(⑶2)n_ P〇(OZR7)，其中 n 為 〇 至 3 ’ (CHR乂p〇(〇zR。，其中 η 為 〇 至 3， 及（C(R )2 )n P〇(〇ZR7)，其中 η 為 〇 至 3。 於本文中使用之"預防|，一詞係指預防治療或治療，其係 預防本文中所述疾病、病症或症狀之—或多種病徵或症狀 (例如疼痛’譬如神經病原性疼痛或發炎)。預防治療可例 先行於疾病、病症或症狀展開之事件（例如，曝露至頭 痛起蝙，至另一個疼痛或發炎原因，或至病原）之前（”曝露 月J預防）或之後（’曝露後預防”）起始。包括投予本發明化合 物或其醫藥組合物之預防治療可為急性、短期或慢性。所 投予之劑量可在預防治療過程期間改變。 於本文中使用之”前體藥物"為—種化合物，其係快速地 於活體内轉變成本發明化合物之母體化合物，例如經由在 148552 -60- 201100411 血液中水解。本發明化合物之前體藥物可為醋類、胺美曱 酸醋類、磷_醋類或石_醋類。已被利用作為前體藥物 之-些常見酯類係為苯基酯類、脂族(C7_C8.C8_D酯類、 膽固醇酉旨類、醯氧基甲基醋類及胺基酸醋類。本發明化合 物（例如式（Ia)_a)化合物）可根據此項技藝中已知之方法 被轉化成其相應之前體藥物。例如，可將（㈣_之紛基， 以親電子劑（例如氯化酸、軒、缓酸醋、碳酸_、氣化胺甲 〇釀或磷㈤或(v)親電子劑)處理，以製備其相應之前體藥 物關於製備刖體藥物之舉例方法係描述於本文中。充分 討論係被提供於Higuchi & Stella，冑體藥物作為新穎傳輸系 統’在襄场設ί/尹之4 y逆歲1 A C s論集系列之第14 卷（EdwardB. R〇che編著，美國醫藥協會與ρ%&ιη〇η出版社: )及把改⑹ 4 人，Syii/ieiic C〇mmim. 1996 ; 26(23) : 4351-4367 中’其每一件均併於本文供參考。 於本文中使用之”純化，，係意謂當經單離時，單離物含有 〇 至v 95% ’較佳為至少98%之單一化合物，以單離物之重量 計。 田於本文中使用時，且除非另有指出，否則"立體異構上 純一祠，係意謂一種組合物，其包含化合物之一種立體異 構物且Λ質上不含該化合物之其他立體異構物。例如， 具有-個對掌中心之化合物之立體異構上純組合物，係實 質上不含叆化合物之相反對掌異構物。具有兩個對掌中心 之化0物之立體異構上純組合物，係實質上不含該化合物 之其他非對映異構物。典型立體異構上純化合物係包含該 14S552 * 61 - 201100411 化合物之大於約80重量％之立體異構物，及該化合物之低 於約20重量％之其他立體異構物，更佳為該化合物之大於 約90重量％之一種立體異構物，及該化合物之低於約1〇重 量％之其他立體異構物’又更佳為該化合物之大於約95重 量％之一種立體異構物，及該化合物之低於約5重量％之其 他立體異構物，而最佳為該化合物之大於約97重量％之一 種立體異構物，及該化合物之低於約3重量％之其他立體異 構物。 ” 文中所述之任何基團可為經取代或未經取代。當經卑 代時’基團可被任何所要之取代基或選自下肋群之取刊 基取代：i素（氣基、碘基、溴基或氟基）；q 6烷基； 烯基，A·6炔基；羥基；烷氧基；胺基（一級、二級或 —級），硝基，琉醇；硫_ ;亞胺；氰基；酿胺基；胺甲酿 f m膦；含磷(v)基團；減；硫代縣；項醯基 磺醯胺；酮；⑲；酯；酮基；南烷基(例如三氟甲基二 =基，其可為單環狀或稠合或非稠合多環狀（例如環丙基 &丁基、環戊基或環己基），或非芳族雜環族，其可為單辱 狀或稠合或非稠合多環狀（例如四氮峨n各基、六氣吨。定美 :氣：：基、、嗎财基或㈣基);及芳族後環狀物 早％狀或稠合或非稠合多環狀（例如 基、吲哚其+ + „ 令土奈基、吡略 ?丨木基”夫喃基、硫苯基"米唾基、十坐基、 土嚜唑基、三唑基、四唑基”比 異<41 a v 扣足暴、喳啉基， 基it二基，基，基、，咬基、笨并 ;IL本基或本开呋喃基）。特定取代基包括苄氧基； 148552 -62* 201100411 -N(CH3)2 ; 〇-烷基；〇_芳基；芳基；芳基-低碳烷基；·⑺2CHg ; -〇ch2ch3 ;甲氧基；-C0Nh2 ; ·οαΪ2(：ΟΝΗ2; s〇2NH2 ; 册2; -CF3 ;及-0CF3。經取代之基團可具有^^^了或以固取 代基。此等取代基可視情況進一步被本文中所列示之取代 基取代。取代基亦可視情況被經桐合之環結構或橋基例如 -〇CH2〇-取代。在其他具體實施例中，此等取代基並未進一 步經取代。 〇 於本文中有關反應混合物或有機溶劑所使用之，，實質上 無水''措辭，係意謂該反應混合物或有機溶劑包含該反應混 合物或有機溶劑之低於約1重量百分比之水；於一項具體實 施例中，為低於約0.5重量百分比之水；而於另—項具體實 施例中，為低於約0.25重量百分比之水。 於本文中使用之，，磺醯胺"係指具有選自_s(〇)N(z)2或 -S(0)2N(Z)2之結構之基團，其中各z係獨立為_H、_C1 烷 基、-匚3-匸12環烷基、-C6-C12芳基、_〇7-(：14芳烷基、3至9員 Q 芳族或非芳族雜環、-Q-Cs烯基或-Q-C8炔基，其每一個係 視情況經取代，或兩個Z和其每一個所連接之原子一起接 合，以形成視情況經取代之3-至7-員芳族或非芳族雜環。於 本文中使用之"磺醯基”係指具有選自_s(〇)z與_s(〇^z之鲈 構之基團，其中Z係選自_H、_Ci_Cs烷基、ere"環烷基、 _C6-C12芳基、_c7_Cl4#烷基、3至9_員芳族或非芳族雜環、 -C2_CS烯基或_(：2_(：8炔基，其每一個係視情況經取代。 於本文中使用之”硫代羰基"係指具有選自_c(s)z、 -0-C(S)Z、-〇-C(S)OZ、-0-C(S)N(Z)2、-C(S)N(Z)2、-c(s)oz之結構 148552 -63- 201100411 之基團，其中各z係獨立選自_h 基、<6-(：12芳基、·c7_Ci4芳浐 ^ 8烷基、-c3-c12環烷 環、-C2-C8稀基或_c2_C8块基二每3一至9_員芳族或非芳族雜 或兩個Z和其每一個所連 ^一個係視情況經取代， 況經取代之3·至7_員芳族或非芳2接合’以形成視情 於本文中使用之”卿係 係選自-H、-Cl_c8M、r r有、“冓'sz之基團’其中Z ! y烷基、-C3-C12環烷基 芳烷基、3至9-員芳族或非芳 "7 14 其使—一 7 方族雜裱、-C2-C8稀基或-〇2<：8炔 基，，、母一個係視情況經取代。 於本文中使用之”硫醇”俜 合 咚係私具有結構-SH之基團。 一二；文」吏用時’且如此項技藝中所明瞭’ ”治療.，為 -種關於獲得有利或所要 ...... 有利咬所要” π ^ 。士臨床結果之處理方式。 有心所要結果可包括但不限 或症狀（例如疼痛，譬如神_^^改。或夕種病徵 狀之私度，疾病、病症或症狀之狀態之安 =作用（意即不會變得更壞）；預防疾病、病症或症狀之 =’延遲或減緩疾病、病症或症狀之進展；改善或減輕 疾病、病症或症狀，·及緩解（無論是部份或全部），益 =得^何測得。當與若未接受治療之所職存活期比 。…療亦可意謂延長存活期。當與於治療不存在下 之程度或時間過程比較時’"減輕，，疾病、病症或症狀係音 謂該疾病、病症或症狀之程度及/或不想要之臨床表象係被 減少，及/或進展之時間過程係被減緩或延長。 於本文中使用之"非天然胺基酸"為並非天然地產生（例 148552 -64- 201100411 如’被遺傳密碼編碼，或由於轉譯後改質所形成）或天然地 在哺乳動物中所發現之胺基酸。非天然胺基酸包括於正常 情況下不會存在於蛋白質中之胺基酸（例如，具有D-組態之 α-胺基酸’或其（D，L)_異構混合物）、天然生成胺基酸之同系 物（例如尽或τ-胺基酸類似物）、天然生成胺基酸之α , α二取 代類似物’或α_胺基酸’其中胺基酸侧鏈已被縮短達一或 兩個亞曱基，或延長至高達10個碳原子。其他非天然胺基 酸包括f胺基酸，其係為GABA類似物，譬如⑸-3-(胺基曱 土）-5-曱基己酸（普瑞加巴林（pregabalin))、之以(胺基曱基）環己 基]醋酸（加巴潘亭（gabapentin))或在Y〇geeswari等人，於CA^廣 场#葱2之廣if專矜2〇〇6 ; i : 113_118中所述者，併於本 文供參考。 下列縮寫及其定義，除非另有定義，否則係使用於本專 利說明書中： 縮寫 定義 ACN 乙腈 BOC -c(o)oc(ch3)3 dba 二苯亞甲基丙酮 DBU 1,8-二氮雙環并[5.4.0]十一 —7-缚 DCM 二氣甲烷 DEF N，N-二乙基甲醯胺 DIPEA N，N-二異丙基乙胺 DMAP 4-二甲胺基吡啶 DMF N，N-二甲基甲醯胺 DMSO 二甲亞砜 EtOAc 醋酸乙酯 148552 «65- 201100411 縮寫 定義 EtOH 乙醇 MTBE 甲基第三-丁基醚 MeOH 曱醇 MeOd4 cd3od NBS N-溴基琥珀醯亞胺 NCS N-氯基破珀醢亞胺 Ph 苯基 TBDMSC1 氯化第三-丁基二甲基石夕& TEA 三乙胺 TFA 三氟醋酸 THF 四氫p夫喃 Tf -so2cf3 發明詳述 治 本發明之特徵為具有式（la)之化合物，及此等化合物在 療或預防f病之醫藥組合物與方法中之用途： 1 ^TR2〜士。1、人r3 da)，包括其互變異構物、立體異構物、前體 藥物及藥學上可接受之鹽。 在—些具體實施例中，（la)化合物具有根據下式之結構：
OH N'：iSN^Fi2Ws人 fVQYQ2'k R4 r3 (Ia-2),
OH
R2 r3 (Ia-3)， 148552 -66 - 201100411
OH
OH
OH
(Ia-9)，
OH
OH
(Ia-14)，
(la-13),
148552 -67- 201100411
r4
OHIR2 s，、入 r3 OH (la-18)， N、
R2 s n r3 R’5 (la-20)及 包括其立體異構物、互變異構物、 受之鹽。
OH
前體藥物及藥學上可接 本U進纟提供藉由投予具有下文所描繪式（⑽化合 物以治療疾病之方法， W-R1该： 3 (Ha), 二括其立體異構物、互變異構物 '前體藥物及藥學上可接 受之鹽。 在一些具體J施例中，式（IIa)化合物具有根據下式
r5 W'Rl A2 ^ N^R2 Qi n^r3 之結構 ,r2 OIa-2)， A2 A-i r7
Qf N R3 r5
(Ha-4), ,-Ri (Ha-3),
148552 -68- 201100411
(IIa-6-l)或 包括其立體異構物、互變異構物、
受之鹽 (IIa-6-2), 前體藥物及藥學上可接 舉例之本發明化合物係示於本文中。 合成 O r = 本發明化合物可經由標準習知合成操作法獲 2厂氏高等有機化學：反應、機制及結構取 °明方法係描述於下文。可用於製備本發明化合物 ”中間物之起始物質因此係為市購可得，或可使用已知合 成：法與試劑製自市講可得物質。應明瞭的是，下文提供 之《成方法亦涵蓋異構物與互變異構物（例如具有根據式 (职與(Hb)結構之化合物）之合成。可用於製造化合物之合成 q途彳二之一項實例係敘述於下文，且在圖式1中一般化。式（la) 或（Ua)化合物可經由例如於下文所述之習用有機合成獲 付。圖式1指出可藉以獲得化合物之一般方法，其中Qi、w (對於1a其係為v)、八^及尺^均於上文關於式（la)與（Ila)化 合物所定義。 111
圖式1 Et3N
EtOH
la, W = V lla 例如，使市購可得或以合成方式製成之式（IV)化合物接受 148552 -69- 201100411 與市購可得或以合成方式製成之式（ΙΙΙ)化合物，在鹼性條件 下’於極性溶劑譬如乙醇中之烷基化作用反應。 可用於製造化合物之合成途徑之第二個實例係敘述於下 文，且在圖式2中一般化。式（Ia)或（IIa)化合物可經由例如於 下文所述之習用有機合成獲得。圖式2係提供可藉以獲得化 合物之第二種一般方法，其中Qi、w(對於Ia其係為v)、' 3 及Ri-s均於上文關於式（la)與（Iia)化合物所定義。
圖式2 VA/ V2 A3 CHq V
la, W = v lla 例如，使市購可得或以合成方式製成之式（IV)化合物接受 與式（III)化合物之烧基化作用反應’該式（ΙΠ)化合物本身係 得自經適當官能基化之式（V)化合物，以例如NBS，在溶劑 譬如CC14中之自由基溴化作用。 當\與八2均為_H時，圖式3係提供關於製備式（ia)與 化合物之圖式2之變型，其中Qi、z、w(對於&其係為v)、 心及心―3均於上文關於式（Ia)與（na)化合物所定義。因此， 式_必要中間物係在式⑽化合物以路易士酸譬如服3處 理之後而獲得，該式⑽化合物本身係經由市購可得或以合 成方式製成之式(νπ)化合物，以還原劑，譬如職4，在溶 劑譬如甲醇中之還原作用而獲得。 148552 -70- 201100411 圖式3
la, W = V; Ila 之形成可使用習用分析技術監測，包 法、雨性能液相層析法、氣相層析法 譬如iH或i3CNMR。
之活性，故其可有利地使用於獸醫與 本文中所述之化合物可用於疼痛、發 防0 本發明係提供治療與預防之方法，其方式是對病患投予 之本文中所述之化合物。病患為動物，包括但不限 於人類、哺乳動物（例如乳丰 J X孔干、馬、綿平、豬、貓、狗、老
鼠、大白鼠、免早、I与斗、T L 老鼠或天竺鼠），或其他動物，譬如雞、
式（la)或（Ila)化合物 括但不限於薄層層析 及核磁共振光譜學， 治療/預防用途 由於本發明化合物 人類醫藥中。例如， 炎或癲癎之治療或預 火雞或鵪鶉。 本电月’、’且口物’其包含有效量之本發明化合物，可藉任 何合宜途徑投藥’例如藉由灌注或大丸劑注射，藉由經過 上皮或黏膜與皮膚内襯（例如口腔黏膜、直腸及腸黏膜等） 之吸收，且可單獨或盥s „ 倒次興另一種生物活性劑一起投藥。投藥 可為糸統或局部Ο各種值Α φ y Λ 種得輸系統係為已知，例如包覆於微 脂粒、微粒子、微膠壹、 復膠曩膠囊等中’且可用以投予本發明 之化合物。在某4b且體音说^ 干一八體貫施例中，係對病患投予超過一種 本發明之化合物。招·藥t i ， 仅樂方法包括但不限於皮内、肌内、腹 148552 -71 - 201100411 膜腔内、靜脈内、皮τ、t 内 '大腦内、陰道内4内：膜外、口服、舌下、鼻 式，對耳朵、裊早 、直腸，藉吸入，或以局部方 業醫師之判斷。、眼睛或皮膚。較佳投藥模式係留待執 在特殊具體實施例中，— 以局部方式投予-或多種:能期望對需要治療之區域 達成，例如而非作為限制化合物。這可以下述方式 敷，例如於手術後搭配傷口㈣期=局部灌注’局部塗 利用栓#丨敷枓，精由注射，利用導管， 才j用栓劑，或利用植入物 孔性或膠狀之材料，:植入物為具有多孔性、非多 或纖維。於一項具體計;:：，譬，彻性(―⑽薄膜 前位置）卜兹山 & ?中，投藥可在損傷之位置（或從 #由直接注射。於另 在感染'組織或器官移植或 杈樂τ 幻上藉由直接注射。身免疫回應之位置（或從前位 勺=某些具體實施例中，-般可能期望藉任何適當途徑， 包括室内與鞘内注射，引 神經系統中。室内注射葬只彳&明化合物至中樞 /射了藉助於例如被連接至儲器（聲如 ◦mmaya儲器）之室内導管。 =
亦可採用肺投華，你丨& 4，丨n „ L 帛例如利用吸入器或霧化罐，且以氣溶 ’ β調配’或在氟碳或合成肺界面活性劑中經由灌注。 在某些具體實施例中，本發明化合物可與傳統黏合劑及載 劑譬如三酸甘油酯一起調配成拴劑。 於另一項具體實施例中，轉明化合物可以泡囊傳輸， 特別疋微脂粒（參閱 Langer, ⑽ 1990 ; 249 : 1527-1533 ; Treat 148552 -72- 201100411 等人，在#袭病輿瘙症療法尹之徵腐教，第353-365頁（Lopez-Berestein 與 Fidler 編著，Liss，New York, (1989)中；Lopez-Berestein，同 前出處，第317-327頁；一般性地參閱同前出處）。 於又再另一項具體實施例中，本發明化合物可以受控釋 出系統傳輸。在一項具體實施例中，可使用泵（參閱Langer， 同前文出處；Sefton, Cni. β幻五叫 1987 ; 9 : 201 ;
Buchwald 等人，Swrgery 1980; 88: 507;及 Saudek 等人，AT. Med. 1989 ; 321 : 574)。於另一項具體實施例中，可使用聚合材料 〇 (參閱f控釋汸之##薦居（Longer與Wise編著，CRC出版社， Boca Raton, Florida, 1974);受磬之##差#;^居乾襄#產忑菝 言/ β 沒游（Smolen 與 Ball 編著，Wiley，New York，1984);及 Ranger 與 Peppas，·/. Macramt?/. Sd. Macramo/. CTiem. 1983 ; 23 : 61 ;亦參閱 Levy 等人，Sdence 1985 ; 228 ’· 190 ; During 等人，A肌 iVeMra/. 1989 ; 25 : 351 ;及 Howard 等人，/· 1989 ; 71 : 105)。於又再 另一項具體實施例中，受控釋出系統可被置於接近本發明 化合物之標的，例如腦部，因此僅需要系統劑量之一部份 〇 (參閱，例如Goodson在蹙遂釋於之磬邊應房中，第2卷，第 115-138頁，同前文出處）。可使用經討論於由Langer所作之回 顧CSdmce 1990 ; 249 : 1527-1533)中之其他受控釋出系統。 醫藥載劑可為液體，譬如水與油類，包括石油、動物、 植物或合成來源者，譬如花生油、大豆油、礦油、芝麻油 等。醫藥載劑可為鹽水、阿拉伯膠、明膠、澱粉糊、滑石、 角蛋白素、膠態二氧化矽、尿素等。此外，可使用輔助、 安定化、增稠、潤滑及著色劑。當被投予病患時，本發明 148552 -73- 201100411 化合物與藥學上可接受之載劑可為無菌。於一項 施 例中，當化合物係以靜脈内方式投予冑，水為載劑。鹽水 溶液與右旋糖水溶液及甘油溶液亦可作為液體載劑採用， 特別是用於可注射溶液Q適當醫藥載劑亦包括賦形劑，譬 如澱粉、葡萄糖、乳糖、嚴糖、明膠、麥芽、稻米、麵粉、 白堊、秒膠、硬脂酸納、單硬脂酸甘油自旨、滑石、氯化納、 乾燥脫脂牛奶、甘油、丙烯、二醇、聚乙二醇·、甲基纖 維素、水、乙肖、聚花楸酸s旨2G等。若需要，則本發明組 口物亦可含有少罝之潤濕或乳化劑& pH緩衝劑。 於一項具體實施例中，本文中所述之化合物（例如式㈣ 或(Ha)化合物)或其互變異構物、立體異構物、前體藥物或 藥學上可接受之鹽，係在1〇至·續酸基丁基喊歸糊精 (卡普提索(Cap—⑧))或在10至魏經丙基編精中調 配，視情況使用沉澱抑制劑，譬如經丙甲基纖維素。 本發明組合物可採取溶液、懸浮液、乳化液、片劑、丸 劑、丸粒、膠囊、含有液體之膠囊、粉末、持續釋出配方、 栓劑、乳化液、氣溶膠、噴霧劑、懸浮液之形式，或任何 其他適用形式。在-項具體實施例中，藥學上可接受之栽 為膠囊（參閱，例如美國專利5,⑽，155)。適當醫藥載劑之 其他實例係描述於由E. W· Martin所著之办洲·梦以夢襄❹ 立被包含在本發明組合物中之本發明化合物，#包含胺基 =基團’可與除了上文所述酸類以外之各種胺基酸形成 樂子上可接党之鹽。被包含在本發明組合物中之化合物， 148552 -74- 201100411 其於本性上為酸性，係能夠與各種藥理學上或美容上可接 受之陽離子形成驗鹽。此種鹽之實例包括驗金屬或驗土金 屬鹽，且特別疋鈣、鎂'鈉、鋰、鋅、鉀及鐵赜。 於另-項具體實施例中，本發明化合物係：據例行程 序，調配成適合對人類靜脈内投藥之醫藥組合物。典型上， 仏靜脈内奴藥用之化合物為在無菌等渗緩衝水溶液中之溶 液。於必要時，組合物亦可包含促溶劑。供靜脈内投藥用 之組合物可視情況包含局部麻醉劑，譬如利多卡因， 輕庄射位置處之疼痛。一般而言’諸成份係個別地或一起 混合在單位劑型中提供，例如以無水經束乾粉末或不含水 濃縮物，在不透氣密封容器中，譬如指示活性劑量之 瓶或小藥囊。在本發明之化合物欲藉由灌注投予之情況下， 其可以例如含有無菌醫藥級水或鹽水之灌注m分配。在本 發明化合物係藉由注射投予之情況下，可提供無菌注射用 水或鹽水之安瓶瓶，以致諸成份可在投藥之前混合。
G 供：服傳輸用之組合物可呈例如片劑、錠劑、水性或油 性懸洋液、顆粒、粉末、乳化液、膠囊、糖聚或醜劑之妒 式。以經口方式投予之組合物可含有一或多種選/ :，例如增甜劑，譬如果糖、天冬酿苯丙胺酸甲醋或糖精； 劑，譬如薄荷、冬青油或櫻桃；著色劑； =提供藥學上可口之製劑。再者’在以片劑或丸劑形式之 情況:’組合物可經塗覆，以延遲在胃腸道中之崩解與吸 收’精以提供持續作用，歷經長期時間。圍繞以渗透 活性驅動化合物之選擇性地可滲透薄m，亦適合以經口 = 148552 -75- 201100411 式投予之化合物。在此f後述平台中，來自圍繞膠囊周圍 之流體係被該驅動化合物吸取，其會膨脹以使藥劑或藥劑 組合物經過孔洞位移。此等傳輸平台可提供基本上零級之 傳輸作用形態’與立即釋出配方之尖峰作用形態不同。時 間延遲物質，譬如單硬脂酸甘、，山 伽^"甘油s日或硬脂酸甘油酯亦可使 用。口服組合物可包含標準載劑，譬如甘露醇、乳糖、殿 粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素或碳酸鎂。此種载 醫藥級。 有效治療特定病症或症狀之本發明化合物之量係依病症 或症狀之性質而定’且可藉由標準臨床技術測定。此外， :動或活體内檢測可視情況採用，以幫助確認最適宜劑 I圍右人被採用於組合物中之正確劑量亦依投藥途徑及 疾病或病症之嚴重性而定’且應根據執業醫師之判斷及每 位病患之狀況決定。但是，關於靜脈内㈣投藥之適當有 效劑量範圍通常為每千克體重約〇〇〇1至約5克，較佳為約 勺1克之化σ物。在特殊具體實施例中，靜脈内劑量 為約 0.001 至約 〇 5 吞 / LU Λ 約〇·〇1至約0.3克/公斤，約0 025 約5克/ Λ斤’約〇.〇4至約〇 2〇克/公斤，或約祕至約㈣ 克’公斤(或每平方来身體表面積所表示之相當劑量）。或 者關於靜脈内投藥之適當劑量範圍可使用約丄至約細毫 克之劑讀得，無需針對病患之體重或身體表面積作調整。 關於鼻内投藥之適當劑量範圍通常為約議微微克/公斤體 :至1〇毫克’公斤體重。拴劑通常含有0.5%至20%重量比之 -或多種本發明化合物’單獨或併用另一種治療劑。口服 148552 -76 - 201100411 組合物可含有約10%至約95%重量比之一或多種化合物，單 獨或併用另-種治療劑。在本發明之特殊具體實施例中， 關於：服投藥之適當劑量範圍通常為每千克體重約0.1至 約00毫克車义4圭為約0.5至约100毫克而更佳為約^至約％ 毫^之密。疋雜％，或其每平方米身體表面積所表示之相當 劑里。在特殊具體實施例中，口服劑量為約〇.25至約75毫克 /公斤，約L0至約50毫克/公斤，約2〇至約25毫克/公斤， Ο ❾ 約2.5至約15毫克/公斤’或約5〇至約2〇毫克/公斤(或每平 方米身體表面積所表示之相當劑量）。於另-項具體實施例 中關於口服技藥之適當劑量範圍為約至約柳〇毫克， 需針對病患之體重或身體表面積作調整。其他有效劑量 可從知生自活體外或動物模式試驗系統之劑量-回應曲線 外推。此種動物模式與系統係為此項技藝中所習知。 ==明亦提供醫藥包裳或套件，其包含—或多個容器， ^ Γ 3有或多種本發明化合物。視情況伴隨著此種容
:者可為呈由管制醫藥或生物製品之製造、使用或販賣之 政府機構所指定形式之iS 構許可之製造、使用^#曰 係反映出被該機 — 吏用戈販賣，以供人類投藥。在某些具體 :施例中’例如當投藥以治療或預防疼痛時，套件亦可含 ^欲與切雜環合併投藥之可詩治療疼狀 =:關，難_ π要之〜療或預防活性。例如，活體 :測定特定化合物抑或化合物組合之投藥係為較佳。、J 了用 疼痛之抑制 148552 -77, 201100411 疼痛可藉由投予有效量之本發明化合物而被治療或預 防。化合物可被証實會抑制疼痛，利用由13_如& Woolf (肠細购8)所述之料。實驗細節係提供於實 例段落中。 可被治療或預防之舉例疼痛症狀包括但不限於··肌骨病 痛（例^ ’背部與腳部疼痛，頸部、肩部與臂疼痛，鞭打箱 :，汽車、工作-相關及運動傷害，手術前後疼痛徵候簇 二宮頸原、由於關節炎所致之疼痛、肌筋膜疼痛或纖維肌
=)、癌症疼m例如，原發性或轉移性癌症疼痛 理）、血管疼痛、㈣氏病、精神轉痛、三叉神經 痛、脊趙損傷、痙攣狀態 神經病原性疼痛(例如複合二=刺碩痛，疼痛或 後神經痛（帶狀赫）、計、痛徵候誤剛 ' 癌療 痛或A·相關之疼痛) ：痛、㈣傷害、幻想肢疼 物可用以治療_二二為急性或慢性。本發明化合
疼痛:肌骨病=:::=有關聯之急性或慢性 病、風濕性關節炎―=變性關節疾病/椎關節 成/小平面骨關節病、腰椎、二 良姿勢、纖維肌痛、多肌痛風、二^骨折 '錯誤或不 性尾骨疼痛、肌肉勞傷與扭傷、丙盆1械性下背疼痛、慢 擎)' 騎。^_簇、直肌勞心盆板面肌痛(提肛門痙 腹股溝、股' 尾葉狀、會陰或濟）出(例如閉孔肌、坐骨、 點）、慢性過度使㈣候蔟嶋)腱㈣肌筋財痛（觸發 病症（例如，臂神經叢牽引性 液囊炎））、神經 、昜、頭神經根病、胸廓出口 148552 -78* 201100411 徵候鎮、脊柱狹窄、物蛛膜炎、代謝缺陷肌痛、多肌炎、 脊髓或薦骨神經之贅瘤形成、在手術症痕中之皮膚神=捕 獲、疱疹後神經痛（帶狀疱疹）、神經痛（例如，骼與下腹 絡腹股溝或生殖體與股神經）、多神經病、多數神經板㈣ 病、多發性單神經炎、慢性每日頭痛、肌肉緊張頭痛、偏 頭痛、顳骨與下頷關節機能障礙、顆鍵炎、寶炎、非常型 面部疼痛、三又神經痛、舌與咽神經痛、神經間型神經 〇蝶骨聘神經痛、指稱牙齒或顳骨與下領關節疼痛、腹部痛 癇或腹部偏頭痛）、泌尿科學病症（例如膀胱贅瘤 ' 慢性尿 道感染、間質性膀胱炎'轄射膀胱炎、復發膀耽炎^復發 尿道炎、尿石病、未被抑制膀胱收縮作用（迫肌_括約肌^ 同失調）、尿道憩室、慢性尿道徵㈣、尿道癌、前列腺卜 尿道狹窄、f丸撓曲或Peyronie疾病））、胃腸病症（例如，人斤 性内臟疼痛徵候竊、胃與食管回流、消化性潰癌疾病、： 腺炎、慢性間歇性腸阻塞、結腸炎、慢性便秘、憩室疾病、 〇炎性腸疾病或刺激性腸徵候簇）、生殖病症(例如，子宮内 膜組織異位形成、子宮内膜組織異位、黏連、附件囊腫、 非典型痛經或排印疼痛、子宮頸狹窄、衣原體眉子宮_ 炎或輸印管炎、慢性異位懷孕、慢性子宮内膜炎、子宮内 膜或子宮頸息肉、輸卵管子宮内膜異位、得自子宮内避孕 藥裝置、平滑肌瘤、㈣保留徵候簇（殘留⑼巢徵候薦卜 印巢殘留物徵候簇、卵巢營養障礙或排即疼痛、骨盆充血 徵候簇、手術後腹膜囊腫、殘留附_、亞急性㈣管 卵巢炎'徵狀骨盆鬆弛（生殖器脫出）或結核病輸印管炎）、 148552 -79- 201100411 心理學病症（例如，兩極人格病症、抑鬱、pl、p林症或睡眠失 調）、心血管疾病（例如絞痛）、末梢血管疾病，或得自化學 治療、放射或手術併發症。 進一步包括投予其他疼痛控制劑之疼痛之治療或預防 方法可包括投予一或多種其他疼痛控制劑，包括但不限 於加巴班亭（gababentin)、嗎啡、經基二氫待因艱I (oxycodone)、 芬太尼（fentanyl)、味替定、美沙酮（methadone)、丙氧吩、氫莫 風（hydromorphone)、二氫可待因酮、可待因、參σ定、加巴潘 亭（gabapentin)、普瑞加巴林(pregabalin)、利多卡因、氣胺酮或 辣椒素；抗搐搦藥，譬如法普酸鹽、羧咪畊或胺曱醯氮萆； 三環狀抗抑鬱劑，譬如阿米替林（amitriptyline)、杜奥西汀 (duloxetine)、溫拉發辛（venlafaxine)或米那西普蘭（milnacipran); 或血清素-正腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI)，譬如必西發定 (bicifadine)、去鬱敏（desipramine)、脫文拉發辛（desvenlafaxine)、 杜奥西汀（duloxetine)、米那西普蘭（milnacipran)、那發坐酮 (nefazodone)、希布拉胺（sibutramine)或溫拉發辛（venlafaxine)。 發炎之治療或預防 發炎可藉由投予有效量之本發明化合物而被治療或預防 。本發明化合物亦可用以治療或預防由於發炎所造成之疼 痛。炎性疼痛可為急性或慢性。與炎性疼痛有關聯之舉例 症狀包括但不限於：骨關節炎' 風濕性關節炎、自身免疫 症狀、灼傷、極端冷、過度拉伸、骨折、感染、胰腺炎、 刺傷及血管緊縮。 發作之治療或預防 148552 -80- 201100411 發作可藉由投予有效量之本發明化合物而被治療或預 防。化合物可被証實會抑制發作，利用由Barton等人，你办声}； 办又2001 ; 47(3) : 217-27)所述之程序。實驗細節係提供於實 例段落中。 可被治療或預防之舉例疼痛症狀包括但不限於1發作、 發作病症、癲癇、癲癇狀態、慢性癲癇及偶發性發作。 進一步包括投予其他發作控制劑之發作之治療或預防 方法可包括投予一或多種其他發作控制劑，包括但不限 ^ 於胺甲驗氮萆、克若拉傑特（clorazepate)、克羅那吉片 (clonazepam)、乙琥胺、非巴美特（felbamate)、鱗苯妥因 (fosphenytoin)、加巴潘亭（gabapentin)、拉可斯酸胺（lacosamide)、 拉莫三金（lamotrigine)、列維拉酿坦（levetiracetam)、叛咪p井、苯 巴比妥、苯妥英、普瑞加巴林（pregabalin)、去氧苯比妥 (primidone)、提耳加賓（tiagabine)、托 p比 S旨（topiramate)、法普酸 半納、法普酸、坐尼斯醢胺（zonisamide)、克羅巴尖（clobazam)、 ❹ 威賈巴林（vigabatrin)、瑞提加賓（retigabine)、布利拉醯坦 (brivaracetam)、席雷拉醯坦（seletracetam)、苯曱二氮萆、羅拉 吉片（lorazepam)、三聚乙醛、米達唑蘭（midazolam)、戊巴比妥、 乙醯唑磺胺、黃體酮、親腎上腺皮質激素、親腎上腺皮質 類固醇激素及溴化物。 前體藥物 本發明亦提供本發明化合物之前體藥物。前體藥物包括 化合物之衍生物，其可在生物條件（活體外或活體内）下被 水解、氧化或以其他方式反應，以提供本發明之活性化合 148552 •81 - 201100411 物。前體藥物之實例包括但不限於本發明化合物之衍生物 與新陳代謝產物，其包含生物可水解部份基團，譬如生物 可水解醯胺類、生物可水解酯類、生物可水解胺基甲酸酯 類、生物可水解碳酸酯類及生物可水解磷酸鹽類似物。在 某些具體實施例中，具有羧基官能基之本發明化合物之前 體藥物係為叛酸之低碳烧基自旨類。此羧酸醋可合宜地科 由酯化存在於分子上之任何羧酸部份基團而形成。前體藥 物典型上可使用習知方法製備，譬如由仉武夢赛允學戽 痹##莬第6版(DonaldJ. Abraham編著，Wiley，2001)及廣·邀奏勿〇 之St #舞應居（η. Bundgaard編著，Harwood大學出版社 1985)所描述者。本發明化合物之生物可水解部份基團不會 干擾化合物之生物學活性，但可於活體内對該化合物賦予 有利J·生質，譬如吸收、作用期或作用之展開，或為生物學 上不活性，但係在活體内被轉化成生物活性化合物。生物 :水解醋類之實例包括但不限於低碳烧基醋類、烧氧基醯 氧基酯類、烷基醯基胺基烷基酯類及膽鹼酯類。生物可水 解醯胺類之實例包括但不限於低碳烧基醯胺類、仏胺基酸〇 醯胺類、烷氧基醯基醯胺類及烷胺基烷羰基醯胺類。生物 可水解胺基甲酸醋類之實例包括但不限於低碳烧基胺類、 、、二取代之乙二胺類、胺基酸類、羥烷基胺類、雜環族與雜 芳族胺類及聚醚胺類。 【實施方式】 實例 式（la)與（Iia)代表性化合物之合成 148552 -82- 201100411 式（la)與（Ila)化合物可利用較早在圖式中所述之一般 程序，且於下文進一步舉例而製成。 實例1 : 2·{[(2-氯基-4-甲氧苯基）甲基]硫基曱基嘧咬_4_醇
將1-(、;臭基曱基）-2-氯基-4-曱氧基苯（1.0克，4.2毫莫耳）、6-曱基-2-硫基嘧啶-4-醇（550毫克’ 3.9毫莫耳）及三乙胺（585微 Ο 升’ 4.2耄莫耳）在無水乙醇（20毫升）中之混合物於室溫下授 拌過仗。將產物藉過渡回收，以水（2 χ 2〇毫升）與乙謎（2 χ 2〇 毫升）洗滌，並在真空中乾燥，獲得標題化合物（929毫克， 81% 產率）；1H NMR (400 MHz，DMSO-d6): (5 2.07 (s，3Η)，3.76 (s，3Η)， 4.41 (S, 2H), 6.00 (s (br), 1H), 6.89 (dd, 1H, J = 2.5 Hz, 8.6 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.52 (d, 1H, J = 8.6 Hz) ； M+ 297 〇 實例2 : 2-Jp-氯基-6-氟苯基）甲基]硫基卜6·甲基嘧啶_4_醇
依照得自實例1之程序，使2-(溴基曱基）小氯基各氟基笨 與6-甲基-2-硫基嘧啶斗醇一起反應，以提供標題化合物，為 白色固體（1.04 克，82% 產率）；1H NMR (400 MHz，DMSO-d6):占 2.19 (s, 3H), 4.53 (s, 2H), 6.01 (bs, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.38 (m, 2H) ； U+ 282.06。 實例3 : 2-{[(2,6-二氟苯基）甲基]硫基}_6甲基嘧啶_4_醇 148552 -83- 201100411
OH
依照得自實例l之程序’標題化合物係製自2-(澳基甲基)_ 1,3-二氟苯與6-甲基-2-硫基嘧啶-4-醇’以提供標題化合物， 為白色固體（1.02 克，79% 產率）；1H NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ 2.04 (s, 3H), 4.42 (s, 2H), 6.01 (bs, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 12.29 (2bs) ; M+ 268.8。 實例4 : 2-{[(2j，6-三氣苯基）甲基]硫基㈣啶_4_醇
依照彳于自實例1之程序，此化合物係製自2_(溴基曱基）_ 1，3,4-三氣苯與2-硫基嘧啶-4-醇，以提供標題化合物，為白色 固體（1.04 克，89% 產率）；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): <5 4.72 (s, 2H), 6.21 (bs, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.02 (bs, 1H) ; M+ 322.8。 實例5 . 6-^基·2-{[(2,3,6·三氣苯基）甲基]硫基丨嘧啶·4胺
於100毫升圓底燒瓶中，將2_(溴基甲*Η，3,4_三氣苯（550 毫克，2.0宅莫耳）、4-胺基-6-曱基嘧啶_2_硫醇（282毫克，2 〇 毫莫耳）及三乙胺（0.28毫升，2.0毫莫耳）在乙醇（1〇毫升）中 混合。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。蒸發溶劑。於粗 148552 -84- 201100411 製固體中添加水（50毫升）。將此懸浮液過濾，並以水與醋 酸乙酯洗滌，以提供白色固體（53〇毫克，95%產率）；1hnmr (400 MHz, DMSO-d6) ： δ 2.18 (s, 3Η), 4.65 (s, 2H), 6.03 (s, 1H), 6.90 (br 1H), 7.55 (d，1H), 7.64 (d, 1H) ; M+ 334, 336。 實例6 : 6·甲基·2·[(Ρ比啶基甲基)硫基]嘧啶_4·醇
OH
〇 依照得自實例1之程序，將2-(溴基甲基风啶氫溴酸鹽與 6-甲基-2-硫基嘧啶斗醇合併，以提供標題化合物，為白色固 體（86% 產率）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 2.68 (s，3Η), 4.47 (s， 2H), 6.00 (s, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 8.50 (d, 1H)； M+234。 實例7 : 6·胺基·2-{[(2,3,65氣苯基）甲基]硫基}嘴啶_4.醇
將2-(溴基甲基)-1，3,4-三氣苯(580毫克，2.1毫莫耳）、6_胺基 -2-硫基嘧啶_4-醇（290毫克，1.8毫莫耳）及三乙胺（280微升， 2.0耄莫耳）在無水乙醇（1〇毫升）中之混合物於室溫下擾拌 過夜。在減壓下蒸發溶劑。使固體產物懸浮於水(5〇毫升） 中。將固體物質藉過濾回收，以水（1 X 20毫升）與乙醚（2 X 20 毫升）洗滌，並在真空中乾燥，獲得標題化合物（325毫克， 54% 產率）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):占 4.64 (s，2H)，5.03 (s, 1H)， 6.57 (s (br), 2H), 7.54 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 8.8 Hz) ； M+ 148552 -85- 201100411 337 ; HPLC 純度：95.5%。 實例8 : —甲基-2-{[(2,3,6-三氣苯基）甲基]硫基}-3,4-二氫-嘴咬-4-辆
73% 將3-酮基丁酸甲酯（2毫升，18.5毫莫耳）逐滴添加至甲酵 鈉（25重量％ ’在MeOH中’ 5毫升）與無水MeOH (20毫升）之 溶液中。將N-曱硫脲（1.67克，18.5毫莫耳）添加至反應混合 物中。將所形成之溶液於回流下攪拌5小時。在冷卻至室溫 後，蒸發溶劑。使殘留物溶於水（25毫升）中，並以濃HCi使 溶液酸化至pH 2-3。將固體物質藉過濾回收，以水（2又2〇毫 升）與乙醚（1 X 30毫升）洗滌，且在真空中乾燥，獲得3 6_二 甲基-2-硫基-3,4-二氫嘧啶-4-酮（2.16克，73%產率）。使用此產 物，無需進一步純化。 將2-(演基甲基Η，3Λ三氯苯(576毫克，2]毫莫耳）、3 6_二 曱基-2-硫基-3,4-二氫嘧啶-4-酮（300毫克，1>9毫莫耳）及三乙 胺（280微升，2.0毫莫耳）在無水乙醇（1〇亳升）中之混合物於 至下授拌過仪。在減壓下蒸發溶劑。使固體產物懸浮於 水（30毫升）中。將固體物質藉過濾回收’以水(2χ ι〇毫升） 與己烷（2 X 20毫升）洗滌，並在真空中乾燥，獲得標題化合 物（4乃毫克，72% 產率）；i η NMR (4〇〇 MHz，DMs〇 d6):占 2 2〇 (s， 3H), 3.31 (s, 3H), 4.77 (s, 2H), 6.08 (s, 1H), 7.57 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 8.8 Hz) ; M+ 350 ; HPLC 純度：95.8%。 148552 -86- 201100411 實例9 : 6-甲基·2_[(峨啶-3-基甲基)硫基]嘧啶_4_醇鹽酸鹽
將溴化3-(溴基曱基）被-1-錠(550毫克，2 5毫莫耳）、6_曱基 -2-硫基嘴啶冰醇（285毫克，2 〇毫莫耳）及三乙胺（1丨毫升，8 〇 宅莫耳）在無水乙醇（10毫升）中之混合物於室溫下攪拌過 伩。藉過濾移除固體殘留物。回收濾液，並在減壓下蒸發。 Ο 使固體產物懸浮於丙酮（50毫升）中。藉過濾移除固體物質。 回收濾液，且蒸發至乾涸。使殘留物懸浮於水（5〇毫升）中。 將產物藉過濾回收，以乙醚（2 X 20毫升）洗滌，並在真空中 乾燥，獲得6-曱基-2-[(吡啶-3-基曱基）硫基]痛啶-4-醇（181毫 克 ’ 39%產率）；iHNMR(400MHz，DMSO-d6): 5 2.19(s，3H)，4.36 (s, 2H), 6.00 (s (br), 1H), 7.32 (td, 1H, J = 0.8 Hz, 7.8 Hz), 7.82 (dd, 1H, J = 0.8 Hz, 7.8 Hz), 8.42 (dd, 1H, J = 0.8 Hz, 4.7 Hz), 8.61 (d, 1H, J = 1.8 Hz)； M+234 ; HPLC純度：98.1%。 © 於6-曱基-2-[(吡啶-3-基曱基）硫基]嘧啶-4-醇（153毫克，0.66 毫莫耳）在MeOH (3毫升）中之溶液内，添加4M HC1/二氧陸園 (1毫升，4.0毫莫耳）。使混合物蒸發，並在真空中乾燥，獲 得標題化合物（176毫克，99%產率）；1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) ： δ 2.23 (s, 3Η), 4.52 (s, 2H), 6.09 (s (br), 1H), 8.03 (td, 1H, J = 5.9 Hz, 8.0 Hz), 8.68 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 8.81 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 9.05 (s, 1H) ; M+ 234。 實例10 : 6-甲基-2-[(遠吩-3-基甲基)硫基]嘧啶-4-醇 148552 •87· 201100411
PBr3 ch2ci2
Et3N EtOH
OH
於口塞吩-3-基甲醇（1.〇克，8.8毫莫耳）在無水二氯甲院⑽毫 升)中之溶液内，添加三漠化磷(17毫升，179毫莫耳）。將 溶液在室溫下授拌過夜。蒸發二氯甲烧。將殘留物以飽和 碳酸氫鈉水溶液(50毫升)慢慢地處理。以二氣甲烧(WO毫 升)萃取混合物。將有機萃液合併，以MgS〇4脫水乾燥，過 淚’蒸發，並於真空中乾燥。使粗產物藉急驟式層析純化 (0-20% EtOAc/己院），獲得3_(溴基甲基塞吩(36〇毫克，產 率）。 將3-(溴基甲基>塞吩(360毫克，2〇毫莫耳）、6曱基_2硫基 嘧啶-4-醇（242毫克，1.7毫莫耳）及三乙胺（28〇微升，2 〇毫莫 耳）在無水乙醇（1〇毫升）中之混合物於室溫下攪拌2天。藉 過;慮移除固體殘留物。回收渡液，並在減壓下蒸發。使固 體產物懸浮於水（20毫升）中。將固體物質藉過濾回收，以 水（2 X 15毫升）與己烷（3 X 15毫升）洗滌，且在真空中乾燥， 獲得標題化合物（80毫克，20%產率）；1 H NMR (400 ΜΗζ， DMS0-d6) ： 5 2.21 (s, 3H), 4.39 (s, 2H), 6.02 (s (br), 1H), 7.12 (dd, 1H, J = 1.3 Hz, 3.5 Hz)，7.47 (m, 2H) ; M+ 239 ; HPLC 純度：96.1%。 實例11 : 2-{[(2-氣基-4-羥苯基）甲基]硫基}-6-曱基嘧啶-4-醇 148552 -88- 201100411
Ο 於2-{[(2-氯基-4-曱氧苯基）曱基]硫基}各曱基—嘴。定4-醇（500 毫克’ 1.7毫莫耳）在無水二氯甲烷（20毫升）中之〇°c混合物 内，添加三溴化硼溶液（1M，在THF中，2毫升，2毫莫耳）。 將溶液於室溫下攪拌過夜。將水（2〇毫升）與更多二氯甲烧 (50毫升）添加至混合物中。將未溶解之固體物質藉過濾回 收’以乙醚（2 X 25毫升）洗蘇’並在真空中乾燥。使粗產物 藉急驟式層析純化(0-10% MeOH/CH2Cl2)，獲得標題化合物（65 毫克，13% 產率）；iHNMR(400MHz，DMSO-d6): (5 2.22(s,3H)，4.37 (s, 2H), 6.00 (s (br), 1H), 6.70 (dd, 1H, J = 2.3 Hz, 8.4 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.40 (d，1H，J = 8.6 Hz), 9.96 (s, 1H) ; M+ 283 ; HPLC 純度： 98.0%。 實例12 : 2-{[(2-氣基-5-硝基苯基）甲基]硫基}_6-甲基嘧啶_4-醇
❹ 將2-(溴基甲基）小氣基斗硝基苯（1.0克，4.0毫莫耳）、6-甲 基-2-硫基嘧啶_4_醇（512毫克，3.6毫莫耳）及三乙胺（560微 升’ 4.0毫莫耳）在無水乙醇(2〇毫升）中之混合物於室溫下攪 拌過夜。將產物藉過濾回收，以EtOH (2 X 15毫升）與乙醚（3 X 25毫升）洗滌，並在真空中乾燥，獲得標題化合物（1.〇克， 90% 產率）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.26 (s，3H)，4.53 (s，2H)， 148552 -89- 201100411 6.00 (s (br), 1H), 7.78 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.15 (dd, 1H, J = 2.9 Hz, 8.8 Hz), 8.59 (d，1H, J = 2.7 Hz) ; M+ 312。 實例13 : 2-{[(5_胺基_2-氣苯基）曱基]硫基}-6-甲基嘧啶-4-醇鹽 酸鹽
於2-{[(2-氯基-5-硝基苯基）甲基]硫基卜6-曱基嘧啶-4-醇（500 毫克’ 1.6毫莫耳）在無水EtOH (15毫升）中之混合物内，添加 肼水合物（1毫升’ 32毫莫耳）與阮尼鎳。將反應混合物在室 溫下攪拌過夜。於矽藻土上過濾固體物質。將墊片回收， 並懸浮於MeOH/EtOAc/CH2Cl2之混合物（1〇〇毫升）中。過濾混 合物。將濾液回收，蒸發，且在真空中乾燥，獲得2-{[(5-胺基-2-氣苯基）曱基]硫基}_6_曱基α密咬_4_醇（45毫克，10%產 率）。使用此產物，無需進一步純化。 於2-{[(5-胺基-2-氯苯基）曱基]硫基卜曱基嘧啶_4_醇（45毫 克，0.16毫莫耳）在MeOH (2毫升）中之溶液内，添加4Μ HC1/ 二氧陸圜（1毫升，4.0毫莫耳）。使混合物蒸發，並在真空中 乾燥’獲得標題化合物（50亳克，98%產率）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ 2.23 (s, 3Η), 4.50 (s, 2H), 6.01 (s, 1H), 7.19 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.50 (m, 2H) ; M+ 282。 實例14 : 2-{[(2-氣基-5-曱氧苯基）甲基]硫基}_6·曱基，咬_4_醇 148552 •90- 201100411
於1-氯基-4-甲氧基-2-甲苯(2.0克，12.77毫莫耳）在無水四氣 化碳（50毫升）中之溶液内，添加NBS (2.29克，12.98毫莫耳） 與過氧化二苯甲醯(0.154克，0.64毫莫耳）。將反應混合物加 熱至回流過夜。然後，使反應混合物冷卻至室溫，並過據。 蒸發濾液，以提供粗製2-(溴基甲基)-1-氯基-4-甲氧基苯，將 〇 其使用於下一步驟，未進行任何進一步純化；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )： δ 3.74 (s, 3Η), 4.66 (s, 2H), 7.01 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.19 (s，1H)，7.38 (d, J = 8.9 Hz’ 1H)。 於無水乙醇（30毫升）中之2-(溴基曱基）-1-氯基曱氧基苯 (3.79克，16.09毫莫耳）内’在室溫下添加6_甲基_2_硫基嘧啶 -4-醇（2.28克’ 16.09毫莫耳）。然後添加三乙胺（丨79克，17 7 毫莫耳）。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。藉LCMS監測 ❹ 反應進展。蒸發溶劑，並使粗製殘留物懸浮於水中，且音 振。將白色沉澱產物濾出，並以水、醚及醋酸乙酯洗蘇， 以提供2-{[(2-氯基-5-曱氧苯基）甲基]硫基卜6_曱基嘧咬_4_醇， 為白色固體（4.05 克，85% 產率）；4醒11(40〇]^1^，01^0-{16): δ 2.20 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 4.39 (s, 2H), 5.99 (bs, 1H), 6.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H)，7.19 (s，1H)，7.38 (d, J = 8.9 Hz，1H) 〇 實例15 : 2-{[〇氣基-5-經苯基）甲基]硫基}_6·甲基喊咬_φ醇 148552 -91- 201100411
於2-{[(2-氯基-5-甲氧苯基）曱基]硫基卜6-甲基嘧唆_4_醇（i.o 克’ 3.36毫莫耳）化合物在無水二氣甲烷中之溶液内，在〇 °C下添加三溴化硼之1M溶液（0.844克，3.36毫莫耳）。將反 應混合物於室溫下搜拌過夜。然後，以;e炭酸氫納溶液使反 應混合物淬滅，並將固體過濾。使粗製固體利用二氣曱烧 與甲醇（1:10)純化，以提供產物2_{[(2_氯基_5_羥苯基）甲基]硫 基}-6-曱基嘧啶-4-醇，為白色固體（062克，65%產率）；iHNMR (400 MHz, DMSO-d6) ： <5 2.20 (s, 3H), 4.34 (s, 2H), 5.98 (bs, 1H), 6.66 (d, J =8.8 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H) ； M+ 283.06 ° 實: 2-{[(2_氣基.6-硝基苯基）甲基]硫基}_6甲基嘧啶_4_醇
° NCL
於1-氯基-2-曱基-3-硝基苯（2.〇克，1166毫莫耳）在無水四氯 化碳5〇耄升中之溶液内，添加NBS (2 〇7克，^邰毫莫耳）與 過氧化二苯甲醯（0,14^克， 〇·583宅莫耳）。將反應混合物加 熱至回流過夜。然後，使反應混合物冷卻至室溫，並過濾。 洛發濾液，以提供粗製2_(溴基曱基Η氣基各硝基笨，將其 使用於下一步驟，未進行任何進一步純化（2 93克）；〗H (400 MHz, DMSO-d6). δ 4.77 (s, 2Η), 7.60 (t, J = 6.2, 8.2 Hz, 1H), 7.90 (d,
J = 8.2 Hz, 1H), 8.00 (cU = 8.2 Hz，1H)。 148552 •92- 201100411 (2.93克，11.67毫莫耳）内，在室溫下添加6-甲基-2-硫基嘧啶 -4-醇（1.66克’ 11.67毫莫耳）。然後添加三乙胺（1.3〇克，12.87 毫莫耳）。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。藉LCMS監測 反應進展。蒸發溶劑，並使粗製殘留物懸浮於水中，且音 振。將白色沉澱產物濾出，並以水、醚及醋酸乙酯洗滌， 以提供標題產物（2.99克，82%產率）；旧NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ 2.16 (s, 3H), 4.73 (s, 2H), 6.01 (bs, 1H), 7.56 (t, J = 8.3 Hz, 16.5 Hz, 1H)，7.90 (m, 2H) ; M+ 311.8。 〇 實例17 : 2-{[(2-胺基_6-氣苯基）甲基]硫基}-6-甲基嘧啶_4·醇
於2-{[(2-氯基-6-硝基苯基）甲基]硫基}-6-甲基嘧啶-4-醇（1.0 克’ 3_20毫莫耳）在乙醇（30毫升）中之懸浮液内，添加鐵粉 (1.07克，19.24毫莫耳）與等量NH4C1 (0.741克，9.6毫莫耳）之 水混合物。將反應混合物在室溫下攪拌48小時。將反應混 合物於矽藻土上過濾’並以甲醇洗滌，且蒸發溶劑。將已 沉澱之固體濾出，及以醚洗滌，以提供標題胺（0.316克，35% 產率）；1H NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ 2_20 (s，3H)，4.42 (s，2H)，6.01 (bs，1Η)，6.60 (m，2Η)，6.95 (t，J = 8.0,16·1 Hz, 1Η) ; Μ+ 282.06。 實例18 : 4-甲氧基-6-甲基-2-{[(2,3,6-三氣苯基）甲基]硫基}嘧啶
使2-{[(3,5-二氣吡啶-4-基）曱基]硫基}-6-甲基嘧啶-4-醇（200 148552 -93· 201100411 毫克，600微莫耳）懸浮於無水甲醇（3毫升）中。在〇t>c下添加 曱醇鈉溶液（25%，在甲醇中，14〇微升，66〇微莫耳），並將 混合物於回流下加熱1.5小時。添加純填甲烧（45微升，7如 微莫耳），且將混合物在回流下加熱5小時。於室溫下攪拌 過夜後’將沉澱物過濾’以水洗滌，並在真空中乾燥，择 得4-曱氧基-6-曱基-2-{[(2,3,6-三氯苯基）甲基]硫基}喷啶，為白 色固體（70 宅克 ’ 33% 產率）；1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) : (5 2.20 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 4.77 (s, 2H), 6.09 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H) 7.69(d,J = 8.7Hz，lH)。 實例19 : 4-曱基-2-{[(2,3,6-三氣苯基）甲基]硫基㈣啶
於室溫下，將4-甲基嘧啶-2-硫醇鹽酸鹽（2〇〇毫克，ι·2毫莫 耳）與碳酸鉀（357毫克，2.6毫莫耳）在無水DMF (4毫升）中攪 拌30分鐘。然後，添加無水dmF (1毫升）中之2-(溴基甲 基）-1,3,4-三氯苯（345毫克’ 1.3毫莫耳），並將混合物在室溫 下攪拌過夜。藉過濾移除固體，且使濾液蒸發。使殘留物 溶於DCM中，並在矽膠上使用5% DCM/MeOH純化，在以乙 _研製後，獲得4-甲基-2-{[(2,3,6-三氣苯基）甲基]硫基丨嘧啶， 為白色固體（88 毫克，22% 產率）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): ^ 2.44 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 6.09 (s, 1H), 7.17 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J =8.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5.1 Hz, 1H) ； LRMS (ES+) m/z 319 (100%, M+l)，321 (100%, M+3)，323 (35%, M+5)。 實例20 : 6-甲基-2-[(P比啶-4-基甲基)硫基]嘴啶-4-醇鹽酸鹽 148552 -94- 201100411
使6-曱基-2-硫基嘧啶-4-醇（300毫克，2.1毫莫耳）溶於無水 乙醇（10毫升）中，然後添加三乙胺（650微升，4.6毫莫耳）與 溴化4-(溴基甲基㈣-1-鍵(587毫克，2.3毫莫耳）。將混合物在 室溫下授拌過夜’並蒸發溶劑。使殘留物溶於DCM中，且 在石夕膠上使用10% DCM/MeOH純化，在以水洗務後，獲得6_ 甲基-2-[(p比η定-4-基甲基）硫基]痛咬-4-醇，為白色固體（128毫
克，26% 產率）；1H NMR (400 MHz，MeOd4 ) : δ 2.24 (s, 3Η)，4.47 (s， 2H), 6.00 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 4.5 Hz, J = 1.6 Hz, 2H), 8.45 (dd, J = 4.5 Hz, J = 1.6Hz,2H)。 於〇 C下’將6-甲基-2-[(p比咬-4-基甲基）硫基]喷咬_4_醇（励 毫克，429微莫耳）在甲醇（1〇毫升）中攪拌，並逐滴添ΜΗα 4N在二氧陸圜中之溶液（160微升，643毫莫耳）。將混合物 在室溫下搜拌30分鐘。移除溶劑’且將殘留物以乙趟洗蘇3 Q 次，並於真空中乾燥，獲得6-曱基-2-[〇比啶_4-基曱基）硫基] β密咬-4-醇鹽酸鹽（1〇9毫克，94%產率）；1H NMR (400 MHz, MeOd4) ： (5 2.42 (s, 3H), 4.82 (s, 2H), 6.48 (s, 1H), 8.26 (bs, 2H), 8.82 (bs, 2H) ; LRMS (ES+) m/z 234 (100%, M+l)。 實例21 : 2-{[(3·氣基-1-苯并嘍吩-2-基）曱基]硫基}_6-曱基嘧啶_4·醇 148552 -95- 201100411
在〇°C下，於硼氫化鈉（231毫克’6·；!毫莫耳）在無水乙醇（1〇 毫升）中之溶液内’添加3-氣基+苯并噻吩_2羧曱搭（1〇克， 5.1毫莫耳）在無水乙醇（5毫升）中之溶液。將混合物在室溫 下攪拌2小時。添加水，並以醋酸乙酯萃取3次。將合併之 有機相以鹽水洗滌’且以硫酸鈉脫水乾燥。於蒸發溶劑後， 獲得（3-氯基-1-苯并遠吩-2-基）甲醇，為淡橘色固體（944毫 克，94%產率），並使用於下一步驟，無需進一步純化；lH NMR (400 MHz, CDC13) · 5 2.17 (bs, 1H), 4.99 (s, 2H), 7.37-7.47 (m, 2H), 7.78-7.82 (m, 2H)。 在0 C下’於（3-氣基-1-苯并p塞吩-2-基）甲醇（480毫克，2.4毫 莫耳）在無水乙醚（8毫升）中之溶液内，逐滴添加三溴化磷 (230微升’ 2.4毫莫耳）在無水乙醚（2毫升）中之溶液。將混 合物在至溫下撥拌3小時。添加水，並以醋酸乙酯萃取3次。 將合併之有機相以鹽水洗滌，且以硫酸鎂脫水乾燥。於蒸 發溶劑後，獲得2-(溴基甲基）_3_氯基小苯并嘧吩，為淡粉紅 色固體（537宅克，85%產率），並使用於下一步驟，無需進 一步純化；1 H NMR (400 MHz，CDC13) : 5 4.81 (s，2H)，7.40-7.48 (m， 2H), 7.76-7.82 (m, 2H)。 使6_甲基-2-硫基嘧啶-4-醇（148毫克，1.0毫莫耳）溶於無水 乙醇（8毫升）中’然後添加三乙胺（180微升，1.3毫莫耳）與 148552 -96- 201100411 2-(溴基甲基)-3-氯基-1-苯并嘧吩(30〇毫克，ι·2毫莫耳）。將混 合物在室溫下攪拌過夜。將沉澱物過濾，以乙醇與水，接 著以乙醚洗滌，並在真空中乾燥，獲得2_{[(3_氯基小笨并嘧 吩-2-基）甲基]硫基}-6-甲基哺咬_4-醇（195毫克，58%產率）；1 η NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： ^ 2.27 (s, 3H), 4.72 (s, 2H), 5.69 (s, 1H), 6.07 (bs, 1H), 7.43-7.53 (m, 2H), 7.73-7.76 (m, 1H), 7.97-8.00 (m, 1H), 12.29 (bs, 1H) ; LRMS (ES+) m/z 323 (100%, M+l)，325 (35%，M+3)。
在〇C下’於删氫化鈉（322毫克，8.5毫莫耳）在無水甲醇（i〇 毫升）中之溶液内，添加3,5-二氯吡啶-4-羧甲醛（1.0克，5.7毫 莫耳）在無水甲醇（5毫升）中之溶液。將混合物在室溫下授 拌3小時。添加水，並以醋酸乙酯萃取3次。將有機相以鹽 〇 水洗滌，且以硫酸鈉脫水乾燥。於蒸發溶劑後，獲得（3,5_ 二氯吡啶-4-基）甲醇（940毫克，93%產率），並使用於下一步 驟，無需進一步純化；1HNMR(400MHz，CDC13): <5 2.23 (t，J = 7.1 Hz，1H)，4.94 (d, J = 7_1 Hz，2H), 8.52 (s，2H)。 在〇°C下，於（3,5-二氯吡啶_4_基）甲醇(470毫克，2 6毫莫耳） 在無水氯仿（10毫升）中之溶液内，逐滴添加三溴化磷（25〇微 升，2.6毫莫耳）在無水氯仿（2毫升）中之溶液。將混合物在 室溫下攪拌1.5小時。將固體過濾，並以二氣曱烷洗滌，獲 148552 -97- 201100411 付4_(演基甲基)-3,5-二氯p比咬(471毫克，75%產率），將其使用 於下一步驟，無需進一步純化；1H NMR (400 MHz，MeOD4): 6 4.76 (s，2H)，8.63 (s, 2H)。 使6-甲基-2-硫基嘧啶-4-醇（134毫克，940微莫耳）溶於無水 乙醇（10毫升）中’然後添加三乙胺（2〇〇微升，1 4毫莫耳）與 4-(溴基甲基)-3,5-二氯吡啶（250毫克，1.0毫莫耳）。將混合物 在室溫下攪拌2小時。藉過濾移除固體，並蒸發濾液。將殘 留物於乙喊中研製’過遽，以水加上乙醚洗膝，接著在真 空中乾燥，獲得2-{[(3,5-二氯吡啶-4-基）甲基]硫基}-6-甲基嘴 啶-4-醇（56 毫克，20% 產率）；1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ 2.23 (s, 3H), 4.69 (s, 2H), 6.10 (bs, 1H), 8.66 (s, 2H) ； LRMS (ES+) m/z 302 (100%，M+l)，304 (70%, M+3)。 實例23 : 2·{[(2-氣基_3-羥苯基）曱基]硫基}·6_甲基嘧啶_4-醇
在〇C下，於棚氫化納（724毫克，19.2毫莫耳）在無水甲醇 (】〇宅升）中之溶液内，添加2-氯基-3-羥基苯甲醛（1.〇克，6.4 宅桌耳）在無水甲醇（5毫升）中之溶液。將混合物在室溫下 擾拌3小時。添加水’並以醋酸乙酯萃取3次。將合併之有 機相以鹽水洗滌，且以硫酸鈉脫水乾燥。於蒸發溶劑後， 獲得2-氣基各(羥曱基）盼（710毫克，70%產率），並使用於下 —步驟，無需進一步純化；iHNMReOOMHz.DMSO-i^):占 4.51 J = 5.8 Hz, 2H), 5.28 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.84-6.87 (m, 1H), 6.96-6.99 (m, 148552 -98- 201100411 1H)，7.12 (t，J = 7.8 Hz，1H)，10.02 (s，1H)。 在〇°C下，於2-氣基-3-(經甲基）紛(400毫克，2.5毫莫耳）在 無水氣仿（8毫升）中之溶液内，逐滴添加三溴化磷（24〇微升， 2.5毫莫耳）在無水氣仿（2毫升）中之溶液。將混合物在室溫 下攪拌2小時。添加水，並以二氯甲烷萃取3次。將合併之 有機相以鹽水洗滌’且以硫酸鎂脫水乾燥。於蒸發溶劑後， 獲付3-(>臭基甲基）-2-氣盼（373毫克，67%產率），並使用於下 一步驟，無需進一步純化；1H NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ 4.70 (s， 2Η), 6.94-6.97 (m, 1H), 7.02-7.04 (m, 1H), 7.13 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 10.32 (bs, 1H)。 使6-曱基-2-硫基嘧啶-4-醇（152毫克，1.1毫莫耳）溶於無水 乙醇（8毫升）中，然後添加三乙胺（140微升，1.0毫莫耳）與 3_(溴基甲基）-2-氯盼（200毫克，0.9毫莫耳）。將混合物在室溫 下攪拌過夜。藉過濾移除固體，並蒸發濾液。使殘留物溶 於DCM中，且在矽膠上使用10% DCM/MeOH純化，獲得2-{[(2-q 氣基-3-羥苯基）甲基]硫基}-6-甲基嘧啶-4-醇（87毫克，37%產 率）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 2.22 (s，3H)，4.11 (bs，1H)，4.44 (s， 2H), 5.99 (bs, 1H), 6.88-6.91 (m, 1H), 7.01-7.10 (m, 2H), 10.24 (bs, 1H)； LRMS (ES+) m/z 283 (100%，M+l), 285 (50%，M+3)。 實例24 : 2·{[(2-氣基·3·硝基苯基）甲基]硫基}各甲基嘧啶-4·醇
使2-氣基-1-曱基-3-硝基苯（1克’ 5.8毫莫耳）溶於CC14 (10毫 148552 •99- 201100411 升）中，然後添加N-溴基琥珀醯亞胺（2.28克，12.8毫莫耳）與 過氧化二苯曱醯（846毫克’ 3.5毫莫耳）。將混合物在回流下 授拌過夜。藉過濾移除固體，並將濾液以水洗蘇，且以硫 酸鈉脫水乾燥。在蒸發溶劑後，使殘留物溶於DCM中，並 在矽膠上使用30%己烷/AcOEt純化，獲得1_(溴基甲基）_2_氯基 -3-硝基苯(686 毫克 ’ 47% 產率）；1H NMR (4〇〇 MHz，CDC13) : (5 4.64 (s, 2H), 7.42 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 1.6 Hz, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 1.6 Hz, J = 7.9 Hz, 1H)。 使6-甲基-2-硫基嘧啶-4-醇（200毫克，1.4毫莫耳）溶於無水〇 乙醇（15毫升）中’然後添加三乙胺（230微升，1 7毫莫耳）與 1-(>臭基甲基）-2-氣基-3-罐基苯（350毫克，1.4毫莫耳）。將混合 物在室溫下攪拌過夜。將固體過濾，以甲醇洗滌，接著於 真空中乾燥，獲得2-{[(2-氯基-3-石肖基苯基）甲基]硫基卜卜甲基 嘧啶-4-醇，為白色固體（277毫克，以％產率）；丨η NMR (4〇〇 MHz， DMSO-d6) ： (5 2.23 (s, 3H), 4.56 (s, 2H), 6.00 (bs, 1H), 7.56 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 2H) ； LRMS (ES+) m/z 312 (100%, M+l), 314 (45%, M+3)。 ❹ &例: 2-{[(3-胺基-2-氣$基甲基]硫基}_6_甲基嘧啶_4_醇
\ 使2-{[(2-氯基-3-硝基苯基）甲基]硫基卜6_甲基嘧啶_4醇（15〇 耄克，481毫莫耳）溶於1:1 Et〇H/〇CM (6毫升）中。添加肼水合 物（224毫升’ 7.2毫莫耳）與催化量之在水中之Ni_阮尼溶液。 將混合物在室溫下攪拌過夜。於矽藻土上過濾固體物質， 148552 100· 201100411 並以甲醇與醋酸乙酯洗蘇。蒸發遽液。使殘留物溶於dcm 中’且在矽膠上使用10% DCM/MeOH純化，獲得2-{[(3-胺基-2-氯苯基）曱基]硫基卜6-甲基嘧啶-4-醇（10毫克，7%產率）；ιΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 5 2.21 (s, 3H), 4.39 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 5.98 (bs, 1H), 6.70-6.75 (m, 2H), 6.95 (t, J = 7.7 Hz, 1H) ； LRMS (ES+) m/z 282 (100%，M+l)，284(35%，M+3)。 實例26: 2-{[(3-氣基p比咬_4-基）甲基]硫基}_6·曱基，咬_4·醇鹽酸鹽
在0C下’於硼氫化鋼（601毫克，15.9毫莫耳）在無水曱醇 (25毫升）中之溶液内，添加3-氣吡啶-4-羧曱醛（1.5克，10.6毫 莫耳）在無水甲醇（5毫升）中之溶液。將混合物在室溫下授 拌1小時。添加水’並以醋酸乙酯萃取3次。將合併之有機 相以鹽水洗滌’且以硫酸鈉脫水乾燥。於蒸發溶劑後’而 得（3-氣基吡啶-4-基）曱醇，為白色固體（1.4克，90%產率）， 〇 並使用於下一步驟’無需進一步純化；1H NMR (400 ΜΗζ， CDC13) ： δ 2.41 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.83 (dd, J = 0.8 Hz, J = 5.9 Hz, 2H), 7.52-7.55 (m，lH)，8.51 (m, 2H)。 在〇°C下’於（3-氯基吡啶-4-基）曱醇（700毫克，4.9毫莫耳） 在無水氣仿（15毫升）中之溶液内，逐滴添加三溴化填（46〇微 升’ 4.9毫莫耳）在無水氯仿（5毫升）中之溶液。將混合物在 室溫下挽拌8小時。將固體過渡，並以二氯甲烧洗滌，而得 粗製4-(漠基曱基）-3-氣p比咬，將其使用於下一步驟，無需進 一步純化；1 H NMR (400 MHz，MeOd4): δ 4.95 (s，2H)，8.21 (d, J = 6.0 148552 -101 - 201100411
Hz, 1Η)，8.30 (d，J = 6·〇 Hz，1H)，9.09 (s JH)。 使6-曱基-2-硫基嘧啶_4_醇（242毫克，17毫莫耳）溶於無水 乙醇（10耄升）中，然後添加無水乙醇（5毫升）中之三乙胺 (350微升’ 2.5毫莫耳）與4_(溴基曱基)各氣吡啶(35〇毫克，17 宅莫耳）。將混合物在室溫下挽拌遍夜。藉過渡移除固體， 並蒸發渡液。將殘留物在乙醚中研製，過濾，以水加上乙 醚洗滌，接著於真空中乾燥，獲得2_{[(3_氣基吡啶斗基）甲基] 硫基}-6-甲基嘧啶冰醇（158毫克，35%產率）；！ H NMR (4〇〇 MHz, DMSO-d6) ： δ 2.20 (s, 3H), 4.46 (s, 2H), 6.03 (bs, 1H), 7.63 (d, J = 5.0 Hz, 〇 1H), 8.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H) ； LRMS (ES+) mJz 268 (100%, M+l)，270(65%，M+3)。 於〇°C下’將2-{[(3-氯基吡啶-4-基）曱基]硫基卜6-曱基嘧咬冬 醇（100毫克，373微莫耳）在曱醇（1〇毫升）中攪拌，並逐滴添 加4N HC1在二氧陸園中之溶液（14〇微升，560毫莫耳卜將混 合物在室溫下攪拌1.5小時。移除溶劑’且將殘留物以乙醚 洗滌3次，並於真空中乾燥，獲得2-{[(3-氯基吡啶·4_基）曱基] 硫基}-6-甲基嘧啶-4-醇鹽酸鹽（1〇3毫克，91%產率）；NMR ◎
(400 MHz，DMSO-de): (5 2.19 (s，3H)，4.48 (s，2H)，6.07 (bs，1H)，7.76 (d，J =5.1 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H) ； LRMS (ES+) m/z 268 (100%，M+l), 270 (65%, M+3)。 實例27 : 6-甲基·2-{[(2,3,6·=氣苯基）甲基]硫基㈣咬_本醇
148552 -102- 201100411 於100毫升圓底燒瓶中，將2-(溴基曱基）-i，3,4-三氯苯（550 毫克，2.0毫莫耳）、6-甲基-2-硫基嘧啶-4-醇(250毫克，2.0毫 莫耳）及碳酸鉀（306毫克，2.2毫莫耳）在DMF (10毫升）中混 合。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。添加水（5〇毫升）。 將混合物過濾，並以水與醋酸乙酯洗滌，以提供標題化合 物’為白色固體（450毫克’ 70%產率）；1 η NMR (400 MHz, DMSO_d6). (5 2.11 (s，3H)，5.43 (s，2H)，5.89 (s，1H)，6.57 (br，1H)，7.56 (d, 1H)，7.71 (d，1H) ; M+ 318, 320。 〇 ^ I 實例28 : 2-{[(2-氣基·6-甲氧苯基）曱基；I硫基}_6_甲基嘧啶_4_醇
在250毫升圓底燒瓶中，使丨_氯基各甲氧基_2甲苯（5〇克， 31.9毫莫耳）溶於CC14(50毫升）中。於該溶液中依序添加工溴 基四氫吡咯_2,5-二酮（5.8克，32.6毫莫耳）與苯碳過氧酸苯甲 醢酯（70毫克）。使所形成之混合物回流4小時，並在室溫下 留置過夜。過濾混合物。蒸發濾液，以提供2(溴基甲基）+ 氯基-3-甲氧基苯之粗產物，為無色液體’將其使用於下一 步驟，無需進一步純化。 將2-(溴基甲基)4-氣基-3-甲氧基苯(470毫克，2毫莫耳）、 6-甲基-2-硫基嘧啶斗醇（270毫克，19毫莫耳）及碳酸鉀（263 毫克，1.9毫莫耳）在DMF (10毫升）中混合。將混合物於室溫 下攪拌2小時。於該混合物中添加水（1〇〇毫升）。將此懸浮 148552 •103· 201100411 液過遽’並以水與醋酸乙酯洗滌，以提供純標題產物（400 毫克 ’ 70% 產率）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 2.20 (s，3H)，3.82 (s，3H)，4.50 (s，2H)，6.00 (s，1H)，7.05 (m, 2H)，7.31 (t，1H) ; M+ 297。 實例29 : 2-{[(2·氣基-4-琐基苯基）甲基]硫基}·6·曱 基嘧啶-4-醇
在250毫升圓底燒瓶中’使2_氣基_4_硝基苯甲酸曱酯（5 克，23毫莫耳）溶於無水二氯甲烷（1〇〇毫升）中。使溶液在氮 氣下冷卻至-78°C。逐滴添加雙（2-曱基丙基）鋁烷（35毫升，35 毫莫耳’ 1M ’在己烷中）。將混合物於_78^下攪拌4小時， 並藉由添加水（5毫升）使反應淬滅。使所形成之混合物在2〇 分鐘内溫熱至室溫。添加Na2 S04 (15克）。1〇分鐘後，將混合 物過濾。热發濾液，以提供（2-氯基_4_硝基苯基）甲醇（95%產 率）。 在〇 C及氮氣下’使（2-氯基-4-硝基苯基）甲醇（7〇7毫克，3.73 毫莫耳）溶於二氯甲烷（15毫升）中。逐滴添加三溴基磷烷 (0.7毫升，7·46毫莫耳）。將所形成之混合物在室溫下攪拌過 夜。藉由添加10% NaHC〇3溶液（2毫升）使反應淬滅。1〇分鐘 後，添加Na2S〇4(15克）。將溶劑過濾，並蒸發，以提供(溴 基曱基）-2-氣基-4-硝基苯，使用之而無需進一步純化。 將1-(溴基甲基）-2-氯基-4-硝基苯、6_曱基_2_硫基嘧啶_4_醇 (425毫克，3毫莫耳）及碳酸鉀（42〇毫克，3毫莫耳）在DMF (1〇 毫升）中混合。將混合物在室溫下攪拌2小時。於該混合物 148552 104- 201100411 中添加水（100毫升）。將此懸浮液過滤，並以水與醋酸乙醋 洗蘇，以提供純標題產物（500毫克，54%產率）；1 η NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 5 2.20 (s, 3H), 4.55 (s, 2H), 6.03 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.19 (d, 1H)，8.31 (s, 1H) ; M+ 312。 實例30 : 6-甲基_2-[(u奎啉-3·基曱基)硫基]嗔啶-4·醇
在250毫升圓底燒瓶中，使喹啉_3_羧曱醛（1.57克，1〇毫莫 耳）溶於無水乙醇（20毫升）中。使溶液在氮氣下冷卻至〇°c。 以一份添加NaBH4 (420毫克，11毫莫耳）。將混合物於室溫下 攪拌2小時，並藉由添加水（3毫升）使反應淬滅。添加Na2S〇4 (15克）。10分鐘後，將混合物過濾。蒸發濾液，以提供喳 p林-3-基曱醇。 在〇°C及氮氣下，使喳啉-3-基甲醇溶於二氯曱烷（15毫升） 中。逐滴添加三溴基磷烷（2.15毫升，22毫莫耳）。將所形成 ❹之混合物在室溫下攪拌過夜。藉由添加10% NaHC03溶液（5 毫升）使反應淬滅。10分鐘後，添加Na2 s〇4 (3〇克）。將溶劑 過濾，並蒸發，以提供3-(溴基甲基 >奎啉，使用之而無需進 一步純化。 將3-(溴基曱基）喹啉、6-甲基-2-硫基嘧啶_4_醇（853毫克，ό 毫莫耳）及二乙胺（1毫升，7毫莫耳）在乙醇（5〇毫升）中混 合。將混合物於室溫下攪拌2小時。在蒸發後，添加水（1〇〇 毫升）。將此懸浮液過濾，並以水與醋酸乙酯洗滌，以提供 純標題產物（1_7 克 ’ 99% 產率）；iHNMRGOOMfeDMSOA): 148552 •105- 201100411 δ 2.21 (s, 3Η), 4.54 (s, 2H), 6.01 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.94 (m，2H)，8.35 (s，1H), 8.96 (s，1H) ; M+ 284。 實例31: 2-{[(2-氣基p比咬·3·基）曱基]硫基}-6-甲基喊咬.4.醇鹽酸鹽
H—CI 於2-氯吡啶-3-羧甲醛（2.0克，14.1毫莫耳）在無水甲醇（8〇 毫升）中之0 C溶液内’添加硼氫化鈉（550毫克，14.5毫莫耳）。 將反應混合物在室溫下擾拌3小時。添加飽和氯化銨溶液 (20毫升）。將所形成之混合物以二氯曱烷（3 χ 2〇毫升）萃取。 將有機萃液合併’以MgS〇4脫水乾燥，過濾，蒸發，並於真 空中乾燥，獲得（2-氣基吡啶-3-基）曱醇（8〇〇毫克，4〇%產率）。 使用此產物，無需進一步純化。 於（2-氣基吡啶-3-基）甲醇（8〇〇毫克，5.6毫莫耳）在無水二氯 曱烧（50毫升）中之溶液内’逐滴添加三溴化鱗（丨〇毫升，11 2 毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發二氣甲烷。添 加水（20毫升）。將混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液慢慢地處 理。將混合物以二氣甲烷(3x2〇毫升）萃取。將有機萃液合 併，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，蒸發，並於真空中乾燥，择 得3-(溴基曱基）-2-氣吡啶（1，0克，8〇%產率）。使用此產物， 無需進一步純化。 將3-(溴基甲基）-2-氯吡啶（1.〇克，4·8毫莫耳）、6甲基冬硫 基嘧啶-4-醇（570毫克，4.0毫莫耳）及三乙胺（14毫升，毫 莫耳）在無水乙醇（20毫升）中之混合物於室溫下攪拌過夜。 148552 201100411 將產物藉過濾回收，以EtOH (15毫升）、乙醚（3 χ 15毫升）、 水（3 X 30毫升）及己烷（3 X 15毫升）洗滌。使固體物質在真空 中乾燥’獲得2-{[(2-氯基P比唆-3-基）曱基]硫基卜6-甲基嘧啶_4_ 醇(400毫克，31%產率）。使用此產物，無需進一步純化。 於2-{[(2-氣基p比d定_3-基）曱基]硫基丨_6_曱基鳴。定醇（4〇〇毫 克’ 1.5毫莫耳）在MeOH (5毫升）中之溶液内，添加4M HC1/ 二氧陸圜（2毫升’ 8.0毫莫耳）。使混合物蒸發，並在真空中 乾燥’獲得標題化合物(416毫克’ 91%產率）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ 2.20 (s, 3Η), 4.42 (s, 2H), 6.05 (s, 1H), 7.39 (td, 1H, J = 2.7
Hz, 7.4 Hz), 8.05 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 7.6 Hz), 8.30 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 6.7 Hz) ; M- 266。 實例32: 2-{[(4-氯基峻琳-3-基）甲基]硫基}-6-甲基痛咬-4-醇鹽酸鹽
於1-(2-胺基苯基）乙-1-酮（2.0克，14.8毫莫耳）在無水DMF (10 毫升）中之〇°C溶液内，逐滴添加氣化填醯（5.5毫升，59.2毫 莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，並於90T：下3 小時。在冷卻至室溫後，將混合物傾倒在冰/水/NH4 OAc之 混合物中以中和。將混合物於室溫下攪拌過夜。將產物藉 過濾回收，且以水（2 χ 20毫升）洗滌。使固體物質溶於醋酸 148552 -107- 201100411 乙酯（100毫升）中。使溶液以MgS〇4脫水乾燥，過濾，蒸發， 及在真空中乾燥，獲得4-氣喹啉_3-羧甲醛（1_2克，43%產率）。 使用此產物’無需進一步純化。 於4-氯喹啉-3-羧曱醛（1.2克，6.3毫莫耳）在無水甲醇（20毫 升）中之o°c溶液内，添加硼氫化鈉（250毫克，6 6毫莫耳）。 將反應混合物在室溫下攪拌3小時。添加飽和氣化銨溶液 (20毫升）。將所形成之混合物以二氯曱烷（2\2〇毫升）萃取。 將有機萃液合併，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，蒸發，並在真 空中乾燥’獲得（4-氣基喹啉_3_基）甲醇（1.〇克，85%產率）。 使用此產物，無需進一步純化。 於(4-氣基喹啉-3-基）甲醇（1.〇毫克，5.2毫莫耳）在無水二氯 曱烷（50毫升）中之溶液内，逐滴添加三溴化磷（1〇毫升，112 毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌3小時。使二氣甲烷蒸發。 添加水（20毫升）。將混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液慢慢地 處理。以二氯甲烷（2 x 30毫升）萃取混合物。將有機萃液合 併以MgS〇4脫水乾燥，過滤，蒸發，並在真空中乾燥，獲 得3-(溴基曱基)-4-氯喳啉(982毫克’ 74%產率）。使用此產物， 無需進一步純化。 將3-(溴基甲基)-本氯喹啉（982毫克，3.8毫莫耳）、6-甲基-2-硫基。密啶-4-醇(450毫克，3.2毫莫耳）及三乙胺（1.3毫升，9 5 耄莫耳）在無水乙醇（20毫升）中之混合物於室溫下擾拌過 夜。使溶劑蒸發至乾涸，並與Et0Ac (20毫升）共蒸發。使產 物懸浮於水（200毫升）中。將產物藉過濾回收，並以水（3 χ 2〇〇 毫升）、乙醚（lx50毫升）及己烷（2χ50毫升）洗滌。使固體物 148552 -108 - 201100411 質在真空中乾燥，獲得標題化合物（951毫克，79%產率）；1Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ 2.22 (s, 3Η), 4.65 (s, 2H), 6.02 (s (br), 1H), 7.75 (td, 1H, J = 1.4 Hz, 6.8 Hz), 7.83 (td, 1H, J = 1.4 Hz, 6.8 Hz), 8.05 (dd, 1H, J = 0.6 Hz, 7.6 Hz), 8.20 (dd, 1H, J = 0.6 Hz, 8.4 Hz), 9.10 (s, 1H) ； M+ 318。 實例33 . 2·{[(3,5· 一氣比咬·4-基）曱基]硫基}_6·甲基嘴咬-4-醇鹽 酸鹽
於〇 C下’將2-{ [(3,5-二氯吡咬-4-基）曱基]硫基}_6_曱基嘧咬 -4-醇（200毫克’ 662微莫耳）在甲醇（2〇毫升）中攪拌，並逐滴 添加4NHC1在二氧陸圜中之溶液(250微升，993毫莫耳）。將 此合物在室溫下授拌3〇分鐘（透明溶液）。移除溶劑，且將 殘留物以乙醚洗滌3次’並於真空中乾燥，而得2_{[(3,5_二氯 p比。定-4-基）甲基]硫基卜6-曱基嘧啶_4_醇鹽酸鹽（164毫克，73% ❹產率）；1H NMR (400 MHz，DMSO-d6): 6 2.24 (s，3H)，4.69 (s，2H)，6.13
(s, 1H), 8.67 (s, 2H)； LRMS (ES+) m/z 302 (100%, M+l), 304 (70%, M+3) ° 實例34 : 2-{[(3,5-二氟-4_基）甲基]硫基}_6_甲基嘧啶_4_醇 在〇°C下，於硼氫化鈉（198毫克，5.2毫莫耳）在無水甲醇（8 毛升）中之溶液内，添加3,5-二氟吡啶-4-羧甲醛（ο』克，3.5毫 莫耳）在無水甲醇（2毫升）中之溶液。將混合物在室溫下攪 148552 -109- 201100411 拌6小時。添加水，並將混合物以醋酸乙酯萃取3次。將有 機相以鹽水洗滌，且以硫酸鈉脫水乾燥。在蒸發溶劑後， ’並使用於下一步驟’無需純 5 2.25 (bs, 1H), 4.85 (s, 2H), 8.36 (s 獲得（3,5-二氟吡啶_4-基）甲醇 化；1 H NMR (400 MHz，CDC13): 2H) 〇 在〇C下，於(3,5-二氟吡啶斗基）甲醇（3.5毫莫耳）在無水氯 仿（15耄升）中之溶液内，逐滴添加三溴化磷（33〇微升，^ 毫莫耳）在無水氯仿（5毫升）中之溶液。將混合物在室溫下 攪拌6小時。添加水，並將反應物以二氣曱烷萃取3次。將 合併之有機相以鹽水洗滌，且以硫酸鎂脫水乾燥。於蒸發 溶劑後，獲得4-(溴基甲基）_3,5-二氟吡啶，為淡黃色固體（6〇〇 毫克，83%產率，歷經2個步驟），並使用於下一步驟，無 需純化；1 H NMR (400 MHz, MeOd4) : 5 4.59 (s’ 2H), 8.42 (s，2H)。 使6-甲基-2-硫基嘧啶_4-醇（227毫克，1.6毫莫耳）溶於無水 乙醇（20毫升）中，然後添加三乙胺（335微升，2.4毫莫耳）與 4-(>臭基甲基）-3,5-二氟吡啶（350毫克’ 1.7毫莫耳）。將混合物 在室溫下攪拌過夜。藉蒸發移除溶劑。將殘留物於曱醇中 研製，過濾，以水加上乙醚洗滌，接著在真空中乾燥，庐 得2-{[(3,5-二氟吡啶_4_基）曱基]硫基卜6_甲基嘧啶斗醇（179亳 克，42% 產率）；1H NMR (4〇〇 MHz，DMS〇_d6) ·‘ 占 2 15 & 犯）4 衫 (s，2H)，6.01 (bs，1H)，8.49 (s，2H) ; LRMS (ES+) m/z 270 (1〇〇%，M+1)。 實例35 . 2-{[(3-氣基-4-基）甲基]硫基}-6-甲基嘴咬_4.醇
Ηδ* Ή
U8552 -110- 201100411 在0°C下，於硼氫化鈉（454毫克，12.0毫莫耳）在無水甲醇 (15毫升）中之溶液内，添加3-氟基说唆-4-缓曱駿（ί ο克，8 〇 亳莫耳）在無水甲醇（5毫升）中之溶液。將混合物在室溫τ 授拌過夜。添加水，並以醋酸乙酯萃取3次。將合併之有機 相以鹽水洗滌，且以硫酸鈉脫水乾燥。在蒸發溶劑後，獲 得（3-氟基吡啶-4-基）甲醇，並使用於下一步驟，無需純化； 1H NMR (400 MHz, CDC13 )： δ 2.25 (bs, 1Η), 4.85 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7 5〇 (t, J = 5.2 Hz, 1H)，8.38-8.43 (m, 2H)。 C3 在〇°C下’於（3-氟基吡啶-4-基）甲醇（910毫克，7.2毫莫耳） 在無水氯仿（25毫升）中之溶液内，逐滴添加三溴化磷（675微 升’ 7.2毫莫耳）在無水氣仿（1〇毫升）中之溶液。將混合物在 室溫下攪拌3小時。添加水，並以二氣甲烷萃取3次。將有 機相以鹽水洗條’且以硫酸鎮脫水乾燥。在蒸發溶劑後， 獲得4-(溴基甲基)-3-敗基吡啶(260毫克，19%產率），並使用 於下一步驟’無需進一步純化；iH NMR (400 MHz，Me〇d4): 〇 δ ·81 (S, 2Η), 8.25 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 9.05 (d, J = 3.5 Hz, 1H)。 使6-曱基-2-硫基嘧啶-4-醇（152毫克，1.1毫莫耳）溶於無水 乙醇（20毫升）中，然後添加三乙胺（2〇〇微升，L4毫莫耳）與 4-0臭基甲基）-3-氟基吡啶（260毫克，1.4毫莫耳）。將混合物在 室溫下攪拌度過週末。藉過濾移除固體，並以甲醇洗滌。 蒸發濾液，且將殘留物於甲醇中研製’過濾，以水與乙醚 洗滌，接著在真空t乾燥，獲得2-{[(3_氟基吡啶冰基）甲基] 硫基卜6-甲基哺咬冬醇（14毫克，7%產率）；ΐΗ Ν· (4〇〇 MHz， 148552 201100411 DMSO-d6) ： δ 2.18 (s, 3H), 4.41 (s, 2H), 6.00 (bs, 1H), 7.58 (t, J = 5.7 Hz, 1H)，8.37 (dd，J = 0.8 Hz, J = 4.9 Hz，1H)，8·53 (d，J = 1.8 Hz，1H) ; LRMS (ES+) m/z 252 (100%，M+l)〇 實例36 : 2-{[(2-氟基吡啶-3-基）甲基]硫基}-6·甲基嘧啶·4_醇
在250毫升圓底燒瓶中，使2-氟基吡啶-3-羧甲醛（2.5克，20 毫莫耳）溶於無水乙醇（20毫升）中。使溶液在氮氣下冷卻至 0°C。以一份添加NaBH4 (1.5克，40毫莫耳）。將混合物於室 溫下攪拌2小時，並藉由添加水（5毫升）使反應淬滅。添加 Na2S〇4(20克）。10分鐘後’將混合物過濾。蒸發濾液，以提 供（2-氟基吡啶-3-基）甲醇。 在0 C及氮氣下’使粗製（2-氟基吡咬-3-基）甲醇溶於二氣曱 烷（30毫升）中。逐滴添加三溴化磷（4 2毫升，42毫莫耳）。 將所形成之混合物在室溫下攪拌過夜。藉由添加1〇% NaHC〇3 /谷液（5毫升）使反應淬滅。1〇分鐘後，添加ν% s〇4 (3〇克）。 將溶劑過濾，並蒸發，以提供3-(溴基曱基）_2_氟基吡啶，使 用之而無需進一步純化。 將3-〇臭基甲基）-2-氟基吡啶、6-甲基-2-硫基嘧啶-4-醇（1.42 克，10毫莫耳）與三乙胺（1.54毫升，U毫莫耳）在乙醇（5〇毫 升）中混合。將混合物於室溫下攪拌2小時。在蒸發後，添 加水（100毫升）。將此懸浮液過濾，並以水與醋酸乙酯洗 滌，以提供純標題產物（1.8克，72%產率）；lHNMR(4〇〇MHz， DMSO-d6) . δ 2.17 (s, 3H), 4.35 (s, 2H), 6.00 (br, 1H), 7.28 (m, 1H), 8.05 148552 •112· 201100411 (m，1H), 8.11 (m，1H) ; M+ 252。 實例37 : 2·{[(2,6-二氣苯基）甲烷]亞磺醯基}_6甲基嘧啶·4·醇
在100毫升圓底燒瓶中，使2-{[(2,6-二氯苯基）甲基]硫基}_6_ 甲基鳴咬-4-醇（301毫克，1.〇毫莫耳）懸浮於dcm (10毫升）中。 添加3-氯苯-1-碳過氧酸（2580毫克，1.1毫莫耳）。將所形成之 0 混合物在室溫下攪拌1小時。添加10%Na2SO3溶液（5毫升）。 20分鐘後，添加Na2S〇4 (20克）。將溶液過濾，並蒸發。使粗 產物藉管柱層析純化（〇至5%甲醇在DCM中），以提供2-{[(2,6-一氣本基）曱烧]亞績酸基}-6-甲基嘴咬-4-醇（130毫克，41%產 率）；1H NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ 2.11 (s，3H)，4.53 (s，2H)，6.03 (s， 1Η)，7.38 (t，1Η)，7.50 (d, 2Η) ; Μ+ 317。 實例38 : 2-{[(2,6·二氯笨基）甲烷]績醯基丨-6_甲基嘧啶_4_醇
在1〇〇毫升圓底燒瓶中，使2-{[(2,6-二氯苯基）甲基]硫基卜6_ 曱基嘧啶-4-醇（301毫克，丨.0毫莫耳）懸浮於DCM (1〇毫升） 中。添加3-氯苯小碳過氧酸（2580毫克，L1毫莫耳）。將所形 成之混合物在室溫下攪拌1小時。添加1〇% Na2S〇3溶液（5毫 升）。20分鐘後’添加Na2S〇4(2〇克）。將溶液過濾，並蒸發。 使粗產物藉管柱層析純化（〇至5%甲醇在DCM中），以提供 2-{[(2,6-二氯笨基）曱烷]績醯基卜6_甲基嘧啶_4_醇（15毫克），為 148552 -113- 201100411 副產物（5% 產率）；1 η NMR (400 MHz, DMSO-d6): (5 2.11 (s，3H)，4.50 (s，2H)，6.03 (s，1H)，7.38 (t，1H)，7.50 (d，2H) ; M+ 333。 實例39 : 2-{[(2-氣基-6-羥苯基）甲基]硫基}-6-曱基嘧啶-4-醇 ΠΗ
在250毫升圓底燒瓶中，使2-{[(2-氣基-6-甲氧苯基）甲基]硫 基卜6-曱基嘧啶_4_醇（2〇〇毫克，0.67毫莫耳）溶於DCM (10毫 升）中。逐滴添加BBr3 (1.42毫升，1.42毫莫耳）。將所形成之 /也合物在至溫下撥拌過夜。添加水（5毫升），$分鐘後，接 著為叫SO4 (20克）與DCM (100毫升）。將溶液過濾，並蒸發。 使粗產物藉管柱層析純化，以提供標題化合物，為白色固 體（180 毫克 ’ 95% 產率）；1 η NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 2.06 (s, 3H), 4.48 (s, 2H), 6.02 (br, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 10.44 (br, 1H) ; M+ 283。 實例40 . 2-{[(3-氣基·2Η-吲唑_2-基）甲基]硫基}_6_甲基嘧啶_4_醇
於250毫升圓底燒瓶中，將3-氯基-2H-吲唑（1.95克，10毫莫 耳）、30% HCHO (2毫升，2〇毫莫耳）在水（1〇毫升）中混合。 使反應混合物回流2小時。在冷卻至室温後，將固體過滤， 以水洗蘇，並在真空下乾燥，以提供（3H2H-十坐-2-基） 曱醇（1.82克，99%產率）。 148552 -114- 201100411 使（3-氯基-2H-峭唑-2-基）甲醇溶於S0C12 (10毫升）中。將混合 物在室溫下授拌3小時’並蒸發，以提供粗製3-氣基-2-(氯基 曱基)-2H-啕唑，為HC1鹽。 將3-氯基-2-(氯基甲基）_2Η-Η丨唑鹽酸鹽（285毫克，1.0毫莫 耳）、6-甲基-2-硫基喷咬-4-醇（142毫克’ 1.〇毫莫耳）及後酸銀 (550宅克，2.0毫莫耳）在丙酮（2〇毫升）中混合。將混合物於 至孤下授拌過夜。過濾固體。使溶液蒸發，並使粗產物藉 管柱層析純化’以提供標題最後產物（15毫克，5%產率）； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： (5 2.34 (s, 3H), 6.05 (s, 1H), 6.22 (s, 2H),
7.25 (UH), 7.48 (t, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.74 (s，1H) ; M+ 307。 實例41 · 6·甲基·2·[(ρ套淋_4_基甲基)硫基]鳴咬_4_醇
此化合物係按照關於2_ί[(2_氟基吡啶各基）甲基]硫基}_6-甲 基嘧啶斗醇所述之程序合成。獲得6-曱基-2-[(4啉-4-基甲基） ◎ 硫基]嘴啶斗醇，為白色固體（1.2克，總產率45%); ! η NMR (4〇〇 r\Li
MHz, DMSO-d6) : 5 2.21 (s, 3H), 4.54 (s, 2H), 6.01 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.70 (m，1H)’ 7.94 (m，2H)，8.35 (s，1H)，8.96 (s，1H) ; M+ 284。 實例42 : 2-[(異喹啉斗基曱基)硫基]_6_甲基嘧啶_4•醇鹽酸鹽
, HC1 基哺咬-4-醇所述之程序合成。 基]-6-甲基嘧啶斗醇鹽酸鹽，為 化&物係按照關於氟基吡啶-3-基）甲基]硫基}_6-甲 & °獲得2-[(異p奎琳-4-基甲基）硫 ，為白色固體（800毫克，總產率 148552 201100411 45%) ； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ 2.26 (s, 3H), 4.85 (s, 2H), 6.04 (s, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.84 (t, 1H), 8.17 (m, 2H), 8.64 (s, 1H), 9.24 (s, 1H)； M+284。 實例43 : 2-{[(3-氣基嘧吩·2·基）甲基]硫基}-6-曱基嘧啶·4·醇
此化合物係按照關於2-{[(2-氣基-4-硝基苯基）曱基]硫基}-6-甲基嘧啶-4-醇所述之程序合成。獲得2-{[(3-氣基嘧吩-2-基） 曱基]硫基}-6-曱基嘧啶-4-醇，為白色固體（750毫克，總產率 30%) ； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： <5 2.06 (s, 3H), 4.53 (s, 2H), 6.04 (s, 1H), 7.01 (d，1H)，7.53 (d, 1H) ; M+ 273。 實例44: 2-{[(5-氟基p比咬-3-基）甲基]硫基}-6-曱基喊咬·4·醇鹽酸鹽
Η—CI 於5-氟基吡啶-3_羧曱醛（5〇〇毫克，4〇毫莫耳）在無水曱醇 (20毫升）中之〇 c溶液内，添加硼氫化鈉（15〇毫克，* 〇毫莫 耳）。將&應混合物在室溫下攪拌3小時。添加飽和氯化銨 今液（20毫升）。將所形成之混合物以段〇(3 X汾毫升）萃 取。將有機萃液合併’以聊4脫水乾燥，過濾，蒸發，並 在真二中軋煉，獲得（5_氟基吡啶-3-基）曱醇(430毫克，85%產 148552 -116- 201100411 率）。使用此產物，無需進一步純化。 於（5-氟基吡啶-3-基）甲醇(430毫克，3 4毫莫耳）在無水二氯 甲烧(30毫升）中之溶液内，逐滴添加三演化麟_微升，^ 毫莫耳）。將混合物在室溫下授拌過夜。蒸發二氯甲烷。使 殘留物在真空中乾燥，獲得3_(漠基甲基)_5_氟基錢氣演酸 鹽。使用此產物’無需進一步純化。 將3-(溴基甲基>5-氟基吡啶氫溴酸鹽（34毫莫耳）、卜甲基 ◎ -2-硫基嘧啶斗醇（370毫克，2.6毫莫耳）及三乙胺（17毫升了 12.0毫莫耳）在無水乙醇（4〇毫升）中之混合物於室溫下攪拌 過夜。藉過濾移除固體物質。將濾液回收，蒸發，與段〇虹 (2〇毫升）共蒸發，然後在真空中乾燥。將固體殘留物以水 (1〇〇毫升）處理。將固體產物藉過濾回收，以水（1χ2〇毫升） 與乙醚（2x20毫升）洗滌，接著在真空中乾燥，獲得2{[(5氟 基峨咬-3-基）甲基]硫基卜6-甲基嘧啶_4_醇（2〇〇毫克，23%產 率），H NMR (400 MHz, DMSO-de ) : <5 2.21 (s，3Η)，4.41 (s，2Η)，6.02 (s Q (br)> 1H), 7.80 (m, 1H), 8.05 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 7.6 Hz), 8.46 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 8.54 (t’ 1H，J = 1.6 Hz) ; M+ 252。使用此產物，無需進一步 純化。 於2 {[(5-氣基p比唆-3-基）甲基]硫基曱基嘴咬_4_醇（185毫 克’ 0.74毫莫耳）在MeOH (2毫升）中之混合物内，添加4M HC1/ 二氧陸圜（1毫升’ 4.0毫莫耳）。使混合物蒸發，並在真空中 乾煉’獲得標題化合物（213毫克，99%產率）；1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) ： δ 2.22 (s, 3Η), 4.43 (s, 2H), 6.09 (s, 1H), 7.96 (td, 1H, J = 2.7
Hz’ 7.4 Hz)，8.57 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 8.62 (t，1H，J = 1.6 Hz) ; M+ 252。 148552 201100411 實例45 : 2-{[(2,5-二氣p塞吩-3-基）甲基j硫基}_6_甲基嘧啶本醇
於2,5-二氯噻吩-3-羧酸甲酯（15克，71毫莫耳）在無水甲醇 (50毫升）中之〇 c溶液内，添加硼氫化鈉（135克，35 7毫莫 耳）。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。於冷卻至後， 添加飽和氯化銨溶液（50毫升）。將所形成之混合物以DCM(3 X 50毫升）萃取。將有機萃液合併，以MgS〇4脫水乾燥，過 濾，蒸發，並在真空中乾燥。使產物藉急驟式層析純化（〇_15% EtOAc/己烷）’獲得（2,5-二氯p塞吩各基）甲醇（286毫克，22%產 率）。 於（2’5-二氣嘧吩-3-基）曱醇（280毫克，1.5毫莫耳）在無水二 氯甲烷（15毫升）中之溶液内，逐滴添加三溴化磷（285微升， 3.0毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌3小時。使二氣甲烷蒸 發。將殘留物以飽和碳酸氫鈉溶液處理，直到不再有氣體 釋出為止。以EtOAc(3x20毫升）萃取所形成之混合物。將有 機萃液合併，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，蒸發，並於真空中 乾燥，獲得3-(溴基甲基)-2,5-二氯噻吩（125毫克，34%產率）。 使用此產物，無需進一步純化。 將3-(溴基甲基)_2,5-二氣嘧吩（125毫克，0.51毫莫耳）、卜甲 基-2-硫基嘧啶冰醇（60毫克，〇.42毫莫耳）及三乙胺（18〇微 升’ 1.3毫莫耳）在無水乙醇（5毫升）中之混合物於室溫下擾 拌過夜。將混合物回收，並蒸發。將固體殘留物以水⑻ 148552 • 118 - 201100411 毫升）處理。將固體產物藉過濾回收，以水（1 X 15毫升）、乙 醚（2 X 15毫升）及己烷（2 X 15毫升）洗滌，然後在真空中乾 燥，獲得2-{[(2,5-二氣嘍吩-3-基）甲基]硫基}-6-甲基嘧啶_4_醇 (91 毫克 ’ 71% 產率）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): <5 2.21 (s, 3H) 4.27 (s，2H), 6.02 (s (br), 1H), 7.17 (s, 1H) ; M+ 308。 實例46 : 2-({[2·氣基-6-(4-乙基六氫吡畊小基）苯基]甲基減基)·6·曱基嘴 啶-4-醇二鹽酸鹽
Ο 將2_氯基-6-氟基苯甲醛（5.0克，31.5毫莫耳）、1-乙基六氫 叶匕'^井（8.0毫升，63.0毫莫耳）及碳酸鉀（5·〇克，36.2毫莫耳）在 無水DMF (30毫升）中之混合物於9〇它下擾拌過夜。蒸發 DMF。將黏稠混合物傾倒在水（2〇〇毫升）中。以乙醚（3 X ι〇〇 *升）萃取混合物。將有機萃液合併，以MgS〇4脫水乾燥， 過濾，蒸發’並於真空中乾燥，獲得2_氯基各(4_乙基六氫吡 畊-1-基）笨甲醛（7_4克，93%產率）。使用此產物，無需進一 步純化 於2-氯基_6-(4_乙基六氫吡畊-i_基）苯甲醛（7 4克，29 4毫莫 148552 •119· 201100411 耳）在無水曱醇（150毫升）中之〇°C溶液内，添加硼氫化鈉（1.7 克，44毫莫耳）。將反應混合物在〇°c下攪拌0.5小時，並於 室溫下過夜。在冷卻至〇°C後，添加飽和氣化錢溶液（2〇〇毫 升）。將所形成之混合物以DCM (3 X 100毫升）與EtOAc (1 X 100 毫升）萃取。將有機萃液合併，以MgS04脫水乾燥，過濾， 蒸發’且於真空中乾燥，獲得[2-氣基-6-(4-乙基六氫吡畊-1— 基）笨基]曱醇(6.3克’ 84%產率）。使用此產物，無需進一步 純化。 於[2-氯基-6-(4-乙基六氫p比畊-1-基）苯基]曱醇（6.31克，24.8 毫莫耳）在無水二氣曱烧（200毫升）中之溶液内，逐滴添加三 溴化磷（5毫升，52.7毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌3小時。 蒸發二氯甲烧。使殘留物在真空中乾燥，獲得μ[2_(溴基甲 基）-3-氣苯基]-4-乙基六氫ρ比ρ井。使用此產物，無需進一步純 化。 將1-[2-(溴基甲基)-3-氯苯基]-4-乙基六氫ρ比畊（24,8毫莫耳）、 6-甲基-2-硫基嘧啶-4-醇（2.35克，16.5毫莫耳）及三乙胺（17毫 升’ 124毫莫耳）在無水乙醇（3〇〇毫升）中之混合物於室溫下 挽拌過夜。藉過濾移除固體物質。回收濾液，並蒸發。將 固體殘留物以水（500毫升）處理。以DCM (3 X 200毫升）與 EtOAc (1 X 200毫升）萃取混合物。將有機萃液合併，以MgS〇4 脫水乾燥，過濾，蒸發，及在真空中乾燥。使粗產物藉急 驟式層析純化（0~20% MeOH/DCM 與 0-15% MeOH/DCM)，獲得 2-({[2-氣基-6-(4-乙基六氫吡畊_丨_基）苯基]甲基丨硫基）6甲基 嘧啶-4-醇（505 毫克，5% 產率）；iH NMR (4〇〇 MHz，DMS〇d6): 148552 -120- 201100411 (5 1.00 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 2.24 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 2.50 (m, 4H), 2.87 (m, 4H), 4.67 (s, 2H), 6.02 (s, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.32 (t, 1H, J = 8.0 Hz) ； M+ 379。 於2-({[2-氣基-6-(4-乙基六氫吡畊-1-基）苯基]甲基}硫基）_6_ 曱基嘧啶-4-醇（500毫克，1.3毫莫耳）在MeOH (10毫升）中之混 合物内’添加4M HC1/二氧陸圜（2毫升，8毫莫耳）>將混合 物攪拌15分鐘，蒸發’並在真空中乾燥，獲得標題化合物 (575 毫克，98% 產率）；1H NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ 1.26 (t，3H， J = 7.2 Hz), 2.24 (s, 3H), 3.15 (m, 6H), 3.22 (d, 2H, J = 11.3 Hz), 3.49 (d, 2H, J = 11.7 Hz), 4.67 (s, 2H), 6.11 (s, 1H), 7.19 (dd, 1H, J = 1.2 Hz, 7.8 Hz), 7.29 (dd, 1H, J = 1.2 Hz, 7.8 Hz)，7.34 (t，1H，J = 8.0 Hz) ; M+ 379。 實例47 : 6-甲基-2·{[(1-甲基-1H·苯并咪唑_2-基）甲基]硫基}鳴啶·4·醇二 鹽酸鹽
於1-甲基-1Η-苯并咪唑_2_羧甲醛（u克，6 8毫莫耳）在無水 曱醇（50毫升）中之(TC溶液内，添加硼氫化鈉（35〇毫克，& j 毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌5小時。添加飽和氯 148552 -121 - 201100411 化I* /容液（2〇毫升）。使曱醇蒸發。將所形成之混合物以Et〇Ac (3x50毫升）與CH2Cl2(lx50毫升）萃取。將有機萃液合併，以 MgS〇4脫水乾燥’過濾’蒸發，並在真空中乾燥。獲得⑴ 甲基-1H-笨并咪唑_2_基）甲醇（11克，99%產率）。使用此產物， 無需進一步純化。 於Ο甲基-1H-苯并咪唑-2-基）甲醇（1.1克，6.8毫莫耳）在無 水二氯甲烧（60毫升）中之溶液内，逐滴添加三溴化磷（1 3毫 升’ 14.0毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌過夜。使二氯曱 烷蒸發。使殘留物於真空中乾燥，獲得2_(溴基曱基）小曱基 -1H-苯并咪唑氫溴酸鹽。使用此產物，無需進一步純化。 將2-(>臭基甲基）小曱基_苯并咪唾氫溴酸鹽（6 8毫莫耳）、6_ 甲基-2-硫基嘧啶_4_醇（740毫克，5.2毫莫耳）及三乙胺毫升， 28.7毫莫耳）在無水乙醇（3〇毫升）中之混合物於室溫下授拌 過仪。將混合物回收，蒸發，然後與Et〇Ac (2〇毫升）共蒸發。 將固體殘留物以水（2〇〇毫升）處理。將固體產物藉過濾回 收，以水（2 X 20毫升）、乙醚（2 x 2〇毫升）及己烷（2 x 2〇毫升） 洗滌，接著在真空中乾燥，獲得6_曱基曱基_1H苯并 咪唑-2-基）甲基]硫基}嘧啶斗醇（1 3克，9〇%產率）；]η NMR (4〇〇 MHz, DMSO-d6) ： δ 2.18 (s, 3Η), 3.83 (s, 3H), 4.70 (s, 2H), 6.02 (s, 1H), 7.19^21^7.53^2¾ ; M+287。使用此產物，無需進一步純 化。 於6-曱基-2-{[(l-甲基-1H-苯并咪唑_2_基）甲基]硫基}嘧啶_4_ 醇(428耄克，1.5毫莫耳）在Me〇H (3毫升）中之混合物内，添 加4M HC1/二氧陸園（2毫升，8.0毫莫耳）。混合物變得透明， 148552 •122· 201100411 而固體沉澱。將固體物質藉過濾回收，並於真空中乾燥， 獲得標題化合物（533毫克，99%產率）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 5 2.11 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 4.14 (s, 2H), 6.14 (s, 1H), 7.61 (m, 2H)，7.80 (m，1H)，7.98 (m, 1H) ; M+ 287。 實例48 : 2-{[(3,5-二甲基-l，2-〃号唾-4-基）甲基]硫基}-6-甲基痛咬-4-醇
於3,5-二甲基-I，2』号唑_4_羧甲醛（1.〇克，8·〇毫莫耳）在無水 甲醇（60毫升）中之〇°c溶液内，添加硼氫化鈉（45〇毫克，12 〇 毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加水（5〇毫 升）並蒸發甲醇。將所形成之混合物以EtOAc (1 X 50毫升） 與CH2a2(3x50毫升）萃取。將有機萃液合併，以MgS〇4脫水 乾燥’過濾，蒸發，及在真空中乾燥，獲得(3,5_二甲基 w号峻4-基）曱醇（805毫克，乃％產率）。使用 79%產率）。使用此產物，無需進 Q 一步純化。 ，6.3毫莫耳）在 〇毫升）中之溶液内，逐滴添加三溴化麟（1.2 耳）。將混合物在室溫下攪拌3小時。使二 並使殘㈤物在真空中乾燥，獲得4_(漠基甲基)_ 於（3,5-二甲基_1，2_嘮唑_4_基）曱醇（8〇5毫克 無水二氣甲烷（60毫升）中之溶液内，逐滴访 也升12·6毫莫耳）。將混合物在室溫下攪 氣甲院蒸發’並使殘留物在真空中乾燥
硫基嘧啶-4-醇（611毫克，4 3蒡 無需進一步純化。 一甲基-1,2-气嗤(6.3毫莫耳）、 克’ 4.3毫莫耳）及三乙 、6-甲基-2- 二乙胺（5毫升，36.0 148552 -123* 201100411 毫莫耳）在無水乙醇（25毫升）中之混合物於室溫下攪拌過 夜。藉過濾移除固體物質。將濾液回收’蒸發，並與Et〇Ac (20毫升）共蒸發。將固體殘留物以水（2〇〇毫升）處理。將固 體產物藉過濾回收，以水（2x20毫升）、乙醚（2χ2〇毫升）及 己烷（2 X 20毫升）洗滌，然後在真空中乾燥，獲得標題化合 物（783 毫克 ’ 72% 產率）；1H NMR (400 MHz, DMS〇-d6):占 2.19 (m， 6H)，2.40 (s, 3H)，4.16 (s，2H)，5.99 (s (br), 1H) ; M+ 252。 實例49 : 2·{[(5-演基-2-氣苯基）甲基]硫基卜6_甲基嘧啶_4醇
將4-溴基-1-氯基-2-甲苯（5.0克’ 24.0毫莫耳）、N_溴基琥王白 醯亞胺（4.4克，25.0毫莫耳）及過氧化二苯甲醯(7〇〇毫克，2 9 毫莫耳）在無水四氯化碳（85毫升）中之混合物於回流下授 拌4小時。添加二氯甲烷（50毫升）。將混合物以1N Na〇H (1 χ 150毫升）與鹽水（1 χ 150毫升）萃取。將有機萃液回收，以 MgS〇4脫水乾燥’過濾’蒸發’並在真空中乾燥。使粗產物 藉急驟式層析純化（0-5% EtOAc/己烷），獲得4-溴基_2_(漠基甲 基）-1-氯苯(4.76克’ 70%產率）。使用此產物，無需進一步純 化。 將4-溴基-2-(漠基甲基H-氯苯(4.76克.16.7毫莫耳）、6-甲基 -2-硫基嘴咬-4-醇（1.83克，12.9毫莫耳）及三乙胺（5毫升，36.0 毫莫耳）在無水乙醇（200毫升）中之混合物於室溫下授拌過 夜。使反應混合物蒸發至乾涸。將固體殘留物以水（5〇〇毫 148552 -124- 201100411 升）處理。將固體產物藉過濾回收，以水（2 χ 50毫升）、乙醚 (3 X 50毫升）及己烷（3 X 50毫升）洗滌，然後在真空中乾燥， 獲得標題化合物（3.23克，56%產率）；七NMR (400 MHz， DMSO-d6) ： δ 2.21 (s, 3H), 4.39 (s, 2H), 6.00 (s (br), 1H), 7.41 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.53 (dd, 1H, J = 2.3 Hz, 8.4 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 2.0 Hz) ； M+ 347。 實例50 : 6-甲基-2-[(p奎喏琳-6-基甲基)硫基]嘧啶_4_醇二鹽酸鹽
將6-甲基喹呤啉（2.0克，13.9毫莫耳）、N-溴基琥珀醯亞胺 (3.0克’ 16.9毫莫耳）及過氧化二苯甲醯(411毫克，丨7毫莫耳） 在無水四氯化碳（50毫升）中之混合物於回流下授拌2天。在 冷卻至室溫後’添加二氯曱烷（50毫升）。將混合物以1N Na〇H (1 x 100毫升）與鹽水（1 x 100毫升）萃取。將有機萃液回收， 以MgS〇4脫水乾燥，過滤，蒸發，並在真空中乾燥。使粗產 Q 物藉急驟式層析純化（0-30% EtOAc/己烷），獲得6-(溴基曱基） 喳号啉（1.10克，35%產率）。 將6-(溴基甲基）峻P号啉(9〇〇毫克，4.0毫莫耳）、6_曱基_2_硫 基嘧啶-4-醇（440毫克，3.1毫莫耳）及三乙胺（u毫升，78毫 莫耳）在無水乙醇（20毫升）中之混合物於室溫下攪拌過夜。 使反應混合物蒸發，然後與Et〇Ac共蒸發。將固體殘留物以 水（100毫升）處理。將固體產物藉過濾回收，以水（2 χ 2〇毫 升）、乙醚(3x20毫升）及己烷（3 x2〇毫升）洗滌，接著在真空 中乾燥，獲得6-甲基-2-[〇4喏啉_6_基甲基)硫基減啶_4醇(658 148552 -125- 201100411 毫克，75%產率）。使用此產物，無需進一步純化。
於6-甲基-2-[(喹喏啉各基甲基)硫基]嘧啶_4_醇（650毫克，2.3 毫莫耳）在MeOH (3毫升）中之混合物内，添加4M HC1/二氧陸 圜（3宅升’ 12.0宅莫耳）。混合物變得透明，而固體沉殿。 將固體物質藉過濾回收，以乙醚（2 X 20毫升）洗滌，並在真 空中乾燥’獲得標題化合物（797毫克，97%產率）；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ 2.25 (s, 3Η), 4.66 (s, 2H), 6.11 (s, 1H), 7.94 (dd, 1H, J =2.0 Hz, 8.6 Hz), 8.07 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.16 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 8.94 (m, 2H) ; M+ 285。 實例51 : 6-甲基-2-[(1，3·〃塞唑-5·基甲基)硫基]响啶_4_醇
於1，3-嘍唑-5-羧甲醛（1·〇克，8·8毫莫耳）在無水甲醇（65毫 升）中之〇°C溶液内，添加硼氫化鈉（5〇〇毫克，13 3毫莫耳）。 將反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加飽和氯化銨溶液（6〇 毫升）。將所形成之混合物以EtOAc (2 X 60毫升）與CH2Cl2(2 χ 60毫升）萃取。將有機萃液合併，以MgS〇4脫水乾燥，過濾， 蒸發，並在真空中乾燥，獲得1，3-ρ塞唾_5_基曱醇（5〇〇毫克’ 50%)。使用此產物，無需進一步純化。 於1，3-違唑-5-基甲醇（500毫克，4.3毫莫耳）在無水二氯甲烷 (40毫升）中之溶液内，逐滴添加三溴化磷（85〇微升，9〇毫^ 耳）。將混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑。使殘留物於 真空中乾燥’獲得5-(漠基甲基）4,3-4。坐。使用此產物，無 148552 •126· 201100411 需進一步純化。 將5-(溴·基曱基)-1，3-違唾(4.3毫莫耳）、6-曱基-2-硫基嘲。定-4-醇(427毫克，3.0毫莫耳）及三乙胺（1.7毫升，12.〇毫莫耳）在 無水乙醇（20毫升）中之混合物於室溫下攪拌過夜。使混合 物蒸發’然後與EtO Ac (20毫升）共蒸發。將固體殘留物以水 (100毫升）處理。將固體產物藉過濾回收，以水（2 X 2〇毫升）、 乙醚（2x20毫升）及己烷（2x20毫升）洗滌，接著在真空中乾 燥。使粗產物藉急驟式層析純化(〇_5% MeOH/CH2Cl2)，獲得 標題化合物（28 毫克，4% 產率）；1 η NMR (4〇〇 MHz，DMS0-d6): δ 2.09 (s, 3H), 4.64 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 6.02 (s (br), 1H), 7.87 (d, 1H, J = 0.8 Hz)，8.94 (s，1H) ; M+ 240。 實例52 : 2-{[(2,4-二乳-1，3-τ»塞吐_5_基）曱基]硫基}木甲基嘯咬_4醇
於2,4-二氯·1，3-噻唑-5-羧曱醛（ι·〇克，5·5毫莫耳）在無水曱 醇（45毫升）中之〇。〇溶液内，添加硼氫化鈉（34〇毫克，9 〇毫 莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加水（5〇毫升）， 並使曱醇蒸發。將所形成之混合物以Et〇Ac (2 X 5〇毫升）萃 取。將有機萃液合併，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，蒸發，且 於真空中乾燥’獲得（2,4_二氣-l，3-p塞嗤-5-基）甲醇（850毫克， 84%產率）。使用此產物’無需進一步純化。 於（2,4_二氣―1，3-嘧唑-5-基）甲醇（850毫克，4.6毫莫耳）在無 148552 •127- 201100411
水二氣曱烷(4〇毫升）中之溶液内，逐滴添加三溴化磷（85〇微 升’ 9.2毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌3小時。蒸發溶劑。 使殘留物於真空中乾燥，獲得5_(溴基甲基）_2,4_二氯_13_嘧 唑。使用此產物’無需進一步純化Q 將5-(溴基甲基）-2,4-二氯-i，3-p塞峻、6-甲基-2-琉基嘲咬-4-醇 (500毫克，3.5毫莫耳）及三乙胺（2.5毫升，18〇毫莫耳）在無 水乙醇（20毫升）中之混合物於室溫下攪拌過夜。藉過濾移 除固體物質。使濾液蒸發，然後與Et〇Ac (2〇毫升）共蒸發。 將固體殘留物以水（1〇0毫升）處理。將固體產物藉過濾回 收，以水（2 X 20毫升）、乙醚（2 X 20毫升）及己烷（2 x 20毫升） 洗滌，接著在真空中乾燥。使粗產物藉急驟式層析純化（〇_5% MeOH/Ci^Cl2)，獲得標題化合物（778毫克，72%產率）；！ H nmr (400 MHz, DMSO-c^) : ^ 2.27 (s, 3H), 4.46 (s, 2H), 6.09 (s (br), 1H) ； M+ 310。 實例53 : 2-{[(l_乙基_1H咪唑_2.基）甲基]硫基} 6甲基嘧啶·4醇 二鹽酸鹽
將氯化2-(氯基甲基）小乙基_1Η_咪小銼（1.〇克，5 5毫莫耳卜 6-甲基-2-硫基嘧啶斗醇（65〇毫克，46毫莫耳）及碳酸鉀（2〇 克，14.4毫莫耳）在無水DMF(1〇毫升）中之混合物於室溫下 攪拌過夜。使反應混合物在減壓下蒸發。將固體殘留物以 二氯甲烷（20毫升）與鹽水（60毫升）處理。回收水層，並蒸 148552 -128- 201100411 發。使殘留物藉急驟式層析純化(0-20% MeOH/CH2Cl2)，獲得 2-{[(1-乙基-1Η-β米峻-2-基）甲基]硫基}_6_曱基喊唆-4-醇（244毫 克，21%產率）；iHNMRGOOMHtDMSO-^): (5 1.27(t，3H，J = 7.2 Hz), 2.17 (s, 3H), 4.00 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 6.00 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.15 (s，1H) ; M+ 251。使用此產物，無需進一步純化。 於2-{[(1-乙基-1H-P米坐-2-基）甲基]硫基}-6-甲基》密咬-4-醇 (215宅克’ 0.86毫莫耳）在MeOH (3宅升）中之混合物内，添加 4MHC1/二氧陸園（2毫升，8.0毫莫耳）。混合物變得透明，而 固體沉澱。蒸發溶劑。使固體產物在真空中乾燥，獲得標 題化合物（275 毫克 ’ 99% 產率）；1H NMR (400 MHz，DMSO-dg): δ 1.38 (t, 3H, J =z 7.2 Hz), 2.16 (s, 3H), 4.29 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 6.17 (s, lH),7.61(d，lH，J = 2.0Hz)，7.15(d，lH，J = 2.0Hz); M+251。 實例54 : 2-[({2·氣基-4-[(二乙胺基）甲基]苯基}甲基)硫基]甲基嘧啶_4_醇
將2-氣基-5-甲基苯甲酸(4.〇克，23.4毫莫耳）在曱醇（5〇毫 升）中之混合物與數滴濃硫酸於回流下攪拌5小時。在冷卻 至室溫後’使甲醇蒸發。使殘留物溶於醋酸乙酯（5〇毫升） 中。將溶液以飽和NaiiC〇3(3 X 50毫升）萃取。使有機層以 MgS〇4脫水乾燥，過據’蒸發’並在真空中乾燥，獲得2氣 148552 -129- 201100411 基-5-曱基苯曱酸曱酿⑽克，71%產率）。使用此產物，無 需進一步純化。 將2-氣基-5-甲基笨甲酸甲酯（3〇克，16·2毫莫耳）、N_溴基 琥珀醯亞胺（3.0克，Π.0毫莫耳）及過氧化二苯曱醯（催化用） 在無水四氣化碳（50毫升）中之混合物於回流下攪拌過夜。 在冷卻至室溫後，添加二氣甲烷（5〇毫升）。將混合物以m NaOH (2 X 100毫升）萃取。將有機層回收，以MgS〇4脫水乾燥， 過渡’蒸發’並於真空中乾燥，獲得5_(演基曱基)_2_氣基苯 甲酸甲醋（4.06克’ 95%產率）。使用此產物，無需進一步純❹ 化。 將5-(溴基曱基）-2-氯基笨曱酸酯（4 〇克，毫莫耳）、二 乙胺（5毫升，48.1毫莫耳）及碳酸鉀（4 3克，312毫莫耳）在丙 酮（60毫升）中之混合物於室溫下攪拌2天。藉過濾移除固體 物質。將濾液回收，蒸發，並在真空中乾燥，獲得2_氣基 -5-[(二乙胺基）甲基]苯曱酸曱酯（3 97克，99%產率）。使用此 產物’無需進一步純化。 於2-氯基-5-[(二乙胺基）曱基]苯曱酸曱酯（3 97克，15.5毫莫◎ 耳）在無水THF (1〇〇毫升）中之溶液内，添加氫化二異丁基鋁 溶液（1M，在甲苯中，35毫升，35毫莫耳）。將反應混合物 在至溫下攪拌90分鐘。添加Rocheiie氏鹽溶液（2〇〇毫升）與二 氯曱烷（200毫升）。將所形成之混合物於室溫下攪拌2小時。 將有機層回收，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，蒸發，並在真空 中乾燥’獲得{2-氯基-5-[(二乙胺基）甲基]苯基}甲醇（3〇毫 克’ 85%產率）。使用此產物，無需進一步純化。 148552 -130· 201100411 於（2-氯基-5-[(二乙胺基）甲基]苯基）甲醇（3 〇克，132毫莫 耳）在無水二氯甲烷（80亳升）中之溶液内，逐滴添加三溴化 磷（2.5毫升，26.4毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌過夜。蒸 發溶劑。使殘留物於真空中乾燥，獲得{[3_(漠基甲基)冰氯 笨基]甲基}二乙胺。使用此產物，無需進一步純化。
將{[3-(>臭基曱基）-4-氯苯基]曱基}二乙胺（13 2毫莫耳）、卜 甲基-2-硫基嘧啶斗醇（1.07克，7.5毫莫耳）及三乙胺（8毫升， 57.4耄莫耳）在無水乙醇（5〇毫升）中之混合物於室溫下授拌 過夜。使混合物蒸發，然後與Et〇Ac (2〇毫升）共蒸發。將固 體殘留物以水（100毫升）處理。以二氯甲烷（5χ1〇〇毫升）萃取 溶液。將有機萃液合併，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，蒸發， 並在真空中乾燥。使粗產物藉急驟式層析純化（〇_15% 扮 0¾¾) ’獲得標題化合物（932毫克，39%產率）；1hnmr(4〇〇 MHz, DMSO-d6) ： ^ Ul (t, 6H, J = 6.8 Hz), 2.21 (s, 3H), 2.86 (m, 4H), 4.09 (s (br), 2H), 4.45 (s, 2H), 6.01 (s (br), 1H), 7.45 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.72 (s, 1H) ; M+ 352。 實例55 : 2-{[(2_氣基喳啉.3.基）甲基]硫基}_6_甲基嘧啶_4•醇 ΟΧ，〇X°H 上
於2-氯喹啉-3-羧曱醛（1.〇克，5·21毫莫耳）在無水乙醇（2〇 毫升）中之/谷液内’在〇°C下添加棚氫化鈉（0.197克，5 21毫 莫耳）。將反應混合物於相同溫度下攪拌丨小時。如藉TLC 148552 -131 - 201100411 與HPLC監測’在反應完成後，以水使反應混合物淬滅。蒸 發溶劑，並將粗製殘留物以二氣曱烷萃取。將有機層以水 與鹽水洗蘇’且以無水硫酸鈉脫水乾燥，以提供（2_氯基4 π林-3-基）曱醇，為白色固體（〇 %克，95%產率）；m+ 193 64。 於（2-亂基4 ρ林-3-基）曱醇（0.96克，4.95毫莫耳）在無水氣仿 中之溶液内’在〇。〇下添加三溴化構（1.34克，4.95毫莫耳）。 於室溫下攪拌2小時後’蒸發溶劑’以提供3-(溴基曱基）_2_ 氣喳啉（1.27克），將其使用於下一步驟，無需純化。 在室溫下，於6-曱基-2-硫基嘧啶-4-醇（0.492克，3.46毫莫耳） 與3-(溴基甲基)-2-氣峻淋（1.27克，4.95毫莫耳）在無水乙醇（3〇 毫升）中之混合物内，添加三乙胺（1.50克，14.85毫莫耳）。 將反應混合物在室溫下攪拌過夜。使溶劑蒸發至乾涸，並 添加水（50毫升）。使混合物音振，且白色固體係沉澱析出。 將產物過濾，以水洗滌，以醚洗滌，然後於真空中乾燥， 以提供2-{[(2-氯基ρ奎淋-3-基）曱基]硫基}-6-甲基η密咬_4_醇，為 白色固體（1.03 克，66% 產率）；1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ 2.24 (s, 3H), 4.57 (s, 2H), 6.00 (bs, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.79 (d, J ~ 10.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H) ; M+ 317.8。 實例56 ·· 2·{[(2,6-二氣吡啶-3-基）甲基]硫基}-6-甲基嘧啶·4-醇
148552 -132- 201100411 標題化合物係按照關於實例55所述之程序，使用2,6二氣 外匕咬-3-缓曱經製成，以提供〇二氯峨唆_3_基）甲醇；！ H NMR (400 MHz, DMS〇-d6) : <5 4.51 (s, 2H), 5.65 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H)，8.01 (d，J = 8.1 Hz, 1H) ; M+178.5。 使粗製（2,6-二氯吡啶各基）甲醇轉化成3_(溴基甲基）_2,6_二 氯叶b °定’然後’將其與6-甲基-2-硫基嘯咬_4_醇，於三乙胺存 在下反應’以提供2-{[(2,6-二氯吡啶-3-基）甲基]硫基卜6-甲基 嘧啶-4-醇’為白色固體（〇 822克，82%產率）；1 η麵尺(4〇〇 MHz， DMSO-d6) . 5 2.15 (s, 3H), 4.36 (s, 2H), 5.95 (bs, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8Ό Hz, 1H) ; M+ 302.5。
〇 標題化合物係按照關於實例55所述之程序，使用異喹啉 -5-叛曱醛製成’以提供異喳啉_5_基曱醇。異喹啉_5_基甲醇 係提供5-(溴基曱基）異p奎淋，然後，將其與6-甲基_2_硫基哺 啶-4-醇反應，以提供2_[(異喹啉_5_基甲基)硫基]_6_甲基嘧啶_4_ 醇，為白色固體（0.96克，75%產率）；4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 5 2.22 (s, 3H), 4.84 (s, 2H), 5.99 (bs, 1H), 7.60 (t, J = 8.21 Hz, 15.16, 1H), 7.90 (d, J =： 8.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H)，8.53 (d, J = 5.8 Hz，1H)，9.30 (s, 1H) ; M+ 283.4。 148552 -133- 201100411 實例58 ch^ {[(6_氣基ρ比咬-3-基）甲基]琉基}-6·曱基痛唆-4-醇
PBr3
標題化合物係按照關於實例55所述之程序，自6-氯吡啶 冬羧曱醛製成，以提供（6-氯基吡啶-3-基）曱醇，使其轉化成 5- (溴基甲基）-2-氯吡啶。6_甲基_2_硫基嘧啶_4_醇與5_(溴基甲 基）-2-氯峨咬之反應係提供2_{[(6_氣基吡啶各基）甲基]硫基 6- 甲基’。疋-4-醇（〇 82 克，62% 產率）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： (5 2.17 (S, 3H), 4.33 (s, 2H), 5.99 (bs, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H)，7.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.45 (s，1H)，9.30 (sjH) ; M+ 268.2。 實例59: 2-{[(6-甲氧基吡啶_3_基）甲基]硫基}_6曱基嘧啶_4_醇
標題化合物係按照關於實例55所述之程序，使用6_甲氧 基吡啶-3-羧曱醛製成，以提供（6_曱氧基吡啶冬基）甲醇，使 其轉化成5-(>臭基甲基)_2_甲氧基p比咬。5-(溴基曱基）_2_曱氧基 吡啶與6-甲基-2-硫基嘧啶斗醇之反應係提供2_{[(6_甲氧基吡 咬-3-基）曱基]硫基}-6-甲基癌。定4-醇，為白色固體（〇·975克， 75% 產率）；1H NMR (4〇〇 MHz, DMSO-d6): δ 2.19 (s，3Η)，3.79 (s，3Η)， 4.29 (s, 2H), 5.99 (bs, 1H), 6.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.19 (s，1H) ; M+263.87 〇 實例60 : 148552 -134- 201100411 6-甲基-2·{[(1-甲基_1Η·Ρ比唑·5基）甲基]硫基㈣啶_4醇η
Ng^erHA 標題化合物係按照關於實例55所述之程序，自1-甲基-1H-"比唾-5_缓甲酸製成，在與三溴化磷反應時，提供（1-曱基-1H-"比嗤-5_基）甲醇，其獲得5-(溴基甲基）-1-甲基-1H-吡唑。5-(演 基甲基H-甲基-1H-吡唑與6-甲基-2-硫基嘧啶-4-醇之反應係 Q 提供6_曱基_2_{[(!-甲基-1H-吡唑-5-基）甲基]硫基}嘧啶-4-醇，為 白色固體（0.742 克，55% 產率）；NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.21 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.47 (s, 2H), 6.04 (bs, 1H), 6.23 (d, J = 1.7 Hz, 1H)，7.29 (d，J = 1.7 Hz, 1H)，8.19 (s, 1H) ; M+ 236,3。 實例61 : 2-{[(2,3-二氣吡啶_4.基）甲基]硫基}_6_甲基嘧啶_4_醇
CI Ο 標題化合物係按照關於實例55所述之程序，自2,3-二氣吡 咬-4-羧甲醛製成，以提供（2,3-二氯吡啶_4_基）曱醇；1 η NMR (400MHz,DMSO-d6) ： δ 4.60 (d, J = 5.7 Hz, 2Η), 5.80 (t, J = 4.6, 11.3 Hz, 1H)，7.59 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8·38 (d, J = 4.7 Hz, 1H) ; M+ 177.8。 使（2,3-二氯吡啶-4-基）甲醇轉化成4_(溴基甲基）_2,3_二氯吡 啶。4-(演基甲基）-2,3-二氯吡啶與6-曱基-2-硫基嘧啶-4-醇之反 應係提供2-{ [(2,3-二氯p比咬-4-基）曱基]硫基卜6-曱基鳴咬_4_醇， 為白色固體（0.98 克，78% 產率）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.21 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.47 (s, 2H), 6.04 (bs, 1H), 7.68 (d, J = 4.7 Hz, 148552 •135- 201100411 1H), 8.32 (d, J = 4.7 Hz, 1H) ； M+ 302.2 ° 實例62 : 2-[({6-氣基咪唑并[2，l-b][l，3]碟唑-5-基}甲基）硫基]-6-曱基嘧啶 4-醇
標題化合物係按照關於實例55所述之程序製成，因此6-氯基咪唑并[2，l-b][l，3]嘧唑-5-羧甲醛係提供{6-氣基咪唑并 [2，l-b][l，3>塞唆-5-基}曱醇；1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) : ά 4.62 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.38 (t, J = 5.4, 10.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.91 (d,J = 4.7 Hz, 1H); M+188.7。 使{6-氣基咪唑并[2,l-b][l，3]嘧唑-5-基}曱醇轉化成5-(溴基曱 基）-6-氣基咪唑并[2,l-b][l,3]嘧唑，然後，將其與6-甲基-2-硫基 嘧啶-4-醇反應，而得標題化合物，為白色固體（〇·27克，22% 產率）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.21 (s，3H)，4.67 (s，2H)，6.04 (bs，1Η)，7.42 (d，J = 4.7 Ηζ，1Η)，8.02 (d，J = 4.7 Hz, 1Η) ; Μ+ 312.8。 實例63 :
6-曱基-2-({[5-〇»比咬-3·基)p比咬-3-基]甲基}硫基)嘲咬·4·醇 0丫 η (OH η- 148552 -136- 201100411
標題化合物係按照關於實例55所述之程序製成。5_㈣啶 -3-基风啶-3-羧曱醛係提供[5七比啶_3_基）p比啶_3_基]甲醇，將 其與二溴化磷反應，而得3-(溴基甲基)-5-〇比唆-3-基）p比咬。將 3-(漠基甲基）-5-(吡啶_3-基 >比啶與6-甲基-2-硫基嘧啶-4-醇反 應’獲得6-甲基-2-({[5-〇比啶-3-基 >比啶-3-基]甲基}硫基）嘴啶·4· 、 醇’為白色固體（0.18 克，15% 產率 WHNMRGOOMHtDMSO-dd: 6 2.21 (s，3H), 4.45 (s，2H)，6.04 (bs，1H)，7.54 (m，1H)，8.24 (d，J = 4.7 Hz， 1H), 8.30 (s, 1H), 8.63 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.93 (s, 1H)，M+ 310,1。 實例64 : 2-{[(2,4-二氣吡啶-3-基）甲基]疏基}_6-甲基嘧啶·4·醇
於2,4-二氯-3-甲基ρ比咬（1.0克’ 6.17毫莫耳）在四氣化碳（25 毫升）中之溶液内，添加NBS (1.09克，6.17毫莫耳）與催化量 之過氧化二苯甲醯(0.15克’ 0.617毫莫耳）。將反應混合物加 熱至回流’歷經4小時，然後冷卻至室溫，並過濾。蒸發滅 液’而得3-(漠基甲基)-2,4-二氯ρ比咬’為聚液（ι·4ΐ克，95%產 率）’將其使用於下一反應，未進行任何進一步純化。 於3-(溴基甲基)-2,4-二氯吡啶（1.41克，5.86毫莫耳）在無水 乙醇（20毫升）中之溶液内，添加6-曱基-2-硫基嘧啶·4_醇（〇 58 148552 -137- 201100411 克，4.09毫莫耳）與三乙胺（0.65克，6.43毫莫耳）。將反應混 合物在室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑，並添加水，以沉澱產 物。將白色固體過濾’且以水與醚洗務，以提供2_丨[(2,4_二 氣峨咬-3-基）曱基]硫基卜6-甲基嘴咬-4-醇，為白色固體（0.795 克，45% 產率）；1 η NMR (400 MHz, DMSO-d6):占 2.23 (s，3H), 2.31 (s, 3H), 4.68 (s, 2H), 6.04 (bs, 1H), 7.67 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 5.3 Hz, 1H) ; M+ 302.3。 實例65 : 6-甲基-2-[(p奎4-2-基甲基)硫基]，咬-4-醇鹽酸鹽
將2-(氣基甲基 >查琳鹽酸鹽（ι·〇克，4.67毫莫耳）與6-曱基-2-硫基嘧啶-4-醇（0.46克’ 326毫莫耳）及K2C03 (1.28克，9.34毫 莫耳）在DMF (25毫升）中之混合物於室溫下攪拌過夜。將溶 劑過濾，並蒸發，以提供粗產物。將水添加至粗製反應混 合物中，以沉澱產物，然後，將其過濾，且以水與醚洗滌， 以提供標題產物’為米黃色固體（0,68克，52%產率）；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： <5 2.09 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 4.95 (s, 2H), 6.04 (bs, 1H), 7.87 (t, J = 7.8, 15.0 Hz, 1H), 8.08 (m, 2H), 8.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H)，9.00 (d，J = 8.2 Hz，1H) ; M+ 283.3。 實例66 : 6-甲基-2-({[2-(六氫吡啶-l-基 >奎啉_3_基]甲基}硫基）嘴啶_4·醇 148552 •138· 201100411
將2-{[(2-氣基喹啉-3-基）甲基]硫基}-6-曱基嘧啶-4-醇（0.5 克，1.57毫莫耳）與六氫吡啶(1.33克，15.7毫莫耳）在DMSO 中之混合物於90°C下加熱過夜。然後添加水，並將產物在 二氯曱烷中萃取，且以水逆洗滌。將有機層分離，脫水乾 燥，及蒸發，以提供標題產物，為米黃色固體（0.35克，61% 0 產率）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 2.09 (s，3H)，2.31 (s, 3H)，4.95 (s# 2H), 6.04 (bs, 1H), 7.87 (t, J = 7.8, 15.0 Hz, 1H), 8.08 (m, 2H), 8.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H)，8.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.00 (d，J = 8.2 Hz, 1H) ; M+ 366.5。 實例67 : 2-({[2-氣基-4-(4-乙基六氫吡畊-1-基）苯基]甲基}硫基）-6·甲基嘧 啶-4-醇
在250毫升圓底燒瓶中，使2-氯基-4-氟基苯曱醛（3.15克， 20毫莫耳）、1-乙基六氫吡畊（2.8毫升，22毫莫耳）及碳酸鉀 (2.76克，20毫莫耳）溶於無水DMF (20毫升）中。將混合物在 l〇〇°C下加熱4小時。於真空下蒸發DMF。使粗產物於水（Κ)0 毫升）與DCM (150毫升）之間作分液處理。將有機相分離， 148552 -139- 201100411 以水洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，並蒸發，以提供接近純之 2-氯基_4_(4-乙基六氫吡畊小基）苯甲醛。 使粗製2-氣基-4-(4-乙基六氫吡畊小基）苯曱醛溶於無水乙 醇（20宅升）中。在氮氣下，使溶液冷卻至〇〇c，並以一份添 加NaBH4(1.52克，40毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌2| 時，且藉由添加水（5毫升）使反應淬滅。然後添加Na2S〇4(2〇 克）1〇刀知後，將混合物過遽。蒸發渡液，以提供[2_氯基 -4-(4-乙基六氫吡畊_丨_基）苯基]甲醇。 在〇°C及氮氣下，使〇氯基斗(4-乙基六氫吡畊+基）苯基]〇 曱醇溶於二氣曱烷（30毫升）中。逐滴添加三溴化磷（4·2毫 升，42毫莫耳）。將所形成之混合物在室溫下攪拌2小時。 藉由添加10%NaHC〇3溶液（5毫升）使反應淬滅。1〇分鐘後， 添加NadO^O克）。將溶劑過濾，並蒸發，以提供1[4 (漠基 甲基）-3-氣苯基]-4-乙基六氫吡畊，使用之而無需進一步純 化。 將1-[4-(>臭基曱基）_3_氣苯基]_4·乙基六氫p比《τ井、孚曱基_2_硫 基嘧啶-4-醇（1.42克，1〇毫莫耳）及三乙胺（2.8毫升，2〇毫莫◎ 耳）在乙醇（50毫升）中混合。將混合物於室溫下攪拌2小時。 在蒸發後’添加水（1〇〇毫升）。將此懸浮液過濾，並以水與 醋酸乙醋洗務’以提供粗產物，使其藉CombiFlash進一步純 化，而產生白色固體(400毫克，總產率5%); iHNMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 5 1.16 (t, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.48 (q, 4H), 3.06 (q, 4H), 4.35 (s, 2H)，5·98 (br, 1H), 6.88 (d，1H)，7.00 (s，1H), 7.42 (d，1H) ; M+ 379。 實例68: 3-氣基-2-{[(4-羥基_6-甲基嘧啶-2-基)硫基]甲基}苯甲腈 148552 -140- 201100411
標題化合物係按照關於實例55所述之程序，自3-氣基-2-曱基苯甲腈製成，以提供標題化合物，為白色固體（800毫 0 克，40% 產率）；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 2.25 (s, 3H), 4.66 (s, 2H), 6.03 (br，1H), 7.50 (m, 1H), 7·85 (d，2H) ; M+ 292。 實例69 : 3-氣-N，N-二乙基-2·{[(4-羥基-6-甲基嘧啶-2-基）硫基]曱基}苯-1- 羧醯亞胺醯胺
❹ 於100毫升圓底燒瓶中，將二乙胺（0.31毫升，3.0毫莫耳） 添加至MeMgBr (0.90毫升，3毫莫耳）在THF (20毫升）中之溶液 内。將所形成之混合物在40°C下攪拌1小時，接著添加3-氯 基-2-{[(4-羥基-6-曱基嘧啶-2-基）硫基]甲基}苯甲腈（292毫克， 1.0毫莫耳）。另外1.5小時後，於真空下移除溶劑。使粗產 物藉CombiFlash純化（0至20% MeOH在DCM中），以提供標題化 合物，為灰黃色固體（200毫克，68%產率）；1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) ： δ 1.17 (t, 6Η), 2.28 (s, 3H), 3.31 (q, 4H), 4.60-4.80 (m, 2H), 148552 -141 - 201100411 6.03 (br，1Η)，7.57 (m，2H), 7.88 (d，1H) ; M+ 365。 實例70 : 2-{[(4-胺基-2-氣苯基）甲基]硫基}-6-曱基嘧啶-4-醇
使2-{[(2-氯基-4-硝基苯基）曱基]硫基}-6-甲基嘧啶-4-醇（282 毫克，1.0毫莫耳）溶於DCM/EtOH/H20 (20毫升/20毫升/10毫 升）中。添加鐵(550毫克，10毫莫耳）與NH4C1 (540毫克，10 0 毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌3小時。添加DCM (200毫 升），以萃取產物。使有機相以MgS04脫水乾燥，並蒸發。 使粗產物藉CombiFlash純化（0至8% MeOH/DCM)，以提供標題 化合物，為黃色固體（100毫克，35%產率）；1 H NMR (400 MHz， DMSO-d6) ： δ 2.22 (s, 3Η), 4.37 (s, 2H), 5.95 (br, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.38 (d，1H) ; M+ 282。 實例71 :
2-({[2_氣基-4-(二乙胺基）苯基]甲基}硫基)-6-甲基嘧啶-4-醇
標題化合物係按照關於實例67所述之程序，藉由使2-氣 基-4-氟基苯甲醛與二乙胺反應而製成，其提供白色固體（400 148552 -142- 201100411 毫克’總產率 5%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 1.07 (t，6H), 2.22 (s, 3H), 3.28 (q, 4H), 4.36 (s, 2H), 5.99 (br, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.32 (d，1H) ; M+ 338。 實例72: 6-甲基_2·{[(2·曱基吡啶·3_基）甲基]硫基}嘧啶_4_醇
標題化合物係按照關於實例67所述之程序，自2甲基吡 0 啶各羧酸乙酯，但使用DIBAL作為還原劑而製成。獲得所要 之化合物，為白色固體（640毫克，88%產率）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 2.21 (s, 3Η), 2.55 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 6.03 (br, 1H), 7.19 (m,
1H), 7.80 (d，1H), 8·34 (d，1H) ; M+ 248。 實例73 : 6-甲基_2-{[(5-甲基-1，3-p塞唑-2·基）甲基]硫基}嘧啶_4_醇
在250毫升圓底燒瓶中，於Ccl4(1〇〇毫升）中，添加2,5-二曱 〇 基-^遠°坐（I.7克，15毫莫耳）、1-溴基四氫吡咯-2,5_二酮（2 94 克，16.5毫莫耳）及苯碳過氧酸苯曱醯自旨（18〇毫克，ο.?，毫莫 耳）將反應混合物在80 C下和熱4小時。然後，在真空下 移除溶劑。使粗產物溶於乙醇（30毫升）中。添加6曱基1 硫基嘧啶-4-醇（700毫克，5毫莫耳）與三乙胺（1.4毫升），並將 混合物在室溫下攪拌2小時。於移除溶劑後，使粗產物藉管 柱層析純化（0-8%甲醇在DCM中），以提供標題化合物，為 白色固體（480 毫克 ’ 40% 產率）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 148552 -143 - 201100411 (5 2.25 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 4.56 (s, 2H), 6.03 (br, 1H), 7.55 (s, 1H) ； M+ 254 〇 實例74 :
2-[({6-氣基咪唑并[l，2-a>比啶-2-基}甲基)硫基]-6_甲基嘧啶_4-醇 OH
標題化合物係按照關於實例67所述之程序，自6-氯基咪 唑并[l，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯製成，其提供白色固體（410毫 克 ’ 45% 產率）；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 5 2.23 (s，3H)，4.48 〇 (s, 2H), 6.02 (br, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.81 (s, 1H)； M+308。 實例75 : 6-曱基-2-{[(2-甲基-1,3-遠唑-S·基）甲基]硫基}喊啶_4·醇
標題化合物係按照關於實例67所述之程序，自2-甲基_1，3_ 違唾-5-羧甲醛製成，其提供白色固體（15〇毫克，15%產率）； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 5 2.25 (S> 3H), 2.56 (s, 3H), 4.56 (s, 2H), 〇 6.00 (br，1H), 7.44 (s, 1H) ; M+ 254。 實例76 : 6-曱基-2.{[(2_甲基·U_崎唑_4_基）甲基]硫基}嘧啶_4醇
標題化合物係按照關於實例67所述之程序，自2_曱基 可坐冰羧酸曱酯製成，其提供白色固體（90毫克，10%產 148552 144- 201100411 率）’ 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6):占 2.20 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)，4.20 (s, 2H)，6.00 (br, 1H)，7.85 (s, 1H) ; M+ 238。 實例77 : 2-{[(l，5-二甲基-IH-nb唑-4-基）曱基]硫基}.6_甲基嘧啶·4醇
Ο 標題化合物係按照關於實例67所述之程序，自u_二曱基 -1H-吡唑-4-羧甲醛製成，其提供白色固體（15毫克，2%產 率）；1H NMR (400 MHz，DMSO-d6): 6 2.21 (s，3H)，2 23 (s，3H)，3说（s, 3H), 4.18 (s, 2H), 5.99 (br，1H), 7.32 (s，1H); M+ 251。 實例78 : 2-{[(1·乙基-1H-味唑-5-基）甲基]硫基}_6-甲基嘧啶_4_醇
於（1-乙基-1H-咪唑-5-基）曱醇(631毫克，5.0毫莫耳）在二氣 甲烷（20毫升）中之溶液内，逐滴添加三溴基磷烷(〇 94毫升， 10.0毫莫耳）。將所形成之混合物在室溫下攪拌6小時。於 蒸發後’使粗製5-(漠基曱基）-1-乙基_1&咪°坐溶於冷乙醇（3〇 毫升）中，並添加6-甲基-2-硫基嘧啶冰醇（700毫克，5毫莫耳） 與二乙胺（2.8毫升，20毫莫耳）。2小時後，蒸發溶劑，且使 殘留物藉層析純化（4%甲醇在二氯甲烷中），以提供白色固 體（150 毫克，12% 產率）；1Hnmr (4〇〇 MHz, DMSO-d6): δ 1.33 (t， 148552 -145- 201100411
3H), 2.22 (s, 3H), 4.02 (q, 2H), 4.46 (s, 2H), 6.03 (br, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.64 (s，lH); M+251 〇 實例79 : 2-{[(5·氣基.1·甲基·1Η·咪唑_2·基）甲基]硫基}_6甲基嘧啶斗 OH
將5-亂基-2-(氣基曱基）-1-甲基-1H-咪。坐鹽酸鹽（1 〇克，a毫 莫耳）、碳酸鉀（1.65克，12毫莫耳）及6_甲基_2•硫基嘧啶斗 醇（560毫克，4.0毫莫耳）在丙酮（20毫升）中混合。將混合物 於室溫下攪拌過夜。然後在減壓下移除丙酮。使粗製固體 藉管柱層析純化，以提供標題化合物，為白色固體（85〇毫 克，79% 產率）；1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ 2.20 (s, 3Η), 3.60 (s，3H), 4.51 (s, 2H), 6.04 (br，1H)，6.93 (s, 1H) ; M+ 271 〇 實例80 : 6-甲基_2_({[l-(丙-2-基）-1H-咪嗤-5-基]甲基}硫基）鳴咬_4_醇
使[1-(丙-2-基）-1Η-咪唑-5-基]甲醇（255毫克，1.8毫莫耳）溶於 S0C12(2毫升）與乙醚（1〇毫升）中。3小時後，蒸發溶劑。於 固體中添加碳酸鉀（414毫克，3毫莫耳）、6-甲基-2-硫基嘧咬 -4-醇（200毫克，1.4毫莫耳）及丙酮（20毫升）。將所形成之混 合物在室溫下搜拌過夜。蒸發丙酮’並使粗製固體藉管柱 層析純化，以提供標題化合物，為白色固體（150毫克，32% 產率）；1H NMR (400 MHz，DMSO-d6): (5 1.51 (m, 6H)，2.27 (s，3H)，4.53 148552 -146- 201100411 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 6.01 (br, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.83 (s, 1H) ； M+ 265 實例81 : 2_{[(1，2-二甲基·ιΗ_咪唑.4_基）甲基]硫基}各甲基嘧啶_4 OH ^
標題化合物係按照關於實例8〇所述之程序，自（1,2_二甲基 -1H-咪唑-4-基）曱醇製成，其提供白色固體（15〇毫克，產 〇 率）；1H NMR (400 MHz，CD3 OD) : 5 2.14 (s，3H)，2.22 (S，3H)，3.69 (s， 3H)，4.57 (s，2H)，6.01 (s，1H)，7.56 (s，1H) ; M+ 251。 實例82 : 2-({咪唑并[u-a]峨啶_2·基甲基}硫基）-6>i曱基嘧啶_4_ 醇鹽酸鹽
使味。坐并[l，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯（1.5克，7.9毫莫耳）溶於乙 醚（30毫升）與二氯甲烷（20毫升）中。在下添加氫化鋰鋁 (450毫克’ 11.8毫莫耳），並將混合物於室溫下攪拌3小時。 以風氧化納水溶液使反應淬滅，且以醋酸乙醋萃取5次β將 合併之有機相以鹽水洗滌，及以硫酸鈉脫水乾燥。在蒸發 溶劑後，獲得咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基甲醇，為黃色油（527毫 克’ 45%產率），並使用於下一步驟，無需純化；1hnMR(400 MHz, CDC13) : δ 4.86 (s, 2H), 6.76-6.80 (m, 1H), 7.15-7.20 (m, 1H), 7.55-7.58 (m, 2H), 8.09 (d, J = 6.8 Hz, 1H)。 在〇°C下，於咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基甲醇（1.0克，6.7毫莫耳） 148552 •147· 201100411 在無水二氯甲烷(25毫升)中之溶液内，逐滴添加三漠化磷 (640微升，6.7毫莫耳）在無水二氯甲烷卩毫升）中之溶液。 將混合物在室溫下攪拌5小時。使混合物蒸發，並將粗製 2-(';臭基甲基㈣唾并[1，2·_錢用於下_步驟，無需純化。 使6-甲基-2-硫基嘧啶斗醇（638毫克，45毫莫耳）溶於無水 DMF(20毫升）中，然後添加碳酸鉀（186克，135毫莫耳）與 2-(溴基甲基）味唑并Ha]吡啶（1·42克，6 7毫莫耳）。將混合 物在室溫下攪拌過夜。藉過濾移除固體，並以甲醇洗滌， 其中使濾液蒸發。使殘留物溶MDCM/Me〇H中，且在石夕璆上 使用12% DCM/MeOH純化，而得2-({咪唑并[i，2_a]吡啶_2_基甲 基}硫基）-6-甲基嘧啶_4-醇，為白色固體（631毫克，52%產率）； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 5 2.21 (s, 3H), 4.46 (s, 2H), 5.99 (bs, 1H), 6.84 (dt, J = 1.7 Hz, J = 6.7 Hz, 1H), 7.17-7.22 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 9.0 Hz, J = 0.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.46-8.49 (m, 1H) ； LRMS (ES+) mJz 273 (60%，M+1)。 於0°C下，將2-({咪唑并[i，2-a]吡啶_2_基曱基}硫基）_6_甲基嘧 啶-4-醇（100毫克，367微莫耳）在曱醇（10毫升）中攪拌，並逐 滴添加4N HC1在二氧陸圜中之溶液（丨4〇微升，551微莫耳）。 將混合物在室溫下授拌1小時。藉蒸發移除溶劑，且將殘留 物以乙醚研製，並在真空中乾燥，獲得2_({咪唑并Ha]吡啶 -2-基甲基}硫基）-6-甲基嘧啶-4-醇鹽酸鹽（118毫克，1〇〇%產 率）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.25 (s，3H)，4.62 (s，2H)，6.11 〇, 1Η), 6.84 (dt, J = 2.1 Hz, J = 6.4 Hz, 1H), 7.88-7.94 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.88 (d，J = 6.8 Hz, 1H) ; LRMS (ES+) m/z 273 (100%, M+l)。 148552 -148- 201100411 實例83 : 2-{[(3-漠基-2-氯苯基）曱基]硫基甲基，咬-4-醇
使1-溴基-2-氯基-3-甲苯（10克，48.7亳莫耳）溶於ca4 (1〇〇毫 升）中，然後添加N-溴基琥珀醯亞胺（13.0克，73.〇毫莫耳）與 過乳化一本曱酿（5.9克’ 24.3毫莫耳）。將混合物在回流下擾 拌2小時。藉過濾移除固體，並將濾液以水洗滌，且以硫酸 0 鈉脫水乾燥。在蒸發溶劑後’使殘留物溶於DCM中，並在 矽膠上使用10%己烷/Ac〇a純化，而得μ溴基_3_(漠基甲基）_2_ 氯苯（6.36 克，46% 產率）；1H NMR (400 MHz, CDC13): (5 4.62 (s，2H)， 7.12 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 1.6 Hz, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 1.6 Hz，J = 8.0Hz，1H)。 使6-甲基-2-硫基嘧啶-4-醇（1.21克，8.5毫莫耳）溶於無水 DMF (50毫升）中’然後添加無水DMF (10毫升）中之碳酸卸 (1.76克’ 12.7毫莫耳）與1-溴基-3-(溴基曱基)-2-氣苯（3.13克， 〇 U.0毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌過夜。將固體過濾， 以水加上乙醚洗滌，並於真空中乾燥，而得2-{[(3-溴基-2-氣 苯基）曱基]硫基}-6-曱基嘧啶-4-醇(2.28克，78%產率）；iHNMR (400 MHz, DMSO-d6)： 5 2.03 (s, 3H), 4.39 (s, 2H), 5.67 (s, 1H), 7.17 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 2H) ； LRMS (ES+) m/z 345 (75%, M+l), 347 (100%, M+3), 349 (30%，M+5)。 實例84 : 3-氣·Ν，Ν·二乙基-4-{[(4-羥基-6-甲基嘧啶-2-基）硫基]甲基}苯·ΐ_ 148552 -149- 201100411 叛醯亞胺醯胺二鹽酸鹽
•2HCI 在已溶於無水THF (4毫升）中之3.0M溴化甲基鎂在乙醚中 之溶液（1.3毫升，3.86毫莫耳）内，添加無水THF中之二乙胺 (1毫升）。將混合物在40°C下攪拌15分鐘。然後，添加3-氯 基-4-{[(4-羥基-6-甲基嘧啶-2-基）硫基]曱基}苯曱腈（375毫克， 毫莫耳），並於40°C下授拌3.5小時。蒸發溶劑，且使殘 留物溶於DCM中，並在矽膠上使用2〇% DCM/MeOH純化，而 得3-氯-N，N-二乙基-4-{[(4-經基谷曱基嘧啶-2-基）硫基]曱基}苯 -1-缓酸亞胺醯胺（111毫克’ 15%產率）；1H NMR (400 MHz， DMSO-d6)： δ 1.15 (t, J = 7.9 Hz, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.90 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 4.51 (s, 2H), 6.04 (bs, 1H), 7.51-7.54 (m, 1H), 7.81-7.84 (m, 2H) ； LRMS (ES+) m/z 365 (100%，M+l)。 將3-氣-1^，1^-二乙基-4-{[(4-羥基-6-〒基嘧啶_2-基）硫基;^基} 苯-1-羧醯亞胺醯胺（83毫克，227微莫耳）在曱醇（10毫升）中 攪拌，並於0°C下逐滴添加4N HC1在二氧陸圜中之溶液（17〇 微升，681微莫耳）。將混合物在室溫下攪拌15小時。藉蒸 發移除溶劑，且將殘留物以乙醚研製，及在真空中乾燥， 而得3_氣_N，N_二乙基斗丨[(4_羥基各甲基嘧啶_2基）硫基]甲基} 笨小羧醯亞胺醯胺二鹽酸鹽（80毫克，81%產率）；1hnmr(4〇〇 MHz, DMSO-d6) ： 5 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.84-2.93 (m, 4H), 4.51 (s, 2H), 6.04 (bs, 1H), 7.51-7.54 (m, 1H), 7.81-7.84 (m, 2H)； LRMS(ES+)m/z365 (100%，M+l)。 148552 -150- 201100411 實例85 : 6-甲基·2·{[(1·曱基·1Η-咪唑-5-基）甲基]硫基㈣啶-4-醇鹽酸鹽
在〇°C下，於（1-甲基_1Η_咪唑_5_基）曱醇（1 〇克，8 9毫莫耳） 在無水二氯甲烷（40亳升）中之溶液内，逐滴添加三溴化磷 (840微升，8.9毫莫耳）在無水二氯甲烷（5毫升）中之溶液。 Ο 將混合物在室溫下攪拌過夜。使混合物蒸發，並將粗製5-(溴 基曱基）-1-甲基-1Η-咪唑使用於下一步驟，無需純化。 使6-曱基-2-硫基嘧啶斗醇（846毫克’ 59毫莫耳）溶於無水 DMF (40宅升）中，然後添加碳酸鉀（2 46克，17 8毫莫耳）與 5-(溴基曱基)-1-甲基-1Η_咪唑（1 56克，8 9毫莫耳）。將混合物 在室溫下攪拌4小時。將固體藉過濾移除，以曱醇洗滌，並 蒸發濾液。使殘留物溶於DCM/Me〇H中，且在矽膠上使用 MeOH中之10% DCM純化，而得6_甲基_2_丨[(1甲基_1H咪唑_5_ 〇 基）甲基]硫基卜密啶冰醇（589毫克，42%產率，歷經2個步驟）； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 2.22 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 4.44 (s, 2H), 6.02 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.56 (s, 1H) ； LRMS (ES+) m/z 237 (100%, M+l)。 於〇C下，將6-甲基-2-{[(i_甲基_1H_咪唑_5基）曱基]硫基}哺 啶-4-醇（252宅克，U毫莫耳）在甲醇（3〇毫升）中攪拌，並逐 滴添加4NHC1在二氧陸圜中之溶液（4〇〇微升，16毫莫耳）。 將混合物在室溫下料！小時。藉蒸發移除溶劑，且將殘留 148552 -151 - 201100411 物以乙醚研製，及在真空中乾燥，而得6甲基_2_{[(1甲基_1H_ 咪唑-5-基）曱基]硫基}痛啶_4_醇鹽酸鹽（281毫克，96%產率）； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ 2.24 (s, 3Η), 3.88 (s, 3H), 4.50 (s, 2H), 6.15 (bs, 1H), 7.65 (s, 1H), 9.09 (s, 1H) ； LRMS (ES+) m/z 237 (70%, M+l)。 實例86 . 6-甲基-2-[(1，3-p塞唑-4-基甲基)硫基]嘧啶_4_醇鹽酸鹽
在〇°C下，於硼氫化鈉（502毫克，13.3毫莫耳）在曱醇（2〇 耄升）中之溶液内，添加1,3-»•塞唑_4-羧甲醛（1〇克，88毫莫耳） 在甲醇（5毫升）中之溶液。將混合物在室溫下攪拌2小時。 蒸發溶劑，添加水，並將混合物以醋酸乙酯萃取3次。將合 併之有機相以鹽水洗滌，且以硫酸鈉脫水乾燥。在蒸發溶 劑後，獲得U-嘆唑-4-基曱醇，為黃色油（596毫克，％%產率） ，並使用於下一步驟，無需純化； δ 2.67 (bs，1H)，4.85 (d，J = 5.9 Hz，2H)，7.28 (S，1H)，8.81 (s，1H)。 在〇°C下，於1，3-,塞唑斗基曱醇（596毫克，52毫莫耳）在無 水二氣曱烧(25毫升）中之溶液内，逐滴添加三漠化碟（柳微 升’ 5.2毫莫耳）在無水二氯甲烧(5毫升）中之溶液。將混合 物在室溫下授拌3.5小時。使混合物蒸發，並將粗製4_(漠基 甲基）-1，3-喧《坐使用於下一步驟，無需純化。 使6-曱基-2-硫基嘴咬领(491毫克，3·4毫莫耳）溶於無水 DMF (25毫升）中，然後添加碳酸鉀（1.43克，川·3毫莫耳）與 4-(漠基甲基)-1，3|坐(922毫克，52毫莫耳）。將混合物在室 148552 -152- 201100411 溫下攪拌4小時。藉過濾移除固體，並以甲醇洗滌，且蒸發 濾液。使殘留物溶於DCM/MeOH中，並在石夕膠上使用MeOH 中之10% DCM純化，而得6_甲基_2_[(1，3_p塞唑_4_基曱基）硫基] 嘧啶-4-醇（268毫克，32%產率，歷經2個步驟）；iHnmr(4〇〇 MHz, DMSO-d6) ： <5 2.21 (s, 3H), 4.53 (s, 2H), 6.00 (bs, 1H), 7.63 (d, J = 2·0 Hz，1H)，9.06 (d，J = 2.0 Hz，1H)。
於〇°C下，將6-甲基-2-[(l，3-嘍唑-4-基甲基）硫基]嘧啶冰醇 (247毫克，ΐ·〇毫莫耳）在甲醇(3〇毫升）中攪拌，並逐滴添加 4NHC1在二氧陸圜中之溶液（39〇微升，15毫莫耳）。將混合 物在室溫下攪拌1小時。藉蒸發移除溶劑，且將殘留物以乙 醚研製，並在真空中乾燥，而得6_甲基_2_[(1，3ti塞唑_4基甲基） 硫基撺啶-4-醇鹽酸鹽（260毫克，92%產率）；1hnmr(4〇〇mHz, DMSO-d6) ： 5 2.27 (s, 3H), 4.58 (s, 2H), 6.19 (s, 1H), 7.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.14 (dj = 2.0 HUH) ; LRMS (ES+)她 24〇 (1〇〇%，M+1)。 實例87 : 6-甲基-2-[(lH-哺唑-1-基甲今)硫基]嘧啶.4_醇 q - Ϋ -ϋ 在室溫下，於m-吨嗤(3,〇克，⑷毫莫耳）在乙醇(45毫升） 中之溶液内，添加甲醛水溶液（37%，36毫升，441毫莫耳）。 將混合物在45°C下授拌過夜’然後蒸發溶劑，而得粗製ih_ 吡唑-1-基甲醇，將其使用於下一步驟，無需純化。 在叱下，於1H-P比唾―1-基甲醇（4.33毫克，⑷毫莫耳）在無 水一^風1甲烧（130毫升）中之、、交该ϊλΐ，、* ^· 丌）Τ之，合液内，逐滴添加三溴化磷（4·2 148552 -153- 201100411 毫升，44.1毫莫耳）在無水二氣甲烷(2〇亳升）中之溶液。將 混合物在室溫下攪拌2.5小時。使混合物蒸發，並將粗製 1-(溴基曱基）-1Η-吡唑使用於下一步驟，無需純化。 使6-甲基-2-硫基嘧啶冰醇（31克，221毫莫耳）溶於無水 DMF (150毫升）中，然後添加碳酸鉀（9丨克，66 2毫莫耳）與 1-(溴基甲基）-1Η-吡唑（7.10毫克，44J毫莫耳）。將混合物在 室溫下攪拌過夜。藉過濾移除固體’並以曱醇洗滌，且蒸 發濾液。使殘留物溶於DCM/MeOH中，並在矽膠上使用Me〇H 中之10% DCM純化’而得6-甲基-2-[(1Η-ρ比唾-1-基甲基）硫基] 喷啶-4-醇（365毫克’ 7%產率，歷經3個步驟）；1 η NMR (400 MHz， DMSO-d6) ： (5 2.26 (s, 3H), 5.93 (s, 2H), 6.11 (bs, 1H), 6.25 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ； LRMS (ES+) m/z 223 (100%，M+1)。 實例88 : 2-{[(5-氣基-1，3-二甲基·1Η·峨唑-4-基）甲基]硫基}-6-甲基嘧啶-4- 醇二鹽酸鹽
•2HCI 在〇°C下，於硼氫化鈉（358毫克，9.5毫莫耳）在曱醇（15毫 升）中之溶液内，添加5-氯基-1，3-二曱基-1H-吡唑-4-羧曱醛（1.0 克’ 6.3毫莫耳）在甲醇（5毫升）中之溶液。將混合物在室溫 下攪拌過夜。蒸發溶劑，添加水，並將混合物以醋酸乙酯 萃取3次。將合併之有機相以鹽水洗務’且以硫酸納脫水乾 148552 -154- 201100411 煉。於療發溶劑後，獲得（5_氣基_13二甲基_1H吡唑斗基）甲 醇為白色固體（69〇毫克，產率），並使用於下一步驟， 無需進一步純化；1 H NMR (400 MHz，CDC13): 5 1.53 (t，J = 5.5 Hz， 1H)，2.28 (s，3H)，3.77 (s，3H)，4.49 (d，J = 5.5 Hz，2H)。 在〇 C下，於（5-氣基_i，3_二甲基_1H吡唑_4_基）甲醇（75〇毫 克，4.6¾莫耳）在無水二氯曱烷(35毫升）中之溶液内，逐滴 添加三溴化磷（45〇微升，4 6毫莫耳）在無水二氯甲烷（5毫 Q 升）中之溶液。將混合物在室溫下攪拌過夜。然後，使混合 物蒸發，並將粗製4-(填基曱基）-5-氯基_ι,3_二甲基_ih-p比唑使 用於下一步驟，無需純化。 使6-甲基-2-硫基喷咬_4·醇（437毫克，3.0毫莫耳）溶於無水 DMF (25宅升）中，然後添加碳酸鉀（1 27克，9.2毫莫耳）與粗 製4-(/臭基曱基）_5_氯基_i，3_二曱基比唾（1.03克，4.6毫莫 耳）。將混合物在室溫下攪拌3小時。藉過濾移除固體，並 以曱醇洗滌’且蒸發濾液。使殘留物溶於DCM/Me〇H中，並 Q 在矽膠上使用10% DCM/MeOH純化，而得2-{[(5-氣基-1，3-二曱 基-lH-p比唾-4-基）曱基]硫基}-6-曱基嘧咬-4-醇（190毫克，22% 產率’歷經 2 個步驟）；1H NMR (400 MHz，DMSO-d6): 5 2.17 (s，3H), 2.20 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 4.20 (s, 2H), 5.76 (bs, 1H) ； LRMS (ES+) m/z 285 (80%, M+l), 287 (30%, M+3)。 於〇 C下’將2-{[(5-氯基-1,3-二曱基-lH-p比°坐-4-基）曱基]硫 基甲基嘧啶-4-醇（150毫克，527微莫耳）在甲醇（3〇毫升） 中攪拌，並逐滴添加4NHC1在二氧陸圜中之溶液（395微升， 1.6毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。藉蒸發移除 148552 -155- 201100411 溶劑，且將殘留物以乙醚研製，並在真空中乾燥，而得2_{[(5_ 風•基_1，3-· —甲基-lH-p比吐-4-基）曱基]硫基}-6-甲基0^。定—4-醇二 鹽酸鹽（⑷毫克，76% 產率）；1H NMR (4〇0 MHz，DMSO-d6) : 5 2.18 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 4.21 (s, 2H), 6.09 (s, 1H) ； LRMS (ES+) m/z 285 (40%, M+l), 287 (15%, M+3) » 實例89 : 2-{[(l-乙基_1H.p比唑-3-基）甲基]硫基}-6_甲基嘧啶_4-醇 鹽酸鹽
在〇°c下，於硼氫化鈉（457毫克，121毫莫耳）在曱醇（2〇 笔升）中之洛液内，添加1_乙基_1Η_ρ比α坐-3-叛甲酸（1.0克，8.1 耄莫耳）在甲醇（10毫升）中之溶液。將混合物在室溫下攪拌 過夜。蒸發溶劑，添加水，並將混合物以醋酸乙酯萃取3
Hz, 1Η)。 在〇°C下，於（1-乙基-1H-吡唑 -3-基）甲醇（394毫克，3.1毫莫
然後，使混合物蒸發， 148552 -156- 201100411 並將粗製3-(溴基曱基）-1-乙基_ih-p比嗤使用於下一步驟，無 需純化。 使6-甲基-2-硫基嘧啶-4-醇（341毫克，2.4毫莫耳）溶於無水 DMF (20毫升）中，然後添加碳酸鉀(995毫克，7 2毫莫耳）與 3-(漠基甲基）小乙基-1H-吡唑（590毫克，3.1毫莫耳）。將混合 物在室溫下攪拌2.5小時。藉過濾移除固體，並以甲醇洗 滌’且蒸發濾液。使殘留物溶於DCM/MeOH中，並在石夕膠上 ❹使用MeOH中之8% DCM純化，而得2-{[(1-乙基_1H-吡唑_3_基） : 甲基]硫基卜6_甲基嘧啶-4-醇（235毫克，39%產率，歷經2個步 驟）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 5 1.34 (t，J = 7.2 Hz，3H)，2.20 (s， 3H), 4.07 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 5.99 (bs, 1H), 6.19 (d, J = 2.2 Hz 1H), 7.63 (d，J = 2.2 Hz, 1H) ; LRMS (ES+) m/z 251 (100%，M+l)。 於0 C下’將2-{[(1-乙基-1H-峨嗅-3-基）甲基]硫基卜6_甲基。密 啶-4-醇(221毫克，881微莫耳）在甲醇（3〇毫升）中攪拌，並逐 滴添加4N HC1在二氧陸圜中之溶液（330微升，1.3毫莫耳）。 q 將混合物在室溫下授拌30分鐘。藉蒸發移除溶劑，且將殘 留物以乙醚研製’並於真空中乾燥，而得2-{[(1_乙基-1H-吡 。坐-3-基）曱基]硫基}-6-曱基，咬-4-醇鹽酸鹽（243毫克，％%產 率）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : (5 1.34 (t，J = 7.3 Hz，3H)，2.25 (s， 3H), 4.08 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 6.13 (s, 1H), 6.22 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.2 Hz，1H) ; LRMS (ES+) m/z 251 (75%，M+l)。 實例90 : 2-{[(3,5-二甲基-ΙΗ-说唑小基）曱基]硫基}_6_甲基嘧啶_4_醇 148552 -157· 201100411
在〇C下，於（3,5-二曱基_1H_吡唑小基）曱醇（2〇克，15 8毫 莫耳）在無水二氣曱烷（5〇毫升）中之溶液内，逐滴添加三溴 化磷（1.5毫升’ 15.8毫莫耳）在無水二氣甲烷（1〇毫升）中之溶 液°將混合物在室溫下攪拌3小時。然後，使混合物蒸發， 並將粗製1-(溴基甲基）-3,5-二甲基-1H-吡唑使用於下一步 驟，無需純化。 Γ) 使6-曱基-2-硫基嘧啶-4-醇（1.2克，8.8毫莫耳）溶於無水DMF (50毫升）中，然後添加碳酸鉀（3·6克，26 3毫莫耳）與(溴基 甲基）-3,5-二甲基-1Η-吡唑（3.0克，15.8毫莫耳）。將混合物在 室溫下攪拌過夜。藉過濾移除固體，並以甲醇洗滌，且蒸 發渡液。使殘留物溶於DCM/MeOH中，並在石夕膠上使用MeOH 中之10% DCM純化’而得2-{[(3,5-二曱基-1H-吡唑-1-基）曱基] 硫基）-6-曱基嘧啶-4-醇（218毫克’ 10%產率，歷經2個步驟）； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.12 (s, 3Η), 2.22 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 0 5.81 (s, 2H), 5.83 (s, 1H), 6.07 (bs, 1H) ； LRMS (ES+) m/z 251 (50%, 1M+1) 〇 實例91 : 2·{[(1，2-二甲基-1H-味峻-5-基）甲基]硫基}·6·甲基嘴咬-4·醇鹽酸鹽 148552 -158- 201100411
在〇C下’於蝴氫化納（457毫克，12.1毫莫耳）在甲醇（25 毫升）中之溶液内，添加1，2_二甲基_1H_咪唑_5羧甲醛（1 〇 克，8.1毫莫耳）在甲醇（1〇毫升）中之溶液。將混合物在室溫 〇 下攪拌過夜。蒸發溶劑，而獲得粗製（1,2-二曱基-1H-咪唑-5-基）甲醇，並使用於下一步驟，無需純化；1H NMR (4〇〇 MHz， DMSO-d6) ： (5 2.22 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 4.34 (s, 2H), 5.05 (bs, 1H), 6.57 (s, 1H)。 在0 C下，於（1，2-二甲基-1H-咪唑_5_基）甲醇〇 02克，81毫 莫耳）在無水二氯甲烷(30毫升）中之溶液内，逐滴添加三溴 化磷（760微升，8.1毫莫耳）在無水二氣甲烷（1〇毫升）中之溶 液。將混合物在室溫下攪拌2.5小時。然後，使混合物蒸發， © 並將粗製5_(溴基甲基）-1，2-二曱基-1H-咪唑使用於下一步 驟，無需純化。 使6-曱基-2-硫基嘧啶_4_醇（764毫克，54毫莫耳）溶於無水 DMF (3〇毫升）中，然後添加碳酸鉀（2.23克，16.1毫莫耳）與 5-(溴基甲基）-1，2_二甲基_出_咪唑（1 52克，81毫莫耳）。將混 合物在室溫下攪拌過夜。藉過濾移除固體，並以曱醇洗滌， 且蒸發濾液。使殘留物溶於DCM/Me〇H中，並在矽膠上使用 MeOH中之20% DCM純化，而得2_{[(1，2_二曱基_1H咪唑_5基） 148552 -159- 201100411 甲基]硫基}-6-曱基嘴°定-4-醇（279毫克，21%產率，歷經3個步 驟）；1H NMR (400 MHz，DMSO-d6): <5 2.20 (s，3Η), 2.24 (s，3Η), 3.46 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 5.99 (s, 1H), 6.72 (s, 1H) ； LRMS (ES+) m/z 251 (50%, M+l)。 於0°C下，將2-{[(l，2-二曱基-1H-咪》坐-5-基）曱基]硫基}-6-甲基 嘧啶-4-醇（390毫克，1.6毫莫耳）在甲醇（50毫升）中攪拌，並 逐滴添加4N HC1在二氧陸園中之溶液（580微升，2.3毫莫 耳）。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。藉蒸發移除溶劑，且 將殘留物以乙鍵研製，並在真空中乾燥，而得2_{[(i，2_二甲 基-1H-味唾-5-基）甲基]硫基}_6_甲基鳴咬_4-醇鹽酸鹽（412毫 克，92% 產率）；1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) : 5 2.23 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 4.48 (s, 2H), 6.12 (s, 1H), 7.51 (s, 1H) ； LRMS (ES+) m/z 251 (100%, M+l)。 實例92 : 6-甲基-2-{[(2-甲基-1，3-p塞唑-4-基）甲基]硫基}嘲啶_4_醇 鹽酸鹽
使6-甲基-2-硫基嘧啶斗醇（772毫克，5 4毫莫耳）溶於無水 DMF (3〇毫升）中，然後添加碳酸鉀（2.25克，16.3毫莫耳）與 4-(氣基甲基）-2-甲基-1，;^塞唑（1.5〇克，8Λ毫莫耳）。將混合物 在室溫下攪拌過夜。藉過濾移除固體，並以曱醇洗滌，且 蒸發濾液。使殘留物溶於DCM/Me〇H中，並在矽膠上使用 MeOH中之10% DCM純化’而得6_曱基_2 {[(2甲基塞唑-^ 基）甲基]硫基鴻啶斗醇（244毫克，18%產率）；1hnmr(4〇〇 148552 -160- 201100411 MHz, DMSO-d6) ： δ 2.18 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 5.98 (bs, 1H), 7.36 (s, 1H) ; LRMS (ES+) m/z 254 (80%，M+l)。 於〇°C下，將6-甲基-2-{[(2-甲基-1，3-嘍哇-4-基）甲基]硫基卜密 啶-4-醇（200毫克，790微莫耳）在甲醇（25毫升）中攪拌，並逐 滴添加4N HC1在二氧陸圜中之溶液(300微升，12毫莫耳）。 將混合物在室溫下攪拌30分鐘。藉蒸發移除溶劑，且將殘 留物以乙醚研製，並於真空中乾燥，而得6_甲基_2_{[(2甲基 -1，3-嘍唑-4-基)甲基]硫基}嘧啶斗醇鹽酸鹽(23〇毫克，1〇〇%產 率）；1H NMR (400 MHz，DMSO-d6): 5 2.22 (s，3H)，2.64 (s，3H)，4.44 (s， 2H)，6.10 (bs，1H)，7.46 (s，1H) ; LRMS (ES+) m/z 254 (100%, M+1)。 實例93 : 6-甲基-2-({[l-(丙烷-2-基)-1Η-苯并咪唑-2-基]甲基}硫基）喷啶.4_ 醇鹽酸鹽
•HCI 在0C下’於[1-(丙-2-基）-lH-苯并咪唑-2-基]曱醇（1.5克，7.9 笔莫耳）在無水一氯甲烧（3〇毫升）中之溶液内，逐滴添加三 溴化磷(750微升，7.9毫莫耳）在無水二氣甲烷(5毫升）中之 溶液。將混合物在室溫下攪拌L5小時。然後，使混合物蒸 發’並將粗製2-(演基甲基)小(丙_2_基)_肝笨并咪唑使用於下 一步驟，無需純化。 使6-甲基-2-硫基嘧啶斗醇(746毫克，52毫莫耳）溶於無水 DMF (30毫升）中，然後添加碳酸鉀（2.18克，15.8毫莫耳）與 148552 -161 - 201100411 2-0臭基甲基）-1-(丙-2-基）-1Η-苯并咪唾（ι·99克，7.9毫莫耳）。 將混合物在室溫下攪拌過夜。藉過濾移除固體，並以曱醇 洗務’且蒸發濾液。使殘留物溶於DCMyMe〇H中，並在石夕朦 上使用MeOH中之12% DCM純化’而得6-甲基-2-({[1-(丙烧-2-基）-1Η-本并味唾-2-基]曱基}硫基）痛唆_4_醇（1 〇1克，41%產 率，歷經 2 個步驟）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (5 1,55 (s，3H)， 1.56 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 4.76 (s, 2H), 4.84-4.92 (m, 1H), 6.06 (bs, 1H), 7.13-7.20 (m, 2H), 7.54-7.57 (m, 1H), 7.68-7.71 (m, 1H) ； LRMS (ES+) m/z 315(100%，M+1)。 於〇°C下’將6-甲基-2-({[l-(丙烷-2-基）-1H-苯并咪唑-2-基]甲 基}硫基）啦啶-4-醇（500毫克，1.6毫莫耳）在甲醇（5〇毫升）中 攪拌’並逐滴添加4N HC1在二氧陸圜中之溶液（6〇〇微升，2.4 毫莫耳）。將混合物在室溫下擾拌1小時。藉蒸發移除溶劑， 並將殘留物以乙醚研製，且於真空中乾燥，而得6-曱基 -2-({[1-(丙院-2-基）-1Η-苯并咪》坐-2-基]曱基}硫基）嘴π定_4_醇鹽 酸鹽（560 毫克 ’ 100% 產率）；1H NMR (400 MHz，DMSO-d6): 5 1.68 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 5.01 (s, 2H), 5.21-5.28 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 7.54-7.61 (m, 2H), 7.84-7.87 (m, 1H), 8.16-8.19 (m, 1H) ； LRMS (ES+) m/z315(100%，M+l)。 實例94 : 2-{[(4_氱基_1，3—塞唑-5-基）甲基]硫基}-6-甲基嘧啶-4-醇 回流
148552 -162- 201100411 於裝有Dean-Stark集氣瓶之圓底燒瓶中，添加乙二醇（2 3毫 升’41.1毫莫耳）、2,4-二氯-1，3-嘧唑-5-羧甲醛（25克，137毫 莫耳）及甲苯（35毫升）。於此溶液中添加4-曱苯小確酸水合 物（210毫克，1.1毫莫耳）。將反應混合物在回流下擾拌過 夜。於冷卻至室溫後’將溶液傾倒在10%碳酸鈉溶液（50毫 升）中。以EtOAc(2x35毫升）萃取混合物。將有機萃液合併， 以MgS〇4脫水乾燥’過濾，蒸發’並在真空中乾燥，獲得2斗_ 〇 二氯-5-(l，3-二氧伍園-2-基）-1，3-噻唑（2.9克，93%產率）。使用 此產物，無需進一步純化。 於 2,4-一氣-5-(1,3-一 乳伍圜-2-基）-1，3-ν»塞。坐（2.9 克，127 毫莫 耳）在無水THF (60毫升）中之-78°C溶液内，添加丁基鋰溶液 (2.5M，在己烷中，8毫升，20毫莫耳）。將反應混合物於_78 °C下攪拌1.5小時。然後，以鹽水（50毫升）使反應混合物淬 滅。將混合物以EtOAc(3x50毫升）萃取。將有機萃液合併， 以MgS〇4脫水乾燥，過濾，蒸發，並在真空中乾燥，獲得4_ 〇 氯基-5-(l，3-二氧伍圜-2-基）-1，3-魂。坐（2J克 ，87%產率）。使用 此產物，無需進一步純化。 於4-氣基-5-(1,3-—氣伍圜-2-基）-l，3-u塞β坐（2.1克，u.l毫莫耳） 在THF(25毫升）中之溶液内，添加6NHC1(5毫升）。將溶液在 室溫下攪拌2小時。將溶液倒入鹽水(5〇毫升）中。以Et〇Ac (2 X 50毫升）萃取混合物。將有機萃液合併，以MgS〇4脫水乾 燥，過濾，蒸發，並於真空中乾燥，獲得4_氯基-u_p塞唑_5_ 羧曱醛（1.4克，86%產率）。使用此產物，無需進一步純化。 於4-氯基-1,3-遠啥-5-羧曱醛（1.4克，9.5毫莫耳）在無水甲醇 ‘1(53- 148552 201100411 (100毫升）中之0C溶液内，添加硼氫化鈉（57〇毫克，15 2毫 莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。添加水（20毫 升）。使MeOH瘵發。將所形成之殘留物以Et〇Ac (1 x 2〇毫升） 與2-丁醇（1x20毫升）萃取。將有機萃液合併，以MgS〇4脫水 乾燥，過濾，蒸發，並於真空中乾燥，獲得(4_氣基丄〉塞唑 5-基）甲醇（1.3克，91%產率）。使用此產物，無需進一步純 化。 於(4-氣基-1,3-噻唑-5-基）甲醇（1·2克，8·4毫莫耳）在無水二 氣甲烷（50宅升）中之溶液内，添加三溴基磷烷（85〇微升，9 〇 毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌2小時。蒸發二氯曱烷。 使殘留物於真空中乾燥，獲得5_(溴基甲基）_4氣基-1>3嘧唑。 使用此粗產物，無需進一步純化。 將5-(>臭基甲基)-4-氣基_ι，3-噻唑（8·4毫莫耳）、6_甲基_2_硫基 嘧啶-4-醇（850毫克，6.0毫莫耳）及三乙胺（3 5毫升，25毫莫 耳）在無水乙醇（45毫升）中之混合物於室溫下攪拌過夜。使 混合物蒸發至乾涸，然後與EtOAc (20毫升）共蒸發。將殘留 物以水（1〇〇毫升）處理。將固體物質藉過濾回收，並以水（3χ 25毫升）、乙醚（2 X 25毫升）及己烷（2 χ 25毫升）洗滌。使固體 物質在真空中乾燥《使粗產物藉急驟式層析純化⑴_4% MeOH/DCM) ’獲彳于標題化合物（491毫克，產率）；,η (400 MHz，DMSad6) : 5 2.15 (s，3Η)，4.62 (s，2Η)，6.05 (s， 1H), 8.82 (s, 1H) ; M+ 274。 實例95 : 6-甲基_2·{[(4_甲基塞唑务基）甲基]硫基}喊啶·本醇 鹽酸鹽 148552 -164- 201100411
4M HCIZ二氧毪 β Μ·ΟΗ
於4-甲基_1，3-嘧唑-5-羧甲醛（1.5克，U.8毫莫耳）在無水甲 醇（100毫升）中之0°C溶液内，添加硼氫化鈉（67〇毫克，17 7 毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。添加水（3〇毫 〇 升）。然後，使混合物蒸發。將所形成之殘留物以EtOAc (50 毫升）處理。以水(50毫升）萃取混合物。使有機層以MgS〇4 脫水乾燥，過濾，蒸發，並於真空中乾燥，獲得(4甲基 嘧唑-5-基）甲醇（1.4克，92%產率）。使用此產物，無需進一 步純化。 〇 於(4-甲基-1,3-嘍唑-5-基）曱醇（1·4克，11〇毫莫耳）在無水二 氯甲烷(75毫升）中之溶液内，添加二氯化亞硫醯(4毫升）。 將混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發二氣甲烷。使殘留物與 甲苯(2X2G毫升）共蒸發’然後於真空中乾燥，獲得5(氯基 甲基甲基坐。使用此產物，無需進一步純化。 將5-(氣基甲基）_4_甲基必禮。坐（887毫克，4 9毫莫耳）、& 甲基W㈣-4-醇（6_克，42毫莫耳）及碳酸钟（21 克，15毫莫耳）在丙酮（3〇奎弁、φ I宅升）中之混合物於室溫下攪拌過 夜：藉過編固體物質。將遽液回收，並蒸發，與職 (毫升）八，、'、在真空中乾燥。將固體殘留物以乙謎⑼ 毫升）處理。將固體產物藉過遽回收，以乙ϋ(2χ15毫升） 與己烧（1 X 15毫升 > 法I，并+人+ 寬开）冼滌，並於真空中乾燥，獲得6•曱基 14S552 -165- 201100411 -2-{[(4-曱基-1，3-嘍唑-5-基）曱基]硫基}嘧啶-4-醇（1.0克，93%產 ^ ) ； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ 1.91 (s, 3Η), 2.34 (s, 3H), 4.31 (s, 2H)，5.32 (s，1H), 8.73 (s, 1H); M+ 254。使用此產物，無需‘進一步 純化。 於6-甲基-2-{[(4-曱基-i，3-嘧唑-5-基）曱基]硫基}嘧啶-4-醇 (500毫克’ 2.0毫莫耳）在MeOH (5毫升）中之混合物内，添加 4M HC1/二氧陸園（2毫升，8.0毫莫耳）。蒸發溶液，並在真空 中乾燥，獲得標題化合物（213毫克，99%產率）；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 5 2.26 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 4.58 (s, 2H), 6.08 (s, 1H), 9.10 (s, 1H) ; M+254。 實例96 : 2-{[(5_氣基-1-曱基-1H-咪唑-Φ基）曱基]硫基}-6-曱基鳴啶_4_醇 鹽酸鹽
60C
將二乳化磷醯（1毫升，u毫莫耳）慢慢添加至dmf之 /谷液（耄升），接著為2-胺基-N-曱基乙醯胺鹽酸鹽（2.5克， 毫莫耳）中。使混合物於室溫下溫熱，並在6〇t；c下授拌， 然後慢慢添加三氯化磷醯(35毫升，39G毫莫耳）。將溶液於 赃下授拌過夜。在冷卻至室溫後，將混合_人冰,水_ 毫升）中。添加固體碳酸鈉，直到達到pH67為止。以 148552 -166- 201100411
x 150毫升）萃取混合物。將有機萃液合併，以MgS〇4脫水乾 燥，過渡’蒸發，並於真空中乾燥。使殘留物溶於水（1〇毫 升）與1,4-一氧陸圜（2〇毫升）中，然後添加碳酸卸⑼克，72 3 毫莫耳）。將混合物在6(TC下攪拌4小時。使混合物蒸發至 乾涸。將殘留物以50%EtOAc/Et2〇(250毫升）處理。藉過濾移 除固體。將濾液回收，蒸發，且在真空中乾燥，獲得5_氣 基-1-甲基-1H-咪唑-4-羧甲醛（476毫克，23%產率）。使用此產 物，無需進一步純化。 於5-氣基-1-曱基-1H-咪唑斗羧曱醛（475毫克，3.3毫莫耳） 在無水甲醇（50¾升）中之〇c溶液内，添加侧氫化鈉（19〇毫 克5·〇宅莫耳）。將反應混合物在室溫下撥拌*小時。添加 水（25毫升）。使混合物蒸發。將所形成之殘留物wEt〇Ac(2〇 毫升）處理。以水（5毫升）萃取混合物。使有機萃液以MgS〇4 脫水乾燥，過濾，蒸發，並在真空中乾燥，獲得（5_氣基-l 曱基-1H-咪唑-4-基）甲醇（397毫克，82%產率）。使用此產物， 無需進一步純化。 於（5-氯基-1-甲基-1H-咪唑-4-基）甲醇（397毫克，2 7毫莫耳） 在無水二a f烷(2〇毫升)中之溶液内，添加二氯化亞硫醯(ι 毫升）。將混合物在室溫下攪拌2小時。使二氣甲燒蒸發， 然後與甲苯(2 X 10毫升）共蒸發。使殘留物於真空中乾燥 獲得5-氣基-4-(氯基甲基）甲基·1H_咪唑鹽酸鹽（55〇毫克 99%產率）。使用此產物，無需進一步純化。 將5-氣基-4-(氯基甲基）-1-甲基·1H_咪唑鹽酸鹽（463毫克，μ 毫莫耳）、6_甲基_2_硫基嘧啶醇（213亳克，Μ毫莫耳）及碳 148552 •167- 201100411 酸鉀（1.1克’ 8.0宅莫耳）在丙_ (15毫升）中之混合物於室溫 下攪拌過夜。將固體物質藉過濾移除，並以50%丙酮/MeOH (2 X 15毫升）洗滌。將濾液回收’且蒸發。使粗產物藉急驟 式層析純化（0-10% MeOH/DCM 與 0-6% MeOH/DCM)，獲得 2-{[(5-氯基-1-甲基-1H-咪嗤-4-基）曱基]硫基}-6-曱基鳴咬-4-醇（1.〇 克 ’ 93%產率）；iHNMReOOMI^DMSO-c^): 5 2.17(s，3H)，3.53 (s, 3H)，4.25 (s, 2H)，5.97 (s，1H)，7.70 (s，1H); M+ 271。使用此產物， 無需進一步純化。 於2-{[(5-氯基-1-甲基-1H-咪唑-4-基）甲基]硫基}-6-甲基嘧啶◎ -4-醇（50毫克’ 0.18毫莫耳）在MeOH (2毫升）中之混合物内， 添加4M HC1/二氧陸圜（5〇〇微升，2.0毫莫耳）。使溶液蒸發， 並在真空中乾燥’獲得標題化合物（55毫克，99%產率）；1 Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 5 2.23 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 6.08 (s,lH)，9.13(s, 1H); M+271。
實例97 : 2-{[(l-乙基-4·甲基-1HH5-基）曱基]硫基}·6_甲基嘧啶_4·醇 鹽酸鹽 於無水THF (50毫升）中之4-曱基-1Η-咪唑-5-羧甲醛（5.0克， 45.4毫莫耳）内，添加二氮（1，3)雙環并[54 〇]十一烷（DBU , 6 8 148552 -168· 201100411 毫升’ 45.4亳莫耳）與碘化乙烷（34毫升，454毫莫耳）。將混
合物在室溫下攪拌過夜。添加水（50毫升），然後，使THF 蒸發。將混合物以Et〇Ac (丨χ 5〇毫升）與2 丁醇（2 X 5〇毫升）萃 取。將有機萃液合併，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，蒸發，並 在真二中乾燥。使粗產物藉急驟式層析純化（0-1% MeOH/ DCM) ’獲得1_乙基_4_甲基-1H-咪唑-5-羧甲醛（8〇6毫克，13% 產率）。 Q 於1_乙基斗曱基-1H-咪唑-5-羧甲醛（806毫克，5.8毫莫耳） 在無水甲醇（55毫升）中之〇。(：溶液内，添加硼氫化鈉（5〇〇毫 克，13.2毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加 水（30毫升）。使混合物蒸發。將所形成之殘留物以(5〇 毫升）處理。使溶液以MgS〇4脫水乾燥，過濾，蒸發，並於 真二中乾燥’獲得（1-乙基_4-甲基-1H-咪嗤-5-基）曱醇（754毫 克，93%產率）。使用此產物，無需進一步純化。 於無水二氣曱烷（35毫升）中之屮乙基斗甲基_m咪唑_5_ 〇 基）甲醇（754毫克，5.4毫莫耳）内，添加二氯化亞硫醯（2毫 升）。將混合物在室溫下攪拌過夜。使二氯曱烷蒸發，然後 與甲本(2 X 15耄升）共蒸發。使殘留物於真空中乾燥，獲得 5-(氯基曱基）-1_乙基_4_曱基-1H-咪唑鹽酸鹽（1〇克，95%產率） 。使用此產物，無需進一步純化。 將5-(氯基曱基）-1_乙基_4_曱基-ΐΗ-π米唾鹽酸鹽〇 〇克，5 1毫 莫耳）、6-甲基-2-硫基嘧啶-4-醇(500毫克，3.5毫莫耳）及碳酸 鉀（1.2克，9.0毫莫耳）在丙酮（25毫升）中之混合物於室溫下 攪拌過夜。藉過濾移除固體物質。將濾液回收，並蒸發。 148552 •169· 201100411 使粗產物藉急驟式層析純化（〇_6% MeOH/DCM)，獲得2-{[(l-乙 基-4-曱基-1H-咪唑-5-基）甲基]硫基卜6-甲基-嘧啶-4-醇（428毫 克，46% 產率）；1H NMR (400 MHz，DMSO-d6): 6 1.31 (t，3H, J = 6.7 Hz), 2.11 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 3.95 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 6.02 (s, 1H), 7.54 (s，1H) ; M+ 266。使用此產物，無需進一步純化。 於2-{[(1-乙基-4-曱基-1H-咪唑-5-基）曱基]硫基}-6-曱基嘧啶 -4-醇（160毫克，0.60毫莫耳）在MeOH (2毫升）中之混合物内， 添加4MHC1/二氧陸圜（800微升，3.2毫莫耳）。使溶液蒸發， 並在真空中乾舞’獲得標題化合物（178毫克，99%產率）；1 Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 5 1.44 (t, 3H, J = 6.7 Hz), 2.22 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 4.24 (m，2H), 4.56 (s, 2H), 6.12 (s, 1H)，9.09 (s, 1H) ; M+ 266。 實例98 : 2-{[(l-乙基-5-曱基·1Η·味唑-4-基）曱基]硫基}-6-曱基嘧啶_4_醇 鹽酸鹽
於4-曱基-1H-咪唑-5-羧曱醛（5.〇克，45.4毫莫耳）在無水TOF (50毫升）中之溶液内’添加二氮（1，3)雙環并[5 4 〇]十一院 (DBU，6.8毫升，45.4毫莫耳）與碘化乙烷（3.4毫升，454毫莫 耳）。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加水（5〇毫升）’ 然後，使THF蒸發。將混合物以Et〇Ac (1 χ 5〇毫升）與2 丁醇 X 50毫升）萃取。將有機萃液合併，以MgS〇4脫水乾燥，過 148552 -170· 201100411 遽’洛發，並在真空中乾燥。使粗產物藉急驟式層析純化 (0-1% MeOH/DCM)，獲得r乙基咎甲基_1H•咪唑斗羧甲醛⑺〇 毫克，12%產率）。 於1-乙基-5-甲基-1H-咪唑_4_羧甲醛（7〇〇毫克，5 Λ毫莫耳） 在無水甲醇（75笔升）中之〇°c溶液内，添加硼氳化鈉（3恥毫 克，10.0毫莫耳）。將反應混合物在室溫下搜摔2小時。添 加水(20毫升）。使混合物蒸發。將所形成之殘留物以職c 〇 (30毫升）與水(5毫升）處·。使混合物以MgSC>4脫水乾燥， 過濾，蒸發，並在真空中乾燥，獲得（1_乙基_5甲基_ih咪唑 -4-基）甲醇（350毫克’ 49%產率）。使用此產物，無需進一步 純化。 於（1-乙基-5-甲基-1H-咪唑斗基）甲醇（340毫克，2.4毫莫耳） 在無水二氣甲烷（20毫升）中之溶液内，添加二氯化亞硫醯 (900微升）。將混合物在室溫下攪拌4小時。使二氣甲烷蒸 發，然後，使混合物與曱苯(20毫升）共蒸發。使殘留物在 〇 真空中乾燥，獲得4_(氯基甲基)-1-乙基-5-曱基-1H-咪唑鹽酸鹽 (450毫克，％%產率）。使用此產物，無需進一步純化。 將4-(氣基甲基）小乙基_5_曱基-1H-咪》坐鹽酸鹽（45〇毫克，2 3 毫莫耳）、6-甲基-2-硫基嘧啶-4-醇（215毫克，1.5毫莫耳）及碳 酸鉀（720毫克，5.2毫莫耳）在丙酮（15毫升）中之混合物於室 溫下攪拌3天。藉過濾移除固體物質。將濾液回收，並蒸發。 使粗產物藉急驟式層析純化(〇_6% MeOH/DCM)，獲得2-{[(1_乙 基-5-甲基米ί坐-4-基）甲基]硫基}-6-甲基喷咬_4_醇（128毫 克，32% 產率）；1H NMR (4〇〇 MHz，DMSO-d6): 3 1.26 (t，3H, J = 6.7 148552 • 171 - 201100411
Hz), 2.18 (m, 6H), 3.86 (m, 2H), 4.26 (s, 2H), 5.95 (s, 1H), 7.55 (s, 1H) ； M+ 266。使用此產物，無需進一步純化。 於2-{[(1-乙基-5-曱基-1H-咪唑-4-基）甲基]琉基卜6-甲基嘧啶 -4-醇（60毫克，0.23毫莫耳）在MeOH (2毫升）中之混合物内， 添加4M HC1/二氧陸園（500微升，2.0毫莫耳p將混合物過 濾’以移除呈懸浮之粒子。使溶液蒸發，並在真空中乾燥， 獲得標題化合物（68毫克’ 99%產率）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： (5 1.38 (t, 3H, J = 6.7 Hz), 2.23 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 4.09 (m, 2H), 4.44 (s, 2H), 6.09 (s, 1H), 9.04 (s, 1H) ； M+ 266 = 實例99 : 6-甲基-2-({[4-甲基-1-(丙-2-基）-1Η-咪唑-5-基]甲基}硫基）嘴啶_4· 醇鹽酸鹽
於4-甲基-1Η-味吐-5-叛曱醛（5.〇克’ 45.4毫莫耳）在無水嘗 (5〇毫升）中之溶液内，添加二氮（u)雙環并[5 4⑺十一烷 (DBU ’ 6.8毫升，45·4毫莫耳）與2_峨化丙烷(4·5毫升，454毫 莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加水⑼毫 升）。將混合物以EtOAC(lx50毫升）與2_丁醇（2χ5〇毫升）萃 取。將有機萃液合併，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，蒸發，並 在真工中乾燥。使粗產物藉急驟式層析純化似％ 148552 •172- 201100411 DCM) ’獲得4-曱基-1_(丙_2_基>1H_咪唑_5_羧甲醛（691毫克， 10%產率）。 於4-甲基-1-(丙-2-基）_ιΗ_咪唑_5_羧曱醛（924毫克，6]毫莫 耳）在無水甲醇(75毫升）中之(TC溶液内，添加硼氫化鈉（425 毫克，11.2毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。 添加水（20毫升）。使甲醇蒸發。將所形成之混合物以段〇虹（丄 x 20毫升）與2-丁醇（2 χ 20毫升）萃取《使溶液以MgS〇4脫水乾 〇 燥，過濾，蒸發，並在真空中乾燥，獲得[4_甲基 咪唑-5-基]甲醇（703毫克，75%產率）。使用此產物，無需進 一步純化。 於[4-甲基-1-(丙-2-基）-lH-咪唑-5-基]甲醇（7〇3毫克，4 6毫莫 耳）在無水二氣曱烷（4〇毫升）中之溶液内添加二氯化亞硫 醯（1.7毫升）。將混合物在室溫下攪拌過夜。使二氣甲烷蒸 發，然後，使混合物與甲苯（1 x 20毫升）共蒸發。使殘留物 於真空中乾燥，獲得5-(氣基甲基）_4_曱基-1-(丙_2-基）_1H-咪嗤 Q 鹽酸鹽（824毫克，86%產率）。使用此產物，無需進一步純 化。 將5-(氯基甲基）-4-甲基-l-(丙_2-基）4H-咪嗤鹽酸鹽（824克， 3.9毫莫耳）、6-甲基-2-硫基嘧啶_4_醇（970毫克，7_0毫莫耳） 及碳酸鉀（1.2克，9.0毫莫耳）在丙酮（3〇毫升）中之混合物於 室溫下攪拌2天。藉過濾移除固體物質。將濾液回收，並蒸 發。使粗產物藉急驟式層析純化(〇_8% Me〇H/DCM)，獲得6_ 曱基-2-({[4-曱基-1-(丙-2-基）-iH-咪唑-5-基]甲基}-硫基）癌啶_4_ 醇（215 毫克 ’ 28% 產率）；1H NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ 1.36 (d， 148552 -173- 201100411 3H, J = 6.7 Hz), 2.09 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 4.31 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 6.00 (s» 1H), 7.66 (s，1H) ; M+ 279。使用此產物，無需進一步純化。 於6-甲基-2-({ [4-甲基-1-(丙-2-基）-1Η-咪唑-5-基]甲基卜硫基） 嘧啶-4-醇（200毫克，0.72毫莫耳）在MeOH (3毫升）中之混合物 内，添加4M HC1/二氧陸園（1毫升，4.0毫莫耳）。將混合物過 濾，以移除呈懸浮粒子。使溶液蒸發，並在真空中乾燥， 獲得彳示通化合物（208毫克’ 92%產率）；1 η NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： ^ 1.49 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 2.23 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 4.60 (s, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.10 (s, 1H)，9_24 (s，1H) ; M+ 279。 實例100 : 2 {[(2,4 一氣p比咬-3-基）甲基]硫基}-6-(三氟甲基）鳴唆_4_醇
於2,4-二氯各甲基吡啶（2 〇克，12·3毫莫耳）在無水四氯化 碳（50毫升）中之溶液内，添加再結晶之溴基四氫吡咯_2,5_ 一 iq (2.25克，12.6毫莫耳）與苯碳過氧酸苯甲醯酯（4〇〇毫克， 1.6耄莫耳）。將混合物在回流下攪拌2小時。於冷卻至室溫 後，將固體物質藉過濾移除，並以四氣化碳（2 X 10毫升）洗 務。將遽液回收，且蒸發。使固體產物於真空中乾燥，獲 得3-(>臭基甲基）_2,4_二氣吡啶（2 9克，99%產率）。使用此產 物，無需進一步純化。 將3-(溴基甲基）_2,4_二氣吡啶（2 9克，12 3毫莫耳）' 2_硫基 6 (—敗甲基）哺啶4-醇（1.2克，6.1毫莫耳）及三乙胺（1.3毫 148552 -174- 201100411 升9.3氅莫耳）在無水乙醇（25毫升）中之混合物於室溫下授 摔過伏。使混合物蒸發至乾涸。使殘留物溶於EtOAc (80毫 升）中。將溶液以水（3 X 50毫升）與in NaOH (1 X 50毫升）萃 取。將有機層回收，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，蒸發，並在 真空中乾燥。使粗產物藉急驟式層析純化（0-5% MeOH/ DCM)，獲得標題化合物（475毫克，22%產率）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )： (5 4.75 (s, 2H), 6.72 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 8.36 (d，1H, J = 53 Hz) ; M+ 357。 實例101 : 6-甲基-2·({[4·(丙-2-基)-1,3-喧唑-5-基]甲基}碗基)响啶·4·醇
於4-曱基-3-酮基戊酸乙酯（5.〇毫升，31毫莫耳）在水（2〇毫 升）中之o°c溶液内，經由注射泵添加溴（16毫升，313毫莫 耳）(0.5小時）。將混合物在〇°c下攪拌〇.5小時。以Et0Ac (3 χ 2〇 宅升）萃取溶液。將有機萃液合併’以鹽水（2 X 60毫升）萃 取，以MgS〇4脫水乾燥，過遽，蒸發，並在真空中乾燥，獲 得2-溴基-4-甲基-3-酮基戊酸乙酯（6 〇克，82%產率）。使用此 產物，無需進一步純化。 於硫脲（1.9克，25.6毫莫耳）在無水乙醇（2〇毫升）中之回流 溶液内，添加2-溴基-4-甲基-3-酮基戍酸乙酯（g o克，25.3毫莫 148552 -175- 201100411 耳）。將溶液於回流下再攪拌L5小時。在冷卻至室溫後， 將溶液傾倒在冰/水（100毫升）上。以濃ΝΗ4〇Ή使混合物中 和。將固體物質藉過濾回收，以水（2χ2〇毫升）與己烷（2χ2〇 耄升）洗滌，並於真空中乾燥，獲得2_胺基_4 (丙_2基卜口遠 β坐-5-羧酸乙酯（3.6克，66%產率）。使用此產物，無需進一步 純化。 於2-胺基-4-(丙-2-基）-1，3-Ρ塞》垒-5-羧酸乙酯（3.6克，16.7毫莫 耳）在無水THF (60毫升）中之〇。〇溶液内，添加三氟化硼乙醚 化物（3.0毫升，23.9毫莫耳）。在〇t下攪拌15分鐘後’添加Ο 亞硝酸第三-丁酯（10毫升，84毫莫耳）。將混合物於〇<t下攪 拌4小時，然後添加更多亞硝酸第三丁酯（丨〇毫升，毫莫 耳）。將混合物在(TC下攪拌1小時，接著添加次膦酸鈉（6.2 克，70.1毫莫耳）在水（2〇毫升）中之溶液。將混合物於〇。〇下 攪拌2小時，並在室溫下過夜。以5N Na〇H使溶液鹼化至pH 9-10 ’且以EtOAc (3 X 60毫升）萃取。將有機萃液合併，以鹽 水（lx 100毫升）萃取，以MgS〇4脫水乾燥’過濾，蒸發，並 在真空中乾燥，獲得4-(丙-2-基）-i，3-p塞唑_5_羧酸乙酯（2.1克， 63%產率）。使用此產物，無需進一步純化。 於氫化鋰鋁（300毫克，7.9毫莫耳）在無水THF (10毫升）中 之〇°c混合物内，慢慢添加4_(丙_2_基）_u_嘍唑_5羧酸乙酯 (1.06克，6.1毫莫耳）在無水THF(1〇毫升）中之溶液。將反應 混合物在室溫下攪拌1.5小時。於冷卻至後，添加水（2〇 *升）與EtOAc (40毫升）。將混合物攪拌3〇分鐘。藉過濾移 除固體物質。回收有機層。以Et〇Ac (2 χ 2〇毫升）萃取水層。 148552 -176- 201100411 使合併之有機萃液以MgS〇4脫水乾燥，過濾，蒸發，並在真 空中乾燥，獲得[4-(丙_2_基H，3_喳唑_5_基]甲醇（8〇2毫克，96% 產率）。使用此產物，無需進一步純化。 於[4-(丙-2-基Η，3-,塞唑各基]甲醇（8〇〇毫克，51毫莫耳）在無 水二氯甲烷（35毫升）中之溶液内，添加三溴基磷烷（520微 升，5_5晕莫耳）。將混合物在室溫下攪拌15小時。使二氯 甲烷蒸發。使殘留物在真空中乾燥，獲得5_(溴基甲基)_4_(丙 Q 基卜1，3·11 塞唑。使用此粗產物，無需進一步純化。 將5-(溴基曱基）-4-(丙-2-基）-1，3_嘧唑（5.1毫莫耳）、6_甲基_2_ 硫基嘧啶-4-醇（510毫克，3.6毫莫耳）及三乙胺（2.2毫升，158 毫莫耳）在無水乙醇（30毫升）中之混合物於室溫下攪拌過 夜。使混合物蒸發至乾涸，然後與Et〇 Ac (2〇毫升）共蒸發。 將殘留物以水（100毫升）處理。將固體物質藉過濾回收，並 以水（2 X 20毫升）、乙醚（2 X 20毫升）及己烷（2 X 20毫升）洗 滌。使固體物質在真空中乾燥，獲得標題化合物（565毫克， Q 56% 產率）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 1.20 (d，6H，J = 6.8 Hz), 2.24 (s，3H)，3.27 (m，1H)，4.61 (s，2H)，6.03 (s，1Η)，8.84 (s，1H); M+ 282。 實例102 : 2-{[(3-氣基·5·乙基吡啶-4-基）甲基]硫基}-6-甲基嘧啶·4-醇 148552 -177- 201100411
在-78°C下’於LDA (在THF/庚烷/乙苯中之2M溶液，2 78 克，12.97毫升，25.95毫莫耳）在無水THF (2〇毫升）中之在氮 大氣下已冷卻至-78 C之溶液内’添加孓溴基氯峨咬（μ 〇 克，25.98毫莫耳）在無水THF (40毫升）中之溶液。將反應混 合物在相同溫度下攪拌45分鐘。然後，慢慢添加氯基（乙氧 基）曱酮溶液（28.19克，259.7毫莫耳），歷經15分鐘。於授拌 20分鐘後，以飽和NaHC〇3溶液使反應混合物淬滅。將反應 混合物在醋酸乙酯（3 X 100毫升）中萃取，並將合併之有機層 以水與鹽水洗滌。將有機層分離，以無水硫酸鈉脫水乾燥， 及過濾。蒸發濾液，且使殘留物經過CombiFlash，使用己烷 中之0-10%醋酸乙酯純化，以提供3_溴基_5_氣吡啶斗羧酸乙〇 酯’為淡黃色油（5.84 克，85% 產率）；1 η NMR (400 MHz，DMSO-d6): 5 1.35 (t，3H)，4.45 (q，2H)，8.82 (s，1H)，8.87 (s，1H) ; M+ 265.5。 於3-溴基-5-氯吡啶-4-羧酸乙酯（5.84克，22 〇8毫莫耳）在無 水二氧陸圜（4〇毫升）中之溶液内，在室溫下添加（11，雙（二 苯基膦基）二環戊二烯鐵）二氣鈀（π) (323毫克，〇 441毫莫 耳）。然後，逐滴添加二乙鋅（2·72克，18毫升，22 〇9毫莫耳， 在甲苯中之15%溶液），並將反應物於7〇〇c下加熱45分鐘。 148552 -178- 201100411 使反應混合物冷卻至室溫，接著，以MeOH使反應淬滅。將 所形成之混合物以醋酸乙酯（2 X 1〇〇毫升）萃取，且將有機層 以水、0.1N HC1及鹽水洗滌。然後，使有機層以無水硫酸鈉 脫水乾燥，並過濾。蒸發濾液’且使殘留物藉CombiFlash， 使用0-30%醋酸乙酯與己烷純化，以提供5-氯基-3-乙基吡啶 -4-羧酸乙酯，為淡黃色油（2.59克，55%產率）；1H NMR (400 Milz， CDC13) ： δ 1.25 (t, 3Η), 1.45 (t, 3H), 2.65 (q, 2H), 4.47 (q, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.49 (s, 1H) ; M+ 214.5。 ❹ 於氫化裡紹（LAH，0.920克，24.24毫莫耳）在無水THF (20 毫升）中之懸浮液内’在0°C下逐滴添加5-氯基-3-乙基吡啶-4- 羧酸乙酯（2.59克，12.12毫莫耳）在THF (30毫升）中之溶液。 於攪拌1小時後’以15%NaOH水溶液，然後以水，使反應混 合物慢慢淬滅。添加醋酸乙酯，並將混合物授拌1〇分鐘。 將白色沉澱物遽出，且以醋酸乙醋（2 X 5〇毫升）洗蘇。使合 併之有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，及過遽。蒸發渡液， Q 以提供（3_氯基-5_乙基吡啶-4·基）甲醇，為濃稠油（1.83克，88% 產率），並使用於下一步驟，未進行任何進一步純化；M+ 166.5。 在0C下，於（3-氣基-5-乙基吡啶基）甲醇（183克，10.66毫 莫耳）在無水氯仿（40毫升）中之溶液内，逐滴添加三溴基磷 烷（2.91克，1.01毫升，10.75毫莫耳）。將反應混合物在室溫 下攪拌過伏。蒸發溶劑，以提供粗製4-(填基曱基）_3_氯基_5_ 乙基比疋將其使用於下一步驟，無需進一步純化。 於粗製4-(演基甲基）各氯基_5_乙基说〇定（2·5 1，ι〇·66毫莫 148552 -179- 201100411 耳）與6-曱基-2-硫基嘧啶-4-醇（0.985克，6.92毫莫耳）在無水乙 醇（50毫升）中之混合物内，在〇°c下添加三乙胺（3.77克，37.31 毫莫耳）。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑，以 提供粗製殘留物。添加醚，以沉澱三乙胺鹽酸鹽。將固體 過濾，並以醚洗滌數次。使合併之醚離份蒸發，以提供粗 製殘留物，使其藉Combiflash，使用0-10% MeOH :二氯甲烷純 化。此提供2-{[(3-氣基-5-乙基吡啶-4-基）曱基]硫基}-6-甲基嘧 啶-4-醇’為白色固體（1.33克，42.2%產率）；1 H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1.19 (t, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.84 (q, 2H), 4.59 (s, 2H), 6.00 (bs, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.50 (s, 1H) ； M+ 296.1 〇 實例103 : 2-{[(3-氣基-5-乙基吡啶-4-基）曱基]硫基}-6-(三氟甲基)嘯啶-4-醇
在-78°C下，於LDA (在THF/庚烷/乙苯中之2M溶液，2.78 克，12.97毫升，25.95毫莫耳）在無水THF (20毫升）中之在氮 大氣下並冷卻至-78°C之溶液内，添加3-溴基-5-氣？比咬（5.0 克，25.98毫莫耳）在無水THF (40毫升）中之溶液。將反應混 合物在相同溫度下攪拌45分鐘。然後，慢慢添加氯基（乙氧 基）曱酮溶液（28.19克，259.7毫莫耳），歷經15分鐘。在擾拌 20分鐘後，以飽和NaHC〇3溶液使反應混合物淬滅。將混合 148552 -180· 201100411 物於醋酸乙醋（3xl00毫升）中萃取，並將合併之有機層以水 與鹽水洗務。使已分離之有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥， 及過濾。蒸發濾液，並使殘留物經過c〇mbiFlash，使用己烷 中之0-10%醋酸乙酯純化’以提供3_溴基_5_氣说唆_4_羧酸乙 醋，為淡黃色油（5.84克，85%產率）；NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： (5 135 (t, 3H), 4.45 (q, 2H), 8.82 (s, 1H), 8.87 (s, 1H) ； M+ 265.5。 於3-溴基-5-氯吡啶-4-羧酸乙酯（5.84克，22.08毫莫耳）在無 水二氧陸圜（40毫升）中之溶液内，在室溫下添加（^，-雙（二 苯基膦基）二環戊二烯鐵）二氯鈀（Π) (323毫克，0.441毫莫耳）。 然後，逐滴添加二乙鋅（2.72克，18毫升，22.09毫莫耳，在 甲苯中之15%溶液）’並將反應物在7(rc下加熱45分鐘。使 混合物冷卻至室溫，以MeOH使反應淬滅，且以醋酸乙酯（2 x 100毫升）萃取。將有機層以水、〇.1N HC1及鹽水洗滌，接著 以無水硫酸納脫水乾燥。使已過渡之溶液蒸發，並使殘留 q 物藉combiFlash，使用己烷中之0-30%醋酸乙酯純化，以提供 5-氯基-3-乙基吡啶-4-羧酸乙酯，為淡黃色油（2 59克，55%產 率）；1H NMR (400 MHz, CDC13) : 5 1.25 (t，3H)，1.45 (t，3H)，2.65 (q， 2H)，4.47 (q, 2H)，8.41 (s，1H)，8.49 (s，1H) ; M+ 214.5。 於LAH (0.92克’ 24.24毫莫耳）在無水THF (2〇毫升）中之懸 浮液内，在0°C下逐滴添加5-氣基-3-乙基p比唆_4_缓酸酯（2.59 克，12.12毫莫耳）在THF (30毫升）中之溶液。於攪拌1小時 後，以15% NaOH使反應混合物慢慢淬滅，然後以水稀釋。 添加醋酸乙酯’將混合物擾拌10分鐘，並濾出已沉殿之白 148552 •181 · 201100411 色固體。將固體以醋酸乙酯（2x5〇 宅幵）洗條。將合併之有 機層分離，以無水硫酸鈉脫水乾 〜钇屎，及過濾。蒸發濾液， 以提供（3-氣基-5-乙基吡啶_4_基）甲醇 畔’為濃稠油（1.83克，88% 產率），將其使用於下一步驟，去 未進仃任何進一步純化； Μ+ 166.5。 在〇°C下，於(3-氯基各乙基吡啶斗基）甲醇（183克，1〇说毫 莫耳)在無水氯仿(40毫升)中之溶液内，逐滴添加三漠基磷 烷㈣克，UU毫升’則毫莫耳）。將反應混合物在室溫 下授拌過夜。'然後，使溶劑蒸發，以提供粗製4(漠&曱基)3_ 氣基-5-乙基^定，將其使用於下—步驟，未進行任何進一 步純化。 於粗製4-(溴基曱基）_3_氯基-5-乙基吡啶（2·5克，1〇 66毫莫 耳）、2-硫基-6-(三氟甲基）鳴啶_4_醇（135克，692毫莫耳）在無 水乙醇（50毫升）中之混合物内，在〇。〇下添加三乙胺（3 77 克，37.31毫莫耳）。將反應混合物於室溫下授拌過夜。蒸發 溶劑’以提供粗製殘留物。添加醚，以沉殿三乙胺鹽酸鹽。 將固體過濾，並以喊洗滌數次。使合併之醚層蒸發，以提 供粗製殘留物，使其藉Combiflash，使用二氣曱烧中之0-10% MeOH純化，以提供2-{[(3-氣基-5-乙基吡啶-4-基）曱基]硫 基}-6-(三氟甲基)嘴啶-4-醇，為白色固體（1.5克，40%產率）； 1H NMR (400 MHz, CDC13 )： 5 1.17 (t, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.84 (q, 2H), 4.65 (s, 2H), 6.72 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.50 (s, 1H) ； M+ 350.1 實例104 : 2-{[(3,5-二乙基吡啶-4-基）甲基]硫基}-6-甲基嘧啶-4-醇 148552 -182 > 201100411
在-78°C下，於LDA (在THF/庚烷/乙笨中之2M溶液）（2 26 克，10.54毫升，21.06毫莫耳）在無水THF (2〇毫升）中之在氮 大氣下已冷卻至-78 C之溶液内’添加3,5-二溴基吡唆（5.〇克， 21.10毫莫耳）在無水THF (40毫升）中之溶液。將反應混合物 在相同溫度下攪拌45分鐘。然後’慢慢添加氯基（乙氧基） 甲酮溶液（22.90克’ 211.〇2毫莫耳），歷經15分鐘。於授拌2〇 分鐘後，以飽和NaHC〇3水溶液使反應混合物淬滅。將混合 物以醋酸乙酯（3 X 100毫升）萃取，並將合併之有機層以水與 鹽水洗滌。使有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，及過濾、。蒸 發滤液’且使殘留物經過CombiFlash，使用己院中之〇_1〇%醋 酸乙酯純化，以提供3,5-二溴基u比。定-4-羧酸乙酯，為淡黃色 油（5.98 克 ’ 92% 產率）；1H NMR (4〇0 MHz, DMSO-d6): δ 1.43 (t，3H)， 4.49 (q, 2H)，8.67 (s，2H) ; M+ 307.9。 於3,5-二溴基吡啶-4-羧酸乙酯（5.98克，19.35毫莫耳）在無水 二氧陸圜（40毫升）中之溶液内，在室溫下添加（ι，ι，_雙（二笨 基膦基）二環戊二烯鐵）二氯鈀(11) (424毫克，0.580毫莫耳）。 然後逐滴添加二乙鋅（3·58克，23.8毫升，28.95毫莫耳，在曱 苯中之15%溶液）。將反應混合物在70°C下加熱45分鐘，接 著冷卻至室溫，並以MeOH使反應淬滅。將所形成之混合物 148552 -183- 201100411 以醋酸乙酯（2 x 100毫升）萃取，以水、0.1N HC1及鹽水洗滌。 使有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，及過濾。蒸發濾液，且 使殘留物藉CombiFlash，使用己烧中之0-30%醋酸乙酯純化， 以提供3,5-二乙基吡啶-4-羧酸乙酯，為淡黃色油（2.2克，54.8% 產率）；1H NMR (400 MHz, CDC13): 5 1.23 (t，6H)，1.40 (t，3H)，2.64 (q， 4H), 4.44 (q, 2H), 8.36 (s, 2H), M+ 208.5 ； M+ 180.2 ° 於LAH (0.805克，21.22毫莫耳）在無水THF (20毫升）中之懸 浮液内’在0°C下，逐滴添加3,5-二乙基p比啶-4-羧酸乙酯（2.20 克’ 10.61毫莫耳）在THF (30毫升）中之溶液。於攪拌1小時〇 後，以15% NaOH溶液使反應混合物慢慢淬滅，然後以水稀 釋。添加醋酸乙酯，將混合物擾拌1〇分鐘，並濾出已沉澱 之白色固體。將固體以醋酸乙酯（2 x 5〇毫升）洗滌。使合併 之有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，及過濾。蒸發濾液，以 提供（3,5-二乙基吡啶-4-基）甲醇，為濃稠油（1 5〇克，86%產 率）’將其使用於下一步驟’未進行任何進一步純化；liiNMR (400 MHz, DMSO-d6) ： <5 1.15 (t, 6H), 2.70 (q, 4H), 4.50 (s, 2H), 5.06 (bs, 1H)，8.22 (s, 2H), M+ 208.5 ; M+ 166.2。 ◎ 於（3,5-二乙基吡啶_4_基）甲醇（丨5〇克，9 〇7毫莫耳）在無水 氯仿（40毫升）中之溶液内，在〇t下逐滴添加三溴基磷烷 (2.48克，0.861毫升，9.16毫莫耳）。將反應混合物在室溫下 攪拌過夜。蒸發溶劑，以提供粗製4 (溴基甲基）3,5_二乙基 吡啶，將其使用於下一步驟，未進行任何進一步純化；M+ 229.2 〇 於粗製4-(溴基曱基）_3,5-二乙基吡啶（2 〇7克，9 〇7毫莫耳） 148552 -184- 201100411 與6-甲基-2-硫基嘧啶-4-醇（0.838克，5.89毫莫耳）在無水乙醇 (50毫升）中之混合物内，在0°C下添加三乙胺（3.21克，4.42 毫升’ 31.75毫莫耳），並將反應混合物於室溫下授拌過夜。 蒸發溶劑’以提供粗製殘留物。添加醚，以沉殿三乙胺氫 漠酸鹽。將固體過濾、，且以醚洗蘇數次。使合併之鱗層蒸 發’且使粗製殘留物藉Combiflash，使用二氣甲烧中之 MeOH純化，以提供2-{[(3,5-二乙基吡啶-4-基）甲基]硫基卜6-曱 基鳴咬-4-醇’為白色固體；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (5 1.23 (t，6H)，1.40 (t，3H)，2.64 (q，4H)，4·44 (q，2H)，8.36 (s，2H) ; M+l 290.4。 實例105 : 2-{[(3,5-二乙基p比咬-4-基）甲基]硫基}-6_(三氟甲基)鳴咬·4·醇
於粗製4-(溴基甲基）-3,5-二乙基吡啶與2-硫基-6-(三氟曱基） 嘧啶-4-醇（0.838克，5.89毫莫耳）在無水乙醇（5〇毫升）中之混 Q 。 合物内’在0°C下添加三乙胺（3.21克，4.42毫升，31.75毫莫 耳）。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑，以提供 粗製殘留物。添加醚，以沉澱三乙胺氫溴酸鹽。將固體過 遽’並以醚洗滌數次。使合併之醚層蒸發，且使粗製殘留 物藉Combiflash，使用二氯曱烷中之〇_1〇% Me〇H純化，以提 供2-{[(3,5-二乙基吡啶-4-基）曱基]硫基卜6·甲基嘧啶冰醇與 2-{[(3-乙基p比咬-4-基）甲基]疏基}-6-甲基嘴咬_4_醇，為白色固 體；1 H NMR (4〇0 MHz, DMSO-d6): δ 1.19 (t，6H)，2.64 (q，4H)，4.55 (s， 148552 •185- 201100411 2H)，6.70 (s，1H)，8.30 (s，2H) ; M+l 344.4。 實例106 : 6-甲基-2-({[1·(2-甲基丙基)-1Η-咪唑-5-基]甲基}硫基)喊啶-4-醇
於5-(氣基曱基）-1-(2-甲基丙基）-1Η-咪唑鹽酸鹽之溶液（1.0 克，4.89毫莫耳）中，添加6-曱基-2-硫基嘧啶-4-醇（0.546克， 3.84毫莫耳）與碳酸鉀（0.677克，4.90毫莫耳）^將反應混合物 在室溫下攪拌過夜。將碳酸鉀過濾，並蒸發溶劑，獲得標 題化合物，為白色固體（1.09克，82%產率）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： (5 0.82 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 2.01 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 3.75 (d, J =7.6 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 6.03 (bs, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.58 (s, 1H) ； M+l 279.3。 實例107 : 2-[({3-氣基咪唑并[i，2-a]P比啶_2-基}曱基)硫基]·6-甲基嘧啶-4-醇
在室溫下，於咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基曱醇（1.0克’ 6.75毫莫 耳）在無水DMF中之溶液内，添加氣基四氫吡咯_2,5_二酮 (0.898克’ 6.75毫莫耳）。將反應混合物攪拌2小時。蒸發溶 201100411 劑’並使殘留物藉CombiFlash ’使用二氣甲烧與甲醇（〇_1〇%) 純化，以提供{3-氣基咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基}甲醇，為灰色固 體（0.799 克，65% 產率）；M+1 183.2。 於{3-氯基咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基}甲醇（0.799克，4.39毫莫 耳）在無水氯仿（25毫升）中之溶液内，在〇。(：下添加三溴基填 烷（1.20克，0.41毫升’ 4.43毫莫耳），並將反應混合物於室溫 下攪拌過夜。蒸發溶劑，以提供粗製2-(溴基甲基)_3-氣基味 〇 唑并[U-a]吡啶，將其使用於下一步驟，未進行任何進一步 純化；M+1 246.2。 於2-(溴基甲基）-3-氯基咪唑并[l，2-a]吡定（1.07克，5.87毫莫 耳）與6-曱基-2-硫基嘧啶-4-醇（0.539克，3.82毫莫耳）在無水乙 醇（30毫升）中之混合物内，在〇。〇下添加三乙胺（2.08克，2.86 毫升，20.57毫莫耳），並將反應混合物於室溫下攪拌過夜。 使溶劑蒸發至乾涸，且添加水，以沉殿產物。使粗產物藉 管柱層析，使用二氯甲烷與曱醇（0_10%)純化，以提供2_[({3_ Q 氣基咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基}曱基）硫基]-6-曱基嘧啶-4-醇；1Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ 2.18 (s, 3Η), 4.52 (s, 2H), 6.03 (bs, 1H), 7.07 (t，1H), 7.35 (t, 1H), 7.59 (d, 1H)，8.30 (d, 1H) ; M+1 279.3。 實例108 : 4-氣基-2-{[(3,5-二氣吡啶-4-基）甲基]硫基}-6-甲基嘧啶
將2-{[(3,5-二氣吡啶-4-基）曱基]硫基}-6-曱基嘧啶-4-醇（2.0 克’ 6.62毫莫耳）與三氯化磷醯（20毫升）之混合物在75°C下加 148552 -187- 201100411 熱1小時。蒸發溶劑，並將粗製殘留物於醋酸乙酯（2 x l〇〇 毫升）中萃取。將有機層以10%碳酸氫納溶液與鹽水洗蘇。 將有機層分離’以無水硫酸鈉脫水乾燥，及過淚。蒸發溶 劑，且使殘留物藉CombiFlash，使用二氯甲烷中之〇_5%甲醇 純化’以提供4-氣基-2-{[(3,5-二氯吡啶-4-基）甲基]硫基卜6_甲基 。密咬’為白色固體（1.01克，47.1%產率）；NMR (400 MHz， DMSO-d6) ： d 2.45 (s, 3H), 4.70 (s, 2H), 7.40 (s, 1H), 8.66 (d, 2H) ； M+1 321.2。 實例109 : 2-{[(4·氣基小甲基-1H_咪唑_5_基）甲基]硫基} 6曱基嘧啶·4醇 在250毫升圓底燒瓶中，於（1_甲基_m_咪唑_5_基）甲醇（ιΐ4 克，10耄莫耳）在二氧陸圜（5〇毫升）中之溶液内，添加丨—氣 基四氫吡咯-2,5-二酮（1.38克，10毫莫耳）。將所形成之混合 物在室溫下攪拌過夜。於真空下移除二氧陸圜，以提供⑷ 氯基-1-甲基-1Η-咪唑-5-基）甲醇。使粗製（4_氣基小甲基_1Η-咪 唑-5-基）甲醇溶於40毫升氯仿中，接著添加三溴基磷烷 毫升20亳莫耳）。將所形成之混合物在室溫下攪拌過夜。 蒸發溶劑，以提供5_(漠基甲基）冰氯基小甲基_1Η咪唑。 使5 (溴基曱基）_4_氣基_丨_曱基_1Η咪唑溶於(2〇毫升） 中添加碳酸鉀（3克）與6-甲基-2-硫基嘧啶_4_醇（1.4克，1〇毫 莫耳）。將新穎混合物在室溫下攪拌2小時。於真空下移除 DMF使粗製化合物藉管柱層析純化，以提供2_{[(冬氯基— 148552 201100411 曱基-1Η-β米嗤-5-基）曱基]硫基}-6-曱基。密β定-4-醇，為主要產物 (350 毫克，總產率 13%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 2.19 (s, 3H)，3.72 (s, 3H)，4.59 (s, 2H), 6.00 (bs, 1H)，7.59 (s，1H) ; M+ 271。 實例110 : 2-({[2-氣基_l-(丙-2-基)-1Η-咪唑-5·基]甲基}硫基)-6-甲基嘧啶-4_醇
0 於_78°C下，在250毫升圓底燒瓶中，使6-甲基-2-({[1-(丙-2-基)-1Η-咪唑-5-基]甲基}硫基 >密啶-4-醇（260毫克，1.〇毫莫耳） 溶於THF (20毫升）中。逐滴添加BuLi (0.88毫升，2.2毫莫耳）。 1小時後’添加六氯乙烧（360毫克，1.5毫莫耳）。將所形成 之混合物在0 C下授拌2小時。添加數滴甲醇，以使反應淬 滅。然後，於真空下移除溶劑，並使粗製物藉管柱層析純 化，以提供標題化合物’為白色固體（200毫克，87%產率）； 1H NMR (400 MHz, CD3 OD) ： (5 1.45 (d, 6H), 2.20 (s, 3H), 4.46 (s, 2H), Q 4.62 (m, 1H), 6.02 (bs, 1H), 6.84 (s, 1H) ; M+ 299。 實例111 : 2-{[(2-氣基-1-乙基-1H-咪唑_5·基）甲基]硫基}_6•甲基嘧啶_4_醇
2-{[(2-氣基-1-乙基_iH-咪唑-5-基）曱基]硫基卜6-曱基嘧啶_4_ 醇係按照關於實例110所述之程序，合成自2_丨[(1_乙基_1H-咪 唑-5-基）甲基]硫基卜6-甲基嘧啶-4-醇，以提供淡白色固體（12〇 毫克，24% 產率）；1 η NMR (400 MHz，DMSO-d6): <5 1.38 (t，3H)，2 23 148552 -189- 201100411 ，1H)，6.93 (s， (s, 3H), 4.00 (q, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.54 (m, 1H), 6.05 (bs 1H) ; M+ 285 ° 實例112 :
在250毫升圓底燒瓶中， 2·{[(3·乙基：曱基·1，2-$唑.4.基）甲某]硫基}_6_曱基嘧啶_4_醇
酯（1.83克，10毫莫耳）溶於乙醇（2〇毫升）中。以一份添加 NaBH4(760毫克，20毫莫耳）。將所形成之混合物在室溫下 攪拌過夜。藉由緩慢添加水（2毫升）使反應淬滅。1〇分鐘 後，蒸發溶劑，並使粗製物質藉管柱層析純化，以提供& 乙基-5-甲基-1,2-噚唑-4-基）甲醇（700毫克，55%產率）。 使3-乙基-5-曱基-1，2-噚唑-4-基）曱醇（28〇毫克，2毫莫耳）與 三溴基磷烷(0.38毫升，4毫莫耳）溶於二氯曱烷（15毫升）中。 將混合物在室溫下攪拌4小時。蒸發溶劑，並使粗製物質溶 於乙醇（10毫升）中。添加三乙胺（1·4毫升，1〇毫莫耳）與孓 甲基-2-硫基嘧啶-4-醇（280毫克，2毫莫耳）。將混合物在室溫 下攪拌3小時。使乙醇蒸發。使粗製化合物藉管柱層析純 化’以提供標題化合物（150毫克，28%產率）；〗HNMR(400MHZ， DMSO-d6) ： 5 1.27 (t, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.73 (q, 2H), 4.3〇 (s, 2H), 4.62 (m, 1H), 6.00 (br, 1H) ; M+ 266。 實例113 : 2-{[(l_環戊基米唾_5-基）甲基]硫基}-6-甲基嘴唆_4_醇 148552 -190- 201100411
此實例係按照如實例109之最後步驟中所示之一般程序， σ成自5-(氯基曱基）環戊基_1H_咪唑與6甲基_2_硫基嘧啶 -4-醇，以提供2_丨[⑴環戊基-1H_咪唑！基）甲基]硫基卜6甲基嘧 啶斗醇，為白色固體（700毫克，50%產率）；iHNMRGOOMHz， DMSO-d6) . 1.61 (m, 2H), 1.79 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 4.48 o (s，2H)，4.54 (m，1H)，6.02 (br，1H)，6.88 (S，1H)，7.73 (S，1H) ; M+ 291。 實例114 : 6-曱基-2_{[(l_曱基·1H咪唑_4.基）甲基]硫基}哺啶_4醇
此貫例係按照如實例1〇9之最後步驟中所示之一般程序， 合成自4-(氣基曱基）小曱基_m_咪唑與6_甲基_2_硫基嘧啶_4_ 〇 醇’這提供標題化合物，為白色固體（260毫克，60%產率）； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ 2.19 (s, 3Η), 3.60 (s, 3H), 4.24 (s, 2H), 5.97 (bs, 1H), 7.06 (s，1H), 7.52 (s，1H) ; M+ 237。 實例115 : 6-甲基-2·({[1-(丙_2_基)_1Η·咪唑-2-基]甲基}硫基)痛啶_4·醇
9» ΟΗ
K^CCVDMF 此實例係按照如實例109之最後步驟中所示之一般程序， 148552 • 191 - 201100411 合成自2-(氯基曱基）-1-(丙-2-基）-1Η-咪唾與6-甲基-2-硫基嘲咬 -4-醇。這提供標題化合物，為淡白色固體Q 〇克，72%產率）； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ 1.33 (m, 6Η), 2.18 (s, 3H), 4.52 (s, 2H), 4.54 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 6.00 (br, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.26 (s, 1H) ； M+ 265。 實例116 : 2-({[2,4-二氣-1·(丙-2·•基）-1Η-咪唑-5-基]甲基}硫基)_6甲基嘧啶 -4-醇
在250毫升圓底燒瓶中，於[μ(丙冬基）_m咪唑_5_基]甲醇 (1.41克’ 1〇毫莫耳）在DMF (50毫升）中之溶液内，在〇。〇下逐 滴添加tBuOCl (2.1毫升，25毫莫耳）。於黑暗中，將所形成 之混合物在室溫下攪拌過夜。於真空下移除DMF。使粗產 物藉管柱層析純化’以提供半固體[2,4，二氯小(丙_2基）_1H_ 咪唑-5-基]甲醇。 使[2,4-一氣-1-(丙-2-基）-1Η-咪唾-5-基]甲醇溶於氣仿（40毫 升）中，接著添加PBr3(l_9毫升，20毫莫耳）。將所形成之混 η物在室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑，並使粗製混合物溶於 DMF (20毫升）中。添加碳酸鉀（3克）與6曱基_2硫基嘧啶_4_ 148552 -192- 201100411 醇（1.4克，l〇爱莫耳）。然後，將丨昆合物在室溫下授拌2小時。 於真空下移除DMF，且使粗製殘留物藉管柱層析純化，以 提供2-({[2,4-二氣-1-(丙-2-基）-1Η-咪唑-5-基]甲基}硫基）·6曱基 嘧啶-4-醇(700 毫克’總產率 21%) ; 1H NMR ⑼〇 Mfc，〇)3 OD): 5 1.59 (d, 6H), 2.24 (s, 3H), 4.56 (s, 2H), 4.59 (m, 1H), 6.03 (bs, 1H) ； M+ 333。 實例117 : 2-{[(2,4-二氣_1-乙基-1H-咪唑-5-基）甲基]硫基}_6.甲基嘧啶_4醇
o 在250毫升圓底燒瓶中，於（1_乙基_m_咪唑_5基）甲醇（1沉 克，10毫莫耳）在二氧陸圜（50毫升）中之溶液内，添加NCS 〇 (1.38克，10毫莫耳）。將所形成之混合物在室溫下攪拌過夜。 於真空下移除一氧陸圜。使粗製（2，木二氯小乙基_1H咪唑_5_ 基）甲醇溶於氯仿（40毫升）中，接著添加pBr3(19毫升，2〇毫 莫耳）。將所形成之混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑。 使粗製5-(溴基甲基）_2,4_二氯小乙基_1Η_咪唑溶於DMF (2〇毫 升）中。添加碳酸鉀（3克）與6_甲基_2_硫基嘧啶斗醇（14克， 10毫莫耳）。將新穎混合物在室溫下攪捽2小時。於真空下 移除DMF。使粗產物藉管柱層析純化，以提供2_{[(2,4二氯 148552 -193- 201100411 乙基-1H-咪唑-5-基）甲基]硫基卜6-甲基嘧啶_4_醇（100毫克，總 產率 3%); 1H NMR (400 MHz，CDC13): δ 1.38 (t，3H)，2.25 (s，3H)，4.02 (q，2H)，4.57 (s，2H)，4.59 (m，1Η)，6.03 (br，1H) ; M+ 319。 實例118 : 2-{[(4-氯基-1-乙基-1H-味嗤-5-基）甲基]硫基}·6-甲基嘲唆-4_醇
在250毫升圓底燒瓶中，於（1_乙基_m_咪唑_5_基）甲醇（126 克’ 10毫莫耳）在二氧陸園（5〇毫升）中之溶液内，添加ncs (1.38克’ 10毫莫耳）。將所形成之混合物在室溫下攪拌過夜。 在真空下移除二氧陸圜，並使粗製固體溶於氯仿（4〇毫升） 中，接著添加ΡΒι*3 (1.9毫升’ 20毫莫耳）。將所形成之混合 物在至溫下搜拌過夜。然後，使溶劑蒸發。使粗製(演基 甲基）-4-氣基小乙基-1H_咪唑溶kDMF(2〇毫升）中。添加碳酸 钟（3克）與6-甲基-2-硫基喊咬-4-醇（1.4克，1〇毫莫耳）。將混 合物在室溫下攪拌2小時。於真空下移除DMF，且使殘留物 藉管柱層析純化’以提供2_丨[(4_氯基小乙基_1H_咪唑_5_基）甲 基]硫基}-6-曱基嘧啶_4_醇（1〇〇毫克，總產率3%); iHNMR(400 MHz, CD3 OD) ： 5 1.41 (t, 3H), 2.29 (s, 3H), 4.12 (q, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.59 (m, 1H), 6.01 (br, 1H), 7.66 (s, 1H) ; M+ 285。 實例119 : 148552 -194- 201100411 2-{[(2-氣基-1_甲基-1H-咪唑_5_基）甲基]硫基卜6_曱基嘧啶_4醇
在250宅升圓底燒瓶中，於（ι_甲基唆_^_基）甲醇（57〇 毫克’ 5毫莫耳）在二氧陸圜（50毫升）中之溶液内，添加Ncs 〇 (8b毫克’ 6耄莫耳）。將所形成之混合物在室溫下撲拌過 夜。於真空下移除二氧陸圜。使粗製（4_氯基小乙基_m-咪唑 -5-基）甲醇溶於氯仿（40毫升）中，接著添加ρΒι·3 (丨2毫升，12.8 毫莫耳）。將所形成之混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發溶 劑，以提供5-(溴基甲基）_2-氯基-1-乙基-1H-咪唑，然後，將其 溶於DMF (20毫升）中。添加碳酸鉀（2克）與6-甲基_2_硫基嘧啶 -4-醇（700毫克，5毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌2小時。 於真空下移除DMF。使粗製物藉管柱層析純化，以提供 ϋ 2-{[(2-氯基小甲基-1Η-咪唑-5-基）甲基]硫基}-6-曱基嘧啶_4_醇 (210 毫克’總產率 15%); 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 2.30 (s，3Η)， 3.59 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 6.08 (bs, 1H), 6.94 (s, 1H) ； M+ 271 〇 實例120 : 2-{[(3,5-二氣吡啶-4_基）甲基]硫基}-6-(三氟甲基）喷啶·4_醇
此實例係藉由按照如實例22之最後步驟中所述之一般程 148552 -195- 201100411 序’合成自2-硫基-6-(三說曱基）嘴咬_4_醇與4—(溴基甲基）_3,5-一氣p比°定。獲得標題化合物，為白色固體（660毫克，37%產 率）；1H NMR (400 MHz，DMSO-d6): 5 4.72 (s, 2H), 6.69 (br，1H)，8.64 (s, 2H) ; M+ 356。 實例121 : 2-{[(4·氣基·1Η_ρ比唑-3·基）甲基]硫基}·6-甲基嘧啶_4-醇
此實例係按照如實例22之最後步驟中所述之一般程序， 合成自3-(溴基曱基）-4-氣基-1H-吡唑與6-曱基-2-硫基嘧啶-4-醇。獲得標題化合物’為白色固體（5〇〇毫克，20%產率）；1Η NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 2.21 (s, 3H), 3.17 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 6.00 (bs，1H)，7.93 (s, 1H) ; M+ 257。 實例122 : 6-甲基·2·[({2-甲基咪唑并[l，2-a>比啶-3-基}甲基)硫基]喷啶-4-醇
在〇°C下，於硼氫化鈉（531毫克，14.0毫莫耳）在曱醇（30 毫升）中之溶液内，添加2-曱基咪唑并[l，2-a]吡啶-3-羧曱醛 (1·5克，9.4毫莫耳）在曱醇（5毫升）中之溶液。將混合物在室 148552 -196- 201100411 溫下攪:拌2小時。蒸發溶劑’添加水’並將混合物以醋酸乙 酉旨卒取3次。將有機相以鹽水洗蘇，且以硫酸納脫水乾燥。 在蒸發溶劑後’獲得{2-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基}曱醇(914 毫克，59%產率），並使用於下一步驟，無需進一步純化； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 5 2.31 (s, 3H), 4.74 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 5.06 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.86 (dt, J = 6.8 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.16-7.21 (m, 1H), 7.42 (td, J = 9.0 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 8.28 (td, J = 6.8 Hz, J = 1.2 Hz, 1H)。 O 。 在〇°C下，於{2-甲基咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基}甲醇(914毫克， 5.5毫莫耳）在無水二氣甲烧（25毫升）中之溶液内，逐滴添加 三溴基磷烷(520微升’ 5.5毫莫耳）在無水二氯曱烷（10毫升） 中之溶液。將混合物在室溫下攪拌1.5小時。使混合物蒸 發，並將粗製3-(溴基曱基)-2-曱基咪唑并[i，2-a]吡啶使用於下 一步驟，無需進一步純化。 使6-甲基-2-硫基嘧啶-4-醇（522毫克，3.7毫莫耳）溶於無水 Q DMF (2〇毫升）中，然後添加DMF (10毫升）中之碳酸钟（1.52 克’ 11.0毫莫耳）與3-(溴基甲基）-2-甲基咪唑并[Ha]吡啶(5.5 毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌過夜。將固體藉過濾移 除，以甲醇洗滌，並蒸發濾液。使殘留物溶於DCM/Me〇H中， 並在石夕膠上使用4-12% DCM/MeOH純化，而得6-曱基-2-[({2-曱 基13米唾并[l，2-a]p比°定-3-基}甲基）硫基]π密η定_4_醇（165毫克，16% 產率）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 2.23 (s，3Η)，2.42 (s，3Η)，4.84 (s, 2H), 6.01 (s, 1H), 6.94 (dt, J = 6.8 Hz, J = 1.4 Hz, 1H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.47 (td, J = 9.0 Hz, J = 1.0 Hz, 1H), 8.43 (td, J = 6.8 Hz, J = 1.2 Hz, 1H)； 148552 -197- 201100411 LRMS (ES+) m/z 287 (80%，Μ+l)。 實例123 : 2-[({2-氣基咪唑并[l，2-a>比啶-3-基γ甲基)硫基]_6_甲基嘧啶_4_醇
在〇°C下’於{2-氯基咪唑并[U姊比啶冬基}曱醇（1 〇克，5 5 毫莫耳）在無水二氣曱烷（25毫升）中之溶液内，逐滴添加三 肩基麟烧（520被升，5.5¾莫耳）在無水二氯甲烧（5毫升）中 之溶液。將混合物在室溫下攪拌3小時。使混合物蒸發，並 將粗製3-(溴基曱基）-2-氯基咪唑并[u_a]吡啶使用於下—步 驟，無需進一步純化。 使6-曱基-2-硫基嘧啶-4-醇（600亳克，4.2毫莫耳）溶於無水 DMF (20毫升）中’然後添加DMF (10毫升）中之破酸鉀（I.” 克’ 12.7毫莫耳）與3-(溴基曱基)-2-氯基咪唾并[^咖比唆（5 5 毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌過夜。藉過濾移除固體， 並以曱醇洗滌’且蒸發濾液。使殘留物溶於DCM/MeOH中， 並在矽膠上使用0—12% DCM/MeOH純化，而得標題化合物（165 耄克，15% 產率）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 2.22 (s, 3H), 4.85 (s, 2H), 6.03 (bs, 1H), 7.10 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 6.8 Hz, 1H) ； LRMS (ES+) m/z 307 (85%, M+l)。 實例124 : 2-{[(l-乙基-1H-P比唑-5-基）曱基]硫基}-6-甲基嘧啶-4-醇鹽酸鹽 148552 -198- 201100411
在0°C下，於硼氫化鈉（686毫克，18.1毫莫耳）在甲醇（4〇 毫升）中之溶液内，添加1-乙基-lH-p比峻-5-致甲路（1.5克，12.1 Q 毫莫耳）在甲醇（10毫升）中之溶液。將混合物在室溫下挽拌 2.5小時。蒸發溶劑’添加水，並將混合物以酷酸乙醋萃取 3次。將合併之有機相以鹽水洗滌，且以硫酸鈉脫水乾燥。 在蒸發溶劑後，獲得（1-乙基-1H-吡唑-5-基）曱醇，為無色油 (1.07克’ 70%產率）’並使用於下一步驟，無需進一步純化； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： (5 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.10 (q, J = 7.2
Hz, 2H), 4.49 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 5.25 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 1.5 Hz, 1H)，731 (d, J = 1.5 Hz, 1H)。 O 在0°C下，於d-乙基-1H-吡唑-5-基）甲醇（1·07毫克’ 8 5毫莫 耳）在無水二氯甲烷（35毫升）中之溶液内’逐滴添加三溴基 磷烷（800微升，8.5毫莫耳）在無水二氣曱烷(5毫升）中之溶 液。將混合物在室溫下攪拌L5小時。使混合物蒸發，並將 粗製5-(溴基曱基）_ι_乙基_1H_吡唑使用於下一步驟，無需進 一步純化。 使卜甲基-2-硫基嘧啶斗醇(927毫克，6·5毫莫耳）溶於無水 卿〇0毫升）中，然㈣加卿⑽毫升）中之碳酸钟⑽ 克，19.6毫莫耳）與5-(漠基甲基)小乙基-1Η-吡唑（8.5毫莫耳）。 148552 -199- 201100411 將混合物在室溫下攪拌過夜。將固體藉過濾移除，並以曱 醇洗滌’且蒸發濾液。使殘留物溶於DCM/Me0H中，及在石夕 膠上使用10% DCM/MeOH純化，而得2-{[(1-乙基-1H-P比唑-5-基） 甲基]硫基}-6-甲基嘧啶-4-醇（265毫克，16%產率，歷經2個步 驟）；1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ 1.32 (t，J = 7,0 Hz, 3H)，2.21 (s， 3H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 6.04 (bs, 1H), 6.22 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.7 Hz, 1H)。 於〇 C下’將2-{[(1-乙基-1H-P比唑-5-基）甲基]硫基卜6-曱基嘴 啶-4-醇（150毫克，600微莫耳）在甲醇（2〇毫升）中攪拌，並逐 滴添加4N HC1在二氧陸圜中之溶液（225微升，900微莫耳）。 將混合物在室溫下攪拌30分鐘。藉蒸發移除溶劑，且將殘 留物以乙醚研製，並於真空中乾燥，而得2_{[(1_乙基巧沁吡 。坐-5-基）曱基]硫基}-6-曱基癌咬_4_醇鹽酸鹽（no毫克，1〇〇%產 率）；1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) : (5 1.30 (t，J = 7.0 Hz，3H), 2.21 (s， 3H), 4.15 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 6.11 (s, 1H), 6.25 (d, J = 1.7 Hz, lH)，7.37(d，J=：1.7Hz，lH); LRMS(ES+)m/z251 (50%，M+l)。 實例125 :
2-{[(l-環己基-1H-味《坐-5-基）曱基]硫基}-6-曱基，咬_4_醇鹽酸鹽 使6-曱基-2-硫基嘧啶-4-醇（1.1克，7.7毫莫耳）溶於無水DMF (40毫升）中，然後添加DMF (10毫升）中之碳酸鉀（3.19克，23.1 宅莫耳）與5-(氣基甲基）-1-環己基-1H-17米嗤鹽酸鹽（8.5毫莫 148552 -200- 201100411 耳）。將混合物在室溫下攪拌3.5小時。將固體藉過濾移除， 並以甲醇洗滌’且蒸發濾液。使殘留物溶於DCM/Me〇H中， 及在矽膠上使用12% DCM/MeOH純化，而得2-{[(1_環己基_1H_ 咪唑-5-基）甲基]硫基)-6-甲基嘧啶-4-醇(770毫克，44%產率）； 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ： <5 1.17-1.30 (m, 2H), 1.62-1.67 (m, 4H), 1.77-1.81 (m, 2H), 1.92-1.95 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 3.92-3.96 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 6.03 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.75 (s, 1H) 〇 於0°C下，將2-{[(l-環己基-1H-咪唑-5-基）曱基]硫基）_6_曱基 °密。定-4-醇(300毫克，986微莫耳）在曱醇(3〇毫升）中搜掉，並 逐滴添加4Ν HC1在二氧陸圜中之溶液（37〇微升，ι,5毫莫 耳）°將混合物在室溫下攪拌30分鐘。藉蒸發移除溶劑，並 將殘留物以乙醚研製，且於真空中乾燥，而得環己基 -1Η-咪唑-5-基）曱基]琉基）-6-曱基嘧啶-4-醇鹽酸鹽（33〇毫克， 98% 產率）；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): (5 1.15-2.05 (m，10Η), 2.22 (s, 3H).4.28-4.36 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 6.14 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 9.32 (s, q 1H) ; LRMS (ES+) m/z 305 (100%，M+l)。 實例126 : 2-{[(5·氣基-1H-峨唑·1_基）甲基]硫基}_6甲基嘧啶-4_醇
148552 -201 · 201100411 在〇°C下，於氫化鈉（5.2克，130毫莫耳，6〇%，在礦油中） 在無水THF (50宅升）中之溶液内，添加iH-p比。坐（5.92克，87 毫莫耳）在無水THF (100毫升）中之溶液。將混合物在室溫下 攪拌30分鐘。於〇°C下添加氣化二曱基胺磺醯（13 9毫升，13〇 毫莫耳）’然後’將混合物在室溫下攪拌h5小時。添加水， 並將混合物以醋酸乙酯萃取3次。將有機相以鹽水洗滌，且 以硫酸鈉脫水乾燥。於蒸發溶劑後，使油狀物通過短矽膠 g柱，使用20%己烧/醋酸乙g旨作為溶劑。獲得ν,Ν-二甲基 -1Η-吡唑-1-績醯胺’為黃色油，並使用於下一步驟，無需進 一步純化。 使Ν，Ν-二曱基-1Η-吡唑-1-磺醯胺（8.89克，50.8毫莫耳）溶於 無水THF (250毫升）中。使溶液在_78充下冷卻，逐滴添加正_ 丁基鐘溶液（32.6毫升，81.4毫莫耳，2.5M，在己烧中），然 後’將混合物授拌45分鐘。於-78°C下逐滴添加六氯乙烧（18.0 克’ 76.3毫莫耳）在無水THF(20毫升）中之溶液，並將反應物 授拌1.5小時。添加水，且將混合物以二氣曱烷萃取5次。 將合併之有機相以鹽水洗滌，接著以硫酸鎂脫水乾燥。在 蒸發溶劑後’獲得5-氣-N，N-二甲基-1H-吡唑-1-磺醯胺，並使 用於下一步驟，無需進一步純化。 使5-氯-N，N-二曱基-1H-吡唑-1-磺醢胺（8.9克，50.8毫莫耳） 溶於無水二氯甲烷(40毫升）中，在(TC下添加TFA (80毫升， 1016毫莫耳）’並將混合物於室溫下攪拌2天。使混合物部 份蒸發’添加己烷，且將固體過濾，然後以己烷沖洗。蒸 發渡液’並將粗製5_氣基_1H_吡唑使用於下一步驟，無需進 148552 -202- 201100411 一步純化。 使5-氯基-1H-吡唑（50.8毫莫耳）溶於乙醇（55毫升）中。在室 溫下添加福馬林溶液（15.2克，508毫莫耳，37%)，並將混人 物於45°C下加熱過夜。使反應混合物蒸發，且在真空下乾 燥，並將殘留物於甲醇中研製。將固體過濾，且以甲醇沖 洗。蒸發濾液，而得粗製（5_氣基-1H_吡唑小基）曱醇，並使 用於下一步驟’無需進一步純化。 在〇°C下，於（5_氯基-1H-吡唑-1-基）甲醇（50.8毫莫耳）在無水 二氯甲烷（130耄升）中之溶液内，逐滴添加三溴基磷烷8 毫升，50.8毫莫耳）在無水二氯曱烷（2〇毫升）中之溶液。將 混合物在室溫下攪拌2.5小時。使混合物蒸發，並將粗製 1-(溴基甲基）-5-氯基-1H-吡唑使用於下一步驟，無需進一步 純化。 使6-甲基-2-硫基嘧啶-4-醇（4.8克，33.9毫莫耳）溶於無水 DMF (180毫升）中，然後添加DMF (20毫升）中之碳酸鉀（14 〇 Q 克，102毫莫耳）與1_(溴基曱基）-5-氯基-1H-P比嗤（8.5毫莫耳）。 將混合物在室溫下攪拌過夜。將固體藉過濾移除，並以甲 醇洗滌’且蒸發濾液。使殘留物溶於DCM/Me〇H中，並在石夕 膠上使用3-10% DCM/MeOH純化，而得2-{[(5-氯基-1H-吡唑-1- 基）曱基]硫基}-6-曱基嘧啶-4-醇（88毫克，1.0%產率，歷經6 個步驟）；1H NMR (400 MHz，DMSO-d6 ) : δ 2.24 (s，3H)，5.85 (s，2H)， 6.10 (bs, 1H), 6.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H) ； LRMS (ES+) m/z 257 (45%，M+l)，259 (15%，M+3)。 實例127 : 148552 -203- 201100411 2-({[4·氣基-2-(丙-2-基）峨啶_3_基]甲基丨硫基）_6甲基嘧啶_4醇 鹽酸鹽
使2-溴基-4-氣吡啶-3-羧酸乙酯（丨克，3·78毫莫耳）溶於無水 二氧陸圜（30毫升）中。逐滴添加二異丙基辞溶液(4.5毫升， 4·54毫莫耳，1.0Μ，在曱苯中），接著為（u，雙（二苯基膦基） 二環戊二烯鐵）二氣鈀(44毫克，60微莫耳）。將混合物在4〇 °c下加熱過夜，並添加水，接著為1Ν Ηα。將反應混合物 以醋酸乙酯萃取3次，且將合併之有機相以鹽水洗滌，及以 石酸鈉脫水乾燥。在蒸發後，使殘留物溶於DCM中，並在 矽膠上使用0-15%己炫/醋酸乙酯純化，而得4_氣基_2 (丙_2_ 基K啶-3-羧酸乙酯（428毫克，50%產率）。 將氫化鐘鋁（226毫克’ 5.96毫莫耳）在無水THF (30毫升）中 授拌。於0 C下添加4-氯基-2-(丙-2-基）p比咬-3-羧酸醋（904毫 克’ 3.97毫莫耳）在無水THF (5毫升）中之溶液，並將反應混 合物在室溫下攪拌3小時。以氳氧化鈉水溶液使反應淬滅’ 且以醋酸乙酯萃取5次。將合併之有機相以鹽水洗滌，及以 硫酸納脫水乾燥。在蒸發溶劑後，獲得[4-氣基-2-(丙-2-基） P比咬各基]甲醇，為油狀物（735毫克，100%產率），並使用於 下一步驟，無需進一步純化。 在0 C下’於[4-氯基-2-(丙-2-基K啶-3-基]甲醇（735毫克， 148552 -204* 201100411 3.97毫莫耳）在無水二氣曱烷（2〇毫升）中之溶液内，逐滴添 加二漠基鱗烧（375微升，3.97毫莫耳）在無水二氯甲烷（10毫 升）中之溶液。將混合物在室溫下攪拌15小時。然後，使 混合物蒸發，並將粗製3-(溴基曱基)_4_氣基-2-(丙-2-基）吡啶使 用於下一步驟，無需進一步純化。 使6-甲基-2-硫基嘧啶_4-醇(434毫克，3.0毫莫耳）溶於無水 DMF (15毫升）中，然後添加DMF (5毫升）中之碳酸鉀q 27克， q 9·2毫莫耳）與3_(溴基曱基）-4-氯基-2-(丙-2-基）吡啶（4.0毫莫 耳）。將混合物在室溫下攪拌過夜。將固體藉過濾移除，並 以曱醇洗滌，且蒸發濾液。使殘留物溶於DCM/MeOH中，且 在矽膠上使用5-10% DCM/MeOH純化，而得2-({[4-氣基-2-(丙-2-基 >比啶-3-基]甲基}硫基）_6_甲基嘧啶-4-醇（239毫克，25%產 率，歷經 2 個步驟）；iHNMR(400MHz，DMSO-d6): 5 1.20(d,J = 6.7 Hz, 6H), 2.23 (bs, 3H), 3.50-3.57 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 6.00 (bs, 1H), 7.43 (d，J = 5.2 Hz, 1H)，8.45 (d，J = 5.2 Hz, 1H)。 Q 於〇°C下，將2-({[4-氯基-2-(丙-2-基）吡啶-3-基]甲基}硫基）_6-曱基嘧啶-4-醇（176毫克，570微莫耳）在甲醇（20毫升）中攪 拌’並逐滴添加4N HC1在二氧陸圜中之溶液（215微升，855 微莫耳）。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。藉蒸發移除溶 劑’且將殘留物以乙醚研製，並於真空中乾燥，而得2_(丨[4_ 氯基-2-(丙-2-基 >比咬-3-基]曱基}硫基）-6-甲基哺咬-4-醇鹽酸 鹽（200 毫克，100% 產率）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 1.28 (d， J = 6.7 Hz, 6H), 2.26 (s, 3H), 3.56-3.68 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 6.14 (s, 1H), 7.69 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 5.5 Hz, 1H) ； LRMS (ES+) mJz 310 148552 -205- 201100411 (15%，M+1)。 實例128 : 2-{[(4-氣基-1-甲基·1Η-峨峻-3-基）曱基]硫基}-6·(三I甲基）喊咬 -4-醇鹽酸鹽
•HCI 在〇°C下’於硼氳化鈉（393毫克，10.4毫莫耳）在甲醇（25 毫升）中之溶液内，添加4-氣基-1-甲基-1H-吡唑-3-鲮甲醛（ι·〇 克，6.9毫莫耳）在甲醇（1〇毫升）中之溶液。將混合物在室溫 下攪拌4小時。蒸發溶劑’添加水，並將混合物以醋酸乙酯 萃取3次。將合併之有機相以鹽水洗滌，且以硫酸鈉脫水乾 燥。在蒸發溶劑後，獲得（4-氯基-1-甲基-1H-吡唑-3-基）甲醇， 為黃色油（680毫克，67%產率），並使用於下一步驟，無需 進一步純化；1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) : 5 3.77 (s，3H)，4.34 (d， J = 5.6 Hz, 2H)，5.03 (s，J = 5.6 Hz, 1H)，7.85 (s，1H)。 在〇°C下，於（4-氯基小甲基_1H-吡唑各基）曱醇（68〇毫克，4 7 毫莫耳）在無水一氯曱烧（25毫升）中之溶液内，逐滴添加三 溴基磷烷(450微升，4.7毫莫耳）在無水二氣曱烷(5毫升）中 之溶液。將混合物在室溫下攪拌丨小時，然後蒸發，而產生 3-(溴基甲基）-4-氯基-1-甲基-1H_吡唑，將其使用於下一步驟， 無需進一步純化。 使2-硫基各(三氟甲基）鳴啶_4·醇（721毫克，3 7毫莫耳）溶於 無水DMF (20毫升）中，然後添加碳酸鉀（1 53克，n 〇毫莫耳） 與3-(溴基甲基）-4-氣基小甲基_1H_吡唑（4 7毫莫耳）。將混合物 148552 -206- 201100411 在室溫下攪拌過夜。將固體藉過濾移除，並以甲醇洗滌， 且蒸發濾液。使殘留物溶於DCM/MeOH中，並在石夕膠上使用 4-10% DCM/MeOH純化，而得2-{[(4-氯基-1-曱基-1H-吡唑-3-基） 甲基]硫基}-6-(三氟甲基）鳴啶_4_醇（135毫克，11%產率，歷經 2 個步驟）；1H NMR (400 MHz，DMSO-d6): 5 3.78 (s，3H)，4.39 (s，2H)， 6.66 (s，1H)，7.93 (s，1H)。 於〇 C下’將2-{[(4-氯基-1-甲基_出_吡唑各基）曱基]硫基卜6_ 〇 (二氟甲基）c密啶冰醇G20毫克，370微莫耳）在甲醇（15毫升） 中攪拌，並逐滴添加4NHC1在二氧陸圜中之溶液（14〇微升， 554微莫耳）。將混合物在室溫下攪拌3〇分鐘。藉蒸發移除 /谷劑，且將殘留物以乙醚研製，並於真空中乾燥，而得2_([(4_ 氯基-1-甲基-1H-吡唑-3-基）曱基]硫基卜6_(三氟曱基）嘴啶冬醇 鹽酸鹽（85 毫克，63% 產率）；I η NMR (4〇〇 MHz，DMS〇 d6):占 3.78 (s, 3H), 4.39 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 7.94 (s, 1H) ； LRMS (ES+) m/z 325 (10%，M+1) 〇 q 實例129 : 2-{[(4-氣基_2·乙基吡啶_3·基）甲基]硫基}各甲某嘧啶·4_醇鹽酸鹽
’ 5.7毫莫耳）溶於無 逐滴添加二乙鋅溶液(4.6毫升，5.1 =)，然後添加（U，_雙（二苯基膦基） 使臭基4-氯峨咬_3_綾酸乙酯（丨,5克， 水二氡陸圜（45毫升）中。逐滴添加二乙J 毫莫耳，1.1M，在甲笨中），然後添加 148552 -207- 201100411 二環戊一稀鐵）一氣把（62毫克’ ％微莫耳）。將混合物在40 。(：下加熱過夜’接著添加水加上in HC1。將反應混合物以 醋酸乙酯萃取3次。將合併之有機相以鹽水洗滌，並以硫酸 納脫水乾燥。在蒸發後，使殘留物溶於中，且在石夕膠 上使用0-15%己烧/醋酸乙酯純化，而得4_氯基_2_乙基吡咬各 叛酸乙酯（687毫克，57%產率）。 將氫化鋰鋁（234毫克，6.2毫莫耳）在無水(3〇毫升）中 攪拌。於0C下添加4-氯基-2-乙基吡啶_3_羧酸乙酯（878毫克， 4.1毫莫耳）在無水THF (5毫升）中之溶液’並將反應混合物 在至溫下攪拌1.5小時。以氫氧化鈉水溶液使反應淬滅，且 以醋酸乙酯萃取5次。將合併之有機相以鹽水洗滌，並以硫 酸鈉脫水乾燥。在蒸發溶劑後，獲得（4_氯基_2_乙基吡啶各 基）甲醇，為油狀物（601毫克，85%產率），並使用於下一步 驟，無需進一步純化。 在0 C下，於(4-氯基-2-乙基吡啶-3-基）甲醇⑽丨毫克，3 5毫 莫耳）在無水二氯甲烷（20毫升）中之溶液内，逐滴添加三渗 f磷烷(330微升，3.5毫莫耳）在無水二氯甲烷（1〇毫升）中之 溶液。將混合物在室溫下攪拌2.5小時。使混合物蒸發，並 將粗製3-(溴基甲基）_4_氯基_2_乙基吡啶使用於下一步驟，無 需進一步純化。 使6-甲基_2-硫基嘧啶斗醇（382毫克，27毫莫耳）溶於無水 _(15毫升）中，然後添加DMF(1〇毫升）中之碳酸卸（比 1毫莫耳）與3-(>臭基甲基）-4-氯基-2-乙基p比咬（3 5毫莫 耳）。將混合物在室溫下攪拌2.5小時。將固體藉過濾移除、， 148552 201100411 並以甲醇洗滌，且蒸發濾、液。使殘留物溶於DCM/MeOH中， 並在矽膠上使用5-10% DCM/MeOH純化，而得2-{[(4-氯基-2-乙 基'^比π定-3-基）甲基]硫基}-6-曱基喊咬-4-醇（1〇〇毫克，13%產 率，歷經 2 個步驟）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (5 1.22 (t, J = 7.4
Hz, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.97 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 6.07 (bs, 1H), 7.44 (d，J = 5.3 Hz, 1H), 8.40 (d，J = 5.3 Hz，1H)。 於〇°C下，將2-{[(4-氣基-2-乙基吡啶-3-基）曱基]硫基卜6-曱基 嘧啶-4-醇(260毫克’ 879微莫耳）在甲醇（3〇毫升）中攪拌，並 〇 逐滴添加4N HC1在二氧陸圜中之溶液（33〇微升，U2毫莫 耳）。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。藉蒸發移除溶劑，且 將殘留物以乙醚研製’並於真空中乾燥，而得2_{[(4_氣基冬 乙基吡啶-3-基）甲基]硫基}-6-甲基嘧啶醇鹽酸鹽（292毫克， 100% 產率）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 1.27 (t, J = 7.4 Hz，3H)， 2.25 (s, 3H), 3.15-3.21 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 6.12 (s, 1H), 7.87 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.61 (d，J = 5.9 Hz, 1H) ; LRMS (ES+) m/z 296 (20%，M+l)。 ◎ 實例130 . 2·{[(2,4_二乙基p比咬-3-基）甲基]硫基各甲基嘯咬_4_醇 鹽酸鹽
使2-溴基-4-氣吡啶-3-羧酸乙酯（2 〇克，7 6毫莫耳）溶於無 水一氧陸圜（55毫升）中》逐滴添加二乙鋅溶液(6 9毫升，7 6 Φ莫耳，UM，在甲苯中），然後添加（U，-雙（二苯基膦基） 148552 -209- 201100411 二環戊二烯鐵）二氣鈀（83毫克，113微莫耳）。將混合物在7〇 。(：下加熱6小時’並添加水，接著為IN HC1。將混合物以醋 酸乙酯萃取3次，且將合併之有機相以鹽水洗滌，及以硫酸 鈉脫水乾燥。在蒸發後’使殘留物溶於DCM中，並在石夕膠 上使用0-20%己烷/醋酸乙酯純化，而得2,4-二乙基吡咬-3-羧 酸乙酯（720毫克，46%產率）。 將氫化鋰鋁(410毫克，10.8毫莫耳）在無水THF (45毫升）中 授拌。於0°C下添加2,4-二乙基p比咬-3-叛酸乙酯（1.50克，7.2 毫莫耳）在無水THF (10毫升）中之溶液，然後在室溫下挽拌2 小時。以虱氧化納水溶液使反應淬滅，並以醋酸乙醋萃取5 次。將合併之有機相以鹽水洗務，且以硫酸納脫水乾燥。 在蒸發溶劑後’獲得（2,4-二乙基p比咬_3_基）曱醇，為油狀物 (1.17克，98%產率），並使用於下一步驟，無需進一步純化。 在〇°C下，於（2,4-二乙基吡啶-3-基）曱醇（i.17克，7Λ毫莫耳） 在無水二氯甲烷（35毫升）中之溶液内，逐滴添加三溴基礙 烷（670微升，7.1毫莫耳）在無水二氣曱烷（1〇毫升）中之溶 液。將混合物在室溫下攪拌丨小時。使混合物蒸發，並將粗 製3-(溴基甲基）-2,4-二乙基υ比唆使用於下一步驟，無需進一 步純化。 使6-曱基-2-硫基嘧啶斗醇（839毫克，5.9毫莫耳）溶於無水 DMF(30毫升）中’然後添加DMF(1〇毫升）中之碳酸鉀（245克 ’ Π.7毫莫耳）與3-(溴基甲基）_2,4_二乙基吡啶(7.1毫莫耳）。 將混合物在室溫下攪拌過夜。將固體藉過濾移除，並以甲 醇洗務’且蒸發濾液。使殘留物溶於DCM/MeOH中，並在石夕 148552 -210- 201100411 膠上使用3-10% DCM/MeOH純化，而得2-{[(2,4-二乙基p比唆-3-基）甲基]硫基-6-甲基嘧啶-4-醇（966毫克，56%產率，歷經2個 步驟）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 U4-1.22 (m，6H)，2.22 (s, 3H), 2.68 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.82 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 6.05 (bs, 1H), 7.08 (d，J = 5.1 Hz, 1H)，8.32 (d，J = 5.1 Hz，1H)。 於0°C下’將2-{[(2,4-二乙基吡啶-3-基）甲基]硫基各甲基嘧 啶-4-醇(430毫克，1.5毫莫耳）在曱醇（65毫升）中攪拌，並逐 滴添加4NHC1在二氧陸圜中之溶液（560微升，2.22毫莫耳）。 將混合物在室溫下攪拌15分鐘。藉蒸發移除溶劑，且將殘 留物以乙醚研製’並於真空中乾燥，而得2七(2,4-二乙基峨 °定-3-基）曱基]硫基-6-甲基鳴咬-4-醇鹽酸鹽（466毫克，96%產 率）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : <5 1.25-1.35 (m，6H)，2.24 (s，3H), 2.97 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.18 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 4.67 (s, 2H), 6.14 (s, 1H), 7.82 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 6.1 Hz, 1H) ； LRMS (ES+) mlz 290 (35%，M+1)。 ¢) 實例131 : 2·{[(4·氣基-2·乙基吡啶-3·基）曱基]硫基}_6(三氟甲基）嘧啶_4_ 醇鹽酸鹽
使2-硫基-6-(三氟曱基）喷啶_4_醇（884毫克，4.5毫莫耳）溶於 無水DMF (30毫升）中，然後添加DMF (1〇毫升）中之碳酸鉀 (1.87克，13.5毫莫耳）與3-(溴基甲基）-4-氯基-2-乙基？比咬（5.4 148552 -211- 201100411
毫莫耳）。將混合物在室溫下授拌過夜。將固體藉過濾移除， 並以曱醇洗滌，且蒸發濾液。使殘留物溶於DCM/MeOH中， 及在矽膠上使用3-10% DCM/MeOH純化，而得2-{[(4-氣基-2-乙 基p比咬-3-基）曱基]硫基}-6-(三氟甲基）嘴咬_4_醇（391毫克，25% 產率’歷經2個步驟）；iHNMRGOOMHz, DMSO-d6): <5l.l9(t,J =7.4 Hz, 3H), 2.93 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 4.66 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 7.43 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.40 (d，J = 5.3 Hz，1H)。 於〇°C下，將2-{[(4-氯基-2-乙基吡啶_3_基）曱基]硫基}_6_(三 氟甲基）嘧啶-4-醇（165毫克’ 472微莫耳）在曱醇（20毫升）中擾 拌，並逐滴添加4N HC1在二氧陸圜中之溶液（18〇微升，708 微莫耳）。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。藉蒸發移除溶 劑，且將殘留物以乙醚研製，並於真空中乾燥，而得2_{[(4_ 亂基-2-乙基p比咬-3-基）曱基]硫基}-6-(三I曱基）嘴咬_4_醇鹽 酸鹽（160 毫克，88% 產率）；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 1.21 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 3.05 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 6.71 (s, 1H), 7.71 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 5.7 Hz, 1H) ； LRMS (ES+) m/z 350 (100%, M+l)。 實例132 :
2-{[(2-乙基吡啶-3-基）曱基]硫基）-6-(三氟甲基）嘴啶-4·醇鹽酸鹽 2-{[(2-乙基ρ比咬-3-基）曱基]硫基）-6-(三氟甲基）鳴咬-4-醇（245 毫克）係在實例131中之2-{[(4-氣基-2-乙基吡啶-3-基）甲基]硫 148552 • 212· 201100411 基}-6-(三氟甲基）嘧啶-4-醇之純化期間被單離；1 η NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 5 1.21 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.83 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 7.14 (q, J = 4.8 Hz, J = 2.9 Hz, 1H), 7.76 (q, J = 5.9 Hz, J - 1.8 Hz，1H), 8.39 (q, J = 2.9 Hz, J = 1.8 Hz，1H) ; LRMS (ES+) m/z 316 (100%，M+1)。 於〇°C下，將2-{[(2-乙基吡啶-3-基）甲基]硫基)_6-(三氟甲基） 嘧啶-4-醇（218毫克，694微莫耳）在甲醇（30毫升）中授拌，並 逐滴添加4N HC1在二氧陸圜中之溶液（26〇微升，1〇4毫莫 耳）。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。藉蒸發移除溶劑，且 將殘留物以乙醚研製，並於真空中乾燥，而得2_丨[(2乙基吡 咬-3-基）曱基]硫基）-6-(三氣甲基）喊咬-4-醇鹽酸鹽（225毫克， 92% 產率广 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) : 5 1.28 (t，J = 7.6 Hz，3H)， 3.11-3.17 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 7.77 (q, J = 5.9 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 8.49 (d，J = 7.8 Hz, 1H), 8.39 (d，J = 5.5 Hz, 1H)。 實例133 : 〇 2·{[(2,4-二乙基吡啶·3_基）曱基]硫基H-(三氟甲基）喊啶_4_醇鹽
使2-硫基-6-(三氟甲基）嘧啶斗醇（592毫克，3〇毫莫耳）溶於 無水DMF(25毫升）中，然後添加DMF(l〇毫升）中之碳酸鉀 (1.25克，9.0毫莫耳）與3_(溴基甲基>2 4_二乙基吡啶（3 6毫莫 耳）。將混合物在室溫下攪拌過夜。將固體藉過濾移除，並 148552 • 213 - 201100411 以曱醇洗滌，且蒸發濾液。使殘留物溶於DCM/MeOH中，及 在矽膠上使用3-12% DCM/MeOH純化，而得2-{[(2,4-二乙基吡 D定-3-基）甲基]硫基卜6-(三氟曱基）《密唆-4-醇（860毫克，69%產 率，歷經2個步驟）；iHNMRGOOMHtDMSO-A): δ 1.13-1.20(m， 6H), 2.67 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.81 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 6.67 (s, 1H)，7.10 (d,J = 5.1 Hz，1H), 8.34 (d, J = 5.1 Hz，1H)。 於〇°C下，將2-{[(2,4-二乙基吡啶-3-基）甲基]硫基}各(三氟甲 基）°密啶-4-醇(500毫克，1.5毫莫耳）在甲醇（60毫升）中攪拌， 並逐滴添加4N HC1在二氧陸圜中之溶液（550微升，2.2毫莫❹ 耳）。將混合物在室溫下攪拌10分鐘。藉蒸發移除溶劑，且 將殘留物以乙醚研製，並於真空中乾燥，而得2_{[(2,4_二乙 基p比咬-3-基）曱基]硫基}-6-(三氟甲基）痛啶_4-醇鹽酸鹽（53〇毫 克，95% 產率）；1 η NMR (400 MHz, DMSO-d6): ά 1.21-1.29 (m, 6H), 2.93 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.11-3.17 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 6.74 (s, 1H), 7.79 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 6.1 Hz，1H) ; LRMS (ES+) m/z 344 (100%, M+l)。 實例134 : ◎ 2-{[(4-乙基-l-甲基·1H.P比唑_3基）曱基]硫基卜6_甲基嘧啶_4·醇 鹽酸鹽 ym λ， 使4-溴基-1_乙基_出_吡唑_3羧酸曱酯（2 5克，U 4毫莫耳） 溶於無水二氧陸圜（9〇毫升）中。逐滴添加二乙鋅溶液（10.4 毫升，11.4毫莫耳，ι.ΐΜ，在甲笨中），然後添加(二 148552 -214- 201100411 苯基膦基）二環戊二烯鐵）二氣把（125毫克，171微莫耳）。將 混合物在75°C下加熱過夜’並添加水加上IN HC1。將混合物 以醋酸乙酯萃取3次，且將合併之有機相以鹽水洗滌，及以 硫酸鈉脫水乾燥。在蒸發後，使殘留物溶於DCM中，並在 矽膠上使用0-30%己烷/醋酸乙酯純化，而得i,4_二乙基_1H_ 吡唑-3-羧酸曱酯（912毫克，48%產率）。 將氫化鋰鋁（433毫克，11.4毫莫耳）在無水THF (50毫升）中 ◎ 攪拌。於〇°C下添加1，4-二乙基-1H-吡唑-3-鲮酸甲酯（1.28克， 7.6宅莫耳）在無水THF (10宅升）中之溶液，然後在室溫下授 拌1.5小時。以氫氧化鈉水溶液使反應淬滅，並以醋酸乙酯 萃取5次。將合併之有機相以鹽水洗滌，且以硫酸鈉脫水乾 燥。於蒸發溶劑後’獲得（1,4-二乙基-1H-P比唾-3-基）甲醇（710 宅克’ 65%產率）’並使用於下一步驟，無需進一步純化。 在0°C下，於（1，4-二乙基-1H-吡唑-3-基）甲醇（71〇毫克，5.1 毫莫耳）在無水二氯甲烷（30毫升）中之溶液内，逐滴添加三 Q 溴基麟烷(48〇微升，5.1毫莫耳）在無水二氣曱烷(5毫升）中 之溶液。將混合物在室溫下攪拌i小時。使混合物蒸發，並 將粗製3-(溴基甲基）-i，4-二乙基_1H_吡唑使用於下一步驟，無 需進一步純化。 使6-曱基-2-硫基嘧啶_4_醇（6〇4毫克，4.2毫莫耳）溶於無水 DMF (30毫升）中，然後添加碳酸鉀（176克，12 8毫莫耳）與 3-〇臭基甲基）-1，4-二乙基_ih-吡唑（5.1毫莫耳）。將混合物在室 溫下攪拌過夜。將固體藉過濾移除，並以甲醇洗滌，且蒸 發爐液。使殘留物溶於DCM/MeOH十，並在石夕膠上使用4-12% 148552 -215- 201100411 DCM/MeOH純化，而得2-{[(4-乙基-i_曱基_ih-p比唾_3_基）甲基] 石荒基}-6-曱基0^唆-4-醇(454宅克’ 41%產率，歷經2個步驟）； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ 1.07 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.17 (s 3H) 2.37 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.29 (s, 2H), 6.00 (s, 1H), 7.41 (s, 1H)。 於0°C下’將2-{[(4-乙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基）甲基]硫基卜6_ 曱基。密咬-4-醇（129毫克，488微莫耳）在甲醇（2〇毫升）中攪 拌’並逐滴添加4N HC1在二氧陸圜中之溶液（19〇微升，732 微莫耳）。將混合物在室溫下攪拌丨5分鐘。藉蒸發移除溶劑， 且將殘留物以乙醚研製，並於真空中乾燥，而得2_丨[(4_乙基 -1-曱基-lH-p比嗤-3-基）曱基]石荒基曱基鳴咬_4_醇鹽酸鹽（η〗 毫克 ’ 77% 產率）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : <5 1.10 (t，J = 7,6
Hz, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.41 (q, J = 7.〇 Hz, J = 0.4 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.35 (s, 2H)，6.12 (s，lH)，7.48 (s, 1H) ; LRMS(ES+)m/z 265 (40%, M+l)。 實例135 : 6-甲基-2·({[4-(三氟甲基>比啶·3_基]甲基丨硫基)响啶-本醇鹽酸鹽
在〇°C下’於硼氫化鈉（324毫克，8.6毫莫耳）在甲醇（20毫 升）中之溶液内’添加4-(三氟甲基）吡啶_3-羧曱醛（1.〇克，5.7 毫莫耳）在甲醇（10毫升）中之溶液。將混合物在室溫下攪拌 1.5小時。蒸發溶劑，添加水，並將混合物以醋酸乙酯萃取 3次。將合併之有機相以鹽水洗滌，且以硫酸鈉脫水乾燥。 在蒸發溶劑後’獲得[4-(三氟甲基Η啶-3-基）曱醇，為油狀 148552 -216- 201100411 物（980毫克’ 97%產率）’並使用於下一步驟，無需進一步 純化。 在〇°C下’於[4-(三氟甲基）峨啶各基）甲醇（98〇毫克，5.5毫 莫耳）在無水二氣曱烷（35毫升）中之溶液内，逐滴添加三溴 基磷烷(530微升，5.5毫莫耳）在無水二氯曱烷(5毫升）中之 溶液。將混合物在室溫下攪拌2小時。使混合物蒸發，並將 粗製3-(溴基甲基）-Φ(三氟甲基风啶使用於下一步驟，無需 進一步純化。 0 使6-曱基-2-硫基嘧啶-4-醇（604毫克，4.2毫莫耳）溶於無水 DMF (30毫升）中’然後添加DMF (10毫升）中之碳酸鉀（1.76克 .’ 12.8毫莫耳）與3_(溴基甲基）-4-(三氟曱基）吡啶（5.5毫莫 耳）。將混合物在室溫下攪拌過夜。將固體藉過濾移除，並 以曱醇洗條’且蒸發濾液。使殘留物溶於DCM/Me〇H中，並 在矽膠上使用12% DCM/MeOH純化，而得6-曱基-2-({[4-(三氟曱 基风咬-3-基]甲基}硫基）嘴啶斗醇（349毫克，21%產率，歷經 Q 2 個步驟）；1H NMR (4〇〇 MHz，DMSO-d6): 5 2.22 (s，3H), 4.59 (s，2H)， 6.07 (bs, 1H), 7.75 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H)。 於〇 C下’將6-曱基-2-({[4-(三氟甲基风啶_3_基]甲基}硫基） 嘧啶斗醇（150毫克，498微莫耳）在曱醇（20毫升）中攪拌，並 逐滴添加4N HC1在二氧陸園中之溶液（19〇微升，747微莫 耳）。將混合物在室溫下攪拌15分鐘。藉蒸發移除溶劑，且 將殘留物以乙醚研製’並在真空中乾燥，而得6_甲基 -2_({[4-(二氟甲基）p比唆-3-基]甲基}硫基）嘴咬_4_醇鹽酸鹽（147 148552 -217- 201100411 毫克，88% 產率）；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3 2.23 (s，3H)，4.60 (s, 2H), 6.11 (s, 1H), 7.78 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 9.04 (s, 1H) ; LRMS (ES+) m/z 302 (100%, M+l)。 實例136 : 2-{[(3,5·二氣吡啶~4·基）甲基]硫基甲基嘧啶_4_胺
於3,5-一亂p比0定-4-敌曱盤（7.0克，40毫莫耳）在無水甲醇 (500毫升）中之〇°C溶液内，添加硼氫化鈉（2.3克，60毫莫耳）。 將反應混合物在室溫下攪拌3小時。添加水（15〇毫升），並 蒸發MeOH。將混合物以醋酸乙酯（2 X 1〇〇毫升）與2_ 丁醇（1 χ 100毫升）萃取。將有機萃液合併，以MgS〇4脫水乾燥，過濾， 蒸發’及在真空中乾燥，獲得（3,5_二氯吡啶_4_基）甲醇（6.4克， 90%產率），使用之而無需進一步純化。 於（3,5-一氯峨咬-4-基）曱醇（1.9克’ 10.7毫莫耳）在無水二氯 曱烧（75毫升）中之溶液内，添加三溴基填烧（L1毫升，n 5 毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌丨.5小時。使二氯曱烷蒸 發，並使混合物與甲苯（2x 2〇毫升）共蒸發。使殘留物於真 空中乾燥，獲得4-(演基甲基）_3,5-二氯吡啶氫溴酸鹽（2 9克， 98%產率），使用之而無需進一步純化。 將4-(>臭基曱基）_3,5_二氣吡啶氫溴酸鹽（2 9克，1〇 5毫莫 耳）、4-胺基-6-甲基嘧啶_2_硫醇（1〇克，71毫莫耳）及三乙胺 (3毫升’ 21.5毫莫耳）在無水Et〇H (8〇毫升）中之混合物於室 溫下攪拌過夜。使混合物蒸發，與Et〇Ac (2〇毫升）共蒸發， 148552 -218- 201100411 並在真空中乾燥。將固體殘留物以水（丨5〇毫升）處理。將固 體產物藉過濾回收，以水（2 X 25毫升）、乙醚（2 X 25毫升）及 己烷(2x25毫升）洗滌，及在真空中乾燥，獲得標題化合物 (1.9 克，92% 產率）；1 η NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 5 2.29 (s, 3H)， 4.78 (s，2H)，6.29 (s，1H)，8.45 (s (br)，2H)，8.69 (s，2H) ; M+ 302。 實例137 : 2·{[(3,5·二氣吡啶·4·基）甲基]硫基}_4_甲基嘧啶
將4-(漠基甲基>3,5_二氯吡啶氫溴酸鹽（1 3克，5 〇毫莫 耳）、4-甲基嘧啶_2-硫醇鹽酸鹽（543毫克，3.3毫莫耳）及三乙 胺（1.8毫升’ 12.9毫莫耳）在無水EtOH (35毫升）中之混合物於 至溫下授拌過夜。使混合物蒸發，與Et〇Ac (10毫升）共蒸 發，並在真空中乾燥。將固體殘留物以水(75毫升）處理。 將混合物以50%醋酸乙酯/Et20 (75毫升）萃取。將有機萃液以 鹽水（2x75毫升）萃取，以MgS04脫水乾燥，過濾，蒸發，及 Q 在真空中乾燥。使粗產物藉急驟式層析純化（0-4% MeOH/ CH2 Cl2)，獲得標題化合物（8〇〇毫克，85%產率）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )： 5 2.45 (s, 3H), 4.70 (s, 2H), 7.17 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 8.54 (d, 1H，J = 5.1 Hz)，8.67 (s，2H) ; M+ 287。 實例138 : N-(2-{[(3,5-二氣p比咬-4-基）甲基]硫基}·6-曱基，咬-4-基）乙酿胺
148552 -219- 201100411 將2-{[(3,5-一亂？比α定-4-基）曱基]疏基}-6-曱基0^咬-4-胺（500 毫克’ 1.7毫莫耳）在醋酸酐（10毫升）中之混合物於回流下搜 拌過夜。在冷卻至室溫後，以飽和NaHC03溶液（水溶液）使 混合物慢慢中和，直到達到pH 7-8為止。將混合物以醋酸乙 酯（2 X 25毫升）萃取。將有機萃液合併，以MgS04脫水乾燥， 過濾，蒸發，並在真空中乾燥。使粗產物藉急驟式層析純 化（0-3% MeOH/CH2Cl2)，獲得標題化合物（136毫克，23%產 率）；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (5 2.11 (s，3H)，2.51 (s，3H)，4.70 (s, 2H)，7.70 (s，1H)，8.67 (s, 2H), 10.87 (s (br), 1Η) ; M+ 287。 實例139 : 2.{[(2·乙基吡啶-3-基）曱基]硫基}·6-曱基嘧啶·4_醇鹽 酸鹽
於2-氣吡啶-3-羧酸乙酯（15克，81毫莫耳）在無水1,4-二氧◎ 陸圜（150毫升）中之溶液内，在室溫下添加（ij’_雙（二苯基膦 基）二環戊二烯鐵）二氣鈀(11) (1.3克，ι·6毫莫耳），接著為二 乙鋅溶液（75毫升，83毫莫耳，在曱苯中之ι·ιμ溶液）。將 混合物於70°C下攪拌1小時。在冷卻至室溫後，以MeOH使 反應淬滅。添加醋酸乙酯（200毫升）。將混合物以〇.2N HC1 (200毫升）萃取。回收有機層。以2N NaOH使水相之pH值來 到約6。將混合物以EtOAc (1 X 100毫升）萃取。使合併之有機 148552 • 220- 201100411 萃液以MgS〇4脫水乾燥，過濾、，蒸發，並在真空中乾燥。使 粗產物藉急驛式層析純化（0-20%醋酸乙酯/己烧），獲得2_乙 基吡啶-3-羧酸乙酯（8.8克，61%產率）。 於氫化鋰鋁（2.0克’ 53毫莫耳）在無水THF(100毫升）中之〇 °C混合物内’慢慢添加2-乙基吡啶-3-羧酸乙酯（4.8克，26.8 宅莫耳）在無水THF (30毫升）中之溶液。將反應混合物在〇 °C下攪拌1.5小時。以5N NaOH使反應淬滅。添加水(2〇〇毫升） 〇 與EtOAc(200毫升）。將混合物攪拌30分鐘。藉過濾移除固體 物質。回收有機層。將水層以EtOAc (2 X 1〇〇毫升）萃取。使 合併之有機萃液以MgS〇4脫水乾燥，過遽，蒸發，並在真空 中乾燥’獲得（2-乙基吡啶-3-基）曱醇（3.1克，84%產率），使 用之而無需進一步純化。 於（2-乙基p比啶-3-基）曱醇（3.0克，21.9毫莫耳）在無水二氯 甲烷（150毫升）中之溶液内，添加三溴基磷烷（23毫升，242 毫莫耳）。將混合物在室溫下授拌過夜。使二氯甲烧蒸發。 〇 使殘留物於真空中乾燥，獲得3-(溴基甲基)-2-乙基吡啶，使 用之而無需進一步純化。 於3-(溴基甲基）-2-乙基吡啶（21.9毫莫耳）與6_甲基_2_硫基嘧 啶-4-醇（2.0克，14毫莫耳）在無水乙醇（2〇〇毫升）中之〇χ：混合 物内，添加三乙胺（11毫升，79毫莫耳）。將混合物在室溫 下攪拌過夜。將乙醚（300毫升）添加至該透明溶液中。藉過 濾移除沉澱物。將濾液回收，蒸發’並與Et〇Ac(lxl〇〇毫升） 共蒸發。將殘留物以水(300毫升）處理。將固體物質藉過濾 回故，以水（3x50毫升）、乙醚（2χ5〇毫升）及己烷（1χ5〇毫升） 148552 -221 · 201100411 洗務’且於真空中乾燥，獲得2-{[(2-乙基吡啶_3-基）甲基]硫 基}-6-甲基嘴。定_4_醇（1.9克’ 52%產率），使用之而無需進一 步純化。 於2-{[(2-乙基p比咬-3-基）曱基]硫基}_6·曱基D密咬—4-醇（1.0 克’ 3.8毫莫耳）在MeOH (15毫升）中之〇。〇混合物内，添加4M HC1/二氧陸園（4毫升，16毫莫耳）。使溶液蒸發，並在真空 中乾燥’獲得標題化合物（1.1克，97%產率）；1H NMR (500 MHz， DMSO-d6) ： δ 1.35 (t, 3Η, J = 7.5 Hz), 2.21 (s, 3H), 3.22 (m, 2H), 4.59 (s, 2H)，6.12 (s，1H)，7.88 (t，lH，J = 7.5 Hz)，8.69 (m, 2H) ; M+ 262。 〇 實例140 : 2-{[(3-乙基-5-氟基吡啶-4-基）甲基]硫基}-6-曱基嘧啶-4-醇
EtOH 於LDA(在庚烷/THF中之2M溶液，14.2毫升，28.4毫莫耳） 在無水THF (45毫升）中之-78°C溶液内，添加3-溴基-5-氟基吡 啶（5.0克，28.4毫莫耳）在無水THF (20毫升）中之溶液。將反 應混合物在-78°C下攪拌45分鐘。然後，慢慢添加氯甲酸乙 酯溶液（24毫升，284毫莫耳），歷經1〇分鐘。於攪拌20分鐘 後，以飽和NaHC03溶液使反應混合物淬滅。將混合物於醋 酸乙酯（3 X 100毫升）中萃取。將合併之有機萃液以水（2 X 200 148552 -222- 201100411 毫升）萃取，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，蒸發，並在真空中 乾燥，獲得3-溴基-5-氟基吡啶-4-羧酸乙酯（4.8克，69%產率）。 使用此產物，無需進一步純化。 於3-溴基-5-氟基吡啶-4-羧酸乙酯（4.8克，20毫莫耳）在無水 1，4-二氧陸圜（30毫升）中之溶液内，在室溫下添加（ij’_雙（二 苯基膦基）二環戊二烯鐵）二氯鈀(II) (325毫克，0.43毫莫耳）， 接著為二乙鋅溶液(22毫升，20毫莫耳，在曱笨中之溶 0 液）。將混合物於70°C下授拌45分鐘。在冷卻至室溫後，以 MeOH使反應淬滅。添加醋酸乙酯（1〇〇毫升）。將混合物以 0.1N HC1 (200毫升）萃取。回收有機層。以2N Na〇H使水相之 pH值來到6。將混合物以EtOAc (1 X 100毫升）萃取。使合併之 有機萃液以MgS〇4脫水乾燥，過遽，蒸發’並在真空中乾燥。 使粗產物藉急驟式層析純化（〇_2〇%醋酸乙酯/己烷），獲得3_ 乙基-5-氟基吡啶-4-羧酸乙酯（2.〇克，51%產率）。 於氫化經铭（760毫克’ 10.1毫莫耳）在無水THF (6〇毫升）中 〇 之〇°C混合物内，慢慢添加3-乙基-5-氟基吡啶-4-羧酸乙酯 (2.00克，10.1毫莫耳）在無水THF(25毫升）中之溶液。將反應 混合物在0°C下攪拌2小時。以5NNaOH使反應淬滅。添加水 (1〇〇毫升）與EtOAc (1〇〇毫升）。將混合物攪拌3〇分鐘。藉過 濾移除固體物質。回收有機層。將水層以Et〇Ac (1 χ 1〇〇毫升） 萃取。使合併之有機萃液以MgS〇4脫水乾燥，過濾，蒸發， 並於真空中乾燥，獲得（3_乙基_5_氟基吡啶_4_基）曱醇（1 5克， 95%產率）。使用此產物，無需進一步純化。 於（3-乙基-5-氟基吡啶_心基）甲醇（1·5克，9·7毫莫耳）在無水 148552 - 223 - 201100411 二氯甲烷（75毫升）中之溶液内，添加三溴基磷烷（1毫升， 10.5耄莫耳）。將混合物在室溫下攪拌過夜。使二氣曱烷蒸 發。使殘留物於真空中乾燥’獲得4_(溴基曱基)_3_乙基_5_氟 基吡啶氫溴酸鹽。使用此粗產物，無需進一步純化。 將4-(溴基甲基）_3_乙基_5_氟基吡啶氫溴酸鹽（9 7毫莫耳）、 6-曱基-2-硫基嘧啶斗醇（17克，12毫莫耳）及三乙胺（35毫 升，25毫莫耳）在無水乙醇（1〇〇毫升）中之混合物於室溫下攪 拌過伏。使混合物蒸發。添加水（1〇〇毫升）與Et〇Ac (1〇〇毫 升）。將有機層回收，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，蒸發，並 在真空中乾燥。使粗製混合物藉急驟式層析純化 MeOH/CI^Cl2) ’獲得標題化合物（25〇毫克，9%產率）；丨H nmr (500 MHz, DMSO-d6): 5 1.21 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 2.23 (s, 3H), 2.83 (q, 2H, J = 7.5 Hz)，4.51 (s，2H), 6.07 (s, 1H)，8.33 (s，1H)，8.41 (s，1H) ; M+ 280。 實例141 : 2-{[(3-乙基吡啶-4-基）曱基]硫基}_6-曱基嘧啶_4_醇鹽
使3-溴基吡啶-4-羧酸甲酯（5克，23.1毫莫耳）溶於無水二氧 陸圜（150毫升）中。逐滴添加二乙辞溶液（18 9毫升，2〇 8毫莫 耳，1.1M，在曱苯中），然後添加觸媒（(u，-雙（二苯基膦基） 148552 -224- 201100411 二環戊二烯鐵）二氯鈀（254毫克，347微莫耳）。將混合物在 70 C下加熱3.5小時，接著添加水，然後為m Ηα。將混合 物以醋酸乙酯萃取3次。將合併之有機相以鹽水洗滌，並以 硫酸鈉脫水乾燥。在蒸發後，使殘留物溶於DCM中，且在 矽膠上使用0-20%己烧/醋酸乙酯純化，獲得3_乙基吡啶_4_ 羧酸甲酯（730毫克，19%產率）。 將氫化鋰鋁（956毫克，5.8毫莫耳）在無水xhf (4〇毫升）中 ◎ 搜拌。於〇 C下添加3-乙基p比唆-4-叛酸甲醋（9〇4毫克，3.97毫 莫耳）在無水THF (10宅升）中之溶液，然後在室溫下授拌1 小時。以氫氧化鈉水溶液使反應淬滅，並以醋酸乙酯萃取5 次。將有機相以鹽水洗滌’且以硫酸鈉脫水乾燦。在蒸發 溶劑後，獲得（3-乙基吡啶-4-基）甲醇，為黃色油（77〇毫克， 97%產率），並使用於下一步驟，無需進一步純化。 在〇°C下，於（3-乙基吡啶·4-基）甲醇（5.8毫莫耳）在無水二氯 甲烧（40毫升）中之溶液内，逐滴添加三溴化磷（546微升，58 Q 毫莫耳）在無水二氯甲烷(4〇毫升）中之溶液。將混合物在室 溫下攪拌2小時。使混合物蒸發，並將粗製4_(溴基甲基）各 乙基吡啶使用於下一步驟，無需進一步純化。 使6-甲基-2-硫基嘧啶_4_醇（686毫克，4.8毫莫耳）溶於無水 DMF(30毫升）中，然後添加DMF(1〇毫升）中之碳酸鉀（2〇克， 14.5毫莫耳）與4-(溴基甲基)_3_乙基吡啶(58毫莫耳）。將混合 物在室溫下攪拌2.5小時。藉過濾移除固體，並以甲醇洗 滌’且蒸發濾液。使殘留物溶於DCM/Me〇H中，並在矽膠上 使用3-12% DCM/MeOH純化’而得2-{[(3-乙基吡啶冰基）甲基] 148552 -225- 201100411 硫基>6-甲基t定冰醇（8δ毫克，6%產率，歷經3個步驟）。 於(TC下，將2-{[(3-乙基峨咬冰基）甲基]硫基)6甲基嘴咬冰 醇（100毫克’ 383微莫耳）在甲醇（2〇$升）中授拌，並逐滴添 加4NHC1在二氧陸圜中之溶液（145微升，574微莫耳）。將混 合物在室溫下攪拌15分鐘。藉蒸發移除溶劑，且將殘留物 以乙醚研製’並於真空中乾燥，而得2_u(3乙基吡啶斗基） 甲基]硫基）-6-甲基嘧啶-4-醇鹽酸鹽（11〇毫克，97%產率）；lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： ^ 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.98 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 6.08 (s, 1H), 8.12 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.70 (d，J = 6.0 Hz, 1H)，8.77 (s，1H) ; LRMS (ES+) m/z 262 (100%，M+l)。 實例142 : 2-{[(3-乙基吡啶-4-基）甲基]硫基(三
氟甲基）嘧啶-4-醇 使2-硫基-6-(三氟甲基）。密啶-4-醇（ι·56克，8.0毫莫耳）溶於 無水DMF (50毫升）中，然後添加DMF (10毫升）中之碳酸钾 (3.3克’ 23.9宅莫耳）與4-(漠基甲基)-3-乙基ρ比咬（10.3毫莫耳）。 將反應混合物在室溫下攪拌過夜。藉過濾移除固體，並以 甲醇洗滌，且蒸發濾液。使殘留物溶於DCM/MeOH中，並在 矽膠上使用3-12% DCM/MeOH純化，而得2-{[(3-乙基吡咬—4-基） 甲基]硫基}-6-(三氟甲基）痛啶-4-醇（357毫克，14%產率，歷經 3 個步驟）；1 H NMR (500 MHz，DMSO-d6) : 5 1.21 (t，J = 7.5 Hz，3H)， 2.75 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 7.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 148552 -226- 201100411 8.34 (d，J = 5.0 Hz, 1H)，8.42 (s，1H); LRMS (ES+) m/z 316 (100%，Μ+l)。 實例143 : 2-{[(4-氣基-1-曱基-IH-p比吐各基）甲基)硫基}·6·甲基’唆-4-醇
在(TC下，於4-氣基小甲基-1Η_吡唑-3-羧曱醛（1〇.〇克，69·2 毫莫耳）在甲醇（19〇毫升）中之溶液内，添加硼氳化鈉（3.93 〇 克，104毫莫耳）。將混合物在室溫下授掉2小時，並以水使 反應淬滅。蒸發溶劑，添加水，且將混合物以醋酸乙酯萃 取3次。將合併之有機相以鹽水洗滌，及以硫酸鈉脫水乾燥。 在蒸發溶劑後，獲得（4-氣基-1-甲基-1Η-吡唑-3-基）甲醇（9.04 克’ 90%產率），並使用於下一步驟，無需進一步純化；1η NMR (500 MHz, DMSO-d6) ： δ 3.77 (s, 3H), 4.35 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 5.03 (t，J = 5.5 Hz，1H), 7.84 (s, 1H)。 q 在〇c下’於（4-氣基小曱基-IH-p比哇-3-基）甲醇（9〇克，61.7 毫莫耳）在無水二氣曱烧（240毫升）中之溶液内，逐滴添加三 溴化磷（5.0毫升，67.8毫莫耳）在無水二氯甲烷（1〇毫升）中之 溶液。將混合物在室溫下攪拌2小時。使混合物蒸發，並將 粗製Η溴基甲基）-4-氣基小甲基-1H_吡唑使用於下一步驟，無 需進一步純化。 在0 C下’於3-(肩基甲基）_4_氣基巧甲基_1H_p比唾（61 7毫莫 耳）在無水乙醇（250毫升）中之溶液内，添加6甲基_2硫基嘧 定-4-醇（5.84克，41.1毫莫耳）與三乙胺（23 〇毫升，⑹毫莫 148552 -227- 201100411 耳）。將混合物在室溫下攪拌過夜。將白色固體過濾，並以 乙醚（300-500毫升）洗滌。回收濾液，且蒸發溶劑。將殘留物 於水中研製’過渡，及以水（3 X 300毫升），然後以DCM (50 毫升）洗滌。使固體在真空下乾燥過夜。獲得氯基+ 曱基-1H-吡唑-3-基）曱基]硫基]-6-曱基嘧啶-4-醇，為白色固體 (5.48 克 ’ 49% 產率，歷經 2 個步驟）；4 NMR (400 MHz， DMSO-d6) ： δ 2.20 (bs, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.35 (s, 2H), 6.05 (bs, 1H), 7.92 (s，1H) ; LRMS (ES+) m/z 271 (100%，M+l) ; 273 (35%，M+3)。 實例144 : 2-{[(5-乙基p比唆-3-基）甲基]硫基}-6-甲基嘯咬-4-醇鹽 酸鹽
於5-溴基吡啶-3-羧酸甲酯（1〇·〇克，46.29毫莫耳）在無水二 氧陸圜（100毫升）中之溶液内，在室溫下添加（1，Γ-雙（二苯基 膦基）二環戊二烯鐵）二氯鈀（II) (677毫克，0.925毫莫耳）。然 後逐滴添加二乙鋅（5.71克，38毫升，46.29毫莫耳，在甲苯 中之15%溶液）。將反應混合物於70°C下加熱45分鐘，然後 冷卻至室溫，並以MeOH使反應淬滅。將混合物以醋酸乙醋 (2 X 250毫升）萃取，且以水、0.1N HC1及鹽水洗滌。使有機 層以無水硫酸納脫水乾燥，並過濾。蒸發遽液，且使殘留 物藉CombiFlash，使用0-30%醋酸乙酯與己烷純化，以提供5-乙基吡啶-3-羧酸曱酯，為黃色油（4.20克，55%產率）；1 η NMR 148552 - 228 - 201100411 (400 MHz, CDC13) * 5 1. (t, 3H), 1.45 (t, 3H), 2.78 (q, 2H), 3.99 (s, 3H), 8.15 (s, 1H), 8.65 (s，1H), 8.89 (s，1H) ; M+ 165.1 。 於LAH (1.92克，50.85毫莫耳）在無水thf 40毫升中之懸浮 液内，在0°C下逐滴添加5-乙基吡啶-3-羧酸甲醋（4 2〇克，25 42 毫莫耳）在THF(50毫升）中之溶液。於攪拌1小時後，以15% NaOH使反應混合物慢慢淬滅’然後以水稀釋。添加醋酸乙 醋’將反應混合物授拌10分鐘，並遽出沉澱物。將固體以 醋酸乙酯（3 X 100毫升）洗滌。使濾液以無水硫酸鈉脫水乾 Ο α 魅，過滤’及療·發，以提供（5-乙基ρ比u定-3-基）甲醇，為濃稍 油（3.31克，95%產率），將其使用於下一步驟，未進行任何 進一步純化；Μ+ 137.18。 於（5-乙基吡啶-3-基）甲醇（3.31克，24.12毫莫耳）在無水氯仿 (50毫升）中之溶液内，在〇°C下逐滴添加三溴基磷燒（718克， 2.49毫升，26.54毫莫耳）。將反應混合物於室溫下授拌過夜。 蒸發溶劑，以提供粗製3-(漠基曱基）-5-乙基吡啶(4.82克，100% 0 產率），將其使用於下一步驟，未進行任何進一步純化。 於3-(溴基甲基）-5-乙基毗啶（4.82克，24.08毫莫耳）、6_甲基 -2-硫基。密咬-4-醇（2.22克，15.65毫莫耳）在無水乙醇（1〇〇毫升） 中之混合物内，在〇°C下添加三乙胺（9.74克，13.41毫升，96.35 宅莫耳）。將反應混合物於室溫下授摔過仪。蒸發溶劑，以 提供粗製殘留物。添加醚，以沉澱三乙胺氫漠酸鹽。將固 體過濾，並以崎洗滌數次。蒸發溶劑’以提供粗製殘留物， 使其错CombiFlash，使用〇_1〇% MeOH . —氣甲燒純化。獲得 2-{[(5-乙基吡啶-3-基）曱基]硫基}-6-甲基嘧啶冰醇，為白色固 148552 -229- 201100411 體（2.83 克，45% 產率）；1H NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ U4 (t，3H), 2.21 (s, 3H), 2.61 (q, 2H), 435 (s, 2H), 6.00 (bs, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.31 (s, 1H).8.45 (s, 1H) ； M+261.5 〇 於〇°C下，將2-{[(5-乙基吡啶-3-基）曱基]硫基卜6-曱基嘧啶-4-醇（1.0克，3.82毫莫耳）在曱醇（1〇毫升）中攪拌，並逐滴添加 4N HC1在二氧陸園中之溶液（2.86毫升，11.47毫莫耳）。將混 合物在0 C下攪拌5分鐘。添加無水_ (25毫升），以使此鹽 沉澱，將其過濾’且以無水醚洗滌，以提供2-{[(5-乙基吡唆 -3-基）甲基]硫基}-6-曱基嘴咬-4-醇鹽酸鹽，為白色固體Q 〇8 克，95% 產率）；1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 ): δ 1.23 (t，3H)，2.23 (s， 3H), 2.81 (q, 2H), 4.49 (s, 2H), 6.09 (bs, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.89 (s, 1H) ; M+261.5。 實例145 : 6-甲基-2-({[2-(三氟曱基H啶-3-基]曱基}硫基)嘴啶·4·醇
於硼氫化鈉（0.24克，6.32毫莫耳）在無水THF (40毫升）中之 懸浮液内，在0°C下逐滴添加2-(三氟甲基）峨啶-3-羧酸甲酉旨 (650毫克，3·16毫莫耳）在THF (50毫升）中之溶液。於搜 小時後，以15% NaOH使反應混合物慢慢淬滅，然後以水稀 釋。添加醋酸乙酯，將反應混合物攪拌10分鐘，並據出已 沉澱之白色固體。將固體以醋酸乙酯（3 X 100毫升）洗務。將 有機層分離，以無水硫酸納脫水乾燥，及過濾。蒸發濾液， 148552 -230- 201100411 以提供[2-(二氟甲基风啶-3-基]甲醇，為濃稠油（〇 5〇5克，9〇% 產率），將其使用於下一步驟，未進行任何進一步純化； M+177.1。 在0 C下，於[2-(二氟曱基 >比啶_3-基]曱醇(〇 5〇5克，5 5毫莫 耳）在無水一氯甲烧(25毫升）中之溶液内，逐滴添加三溴基 磷烷（0.848克，3.13毫莫耳）在無水二氯甲烷（1()毫升）中之溶 液。將混合物在室溫下攪拌1.5小時。使混合物蒸發，並將 粗製3-(溴基曱基）-2-(三氟曱基Η啶使用於下一步驟，益需 〇 ’’、 進一步純化。 於粗製3-(溴基曱基）-2-(三氟甲基 >比咬（〇 684克，2 84毫莫 耳）、6-甲基-2-硫基嘧啶-4-醇（0.242克，ΐ·7〇毫莫耳）在無水乙 醇（100毫升）中之混合物内，在〇°C下添加三乙胺（1 14克，i 57 毫升’ 11.36毫莫耳）。將反應混合物於室溫下授拌過夜。使 溶劑蒸發，並將醚添加至已沉殿之三乙胺氫漠酸鹽中。將 固體過濾’且以醚洗滌數次。蒸發溶劑，以提供粗製殘留 q 物’使其藉CombiFlash，使用0-10% MeOH :二氯曱烧純化。 獲得6-曱基-2-({[2-(三氟甲基）吡啶-3-基]甲基}硫基）嘧啶-4-醇，為白色固體（0.438克，51%產率）；4 NMR (400 MHz， DMSO-d6) ： 5 1.14 (t, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.61 (q, 2H), 4.35 (s, 2H), 6.00 (bs, 1H)，7.69 (s，1H)，8.31 (s, 1H).8.45 (s，1H) ; M+ 301.5。 實例146 : 2-{[(2,4-二曱基吡啶-3·基）甲基]硫基}-6-甲基嘧啶-4-醇 148552 -231- 201100411
Br
在500毫升圓底燒瓶中’於2,4-二氯p比n定_3_羧酸乙自旨（3 3 克，15毫莫耳）在二氧陸圜（100毫升）中之溶液内，添加二曱 鋅（22毫升’ 1.0M ’在己烷中）與（ι，Γ-雙（二苯基膦基）二環戊 二烯鐵）二氯鈀（II)二氣曱烷複合物（3〇〇毫克，〇·4毫莫耳）。❹ 將所形成之混合物在70°C下加熱8小時。於冷卻後，藉由添 加甲醇（10毫升）使反應淬滅。將混合物倒入水（5〇〇毫升） 中，並以二氯甲烷（3 X 200毫升）萃取。使合併之有機層蒸發， 且使粗製殘留物經過矽膠墊（5公分），以己烧中之2〇%醋酸 乙酯（200毫升）過濾。在蒸發後，將油狀2,4_二曱基吡啶-3_ 羧酸乙酯使用於下一步驟，無需進一步純化。 在0 C下，於LAH (0.95克，25毫莫耳）在THF (100毫升）中之 懸浮液内，逐滴添加在THF (10毫升）中作成溶液之2,4_二曱G 基吡啶-3-羧酸乙酯（1.5克，8.4毫莫耳）。3〇分鐘後，藉由添 加丙酮/水使反應淬滅，然後添加更多水（1〇〇毫升）。將混合 物以DCM(3x 100毫升）萃取，以硫酸鎂脫水乾燥，並蒸發， 以提供（2,4-二甲基吡啶_3_基）曱醇，將其使用於下一步驟， 未進行任何進一步純化。 使（2,4-二甲基吡啶_3-基）曱醇溶於二氣曱烷（1〇〇毫升）中。 k陵添加三溴基磷烷（1.5毫升，16毫莫耳）。2小時後，使混 148552 - 232 - 201100411 合物蒸發至乾涸。使粗製固體溶於冷乙醇（100毫升）中，並 添加6-甲基-2-硫基嘧啶斗醇（1.13克，8.0毫莫耳）與三乙胺（4.5 毫升’ 32毫莫耳）。將所形成之混合物在室溫下攪拌3小時。 蒸發溶劑’且將粗製固體以THF (2〇〇毫升）洗滌。於蒸發溶 劑後，使粗製物藉CombiFlash純化(0-6% MeOH在DCM中），以 提供2-{[(2,4-二甲基吡啶各基）甲基]硫基}_6_甲基嘧啶_4_醇(2 5 克，64% 產率）；1 η NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 2.23 (s，3H)，2.68 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 4.62 (s, 2H), 6.05 (br, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.62 (s, 1H)； M+232。 實例147 : 2-{[(3-氣基-5-甲基吡啶-4-基）甲基]硫基}_6_甲基痛啱_4_醇
於-78 C下’將THF (50宅升）中之3-、;臭基·5_氣峨咬（25克，130 毫莫耳）慢慢添加至LDA (140毫莫耳）在xjjf (25〇毫升）中之 洛液内’歷經10分知。在授拌30分鐘後’分次添加thf (3〇 毫升）中之氯曱酸乙醋（26毫升，260毫莫耳），歷經5分鐘。 10分鐘後，將反應混合物倒入冷10% NaHC〇3水溶液（5〇〇毫 升）中。將混合物以醋酸乙酯（2 X 250毫升）萃取。使有機層 以MgS〇4脫水乾烯，並蒸發。使粗製固體經過矽膠墊，以己 烧（500宅升）過慮。蒸發慮液，以提供純3_溴基_5_氣峨咬_4_ 148552 -233 - 201100411 羧酸乙酯（28克，80%產率）。 在1升圓底燒瓶中，於3-溴基-5-氣p比咬_4_叛酸乙酯（28克， 105毫莫耳）在二氧陸圜（300毫升）中之溶液内，添加二甲辞 (105毫升，1.0M，在己烷中）與（Ι,Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二 稀鐵）二氯纪(II)二氯曱炫·複合物（1.3克，1.6毫莫耳）。將所形 成之混合物在60°C下加熱20小時。於冷卻後，將反應混合 物倒入冷水(500毫升）中，並以二氣甲烷(3 x2〇〇毫升）萃取。 在蒸發溶劑後，使粗產物經過矽膠墊（1〇公分），以己炫中 之20%醋酸乙酯（400毫升）過濾，且蒸發溶劑。將油狀3-氣基〇 -5-曱基吡啶-4-羧酸乙酯（20克，90%產率）使用於下一步驟， 無需進一步純化。 於LAH (2.3克，60毫莫耳）在THF (1〇〇毫升）中之懸浮液 内，在0°C下，逐滴添加在THF(l〇毫升）中作成溶液之3_氣基 -5-曱基吡啶-3-羧酸乙酯（5克，20毫莫耳）。30分鐘後，藉由 添加丙酮/水使反應淬滅，並添加更多水（1〇〇毫升）。將混合 物以DCM (2 X 100毫升）萃取，以硫酸鎂脫水乾燥，然後過 濾。將三溴基磷烷(2.1毫升，22毫莫耳）慢慢添加至濾液中。❹ 2小時後，使混合物蒸發至乾涸，且使粗製溴化物溶於冷乙 醇（100毫升）中。 然後，將6-曱基-2-硫基嘧啶_4_醇（2.15克，15毫莫耳）與三 乙胺（11.2毫升，80毫莫耳）添加至粗製溴化物中。將所形成 之混合物於室溫下攪拌3小時。蒸發溶劑，並將粗製固體以 THF(2〇0毫升）洗務。蒸發濾液，且使粗製物質藉c〇mbiFiash 純化（0〜6% MeOH在DCM中）’以提供2_丨[(3_氣基_5_曱基吡啶斗 148552 234- 201100411 基）甲基]硫基}-6-甲基嘧啶-4-醇，為白色固體（2·65克，63%產 率）；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6):占 2.42 (s，3H)，2.53 (s，3H), 4.57 (s， 2H)，6.05 (bs，1H)，8.39 (s，1H)，8.50 (s，1H) ; M+ 282。 實例148 :
2-{[(3_氣基-5-甲基吡啶_4·基）甲基]硫基丨_6_(三氟甲基）嘧啶_4•醇 0 2-{[(3~氯基-5-甲基吡啶斗基）甲基]硫基}-6-(三氟甲基）嘧啶 -4-醇係藉由按照關於實例22中之最後步驟所提供之程序， 合成自3-溴基-5-氯吡啶與2-硫基-6-(三氟甲基）嘧啶_4_醇。獲 得白色固體（1.5 克，32% 產率）；1H NMR (500 MHz，DMSO-d6): (5 2.42 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 4.61 (s, 2H), 6.71 (bs, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.50 (s, 1H)，M+ 336 〇 實例149 : 6-甲基-2-{[(1·甲基_ιη·1，2,3-苯并三唾·5·基）甲基]硫基}喷咬_4_醇
於5-(溴基甲基）-1-甲基-1H-1，2,3-苯并三唑（1.〇克，4.22毫莫 耳）與6-曱基-2-硫基嘧啶-4-醇(0.404克’ 2.87毫莫耳）在無水乙 醇（50毫升）中之混合物内，在(TC下添加三乙胺（〇 894克，8 84 毫莫耳）。然後，將反應混合物於室溫下授拌過夜。蒸發溶 劑’以提供粗製殘留物。添加醚，以沉澱三乙胺鹽酸鹽。 將固體過濾，並以醚洗滌數次。蒸發溶劑，以提供粗製殘 148552 235 · 201100411 留物’使其藉Combiflash，使用0-10%曱醇：二氣曱烷純化， 以提供6-曱基-2-{[(l-甲基-m-l，2,3-苯并三唑-5-基）甲基]硫基} 嘴咬-4-醇，為白色固體（953毫克，75%產率）；1 HNMR (400 MHz， DMSO-d6) ： δ 2.21 (s, 3Η), 4.28 (s, 2H), 4.55 (s, 3H), 6.04 (bs, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz，1H)，7.80 (d, J = 8.7 Hz，1H), 8.07 (s, 1H) ; M+ 287.5。 實例150 : 6-甲基·2-[({6-曱基咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基}甲基)琉基]喊啶-4-醇
於3-(溴基甲基）_7-甲基咪唑并[i，2-a]吡啶（1.〇克，4.44毫莫 耳）、6-曱基-2-硫基嘧啶_4-醇（0.407克，2.88毫莫耳）在無水乙 醇（50毫升）中之混合物内，在〇。〇下添加三乙胺（〇 898克，8.88 毫莫耳）。然後，將反應混合物於室溫下攪拌過夜◊蒸發溶 劑’以提供粗製殘留物。添加醚，以沉澱三乙胺鹽酸鹽。 將固體過濾，並以醚洗滌數次。蒸發溶劑，以提供粗製殘 留物’使其藉Combiflash，使用0-10%曱醇：二氣甲烷純化， 以提供6-曱基_2_[({6_甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基}曱基）硫基] °密啶-4-醇’為白色固體（826毫克，65%產率）；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： 5 2.25 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 4.79 (s, 2H), 6.04 (bs, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 8.32 (s, 1H) ； M+ 286.5。 實例151 : 6-甲基-2-[(嘧啶-2-基甲基)硫基]嘧啶-4-醇二鹽酸鹽 148552 -236- 201100411
•2HCI 在〇°C下，於嘧啶-2-基甲醇（1克，9.1毫莫耳）在無水二氯 曱烧（40毫升）中之溶液内，逐滴添加三溴基磷烷（86〇微升， 9.1笔莫耳）在無水二氯甲烧（5毫升）中之溶液。將混合物在 至溫下擾拌過夜，然後蒸發溶劑，以提供粗製2-(溴基甲基） 定’將其使用於下一步驟，無需進一步純化；lH NMR (400 Q MHz, DMSO-d6) ： δ 4.68 (s, 2Η), 7.46 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 8.84 (d, J =： 4.9 Hz, 2H) 〇 使6-曱基-2-硫基嘧啶-4-醇（867毫克，6.1毫莫耳）溶於無水 乙醇（130毫升）中’然後添加三乙胺（3.75毫升，27.3毫莫耳） 與2-(溴基曱基）喷啶（1.57克’ 9.1毫莫耳）。將混合物在室溫 下攪拌過夜。藉過濾移除固體，並蒸發濾液。將殘留物於 水中研製，過濾’且以水’接著以乙醚洗滌。然後，使固 體溶於DCM中，及在矽膠上使用1〇% DCM/MeOH純化，而得 Ο 6-甲基-2-[(α密α定-2-基曱基）硫基]β密咬_4-醇（326毫克，23%產 率）；1H NMR (400 MHz，DMSO-d6): (5 2.13 (s, 3Η)，4.67 (s，2Η)，6.02 (bs， 1H), 7.42 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 4.9 Hz, 2H) ； LRMS (ES+) mJz 235 (100%，M+1)。 於0 C下’將6-曱基-2-[(嘲咬-2-基曱基）硫基]n密π定_4_醇（wo 毫克’ 427微莫耳）在甲醇（10毫升）中授拌，並逐滴添加4N HC1在二氧陸圜中之溶液（320微升，1.28毫莫耳）。將混合物 在室溫下授拌20分鐘。藉蒸發移除溶劑，且將殘留物以乙 趟研製，過遽，以鍵洗滌，並於真空中乾燥，而得6_甲基 148552 - 237 - 201100411 -2-[(嘧啶-2-基曱基）硫基]嘧啶-4-醇二鹽酸鹽（105毫克，80%產 率）；1H NMR (400 MHz，DMSO-d6): 5 2.15 (s，3H)，4.68 (s，2H)，6.05 (bs， 1H), 7.44 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 4.9 Hz, 2H) ； LRMS (ES+) m/z 235 (100%，M+1)。 實例152 : 2-({[6-(4-乙基六氫吡畊-1.基 >比啶_3-基]甲基}硫基)冬甲基嘧啶 -4-醇
於100°C下’將6-氯吡啶-3-羧曱醛（5.0克，35.32毫莫耳）與 1-乙基六氫吡畊（20.16克’ 176.60毫莫耳，22.42毫升）在DMF/ 水之混合物（1:1 ’ 40毫升）中加熱過夜。將反應混合物以醋 酸乙酯（2 X 100毫升）萃取。使有機層以無水硫酸鈉脫水乾 燥，並過濾。使濾液蒸發至乾涸，以提供6_(4_乙基六氫吡畊 -1-基 >比啶-3-羧曱搭，將其使用於下一反應，未進行任何進 一步純化（6.91 克，89% 產率）；1 η NMR (4〇〇 MHz，DMS〇_d6):占 0.99 (t, 3H), 2.31 (q, 2H), 2.39 (m, 4H), 3.66 (m, 4H), 6.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.7 (s, 1H) ； LRMS (ES+) m/z 219.8。 於6-(4-乙基六氫p比畊小基风啶_3·羧甲醛（6 9克，31 46毫莫 耳）在無水乙醇（80毫升）中之溶液内，在下添加硼氫化鈉 148552 - 238 - 201100411 (2.38克’ 62.93毫莫耳）。將反應混合物於室溫下攪拌丨小時， 然後’以水使反應淬滅。蒸發溶劑’並將混合物以醋酸乙 醋（2 X 200耄升）萃取。將有機層分離，以無水硫酸鈉脫水乾 燥，及過濾。蒸發濾液，以提供[6-(4-乙基六氫吡畊小基）吡 咬-3-基]甲醇’為漿液（6.61克，95%產率）；iH NMR (400 MHz， DMSO-d6)： 5 0.99 (t, 3H), 2.31 (q, 2H), 2.39 (m, 4H), 3.42 (m, 4H), 4.32 (s, 2H), 4.98 (s, 1H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H); LRMS(ES+)m/z 221.3。 〇 於[6-(4-乙基六氫吡畊小基 >比啶各基]曱醇（3 〇克，13.55毫 莫耳）在無水氯仿中之溶液内’在〇〇C下添加三溴基磷烷 (4.03克’ 14.91毫莫耳）。將反應混合物於室溫下攪拌3小時。 蒸發溶劑’以提供H5_(漠基曱基 >比啶冬基]_4_乙基六氫吡畊 (3.85克），將其使用於下一步驟，未進行任何進一步純化。 於1-[5-(溴基甲基风啶-2-基]-4-乙基六氫吡畊（3.85克，13.54 毫莫耳）與6-曱基-2-硫基嘧啶-4-醇'(1.25克，8.86毫莫耳）在無 ◎ 水乙醇中之懸浮液内，在0。(：下添加三乙胺（5.47克，54.18毫 莫耳）。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑，並使 殘留物藉管柱層析’使用〇_15%曱醇：二氯甲烷純化，以提 供（2-({[6-(4-乙基六氫吡畊_1_基风啶_3_基]曱基丨硫基）_6_曱基 嘲咬-4-醇’為白色固體（182克，39%產率）；iHNMRGOOMHz， DMSO-d6): δ 0.99 (t, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.31 (q, 2H), 2.56 (m, 4H), 3.42 (m, 4H), 4.23 (s, 2H), 6.01 (bs, 1H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H)，8.14 (s, 1H) ; LRMS (ES+) m/z 345.6。 實例1S3 : 148552 - 239- 201100411 2-({[2-氣基-6-(4-乙基六氫吡畊小基)吡啶-3_基]甲基丨硫基）·6·甲 基嘧啶-4·醇與 2·({[6-氣基-2-(4-乙基六氣吡畊小基 >比啶.3·基]曱基丨硫基曱 基嘧啶-4_醇
將2-{[(2,6-一氣ρ比咬-3-基）曱基]硫基}-6-曱基σ密咬_4_醇（2.〇 克，6.61毫莫耳）與1-乙基六氫吡畊（3·77克，26.88毫莫耳）之0 混合物，於DMSO (20毫升）中在9〇。(：下加熱過夜。於冷卻後， 將混合物以醋酸乙酯（2 X 1〇〇毫升）萃取。將有機層分離，並 以水與鹽水洗滌。使有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，及過 遽。使渡液蒸發至乾涸，且藉CombiFlash層析，使用〇_2〇%二 氣曱烷：曱醇純化，以提供 2-({ [2-氣基-6-(4-乙基六氫吡畊-1-基）吡啶-3-基]甲基}硫基）_6_曱 基嘧啶-4-醇（4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) : 5 1.02 (t, 3H), 2.18 (s， 3H)，2.31 (q，2H)，2.56 (m，4H)，3.42 (m，4H)，4.30 (s，2H)，6.01 (bs，1H)，◎ 6.78 (d，J = 8.4 Hz，1H)，7.72 (d，J = 8.4 Hz，1H)，LRMS (ES+) m/z 379.8)與 2-({[6-氣基-2-(4-乙基六氫？比p井-1-基）p比e定-3-基]甲基}硫基）_6_甲 基嘧啶-4-醇（1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 0.99 (t，3H), 2.21 (s, 3H), 2.31 (q, 2H), 2.56 (m, 4H), 3.42 (m, 4H), 4.37 (s, 2H), 6.01 (bs, 1H), 7.06 (d，J = 7.7 Hz, 1H)，7,77 (d，J = 7‘7 Hz, 1H), LRMS (ES+) m/z 379.8) ’為白色固體（i；73克，3:1比例，69%產率）。 實例154 : 6-甲基-2-[(嘧啶-5-基甲基）硫基]嘧啶·4·醇 148552 -240- 201100411
(25毫升）中之溶液内，添加嘧啶_5_羧甲醛（1〇克，9 2毫莫耳） 在無水甲醇（5毫升）中之溶液。將混合物在室溫下授拌2 5 小時。添加水，並將混合物以醋酸乙酯萃取3次。將有機相 以鹽水洗滌，且以硫酸鈉脫水乾燥。在蒸發溶劑後，獲得 Ο 嘧啶-5-基曱醇（300毫克，29%產率），並使用於下一步驟， 無需進一步純化；1H NMR (400 MHz, CDC13) : <5 4.79 (s, 2H) 8 77 (s，2H)，9.17(s，lH)。 在〇°C下’於嘧啶-5-基曱醇（560毫克，5.1毫莫耳）在無水 氯仿（20毫升）中之溶液内’逐滴添加三溴基磷烷（48〇微升， 5.1毫莫耳）在無水氯仿（5毫升）中之溶液。將混合物在室溫 下攪拌過夜。使混合物蒸發，並將粗製5-(溴基曱基）嘧啶使 q 用於下一步驟’無需進一步純化；NMR (400 MHz, DMSCM6：): 5 4.76 (s，2H)，8.92 (s，2H)，9.14 (s，1H)。 使6-甲基-2-硫基嘧啶-4-醇（483毫克，3.4毫莫耳）溶於無水 乙醇（70毫升）中’並添加三乙胺（1.4毫升，10.2毫莫耳）與 5-(>臭基曱基）°密啶（882毫克，5.1毫莫耳）。將混合物在室溫下 授拌過仪。將固體過慮。蒸發遽液。將殘留物於水中研製， 過濾’且以水’接著以乙醚洗滌。使固體溶於DCM中，並 在矽膠上使用10% DCM/MeOH純化，而得6-甲基-2-[(嘴咬-5-基 甲基）硫基]。密咬-4-醇（12毫克，2%產率）；^ NMR (400 MHz, 148552 -241 - 201100411 DMSO-d6) ： δ 2.19 (s, 3H), 4.34 (s, 2H), 6.02 (bs, 1H), 8.88 (s, 2H), 9.05 (s, 1H) ; LRMS (ES+) m/z 235 (100%，M+l)。 實例155 : 2-{[(3,5·二乙基-1，2-崎唑-4-基）甲基]硫基}-6·甲基嘧啶-4·醇
使3-酮基戊酸乙酯（2.5毫升，17.6毫莫耳）與四氫吡咯（1.4 毫升’ 17.1毫莫耳）溶於苯中，並添加至裝有Dean_Stark水分 離器之100毫升燒瓶中。將反應物在回流下攪拌3小時。於 冷卻至室溫後，在減壓下蒸發溶劑，且使產物於真空中乾 燥，獲得3-(四氫吡咯-1-基）戊-2-烯酸乙酯（3·4克，98%產率）。 使用此產物’無需進一步純化。 於3-(四氫吡咯-1-基）戊_2_烯酸酯（3.4克，17·2毫莫耳）、μ 硝基丙烷（2.0毫升，22.2毫莫耳）及三乙胺（7,5毫升，534毫莫 耳）在無水氯仿（20毫升）中之(TC溶液内，經由注射泵添加三 乳化磷醯（4.0毫升，42.9毫莫耳）在無水氣仿（6毫升）中之溶 液（1小時）。使反應混合物溫熱至室溫’並攪拌過夜。然後， 將混合物在回流下攪拌丨小時。於冷卻至室溫後將混合物 以水（3x20毫升）、2NHC1(2x2〇毫升）及鹽水（1χ2〇毫升）萃 取。將有機層回收，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，蒸發，及在 真空中乾燥。使粗產物藉急驟式層析純化(〇·15%醋酸乙酯/ 148552 -242- 201100411 己烷）’獲得3,5-二乙基_ι，2_号唑_4_羧酸乙酯（830毫克，25%)。 於LAH (270毫克，7 J毫莫耳）在無水THF (1〇毫升）中之〇。匚 混合物内’慢慢添加3 5_二乙基H嘮唑_4羧酸乙酯（826毫 克，4.7耄莫耳）在無水THF (1〇毫升）中之溶液。將混合物在 〇°C下攪拌5小時，然後，以5NNa〇H使混合物淬滅。添加水 (50毫升）與EtOAc (50毫升）。將混合物攪拌3〇分鐘。將固體 過濾，並回收有機層。以Et〇Ac (丨χ 5〇毫升）萃取水層。將合 併之有機萃液以鹽水（lx2〇〇毫升）洗滌，以MgS〇4脫水乾燥， 過濾，蒸發，及在真空中乾燥，獲得（3,5_二乙基_u_„号唑冰 基）曱醇（710毫克，97%產率），使用之而無需進一步純化。 於（3,5-二乙基4,2-噚唑斗基）曱醇（710毫克，4.6毫莫耳）在 無水DCM (30毫升）中之溶液内，添加三溴基磷烷（465微升， 4.9毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌$小時，然後，使dcm 蒸發。使殘留物於真空中乾燥，獲得4_(溴基甲基）_3,5_二乙 基噚唑’使用之而無需進一步純化。 將4-(漠’基甲基)-3,5-二乙基- ΐ，2->»号唾(4.6毫莫耳）、6-曱基 硫基嘧啶斗醇（440毫克，3.3毫莫耳）及三乙胺（1 3毫升，9 3 毫莫耳）在無水乙醇（35毫升）中之混合物於室溫下挽拌過 夜。使混合物蒸發。將殘留物以水（50毫升）處理。藉過據 移除固體物質。將固體以乙醚（3x25毫升）洗滌。將濾液回 收，以水（2x75毫升）萃取，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，蒸發， 並在真空中乾燥，獲得標題化合物（220毫克，30%產率）；1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： 5 1.18 (m, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 2-83 (m，2H)，4.22 (s, 2H), 6.02 (s，1H) ; M+ 280。 148552 -243- 201100411 實例156 : 2-[({2-氣基-6-[(二乙胺基）甲基]笨基}甲基)硫基]_6_甲基嘴咬·4·醇
將2-氣基-6-曱基苯曱酸（4.0克，23.4亳莫耳）在曱醇（5()毫 升）中之混合物與數滴濃硫酸於回流下攪拌5小時。在冷卻 至室溫後，使甲醇蒸發，並使殘留物溶於醋酸乙酯（5〇毫升）〇 中。將溶液以飽和NaHC〇3(3 X 50毫升）萃取。使有機層以 MgS〇4脫水乾燥，過濾’蒸發，及在真空中乾燥，獲得2氯 基-6-甲基苯甲酸甲酯（3.07克’ 產率）。使用此產物，無 需進一步純化。 將2-氯基-6-甲基苯甲酸甲酯（3.0克’ 16.2毫莫耳）、Ν_漠基 琥珀醯亞胺（3.0克，17.0毫莫耳）及過氧化二苯甲醯（催化用） 在無水四氣化碳（5〇毫升）中之混合物於回流下授拌過夜。◎ 在冷卻至室溫後，添加二氯甲烷（50毫升）。將混合物以m NaOH (2 X 100毫升）萃取。將有機層回收，以MgS〇4脫水乾燥， 過濾，並蒸發，且使殘留物於真空中乾燥，獲得2_(溴基曱 基）-6-氣基苯甲酸甲酯（4.06克，95%產率），使用之而無需進 一步純化。 將2-(溴基甲基）-6-氯基苯甲酸甲酯（4 〇克，15 6毫莫耳）、 一乙胺（5毫升，48.1毫莫耳）及碳酸鉀（4 3克，31 2毫莫耳） 在丙酮（60毫升）中之混合物於室溫下攪拌2天。藉過濾移除 148552 -244- 201100411 固體物質。將濾液回收，蒸發，並在真空中乾燥，獲得2_ 氯基-6-[(二乙胺基）甲基]苯甲酸甲酯（3 97克，99%產率），使 用之而無需進一步純化。 於無水THF (100毫升）中之2_氯基_6_[(二乙胺基）甲基]苯甲 酸甲酯（3.97克，15.5毫莫耳）内，添加氫化二異丁基鋁溶液 (1M，在曱苯中，35毫升，35毫莫耳）。將反應混合物在室 溫下攪拌90分鐘。添加R0cheiie氏鹽溶液（2〇〇毫升）與二氯甲 〇 烷（200毫升）。將混合物於室溫下攪拌2小時。將有機層回 收，以MgS〇4脫水乾燥，過遽，蒸發，並在真空中乾燥，獲 得{2-氯基-6-[(二乙胺基）甲基]苯基丨甲醇（3 〇毫克，85%產率）， 使用之而無需進一步純化。 於無水二氯曱烧（8〇毫升）中之{2_氯基_6_[(二乙胺基）甲基] 苯基}甲醇（3.0克，13.2毫莫耳）内，逐滴添加三溴基磷烷（2 5 宅升，26.4毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發溶 劑，並使殘留物於真空中乾燥，獲得{[2_(演基甲基）_3氯苯 ◎ 基]曱基}二乙胺。使用此產物，無需進一步純化。 將{[2-〇臭基甲基）-3-氣苯基]甲基丨二乙胺（13 2毫莫耳）、6_ 甲基-2-硫基嘧啶-4-醇（1.07克，7.5毫莫耳）及三乙胺（8毫升， 57.4毫莫耳）在無水乙醇（5〇毫升）中之混合物於室溫下攪拌 過夜。使混合物蒸發，然後與Et〇Ac (2〇毫升）共蒸發。將固 體殘留物以水（1〇〇毫升）處理，並將溶液以二氯甲烷（5 χ丄⑻ 毫升）萃取。將有機萃液合併，以MgS〇4脫水乾燥，過滤， 蒸發，及在真空中乾燥。使粗產物藉急驟式層析純化（〇15% MeOH/CH2 (¾) ’獲得2-[({2-氯基-6-[(二乙胺基）甲基]苯基丨甲基） 148552 -245- 201100411 硫基]-6-甲基嘧啶-4-醇（932毫克，39%產率）；iHNMR^OOMHz， DMSO-d6) ： δ 0.96 (t, 6H, J = 6.8 Hz), 2.21 (s, 3H), 2.86 (m, 4H), 4.69 (s, 2H)，6.01 (s，1H)，7.35 (m, 1H)，7.42 (m，1H) ; M+ 352。 實例157 : 2-{[(3,5-二氣吡啶-4·基）甲基]硫基}-5-甲基嘧啶-4-醇
於4-(溴基甲基）-3,5-二氯p比。定（1.0克，4.15毫莫耳）與5-曱基 -2-硫基嘧咬-4-醇（0.38克’ 2.69毫莫耳）在無水乙醇（25毫升） 中之混合物内，在0°C下添加三乙胺（1.67克，16.6毫莫耳）。 將反應混合物於室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑，添加水，並 使混合物音振，然後過濾。將固體以水與己烷洗滌，以提 供2-{[(3,5-一氣p比。定_4-基）曱基]硫基卜5_曱基嘴唆_4醇（〇 817 克，65% 產率）；1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) : 5 ΐ·9〇 (s, 3H), 4.66 (s, 2H)，7.99 (s，1H)，8.66 (s，2H) ; M+ 302.5。 實例158 : 2-{[(3,5-二氣p比啶-4-基）甲基]硫基}_6_曱基嘧咬_4•硫醇
QH QM
將2-{[(3,5-二氣咐咬冰基）曱基]硫基} 6甲基射冰醇⑽ 毫克，1.6毫莫耳）與五硫化二磷（756毫克，17毫莫耳）在無 水THF (15¾升）中之混合物於饥下擾掉過夜。添加更多五 硫化二仰77毫克，α85毫莫耳），並將混合物在价下授掉 過夜。藉過濾、移除固體’且使已回收之濾液蒸發。使粗產 148552 -246- 201100411 物藉急驟式層析純化（0-10% MeOH/DCM)。將已回收之固體以 25% EtzO/己烷研製。將固體物質藉過濾回收，且在真空中 乾燥，獲得標題化合物（88毫克，17%產率）；1H NMR (500 MHz， DMSO-d6) ： δ 2.13 (s, 3Η), 4.60 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 8.62 (s, 2H) ； M+ 319。 實例159 ·· 2-{[(3,5-二氣p比咬-4-基)(氫）甲基]琉基}_6·(三氟曱基)响唆_4_醇
於3,5-二氣吡啶-4-羧甲醛（1.0克，5.7毫莫耳）在無水甲醇 (20耄升）中之〇°C溶液内，添加棚氛化鈉（5〇〇毫克，ιι·9毫莫 耳）。將反應混合物在室溫下攪拌1.5小時。添加水(2〇毫升）， 並使MeOH蒸發。將所形成之混合物以EtOAc (3 X 20毫升）萃 取。將有機萃液合併’以MgS〇4脫水乾燥，過濾，蒸發，及 在真空中乾燥’獲得（3,5-二氯吡啶-4-基)(氫）甲醇（8〇〇毫克， ◎ 78%產率）。使用此產物，無需進一步純化。 於（3,5-二氣吡啶-4-基）(氫）曱醇（800毫克，4·5毫莫耳）在無 水二氯甲烷（30毫升）中之溶液内，添加三溴基磷烷（475微 升，5.0毫莫耳）。將混合物在室溫下擾摔過夜。使二氯甲 烷蒸發’並使殘留物在真空中乾燥，獲得4_[溴基（氫）甲基]_ 3,5-一氯η比咬氫溴酸鹽。使用此粗產物，無需進一步純化。 於4-[溴基（氫）甲基]-3,5-二氯吡啶氳溴酸鹽（4.5毫莫耳）與2_ 硫基-6-(三氟甲基）嘴啶-4-醇（588毫克，3·〇毫莫耳）在無水乙 醇（40毫升）中之0°C混合物内’添加三乙胺（2.1毫升，15毫莫 148552 -247- 201100411 耳）。將混合物在室溫下攪拌過夜。藉過濾移除固體沉殿 物。將乙醚（200毫升）添加至濾液中。藉過濾移除沉澱物。 使濾液蒸發，與EtOAc (25毫升）共蒸發，並於真空中乾燥。 將殘留物以水（200毫升）處理。將固體物質藉過渡回收，且 以水（3 X 25宅升）與己炫(3 X 25毫升）洗條。使固體物質在真 空中乾燥，獲得標題化合物（728毫克，68%產率）；1 η NMR ^00 MHz, DMS0-d6) ： δ 4.74 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 13.55 (s (br) 1H) ; M- 356。 實例160: 6-甲基-2-[(p奎喏:林-2-基甲基)硫基]嘯咬_4_醇二鹽酸鹽
使2-甲基喹嘮啉（1克，6.9毫莫耳）溶於CC14(15毫升）中 然後添加I-’/臭基四鼠ρ比-2,5-二綱（1.8克，ι〇·4毫莫耳）與苯 碳過氧酸苯甲醯酯（1.0克’ 4.2毫莫耳）。將混合物在回流下 攪拌過夜。藉過濾移除固體。將濾液以鹽水洗滌，並以琉 酸鈉脫水乾燥。在蒸發溶劑後，使殘留物溶於DCM中，且 在矽膠上使用40%己烷/AcOEt純化，而得2-(溴基甲基）嗜P号淋 (714 毫克，46% 產率）；1H NMR (400 MHz，DMSO-d6): 5 4.94 (s，2H)， 7.84-7.90 (m，2H)，8.04-8.11 (m，2H)，9.09 (s，1H)。 使6-曱基-2-硫基嘧啶-4-醇（245毫克，1.7毫莫耳）溶於無水 DMF(l〇毫升）中，然後添加無水〇]^(5毫升）中之碳酸钾（357 宅克’ 2.6宅莫耳）與2-(漠基甲基）n奎p号p林（5〇〇毫克，2.2毫莫 耳）。將混合物在室溫下攪拌，歷經週末。藉蒸發移除溶劑， 並使殘留物溶於DCM中，且在矽膠上使用10%DCM/Me〇H純 148552 -248- 201100411 化，而得6-甲基-2-[〇套喏琳-2-基甲基）硫基]痛咬_4_醇（363毫 克 ’ 57% 產率）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):占 2.17 (s，3H), 4.72 (s, 2H), 6.01 (bs, 1H), 7.81-7.88 (m, 2H), 8.03-8.11 (m, 2H), 9.10 (s, 1H)； LRMS (ES+) m/z 285 (100%，M+l)。 於0 C下，將6-甲基-2-[(p奎喏淋-2-基曱基）硫基]D密咬_4_醇 (250毫克，879微莫耳）在甲醇(25毫升）中攪拌，並逐滴添加 4N HC1在二氧陸圜中之溶液（66〇微升，2.63毫莫耳）。將混合 物在至溫下擾拌20分鐘。藉蒸發移除溶劑，且將殘留物以 乙醚研製，過遽，以趟洗滌，及在真空中乾燥，而得6曱 基-2-[〇奎嗜p林-2-基甲基）硫基]痛咬_心醇二鹽酸鹽（289毫克， 92% 產率）；1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6): <5 2.20 (s，3H)，4.74 (s, 2H)，
6.10 (s, 1H), 7.82-7.89 (m, 2H), 8.03-8.11 (m, 2H), 9.12 (s, 1H) ； LRMS (ES+) m/z 285 (100%，M+l)。 實例161 : 醋酸2-{[(3-氣基-5-曱基吡啶-4-基）曱基]硫基}_6-曱基嘧啶_本基酯
在250毫升圓底燒瓶中，使2_{[(3_氯基_5_甲基吡啶斗基）甲 基]硫基卜6-曱基嘧啶斗醇（565毫克，2.0毫莫耳）溶於二氯甲 烷（25毫升）中。添加氯化乙醯（0,21毫升，3.0毫莫耳），接著 為二乙胺（0.42毫升，3.0毫莫耳）。30分鐘後，使反應混合物 蒸發。使粗產物藉管柱層析純化（〇~35%醋酸乙酯/己烷）， 以提供醋酸2-{[(3-氣基-5-甲基吡啶_4-基）曱基]硫基}-6-曱基鳴 148552 -249- 201100411 啶-4-基酯’為白色固體（5〇〇毫克，77%產率）；1H NMR (5〇〇 MHz， CDC13)： δ 2.35 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 4.57 (s, 2H), 6.73 (s, 1H), 8.29 (s, 1H)，8.44 (s, 1H) ; M+ 324。 實例162 : 2-{[(3f-二氣吡啶_4_基）甲烷]亞磺醯基}_6_(三氟甲基）嘴啶_4_醇
使2-{[(3,5-—亂p比咬-4-基）曱基]硫基}-6-(三氟曱基）鳴咬-4- ◎ 醇（300毫克’ 840微莫耳）溶於無水二氣曱烷（1〇毫升）中。在 〇°C下分次添加3-氣苯-1-碳過氧酸(2〇8毫克，927微莫耳，77%)
在無水二氣曱烷(5毫升）中之溶液，歷經1〇分鐘。將混合物 攪拌過夜’並將白色固體過濾，以二氯曱烷沖洗，及在真 空中乾燥，而得純2-{ [(3,5-二氯吡啶-4-基）甲烷]亞磺醯基}_6_ (三氟曱基）嘧啶-4-醇（187毫克，60%產率）；1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ 4.73 (s, 2Η), 7.26 (s, 1H), 8.65 (s, 2H)； LRMS (ES+) m/z 372 (80%, M+l)，374 (70%，M+3)。 U 實例163 : 2-{[(4·乙基·1，3_«•塞唑-5-基）甲基]硫基}-6-甲基嘧啶_4_醇
於3-酮基戊酸乙酯（5.〇毫升，34.7毫莫耳）在水（30毫升）中 之0°C溶液内，經由注射泵添加溴（1.8毫升，35.0毫莫耳）（0.5 148552 -250- 201100411 小時）。將混合物在0°c下攪拌0.5小時。以EtOAc(2x35毫升） 萃取溶液。將有機萃液合併，以MgS04脫水乾燥，過濾，蒸 發’並在真空中乾燥，獲得2-溴基-3-酮基戊酸乙酯（7.3克， 94%產率）。使用此產物，無需進一步純化。 於硫脲(2.6克’ 34.3毫莫耳）在無水乙醇⑼毫升）中之回流 溶液内’在回流下慢慢添加2_溴基各酮基戊酸乙酯（7 3克， 32.7毫莫耳）。將溶液於回流下攪拌15小時。在冷卻至室溫 後，將溶液傾倒在冰/水（150毫升）上。以濃NH4OH使混合物 〇
’ 中和。將固體物質藉過濾回收，以水（2 X 50毫升）與己烷（3 X 5〇毫升）洗滌，並在真空中乾燥，獲得2_胺基斗乙基_丨，3嘧唑 -5-羧酸乙酯（6.8克，94%產率）。使用此產物，無需進一步純 化0 於2-胺基-4-乙基-1，3-p塞唑-5-羧酸乙酯（2.6克，13.0毫莫耳） 在無水THF (40耄升）中之〇。(3溶液内，添加三氟化爛乙醚化 物（2.0毫升’ 16.5毫莫耳）。在〇°C下攪拌15分鐘後，添加亞 Q 碗酸第三-丁酯（7毫升，59毫莫耳）。將混合物於(TC下攪拌3 小時’然後添加次膦酸鈉水溶液（4,1克，47毫莫耳，15毫 升）。將混合物在0°C下攪拌2小時，並於室溫下過夜。以5N NaOH使溶液鹼化至pH8-9，接著以EtOAc(3x75毫升）萃取。 將有機萃液合併’以MgS〇4脫水乾燥，過濾，蒸發，及在真 空中乾燥，獲得4-乙基-1，3-〇塞唑-5-羧酸乙酯（1.91克，80%產 率）。使用此產物，無需進一步純化。 於氫化鋰鋁（800毫克，21.0毫莫耳）在無水xhF (30毫升）中 之〇°C混合物内’慢慢添加4-乙基4,3-喳唑-5-羧酸乙酯（1.91 148552 -251 - 201100411 克’ 10.3毫莫耳）在無水THF(5〇毫升）中之溶液。將反應混合 物在0°C下攪拌ι·5小時。以5NNa〇H使反應淬滅。添加水（15〇 毫升）與EtOAc (150毫升）。將混合物攪拌30分鐘。藉過濾移 除固體物質。回收有機層。以Et〇Ac (1 χ 1〇〇毫升）萃取水層。 將合併之有機萃液以鹽水（2 X 2〇〇毫升）逆萃取，以MgS〇4脫 水乾燥’過濾’蒸發，並在真空中乾燥，獲得（4-乙基-i，3- 雀嗤-5-基）甲醇（1.05克’ 71%產率）。使用此產物，無需進一 步純化。 於（4-乙基-1，3-噻唑-5-基）甲醇（1.〇克，7.0毫莫耳）在無水二 氯甲烷（50毫升）中之溶液内，添加三溴基磷烷（725微升，7 6 毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌2小時。使二氣甲烷蒸發。 使殘留物於真空中乾燥，獲得5_(溴基甲基）乙基_13_嘧 唾。使用此粗產物，無需進一步純化。 將5-(>臭基曱基）-4-乙基-1，3-p塞唾（7.0毫莫耳）、6-甲基-2-硫基 ’啶-4-醇（700毫克，4.9毫莫耳）及三乙胺（3.〇毫升，21 5毫莫 耳）在無水乙醇（70毫升）中之混合物於室溫下攪拌過夜。使 混合物蒸發’並將殘留物以50%乙醚/丙酮（1〇〇毫升）處理。 藉過濾移除固體物質。將濾液回收，且蒸發。使粗產物藉 急驟式層析純化（0-10% MeOH/Ct^Cl2)。將管柱重複4次，獲 得標題化合物（132毫克，1〇%產率）；1 η NMR (500 MHz, DMSO-d6) ： <5 1.19 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.801 (m, 2H, J = 7.5 Hz), 4.55 (s 2H)，6.05 (s，1H), 8.85 (s，1H) ; M+ 268。 實例164 : 2-{[(4-乙基·1，3·ρ塞唑-5-基）曱基]硫基}·6·(三氟甲基）喷咬_4醇 148552 - 252- 201100411
於3-酮基戊酸乙酯（5.0毫升，34 7毫莫耳）在水（3〇毫升）中 之〇 c溶液内，經由注射泵添加法添加溴（18毫升，35 〇毫莫 耳）（0.5小時）。將混合物在〇〇c下攪拌〇5小時。以Et〇Ac(2x35 毫升）萃取溶液。將有機萃液合併，以MgS〇4脫水乾燥過 濾，蒸發’並在真空中乾燥，獲得2_溴基_3_酮基戊酸乙酯（73 克’ 94%產率）。使用此產物，無需進一步純化。 於硫脲（2.6克’ 34.3毫莫耳）在無水乙醇（3〇毫升）中之回流 溶液内’添加2-溴基各_基戊酸乙酯（7.3克，32.7毫莫耳）， 總是使混合物保持於回流下。將溶液於回流下再攪拌15小 Q 時。在冷卻至室溫後’將溶液傾倒在冰/水（150毫升）上。以 濃NH4〇H使混合物中和。將固體物質藉過濾回收，以水（2χ 50毫升）與己烧（3 χ50毫升）洗務，並於真空中乾燥，獲得2_ 胺基-4-乙基-1,3-4唑-5-羧酸乙酯（6.8克，94%產率）。使用此 產物，無需進一步純化。 於2-胺基-4-乙基-1，3-嘧唑_5_羧酸乙酯（4·〇克，18.2毫莫耳） 在無水THF (65毫升）中之〇°c溶液内，添加三氟化硼乙醚化 物（3.2毫升，25_5毫莫耳）。在〇°c下攪拌15分鐘後，添加亞 硝酸第三-丁酯（10毫升，84毫莫耳）。將混合物於(y>c下攪拌 148552 - 253 - 201100411 3小時，然後添加次膦酸鈉（6.4克，73毫莫耳）在水（20毫升） 中之溶液。將混合物在〇。〇下授拌2小時，並於室溫下過夜。 以5NNaOH使溶液鹼化至pH8_9，且以Et〇Ac(3x75毫升）萃 取。將有機萃液合併’以MgS〇4脫水乾燥，過濾，蒸發，及 在真空中乾燥，獲得4-乙基-1,3-嘧唑-5-羧酸乙酯（3.19克，85% 產率）。使用此產物，無需進一步純化。 於氳化鋰鋁（1.2克，31.2毫莫耳）在無水THF (3〇毫升）中之〇 °C混合物内，慢慢添加4-乙基-1，3-嘧唑_5_羧酸乙酯（319克， 15.6毫莫耳）在無水THF (40毫升）中之溶液。將反應混合物在◎ 〇°C下攪拌1.5小時。以5NNaOH使反應淬滅。添加水（100毫 升）與EtOAc (1〇〇毫升）。將混合物攪拌3〇分鐘。藉過濾移除 固體物質。回收有機層。以EtOAc (1 X 1〇〇毫升）萃取水層。 使合併之有機萃液以MgS〇4脫水乾燥，過濾，蒸發，並在真 空中乾燥’獲得（4-乙基-1，3-υ塞哇-5-基）甲醇（1.77克，79%產 率）。使用此產物，無需進一步純化。 於（4-乙基-1，3-嘧唑-5-基）曱醇（740毫克，5.2毫莫耳）在無水 二氣曱烷（35毫升）中之溶液内，添加三溴基磷烷（55〇微升，〇 5.7宅莫耳）。將混合物在室溫下搜拌2小時。使二氣曱烧蒸 發。使殘留物於真空中乾燥’獲得5_(溴基甲基）_4_乙基Ί 嘧峻。使用此粗產物’無需進一步純化。 將5-(>臭基曱基）-4-乙基-l，3-p塞η垒（5.2毫莫耳）、2-硫基-6-(三氟 甲基）嘴咬-4-醇(700毫克，3.6毫莫耳）及三乙胺（1.5毫升，^ 毫莫耳）在無水乙醇（40毫升）中之混合物於室溫下攪拌過 夜。使混合物蒸發。將殘留物以乙醚（1〇〇毫升）處理。藉過 148552 254- 201100411 濾移除固體物質。將濾液回收，並蒸發。使粗產物藉急驟 式層析純化（0-4% MeOH/CH/l2) ’獲得標題化合物（9〇〇毫克， 78% 產率）；1H NMR (5〇〇 MHz，DMSO-d6) : δ 1.19 (t，2H，J = 7.5 Hz), 2.76 (m，2H，J = 7.5 Hz)，4.65 (s，2H)，6.65 (sJH)，8.88 (s，1Η) ; M+ 322。 實例165 : Ο 2·{[(3,5-二甲基p比咬-4·基）甲基]硫基甲基，咬_4_醇鹽酸鹽
LDA 氯甲酸乙fiS
THF -78 C
COjEt
C02Et
MejZn, Pd(ll) 1.4·二氧陸園 70C THF oc
於LDA (64毫升’ 128毫莫耳’ 2M溶液）在無水THF (100毫 升）中之-78°C溶液内’添加3,5-二漠基p比唆（28克，118毫莫耳） 在無水THF (100毫升）中之溶液。將反應混合物在_78它下揽 拌45分鐘。然後’慢慢添加氯甲酸乙酯溶液（1〇〇毫升，ι〇5 毫莫耳），歷經15分鐘。於授拌15分鐘後，以飽和NaHC03 溶液（250毫升）使反應混合物淬滅。將混合物在醋·酸乙g旨（3 χ 150毫升）中萃取。將合併之有機萃液以鹽水(2 X 4〇〇毫升）萃 取，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，蒸發，並於真空中乾燥。使 粗產物藉急驟式層析純化（0-20%醋酸乙醋/己烧），獲得3 5_ 二溴基吡啶-4-羧酸乙酯（33克，91%產率）。 於3,5-二溴基峨咬-4-叛酸乙酯（20.0克，64.7毫莫耳）在無水 148552 -255 · 201100411 1，4-二氧陸圜（40毫升）中之溶液内，在室溫下添加（u，雙（二 苯基膦基）二環戊二烯鐵二氯鈀(11) (1 〇克丨3毫莫耳），接著 為二甲鋅溶液（35毫升，70毫莫耳，在甲苯中之2M溶液）。 將混合物於7(TC下攪拌過夜。在冷卻至室溫後，以河6〇11使 反應淬滅，並添加醋酸乙酯（2〇〇毫升）。將混合物以〇2ΝΗα (200毫升）萃取。回收有機層。以2NNa〇H使水相之阳值來 到6。將混合物以Et〇Ac(2xl〇〇毫升）萃取。使合併之有機萃 液以MgS〇4脫水乾燥，過濾，蒸發，及在真空中乾燥。使粗 產物藉急驟式層析純化（〇_2〇%醋酸乙酯/己烷）’獲得3,5-二❹ 甲基峨啶_4·叛酸乙酯（4.77克，41%產率）。 於氫化鋰鋁（2.0克，53毫莫耳）在無水THF (1〇〇毫升）申之〇 °C混合物内，慢慢添加3,5_二曱基吡啶斗羧酸乙酯（4 77克， 26.6毫莫耳）在無水THF(3〇毫升）中之溶液。將反應混合物在 〇°C下攪拌1.5小時。以5N Na〇H使反應淬滅。添加水⑽毫 升）與EtOAc(l〇〇毫升）。將混合物攪拌3〇分鐘。藉過濾移除 固體物質。將有機層回收。以Et〇Ac(2x5〇毫升）萃取水層。 使合併之有機萃液以MgS〇4脫水乾燥，過濾，蒸發，並於真CJ 空中乾燦’獲得（3,5-二甲基吡啶冰基）曱醇（2 55克，7〇%產 率）°使用此產物，無需進一步純化。 於（3’5-二甲基吡啶斗基）曱醇（2.55克，18_6毫莫耳）在無水 二氣甲烷（130毫升）中之溶液内，添加三溴基磷烷（2〇毫升， 21.1毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌5小時。使二氯甲烷 療發。使殘留物於真空中乾燥，獲得4 (溴基曱基）_3,5_二甲 基被唆。使用此粗產物，無需進一步純化。 148552 -256- 201100411 於4-(溴基甲基）-3,5-二曱基吡啶（18.6毫莫耳）與6甲基_2硫 基嘧啶-4-醇（1.7克，12毫莫耳）在無水乙醇（17〇毫升）中之〇 C混合物内，添加三乙胺（8毫升，57 4毫莫耳）。將混合物 在室溫下攪拌過夜。藉過濾移除固體沉澱物。將乙醚 毫升）添加至濾液中。藉過濾移除沉澱物。將濾液回收，蒸 發，並與EtOAc (1 X 50毫升）共蒸發。將殘留物以水(3〇〇毫升） 處理。將固體物質藉過濾回收，以水（4χ3〇毫升）、乙醚（3χ 〇 30毫升）及己烷（2 χ 30毫升）洗滌，且在真空中乾燥’獲得 2-{[(3’5-二曱基吡啶_4_基）曱基]硫基}_6_曱基嘧啶_4醇（1.78 克’ 57%產率）。使用此產物，無需進一步純化。 於2-{[(3,5-二甲基吡啶_4_基）甲基]硫基卜6_曱基嘧啶斗醇（1 Λ 克’ 3.8毫莫耳）在Me0H(15毫升）中之〇。〇混合物内，添加4Μ HC1/ 一氧陸園（4毫升，16毫莫耳）。使溶液蒸發，並在真空 中乾燥，獲得標題化合物（U克，97%產率）；iHNMR (500 MHz， DMSO-d6) ： 5 2.23 (s, 3H), 2.56 (s, 6H), 4.65 (m, 2H), 4.44 (s, 2H), 6.15 (s, ❹ 1H)，8.69 (s，1H) ; M+ 262。 實例166 : 2-{[(4-乙醯基·1，3嘁唑-5-基）甲基]硫基}-6-(三氟甲基） 鳴唆·4-醇
148552 -257- 201100411 將曱醇鈉（25重量％溶液，50毫升）慢慢添加至2,2_二氣醋 酸甲酯（25毫升，261毫莫耳）與乙醛（15毫升，267毫莫耳）在 200毫升乙醚中之0 C溶液内。將混合物於〇°c下授拌^小 時。添加水（100毫升），並將有機層回收。以乙醚（2 χ 1〇〇毫 升）萃取水相。將有機萃液合併，以鹽水(2 χ 2〇〇毫升）洗滌， 以MgS〇4脫水乾燥，過濾，蒸發，且在真空中乾燥。使粗製 油（29克）溶於MeOH (250毫升）中，並添加硫脲（15 5克，19〇 毫莫耳）。將溶液在回流下攪拌4小時。於冷卻至室溫後， 蒸發溶劑。使油狀殘留物溶於MeOH(5〇毫升）中。將溶液倒◎ 入冰/水（500毫升）中。以濃氫氧化銨使阳來到大約89。將 黃色固體物質藉過濾回收’以水（3 χ 50毫升）與己烷（3 χ 5〇毫 升）洗滌，且在真空中乾燥，獲得2·胺基_5_曱基_u_p塞唑-4_ 羧酸曱酯（11.7克，26%)，為黃色固體。使用此產物，無需 進一步純化。 於亞硝酸第三-丁醋（24毫升，202毫莫耳）在1，4_二氧陸圜 (180毫升）中之溶液内，添加2_胺基_5_曱基―u嘧唑斗緩酸曱 醋（6.83克’ 40.0毫莫耳）在&二氧陸圜σ〇毫升）中之混合物。ί) 將溶液在60°C下攪拌1小時。於冷卻至室溫後，蒸發溶劑。 使粗製油藉急驟式層析純化(〇_2〇%Et〇Ac/己烷），獲得5_曱基 -l，3-p塞唾_4-羧酸甲酯（3.95克’ 63%)。將產物使用於下—步 驟’未進行任何進一步純化。 於5-甲基-1，3-,塞唑_4_羧酸甲酯（3.95克，25.3毫莫耳）在DCM (85毫升）中之_78t溶液，添加氫化二異丁基鋁溶液（im，在 甲苯中’ 27毫升，27毫莫耳）。將混合物在_78。〇下擾拌2小 148552 - 258 - 201100411 時。添加更多氫化二異丁基铭（1M，在曱苯中，8毫升，8 毫莫耳）。將混合物於-78°C下再攪拌2小時。以R0Chelle氏鹽 溶液(400毫升）使反應淬滅，並添加另外之j)CM (200毫升）。 將混合物激烈攪拌，直到液層充分分離。將有機層回收， 以MgS〇4脫水乾燥，過濾’蒸發’且在真空中乾燥，獲得5_ 甲基-l，3-p塞唾-4-羧甲醛（2.4克’ 75%)。將產物使用於下一步 驟’無需進一步純化。 於5-甲基-1，3-p塞吐-4-羧甲酸 (1.〇克，79毫莫耳）在無水THF (30毫升）中之〇°〇溶液内，添加溴化甲基鎮溶液（3M，在乙 縫中，6耄升，18毫莫耳）。將反應混合物在室溫下擾拌2 小時，然後’以飽和氣化銨溶液（2〇毫升）使混合物淬滅。 將混合物以EtOAc (3 X 30毫升）萃取。將有機萃液合併，以 MgS〇4脫水乾燥，過濾，蒸發，並在真空中乾燥，獲得^(5— 曱基-l，3-p塞唾-4-基）乙-1-醇（ι·〇克，63%)。使用此產物，無需 進一步純化。 Q 於H5-曱基-1，3-嘧唑-4-基）乙小醇（1.〇克，7.〇毫莫耳）在無水 四氣化碳（50毫升）中之溶液内，添加已再結晶之^溴基四氫 吡咯-2,5-二酮（1.4克，7.7毫莫耳）與苯碳過氧酸苯甲醯酯（17〇 毫克，0.7毫莫耳）。將混合物在回流下攪拌5小時。於冷卻 至室溫後，藉過濾移除固體物質。將濾液回收，並蒸發。 使殘留物在真空中乾燥，獲得1-[5-(演基甲基H，3-P塞唑斗基] 乙小酮（615毫克，40%)。將產物使用於下一步驟，無需進一 步純化。 於H5七臭基甲基）-n嘧唑_4—基]乙小酮（615毫克，2 8毫莫 148552 -259- 201100411 耳）與2-硫基-6-(三氟曱基）响啶-4-醇（255毫克，U毫莫耳）在 無水乙醇（25毫升）中之混合物内，在0°C下添加三乙胺（725 微升，5.2毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌4小時。使混合 物蒸發，並將固體殘留物以乙醚（50毫升）處理。藉過濾移 除固體鹽。將濾液回收，且蒸發。使粗產物藉急驟式層析 純化（0-10%MeOH/CH2Cl2 與 0-5%MeOH/CH2Cl2)，獲得2-{[(4-乙 醢基-1，3-遠α坐-5-基）甲基]硫基}-6-(三氟甲基）嗜咬斗醇（15〇毫 克，34%); iHNMR(500MHz,DMSO-d6): 5 2.71(s，3H),4.82(s,2H)， 6.58 (s，1Η)，8.99 (s, 1H) ; M+ 336。 實例167 : 2-{ [(4-乙烯基-1,3,塞唑-5-基）甲基]硫基}-6_(三氟曱基） 嘧啶-4·醇 Ρ〇Βγ3 Br\ n NaBH4 ΜθΟΗ
OMF 100°C TBDMSCI 咪•圭
Br、 1) BuLi, Et20, -78°C 2>水
OTBDMS
zOTBDMS
PBr, CH2CI2
TBAF, THF
/OH ^ SnBu3 K2C03 Pd(PPh3)4 PhMe 回流
^OTBDMS 於U-違唑啶-2,4-二铜（3.56克，3〇毫莫耳）與三演化磷醯 (43.0克，150毫升）之混合物中添加DMF(256,34〇毫莫耳）。將 混合物在75°C下攪拌i小時，並於丨〇〇t：下過夜。將粗製黑色 混合物倒入冰/水（500亳升）中。以DCM(5x3〇〇毫升）萃取混 合物。將有機萃液合併’以鹽水(2χ刚毫升）絲，以均犯 脫水乾燥，過濾，蒸發，及在真空中乾燥。將粗產物以己 烧(250宅升）研製。將固體物質藉過渡回收，以己烧(2 & 毫升）洗滌，並在真空中乾燥，獲得2,4-二溴基_U·,塞唑_5_幾 148552 201100411 甲酸（3.38克，41%)。使用此產物，無需進一步純化。 於2+二溴基塞唑_5_羧甲醛（338克，12 3毫莫耳）在無 水甲醇（130毫升）中之〇。〇溶液内，添加硼氳化鈉（6〇〇亳克， 15.9毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。添加水 (1〇〇毫升），並使混合物蒸發。將所形成之殘留物以Et〇Ac(3 X 100毫升）萃取。將有機萃液合併，以鹽水(2 χ 1〇〇毫升）洗 條，以MgS〇4脫水乾燥，過據，蒸發，及在真空中乾燥，獲 得（2,4-二漠基塞唑_5_基）甲醇(2·64克，77%)。使用此產物， ^ 無需進一步純化。 於（2,4-二溴基-l，3-嘍唑-5-基）曱醇（2.64克，9.6毫莫耳）與咪 唑（1.6克，24毫莫耳）在DMF (15毫升）中之溶液内，添加第三 -丁基（氯基）一甲基石夕烧（1.7克，11.5毫莫耳）在(15毫升） 中之浴液。將反應混合物在室溫下擾拌過夜。將反應混合 物傾倒於水（400毫升）上，並將所形成之混合物以Et〇Ac (3 χ 50毫升）萃取。將有機萃液合併，以鹽水(2χ15〇毫升）萃取， Q 以MSS〇4脫水乾燥，過濾，蒸發，及在真空中乾燥，獲得2,4- 二溴基-5-{[(第三-丁基二曱基矽烷基）氧基]甲基卜13嘧唑 (3.44克，93%)。使用此產物，無需進一步純化。 於2’4_二溴基第三-丁基二曱基矽烧基）氧基]曱基}-1,3-違唾（Z44克，6.3毫莫耳）在無水乙醚（120毫升）中之·78Ό溶 液内，添加正-丁基鋰溶液（2.5Μ，在己烷中，2.5毫升，6.3 毫莫耳）。將反應混合物在_78°C下攪拌1小時。添加水(75毫 升），並使混合物溫熱至室溫’然後以EtOAc (3 χ 75毫升）萃 取。將有機萃液合併，以MgS04脫水乾燥，過濾，蒸發，及 148552 -261 - 201100411 在真工中乾燥，獲得4_溴基-5-{[(第三-丁基二曱基矽烷基）氧 基]甲基}-1，3-嘧唑（1·77克’ 9〇%)。使用此產物，無需進一步 純化。 於4-溴基-5-{[(第三-丁基二甲基矽烷基）氧基]甲基卜u嘧 唑（1.77克’ 5.8毫莫耳）在無水甲苯（12⑻毫升）中之經脫氣溶 液内，添加碳酸鉀（2.4克，174毫莫耳）與三丁基（乙烯基）) 錫（2.〇毫升，7.0毫莫耳），接著為肆（三苯基磷烷）纪⑼（335 毫克，0.29毫莫耳）。將混合物在回流下攪拌過夜。添加更 夕肆（二苯基磷烷）鈀（〇) (100毫克，0.087毫莫耳）與三丁基（乙 烯基）)錫（500微升，1>8毫莫耳）。將混合物於回流下攪拌過 夜在冷卻至室溫後，添加Et〇Ac (1〇〇毫升）。將溶液以鹽水 (3x 200毫升）萃取，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，蒸發，並在 真空中乾燥。使粗產物藉急驟式層析純化（0-5% EtOAc/己 烷），獲得5-{[(第三-丁基二甲基矽烷基）氧基]甲基} 4乙烯基 -1,3-嘧唑（763 毫克，52%)。 將5-{[(第三-丁基二甲基矽烷基）氧基]甲基}4乙烯基 嘧唑（763毫克，3.0毫莫耳）與氟化四丁基銨溶液（1M，在ΤΗρ 中；4毫升，4.0毫莫耳）在無水THF (3〇毫升）中之溶液於室 溫下攪拌1.5小時。蒸發溶劑，並將殘留物以Et〇Ac (5〇毫升） 處理。將溶液以水（3x50毫升）與鹽水（lx5〇毫升）萃取，以 MgS〇4脫水乾燥，過濾，並蒸發。使殘留物在真空中乾燥， 獲得（4-乙烯基-l，3-嘧唑-5-基）曱醇（370毫克，87%)。使用此產 物，無需進一步純化。 於(4-乙烯基-1，3-,塞唑-5-基）甲醇（370毫克，2 6毫莫耳）在無 148552 -262- 201100411
2-硫基-6-(三氟甲基）嘧啶_4_醇（275毫克，14毫莫耳）在無水乙 醇（15毫升）中之〇°c混合物内，添加三乙胺（15毫升，1〇8毫 下攪拌過夜。蒸發溶液，並將殘留 莫耳）。將混合物在室溫 物以乙醚（1〇〇毫升）處理。藉過濾移除固體物質。蒸發濾 液’且使粗產物藉急驟式層析純化(〇_5% ，獲得 2-{[(4-乙烯基-i，3-嘧唑-5-基）甲基]硫基卜6_(三氟甲基）嘧啶斗醇 (270 毫克，60%); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) : <5 4.75 (s，2H)，5.42 (dd, 1H, J = 2.3 Hz, 10.8 Hz), 6.06 (dd, 1H, J = 2.3 Hz, 16.9 Hz), 6.68 (s, 1H), 8.95 (s，1H) ; M+ 320。 實例168 :
❹ 2-({[4-(l-經乙基)_i，3_p塞唾.5·基]甲基}硫基)·6_(三氟甲基)痛唆醇
於2-{[(4-乙烯基-1,3-嘧唑-5-基）曱基]硫基}-6-(三氟曱基）嘧 咬-4-醇（參閱實例167 ; 130毫克，0.41毫莫耳）在無水THF5毫 升中之溶液内，添加硼烷_THF溶液（1M，在THF中；5.0毫升， 5.0毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌24小時。於冷卻至〇°C 後’將過氧化氫(30%，1.8毫升，18毫莫耳），接著為ION NaOH 148552 •263· 201100411 (1.0毫升，10毫莫耳），添加至反應混合物中。將反應混合 物授拌1.5小時，並添加水（25毫升）。將反應混合物以錯酸 乙醋（3 X 25毫升）萃取。將有機層合併，以MgS〇4脫水乾燥， 過/慮，及蒸發，以提供粗產物，使其藉c〇mbiQash ,使用〇至 I5% MeOH : CHfl2 純化’以提供 2_({[4_(1經乙基 H，3_ 嘧唑 _5_ 基]甲基}硫基)-6-(三氟甲基）權啶_4_醇（3·〇毫克）。ihnmr (5〇〇 MHz, DMSO-d6) ： (5 1.41 (d, 3H), 4.77 (q, 2H), 5.06 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 8.85 (s，1H) ; M+ 338。
實例169 : 2-{[(3-氣基吡啶_4_基）甲基]硫基}_6_(三氟曱基)嘧啶_4_醇
於3-氣吡啶-4-羧甲醛（ι·08克，7.5毫莫耳）在無水甲醇（75 笔升）中之0 C溶液内，添加石朋氫化鈉（4〇5毫克，10.7毫莫耳）。 將反應混合物在室溫下攪拌L5小時。添加水（75毫升），並 使反應混合物蒸發。將所形成之殘留物以Et〇Ac (3 χ 5〇毫升） 萃取。將有機萃液合併，以鹽水（2χ1〇〇毫升）洗滌，以MgS〇4 ◎ 脫水乾燥，過濾，蒸發，及在真空中乾燥，獲得&氯基吡 啶-4-基）甲醇（1.0克，96%)。將產物使用於下一步驟，無需進 一步純化。 於（3-氯基吡啶-4-基）曱醇（1.〇克，7·2毫莫耳）在無水二氣曱 烷（35毫升）中之溶液内，逐滴添加三溴基磷烷（75〇微升，79 毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌5小時。使二氣曱烷蒸發， 並使殘留物在真空中乾燥，獲得4_(溴基甲基）_3_氣吡啶氫溴 148552 • 264- 201100411 酸鹽。將產物使用於下一步驟，無需進一步純化。
於4-0臭基曱基）_3-氯吡啶氫溴酸鹽（7 2毫莫耳）與2_硫基 -6-(三氟曱基）嘧啶斗醇(922毫克，47毫莫耳）在無水乙醇(4〇 笔升）中之o°c混合物内，添加三乙胺（4 0毫升，28 7毫莫耳）。 將混合物在室溫下攪拌過夜。藉過濾移除固體物質。使用 乙醚（2 X 50宅升），以洗滌經回收之固體。藉過濾移除固體 物質。使濾液蒸發至乾涸，然後與醋酸乙酯（1 χ 25毫升）共 瘵發。將固體殘留物以水（1〇〇毫升）處理。將固體產物藉過 濾回收，以水（2x30毫升）、乙醚（lx3〇毫升）及己烷（2χ3〇毫 升）洗滌，並在真空中乾燥，而得2_{[(3_氯基吡啶_4_基）甲基] 硫基}-6-(三I曱基）喷啶斗醇（822毫克，54%); i ηNMR (5〇〇 ΜΗζ， DMSO-d6) ： δ 4.50 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 7.58 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 8.47 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 8.64 (s, 1H) ; M+ 322。 實例170 : 2-{[(4-甲基-1，3-P塞唑-5-基）甲基]硫基}_6_(三氟曱基)鳴 啶-4_醇
於(4-曱基4,3-噻唑-5-基）曱醇(2.5克，19.4毫莫耳）在無水二 氣曱烷（100毫升）中之溶液内，逐滴添加三溴基磷烷（2 〇〇毫 升’ 213毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌3.5小時。使二氣 甲烷蒸發，然後，使殘留物於真空中乾燥，獲得5_(溴基甲 基Μ-甲基-1，3-噻唑氫溴酸鹽。將產物使用於下一步驟，無 需進一步純化。 148552 -265- 201100411 於5-(演基曱基）-4-曱基-1，3-嘧唑氫溴酸鹽（19.4毫莫耳）與2_ 硫基-6-(三氟甲基）喊啶-4-醇（2.47克，12·6毫莫耳）在無水乙醇 (100毫升）中之〇°C混合物内，添加三乙胺（8.00毫升，57 4毫 莫耳）。將混合物在室溫下攪拌2天。將固體物質藉過濾、移 除’並以乙醚（100毫升）洗滌。使濾液蒸發至乾涸，然後與 醋酸乙酯（1 X 50毫升）共蒸發。將固體殘留物以水（100毫升） 處理’且將混合物攪拌30分鐘。將固體產物藉過濾回收， 以水（2x25毫升）、乙醚（2x25毫升）及己烷（2x25毫升）洗務， 接著在真空中乾燥，而得2-{[(4-甲基-1，3-嘧唑-5-基）曱基]硫 基}-6-(三氟曱基）〇密咬 4-醇（1.76 克，45%) ; 4 NMR (500 MHz， DMSO-d6) : (5 2.39 (s, 3H), 4.61 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 8.86 (s, 1H) ； M+ 308。 實例171 : 2-{[(3-氣基-5·甲氧基吡啶-4_基）甲基]硫基}-6-(三氟甲基）嘧啶 -4-醇
將2-{[(3,5-一氯ρ比咬-4-基）曱基]琉基}-6-(三I曱基）-β密〇定-4-醇（參閱，例如實例120 ; 1.0克，2.8毫莫耳）與甲醇鈉溶液（25 重量％ ’ 2.6毫升）在二曱亞颯（1〇毫升）中之混合物於70°c下 授拌過夜。添加水（1〇〇毫升），並以2N HC1將混合物之pH值 調整至約6。將混合物以EtOAc (3 X 75毫升）萃取。將有機萃 液合併，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，蒸發，且在真空中乾燥， 148552 -266- 201100411 而得2-{[(3-氣基-5-曱氧基吡啶-4-基）曱基]硫基}-6-(三氟甲基） 嘧啶-4-醇（912毫克，93%); 1HNMR(500MHz，DMSO-d6): 53.97 (s, 3H), 4.59 (s, 2H), 6.68 (s (br), 1H), 8.32 (s, 1H), 8.39 (s, 1H) ； M+ 352 〇 實例172 : 2-{[(3-氯基-5-經基p比咬-4-基）甲基]硫基}-6-(三氟甲基）痛唆_4.醇
X
S N CF, BBr, CH2CI2
S N 、CF3 o
將2-{[(3-氣基-5-經基p比。定-4-基）甲基]硫基}-6-(三氟甲基）鳴 啶-4-醇（800毫克，2.3毫莫耳）與三溴基硼烷（2.2毫升，23毫 莫耳）在無水二氣甲烧（50毫升）中之混合物於回流下授拌3 天。將混合物倒入冰/水（100毫升）中。以二氯曱烷（3 χ5〇毫 升）萃取混合物。將有機萃液合併，以NaHC03 (飽和）（1 χ 2〇〇 毫升）與鹽水（lx 200毫升）萃取，以MgS〇4脫水乾燥，過濾， 蒸發，並在真空中乾燥。使粗產物藉急驟式層析純化（〇 6〇%
EtOAc/CH2Cl2)與(〇-2〇%i-Pr〇H/CH2Cl2)，獲得 2-{[(3-氯基-5-羥基 p比啶-4-基）甲基]硫基卜6-(三氟曱基）响啶_4_醇（35毫克，4.5%); NMR (500 MHz, DMSO-d6) ： δ 4.56 (s, 2Η), 6.60 (s, 1H), 8.15 (s 2H) ; M+ 338。 實例173 : 2-{[(4-乙基-1，3嵘吐·5_基)二氫曱基]硫基}.6(三氟甲基咬·4_醇
於氘化鋰鋁（1.44克，34.30毫莫耳）在無水THF (3〇毫升）中 148552 -267- 201100411 之〇°C懸浮液内，慢慢添加4-乙基-l，3-u塞唑-5-羧酸乙酯（3.19 克’ 17.21毫莫耳）在無水thf (40毫升）中之溶液。將反應混 合物在0°C下攪拌2小時。以0.1N NaOH經由缓慢逐滴添加使 反應淬滅。添加水（100毫升）與EtOAc (200毫升）。將混合物 攪拌30分鐘。藉過濾移除固體物質，並回收有機層。以Et〇Ac (2 X 100毫升）萃取水層。使合併之有機萃液以MgS〇4脫水乾 燥’過濾’蒸發，及在真空中乾燥’獲得5-[二氫（經基）甲基]-4-乙基-1，3-嘧唑（1.95克，77.3%)。將產物使用於下一步驟，無 需進一步純化。 於5-[二氫（經基）曱基]_4_乙基_ι，3_^。坐（1.95克，13.4毫莫耳） 在無水二氯甲烷（4〇毫升）中之溶液内，添加三溴基磷烷（436 克，1.51 ^:升，16.10毫莫耳）。將混合物在室溫下擾拌2小 時，並使二氯甲烧蒸發。使殘留物於真空中乾燥，獲得5(溴 基二氫甲基）-4-乙基-1，3-嘧唑。使用此粗產物，無需進一步 純化。 於5-(/臭基一氫曱基）_4_乙基4 塞唾（2.79克.13.42毫莫耳）、 2-硫基-6-(三氟甲基）喷啶_4_醇（ι·84克，9.38毫莫耳）及乙醇（6〇 毫升）之混合物中，在〇°C下添加三乙胺（7 5毫升，幻6毫莫 耳）。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。使混合物蒸發至乾 酒。將殘留物以THF⑽毫升）處理，並藉過渡移除固體物 質。將濾液回收’並蒸發。使粗產物藉急驟式層析純化(〇_ι〇% MeOH/CI^Cl2)，獲得2-{[(4-乙基_ι，3-,塞唑_5·基）二氫甲基]硫 基}-6-(三氣甲基）嘴n定_4_醇（2·2克’ 72%) ; ! H Nmr _馳, DMSO-d6) ： 5 1.19 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.76 (m, 2H, J , 7.5 Hz), 6.62 (s, 148552 • 268 , 201100411 1H)，8.87 (s，1H) ; M+ 324。 實例174 : 5·演基·2-{[(4-乙基-1，3_P塞唾.5_基）甲基]硫基}_6(三氟甲基）射 -4-醇
在0C下’於2-{[(4-乙基-1，3_P塞唑_5_基）甲基]硫基} 6 (三氟甲 〇 基 >密。疋冰醇（500毫克，i.56毫莫耳）在2:1 CC14-DCM之混合物 (40毫升）中之溶液内，逐滴添加溴（8〇微升，156毫莫耳）。 在至溫下攪拌1小時後，添加水與硫代硫酸鈉溶液。將混合 物以DCM萃取（3次）。將合併之有機相以鹽水洗滌，以硫酸 鎂脫水乾燥，並蒸發，而得粗製油。使殘留物溶於DCM中， 且在矽膠上使用DCM/MeOH (〇至15%)純化，以提供5-溴基 -2-{[(4-乙基-1,3-嘧唑-5-基）甲基]硫基卜6-(三氟甲基）嘧啶-4-醇， 為白色固體（72 毫克，12%產率）。iHNMR(500MHz,DMSO-d6): Ο δ !·17 J = 7.4 Hz, 3H), 2.75 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 8.87 (s, 1H). LRMS (ES+) m/z 402 (50%, M+2), 400 (50%, M)。 實例175 : 2-{[(4-乙基-l，3-p塞0坐-5-基）曱烧]亞項醯基}-6·(三氟甲基)嘴咬-4-醇
在0°C下，於2-{[(4_乙基-U-嘍唑-5-基）甲基]硫基}-6-(三氟曱 基）°密σ定-4-醇（200毫克’ 622毫莫耳）在DCM (10毫升）中之溶液 148552 -269- 201100411 内’逐滴添加次氣酸鈉溶液（2毫升，氣2 4%，Aidrich)。在 室溫下授拌3小時後，添加水。將混合物以DCM萃取（3次）。 將合併之有機相以鹽水洗滌’以硫酸鎂脫水乾燥，並蒸發， 而得粗製油。使殘留物溶於DCM中，且在矽膠上使用DCM/
MeOH (0至20%)純化，以提供2-{[(4-乙基-1,3-嘧唑_5-基）甲炫] 亞確酿基}-6-(三氟曱基）喷啶-4-醇（22毫克，1〇%產率p lH NMR (500 MHz, MeOH-d4) ： (5 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.70 (m, 2H), 4.62 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 8.83 (s, 1H). LRMS (ES_) m/z 336 (10%, M -1)。 實例176 :
4-乙基-5-({[4-甲氧基-6-(三氟甲基)喊啶_2-基]硫基}甲基)塞唑
在〇 C下’於2-{[(4-乙基-1,3-魂唑-5-基）甲基]硫基卜6-(三氟甲 基）嘯啶-4-醇（500毫克，1.56毫莫耳）在無水甲醇（1〇毫升）中 之/谷液内，逐滴添加30%甲醇鈉在甲醇中之溶液（31〇微升，ϋ 1.71毫莫耳）。將混合物加熱至65°C，歷經1小時。在室溫下 添加碘甲烷（220微升，3.43毫莫耳），並將反應物於65χ：下加 熱過夜。蒸發溶劑，且將殘留物以二氯甲烷/水萃取三次。 將合併之有機相以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及蒸發， 而得粗製油。使殘留物溶於DCM中，並在矽膠上使用DCM/ MeOH (0至10%)純化，而得4_乙基甲氧基_6 (三氟甲基）
嘧啶-2-基]硫基}甲基）-1，3-p塞唑（315毫克，60%產率）。1 η NMR 148552 >270- 201100411 (500 MHz, MeOH-d4) ： <5 1.21 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.79 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 4.74 (s, 2H), 6.76 (s, 1H), 8.89 (s, 1H). LRMS (ES+) m/z 336 (100%，M+1)。 實例177 :止痛作用在神經病原性疼痛之實驗模式中之測定 許多本發明代表性化合物之止痛作用係使用後文所述之 程序測定。 成年雄性史泊格多利（Sprague-Dawley)大白鼠係得自查理 士河（Charles River)實驗室（Wilmington, MA)，且在標準條件下收 容於Institut Armand-Frappier (Laval, QC)中。食物與水係無限制地 提供給實驗動物，且將大白鼠在評估時間下稱重Π5-200克。 化合物係藉由使彼等溶於羥丙曱基纖維素（Sigma, St-Louis， MO)之媒劑中而製成，以供腹膜腔内投藥；被投予大白鼠 之溶液之總體積為10毫升/公斤。 神經病原性疼痛係在大白鼠中，經由左邊坐骨神經之保 留性神經損傷（SNI)，根據由Decosterd & Woolf所述之程序 2000 ; 87(2) : 149-58)誘發。簡言之，於異弗烷（isoflurane)麻醉 下，坐骨神經係藉由在下大腿之層次下解剖而被曝露，且 造成該神經（脛骨與一般排骨神經）之三條末端分枝其中兩 條之損傷，留下其餘腓腸神經完整無傷。使用單一縫合將 切口密閉，並使大白鼠恢復。 或者，神經病原性疼痛係在大白鼠中經由左邊坐骨神經 之慢性挾縮損傷（CCI)，使用由Bennett & Xie所述之程序 1988 ; 33(1) : 87-107)誘發。簡言之，於異弗烧（isoflurane)麻醉 下，坐骨神經係藉由在下大腿之層次下解剖而被曝露，且 148552 •271- 201100411 將四條鬆散結紮線(USP 4/0，Braun Melsaugen，FRG)環繞神經植 入-伴隨著不會中斷附於椎骨神經弓循環之適當注意。使用 單一缝合將切口密閉，並使大白鼠恢復。 於大約兩週後，對鈍機械刺激之安定感覺異常係在對SNI 或CCI同側之後足掌中確認’以5〇%縮回閥值之降低作為表 象’且使用Von Frey技術確認，如由Chaplan等人（乂 Μ说油1994 ; 53⑴：55-63)所述，或Hargreaves方法，如由
Hargreaves等人1988 ; 32⑴：77_88)所述。在歷經72小時期 間内一致地顯示50%縮回閥值為$ 3.5克時，大白鼠係被認 為是完全神經病原性。 化合物係經由急性局部傳輸在腹膜腔内空間中，或藉由 口腔灌食法，而被投予神經病原性大白鼠。
在此項檢測中展現功效之本發明化合物包括： 表1係提出在經由SNI模式賦與神經病原性 之大白鼠中
閥值（p < 〇.〇5， < 0.〇5，當藉由重複度量ANOVA評估時） 148552 -272- 201100411 表1 IUPAC名稱 尖峰50% ________縮回閥值（克） 6-甲基-2-{[(2,3,6-三氣苯基）甲基]硫基}嘧啶 6.24±1.48 -4-01 2_{[(3,5-一* p比 α定-4-基）甲基]硫基}-6-甲基 β密 9.13± 1.60 啶-4-醇 一· 2-{[(3-氯基-5-乙基吡咬-4-基）甲基]硫基}-6- 8.73±1.75 甲基嘧啶-4-醇 2-{[(2,4-二氯U比咬-3-基）曱基]硫基卜6-曱基嘲7.74±2 13 啶-4-醇 一.
Ο 2-{[(3,5-二乙基ρ比唆-4-基）甲基]硫基}-6-(三 6.04± 1.17 氟曱基）嘧啶-4-醇 一 2-{[(3,5-二氣(7比咬_4_基）甲基]硫基卜6_(三氟 5.77± 1.01 曱基）嘴咬-4-醇 _ 表2係:^出在經由CCI模式賦與神經病原性之大白鼠中 之數種代表性化合物之尖峰功效，以5〇%縮回閥值為觀點。 數據係以平均功效±平均之標準誤差呈現。應注意的是，在 所有情況中，針對化合物所示之尖峰功效係顯著地不同於 、、二技予媒劑對照物之神經病原性大白鼠之5〇%縮回閥值&〈 0-05 ’當藉由重複度量AN〇VA評估時）。 IUPAC名稱 表2 ^i3,5-二氯吡啶斗基）甲基]硫基卜6-曱基嘧啶 尖峰50% 縮回閥值 14.49±1.24 基_1Η⑽基）甲基]硫基卜6_ 11施1.71 乙基吡啶各基）甲基]硫基卜6_曱基嘧啶1〇.46± 1.16 148552 -273 - 201100411 2-{[(4-乙基-1，3-嘧唑-5-基）甲基]硫基）-6-(三氟甲l〇.45±0.47 基）嘧啶-4-醇 2-{[(3,5-二氯叶匕咬-4-基）甲基]硫基}-6-(三|^曱 11.7± 1.43 基）嘧啶-4-醇 實例178:抗搐搦作用在部份癲癇之實驗精神運動性發作模 式（最低陣攣發作試驗）中之測定 許多本發明代表性化合物之抗搐搦作用係使用後文所述 之程序測定。 將成年老鼠以腹膜腔内方式急性地投予之1〇〇毫克/公斤 之待測化合物預處理。在不同時間（處理後之15、3〇、6〇、 120及240分鐘）下，將動物以經過角膜電極所傳輸之足夠電 流（32mA，6Hz，歷經3秒）激發，以誘出精神運動性發作。 未經處理之老氣將顯示特徵為最低陣攣期之發作’接著為 類似具有部份發作之人類病患先死之刻板、自動性行為。 未表現出此行為之動物係被認n經保護伽咖等人 你/啊;2001 ; 47(3) : 217-27)。JL ί士里# ’ 錢1日+ _ 果係以隨著時間所測試 中之經保護動物之數目表示。
CI
。在此項义測，展現功效之本發明化合物包括： 人· 'CH, 與 ?係提出在接受最低陣擎發 石物之尖峰保護。數據係以隨著 U代表性 經保護動物之數目呈現。 、3所測試動物數目中 148552 -274- 201100411 表3 IUPAC名稱 經保護之動物/經測試之動物 15分鐘 30分鐘 60分鐘 120分鐘 240分鐘 6-甲基-2-{ [(2,3,6-三氣苯基)曱 基]硫基}嘧啶-4-01 1/4 3/4 2/4 1/4 0/4 2-{[(3,5-二氯吡啶-4-基)曱基]硫 基卜6-曱基嘧啶-4-醇 3/4 3/4 3/4 1/4 0/4 亦應注意的是，對於活體内醫藥用途而言，功效並非欲 被考慮之唯一因素以估計化合物作為藥劑之適合性。其他 因素，譬如毒性與生物利用率，亦決定化合物作為藥劑之 適合性。毒性與生物利用率亦可在熟練技師所已知之任何 檢測糸統中測試。 本發明並未於範圍上受限於實例中所揭示之特殊具體實 施例，其係意欲作為本發明之少數方面之說明，且於功能 性上相當之任何具體實施例係在本發明之範圍内。事實 上，本發明之各種修正，除了本文中所示與所述者以外， 將為熟諳此藝者所明瞭，且係意欲落在隨文所附請求項之 範圍内。 許多參考資料已被引用，其全部揭示内容均併於本文供 參考。 其他具體實施例係在請求項中。 148552 -275-

Claims (1)

  1. 201100411 七、申請專利範圍： 1 · 一種具有下列結構之化合物： v/-R1
    包括其他其互變異構物、立體異構物、E/Z立體異構物、 前體藥物及藥學上可接受之鹽，其中： Qi 為-0-、-S-、-so---S02- ' -CH2- ' -CH2CH2- ' -CH=CH- > 〇 _0CH2-、-sch2-、-soch2-或-so2ch2-; 當尺1係不存在時，V為0、S、NH或NZ或N-末端連結之 胺基酸、鹵素或Η ; Rl係為不存在、-Η、-Ci_C8烷基、-C2-C8烯基、-(：2_(：8炔 基' -c3-c12環烧基、-C6_Cl2芳基、_C7_Ci4芳烷基、_(CH2)n〇z、 •C(〇)Z ^C(〇)〇z .-C(〇)NHZ '-C(〇)N(Z)2. -(CR1AR1B)r2〇p〇(〇Z)2 , _(eR2AR2B)r3P〇(〇Z)2或C-末端連結之胺基酸； 各尺1八’尺18，尺2八及尺28係獨立為11或(1；1_5貌基； 〇 各2係獨立為-H、烧基、-C4_C12院環烧基’ _C3_C9 ㈣環基，其中該雜環基為3至9員，_CrCi2環燒基、（A 方基、-C7-C!4芳烷基、3至9_員芳族或非芳族雜環基、_C2_C8 烯基或-CyC8炔基，或兩個z和其每一個所連接之原子一起 接σ，以形成3-至7-員芳族或非芳族雜環； 各η為1或2 ; 各r2為1-3間之整數； 各r3為〇_2間之整數； 148552 201100411 R2與R3係各獨立為_H、七、_〇H、鹵素、_CN、_N〇2、 -SH、-CF3、-CVC^ 基、_C2_C8 烯基、_C2_C8 块基、_C3-C^ 環烧基、-C6-C12芳基、_C7_Ci4芳炫基' 3至9員芳族或非芳 族雜環基、-OZ、-N(Z)2、_C(NH)N(Z)2、_〇(CH2)n〇z、_c(〇)z、 -0C(0)Z、-0C(Q)0Z、-〇C(〇)N(z)2、_c(〇)N(z)2、c(〇)〇z ' sz -SOZ ^ -S(0)2Z ' -NHC(〇)Z > -NHS(0)2Z > -NHC(NH)N(Z)2 ^ -NZC(NH)N(Z)2、-nhc(ncn)n(z)2、-nzc(ncn)n(z)2 或-p〇(〇z)2， 或RjR3和其每-個所連接之原子—起接合，以形成5_或 6-員芳族或非芳族碳環或雜環； A1與A2係各獨立為_H、_D、_ _素、_Ci _C8烷基、 烯基、必必炔基、-〇3必2環烷基、-c6-c12芳基或-c7_Ci4 芳烷基； A3為丨芳族雜環狀環，選自下列組成之組群： Τ3 r4 Q4=Q3 r5 (片段-1)、 r/5 (片段-3)及之4' (片段_4).， R4 (片段-2) '〇4_〇3R, «4 Q2、Q5及Q6係各獨立為N、N+-CT或C ; Q3與Q4係各獨立為N、N+-0—、C、〇或S，其中％與仏 中只有一個可為Ο或S; 其中只有在R4與，R5與，R6與R<7，或心與化和其每 —個所連接之原子一起接合以形成5_至6_員芳族或非芳族 雜環基時’（^，(^，(^，仏及^才同時為C;且 148552 201100411 尺4，115，116，117及118係各獨立為不存在、-11、-0、-011、-〇-、 -鹵素、-CN、-N〇2、-SH、-Ci-Cg烧基、_C2-Cg稀基、-Cz-Cg 炔基、-0：3-(：12環烷基、-C6-C12芳基、-〇7-(：14芳烷基、3至9-員芳族或非芳族雜環基、-OZ、-N(Z)2、-C(NH)N(Z)2、 -0(CH2)n0Z、-c(o)z、-oc(〇)z、-〇cx〇)oz、-oc(o)n(z)2、 -C(0)N(Z)2、-C(0)0Z、-SZ、-S〇Z、-S(0)2Z、-NHC(0)Z、 -NHS(0)2Z、-NHC(NH)N(Z)2、-NZC(NH)N(Z)2、_NHC(NCN)N(Z)2、 -NZC(NCN)N(Z)2、-PO(OZ)2，或 R4 與 R5，或 R5 與 R6，或尺6與 ο R7 ’或尺7與R8和其每一個所連接之原子一起接合，以形成 H 6~貝芳族或非芳族碳環或雜環，其條件是，所形成之 % /系統不為經取代或未經取代之苯并咪唑、未經取代之苯 并"塞。坐、未經取代之咪唑并[l，2-a]吡啶、5-或6-氯^米唑并 [1，2-a]p比啶，吲哚，當r2為c(o)och2ch3時，未經取代之喹 林 8-取代之p奎淋、未經取代之^奎4 p林、2-或4-氯-p套淋、 2_氯基~7'曱基-喹啉或2-六氫吡啶-1-基-4啉，當R3為NH2 〇 時’或4'羥基-1,3-4唑啉， 其中當A3為未經取代之吡啶-2-基，且、與A2係各為-H 時，R3 不為-H、_OH、_NH2、_CF3、-Ci -C3 烷基、苯基、二 氟卞基、-NHC(O)呋喃、-NHC(0)CH3 或-NHC(0)CH2CH3 ; 其中當A3為未經取代之吡啶-4-基，且八丨與A2係各為-Η 時，R3 不為 _h、-OH、-NH2、-CH3、-CH2CH2CH3 或二氟苄基； 其中當A3為未經取代之6-氯基或2,6-二氯吡啶-3-基，且Ai 與八2係各為-Η時 ，R3 不為-Η、-OH、，NH2、_CF3、-C! -C3 烷 基、笨基、_C(〇)〇CH2CH3或-nhc(o)ch3 ; 148552 -3- 201100411 其中當A3為經取代或未經取代之吡唑-1-基時，r3不為 -OH ;且 其中A3不為4-N02-咪唑-2-基。 2. 如請求項1之化合物，其中A3不為經取代之咪唑并[l，2-a]吡 咬。 3. 如請求項1之化合物，其中A3不為未經取代或經取代之喹 啉、未經取代或經取代之喹哼啉、未經取代或經取代之喹 唑啉、未經取代或經取代之苯并嘧唑、咪唑或4哚。 4. 如請求項1之化合物，其中： ◎ Qi 為-0-、-S-、-SO-、-S〇2_ 或-CH2-; V為0 ; R]為-H、-q-Cs 烷基、-C2-C8 烯基、-C2-C8 炔基、-C3-C12 環烷基、-C6-C12芳基、-C7-C14$ 烷基、-(CH2)n〇Z、-C(0)Z、 -C(0)0Z、-C(0)NH(Z)或-C(0)N(Z)2 ; R2 與 R3 係各獨立為-Η、-D、-OH、4 素、-CN、-N02、-SH、 -CF3、-C! -C8 烧基、-C2 -C8 稀基、-C2 -C8 炔基、-C3 2 環烧基、 II -C6-C〗2芳基、-C7-Ci 4芳烧基、3至9-員芳族或非芳族雜環、 -OZ、-N(Z)2、-C(NH)N(Z)2、-0(CH2)n0Z、-c(o)z、-oc(o)z、 -oc(o)oz、-oc(o)n(z)2、-c(o)n(z)2、-c(o)oz、-sz、-soz、 -s(o)2z、-nhc(o)z、-nhs(o)2z、-NHC(NH)N(Z)2、-NZC(NH)N(Z)2、 -NHC(NCN)N(Z)2 或 _NZC(NCN)N(Z)2 ;且 入1與八2係各獨立為-H、-D、-鹵素或-CVC8烷基。 5. 如請求項4之化合物，其中： Qi 為-S-、-SO-或-S〇2_， 148552 -4- 201100411 & 為-H、-(CH2)OZ、-C(0)Z、-C(0)0Z、-C(0)NHZ 或-C(0)N(Z)2 ; 各Z係獨立為-H、-CVC5烷基、-c4-c12烷環烷基，-c3-c9 烷雜環基，其中該雜環基為3至9員，-C3-C8環烷基、-C6-C12 芳基、-C7-C14芳烷基、3至9-員芳族或非芳族雜環、-C2-C8 烯基或-C2-C8炔基，或兩個Z和其每一個所連接之原子一起 接合，以形成3-至7-員芳族或非芳族雜環； R2與R3係各獨立為-H、-D、-CF3、-CVQ烷基、-C2-C5烯 基、-c2-c5 炔基、cn、-n(z)2、-C(NH)N(Z)2、-C(0)Z、-C(0)N(Z)2、 f) ^ -c(o)oz、-NHC(0)Z、-NHS(0)2 Z、-NHC(NH)N(Z)2、-NZC(NH)N(Z)2、 -NHC(NCN)N(Z)2 或-NZC(NCN)N(Z)2 ; 八1與八2係各獨立為-H、-鹵素或-Ci-Cs烷基；且 R4,R5，R6，R7及 R8係各獨立為-Η、-D、-OH、-鹵素、-CN、 -N〇2、-SH、-C1-C5 烧基、-C2-C5 稀基、-C2-C5 快基、-C3-C6 環烷基、-C6芳基、-C7-C9芳烷基、3至7-員芳族或非芳族雜 環、-OZ、-N(Z)2、-C(NH)N(Z)2、-0(CH2)n0Z、-c(o)z、-oc(o)z、 〇 -oc(o)oz、-oc(o)n(z)2、-c(o)n(z)2、-c(o)oz、-sz、-soz、 -S(0)2Z、-NHC(0)Z、-NHS(0)2Z、-NHC(NH)N(Z)2、-NZC(NH)N(Z)2、 -NHC(NCN)N(Z)2 或-NZC(NCN)N(Z)2，或 R4 與 R5，或 R5 與 R6，或 心與心，或心與118和其每一個所連接之原子一起接合，以 形成5-至6-員芳族或非芳族碳環或雜環。 6.如請求項4之化合物，其中： Qi 為-S-; V為〇 Ri 為-H、-C(0)Z、-C(0)0Z、-C(0)NHZ 或-C(0)N(Z)2 ; 148552 201100411 各z係獨立為-Η、％燒基、A … -C7 -C9芳烧基、3至7_員实浐々 7衣’元土、-C6芳基、 -C2-C5炔基’或兩個2和其每二::::被、-c[c5稀基或 以形成3-至7-員芳族或非芳族雜環；之原子—起接合， R2與R3係各獨立為_H、七、 基、-C2 -c5 炔基、CN 或 _N(Z)2 ; 3 A -c5 烷基、_c2 _C5 烯 Al與A2係各獨立為H-F叫C4院基；且 R4，R5，R6，R7M8_mH、_D、_〇HHcN、
    ^N〇2 ^Cl-C5^^ , -c3-c6m^^ . ^ .c7.c9^^^ . -員方族或非芳族雜環、_oz、_n(z)2、_c(nh)n(z)2、 -C(〇)Z . -0C(0)Z . -〇C(〇)〇2 , .〇c(〇)N(Z)2 ^ _C(〇)N(z)2 ^ c(〇)〇z ^ —SZ、她、_S(〇)2Z、概_、姻S(0)2Z ' -NHC(NH)N(Z)2、 nzc(nh)n(z)2、-NHC(NCN)N(Z)2 或 _NZC(NCN)N(Z)2，或 R4 與 Rs或Rs與R6，或^與，或R?與R8和其每一個所連接之 原子—起接合’以形成5-至6-員芳族或非芳族碳環或雜環。 7. 如請求項1之化合物，其中V為〇。
    8. 如請求項丨之化合物，其中¥為〇;❽為^，·且Ri與&係各 為-H 〇 9.如請求項1之化合物，其中R2為-H。 1〇·如請求項1之化合物’其中A!與A2為-H或-D。 U·如請求項1之化合物，其中仏為-S- ; Ri, R2, \及八2係各為 -H ;且 r3 為 _Ch3 或 _CF3。 12.如請求項1之化合物，其中該式（la)化合物具有下列結構： 148552 201100411 OH Ws入人 吖丫、 Rs (la-2)，其中： -q-Cs 烷基、_c2-C5 烯 R2與R3係各獨立為-Η、-D、-CF3、 基、-C2 -C5炔基或_CN; Ο 尺4，115’心，只7及^係各獨立為11、_〇、_〇11、__素、（^、 N〇2 -C〗-C5烷基、—CrQ環烷基、_c6芳基、_CrC9芳烷基、 3至7—員芳族或非芳族雜環、-oz、-N(z)2、-C_N(Z)2、 C(0)Z 0C(0)Z ' -0C(0)0Z ' -0C(0)N(Z)2 ' -C(0)N(Z)2 ' -C(0)0Z ' -sz、-soz、-S(0)2z、-nhc(0)z、-nhs(0)2z ' -NHC(NH)N(Z)2、 NZC(NH)N(Z)2、-NHC(NCN)N(Z)2 或-NZC(NCN)N(Z)2 ’ 或 R4 與 ❹ h，或h與R6，或心與心，或與Rs和其每一個所連接之 原子一起接合，以形成5-至6-員芳族或非芳族碳環或雜環； 各Z係獨立為-H ' -Cl-C5烷基、_C3_C7環烷基、_c6芳基、 -C7-C9芳烷基、3至7-員芳族或非芳族雜環、_C2_C5烯基或 -CyC5炔基，或兩個Z和其每一個所連接之原子一起接合， 以形成3-至7-員芳族或非芳族雜環；且 Q2、Q4及Q6係各獨立為N、”-〇-或（：，其中q2、仏及％ 不同時為C。
    r2 (la-3)，其中 148552 201100411 _ci-C5烷基、-C2-C5_ &與R3係各獨立為·Η、_d、_cp3 基、-C2 -C5块基或_CN ; R4，R5，RAR7mmH、D、_〇H、_w、.、 卿Μ院基、_C3他基、芳基、㈣芳烧基、 3至7-員芳族或非芳族雜環、_〇z、_N(z)2、_c_n(z)2、 -C(0)Z ^ -0C(0)Z ^ -〇C(〇)〇z . -〇C(0)N(Z)2 . -C(0)N(Z)2 . .C(〇)〇z . S(0)2z ^ -NHC(〇)Z > -NHS(〇)2z > -NHC(NH)N(Z)2 ' -NZC(NH)N(Z)2 . -NHC(NCN)N(Z)2-NZC(NCN)N(Z)2 ,r4 ^ 5或R5與R6 ’或心與心和其每一個所連接之碳原子一起 接合’以形成5-至6-員芳族或非芳族碳環或雜環；且 各z係獨立為、_Ci_C5燒基' (3(7環貌基、（6芳基、 -CVC：9芳烧基、3至7項芳族或非芳族雜環、Μ晞基或 <VC5炔基’或兩個z和其每—個所連接之原子—起接合， 以形成3-至7-員芳族或非芳族雜環。 14. 如請求項1之化合物，豆 - 丄汩2
    oh ，、中該式（Ia)化合物具有下列結構： Λ'δ N r3 R, % da-4)，其中： 仏與R3係各獨立為_H、D、A、％烧基、Μ 基、-C2-C5炔基或_CN; R4, R5,〜及R8係各獨立為-H、-D、-OH、_齒素、_CN -N〇2、烷基、_(：3(6環烷基、％芳基、Μ芳烷遵 acw貝方族或非方族雜環、·〇Ζ、_N(Z)2、-C(NH)N(Z)2 -C(〇)Z^〇C(〇)Z^〇C(〇)〇Z,_〇C(〇^ c(〇)〇: 148552 201100411 -SZ、-SOZ、-s(0)2z、-nhc(o)z、-nhs(o)2z、-NHC(NH)N(Z)2、 -NZC(NH)N(Z)2、-NHC(NCN)N(Z)2 或-NZC(NCN)N(Z)2，或 R4 與 R5，或r5與尺6和其每一個所連接之碳原子一起接合，以形 成5-至6-員芳族或非芳族碳環或雜環；且 Ο 各Z係獨立為-H、-CVC5烷基、-(：3-(：7環烷基、-C6芳基、 -C7-C9芳烷基、3至7-員芳族或非芳族雜環、-C2-C5烯基或 -c2-c5炔基，或兩個Z和其每一個所連接之原子一起接合， 以形成3-至7-員芳族或非芳族雜環。 15.如請求項1之化合物，其中該式（Ia)化合物具有下列結構：
    R2與R3係各獨立為-H、-D、-CF3、-CVC5烷基、-C2-C5烯 基、-C2 -C5快基或-CN ; R4,只5, 及R8係各獨立為-Η、-D、-OH、-鹵素、-CN、 Q -N〇2、-C! -C5 烷基、-c3-c6環烷基、-C6 芳基、-C7-C9 芳烷基、 3至7-員芳族或非芳族雜環、_〇z、-N(Z)2、-C(NH)N(Z)2、 -c(o)z、-oc(o)z、-oc(o)oz、-oc(o)n(z)2、-c(o)n(z)2、-c(o)oz、 -SZ、-SOZ、-S(0)2z、-NHC(0)Z、-NHS(0)2Z、-NHC(NH)N(Z)2、 -NZC(NH)N(Z)2、-NHC(NCN)N(Z)2 或-NZC(NCN)N(Z)2，或 R4 與 R5，或117與118和其每一個所連接之碳原子一起接合，以形 成5-至6-員芳族或非芳族碳環或雜環；且 各Z係獨立為-H、-CVC5烷基、-c3-cyf烷基、-c6芳基、 -C7-C9芳烷基、3至7-員芳族或非芳族雜環、-C2-C5烯基或 148552 -9- 201100411 -C2 -C：5炔基’或兩個z和豆备 , τ/、母個所連接之原子一起接合， 以形成3-至7_員芳族或非芳族雜環。 16.如請求項1之化合物，盆中
    ΟΗ /、肀°亥式（Ia)化合物具有下列結構： (la-6)，其中： WR3係各獨立為—H H3、.Cl_C5烧基、糾烯 基、-C2-C5炔基或_CN; 〇 R4，R5，R6AiMl^mH、_D、〇H^、_cN、_N〇2、 -CrC5烧基、_C3_C6環院基、芳基、％芳烧基、3至7_ 員芳族或非芳族雜環、_0Z、_n(z)2、_c(nh)n(z)2、卻)z、 -〇C(〇)Z . -〇C(〇)〇z . -〇C(〇)N(Z)2 , _C(〇)N(Z)2 ^ c(〇)〇z ^ sz S(0)2Z -NHC(0)Z、-nhS(〇)2Z、_NHC(NH)N(Z)2、 U 、_NHC(NCN)N(Z)2 或 _nzc(ncn_2，或 R4 與 5或R5與R6，4心與R7和其每一個户斤連接之原子一起接 合，以形成5-至6-員芳族或非芳族碳環或雜環； 各Z係獨立為_H、_Ci_C5院基、（a環烧基、_^芳基、 <7<：9芳烷基、3至7_員芳族或非芳族雜環、_C2_C5烯基或 -Q-C5炔基，或兩個2和其每一個所連接之原子一起接合， 以开> 成3-至7-員芳族或非芳族雜環；且 Q3 ’ Q4，Q5及Q6係各獨立為N、N+ -0·或c。 17.如請求項16之化合物，其中該式（Ia)化合物具有下列結構： 148552 * 10- 201100411 R6- A广 sAj 人 Ft3 、R4 Ο ❹ Rs (Ia-7)，其中： r2與r3係各獨立為_H、_D、_CF3、_Ci_c5烷基、☆力烯 基、-C2 -C5炔基或-CN ; R4, R5,尺6及係各獨立為-H、-D、-OH、-函素、_CN、 -N〇2、A-C5烧基、_c3_C6環烷基、_c6芳基、_C7_C9芳烷基、 3至7-員芳族或非芳族雜環、_〇z、_n(z)2、_c(nh)n(z)2、 -C(0)Z ^ -0C(0)Z > -OC(〇)〇z . -〇C(0)N(Z)2 ^ -C(0)N(Z)2 > -c(〇)〇z ^ -SZ、-SOZ、-s(0)2z、-NHC(0)Z、_nhs(〇)2z、nhc(nh)n(z)2 K_n(z)2、-NHC(ncn)n(z)2 或 _nzc(ncn)n(z)2，或 R4 與 r5 ’或R#R6，或〜與％和其每—個所連接之原子一起接 合，以形成5-至6-員芳族或非芳族碳環或雜環； 各Z係獨立為·Η、_Ci(5烧基、（a環烧基、々芳基、 _C7_C9芳烷基、3至7·員芳族或非芳族雜環、_C2_c5烯基或 心々块基，或兩個2和其每一個所連接之原子一起接合， 以形成3-至7-員芳族或非芳族雜環丨且 Q3與Qg係各獨立為N、fsj+ 戍c。 18·如請求項1之化盖物，其中該式w化合物具有下列結構：
    (Ia-8)，其中 R2與R3係各獨立為_H、七、、 基、_C2-C5炔基或-CN ; 3、-C〗-C5 烧基、-C2 -C5 晞 148552 * 11 - 201100411 R5、R6 及 R7 係各獨立為-η、-D、-OH、-鹵素、-CN、-N02、 -CVQ烷基、-C3-C6環烷基、-c6芳基、-C7-C9芳烷基、3至7-員芳族或非芳族雜環、-OZ、-n(z)2、-c(nh)n(z)2、-c(o)z、 -oc(o)z、-oc(o)oz、-0C(0)N(Z)2、-C(0)N(Z)2、-C(0)0Z、-sz、 -SOZ、-S(0)2Z、-NHC(0)Z、-NHS(0)2Z、-NHC(NH)N(Z)2、 -NZC(NH)N(Z)2、-NHC(NCN)N(Z)2 或-NZC(NCN)N(Z)2，或 R4 與 R5 ’或R5與r6，或心與尺7和其每一個所連接之碳原子一起 接合’以形成5-至6-員芳族或非芳族碳環或雜環；且 各Z係獨立為-H、-CVC5烷基、-C3-C7環烷基、-c6芳基、 -C7-C9芳烷基、3至7-員芳族或非芳族雜環、-c2-c5烯基或 -C2 -C5快基，或兩個Z和其每一個所連接之原子一起接合， 以形成3-至7-員芳族或非芳族雜環。 19.如請求項1之化合物，其中該式（Ia)化合物具有下列結構：
    (la-9)，其中： R2與R3係各獨立為-H、-D、-CF3、-CVC5烷基、-C2-C5烯 基、-C2-C5炔基或-CN; R5 為-Η、-OH、-CN、-q-Cs 烷基、-C3-C6 環烷基、-C6 芳 基、-C7-C9芳烷基、3至7-員芳族或非芳族雜環、-N(Z)2、 -C(NH)N(Z)2、-C(0)z、-C(0)N(Z)2、-C(0)0Z、-S(0)2Z、-NHC(0)Z、 -nhs(o)2z、_nhc(nh)n(z)2、-nzc(nh)n(z)2、-nhc(ncn)n(z)2 或-nzc(ncn)n(z)2 ; R6 與 R7 係各獨立為-H、-D、-OH、-鹵素、-CN、-N〇2、 148552 -12- 201100411 ^-<：5烷基、-(：3-(：6環烷基、-C6芳基、-C7-C9芳烷基、3至7-員芳族或非芳族雜環、-OZ、-N(Z)2、-C(NH)N(Z)2、-C(0)Z、 -oc(o)z、-oc(o)oz、-0C(0)N(Z)2、-C(0)N(Z)2、-C(0)0Z、-sz、 -SOZ、-S(0)2Z、_NHC(0)Z、-NHS(0)2Z、-NHC(NH)N(Z)2、 -nzc(nh)n(z)2、_NHC(NCN)N(Z)2、-NZC(NCN)N(Z)2，或 R5 與 R6， 或R6與R7和其每一個所連接之原子一起接合，以形成5-至 6-員芳族或非芳族碳環或雜環；且 各Z係獨立為-H ' -CVC5烷基、-C3-C7環烷基、-C6芳基、 -c7-c9芳烷基、3至7-員芳族或非芳族雜環、-c2-c5烯基或 -C2 -C5炔基，或兩個Z和其每一個所連接之原子一起接合， 以形成3-至7-員芳族或非芳族雜環。 20.如請求項1之化合物，其中該式（Ia)化合物具有下列結構：
    R2與R3係各獨立為-H、-D、-CF3、-CVC5烷基、-C2-C5烯 基、-C2-C5炔基或-CN ; R4 為-H、-OH、-CN、-CVCs 烷基、-C3-C6 環烷基、-C6 芳 基、-C7-C9芳烷基、3至7-員芳族或非芳族雜環、-N(Z)2、 -c(nh)n(z)2、-c(o)z、-c(o)n(z)2、-c(o)oz、-S(0)2Z、-NHC(0)Z、 -NHS(0)2Z ' -NHC(NH)N(Z)2 ' -NZC(NH)N(Z)2 ' -NHC(NCN)N(Z)2 或-nzc(ncn)n(z)2 ; Re與 R7係各獨立為-H、-D、-OH ' -鹵素、-CN、-N02、 -CVC5烷基、-C3-C6環烷基、-C6芳基、-C7-C9芳烷基、3至7- 148552 •13- 201100411 員芳族或非芳族雜環、-OZ、-N(Z)2、-C(NH)N(Z)2、-c(o)z、 -oc(o)z、-oc(o)oz、-0C(0)N(Z)2、-C(0)N(Z)2、-c(o)oz、-sz、 -SOZ、-S(0)2Z、-NHC(0)Z、_NHS(0)2Z、_NHC(NH)N(Z)2、 -NZC(NH)N(Z)2、-NHC(NCN)N(Z)2、-NZC(NCN)N(Z)2，或116與117 和其每一個所連接之碳原子一起接合，以形成5-至6-員芳 族或非芳族碳環或雜環；且 各Z係獨立為-H、-Ci-Q烷基、-(：3-(：7環烷基、-C6芳基、 -C7-C9芳烷基、3至7-員芳族或非芳族雜環、-C2-C5烯基或 -C2-C5炔基，或兩個Z和其每一個所連接之原子一起接合， 以形成3-至7-員芳族或非芳族雜環。 21.如請求項1之化合物，其中該式（ia)化合物具有下列結構： 0H
    S人N工R3 Rs M4 (la-11)，其中： R2與R3係各獨立為-Η、-D ' -CF3、-Ci-Q烷基、-C2-C5烯 基、-C2-C5炔基或-CN ; R4 為-H、-OH、-CN、-CVC5 烷基、-(：3-(：6環烷基、-C6 芳 基、-C7-C9芳烷基、3至7-員芳族或非芳族雜環、-N(Z)2、 -c(nh)n(z)2、-c(o)z、-c(o)n(z)2、-c(o)oz、-s(o)2z、-nhc(o)z、 _nhs(o)2z、_nhc(nh)n(z)2、-nzc(nh)n(z)2、-nhc(ncn)n(z)2 或-nzc(ncn)n(z)2 ; R5 與 R7 係各獨立為-H、-D、-OH、-鹵素、-CN、-N〇2、 _Ci -C5烧基、-C3 -C6環烧基、-C6芳基、-C7 -C9芳烧基、3至7-員芳族或非芳族雜環、-OZ、-N(z)2、-c(nh)n(z)2、-c(o)z、 148552 -14- 201100411 -oc(o)z、-0C(0)0Z、-oc(o)n(z)2、-c(o)n(z)2、-c(o)oz、-SZ、 -SOZ、-S(0)2Z、-NHC(0)Z、-NHS(0)2Z、-NHC(NH)N(Z)2、 -NZC(NH)N(Z)2、_NHC(NCN)N(Z)2、-NZC(NCN)N(Z)2，或 114與尺5 和其每一個所連接之原子一起接合，以形成5-至6-員芳族 或非芳族雜環；且 各Z係獨立為-H、-(VC5烷基、-c3-c7環烷基、-c6芳基、 -C7-C9芳烷基、3至7-員芳族或非芳族雜環、-C2-C5烯基或 -C2-C5炔基，或兩個Z和其每一個所連接之原子一起接合， 以形成3-至7-員芳族或非芳族雜環。 22.如請求項1之化合物，其中該式（la)化合物具有下列結構：
    R2與R3係各獨立為-H、-D、-CF3、-CVC5烷基、-C2-C5烯 基、-C2-C5炔基或-CN; R4、R5 及 R7 係各獨立為-H、-D、-0H、鹵素、-CN、-N02、 -CVC5烷基、-C3-C6環烷基、-C6芳基、-C7-C9芳烷基、3至7-員芳族或非芳族雜環、-0Z、-N(Z)2 ' -C(NH)N(Z)2、-C(0)Z、 -oc(o)z、-oc(o)oz、-oc(o)n(z)2、-c(o)n(z)2、-c(o)oz、-SZ、 -SOZ、-S(0)2Z、-NHC(0)Z、-NHS(0)2Z、-NHC(_N(Z)2、 -nzc(nh)n(z)2、-nhc(ncn)n(z)2、-nzc(ncn)n(z)2，或 r4 與 r5 和其每一個所連接之碳原子一起接合，以形成5-至6-.員芳 族或非芳族碳環或雜環；且 各Z係獨立為-H、-CVC5烷基、-c3-c7環烷基、-c6芳基、 148552 -15- 201100411 -Cy-C9芳烷基、3至7-員芳族或非芳族雜環、_C2_C5烯基或 -C^-C：5炔基，或兩個z和其每一個所連接之原子一起接合， 以形成3-至7-員芳族或非芳族雜環。 23.如請求項1之化^物，其中該式(Ia)化合物具有下列結構··
    (la-13)，其中： R2與R3係各獨立為-H、_d、-CF3、-CVQ烷基、-C2-C5烯 基、-〇2 -C5炔基或-CN ; R4為-H、-OH、-CN、烷基、-C3-C6環烷基、-〇6芳 基、-C7-C9芳烷基、3至7-員芳族或非芳族雜環、-N(Z)2、 -c(nh)n(z)2、-c(o)z、-c(o)n(z)2、-C(0)0Z、-S(0)2Z、-NHC(0)Z、 -nhs(o)2z、-nhc(nh)n(z)2、-NZC(NH)N(Z)2、-nhc(ncn)n(z)2 或-nzc(ncn)n(z)2 ; R5 與 R6 係各獨立為-H、-D、-OH、-鹵素、-CN、-N02、 -CVQ烷基、-C3-C6環烷基、-C6芳基、-C7-C9芳烷基、3至7-員芳族或非芳族雜環、-OZ、-N(Z)2、-c(nh)n(z)2、-c(o)z、 -oc(o)z、-oc(o)oz、-oc(o)n(z)2、-c(o)n(z)2、-c(o)oz、-SZ、 -SOZ、-s(0)2z、_NHC(0)Z、-NHS(0)2Z、-NHC(NH)N(Z)2、 -NZC(NH)N(Z)2、-NHC(NCN)N(Z)2、_NZC(NCN)N(Z)2，或 R4 與 R5 , 或R5與R6和其每一個所連接之碳原子一起接合，以形成5-至6-員芳族或非芳族碳環或雜環’其中當R6為-H時，R5不 為-N〇2 ;且 各Z係獨立為-H、-Ci -C5炫•基、-C3 -C7環烧基、-C6芳基、 148552 •16- 201100411 -C?-C9芳烧基、3至7_員芳族或非芳族雜環、-c2-c5烯基或 -C2-C5块基，或兩歡和其每_個所連接之原子—起接合， 以形成3-至7-員芳族或非芳族雜環。 24.如請求項1之化In物，其中該式⑽化合物具有下列結構：
    (la'14·)，其中·· 〇 R2與R3係各獨立為-H、七、偶' -Clg基、_C2-C5浠 基、-C2-C5炔基或-CN ; 尺5與化係各獨立為_H、_D、〇H、自素、⑶、叫 -=5烷基、_C3_C6環烷基、夂芳基、_C7A芳烷基、3至7_ 員芳矣或非芳族雜環、_〇z、_N(z)2、_c(nh)n(z)2、_c(〇)z、 ()z 0C(0)0Z、-〇c(〇)n(z)2、_C(0)N(Z)2、-C(0)0Z、_sz、 S(0)2z、-NHC(0)Z、·ΝΙΚ(0)2Ζ、-NHC(NH)N(Z)2、 (NH)N(Z)2、-NHC(NCN)N(Z)2 或-NZC(NCN)N(Z)2，或 R5 與 r6 〇 其每個所連接之碳原子一起接合，以形成5至6員芳 族或非芳族碳環或雜環；且 各2係獨立為·Η、'Ci-q烧基、-C3-C7環烧基、-c6芳基、 7 9芳烷基、3至7-員芳族或非芳族雜環、_C2 _C5烯基或 C2 cs炔基，或兩個z和其每一個所連接之原子一起接合， 以形成3-至7-員芳族或非芳族雜環。 月求員1之化合物，其中該式（Ia)化合物具有下列結構： 148552 -17- 201100411
    R2與R3係各獨立為-Η、-D、-CF3、-CVQ烷基、-C2-C5烯 基、-C2-C5炔基或-CN ; R4 為-Η、-OH、-CN、-Q-Cs 烷基、-C3-C6 環烷基、-(：6芳 基、-C7-C9芳烷基、3至7-員芳族或非芳族雜環、-N(Z)2、 -C(NH)N(Z)2、-c(o)z、-C(0)N(Z)2、-C(0)0Z、-S(0)2Z、-NHC(0)Z、 -nhs(o)2z、-nhc(nh)n(z)2、-nzc(nh)n(z)2、-NHC(NCN)N(Z)2 或-nzc(ncn)n(z)2 ; R5、116及117係各獨立為-H、-D、-OH、-鹵素、-CN ' -N〇2、 _C!-C5烧基、-C3-C；6環烧基、-C6芳基、-C7-C9芳炫基、3至7-員芳族或非芳族雜環、-OZ、-N(Z)2、-c(nh)n(z)2、-c(o)z、 -oc(o)z、-oc(o)oz、-oc(o)n(z)2、-c(o)n(z)2、-c(o)oz、-SZ、 -SOZ、-S(0)2Z、-NHC(0)Z、-NHS(0)2Z、-NHC(NH)N(Z)2、 -NZC(NH)N(Z)2、-NHC(NCN)N(Z)2、-NZC(NCN)N(Z)2，或 R5 與 R6， 或R6與R7和其每一個所連接之碳原子一起接合，以形成5-至6-員芳族或非芳族碳環或雜環，其條件是，當r2為 c(o)och2ch3時，所形成之環系統不為峭哚；且 各Z係獨立為、_Cl_c5烷基、_C3_C7環烷基、_c6芳基、 -q-C9芳烷基、3至7_員芳族或非芳族雜環、-C2_C5烯基或 -C2 -C：5炔基，或兩個Z和其每一個所連接之原子一起接合， 以形成3-至7-員芳族或非芳族雜環。 26.如請求項1之化合物，其中該式（Ia)化合物具有下列結構： 148552 -18- 201100411 OH
    5 (la-16)，其中： R2與 R3係各獨立為 _H、_D、_C]p3 ' _Ci_C5烷基、_C2_C5烯 基、_c2 -c5炔基或_cn ; R5與尺6係各獨立為-H、-D、-OH、-鹵素、-CN、-N02、 -CVC5烧基、-C3_C6環烷基、_c6芳基、_C7_C9芳烷基、3至7_ Q 員芳族或非芳族雜環、-oz、-N(Z)2、-C(NH)N(Z)2、-c(o)z、 -0C(0)Z > -0C(0)0Z x -〇C(0)N(Z)2 > -C(0)N(Z)2 ' -C(0)0Z ' -SZ ' -SOZ、-s(0)2z、姻c(o)z、-NHS(0)2Z、-NHC(NH)N(Z)2、 •NZC(NH)N(Z)2、-NHC(NCN)N(Z)2、-NZC(NCN)N(Z)2，或心與心 n個所連接之碳原子一起接合，以形成5-至6-員芳 族或非芳族碳環或雜環，其條件是，所形成之環系統不為 未Μ取代之苯并屢π坐；且 、 各Ζ係獨立為七、_Ci_C5烧基、_C3_C7環烧基、％芳基、 ❹C7 方烧基、3至7_M芳族或非芳族雜環、-C2-C5烯基或 -c2c5炔基’或兩個z和其每_個所連接之原子—起接人， 以形成3-至7-員芳族或非芳族雜環。 奢求員之^物，其中該式㈣化合# m㈣
    S N R3
    (la-17)，其中·· &與&係各獨立為_h、_d、_c 3 Cl-C5烷基、<：2-(：5烯 148552 -19- 201100411 基、-(：2-(：5炔基或-CN; R5 與 R7 係各獨立為-Η、-D、-OH、-鹵素、-CN、-N02、 -CVC5烷基、-03-(：6環烷基、-c6芳基、-C7-C9芳烷基、3至7-員芳族或非芳族雜環、-OZ、-N(Z)2、-C(NH)N(Z)2、-C(0)Z、 -oc(o)z、-oc(o)oz、-oc(o)n(z)2、-c(o)n(z)2、-c(o)oz、-sz、 _SOZ、-S(0)2Z、-NHC(0)Z、-NHS(0)2Z、-NHC(NH)N(Z)2、 -NZC(NH)N(Z)2、_NHC(NCN)N(Z)2 或 _NZC(NCN)N(Z)2 ;且 各Z係獨立為-H、-Ci-C5烷基、-(：3-(：7環烷基、-C6芳基、 -C7-C9芳烷基、3至7-員芳族或非芳族雜環、-c2-c5烯基或 -C2-C5炔基，或兩個Z和其每一個所連接之原子一起接合， 以形成3-至7-員芳族或非芳族雜環。 28.如請求項1之化合物，其中該式（la)化合物具有下列結構：
    R2 與 R3 係各獨立為-H、-D、-CF3、-CVC5 烷基、-(：2-(：5烯 基、-C2-C5炔基或-CN ; R4與 R7係各獨立為-H、-D、-OH、-鹵素、-CN、-N02、-CVQ 烷基、-(：3-(：6環烷基、-C6芳基、-C7-C9芳烷基、3至7-員芳族 或非芳族雜環、-OZ ' -N(Z)2、-C(NH)N(Z)2、-C(0)Z、-0C(0)Z、 -oc(o)oz、-oc(o)n(z)2、-c(o)n(z)2、-c(o)oz、-SZ、-soz、 -s(o)2z、-NHC(0)Z、-NHS(0)2Z、-NHC(NH)N(Z)2、-NZC(NH)N(Z)2、 -NHC(NCN)N(Z)2 或-NZC(NCN)N(Z)2 ;且 各Z係獨立為-H、-CVC5烷基、-c3-c7環烷基、-c6芳基、 148552 -20- 201100411 =芳㈣、3至4芳族或非芳族雜環、Μ稀基或 -C2-C5块基，或兩個2和其每一個所連接之原子一起接合， 以形成3-至7-員芳族或非芳族雜環。 29·如請求们之化念物，其中該式⑽化合物具有下列結構··
    R2與R3係各獨立為-H、-D、ΓΡ ^ 〇 ^ D ·、-Q-C5 烷基、七2-(：5烯 基、-c2 -c5炔基或-CN ; 一 -inu2 必-C5烷基、A-c：6環烷基、必芳基、_C7_C9芳烷基、3至？_ ^ ^ ^ ^ . .02 . _N(Z)2 . _C(NH)N(Z)2 ^ _c(〇)z ^ -〇C(〇)Z ^ -〇C(〇)〇z . -0C(0)N(Z)2 . -C(0)N(Z)2 ^ -c(〇)〇z ^ -SZ ^ R6與R?係各獨立為_H、_D、_〇H、幽素、 S(0)2z、-NHC(0)Z、-NHS(0)2Z ' -NHC(NH)N(Z)2、 -NZC(NH)N(Z)2 . -NHC(NCN)N(Z)2 > -NZC(NCN)N(Z)2 .，tR6#R7
    和其每-個所連接之礙原子一起接合’以形成5至6員芳 族或非芳族碳環或雜環；且 各z係獨立為_H、-q-C：5烷基、_C3_C7環烷基、_c6芳基、 C?-C9方烷基、3至7-員芳族或非芳族雜環' _C2_C5烯基或 C2 C5炔基，或兩個2和其每一個所連接之原子一起接合， 以形成3-至7-員芳族或非芳族雜環。 士明求項1之化合物，其中該式（Ia)化合物具有下列結構· ^8552 -21 · 201100411
    (Ia-20)，其中： R2與 Rg係各獨立為 _H、_D、_CF3、_Cl_C5烷基、-C2-C5烯 基、-C2 -C5炔基或_CN ; R5 與 R6 係各獨立為-H、-D、-OH、-鹵素、-CN、-N02、 -CVC5烧基、_c3_C6環烷基、☆芳基、_C7_C9芳烷基、3至7_ 員芳族或非芳族雜環、_〇z、_N(Z)2、_C(NH)N(Z)2、_c(〇)z、 -OC(0)Z、-〇c(〇)〇z、-〇c(〇)N(Z)2、-c(o)n(z)2、-c(o)oz、-SZ、 _S〇Z、'S(0)2Z、-nhc(o)z、-nhs(o)2z、-NHC(NH)N(Z)2、 _NZC(NH)N(z)2、-NHC(NCN)N(Z)2、-nzc(ncn)n(z)2 ,或 r5 與 r6 和八每個所連接之碳原子一起接合，以形成5_至6_員芳 族或非芳族碳環或雜環；且 — · Cl 烷基、七3-<：7環烷基、_C6芳基、 7 9方烧基、3至7-員芳族或非芳族雜環、_C2_C5烯基或 炔基，或兩個2和其每一個所連接之原子一起接合， 以形成3-至7-員芳族或非芳族雜環。 31.如請求項}之化合物，並 OH 八T及式（Ia)化合物具有下列結構：
    (la-21)，其中： R2與R3係各獨立為·H、 A 、 r _cf3、-cvq 烧基、-c2-c5 基、~C2-C5快基或_CN; 148552 -22- 201100411 R5 與 R7 係各獨立為 _H、_D、_〇H、-鹵素、_CN、_N〇2、 烷基、_c3_C6環烷基、芳基、_C7_C9芳烷基、3至7_ 員芳族或非芳族雜環、-〇z、_N(Z)2、、_c(〇)z、 _0C(0)Z、-〇c(〇)〇z、-〇c(o)n(z)2、-c(o)N(z)2、-C(0)0Z、-SZ、 -SOZ、-s(0)2z、-NHC(0)Z、-NHS(0)2Z、-NHC(NH)N(Z)2、 -NZC(NH)N(Z)2、-NHC(NCN)N(Z)2 或-NZC(NCN)
    各z係獨立為-H、_Cl_C5烷基、_C3_C7環烷基、_c6芳基、 C7_C9芳烷基、3至7-員芳族或非芳族雜環、_C2_C5烯基或 -Q-C5炔基，或兩個2和其每一個所連接之原子一起接合， 以形成3-至7-員芳族或非芳族雜環。 32. 如請求項！之化合物，其中2為七或_cH3。 33. 如請求们之化合物，其中兩個2和其每一個所連接之原 子一起接合，以形成5_，6_或7_員非芳族雜環。 ’、 34. 如請求们之化合物，其中兩個2和其每一個所連接之原 子-起接合’以形成3心員芳族或非芳族雜環 ： 雜環係被本文巾關於VR8料之㈣取聽取代。" 35·如請求項丨之化合物，其中藉由R4^、r5^、r 所形成之碳環或雜環係被…，。，…:取‘ 36. 如請求項35之化合物，其中雜環係被胺基取代。 37. 如請求…之化合物，其中R^R3和其每—個 子-起接合，以形成5_或6項芳族或非芳族碳=原 38. 如請求項丄之化合物，其中各2係獨立 戈雜％。 或兩個Z合併以形成5-，6-或7-員環。· Μ烷基， 148552 -23- 201100411 39. 如請求項38之化合物，其中各Z係獨立為-Η、-CH3或 -CH2CH3 ° 40. 如請求項38之化合物，其中兩個Z為-Η或-CH3。 41. 如請求項38之化合物，其中兩個Z和其每一個所連接之原 子一起接合，以形成5-，6-或7-員非芳族雜環。 42. 如請求項1之化合物，其中Qi為-S-。 43. 如請求項1之化合物，其中心與R2均為-Η。 44. 一種化合物，其係選自下列組成之組群：
    148552 -24- 201100411
    148552 ·25· 201100411
    148552 -26- 201100411
    148552 -27- 201100411
    148552 • 28- 201100411
    H—Cl
    S N CH.
    S N CH. 或 ❹
    或其立體異構物、互變異構物、前體藥物或藥學上可 接受之鹽。 45. —種化合物，其係選自下列組成之組群： 〇
    Cl OH
    OH
    CH, OH
    S N CH
    OH
    S N CH. CK OH
    OH
    Cl OH
    , S N CH. II J N 'α II
    ChU OH
    S'l CH3
    CH.
    Cl OH
    S N CH Cl
    OH
    OH
    11 N" S …Ν'、CH, S^'N 人 CHq 11
    F OH
    Cl
    CH, OH
    S N CH OH
    OH
    S N CH Cl
    Cl 丨丨 、S…Ν'、CH3 , S' 'Ν'、CH. CH. I 2 CK •29- 148552 201100411
    148552 -30- 201100411
    148552 *31 - 201100411
    ch3o
    CH,Q Y°
    cf3
    〇
    148552 -32- 201100411 Cl
    S，、N 0 I CH, OH
    及
    或其立體異構物、互變異構物、前 之鹽。 樂物或藥學上可接受 46.-種組合物，其包含藥學上 量之如請求項心中任一項之:合之物載劑或媒劑，及有致 〇 4=病患中治療或預防疼痛之方法，該 :之病患投予有效量之如請求項…5中任—項 ，如請求項47之方m該疼痛為神經病原性疼痛。 種在病患中治療或預防發炎之方法，該方法包括對有需 要之病患投予有效量之如請求们至45中任一項… 物。 0 50. -種在病患中治療或預防癲癇之方法，該方法包括對有需 © 要之病患投予有效量之如請求項1至45中任一項之化合 物。 51. —種在病患中治療或預防發炎之方法該方法包括對有需 要之病患投^有效量之具有下列結構之化合物
    W
    Ri> (Ila) ’或其互變異構物ΑΓ_（nb) 包括其他其互變異構物、立體異構物、E/z立體異構物 前體藥物及藥學上可接受之鹽，其中： 148552 •33- 201100411 W為ο、s、NH、N_末端連結之胺基酸或Ch2 ; Qi 為-Ο-、-NH-、-s-、-SO-、-S02-、、-CH2〇V、 _ai=al· ' _0Ch2- ' -sch2-、_s〇ch2-或-so2ch2-，其中當 w 為0或s時，Qi不為; Ri 為-Η、OH、-C8 烷基、_C2_C8 烯基、_c2_c8 炔基、_c3 _Ci 2 王衣烷基、-C6-C12芳基、-(：7-(：14芳烷基、-(CH2)nOZ、-C(0)z、 -C(0)0Z、-C(〇)NHZ、-C(〇)N(Z)2、-(CR1AR1B)r2OPO(OZ)2、 -(CR2 A R2 B )r 3 p0(〇z)2或c_末端連結之胺基酸； 各&八’尺18，尺2厶及尺28係獨立為-1^或-(：1-5烷基； R2 與 R3 係各獨立為-Η、-D、-OH、-南素、_CN、-N〇2、 观、-q-Cs烷基、,、必―C8烯基、_c2_C8炔基、Crk 環烧基、-C6-C12芳基、_C7_Ci4芳烧基、3至9項芳族或非芳 族雜 ί衣' -OZ、-N(z)2、-C(NH)N(Z)2、-〇(CH2)n〇Z、-c(0)z、 -〇C(0)Z ^ -0C(0)0Z ^ -0C(0)N(Z)2 . -C(〇)N(Z)2 ^ -C(0)0Z ^ -sz ^ -SOZ、-s(0)2z、-NHC(0)Z、_NHS(〇)2Z、nhc(n聊(z)2 -NZC(NH)N(Z)2 . -NHC(NCN)N(Z)2 . -NZC(NCN)N(Z)2^-P〇(〇z)2 > 或;和其每-個所連接之碳原子—起接合，以形成5_ 至6-員芳族或非芳族碳環或雜環； 各Z係獨立為—H、_Ci_c8烧基、_Q_Ci2烧環烧基，^(9 院雜環基，其中該雜環基為3至9員，（3(12環燒基、_C6_C12 芳基、-C7-C14芳烧基、3至9_員芳族或非芳族雜環、 稀基或-c2-c8块基，或兩似和#每一個所連接之原子一起 接合，以形成3-至7-員芳族或非芳族雜環； 各η為1或2 ; U8552 -34- 201100411 各r2為i_3間之整數； 各r3為0-2間之整數； 、_ci-c8 烷基、_c2_C8 -C6 -C! 2 芳基或 Cl 4 Αι與A?係各獨立為_H、_D、卣素 稀基、'c2-c8块基、_C3_Ci2環烷基、 芳烷基；且 八3為3-至9-員芳族或非芳族碳環或雜環。 ο Ο \Λ〆1
    52.二=患中治編之方法，該方法包括對有需要之病 心技予有效菁之具有下列結構之化合物
    (Ha)，或其互變異構物—％....., (nb) 土括其他其互變異構物、立體異構物、E/Z立體異構物、 前體藥物及藥學上可接受之鹽，其中： 為〇 s NH、N-末端連結之胺基酸或呢； Qi 為 Ο ·ΝΗ-、各、-SO-、_s〇2_、偶、CH2cH2 -CH=CH- > -〇CH2- . .SCH2- . -S0CH2-5t-S02CH2- ^ t t W 為O或S時，Q〗不為_〇·; m Rl為 H、〇H、-Cl-C8 烧基、~C2-C8 烯基、_C2_C8 块基、-C3-C12 衣烧基 c6-c12芳基、_c7_Ci4 芳烷基、-(cH2)n〇z、_c(〇)z、 C(0)0Z -C(〇)NHZ > -C(〇)N(Z)2 , -(CRi A R! B )r 2 OPO(OZ)2 ^ _(CR2AR2B)r3P〇(OZ)2*c_末端連結之胺基酸； 各心心尺^尺以及心^系獨立為^或&巧烷基； r2與r3係各獨立為_H、_D、_〇H、鹵素、_CN、_N〇2、 SH Q (：8燒基、—Cp3、_C2_C8晞基、_C2_C8炔基、_C3_Ci2 148552 -35- 201100411 環燒基、-C6-C12芳基、_c7_Ci4芳烷基、3至9項芳族或非芳 族雜環 ' -oz、-N(z)2、_C(NH)N(Z)2、_〇(CH2)n〇z、-c(〇)z、 -oc(o)z、-0C(0)0Z、_0C(0)N(Z)2、_c(〇)N(z)2、c(〇)〇z、sz、 -soz、_s(0)2z、-NHC(0)Z、_NHS(0)2z、nhc(nh)n(z)2、 _胃_@2、_NHQNCN：)N(Zp _NZC(NCN則2 或奶⑽2， 或'與R3和其每-個所連接之碳原子—起接合，以形成5_ 至6-員芳族或非芳族碳環或雜環； 各Z係獨立為_H、-c, -C。A on 8说基、-c4-c12烷環烷基，_c3_c9 烷雜環基，其中該雜環基為3 4 貝 _C3-C12^ 烷基、-C6-C12 方基、-C7-CM芳烷基、3至9g 主y員方族或非芳族雜環、_c2_c8 稀基或以8絲，或兩似和其每_個所連接之原子一起 接合，以形成3·至7-員芳族或非芳族雜環； 各η為1或2 ; 各r2為1-3間之整數； 各r3為0-2間之整數； Α!與Α2係各獨立為、η •D、'卣素 2環烷基、 烯基、-c2-c8炔基、_c3_c 芳烷基；且 、-院基、-C2-Cg •c6-q2芳基或-c7-c14 環或雜環。 ’其中W為0、s或NH。 ’其中W為Ο。 ’其中該式（Ila)化合物具 53. 54. 55. A3為3-至9-員芳族或非芳族碳 如請求項51至52中任一項之方法 如請求項51至52中任—項之方去 如請求項51至52中任—項之方法 有下列結構 148552 * 36 - 201100411
    (IIa-2)，其中 R4，R5，R_6，R7 及 Rg 係各獨立為-Η、-D、-OH、- _ 素、-CN、 -N〇2、-SH、-C! -Cg 烧基、-C2 -Cg 稀基 ' -C〗-Cg 快基、-C3 -Cj 2 環烧基、-C6 -Q 2芳基、-C7 -Ci 4芳烧基、3至9-員芳族或非芳 族雜環、-OZ、-N(Z)2、-C(NH)N(Z)2、-0(CH2)n0Z、-c(o)z、 -oc(o)z、-oc(o)oz、-oc(o)n(z)2、-c(o)n(z)2、-c(o)oz、-SZ、 -SOZ、-S(0)2Z、-NHC(0)Z、-NHS(0)2Z、-NHC(NH)N(Z)2、 -NZC(NH)N(Z)2、-NHC(NCN)N(Z)2、-NZC(NCN)N(Z)2 或-P〇(〇Z)2， 或R4與R5，或R5與R6，或R6與R7，或R7與r8和其每一個所 連接之奴原子'~~起接合’以形成5-至6-貝芳族或非芳族礙 環或雜環。 56.如請求項51至52中任一項之方法，其中該式（Ila)化合物具 有下列結構
    (IIa-3)，其中 R4, R5,尺7及尺8係各獨立為-H、-D、-OH、-鹵素、-CN、 -N02、-SH、-Ci-Q烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-c3-c12 環烷基、-CVC12芳基、-C7-C14*烷基、3至9-員芳族或非芳 族雜環、-OZ、-N(Z)2 ' -C(NH)N(Z)2、-0(CH2)n0Z、-C(0)Z、 -oc(o)z、-oc(o)oz、-0C(0)N(Z)2、-C(0)N(Z)2、-C(0)0Z、-SZ、 148552 -37- 201100411 -SOZ、-S(0)2Z、-NHC(0)Z、-NHS(0)2Z、-NHC(NH)N(Z)2、 -NZC(NH)N(Z)2、-NHC(NCN)N(Z)2、-NZC(NCN)N(Z)2 或-PO(OZ)2， 或R4與R5，或R7與R8和其每一個所連接之碳原子一起接 合，以形成5-至6-員芳族或非芳族碳環或雜環。 57.如請求項51至52中任一項之方法，其中該式（Ila)化合物具 有下列結構
    R4, R6,尺7及118係各獨立為-H、-D、-OH、-鹵素、-CN、 -N〇2、-SH、C^-Cg烧基、-Cs.Cg稀基、-C2_Cg快基、-C3-C12 環烷基、-C6-C12芳基、-(：7-(：14芳烷基、3至9-員芳族或非芳 族雜環、-OZ、-N(Z)2、-C(NH)N(Z)2、-0(CH2)n0Z、-C(0)Z、 -oc(o)z、-oc(o)oz、-oc(o)n(z)2、-c(o)n(z)2、-c(o)oz、-sz、 -soz、-s(o)2z、-nhc(o)z、-nhs(o)2z、-NHC(NH)N(Z)2、 -NZC(NH)N(Z)2、-NHC(NCN)N(Z)2、_NZC(NCN)N(Z)2 或-P0(0Z)2， 或R6與R7 ’或R7與R8和其每一個所連接之;ε炭原子一起接 合’以形成5-至6-員芳族或非芳族碳環或雜環。 58.如請求項51至52中任一項之方法，其中該式（iia)化合物具 有下列結構
    (IIa-5)，其中 148552 -38- 201100411 R4，R5，Κ·6 及 R7 係各獨立為-Η、-D、-OH、-齒素、-CN、 -N02、-SH、-Ci-Cs 烷基、-C2-C8 烯基、-C2-C8 炔基、-C3-C12 環烷基、-C6-C12芳基、-C7-C14#烷基、3至9-員芳族或非芳 族雜環、-OZ、-N(Z)2、-C(NH)N(Z)2、-0(CH2)n0Z、-c(o)z、 -oc(o)z、-oc(o)oz、-oc(o)n(z)2、-c(o)n(z)2、-c(o)oz、 -(CH2)nC(0)0Z-SZ、-SOZ、-S(0)2Z、-NHC(0)Z、-NHS(0)2Z、 -NHC(NH)N(Z)2 、 -NZC(NH)N(Z)2 、 -NHC(NCN)N(Z)2 、 -NZC(NCN)N(Z)2 或-PO(OZ)2，或 R4 與 R5，或 r5 與 r6，或 R6 與 R7和其每一個所連接之碳原子一起接合，以形成5-至6-員 芳族或非芳族碳環或雜環。 59.如請求項51至52中任一項之方法，其中該式（Ila)化合物具 有下列結構
    Ο (IIa-6-2)，其中 Q2 為 CR8 或 NR9 ; Q3 為 CR8、NR9、0 或 S ; R4，R5，Κ·6，R7 及尺8 係各獨立為-Η、-D、-OH、- _ 素、-CN、 -N〇2、-SH、-Ci-Cg烧基、-C^-Cg稀基、-C2-C8快基、-C3-Ci2 壤烧基、-C6 -C! 2芳基、_匸7 -Ci 4芳烧基' 3至9-員芳族或非芳 族雜環、-OZ、-N(Z)2、-C(NH)N(Z)2、-0(CH2)n0Z、-C(0)Z、 -oc(o)z、-oc(o)oz、-0C(0)N(Z)2、-C(0)N(Z)2、-c(o)oz、-sz、 -39- 148552 201100411 -SOZ、-S(〇)2z、-NHC(0)Z、-NHS(0)2Z、-NHC(NH)N(Z)2、 NZCX_N(Z)2、_Nhc(nc:_(z)2、_NZC(NCN)N(Z)2 或 _p〇(〇z)2， ’或’或r6^R7和其每—個所連接之石户原 子一起接合，以形成5'至6-員芳族或非芳族碳環或雜^、 ^係為不存在、_H、_CN、_Ci_C8燒基、Μ稀基、七C 、基、（3-。12環烷基、c6_Ci2芳基、 8 員芳族或非芳族雜環、视或叫。 4、3至9- 60.如請求項51至52中任— 列組成之組群： 項之方法，其中 該化合物係選自下 0H
    HC!
    no2 0H
    148552 -40- 201100411 OH
    148552 -41 - 201100411
    148552 -42- 201100411
    或其立體異構物、互變異構物、前體藥物或藥學上可接受 之鹽。 61.如請求項51至52中任一項之方法，其中該化合物係選自下
    148552 -43- 201100411 〇Me
    OH
    OH
    ch3
    或其立體異構物、互變異構物、前體藥物或藥學上可接受 之鹽。 62. —種在病患中治療或預防疼痛、發炎或癲癇之方法，該方 法包括對有需要之病患投予有效量之化合物，選自下列組 148552 -44- 201100411 成之組群： OH
    變異構物、前體藥物或藥學上可接受之鹽。 〇 148552 45- 201100411 四、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    (lb) ❹ 148552
TW099116454A 2009-05-21 2010-05-21 Pyrimidines as novel therapeutic agents TW201100411A (en)

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