TW201100378A - New carbamate derivatives as modulators of fatty acid amide hydrolase - Google Patents

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TW201100378A TW099107099A TW99107099A TW201100378A TW 201100378 A TW201100378 A TW 201100378A TW 099107099 A TW099107099 A TW 099107099A TW 99107099 A TW99107099 A TW 99107099A TW 201100378 A TW201100378 A TW 201100378A
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Patrizia Minetti
Walter Cabri
Giuseppe Campiani
Stefania Butini
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Sigma Tau Ind Farmaceuti
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Description

201100378 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種新穎之的胺基甲酸酯衍生物，彼之 製法’及包含彼之用以治療神經失調（如神經痛和焦慮） 之藥學組成物。 【先前技術】 0 已經知道極樂酿胺（anandamide )和其他脂肪酸醯胺 係調節數種生理程序的化學信使（Hanus L.O. Chem. Biodivers·，2007,4，1 828 )。極樂醯胺經由與中央型（CB1 )和周邊型（CB2)大麻素（cannabinoid)受體二者結合 而活化（Devane W.A.等人，Science, 1 992，25 8，1 946-1 949 )。報導曾指出極樂醯胺與疼痛（nociception)、餵 養、嘔吐、焦慮、細胞增生、發炎和記憶之調節（Lab ar G .，等人，C h e m · B i o d i v e r s ·，2 0 0 7，4，1 8 8 2 )有牽連。 Q 藉脂肪酸醯胺水解酶（F A A H )中止極樂醯胺的藥理 作用’該F A AH是一種分佈在中樞神經系統的酵素，其於 其作用位置降解脂肪酸醯胺（Cravatt B.F.等人，Nature， 1 996，3 84, 83，Patricelli M.P.等人，Biochemistry, 1 999, 38，9804; WO 98/20199 和 U.S.Pat. No. 6,271,015)。已 解開FAAH與配位子之複合體的晶體結構，證實其經由三 元組Ser-Ser-Lys發揮其催化作用（Bracery M.H.等人， Science, 2002, 298，29, 1 793 ) 〇 F A AH亦負責許多其他脂質傳訊脂肪酸醯胺（即，油 -5- 201100378 酸醯胺、N -油醯基乙醇胺、花生四烯酸甘油酯（ arachidonylglycerol )丙三醇和十六醯基乙醇醯胺）的分 解代謝。如最近的仔細回顧（pasherP·,等人，
Pharmacol· Rev·，2006，58，3 8 9 和其中的參考資料）’藉 回復內生傳訊脂質的量來調節內生性大麻素系統的活性在 寬廣範圍的不同疾病和病理狀況，如能量代謝疾病（惡病 體質和厭食症）、疼痛和發炎、中樞神經系統疾病（中風 、多發性硬化症、帕金森氏症、舞蹈症、阿茲海默症、癲 癇症、精神分裂症、焦慮症、憂鬱症和失眠）、心血管和 呼吸失調（高血壓、心血管休克、心肌缺血再灌注損傷、 動脈粥狀硬化和氣喘）、視網膜病變、癌症 '胃腸和肝失 調（炎性腸疾和肝炎）、肌肉骨骼失調（關節炎和骨質疏 鬆症）具有治療前景。 F A A Η - / - Κ Ο小老鼠無法代謝極樂醯胺且，雖然豐腴 且一般正常，在大麻素受體處顯示增進的極樂醯胺和相關 脂肪酸醯胺活性的徵兆，如降低的疼痛感知（Cravatt B.F.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，2001，98,9371 )。此暗示 以FAAH爲目標的藥可能會強化極樂醯胺的補強作用（ tonic action) ’並可能防止多個由△ 9 — THC和其他直接作 用的大麻素激動劑所產生之通常不希望的效應（Hall W. 等人，Lancet，1 998，3 52, 1 6 1 1; Chaperon, F.等人，Crit. Rev. Neurobiol·，1 999，1 3,243 )。 特別是，報導指出URB- 597 (—種不可逆之以胺基甲 酸酯爲基礎的抑制劑）對於焦慮症的零加迷宮（zero plus -6 - 201100378 m az e )的動物模型有效且在大鼠熱板和福馬林試驗中具有 鎭痛效果（Kathuria S·，等人，Nat. Med·，2003，9，1，76) 。除了其他衍生物以外，此化合物係申請案 WO〇4〇3 3422 的標的。即使此申請案出示通式，廣泛主張許多結構不同 的化合物，其未揭示亦未暗示本發明化合物之任何者。事 實上，可由聯苯衍生物得到主要支持。URB-5 97事實上是 藉由親脂性聯苯衍生物URB- 5 24經由取代聯苯基旁鏈（ 0 此經由3D-QSAR模型辨認爲賦予活性的關鍵）而最適化 所找到的（Tarzia G.等人，j. Med. Chem.，2003，46，12, 2352) ° WO 0 8 0 1 3 9 6 3描述通式RXY的脂肪酸醯胺水解酶抑制 劑’其中涵蓋胺基甲酸酯衍生物。但最強效的化合物爲酮 基-噚二嗖衍生物；其最強效顯示1 5奈米活性，而最強 效的胺基甲酸醋加合物的報導活性則是4微米。上述申請 案並未描述或暗不本發明之任何化合物。 〇 申請案W003 05 1 842係關於降低激素敏感性脂酶之活 性的組成物’其包含式1化合物。 R1
R2N丫 L
X 式1 其中R1可爲Η、經取代或未經取代之烷基、烯基或環烷 '可具有包含對應R1的多種意義， i述申請案未描述或暗示本發明之 基；X可爲〇或s;r 而L是可水解基。但是 任何化合物° 201100378 WO0 8 1 29 1 2 9揭示雜環狀胺基甲酸酯作爲新穎的 FAAH抑制劑，其具有通式2，其中較佳化合物具有的R 取代基較佳含括在下列基團中：甲氧羰基、噚唑基、四唑 基、噻二唑基、苯并噚唑羰基和苯并噻唑羰基。但是，除 了指稱的活體內活性和/或選擇性特性未獲得任何生物實 驗的支持以外，該化合物與本發明之化合物沒有任何結構 關聯性。
抑制FAAH的潛在治療關聯在發展選擇性和強效抑制 劑方面引發興趣。此策略潛在代表使用外因性大麻素促動 劑之較安全的替代方案，其被發現能夠產生不定的效果。 抑制FAAH似乎是提高內因醯胺化脂質（其活化CB1受 體）之含量的理想方式。因此，對於強效且具選擇性的 FAAH抑制劑的需求仍爲令人感興趣和有希望的目標。 【發明內容】 本發明提出一種用以抑制脂肪酸醯胺水解酶（FAAH )之新穎的化合物，包括該化合物之組成物及藉由對患者 投與FAAH抑制劑以治療能量代謝疾病、疼痛和發炎、中 樞神經系統失調、心血管和呼吸失調、視網膜病變、癌症 、胃腸和肝失調和肌肉骨骼失調之方法。 本發明包含通式I化合物 -8- 201100378
其中， R1是H、（Ci-C4)-烷基、（C3-C6)-環烷基、經芳基或 (C2-C5 )-炔基取代的（)-烷基； X是C或N ; Y 是 CH、〇 或 S ; R2是Η或（C1-C4)-院基； Ε 是 NR3R4 或 OR5 ; R3和R4，相同或不同，是Η或任意經芳基取代的（C2-C6 )_院基； R5是任意經芳基或（C2-C5 )-炔基取代的（C2-C6 )-烷基 » 其中該含有基團X和Y的環是雜芳族環； 其光學活性形式（如鏡像異構物和非鏡像異構物和其消旋 物形式）及其藥學上可接受的鹽； 但當X是N時，Y是CH。 【實施方式】 本發明的一個體系係式I化合物於作爲藥物之用途。 進一步體系中，該藥物用以治療神經失調、能量代謝 -9 - 201100378 疾病、心血管和呼吸失調、胃腸和肝失調、視網膜病變' 癌症和肌肉骨骼失調。 較佳體系中，該藥物用以治療神經失調。 更佳體系中，該藥物用以治療焦慮和疼痛。 “烷基”是指直鏈或支鏈烷基，其較佳具1至約1 2個 碳原子。低碳垸基的例子如甲基、乙基、正丙基、異丙基 、正丁基、異丁基、二級丁基、戊基、異戊基、新戊基、 正己基…等。 “烷氧基”是指基團-OR，其中R包括低碳烷基，“C3-C10環烷基”和“雜環烷基”。 “雜環烷基”和/或雜環是指含有一或兩個氮、氧或硫 原子之飽和的五-或六-員環。較佳雜環烷基包括吡咯烷、 哌啶、哌哄、嗎啉、硫代嗎啉…等。 “芳基”是指6至14個碳原子之具有單環（如苯基） 或具有可以懸垂方式接合或可稠合的多環的芳族碳環基團 。較佳芳基包括苯基、萘基、聯苯基、二氫茚…等。 “雜芳基”是指單環雜芳族、或雙環稠合環雜芳族之基 團。雜芳族基團的特別例子包括任意經取代的吡啶基、耻 略基、呋喃基或噻吩基。 “胺羰基”是指-c(〇)nrr’基團，其中各個R' R，獨立 地包括Η、“烷基”、“芳基”或“芳胺羰基，，。 “藥學上可接受的鹽”是指維持所欲生物活性之以下所 示式（I )化合物的鹽。此鹽的例包括’但不限於，與無 機酸（如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸.·等）形成 -10 - 201100378 的酸加成鹽、及與有機酸（如乙酸、草酸、酒石酸、丁二 酸、蘋果酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、抗壞血酸、苯甲 酸、單寧酸、亞甲基雙羥萘酸（Pamoic acid)、褐藻酸、 聚麩胺酸、萘磺酸、甲苯磺酸、萘二磺酸、甲磺酸和聚-半乳糖醛酸）形成的鹽。當該鹽是單酸的鹽（例如’氫氯 酸鹽、氫溴酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、或乙酸鹽）、二酸的 氫形式（例如，硫酸氫鹽、或丁二酸鹽）、或三酸的二氫 0 形式（例如，磷酸二氫鹽、或檸檬酸鹽）時，使用至少1 莫耳當量且通常超過1莫耳當量的酸。但是，當希望此鹽 係硫酸鹽、半丁二酸鹽、磷酸氫鹽、或磷酸鹽時，通常使 用適當且確實化學當量的酸。本發明之化合物之適當之藥 學可接受的鹼加成鹽包括自鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅 形成的金屬鹽或自離胺酸、N，N’-二苄基乙二胺、氯普羅 卡因、膽驗、二乙醇胺、乙二胺、meglumine (N·甲基還 原葡糖胺）和普羅卡因形成的有機鹽。特別佳者爲鈉鹽。 Q 本發明的一體系係以上描述的式（I)化合物，其中 E是NR3R4且R3和R4是Η。 本發明的另一體系係以上描述的式（I)化合物’其 中R1是經芳基或（C2-C5 )-炔基取代的（CpCe )-烷基。 本發明之化合物可藉慣用合成法製備並述於下文中° 將瞭解在提供典型或較佳實驗條件（即，反應溫度、時間 、試劑莫耳數、溶劑…等）之處，除非特別聲明，否則亦 可使用其他實驗條件。 本發明進一步提供製備式I化合物之方法，式I化合 -11 - 201100378 物可藉由令式11化合物
OH
(其中X、γ、E和R2如前述者）與式III化合物
Ri，N=C=〇 式 m 在極性溶劑中’在鹼（如N E13 )存在下反應而得。 在所有的該轉變中，根據有機化學（參考例如： Greene T.W·，Wuts P.G.M·，“Protective Groups in Organic Synthesis”，J. Wiley & Sons, Inc·, 3rd Ed.，1999)中描述 之已完善建立的程序及嫻於此技藝者習知者，任何干擾性 反應基可受到保護及之後去保護。 所有的該轉變僅爲有機化學（參考，例如：M a r c h J ., “Advanced Organic Chemistry”，J. Wiley & Sons, Inc., 4th Ed·, 1 992 )中描述之完善程序及嫻於此技藝者習知的例 子。 吾等發現根據本發明製備之衍生物（I )和其藥學上 可接受的鹽係治療藉脂肪酸醯胺水解酶媒介的疾病情況、 失調和病理情況之有用的物劑；特別是用以治療焦慮和疼 痛。 因此’本發明的另一目的係治療罹患藉脂肪酸醯胺水 解酶媒介的疾病情況、失調和病理情況之哺乳動物之方法 -12- 201100378 ;特別是焦慮和疼痛，此方法包含投與醫療有效量的前述 式（I )化合物。 此處使用的“醫療有效量”是指治療、緩和目標疾病或 狀況或展現可測得之醫療效果所須的醫療劑的量。 對於任何化合物而言，初時可以在細胞培養分析或在 動物模型（通常是小老鼠、大鼠、天竺鼠、兔、狗或豬） 中估計醫療有效劑量。動物模型亦可用以定出投藥的適當 0 濃度範圍和途徑。然後，此資訊可用以定出爲投與人類的 有用劑量和途徑。計算人體等效劑量（Human Equivalent Dose，HED)中，建議使用 Guidance for Industry and Reviewers document ( 2 0 0 2, U.S. Food and Drug
Administration, Rockville, Maryland, USA)中提供的轉 換表。 此藥學組成物將含有至少一種式（I )化合物作爲活 性成份，其量得以產生顯著療效。本發明涵蓋的組成物爲 Q 完全習用者且得自醫藥工業常實施的方法，例如， Remington’s Pharmaceutical Science Handbook, Mack Pub. N.Y.最近一版中所示者。根據選擇的投與途徑’該組成 物將爲固體或液體形式，適用於口服、非經腸或局部投與 。根據本發明之組成物除了活性成份以外’亦含有至少一 種藥學上可接受的載劑或賦形劑。這些可爲特別有用的調 合輔助劑，如助溶劑、分散劑、懸浮劑、和乳化劑。 該化合物的實際投與量基本上將由醫師就相關情況（ 包括欲治療的狀況、選擇的投與途徑、投與的確實化合物 -13- 201100378 、藥物組合、個別患者的年齡、體重和回應 嚴重程度...等）決定。通常，有效劑量通常 /公斤至100毫克/公斤，較佳爲0.05毫] 毫克/公斤。就任何化合物而言，初時可以 析或在動物模型（通常是小老鼠、大鼠、天 或豬）中估計醫療有效劑量。對於人類對象 有·效劑量將取決於疾病狀況的嚴重程度、該 康情況’和該對象的年齡、體重、和性別， 時間和頻率、藥物組合、反應敏感性，和對 /回應。此量可由慣例實驗定出且在臨床醫 組成物可以個別地施用至患者或可以與 物或激素合倂投與。此醫藥亦可含有藥學上 ’以投與醫療劑。此載體包括抗體和其他多 其他醫療劑（如脂質體），只要載體本身不 利於接收該組成物的個體的抗體，且其可在 下投與即可。 適當載體可爲大、緩慢代謝的巨分子， 醣、聚乳酸、聚乙醇酸、聚合型胺基酸、胺 惰性病毒粒子。 藥學上可接受的載體的深入討論可見於 Pharmaceutical Sciences ( Mack Pub. Co.，
O 在醫療組成物中之藥學上可接受的載體 體，如水、矽烷、甘油和乙醇。 、患者症狀的 爲0.01毫克 芝/公斤至5 0 在細胞培養分 竺鼠、兔、狗 而言之確實的 對象的一般健 飲食，投與的 醫療的耐受性 師的判斷內。 其他藥劑、藥 可接受的載體 胜肽、基因和 會誘發產生不 無不當毒性地 如蛋白質、多 基酸共聚物和 Remington’s N. J. 1991) 可以另含有液 -14- 201100378 此外，輔助物質（如潤濕劑或乳化劑、pH緩衝物質 …等）可以存在於此組成物中。此載體使得此藥學組成物 能夠調配成錠、九、糖衣錠、膠囊、液體、凝膠、糖漿' 糊、懸浮液…等，以被患者所攝取。 一旦調配，本發明之組成物可以直接投與對象。待治 療的對象可爲動物；特別是，可治療人類。 本發明之醫藥可以藉任何數量的途徑施予，途徑包括 0 ，但不限於，口服、靜脈內、肌肉內、動脈內、髓內、鞘 內、（腦或心）室內、透皮或經皮施用、皮下、腹腔內、 鼻內、腸內、局部、舌下、陰道內或直腸途徑。 用於口服施用的組成物可爲整體液體溶液或懸浮液或 整體粉末形式。但是，更常見地，組成物爲單元劑量形式 以助於準確投藥。 “單位劑量形式”是指適合作爲用於人類和其他哺乳動 物的單次劑量之物理上不連續的單元，各單位含有經計算 Q 以與適當藥學賦形劑產生所欲療效之預定量的活性材料。 典型的單位劑量形式包括再充塡之事先定出之液態組成物 的安瓶或注射器或在固態組成物時爲九、錠、膠囊之類。 此組成物中，本發明之化合物通常爲次要組份（約0.1至 約5 0重量％或較佳由約1至約40重量％ )，餘者各種載 劑或載體和是有助於形成所欲投藥形式的加工助劑。劑量 治療可爲單劑程序或多劑程序。 本發明的一目的係含有一或多種以上描述的式（I) 化合物及賦形劑和/或藥理上可接受的稀釋劑之藥學組成 -15- 201100378 物。該組成物可以與式（1)化合物一倂含有已知的活性 基礎物。 本發明的進一步目的係製備藥學組成物之方法，其特 徵在於令一或多種式（I )化合物與適當賦形劑、安定劑 和/或藥學上可接受的稀釋劑混合。 縮寫： AA ： 花生油酸 AcOH ： 乙酸乙酯 AnNH ： 花生四烯醯基乙醇醯胺（極樂醯胺} bd ： 寬雙重峰 b s : 寬單峰 CH2C12 : 二氯甲烷 DMSO ： 二甲亞颯 Et2〇 ： 二乙醚 NaH ： 氫化鈉 NaOH ： 氫氧化鈉 NEt3 : 三乙胺 NH4〇H ： 氫氧化銨 RP-HPLC ： 逆相高效液體層析術 RT ： 室溫 S0C12 ： 亞硫醯氯 THF ： 四氫呋喃 一般註記= 1H光譜係如所示地在CDCh溶液由 -16- 201100378
Bruker儀器於300 MHz記錄。化學位移値單位爲ppm而 耦合常數單位是Hz。快速管柱層析術係使用矽石凝膠（ Merck 230-400 網目）進行。 實例1: 丁基-胺基甲酸3-(3-胺甲醯基·吡咯-1-基）-苯 酯 ST3910 步驟1 : 1- ( 3-羥基-苯基）-1H-吡咯-3-甲醛 在間-胺基酚（588.0毫克，5.39毫莫耳）在乙酸（ 10.0毫升）和水（2.0毫升）中之溶液中，逐滴添加在乙 酸（1.0毫升）中的二甲氧基四氫呋喃甲醛（950.0毫克 ，5.93毫莫耳）。此溶液加熱至l〇〇°C 15分鐘。移除溶 劑之後，黑棕色反應混合物以AcOEt稀釋並以碳酸鈉飽 和水溶液中和。後者以乙酸乙酯（3 X 1 00毫升）萃取，經 由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。管柱層析術（1 : 1正己烷 /AcOEt)提供純產物，其爲黃色固體（產率42%)。 4 NMR (丙酮- d6) (5 : 6.70(s，1H) ，6.87(d， 1H，J = 7.8Hz) ，7.08-7. 12 ( m，2H ) > 7.3 5 -7.3 7 ( m > 2H ) - 8.00 ( s > 1 H ) ，8.84(s，lH) ，9.84(s，lH). ESI-MS m/z [M - H]+ 186. 步驟2 : 1- ( 3-羥基-苯基）-1H-毗咯-3-羧酸 硝酸銀（3 70.0毫克，2.18毫莫耳）加至1- ( 3-羥基-苯基）-1H-吡咯-3-甲醛（255.0毫克，1.36毫莫耳）於 3.0毫升甲醇和3.0毫升 6N NaOH之溶液。然後，此反 -17- 201100378 應混 合 物迴流攪拌1小時。 冷卻之 後 ，移 除溶劑。 殘渣 以 AcOEt 萃取。含水層以濃H C 1酸化至 pH 1。然後 ，後 者 以 AcOEt (3x20毫升）萃] Κ。然 後 ，有 機層以硫 酸鈉 乾 燥， cja, m 爐並濃縮，提供產物 ，其爲純 白色 ，固體（產率 73 % ) o 'H NMR (丙酮-d6 )： δ -6. 67 (dd ，1H，J = 1.8 3.0Hz) ，6.84 (ddd，1H， J = 7.8 ，2 .1， 0.9Hz ) ，7.04- 7.11 (I η，2H ) ，7.25 ( dd ，1H， J = 2.1， 3.0Hz ) ，7. 34 (t， 1H，J = 8.4Hz ) ，7.78 (dd， 1 Η ，J- 1 .8 > 2.4Hz ) > 8.78 (s ，1 Η ) ，10.49 ( brs ，1 Η ) ESI- MS m/z [Μ - H]+ 202 步驟 3 ： :1 - ( 3 -羥基-苯基）- -1 Η - 口比 咯- 3-羧 酸醯胺 1 - (3 -羥基-苯基）-1 Η -吡咯 -3-羧酸 (180.0 毫克 j 0.87 毫 莫耳）分批加至1 · 5 毫升處 ;於 RT 的 SOCl2 中。 此 反應混合物迴流攪拌3 0分鐘。冷卻之後，蒸發至乾。所 得殘渣溶解於3.0毫升T H F中且5.0毫升濃Ν Η 4 Ο Η小心 地於RT添加。此混合物攪拌7小時’之後以AcOEt萃取 ，以硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。管柱層析術（95 : 5 CHCl3/MeOH)提供100.0毫克純產物，其爲棕色黏稠油 (產率57% )。 NMR (丙酮-d6 ) 5 : 6·47 ( brs ’ 1H ) ，6.66 ( brs ，1H) ，6.76-6.84 ( m，2H ) ，6 · 9 9 - 7 _ 0 4 ( m ’ 2 H ) ’ 7.20-7.31 (m，2H) ，7.85 (s’ 1H ) ’ 9.40 ( brs ' 1H) · -18- 201100378 步驟4 : 丁基-胺基甲酸3- ( 3-胺甲醯基-吡咯-1-基）-苯 酯 ST3910 異氰酸正丁酯（90微升，0.79mmo)和NEt3(110微 升，0.79毫莫耳）加至卜（3-羥基-苯基）-1H-吡咯-3-羧 酸醯胺（40.0毫克，0.20毫莫耳）在2.0毫升無水THF 中之溶液中。此反應混合物於RT攪拌1 6小時。移除溶 0 劑且未加工的反應混合物藉快速層析術（98/2 CHCl3/MeOH )純化，得到38毫克所欲加合物（產率63 % )。 】H NMR (丙酮-d6) δ : 0.94 ( t，3H，J-7.2Hz )， 1.3 4- 1 .47 ( m > 2H ) ，1 . 5 2 - 1 · 6 2 ( m，2 Η ) ，3.22 ( q， 2H，J = 6,6Hz ) > 6.35 ( brs，1 H ) ，6.74 ( s - 1H ) ，6.91 (brs，2H ) ，7.08 ( d，1H，J = 7.8Hz ) ，7.2 8 -7.5 0 ( m - 4H ) ，7.85 ( s，1 H ). 〇 13C NMR (丙酮-d6) 5 : 13.4，19.9，32.0，40.9， 110.6 ， 114.0 ， 116.6 ， 119_7 ， 120.2 ， 121.8 ， 122.7 ， 130.5 ， 140.9 ， 152.9 ， 154.3 ， 165.6. 遵循實例1 -步驟4中描述的實驗條件，使用足夠的 異氰酸酯試劑，得到實例2至4。 實例2:十一 -10-炔基-胺基甲酸3-(3-胺甲醯基-吡咯-1-基）-苯酯S T 3 9 1 1 -19- 201100378 產率：7 8 % 'Η NMR ( CD3〇D ) 5 : 1.35-1.56 (m，14H) > 2.13 (s，lH) ，2.16(s，2H) ，3.18(t，2H，J = 6.9Hz)， 6.72 ( s，1H ) ，7.08 ( d，1H，J = 7.2Hz ) ，7.22-7.3 9 ( m ，3H ) ，7.48 ( t > 1H，J-8 . 1 Hz ) ，7.80 (s，1H ). 13C NMR ( CD3OD ) δ : 1 7.8，26.7，28.5，28.6， 29.0，29.2，29.3 7，29.5，40.9，68.2，83.9 > 110.2， 114.1，117.0，119.8，120.5，121.0，122.3，130.4， 140.9 ， 152.6 ， 155,5 ， 168.5. 實例3 :環己基-胺基甲酸3 - ( 3 -胺甲醯基-吡咯-1 -基）-苯酯ST3 9 1 2 產率：62%
'Η NMR ( CD3〇D) δ ： 1.19-1.39 ( m > 5H) > 1 .65 ( d ，1H，J=12.6Hz ) ，1.78 ( d，2H，J= 1 1 . 7Hz ) ，1.95 ( d ，2H，J= 1 0.8Hz ) ，3.3 9-3.48 ( m，1 H ) ，6.72 ( s，1H )，7_07 ( d，1H，J = 7.8Hz ) ，7 _ 2 1 - 7 _ 3 8 ( m，3 H )， 7.47 (t，1H，J = 7.8Hz ) ，7.80 (s，1 H ) ,3C NMR ( CD3OD) 5 ： 25.0 ( 2) ，25.4，32.8(2) ，50.5 ， 110.2 ， 114.2 ， 116.9 ， 119.8 ， 120.5 ， 121.0 ， 122.3， 130.4， 140.8， 152.5， 154.7， 168.5. 實例4 : ( 6-苯基-己基）-胺基甲酸3 - ( 3 -胺甲醯基-吡 咯-1-基）-苯酯ST3913 -20- 201100378 產率：60% lH NMR ( CD3〇D ) <5 : 1 ·3 8- 1.40 ( m，4H ) 5 1.53- 1.66 ( m，4H) ，2 · 6 0 ( t，2 H，J = 1 5 · 0 H z ) ’ 3.17 ( t ’ 2H，J = 1 3.8Hz ) ，6.72 ( s，1H ) ’ 7.05-7.37 ( m - 9H ) ，7.46 ( t > 1H，J = 8.4Hz) ，7.79(s，1H ) · 13C NMR ( CD3OD ) (5 : 26.5 ’ 28.8 ’ 29.5， 3 1 .5， 35.6 ， 40.9 ， 110.2 ， 114.1 ， 117.0 ， 119.8 ， 120.5 ， 121.0
，122.3，125.5，128.1 (2) ，128.2(2) ，130.4，140.8 ，142.7 ， 152.5， 155.5 ， 168.5. ESI-MS m/z [M + H]+ 406 ’ [M + Na]+ 428，[M + K]+ 444 ，[2 M + H]+ 811，[2 M + Na]+ 83 3. 實例5: 丁基-胺基甲酸3-(3-胺甲醯基-5-甲基-呋喃_2_基 )-苯酯 ST4067 步驟1: 2-0-甲氧基-苄醯基）-4-氧-戊酸乙酯 3-(3-甲氧基苯基）-3-氧丙酸乙酯（262毫克’ 1.35 毫莫耳）逐滴添加至NaH (36.0毫克，1.49毫莫耳）於 8.0毫升無水T H F中之0 °C懸浮液中。此反應混合物於此 溫度攪拌30分鐘。然後，氯丙酮（119毫升’ 1.49毫莫 耳）於0 °C逐滴添加且反應混合物於R T攪拌4 8小時。以 IN HC1(3.0毫升）中止此反應。蒸發THF且殘渣以 AcOEt ( 3x25毫升）萃取。合倂的有機層經由硫酸鈉乾燥 ，過濾並濃縮。管柱層析術（3 : 1正己烷/ AcOEt )提供 純產物，其爲消旋混合物（產率67%)。 -21 - 201100378 'H NMR ( CDC13 ) δ ： 1_14 ( t，3Η，卜6.9Hz) > 2.21 (s，3H) - 3.0 6 ( m > 2 Η ) ，3.83(s，3H) > 4.1 0 ( q - 2H，J = 6.9Hz) ，4.85 ( t，1H，J = 7.0Hz ) ，7.09-7.1 3 ( m ，1H) > 7.33-7.39 (m> 1H) ，7.51(s，lH) > 7.59 ( d ，1 H，J = 7.8Hz ). 步驟2: 2- (3-甲氧基-苯基）-5-甲基-呋喃-3-羧酸乙酯 2-(3-甲氧基-苄醯基）-4-氧-戊酸乙酯（ 73 5毫克， 2.64毫莫耳）溶解於8_0毫升純EtOH中。添加濃HC1 (0.73毫升）且此反應混合物以於MW照射（150瓦）（ CEM Discovery Microwave System)下，迴流（最高內部 溫度1 00 °C ) 1 〇分鐘的方式進行。冷卻此反應混合物並以 AcOEt稀釋，以飽和的碳酸氫鈉水溶液中和並以 AcOEt (3x50毫升）萃取。合倂的有機層經由硫酸鈉乾燥，過 濾並濃縮。管柱層析術（97 ·· 3正己烷/ AcOEt )提供純 產物，其爲無色黏稠油（產率9 0 % )。 *H NMR ( CDCI3 ) 5 : 1.32 ( t，3H，J = 6.9Hz) ’
2.34 ( d，3H，J = 0.9Hz ) ，3.84 ( s，3H ) ，4_28 ( q，2H
，J = 7.2Hz ) ，6.44 ( d > 1H，J=l_2Hz) ，6.92 ( ddd，1 H ，J = 0.6，2.1，8.1Hz) ，7.32 (t，1H，J = 7.8Hz ) ，7.56- 7.59(m，lH) ，7.62-7.64 (m，lH). 13C NMR ( CDC13) δ : 13·5，14.5，55.5，60.6， 109.2，113.5，115.0，115.2，120.7，129.2，131.4， 151.21 ， 155.8 ， 159,5 ， 163.9. -22- 201100378 ESI-MS m/z [Μ - OEt]+ 215， [Μ + Na]+ 2 8 3. 步驟3: 2- (3-甲氧基-苯基）-5-甲基-呋喃-3-羧酸
NaOH( 161.0毫克，4.03毫莫耳）加至2- (3 -甲氧 基-苯基）-5-甲基-呋喃-3-羧酸乙酯（42.0毫克，〇_16毫 莫耳）在EtOH(3.0毫升）和水（1.0毫升）中之溶液中 ，此反應混合物於RT攪拌7小時。然後移除EtOH且殘 〇 渣以6N HC1酸化至pH 1。此混合物以AcOEt ( 3x20毫升 ) 萃取。有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。得到化 合物（37.0毫克，產率100% )，其未經任何進一步純化 地用於下一步驟。
1H NMR ( CDC13 ) δ 2.37 ( s，3H ) > 3.86 ( s > 3H )，6.48 ( s，1H) ，6.95 ( dd，1H，J = 7.8，3.9Hz，) ，7·34 ( t，1H，J = 7.9Hz ) ，7.54-7.59 ( m > 2H ). ESI-MS m/z [M - H]' 23 1 . o 步驟4 : 2- ( 3-甲氧基-苯基）-5-甲基-呋喃-3-羧酸醯胺 2-(3-甲氧基-苯基）-5-甲基-呋喃-3-羧酸（68.0微 升，0.29毫莫耳）於RT分批加至300微升S0C12中。此 反應混合物迴流攪拌3 0分鐘及’冷卻之後，蒸發至乾。 溶解於3.0毫升THF和1 .0毫升濃NH4OH中之所得的殘 渣小心地於RT添加。此混合物攪拌7小時’之後以 AcOEt萃取，經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。未經力口工的 反應混合物藉管柱層析術（95 : 5 CHCh/MeOH )純化， -23- 201100378 得到純產物，其爲棕色黏稠油（65.0毫克，產率97% ) 〇 1H NMR ( CDC13 ) δ ： 2.34 ( d，3H，J = 0.6Hz )， 3.83 ( s，3H) ，5.79 ( brs，1H ) ，5.90 ( brs，1H )， 6.33 ( d，1H，J = 0.9Hz ) ，6.92 ( dt，1H，J = 3.0 > 7.5Hz )，7.2 6-7.38 (m，3H). 步驟5 : 2- ( 3-羥基-苯基）-5-甲基-呋喃-3-羧酸醯胺 BBr3 (在二氯甲烷中的1M溶液，2.4毫升，2.44毫 莫耳）於- 78T：添加至2- ( 3-甲氧基-苯基）-5-甲基-呋喃-3-羧酸醯胺（188.0毫克，0.81毫莫耳）在無水CH2C12 (6.0毫升）中之懸浮液中。令此反應混合物溫熱至RT 並攪拌8小時。添加碳酸鈉飽和水溶液以中止反應。殘渣 以AcOEt ( 3x20毫升）萃取。合倂的有機萃出物經由硫 酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到純產物，其爲褐色固體（ 1 75.0毫克，產率98% )。 ^ NMR (丙酮-d6) (5 : 2.33 ( d，3H，J = 0.9Hz )， 6.42 ( d，1H，J = 0.9Hz ) ，6.56 ( brs，1 H ) ，6.8 1 ( ddd ，1H，J = 0.9，2.7，4.8Hz ) ，6.94 ( brs > 1H ) ，7.22 ( t ，1H，J = 7.8Hz ) ， 7.45 ( dt > 1H，J = 7.8，1.5Hz) ，7.53 (t，1 H，J = 1 ·8Ηζ ) ，8.48 ( s，1 H ). 步驟6: 丁基-胺基甲酸 3- ( 3-胺甲醯基-5-甲基-呋喃-2-基）-苯酯 -24- 201100378 異氰酸正丁酯（80微升，0.75毫莫耳）和NEt 3 (100 微升，0.75毫莫耳）加至2- (3-羥基-苯基）-5 -甲基-呋 喃-3-羧酸醯胺（36.0毫克，0.17毫莫耳）在3.0毫升無 水THF中之溶液中。此反應混合物於RT攪拌1 6小時。 移除溶劑並藉管柱層析術（99 : 1 CHCl3/MeOH )純化， 得到純產物，其爲無色油（4 0.0毫克，產率7 7 % )。 1H NMR ( CDC13 ) δ : 0.96 ( t - 3H，J = 7.5Hz )， 0 1 .3 6- 1.43 ( m > 2H ) > 1 .5 0- 1 .5 7 ( m > 2H ) > 2.35 ( d， 3H，J = 0.9Hz ) ，3.15-3.21 ( m，2H ) ，6.3 8 ( d，1H， J = 0.9Hz ) ，7.07 ( ddd，1H，J = 0.9，2.4 - 4.8Hz ) ，7.3 8 (t，1H，J = 7_8Hz) ，7.63 ( t，1H，J= 1 . 8Hz ) ，7.70 ( dt，1 H，J= 1 · 5，5 _4Hz ). 13 C N M R ( C D C 13 ) 5 : 1 2 · 0，1 2 _ 9，1 9 8，3 1 . 7，4 0.5， 107.9 ， 118.2 ， 120.2 ， 121.6 ， 123.7 ， 129.0 ， 131.6 ， 151.4，151 .5，151.9，155.9，168.0. ❹ 使用異氰酸苯基乙酯代替異氰酸正丁酯，依循實例 5 -步驟6中描述的實驗條件合成實例6。 實例6: ( 6-苯基-己基）-胺基甲酸3- ( 3-胺甲醯基_5_甲 基-呋喃-2-基）-苯酯ST4068 產率：7 1 %。 NMR ( CDC13 ) δ ： 1.38 ( brs，4Η) ，1.55-1 .66 (m，4H) ，2.33(s，3H) ，2.61(t，2H，J = 7.5Hz)， -25- 201100378 3.24 ( q，2H，J = 6.6Hz ) ，5.10 ( brs，1H ) ，5.61 ( brs ，1H) ，5_82(brs，lH) ，6.32(s，lH) > 7.11-7.19 ( m，4H ) ，7.25 -7.3 0 ( m，2H ) ，7 _ 3 9 ( d，1 H，J = 7 · 8 H z )，7.58 (s，1 H ) ，7_64(d，1H，J = 7.8Hz ). 13C NMR ( CDC13 ) δ : 1 3.6，26.8，29. 1，29.9，3 1 .6， 36_1 ， 41_5 ， 108.5 ， 118.1 ， 121.2 ， 122.3 ， 124.7 ， 125.9 ，128.5(2) ， 128.6(2) ， 129.8， 131.3 > 142.8- 151.3 ，151.5， 152.1， 154.6， 165.9. 實例7 : ( 6-苯基-己基）-胺基甲酸3- ( 3-胺甲醯基-5-甲 基-噻吩-2-基）-苯酯ST4069 步驟1: 2- (3-甲氧基-苯基）-5-甲基-噻吩-3-羧酸乙酯 1^\¥635〇11試劑（2.00克）加至2-(3-甲氧基-节酸基 )-4-氧-戊酸乙酯（500.0毫克，1.8毫莫耳）在5.0毫升 甲苯中之溶液中。此反應於微波照射（1 5〇瓦）（CEM Discovery Microwave System)下，在迴流（最高內部溫 度1 〇〇t )下進行1 〇分鐘。冷卻之後，混合物濾經塞里 濾料，並在減低壓力下移除溶劑。快速管柱層析術（99 : 1正己烷/乙酸乙酯）提供純產物，其爲無色油（240.0 毫克，產率48% )。 1H NMR ( CDCI3 ) δ : 1.18 ( t，3H，J = 7_2Hz)，
2_47 ( d，3H，J = 0.9Hz ) ，3.82 ( s，3 H ) ，4_17 ( q，2H ，J = 6.9Hz ) ，6.90 ( ddd，1H，J = 0_9，2.7，8_4Hz)， 7.00-7.05 (m，2H) ，7_15 (d，1H，J = 0.9Hz) ，7.28 (t -26- 201100378 ，1 Η，J = 7.8Hz ) ESI-MS m/ζ [Μ - OEt]+ 231，[Μ + Na]+ 299. 步驟2 : 2- ( 3-甲氧基-苯基）-5-甲基-噻吩-3-羧酸 依循實例5-步驟3中描述的實驗條件得到此化合物 〇 產率：97 %。此化合物未經任何純化地用於下一步驟 ❹
*H NMR ( CDC13 ) δ : 2.46 ( d，3H，J = 0.6Hz )， 3.8 1 ( s，3H ) ，6.92 ( dd - 1H，J = 2.4，8 _ 4 H z ) ，7 · 0 3-7_07(m，2H ) ，7.19 (d，1H，J-0.9Hz ) ，7.28 ( t > 1 H ，J = 8. 1 Hz ). 步驟3: 2- (3-甲氧基-苯基）-5-甲基-噻吩-3-羧酸醯胺 依循實例5 -步驟4中描述的實驗條件得到此化合物 產率：78 %。 1H NMR (丙酮-d6) δ : 2.46 ( d，3H，J = 0.6Hz )， 3.82 (s，3H ) ，6.50 ( brs > 2H ) ，6.93 (dd，1H，J = 1.8 ，8.4Hz) ，6.99 ( d，1H，J= 1,2Hz ) ，7.06-7.11 ( m， 2H ) ，7.32 (t，1H，J = 8 . 1 Hz ). 步驟4 · 2- ( 3 -經基-本基）-5 -甲基-嚷吩-3-竣酸釀月女 依循實例5-步驟5中描述的實驗條件得到此化合物 -27- 201100378 產率：95%。 1H NMR (丙酮-d6) δ : 2.45 ( d，3H，J = 0. 6.49 ( brs，2H ) ，6.84 ( ddd，1H，J = 0.9，2.4， ，6.96-7.00 ( m，3H ) ，7.22 ( t，1H，J = 7.5Hz (s > 1 H ). 步驟5 : ( 6-苯基-己基）-胺基甲酸3- ( 3-胺甲g 基-噻吩-2-基）-苯酯 依循實例5-步驟6中描述的實驗條件，令 基-苯基）-5-甲基-噻吩-3-羧酸醯胺與異氰酸苯3 應，得到此化合物。 產率：80%。 'H NMR ( CDC13 ) (5 : 1 .3 6- 1.40 ( m，4H ) 1.69 (m，4H) ，2.45(d，3H，J = 1.2Hz) > 2.61 ，J = 7.5Hz ) ，3.24 ( q，2H，J = 6.9Hz ) ，5.13 ( J = 5.4Hz ) ，5.53 ( brs，2H ) ，7 · 1 2 - 7 _ 1 9 ( m， 7.25 -7.3 2 ( m - 4H ) ，7.39( t，1H，J = 7.8Hz ). 13C NMR ( CDC13 ) (5 : 15.3 ，26.8，29.1 31.6，36.1，41.5，122.3，123.1，125.9，126.( ，128.5 ( 2 ) ，128.6 ( 2 ) ，129.9，132.6，134.： ，141.7， 142.8， 151.4， 154.5， 166.0. 實例8 :環己基-胺基甲酸3- ( 4-胺甲醯基-5-甲基 9Hz )， 8.1Hz) )-8.55 ί基-5-甲 2- ( 3-羥 S己酯反 ，1.54-(t，2Η t，1 Η， 5Η )， ，29.9 > )-127.9 3 ， 139.5 -呋喃-2 - -28 - 201100378 基）苯酯ST4104 步驟1: 2-[2- (3-甲氧基-苯基）-2-氧·乙基]-3-氧-丁酸乙 酯 依循實例5-步驟1中描述的實驗條件，使用乙醯乙 酸乙酯和2 -溴-1-(3 -甲氧基苯基）乙酮代替3-(3 -甲氧 基苯基）-3 -氧丙酸酯和氯丙酮，得到此化合物。 產率：79%。 lH NMR ( CDC13 ) δ : 1.29 ( t，3H，J = 7.2Hz )， 2.45 ( s，3H ) ，3.51 ( dd，1H，J=1 8.6，5.7Hz) ，3.71 (dd > 1H，J=18.6，8.3Hz ) ，3.85 ( s，3H ) ，4.23 ( m ，3H) ，7.12(m，lH) ，7.37(m，lH) ，7.47(m， 1 H ) ，7.58 ( m，1H )； ESI-MS m/z [M + H]+ 279，[M + Na]+ 3 0 1 ( 1 00 ). 步驟2 : 5- ( 3-甲氧基-苯基）-2-甲基-呋喃-3-羧酸乙酯 Q 依循實例5-步驟2中描述的實驗條件，得到此化合 物。 產率：72%。
1H NMR ( CDCI3 ) δ : 1.35 ( t - 3H，J = 7.2Hz )， 2.62 ( s，3 H ) ，3.81 ( s，3H ) ，4_29 ( q，2H，J = 7.2Hz )，6.80(m，lH) > 6.86 ( s > 1 H ) ，7.15-7.28 (m，3H ) 13C NMR ( CDC13) δ : 14.1，14.6，55.4，60_4， 106.0 ， 109.1 ， 113.6 ， 115.6 ， 116.4 ， 129.9 ， 131.5 ， -29 - 201100378 151.74， 158.8 > 160.1， 164.1. 步驟3 : 5·( 3 -甲氧基-苯基）_2 -甲基-呋喃-3-羧酸 依循實例5 -步驟3中描述的實驗條件，得到此化合 物。 產率· 9 8 %。此化合物未經任何純化地用於下一步驟 〇 H NMR(CDCl3) δ ' 2.69 (s1 3H)，3.86(s，3H )’6.84(m，lH)，6.92(s，ih)，7.18_733 (m，3H )，10_83 ( brs，1H). 步驟4: 5- (3 -甲氧基-苯基）-2 -甲基-呋喃_3_殘酸酿胺 依循實例1 -步驟3中描述的實驗條件，得到此化合 物。 產率：74%。 1H NMR ( CDCI3) δ : 2_67(s，3Η) ，3.85 (s，3 Η )’5.68 (brs，2Η) ，6.67(s，lH) ，6.83(m，lH)
’ 7.16 ( m，1H) ，7.21 ( m，1H) ，7.2 6 - 7.3 2 ( m，1H )·
ESI-MS m/z [M + Na]+ 254 ( 1 00 ) ，[ M + K ] + 2 7 0，[ 2 M + Na]+ 48 5. 步驟5 : 5- ( 3-羥基-苯基）-2-甲基-呋喃-3-羧酸乙酯 依循實例5 -步驟5中描述的實驗條件，得到此化合 -30- 201100378
產率：74%。
•HNMR ( CD3OD ) δ : 2.58( s，3Η) ，6.70(m，1H )，6_92(s，lH) ，7.09(m，2H) ，7.17(m，lH)； ESI-MS m/z [M + Na]+ 240 ( 1 00 ).
步驟6 :環己基-胺基甲酸3- ( 4-胺甲醯基-5-甲基-呋喃-2-基）-苯酯ST4104 異氰酸環己酯（106微升，0.83毫莫耳）和NEt3 ( 116微升，0·83毫莫耳）加至5- (3-甲氧基-苯基）-2-甲 基-呋喃-3-羧酸醯胺（45.0毫克，0.21毫莫耳）在2.0毫 升無水THF中之溶液中。此反應混合物於RT攪拌1 6小 時。移除溶劑並藉管柱層析術（9 : 1 CHCl3/Me〇H )純化 ，得到2 5毫克純產物，其爲無色固體（產率3 4 % )。 *H NMR ( CD3OD ) (5 : 1,19-1.39 (m，5H) ，1.65( m，1H) ，1.79(m，2H) ，l_96(m，2H) ，2.61 (s，
3H ) ，3.38 ( m，1 H ) ，7.02 ( m，2H ) ，7.39 ( m，2H )，7.50 ( m，1H ) · 1 3C NMR ( CD3OD ) 6 : 12.5，24.9，25.4，32.8， 50.5 ， 104_9 ， 116.7 ， 117.3 ， 120.1 ， 120.8 ， 129.6 ， 131.5， 150.9， 152.0， 155.0， 157.2， 167.3. ESI-MS m/z [M + Na]+ 3 6 5 > [2 M + Na]+ 707. 實例9: (6-苯基-己基）-胺基甲酸3-(4_胺甲醯基-5-甲 -31 - 201100378 基-呋喃-2-基）-苯酯ST4105 依循實例8-步驟5中描述的實驗條件，使用異氰酸 苯基己酯（Mor M_ 等人，J. Med. Chem·, 2008，51, 12, 3 48 7 )代替異氰酸環己酯，得到此化合物。 產率：40%。 lH NMR ( CD3〇D ) (5 ： 1 .3 7 ( m ' 4H ) > 1.52- 1.63 ( m，4H ) ，2.58 ( m * 5H ) ，3.16 ( t > 2H，J = 6.9Hz )， 6.99 (m，2H) ，7_12(m，3H) ，7.22(m，2H) > 7.35 (m，2H) > 7.46 (m1 1H). l3C NMR ( CD3OD ) δ ： 12.6，26.5，28.8，29.5， 31.5，35.7，40.9，104.9，116.7，117.3，120.1，120.8 ，125.5 ， 128.1 ， 128.2 ， 129.7 ， 131.6 ， 142.7 ， 150.9 ， 152.0 > 155.8' 157.2- 167.3. ESI-MS m/z [M + Na]+ 443，[M + K]+ 459，[2 M + Na] + 8 63 . 實例10:2- (3-丁基-胺甲醯氧基-苯基）-5-甲基-呋喃- 3-羧酸乙酯ST41 10 步驟1 : 2- ( 3-羥基-苯基）-5-甲基-呋喃-3-羧酸乙酯 依循實例5-步驟5中描述的實驗條件，得到此化合 物。 產率：60%。
'H NMR ( CD3OD ) (5 ： 1_30 ( t，3H，J = 7.5Hz )， 2.33 ( s，3H ) ，4.24 ( q > 2H，J = 7.2Hz ) ，6.43 ( s - 1 H -32- 201100378 )，6.80 ( dd，1H，J= 1 .8 > 6.9Hz ) ，7.2 1 ( t，1H， J = 8 . 1 Hz ) ，7.36 ( t，2H，J = 7.2Hz ). 步驟2: 2- (3-丁基胺甲醯氧基-苯基）-5-甲基·呋喃-3-羧 酸乙酯 依循實例5 -步驟6中描述的實驗條件，得到此化合 物。
產率：8 1 %。 lH NMR ( CDC13 ) δ : 0.94 ( t，3H，J = 6‘9Hz)， 1 .29- 1.40 ( m，5H ) > 1.49- 1.5 9 ( m > 2H ) ，2.32 ( s， 3H ) ，3.25 ( q > 2H，J = 6.6Hz ) ，4.28 ( q，2H > J = 6.6Hz )，5.12(brs，lH) ，6.42(s，lH) ，7.14(d，lH， J = 7.8 H z ) ，7.37 (t，1H，J = 8.4Hz ) ，7.77 (s，1 H )， 7.84 ( d > 1H，J-7.5Hz ). 13C NMR ( CDCI3 ) δ 13.5 > 13.9 > 14.4 > 20.1 > 32. 1，4 1 .2，60.7，109.2，1 1 5 _ 2，1 2 1.4，1 2 2.4，1 2 5 1 > 129.0' 131.4- 151.1 > 151.5 ^ 154.7' 154.9' 163.9. ESI-MS m/z [M + Na]+ 3 6 8，[2M + Na]+ 713. 實例11 : 1- ( 3-丁基胺甲醯氧基-苯基）-1H-吡咯-3-羧酸 Η——-10-炔基酯ST4112 步驟1 : 1- ( 3-羥基-苯基）-1Η-吡咯-3-羧酸十一 -10-炔基 酯 三苯基膦（129毫克，0.49毫莫耳）和DIAD (90毫 201100378 升，0.49毫莫耳）於0°C逐滴添加至1-(3 -羥基-苯基）-1H -吡咯-3-羧酸（100.0毫克，0.49毫莫耳）和10 -十一 块-1-醇（90毫升，0.49毫莫耳）在2.0毫升無水THF中 之攪拌溶液中。此反應混合物於RT攪拌4 8小時。在減 低壓力下移除溶劑。碳酸氫鈉飽和水溶液加至殘渣中。所 得混合物以AcOEt ( 3x25毫升）萃取，經由硫酸鈉乾燥 ，過濾並濃縮。藉快速層析術（1 : 9AcOEt /正己烷）進 行純化處理，得到1 2 0毫克所欲產物（產率6 9 % )，其 爲無色固體。 1H NMR ( CDC13 ) δ 1 .32- 1 .5 5 ( m ' 1 2H ) > 1.70- 1.75 ( m ’ 2H) > 1.93 ( t - 1H，J = 2.7Hz) ，2.17 ( dd， 2H ’ J = 2.7，7.2Hz ) ，4 · 2 5 ( t，2 H，J = 6 · 9 H z ) ，5.52 ( brs，1H) ’ 6.74 ( q . 1H > J=1.8Hz) ，6.79 ( dd > 1H， 3 = 2.1 1 8.1Hz) ’ 6.92 ( t - 1H，J = 2.1Hz) > 6.95-7.00 ( m，2H ) ’ 7.30 ( t ’ 1H，J = 8. 1 Hz ) ，7.66 ( dd，1H， j=1.5 > 2.1Hz). 步驟2 : 1 - ( 3 - 丁基胺甲醯氧基·苯基）_丨H _吡咯—3 _羧酸十 一 -1 0 -炔基酯 依循實例5 -步驟6中描述的實驗條件，使用( 3 _ 羥基-苯基）-1 Η -吡咯-3 _羧酸十一 _丨〇 _炔基酯作爲起始物 ，得到標題化合物。 產率：60%。 'H NMR ( CDC13 ) δ 0.94 ( t > 3H > J = 7.2Hz) > -34-
201100378 1.30-1.74 (m> 18H) ，l_93(s，lH) ，2 J = 4.5，6.3 H z ) ，3.26 ( q，2H，J = 6.3 H z ) ，J = 6.3 H z ) ，5.22 ( b r s > 1 H ) ，6.73 ( s， s，1 H ) ，7.07 ( d > 1H，J = 8 . 1 Hz ) ，7. Π )，7.39(t，lH，J = 8.1Hz) ，7.65(s，l I3C NMR ( CDC13 ) ά : 14.0，18_6， 28.7，28.9，29.1，29.2 > 29.5 > 29.6，32, ，68.3 ， 85.0 ， 111.9 ， 114.8 ， 117.7 ， 1 120.7 > 124.5，130.5，140.8，152.2，154.： ESI-MS m/z [M + H] + 453，[M + Na]+ 475， 實例12: 1-(3-丁基胺甲醯氧基-苯基）-1 6-苯基-己酯ST41 14 步驟 1 : 1 - ( 3 -羥基-苯基）-1 Η -吡咯-: 己酯 依循實例1 1 -步驟1中描述的實驗條 基-1-己醇代替10-十一炔基-1-醇，得到標是 產率：63 %。 'Η NMR ( CDC13 ) δ : 1.38-1.48 (m 1.76 ( m，4H ) ，2.62 ( t > 2H，J = 6.9Hz ) ，J = 6.9Hz ) ，6.73 -6.99 ( m，6H ) ，1 At )> 7.67-7.68 (m> 1H). 步驟2: 1-(3-丁基胺甲醯氧基-苯基）-1 • 16 ( dd，2H， ，4.22 ( t，2H 1 Η ) ，6.99 ( )-7.26 ( m > 2Η Η). 20.1， 26.2 > .1，41·3，64.3 18.6 ， 120.2 ， 3 > 165.0. [Μ + Κ]+ 49 1. Η -吡咯-3 -羧酸 3 -竣酸6 -本基- 件，使用6-苯 I化合物。 ，4Η ) ，1 .49- ，4.25 ( t，2Η i-7.30 ( m > 6Η Η-吡咯-3-羧酸 -35- 201100378 6 -苯基-己酯 依循實例Π -步驟2中描述的實驗條件，使用1 - ( 3-羥基-苯基）-1H-吡略-3-羧酸6-苯基·己酯作爲起始物，得 到標題化合物。 產率：95%。 :H NMR ( CDC13 ) 5 : 0.94 ( t，3H，J = 7.2Hz )， 1.34-1 .8 1 ( m > 1 1H ) ，2.62 (t，3H，J = 7.2Hz ) ，3.27 ( q，2H，J = 6.6Hz ) ，4.24 ( t - 2H，J = 6.6Hz) ，5.2 1 ( t， 1H，J = 5,4Hz ) ， 6.75 ( s，1 H ) ，6.99-7.43 ( m > 1 OH ) ，7·67 ( s，1H ) 13C NMR ( CDCI3 ) δ : 14.0， 20.1 ， 26.2 ， 29.0 ， 29_2，31.6，32.1，36.1，41.3，64.3，112.0，114.9， 117.7 ， 118.6 ， 120.2 ， 120.8 ， 124.5 ， 125.8 ， 128.5 ( 2) ，128.6 ( 2) ，130.6，140.8，142.9，152.2，154.3， 165.0. ESI-MS m/z [M + H]+ 461，[M + Na]+ 48 5，[M + K]+ 501. 實例13:環己基-胺基甲酸3- (3-胺甲醯基-5-甲基-呋喃-2-基）-苯酯 ST4049 依循實例5-步驟6中描述的實驗條件，使用異氰酸 環己酯代替異氰酸正丁酯，合成得到實例6。 產率：79%。 'H NMR ( DMSO-d6 ) (5 : 1.13-1.28 ( m > 5H )， 1 .52- 1 .5 9 ( m > 1 Η ) > 1 .67- 1 .7 0 ( m > 2H ) ，1.79-1.83 ( -36-
201100378 m，2H ) ，2.3 1 ( s，3H ) ，3.2 8 -3.3 0 ( s，1 H ) ，7.04 ( dd，1H，J,=0.9Hz > J： bs，1H ) ，7.37 ( t，1H，J = 8. 1 Hz )， )· 13C NMR ( DMSO-d6 ) δ 13.79 33.22 - 50.44 ， 109.28 ， 119.29 ， 120.5: ，1 29.73，13 1.82，1 5 0.74，151.46， 165.69. 實例14:環己基-胺基甲酸3- (3-胺甲 2-基）-苯酯 ST405 0 依循實例5-步驟6中描述的實驗f 基-苯基）-5-甲基-噻吩-3-羧酸醯胺與』 ，得到此化合物。 產率：72%。 1H NMR ( CD3〇D ) 5 ： 1.22- 1.3 9 ( bd，1H，J=12.6Hz ) ，1.78 (bd，2H，
(bd，2H，J= 1 0.5Hz ) ，2.47 ( s > 3H ，1H ) ，6.97 ( m，1H ) ，7.09 ( d， 7.2 1 ( s，1 H ) ，7.30-7.41 ( m，2H ). 13C NMR ( CD3OD ) δ 13.71 - 24 ，50.4 8 ， 121 .46 ， 1 22.06 ， 1 25.5 7 ， 132.89 ， 134.67 ， 139.75 ， 141.39 ， 167.13. m，lH) ' 6.48 ( ： = 7.5Hz ) - 7.27 ( 7.63 - 7.74 ( m，4H ，25.24 ， 25.81 ， 卜 122.26 ， 123.75 151.59， 154.05， 醯基-5-甲基-噻吩- I条件，令2- ( 3-羥 異氰酸環己酯反應 m，5 Η ) ，1.64( J=12.0Hz ) - 1.94 )，3.38-3.48 ( m 1 Η，J = 8 _ 1 Hz )， .98 ， 25.42 ， 32.80 1 26.79，1 29.3 0， 151.5 - 155.03 > -37- 201100378 ESI-MS m/z [Μ + Na]+ 381，[2M + Na]+ 740. 製備1 : 1 1-異氰酸基-十一 -1-炔 ^——-10-炔基胺（Crisp G.T.，等人 ’ Tetrahedron， 1997, 53, 4, 1505，514 毫克）溶於 33 毫升 CH2C12 中。 此溶液冷卻至〇 °C並添加碳酸氫鈉飽和水溶液（3 〇毫升） 。此二相混合物於〇 °C攪拌1 0分鐘，使層分離’光氣溶 液（20%於甲苯中，3.23毫升）經由注射器直接加至有機 相。15分鐘之後，水相以CH2C12萃取。合倂的有機層經 由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。此化合物未經任何純化地用 於下一步驟。 產率：94%。 *H NMR ( CDC13 ) δ : 1.27 ( m，4Η) ，1.51 ( m， 4H ) ，2.5 1 ( t > 2H，J = 7.7Hz ) ，3.14 ( t，2H，J = 6.6Hz )> 7.07 ( m > 3H ) ，7.17(m，2H). 生物結果 FAAH檢定 本發明之化合物展現親和力並抑制脂肪酸醯胺水解酵 素的酵素活性。 FAAH (EC 3.5.1.4)之檢定係使用RP-HPLC，藉由 測定自[l-14C]AnNH ( 52 mCi/毫莫耳）釋出的[1-14C]AA 進行。[3H]AnNH ( 205 Ci /毫莫耳）亦可作爲基質，測定 在與下文描述之用於[l-14C]AnNH之相同的實驗條件下， -38- 201100378 [3H]AA之釋出。在添加[3H]AnNH2之前的20分鐘，本發 明之化合物’於多種濃度’在2毫升EPpendorf管中，以 2 00微升水解酶檢定緩衝液添加至1 0 # Μ濃度。此反應藉 由添加鼠腦勻漿（4 0微克）而引發’且在3 7 °C培養1 5分 鐘之後，藉由在渦流下添加8 0 0微升冰冷的甲醇/氯仿（ 2: 1，體積/體積）而中止。令此混合物於室溫靜置30 分鐘，然後於渦流下添加240微升氯仿和240微升水。於 0 室溫10分鐘之後’混合物於3000g離心5分鐘，藉抽吸 移除上層含水液且下層有機相藉由令樣品在DNA MINI speedvac (Heto-Holten，丹麥）中，於 100 毫巴、30°C 旋轉3 0分鐘而乾燥。殘渣溶入5 〇微升甲醇中並以RP -HPLC分析用於AA定量，此如下文詳述者。FAAH比活 性以釋出的微微莫耳 AA/分鐘/毫克蛋白質表示。藉 Lineweaver-Burk 分析，使用[l-l4C]AnNH、 [l-14C]ODNHEtOH 或[l-14C]ODNH2 在 0-12//M 的濃度範 〇 圍內進行動力硏究。實驗點以線性回歸程式（ Kaleidagraph3.0)擬合，得到r値>0.97的直線。 -39- 201100378 表1
實例 s T編號 IC5〇 (nM) Ki (nM) 1 3910 ++ +++ 2 3911 ++++ ++++ 3 3912 ++ +++ 4 3913 ++++ ++++ 5 4067 + ++ 6 4068 ++++ ++++ 7 4069 ++++ ++++ 8 4104 ++ ND 9 4105 +++ ++++ 1 0 4110 ++ ND 11 4112 ++ ND 12 4114 ++ ND 13 4049 ++ ND 14 4050 ++ ND
[ + + + + ] [IC50] < 10 nM 和 / 或[Ki] < 10 nM
[ + + + ] 1 0 nM <[IC5。] < 1 00 nM 及/或 1 0 nM < [Ki] < 1 00 nM
[ + + ] 100 < [IC5。] < 5 00 nM 及 /或 1 00 < [Ki] < 500 nM
[+ ] 5 00 < [IC5。] < 5 000 nM 及 /或 5 00 < [Ki] < 5 000 nM ND :未測定 -40 - 201100378 選擇性特點 亦根據 Maccarrone Μ. 等人，J _ B i ο I. C h e m .， 2000, 275, 13484 、 F ezza 等人 、 Anal Biochem·, 2 0 0 5, 3 3 9, 113、 Dinh T. .p.等人，2002, Proc. Natl. Acad. Sci • 99, 10918、Bisogno Τ·等人，2003，J. Cell Biol., 163, 463 ' Maccarrone M 等人，J. Biol. C h e m., 2000, 275, 3 1 93 8、 Ross R.A.等人，Br_J.Pharmacol., 2004，132, 631 中所描 述的程序，評估本發明之化合物對於下列標的之選擇性特
點：AMT、NAPE-PLD、MAGL、DAGL、CB1/CB2 和 TRPV1。其結果示於表2。 表2 ST39133 ST4069 ST4105 CB1R ---- — — CB2R — — --- TRPV1 —-- — — NAPE-PLD — ---- — AMT 80% @ 1 μΜ 60% @ 1 μΜ 80% @1μΜ DAGL — — ---- MAGL — — — [----] 1 000乘以[IC5G]，對於標的物的抑制活性<60% [---]100乘以[IC5G]，對於標的物的抑制活性<60% [--]10乘以[IC5〇] ’對於標的物的抑制活性<60% [-]5乘以[IC5〇]，對於標的物的抑制活性<6〇% -41 - 201100378 在活體中的鎭痛活性 使用短暫傷害性剌激試驗（P a w w丨th d r a w a 1 te s t )評 估機械性感覺過敏。使用 Randall_Selitt0 analgesimeter (Ugo Basile，Varese，義大利）將提高的壓力施用至左 和右爪，以測定痛覺閾値（nociceptive threshold)(以 克表示）。用以定出痛覺閾値的參數定義爲鼠縮回其爪時 的壓力（克）。在實驗之前的一週’由硏究人員使鼠對測 試程序和處理上癮。以ST4068、ST3911和ST3913以30 毫克/公斤的劑量施以緊急口服治療，顯示顯著的鎭痛活 性，同時習知的參考用化合物URB5 97以50毫克/公斤 劑量治療並未顯現任何活性（圖1 )。 亦以 ST4068、ST39U 和 ST3913 以 10、30 和 100 毫 克/公斤投藥進行回應實驗。所有的這三種化合物的3 0 和1 〇 〇毫克/公斤劑量試樣確實具有鎭痛活性，後者劑量 提供較高效果（圖2、3和4 )。 【圖式簡單說明】 圖1 :其描述選擇性FAAH抑制劑ST4068、ST391 1 和ST3919以30毫克/公斤劑量與參考用化合物URB597 於50毫克/公斤劑量之鎭痛效果。 圖2 :其描述選擇性FAAH抑制劑ST4068於1〇、30 和〗00毫克/公斤劑量之鎭痛效果的劑量回應。 圖3 :其描述選擇性FAAH抑制劑ST391 1於1〇、30 和1 〇〇毫克/公斤劑量之鎭痛效果的劑量回應。 圖4 :其描述選擇性FAAH抑制劑ST391 3於10、30 -42 - 201100378 和1 Ο 〇毫克/公斤劑量之鎭痛效果的劑量回應。
-43-

Claims (1)

  1. 201100378 七、申請專利範圍： 種具有通式I的化合物 r1、nh Ο \〇 人，
    E R2 Ο 式I
    其中， R1是Η、（ CrG )-烷基、（C3-C6 )-環烷基 '經芳基或 (C2-C5 )-炔基取代的（（^-(：6 )-烷基； X是C或N ; Y 是 CH、Ο 或 S ; R2 是 Η 或（)-烷基； E 是 NR3R4 或 OR5 ; R3和R4，相同或不同，是Η或任意經芳基取代的（C2-C6 )-烷基； R5是任意經芳基或（C2-C5 )-炔基取代的（C2-C6 )-烷基 » 其中該含有基團X和Y的環是雜芳族環； 其光學活性形式（如鏡像異構物和非鏡像異構物和其消旋 物形式）及其藥學上可接受的鹽； 但當X是N時，Y是CH。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1是經芳 -44- 201100378 基或（c2-c5)·-炔基取代的（Crq)-烷基。 3-如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R3和 R4 是 Η。 4. 如申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物， 其選自：丁基胺基甲酸3- ( 3-胺基甲醯基-吡咯-1-基）苯 酯、十一 -10-炔基胺基甲酸3- ( 3-胺基甲醯基-吡咯-1-基 )苯酯、環己基胺基甲酸3- ( 3·胺基甲醯基-吡咯-1-基） 0 苯酯、（6-苯基-己基）-胺基甲酸3 - ( 3 -胺基甲醯基-吡 咯-1_基）苯酯、丁基-胺基甲酸3- (3 -胺基甲醯基-5-甲 基-呋喃-2-基）苯酯、（6-苯基-己基）-胺基甲酸3-(3-胺基甲醯基-5-甲基-呋喃-2-基）苯酯、（6-苯基-己基）-胺基甲酸3- (3 -胺基甲醯基-5-甲基-噻吩-2-基）苯酯、環 己基胺基甲酸3- (4-胺基甲醯基-5-甲基-呋喃-2-基）-苯 酯' (6-苯基-己基）-胺基甲酸3-(4-胺基甲醯基-5-甲 基-呋喃-2-基）-苯酯、2-(3-丁基胺基甲醯氧基-苯基）-〇 5-甲基-呋喃-3-羧酸乙酯、1-(3-丁基胺基甲醯氧基-苯基 )-1Η-吡咯-3-羧酸十一 -10-炔基酯、1- ( 3-丁基胺基甲醯 氧基-苯基）-1Η-吡咯-3-羧酸6-苯基-己酯、環己基-胺基 甲酸3- (3-胺基甲醯基-5-甲基-呋喃-2-基）-苯酯和環己 基-胺基甲酸3-(3-胺基甲醯基-5-甲基-噻吩-2-基）-苯酯 〇 5. —種如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合 物作爲藥物之用途。 6· —種如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合 -45- 201100378 物之用途，其用於製備用以治療病理狀態的藥物，對於該 病理狀態，FAAH活性之調節可改善病患的健康。 7 ·如申請專利範圍第5至6項中任一項之用途，其 中該藥物用以治療病理狀態，該病理狀態選自神經失調、 能量代謝疾病、心血管和呼吸失調、胃腸和肝失調、視網 膜病變、癌症和肌肉骨骼失調。 8 .如申請專利範圍第7項之用途，其中該失調係神 經失調。 9. 如申請專利範圍第8項之用途，其中該失調係焦 慮。 10. 如申請專利範圍第8項之用途，其中該失調係神 經痛。 11. 如申請專利範圍第8項之用途，其中該失調係帕 金森氏症。 1 2 . —種藥學組成物，其含有如申請專利範圍第1至 4項中之至少一種化合物作爲活性成份並混合了至少〜種 藥學上可接受的載劑和/或賦形劑。 1 3 .如申請專利範圍第1 2項之藥學組成物，其用以 治療哺乳動物的病理狀態，對於該病理狀態，FAAH活性 之調節可改善哺乳動物的健康。 1 4. 一種合成如申請專利範圍第1項之化合物之方法 ，此可藉由令式Π化合物 -46- 201100378 OH
    餐E R2 〇 式II (其中X、Y、E和R2係如申請專利範圍第1項中所定義 者）與式ΙΠ化合物 Ri-N=C=0 式 in 〇 (其中R1如申請專利範圍第1項中所定義者） 在極性溶劑中，在鹼（如NEt3 )存在下反應而得。 1 5 . —種製造如申請專利範圍第1 2項之藥學組成物 之方法，包含令如申請專利範圍第1至4項中任一項之化 合物和藥學上可接受的載劑和/或賦形劑成爲充份摻合物
    -47-
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