TW201043229A - Methods and compositions for treating breast cancer - Google Patents

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201043229 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係屬乳癌治療之領域。尤其是’本發明 用CXCR4掊抗劑及可選擇地與化學治療劑之組合 罹患乳癌之個體的方法和組成物。 【先前技術】 雖然近年由於早期偵測和治療改進使得乳癌死 定地下降，但乳癌仍位居癌症死亡原因的第五位， 2007年全球 548 000名患者死亡。（見，World Organization, Fact Sheet No. 297，July 2008 )。治 之常用方法爲手術合倂放射療法及/或系統療法， 涉及化療法、荷爾蒙療法及/或生物療法（例如單 )° 化療法之益處係取決於多種因素，包括癌症之 Q 牽涉到之淋巴結數目、雌激素及黃體激素受體之存 癌症細胞製造之HER2/neu酪胺酸激酶受體的量。 乳癌中最常建議組合使用之化學治療劑爲環磷 cyclophosphamide )、甲胺蝶吟(methotrexate ) 喃陡（fluorouracil)、阿徵素（doxorubicin)、 素（epirubicin)、太平洋紫杉醇（paclitaxel)及 杉醇（docetaxel )。根據所使用之藥物組合，化療 係投服3至6個月。此等及其他化學治療劑亦可用 惡化及轉移之乳癌。 關於使 以治療 亡率穩 且造成 Health 療乳癌 其通常 株抗體 大小、 在、由 在初期 醯胺（ 、氣尿 表阿黴 多西紫 法通常 於治療 -5- 201043229 咸信’習知化療處理之主要缺點之一爲化療法完全排 除惡性腫瘤細胞及/或其先驅細胞之能力衰退。本發明經 由組合化療法與投服CXCR4拮抗劑來應付此問題。 可用於本發明方法之化合物爲防止CXCR4受體與細 胞活素基質細胞衍生因子-1 ( SDF-1 )(其目前定名爲 CXCL12)交互作用之CXCR4受體拮抗劑。許多這類作用 劑和這類作用劑之用途已爲本技藝所習知。一種値得注意 之作用劑爲 1，1’-[1，4-伸苯基-雙-(伸甲基）]-雙_ 1,4,8，11-四氮雜環十四烷（亦以其代號八^403100知名） ，其爲 MOZOBIL® (普樂沙福（plerixafor ))之活性成 分，FDA已核准M0Z0BIL®可與顆粒細胞株落刺激因子 (G-CSF)—起用於患有非何杰金氏淋巴瘤（NHL)及多 發性骨髓瘤（MM)之患者中，動員造血幹細胞進入周圍 血液中以收集之並接著進行自體移植。此CXCR4拮抗劑 及其他 CXCR4拮抗劑揭示於，例如：美國專利編號 5,021,409 ； 6,001,826 ； 5,583,131 ； 5,698,546 ； 5,817,807 ;6,506,770 ； 6,756,391 ； 7,160,872 ； 6,872,714 ； 7,414,065; 6,667,320及7,022,717;美國專利申請刊物編 號 2007/0043012 和 2007/2007/0060591 ;和 PCT 刊物編號 WO 92/01 6494 ； W0 93/0 12096 ； WO 95/0 1 8 8 08 ； WO 00/002870和W0 01/044229中，其全部內容納爲此文 之參考資料。 趨化素受體CXCR4及其天然配體SDF-la/CXCL 12 在血管生成、宿主免疫反應、自導引及腫瘤轉移中扮演多 -6- 201043229 效角色。早在200 1年，CXCR4顯示出高度表現於惡性乳 癌細胞中但不表現在正常乳房組織中，而配體SDF-1 α /CXCL 1 2則高度表現於骨髓、肺及淋巴結中，乳癌細胞 優先轉移至此（Miiller A. ei a/·, iVaiwre (2001) 410: 50-56 )。利用抗 CXCR4之特異性單株抗體在活體內中和 CXCR4與SDF-1 a /CXCL 1 2之交互作用可有效抑制乳癌 細胞轉移至區域淋巴結和肺。T a m a m u r a等人證明C X C R 4 之肽類拮抗劑可在玻管中有效地抑制由SDF- 1 α引起之人 類乳癌細胞（MDA-MB-23 1 )的移行，緩慢釋出經由皮下 注射投服之這些化合物可減少SCID小鼠中乳癌細胞之肺 部轉移（Tamamura, H. et al·，FEBS Lett. (2003 ) 5 5 0: 79-83 ) ° 許多基因表現硏究顯示出CXCR4之表現和局部化形 態與淋巴結轉移之程度（Kato, M. et al·，Breast Cancer Res. (2003) 5: R144-R150; Cabioglu, N. et al., Clin.

Cancer Res. (2005) 1 1:5686-5693; Kang, H. et al., Breast (2005) 1 4: 360-367; Blot, E. et al., Breast (2008) 1 4: 268-274; Woo, S. U. et al., Ann. Surg. Oncol. (2008) 1 5:28 1 -285 ) 、HER2/neu 促成之轉移（Li，Y. M. a/·，

Cancer Cell (2004) 6:459-469 )、腫瘤級別(Salvucci, O. et al., Breast Cancer Res. Treat. (2 006) 97:275-83 )、復 發之可能性（Holm, N. T. α/., Λ Swrg. Λα (2007) 141 :53 -5 9 )及不良的臨床結果（Cabioglu, N_ ei a/·,

Oncol. (2007) 1 8 : 1 02 1 -1 029; Chu， Q D. e t al., J. Surg. 201043229

Res., doi: 10.101 6/j.jss.2008.09.020, 2008 年 10 月 16 日 預先在線上刊出）之間明顯相關。C X C R 4之表現亦被發 現係由乳癌細胞中之腫瘤遏制子p53負向調節（Mehta，S. A. et al.， Oncogene (2007) 26:3 3 29-3 3 3 7 ) ，而由 HER2/neu (見 Li ei α/·同上）及一氧化氮（Yasuoka，H ei al., BMC Cancer (2008) 8:340 )正向調節。 類似地，現已確立與正常表皮細胞相比較，SDF-Ια /CXCL 12之表現水準明顯高於人類乳癌表皮癌細胞（ Lee, B. C _ et al., Mol. Cancer Res. (2004) 2:327-338 )， 而SDF-1 a /CXCL 12之表現水準顯示出與牽涉之淋巴結 及乳癌患者之長期存活明顯相關（Kang, H. e/ a/.,

Cancer Res. (2 0 0 5 ) 7 : R 4 0 2 - R 4 1 0 )。有趣的是，S D F -1 a /CXCL 12被發現係透過涉及Src激酶活化之新穎途徑來 反式激活乳癌細胞株 MDA-MB-361及 SKBR3 (其表現 CXCR4 及 HER2/neu 二者）中之 HER2/neu ( Cabioglu，N. et al., Cancer Res. (2005) 65:6493 -6497 )。 許多不同硏究顯示出在玻管中抑制乳癌細胞中之 CXCR4功能可減少細胞移行並在活體內降低癌症之侵入 。例如：在玻管中證明可藉由RNA干擾（siRNA )來誘導 剔除內生性CXCR4基因在轉移之乳癌細胞中表現以阻止 乳癌細胞朝 SDF-la 移行（Chen, Y. ei a/·，Caw Λμ. (2003) 63:480 1 -4804 )並抑制在老鼠腫瘤模型中乳癌細胞 之生長及轉移（Smith, M. C. Ρ. ei a/·， Λα. (2004) 64:8604-8612; Lapteva, N, et al., Cancer Gene 201043229

Ther. (2005) 1 2:84-8 9; Liang, Z. et al·， Cancer Res (2005) 65: 967-97 1; Liang, Z . e t a l.， Biochem，B ί o p hy s ·

Res Commun. (2007) 363:542-546 )。此外，投服選擇性 擬肽CXCR4受體拮抗劑（諸如TN 1 4003及CTCE-9908 ) 顯示出可減少老鼠乳癌模型中之腫瘤轉移及原始腫瘤生長 (見 T amamura et al.同上；Liang, Z. e t a l., Cancer Res. (2004) 64:4302-4308; Huang, E. e t al., J. Surg. Res., doi: 1 0.1 0 1 6/j .jss.2008.06.044 > 2008 年 8 月 11 日預先在 線上刊出）。 AMD3100爲一種特異於CXCR4之環形聚胺趨化素受 體拮抗劑（見 Hatse， S. et al., FEBS Lett. (2002) 527:2 5 5 -262; De Clercq, E. Nat. Rev. Drug Discov. (2003) 2: 58 1 -5 87 )。在玻管中，AMD3100顯示出可抑制MDA-MB-361 乳癌細胞中由 SDF-la/CXCL 12 傳介之 HER2/neu 反式激活（見 Cabioglu，Ν· ei a/., Cawcer (2005) 65:6493-6497 )。活體內，AMD3100 明顯延遲老 鼠4T 1細胞開始在肺部生長，雖然其並未顯示出可改良具 試驗性肺部轉移之老鼠的總體存活率（見Smith，等人同 上）。 吾人先前已發現且揭示於PCT刊物編號 WO 00/0458 14 中：某些 CXCR4 拮抗劑（諸如 AMD3100 )具有增加白血球數之作用。吾人亦發現並揭示於PCT 刊物編號W0 03/01 1 277中：這些拮抗劑具有動員祖細胞 及/或幹細胞從骨髓進入循環血液中的作用。某些 -9 - 201043229 CXCR4拮抗劑之用途揭示於美國專利申請刊物編號 2007/0043012 和 20 07/0060591 ;及 PCT 刊物編號 WO 08/0 1 93 7 1中（其全部納爲此文之參考資料）。美國 專利申請刊物編號2007/0043 0 1 2 (共同讓受於本申請者） 揭示在藉由化療法治療之前、期間或之後使用CXCR4拮 抗劑，透過前白血病細胞及白血病細胞從骨髓之顯微環境 中釋出及/或快速移動進入循環血液中來促成標準化學治 療劑之作用。美國專利申請刊物編號2007/0043 0 1 2中未 具體提及使用CXCR4拮抗劑來促成化學治療劑於乳癌治 療中之作用，且未具體提及本發明中所揭示之某些免疫治 療劑的用途。 吾人目前需要替代或改良之乳癌治療。本發明經由單 獨使用CXCR4受體拮抗劑或加上化學治療劑來滿足這類 需求，經由此處所呈現之數據令人驚訝地發現CXCR4拮 抗劑與化學治療劑之組合具有潛在之臨床重要性。再者， 吾人驚訝地發現CXCR4拮抗劑之劑量與這些發現間之關 連性爲低劑量之CXCR4拮抗劑有較大之潛在治療利益。 上述列舉之文件並不欲被當作承認前述任何內容爲相 關之先前技藝。所有關於日期之陳述或這些文件之內容的 表述係依據本申請者可取得之資料，並不欲被當作承認這 些文件中之曰期或內容的正確性，且不欲受限於任何學說 或假說。再者，本申請案全文中所提及之所有文件之全部 內容納爲此文之參考資料。 -10- 201043229 【發明內容】 於一種觀點中，本發明針對用於治療患有乳癌之個體 的方法，其包含投服治療上有效量之如下述定義之 CXCR4拮抗劑與化學治療劑之組合。該CXCR4拮抗劑可 在投服化療攝生法之前、期間及/或之後投服。 於某些較佳體系中，該CXCR4拮抗劑包含式（1 )之 化合物或其藥學上可接受之鹽或先驅藥物： 〇 Z-連接子-ζ· (1) 其中Z爲含有9-32個環員之環形聚胺，該等環員中 2-8個爲氮原子，該等氮原子彼此係藉由至少2個碳原子 分隔’且其中該雜環可選擇地含有除了氮之外的額外雜原 子及/或可與額外環系統稠合； Z’可以如上述Z所定義之形式呈現，或可替代地爲如 下式所示：

-N(R)-(CR2)n-X 〇 其中R各自獨立爲Η或直鏈、支鏈或環形烷基（1- 6C) ’η爲1或2，且X爲芳香環（包括雜芳環）或硫醇 或者，Ζ’可爲式-Ar(Y)j， 其中Ar爲芳香或雜芳香部分，且Y各自獨立爲非干 擾性取代基且j爲0-3 ;且 “連接子”代表鍵結、伸烷基（1-6C )或可包含芳基 、稠合芳基、伸烷基鏈內所含之氧原子，或可含有酮基或 氮或硫原子。 -11 - 201043229 於某些較佳體系中’該CXCR4拮抗劑包含式（1 )之 化合物或其藥學上可接受之鹽或先驅藥物： Z-連接子-Z， (1) 其中z爲含有9-32個環員之環形聚胺，該等環員中 2-8個爲氮原子’該等氮原子彼此係藉由至少2個碳原子 分隔’且其中該雜環可選擇地含有除了氮之外的額外雜原 子及/或可與額外環系統稠合； Z ’可以如上述Z所定義之形式呈現’或可替代地爲如 下式所示：

-N(R)-(CR2)n-X 其中R各自獨立爲Η或直鏈、支鏈或環形烷基（1-6C) ，^爲1或2’且X爲芳香環（包括雜芳環）或硫醇 :且 “連接子”代表鍵結、伸烷基（1-6C)或可包含芳基 、稠合芳基、伸院基鏈內所含之氧原子，或可含有酮基或 氮或硫原子。 於另一觀點中’本發明針對用於治療患有乳癌之個體 的方法，其包含投服治療上有效量之CXCR4拮抗劑。 於另一觀點中，本發明針對可用於本發明方法中之在 單位劑型中包含CXCR4拮抗劑的醫藥組成物或獸醫組成 物。於某些較佳體系中，該組成物包含CXCR4拮抗劑、 化學治療劑以及合適之藥學上或獸醫學上可接受之賦形劑 。於某些較佳體系中，該CXCR4拮抗劑包含式（1 )之化 合物。於某些其他較佳體系中，該CXCR4拮抗劑爲此文 -12- 201043229 所揭不者之一。 可用於本發明中之小分子CXCR4拮抗劑揭示於美國 專利案編號中 5,021,409 ; 6,001，826 ; 5,583, 131 ; 5,698,546 ； 5,817,807 ； 6,506,770 ； 6,756,391 ； 7,160,872 ;6,872,714 ; 7,414,065 ; 6,667,320 及 7,022,717 ;美國 專利申請案刊物編號。2007/0043012和2007/0060591 ; 及 PCT 刊物編號。WO 92/016494; WO 93/012096; WO 95/018808 ; WO 00/002870 和 WO 01/044229 (其全部 納爲此文之參考資料）。 於其他較佳體系中可使用以肽爲基礎之拮抗劑。這些 係描述於PCT刊物編號WO 0 1 /8 5 1 96、WO 00/09 1 52及 WO 99/47 1 5 8中。抗體於作爲CXCR4拮抗劑以與其配體 交互作用之用途揭示於WO 99/50461中。其他以肽爲基 礎之化合物包括 T22 ( Murakami, T. ei aL, ·/, £·χ_ρ· Merf. ( 1 997) 1 86:1 3 8 9- 1 3 93); ΤΙ 34 (Arakaki, R. et al., J. Virol. ( 1 9 9 9) 73:1719-1723; T14 0 (T amamura, H. e t al., B io chem . B i op hys · Res. Comm . ( 1 9 9 8 ) 253:877-882 )及其 類似物 TC14012 和 TN 1 4003 ( Tamamura, H. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (200 1 ) 1 1:1 8 9 7- 1 902; Mori, T. et al., Mol. Cancer Ther. (2004) 3:29-3 7; Burger, M. et al., Blood (2005) 1 06:1 824- 1 8 3 0)； ALX40-4C (Doranz, B. J. et al., J. Exp. Med. ( 1 997) 1 8 6:1 395- 1 400; Donzella, G.A., Nat. Med. ( 1 998) 4:72-77; Doranz, B.J. et al., AIDS Res. Hum. Retrovir. (200 1 ) 17:475-486); R C P 1 6 8 (Zeng, -13- 201043229 Z. et al·，Mol· Cancer Ther · (2006) 5:3 1 1 3 -3 1 2 1 ); CTCE-0 0 2 1 (Pelus, L.M. et al.y Exp. Hemato l. (2005) 3 3:295-3 0 7); CTCE-0214 (Zhong，R. et al., Exp. Hematol, (2004) 32:470-475); CTCE-990 8 (Kim, S.Y. et aL, AACR Meeting Abstracts (2005) Abstract 2 5 6); KRH-1 120 (Yamamoto， N. et al·， J. AIDS Res · (2000) 2:453-460); KRH-1636 (Ichiyama， K. et a L·, Proc. Natl · Acad. Sci. USA (2003) 100:4185-4190); KRH -273 1 (Murakami T. et aL, Abstracts of the 11th C o nf e r ence on Retroviruses and Opportunistic (2004) Abstract 541);及 CXCR4 拮抗劑，其描 述於 PCT 刊物編號 WO 99/47158 ; WO 99/50461 ; WO 00/09 1 52 ; WO 0 1 /85 1 96 ; WO 01/94420 ;和 WO 03/0905 1 2中。關於用於製備這些物質之方法可在， 例如：/. Med. ( 1 997) 1 86:1 1 89- 1 1 9 1 中找到，且可 進行任何習知之修改。所有這些刊物之全部內容納爲此文 之參考資料。 進行本發明之模式 除非另外定義，此處所使用之所有技藝之術語、註釋 及其他科學術語或術語學係欲擁有熟習本發明相關技藝之 人士所通常理解之意義。於一些情況中，此文定義具有通 常理解之意義的術語以澄清及/或快速參考，而此文中包 含适類疋義不一疋要推斷爲代表适類術語與本技藝通常理 解之意義有實質差異。許多此文所描述或參考之技術及程 -14- 201043229 序可由熟習本技藝之人士利用習知之方法學而充分了解及 普遍使用。除非另外註明’適當時，涉及使用市售之套組 及試劑的程序通常係根據製造者規定之議定計劃及/或參 數進行。 此處提供之一般方法的討論僅欲用於說明。熟習本技 藝之人士在檢閱本揭示內容後可清楚明白其他替代方法及 較佳體系。 〇 此處所使用之“ 一” （“ a ”或“ a η ” ）意指“至少 一”或“一或多”。 除非另外明白聲明’與“或”相連結之一組項目不應 該被解讀爲需要在該組之間相互排斥，而應被解讀爲“和 /或”。 此處所使用之 治療 （“treatment”或“treating ”）一詞係指任何其中係減輕或有利地改變該病況、失調 或疾病之症狀的方式。在治療乳癌中，該乳癌可爲發作、 〇 復發或難治的。另外’治療包括縮小腫瘤體積（不論何種 階段）以及防止轉移。該病況、失調或疾病並不需要被完 全根除。減輕特定失調之症狀係指當有任何症狀減輕時（ 不論永久或暫時）’其可歸因於投服本發明之治療組成物 、或封應之方法和組合療法，或係與此相關。治療亦包含 將該組成物根據本發明所揭示之方法用於藥學用途上。 此處所使用之“個體”一詞並不限於特殊物種或樣本 類型。例如：“個體” 一詞可指患者，通常爲人類患者。 然而’此名詞不限於人類，而是包含多種哺乳動物物種。 -15- 201043229 “受折磨” 一詞與疾病或失調有關時，其係指個體患 有所指定之疾病或失調，或受其直接影響。 此處所使用之“乳癌”一詞係指自乳房細胞發展出之 惡性腫瘤’不論這類癌症是否爲發作、復發或難治的癌症 。乳癌通常源自小葉細胞（其爲產製乳汁之腺體）（小葉 癌）或導管（乳汁自小葉流至乳頭的通道）（導管癌）。 較不普遍地，乳癌可源自基質組織，其包括乳房之脂肪和 纖維結締組織。較不常見之乳癌類型包括炎性乳癌、髓性 癌、黏液（腰狀）癌、佩吉特病（Paget’s disease)、管 狀癌、葉狀腫瘤、化生癌、肉瘤、微乳頭狀癌及腺樣囊性 癌。 此處所使用之“原位乳癌”一詞係指其中該癌細胞維 持在其起源部位而不攻擊導管或小葉周圍之乳房組織的乳 癌類型。最常見之原位乳癌的類型爲原位導管癌（DCIS )及原位小葉癌（LCIS )。 此處所使用之“侵入性乳癌”一詞係指脫離其起源部 位並侵入周圍組織之乳癌類型。如同原位乳癌，最常見之 侵入性乳癌類型爲侵入性導管癌（ID C )及侵入性小葉癌 (ILC )。 此處所使用之“轉移的乳癌”一詞係指散播至身體其 他器官之乳癌類型。“淋巴結陽性” 一詞係指其中該癌細 胞可在淋巴結中偵測到之乳癌類型。“淋巴結陰性”一詞 係指其中該癌細胞無法在淋巴結中偵測到之乳癌類型。根 據HER2/neu酪胺酸激酶受體之表現水準，乳癌進一步分 -16- 201043229 類爲“HER2-陽性”或“HER2-陰性”。 乳癌係根據腫瘤之尺寸及定位分期。“第I和Π期乳 癌”係指相當小（第I期之尺寸小於2公分，第Π期之尺 寸小於5公分）、局部末期、淋巴結陰性之腫瘤。“第瓜 期乳癌 係指尺寸大於5公分，局部之末期、侵入性、淋 巴結陽性之腫瘤。“第IV期乳癌”係指已轉移至乳房外之 區域（包括腦、骨骼、皮膚或其他器官）的腫瘤。 0 此處所使用之“投服（adminstration或 administering ) ” 一詞係指任何將本發明組成物提供給個 體之合適方法。本發明不欲受限於任何特殊之投服模式。 於某些較佳體系中，本發明之化合物及醫藥組成物係經由 腸胃道外途徑投服，如：經由肌肉內、腹膜內、靜脈內、 腦池內或皮下途徑注射或注入。該醫藥組成物可配製成適 合各投服途徑之合適的劑量單位調製劑。 此處所使用之化合物的“有效量”或“治療上有效量 Q ” 一詞係指非毒性但足夠提供大部分患者或個體所需之療 效或預防效果的化合物量。就治療乳癌而言，非毒性量不 一定指未使用毒性劑，而係指投服可耐受且足夠提供患者 或個體所需之療效或預防效果的量。藥學活性化合物之有 效量可根據投服途徑及投服該藥物或藥學活性劑之個體的 年齡、體重及性別而有所變化。提供本發明揭示內容利益 之熟習本技藝的人士可經由考量代謝、生物可利用率及其 他影響投服化合物後血漿濃度在單位劑量範圍內（不同投 服途徑之單位劑量範圍進一步揭示於此文中）之因子而很 -17- 201043229 容易地決定合適的有效量。 此處所使用之“化療法” 一詞通常係指使用藥物來治 療癌症。此處所使用之“化學治療劑”一詞通常係指在治 療癌症時投服之化合物或醫藥組成物。此處所使用之“化 療法”一詞包含新輔助和輔助化療。“新輔助化療”一詞 係指手術前投予之化療。新輔助化療之目標係充分縮小腫 瘤之尺寸，以協助手術切除或容許較小規模之手術。“輔 助化療” 一詞係指手術後投服之化療。輔助化療之目的係 減少復發之風險並增加患者之治癒率。 化學治療劑通常係以其在細胞內之活性模式分類，例 如：其是否影響細胞週期或在何種階段影響。或者，化學 治療劑可根據其經由影響核酸合成來直接與DNA交聯、 插入DNA、或引起染色體或有絲分裂畸變的能力來分類 。大部分化學治療劑係屬於一或多種下列類別：磺酸烷酯 、烷基化作用劑、抗代謝劑、抗腫瘤抗生素、生物反應修 改劑、類固醇激素、鬼臼素（epipodophyllotoxins)、乙 胺、葉酸類似物、激素作用劑和拮抗劑、甲基三聚氰胺、 有絲分裂抑制劑、天然產物、氮芥、亞硝基脲、嘌呤類似 物、嘧啶類似物、類毒素、三哄、長春花生物鹼及其任何 類似物或衍生之變體。 化學治療劑包括，但不限於：5 -氟尿嘧啶（5 -fluorouracil)、放線菌素D、腎上腺類皮質激素、腎上腺 皮質抑製劑、安Π丫 u定（a m s a c r i n e )、氨魯米特（ aminoglutethimide ) 、米托恵酿（anthracenediones ) 、 -18- 201043229

博來黴素（bleomycin)、白消安（busulfan)、喜樹鹼（ camptothecin)、卡鉛（carboplatin)、己酸醋、苯 丁酸 氮芥（chlorambucil )、順鉑（CDDP )、卡鉑、卡莫司汀 (carmustine)、氯法拉濱（ci〇farabine)、環磷驢胺（ cyclophosphamide )、阿糖胞苷（cytarabine )、達卡巴嗪 (dacarbazine )、更生黴素（dactinomycin )、柔紅黴素 (daunorubicin)、柔毛黴素（ daunomycin )、地塞米松 (dexamethasone)、己燒雌酣（diethylstilbestrol)、多 西紫杉醇（docetaxel)、阿黴素（doxorubicin)、表阿黴 素（epirubicin )、埃坡黴素（epothilones )、雌激素受 體結合劑、炔雌醇、依托泊苷（etoposide ) ( VP16 )、 法呢基-蛋白質轉移酶抑制劑、氟尿昔（floxuridine )、 氟達拉濱（fludarabine)、氟甲睾酮（fluoxymesterone) 、他胺（flutamide)、格爾德黴素（geldanamycin)、 吉西他濱（gemcitabine)、六甲基三聚氰胺 （ hexamethylmelamine )、羥基黃體素、羥基脲、依達比星 (idarubicin)、異環隣醯胺（ifosfamide)、伊立替康（ irinotecan) 、：L -天冬酿胺酶、亮丙瑞林（leuprolide)、 洛莫司汀（lomustine)、氮芥（mechlorethamine)、醋 酸甲經孕酮（medroxyprogesterone acetate)、醋酸甲地 孕酮（megestrol acetate)、美法侖（melphalan)、疏基 嘌吟、甲胺蝶哈（m e t h 〇 t r e X a t e )、甲基肼衍生物、光輝 黴素（mithramycin)、絲裂黴素（mitomycin)、米托坦 (m i to t an e )、米托葱醌（mitoxantrone)、諾維（ -19- 201043229 navelbine)、亞硝基脲、太平洋紫杉醇（paclitaxel)、 噴司他丁（ P e n t 〇 s t a t i η ) 、Π比鉑（p i c ο p 1 a t i η )、鉑配位錯 合物、普卡黴素（plicamycin)、潑的尼松、甲基节肼（ procarbazine)、雷洛昔芬（raloxifene)、司莫司汀（ semustine)、鏈佐星（streptozocin)、經取代之脲、它 莫西芬（tamoxifen)、紫杉醇（太平洋紫杉醇）、剋癌 易（taxotere )(多西紫杉醇（docetaxel ))、替尼泊音 (teniposide )、丙酸睪固酮、硫鳥嘌呤、噻替哌（ thiotepa)、替莫柔邁（temazolomide)、反鈾、維他命 A酸（tretinoin)、拓撲替康（topotecan)、長春花鹼、 長春新鹼、長春瑞濱（vinorelbine )或其任何類似物或衍 生物。 如上述’於一觀點中’本發明關於治療上有效量之 CXCR4拮抗劑與化學治療劑之組合於治療患有血液系統 惡性腫瘤之個體的用途。 由於典型之化療途徑最終係經由細胞凋亡發揮其作用 ，改變細胞凋亡之控制層級所提供之有效機制可能會產生 藥物抗性。若癌細胞調整某些蛋白質（其調節因，諸如化 療之細胞侵襲所造成之訊號傳播）之表現水準來對抗細胞 凋亡（如· p 5 3、B c 1 - 2族、IA P族，等），則可能出現藥 物抗性。不欲受限於任何特殊理論或作用機制，咸信，於 某些較佳體系中，CXCR4拮抗劑可經由擾亂細胞凋亡之 g周節而將乳癌細胞化學增敏，即，增加細胞對化學治療劑 之感受性。 -20- 201043229 於某些較佳體系中，該CXCR4拮抗劑包含式（1 )之 化合物’· Z-連接子-z’ (1) 其中Z爲含有9-32個環員之環形聚胺，該等環員中 2_ 8個爲氮原子，該等氮原子彼此係藉由至少2個碳原子 分隔，且其中該雜環可選擇地含有除了氮之外的額外雜原 子及/或可與額外環系統稠合； Z ’可以如上述Z所定義之形式呈現，或可替代地爲如 下式所示：

-N(R)-(CR2)n-X 其中R各自獨立爲Η或直鏈、支鏈或環形烷基（1-6C )， η爲1或2，且 X爲芳香環（包括雜芳環）或硫醇， 或者，Ζ’可爲式- Ar(Y)j， 其中Ar爲芳香或雜芳香部分，且γ各自獨立爲非干 擾性取代基且j爲0-3 ;且 “連接子”代表鍵結、伸烷基（1-6C)或可包含芳基 、稠合芳基、伸烷基鏈內所含之氧原子，或可含有酮基或 氮或硫原子。 式（1 )化合物之特殊形式討論於下。 式（1)化合物中，Z和Z’之某些較佳體系爲具有9-2 4 c ’包括3 - 5個氮原子之環形聚胺部分，例如： 1,5,9,13-四氮雜環十六烷；i，5,8,ii,14-五氮雜環十六 -21 - 201043229 烷；l,4,8，11·四氮雜環十四烷；14,7-三氮雜環十 I，5,9_三氮雜環十二烷；I，4,7，10·四氮雜環十二烷 包括稠合至額外之芳環或雜芳環及/或含有除了倂 之氮以外的雜原子之這類環形聚胺。其中該環形聚 稠合之額外的環形系統或一或多個額外之雜原子穿 Z’之較佳體系包括，例如：3,7，1 1,17-四氮雜二環（ )十七碳-1 ( 17) ，13，15-三烯；4,7,10,17-四氮 [13.3.1] 十七碳-1(17)，13，15-三烯；4,7，10-三氮 [13.3.1] 十七碳 _i ( 17) ,13, 15 -三烯；及 4,10 -二氮 [13.31.1] 十七碳_丨（17) ,13,15-三烯。這些及其他 較佳體系描述於美國專利案編號5,698,546及PCT 號WO 01/44229中，其納爲此文之參考資料。 連接子部分之較佳體系包括那些其中該連接子 ’或其中該連接子包含被二個伸烷基部分圍住之芳 (宜爲伸甲基部分）。連接基包括伸甲基被圍住之 1,3-伸苯基、2,6-吡啶、3,5-吡啶、2,5-噻吩、4,4，-聯嘧啶）；2,9- ( 1，10-啡啉），等。特佳之連接子 伸苯基·雙-(伸甲基）。

於某些較佳體系中，該化合物包括其中Z和 環形聚胺之式（1)化合物。於某些其他較佳體男 和Z’完全相同。於進一步之較佳體系中，z爲含有 員且包含4個氮原子之環形聚胺。於一些特殊較佳 ’ Z和Z’均爲1,4,8, 11-四氮雜環十四烷。式（1) 之某些較佳體系包括2,2，-聯環拉胺（bicyclam ) I 四烷； :等， 入環中 胺含有 ij z和 ；13.3.1 雜二環 雜二環 雜二環 相關之 刊物編 爲鍵結 香部分 形式的 (2,2'-爲 1，4- Z’均爲 ;中，Z I 10-24 體系中 化合物 Ϊ 6,6'- -22- 201043229 聯環拉胺；該較佳體系列於美國專利案編號5，〇 2 1,4 0 9及 6,001，826中’尤其是ι，ΐ’-[ι，4-伸苯基-雙（伸甲基）]_ 雙-1，4,8，1 1-四氮雜環十四烷，其列於美國專利案編號 5,5 8 3，131中，此處有時稱爲AMD3100。 下列美國專利案編號列舉當Ζ，不爲如Ζ中所定義之 環形聚胺時的某些較佳體系：5,817,807; 6,506,770; 6,756,391 ； 7,160,872 ； 6,872,714 ； 7,414,065 ； 6,667,320 0 和7,022,717 (其納爲此文之參考資料）。於某些其他較 佳體系中’ Ζ爲1，4,8,11-四氮雜環十四院，該連接子爲 1，3 -或1，4-伸苯基-雙（伸烷基），尤其是1,4 -伸苯基-雙 (伸甲基）且Ζ’爲-NR-(CR2)n-X (其中X爲吡啶），尤 其是其中Z’爲- NHCH2CH2-吡啶。於進一步之較佳體系中 ’該化合物爲N-[l,4,8，ll -四氮雜環十四烷基-(i，4 -伸苯 基-雙-(伸甲基）]-2 -胺烷基吡啶，此文中有時稱爲 AMD345 6。 Q 於某些較佳體系中，該CXCR4拮抗劑包括，但不限 於線性肽類、環形肽類、天然胺基酸、非天然胺基酸及擬 肽化合物。這類化合物之實例包括：T22 (Murakami, T., et al. , J. Exp. Med. ( 1 997) 1 8 6: 1 3 8 9- 1 3 93 ); T134 (Arakaki, R., et al., J. Virol. ( 1 999) 7 3:1 7 1 9- 1 723; T140 (T amamura, H ., et al., Bioc hem. Biophys. Res. Comm. (1998) 253:877-882)及其類似物 TC14012 和 TN14003 (Tamamura, Η., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (2001) 1 1:1 8 97- 1 902; Mori, T., et al., Mol. Cancer Ther. (2004) -23- 201043229 3:29-3 7; Burger, M., et al., Blood (2005) 1 06:1 824- 1 830); ALX40-4C (Doranz, B.J., et al., J. Exp. Med. (1 997) 1 86:1 395- 1 400; Donzella, G.A., Nat. Med. ( 1 998) 4:72-77; Doranz, B. J., et al., AIDS Res. Hum. Retrovir. (200 1) 17:475-486); RCP168 (Zeng, Z., et al., Mol. Cancer Ther. (2006) 5:3113-3121); CTCE-002 1 (Pelus, L.M., et al.,

Exp. Hematol. (2005 ) 3 3:295-3 07); CTCE-0214 CTCE-9908 (Zhong, R., et al., Exp. Hematol. (2004) 32:470-475; Kim, S.Y., et a 1., AACR Meeting Abstracts (200 5) Abstract 256; PCT 刊物編號 WO 01/76615 和 WO 0 1 /8 5 1 96;美國專利刊物編號 2007/0 1 60574及相關申 請案）；KRH-1120 (Yamamoto, N.，ei αΛ, ·/. ///)5 Λα. (2000) 2:453-460); KRH- 1 63 6 (Ichiyama, K., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2003) 1 0 0:4 1 8 5-4 1 90); KRH- 273 l/CS-3955 (Murakami T., e t al., Abstracts of the 11th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (2004) Abstract 541; PCT 刊物編號 WO 06/095 542 and WO 02/09426 1 );及CXCR4拮抗劑，其描述於PCT刊物編 號 WO 99/47 1 5 8 ; WO 99/5 046 1 ； WO 00/09 1 52 ； WO 0 1/94420 ；和 WO 03/090512。 於某些其他較佳體系中，該CXCR4拮抗劑爲BKT140 ，包括那些描述於美國專利案編號7,423,007和美國專利 申請刊物編號2 004/0 1 7 1 5 5 2中之CXCR4拮抗劑； AVR 118; TG-0054，包括那些描述於美國專利案編號 -24- 201043229 7,3 99,776和美國專利申請刊物編號 2006/0 1 608 60及 2008/0058382 中之 CXCR4 拮抗齊ί ； MSX-122 ；或 POL-6326/POL-2438/POL-3026 > 包括那些描述於 PCT 刊 物編號WO 2008/ 1 04090中之CXCR4拮抗劑。於某些較 佳體系中，該拮抗劑可爲抗體（諸如單株抗體或其免疫反 應片段）。所有前述文件之內容納爲此文所有目的之參考 資料。 0 合成此文所揭示之某些CXCR4拮抗劑的方法列於上 述美國專利案及申請案，以及美國專利申請案編號 6，489,472號、PCT刊物編號WO 02/026721，以及此文中 所提及之某些其他文件中（其納爲此文之參考資料）。其 他合適之CXCR4拮抗劑列於附錄Α中。 本發明之化合物可製備成前藥之形式，即，經保護的 形式，其在投予個體後釋出本發明化合物。通常，保護基 係在體液中（諸如血流中）水解以釋出該活性化合物或在 Q 活體內氧化或還原以釋出該活性化合物。前藥之討論可在 Smith and Williams Introduction to the Principles of Drug Design，Smith, H.J.; Wright，2nd ed.，London ( 1 988)中找 到。 爲胺類之可用於本發明中的化合物可以其酸加成鹽或 其金屬複合物的形式投服或製備。合適之酸加成鹽包括生 物相容之無機酸（包括HC1、HBr、硫酸、磷酸’等）的 鹽類和有機酸（諸如醋酸、丙酸、丁酸’等）之鹽類’以 及含有超過一個羧基之酸（諸如草酸、戊二酸、己二酸’ -25- 201043229 等）的鹽類。通常，在生理學之pH下，本發明之化 將爲酸加成鹽之形式。 可用於本發明之爲羧酸或其他酸的化合物可以從 上相容之無機或有機鹼形成的鹽之形式投服或製備成 鹽型。因此，這些化合物可依情況以其鈉、鉀、鈣或 之形式製備或可與有機鹼（諸如咖啡因或乙胺）一起 鹽類。這些化合物亦可爲金屬複合物之形式。 當製備成純型時，該化合物亦可以水合物或其他 化物之形式結晶化。本發明所使用之那些含有對掌性 的化合物形式可爲光學上純質或可含有立體異構物之 物，包括外消旋混合物或具不同光學純度之混合物。 CXCR4掊抗劑可利用本技藝所熟知之一般理解 製技術配製成可供投予動物個體。適用於特殊投服模 可用於本發明之化合物的調製劑可在Remington’s Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, Lippi Williams & Wilkins，Hagerstown, MD 中找到。 CXCR4拮抗劑可經由注射投服，諸如經由靜脈 射、皮下或腹膜內注射，等。其他非經腸胃道之投服 包括肌肉內及動脈內注射。在靜脈內或非經腸胃道投 面’該化合物係依需要與賦形劑配製成合適之液態形 該組成物可含有脂質體或其他合適載體。在靜脈內注 面，該溶液可利用標準製劑（諸如漢克氏（Hank，s ) )製成等張。 除了注射外’亦可使用其他投服途徑。該化合裝 合物 生理 此類 鎂鹽 製成 溶劑 中心 混合 的調 式及 The ncott 內注 途徑 服方 式。 射方 溶液 可配 -26- 201043229 製成錠片、膠囊、糖漿、粉末或其他適合經口投服之形式 。經由使用合適之賦形劑，這些化合物亦可利用栓劑或鼻 內噴霧通過黏膜投服。透皮投服亦可經由使用合適之穿透 劑生效並控制釋出速虔。 所選擇之調製劑和投服途徑將依個別個體、個體中欲 治療之病況的性質，及通常，主治醫師之判斷修改。 CXCR4拮抗劑可以呈單一大九藥劑量之形式投服（ 0 如靜脈內或透皮投服般，一段時間內一個劑量）或以複數 劑量投服。CXCR4拮抗劑之合適的劑量範圍係根據這些 考量而有不同，但一般而言，投服之化合物係在約0.1微 克/公斤-10毫克/公斤體重之範圍內；較佳地，該範圍爲 約1微克/公斤_5 00微克/公斤至1毫克/公斤體重。因此 ，對典型之70公斤人類個體而言，該劑量範圍係約7微 克至約7 0 0毫克，宜爲約7 0微克至約7 0毫克。與，例如 :靜脈內投服相比較，當該化合物係經口或透皮投服時劑 Q 量可能高些。

本發明考量多種化學治療劑的用途。可用於本發明之 化學治療劑的類別包括，但不限於：烷基化試劑（諸如芥 氣衍生物、次乙亞胺、磺酸烷酯、肼和三肼、亞硝基脲、 金屬鹽類、植物生物鹼（諸如鬼臼毒素、紫杉烷、長春花 生物驗及喜樹驗類似物）、抗腫瘤抗生素，諸如色黴素、 蒽環類抗生素及其他抗生素類、抗代謝物，諸如葉酸括抗 劑、嘧啶拮抗劑、嘌呤拮抗劑及腺苷去胺酶抑制劑、拓撲 異構酶抑制劑，諸如拓撲異構酶I抑制劑及拓撲異構酶JJ -27- 201043229 抑制劑，及其他抗癌劑，諸如核糖核苷還原酶抑制劑、腎 上腺皮質素抑制劑、抗微管劑和類視色素。 可用於本發明之更特殊的化學治療劑實例，包括，但 不限於：ADRIAMYCIN® (阿黴素）、ELLENCE® (表阿 黴素）、IDAMYCIN® (依達比星）、CERUBIDINE® (柔 紅黴素）、NOVANTRONE® (米托蒽醌）、BBR2778 (比 山托蒽（pixantrone) ) 、MUTAMYCIN® (絲裂黴素）、 BLENOXANE® (博來黴素）、C Ο S Μ E G ΕΝ ® (更生黴素 )、MITHRACIN® (普卡黴素）、TAXΟTERE® (多西紫 杉醇）、TAXOL® (太平洋紫杉醇）、CYTOXAN® (環磷 醯胺）、MUSTARGEN® (氮芥）、LEUKERAN® (苯丁酸 氮芥（chlorambucil ) ) 、ALKER AN® (美法侖）、 IFEX® (異環磷醯胺）、MEXATE® (甲胺蝶呤）、 ADRUCIL® ( 5 -氟尿喃 U定，5-FU) 、XELODA® (卡培他

濱）、GEMZAR® (吉西他濱）、FUDR (氟尿苷）、 CYTOSAR-U® (阿糖胞苷）、CLOLAR® (氯法拉濱）、 PURINETHOL® ( 6-锍基嘌呤，6-MP ) 、THIOGU ANINE TABLOID® ( 6-硫鳥嘌玲，6-TG ) 、AZASAN® (硫唑嘌 口令（azathioprine ) ) 、ARRANON® (內拉瑞濱（ nelarabine) ) 、LEUSTATIN® (克雷利濱（cladribine) )、FLUDARA® (氟達拉濱）、NIPENT® (噴司他丁）、 HYDREA® (羥基脲）、LYSODREN® (米托坦）、 BUSULFEX® (白消安）、HEXALEN® (歐利他胺（ altretamine) ) 、Τ Η IΟ P L E X ® (噻替哌）、MATULANE® -28- 201043229 (甲基苄胼）、DTIC-DOME® (達卡巴嗪）、TEMODAR® (替莫柔邁）、CEENU® (洛莫司汀）、BICNU® (卡莫 司汀）、EMCYT® (伊哩莫司汀（estramustine))、 ZANOSAR® (鏈佐星）、TARGRETIN® (宿薩羅丁 ( bexarotene ) ) 、VESANOID® (維他命 A 酸，ATRA)、 ACCUTANE® (異視色素）、AMNOID® (坦米巴羅汀（ tamibarotene ) ) 、NAVELBINE® (長春瑞濱）、 Ο

ONCOVIN® (長春新鹼）、VELBAN® (長春花鹼）、 ELDISINE® (長春地辛(vindesine ) ) 、IXEMPRA® ( 伊沙貝比隆（ixabepilone ) ) 、P L A T IN Ο L ® (順鋁）、 PARAPLATIN® (卡鉑） 、吡鉑（picoplatin )、 ELOXATIN® (奧沙利鈾）、HYCAMTIN® (拓撲替康）、 CAMPTOSAR® (伊立替康）、AMSIDINE® (安吖啶）、 VEPESID® (依托泊苷）、VUMON® (替尼泊苷）、 NOVALDEX® (它莫西芬）、DECADRON® (地塞米松） 、VELCADE® (硼替佐米（bortezomib) ) 、TARCEVA® (埃羅替尼（erlotinib ) ) 、TYKERB® (拉貝替尼（ lapatinib) ) 、ZARNESTRA® (替比法尼（tipifarnib)) 、SARASAR® (洛納法尼(lonafarnib ) ) 、IRESSA® ( 吉非替尼（gefitinib ) ) 、Flavopiridol (歐弗西地尼（ alvocidib ) ) 、FEMARA® (來曲嗤（letrozole ))、 ARIMIDEX® (阿那曲唑（anastrozole ) ) 、AROMASIN® (依西美坦（exemestane ) ) 、T H A L Ο ΜID ® (沙利竇邁 )、CERTICAN®(伊維洛利莫司（everolimus))，等。 -29- 201043229 如上述，AMD3100及AMD3465爲示範之CxCr4趨 化素受體拮抗劑（Gerlach，" a/.，J. 5 ζ·ο/. CAem. (2001) 276:14153-14160; Hatse, S., et al., Bioc hem. Pharmacol. (2005) 70:75 2-6 1 )。因此’於某些較佳體系中， AMD3100及AMD3465可與一或多種化學治療劑（諸如， 例如：阿黴素、表阿黴素、環磷醯胺、甲胺蝶呤、5_氟尿 嘧啶、太平洋紫杉醇、多西紫杉醇、卡培他濱、長春瑞濱 或吉西他濱）組合以用於治療患有乳癌之個體。 可使用之化療計劃有多種，許多這類計劃涉及同時或 連串投服藥物之組合。一些常用之乳癌化療攝生法包括， 但不限於：每三週投服一次4至6週期之阿黴素與環磷醯 胺（AC);每三週投服一次4至6週期之表阿黴素與環 磷醯胺（EC );每三週投服一次4至6週期之多西紫杉 醇與環磷醯胺（TC):每三週投服一次6週期之環磷醯 胺、表阿黴素與5-氟尿嘧啶（CEF );每三週投服一次6 週期之環磷醯胺、阿黴素與5-氟尿嘧啶（CAF );每四週 投服一次6週期之環磷醯胺、甲胺蝶呤與5 -氟尿嘧啶（ CMF ) •，每三週投服一次6週期之多西紫杉醇、阿黴素與 環磷醯胺（TAC );及每三週投服一次4至6週期之吉西 他濱和太平洋紫杉醇（GT )。在一些情況中，可組合數 種攝生法以取得附加效果。例如：AC攝生法後可每三週 投服一次4週期之太平洋紫杉醇或多西紫杉醇’或者12 次每週投服較小劑量之太平洋紫杉醇或多西紫杉醇。類似 地，CEF攝生法後可每三週投服一次3週期之多西紫杉醇 -30- 201043229 。或者，CMF攝生法前可每三週投服一次4週期之阿黴 素。 於某些較佳體系中，除了化療外，根據腫瘤之 HER2/neu狀態及復發之風險，攝生法中可包含瞄準 HER2/neU 酪胺酸激酶受體之人化單株抗體， HERCEPTIN® (曲妥珠單抗(trastuzumab ) > Genentech 公司）。曲妥珠單抗可每週投服或每三週投服一次約一年 Q 或直到疾病改進。於某些其他較佳體系中，於HER2陰性 腫瘤之治療攝生法中亦可包含瞄準人類血管內皮生長因子 A ( VEGF-A )之人化單株抗體，AVASTIN® (貝伐珠單抗 (bevacizumab ) ，Genentech公司）。貝伐珠單抗可每二 週投服一次約一年或直到疾病改進。 本發明之CXCR4拮抗劑可在同時或連串投服計劃中 的不同時點投服。於某些較佳體系中，該CXCR4洁抗劑 可在第一次投服化學治療劑前數小時投服並在數天內重複 Q 進行。於某些其他較佳體系中可在投服化學治療劑之前、 投服期間或投服之後每曰投服該CXCR4拮抗劑。不同組 合之前述作用劑可用於這類計劃中且投服CXCR4捨抗劑 之時機和頻率係經過例行之最優化處理（此係在一般技術 範圍內）。投服之劑量水準及模式係取決於彼此。例如： 當經由皮下投服時，該劑量水準係在5 0微克/公斤_ i毫克 /公斤，且爲200微克/公斤_5〇〇微克/公斤之範圍內。 於某些較佳體系中’本發明之方法可進一步包含投服 其他動員劑（mobilizing agent )、免疫調控劑或其他營 -31 - 201043229 養或治療上有利之作用劑。額外之因子可在相同組成物中 投服、在不同組成物中但同時投服或可在投服CXCR4拮 抗劑之連串投服計劃中投服。可包含在內之額外因子有重 組之 G-CSF (諸如 NEUPOGEN® (惠爾血添（filgrastim) ) 、GRANOCYTE®/NEUTROGIN® (來格司亭（ lenograstim))及 STEMGEN® (安塞司亭（ancestim)) )、重組G-CSF之共價共軛物（諸如NEULASTA® (佩格 惠爾血添（pegfilgrastim))、顆粒細胞-巨噬細胞株落刺 激因子（GM-CSF )(諸如LEUKINE ® (沙格莫司亭（ sargramostim ))及 LEUKOMAX® (莫格莫司亭（ molgramostim )))、介白素- l(IL-l)、介白素- 3(IL-3 )、介白素-8 ( IL-8 ) 、PIXY-321 ( GM-CSF/IL-3 融合 蛋白質）、REVIMIDtm ( CC-501 3 ) 、ACTIMID™ ( CC- 4047 )、巨噬細胞發炎蛋白質、幹細胞因子及血小板生成 素。於某些較佳體系中，目前揭示之方法進一步包含投服 一或多種抗生素、維生素、草本萃取物、抗發炎劑、營養 素、解熱劑、止痛劑、環磷醯胺，等。 能對本發明方法有利地反應之個體包括醫學及獸醫學 個體，通常，包括人類患者。除了標準的硏究動物，諸如 實驗室小鼠、兔子或大鼠外，其他可使用本發明方法之個 體爲貓、狗、大型動物，等。一般而言，任何罹患乳癌之 個體可受益於本發明之方法。 於另一觀點中，本發明係針對用於治療罹患乳癌之個 體的方法，其包含投服治療上有效量之CXCR4拮抗劑。 -32- 201043229 合適之 CXCR4拮抗劑包括任何此文所揭示者。較佳之 CXCR4 拮抗劑包括 AMD3 1 00 及 AMD3465。 於另一觀點中，本發明係針對可用於本發明方法中之 在單位劑型中包含CXCR4拮抗劑的醫藥或獸醫組成物。 該組成物包含CXCR4拮抗劑、化學治療劑及合適之藥學 或獸醫學上可接受之賦形劑。 於另一觀點中，本發明係針對可用於本發明方法中之 在單位劑型中包含CXCR4拮抗劑的醫藥或獸醫組成物。 該組成物包含CXCR4拮抗劑及合適之藥學或獸醫學上可 接受之賦形劑。較佳之CXCR4拮抗劑包括AMD3100及 AMD3465。 適合用於特殊投服模式及可用於本發明之化合物的調 製劑可在 Remington’s The Science and Practice of Pharmacy, 2 1st edition, Lippincott Williams & Wilkins, Hagerstown, MD 中找到。 於某些較佳體系中，該醫藥或獸醫組成物可包含如 上述列舉之式（1 )的CXCR4拮抗劑。於一些特殊之較佳 體系中，該醫藥或獸醫組成物可包含1,1’-[1,4-伸苯基-雙-(伸甲基）]雙-1，4,8,11-四氮雜環十四烷（八1403100) 及N-[l，4,8 ,11-四氮雜環十四烷基-(1,4-伸苯基-雙（伸甲 基））]-2-胺乙基-2-吡啶（AMD3465 )。 於某些較佳體系中，該化學治療劑可包含阿黴素、表 阿黴素、環磷醯胺、甲胺蝶呤、5-氟尿嘧啶、太平洋紫杉 醇、多西紫杉醇、卡培他濱、長春瑞濱、吉西他濱或彼等 -33- 201043229 之組合。 於某些較佳體系中，AMD3 1 00或AMD3 465可與阿黴 素、表阿黴素、環磷醯胺、甲胺蝶呤、5 -氟尿嘧啶、太平 洋紫杉醇 '多西紫杉醇、卡培他濱、長春瑞濱、吉西他濱 或彼等之組合一起使用。 於某些較佳體系中，該化學治療劑可包含阿黴素。於 其他較佳體系中，該化學治療劑可包含環磷醯胺。於其他 較佳體系中，該化學治療劑可包含環磷醯胺與5 -氟尿嘧 啶之組合（FC)、環磷醯胺與阿黴素之組合（AC )、環 磷醯胺與表阿黴素之組合（EC)、環磷醯胺與多西紫杉 醇之組合（TC )、吉西他濱與太平洋紫杉醇之組合（GT )、環磷醯胺與5 -氟尿嘧啶和阿黴素之組合（C AF )、環 磷醯胺與5 -氟尿嘧啶和表阿黴素之組合（c E F )、環磷醯 胺與5 -氟尿嘧啶和甲胺蝶呤之組合（C M F )或環磷醯胺與 阿黴素和多西紫杉醇之組合（TAC )。 有了此處對本發明之大致描述，透過參考下列實例可 更容易了解這些內容’除非具體指明，這些實例僅用於說 明而不欲限制本發明。 【實施方式】 實例1 AMD3465在MDA-MB-231+MSC乳癌模型中的效力 在MDA-MB-231老鼠乳癌模型中硏究CXCR4掊抗劑 AMD3465在活體內之療效。Mda-MB-231 (可自維吉尼亞 -34- 201043229 州曼那賽斯市美國組織及細胞收集處（American Tissue and Cell Collection)取得）爲經完善表徵之轉移的人類 乳癌細胞株，其在玻管中具有侵入性表型且在活體內形成 乳腺脂肪墊腫瘤。MSC細胞提供MDA-MB-23 1細胞基質 支撐並經由SDF-1 a /CXCL 1 2及RANTES通路增進腫瘤 生長及轉移。 經由皮下途徑爲4組6至8週大之嚴重複合型免疫缺 乏症（SCID)老鼠（每組7隻動物）注射ixi〇6MDA-MB- 2 3 1細胞與1 X 1 〇 6人類間葉幹（μ S C )細胞之混合物。從 注射後48小時開始’每週經由腹膜內注射分別投予第3 組及第4組1〇毫克/公斤或5毫克/公斤體重之AMD3465 三次（週一、週三及週五），共6週。每週經由腹膜內注 射投予第2組中之每隻動物1〇〇微克抗人類SDF_la /CXCL 12單株抗體三次（週一 ' 週三及週五），共6週 。對照組接雙磷酸鹽緩衝之生理食鹽水（P B S )以取代 AMD3465。 貫驗设置簡單摘要於表1中。自注射後第1 8天開始 約母4天測羹—次腫瘤體積。當腫瘤體積達到約1 000立 方公分時將動物安樂死。在第1圖中爲各實驗組繪出平均 腫瘤體積之時間過程。 -35- 201043229 表1 組別編號 治療組 每組之動物數目 1 lx 106MDA-MB-231+lx 106MSC 細胞，對照組 7 2 lx 106MDA-MB-231+lx 106MSC 細胞，注射後 48 小時 開始投服100微克/動物MWF之抗人類SDF-1 α /CXCL 12 mAb，共 6 週 7 3 lx 106MDA-MB-231+lx 106MSC 細胞，注射後 48 小時 開始投服1〇毫克/公斤MWF之AMD3465，共6週 7 4 lx 106MDA-MB-231+lx 106MSC 細胞，注射後 48 小時 開始投服5毫克/公斤MWF之AMD3465，共6週 7 如第1圖所示，5毫克/公斤之AMD3465可明顯（ p = 0.07 )降低 MDA-MB-23 1/MSC乳癌模型中之腫瘤生長 速度（但10毫克/公斤則不）。5毫克/公斤AMD3465之 抑制效果與抗人類SDF-la/CXCL 12單株抗體之效果相 當。 實例2 MSC細胞對AMD3465在MDA-MB-231乳癌模型中之效力 的作用 依實例1中之描述在M D A - Μ B - 2 3 1老鼠乳癌模型中 硏究MSC細胞對AMD3465活體內療效之作用。 大致上經由皮下途徑爲6組6至8週大之SCID老鼠 (每組6隻動物）注射1 X 1 0 6 M D A - Μ Β - 2 3 1細胞。進一步 爲第4-6組注射lxl 06 MSC細胞與MDA-MB-23 1之混合 物。在硏究期間，於注射後7天開始，每週經由腹膜內注 射投予第2組及第5組5毫克/公斤體重之AMD3 46 5三次 -36- 201043229 (週一、週三及週五）。在硏究期間，每週經由腹膜內注 射投予第3組及第6組10毫克/公斤體重之AMD 3 465三 次（週一、週三及週五）。第1組及第4組（對照組）接 受PBS以取代AMD3465。 實驗設置簡單摘要於表2中。自注射後第1 5天開始 約每5天測量一次腫瘤體積。當腫瘤體積達到約1 000立 方公分時將動物安樂死。在第2A及2B圖中爲各實驗組 繪出平均腫瘤體積之時間過程。 表2 組別編號 治療組 每組之動物數目 1 lx 106MDA-MB-231，對照組 6 2 1x106MDA-MB-231，硏究期間，注射後7天開始投服 5毫克/公斤MWF之AMD3465 6 3 1x106MDA-MB-231，硏究期間，注射後7天開始投服 10毫克/公斤MWF之AMD3465 6 4 lx 106MDA-MB-231+lx 106MSC 細胞，對照組 6 5 lx 106MDA-MB-231+lx 106MSC 細胞，硏究期間於注 射後7天開始投服5毫克/公斤MWF之AMD3465 6 6 lx 106MDA-MB-231+lx 106MSC 細胞，硏究期間於注 射後7天開始投服10毫克/公斤MWF之AMD3465 6 如第2A圖所示，在MSC細胞之存在下，5毫克/公 斤之AMD3465可明顯降低（p = 0.024) MDA-MB-231乳癌 模型中之腫瘤生長速度（但1 〇毫克/公斤則不），此與實

例1中之結果相一致。相反地，如第2B圖所示，無MSC 細胞存在時，AMD3 46 5對腫瘤生長速度並無統計上有意 義之作用。此結果顯示出5毫克/公斤AMD 3 46 5在乳癌細 -37- 201043229 胞與基質細胞間之界面顯現其作用。 實例3 無MSC細胞存在時，AMD3 46 5在已確立之MDA-MB-231 腫瘤中之效力 大致上依上述，在已確立之 MDA-MB-231腫瘤中硏 究無基質細胞存在時，AMD3465之活體內療效。 經由皮下途徑爲4組6至8週大之SCID小鼠（每組 8隻動物）注射lxl〇6MDA-MB-231細胞。開始給藥時（ 約注射後2 1天）’腫瘤體積約丨〇 〇立方毫米。注射後約 21天開始’在硏究期間每週經由腹膜內注射分別投予第 2-4組2_5毫克/公斤、5毫克/公斤及1〇毫克/公斤體重之 AMD3465三次（週—、週三及週五）。第1組（對照組 )接受PBS以取代AMD3 46 5。 實驗設置簡單摘要於表3中。自注射後第2 1天開始 約每5天測量—次腫瘤體積。當腫瘤體積達到約1 000立 方公分時將動物安樂死。在第3A圖中爲各實驗組繪出平 均腫瘤體積之時間過程。如第3B圖所示，藉由Kaplan_ Meier法估計各組中之平均存活率。 -38- 201043229 表3 組別編號 治療組 每組之動物數目 1 lx 106MDA-MB-231，對照組 8 2 lx 106MDA-MB-231，在硏究期間，於注射後21天開始 投服2.5毫克/公斤MWF之AMD3465 8 3 lx 106MDA-MB-231 ,在硏究期間’於注射後21天開始 投服5毫克/公斤MWF之AMD3465 8 4 lx 106MDA-MB-231，在硏究期間，於注射後21天開始 投服10毫克/公斤MWF之AMD3465 8 v 如第3A圖所示，無MSC細胞存在時，2.5毫克/公斤 之AMD3465可明顯降低（p = 〇.〇〇7)已確立之MDA-MB- 231腫瘤中的腫瘤生長速度（但5或10毫克/公斤體重則 不），此與實例2中之結果一致。如第3 B圖所示，無 MSC細胞存在時，2·5毫克/公斤體重之AMD3465亦可增 加平均存活率（但5,或1 0毫克/公斤體重則不）。然而， 値得注意的是：儘管趨勢明確，2 · 5毫克/公斤並未達到統 計上之意義（P = 0.25)。 〇 實例4 AMD 3 100在已確立之同系4T1腫瘤中之效力 在已確立之4T1腫瘤中硏究AMD3100在活體內之療 效。4T 1細胞株（可自維吉尼亞州曼那賽斯市美國組織及 細胞收集處取得）係從自發產生之BALB/e乳房腫瘤衍生 且常作爲同系老鼠之轉移乳癌模型。當原位引入時，4T1 株在最初部位生長快速並在3 -6週之期間內在肺、肝臟、 骨骼及腦部形成轉移。當經由靜脈內或動脈途徑引入時， -39- 201043229 1 - 2週後在相同器官內明顯轉移。快速而有效地轉移至人 類乳癌中受影響之器官使得4T 1模型爲硏究人類乳癌轉移 進展的優良老鼠模型。 經由皮下途徑爲3組6至8週大之SCID小鼠（每組 6隻動物）注射2x 1 054T1細胞。開始給藥時（約注射後 14天），腫瘤體積約1 〇〇立方毫米。注射後約2 1天開始 ，每週經由皮下注射分別投予第2和3組1 . 2 5及2.5毫 克/公斤體重之AMD3100三次（週一、週三及週五）共2 週。第1組（對照組）接受PBS以取代AMD3100。 實驗設置簡單摘要於表4中。自注射後第1 〇天開始 約每4天測量一次腫瘤體積。當腫瘤體積達到約1 〇 〇 〇立 方公分時將動物安樂死。由於腫瘤嚴重潰瘍，此硏究提早 結束。在第4A圖中爲各實驗組繪出平均腫瘤體積之時間 過程。如第4B圖所不，藉由Kaplan-Meier法估計各組中 之平均存活率。 表4 組別編號 治療組 每組之動物數目 1 2χ 1054Τ1，對照組 6 2 2x 105 4T1，注射I4天後開始投服1.25毫克/公斤 MWF 之 AMD3100 共 2 週 6 3 2x 105 4T1，注射14天後開始投服2.5毫克/公斤 MWF 之 AMD3100 共 2 週 6 如第4A圖所示，1.25毫克/公斤體重之AMD3100可 明顯降低已確立之4T1腫瘤中的腫瘤生長速度（但2.5毫 -40- 201043229 克/公斤體重則不）。腫瘤之生長約延遲一週開始且生長 顯示出在注射後第26天大部分趨於穩定。如第4B圖所示 1 _25毫克/公斤體重之AMD3 100亦可增加4T1同系乳癌模 型中之平均存活率（但2.5毫克/公斤體重則不）。然而 ’任一 AMD3 1 00的測試濃度均未達到統計上有意義（ 1.25毫克/公斤時p = 〇.i ; 2.5毫克/公斤時p = 0.4)。 〇 *例5 MDA-MB-231腫瘤中由AMD 31 00傳介之化療敏感性 大致上依上述實例1-3中之描述，在MDA-MB-231乳 癌模型中硏究CXCR4拮抗劑AMD3 100與化學治療劑阿黴 素之組合的活體內療效。 經由皮下途徑爲4組6至8週大之S C ID小鼠（每組 6隻動物）注射1x106MDA-MB-231細胞。開始給藥時（ 注射後約2 8天），腫瘤體積約1 00立方毫米。注射後約 Q 28天開始，每週經由腹膜內注射投予第2-4組2毫克/公 斤體重之阿黴素一次（週一），共3週。另外，每週經由 皮下注射分別投予第3和4組1 . 2 5及2 · 5毫克/公斤體重 之AMD3100三次（週一、週三及週五），共3週。第1 組（對照組）接受PBS以取代阿黴素及/或AMD3100。 實驗設置簡單摘要於表5中。自注射後第21天開始 約每6天測量一次腫瘤體積。當腫瘤體積達到約1 000立 方公分時將動物安樂死。在第5圖中爲各實驗組繪出平均 腫瘤體積之時間過程。 -41 - 201043229 表5 組別編號 治療組 每組之動物數目 1 lx 106MDA-MB-231，對照組 6 2 lx 106MDA-MB-231，於注射後28天開始每週投服一 次（M) 2毫克/公斤阿黴素，共3週 6 3 1x106MDA-MB-231，於注射後28天開始每週投服一 次（M) 2毫克/公斤阿黴素，共3週+於注射後28天開 始投服1.25毫克/公斤MWF AMD3100，共3週 6 4 1x106MDA-MB-231，於注射後28天開始每週投服一 次（M) 2毫克/公斤阿黴素，共3週+於注射後28天開 始投服2.5毫克/公斤MWF AMD3100，共3週 6 如第5圖所示，2.5毫克/公斤之AMD3100可加強2 毫克/公斤阿黴素對腫瘤生長之效果（但1.25毫克/公斤之 AMD3 100體重則不）。腫瘤之生長約延遲數週開始且生 長顯示出在注射後第92天趨於穩定。加強效果顯示出在 硏究第6 2天時具統計上之意義（p = 0.0 1 )，但總體並未 達到統計上有意義（P = 〇.25 )。 實例6 MDA-MB-23 1腫瘤中由AMD3 1 00傳介之化療敏感性-替代 給藥法 大致上依上述實例5中之描述，在MDA-MB-23 1乳 癌模型中硏究CXCR4拮抗劑AMD3 100與化學治療劑阿黴 素之組合的活體內療效，但注射二倍之細胞數，使用較低 劑量之阿黴素且在整個硏究期間均投服二種藥物而非僅前 -42- 201043229 二週投服。 經由皮下途徑爲3組6至8週大之SCID小鼠（毎組 6隻動物）注射2xl06MDA-MB-231細胞。開始給藥時（ 注射後約1 4天），腫瘤體積約1 〇〇立方毫米。在硏究期 間，從注射後約1 4天開始，每週經由腹膜內注射投予第 2和3組1毫克/公斤體重之阿黴素一次（週一）。另外， 在硏究期間，每週經由皮下注射投予第3組2.5毫克/公 斤體重之AMD 3100三次（週一、週三及週五）。第}組 (對照組）接受PBS以取代阿黴素及/或AMD 3100。 實驗設置簡單摘要於表6中。自注射後第2 1天開始 約每3天測量一次腫瘤體積。當腫瘤體積達到約1 000立 方公分時將動物安樂死。在第6A圖中爲各實驗組繪出平 均腫瘤體積之時間過程。如第6B圖所示，藉由Kaplan-Meier法估g十各組中之平均存活率。 組別編號 治療組 每組之動物數目 1 2xl06MDA-MB-231，對照細 6 2 2x 106MDA-MB-231 ’硏究期間’於注射後14天開始 每週投服一次（Μ) 1毫克/公斤呵黴素 6 3 2x 106MDA-MB-23卜硏究期間，於注射後14天開始 每週投服一次（Μ) 1毫克/公斤阿徽素+2.5毫克/公斤 6 MWF AMD3100 如第6A圖所示’ 2.5毫克/公斤體重之AMD3100可 顯者加強1毫克/公斤阿黴素對腫瘤生長之效果。與單獨 -43- 201043229 之阿黴素相比較，在以阿黴素和AMD3100治療之動物中 ，腫瘤之生長約延遲2週開始，生長速率顯著（p = 〇.04) 減緩且顯示出在注射後第50天趨於穩定。如第6B圖所示 ，與單獨之阿黴素相比較，2.5毫克/公斤AMD3 1 00與1 毫克/公斤阿黴素之組合亦明顯（p = 0.07 )增加平均存活 率。 實例1-6中所描述之活體內結果強烈暗示CXCR4拮 抗劑與化學治療劑之組合於治療乳癌上的可能角色。

附錄A 示範之式1的CXCR4拮抗劑包括式（丨a)之化合物 V-CR2-ArI-CR2NR-(CR2)x-Ar2 (1A) 其中V爲含有9-24員之經取代的雜環，其含有2_4 個可選擇地經取代之胺氮原子’其彼此藉由2或多個可選 擇地經取代之碳原子分隔’且該雜環可選擇地包含稠合芳 環或雜芳環，其中 (a) 該雜環含有至少一個〇或S，該〇或s藉由至 少2個碳原子與任何相鄰之雜原子分隔，且其中該s '人 口 J 3^ 擇地被氧化，或者 (b) 該環中至少一個碳原子被拉電子取代基所 、 与又代 ，或 (c ) ( a )和（b )二者； 其中R係各自獨ϋ爲Η或含有1-6〇之直鏈、古你 ^ 文鏈或 -44- 201043229 環形烷基； X 爲 0-4 ;

Ar1爲未經取代或經取代之芳香或雜芳香部分；且

Ar2爲未經取代或經取代之芳基或雜環基。 於式1之另一較佳體系中，該CXCR4拮抗劑具有式 V-CH2-Ar1-CH2NR-CH2-Ar2 其中V爲如式（ία)中定義之雜環，其中： 0 (a)該雜環被鹵素或=◦所取代，或 (b) 該雜環含有〇或s，或 (c) (a)和（b)二者， 其中Ar1爲未經取代之i，3或丨，4_伸苯基，r爲η、 甲基或乙基’且Ar2爲未經取代之苯基或吡啶基。χ之較 佳體系爲0-2及1-2。 該雜環V在雜環中可含有3Ν及至少一個碳原子（ 其被至少一個氟取代基所取代）。R部分可獨立爲氫或甲 0 基。（CR2)x基團可爲0-4、0-2或1-2。Ar1部分可爲1，3 或1，4-伸苯基。Ar2部分可爲苯基或吡啶基。雜環v可爲 12-10員之雜環，或可含有〇或s作爲環員。雜環v亦可 含有氧化之硫作爲環員。於一實例中，雜環V中至少一 個碳被=〇所取代。 式（1 A )之化合物及合成這類化合物之方法描述於 PCT刊物編號WO 01/44229及美國專利案編號6,667,320 及7,022,7 1 7中（其內容倂爲此文之參考資料）。 關於這些具有式（1B)之化合物： -45- 201043229 (IB) V-CR^^Ar-C^R^NC^HC^R^x-R8 其中V爲可選擇地經取代之l，4,8，u_四隻 烷基' 4,7，10，17-四氮雜二環[13.3.1]十七碳 ，13，15-三烯基、l，4,7-三氮雜環十四烷基、4,7, 二環[13.3.1]十七碳-1 ( 17)，13,15-三烯基、ι，7 十四院基或4,10 -二氮雜二環[13.31.1]十七碳 ，1 3 , 1 5 -三烯基系統； R1至R7可爲相同或相異且係獨立選自氫或 鍵或環形Cl.6院基； R8爲吡啶基、嘧啶基、吡哄基、咪唑基、 苯硫基、胺节基、六氫卩比π定基、嘌玲、六氫啦明 /、氣眼哄基或硫醇；

Ar爲伸苯環，其可選擇地在一或多個位置 體所取代：烷基、芳基、胺基、烷氧基、羥基、 基及/或羧醯胺基；且 X爲1或2。 在上述式（1B)中，V部分可選擇地被如1 代：羥基、烷氧基、硫醇、硫烷基、鹵素、硝3 醯胺基、磺酸及/或磷酸化物。 式（1B)之化合物、其藥學上可接受之鹽每 合物，及合成這類化合物之方法描述於PCT刊$ WO 00/02870及美國專利案編號5,8 1 7,807中（ 爲此文之參考資料）。 其他CXCR4拮抗劑爲式（1 C )之化合物禾 ，雜環十四 -1(17) 10-三氮雜 -二氮雜環 -1(17) 5直鏈、支 噻吩基、 F基 '苯基 :被如下群 鹵素、羧 群體所取 、羧基、 其金屬複 編號 其內容倂 酸加成鹽 -46 - 201043229 及金屬複合物： V2-CR9R10-Ar2 (1C) 其中V2爲可選擇地經取代之丨，4,8,u_四氮雜環十四 院基或斗义:^^-四氮雜二環^丨^^十七碳-丨^?) ，1 3，1 5 -三烯基系統； h和R1C(可爲相同或相異且係獨立選自氫或直鏈、支 鏈或環形烷基；

Ar2爲芳環或雜環（其各自可選擇地在一或多個位置 被供電子或拉電子基團及/或芳香基和雜環基及其烷基衍 生物所取代）。 在上述式（1 C )中’ Ar2可選擇地被如下群體所取代 •院基、芳基、胺基、院氧基、經基、鹵素、殘基及/或 羧醯胺基。於特殊之實例中，Ar2可選擇地被烷氧基、烷 基或鹵素所取代。 具有式（1C)之化合物及合成這類化合物之方法描述 於 PCT刊物編號 WO 〇〇/〇2870及美國專利案編號 6,506,770 ； 6,756,391 ； 7,160,872 ； 6,872,714 ；及 7,414,065中（其內容納爲此文之參考資料）。 其他CXCR4拮抗劑爲式（1D)之化合物： V-R-A-R'-W (ID) 其中V和W獨立爲具有9至32個環員之環形聚胺部 分，其環中具有3至8個胺氮（其彼此藉由2或多個碳原 子分隔），且有一或多個芳環或雜芳環與其稠合’ -47- 201043229 當V和w具有一或多個芳香或雜芳香部分與其稠合 且帶有或不帶有除了倂入環中之氮以外的額外雜原子時， A爲方香或雑方香ηβ分，或者’當V和W含有除了倂入 環中之氮以外的雜原子，而不具有一或多個與其稠合之芳 香或雜芳香部分時，Α爲芳香或雜芳香部分， R和R ’各自爲經取代或未經取代之伸院基鏈或含雜原 子之鏈（其分隔環形聚胺與部分A)。 在上述式（1D)中’R及R’可各自爲伸甲基。於— 實例中’ A爲I，3·或I，4-伸苯基。於另·一實例中，V和w 各自爲環中僅含有碳及氮原子之未經取代或經取代之三環 或二環系統。該環形系統之一可爲具有3至6個胺氮原子 之10至20員聚胺環系且該環系爲稠合苄基或吡啶環系。 具有式（1D)之化合物及合成這類化合物之方法描 述於美國專利案編號5，698,546中（其內容納爲此文之參 考資料）。 其他CXCR4拮抗劑爲式（1 E )之化合物： Z-R-A-Rf-Y (1E) 其中Z和Y爲完全相等之具有10至15個環員的環 形聚胺部分，環中有3至6個胺氮，其彼此藉由2或多個 碳原子分隔，該胺氮爲僅有之環雜原子， A爲除了喹啉以外的芳香或雜芳香部分， R和R’各自爲連接2和Y中之氮原子的伸甲基，該 胺氮原子或者爲未經取代。 於上述式（1E)中’ Z和γ部分各自在環中可具有 _ 48 - 201043229 14個環員及4個胺氮。式（1E)之化合物及合成這類化 合物之方法描述於美國專利案編號5,583,131中（其內容 納爲此文之參考資料）。 CXCR4拮抗劑可爲式（1F)之化合物： Z-(A)„-Y (IF) 其中Z和Y係獨立爲環中含有9至32個環員及3至 8個胺氮原子之環形聚胺部分， Ο Α爲連接原子或基團且η爲〇或1至6之整數。 在上述式（1F)中，Ζ和Υ部分可各自具有1〇至24 個環員’或12至18個環員。各Ζ和Υ部分環中亦可具 有4至6個胺氮原子。於一實例中，η爲〇。於另一實例 中，Α爲伸甲基。 具有式（1F)之化合物及合成這類化合物之方法描述 於美國專利案編號5,021,409及6,001，826中（其內容納 爲此文之參考資料）。 〇 於一特殊之較佳體系中，該式（1)化合物係選自： 3,3’-雙-1,5,9，13-四氮雜環十六烷； 3,3’-雙-1，5,8，11，14-五氮雜環十六烷； 5,5’-雙-I，4,8,11-四氮雜環十四烷； 2,5’-雙-1,4,8,11-四氮雜環十四烷； 2,6’-雙-1，4,8，11-四氮雜環十四烷； 伸甲基（或聚伸甲基）二：i-N-l，4,8，l 1·四氮雜環十 四烷； 11，11’-( 1,2-乙二基）雙d，4,8,11-四氮雜環十四烷； -49 ~ 201043229 11，11，- ( 1，2-丙二基）雙-1，4,8，11-四 1 1，1 1 ’- ( 1，2-丁二基）雙-1，4,8,U -四 11，11’-(1，2-戊二基）雙-1，4,8,11-四 1 1，1 1’- ( 1,2-己二基）雙-1,4,8,1 1-四 1,1’-[1，3-伸苯基-雙（伸甲基）]-雙 環十四烷； 1，1’-[1,4-伸苯基-雙（伸甲基）]-雙 環十四烷； 1,1’-[3,3’-伸聯苯基-雙-(伸甲基） 氮雜環十四烷； 11，U’-[1，4-伸苯基-雙-(伸甲基）]- 雜環十四烷； 1，11’-[1，4-伸苯基-雙（伸甲基）]-1: 十四烷； 1，1 ’ - [ 2,6 -吡啶-雙-(伸甲基）]-雙-1 十四烷； 1,1-[3,5-吡啶-雙-(伸甲基）]-雙-1: 十四烷； 1，1’-[2,5-噻吩-雙-(伸甲基）]-雙-1 十四烷； 1 , 1 ’ - [ 4,4 ’ - ( 2，2 ’ -聯吡啶）-雙-( 1,4,8，1卜四氮雜環十四烷； 1，1’-[2,9- ( 1,10-啡啉）-雙-( 1 , 4,8，1 1 -四氮雜環十四烷； 氮雜環十四烷； 氮雜環十四烷； 氮雜環十四烷； 氮雜環十四烷； •1，4,8,11-四氮雜 -1,4,8, 1 1 -四氮雜 ]-雙-1,4,8,11-四 雙-1,4,7，U-四氮 ，4,8，1卜四氮雜環 ,4,8,1 1-四氮雜環 ，4,8,1 1-四氮雜環 ，4,8,1 1-四氮雜環 伸甲基）]-雙- 伸甲基）]-雙- -50- 201043229 1，1’-[1,3-伸苯基-雙-(伸甲基）]-雙-1，4,7，10-四氮雜 環十四烷； 1,1’-[1,4-伸苯基-雙-(伸甲基）]-雙-1，4,7，10-四氮雜 環十四烷； 1,1’-[5-硝基-1，3-伸苯基雙（伸甲基）]雙-1，4,8,11-四 氮雜環十四烷； 1，1’-[2,4,5,6-四氯-1，3-伸苯基雙（伸甲基）]雙-q 1,4,8，1 1-四氮雜環十四烷； 1，1’-[2,3,5,6-四氟-1,4-伸苯基雙（伸甲基）]雙-1,4,8,11-四氮雜環十四烷； 伸萘基-雙·（伸甲基）]雙-1，4,8,11-四氮雜 環十四烷； 1,1’-[1,3-伸苯基雙-(伸甲基）]雙-1,5,9-三氮雜環十 二烷； 1,1’-[1,4-伸苯基-雙-(伸甲基）]-1，5,9-三氮雜環十 〇 二院·’ 1，1’-[2,5-二甲基-1，4-伸苯基雙-(伸甲基）]-雙-1，4,8,1 1-四氮雜環十四烷； 1,1’-[2,5-二氯-1,4-伸苯基雙-(伸甲基）]-雙-1，4,8，1 1-四氮雜環十四烷； 1，1’-[2-溴-1，4-伸苯基雙-(伸甲基）]-雙-1,4,8,11-四 氮雜環十四院； 1，1’-[6-苯基- 2,4-吡啶雙-(伸甲基）]-雙-1,4,8,11-四 氮雜環十四烷； -51 - 201043229 7,7’-[l，4-伸苯基-雙（伸甲基）]雙-3,7,11，17-四氮雜 雙環[13.3.1]十七碳-1 (17) ,13 ,15-三烯； 7,7’-[1，4-伸苯基-雙（伸甲基）]雙[15-氯-3,7，ll,17-四氮雜雙環[13·3.1]十七碳-l(17)，13,15-三烯]; 7,7’-[1，4-伸苯基-雙（伸甲基）]雙[15-甲氧基-3,7, 11，17-四氮雜雙環[13.3.1]十七碳-1 ( 17) ,13,15-三烯] » 7,7’-[1,4-伸苯基-雙（伸甲基）]雙-3,7，11,17-四氮雜 雙環[13.3.1]十七碳-13,16-三烯-15-酮； 7,7’-[1，4-伸苯基-雙（伸甲基）]雙-4,7,10，17-四氮雜 雙環[13.3.1]十七碳-1 (17) ,13,15-三烯； 8,8’-[1,4-伸苯基-雙（伸甲基）]雙-4,8,12，19-四氮雜 雙環[15.3.1]十九碳-1 (19) ,15,17 -三烯； 6,6’-[1，4-伸苯基-雙（伸甲基）]雙-3,6,9,15-四氮雜 雙環[11.3.1]十五碳-1(15),11,13-三烯； 6,6’-[1,3-伸苯基-雙（伸甲基）]雙-3,6,9,15-四氮雜 雙環[11.3.1]十五碳-1 (15) ,11,13-三烯； 17，17’-[1，4-伸苯基-雙（伸甲基）]雙-3,6,14,17,23,24 -六氮雜三環[17.3.1.18.12]二十四碳-1 ( 23 ),8,10,12 ( 24) ,19,21-六烯； N-[l,4,8,11-四氮雜環十四烷基-1,4 -伸苯基雙（伸甲 基）]-2 -(胺甲基）吡啶； N - [ 1，4，8 , 1 1 -四氮雜環十四烷基-1，4 -伸苯基雙（伸甲 基）]-N-甲基-2-(胺甲基）吡啶； -52- 201043229 N-[l，4,8, 11-四氮雜環十四烷基-1,4-伸苯基雙（伸甲 基）]-4 -(胺甲基）卩比H 定； N-[l,4,8,11-四氮雜環十四烷基-1,4-伸苯基雙（伸甲 基）]-3-(胺甲基）吡啶； N-[l ,4,8,11-四氮雜環十四烷基-1,4-伸苯基雙（伸甲 基）]-(2-胺甲基-5-甲基）吡哄； N-[1，4,8,U-四氮雜環十四烷基-1,4-伸苯基雙（伸甲 0 基）]-2-(胺乙基）吡啶； N-[l ,4,8,11-四氮雜環十四烷基-1,4-伸苯基雙（伸甲 基）]-2-(胺甲基）噻吩； N-[l，4,8,11-四氮雜環十四烷基-1,4-伸苯基雙（伸甲 基）]-2-(胺乙基）硫醇； N-[l，4,8 ,11-四氮雜環十四烷基-1,4-伸苯基雙（伸甲 基）]-2 -胺基-苄胺； N-[l,4,8, 11-四氮雜環十四烷基-1,4-伸苯基雙（伸甲 Q 基）]-4-胺基-苄胺； N-[l ,4,8,11-四氮雜環十四烷基-1,4-伸苯基雙（伸甲 基）]-4 _ (胺乙基）咪唑； N-[l,4,8，ll-四氮雜環十四烷基-1,4-伸苯基雙（伸甲 基）]-苄胺； N-[l,4,8,11-四氮雜環十四烷基-1,4-伸苯基雙（伸甲 基）]·嘌呤； N-[l，4,8,11-四氮雜環十四烷基-1,4-伸苯基雙（伸甲 基）]-4-苯基六氫吡哄； -53- 201043229 l-[2,6-二甲氧基毗啶-4-基（伸甲基）]-1，4,8，11-四氮 雜環十四烷； 1-[2-氯吡啶-4-基（伸甲基）]-1,4,8,11-四氮雜環十四 烷； 1-[2,6-二甲基吡啶-4-基（伸甲基）]-1,4,8，11-四氮雜 環十四烷； 1-[2-甲基吡啶-4-基（伸甲基）]-l,4,8,U-四氮雜環十 四烷； 1-[2,6-二氯吡啶-4-基（伸甲基）]-1，4,8,11-四氮雜環 十四烷； 1-[2-氯吡啶-5-基（伸甲基）]-1，4,8,11-四氮雜環十四 院； 7-[4 -甲基苯基（伸甲基）]-4,7，10,17 -四氮雜雙環 [13.3.1]十七碳-1 ( 17) ,13,15-三烯； ^[4-(1,4,7-三氮雜環十四烷基）-1,4-伸苯基雙（伸 甲基）]-2-(胺甲基）吡啶； 1^-[1-(1,4,7-三氮雜環十四烷基）-1,4-伸苯基雙（伸 甲基）]-2-(胺甲基）吡啶； N-[7- (4,7,10,17 -四氮雜雙環[13.3.1]十七碳-1 ( 17) ,13,15-三烯基）-1,4-伸苯基雙（伸甲基）]-2-(胺甲基） 吡啶； 1[7-(4,7，10-三氮雜雙環[13.3.1]十七碳-1(17) ,13,15-三烯基）-1，4-伸苯基雙（伸甲基）]-2-(胺甲基） 吡啶； -54-

201043229 N-[4-[4,7，10-三氮雜雙環[13.3.1]十七 | ,13，15-三烯基]-1,4-伸苯基雙（伸甲基）]-2-吡啶； N-[4-[4,7,10,17-四氮雜雙環[13.3.1]十七 ,13,15-三烯基]-1,4-伸苯基雙（伸甲基）]-2-啦陡； N-[3- ( 3,6,17-三氮雜雙環[13.3.1]十七： ，13，15-三烯基）-1，4-伸苯基雙（伸甲基）]-2-吡啶； N-[3- ( 3,6,17-三氮雜雙環[13.3.1]十七； ，13，15-三烯基）-1，3-伸苯基雙（伸甲基）]-2-吡啶； N-[4- ( 4,7,17-三氮雜雙環[13.3.1]十七1 ,13，15-三烯基）-1，4-伸苯基雙（伸甲基）]-2-口比B 定； N-[7- ( 4,7, 17-三氮雜雙環[13.3.1]十七： ,13，15-三烯基）-1,4-伸苯基雙（伸甲基）]-2-吡啶； N-[6- ( 3,6,9-三氮雜雙環[11.3.1]十五ί ，11，13-三烯基）-1,3-伸苯基雙（伸甲基）]-2-啦陡； N-[4-(l，7-二氮雜環十四烷基）-1,4-伸 甲基）]-2-(胺甲基）吡啶； Ν-[7- ( 4,10-二氮雜雙環[13.3.1]十七 δ ¢-1(17) (胺甲基） 碳-1 ( 17 ) (胺甲基） 矣-1 ( 17 ) (胺甲基） 1-1 ( 17 ) (胺甲基） 1-1(17) (胺甲基） ^ -1 ( 17 ) (胺甲基） $-1(15) (胺甲基） £基雙（伸 ! -1 ( 17 ) -55- 201043229 ，13，15-三烯基）-1，4-伸苯基雙（伸甲基）]-2-(胺甲基） 吡啶； N-[7- (4,10,17-三氮雜雙環[13.3.1]十七碳-1 ( 17) ，13,15-三烯基）-1,4-伸苯基雙（伸甲基）]-2-(胺甲基） 吡啶； N-[4-( 11-氟-1,4,7-三氮雜環十四烷基）-1,4-伸苯基 雙（伸甲基）]-2-(胺甲基）吡啶； 『[4-(11,11-二氟-1，4,7-三氮雜環十四烷基）-1，4_伸 苯基雙（伸甲基）]_2_ (胺甲基）吡啶； N-[4-(l，4,7-三氮雜環十四烷-2-酮基）-1，4-伸苯基 雙（伸甲基）]-2-(胺甲基）吡啶； N-[12-(5-氧雜-1,9-二氮雜環十四烷基）-1，4-伸苯基 雙（伸甲基）]-2-(胺甲基）吡啶； 1[4-(1卜氧雜-1,4,7-三氮雜環十四烷基）-1,4-伸苯 基雙（伸甲基）]-2-(胺甲基）吡啶； N-[4- ( 11-硫雜-1,4,7 -三氮雜環十四烷基）-1,4 -伸苯 基雙（伸甲基）]-2-(胺甲基）毗啶； N-[4- ( 11-亞颯基-1,4,7-三氮雜環十四烷基）-1,4-伸 苯基雙（伸甲基）]-2-(胺甲基）吡啶； 1^-[4-(11-颯基-1,4,7-三氮雜環十四烷基）-1，4-伸苯 基雙（伸甲基）]-2-(胺甲基）吡啶；及 N-[4- ( 3-羧酸-1,4,7-三氮雜環十四烷基）-I,4-伸苯 基雙（伸甲基）]-2-(胺甲基）吡啶； 或彼等之藥學上可接受之鹽。 -56- 201043229 需了解’前述詳細描述及附隨之實例僅用於說明而不 欲用來限制本發明。此文中所參考之美國專利案及刊物納 爲此文之參考資料。 【圖式簡單說明】 第1圖說明AMD3465在注射MDA-MB-231人類乳癌 細胞及人類間葉幹（MSC )細胞之嚴重複合型免疫缺乏症 (severe combined immunodeficiency ) ( SCID )小鼠體 內的療效。5毫克/公斤體重之AMD3 465可明顯降低腫瘤 生長速度’但10毫克/公斤體重之AMD3465則不。 第2A和2B圖比較在有或無基質MSC細胞之存在下 ’ AMD3 465分別在注射MDA-MB-231細胞之SCID小鼠 中的活體內療效。第2A圖顯示5毫克/公斤之AMD3 465 可明顯降低注射MDA-MB_361細胞與MSC細胞之小鼠中 腫瘤生長的速率（但10毫克/公斤則不）。第2B圖顯示 該二種濃度之AMD3465在僅注射MDA-MB-361細胞之小 鼠中並無統計上有意義之效果。 第3A和3B圖說明AMD3465在已確立之MDA-MB-231腫瘤中的活體內療效。第3A圖顯示2.5毫克/公斤之 AMD 3 46 5可明顯降低注射M D A - Μ B - 2 3 1細胞之小鼠中腫 瘤生長的速率（但5毫克/公斤或10毫克/公斤則不）。 第3Β圖顯示2.5毫克/公斤之AMD3465亦可增加注射 MDA-MB-231細胞之小鼠的平均存活率（但5或10毫克/ 公斤則不）。 -57- 201043229 第4A和4B圖說明AMD3100在已確立之4T1腫瘤中 的活體內療效。第4A圖顯示1.25毫克/公斤之AMD3100 可明顯降低注射4T 1細胞之小鼠中腫瘤生長的速率（但 2.5毫克/公斤則不）。第4B圖顯示1.25毫克/公斤之 AMD3 100亦可增加注射4T1細胞之小鼠的平均存活率（ 但2·5毫克/公斤則不）。 第5圖說明AMD3 100與阿黴素之組合的活體內療效 。與單獨之2毫克/公斤阿黴素相比較，2.5毫克/公斤之 AMD3 100與2毫克/公斤之阿黴素的組合可延遲活性腫瘤 開始生長，最後縮小腫瘤體積。 第6Α和6Β圖代表AMD3100與阿黴素之組合的活體 內療效的另一實例。第6Α圖顯示與單獨之1毫克/公斤阿 黴素相比較，2.5毫克/公斤AMD3100與1毫克/公斤阿黴 素之組合可明顯延遲活性腫瘤開始生長、降低生長速率而 最終縮小腫瘤體積。第6Β圖顯示與單獨之阿黴素相比較 ，2.5毫克/公斤AMD3100與1毫克/公斤阿黴素之組合亦 可明顯增加平均存活率。 -58-

Claims (1)

1. 201043229 七、申請專利範圍： 1 ·—種CXCR4拮抗劑於製造用於治療乳癌之藥物之 用途，該CXCR4拮抗劑包含式（1)之化合物或其藥學上 可接受之,,鹽或先驅藥物： z-連接子-乙 (1) 其中z爲含有9-32個環員之環形聚胺，該等環員中 2_8個爲氮原子，該等氮原子彼此係藉由至少2個碳原子 0 分隔，且其中該雜環可選擇地含有除了氮之外的額外雜原 子及/或可與額外環系統稠合； Z ’可以如上述Z所定義之形式呈現，或可替代地爲如 下式所示： -N(R)-(CR2)„-X 其中R各自獨立爲Η或直鏈、支鏈或環形烷基（1-6 C ) ，11爲1或2，且X爲芳香環（包括雜芳環）或硫醇 ， 0 或者，Ζ’可爲式-Ar(Y)j， 其中Ar爲芳香或雜芳香部分，且Y各自獨立爲非干 擾性取代基且j爲〇-3 ;且 “連接子”代表鍵結、伸烷基（1 -6C )或可包含芳基 、稠合芳基、伸烷基鏈內所含之氧原子，或可含有酮基或 氮或硫原子。 2. 如申請專利範圍第1項之用途，其中Z及Z’均爲 環形聚胺。 3. 如申請專利範圍第1項之用途，其中Z與Z ’完全 -59- 201043229 相同。 4. 如申請專利範圍第1項之用途’其中Ζ爲含有 10-24員且含有4個氮原子之環形聚胺。 5. 如申請專利範圍第！項之用途’其中Ζ及Ζ ’均爲 1，4,8，U-四氮雜環十四烷。 6. 如申請專利範圍第1項之用途’其中該連接子包 含被二個伸甲基部分圍住之芳香環。 1 如申請專利範圍第6項之用途，其中該連接子爲 1，4 -伸苯基—雙-伸甲基。 8.如申請專利範圍第7項之用途，其中該式（1 )之 化合物爲 1 ,1 ’ - [ 1，4 -伸苯基-雙·（伸甲基）]-雙-1，4,8,1 1 - 四氮雜環十四烷。 9·如申請專利範圍第1項之用途，其中該式（1 )之 化合物呈酸加成鹽之形式。 10. 如申g靑專利範圍第9項之用途，其中該酸加成鹽 爲氫氯酸鹽。 11. 如申請專利範圍第1項之用途，其中z，係如下 式所示-N(R)-(CR2)n-X， 其中R、N及X係各別如申請專利範圍第丨項中所定 義者。 1 2 ·如申請專利範圍第1 1項之用途，其中該連接子 包含被二個伸甲基部分圍住之芳香環。 1 3 _如申請專利範圍第1 2項之用途，其中該連接子 爲I,4-伸苯基-雙-伸甲基。 -60- 201043229 1 1項之用途，其中R各別爲 糸莖取代之吡啶基。 11項之用途，其中z’爲2_胺 1 4 如申請專利範圍第 Η，η爲2且X爲經取代或未 1 5 .如申請專利範圍第 甲基-啦U定。 16.如申請專利範圍第丨5項之用途，其中該式（1 ) 之化合物爲1^-[1，4,8，11-四氮雜環十四烷基_(1,4_伸苯基_ 雙-(伸甲基）]-2-胺乙基-2-卩比D定。 〇 17.如申請專利範圍第1項之用途，其中該式（1) 之化合物係選自： 3,3’-雙-1,5,9,13-四氮雜環十六院； 3，3’-雙-1，5,8,11，14 -五氮雜環十六烷； 5,5’-雙-1，4,8，11-四氮雜環十四烷； 2,5’-雙-1,4,8,11-四氮雜環十四烷； 2,6’-雙-1,4,8,11-四氮雜環十四烷； 伸甲基（或聚伸甲基）二1-N-1，4,8,1卜四氮雜環十 Q 四烷； 11，11，-(1，2 -乙二基）雙-1,4,8,11-四氮雜環十四院； 11，11，-(1，2-丙二基）雙-1，4,8，11-四氮雜環十四烷： 11，11，- ( 1,2 -丁二基）雙-1，4,8,11-四氮雜環十四院； 11，11’- (1,2-戊二基）雙-1,4,8,11-四氮雜環十四烷； 11,11’- (1,2-己二基）雙-1，4,8,1卜四氮雜環十四烷； 1，1’-[1，3-伸苯基-雙（伸甲基）]-雙-1，4,8，11_四氮雜 環十四烷； 1,1’-[1，4-伸苯基_雙（伸甲基）]-雙-1，4,8,11_四氮雜 -61 - 201043229 環十四烷； 1,1’-[3,3’-伸聯苯基-雙-(伸甲基）]-雙-1,4,8,11-四 氮雜環十四烷； 11，11’-[1,4-伸苯基-雙-(伸甲基）]-雙-1，4,7，1卜四氮 雜環十四烷； 1，11’-[1,4-伸苯基-雙（伸甲基）]-1，4,8，1卜四氮雜環 十四烷； 1, 1’-[2,6-吡啶-雙-(伸甲基）]-雙-1,4,8, 11-四氮雜環 十四烷； 1,1-[3,5-吡啶-雙-(伸甲基）]-雙-1,4,8，1 1-四氮雜環 十四烷； 1，1’-[2,5-噻吩-雙-(伸甲基）]-雙-1，4,8，1卜四氮雜環 十四烷； 1，1’-[4,4’- ( 2,2’-聯吡啶）-雙-(伸甲基）]-雙-1,4,8,1 1-四氮雜環十四烷； 1,15-[2,9- ( 1,10-啡啉）-雙-(伸甲基）]-雙-1,4,8，1 1 -四氮雜環十四烷； 1，1’-[1,3-伸苯基-雙-(伸甲基）]-雙-1,4,7,10-四氮雜 環十四烷； 1,1’-[1,4-伸苯基-雙-(伸甲基）]-雙-1，4,7，10-四氮雜 環十四烷； 1,1’-[5-硝基-1,3-伸苯基雙（伸甲基）]雙-1,4,8,11-四 氮雜環十四烷； 1,1’-[2,4,5,6-四氯-1，3-伸苯基雙（伸甲基）]雙- -62- 201043229 1.4.8.1 1-四氮雜環十四烷； 1,1’-[2,3,5,6-四氟-1，4-伸苯基雙（伸甲基）]雙-1，4,8，U-四氮雜環十四烷； 1，1’-[1，4-伸萘基-雙-(伸甲基）]雙-1,4,8,11-四氮雜 環十四烷； 1，1’-[1,3-伸苯基雙·（伸甲基）]雙-1，5,9-三氮雜環十 二烷； 1,1’-[1，4-伸苯基-雙-(伸甲基）]-1，5,9-三氮雜環十 二烷； 1,1’-[2,5-二甲基-1，4-伸苯基雙-(伸甲基）]-雙-1，4,8，1 四氮雜環十四烷； 1，1’-[2,5 -二氯-1,4 -伸苯基雙-(伸甲基）]-雙- 1.4.8.1 1-四氮雜環十四烷； 1，1’-[2-溴-1,4-伸苯基雙-(伸甲基）]-雙-1,4,8，11-四 氮雜環十四烷； 1，1 ’-[6-苯基-2,4-吡啶雙-(伸甲基）]-雙-1,4,8,1 1-四 氮雜環十四烷； 7,7’-[1，4-伸苯基-雙（伸甲基）]雙-3,7，11，17-四氮雜 雙環[13.3.1]十七碳-1 ( 17) ,13,15-三烯； 7,7’-[1，4-伸苯基-雙（伸甲基）]雙[15-氯-3,7，ll,17-四氮雜雙環[13·3·l]十七碳-l(17),13,15-三烯]; 7,7’-[1，4-伸苯基-雙（伸甲基）]雙[15-甲氧基-3，7,11,17-四氮雜雙環[13.3.1]十七碳-1(17)，13, 15-三烯] -63- 201043229 7,7’-[1，4-伸苯基-雙（伸甲基）]雙-3,7,11,17-四氮雜 雙環[13.3.1]十七碳-13,16-三烯-15-酮； 7,7’-[1，4-伸苯基-雙（伸甲基）]雙-4,7,10，17-四氮雜 雙環[13.3.1]十七碳-1 ( 17) ,13,15-三烯； 8,8’-[1，4-伸苯基-雙（伸甲基）]雙-4,8,12,19-四氮雜 雙環[15.3.1]十九碳-1 ( 19) ,15,17-三烯； 6,6’-[1，4-伸苯基-雙（伸甲基）]雙-3,6,9,15-四氮雜 雙環[11.3.1]十五碳-1 ( 15)，11 ,13-三烯； 6,6’-[1,3-伸苯基-雙（伸甲基）]雙-3,6,9,15-四氮雜 雙環[11.3.1]十五碳-1 ( 15) ,11,13-三烯； 17,17’-[1,4-伸苯基-雙（伸甲基）]雙-3,6,14,17,23,24-六氮雜三環[17.3.1.18,12]二十四碳-1 (23 )，8，1 0，1 2 ( 2 4 )，1 9，2 1 -六烯； N-[l,4,8,U-四氮雜環十四烷基-1，4-伸苯基雙（伸甲 基）]-2-(胺甲基）吡啶； N-[l,4,8,11-四氮雜環十四烷基-1,4-伸苯基雙（伸甲 基）]-N -甲基-2 -(胺甲基）吡啶； N-[1，4,8，U-四氮雜環十四烷基-1,4-伸苯基雙（伸甲 基）]-4-(胺甲基）吡啶； N-[1，4,8,U-四氮雜環十四烷基-1,4-伸苯基雙（伸甲 基）]-3 -(胺甲基）吡啶； N-[l,4,8,11-四氮雜環十四烷基-1,4-伸苯基雙（伸甲 基）]-(2-胺甲基-5-甲基）吡哄； N-[ 1,4,8,1 1-四氮雜環十四烷基-1,4-伸苯基雙（伸甲 -64- 201043229 基）]-2-(胺乙基）吡啶； N-[l，4,8,11-四氮雜環十四烷基-1,4-伸苯基雙（伸甲 基）]-2-(胺甲基）噻吩； N-[l,4，8,11-四氮雜環十四烷基-1,4-伸苯基雙（伸甲 基）]-2-(胺乙基）硫醇； Ν-[1,4,8，：Π-四氮雜環十四烷基-1,4-伸苯基雙（伸甲 基）]-2-胺基-卞胺； N-[l,4,8,11-四氮雜環十四烷基-1，4-伸苯基雙（伸甲 基）]-4-胺基-苄胺； N-[l,4,8，l 1-四氮雜環十四烷基-1,4-伸苯基雙（伸甲 基）]-4-(胺乙基）咪唑； N-[l，4,8, 11-四氮雜環十四烷基-1,4-伸苯基雙（伸甲 基）]-苄胺； N-[l,4,8,11-四氮雜環十四烷基-1，4-伸苯基雙（伸甲 基）]-嘌呤； N-[l,4,8,11-四氮雜環十四烷基-1,4-伸苯基雙（伸甲 基）]-4 -苯基六氫吡哄； 1-[2,6-二甲氧基吡啶-4-基（伸甲基）]-1,4,8，11-四氮 雜環十四烷； 1-[2-氯吡啶-4-基（伸甲基）]-1，4,8,11-四氮雜環十四 烷； 1-[2,6-二甲基吡啶-4-基（伸甲基）]-1,4,8，11-四氮雜 環十四烷； 1-[2 -甲基耻D疋-4-基（伸甲基）]-丨，4,8,11-四氮雜環十 -65- 201043229 四烷； l-[2,6-二氯吡啶-4-基（伸甲基）]-l,4,8，ll-四氮雜環 十四烷； 1-[2-氯吡啶-5-基（伸甲基）]-1,4,8，11-四氮雜環十四 烷； 7-[4 -甲基苯基（伸甲基）]-4,7,1〇,17 -四氮雜雙環 [13.3.1]十七碳-1 ( 17) ,13,15 -二稀； 1[4-(1,4,7-三氮雜環十四烷基）-1,4-伸苯基雙（伸 甲基）]-2-(胺甲基）吡啶； 1[1-(1,4,7-三氮雜環十四烷基）-1,4-伸苯基雙（伸 甲基）]-2-(胺甲基）吡啶； N-[7- ( 4,7,10,17-四氮雜雙環[13.3.1]十七碳-1 ( 17) ，13，15-三烯基）-1，4-伸苯基雙（伸甲基）]-2-(胺甲基） 吡啶； N-[7- (4,7,10-三氮雜雙環[13.3.1]十七碳-1 ( 17) ，13，15-三烯基）-1，4-伸苯基雙（伸甲基）]-2-(胺甲基） 吡啶； 1[4-[4,7,10-三氮雜雙環[13.3.1]十七碳-1(17) ,13，15-三烯基]-1,4-伸苯基雙（伸甲基）]-2-(胺甲基） 吡啶； 1[4-[4,7,10,17-四氮雜雙環[13.3.1]十七碳-1(17) ,13,1 5-三烯基]-1,4-伸苯基雙（伸甲基）]-2-(胺甲基） 啦D定； 1[3-(3,6，17-三氮雜雙環[13_3_1]十七碳-1(17) -66- 201043229 ,13,15-三烯基）-1，4-伸苯基雙（伸甲基）]-2-(胺甲基） 吡啶； N-[3- ( 3,6，17-三氮雜雙環[13.3.1]十七碳-1 ( 17) ，13，15-三烯基）-1,3-伸苯基雙（伸甲基）]-2-(胺甲基） 啦陡； N-[4- (4,7,17-三氮雜雙環[13.3.1]十七碳-1 ( 17) ，13，15-三烯基）-1,4-伸苯基雙（伸甲基）]-2-(胺甲基） 〇 啦D定； 1[7-(4,7，17-三氮雜雙環[13.3.1]十七碳-1(17) ,13,15-三烯基）-1,4-伸苯基雙（伸甲基）]-2-(胺甲基） 毗啶； 1[6-(3,6,9-三氮雜雙環[11.3.1]十五碳-1(15) ,11,13-三烯基）-1，3-伸苯基雙（伸甲基）]-2-(胺甲基） H比陡； N-[4-(l，7-二氮雜環十四烷基）-1,4-伸苯基雙（伸 Q 甲基）]-2-(胺甲基）吡啶； N-[7- (4,10 -二氮雜雙環[13.3.1]十七碳-1 ( 17) ,13,15-三烯基）-1，4-伸苯基雙（伸甲基）]-2-(胺甲基） 吡啶； N-[7- (4,10,17-三氮雜雙環[13.3.1]十七碳-1 ( 17) ,13,15-三烯基）-1,4-伸苯基雙（伸甲基）]-2-(胺甲基） 吡啶； N-[4-(U-氟-1，4,7-三氮雜環十四烷基）-1,4-伸苯基 雙（伸甲基）]-2·(胺甲基）吡啶； -67- 201043229 N-[4- ( 11，1卜二氟- I，4,7·三氮雜環十四烷基）-1,4 -伸 苯基雙（伸甲基）]-2 ·(胺甲基）吡啶； N-[4- ( 1,4,7 -二氮雜環十四院-2-酮基）-1,4 -伸苯基 雙（伸甲基）]-2-(胺甲基）吡啶； N-[12-(5-氧雜-1，9-二氮雜環十四烷基）-1,4-伸苯基 雙（伸甲基）]-2 -(胺甲基）吡啶； 1[4-(1卜氧雜-1，4,7-三氮雜環十四烷基）-1，4-伸苯 基雙（伸甲基）]-2 ·(胺甲基）吡啶； N-[4- ( U -硫雜- I，4,7·三氮雜環十四院基）-1,4 -伸苯 基雙（伸甲基）]-2-(胺甲基）吡陡： N-[4- ( 11-亞楓基- I，4,7 -三氮雜環十四院基）-1，4 -伸 苯基雙（伸甲基）]-2 ·(胺甲基）Π比啶； Ν-[4- ( 11-颯基- I，4,7 -三氮雜環十四院基）-1，4·伸苯 基雙（伸甲基）]-2 -(胺甲基）吡啶；及 Ν-[4- ( 3 -殘酸-1，4,7 -三氮雜環十四院基）-1,4 -伸苯 基雙（伸甲基）]-2 -(胺甲基）吡啶·’ 或彼等之藥學上可接受之鹽。 18.如申請專利範圍第1項之用途，其中該藥物進一 步包含選自如下群體之化學治療劑：阿黴素（doxorubicin )、表阿黴素 （epirubicin )、環磷醯胺 （ cyclophosphamide)、甲胺蝶呤（methotrexate) 、5-氟尿 嘧啶（5-fluorouracil ) ' 太平洋紫杉醇（paclitaxel )、 多西紫杉醇（docetaxel)、卡培他濱（capecitabine)、 長春瑞濱（vinorelbine)、吉西他濱（gemcitabine)及彼 -68- 201043229 等之組合。 1 9 .如申請專利範圍第1 8項之用途，其中該化學治 療劑包含阿黴素。 20.如申請專利範圍第1 8項之用途，其中該化學治 療劑包含環磷醯胺。 2 1 ·如申請專利範圍第20項之用途，其中該化學治 療劑進一步包含5 -氟尿嘧H定。 0 22.如申請專利範圍第21項之用途，其中該化學治 療劑進一步包含阿黴素。 23 .如申請專利範圍第2 1項之用途，其中該化學治 療劑進一步包含表阿黴素。 24.如申請專利範圍第2 1項之用途，其中該化學治 療劑進一步包含甲胺蝶呤。 2 5 _如申請專利範圍第2 0項之用途，其中該化學治 療劑進一步包含阿黴素。 Q 26.如申請專利範圍第25項之用途，其中該化學治 療劑進一步包含多西紫杉醇。 2 7 .如申請專利範圍第2 0項之用途，其中該化學治 療劑進一步包含表阿黴素。 28.如申請專利範圍第20項之用途，其中該化學治 .療劑進一步包含多西紫杉醇。 2 9 .如申請專利範圍第1 8項之用途，其中該化學治 療劑包含吉西他濱及太平洋紫杉醇。 30-如申請專利範圍第1 8項之用途，其中該式（1 ) -69- 201043229 之化合物係選自1，1’-[1，4-伸苯基-雙-(伸甲基）]_雙― 1，4,8，U-四氮雜環十四烷或N_[l,4,8，ll-四氮雜環十四院 基-(1,4-伸苯基-雙（伸甲基）]-2-胺乙基-2-吡啶。 3 1 ·如申請專利範圍第1至3 0項中任一項之用途， 其中該乳癌係選自如下群體：小葉癌、導管癌、發炎性乳 癌、髓樣癌、黏液（膠質）癌、柏哲德氏症（Paget，s disease)、管狀癌、葉狀腫瘤、化生癌、肉瘤、微乳頭癌 、腺樣囊性癌、發病乳癌、復發乳癌及難治性乳癌。 3 2 ·如申請專利範圍第1至3 0項中任一項之用途， 其中該藥物係與顆粒細胞株落刺激因子（G-CSF )—起投 服。 3 3 . —種用於治療乳癌之呈單位劑量形式之醫藥組成 物，該組成物包含藥學上有效量之CXCR4拮抗劑及藥學 上可接受之賦形劑。 3 4 .如申請專利範圍第3 3項之醫藥組成物，其中該 CXCR4拮抗劑包含式（"之化合物或其藥學上可接受之 鹽或先驅藥物： Z-連接子-Z1 (1) 其中Z爲含有9-32個環員之環形聚胺，該等環員中 2-8個爲氮原子’該等氮原子彼此係藉由至少2個碳原子 分隔’且其中該雜環可選擇地含有除了氮之外的額外雜原 子及/或可與額外環系統稠合； z ’可以如上述Z所定義之形式呈現，或可替代地爲如 下式所示： -70- 201043229 -N(R)-(CR2)„-X 其中R各自獨立爲H或直鏈、支鏈或環形烷基（1_ 6C) ’η爲1或2’且X爲芳香環（包括雜芳環）或硫醇 > 或者，Ζ’可爲式-Ar(Y)j， 其中Ar爲芳香或雜芳香部分，且γ各自獨立爲非干 擾性取代基且j爲0-3 ;且 連接子 代表鍵結、伸院基（1-6C)或可包含芳基 、稠合芳基、伸烷基鏈內所含之氧原子，或可含有酮基或 氮或硫原子。 3 5 ·如申請專利範圍第3 4項之醫藥組成物，其中該 式（1 )之化合物係選自： 3,3’-雙-1,5,9,13-四氮雜環十六烷； 3,3’-雙-1,5,8，U，14-五氮雜環十六烷； 5,5’-雙-1，4,8,U-四氮雜環十四烷； 〇 2,5’-雙-1,4,8,1 1-四氮雜環十四烷； 2,6’-雙-1,4,8，11-四氮雜環十四烷： 伸甲基（或聚伸甲基）二1-N-1，4,8，11-四氮雜環十 四烷； 11，11’-(1，2-乙二基）雙_1，4,8，11-四氮雜環十四烷； 11，11’-(1，2-丙二基）雙_1，4,8，11-四氮雜環十四烷； 11，11’-(1，2-丁二基）雙_1，4,8,11-四氮雜環十四烷； 11，11’-(1，2-戊二基）雙_1，4,8，11-四氮雜環十四烷； ( 1，2 -己二基）雙- i，4,8，ll-四氮雜環十四烷； -71 - 201043229 1,1’-[1，3-伸苯基-雙（伸甲基）]-雙-1,4,8,1卜四氮雜 環十四烷； 1,1’-[1，4-伸苯基-雙（伸甲基）]-雙-1,4,8,11-四氮雜 環十四烷； 1.1 ’-[3,3’-伸聯苯基-雙-(伸甲基）]-雙-1,4,8,1 1-四 氮雜環十四烷； 11，11’-[1，4-伸苯基-雙-(伸甲基）]-雙-1，4,7,11-四氮 雜環十四烷； 1，11’-[1,4-伸苯基-雙（伸甲基）]-1，4,8，11-四氮雜環 十四烷； 1.1 ’-[2,6-吡啶·雙-(伸甲基）]-雙-1,4,8，1 1-四氮雜環 十四烷； 1，1-[3,5-吡啶-雙-(伸甲基）]-雙-1，4,8，11-四氮雜環 十四烷； 1,1’-[2,5-噻吩-雙-(伸甲基）]-雙-1,4,8,11-四氮雜環 十四烷； 1，1 ’ - [ 4,4 ’ - ( 2,2 ’ -聯吡啶）-雙-(伸甲基）]-雙-1,4，8，1 1 -四氮雜環十四烷； 1，1 ’ - [ 2，9 - ( 1，1 0 -啡啉）-雙-(伸甲基）]-雙- 1,4,8,1 1-四氮雜環十四烷； 1,1’-[1,3-伸苯基-雙-(伸甲基）]-雙-1,4,7,10-四氮雜 環十四烷； 1, 1’-[1,4-伸苯基-雙-(伸甲基）]-雙-1,4,7,10-四氮雜 環十四烷； -72- 201043229 l，l’-[5-硝基-1,3-伸苯基雙（伸甲基）]雙-1,4,8,11-四 氮雜環十四院； 1，1’-[2,4,5,6-四氯-1，3-伸苯基雙（伸甲基）]雙- 1.4.8.1 1-四氮雜環十四烷； 1，1’-[2,3,5,6-四氟-1,4-伸苯基雙（伸甲基）]雙-1,4,8，1 1-四氮雜環十四烷； 1,1’-[1,4-伸萘基-雙-(伸甲基）]雙-1,4,8,11-四氮雜 環十四烷； 1，1’-[1,3-伸苯基雙-(伸甲基）]雙-1,5,9-三氮雜環十 二烷； 1,1’-[1,4-伸苯基-雙-(伸甲基）]-1,5,9-三氮雜環十 二烷； 1，1’-[2,5-二甲基-1,4-伸苯基雙-(伸甲基）]-雙_ 1.4.8.1 1-四氮雜環十四烷； 1，1’-[2,5 -二氯-1,4 -伸苯基雙-(伸甲基）]-雙- 1.4.8.1 1-四氮雜環十四烷； 1,1’-[2-溴-1,4-伸苯基雙-(伸甲基）]-雙-1，4,8,11-四 氮雜環十四院； 1,1 ’-[6-苯基- 2,4-吡啶雙-(伸甲基）]-雙-1,4,8,1 1-四 氮雜環十四院； 7,7’-[1,4-伸苯基-雙（伸甲基）]雙-3,7,11,17-四氮雜 雙環[13.3.1]十七碳-1 ( 17) ,13,15-三烯； 7,7，-[1,4-伸苯基-雙（伸甲基）]雙[15-氯-3,7,11,17-四氮雜雙環[13.3.1]十七碳-1 ( 17)，13 ,15-三烯]; -73- 201043229 7,7’-[1,4-伸苯基-雙（伸甲基）]雙[15-甲氧基-3,7,11，17 -四氮雜雙環[13.3.1]十七碳-1( 17) ,13,15-三烯] > 7,7’-[1，4-伸苯基-雙（伸甲基）]雙-3,7，11，17-四氮雜 雙環[13.3.1]十七碳-13,16-三烯-15-酮； 7,7’-[1,4-伸苯基-雙（伸甲基）]雙-4,7，10，17-四氮雜 雙環[1 3 · 3 . 1 ]十七碳-1 ( 1 7 )，1 3 , 1 5 -三烯； 8,8’-[1,4-伸苯基-雙（伸甲基）]雙-4,8，12,19-四氮雜 雙環[15.3.1]十九碳-1 ( 19) ,15,17-三烯； 6,6’-[1，4-伸苯基-雙（伸甲基）]雙-3,6,9,15-四氮雜 雙環[11.3.1]十五碳-1 ( 15) ,11,13-三烯； 6,6’-[1,3-伸苯基-雙（伸甲基）]雙-3,6,9,15-四氮雜 雙環[11.3.1]十五碳-1 ( 15) ,11,13 -三烯； 17,17’-[1,4-伸苯基-雙（伸甲基）]雙-3,6,14,17,23,24 -六氮雜三環[17.3.1.18.12]二十四碳-1 ( 23 ),8,10,12 ( 24) ,19,21-六烯； N-[l ,4,8,11-四氮雜環十四烷基-1,4 -伸苯基雙（伸甲 基）l· 2 -(胺甲基）吡啶； N-[l ,4,8,11-四氮雜環十四烷基-1,4 -伸苯基雙（伸甲 基）]-N-甲基-2-(胺甲基）吡啶； N-[l,4,8,11-四氮雜環十四烷基-1,4-伸苯基雙（伸甲 基）]_4-(胺甲基）卩比卩疋， N-[l,4,8,11-四氮雜環十四烷基-1,4 -伸苯基雙（伸甲 基）]-3-(胺甲基）吡啶； -74- 201043229 Ν-[1,4,8，11·四氮雜環十四烷基-1，4-伸苯基雙（伸甲 基）]-(2-胺甲基-5-甲基）吡哄； N-[l，4,8, 11-四氮雜環十四烷基-1,4-伸苯基雙（伸甲 基）]-2-(胺乙基）吡啶； N-[l ,4,8,11-四氮雜環十四烷基-1,4-伸苯基雙（伸甲 基）]-2-(胺甲基）噻吩； N-[l，4,8,11-四氮雜環十四烷基-1,4-伸苯基雙（伸甲 基）]-2 -(胺乙基）硫醇； N-[1,4,8, 1 1-四氮雜環十四烷基-1,4-伸苯基雙（伸甲 基）]-2-胺基-苄胺； N-[l，4,8，l 1-四氮雜環十四烷基·1，4-伸苯基雙（伸甲 基）]-4-胺基-苄胺； N-[l,4,8,1 1-四氮雜環十四烷基-1,4-伸苯基雙（伸甲 基）]-4-(胺乙基）咪唑； N-[l,4，8,11-四氮雜環十四烷基-1,4-伸苯基雙（伸甲 Q 基）]-苄胺； N-[l,4,8，l 1-四氮雜環十四烷基-1,4-伸苯基雙（伸甲 基）]-嘌呤； N-[l ,4,8,11-四氮雜環十四烷基-1,4-伸苯基雙（伸甲 基）]-4 -苯基六氫吡哄； 1-[2,6-二甲氧基吡啶-4-基（伸甲基）]-1,4,8,11-四氮 雜環十四烷； 1-[2-氯吡啶-4-基（伸甲基）]-1，4,8，11-四氮雜環十四 烷； -75- 201043229 l-[2,6-二甲基吡啶-4-基（伸甲基）]-l,4,8，ll-四氮雜 環十四烷； 1-[2-甲基吡啶_4_基（伸甲基）四氮雜環十 四烷； 1-[2,6-二氯吡啶-4-基（伸甲基）]-1,4,8,11-四氮雜環 十四烷； 1-[2-氯卩仕卩疋-5-基（伸甲基）]-1,4,8，11-'四氣雑環十四 烷； 7-[4-甲基苯基（伸甲基）]-4,7,10,17-四氮雜雙環 [13.3.1]十七碳-1 ( 17) ,13,15 -二嫌； 1[4-(1，4,7-三氮雜環十四烷基）-1，4-伸苯基雙（伸 甲基）]-2-(胺甲基）吡啶； 1[1-(1,4,7-三氮雜環十四烷基）-1，4_伸苯基雙（伸 甲基）]-2 -(胺甲基）吡啶； 1<-[7-(4,7,10，17-四氮雜雙環[13.3.1]十七碳-1(：17) ,13，15-三烯基）-1,4-伸苯基雙（伸甲基）]-2-(胺甲基） 吡啶； 『[7-(4,7,10-三氮雜雙環[13.3.1]十七碳-1(17) ,13,15-三烯基）-1,4-伸苯基雙（伸甲基）]-2-(胺甲基） 吡啶； 1[4-[4,7,10-三氮雜雙環[13.3.1]十七碳-1(17) ,13，15-三烯基]-1,4-伸苯基雙（伸甲基）]-2-(胺甲基） 吡啶； N-[4-[4,7,10,17-四氮雜雙環[13.3.1]十七碳-1 ( 17) -76- 201043229 ,13，15-三烯基]-1，4-伸苯基雙（伸甲基）]-2-(胺甲基） 吡啶； 1[3-(3,6，17-三氮雜雙環[13.3.1]十七碳-1(17) ，13,15-三烯基）-1，4-伸苯基雙（伸甲基）]-2-(胺甲基） 吡啶； 1[3-(3,6，17-三氮雜雙環[13.3.1]十七碳-1(17) ,13,15-三烯基）-I,3-伸苯基雙（伸甲基）]-2_(胺甲基） 0 啦Π定； 1[4-(4,7，17-三氮雜雙環[13.3.1]十七碳-1(17) ,13，15-三烯基）-1,4-伸苯基雙（伸甲基）]-2-(胺甲基） D比陡； 1[7-(4,7,17-三氮雜雙環[13.3.1]十七碳-1(17) ,13，15-三烯基）-1，4-伸苯基雙（伸甲基）]-2-(胺甲基） 耻陡； 1[6-(3,6,9-三氮雜雙環[11.3.1]十五碳-1(15) Q ,11，丨3-三烯基）-1,3-伸苯基雙（伸甲基）]-2-(胺甲基） 口比π定； N-[4-(l，7-二氮雜環十四烷基）-1,4-伸苯基雙（伸 甲基）]-2-(胺甲基）吡啶； 1[7-(4,10-二氮雜雙環[13.3.1]十七碳-1(17) ，13,15-三烯基）-1,4-伸苯基雙（伸甲基）]-2-(胺甲基） Π比旋； N-[7- ( 4,10, 17-三氮雜雙環[13.3.1]十七碳-1 ( 17) ,13,15-三烯基）-1,4-伸苯基雙（伸甲基）]-2-(胺甲基） -77- 201043229 啦陡； N-[4-(ll-氟-1，4,7-三氮雜環十四烷基）-1，4-伸苯基 雙（伸甲基）]-2-(胺甲基）吡啶； N-[4-( 11,11-二氟-1,4,7-三氮雜環十四烷基）-1,4-伸 苯基雙（伸甲基）]-2-(胺甲基）吡啶； N-[4- ( 1,4,7-三氮雜環十四烷-2-酮基）-1,4-伸苯基 雙（伸甲基）]-2-(胺甲基）吡啶； N-[12- ( 5-氧雜-1，9-二氮雜環十四烷基）-1，4-伸苯基 雙（伸甲基）]-2-(胺甲基）吡啶； N-[4- ( 11-氧雜-1,4,7-三氮雜環十四烷基）-1,4-伸苯 基雙（伸甲基）]-2-(胺甲基）吡啶； N-[4- ( 1 1-硫雜·1,4,7-三氮雜環十四烷基）-1，4-伸苯 基雙（伸甲基）]-2-(胺甲基）吡啶； N-[4- ( 11-亞颯基-1,4,7 -三氮雜環十四烷基）-1，4 -伸 苯基雙（伸甲基）]-2-(胺甲基）吡啶； 1[4-(11-楓基-1,4,7-三氮雜環十四烷基）-1,4-伸苯 基雙（伸甲基）]-2-(胺甲基）吡啶；及 N-[4- ( 3-羧酸-1,4,7-三氮雜環十四烷基）-1,4-伸苯 基雙（伸甲基）]-2-(胺甲基）吡啶； 或彼等之藥學上可接受之鹽。 36.如申請專利範圍第3 3項之醫藥組成物，其中該 式（1 ) 之化合物係選自1,1’-[1,4-伸苯基-雙-(伸甲基 )]-雙-1，4,8，11-四氮雜環十四烷或1[1，4,8,1卜四氮雜環 十四烷基-(I，4-伸苯基-雙（伸甲基）]-2-胺乙基-2-吡啶 -78- 201043229 37. 如申請專利範圍第33項之醫藥組成物，其進一 步包含化學治療劑。 38. 如申請專利範圍第3 7項之醫藥組成物，其中該 化學治療劑係選自如下群體：阿黴素、表阿黴素、環磷醯 胺、甲胺蝶呤、5 -氟尿嘧啶、太平洋紫杉醇、多西紫杉醇 、卡培他濱、長春瑞濱、吉西他濱及彼等之組合。 3 9 .如申請專利範圍第3 3至3 8項中任一項之醫藥組 成物，其中該式（1)之化合物爲1,1’-[1，4-伸苯基-雙-( 伸甲基）]-雙-1,4,8,11-四氮雜環十四烷。 〇 -79-