KR20220098175A - B 세포 악성 종양을 치료하기 위한 아칼라브루티닙 및 카피바세르팁의 치료 조합 - Google Patents

B 세포 악성 종양을 치료하기 위한 아칼라브루티닙 및 카피바세르팁의 치료 조합 Download PDF

Info

Publication number
KR20220098175A
KR20220098175A KR1020227018891A KR20227018891A KR20220098175A KR 20220098175 A KR20220098175 A KR 20220098175A KR 1020227018891 A KR1020227018891 A KR 1020227018891A KR 20227018891 A KR20227018891 A KR 20227018891A KR 20220098175 A KR20220098175 A KR 20220098175A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
administered
acalabrutinib
formula
pharmaceutically acceptable
cell lymphoma
Prior art date
Application number
KR1020227018891A
Other languages
English (en)
Inventor
한나 드라이
브랜든 윌리스
앤드류 블뢰허
제롬 메테탈
Original Assignee
아스트라제네카 아베
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아스트라제네카 아베 filed Critical 아스트라제네카 아베
Publication of KR20220098175A publication Critical patent/KR20220098175A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 개시내용은 일반적으로 아칼라브루티닙 및 카피바세르팁의 치료적 조합 및 상응하는 치료 방법, 제약 조성물 및 키트에 관한 것이다.

Description

B 세포 악성 종양을 치료하기 위한 아칼라브루티닙 및 카피바세르팁의 치료 조합
본 개시내용은 일반적으로 아칼라브루티닙 및 카피바세르팁의 치료 조합, 아칼라브루티닙 및 카피바세르팁의 조합을 이용한 치료 방법, 아칼라브루티닙 및 카피바세르팁을 포함하는 제약 조성물 및 아칼라브루티닙 및 카피바세르팁을 포함하는 키트에 관한 것이다.
B 세포 항원 수용체(BCR)는 미만성 거대 B 세포 미만성 림프종, 여포성 림프종, 외투세포 림프종 및 B 세포 만성 림프구성 백혈병을 비롯한 여러 B 세포 악성 종양의 발병기전에 연루되어 있다. 브루톤 티로신 키나제(Bruton Tyrosine Kinase, BTK)는 BCR 신호전달 복합체의 필수 키나제 하류이다. 아칼라브루티닙(ACP-196 및 4-{8-아미노-3-[(2S)-1-(부트-2-이노일)피롤리딘-2-일]이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드)의 화학명으로도 알려짐)은 완제 의약품 CALQUENCE®의 활성 제약 성분인 선택적인 공유결합 BTK 억제제이다. CALQUENCE®는 재발성 또는 불응성 외투 세포 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 소림프구성 백혈병 성인의 치료제로 FDA 승인을 받았으며, 현재 발덴스트롬 마크로글로불린혈증을 포함한 다른 적응증의 치료에 대한 임상 시험에서 평가 중이다.
AKT는 포도당 대사, 아폽토시스, 세포 증식, 전사 및 세포 이동과 같은 여러 세포 과정에서 핵심적인 역할을 하는 세린/트레오닌 특이적 단백질 키나제이다. 포유류 세포는 서로 다른 유전자에 의해 암호화되는 세 가지의 밀접하게 관련된 AKT 동형을 발현한다: AKT1(단백질 키나제 Bα), AKT2(단백질 키나제 Bβ) 및 AKT3(단백질 키나제 Bγ). 카피바세르팁(AZD5363 및 (S)-4-아미노-N-(1-(4-클로로페닐)-3-하이드록시프로필)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복사미드의 화학명으로도 알려짐)은 세 가지 AKT 동형 모두의 선택적 억제제이다. 카피바세르팁은 현재 유방암 및 전립선암을 포함한 암 치료에 사용하기 위한 임상 연구에서 평가 중이다.
비호지킨 림프종은 다양한 발달 단계에서 "동결"된 림프구에서 발생하는 광범위한 질환을 나타낸다. 비호지킨 림프종의 생물학 및 유전학에 대한 이해가 최근 몇 년 동안 증가했지만, 재발성/불응성 또는 공격성 비호지킨 림프종의 치료를 위한 영향력이 있거나 치유력이 있는 치료법은 거의 등장하지 않았다. 현재 비호지킨 림프종의 질환 관련 이환율과 사망률 및 소수의 효과적인 치료 옵션으로 인해 충족되지 않은 의학적 요구는 여전히 높다.
본 개시내용은 아칼라브루티닙 및 카피바세르팁의 조합이 비호지킨 림프종과 같은 B 세포 악성 종양, 특히 아래에 기술된 바와 같은 광범위 큰 B 세포 림프종(DLBCL)의 치료를 위한 효과적인 치료 옵션을 제공할 수 있다는 예상치 못한 발견에 관한 것이다.
일 양태에서, 본 개시내용은 동시, 개별, 또는 순차 투여를 위한 치료적 조합에 관한 것으로, 조합은 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
Figure pct00001
또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 및 화학식 II의 화합물:
[화학식 II]
Figure pct00002
또는 이의 제약상 허용 가능한 염을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 B 세포 악성 종양의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 방법으로서, 대상체에게 제1 양의 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
Figure pct00003
또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 및 제2 양의 화학식 II의 화합물:
[화학식 II]
Figure pct00004
또는 이의 제약상 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 제1 양 및 제2 양은 함께 치료적 유효량을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 제약 조성물에 관한 것으로서, 제약 조성물은
화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
Figure pct00005
또는 이의 제약상 허용 가능한 염;
화학식 II의 화합물:
[화학식 II]
Figure pct00006
또는 이의 제약상 허용 가능한 염; 및
제약상 허용 가능한 담체를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 키트에 관한 것으로서, 키트는
화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
Figure pct00007
또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 및
화학식 II의 화합물:
[화학식 II]
Figure pct00008
또는 이의 제약상 허용 가능한 염을 포함한다.
도 1은 72시간 동안 아칼라브루티닙 및 카피바세르팁의 조합으로 처리한 후의 TMD8 세포 및 OCI-LY10 세포에 대한 조합 신호 히트맵(성장 신호의 억제%)을 보여준다.
도 2는 2시간 또는 24시간 동안 아칼라브루티닙, 카피바세르팁, 또는 아칼라브루티닙 및 카피바세르팁의 조합으로 처리한 후의 TMD8 세포 및 OCI-LY10 세포에 대한 웨스턴 블롯을 보여준다.
도 3은 TMD8 인간 ABC DLBCL 이종이식 마우스 모델에서 종양 부피에 대한 아칼라브루티닙, 카피바세르팁, 또는 아칼라브루티닙 및 카피바세르팁의 조합으로의 치료 효과를 보여준다.
도 4는 아칼라브루티닙, 카피바세르팁, 또는 아칼라브루티닙 및 카피바세르팁의 조합으로 치료한 후의 TMD8 인간 ABC DLBCL 이종이식 마우스 모델에서 아칼라브루티닙 및 카피바세르팁에 대한 정상 상태 약물 노출 수준을 보여준다.
도 5는 TMD8 인간 ABC DLBCL 이종이식 마우스 모델에서 체중에 대한 아칼라브루티닙, 카피바세르팁, 또는 아칼라브루티닙 및 카피바세르팁의 조합으로의 치료 효과를 보여준다.
도 6은 OCI-ly10 인간 ABC DLBCL 이종이식 마우스 모델에서 종양 부피에 대한 아칼라브루티닙, 카피바세르팁, 또는 아칼라브루티닙 및 카피바세르팁의 조합으로의 치료 효과를 보여준다.
도 7은 OCI-ly10 인간 ABC DLBCL 이종이식 마우스 모델에서 체중에 대한 아칼라브루티닙, 카피바세르팁, 또는 아칼라브루티닙 및 카피바세르팁의 조합으로의 치료 효과를 보여준다.
도 8은 파종성 TMD8-luc2 인간 ABC DLBCL 이종이식 마우스 모델에서 생존 기간에 대한 아칼라브루티닙, 카피바세르팁, 또는 아칼라브루티닙 및 카피바세르팁의 조합으로의 치료 효과를 보여준다.
I. 정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자에 의해 보편적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
용어 "조합"은 2종 이상의 작용제의 동시, 개별, 또는 순차 투여를 지칭할 수 있다. 일 양태에서, "조합"은 동시 투여(예를 들어, 단일 투여 형태로 두 작용제를 투여함)를 지칭할 수 있다. 또 다른 양태에서, "조합"은 개별 투여(예를 들어, 개별 투여 형태로, 그러나 실질적으로 동시에 두 작용제를 투여함)를 지칭한다. 본 발명의 추가 양태에서, "조합"은 순차 투여(예를 들어, 제1 작용제가 투여되고, 지연 후, 제2 또는 추가의 작용제가 투여되는 경우)를 지칭한다. 투여가 순차적이거나 개별적인 경우, 더 늦은 성분의 투여에서의 지연은 조합의 이익을 상실하지 않도록, 너무 길거나 너무 짧지 않아야 한다.
본원에서 사용되는 용어 "공동 투여", "조합하여", "동시" 및 "병행(concurrent)"은 2종 이상의 활성 제약 성분을 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 개별 조성물로 동시에 투여하는 것, 개별 조성물에서 상이한 시간에 투여하는 것, 또는 2종 이상의 활성 제약 성분이 존재하는 조성물로 투여하는 것을 포함한다.
용어 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 질환 치료를 포함하나 이에 한정되지 않는 의도된 적용을 달성하기에 충분한, 본원에 기술된 바와 같은 화합물 또는 화합물의 조합의 양을 지칭한다. 치료적 유효량은 의도된 적용(시험관 내 또는 생체 내), 또는 대상체 및 치료 대상 질환 상태(예를 들어, 대상체의 체중, 연령 및 성별), 질환 상태의 중증도, 당업자가 용이하게 결정할 수 있는 투여 방식 등에 따라 달라질 수 있다. 이 용어는 또한 표적 세포에서 특정 반응(예를 들어, 혈소판 부착 및/또는 세포 이동의 감소)을 유도하는 용량에도 적용된다. 특정 용량은 선택된 특정 화합물, 따라야 하는 투약 요법, 화합물이 다른 화합물과 조합하여 투여되는지 여부, 투여 시기, 투여되는 조직 및 화합물이 운반되는 물리적 전달 시스템에 따라 달라질 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "치료 효과"는 치료적 이익 및/또는 예방적 이익을 포함한다. 예방 효과는 질환 또는 병태의 출현을 지연시키거나 제거하는 것, 질환 또는 병태의 증상 개시를 지연시키거나 제거하는 것, 질환 또는 병태의 진행을 늦추거나, 정지시키거나 역전시키는 것, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 B 세포 악성 종양과 같은 병태, 장애 또는 질환을 적어도 부분적으로 완화, 억제, 방지 및/또는 개선하는 것을 말한다. 용어 "B 세포 악성 종양의 치료"는 인간과 같은 온혈 동물을 비롯한, 시험관 내 및 생체 내 치료 둘 모두를 포함한다. B 세포 악성 종양의 치료의 효과는 암세포 증식 억제(암 성장의 역전 포함); 암세포 사멸 촉진(예를 들어, 아폽토시스 또는 다른 세포 사멸 기전의 촉진에 의해); 증상의 개선; 치료에 대한 반응의 지속 기간; 질환의 진행의 지연; 및 생존 연장을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다양한 방식으로 평가될 수 있다. 치료는 또한 치료와 관련된 부작용의 특성과 정도에 관하여 평가될 수 있다. 또한, 효과는 구체적인 생물학적 현상과 관련된 것으로 알려진 단백질의 발현 또는 인산화 수준과 같은 바이오마커에 관하여 평가될 수 있다. 효과의 다른 평가는 당업자에게 알려져 있다.
"QD"라는 용어는 quaque die로서, 1일 1회를 의미한다.
"BID"라는 용어는 bis in die로서, 1일 2회를 의미한다.
용어 "제약상 허용 가능한 염"은 당업계에 공지된 다양한 유기 및 무기 반대 이온으로부터 유래된 염을 지칭한다. 제약상 허용 가능한 산 부가염은 무기 산 및 유기 산으로 형성될 수 있다. 염이 유래될 수 있는 무기 산은, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 및 인산을 포함한다. 염이 유래될 수 있는 유기 산은, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산 및 살리실산을 포함한다. 제약상 허용 가능한 염기 부가 염은 무기 및 유기 염기로 형성될 수 있다. 염이 유래될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간 및 알루미늄을 포함한다. 염이 유래될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어 1차, 2차 및 3차 아민, 자연 발생적 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지를 포함한다. 예에는 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민 및 에탄올아민이 포함된다.
"제약상 허용 가능한 담체" 또는 "제약상 허용 가능한 부형제"는 임의의 모든 용매, 분산매, 코팅제, 항균제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제, 및 불활성 성분을 포함하는 것으로 의도된다. 활성 제약 성분을 위한 이러한 제약상 허용 가능한 담체 또는 제약상 허용 가능한 부형제의 용도는 당업계에 잘 알려져 있다. 임의의 통상적인 제약상 허용 가능한 담체 또는 제약상 허용 가능한 부형제가 활성 제약 성분과 양립할 수 없는 경우를 제외하고, 본 발명의 치료 조성물에서의 이의 사용이 고려된다. 기타 약물과 같은 추가 활성 제약 성분도 기술된 조성물 및 방법에 혼입될 수 있다.
예를 들어, 투여량을 기술하기 위해 범위가 본원에서 사용될 때, 범위의 모든 조합 및 하위 조합 및 그 안의 특정 구현예가 포함되도록 의도된다.
수치 또는 수치 범위를 언급할 때 "약"이라는 용어의 사용은 언급된 수치 또는 수치 범위가 실험적 변동성 내(또는 통계적 실험 오차 내)의 근사치이므로 수치 또는 수치 범위가 다를 수 있음을 의미한다. 변동량은 일반적으로 명시된 수 또는 수치 범위의 0% 내지 15%, 바람직하게는 0% 내지 10%, 더욱 바람직하게는 0% 내지 5%이다.
문맥이 달리 요하지 않는 한, 용어 "포함한다", “포함한" 및 “포함하는"은 배타적이기보다는 포함적으로 해석되어야 하고, 출원인이 이들 단어의 각각이 하기 청구항을 포함하여 본 특허를 해석하는 데 그렇게 해석되도록 의도한다는 것의 기본적이고 명확한 이해에서 사용된다.
본 출원에서 사용되는 바와 같이, 화합물의 양은 이의 유리 염기 형태의 해당 화합물의 양을 지칭한다.
하기 표 1에 열거된 약어는 해당 표에 표시된 의미를 갖는다.
[표 1]
Figure pct00009
명확성을 위해, 하기 표 2는 기재된 각각의 화합물과 관련하여 본 출원에 걸쳐 상호 교환적으로 사용된 화합물 식별자, 화학 명칭 및 구조를 요약한다.
[표 2]
Figure pct00010
II. 치료적 조합, 치료 방법 및 용도
본 개시내용은 부분적으로 광범위 큰 B 세포 림프종과 같은 비호지킨 림프종을 포함하는 B 세포 악성 종양의 치료를 위한 치료적 조합 및 상응하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 개시내용은 B 세포 악성 종양을 치료하기 위하여, 치료를 필요로 하는 대상체, 특히 치료를 필요로 하는 인간 대상체에게 아칼라브루티닙 또는 이의 제약상 허용 가능한 염 및 카피바세르팁 또는 이의 제약상 허용 가능한 염의 치료적 조합물을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.
아칼라브루티닙 또는 이의 제약상 허용 가능한 염 및 카피바세르팁 또는 이의 제약상 허용 가능한 염의 치료적 조합이 B 세포 악성 종양의 치료에 있어서 단독 작용제보다 더 효과적일 수 있음이 밝혀졌다. 일부 구현예에서, 하기에 논의된 조합 및 치료 방법은 더 큰 효능, 감소된 부작용, 주어진 임상 결과를 달성하기 위해 활성이 더 적은 제약 성분의 사용을 가져올 수 있는 상승 효과, 또는 기타 상승 효과를 나타낸다. 이러한 조합은 예를 들어, 암 세포 사멸을 촉진하고/하거나, 암 성장을 억제하고/하거나(예를 들어, 종양 부피의 증가를 억제), 반응의 지속 기간을 증가시킴으로써 증진된 효능을 제공할 수 있다.
실시예에서 후술되는 연구 결과에 반영된 바와 같이, 카피바세르팁 및 아칼라브루티닙의 조합은 단독 작용제보다 광범위 큰 B 세포 림프종에서 더 광범위하고 더 큰 활성을 갖는다. 아칼라브루티닙은 여러 광범위 큰 B 세포 림프종 세포주, 특히 활성화된 B 세포(ABC) 하위 유형으로 분류된 세포주에서 단일 작용제 활성을 보여주었다. 대조적으로, 카피바세르팁은 여러 광범위 큰 B 세포 림프종 세포주, 특히 배 중심 B 세포(GCB) 하위 유형으로 분류되고 PTEN 손실이 있는 세포주에서 단일 작용제 활성을 보여주었다. 그러나 카피바세르팁 및 아칼라브루티닙의 조합은 예를 들어 PTEN 결핍이 아닌 활성화된 B 세포(ABC) 하위 유형인 TMD8 세포주를 사용하는 DLBCL의 이종이식 모델에서 작용제 단독보다 더 광범위하고 더 큰 활성을 보여주었다. 조합에 대한 이러한 활성은 단순히 카피바세르팁 및 아칼라브루티닙의 단일 작용제 활성을 부가하는 것으로 설명될 수 없다.
본 명세서는 주로 아칼라브루티닙 및 카피바세르팁 조합을 논의하지만, 치료를 더욱 증진시키기 위해 추가 치료제(삼중 조합 등)의 투여를 포함하는 치료적 조합 및 치료 방법도 본 개시내용의 범위 내에 있다.
따라서, 일 구현예에서, 본 개시내용은 동시, 개별, 또는 순차 투여를 위한 치료적 조합에 관한 것으로, 조합은 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
Figure pct00011
또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 및 화학식 II의 화합물:
[화학식 II]
Figure pct00012
또는 이의 제약상 허용 가능한 염을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 또한 아칼라브루티닙의 국제 일반명칭(International Nonproprietary Name)으로 알려져 있다. 국제출원 WO2013/010868은 아칼라브루티닙을 개시하고(실시예 6) 아칼라브루티닙의 합성을 기술하고 있다. 아칼라브루티닙의 합성은 2019년 8월 28일에 출원된 국제 출원 번호 PCT/EP2019/072991에 추가로 기술되어 있다. 국제 출원 WO2013/010868 및 국제 출원 번호 PCT/EP2019/072991은 각각 그 전체가 참조로 포함된다.
화학식 II의 화합물은 카피바세르팁의 국제 일반명칭으로도 알려져 있다. 전체가 참조로 포함되는 WO2009/047563은 카피바세르팁을 개시하고(실시예 9) 카피바세르팁의 합성을 기술하고 있다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 B 세포 악성 종양의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 방법으로서, 대상체에게 제1 양의 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
Figure pct00013
또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 및 제2 양의 화학식 II의 화합물:
[화학식 II]
Figure pct00014
또는 이의 제약상 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 제1 양 및 제2 양은 함께 치료적 유효량을 포함한다. 또 다른 양태에서, 제1 양 및 제2 양은 함께 B 세포 악성 종양을 치료하기 위한 상승적 양을 포함한다.
일부 구현예에서, 대상체는 포유동물이다. 일 양태에서, 대상체는 반려 동물이다. 또 다른 양태에서, 대상체는 개, 고양이 또는 말이다. 바람직한 양태에서, 대상체는 인간이다.
일부 구현예에서, 아칼라브루티닙 및/또는 카피바세르팁은 이들의 비염 형태(즉, 유리 염기 형태)로 투여된다. 다른 구현예에서, 아칼라브루티닙 및/또는 카피바세르팁은 이들의 제약상 허용 가능한 염 형태로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 아칼라브루티닙 및 카피바세르팁 중 하나는 비염 형태로 투여되고, 아칼라브루티닙 및 카피바세르팁 중 다른 하나는 제약상 허용 가능한 염 형태로 투여된다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 B 세포 악성 종양의 치료를 위한 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
Figure pct00015
또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 및 화학식 II의 화합물:
[화학식 II]
Figure pct00016
또는 이의 제약상 허용 가능한 염을 포함하는 조합물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 B 세포 악성 종양의 치료용 의약의 제조에서 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
Figure pct00017
또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 및 화학식 II의 화합물:
[화학식 II]
Figure pct00018
또는 이의 제약상 허용 가능한 염을 포함하는 조합물의 용도에 관한 것이다.
일부 구현예에서, B 세포 악성 종양은 공격성 림프종이다.
일부 구현예에서, B 세포 악성 종양은 비호지킨 림프종이다.
일부 구현예에서, B 세포 악성 종양은 B 세포 급성 림프모구성 백혈병, 성숙 B 세포 급성 림프모구성 백혈병 및 광범위 큰 B 세포 림프종으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, B 세포 악성 종양은 외투 세포 림프종; 여포성 림프종; 드 노보 광범위 큰 B 세포 림프종; 형질전환된 광범위 큰 B 세포 림프종; T 세포/조직구 풍부 큰 B 세포 림프종; 원발성 피부 광범위 큰 B 세포 림프종; 다리형 원발성 피부 광범위 큰 B 세포 림프종; 엡스타인 바 바이러스 양성 광범위 큰 B 세포 림프종; 만성 염증과 관련된 광범위 큰 B 세포 림프종; 원발성 종격 큰 B 세포 림프종; 혈관 내 큰 B 세포 림프종; 역형성 림프종 키나제 양성(ALK+) 큰 B 세포 림프종; 및 MYC 및 BCL2 또는 BCL6 및 MYC의 재배열이 있는 고급 B 세포 림프종으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, B 세포 악성 종양은 드 노보 광범위 큰 B 세포 림프종; 형질전환된 광범위 큰 B 세포 림프종; T 세포/조직구 풍부 큰 B 세포 림프종; 원발성 피부 광범위 큰 B 세포 림프종; 다리형 원발성 피부 광범위 큰 B 세포 림프종; 엡스타인 바 바이러스 양성 광범위 큰 B 세포 림프종; 만성 염증과 관련된 광범위 큰 B 세포 림프종; 원발성 종격 큰 B 세포 림프종; 혈관 내 큰 B 세포 림프종; 역형성 림프종 키나제 양성(ALK+) 큰 B 세포 림프종; 및 MYC 및 BCL2 또는 BCL6 및 MYC의 재배열이 있는 고급 B 세포 림프종으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, B 세포 악성 종양은 광범위 큰 B 세포 림프종이다. 일 양태에서, 광범위 큰 B 세포 림프종은 드 노보 광범위 큰 B 세포 림프종, 재발성/불응성 광범위 큰 B 세포 림프종 및 형질전환된 광범위 큰 B 세포 림프종으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 광범위 큰 B 세포 림프종은 드 노보 광범위 큰 B 세포 림프종이다.
일부 구현예에서, 광범위 큰 B 세포 림프종은 재발성/불응성 광범위 큰 B 세포 림프종이다.
일부 구현예에서, 광범위 큰 B 세포 림프종은 형질전환된 광범위 큰 B 세포 림프종이다. 일 양태에서, 형질전환된 광범위 큰 B 세포 림프종은 리히터 증후군이다.
일부 구현예에서, 광범위 큰 B 세포 림프종은 배 중심 B 세포 광범위 큰 B 세포 림프종 및 활성화된 B 세포 광범위 큰 B 세포 림프종 하위 유형으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일 양태에서, 광범위 큰 B 세포 림프종은 재발성/불응성 배 중심 B 세포 광범위 큰 B 세포 림프종 및 재발성/불응성 활성화된 B 세포 광범위 큰 B 세포 림프종으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 광범위 큰 B 세포 림프종은 활성화된 B 세포 광범위 큰 B 세포 림프종이다. 일 양태에서, 광범위 큰 B 세포 림프종은 재발성/불응성 활성화 B 세포 광범위 큰 B 세포 림프종이다.
대상체가 앓고 있는 특정 B 세포 악성 종양의 진단은 허용되는 임상 관행에 따라 이루어질 수 있다. 예를 들어, 림프성 신생물에 대해 세계보건기구(WHO)가 수립한 2016년 분류 지침 또는 비호지킨 림프종에 대한 NCCN(National Comprehensive Cancer Network) 분류 지침을 참고한다.
일부 구현예에서, 인간 대상체는 B 세포 악성 종양에 대해 이전에 적어도 하나의 사전 화학면역요법을 받은 적이 있다. 일 양태에서, B 세포 악성 종양은 광범위 큰 B 세포 림프종이다. 또 다른 양태에서, 사전 화학면역요법은 리툭시맙, 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니손(즉, R-CHOP)을 사용한 치료를 포함한다.
III. 조합 투여량 및 투약 요법
대상체에게 투여되는 아칼라브루티닙 및 카피바세르팁의 양은 치료되는 대상체, 장애 또는 병태의 중증도, 투여 속도, 화합물의 성질 및 처방 의사의 재량에 따라 달라질 것이다. 하기 및 본 명세서 전체에 걸쳐 기술된 다양한 구현예에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, "아칼라브루티닙"은 아칼라브루티닙 유리 염기 또는 이의 제약상 허용 가능한 염을 지칭하고; "카피바세르팁"은 카피바세르팁 유리 염기 또는 이의 제약상 허용 가능한 염을 지칭하고; 인용된 용량당 아칼라브루티닙 또는 카피바세르팁의 양은 각각 아칼라브루티닙 유리 염기 또는 카피바세르팁 유리 염기의 양을 기준으로 한다.
아칼라브루티닙 및 카피바세르팁 조합의 유효량은 직장, 협측, 비강 및 경피 경로, 동맥 내 주사, 정맥 내, 비경구, 근육 내, 피하, 경구, 국소 또는 흡입제를 포함하여 유사한 효용을 갖는 작용제의 허용되는 투여 방식 중 임의의 것에 의해, 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 및 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 아칼라브루티닙 및 카피바세르팁은 인간 대상체에게 경구 투여된다.
일부 구현예에서, 아칼라브루티닙 및 카피바세르팁은 대상체에게 동시에 투여된다.
일부 구현예에서, 아칼라브루티닙 및 카피바세르팁은 대상체에게 개별적으로 투여된다.
일부 구현예에서, 아칼라브루티닙 및 카피바세르팁은 대상체에게 순차적으로 투여된다.
일부 구현예에서, 아칼라브루티닙은 투약 주기 내에서 카피바세르팁이 투여되기 전에 투여된다. 일 양태에서, 아칼라브루티닙은 투약 주기 내에서 카피바세르팁이 투여되기 적어도 2시간, 적어도 4시간, 적어도 6시간, 적어도 8시간, 적어도 12시간, 적어도 16시간, 적어도 24시간, 또는 적어도 48시간 전에 투여된다. 또 다른 양태에서, 아칼라브루티닙은 투약 주기 내에서 카피바세르팁이 투여되기 2시간 이내, 4시간 이내, 6시간 이내, 8시간 이내, 12시간 이내, 16시간 이내, 24시간 이내, 또는 48시간 이내에 투여된다. 또 다른 양태에서, 아칼라브루티닙은 투약 주기 내에서 카피바세르팁이 투여되기 2 내지 4시간 전; 4 내지 6시간 전; 6 내지 8시간 전; 8 내지 12시간 전; 12 내지 16시간 전; 16 내지 24시간 전; 20 내지 28시간 전; 또는 24 내지 48시간 전에 투여된다.
일부 구현예에서, 카피바세르팁은 투약 주기 내에서 아칼라브루티닙이 투여되기 전에 투여된다. 일 양태에서, 카피바세르팁은 투약 주기 내에서 아칼라브루티닙이 투여되기 적어도 2시간, 적어도 4시간, 적어도 6시간, 적어도 8시간, 적어도 12시간, 적어도 16시간, 적어도 24시간, 또는 적어도 48시간 전에 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 투약 주기 내에서 아칼라브루티닙이 투여되기 2시간 이내, 4시간 이내, 6시간 이내, 8시간 이내, 12시간 이내, 16시간 이내, 24시간 이내, 또는 48시간 이내에 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 투약 주기 내에서 아칼라브루티닙이 투여되기 2 내지 4시간 전; 4 내지 6시간 전; 6 내지 8시간 전; 8 내지 12시간 전; 12 내지 16시간 전; 16 내지 24시간 전; 20 내지 28시간 전; 또는 24 내지 48시간 전에 투여된다.
A. 아칼라브루티닙 투여량 및 투약 요법
카피바세르팁과의 조합에서, 아칼라브루티닙은 일반적으로 약 50 mg 내지 약 400 mg의 1일 투여량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 아칼라브루티닙은 약 50 mg 내지 약 350 mg의 1일 투여량으로 투여된다. 일 양태에서, 아칼라브루티닙은 약 50 mg 내지 약 300 mg의 1일 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 아칼라브루티닙은 약 50 mg 내지 약 250 mg의 1일 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 아칼라브루티닙은 약 75 mg 내지 약 225 mg의 1일 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 아칼라브루티닙은 약 100 mg 내지 약 200 mg의 1일 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 아칼라브루티닙은 약 75 mg 내지 약 125 mg의 1일 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 아칼라브루티닙은 약 175 mg 내지 약 225 mg의 1일 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 아칼라브루티닙은 약 100 mg의 1일 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 아칼라브루티닙은 약 200 mg의 1일 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 아칼라브루티닙은 약 400 mg의 1일 투여량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 아칼라브루티닙은 1일 1회(QD) 대상체에게 투여된다. 일 양태에서, 아칼라브루티닙은 1일 1회 약 50 mg 내지 약 400 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 아칼라브루티닙은 1일 1회 약 50 mg 내지 약 350 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 아칼라브루티닙은 1일 1회 약 50 mg 내지 약 300 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 아칼라브루티닙은 1일 1회 약 50 mg 내지 약 250 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 아칼라브루티닙은 1일 1회 약 75 mg 내지 약 225 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 아칼라브루티닙은 1일 1회 약 100 mg 내지 약 200 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 아칼라브루티닙은 1일 1회 약 75 mg 내지 약 125 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 아칼라브루티닙은 1일 1회 약 175 mg 내지 약 225 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 아칼라브루티닙은 1일 1회 약 100 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 아칼라브루티닙은 1일 1회 약 200 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 아칼라브루티닙은 초기에 1일 1회 약 200 mg의 용량으로 투여되고, 아칼라브루티닙 투여량은 이후에 1일 1회 약 100 mg의 투여량으로 투약 주기 동안 감소된다.
일부 구현예에서, 아칼라브루티닙은 1일 2회(BID) 대상체에게 투여된다. 일 양태에서, 아칼라브루티닙은 1일 2회 약 25 mg 내지 약 200 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 아칼라브루티닙은 1일 2회 약 25 mg 내지 약 150 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 아칼라브루티닙은 1일 2회 약 50 mg 내지 약 125 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 아칼라브루티닙은 1일 2회 약 90 mg 내지 약 110 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 아칼라브루티닙은 1일 2회 약 95 mg 내지 약 105 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 아칼라브루티닙은 1일 2회 약 100 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 아칼라브루티닙은 초기에 1일 2회 약 100 mg의 용량으로 투여되고, 아칼라브루티닙 투여량은 이후에 1일 1회 약 100 mg의 투여량으로 투약 주기 동안 감소된다. 또 다른 양태에서, 아칼라브루티닙은 1일 2회 약 200 mg의 투여량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 아칼라브루티닙은 연속 투약 일정 하에 투여된다. 연속 투약 일정은 투약 주기 동안 휴일을 포함하지 않는다. 예를 들어, 7일의 투약 주기에서, 연속적으로 투약되는 아칼라브루티닙은 제1일, 제2일, 제3일, 제4일, 제5일, 제6일 및 제7일에 주어질 것이다. 그런 다음 투약 주기는 원하는 주기 수로 반복된다. 일 양태에서, 예를 들어, 아칼라브루티닙은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 또는 56일을 초과하여 투여된다. 일 양태에서, 투약 주기는 28일이다. 아칼라브루티닙의 투여 및 투약 주기의 반복은 대상체에게 내약성 있고 유익한 한 계속될 수 있다.
일부 구현예에서, 아칼라브루티닙은 간헐적 투약 일정 하에 대상체에게 투여된다. 연속 투약 일정과 대조적으로, 간헐적 투약 일정은 투여 휴일을 포함할 수 있다. 예를 들어, 7일의 투약 주기로 간헐적으로 투약되는 아칼라브루티닙은 제1일과 제2일에 제공될 수 있지만, 제3일, 제4일, 제5일, 제6일 또는 제7일에는 제공되지 않을 수 있다. 투약 주기는 그 후 반복될 것이다. 이 예시는 2일 투약/5일 휴약의 일정으로 지칭될 수 있으며, 아칼라브루티닙은 2일 동안 제공되고, 5일의 휴일이 이어진다. 유사하게, 7일의 투약 주기로 간헐적으로 투약되는 아칼라브루티닙은 제1일, 제2일, 제3일 및 제4일에 제공될 수 있지만, 제5일, 제6일 또는 제7일에는 제공되지 않을 수 있다. 투약 주기는 그 후 반복될 것이다. 이 예시는 4일 투약/3일 휴약의 일정으로 지칭될 수 있으며, 아칼라브루티닙은 4일 동안 제공되고, 3일의 휴일이 이어진다.
B. 카피바세르팁 투여량 및 투약 요법
아칼라브루티닙과의 조합에서, 카피바세르팁은 일반적으로 약 100 mg 내지 약 1600 mg의 1일 투여량으로 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 카피바세르팁은 약 150 mg 내지 약 1500 mg의 1일 투여량으로 투여된다. 일 양태에서, 카피바세르팁은 약 200 mg 내지 약 1400 mg의 1일 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 약 300 mg 내지 약 1300 mg의 1일 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 약 400 mg 내지 약 1200 mg의 1일 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 약 500 mg 내지 약 1100 mg의 1일 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 약 600 mg 내지 약 1000 mg의 1일 투여량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 카피바세르팁은 1일 1회(QD) 대상체에게 투여된다. 일 양태에서, 카피바세르팁은 1일 1회 약 100 mg 내지 약 1000 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 1일 1회 약 150 mg 내지 약 900 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 1일 1회 약 200 mg 내지 약 850 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 1일 1회 약 250 mg 내지 약 800 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 1일 1회 약 300 mg 내지 약 750 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 1일 1회 약 350 mg 내지 약 700 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 1일 1회 약 400 mg 내지 약 650 mg의 투여량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 카피바세르팁은 1일 2회(BID) 대상체에게 투여된다. 일 양태에서, 카피바세르팁은 1일 2회 약 50 mg 내지 약 900 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 1일 2회 약 100 mg 내지 약 875 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 1일 2회 약 200 mg 내지 약 850 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 1일 2회 약 250 mg 내지 약 825 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 1일 2회 약 150 mg 내지 약 250 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 1일 2회 약 250 mg 내지 약 350 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 1일 2회 약 350 mg 내지 약 450 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 1일 2회 약 450 mg 내지 약 550 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 1일 2회 약 550 mg 내지 약 650 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 1일 2회 약 650 mg 내지 약 750 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 1일 2회 약 750 mg 내지 약 850 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 1일 2회 약 160 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 1일 2회 약 200 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 1일 2회 약 240 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 1일 2회 약 280 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 1일 2회 약 320 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 1일 2회 약 360 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 1일 2회 약 400 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 1일 2회 약 440 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 1일 2회 약 480 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 1일 2회 약 520 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 1일 2회 약 560 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 1일 2회 약 600 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 1일 2회 약 640 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 1일 2회 약 680 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 1일 2회 약 720 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 1일 2회 약 760 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 1일 2회 약 800 mg의 투여량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 카피바세르팁은 연속 투약 일정 하에 투여된다. 일 양태에서, 예를 들어, 카피바세르팁은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 또는 56일을 초과하여 투여된다. 또 다른 양태에서, 투약 주기는 28일이다. 카피바세르팁의 투여 및 투약 주기의 반복은 대상체에게 내약성 있고 유익한 한 계속될 수 있다.
일부 구현예에서, 카피바세르팁은 연속 투약 일정 하에 1일 1회(QD) 투여된다. 일 양태에서, 카피바세르팁은 연속 투약 일정 하에 1일 1회 약 100 mg 내지 약 900 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 연속 투약 일정 하에 1일 1회 약 150 mg 내지 약 875 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 연속 투약 일정 하에 1일 1회 약 175 mg 내지 약 850 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 연속 투약 일정 하에 1일 1회 약 200 mg 내지 약 825 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 연속 투약 일정 하에 1일 1회 약 225 mg 내지 약 800 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 연속 투약 일정 하에 1일 1회 약 250 mg 내지 약 750 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 연속 투약 일정 하에 1일 1회 약 275 mg 내지 약 700 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 연속 투약 일정 하에 1일 1회 약 300 mg 내지 약 650 mg의 투여량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 카피바세르팁은 연속 투약 일정 하에 1일 2회(BID) 투여된다. 일 양태에서, 카피바세르팁은 연속 투약 일정 하에 1일 2회 약 100 mg 내지 약 800 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 연속 투약 일정 하에 1일 2회 약 150 mg 내지 약 750 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 연속 투약 일정 하에 1일 2회 약 200 mg 내지 약 700 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 연속 투약 일정 하에 1일 2회 약 225 mg 내지 약 650 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 연속 투약 일정 하에 1일 2회 약 250 mg 내지 약 650 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 연속 투약 일정 하에 1일 2회 약 300 mg 내지 약 600 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 연속 투약 일정 하에 1일 2회 약 200 mg 내지 약 300 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 연속 투약 일정 하에 1일 2회 약 300 mg 내지 약 400 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 연속 투약 일정 하에 1일 2회 약 400 mg 내지 약 500 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 연속 투약 일정 하에 1일 2회 약 500 mg 내지 약 600 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 연속 투약 일정 하에 1일 2회 약 600 mg 내지 약 700 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 연속 투약 일정 하에 1일 2회 약 700 mg 내지 약 800 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 연속 투약 일정 하에 1일 2회 약 160 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 연속 투약 일정 하에 1일 2회 약 200 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 연속 투약 일정 하에 1일 2회 약 240 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 연속 투약 일정 하에 1일 2회 약 280 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 연속 투약 일정 하에 1일 2회 약 320 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 연속 투약 일정 하에 1일 2회 약 360 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 연속 투약 일정 하에 1일 2회 약 400 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 연속 투약 일정 하에 1일 2회 약 440 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 연속 투약 일정 하에 1일 2회 약 480 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 연속 투약 일정 하에 1일 2회 약 520 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 연속 투약 일정 하에 1일 2회 약 580 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 연속 투약 일정 하에 1일 2회 약 600 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 연속 투약 일정 하에 1일 2회 약 640 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 연속 투약 일정 하에 1일 2회 약 680 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 연속 투약 일정 하에 1일 2회 약 720 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 연속 투약 일정 하에 1일 2회 약 760 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 연속 투약 일정 하에 1일 2회 약 800 mg의 투여량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 카피바세르팁은 간헐적 투여량 일정으로 대상체에게 투여된다. 간헐적 투여량 일정으로 카피바세르팁을 투여하는 것은 예를 들어, 연속 투약 일정보다 더 큰 효과 및/또는 내약성을 가질 수 있다. 일 양태에서, 카피바세르팁은 1일 투약/6일 휴약의 일정으로 간헐적으로 투여된다(즉, 카피바세르팁은 1일 동안 투여되고, 6일의 휴일이 이어진다). 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 2일 투약/5일 휴약의 일정으로 간헐적으로 투여된다(즉, 카피바세르팁은 2일 동안 투여되고, 5일의 휴일이 이어진다). 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 3일 투약/4일 휴약의 일정으로 간헐적으로 투여된다(즉, 카피바세르팁은 3일 동안 투여되고, 4일의 휴일이 이어진다). 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 4일 투약/3일 휴약의 일정으로 간헐적으로 투여된다(즉, 카피바세르팁은 4일 동안 투여되고, 3일의 휴일이 이어진다). 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 5일 투약/2일 휴약의 일정으로 간헐적으로 투여된다(즉, 카피바세르팁은 5일 동안 투여되고, 2일의 휴일이 이어진다). 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 6일 투약/1일 휴약의 일정으로 간헐적으로 투여된다(즉, 카피바세르팁은 6일 동안 투여되고, 1일의 휴일이 이어진다).
그런 다음, 이러한 구체예의 투약 주기는 대상체에게 내약성 있고 유익한 한 반복될 것이다. 일부 구현예에서, 투약 주기는 7일이다. 일 양태에서, 투약 주기는 14일이다. 또 다른 양태에서, 투약 주기는 21일이다. 또 다른 양태에서, 투약 주기는 28일이다. 또 다른 양태에서, 투약 주기는 2개월이다. 또 다른 양태에서, 투약 주기는 6개월이다. 또 다른 양태에서, 투약 주기는 1년이다.
일부 구현예에서, 투약 주기는 28일이지만, 카피바세르팁은 투약 주기의 넷째 주 동안 대상체에게 공동 투여되지 않는다(즉, 투약 주기의 마지막 주 동안 카피바세르팁 휴약일이 있다).
일부 구현예에서, 카피바세르팁은 간헐적 투약 일정 하에 1일 1회(QD) 투여된다. 일 양태에서, 카피바세르팁은 간헐적 투약 일정 하에 1일 1회 약 100 mg 내지 약 900 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 간헐적 투약 일정 하에 1일 1회 약 150 mg 내지 약 850 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 간헐적 투약 일정 하에 1일 1회 약 175 mg 내지 약 800 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 간헐적 투약 일정 하에 1일 1회 약 200 mg 내지 약 750 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 간헐적 투약 일정 하에 1일 1회 약 225 mg 내지 약 725 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 간헐적 투약 일정 하에 1일 1회 약 250 mg 내지 약 700 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 간헐적 투약 일정 하에 1일 1회 약 275 mg 내지 약 675 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 간헐적 투약 일정 하에 1일 1회 약 300 mg 내지 약 650 mg의 투여량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 카피바세르팁은 간헐적 투약 일정 하에 1일 2회(BID) 투여된다. 일 양태에서, 카피바세르팁은 간헐적 투약 일정 하에 1일 2회 약 100 mg 내지 약 800 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 간헐적 투약 일정 하에 1일 2회 약 150 mg 내지 약 750 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 간헐적 투약 일정 하에 1일 2회 약 200 mg 내지 약 700 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 간헐적 투약 일정 하에 1일 2회 약 225 mg 내지 약 675 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 간헐적 투약 일정 하에 1일 2회 약 250 mg 내지 약 650 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 간헐적 투약 일정 하에 1일 2회 약 300 mg 내지 약 625 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 간헐적 투약 일정 하에 1일 2회 약 200 mg 내지 약 300 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 간헐적 투약 일정 하에 1일 2회 약 300 mg 내지 약 400 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 간헐적 투약 일정 하에 1일 2회 약 400 mg 내지 약 500 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 간헐적 투약 일정 하에 1일 2회 약 500 mg 내지 약 600 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 간헐적 투약 일정 하에 1일 2회 약 600 mg 내지 약 700 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 간헐적 투약 일정 하에 1일 2회 약 700 mg 내지 약 800 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 간헐적 투약 일정 하에 1일 2회 약 160 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 간헐적 투약 일정 하에 1일 2회 약 200 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 간헐적 투약 일정 하에 1일 2회 약 240 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 간헐적 투약 일정 하에 1일 2회 약 280 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 간헐적 투약 일정 하에 1일 2회 약 320 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 간헐적 투약 일정 하에 1일 2회 약 360 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 간헐적 투약 일정 하에 1일 2회 약 400 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 간헐적 투약 일정 하에 1일 2회 약 440 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 간헐적 투약 일정 하에 1일 2회 약 480 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 간헐적 투약 일정 하에 1일 2회 약 520 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 간헐적 투약 일정 하에 1일 2회 약 580 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 간헐적 투약 일정 하에 1일 2회 약 600 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 간헐적 투약 일정 하에 1일 2회 약 640 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 간헐적 투약 일정 하에 1일 2회 약 680 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 간헐적 투약 일정 하에 1일 2회 약 720 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 간헐적 투약 일정 하에 1일 2회 약 760 mg의 투여량으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 카피바세르팁은 간헐적 투약 일정 하에 1일 2회 약 800 mg의 투여량으로 투여된다.
C. 설명적 예시
일부 구현예에서, 아칼라브루티닙 및 카피바세르팁은 투약 주기에서 연속적으로 투약된다. 일 양태에서, 아칼라브루티닙 및 카피바세르팁은 투약 주기에서 연속적으로 경구 투약된다. 또 다른 양태에서, 아칼라브루티닙 및 카피바세르팁은 투약 주기에서 연속적으로 경구 투약되고, 투여되는 아칼라브루티닙의 양은 1일 2회 약 75 mg 내지 약 125 mg이다. 또 다른 양태에서, 아칼라브루티닙 및 카피바세르팁은 투약 주기에서 연속적으로 경구 투약되고, 투여되는 아칼라브루티닙의 양은 1일 2회 약 100 mg이다. 또 다른 양태에서, 아칼라브루티닙 및 카피바세르팁은 투약 주기에서 연속적으로 경구 투약되고, 투약 주기 시작 시 초기에 투여되는 아칼라브루티닙의 양은 1일 2회 약 100 mg이고, 투여되는 아칼라브루티닙의 양은 이후에 1일 1회 약 100 mg의 투여량으로 투약 주기 동안 감소된다.
일부 구현예에서, 투약 주기에서 아칼라브루티닙은 연속적으로 투약되고 카피바세르팁은 간헐적으로 투약된다. 일 양태에서, 투약 주기에서 아칼라브루티닙은 연속적으로 경구 투약되고 카피바세르팁은 간헐적으로 경구 투약된다. 또 다른 양태에서, 투약 주기에서 아칼라브루티닙은 연속적으로 경구 투약되고 카피바세르팁은 간헐적으로 경구 투약되며, 투여되는 아칼라브루티닙의 양은 1일 2회 약 75 mg 내지 약 125 mg이다. 또 다른 양태에서, 투약 주기에서 아칼라브루티닙은 연속적으로 경구 투약되고 카피바세르팁은 간헐적으로 경구 투약되며, 투여되는 아칼라브루티닙의 양은 1일 2회 약 100 mg이다. 또 다른 양태에서, 투약 주기에서 아칼라브루티닙은 연속적으로 경구 투약되고 카피바세르팁은 간헐적으로 경구 투약되며, 투약 주기의 시작 시 초기에 투여되는 아칼라브루티닙의 양은 1일 2회 약 100 mg이고, 투여되는 아칼라브루티닙의 양은 이후에 1일 1회 약 100 mg의 투여량으로 투약 주기 동안 감소된다.
일부 구현예에서, 투약 주기에서 아칼라브루티닙은 연속적으로 투약되고 카피바세르팁은 1일 투약/6일 휴약의 일정으로 간헐적으로 투약된다. 일 양태에서, 투약 주기에서 아칼라브루티닙은 1일 2회 약 75 mg 내지 약 125 mg의 양으로 연속적으로 경구 투약되고 카피바세르팁은 1일 투약/6일 휴약의 일정으로 간헐적으로 경구 투약된다. 또 다른 양태에서, 투약 주기에서 아칼라브루티닙은 1일 2회 약 100 mg의 양으로 연속적으로 경구 투약되고 카피바세르팁은 1일 투약/6일 휴약의 일정으로 간헐적으로 경구 투약된다. 또 다른 양태에서, 투약 주기에서 아칼라브루티닙은 연속적으로 경구 투약되고 카피바세르팁은 1일 투약/6일 휴약의 일정으로 간헐적으로 경구 투약되며, 투약 주기의 시작 시 초기에 투여되는 아칼라브루티닙의 양은 1일 2회 약 100 mg이고, 투여되는 아칼라브루티닙의 양은 이후에 1일 1회 약 100 mg의 투여량으로 투약 주기 동안 감소된다.
일부 구현예에서, 투약 주기에서 아칼라브루티닙은 연속적으로 투약되고 카피바세르팁은 2일 투약/5일 휴약의 일정으로 간헐적으로 투약된다. 일 양태에서, 투약 주기에서 아칼라브루티닙은 1일 2회 약 75 mg 내지 약 125 mg의 양으로 연속적으로 경구 투약되고 카피바세르팁은 2일 투약/5일 휴약의 일정으로 간헐적으로 경구 투약된다. 또 다른 양태에서, 투약 주기에서 아칼라브루티닙은 1일 2회 약 100 mg의 양으로 연속적으로 경구 투약되고 카피바세르팁은 2일 투약/5일 휴약의 일정으로 간헐적으로 경구 투약된다. 또 다른 양태에서, 투약 주기에서 아칼라브루티닙은 연속적으로 경구 투약되고 카피바세르팁은 2일 투약/5일 휴약의 일정으로 간헐적으로 경구 투약되며, 투약 주기의 시작 시 초기에 투여되는 아칼라브루티닙의 양은 1일 2회 약 100 mg이고, 투여되는 아칼라브루티닙의 양은 이후에 1일 1회 약 100 mg의 투여량으로 투약 주기 동안 감소된다.
일부 구현예에서, 투약 주기에서 아칼라브루티닙은 연속적으로 투약되고 카피바세르팁은 3일 투약/4일 휴약의 일정으로 간헐적으로 투약된다. 일 양태에서, 투약 주기에서 아칼라브루티닙은 1일 2회 약 75 mg 내지 약 125 mg의 양으로 연속적으로 경구 투약되고 카피바세르팁은 3일 투약/4일 휴약의 일정으로 간헐적으로 경구 투약된다. 또 다른 양태에서, 투약 주기에서 아칼라브루티닙은 1일 2회 100 mg의 양으로 연속적으로 경구 투약되고 카피바세르팁은 3일 투약/4일 휴약의 일정으로 간헐적으로 경구 투약된다. 또 다른 양태에서, 투약 주기에서 아칼라브루티닙은 연속적으로 경구 투약되고 카피바세르팁은 3일 투약/4일 휴약의 일정으로 간헐적으로 경구 투약되며, 투약 주기의 시작 시 초기에 투여되는 아칼라브루티닙의 양은 1일 2회 약 100 mg이고, 투여되는 아칼라브루티닙의 양은 이후에 1일 1회 약 100 mg의 투여량으로 투약 주기 동안 감소된다.
일부 구현예에서, 투약 주기에서 아칼라브루티닙은 연속적으로 투약되고 카피바세르팁은 4일 투약/3일 휴약의 일정으로 간헐적으로 투약된다. 일 양태에서, 투약 주기에서 아칼라브루티닙은 1일 2회 약 75 mg 내지 약 125 mg의 양으로 연속적으로 경구 투약되고 카피바세르팁은 4일 투약/3일 휴약의 일정으로 간헐적으로 경구 투약된다. 또 다른 양태에서, 투약 주기에서 아칼라브루티닙은 1일 2회 100 mg의 양으로 연속적으로 경구 투약되고 카피바세르팁은 4일 투약/3일 휴약의 일정으로 간헐적으로 경구 투약된다. 또 다른 양태에서, 투약 주기에서 아칼라브루티닙은 연속적으로 경구 투약되고 카피바세르팁은 4일 투약/3일 휴약의 일정으로 간헐적으로 경구 투약되며, 투약 주기의 시작 시 초기에 투여되는 아칼라브루티닙의 양은 1일 2회 약 100 mg이고, 투여되는 아칼라브루티닙의 양은 이후에 1일 1회 약 100 mg의 투여량으로 투약 주기 동안 감소된다.
일부 구현예에서, 투약 주기에서 아칼라브루티닙은 연속적으로 투약되고 카피바세르팁은 5일 투약/2일 휴약의 일정으로 간헐적으로 투약된다. 일 양태에서, 투약 주기에서 아칼라브루티닙은 1일 2회 약 75 mg 내지 약 125 mg의 양으로 연속적으로 경구 투약되고 카피바세르팁은 5일 투약/2일 휴약의 일정으로 간헐적으로 경구 투약된다. 또 다른 양태에서, 투약 주기에서 아칼라브루티닙은 1일 2회 100 mg의 양으로 연속적으로 경구 투약되고 카피바세르팁은 5일 투약/2일 휴약의 일정으로 간헐적으로 경구 투약된다. 또 다른 양태에서, 투약 주기에서 아칼라브루티닙은 연속적으로 경구 투약되고 카피바세르팁은 5일 투약/2일 휴약의 일정으로 간헐적으로 경구 투약되며, 투약 주기의 시작 시 초기에 투여되는 아칼라브루티닙의 양은 1일 2회 약 100 mg이고, 투여되는 아칼라브루티닙의 양은 이후에 1일 1회 약 100 mg의 투여량으로 투약 주기 동안 감소된다.
일부 구현예에서, 투약 주기에서 아칼라브루티닙은 연속적으로 투약되고 카피바세르팁은 6일 투약/1일 휴약의 일정으로 간헐적으로 투약된다. 일 양태에서, 투약 주기에서 아칼라브루티닙은 1일 2회 약 75 mg 내지 약 125 mg의 양으로 연속적으로 경구 투약되고 카피바세르팁은 6일 투약/1일 휴약의 일정으로 간헐적으로 경구 투약된다. 또 다른 양태에서, 투약 주기에서 아칼라브루티닙은 1일 2회 약 100 mg의 양으로 연속적으로 경구 투약되고 카피바세르팁은 6일 투약/1일 휴약의 일정으로 간헐적으로 경구 투약된다. 또 다른 양태에서, 투약 주기에서 아칼라브루티닙은 연속적으로 경구 투약되고 카피바세르팁은 6일 투약/1일 휴약의 일정으로 간헐적으로 경구 투약되며, 투약 주기의 시작 시 초기에 투여되는 아칼라브루티닙의 양은 1일 2회 약 mg 이고, 투여되는 아칼라브루티닙의 양은 이후에 1일 1회 약 100 mg의 투여량으로 투약 주기 동안 감소된다.
일부 구현예에서, 아칼라브루티닙 및 카피바세르팁은 투약 주기에서 연속적으로 경구 투약되고, 1일 투여되는 아칼라브루티닙의 양은 약 75 mg 내지 약 225 mg이고, 1일 투여되는 카피바세르팁의 양은 약 100 mg 내지 약 1600 mg이다. 일 양태에서, 아칼라브루티닙 및 카피바세르팁은 투약 주기에서 연속적으로 경구 투약되고, 아칼라브루티닙은 1일 1회 약 75 mg 내지 약 225 mg의 양으로 투여되고, 카피바세르팁은 1일 1회 약 100 mg 내지 약 900 mg의 양으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 아칼라브루티닙 및 카피바세르팁은 투약 주기에서 연속적으로 경구 투약되고, 아칼라브루티닙은 1일 2회 약 75 mg 내지 약 125 mg의 양으로 투여되고, 카피바세르팁은 1일 2회 약 150 mg 내지 약 850 mg의 양으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 아칼라브루티닙 및 카피바세르팁은 투약 주기에서 연속적으로 경구 투약되고, 아칼라브루티닙은 1일 2회 약 100 mg의 양으로 투여되고, 카피바세르팁은 1일 2회 약 200 mg 내지 약 800 mg의 양으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 아칼라브루티닙 및 카피바세르팁은 투약 주기에서 연속적으로 경구 투약되고, 아칼라브루티닙은 투약 주기의 시작 시 초기에 1일 2회 약 100 mg의 양으로 투여되고, 카피바세르팁은 1일 2회 약 200 mg 내지 약 800 mg의 양으로 투여되고, 투여되는 아칼라브루티닙의 양은 이후에 1일 1회 약 100 mg의 양으로 투약 주기 동안 감소된다.
일부 구현예에서, 투약 주기에서 아칼라브루티닙은 연속적으로 투약되고 카피바세르팁은 간헐적으로 투약되고, 1일 투여되는 아칼라브루티닙의 양은 약 75 mg 내지 약 225 mg이고, 투여되는 카피바세르팁의 양은 각 투여일에 약 100 mg 내지 약 1600 mg이다. 일 양태에서, 투약 주기에서 아칼라브루티닙은 연속적으로 투약되고 카피바세르팁은 간헐적으로 투약되고, 아칼라브루티닙은 1일 1회 약 75 mg 내지 약 225 mg의 양으로 투여되고, 카피바세르팁은 각 투여일에 1일 1회 약 100 mg 내지 약 900 mg의 양으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 투약 주기에서 아칼라브루티닙은 연속적으로 투약되고 카피바세르팁은 간헐적으로 투약되고, 아칼라브루티닙은 1일 2회 약 75 mg 내지 약 125 mg의 양으로 투여되고, 카피바세르팁은 각 투여일에 1일 2회 약 150 mg 내지 약 850 mg의 양으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 투약 주기에서 아칼라브루티닙은 연속적으로 투약되고 카피바세르팁은 간헐적으로 투약되고, 아칼라브루티닙은 1일 2회 약 100 mg의 양으로 투여되고, 카피바세르팁은 각 투여일에 1일 2회 약 200 mg 내지 약 800 mg의 양으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 투약 주기에서 아칼라브루티닙은 연속적으로 투약되고 카피바세르팁은 간헐적으로 투약되고, 아칼라브루티닙은 투약 주기의 시작 시 초기에 1일 2회 약 100 mg의 양으로 투여되고, 카피바세르팁은 각 투여일에 1일 2회 약 200 mg 내지 약 800 mg의 양으로 투여되고, 투여되는 아칼라브루티닙의 양은 이후에 1일 1회 약 100 mg의 양으로 투약 주기 동안 감소된다.
일부 구현예에서, 투약 주기에서 아칼라브루티닙은 연속적으로 투약되고 카피바세르팁은 2일 투약/5일 휴약의 일정으로 간헐적으로 투약되고, 1일 투여되는 아칼라브루티닙의 양은 약 75 mg 내지 약 225 mg이고, 투여되는 카피바세르팁의 양은 각 투여일에 약 100 mg 내지 약 1600 mg이다. 일 양태에서, 투약 주기에서 아칼라브루티닙은 연속적으로 경구 투약되고 카피바세르팁은 2일 투약/5일 휴약의 일정으로 간헐적으로 경구 투약되고, 아칼라브루티닙은 1일 1회 약 75 mg 내지 약 225 mg의 양으로 투여되고, 카피바세르팁은 각 투여일에 1일 1회 약 100 mg 내지 약 900 mg의 양으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 투약 주기에서 아칼라브루티닙은 연속적으로 경구 투약되고 카피바세르팁은 2일 투약/5일 휴약의 일정으로 간헐적으로 경구 투약되고, 아칼라브루티닙은 1일 2회 약 75 mg 내지 약 125 mg의 양으로 투여되고, 카피바세르팁은 각 투여일에 1일 2회 약 150 mg 내지 약 850 mg의 양으로 투여된다.
일부 구현예에서, 투약 주기에서 아칼라브루티닙은 연속적으로 경구 투약되고 카피바세르팁은 2일 투약/5일 휴약의 일정으로 간헐적으로 경구 투약되고, 아칼라브루티닙은 1일 2회 약 100 mg의 양으로 투여되고, 카피바세르팁은 각 투여일에 1일 2회 약 200 mg 내지 약 800 mg의 양으로 투여된다. 일 양태에서, 투약 주기에서 아칼라브루티닙은 연속적으로 경구 투약되고 카피바세르팁은 2일 투약/5일 휴약의 일정으로 간헐적으로 경구 투약되고, 아칼라브루티닙은 투약 주기의 시작 시 초기에 1일 2회 약 100 mg의 양으로 투여되고, 카피바세르팁은 각 투여일에 1일 2회 약 200 mg 내지 약 800 mg의 양으로 투여되고, 투여되는 아칼라브루티닙의 양은 이후에 1일 1회 약 100 mg의 양으로 투약 주기 동안 감소된다. 또 다른 양태에서, 투약 주기에서 아칼라브루티닙은 연속적으로 경구 투약되고 카피바세르팁은 2일 투약/5일 휴약의 일정으로 간헐적으로 경구 투약되고, 아칼라브루티닙은 1일 2회 약 100 mg의 양으로 투여되고, 카피바세르팁은 각 투여일에 1일 2회 약 250 mg 내지 약 350 mg의 양으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 투약 주기에서 아칼라브루티닙은 연속적으로 경구 투약되고 카피바세르팁은 2일 투약/5일 휴약의 일정으로 간헐적으로 경구 투약되고, 아칼라브루티닙은 1일 2회 약 100 mg의 양으로 투여되고, 카피바세르팁은 각 투여일에 1일 2회 약 350 mg 내지 약 450 mg의 양으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 투약 주기에서 아칼라브루티닙은 연속적으로 경구 투약되고 카피바세르팁은 2일 투약/5일 휴약의 일정으로 간헐적으로 경구 투약되고, 아칼라브루티닙은 1일 2회 약 100 mg의 양으로 투여되고, 카피바세르팁은 각 투여일에 1일 2회 약 450 mg 내지 약 550 mg의 양으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 투약 주기에서 아칼라브루티닙은 연속적으로 경구 투약되고 카피바세르팁은 2일 투약/5일 휴약의 일정으로 간헐적으로 경구 투약되고, 아칼라브루티닙은 1일 2회 약 100 mg의 양으로 투여되고, 카피바세르팁은 각 투여일에 1일 2회 약 550 mg 내지 약 650 mg의 양으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 투약 주기에서 아칼라브루티닙은 연속적으로 경구 투약되고 카피바세르팁은 2일 투약/5일 휴약의 일정으로 간헐적으로 경구 투약되고, 아칼라브루티닙은 1일 2회 약 100 mg의 양으로 투여되고, 카피바세르팁은 각 투여일에 1일 2회 약 650 mg 내지 약 750 mg의 양으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 투약 주기에서 아칼라브루티닙은 연속적으로 경구 투약되고 카피바세르팁은 2일 투약/5일 휴약의 일정으로 간헐적으로 경구 투약되고, 아칼라브루티닙은 1일 2회 약 100 mg의 양으로 투여되고, 카피바세르팁은 각 투여일에 1일 2회 약 750 mg 내지 약 850 mg의 양으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 투약 주기에서 아칼라브루티닙은 연속적으로 경구 투약되고 카피바세르팁은 2일 투약/5일 휴약의 일정으로 간헐적으로 경구 투약되고, 아칼라브루티닙은 1일 2회 약 100 mg의 양으로 투여되고, 카피바세르팁은 각 투여일에 1일 2회 약 320 mg의 양으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 투약 주기에서 아칼라브루티닙은 연속적으로 경구 투약되고 카피바세르팁은 2일 투약/5일 휴약의 일정으로 간헐적으로 경구 투약되고, 아칼라브루티닙은 1일 2회 약 100 mg의 양으로 투여되고, 카피바세르팁은 각 투여일에 1일 2회 약 400 mg의 양으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 투약 주기에서 아칼라브루티닙은 연속적으로 경구 투약되고 카피바세르팁은 2일 투약/5일 휴약의 일정으로 간헐적으로 경구 투약되고, 아칼라브루티닙은 1일 2회 약 100 mg의 양으로 투여되고, 카피바세르팁은 각 투여일에 1일 2회 약 480 mg의 양으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 투약 주기에서 아칼라브루티닙은 연속적으로 경구 투약되고 카피바세르팁은 2일 투약/5일 휴약의 일정으로 간헐적으로 경구 투약되고, 아칼라브루티닙은 1일 2회 약 100 mg의 양으로 투여되고, 카피바세르팁은 각 투여일에 1일 2회 약 560 mg의 양으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 투약 주기에서 아칼라브루티닙은 연속적으로 경구 투약되고 카피바세르팁은 2일 투약/5일 휴약의 일정으로 간헐적으로 경구 투약되고, 아칼라브루티닙은 1일 2회 약 100 mg의 양으로 투여되고, 카피바세르팁은 각 투여일에 1일 2회 약 640 mg의 양으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 투약 주기에서 아칼라브루티닙은 연속적으로 경구 투약되고 카피바세르팁은 2일 투약/5일 휴약의 일정으로 간헐적으로 경구 투약되고, 아칼라브루티닙은 1일 2회 약 100 mg의 양으로 투여되고, 카피바세르팁은 각 투여일에 1일 2회 약 800 mg의 양으로 투여된다.
일부 구현예에서, 투약 주기에서 아칼라브루티닙은 연속적으로 투약되고 카피바세르팁은 4일 투약/3일 휴약의 일정으로 간헐적으로 투약되고, 1일 투여되는 아칼라브루티닙의 양은 약 75 mg 내지 약 225 mg이고, 투여되는 카피바세르팁의 양은 각 투여일에 약 100 mg 내지 약 1600 mg이다. 일 양태에서, 투약 주기에서 아칼라브루티닙은 연속적으로 경구 투약되고 카피바세르팁은 4일 투약/3일 휴약의 일정으로 간헐적으로 경구 투약되고, 아칼라브루티닙은 1일 1회 약 75 mg 내지 약 225 mg의 양으로 투여되고, 카피바세르팁은 각 투여일에 1일 1회 약 100 mg 내지 약 900 mg의 양으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 투약 주기에서 아칼라브루티닙은 연속적으로 경구 투약되고 카피바세르팁은 4일 투약/3일 휴약의 일정으로 간헐적으로 경구 투약되고, 아칼라브루티닙은 1일 2회 약 75 mg 내지 약 125 mg의 양으로 투여되고, 카피바세르팁은 각 투여일에 1일 2회 약 150 mg 내지 약 850 mg의 양으로 투여된다.
일부 구현예에서, 투약 주기에서 아칼라브루티닙은 연속적으로 경구 투약되고 카피바세르팁은 4일 투약/3일 휴약의 일정으로 간헐적으로 경구 투약되고, 아칼라브루티닙은 1일 2회 약 100 mg의 양으로 투여되고, 카피바세르팁은 각 투여일에 1일 2회 약 200 mg 내지 약 800 mg의 양으로 투여된다. 일 양태에서, 투약 주기에서 아칼라브루티닙은 연속적으로 경구 투약되고 카피바세르팁은 4일 투약/3일 휴약의 일정으로 간헐적으로 경구 투약되고, 아칼라브루티닙은 1일 2회 약 100 mg의 양으로 투여되고, 카피바세르팁은 각 투여일에 1일 2회 약 200 mg 내지 약 750 mg의 양으로 투여되고, 투여되는 아칼라브루티닙의 양은 이후에 1일 1회 약 100 mg의 양으로 투약 주기 동안 감소된다. 또 다른 양태에서, 투약 주기에서 아칼라브루티닙은 연속적으로 경구 투약되고 카피바세르팁은 4일 투약/3일 휴약의 일정으로 간헐적으로 경구 투약되고, 아칼라브루티닙은 1일 2회 약 100 mg의 양으로 투여되고, 카피바세르팁은 각 투여일에 1일 2회 약 200 mg 내지 약 700 mg의 양으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 투약 주기에서 아칼라브루티닙은 연속적으로 경구 투약되고 카피바세르팁은 4일 투약/3일 휴약의 일정으로 간헐적으로 경구 투약되고, 아칼라브루티닙은 1일 2회 약 100 mg의 양으로 투여되고, 카피바세르팁은 각 투여일에 1일 2회 약 250 mg 내지 약 350 mg의 양으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 투약 주기에서 아칼라브루티닙은 연속적으로 경구 투약되고 카피바세르팁은 4일 투약/3일 휴약의 일정으로 간헐적으로 경구 투약되고, 아칼라브루티닙은 1일 2회 약 100 mg의 양으로 투여되고, 카피바세르팁은 각 투여일에 1일 2회 약 350 mg 내지 약 450 mg의 양으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 투약 주기에서 아칼라브루티닙은 연속적으로 경구 투약되고 카피바세르팁은 4일 투약/3일 휴약의 일정으로 간헐적으로 경구 투약되고, 아칼라브루티닙은 1일 2회 약 100 mg의 양으로 투여되고, 카피바세르팁은 각 투여일에 1일 2회 약 450 mg 내지 약 550 mg의 양으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 투약 주기에서 아칼라브루티닙은 연속적으로 경구 투약되고 카피바세르팁은 4일 투약/3일 휴약의 일정으로 간헐적으로 경구 투약되고, 아칼라브루티닙은 1일 2회 약 100 mg의 양으로 투여되고, 카피바세르팁은 각 투여일에 1일 2회 약 550 mg 내지 약 650 mg의 양으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 투약 주기에서 아칼라브루티닙은 연속적으로 경구 투약되고 카피바세르팁은 4일 투약/3일 휴약의 일정으로 간헐적으로 경구 투약되고, 아칼라브루티닙은 1일 2회 약 100 mg의 양으로 투여되고, 카피바세르팁은 각 투여일에 1일 2회 약 650 mg 내지 약 750 mg의 양으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 투약 주기에서 아칼라브루티닙은 연속적으로 경구 투약되고 카피바세르팁은 4일 투약/3일 휴약의 일정으로 간헐적으로 경구 투약되고, 아칼라브루티닙은 1일 2회 약 100 mg의 양으로 투여되고, 카피바세르팁은 각 투여일에 1일 2회 약 200 mg의 양으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 투약 주기에서 아칼라브루티닙은 연속적으로 경구 투약되고 카피바세르팁은 4일 투약/3일 휴약의 일정으로 간헐적으로 경구 투약되고, 아칼라브루티닙은 1일 2회 약 100 mg의 양으로 투여되고, 카피바세르팁은 각 투여일에 1일 2회 약 280 mg의 양으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 투약 주기에서 아칼라브루티닙은 연속적으로 경구 투약되고 카피바세르팁은 4일 투약/3일 휴약의 일정으로 간헐적으로 경구 투약되고, 아칼라브루티닙은 1일 2회 약 100 mg의 양으로 투여되고, 카피바세르팁은 각 투여일에 1일 2회 약 320 mg의 양으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 투약 주기에서 아칼라브루티닙은 연속적으로 경구 투약되고 카피바세르팁은 4일 투약/3일 휴약의 일정으로 간헐적으로 경구 투약되고, 아칼라브루티닙은 1일 2회 약 100 mg의 양으로 투여되고, 카피바세르팁은 각 투여일에 1일 2회 약 360 mg의 양으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 투약 주기에서 아칼라브루티닙은 연속적으로 경구 투약되고 카피바세르팁은 4일 투약/3일 휴약의 일정으로 간헐적으로 경구 투약되고, 아칼라브루티닙은 1일 2회 약 100 mg의 양으로 투여되고, 카피바세르팁은 각 투여일에 1일 2회 약 400 mg의 양으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 투약 주기에서 아칼라브루티닙은 연속적으로 경구 투약되고 카피바세르팁은 4일 투약/3일 휴약의 일정으로 간헐적으로 경구 투약되고, 아칼라브루티닙은 1일 2회 약 100 mg의 양으로 투여되고, 카피바세르팁은 각 투여일에 1일 2회 약 480 mg의 양으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 투약 주기에서 아칼라브루티닙은 연속적으로 경구 투약되고 카피바세르팁은 4일 투약/3일 휴약의 일정으로 간헐적으로 경구 투약되고, 아칼라브루티닙은 1일 2회 약 100 mg의 양으로 투여되고, 카피바세르팁은 각 투여일에 1일 2회 약 640 mg의 양으로 투여된다.
Ⅳ. 제약 조성물
나아가, 본 개시내용은 부분적으로 아칼라브루티닙, 카피바세르팁 및 제약상 허용 가능한 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 제약 조성물은
화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
Figure pct00019
또는 이의 제약상 허용 가능한 염;
화학식 II의 화합물:
[화학식 II]
Figure pct00020
또는 이의 제약상 허용 가능한 염; 및
제약상 허용 가능한 담체를 포함한다.
일 양태에서, 조합물은 유리 염기 형태의 아칼라브루티닙 및 카피바세르팁을 포함한다. 또 다른 양태에서, 조합물은 제약상 허용 가능한 염 형태의 아칼라브루티닙 및 카피바세르팁을 포함한다. 또 다른 양태에서, 조합물은 유리 염기 형태의 아칼라브루티닙 및 카피바세르팁 중 하나 및 제약상 허용 가능한 염 형태의 아칼라브루티닙 및 카피바세르팁 중 다른 하나를 포함한다.
제약 조성물은 전형적으로 본 명세서에 기술된 조합물의 치료적 유효량을 제공하도록 제형화된다. 제약 조성물은 또한 하나 이상의 제약상 허용 가능한 부형제, 담체, 희석제 및/또는 충전제를 포함할 수 있다. 활성 성분으로서 각각의 아칼라브루티닙 및 카피바세르팁은 통상적인 제약 배합 기술에 따라 제약 담체와 친밀한 혼합물로 조합될 수 있다. 담체는 투여에 필요한 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다.
일부 구현예에서, 제약 조성물은 경구 투여에 적합하다. 경구 투여에 적합한 제약 조성물은 각각 소정량의 활성 성분을 함유하는 정제, 캡슐, 액체 또는 에어로졸 스프레이와 같은 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 일 양태에서, 제약 조성물은 경구 단위 투여 형태이다. 또 다른 양태에서, 제약 조성물은 정제이다. 또 다른 양태에서, 제약 조성물은 캡슐이다. 또 다른 양태에서, 제약 조성물은 경구 섭취에 적합한 액체 제약 조성물이다.
일부 구현예에서, 제약 조성물은 약 75 mg 내지 약 125 mg의 양의 아칼라브루티닙 또는 이의 제약상 허용 가능한 염; 카피바세르팁 또는 이의 제약상 허용 가능한 염; 및 제약상 허용 가능한 담체를 포함하는 경구 단위 투여 형태이다. 또 다른 양태에서, 제약 조성물은 약 100 mg의 양의 아칼라브루티닙 또는 이의 제약상 허용 가능한 염; 카피바세르팁 또는 이의 제약상 허용 가능한 염; 및 제약상 허용 가능한 담체를 포함하는 경구 단위 투여 형태이다. 또 다른 양태에서, 제약 조성물은 약 75 mg 내지 약 125 mg의 양의 아칼라브루티닙 또는 이의 제약상 허용 가능한 염; 약 100 mg 내지 약 900 mg의 양의 카피바세르팁 또는 이의 제약상 허용 가능한 염; 및 제약상 허용 가능한 담체를 포함하는 경구 단위 투여 형태이다. 또 다른 양태에서, 제약 조성물은 약 75 mg 내지 약 125 mg의 양의 아칼라브루티닙 또는 이의 제약상 허용 가능한 염; 약 200 mg 내지 약 800 mg의 양의 카피바세르팁 또는 이의 제약상 허용 가능한 염; 및 제약상 허용 가능한 담체를 포함하는 경구 단위 투여 형태이다. 또 다른 양태에서, 제약 조성물은 약 75 mg 내지 약 125 mg의 양의 아칼라브루티닙 또는 이의 제약상 허용 가능한 염; 약 300 mg 내지 약 700 mg의 양의 카피바세르팁 또는 이의 제약상 허용 가능한 염; 및 제약상 허용 가능한 담체를 포함하는 경구 단위 투여 형태이다. 또 다른 양태에서, 제약 조성물은 약 100 mg의 양의 아칼라브루티닙 또는 이의 제약상 허용 가능한 염; 약 100 mg 내지 약 900 mg의 양의 카피바세르팁 또는 이의 제약상 허용 가능한 염; 및 제약상 허용 가능한 담체를 포함하는 경구 단위 투여 형태이다. 또 다른 양태에서, 제약 조성물은 약 100 mg의 양의 아칼라브루티닙 또는 이의 제약상 허용 가능한 염; 약 200 mg 내지 약 800 mg의 양의 카피바세르팁 또는 이의 제약상 허용 가능한 염; 및 제약상 허용 가능한 담체를 포함하는 경구 단위 투여 형태이다. 또 다른 양태에서, 제약 조성물은 약 100 mg의 양의 아칼라브루티닙 또는 이의 제약상 허용 가능한 염; 약 300 mg 내지 약 700 mg의 양의 카피바세르팁 또는 이의 제약상 허용 가능한 염; 및 제약상 허용 가능한 담체를 포함하는 경구 단위 투여 형태이다.
전술한 제약 조성물은 바람직하게는 본 명세서에 기술된 B 세포 악성 종양의 치료에 사용하기 위한 것이다. 예를 들어, 일 양태에서, B 세포 악성 종양은 비호지킨 림프종이다. 또 다른 양태에서, B 세포 악성 종양은 광범위 큰 B 세포 림프종이다. 또 다른 양태에서, B 세포 악성 종양은 활성화된 B 세포(ABC) 광범위 큰 B 세포 림프종이다.
V. 키트
나아가, 본 개시내용은 부분적으로 아칼라브루티닙 및 카피바세르팁을 포함하는 키트에 관한 것이다. 키트는 아칼라브루티닙 또는 이의 제약상 허용 가능한 염 및 카피바세르팁 또는 이의 제약상 허용 가능한 염 각각을 단독으로 또는 적합한 포장에 조합하여 포함한다. 키트는 아칼라브루티닙 또는 이의 제약상 허용 가능한 염 및 카피바세르팁 또는 이의 제약상 허용 가능한 염의 동시, 개별, 또는 순차적 공동 투여를 위한 것이다. 키트는 선택적으로 사용설명서, 임상 연구에 대한 논의 및 부작용 목록을 포함할 수 있는 서면 자료를 포함한다. 이러한 키트는 또한 조성물의 활성 및/또는 이점을 나타내거나 확립하고/하거나, 투약, 투여, 부작용, 약물 상호작용 또는 의료인에게 유용한 기타 정보를 기재하는, 정보, 예컨대 과학적 참고문헌, 포장 삽입물, 임상시험 결과 및/또는 이들의 요약 등을 포함할 수 있다. 이러한 정보는 다양한 연구, 예를 들어, 생체 내 모델을 포함하는 실험 동물을 이용한 연구 및 인간 임상 실험을 기반으로 한 연구의 결과를 기반으로 할 수 있다.
일부 구현예에서, 키트는
화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
Figure pct00021
또는 이의 제약상 허용 가능한 염 및 제약상 허용 가능한 담체를 포함하는 제1 제약 조성물;
화학식 II의 화합물:
[화학식 II]
Figure pct00022
또는 이의 제약상 허용 가능한 염 및 제약상 허용 가능한 담체를 포함하는 제2 제약 조성물을 포함한다.
일부 구현예에서, 제1 제약 조성물 및 제2 제약 조성물은 각각 단위 투여 형태이다. 일 양태에서, 제1 제약 조성물 및 제2 제약 조성물은 각각 경구 단위 투여 형태이다. 또 다른 양태에서, 제1 제약 조성물 및 제2 제약 조성물은 각각 경구 단위 투여 형태이고, 제1 제약 조성물은 약 75 mg 내지 약 125 mg의 양의 아칼라브루티닙 또는 이의 제약상 허용 가능한 염을 포함한다. 또 다른 양태에서, 제1 제약 조성물 및 제2 제약 조성물은 각각 경구 단위 투여 형태이고, 제1 제약 조성물은 약 100 mg의 양의 아칼라브루티닙 또는 이의 제약상 허용 가능한 염을 포함한다.
일부 구현예에서, 제1 제약 조성물 및 제2 제약 조성물은 각각 경구 단위 투여 형태이고, 제2 제약 조성물은 약 100 mg 내지 약 900 mg의 양의 카피바세르팁 또는 이의 제약상 허용 가능한 염을 포함한다. 일 양태에서, 제1 제약 조성물 및 제2 제약 조성물은 각각 경구 단위 투여 형태이고, 제2 제약 조성물은 약 200 mg 내지 약 800 mg의 양의 카피바세르팁 또는 이의 제약상 허용 가능한 염을 포함한다. 또 다른 양태에서, 제1 제약 조성물 및 제2 제약 조성물은 각각 경구 단위 투여 형태이고, 제2 제약 조성물은 약 300 mg 내지 약 700 mg의 양의 카피바세르팁 또는 이의 제약상 허용 가능한 염을 포함한다.
일부 구현예에서, 제1 제약 조성물 및 제2 제약 조성물은 각각 경구 단위 투여 형태이고, 제1 제약 조성물은 약 75 mg 내지 약 125 mg의 양의 아칼라브루티닙 또는 이의 제약상 허용 가능한 염을 포함하고, 제2 제약 조성물은 약 100 mg 내지 약 900 mg의 양의 카피바세르팁 또는 이의 제약상 허용 가능한 염을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 제약 조성물 및 제2 제약 조성물은 각각 경구 단위 투여 형태이고, 제1 제약 조성물은 약 75 mg 내지 약 125 mg의 양의 아칼라브루티닙 또는 이의 제약상 허용 가능한 염을 포함하고, 제2 제약 조성물은 약 200 mg 내지 약 800 mg의 양의 카피바세르팁 또는 이의 제약상 허용 가능한 염을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 제약 조성물 및 제2 제약 조성물은 각각 경구 단위 투여 형태이고, 제1 제약 조성물은 약 75 mg 내지 약 125 mg의 양의 아칼라브루티닙 또는 이의 제약상 허용 가능한 염을 포함하고, 제2 제약 조성물은 약 300 mg 내지 약 700 mg의 양의 카피바세르팁 또는 이의 제약상 허용 가능한 염을 포함한다.
일부 구현예에서, 제1 제약 조성물 및 제2 제약 조성물은 각각 경구 단위 투여 형태이고, 제1 제약 조성물은 약 100 mg의 양의 아칼라브루티닙 또는 이의 제약상 허용 가능한 염을 포함하고, 제2 제약 조성물은 약 100 mg 내지 약 900 mg의 양의 카피바세르팁 또는 이의 제약상 허용 가능한 염을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 제약 조성물 및 제2 제약 조성물은 각각 경구 단위 투여 형태이고, 제1 제약 조성물은 약 100 mg의 양의 아칼라브루티닙 또는 이의 제약상 허용 가능한 염을 포함하고, 제2 제약 조성물은 약 200 mg 내지 약 800 mg의 양의 카피바세르팁 또는 이의 제약상 허용 가능한 염을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 제약 조성물 및 제2 제약 조성물은 각각 경구 단위 투여 형태이고, 제1 제약 조성물은 약 100 mg의 양의 아칼라브루티닙 또는 이의 제약상 허용 가능한 염을 포함하고, 제2 제약 조성물은 약 300 mg 내지 약 700 mg의 양의 카피바세르팁 또는 이의 제약상 허용 가능한 염을 포함한다.
일부 구현예에서, 아칼라브루티닙 또는 이의 제약상 허용 가능한 염 및 카피바세르팁 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 키트의 용기 내의 단일 조성물로서 제공된다. 따라서, 일 양태에서, 키트는 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
Figure pct00023
또는 이의 제약상 허용 가능한 염; 화학식 II의 화합물:
[화학식 II]
Figure pct00024
또는 이의 제약상 허용 가능한 염; 및 제약상 허용 가능한 담체를 포함하는 제약 조성물을 포함한다. 일 양태에서, 제약 조성물은 단위 투여 형태이다. 또 다른 양태에서, 제약 조성물은 경구 단위 투여 형태이다. 또 다른 양태에서, 제약 조성물은 약 75 mg 내지 약 125 mg의 양의 아칼라브루티닙 또는 이의 제약상 허용 가능한 염을 포함하는 경구 단위 투여 형태이다. 또 다른 양태에서, 제약 조성물은 약 100 mg의 양의 아칼라브루티닙 또는 이의 제약상 허용 가능한 염을 포함하는 경구 단위 투여 형태이다.
일부 구현예에서, 키트는 또 다른 활성 제약 성분을 추가로 함유할 수 있다. 일 양태에서, 아칼라브루티닙 또는 이의 제약상 허용 가능한 염 및 카피바세르팁 또는 이의 제약상 허용 가능한 염 및 또 다른 활성 제약 성분은 키트 내의 개별 용기의 개별 제약 조성물로서 제공된다. 또 다른 양태에서, 아칼라브루티닙 또는 이의 제약상 허용 가능한 염 및 카피바세르팁 또는 이의 제약상 허용 가능한 염 및 작용제는 키트의 용기 내의 단일 조성물로서 제공된다. 적합한 포장 및 추가의 사용을 위한 물품(예를 들어, 액체 제제를 위한 계량 컵, 공기 노출을 최소화하기 위한 포일 포장 등)은 당해 분야에 공지되어 있고, 키트에 포함될 수 있다. 키트는 의사, 간호사, 약사, 처방사(formulary official) 등을 포함하는 의료인에게 제공, 판매 및/또는 장려될 수 있다. 키트는 또한 선택된 구현예에서 소비자에게 직접 판매될 수 있다.
일부 구현예에서, 키트는 치료적 유효량의 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손, 또는 이들의 조합을 포함하는 제약 조성물을 추가로 포함할 수 있다. 키트는 아칼라브루티닙, 카피바세르팁, 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및/또는 프레드니손의 동시 또는 개별적인 공동 투여를 위한 것이다.
전술한 키트는 바람직하게는 본 명세서에 기술된 B 세포 악성 종양의 치료에 사용하기 위한 것이다. 예를 들어, 일 양태에서, B 세포 악성 종양은 비호지킨 림프종이다. 또 다른 양태에서, B 세포 악성 종양은 광범위 큰 B 세포 림프종이다. 또 다른 양태에서, B 세포 악성 종양은 활성화된 B 세포(ABC) 광범위 큰 B 세포 림프종이다.
VI. 실시예
실시예 1: 광범위 큰 B 세포 림프종 세포주의 시험관 내 약리학 연구
아칼라브루티닙 및 카피바세르팁의 조합이 증식 억제 및 세포 생존력 손실의 증진으로 측정되고 Loewe 및 HSA 상승작용 점수로 표시되는 이익을 제공할 수 있는지 확인하기 위해 광범위 큰 B 세포 림프종 세포주 패널에서 연구를 수행하였다. 또한, 연구는 웨스턴 블롯 분석을 사용하여 아칼라브루티닙 및 카피바세르팁의 조합의 작용 기전을 추가로 조사했다.
세포 생존력 분석
세포 생존력 분석을 위해 세포를 384웰 플레이트에 시딩하고 0.1%의 DMSO 대조군 또는 증가하는 농도의 아칼라브루티닙, 카피바세르팁 또는 아칼라브루티닙 및 카피바세르팁의 조합으로 72시간 동안 처리했다. Cell Titer Glo 시약을 사용하여 세포 생존력을 측정하고 100 ms 통합 시간으로 Tecan 플레이트 판독기를 사용하여 판독값을 취했다. 데이터 분석은 GeneData 소프트웨어 버전 15를 사용하여 수행하였다. 1 μM(GI50 <1 μM) 미만의 성장 억제 값은 감도를 나타낸다.
카피바세르팁 단독으로 세포를 처리하자 GCB DLBCL 세포주의 하위 집합의 성장이 억제되었지만, ABC DLBCL 세포주의 하위 집합에서는 성장에 최소한의 영향을 미쳤다(아래 표 EX-1A 참조). 아칼라브루티닙 단독으로 세포를 처리하자 ABC DLBCL 세포주의 하위 집합의 성장이 억제되었지만, 테스트한 GCB DLBCL 세포주의 하위 집합에서는 성장에 최소한의 영향을 미쳤다(아래 표 EX-1A 참조).
[표 EX-1A]
Figure pct00025
그러나 각각 표 EX-1B 및 EX-1C에서 보고된 Loewe 및 HSA 상승작용 점수에서 알 수 있는 바와 같이, 아칼라브루티닙 및 카피바세르팁의 조합으로 세포를 처리한 결과 두 ABC　DLBCL 세포주인 TMD8 및 OCI-LY10에서 세포 성장 억제 및 세포 생존력 손실이 증진되었다. 3을 초과하는(> 3) 상승작용 점수는 각 상승작용 모델에서 잠재적인 조합 이익을 나타낸다. 예를 들어, 문헌[J. Foucquier et al., “Analysis of drug combinations: current methodological landscape,” Pharmacol. Res. Perspect., 3(3) (June 2015)]; 문헌[C. J. Lehαr et al., “Chemical combination effects predict connectivity in biological systems,” Mol. Syst. Biol., 3: 80 (2007)]; 및 문헌[Keith et al., “Multicomponent therapeutics for networked systems,” Nat. Rev. Drug. Discov., 4, 71-78 (2005)] 참고.
[표 EX-1B]
Figure pct00026
[표 EX-1C]
Figure pct00027
도 1은 72시간 동안 아칼라브루티닙 및 카피바세르팁의 조합으로 처리한 후의 TMD8 세포 및 OCI-LY10 세포에 대한 조합 신호 히트맵(성장 신호의 억제%)을 도시한 것이다.
연구에 따르면 카피바세르팁과 조합한 아칼라브루티닙은 조합 이익을 보여주었고, 인간 ABC DLBCL 세포주의 하위 집합에서 단일 작용제와 비교하여 세포 생존력의 손실을 증진시켰다.
웨스턴 블롯 분석
웨스턴 블롯 분석을 위해 세포를 6웰 플레이트에 시딩하고 0.1%의 DMSO, 1 μM의 카피바세르팁, 100 nM의 아칼라브루티닙, 또는 1 μM의 카피바세르팁 및 100 nM의 아칼라브루티닙의 조합으로 2시간 또는 24시간 동안 처리했다. 그런 다음 세포를 SDS 용해 완충액에서 용해시키고 원심분리하고 단백질 농도를 추정했다. 샘플을 Bis-Tris Novex 겔에 로딩하고 니트로셀룰로스 막으로 옮기고 관심 인-단백질에 대해 조사했다.
도 2는 2시간 또는 24시간 동안 비히클, 아칼라브루티닙, 카피바세르팁, 또는 아칼라브루티닙 및 카피바세르팁의 조합으로 처리한 후의 TMD8 세포 및 OCI-LY10 세포에 대한 웨스턴 블롯을 도시한 것이다. TMD8 및 OCI-LY10 세포를 1 μM 카피바세르팁으로 처리하자 AKTS473의 인산화가 증가하였고, 하류의 기질 PRAS40, GSK3β, FOXO 및 S6의 인산화가 감소했다. 100 nM의 아칼라브루티닙으로 세포를 처리하자 BTK의 인산화 감소가 유도되었고, 또한 AKTS473의 인산화 감소로 나타나는 AKT 신호전달도 억제되었다. 카피바세르팁 및 아칼라브루티닙의 조합으로 세포를 처리하자 AKTS473의 인산화 유도가 감소하였고 S6의 인산화 억제가 증진되었다. 또한, 조합은 24시간에서 절단된 카스파제 3의 유도를 초래하여 이들 세포주에서 증진된 아폽토시스를 시사한다.
TMD8 및 OCI-LY10 세포에 대한 이 작용 기전 연구에서, 아칼라브루티닙 및 카피바세르팁의 조합은 AKT 신호전달 및 BTK의 억제를 초래하고, 추가로 카스파제 활성화를 유도했다.
실시예 2: 이종이식 모델에서의 생체 내 효능
A. TMD8 인간 ABC-DLBCL 이종이식 모델에서의 생체 내 효능
피하 TMD8 인간 ABC DLBCL 이종이식 마우스 모델에서 아칼라브루티닙 및 카피바세르팁의 단독요법 및 조합 반응의 생체 내 효능을 평가하기 위한 연구를 수행하였다. 구체적으로, TMD8 인간 활성화 B 세포(ABC) 광범위 큰 B 세포 림프종(DLBCL) 세포주에서 유래된 이종이식 종양을 보유하는 SCID 마우스를 아칼라브루티닙 단독요법, 카피바세르팁 단독요법, 또는 조합요법으로 치료한 후 평가했다.
TMD8 인간 ABC-DLBCL 종양 세포(5 x 106/마우스)를 암컷 CB.17 SCID 마우스에 피하 이식하였다. 마우스를 종양 부피를 기준으로 효능에 대해 5개 군으로 무작위 배정하고 비히클(0.5% MC/0.1% Tween-80), 130 mg/kg 카피바세르팁, 20 mg/kg 아칼라브루티닙 또는 아칼라브루티닙 및 카피바세르팁의 조합으로 치료했다. 카피바세르팁은 10% DMSO/25% Kleptose pH = 5로 제형화되었고 아칼라브루티닙은 0.5% MC/0.1% Tween-80으로 제형화되었다. 종양 세포 이식 10일 후, 모든 작용제는 아래 표 EX-2A에 열거된 일정에 따라 경구 투약되었다. 종양 길이 및 폭은 캘리퍼로 측정하고 종양 부피는 (길이 x 폭2) * π/6의 식을 사용하여 계산하였다. 아칼라브루티닙 및 카피바세르팁의 혈장 약동학을 효능 연구 제20일에 꼬리 정맥 생채혈에서 얻은 마이크로 샘플(20 μl)에서 평가하였다.
치료 24일 후, 카피바세르팁 단독요법은 0%의 종양 성장 억제(TGI)를 초래하였고, 아칼라브루티닙 단독요법은 81%의 종양 성장 억제(TGI)를 초래하였으며, 두 작용제의 조합은 98%의 종양 관해를 초래하였다. 모든 치료는 투약 기간 동안 용인되었고, 24일의 연구 과정에 걸쳐 최대 체중 감소가 6%였다. 연구 기간 동안 1, 2, 4 및 8시간의 시점에서 단일 작용제 및 조합군의 3마리의 마우스에서 아칼라브루티닙 및 카피바세르팁의 정상 상태 비결합 혈장 농도를 측정하였다. 아칼라브루티닙 및 카피바세르팁의 약물 노출 수준은 아칼라브루티닙 및 카피바세르팁 단일 작용제 또는 조합을 경구 투여한 후 유사했다. 전체 결과는 아래 표 EX-2A에 요약되어 있다.
[표 EX-2A]
Figure pct00028
* 제34일의 비히클군에서 n = 4마리의 마우스만.
** N/A = 해당 없음
도 3은 종양 부피에 대한 비히클, 아칼라브루티닙, 카피바세르팁, 또는 아칼라브루티닙 및 카피바세르팁의 조합으로의 치료 효과를 도시한 것이다. 도 4는 아칼라브루티닙, 카피바세르팁 또는 아칼라브루티닙 및 카피바세르팁의 조합으로 치료한 후의 정상 상태 약물 노출을 도시한 것이다. 도 5는 체중에 대한 비히클, 아칼라브루티닙, 카피바세르팁, 또는 아칼라브루티닙 및 카피바세르팁의 조합으로의 치료 효과를 도시한 것이다.
아칼라브루티닙 및 카피바세르팁의 조합으로의 경구 치료는 단일 작용제 요법에 비해 TMD8 인간 ABC DLBCL 이종이식 모델에서 완전 관해(98%)를 초래하는 현저하게 증진된 항종양 효능을 가져왔다. 모든 치료는 마우스에서 잘 용인되었고, 조합 치료군에서 6%의 최대 체중 감소가 관찰되었다. 약동학 평가에서 아칼라브루티닙 및 카피바세르팁 단일 작용제 및 조합군에 대해 유사한 약물 노출 수준이 밝혀졌다.
B. OCI-Ly10 인간 ABC-DLBCL 이종이식 모델에서의 생체 내 효능
피하 OCI-Ly10 인간 ABC DLBCL 이종이식 마우스 모델에서 아칼라브루티닙 및 카피바세르팁의 단독요법 및 조합 반응의 생체 내 효능을 평가하기 위한 연구를 수행하였다. 구체적으로, OCI-Ly10 인간 활성화 B 세포(ABC) 광범위 큰 B 세포 림프종(DLBCL) 세포주에서 유래된 이종이식 종양을 보유하는 SCID 마우스를 아칼라브루티닙 단독요법, 카피바세르팁 단독요법, 또는 조합요법으로 치료한 후 평가했다.
OCI-ly10 인간 ABC-DLBCL 종양 세포(5 x 106/마우스)를 암컷 CB.17 SCID 마우스에 피하 이식하였다. 마우스를 종양 부피를 기준으로 효능에 대해 5개 군으로 무작위 배정하고 비히클(0.5% MC/0.1% Tween-80), 130 mg/kg 카피바세르팁, 20 mg/kg 아칼라브루티닙 또는 아칼라브루티닙 및 카피바세르팁의 조합으로 치료했다. 카피바세르팁은 10% DMSO/25% Kleptose pH = 5로 제형화되었고 아칼라브루티닙은 0.5% MC/0.1% Tween-80으로 제형화되었다. 종양 세포 이식 19일 후, 모든 작용제는 아래 표 EX-2B에 열거된 일정에 따라 경구 투약되었다. 종양 길이 및 폭은 캘리퍼로 측정하고 종양 부피는 (길이 x 폭2) * π/6의 식을 사용하여 계산하였다.
치료 25일 후, 카피바세르팁 단독요법은 0%의 종양 성장 억제(TGI)를 초래하였고, 아칼라브루티닙 단독요법은 74%의 종양 성장 억제(TGI)를 초래하였으며, 두 작용제의 조합은 78%의 종양 관해를 초래하였다. 모든 치료는 투약 기간 동안 용인되었고, 25일의 연구 과정에 걸쳐 최대 체중 감소가 7%였다. 전체 결과는 아래 표 EX-2B에 요약되어 있다.
[표 EX-2B]
Figure pct00029
* N/A = 해당 없음
도 6은 종양 부피에 대한 비히클, 아칼라브루티닙, 카피바세르팁, 또는 아칼라브루티닙 및 카피바세르팁의 조합으로의 치료 효과를 도시한 것이다. 도 7은 25일의 투약 기간 동안 체중에 대한 비히클, 아칼라브루티닙, 카피바세르팁, 또는 아칼라브루티닙 및 카피바세르팁의 조합으로의 치료 효과를 도시한 것이다.
아칼라브루티닙 및 카피바세르팁의 조합으로의 경구 치료는 단일 작용제 요법에 비해 OCI-Ly10 인간 ABC DLBCL 이종이식 모델에서 거의 완전 관해(78%)를 초래하는 현저하게 증진된 항종양 효능을 가져왔다. 모든 치료는 마우스에서 잘 용인되었고, 조합 치료군에서 7%의 최대 체중 감소가 관찰되었다. 약동학 평가에서 아칼라브루티닙 및 카피바세르팁 단일 작용제 및 조합군에 대해 유사한 약물 노출 수준이 밝혀졌다.
실시예 3: 파종성 TMD8-luc2 인간 ABC-DLBCL 모델에서의 생체 내 효능
파종성 TMD8-luc2 인간 ABC DLBCL 이종이식 마우스 모델에서 아칼라브루티닙 및 카피바세르팁의 단독요법 및 조합 반응의 생체 내 효능을 평가하기 위한 연구를 수행하였다. 구체적으로, 루시퍼라제 태그가 붙은 TMD8 인간 활성화 B 세포(ABC) 광범위 큰 B 세포 림프종(DLBCL) 세포주를 정맥 내 주사한 SCID 마우스를 아칼라브루티닙 단독요법, 카피바세르팁 단독요법, 또는 조합요법으로 치료한 후 평가했다.
루시퍼라제 리포터 구축물(5 x 106/마우스)을 보유하는 TMD8 인간 ABC-DLBCL 종양 세포를 암컷 CB.17 SCID 마우스의 꼬리 정맥에 정맥 내 주사하였다. Xenogen IVIS 이미징 시스템을 사용하여 측정된 종양 부담, 체중 및 동물 상태를 연구 기간 동안 매주 최소 2회 기록하였다. Xenogen 이미징을 위해, 마우스는 이미징 10 내지 15분 전에 150 mg/kg의 D-루시페린의 복강 내 투여를 받았다. 살아있는 마우스의 이미지을 이소플루란 마취 하에 수행하였고, 데이터를 Living Image 소프트웨어(Xenogen)를 사용하여 분석하였다. 마우스를 등쪽 및 복부쪽 생물발광 강도(BLI)를 기반으로 하여 효능에 대해 5개 군으로 무작위 배정하고 비히클(0.5% MC/0.1% Tween-80), 130 mg/kg 카피바세르팁, 20 mg/kg 아칼라브루티닙, 또는 아칼라브루티닙 및 카피바세르팁의 조합으로 치료했다. 카피바세르팁은 10% DMSO/25% Kleptose pH = 5로 제형화되었고 아칼라브루티닙은 0.5% MC/0.1% Tween-80으로 제형화되었다. 종양 세포 주사 14일 후, 모든 작용제는 실시예 2의 표 EX-2A에 열거된 일정에 따라 경구 투약되었다. 파종성 종양 부담을 Xenogen에 의해 측정하였고, 연구 종점은 개별 동물의 상태에 의해 결정하였는데, 빈사 상태의 마우스는 인도적으로 희생시켰다.
도 8에 도시된 바와 같이, 아칼라브루티닙 및 카피바세르팁의 조합으로의 경구 치료는 단일 작용제 요법에 비해 파종성 TMD8-luc2 인간 ABC DLBCL 이종이식 마우스 모델에서 현저하게 증진된 생존 이익을 가져왔다. 모든 치료는 동물이 생존 연구 종점에 도달할 때까지 마우스에서 잘 용인되었다.
실시예 4: 환자 유래 이종이식 모델에서의 생체 내 효능
피하 ABC-DLBCL PDX 모델(LY0257)과 피하 GCB-DLBCL PDX 모델(LY2214)의 두 환자 유래 이종이식(PDX) 모델에서 아칼라브루티닙 및 카피바세르팁의 단독요법 및 조합 반응의 생체 내 효능을 평가하기 위한 연구를 수행하였다. LY2214 및 LY0257 인간 환자 유래 DLBCL 원발성 인간 종양 단편(직경 2 내지 3 mm)은 각각 암컷 NOD/SCID 및 B/C 누드 마우스에 피하 이식된다. 마우스를 종양 부피를 기준으로 5개 군으로 무작위 배정하고, 비히클, 아칼라브루티닙, 카피바세르팁, 또는 아칼라브루티닙 및 카피바세르팁의 조합으로 치료한다. 아칼라브루티닙은 0.5%MC + 0.1% Tween-80으로 제형화되고, 카피바세르팁은 10% DMSO/25% Kleptose pH = 5로 제형화된다. 종양이 150 내지 300 mm3 사이의 크기에 도달하면, 비히클, 아칼라브루티닙, 카피바세르팁, 및 아칼라브루티닙 및 카피바세르팁의 조합이 실시예 2의 표 EX-2A에 열거된 일정에 따라 경구 투약된다. 종양 부피는 캘리퍼를 사용하여 2차원으로 매주 2회 측정하며, 부피는 다음 식을 사용하여 mm3로 표시된다: "V = (L x W x W)/2, 여기서 V는 종양 부피, L은 종양 길이(가장 긴 종양 치수), W는 종양 폭(L에 수직인 가장 긴 종양 치수)이다.
실시예 5: RNAseq 연구
RNAseq 연구는 아칼라브루티닙, 카피바세르팁 또는 아칼라브루티닙 및 카피바세르팁의 조합으로 처리된 TMD8 세포에 대해 수행된다. 구체적으로, TMD8 세포를 6웰 플레이트에 시딩하고 0.1% DMSO, 1 μM 카피바세르팁, 100 nM 아칼라브루티닙 또는 1 μM 카피바세르팁 및 100 nM 아칼라브루티닙의 조합으로 6시간 또는 24시간 동안 처리한다. 그 후, 세포 펠릿을 만들고 RNA를 단리한다. RNA 샘플을 cDNA 라이브러리 생성 및 mRNA 시퀀싱(RNA-seq)을 위해 Novogene로 전송한다. RNAseq 데이터는 Salmon 방법(Patro R, 2017)을 사용하여 유전자 발현을 정량화하는 사내 파이프라인을 사용하여 분석된다. 차등 발현 분석은 DESeq2(Love MI, 2014)를 사용하여 수행된다. 농축 분석은 GSVA(Hδnzelmann S, 2013)를 사용하여 수행된다.
실시예 6: 생체 내 약력학 연구
아칼라브루티닙 및 카피바세르팁의 단독요법 및 조합 반응을 평가하기 위해 약력학 연구를 수행한다. TMD8 인간 ABC-DLBCL 종양 세포(5 x 106/마우스)를 암컷 CB.17 SCID 마우스에 피하 이식한다. 마우스를 종양 부피가 대략 300 내지 600 mm3에 도달할 때를 기준으로 평가를 위해 3개 군으로 무작위 배정하고, 그 후 2, 8, 14, 24시간 시점에서 비히클(0.5% MC/0.1% Tween-80), 20 mg/kg 아칼라브루티닙, 130 mg/kg 카피바세르팁, 또는 조합의 단일 급성 용량 또는 다중 용량으로 치료한다. 아칼라브루티닙 및 카피바세르팁의 약력학적 평가에는 pS6, pBTK, pAKT, p4EBP1 및 pPLCγ2가 포함된다.
실시예 7: 재발성/불응성 DLBCL 림프종 치료를 위한 조합의 임상 연구
재발성/불응성 DLBCL 환자를 치료하기 위해 아칼라브루티닙 및 카피바세르팁의 조합을 평가하기 위한 1/2상, 단일 아암, 공개 라벨, 개념 증명 연구를 수행한다. 이 연구는 재발성/불응성 DLBCL 치료에서 아칼라브루티닙 및 카피바세르팁 조합 요법의 안전성, 약동학, 약력학 및 효능을 평가하여 이중 BTK 및 AKT 억제 접근법의 임상 잠재력을 평가한다.
연구 목적
임상 연구 파트 1의 목적은 임상 연구 파트 2에서의 평가를 위하여 아칼라브루티닙 100 mg BID와 조합한 카피바세르팁의 용량 및 일정을 결정하는 것을 포함한다. 임상 연구 파트 2의 1차 목적은 아칼라브루티닙과 카피바세르팁을 공동 투여할 때 안전성을 평가하는 것이다. 임상 연구 파트 2의 2차 목적은 아칼라브루티닙과 카피바세르팁을 공동 투여할 때의 약동학, 약력학 및 임상 활성을 평가하는 것을 포함한다.
평가될 안전성 매개변수에는 임의의 치료로 인한 유해 사례(TEAE) 또는 실험실 검사의 이상, 중대한 유해 사례(SAE), 용량 제한 독성(DLT) 및 연구 약물(들)의 중단으로 이어지는 유해 사례(AE)의 유형, 빈도, 중증도 및 연구 약물과의 관련성이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
아칼라브루티닙 및 카피바세르팁의 혈장 약동학은 비구획 분석을 사용하여 특성화되고, 다음의 약동학 매개변수는 가능한 경우 분석물의 혈장 농도로부터 계산된다: (1) AUC(0-last): 시간 0에서 시간 last까지 선형 사다리꼴 합산을 사용하여 계산된 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적, 여기서 "last"는 마지막으로 측정 가능한 농도의 시간이다; AUC(0-inf): 다음 식을 사용하여 계산된 0에서 무한대까지의 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적: AUC(0-inf) = AUC(0-last) + C(last / λz), 여기서 λz는 겉보기 최종 제거율 상수이다; Cmax: 관찰된 최대 혈장 농도; Tmax: 최대 혈장 농도의 시간(보간 없이 구함); t½: 최종 제거 반감기(가능한 경우); λz: 최종 제거율 상수(가능한 경우); CL/F: 구강 청소율(oral clearance); Vz/F: 구강 분포 부피.
아칼라브루티닙 및 카피바세르팁의 약력학 평가에는 (1) 아칼라브루티닙 유사체 프로브를 사용하여 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)에서 아칼라브루티닙에 의한 BTK의 점유율 측정, (2) PBMC 및/또는 종양 조직에서 B 세포 기능 및/또는 AKT 억제의 생물학적 마커에 대한 아칼라브루티닙 및 카피바세르팁의 효과 평가, 및 (3) 순환하는 종양 DNA(ctDNA)에 대한 아칼라브루티닙 및 카피바세르팁의 효과 평가가 포함된다. 세포 모집단 및 면역학적 마커는 백혈구 또는 림프구 하위 집합(예를 들어, T, B 및 자연 살해[NK] 세포) 및 이들의 활성화 상태를 포함할 수 있으나 이에 한정되지 않는 치료 효과에 대해 모니터링된다. 추가 마커에는 Ki67, pS6, pBTK, pAKT, pPRAS40, pGSK3β, p4EBP1, FOXO3 및 pPLCγ2가 포함될 수 있다.
아칼라브루티닙과 카피바세르팁의 임상 활성은 전체 반응률(ORR = CR + PR), 완전 반응(CR) 비율, 반응의 지속 기간(DOR), 무진행 생존(PFS) 및 전체 생존(OS)을 측정하여 평가된다.
연구 목적 및 종점은 아래 표 EX-7A에 요약되어 있다.
[표 EX-7A]
Figure pct00030
Figure pct00031
연구 설계
이 연구는 약 25개 현장에서 수행되는 탐색적, 다기관, 공개 라벨, 비무작위 I상 플랫폼 연구이다.
피험자 수
이 연구는 최대 21명의 평가 가능한 피험자를 등록할 것이다.
투여 형태 및 강도
아칼라브루티닙 의약품은 경구 투여용 아칼라브루티닙 100 mg을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐로 제공된다.
카피바세르팁 의약품은 경구 투여용 카피바세르팁 160 mg 또는 200 mg을 함유하는 필름 코팅 정제로 제공된다.
용량 요법 및 투여 경로
아칼라브루티닙 및 카피바세르팁은 8온스(약 240 mL)의 물과 함께(CYP3A의 잠재적 억제로 인해 자몽 주스 또는 세비야 오렌지 주스는 피함) 1일 2회 경구 투여된다. 용량은 매일 거의 같은 시간에 12시간 간격으로 투여된다(±1시간의 범위가 허용됨). 피험자는 모든 용량에 대해 용량을 복용하기 적어도 2시간 전부터 용량 후 적어도 1시간까지 금식한다(마실 물만 가능). 아칼라브루티닙 캡슐과 카피바세르팁 정제를 동시에 복용하고 그대로 삼킨다. 아칼라브루티닙은 매일 복용하는 반면 카피바세르팁은 4일 투약, 3일 휴약의 일정으로 복용한다.
포함 기준
연구 대상 자격이 있으려면, 피험자는 다음의 포함 기준을 충족해야 한다:
1. 재발성/불응성 DLBCL 또는 공격성 림프종(즉, B 세포 NHL)의 진단 및 세계보건기구(WHO)에 의해 확립된 기준에 기초한 조직학. 자격이 있는 조직학은 다음과 같다:
(a) DLBCL(드 노보 및 리히터 증후군을 포함한 형질전환형)
(b) T 세포/조직구 풍부 큰 B 세포 림프종
(c) 원발성 피부 DLBCL
(d) 다리형 원발성 피부 DLBCL
(e) 엡스타인 바 바이러스 양성(EBV+) DLBCL
(f) 만성 염증과 관련된 DLBCL
(g) 원발성 종격(흉선) 큰 B 세포 림프종
(h) 혈관 내 큰 B 세포 림프종
(i) 역형성 림프종 키나제 양성(ALK+) 큰 B 세포 림프종
(j) MYC 및 BCL2 또는 BCL6 및 MYC 재배열이 있는 고급 B 세포 림프종
2. 이전에 리툭시맙, 시클로포스파미드, 독소루비신 염산염(하이드록시다우노루비신), 빈크리스틴 설페이트 및 프레드니손(즉, R-CHOP) 또는 동등한 요법과 줄기 세포 구조를 통한 고용량 요법을 받았어야 하거나, 또는 줄기 세포 구조를 이용한 고용량 화학요법 및/또는 키메라 항원 수용체(CAR) T세포 요법을 받기에 적합하지 않은 자. 줄기 세포 구조 및/또는 CAR T세포 요법을 이용한 고용량 요법에 대한 부적합 여부는 임상시험자가 결정한다(이식을 거부하는 피험자 포함).
3. 다음과 같이 정의되는 적절한 혈액학적 기능:
(a) ANC ≥1000개 세포/mm3 (1.0 x 109/L).
(b) 혈소판 수 ≥100,000개 세포/mm3(100 x 109/L) 또는 골수 또는 비장 병발이 있는 경우 ≥50,000개 세포/mm3(50 x 109/L). 혈소판 수 참가 요건은 수혈 지원 없이 충족되어야 한다.
(c) 헤모글로빈 ≥9 g/dL.
4. 어려움 없이 캡슐/정제를 삼키는 것을 포함하여 이 연구 프로토콜의 모든 필수 평가 및 절차에 기꺼이 참가할 용의가 있고 참가할 수 있음.
5. 여성은 매우 효과적인 피임법을 사용 중이어야 하고, 수유 중이 아니어야 하며, 가임기인 경우 투약 시작 전에 임신 테스트(소변 또는 혈청)가 음성이어야 하거나 스크리닝 시에 다음 기준 중 하나를 충족하여 비임신의 증거가 있어야 한다:
(a) 50세를 넘겼고 모든 외인성 호르몬 치료를 중단한 후 12개월 이상 무월경이 있는 여성 또는 외인성 호르몬 치료를 중단한 후 12개월 이상 무월경이 있었고 기관의 폐경 후 범위의 혈청 여포 자극 호르몬(FSH) 및 황체 형성 호르몬(LH) 수준을 나타내는 50세 미만의 여성으로 정의된 폐경기 여성.
(b) 자궁절제술, 양측 난소절제술 또는 양측 난관절제술(난관 결찰술은 아님)에 의한 비가역적 외과적 불임술에 대한 문서 제시.
(c) 의학적으로 확인된 비가역적 조기 난소 부전.
성적으로 활발하고 가임력이 있는 여성은 스크리닝 시점부터 2가지 형태의 피임법을 기꺼이 사용해야 하며 아칼라브루티닙의 마지막 용량 후 2일 동안과 카피바세르팁의 마지막 용량 후 4주 동안 계속해야 한다. 여성은 또한 이 기간 동안 난자 기증과 모유 수유를 삼가야 한다.
6. 남성은 연구 기간 동안, 그리고 카피바세르팁의 마지막 용량 후 16주 동안 모든 성 파트너와 함께 콘돔(살정제 포함)을 사용해야 한다. 남성은 이 기간 동안 정자를 기증해서는 안 된다. 이전에 이루어지지 않은 경우, 카피바세르팁을 투여 받기 전에 정자를 보관하는 것이 자녀를 갖고자 하는 남성 피험자에게 조언될 것이다.
제외 기준
피험자는 다음의 제외 기준 중 임의의 것을 충족하는 경우 연구에 적합하지 않다:
1. 스크리닝 시 다음의 심장 기준 중 임의의 것:
(a) 3회의 연속적인 심전도(ECG)로부터 얻은 평균 휴지 보정 QT 간격(QTc) >470 ms.
(b) 휴지 ECG의 리듬, 전도 또는 형태의 임의의 임상적으로 중요한 이상(예를 들어, 완전 좌각 차단 또는 3도 방실 차단).
(c) QTc 연장의 위험을 증가시키거나 부정맥 사례의 위험을 증가시키는 임의의 요인, 예컨대, 심부전, 저칼륨혈증, 염전성 심실빈맥(Torsades de Pointes)의 가능성, 선천성 긴 QT 증후군, 긴 QT 증후군의 가족력 또는 40세 미만의 불명 급사 또는 QT 간격을 연장하는 것으로 알려진 임의의 동반 약물.
(d) 지난 6개월 동안 다음의 수술 또는 조건 중 임의의 것에 해당하는 경험: 관상동맥 우회술, 혈관성형술, 혈관 스텐트, 심근경색증, 협심증, 울혈성 심부전 뉴욕심장협회(NYHA) ≥2군(class).
(e) 조절되지 않는 저혈압 - 수축기 혈압 <90 mmHg 및/또는 확장기 혈압 <50 mmHg.
(f) 심장초음파(또는 심장초음파를 수행할 수 없거나 심장초음파가 결정적이지 않은 경우 다중 게이트 획득[MUGA] 스캔)로 측정한 정상 또는 <50%(둘 중 더 높은 값)의 기관 범위를 벗어난 심장 박출률.
2. 스크리닝 시 다음 중 임의의 것에 의해 정의되는 임상적으로 유의한 포도당 대사 이상:
(a) 제1형 당뇨병 또는 인슐린 치료가 필요한 제2형 당뇨병이 있는 피험자.
(b) HbA1c ≥8.0% (63.9 mmol/mol).
3. 크레아티닌 청소율 < 50 mL/분(Cockcroft 및 Gault 식에 의해 측정 또는 계산됨)과 일치하는 크레아티닌 > 1.5 × ULN에 의해 증명된 부적절한 신장 기능; 크레아티닌 청소율의 확인은 크레아티닌이 >1.5 × ULN인 경우에만 필요하다.
4. 중추신경계(CNS) 림프종 또는 연수막 질환의 존재.
5. 현재 불응성 오심 및 구토, 흡수장애 증후군, 위장관(GI) 기능에 유의하게 영향을 미치는 질환, 위 절제술, 흡수에 영향을 미칠 가능성이 있는 광범위한 소장 절제술, 증상성 염증성 장 질환, 부분 또는 완전한 장 폐쇄 또는 위 제한 및 비만 대사 수술, 예컨대, 위 우회술.
6. 인간 면역 결핍 바이러스(HIV)에 대해 양성 반응을 보인 것으로 알려져 있고, 제한된 약물 치료가 필요함.
7. 카피바세르팁의 제1 용량 전 2주 이내(세이트존스워트(St John’s wort)의 경우 3주) 및 아칼라브루티닙의 제1 용량 전 7일 이내의 CYP3A4의 강력한 억제제 또는 유도제, 또는 카피바세르팁의 제1 용량 전 1주일 이내의 치료 범위가 좁은 CYP3A4, CYP2C9 및/또는 CYP2D6의 민감한 기질.
8. 양성자 펌프 억제제(예를 들어, 오메프라졸, 에소메프라졸, 란소프라졸, 덱스란소프라졸, 라베프라졸 또는 판토프라졸)를 이용한 치료가 필요함. H2-수용체 길항제 또는 제산제로 전환하는 양성자 펌프 억제제를 투여 받는 피험자는 이 연구에 등록할 자격이 있다.
9. 연구 치료의 제1 용량 전 28일 이내의 주요 외과 수술. 비고: 피험자가 대수술을 받은 경우, 연구 치료의 제1 용량 전에 개입으로 인한 임의의 독성 및/또는 합병증으로부터 적절하게 회복되었어야 한다. 국소 수술(예를 들어, 전신 포트 배치 및 생검)의 경우, 심각한 출혈에 대한 피험자의 위험을 평가하기 위해 의료 모니터와 논의해야 한다.
임상 데이터는 아칼라브루티닙과 카피바세르팁의 공동 투여가 아칼라브루티닙과 카피바세르팁 단독의 단일 치료 투여에 비해 DLBCL(예를 들어, 드 노보 DLBCL, 재발성/불응성 DLBCL 및/또는 형질전환된 DLBCL) 치료에서 예상치 못한 개선을 제공함을 확인시켜 줄 것이다.
* * * * * * * * * * *
본 설명은 예시를 사용하여 본 발명을 개시하고, 임의의 당업자가 임의의 개시된 염, 물질 또는 조성물을 제조하고 사용하는 것 및 임의의 개시된 방법 또는 공정을 수행하는 것을 포함하여 본 발명을 실시할 수 있게 한다. 본 발명의 특허 가능한 범위는 청구항에 의해 정의되고, 당업자에게 일어나는 다른 예를 포함할 수 있다. 이러한 다른 예시는 이들이 청구항의 문자 언어와 다르지 않은 요소를 갖는 경우, 또는 이들이 청구항의 문자 언어로부터 비실질적인 차이를 갖는 동등한 요소를 포함하는 경우 청구항의 범위 내에 있도록 의도된다. 본 명세서에서 본 발명의 바람직한 구현예가 도시되고 설명되지만, 이러한 구현예는 단지 예로서 제공되며 본 발명의 범위를 달리 제한하도록 의도되지 않는다. 본 발명의 설명된 구현예에 대한 다양한 대안이 본 발명을 실시하는 데 이용될 수 있다. 본 섹션에 사용되는 섹션 표제 및 전체 개시내용은 제한적인 것으로 의도되지 않는다.
상기 인용된 모든 참고문헌(특허 및 비특허)은 참고로 이 특허 출원에 포함된다. 이들 참고문헌의 논의는 단지 해당 저자에 의해 이루어진 주장을 요약하고자 한 것이다. 임의의 참고문헌(또는 임의의 참고문헌의 일부)이 관련 선행 기술(또는 조금이라도 선행 기술)이라는 인정이 이루어지지 않는다. 출원인은 인용된 참고문헌의 정확성 및 적절성에 이의를 제기할 권리를 보유한다.

Claims (24)

  1. B 세포 악성 종양의 치료를 필요로 하는 인간 대상체에서 이를 치료하는 방법으로서, 인간 대상체에게 제1 양의 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    Figure pct00032

    또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 및 제2 양의 화학식 II의 화합물:
    [화학식 II]
    Figure pct00033

    또는 이의 제약상 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 제1 양 및 제2 양은 함께 치료적 유효량을 포함하는 것인 방법.
  2. 제1항에 있어서, B 세포 악성 종양은 비호지킨 림프종인 방법.
  3. 제1항에 있어서, B 세포 악성 종양은 외투 세포 림프종; 여포성 림프종; 드 노보 광범위 큰 B 세포 림프종; 형질전환된 광범위 큰 B 세포 림프종; T 세포/조직구 풍부 큰 B 세포 림프종; 원발성 피부 광범위 큰 B 세포 림프종; 다리형 원발성 피부 광범위 큰 B 세포 림프종; 엡스타인 바 바이러스 양성 광범위 큰 B 세포 림프종; 만성 염증과 관련된 광범위 큰 B 세포 림프종; 원발성 종격 큰 B 세포 림프종; 혈관 내 큰 B 세포 림프종; 역형성 림프종 키나제 양성(ALK+) 큰 B 세포 림프종; 및 MYC 및 BCL2 또는 BCL6 및 MYC의 재배열이 있는 고급 B 세포 림프종으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  4. 제1항에 있어서, B 세포 악성 종양은 드 노보 광범위 큰 B 세포 림프종; 형질전환된 광범위 큰 B 세포 림프종; T 세포/조직구 풍부 큰 B 세포 림프종; 원발성 피부 광범위 큰 B 세포 림프종; 다리형 원발성 피부 광범위 큰 B 세포 림프종; 엡스타인 바 바이러스 양성 광범위 큰 B 세포 림프종; 만성 염증과 관련된 광범위 큰 B 세포 림프종; 원발성 종격 큰 B 세포 림프종; 혈관 내 큰 B 세포 림프종; 역형성 림프종 키나제 양성(ALK+) 큰 B 세포 림프종; 및 MYC 및 BCL2 또는 BCL6 및 MYC의 재배열이 있는 고급 B 세포 림프종으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  5. 제1항에 있어서, B 세포 악성 종양은 광범위 큰 B 세포 림프종인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 광범위 큰 B 세포 림프종은 드 노보 광범위 큰 B 세포 림프종, 재발성/불응성 광범위 큰 B 세포 림프종 및 형질전환된 광범위 큰 B 세포 림프종으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  7. 제5항에 있어서, 광범위 큰 B 세포 림프종은 배 중심 B 세포 광범위 큰 B 세포 림프종 및 활성화된 B 세포 광범위 큰 B 세포 림프종으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  8. 제5항에 있어서, 광범위 큰 B 세포 림프종은 활성화된 B 세포 광범위 큰 B 세포 림프종인 방법.
  9. 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 대상체는 광범위 큰 B 세포 림프종에 대해 이전에 적어도 하나의 사전 화학면역요법을 받은 적이 있는 인간 대상체인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 대상체에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염 및 화학식 II의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염을 경구 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  11. 제11항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 화학식 II의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염과 인간 대상체에게 경구로 공동 투여되는 것인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 화학식 II의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염 이전 또는 이후에 인간 대상체에게 경구로 투여되는 것인 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 대상체에게 투여되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염의 제1 양은 1일 약 75 mg 내지 약 225 mg인 방법.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 대상체에게 투여되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염의 제1 양은 1일 1회 약 100 mg인 방법.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 대상체에게 투여되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염의 제1 양은 1일 2회 약 100 mg인 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 연속 투약 일정 하에 인간 대상체에게 경구 투여되는 것인 방법.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 간헐적 투약 일정 하에 인간 대상체에게 경구 투여되는 것인 방법.
  18. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 연속 투약 일정 하에 인간 대상체에게 경구 투여되고;
    화학식 II의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 간헐적 투약 일정 하에 인간 대상체에게 경구 투여되는 것인 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 대상체에게 투여되는 화학식 II의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염의 제2 양은 1일 2회 약 50 mg 내지 1일 2회 약 900 mg인 방법.
  20. 동시, 개별, 또는 순차 투여를 위한 조합으로서, 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    Figure pct00034

    또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 및 화학식 II의 화합물:
    [화학식 II]
    Figure pct00035

    또는 이의 제약상 허용 가능한 염을 포함하는 조합.
  21. B 세포 악성 종양의 치료를 위한, 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    Figure pct00036

    또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 및 화학식 II의 화합물:
    [화학식 II]
    Figure pct00037

    또는 이의 제약상 허용 가능한 염을 포함하는 조합물의 용도.
  22. B 세포 악성 종양의 치료용 의약의 제조에 있어서, 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    Figure pct00038

    또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 및 화학식 II의 화합물:
    [화학식 II]
    Figure pct00039

    또는 이의 제약상 허용 가능한 염을 포함하는 조합물의 용도.
  23. 제약 조성물로서,
    화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    Figure pct00040

    또는 이의 제약상 허용 가능한 염;
    화학식 II의 화합물:
    [화학식 II]
    Figure pct00041

    또는 이의 제약상 허용 가능한 염; 및
    제약상 허용 가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
  24. 키트로서,
    화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    Figure pct00042

    또는 이의 제약상 허용 가능한 염 및 제약상 허용 가능한 담체를 포함하는 제1 제약 조성물;
    화학식 II의 화합물:
    [화학식 II]
    Figure pct00043

    또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 및
    제약상 허용 가능한 담체를 포함하는 제2 제약 조성물을 포함하는 키트.
KR1020227018891A 2019-11-04 2020-10-30 B 세포 악성 종양을 치료하기 위한 아칼라브루티닙 및 카피바세르팁의 치료 조합 KR20220098175A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962930208P 2019-11-04 2019-11-04
US62/930,208 2019-11-04
PCT/EP2020/080493 WO2021089419A1 (en) 2019-11-04 2020-10-30 Therapeutic combinations of acalabrutinib and capivasertib to treat b-cell malignancies

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20220098175A true KR20220098175A (ko) 2022-07-11

Family

ID=73043259

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020227018891A KR20220098175A (ko) 2019-11-04 2020-10-30 B 세포 악성 종양을 치료하기 위한 아칼라브루티닙 및 카피바세르팁의 치료 조합

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20220401442A1 (ko)
EP (1) EP4054582A1 (ko)
JP (1) JP2023501317A (ko)
KR (1) KR20220098175A (ko)
CN (1) CN114728003A (ko)
AU (1) AU2020381240C1 (ko)
CA (1) CA3158321A1 (ko)
MX (1) MX2022005250A (ko)
WO (1) WO2021089419A1 (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023230286A2 (en) * 2022-05-25 2023-11-30 Onconova Therapeutics, Inc. Methods and compositions for treating cancer
WO2024104561A1 (en) * 2022-11-15 2024-05-23 Astrazeneca Ab Therapeutic combinations of capivasertib and venetoclax

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS53552B1 (en) 2007-10-11 2015-02-27 Astrazeneca Ab DERIVATI PIROLO [2,3-D] PIRIMIDINA KAO INHIBITORI PROTEIN KINAZE B
US9290504B2 (en) 2011-07-19 2016-03-22 Merck Sharp & Dohme B.V. 4-imidazopyridazin-1-yl-benzamides and 4-imidazotriazin-1-yl-benzamides as Btk inhibitors
US20170071962A1 (en) * 2015-09-11 2017-03-16 Acerta Pharma B.V. Therapeutic Combinations of a Proteasome Inhibitor and a BTK Inhibitor
CA3006772A1 (en) * 2015-12-17 2017-06-22 Gilead Sciences, Inc. Tank-binding kinase inhibitor compounds
CN107344940B (zh) * 2016-05-06 2020-04-21 广东东阳光药业有限公司 Btk抑制剂及其用途
TW202014184A (zh) * 2018-04-30 2020-04-16 瑞典商阿斯特捷利康公司 用於治療癌症之組合

Also Published As

Publication number Publication date
AU2020381240A1 (en) 2022-06-23
EP4054582A1 (en) 2022-09-14
WO2021089419A1 (en) 2021-05-14
AU2020381240B2 (en) 2023-09-07
US20220401442A1 (en) 2022-12-22
MX2022005250A (es) 2022-06-08
CN114728003A (zh) 2022-07-08
JP2023501317A (ja) 2023-01-18
AU2020381240C1 (en) 2024-02-15
CA3158321A1 (en) 2021-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6800750B2 (ja) 固形腫瘍の処置方法
TWI607754B (zh) 醫藥組合
JP2022136148A (ja) がんの治療に使用するためのミルシクリブの製剤及びその治療的組み合わせ
JP2021066743A (ja) 骨髄腫を治療するためのセルデュラチニブ（ｃｅｒｄｕｌａｔｉｎｉｂ）
AU2020381240B2 (en) Therapeutic combinations of acalabrutinib and capivasertib to treat B-cell malignancies
CA3176108A1 (en) New use of angiotensin ii type 2 receptor agonist
US20230129866A1 (en) Methods of treating respiratory disease with deupirfenidone
KR20220008870A (ko) 노치-활성화 유방암을 치료하기 위한 비스플루오로알킬-1,4-벤조디아제피논 화합물
TWI341728B (en) Combinations comprising epothilones and anti-metabolites
JP2020023497A (ja) 組合せ医薬
EA045670B1 (ru) Терапевтические комбинации акалабрутиниба и капивасертиба для лечения в-клеточных злокачественных образований
WO2021048419A1 (en) Combination therapies comprising trametinib for the treatment of cholangiocarcinoma
EP4027996A1 (en) Combination therapies comprising panobinostat for the treatment of cholangiocarcinoma
WO2023038030A1 (ja) 固形腫瘍治療用医薬組成物
US11911374B2 (en) Methods and uses for treating cancer
US20080312250A1 (en) Combination Comprising a Bcrp Inhibitor and 4- (4-Methylpiperazin-1-Ylmethyl)-N-[4-Methyl-3- (4-Pyridin-3-Yl) Pyrimidin-2-Ylamino) Phenyl] -Benzamide
JP6643978B2 (ja) 頭頚部がんの処置または予防において使用されるｐｉ３キナーゼ阻害剤とパクリタキセルの組合せ
JP2024516363A (ja) リボシクリブ及びアムセネストラントを含む組み合わせ
Jones et al. of Protocol: The Effect of Antiangiogenic Therapy with Pazopanib Prior to Preoperative Chemotherapy for Subjects with Extremity Soft Tissue Sarcomas: A Randomized Study to Evaluate Response by Imaging Investigator List: Principal Investigator Professional Title Phone Number
Miller Phase I study of INCB039110 in combination with dabrafenib and trametinib in patients with BRAF-mutant melanoma and other solid tumors. Coordinating Center: Massachusetts General Hospital Cancer Center Protocol Office Massachusetts General Hospital

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination