TW201041851A - Tricyclic heterocyclic derivatives - Google Patents

Description

201041851 六、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明有關三環型雜環衍生物、有關包含該等化合物 之藥學組成物，及有關其治療上的用途，特別是有關其用 於治療或預防血清素媒介病症（諸如肥胖症）之用途。 【先前技術】 5-羥色胺- 2(5-ΗΤ2)受體係包含三個成員（5-ΗΤ2Α、5-HT2B& 5-HT2C)之G-蛋偶合受體族。5-HT2亞型活化磷脂 酶C第二傳訊途徑，造成磷酸肌醇水解與胞內鈣水準瞬間 提高。特定5-HT2亞型亦可活化磷脂酶A2途徑，導致釋 放出花生四烯酸。人類5-111'2£;受體係於1991年複製出， 且與5-HT2A& 5-HT2B受體不同的是，其表現似乎受到中 樞神經系統（CNS)限制。已推斷5-HT2C受體亞型與很多血 清素媒介狀況有關，該等血清素媒介狀況包括肥胖症、焦 慮、抑鬱、強迫症、精神分裂症及偏頭痛。有鑒于此二受 體亞型在人體組織中之不同分布，期待亞型選擇性化合物 提供副作用可能性低之此等血清素媒介病症的治療。 近來，已有報告指出新穎5-HT2c選擇性化合物，諸 如 WAY-163909(Dunlop J，CNS Drug Reviews 2 0 0 6 ’ 12(3) ， 167-177) ， CP-809，101(Siuciak J. A ， N e u r o p h a r m a c ο 1 o g y 2 0 0 7 ’ 5 2 ’ 2 7 9 - 2 9 0 )及（R) - 9 -乙基-l，3,4，l〇b -四氫-7-三氟甲基吡嗪[2，l-a]異吲哚-6(2H)-酮 (Wacker D. A 等人，J. Med. Chem.2007 > 50(6)，1 3 6 5 - 201041851 1 3 79)在肥胖症、精神分裂症與認知障礙之動物模型具有 穩健之劑量依賴正面效果。雖然該等化合物有其可用性， 然而仍需要其他安全且有效之5-HT2c受體調節劑。 WO 200708 1 299有關三環型茚并吡咯衍生物及其用於 治療需要調節血清素受體活性之疾病、病症與狀態的用 途。US 5,244,8 88、US 5,049,564 及 WO 1 99006927 有關 顯示出是爲5-HT, a受體之亞型選擇性化合物且適用於焦 慮、抑鬱與高血壓之治療的特定烷氧基取代之茚并吡咯、 茚并吡啶及苯並異吲哚衍生物。US 4,622,405亦有關顯示 適用於高血壓之治療的經取代茚并吡咯衍生物。US 4,618,683有關顯示適用於高血壓之治療及作爲鎭靜劑之 異吲哚啉衍生物。EP 46 1 3 5 3有關顯示爲生物胺攝取抑制 劑且適用於情感性病症（諸如抑鬱）之治療的四氫苯並異吲 哚啉與八氫苯並異喹啉衍生物。EP 〇2227〇3有關顯示爲 5-HT2受體拮抗劑及適用於精神病症（諸如焦慮、抑鬱與躁 症）之治療的六氫苯並吡喃並吡啶與六氫苯並噻喃並吡啶 衍生物。二羥基-八氫苯並異喹啉與二甲氧基-八氫苯並異 喹啉係描述於 J. Med. Chem.1 980，23(5)’ 502-5。用於抑 制去甲腎上腺素與多巴胺攝取二者之經取代胺基四氫萘類 似物的定量結構活性關係茲描述於 Journal of Pharmaceutical Sciences 1 993，82(4) ’ 3 55-6 1 與 521-5 〇 八氫苯並異喹啉之合成係描述於 Tetrahedron

Letters, 1 974,1 00 1 ° 201041851 【發明內容】 在第一方面，本發明有關根據式I之三環型雜環衍生 物 R1

其中 m爲1或2 ; η爲0或1 ; R1 係Η、Cb6烷基、C2-6烯基、C2.6炔基、C3.7環 院基、C3-7環院基Ci-2院基、Ci_2院氧基Cl-2院基或 C6-10方基Ci-2院基’所述之Ci-6院基、C2-6嫌基、C2-6 炔基、C3-7環烷基、C3-7環烷基Ci-2烷基、C丨-2烷氧基 Cj-2烷基與C6-1Q芳基Cu烷基各隨意地經一或更多個鹵 素取代； R2 係H、Ci-4院基、C3-5環院基或C3-5環院基Ci-2 院基’所述之C1-4院基、C3-5環院基與C3-5環院基C1-2 烷基各隨意地經一或更多個鹵素取代； R3 係Ci-4院基、經基Ci-2院基或Ci-2院氧基Ci-2 烷基，所述之（^_4烷基與C^2烷氧基C^2烷基各隨意地 經一或更多種鹵素取代； 201041851 L，係 C = 〇、CR4R5 ; L2 係 CR4’R5·; R4、R4'、R5及R5’各自獨立爲H、F、Cu烷基、C2-4 烯基、C2.4炔基、羥基、Cl_4烷氧基、Cl-2烷氧基Cu烷 基、C3_5環烷基或c3.5環烷基Cu烷基，所述之Cm烷 基、c3-5環烷基與C35環烷基Cu烷基各隨意地經一或 更多個鹵素取代，或 R4及R4’其中一者與R5及R5’其中一者以及彼等所鍵 結之原子一起形成隨意地包含選自〇、S與NR4’’之雜原子 的3-6員環，其中 R4”爲H'Cm烷基、COCm烷基或 S 〇2 C 1 _4 院基； Y1 係 N 或 CR6 ; Y2 係 N 或 CR7 ; Y3 係 N 或 CR8 ; Y4 係N或CR9，其前提係中不多於兩者可同 時爲Ν ; R6、R7與R8各自獨立選自 H'Cm烷基、C2.6烯 基、C2-6快基、C3-7環院基、C3-7環院基Cl-2院基、Ci-6 烷氧基、SCu烷基、SOCu烷基、SC^Cu烷基、 NR1()R"、CO2R12、C6-i。芳基、C6-1()芳基 Ci-2 烷氧基、 CN、鹵素及包含1-2個獨立選自N、〇與S之雜原子的 5-6員雜芳環，其中所述之ci-6烷基、C3·7環院基、C3·7 環烷基C!.2烷基與C^6烷氧基各隨意地經一或更多個鹵 素取代，且其中所述之C6-iQ芳基、包含1-2個獨立選自 -8- 201041851 • 2烷 的取 成隨 地經 C 1 -4 、CN 基各 同時 子之 異丙 C.-4 。此 1-4 甲基 N、0與S之雜原子的5_6員雜芳環及C6.1Q芳基C, 氧基係隨意獨立地經一或更多個獨立選自甲基與鹵素 代基取代，或； R6與R7或R7與R8與彼等所鍵結之原子一起形 意地包含選自NR6’、Ο與S之1-2個雜原子，且隨意 甲基或幽素取代的5-7員不飽和環，其中R6·爲Η或 院基； 0 r9 爲Η、Cu烷基、C3.7環烷基、Cu烷氧基 或鹵素’所述之Cu烷基、C3_7環烷基與Ci.6烷氧 隨意地經一或更多個鹵素取代，其前提係R6-R9不可 爲Η ; R1Q與Ri1各獨立爲Cl-6烷基，以及 R 爲C 1 . 6院基； 或其藥學可接受之鹽或其溶劑合物。 本文所使用之Ci-6院基一辭表不具有1-6個碳原 Q 分支或無分支烷基。此等基之實例爲甲基、乙基、 基、第三丁基’及正戊基。類似地，本文所使用之 烷基一辭表示具有1-4個碳原子之分支或無分支烷基 等基之實例爲甲基、乙基與異丙基。 類似地，本文所使用之COCi—4烷基一辭表示具有 個碳原子之分支或無分支錢烷基。此等基之實例爲翔 (即，乙醯基），羧乙基及羧異丙基。 本文所使用之C2 — 6烯基一辭表示具有2_6個碳原子與 至少一個雙鍵之分支或無分支烯基。此等基之實例爲乙烯 201041851 基與異丙烯基。類似地，本文所使用之C2_4烯基一辭表 示具有2-4個碳原子之分支或無分支烯基。此等基之實例 爲乙烯基與異丙烯基。 本文所使用之C2_6炔基一辭表示具有2-6個碳原子與 至少一個三鍵之分支或無分支炔基。此等基之實例爲乙炔 基與戊炔基。類似地，本文所使用之C2-4炔基一辭表示 具有2-4個碳原子之分支或無分支炔基。此等基之實例爲 乙炔基與丙炔基。 本文所使用之C3_7環烷基一辭表示具有3-7個碳原子 之分支或無分支環狀烷基。此等基之實例爲環丙基、環戊 基，及2-甲基環己基。類似地，本文所使用之C3_5環烷 基一辭表示具有3-5個碳原子之分支或無分支環狀烷基。 此等基之實例爲環丙基及2-甲基環丁基。 本文所使用之C3_7環烷基Ci」烷基一辭表示經C3_7 環烷基取代之C^2烷基。此等基之實例爲環丙基甲基及 2_環丁基乙基。本文所使用之C3-5環烷基C^2烷基一辭 表示經C3_5環烷基取代之Cu烷基。此等基之實例爲環 丙基甲基及2-甲基環丙基甲基。 本文所使用之C! -6烷氧基一辭表示具有1-6個碳原子 之分支或無分支烷氧基。此等基之實例爲甲氧基、乙氧 基、異丙氧基及第三丁氧基。類似地，本文所使用之Cb4 烷氧基一辭表示具有1-4個碳原子之分支或無分支烷氧 基。 本文所使用之C|_4烷氧基c,_2烷基一辭表示經 -10- 201041851 烷氧基取代之山-2烷基。此等基之實例爲乙氧基甲基及 甲氧基乙基。類似地，本文所使用之Cu烷氧基d-2烷 基一辭表示經6_2烷氧基取代之C^2烷基。此等基之實 例爲乙氧基甲基及甲氧基乙基。 本文所使用之C6-ic芳基一辭表示具有6-10個碳原子 且包含一個環或兩個稠合在一起之環’且該等環其中至少 一者爲芳環的芳族基。此等基之實例包括苯基與萘基。 本文所使用之C6-10方基Ci-2院基一辭表示經C6-10 芳基取代之Ci_2烷基。此等基之實例爲苯甲基及苯乙 基。 本文所使用之C6-10方基Cl」院氧基一辭表示經C6-10 芳基取代之C!-2烷氧基。此等基之實例爲苯甲氧基及苯 乙氧基。 本文所使用之SC^-6烷基一辭表示具有1-6個碳原子 之硫代烷基，例如SCH3或SCH2CH3基。類似地，本文所 使用之SOCL6烷基一辭表示具有1-6個碳原子之烷基亞 磺醯基，例如 SOCH3或SOCH2CH3基，而本文所使用之 S02C, 烷基一辭表示具有1-6個碳原子之烷基磺醯基， 例如 302(：113或 302(：112(：113基。 本文所使用之鹵素一辭表示氟、氯、溴或碘。 本文所使用之溶劑合物一辭係指由溶劑與溶質所形成 之可變化學計量的複合物（本發明中爲式I之化合物）。此 等溶劑不可干擾該溶質之生物活性。適用之溶劑實例包括 水、乙醇，及乙酸。 -11 - 201041851 包含1-2個選自O、S及N之雜原子的5至6員飽和 或不飽和雜環系統實例包括呋喃、吡咯、噻吩、咪唑、吡 唑、噻唑、吡啶、嘧啶、哌啶、吡咯啶，及四氫吡啶。 在本發明一具體實例中，m爲1。在另一具體實例 中，m爲2。 在本發明另一具體實例中，η爲〇。在另一具體實例 中，η爲1。 在本發明另一具體實例中，R1爲Η或隨意地經一或 更多個鹵素取代之G 烷基。在另一具體實例中，R1爲 Η或甲基。在另一具體實例中，R1爲Η。 在本發明另一具體實例中，R1爲隨意地經一或更多 個鹵素取代之C3-7環烷基匕_2烷基。在另一具體實例 中，R1爲隨意地經一或更多個鹵素取代之環丙基甲基。 在本發明另一具體實例中，R1爲隨意地經一或更多 個鹵素取代之C6_1Q芳基Ci-2烷基。在另一具體實例中， R1爲隨意地經一或更多個鹵素取代之苯甲基。 在本發明另一具體實例中，r2爲Η或隨意地經一或 更多個鹵素取代之C!-4烷基。在另一具體實例中，R2爲 Η或隨意地經1-3個鹵素取代之甲基。在另一具體實例 中，R2爲Η 。 在本發明另一具體實例中’ R3爲隨意地經一或更多 個鹵素取代之山_4烷基。在另一具體實例中，R3爲隨意 地經1-3個鹵素取代之甲基或乙基。在另一具體實例中， R3爲羥甲基。在其他具體實例中’ r3爲甲基、乙基、氟 -12- 201041851 甲基、二氟甲基或三氟甲基。 在本發明另一具體實例中，R4、R4’、R5及R5’各獨立 爲H、F或隨意地經一或更多個鹵素取代之Ch4烷基。在 其他具體實例中，R4、R4’、R5及R5’各獨立爲Η、F、甲 基或乙基，所述之甲基與乙基係隨意地經1-3個鹵素取 代。在其他具體實例中，R4、R4’、R5及R5'各獨立爲Η、 F或隨意地經1-3個鹵素取代之甲基。在另一具體實例 中，R4、R4'、R5 及 R5’爲 Η。 ◎ 在本發明另一具體實例中，Υ1爲CR6，其中R6具有 前文界定之意義。 在本發明另一具體實例中，Υ2爲CR7，其中R7具有 前文界定之意義。 在本發明另一具體實例中，Υ3爲CR8，其中R8具有 前文界定之意義。 在本發明另一具體實例中，Υ4爲CR9，其中R9具有 ^ 前文界定之意義。 在本發明另一具體實例中，R6爲H、C,_6烷基、C2-6 烯基、C3_7環烷基、C!-6烷氧基或鹵素，所述之C,_6烷 基、C2_6烯基及烷氧基係隨意地經一或更多個鹵素取 代。在另一具體實例中，R6爲Η、甲基、二氟甲基、三氟 甲基、乙基、伸乙基、丙基、環丙基、2-甲基丙基、甲氧 基、溴或氯。在另一具體實例中，R6爲H、F、二氟甲 基、三氟甲基、氯、溴、環丙基或2-甲基丙基。 在本發明另一具體實例中，R6爲包含1-2個獨立選自 -13- 201041851 N、0及S之雜原子的5-6員飽和或不飽和雜環系統。 在本發明另一具體實例中，R7爲H、C】-6烷基' C3-7 環院基、C^.6院氧基、C6-10芳基Ci-2院氧基或®素’所 述之Ci-6院基、Ci-6院氧基及C6-10芳基Ci-2院氧基係隨 意地經一或更多個鹵素取代。在另一具體實例中，R7爲 Η、甲基、三氟甲基、乙基、丙基、環丙基、2 -甲基丙 基、甲氧基、溴或氯。 在本發明另一具體實例中，R8爲Η、Cu烷基、c3-7 環烷基、Cm烷氧基、C6.1Q芳基Cu烷氧基或鹵素，所 述之Ci-6院基、Ci-6院氧基及〇6_1〇芳基Ci-2院氧基係隨 意地經一或更多個鹵素取代。在另一具體實例中，R8爲 Η、甲基、乙基、三氟甲基、OMe或環丙基。 在本發明另一具體實例中，R9爲Η、Cu烷基、6 烷氧基或鹵素，所述之烷基與Cp6烷氧基係隨意地 經一或更多個鹵素取代。在另一具體實例中，R9爲H、甲 基、乙基、甲氧基、溴或氯。 本發明另一具體實例係具有式II之三環型雜環衍生 物 R1

-14- 201041851 其中R1及R3-R9具有前文界定之意義，或其藥學可 接受之鹽或溶劑合物。 本發明另一具體實例係具有式II之三環型雜環衍生 物，其中 R1爲Η或甲基； 、羥甲基、二氟甲基或三 、F、甲基或乙基； 三氟甲基、氯、溴、環丙 R3爲甲基、乙基、氟甲基 氟甲基； R4、R4'、R5 及 R5’獨立爲 Η R6爲Η、甲基、二氟甲基、 基及2-甲基丙基； R7爲Η、甲基、三氟甲基、乙基、丙基、環丙基、2-甲基丙基、甲氧基、溴或氯； R8爲Η、甲基、乙基、三氟甲基或環丙基，及 R9爲Η、甲基、乙基、甲氧基、溴或氯，其前提係 R6-R9不可同時爲Η 或其藥學可接受之鹽或其溶劑合物。 本發明另一具體實例係具有式III之三環型雜環衍生 物

-15- 201041851 其中R1及R3-R9具有前文界定之意義，或其藥學可 接受之鹽或溶劑合物。 本發明另一具體實例係具有式IV之三環型雜環衍生 物 R1

其中R1及R3-R9具有前文界定之意義，或其藥學可 接受之鹽或溶劑合物。 另一具體實例係選自以下各者之三環型雜環衍生物：

-16- 201041851

或其藥學可接受之鹽或其溶劑合物。

另一具體實例係選自以下各者之三環型雜環衍生物：

-17- 201041851 201041851

或其藥學可接受之鹽或其溶劑合物。 -19- 201041851 本發明之三環型雜環衍生物係藉由有機化學技術中爲 人熟知之方法製備。詳見例如J. March所著之"Advanced Organic Chemistry"(第 4 版，John Wiley and Sons)。於合 成程序期間，可能必須及/或需要保護所關心之分子任一 者上的敏感基或反應基。藉由習用保護基可獲致本目的， 該等習用保護基係例如T.W. Greene與P.G.M. Wuts所著 之"Protective Groups in Organic Synthesis"(第 2 版，John Wiley and Sons，1991)中所述者。該等保護基在適當之隨 後階段使用本技術中爲人熟知之方法隨意地予以移除。各 種反應物與起始劑材料係市售者或者容易使用熟悉本技術 之人士熟知之方法製備。然後可使用習用化學技術將最終 產物進一步衍生’以提供本發明之其他三環型雜環衍生 物。例如’使用在適當溶劑（例如二氯甲烷）中之N -氯琥珀 醯亞胺可容易獲得芳基環之進一步齒化，例如氯化。 如流程圖1所示’可從經適當取代之腈（1)製備式I 之三環型雜環衍生物，其中I^-L2爲CR4R5-CR4’R5'，例如 六氫苯並吲哚及八氫苯並異喹啉，其中該經適當取代之腈 (1)本身係藉由爲人熟知之方法（如流程圖2所示）製備。使 用例如在乙醇及水中之氫氧化鉀處理（1)以進行該腈之水 解’此提供酸（2)。於適當偶合試劑及溶劑（例如環磷或i _ 羥基苯並三唑水合物與Ν,Ν，-甲二亞基二丙-2-胺）之存在 下’酸（2)與適當之受保護胺基烯（3)偶合提供醯胺（4)。苯 並環丁烯（4)之熱解’例如藉由在1,2 -二氯苯或溴苯中加 熱，提供順式與反式分子內狄爾斯-阿德耳產物（Diels- -20- 201041851

〇

Alder pr〇ductS)(5)與（6)的混合物，隨後使用適當之還原 劑，例如LiAlH4或BH3 DMS複合物將該等狄爾斯-阿德 耳產物還原，產生所希望產物（7)與（8) °式（7)或（8)之胺 (其中Ri = H)可藉由將（7)或（8)之胺去保護而製備，例如， 其中R1爲苯甲基，可藉由以碳上之鈀氫化或藉由以氯甲 酸1-氯乙酯加熱且以甲醇驟冷而移除該保護基。 -21 - 201041851

(1)

CN

I ,

(5) R1 I ,

⑹ 流程圖1 環丁腈（1 )可如流程圖2所示，從經適當取代之鄰鹵 代苯甲醛（9)(其中Hal = Br或C1爲佳）製備。例如，以在甲 苯中之適當氰乙酸、吡啶與乙酸銨處理鄰鹵代苯甲醛（9) 提供對應之肉桂腈（10)，該肉桂腈（10)隨後經還原（使用乙 -22- 201041851 醇中之硼氣化鈉）以產生二氫肉桂腈（11)。藉由在適當溶 劑（例如二甲基乙醯胺）中加熱之去羧作用提供腈（12)，該 腈（12)於隨後之閉環作用時’使用適當鹼（例如在氨中之 胺化鈉）提供環丁腈（1)。

流程圖2 該六氫苯並吲哚或者可從經適當取代之腈（丨），藉由 與流程圖1類似但環形成步驟係以不同順序（流程圖3)進 行之程序製備，詳見Kametani，T.等人之journal 〇f the Chemical Society，Perkin Transactions 1 : Organic and

Bio-Organic Chemistry 1975，19，2001-4。於 α，β_不飽和 醋（13)之存在下熱解苯並環丁腈（1)，例如藉由在i，2 -二氯 苯或溴苯中加熱’提供順式與反式狄爾斯-阿德耳產物之 混合物（1 4)。然後可使用例如在乙醇中之NiCl2與NaBH4 將該腈（14)還原以提供胺（15) ’然後使用適當鹼（例如三乙 胺）且在適當溶劑（例如甲苯）中加熱將該胺（1 5)環化，以提 -23- 201041851 供順式或反式內醯胺（16)。使用適當還原劑（例如LiA1H4 或BH3 DMS複合物）進行之內醯胺（16)還原作用提供所希 望之胺產物（17)。

流程圖3 或者（15)之其他處理，例如經適當保護成第三丁氧基 胺基甲酸酯（18)，然後同系化該酯基，形成經同系化之酯 (1 9)。同系化作用可藉由例如使用於乙醇中之含水氫氧化 鈉將（1 5 )水解成對應之酸，然後使用亞硫醯氯轉化成醯基 氯，隨後以重氮甲烷處理以產生α-重氮酮供隨後使用 Ag(OBz)2與甲醇之阿爾恩特-埃斯特爾特同系化作用使 用。以提供酯（19)而獲致。使用三氟乙酸去保護，然後使 用適當鹼（例如於乙醇中之甲醇鈉）進行分子內閉環作用’ -24- 201041851 提供內醯胺（20)’隨後可使用例如LiAlH4或BH3 DMS複 合物將該內醯胺（2〇)還原成所希望之胺產物（21)，且視需 要例如藉由在乙醇中之三乙醯氧硼氫化鈉的存在下適當還 原烷基化作用而官能化以形成其他Rl(流程圖4)。

(15)

(19)

R5' (21)

PO) 流程圖4 三環型衍生物（26)亦可如流程圖5所示，從經適當取 代之酸（2)製備。使用例如1 -羥基苯並三唑水合物及ν,Ν，-甲二亞基二丙-2-胺偶合酸（2)與適當之胺NHR1(其中，例 如RkBn)提供中間產物醯胺，然後可使用例如於DMF中 之氫化鋰鋁將該中間產物醯胺還原，以提供對應之胺 (22)。然後可再次使用1-羥基苯並三唑水合物及n，N' -甲 -25- 201041851 二亞基二丙-2-胺偶合胺（22)與適當之烯取代之酸（23)，以 提供對應之醯胺（24)。苯並環丁烯（24)之熱解，例如藉由 在I,2 -二氯苯、溴苯或I，4 -二鸣烷中加熱進行之熱解，提 供順式與反式分子內狄爾斯-阿德耳產物之混合物（25)。 使用適當還原劑，例如LiAlH4或BH3 DMS複合物還原醯 胺（25)，然後藉由以碳上之鈀氫化或藉由以氯甲酸1-氯乙 酯加熱且以甲醇驟冷而移除苯甲基之保護，可獲得所希望 之胺產物（26)。適當之R1基可藉由烷基鹵（例如，苯甲基 溴）N-烷基化該二級胺，或藉由以適當醛（例如甲醛）還原 胺化而導入。

(26) (25) 流程圖5 -26- 201041851 八氫萘氮罩（32)(即’式I之化合物，其中1^ = 1^ =爲 CH2 ’ m爲2且η爲1)可如流程圖6所示從經適當取代之 酸（2)製備。（2)之同系化作用可藉由例如使用於乙醇中之 含水氫氧化鈉將（2)水解成對應之酸，然後使用亞硫醯氯 轉化成醯基氯’隨後以重氮甲烷處理以產生α-重氮酮供 隨後使用Ag(OBz)2與甲醇之阿爾恩特-埃斯特爾特同系化 作用使用以提供酯（27)而獲致。然後使用有機化學技術中 爲人熟知之標準技術可以容易地將酯（27)轉化爲胺（28)， 例如在該酯基水解之後，於適當偶合試劑（例如環磷或1 -羥基苯並三唑水合物及N，N' -甲二亞基二丙-2-胺）存在 下，以適當之胺NHR1(其中，例如RkBn)偶合醯胺，然 後使用例如於THF中之氫化鋰鋁還原，以提供胺（28)。可 再次於例如環磷或1-羥基苯並三唑水合物及N，N’-甲二亞 基二丙-2-胺之存在下，偶合胺（28)與適當之烯取代之酸 (29)，以提供對應醯胺（30)。苯並環丁烯（30)之熱解，例 如藉由在1,2-二氯苯中加熱進行之熱解，提供順式與反式 分子內狄爾斯-阿德耳產物之混合物（31)。藉由使用適當 還原劑（例如LiAlH4或BH3 DMS複合物）還原醯胺（31)， 然後例如藉由以碳上之鈀氫化或藉由以氯甲酸1-氯乙酯 加熱且以甲醇驟冷而移除苯甲基保護基而進一步官能化以 導入適當R1，接著藉由例如在乙醇中之三乙醯氧硼氫化 鈉之存在下以適當之醛還原胺化，可獲得所希望之胺產物 (32)。 -27- 201041851

流程圖6 六氫異喹啉衍生物（39)與（4〇)(其中L'L2爲CR4R5. CR4’R5’）係如流程圖7槪要描述般製備。以第三丁基_2_氯 乙酸酯處理酮酸酯（3 3)，產生不飽和腈（34)。然後可在例 如於乙醇中之硼氫化鈉存在下將該腈（3 4)還原，以提供月青 (3 5)。可使用例如使用烷基鹵與適當之鹼（例如於DMF中 之NaH)將腈（3 5)烷基化，以獲得腈（36)。使用例如三氟乙 酸選擇性移除該第三丁基，然後加熱產生腈（3 7)。然後， 可以例如在乙醇中之硼氫化鈉與氯化鎳處理該腈（3 7)以獲 得內醯胺（38)，隨後藉由使用例如LiAlH4或BH3 DMS複 合物將內醯胺（3 8)還原，接著進行例如在適當鹼與溶劑之 存在下使用適當之R 1鹵化物的官能化作用以導入所需之 -28- 201041851

R 1，使內醯胺（3 8 )轉化成哌啶（4 0)。

流程圖7 藉由苯甲基氧化（例如使用氧化姉與溴酸鈉）經適當保 護之（式I)可導入R4及R5，例如胺基甲酸乙酯（即 Ι^ = (：02Εί)之情況提供苯甲基酮（41)。然後可使用本技術 中爲人熟知之方法添加R4及R5。例如，添加烷基或芳基 鋰（RLi)可用以將烷基或芳基結合至R”R5位置。同樣的， 可使用還原劑（諸如NaBH4)將Η原子結合在R4/R5位置。 然後’使用例如氫化鈉與碘甲烷烷基化自由0H可用以將 例如甲基醚結合在R4/R5位置。然後可藉由在氫氧化鉀之 甲醇溶液中加熱進行去保護作用（其中R1爲胺基甲酸乙 酯）’以提供產物（42)(其中Ri=H)。烷基化作用可藉由在 -29- 201041851 例如於乙醇中之三乙醯氧硼氫化鈉存在下以適當醛還原胺 化而獲致（流程圖8 )。 本技術中爲人熟知之其他反應亦可用於將取代基結合 在R4/R5位置。該等反應包括但不侷限於維蒂希反應 (Wittig reaction)，其可用於將烯基導至R4 /R5位置。然 後可施加隨後之氫化作用或其他衍生化作用。

流程圖8 本發明亦將因例如結構異構或幾何異構而形成之本發 明三環型雜環衍生物的所有化學計量形式包括在其範圍 內。此等化學計量形式爲鏡像異構物、非鏡像異構物、順 式與反式異構物等。例如，在R^H之實例中，該化合物 係以順式與反式幾何異構物每一者的鏡像異構物而成對存 在。在式I之雜環衍生物的個別立體異構物或其鹽或溶劑 合物之實例中，本發明包括前述立體異構物，且實質上 無，即，結合少於5 %，較佳係少於2 %，特別是少於1 % 其他立體異構物。任何比例之立體異構物的混合物，例如 包含實質上等量之兩種鏡像異構物的消旋混合物，亦包括 在本發明範圍內。 至於手性化合物，本技術中已熟知藉以獲得純立體異 201041851 構物之非對稱合成方法’例如以手性誘導之合成、從手性 中間產物起始之合成、鏡像選擇性酶轉化、使用在手性媒 介上之層析術分離立體異構物。此等方法係描述於

Chirality In Industry(由 A.N. Collins、G.N. Sheldrake 及 J. Crosby 編，1992; John Wiley and sons)。本技術中亦 熟知合成幾何異構物之同樣方法。 從反應混合物分離出本發明之三環型雜環衍生物（呈 Λ 自由態鹼形式）作爲藥學可接受之鹽。該等鹽亦可藉由以 〇 有機或無機酸處理該自由態鹼而得，該等有機或無機酸係 例如氯化氫、溴化氫、碘化氫、硫酸、磷酸、乙酸、三氟 乙酸、丙酸、羥乙酸、順丁烯二酸、丙二酸、甲磺酸、反 丁烯二酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、及抗壞血 酸。 本發明之三環型雜環衍生物亦以非晶形形式存在。亦 可能有多晶形。所有該等物理形式均包括在本發明範圍 〇 內。 溶劑合物之製備係廣泛爲人習知。如此，例如Μ. Caira 等人著之 J. Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004)描述在乙酸乙醋中之抗真菌氟康哩（fluconazole) 以及水之溶劑合物的製備方法。溶劑合物、半溶劑合物、 水合物等之類似製備方法係由E. C. van Tonder等人著之 AAPS PharmSciTech.，5(1)，article 1 2(2004);及 A. L. Bingham 等人著之 Chem. Commun. ’ 603-604(2001)說明。 非限制性之代表方法包括將本發明化合物溶解於高於周圍 -31 - 201041851 溫度之所希望量的所希望溶劑（有機溶劑或水或其混合物） 中，且以足以形成晶體之速率冷卻該溶液，之後藉由標準 方法分離出該晶體。分析技術（例如I.R.光譜法）顯示出該 溶劑（或水）存在該等晶體中作爲溶劑合物（或水合物）。 本發明亦包含本文所述及主張之三環型雜環衍生物的 同位素標記化合物，其係與本文所述者相同，但一或多個 原子被原子質量或質量數與自然界經常發現者不同之原子 替換。可與本發明化合物結合之同位素的實例包括氫、 碳、氮、氧、磷 '氟、氯與碘之同位素，諸如，分別爲 2H、3H、11C、13C、14C、15N、18〇、17〇 31p、32p、 35s 、 18f 、 36C1 及 123I 。 式I的特定同位素標記化合物（例如3H與14c標記者） 可於化合物及/或基材組織分布檢定。因經氚標記（即，3H) 及碳-1 4 (即，1 4 C)同位素容易製備與可偵測性緣故，以彼 等特佳。式（I)之特定同位素標記化合物可用於醫學成像 目的’例如正子發射標記同位素（如11 C或18 F)可用於正 子發射斷層攝影術（PET)應用’而γ射線發射標記同位素 (如12 31)可用於單光子發射電腦斷層攝影術（s p E C τ)應 用。此外’以較重同位素（諸如気（即，2Η)取代可提供特 定從較大代謝安定性所形成之治療優點（例如提高活體內 半衰期或減少劑量需求），因此其在某些情況下較佳。式I 之同位素標記化合物通常可藉由下列與流程圖及/或下文 實施例中所揭示者類似之製程’藉由以適當同位素標記試 劑取代非同位素標記試劑而製備。 -32- 201041851 亦希望本發明三環型雜環衍生物之前藥包括在本發明 範圍內。前藥係充當藥物前驅物之化合物，其於施用於對 象時因代謝或其他化學程序而發生轉化，產生式I之雜環 衍生物或其溶劑合物或鹽。例如，當R3爲CH2OH時，可 將羥基封端爲例如酯或胺基甲酸酯，其於施用於對象時會 轉化回自由經基。於Higuchi與V. Stella之Pro-drugs as Novel Delivery Systems( 1 987 > 14 of the A.C.S. Symposium Series)，以及 Bioreversible Carriers in Drug Design( 1 98 7 ， Edward B. Roche 編，American

Pharmaceutical Association and P ergamon Press)中提出前 藥之討論。於 T. Higuchi 與 W. Stella 之"Pro-drugs as Novel Delivery Systems "(Vol.14 of the A.C.S. Symposium Series) ， 以及 Bioreversible Carriers in Drug

Design(Edward B. Roche 編，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987)中提出前藥用途之 討論。 在其他方面，本發明之三環型雜環衍生物及其藥學可 接受之鹽與溶劑合物可用於治療。特別是，本發明之三環 型雜環衍生物可用於治療人類或動物。本發明之三環型雜 環衍生物本身可用於製造治療或預防血清素媒介病症用的 藥劑。特別是，本發明之三環型雜環衍生物可用於製造治 療肥胖症、糖尿病（第I型與第II型）、糖尿病倂發症、動 脈粥樣硬化、葡萄糖耐受不良與異常血脂症、焦慮、抑 鬱、強迫症與恐慌症、精神病、精神分裂症、睡眠障礙、 -33- 201041851 性功能障礙與社交懼怕症；頭痛；偏頭痛及腸胃病症用之 藥劑。另一方面，本發明包括用於治療或預防上述疾病或 病症任一者用之三環型雜環衍生物。 本發明另外包括用於治療罹患或易於罹患上述疾病或 病症住一者之哺乳類（包括人類）的方法，該方法包括施用 有效量之本發明三環型雜環衍生物或其藥學可接受之鹽或 溶劑合物。有效量或治療有效量意指能有效抑制上述疾病 因此產生所希望之治療、改善、抑制或預防效果的本發明 化合物或組成物之量。 當然，達到治療效果所需之本發明三環型雜環衍生物 或藥學可接受之鹽或溶劑合物（本文中亦稱爲有效成份）的 量將視特定化合物、投藥途徑、接受者的年紀與狀態，以 及所治療之特定病症或疾病而定。 上述病症任一者之適用每日劑量在接受者（例如人類） 每公斤體重每日0.001至50 mg之範圍，較佳係在每公斤 體重每日0.01至20 mg之範圍。所希望之劑量可以全日 以適當時間間隔施用之多個分次劑量表示。 雖然可能單獨施用該活性成份，但較佳係以藥學組成 物呈現。因此，本發明亦提供包含與一或更多種藥學可接 受之賦形劑摻合的本發明三環型雜環衍生物之藥學組成 物，該等賦形劑係例如Gennaro等人著，Remmington: The Science and Practice of Pharmacy(第 20 版，

Lippincott，Williams and Wilkins 編，2000 ;特別參考第 5部分：藥品製造）中所述者。適用之賦形劑係描述於 -34- 201041851

Handbook of Pharmaceutical Excipients(第 2 版；A. Wade 與 P.J.Weller 編，American Pharmaceutical Association， Washington ， The Pharmaceutical Press ’ London ， 1 994)。組成物包括適於口服、鼻腔、局部（包括口腔、舌 下與經皮）、非經腸（包括皮下、靜脈內、與肌內）或直腸 投藥者。 本發明之三環型雜環衍生物與一或更多種藥學可接受 q 之賦形劑之混合物可壓製成固態劑量單位，諸如錠劑，或 可壓成膠囊或栓劑。利用藥學適用之液體，該等化合物亦 可作爲呈溶液、懸浮液、乳液形式之注射製劑，或作爲噴 劑，例如鼻腔或口腔噴劑施用。爲了製造劑量單位（例如 錠劑），預計使用習用添加劑，諸如塡料、著色劑、聚合 黏合劑等。通常，可使用任何藥學可接受之添加劑。本發 明之二環型雜環衍生物亦適用於植入物、貼片、凝膠或任 何立即及/或持續釋放之其他製劑。 Q 可藉以製備且施用藥學組成物的適用塡料包括乳糖、 澱粉、纖維素’及其衍生物等，或其適當用量之混合物。 至於非經腸投藥’可使用含有藥學可接受之分散劑及/或 濕潤劑（諸如丙二醇或丁二醇）的水性懸浮液、等滲壓鹽水 溶液與滅菌注射溶液。 本發明另外包括藥學組成物（如前述者），其係與適用 於該藥學組成物包裝材料結合，該包裝材料包括該組成物 之用途（如前述用途）的指示。 -35- 201041851 【實施方式】 茲以下列實例進一步說明本發明，但不希望該等實例 限制本發明範圍。除非另外指示，否則百分比係給定之組 份的重量與該組成物總重量的百分比，溫度以。c計或爲周 圍溫度，及壓力爲或接近大氣壓力。市售試劑係在無進一 步純化情況下使用。 方法 一般化學製程。所有試劑係購自一般市售來源，或根 據文獻製程使用市售來源合成。市售試劑係在無進一步純 化情況下使用。 所有NMR光譜係使用Bruker AC400光譜儀記錄。化 學位移係使用TMS作爲標準以百萬份之份爲單位記錄。 質譜係在 Shimadzu LC-8A(HPLC) PE Sciex API 150EX LCMS上記錄。分析反相LCMS分析係在LUNA C18柱 (5μ; 30 χ 4.6 mm)上於梯度條件（90%水/0.1 %甲酸對90% 乙腈/0.1 %甲酸）下以4 mL/min之流率進行。 層析洗提液：於溶劑B中之x-y %溶劑A意指使用 x%(v/v)於溶劑B中之溶劑A至y%(v/v)於溶劑B中之溶 劑A的洗提液梯度。 縮寫 二甲基甲醯胺（DMF)、二甲基乙醯胺（DMA)、1,2-二 甲氧基乙烷（DME)、二氯甲烷（DCM)、二甲亞颯（DMSO)、 -36- 201041851 四氫呋喃（THF)、高壓液相層析（HPLC)、二異丙基乙胺 (DIPEA)、三乙胺（TEA)、三氟乙酸（TFA)、第三丁氧基簾 基（Boc)、二甲基硫醚（DMS)、二氮-1,5-雙環[4,3,〇]壬_5· 燦（DBN)、苯甲基（Bn)、sat(飽和）、cone(濃縮）、叫（含 水）、Rt(室溫）、fee(閃蒸（砂膠）柱層析術）、對甲氧基苯甲 基（PMB)、二異丙胺鋰（LDA)、間氯過苯甲酸（m_CPBA)、 六甲基二甲矽烷基疊氮鉀（KHMDS)、三（2-(2-甲氧基乙氧 基）乙基）胺（TDA-1)及氯甲酸ι_氯乙酯（ACE_C1)、N_甲基 吡咯烷酮（NMP)。 實施例1 順式-6-氯- 3a-甲基 _2,3,3&，4,5,913-六氫-111-苯並[6]異 吲哚

製備3_氯-I,2-二氫環丁苯-1-甲酸

製備2-氰-3-(2,6-二氯苯基）丙烯酸 -37- 201041851

使用Dean-Stark裝置在回流下攪拌2,6-二氯苯甲醒 (609 mmol，106_5 g)、氰乙酸（609 mmol，51.8 g)、乙酸 銨（122 mmol，9.38 g)、吡啶（1065 mmol，86 ml’ 84 g)與 甲苯（468 ml)之攪拌混合物，直到收集一當量水爲止（NB 油浴溫度不應超過120°C以避免於此階段去羧使Dean-Stark 適當 地延遲 ） 。 令該反 應混合 物冷卻 ，過 濾出 固態沉 澱物並以10%含水HC1攪拌之。藉由過濾再次收集該固 體，提供純2-氰-3-(2,6-二氯苯基）丙烯酸（7.21 g)。於真 空中濃縮該濾液，獲得未經加工之2-氰-3-(2,6-二氯苯基） 丙烯酸（〜135 g)。從甲苯再結晶，提供純2-氰-3-(2,6·二 氯苯基）丙烯酸（101 g)。 1.1.2製備2-氰-3-(2,6-二氯苯基）丙酸

在45分鐘期間’於〇C將棚氯化納（1121 mmol，42.4 g)分成數份添加於在MeOH(l L)中之2 -氰- 3- (2,6 -二氯苯 基）丙烯酸（448 mmol’ 108.5 g)與含水飽和碳酸氫納（5〇〇 mL)的經攪拌懸浮液。於〇°C攪拌30分鐘之後，移開該冷 卻浴，且使反應回溫到室溫。在室溫下持續攪拌3小時， -38- 201041851 然後令該反應混合物靜置一夜。在減壓下將該反應混合物 部分濃縮，且以水稀釋剩餘的水相，然後以5 N HC1予以 酸化。以醚萃取之後在硫酸鈉上乾燥、將之過濾及在減壓 下濃縮，提供1 10 g之2-氰-3-(2,6-二氯苯基）丙酸（產率 100% )。 1.1.3製備3-(2,6-二氯苯基）丙腈

CI 〇 將2-氰- 3-(2,6-二氯苯基）丙酸（447 mmol，109 g)溶解 於DMA(179 ml)中且於150°C加熱2小時。冷卻後，將該 反應混合物倒入水中，且以醚萃取。以碳酸氫鈉之飽和溶 液清洗該有機層，然後再以氯化鈉之飽和溶液清洗。在硫 酸鈉上乾燥該有機相，且於減壓下濃縮’提供3-(2,6-二 n 氯苯基）丙腈（產率94%，83.8 g)。 1.1.4製備3 -氯-1,2 -二氫環丁苯-1-甲腈

CN 將一經乾燥之2L 3頸燒瓶裝配卡式冰冷凝器’在氮 氣下予以密封且冷卻至-78°C。將氨氣從鋼瓶冷凝入該燒 瓶直到存在所需之體積（~3 00 mL)爲止。在_78°CH市售胺 -39- 201041851 化鈉（800 mmol ’ 31.2 g)加入該氨中，且於攪拌10分鐘之 後，於5分鐘期間添加3-(2,6-二氯苯基）丙腈（200 mmol， 40 g)。使該混合物回溫，以便在回流下攪拌所形成之混 合物4小時，然後以固態硝酸銨（8〇〇 mmol，64.0 g)予以 中和，且在氮氣流下使之靜置一夜。將該氨蒸發且將水加 入該固態殘留物，並以二氯甲烷萃取該產物（X 3)。以稀 釋氫氯酸（5%)清洗該混合有機物，然後以水清洗之。以硫 酸鈉乾燥該有機物且將之濃縮，以提供爲棕色殘留物之未 經加工之3-氯-1,2-二氫環丁苯-1-甲腈（產率98%，32 g)。 1.1.5製備3-氯·1，2-二氫環丁苯-1-甲酸

在回流下攪拌3 -氯-1,2 -二氫環丁苯-1-甲腈（196 mmol，32 g)與氫氧化鉀（978 mmol，54.9 g)在 EtOH(500 ml)/水（100 ml)中之溶液2小時。蒸發有機溶劑之後，以 Et20清洗含水殘留物。以2N NaOH水溶液萃取該有機 層，且以5 N HC1酸化混合水層，並以Et20萃取之。以 鹽水清洗該等萃取物，在Na2S04上予以乾燥，且在真空 中濃縮。以庚烷/Et20(5/1)清洗該殘留物，提供3-氯-1，2· 二氫環丁苯-1-甲酸（產率85%，30.3 g)。 1.2製備N-苯甲基-2-甲基丙-2-烯-1-胺 -40- 201041851 /^Ph

HN

將苯甲胺（16.17 ml’ 148 mmol)、3 -漠-2-甲基丙-1-稀 (37.0 mmol，3.73 ml，5 g)與碳酸氫鈉（37.0 mmol，3.llg) 在水（20 ml)中於95°C攪拌4小時。使用含水HC1(5 N)將 該反應混合物酸化至PH 1 ’且以EtOAc予以清洗。分離 該等相，且使用NaOH(4 N)將水相鹼化至pH 13/14，並以 EtOAc萃取之（2 X 50 ml)。在Na2S04上乾燥混合之有機 萃取物，將之過濾且於真空中濃縮’形成橘/棕色油 (1 6.7 8 g)。然後5 g之未經加工產物係藉由矽膠柱層析術 (於DCM中之5-10% MeOH)純化，提供爲黃色油之N -苯 甲基-2-甲基丙-2-烧-1 -胺（1.28 g)。1 H NMR(400MHz， CDC13) ppm 7.33-7.21(5H，m ’ ArH) ’ 4.90(1H，s ’ 烯基-H)，4.85(1H，s，烯基- Η)，3·77(2Η，s’ 苯甲基- CH2)， 3.20(2H，s，NHCH2C(CH2)CH3)，1.77(3H ’ s，CH3)。 1.3製備N-苯甲基-3-氯-N-(2-甲基烯丙基）-1，2-二氫 環丁苯-1 -甲醯胺

於 3-氯-1,2-二氫環丁苯-1-甲酸（7.67 mmol，1.4 g)在 -41 - 201041851 DCM(20 ml)中之溶液中添力□ N -苯甲基-2 -甲基丙-2 ·烯· ！. 胺（11.50 mmol’ 1.854 g)、三乙胺（15.33 mmol，2.131 ml，1 .5 52 g)與環磷（於 EtOAc 中之 5 0 w g t % 溶液）（9 · 2 〇 mmol，2.74 ml，2.93 g)。在周圍溫度攪拌該混合物— 夜，然後添加環磷（於EtOAc中之50 wgt%溶液）（0.5 ml)，且再攪拌該混合物1小時。以DCM( 10 ml)稀釋該混 合物，以2 N HC1(20 ml)清洗，然後再以2 N Na〇H(20 ml) 清洗，於Na2S04上乾燥，過瀘且在減壓下濃縮，提供爲 棕色油之N-苯甲基-3-氯-N-(2-甲基烯丙基）-1,2-二氫環丁 苯-1-甲醯胺（1.8 g)。 1.4製備反式-2-苯甲基-6-氯-3a-甲基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯並[e]異吲哚-1-酮與順式-2-苯甲基-6-氯-3 a-甲 基-2,3,3a，4,5,9b-六氫-1H-苯並[e]異吲哚-1-酮

在微波中以210度照射N-苯甲基-3-氯-N-(2-甲基烯 丙基）-1,2 -二氫環丁苯-1-甲酸胺（5_52 mmol，1.8 g)於漠苯 (21 ml)中之溶液30分鐘。在減壓下移除溴苯，然後使用 在庚烷中之乙酸乙酯（1〇至2〇%)藉由閃蒸層析予以純化， 提供反式-2-苯甲基-6-氯- 3a -甲基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-lH-苯並[e]異吲哚-l-酮（221πlg，產率12%)，接著爲順式-2- -42- 201041851 苯甲基-6-氯-3a-甲基-2,3,3a，4,5,9b-六氫-1H-苯並[e]異吲 哚-1-酮（649 mg，產率 36%)。 1.5製備順式-2-苯甲基-6-氯-3 a-甲基-2，3,3a,4,5,9b-六氫-1 Η -苯並[e ]異吲哚

於順式-2-苯甲基-6-氯- 3a-甲基-2,3,3a，4,5,9b-六氫-1H-苯並[e]異吲哚-1-酮（1.992 mmol，0.649 g)在 THF(35ml)中之溶液中添力口硼烷甲硫醚複合物（13.94 mmol，1.341 ml，1.059 g)。於 85 °C 攪拌該混合物 5 小 時，然後將之冷卻至室溫，且在1 〇分鐘期間分批添加5N HC1(11 ml)。在回流下再攪拌該混合物1.5小時，然後使 〇 之靜置一夜。使用4N NaOH將該混合物鹼化至PH14。此 舉形成2層，將此2層分離。以EtOAc進一步萃取該水 層，且以鹽水清洗該混合有機物，予以乾燥（Na2S04)且在 真空中濃縮，提供殘留物（1 . 1 9 g)。使用矽膠與在庚烷中 之二乙醚（4〇至60 %)作爲洗提液閃蒸層析該殘留物，提 供順式-2-苯甲基-6-氯-3&-甲基-2,3,3&,4,5,915-六氫-111-苯 並[e]異吲哚（260 mg)。 1.6 順式-6-氯- 3a -甲基-2,3,3a，4,5,9b -六氫-1H -苯並 -43- 201041851 [e]異吲哚 Η

於順式-2-苯甲基-6-氯- 3a-甲基-2,3,3a，4,5,9t 1H-苯並[e]異吲哚（〇·8 82 mmol，0.275 g)在甲苯（2 之溶液中添加氯甲酸1-氯乙酯（6.17 mmol，0.883 在微波反應器中於160°C加熱該反應混合物15分鐘 MeOH(2 ml)，且於160°C再照射該聚合物5分鐘。 中濃縮該混合物，然後以水予以稀釋且以DCM萃 X)。在Na2S04上乾燥該混合有機物且於真空中濃 殘留物，該殘留物係以矽膠柱層析術（使用DCM-J 中之20% MeOH洗提）予以純化，提供順式-6-氯-3 2,3,3a，4,5,9b-六氫-1H-苯並[e]異 U引哚（163 m/z = 222.〇 [M + H]+。 實施例2 反式-6-氯- 3 a-甲基- 2,3,3a，4,5,9b-六氫-9H-苯 吲哚 »-六氫-i ml)中 g)，且 。添加 在真空 取之（3 縮而供 令 DCM a-甲基_ mg) ’ 並[e]異

反式-6-氯- 3a -甲基-2,3,3 a，4,5,9b-六氫-1H-苯 -44 - 並[e]異 201041851 吲哚係根據製程1.5至1.6，使用反式-2-苯甲基-6-氯-3a-甲基-2,3,3a，4,5,9b-六氫-1H-苯並[e]異吲哚-1-酮， m/z = 222.0 [M + H] +開始製備。 實施例3 順式-6-溴- 3a-甲基-2,3,3a，4,5,9b-六氫-1H-苯並[e]異 吲哚鹽酸鹽

3.1製備3-溴-1,2-二氫環丁苯-卜甲酸

八 CO,H / 2

Br

使用2,6-二溴苯甲醛，使用類似實施例1.1.1至1.1.5 之製程製備3-溴-1,2-二氫環丁苯-1-甲酸。 3.2 製備順式-6-溴-3 a-甲基-2,3,3a，4,5,9b-六氫-1H-苯並[e]異吲哚

45- 201041851 運用與操作步驟1.3-1.6之製程類似的操作步驟，使 用3-溴-1,2-二氫環丁苯-1-甲酸，提供順式-6-溴-3a-甲基-2,3,3a，4,5,9b-六氫-1H-苯並[e]異吲哚，m/z = 266.0 [M + H]+。 實施例4 反式-6-溴-3a -甲基-2,3,3&，4,5,913-六氫-111-苯並[6]異 吲哚

使用3 -溴-1，2 -二氫環丁苯-1 -甲酸，運用操作步驟 1.3-1.6之製程，提供反式-6-溴-3a-甲基-2,3,3a,4,5,9b-六 氫-1H-苯並[e]異吲哚，m/z = 266.0 [M + H]+。 實施例5 順式-2-苯甲基-3a-甲基-6-((Z)-丙-1-烯基）-2,3,3&,4,5,91)-六氫-：^-苯並[6]異吲哚）

將四（三苯膦）Pd(0)(0.021 mmol，24.3 2 mg)以整批方 -46- 201041851 式加入順式-2-苯甲基-6-溴-3 a-甲基-2,3，3a，4,5,9b-六氫-1H-苯並[e]異吲哚（0.421 mmol，150 mg)與於 2 N含水 Na2C03(l ml)、DME(1 ml)及 EtOH(0.5 ml)中之（Z)-丙-1-烯基硼酸（0.631 mmol，54.2 mg)的混合物中。在微波照射 下於16(TC加熱該反應混合物900秒，然後將該混合物過 濾通過矽藻土。以水稀釋所形成之濾液，且以DCM萃取 之（3 X)。在Na2S04乾燥該混合有機萃取物，且在真空中 予以濃縮，提供棕色油，藉由矽膠柱層析術（以於庚烷中 之10% EtOAc洗提）純化該棕色油，提供順式-2-苯甲基-3a-甲基- 6-((Z)-丙-1-烯基）-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯並[e] 異吲哚）（127 mg)，m/z: 318.3 [M + H]+。 實施例6 順式- 3a-甲基- 6- ((Z) -丙-1-嫌基）-2,3,3a，4,5,9b-六氯_ 1H-苯並[e]異吲哚鹽酸鹽

將順式-2-苯甲基-3a-甲基-6-((Z)-丙-1-烯基）_ 2,3,3狂，4,5,91)-六氣-111-苯並[6]異卩引哄（0.372 111111〇1，118111宕) 溶解於甲苯（1 ml)中，且添加ACE-C1(2.60 mmol，0.286 ml，3 72 mg)。將該反應混合物加熱至160°C爲時15分 鐘’然後添加MeOH(l ml)，且將該反應混合物再力卩熱至 -47- 201041851 160°C爲時5分鐘，然後使之通過SCX濾芯，藉由矽膠柱 層析術（以 DCM- 2、4、8、1 6%Me〇H(NH3)/DCM 洗提）將 該形成之濾液純化。在真空中濃縮該等純部分，然後添加 於MeOH中之2 N HC1。於真空中濃縮所形成之溶液，提 供順式-3 a-甲基- 6-((Z)-丙-1-烯基）-2,3,3a，4,5,9b-六氫-lH-苯並[e]異吲哚鹽酸鹽（85mg)，m/z:228·l[M+H]+。 實施例7 順式- 3a-甲基-6-丙基-2,3,3a，4,5,9b-六氫-1H-苯並[e] 異吲哚鹽酸鹽

將順式- 3a-甲基-6-((Z)-丙-1-烯基）-2,3,3a,4,5,9b -六 氫-1H-苯並[e]異吲哚鹽酸鹽（0.3 5 2 mmol，80mg)溶解於 EtOH(2 ml)中且添加鈀（於碳上，5%)(0·035 mmol，3·74 mg)。在氫氣氛（汽球）下攪拌所形成之懸浮液72小時。添 加乙酸（1 ml)與額外之鈀（於碳上，5%)(0.035 mmol，3.74 mg)，且使該反應混合物再攪拌2小時，然後過濾通過白 色矽藻土載體。在真空中濃縮該濾液，然後將所形成之未 經加工殘留物通過SCX濾芯，然後藉由矽膠柱層析術（以 DCM-16%(於MeOH中之2 N NH3)/DCM)洗提）予以純化。 在真空中濃縮該等純部分，然後將之溶解在DCM( 1 ml) 中，且添加於醚中之2N HC1。在真空中濃縮所形成的溶 201041851 液，提供順式-3a -甲基-6-丙基-2,3,3a，4,5,9b -六氨-1H -苯 並[e]異吲哚鹽酸鹽 27mg。m/z : 23 0.1 [M + H] +。 實施例8 順式-2-苯甲基-3a-甲基-6-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3&,4,5,91)-六氫-：^-苯並[6]異吲哚

〇 運用與實施例5之製程類似的操作步驟，使用順式-2-苯甲基-6-溴- 3a-甲基-2,3,3&，4,5,91)-六氫-111-苯並[6]異 吲哚與 4,4,5,5-四甲基- 2-(丙-1-烯-2-基）-1,3，2-二氧硼戊 環’提供順式-2-本甲基-3a-甲基-6-(丙-1-嫌-2 -基）_ 2,3,3a，4,5,9b-六氫-1H-苯並[e]異吲哚，m/z = 318.2 [ M + Η ] +。 實施例9 順式 _3a -甲基- 6- (丙-1-嫌-2 -基）-2,3,3a，4,5,9b-六¾-lH-苯並[e]異吲哚鹽酸鹽

運用與實施例6之製程類似的操作步驟，使用順式- -49- 201041851 2-苯甲基-3a -甲基-6-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3a，4,5,9b-六氫-lH-苯並[e]異吲哚，提供順式-3a-甲基-6-(丙-l-烯-2-基）-2,3,3a，4,5,9b-六氫-lH-苯並[e]異吲哚鹽酸鹽，In/z=228.2 [M + H]+。 實施例1 〇 順式-2-苯甲基-6-環丙基- 3a -甲基- 2,3,3a，4,5,9b-六氫-1H-苯並[e]異吲哚

將順式-2-苯甲基-6 -溴-3a -甲基-2,3，3a，4,5,9b-六氫· 1H-苯並[e]異Π引哄（〇_421 mm〇l ’ 150mg)溶解於二鸣院（2 ml)與水（0.7 ml)中。添加環丙基硼酸（0.631 mmo1，54·2 mg)、1，1，-雙（二苯膦）二茂鐵二氯把（U)(0·021 mmo1 ’ 15.40 mg)與碳酸鉀（0.631 mmol’ 87 mg)’且在微波反應 器中於160°C照射該反應混合物30分鐘。以DCM與水稀 釋該反應混合物。將該等相分離’且在真空中濃縮D C Μ 萃取物，形成未經加工之殘留物’該殘留物係藉由砂膠柱 層析術（以於庚烷中之1 〇 % E10 A c洗提）予以純化’提供順 式-2-苯甲基-6-環丙基-33-甲基-2,3,3&，4,5,91)-六氫-111-苯 並[e]異吲哚（75 mg)’ m/z: 318·2 [M + H]+。 -50- 201041851 實施例π 順式-6-環丙基- 3a-甲基-2,3,3a，4,5,9b-六氫-1Η-苯並 [e]異吲哚鹽酸鹽

^ 將順式-1-苯甲基-6-環丙基-3 a-甲基-2,3,3 a，4,5,9b-六 〇 氫-1H-苯並[e]異吲哚（0.3 59 mmol，75mg)溶解於甲苯（1 ml)中。添加 ACE-C1(1.654mmol，182μ1)，在微波反應器 中於160°C加熱該反應混合物15分鐘。添加 MeOH(l ml)，且再次在微波反應器中於160°C加熱該混合物5分 鐘。將所形成之混合物通過SCX濾芯，且在真空中濃縮 該形成之濾液，形成未經加工之殘留物，該殘留物係藉由 製備級HP LC予以純化。於該等純部分中添加在醚中之 Q HC1(1 ml) ’且在真空中濃縮該形成之溶液，提供順式-6_ 環丙基-33-甲基_2,3,33,4,5,915-六氫-111-苯並[6]異吲哚鹽 酸鹽（8.8 mg)，m/z: 228.2 [M + H]+。 實施例1 2 反式-2-苯甲基-3 a-甲基- 6-(丙-1-烯-2-基）-2,3，3a，4,5, 9b-六氫-1H-苯並[e]異吲哚 -51 - 201041851

將反式-2-苯甲基-6-溴- 3a-甲基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-lH-苯並[e]異Π引噪（0·561mmol，200mg)溶解於DME(lml) 與乙醇（0.5 ml)中。將2 N碳酸鈉溶液（1 ml)連同4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基）-1,3，2-二氧硼戊環（0.8 42 mmol， 141 mg)與四（三苯膦）Pd(0)(0.028 mmol，32.4 mg)—起添 加。在微波反應器中於1 60°c加熱該反應混合物1 5分鐘， 然後以水稀釋。以DCM萃取所形成之混合物，且在真空 中濃縮該混合有機萃取物，形成未經加工之殘留物，該殘 留物係藉由矽膠柱層析術（以於庚烷中之l〇%EtOAc洗提） 予以純化，提供反式-2-苯甲基-3a-甲基-6-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3&，4,5,91)-六氫-111-苯並[6]異吲哚（134 11^)，111/2: 3 1 8.2 [M + H]+。 實施例1 3 反式-3a -甲基- 6-(丙-1-烯-2-基）-2,3,3&，4,5，外-六氫-1H-苯並[e]異吲哚鹽酸鹽

將反式-2-苯甲基-3a-甲基-6-(丙-1-烯-2-基）- 201041851 2,3,3a，4,5,9b-六氫-1H-苯並[e]異吲哚（0.359 mmol，134mg) 溶解於甲苯（1 ml)中。添加 ACE-Cl(2.95mm〇l，325μ1)， 且在微波反應器中於160 °C加熱該反應混合物15分鐘。添 加MeOH(l ml)，且再次在微波反應器中於160°C加熱該混 合物5分鐘。將所形成之混合物通過SCX濾芯，且在真 空中濃縮該形成之濾液，形成未經加工之殘留物，該殘留 物係藉由製備級HPLC予以純化。於該等純部分中添加在 q 醚中之HC1(1 ral)，且在真空中濃縮該形成之溶液，提供 反式-3&-甲基-6-(两-1-嫌-2-基）-2,3,3&，4,5,91)-六氮-111-本 並[e]異吲哚鹽酸鹽（41 mg)，m/z: 228.1 [M + H]+。 實施例1 4 反式-2-苯甲基-3a-甲基-6-((Z)-丙-1-烯基）-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯並[e]異吲哚

〇 將反式-2-本甲基-6 -漠- 3a -甲基-2,3,38,4,5,91)-六氨-1H -苯並[e]異 H引噪（0.561 mmol’ 200mg)溶解於 DME(1 ml) 與乙醇（0.5 ml)中。將2N碳酸鈉溶液（1 ml)連同（Z)-丙-1-烯硼酸（0.842 mmol，72.3 mg)與四（三苯膦）Pd(0)(0.028 mmol ’ 32.4 mg)—起添加。在微波反應器中將該反應混合 物加熱至160°C爲時15分鐘，然後以水稀釋。以DCM萃 -53- 201041851 取所形成之混合物（3 x)，在Na2S04上乾燥該混合有機萃 取物且於真空中濃縮該混合有機萃取物，提供未經力D 殘留物，該殘留物係藉由矽膠柱層析術（以於庚院Φ 2 10%EtOAc洗提）予以純化，提供反式-2-苯甲基甲基-6-((2)-丙-1-烯基）-2,3,3&,4,5,91)-六氫-1^[-苯並[6]異吲哚 (120 mg)，m/z : 318.2 [M + H]+。 實施例1 5 反式- 3a-甲基- 6-((Z)-丙-卜烯基）-2,3,3a,4,5,9b-六氫-lH-苯並[e]異吲哚鹽酸鹽

將反式-2-苯甲基-3a-甲基-6-((Z)-丙-1-烯基）-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯並[e]異吲哚（0.3 78 mmol，120 mg)溶解於甲苯（1 ml)中，且添加 ACE-C1(2.65 mmol，291 μΐ)。在微波反應器中將該反應混合物加熱至160 °C爲時 1 5分鐘，然後添加MeOH (1 ml)。在微波反應器中再次於 160 °C加熱該反應混合物5分鐘，將所形成之溶液通過 SCX濾芯，然後藉由製備級HPLC予以純化。在真空中移 除溶劑之前，將於酸中之H C1 (1 m 1)添加至該寺經純化部 分，提供反式-3a-甲基-6-((Z)-丙-卜烯基）-2,3,3a，4,5,9b-六氫-1H-苯並[e]異吲哚鹽酸鹽（〗3.6 mg)，m/z : 228.1 [M + H]+。 -54 - 201041851 實施例1 6 順式-2-本甲基- 3a -甲基-6-乙嫌基-2,3,3&,4,5,91)-六氣-1H-苯並[e]異吲哚

將順式-2 -本甲基-6 -漠-3 a -甲基-2,3,3&,4,5,91)-六氨-1H -苯並[e]異 D引除（0.421 mmol，150mg)溶解於 DME(1 ml) 與乙醇（0.5 ml)中。添加2 N碳酸鈉溶液（1 ml)、四（三苯 膦）Pd(0)(0.021 mmol，24.32 mg)及 2,4,6-三乙烯基-1，3,5,2,4,6-三噚三莰烷-吡啶複合物（0.631111111〇1，152 mg)，且在微波反應器中於160°C加熱該反應混合物15分 鐘。以水稀釋該反應混合物，且以DCM萃取之（3 X)。在 真空中濃縮該混合有機萃取物，然後藉由矽膠柱層析術 (以於庚烷中之l〇%Et〇Ac洗提）純化’提供順式_2_苯甲 基- 3a-甲基-6-乙烯基-2,3,3a，4,5,9b-六氫-1H-苯並[e]異吲 哚（100 mg)，m/z: 304.2 [M + H]+。 實施例17 (3&11*，43*,9匕3*)-6-氯-3珏，4-二甲基-2,3,3&，4,5,91)-六 氫-1 Η -苯並[e ]異吲哚鹽酸鹽 -55- 201041851

Η ,CI 17.1製備（Ε)-Ν-苯甲基-2-甲基丁 -2-烯-1-胺

將苯甲胺（18.66 mmol，2.041 ml，2 g)溶解於 DCM(12.00ml)。添加（E)-2-甲基丁-2-烯醛（18.66mmol， 1.803 ml，1.570 g)與硫酸鎂（37.3 mmol，4.49 g)，且在室 溫攪拌該反應混合物1 8小時。過濾所形成之懸浮液，以 MeOH(30 ml)清洗之。將該濾液冷卻至並逐滴添加四 氫硼酸鈉（93 mmol，3.53 g)，然後將該反應混合物回溫至 室溫’且再攪拌2小時。然後以5 N HC1酸化該反應混合 物，且在真空中移除有機溶劑。使用5 N HC1將pH調整 至1，以醚清洗該水溶液，然後添加4N NaOH調整至pH 14。然後以DCM萃取該水溶液（3 X)。在MgS04上乾燥該 混合之DCM萃取物、將之過瀘且在真空中濃縮，形成 (E)-N-苯甲基-2-甲基丁 -2-烯-1-胺（990 mg)。4 NMR(400 MHz,CDC13) ppm 7.3 6 - 7.1 5 (5 Η ,m, 5 x ArH) > 5.4 5 (1 Η , q, J = 8 烯基 CH)，3.73(2H，s,CH2)，3.16(2H,s，CH2)， 1.66(3H，s，CH3)，1.62(3H,d，J = 8,CH3)。 17.2 製備（E)-N-苯甲基-3-氯-N-(2 -甲基丁 - 2-烯基）-I，2-二氫環丁苯-1-甲醯胺 -56- 201041851

將 3 -氯-1，2 -二氫環丁苯-1-甲酸（3.78 mmol，690 mg) 溶解於DCM(10 ml)。添加（E)-N-苯甲基-2-甲基丁 -2-烯-l-胺（5.67 mmol，993 mg)與三乙胺（7.56 mmol，1.05 0 ml， 765 mg)，然後添加於乙酸乙酯中之環磷 50%(4.53 O mmol，2.70 ml，28 8 6 mg)。於室溫攪拌該反應混合物一 夜，然後以 DCM(5 ml)予以稀釋，然後以 2 N HC1(10 ml)、2 N NaOH(10 ml)及鹽水（10 ml)清洗之。在 MgS04 乾燥該有機萃取物，將之過濾且在真空中濃縮，形成未經 加工之殘留物，該殘留物係藉由矽膠柱層析術（以庚烷-50%乙酸乙酯：庚烷洗提）予以純化，形成（E)-N-苯甲基-3-氯-N-(2-甲基丁 -2-烯基）-1,2-二氫環丁苯-1-甲醯胺（4 30 mg)。m/z : 340.5 [M + H]+。 〇 17.3製備（3&11*，48*，外3*)-2-苯甲基-6-氯-33,4-二甲 基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯並[e]異吲哚-1-酮及 (3aR*,4S*,9bR*)-2-苯甲基-6 -氯-3 a, 4 -二甲基-2,3,33,4,5,913-六氫-111-苯並[6]異吲哚-1-酮

Cl CI -57- 201041851 將（E)-N-苯甲基-3-氯-N-(2-甲基丁 -2-儲基）-l，2 -二氫 環丁苯-1_甲醯胺（0.971 mmol，330 mg)溶解於溴苯（6 ml)，且在微波反應器中於190°C加熱1小時。在真空中移 除溶劑，且藉由矽膠柱層析術（以庚烷洗提’然後以在庚 烷中之5-20%乙酸乙酯洗提）純化’形成（3aR*,4S*,9bR*)-2-苯甲基-6-氯-33,4-二甲基-2,3,3&，4,5,91)-六氫-111-苯並[6] 異吲哚-1-酮（229mg) 4 NMR(400MHz，CDC13) ppm 7_42(1H，d，ArH)，7·33-7_22(7Η，m ’ ArHJ，4·57(1Η， d，CiiHPh) > 4.34(1H，d，CHiiPh)，3.34(1H，s，CH)， 3.24( 1H，d，CH)，3.01(1H，d，CiL) ; 2.90(1H，dd， Cli) > 2.38(1H，dd，CH) - 1 ,77(1H > m - CH) > 1.04(3H， s，CH3)，0.91(3H，d，CH3)及（3aR*，4S*，9bS*)-2-苯甲基· 6-氯-3a，4-二甲基- 2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯並[e]異吲哚-1-酮（96mg) NMR(400MHz，CDC13) ppm 8.36(1H，d， ArJL)，7.45·7·13(7Η，m，7 x Aril)，4.55(1H，d， CHHPh)，4.47(1H，d，CHHPh)，3.40(1H，s，C H)， 3.07-2.94(3H> m> 3 x CtL)> 2.40(1H> dd> CH)> 2.21-2.10(1H，m，C£b)，0.99(3H，d，CD，0.68(3H，s， CH3)。 17.4 製備（3aR*,4S*，9bS*)-2-苯甲基-6-氯- 3a，4-二甲 基-2,3,3&,4,5,91)-六氫-111-苯並[6]異吲哚 -58 - 201041851

將（3aR*，4S*，9bS*)-2-苯甲基-6-氯-3a，4-二甲基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯並[e]異吲哚-1-酮溶解於 丁1^(1.3 1111)。添加砸烷1'1^(2 1^溶液）（2.82 111111〇1，2.8 2 ml)，且於70 °C攪拌該反應混合物一夜。添加MeOH與5 N含水氫氯酸（4 ml)’並於70 °C再攪拌該反應混合物2小 時。然後在真空中濃縮反應混合物以移除有機溶劑’之後 使用4 N NaOH予以鹼化。使用DCM萃取該含水混合物 (X 3)，在MgS〇4上乾燥該混合有機物’將之過德且在真 空中濃縮，形成未經加工之殘留物’該殘留物係藉由矽膠 柱層析術（庚院-庚院：3 〇 乙酸乙酯）予以純化’提供 (3aR*,4S*,9bS*)-2-苯甲基-6-氯-3a，4-二甲基-2,3,3a,4,5,9b -六氫-1H -苯並[e]異 Π引噪（49.8mg)。m/z : 326.3 [M + H]+。 17.5 (3aR*,4S*，9bS*)-6-氯- 3a，4-二甲基- 2,3,3a，4,5,9b -六氫-1H -苯並[e]異吲哚鹽酸鹽

將（3aR*，4S*，9bS*)-2-苯甲基-6-氯-3&,4-二甲基- -59- 201041851 2,3,3a，4,5,9b-六氫-1H-苯並[e]異吲哚（0.153 mmol， 49.81118)溶解於甲苯（11111)。添加 ACE-C1(1.070 mmol， 0.118 ml，153 mg)，在微波反應器中於160 °C加熱該反應 混合物15分鐘。添加甲醇（1 ml)，且再次在微波反應器 中於1 60°C加熱該反應混合物5分鐘。將所形成溶液通過 SCX濾芯且在真空中濃縮形成殘留物，將該殘留物溶解於 在 MeOH 中之 2 M HC1且在真空中濃縮，提供 (3aR*,4S*，9bS*)-6-氯-3a，4-二甲基-2,3,3a，4,5,9b-六氫-1H-苯並[e]異吲哚鹽酸鹽（27.5 mg)。m/z : 23 6.1 [Μ + Η ] +。 實施例1 8 (3aR*，4S*，9bR*)-2-苯甲基-6-氯-3a，4-二甲基-2,3,33,4,5,915-六氫-111-苯並[6]異吲哚

將（3aR*,4S*，9bR*)-2-苯甲基-6-氯-3a，4-二甲基-2,3,3&，4,5,913-六氫-1^1-苯並[6]異吲哚-1-酮（229 11^， 0.674 mmol)溶解於 THF(2.6 ml)。添加硼烷 THF(2 Μ 溶 液）（6.74 mmol，6.74 ml)，且將該反應混合物加熱至70°C —夜。然後添加MeOH與5 N含水HC1(4 ml)，於70°C再 加熱該形成之溶液2小時。在真空中移除有機溶劑，且使 -60- 201041851 用4 N NaOH鹼化該反應混合物。以DCM萃取該含水混 合物（X 3)，在硫酸鎂上乾燥該混合有機萃取物，將之過 濾且在真空中濃縮而提供殘留物，該殘留物係藉由矽膠柱 層析術（以庚烷-庚烷：30%乙酸乙酯洗提）予以純化，形成 (3aR*,4S*,9bR*)-2-苯甲基-6 -氯-3 a, 4 -二甲基-2,3,3&，4,5,91>-六氫-111-苯並[6]異吲哚（52 11^)。111/2: 326.3 [M + H]+。 ❹ 實施例1 9 (3aR*，4S*，9bR*)-6-氯-3a，4-二甲基-2,3,3a，4,5,9b-A 氫-1H-苯並[e]異吲哚鹽酸鹽

CI 將（3aR*，4S*,9bR*)-2-苯甲基-6-氯-3a，4-二甲基-Q 2,3,3&,4,5,91)-六氫-111-苯並[>]異卩引哄（0.16〇111111〇1，52111§) 溶解於甲苯（1 ml)。添加 ACE-C1(1.117 mmol，0.123 ml， 160 mg)，在微波反應器中於160°C加熱該反應混合物I5 分鐘。然後添加甲醇（1 ml) ’且在微波反應器中於160°C 再加熱該混合物5分鐘。將該反應混合物通過SCX濾 芯，且在真空中濃縮該等含有經純化產物的部分，形成殘 留物，將該該殘留物溶解於MeOH中之2 N HC1。在真空 中濃縮該形成之溶液，提供（3aR*，4S*，9bR*)_6-氯_3a,4·二 甲基-2,3,3&，4,5,91?-六氫-111-苯並[6]異吲哚鹽酸鹽 -61 - 201041851 (9.6mg)。m/z : 236.3 [M + H]+。 實施例2 0 順式- 6-(二氟甲基）-3a-甲基- 2,3,3a，4,5,9b-六氫-1H-苯 並[e]異吲哚鹽酸鹽

20.1製備順式-2-苯甲基-3a -甲基-2,3，3a，4，5,9b -六 氫-1H-苯並[e]異吲哚-6-甲醛

將順式-2-苯甲基-6-溴- 3a -甲基-2,3,3a，4,5,9b-六氫-5H -苯並[e]異吲哚（0.561 mmol ’ 200mg)溶解於 THF(5 ml)，且將形成之溶液冷卻至_78°C。逐滴添加丁基鋰（於己 烷中 2.5 M)(2.81 mmol’ 1.123 ml)，且於- 78°C 攬拌該反 應混合物30分鐘。添加N，N -二甲基甲醯胺（8.42 mmol’ 0.777 ml，734 mg)，且於-78 °C再攪拌該反應混合物2小 時，然後藉由添加飽和氯化銨溶液使之結束，且令其回溫 至室溫。將形成之雙相溶液分離’且以醚進一步萃取該液 相（2x)。在硫酸鎂上乾燥該混合有機萃取物，將之過濾且 在真空中移除溶劑。藉由矽膠柱層析術（以庚烷-5 0 : 5 0 201041851

EtOAc :庚烷洗提）純化該未經加工之產物，提供順式- 2-苯甲基-3a-甲基-2,3,3a，4,5,9b-六氫-lH-苯並[e]異吲哚-6-甲醛（95mg)，1HNMR(400MHz，CDCl3)ppml0.29(lH， s ’ CH0) ’ 7·67-7·61(1Η，m，Ar-H)，3.62-3.55(2H，m， NCH2Ph) > 3.3 2-3.04(4H，m，4 x CH) , 2.73(1H，d , CH) ’ 2.49(lH，d，CH)，2.30(lH，t，CH)，1.88-1.78(1H，m，CH)，1.53，1.45(1H，m，CH)，1.20(3H， 八 s，CH3)。 o 2〇_2 製備順式-2-苯甲基-6-(二氟甲基）-3 a-甲基-2,3,33,4,5,913-六氫-111-苯並|>]異吲哚

F F 〇 將〇6〇兀}^111〇1'(50%於甲苯中溶液）（3.11111111〇1，1376 μ1)添加於順式-2-苯甲基-3 a-甲基-2,3,3 a，4,5,9b-六氫-1H-苯並[e]異吲哚-6-甲醛（95mg，0.311 mmol)，且於室溫攪 拌該反應混合物1 8小時。將形成之溶液倒入冰/水中，且 以DCM萃取。然後，以飽和碳酸氫鈉溶液中和該水層， 且以DCM萃取之。然後在硫酸鎂上乾燥該混合有機物， 將之過濾且在真空中濃縮形成殘留物，藉由矽膠柱層析術 (以於庚烷中之0-100% EtOAc洗提）純化該殘留物，形成 順式-2-苯甲基- 6-(二氟甲基）-3a-甲基-2,3,3a，4,5,9b-六氫- -63- 201041851 1H-苯並[e]異吲哚（29 mg)，*H NMR(400MHz，CDC13) ppm 7.38-7.17(8H ， Ar-H) ， 6.78(1H ， t ， CHF2)， 3.58(2H，m，NCH2Ph)，3.22(1H，t，CH)，3.16(1H，t， CH)，2.82(1H，t，CH)，2.72(1H，d，CH)，2.45(1H， d，CH)，2.28(1H，t，CH)， 1.80(1H > dd，CH)， 1.49(1H，dd，CH)，1.20(3H，s，CH3)。 20.3 順式- 6-(二氟甲基）-3 a-甲基-2,3，3 a, 4,5,9b-六氫-1H-苯並[e]異吲哚鹽酸鹽

l· h 將順式-2-苯甲基-6-(二氟甲基）-3a_甲基-2,3,3a，4,5,9b -六氫-1H -苯並[e]異 D引噪（0.070 mmol，23 mg) 溶解於甲苯（1 ml)中，且添加 ACE-C1(0.492 mmol，0.054 ml，70.3 mg)。在微波反應器中將該反應混合物加熱至 16(TC爲時15分鐘。添加MeOH(l ml)，在微波反應器中 於16(TC再加熱該反應混合物5分鐘，然後使形成之溶液 通過SCX濾芯。在真空中濃縮該等含有所希望之產物的 部分，然後藉由矽膠柱層析術（以DCM洗提，然後以在 DCM中之2-16% MeOH(NH3)洗提）予以純化，形成未經加 工之殘留物，將該殘留物溶解於DCN且添加於醚中之2N HC1(1 ml)。在真空中移除該溶劑，提供順式-6-(二氟甲 基）-3a-甲基-2,3,3&，4,5,91?-六氫-111-苯並[6]異吲哚鹽酸鹽 -64- 201041851 (1 3 mg)，m/z : 23 8.3 [M + H]+。 實施例2 1 反式-6-(二氟甲基）-3&-甲基-2,3,3&，4,5,91>-六氫-111-苯 並[e]異吲哚鹽酸鹽

XI F F ❹ 運用與實施例2〇之製程類似的操作步驟，使用反式-2-苯甲基-6-溴- 3a-甲基-2,3,3&，4,5,913-六氫-111-苯並|>]異 吲哚，形成反式-6-(二氟甲基）-3a-甲基-2,3,3a，4,5,9b-六 氫-1H-苯並[e]異吲哚鹽酸鹽，m/z: 237.9 [M + H]+。 實施例22

反式-6-異丙基-3a-甲基-2,3,3a，4,5,9b-六氫-1H-苯並 [e]異吲哚鹽酸鹽

反式-3a -甲基- 6- (丙-1-嫌-2 -基）-2,3,3a，4,5,9b-六氨-lH-苯並[e]異吲哚鹽酸鹽（41mg，0.137mmol)溶解於乙醇 (2 ml)與乙酸（0.5 ml)。添加在 C 上之 5% Pd(0.298 mg)， 於H2(l巴）氣氛下攪拌該反應混合物18小時。將形成之 -65- 201041851 懸浮液過濾通過砂藻土，然後使之通過S c X濾芯。在真 空中濃縮該經純化部分’然後將之溶解於D c Μ (1 m 1)。添 加於EUO中之2 N HC1(1 ml)且在真空中移除溶劑，提供 反式-6-異两基_3&-甲基-2,3,3&，4,5,91)-六氫-111-苯並[6]異 吲哚鹽酸鹽（43 mg)，m/z : 230.3 (；Μ + ΕΠ+。 實施例2 3 反式-6-環丙基_3&-甲基-2,3,3&，4,5,91>-六氫-1^1-苯並 [e ]異吲哚鹽酸鹽 運用與實施例10與11之製程類似的操作步驟，使用 反式-2-苯甲基-6-溴_3a-甲基-2,3,3&，4,5,913-六氫-111-苯並 [e]異吲哚’形成反式_6_環丙基_3a_甲基-2,3,3a，4,5,9b_A 氫-1H-苯並[e]異吲哚鹽酸鹽，m/z: 228.1 [M + H]+。 實施例2 4 順式-3a-甲基-6·乙烯基_2,3,3a，4,5,9b-六氫-1H-苯並 [e]異吲哚鹽酸鹽

運用與實施例6之製程類似的操作步驟，使用順式- 201041851 2-苯甲基- 3a-甲基-6-乙烯基- 2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯並[e] 異吲哚，提供順式-3a-甲基-6-乙烯基-2,3,3a，4,5,9b-六氫-lH-苯並[e]異吲哚鹽酸鹽，m/Z:214·2[M+H]+。 實施例2 5 順式-6-乙基- 3a-甲基-2,3,3 a, 4,5,9b-六氫-1H-苯並[e] 異吲哚鹽酸鹽

運用與實施例7之製程類似的操作步驟，使用順式-3a -甲基-6-乙稀基-2,3,33,4,5,91)-六氨-11'1-本並[6]異0引哄 鹽酸鹽，提供順式-6-乙基-3a-甲基-2,3,3a，4,5,9b-六氫-lH-苯並[e]異吲哚鹽酸鹽，m/z=216.3[M+H]+。 實施例26 反式-6,7-二氯-3 a-甲基-2,3,3a ,4,5,9b-六氫-1H-苯並[e] 異吲哚鹽酸鹽

Η K， HCI

26.1 製備反式-2-苯甲基-6,7-二氯-3a-甲基-2,3,3a，4,5,9b-六氫-1H-苯並[e]異吲哚 -67- 201041851

在微波中於210°C加熱反式-2-苯甲基-7-溴-6-氯-3a-甲基-2,3,33,4,5,91?-六氣-111-苯並[6]異[1引哄（0.144 111111〇1， 56.4 mg)與於 NMP(1 m 1)中之氯化鎳（11) ( 〇 · 2 8 9 mm ο 1， 38.2 mg)的混合物0.5小時。以水稀釋該反應混合物，以 DCM萃取，且藉由疏水性濾片予以分離。將該濾液通過 Strata SCX柱（lg)然後予以濃縮，形成棕色殘留物，藉由 矽膠柱層析術（以純庚烷至2 : 1庚烷：EtOAc洗提）純化 該殘留物。在真空中濃縮該等經純化部分，然後將之通過 Strata SCX柱（lg)，形成反式·2-苯甲基-6,7-二氯-3a-甲 基-2,3,33,4,5,915-六氫-111-苯並[6]異吲哚（34.6 1118)’ m/z = 3 48.0，3 50·0 [M + H]+〇 26.2 反式- 6,7-二氯-3a-甲基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-lH-苯並[e]異吲哚鹽酸鹽

運用與實施例11之製程類似的操作步驟（使用反式- 2-苯甲基- 6,7-二氯- 3a-甲基-2,3,3a，4，5,9b-六氫-1H-苯並[e] 異吲哚），提供反式-6,7-二氯-3 a-甲基-2,3,3a，4,5,9b-AS- 201041851 1H-苯並[e]異吲哚鹽酸鹽，m/z = 258.0，260.0 [M + H]+。 實施例27 順式-6，7 - __氯-3 a -甲基- 2,3,3a，4,5,9b-/、氣-1H -本並[e] 異吲哚鹽酸鹽 〇

Η N、 HCI 27.1 製備順式-2-苯甲基-6,7-二氯-3a-甲基-2,3,3&，4,5,913-六氫-111-苯並[6]異吲哚

運用與實施例26.1之製程類似的操作步驟（使用順式-2-苯甲基-7-溴-6-氯- 3a-甲基-2,3,3&,4,5,913-六氫-1^苯並 [e]異吲哚），提供順式-2-苯甲基-6,7-二氯-3a-甲基-2,3,3&，4,5,915-六氫-111-苯並[6]異吲哚，111/2 = 348.0，3 50.0 [M + H]+。 27.2順式-6,7-二氯-3&-甲基-2,3,3&,4,5,91?-六氫-111- 苯並[e]異吲哚鹽酸鹽 -69 - 201041851

運用與實施例1 1之製程類似的操作步驟（使用順式-2-苯甲基-6,7-二氯-3&-甲基-2,3,3&,4,5,91)-六氫-111-苯並[6] 異吲哚），提供順式- 6,7-二氯- 3a-甲基-2,3,3&，4,5,91)-六氫-1H-苯並[e]異吲哚鹽酸鹽，m/z = 258_0，260.0 [M + H]+。 實施例2 8

28.1製備順式-乙基6-氯-3a-甲基-3,3a，4,5-四氫-lH-苯並[e]異吲哚-2(9bH)-甲酸酯

將順式-2-苯甲基-6-氯- 3a -甲基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯並[e]異吲哚（18.60 mm〇l，5.8 g)溶解於甲苯，且加 熱至回流。逐滴加入氯碳酸乙酯（558 mmol，5.33 ml， 6. g) ’使該反應混合物於回流攪拌2小時。TLC與質譜 顯示無起始材料。在真空中移除溶劑且藉由矽膠柱層析術 -70- 201041851 (以0-30%乙酸乙酯：庚烷洗提）純化未經加工之材料，形 成順式-乙基6-氯-3a-甲基-3,3a，4,5-四氫-1H-苯並[e]異吲 哚- 2(9bH)-甲酸酯（4.89 g)，m/z = 294.3 [M + H]+。 28.2製備順式-乙基6-氯-3 a-甲基-5-側氧-3，3a，4,5-四氫-1H-苯並[e]異吲哚- 2(9bH)-甲酸酯

將順式-乙基6-氯-3 a-甲基-3,3a，4,5-四氫-1H-苯並[e] 異吲哚-2(9bH)-甲酸酯（5.55 mmol，1 630 mg)溶解於水（33 ml)、乙酸（8.25 ml)與1,4 -二噚烷（8 · 2 5 m 1)。添加氧化鈽 (IV)(1 .276 mmol > 220 mg)與溴酸鈉（5.55 mmol > 837 mg)，將該反應混合物加熱至9 5 °C爲時3小時。將該反應 〇 混合物冷卻至室溫，以水（30 ml)稀釋，且以醚萃取之。 在硫酸鎂上乾燥該等有機萃取物，將之過濾且在真空中移 除溶劑，形成未經加工之殘留物，藉由矽膠柱層析術（以 在庚烷中之0-60%乙酸乙酯洗提）純化該殘留物，形成順 式-乙基6-氯-3 a-甲基-5-側氧-3,3 a, 4,5-四氫-1H-苯並[e]異 吲哚- 2(9bH)-甲酸酯（673 mg)，m/z = 3 08.7 [M + H]+。 28.3 順式-6-氯-3&-甲基-2,3,3&，4-四氫-111-苯並[6]異 吲哚啉- 5(9bH) -酮鹽酸鹽 -71 - 201041851

K

將順式_乙基6 -氯- 3a -甲基-5-側氧-3,3a，4,5-四氨-1H-苯並[e]異U引哄- 2(9bH)-甲酸酯（0.162 mmol，50mg)溶解於 二氯甲烷（1 ml)。添加碘三甲基矽烷（0.487 mmol，0.070 ml，98 mg)，且在微波中將該反應混合物加熱至1〇〇 I爲 時30分鐘。將於Me 0H中之2 N HC1 (2 ml)添加該反應混 合物，且在室溫攪拌該反應混合物20分鐘。然後在真空 中濃縮該反應混合物，將殘留物溶解於2 N HC1且以醚清 洗之。使用4 N NaOH鹼化該酸性萃取物，且以醚萃取 之。然後在硫酸鎂上乾燥該醚萃取物，將之過濾且在真空 中濃縮，形成未經加工之殘留物，藉由基本製備級Η P L C 純化該殘留物。在真空中濃縮該等經純化部分，然後將之 溶解於MeOH中之2 N HC1中且在真空中予以濃縮，形成 順式-6-氯-33-甲基-2,3,3&，4-四氨-111-苯並[6]異[1引哄琳-5(91511)-酮鹽酸鹽（2.4 11^)，111/2 = 236.3 [1^ + 11]+。 實施例2 9

29.1 製備順式-乙基 6 -氯-3a-甲基-5 -亞甲基- -72- 201041851 3,3&，4,5-四氫-1^1-苯並[6]異吲哚-2(91^)-甲酸酯

將順式-乙基6_氯- 3a-甲基-5-側氧_3,3a，4,5-四氫_1H_ 苯並[e]異吲哚-2(9bH)-甲酸酯（4.87 mmol，1.5 g)溶解於 0 THF(50 m1)。添加溴化甲基三苯錢（7.31 mmol，2.61 g)， 然後逐滴添加2-甲基正丙-2-醇鉀（7.31 mmol，7.31 ml)。 在室溫攪拌該反應混合物48小時，然後添加飽和含水氯 化銨。在真空中濃縮該反應混合物以移除THF。以水稀釋 所形成之混合物，且以EtOAc萃取之（3 X)。在硫酸鎂上 乾燥該混合有機萃取物，將之過濾然後在真空中予以濃 縮，提供未經加工之混合物，藉由矽膠柱層析術（以庚烷-5 0 %乙酸乙酯：庚烷洗提）純化該混合物，提供順式-乙基 〇 6_氯_3a-甲基-5-亞甲基-3,3a,4,5-四氫-1H-苯並[e]異吲哚-2(9bH)-甲酸醋（474 mg) ’ m/z = 306.2 [M + H]+。 29.2 製備（3aR*，5S*，9bS*)-乙基 6 -氯-3 a，5 -二甲基-3,3a，4,5-四氫-1H-苯並[e]異吲哚-2(9bH)-甲酸酯與 (3aR*，5R*,9bS*) -乙基 6-氯-3&,5-二甲基-3,3&，4,5-四氫-1H-苯並[e]異吲哚- 2(9bH)-甲酸酯 -73- 201041851

將順式-乙基6-氯- 3a -甲基-5-亞甲基-3,3a，4,5-四氨-1H -苯並[e]異吲哚- 2(9bH)-甲酸酯（0_245 mmol，75 mg)溶 解於乙醇（7 ml)。添加氧化鉛（ιν)(〇·〇25 mmol，5.57 mg)，且在H2之氣球下攪拌該反應混合物1小時。藉由過 濾作用移除觸媒，在真空中濃縮該形成之濾液且藉由基本 製備級LCMS予以純化，形成（3aR*，5S*,9bS*)-乙基6-氯-3&，5-二甲基-3,3&，4,5-四氫-1^1-苯並4]異吲哚-2(91)11)-甲 酸酯與（3aR*,5R*，9bS*)-ZS 6-氯- 3a，5-二甲基-3,3a，4,5- 四氫-1H-苯並[e]異吲哚-2( 9b Η)-甲酸酯之1: 1不可分離 混合物（36 mg) ’ m/z = 308.2 [Μ + Η]+。 29.3(3&11*，55*，9匕5*)-6-氯-33,5-二甲基-2,3,33,4,5,9匕 -六氫-1Η-苯並[e]異吲哚與（3aR*，5R*，9bS*)-6-氯- 3a，5-二 甲基- 2,3 3a，4,5,9b-六氫-1H-苯並[e]異吲哚

將（3811*，53*，卟3*)-乙基6-氯-3&，5-二甲基-3,33,4,5-四氫-1H-苯並[e]異D弓丨哚-2(9bH)-甲酸酯與 (3 811*，511*,953*)-乙基6-氯-33,5-二甲基-3,33,4,5-四氫- 201041851 1H-苯並[e]異吲哚-2(9bH)-甲酸酯之1 : 1不可分離混合物 溶解（0.097 mmol，30mg)於DCM(1 ml)。添加碘三甲基矽 烷，且將該反應混合物加熱至1 00°c爲時3 〇分鐘。添加於 MeOH中之2 N HC1(1 ml)且在室溫攪拌該反應混合物1小 時，然後使之通過SCX濾芯，提供（3aR*，5S*,9bS*)-6-氯-3 a, 5 - 一甲基-2,3,3a，4,5,9b-六氣-1H -苯並[e]異Π引哄與 (3&11*，5尺*，扑5*)-6-氯-3&,5-二甲基-2,3,33,4,5,91)-六氫-0 1H-苯並[e]異吲哚之1 : 1混合物（13 mg)，m/z=：23 6.2 [M + H]+。 實施例3 0 反式-2-本甲基-7 -漠-6-氯-3a -甲基-2,3,3a，4,5,9b-氫-1H-苯並[e]異吲哚

使用與實施例1 7和1 8之製程類似的操作步驟（製程 17.2(使用3-氯_4-溴-1,2-二氫環丁苯-卜甲酸與N-苯甲基_ 2 -甲基丙-2 -烯-1-胺）-17.3與製程18)，提供反式-2-苯甲 基-7-溴-6-氯-3&-甲基-2,3,3&,4,5,915-六氫-111-苯並[6]異吲 哚，m/z = 406.0，40 8.0 [M + H]+。 實施例3 1 -75- 201041851 反式_ 2 -苯甲基-6 -氯-7 -甲氧基_ 3 a -甲基- 2,3,3a，4,5,9b-六氫-1H-苯並[e]異吲哚

在微波反應器中於120 °C加熱反式-2-苯甲基-7-溴-6-氯-3&-甲基-2,3,3&，4,5,91)-六氫-：^-苯並[6]異吲哚（〇.704 mmol，275 mg)、甲醇鈉（8.75 mmol，2 ml，1890 mg)、 溴化銅（1)(0.352 mmol，51.5 mg)及於 MeOH(2 ml)中之乙 酸乙酯（0.699 mmol’ 69 μΐ，62_2 mg)的混合物0.5小時。 該反應混合物係在DCM與水之間分離，且以DCM進一步 萃取該水相。在Na2S04上乾燥該等混合有機萃取物且在 真空中予以濃縮，然後藉由矽膠柱層析術（以純D C Μ -於 DCM中之 5% MeOH洗提）純化，提供反式-2-苯甲基-6-氯-7-甲氧基-3 a-甲基-2,3,3a，4,5,9b-六氫-1H-苯並[e]異吲 哚（26.4 mg)，m/z = 342,2 ’ 344.2 [M + H]+。 實施例3 2 順式-2-苯甲基-6-氯-7-甲氧基- 3a-甲基-2,3,3a,4,5,9b-六氮-lH-苯並[e]異D引哄 -76- 201041851

運用與實施例3 1之製程類似的操作步驟（使用順式-2-苯甲基-7-溴-6-氯-3&-甲基-2,3,3&，4,5,915-六氫-1^苯並 [e]異吲哚），提供順式_2_苯甲基溴-6 -氯-3a-甲基-0 2,3,3&，4,5,91>-六氫-11^-苯並〇]異吲哚，111/：2 = 342.2’ 344.2[M + H]+。 實施例3 3 順式-2-苯甲基-6-氯- 3a，7-二甲基-2,3,3&,4,5,91>-六氫-

1H-苯並[e]異吲哚

在微波反應器中於〗3〇°C加熱順式-2-苯甲基-7-溴-6-氯-3&-甲基-2,3,33,4,5,915-六氫-111-苯並[6]異吲哚（〇.154 mmol，60 mg)、四（三苯膦）Pd(0)(7.68 μιηοΐ，8.96 mg)、 2，4,6-二甲基-1,3,5，2,4,6-二 1]弯三茨院（〇·ι84 mmol，52 μΐ ’ 46.3 mg)以及於1,4-二噚烷（1 ml)與水（〇 5 ml)中之碳 酸鉀（0.230 mmol’ 32.2 mg)的混合物20分鐘。以DCM與 水稀釋該反應混合物，將該等相分離且以DCM萃取該水 相（使用疏水濾片）°在真空中濃縮該混合有機萃取物且藉 -77- 201041851 由矽膠柱層析術（以純庚烷-2 : 1庚烷：乙醭乙醋洗提）予 以純化。在真空中濃縮該等含有產物化合物的部分，然後 將之再溶解於MeOH，接著使之通過Strata SCX柱（lg)且 在真空中濃縮，提供順式_2-苯甲基-6-氯-3a，7-二甲基-2,3,3a，4,5,9b-六氫-1H-苯並[e]異吲哚（39.4 mg)， m/z = 3 26.2 [Μ + Η]+ ° 實施例3 4 反式-2-苯甲基-6-氯-3 a-甲基-7-乙烯基-2,3,3a，4,5,9b-六氫-1H-苯並[e]異吲哚

運用與實施例1 6之製程類似的操作步驟，使用反式-2-苯甲基-7-溴-6-氯- 3a-甲基-2,3,33,4,5,915-六氫-111-苯並 [e]異吲哚，提供反式-2-苯甲基-6-氯-3a-甲基-7-乙烯基-2,3,38,4,5,91)-六氫-111-苯並1>]異吲哚，111/；2 = 338.0，340.2 [Μ + Η ] +。 實施例3 5 順式-6-氯-3a ,7 - _•甲基-2,3,33,4,5,91)-六氨-111-苯並[e] 異吲哚 -78- 201041851

運用與實施例1之製程（操作步驟1.6)類似的操作步 驟（使用順式-2-本甲基-6-氣- 3a，7 - 一甲基-2,3,3&，4,5,91>-六 氫-1H-苯並[e]異吲哚），提供順式-6-氯-3a，7-二甲基-2,3,33,4,5,915-六氫-111-苯並[6]異吲哚，111/2 = 23 6.0，23 8.0 O [M + H]+。 實施例3 6 順式-6-氯-7-甲氧基-3 a-甲基-2,3,3 a，4,5,9b-六氫-1H-苯並[e]異吲哚

運用與實施例1之製程（操作步驟1.6)類似的操作步 驟（使用順式-2-苯甲基-6-氯-7-甲氧基-3a-甲基-2,3,3a，4,5,9b-六氫-1H-苯並[e]異吲哚），提供順式-6-氯-3a,7-二甲基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯並[e]異吲哚， m/z = 252.0 [M + H]+。 實施例3 7 順式-6-氯- 7- ig 丙基- 3a -甲基- 2,3,3a，4,5,9b-/、氣-1H- -79 - 201041851 苯並[e]異吲哚

37.1 製備順式-2 -苯甲基-7 -溴-6 -氯-3a-甲基-2,3,3&，4,5,91)-六氫-：^-苯並[6]異吲哚

運用與實施例1 7之製程類似的操作步驟7(操作步驟 17.2，使用3-氯-4-溴-1,2-二氫環丁苯-1-甲酸N-苯甲基-2-甲基丙-2-烯-1-胺，至17.4)，提供順式-2-苯甲基-7-溴-6-氯-3a-甲基-2,3,3a，4,5,9b -六氫-1H-苯並[e]異吲哚， m/z = 3 90.0，392.0 [M + H]+。 3 7.2 順式-6-氯-7-環丙基-3 a-甲基-2,3,3 a,4,5,9b-六 氫-1H-苯並[e]異吲哚

運用與實施例1 〇與1 1之製程（操作步驟1 〇與1 1)類 似的操作步驟（使用順式-2-苯甲基-7-溴-6-氯-3a-甲基- -80- 201041851 2,3,3a，4,5,9b-六氫-1H-苯並[e]異吲哚），提供順式-6-氯-3&,7-二甲基-2,3,3&，4,5,915-六氫-111-苯並[4異吲哚， m/z = 262.0，264.0 [M + H] + 實施例3 8 順式-6 -氯-7 -乙嫌基-3 a -甲基- 2,3,3a，4,5,9b -六氣-1H-苯並[e]異吲哚鹽酸鹽

38.1 製備順式-2-苯甲基-6-氯-3 a-甲基-7-乙烯基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯並[e]異吲哚

CI 〇 運用與實施例1 6之製程類似的操作步驟（使用順式-2-苯甲基-7-溴-6-氯-3 a-甲基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯並 [e]異吲哚與2,4,6-三乙烯基-1,3,5,2,4,6-三噚三莰烷-吡啶 複合物），提供順式-2-苯甲基-6-氯-3 a-甲基-7-乙烯基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯並[e]異 D弓| 哚，m/z = 3 3 8.2 [M + H]+。 3 8 · 2 順式-6 -氣-7 -乙稀基-3 a -甲基-2,3,3a，4,5,9b -六 -81 - 201041851

氫-1H -苯並[e]異吲哚鹽酸鹽 H HCI

運用與實施例1 9之製程類似的操作步驟（使用順式_ 2-苯甲基-6-氯-3a-甲基-7-乙烯基_2,3,3a，4,5,9b-六氫-1H-苯並[e]異吲哚），提供順式_2_苯甲基_6_氯_3a_甲基_7_乙 嫌基-2,3,3a，4,5,9b -六氣-丨H -本並[e]異0引噪鹽酸鹽’ m/z = 248.2 [M + H]+。 實施例3 9 順式-6-氯-7-乙基-3&-甲基-2,3,3&，4,5,91>-六氫-1^1-苯 並[e]異吲哚鹽酸鹽

運用與實施例7之製程類似的操作步驟（使用順式-2-苯甲基-6-氯- 3a-甲基-7-乙稀基-2,3,3a，4,5,9b -六氮-1H -苯 並[e]異吲哚鹽酸鹽），提供順式-6·氯-7-乙基-3 a-甲基-2,3,33,4,5,915-六氫-111-苯並[6]異吲哚鹽酸鹽，111/2 = 250.2 [M + H]+。 實施例40 順式-6 -氯- 3a -甲基- 7- ((Z) -丙-1-嫌基）-2,3,3a,4,5,9b- 氫-1H-苯並[e]異吲哚鹽酸鹽 -82- 201041851

N、 HCI 4 0.1製備順式-2-苯甲基-6-氯- 3a-甲基- 7-((Z)-丙-1-烯基）-2,3,33,4,5,91)-六氫-1}1-苯並[6]異吲哚

❹ 運用與實施例5之製程類似的操作步驟（使用順式-2-苯甲基-7-溴-6-氯- 3a-甲基-2,3, 3a,4,5,9b-六氫-1H-苯並[e] 異吲哚），提供順式-2-苯甲基-6-氯- 3a-甲基-7-((Z)-丙-1-烯基）-2,3,3&,4,5,91)-六氫-1：^苯並[6]異吲哚，111/2 = 3 52.2 [M + H]+。 〇

40.2 順式-6-氯-3a-甲基-7-((Z)-丙-1-烯基）-2,3,3a,4,5,9b -六氫-1H -苯並[e]異吲哚鹽酸鹽

運用與實施例1 9之製程類似的操作步驟（使用順式-2-苯甲基-6-氯- 3a-甲基-7-((Z)-丙-l-烯基）-2,3,3a,4,5,9b-六氫-lH-苯並[e]異吲哚），提供順式-6-氯-3a-甲基-7-((Z)-丙-l-烯基）-2,3,3a，4,5,9b-六氫-lH-苯並[e]異吲哚鹽酸 鹽，m/z = 262.0，264.0 [M + H]+。 -83- 201041851 實施例4 1 順式-6-氯- 3a -甲基-7-丙基- 2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯 並[e]異吲哚鹽酸鹽

運用與實施例7之製程類似的操作步驟（使用順式-6-氯- 3a-甲基- 7-((Z)-丙-1-烯基）-2,3,3a，4,5,9b-六氫-1H-苯並 [e]異吲哚），提供順式-6-氯-3a-甲基-7-丙基-2,3,3&，4,5,91)-六氫-：^-苯並[6]異吲哚鹽酸鹽，：〇1/^ = 264.2 [M + H]+。 實施例42 順式-7 _ 漠 _ 6 -氯- 3a -甲基-2,3,3a，4,5,9b-/、氣-1H -本並 [e]異吲哚鹽酸鹽 Η

k' HCI 運用與實施例1 1之製程類似的操作步驟（使用順式-2-苯甲基-7-溴-6-氯- 3a -甲基-2,3,3a，4,5,9b-六氫-1H-苯並 [e]異吲哚），提供順式-7-溴-6-氯- 3 a-甲基- 2,3,3 a,4,5,9b-六氫-1H-苯並[e]異吲哚鹽酸鹽，m/z = 3 00.0，3 02.0 [M + H]+。 實施例4 3 -84- 201041851 反式-7-溴-6 -氯- 3a -甲基- 2,3,3a,4,5,9b -六氫“Η -苯並 [e]異吲哚鹽酸鹽 Η

Br

Cl

運用與實施例1 1之製程類似的操作步驟（使用反式-2-苯甲基-7-溴-6-氯- 3a -甲基-2,3,3&,4,5,91?-六氫-111-苯並 [e]異吲哚），提供反式-7-溴-6-氯-3a-甲基- 2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯並[e]異吲哚鹽酸鹽，m/z = 3 00.0，302.0 [M + H]+。 實施例44

HCI 〇 44.1製備順式-2-苯甲基-6-氯-3 a-甲基- 7-(丙-卜烯-2- 基）-2,3,3&，4,5,91)-六氫-111-苯並[6]異吲哚

運用與實施例8之製程類似的操作步驟（使用順式-2-苯甲基-7-溴-6-氯-3&-甲基-2,3,3&,4,5,91>-六氫-；^-苯並[幻 異吲哚），提供順式-2-苯甲基-6-氯-3 a-甲基- 7-(丙-卜烯_2-基）-2,3,3&，4,5,91>-六氫-111-苯並[6]異吲哚，111/2 = 3 52,2 -85- 201041851 [M + H]+。 44.2 製備順式-2-苯甲基-6-氯-7-異丙基-3a-甲基-2,3,3&，4,5,915-六氫-111-苯並[6]異吲哚

在H2氣氛（1巴，多重氫化器）下於20 °C攪拌順式-2- f\ 苯甲基-6-氯- 3a -甲基-7-(丙-1-烯-2 -基）-2,3，3a,4,5,9b -六 氫-1H -苯並[e]異吲哄（0.156 mmol，55 mg)與5%?4-C(7.81 μιηοΐ，16·63 mg)於 MeOH(3 ml)中之懸浮液 1.5 小 時，然後使之通過Whatman薄膜過濾器。在真空中濃縮 該形成之濾液，將未經加工之固體再溶解於MeOH(3 ml)，且添加額外 5% Pd-C(7.81 μιηοΐ，16.63 mg)。在 H2 氣氛（氣球）下於20°C攪拌該形成之懸浮液3小時，然後使 之通過Whatman薄膜。濃縮該濾液，形成順式-2-苯甲基-6-氯-7-異丙基-3&-甲基-2,3,3&，4,5,91)-六氫-111-苯並[4異 口引噪（46.6 mg) ’ m/z = 354.2 [M + H]+。 44.3 順式-6-氯-7-異丙基-3&-甲基-2,3,33,4,5,91)-六 氫-1H-苯並[e]異吲哚鹽酸鹽 Η

HCI -86- 201041851 運用與實施例1 1之製程類似的操作步驟（使用順式-2-苯甲基-6-氯-7-異丙基-3&-甲基-2,3,33,4,5,91?-六氫-111-苯並[e]異吲哚），提供順式-6-氯-7-異丙基-3a-甲基-2,3,3&,4,5,913-六氫-111-苯並[6]異吲哚鹽酸鹽，111/2 = 264.2 [M + H]+。

45.1 製備反式-2-苯甲基-6-氯-3a，7-二甲基-2,3, 3a,4,5,9b-六氫-1H-苯並[e]異吲哚

❹ 運用與實施例3 3之製程類似的操作步驟（使用反式-2-苯甲基-6-氯-7-溴- 3a-甲基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯並 [e]異吲哚），提供反式-2-苯甲基-6-氯-3a,7-二甲基-2,3,3a，4,5,9b-六氫-1H-苯並[e]異吲哚，m/z = 3 26.2 [M + H]+。 45.2 反式-6-氯-3a，7 - _甲基- 2,3,3a，4,5,9b-/、氣-1 H·-苯並[e]異吲哚鹽酸鹽 -87- 201041851

運用與實施例11之製程類似的操作步驟（使用反式- 2-苯甲基-6-氯-3a，7-二甲基-2,3,3a，4,5,9b-六氫-1H-苯並[e] 異吲哚），提供反式-6-氯-3a，7-二甲基-2,3,3a，4,5,9b-六氫-1H-苯並[e]異吲哚鹽酸鹽，m/z = 2 3 8.0，240.0 [M + H]+。 實施例46

46.1 製備反式-2-苯甲基-6-氯-7-環丙基-3 a-甲基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯並[e]異吲哚

運用與實施例10之製程類似的操作步驟（使用反式_ 2-苯甲基-6-氯-7-溴- 3a-甲基- 2,3,3a，4,5,9b-六氫-1H-苯並 [e]異吲哚），提供反式-2-苯甲基-6-氯-7-環丙基-3 a-甲基-2,3,3a，4,5,9b-六氫-1H-苯並[e]異吲哚，m/z = 352.2 [M + H]+。 46.2 反式-6-氯-7-環丙基-3 a-甲基-2,3,3a,4,5,9b-六 201041851 氫-1H -苯並[e]異吲哚鹽酸鹽

運用與實施例11之製程類似的操作步驟（使用反式-2-苯甲基-6-氯-7-環丙基-3a-甲基- 2,3,3a，4,5,9b-六氫-1H-苯並[e]異吲哚），提供反式-6-氯-7-環丙基-3a-甲基-2,3,3&，4,5,91>-六氫-111-苯並[6]異吲哚鹽酸鹽，111/2 = 262.0 [M + H]+。 實施例4 7 反式-6-氯-7-乙基-3&-甲基-2,3,3&,4,5,915-六氫-111-苯 並[e]異吲哚鹽酸鹽

47.1 製備反式-2 -苯甲基-6-氯-7-乙基-3 a·甲基-2,3,3a，4,5,9b -六氫-1H-苯並[e]異吲哚

在H2氣氛（1巴，多重氫化器）下於20°C攪拌反式-2-苯甲基-6-氯- 3a-甲基-7-乙烯基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯 並[e]異 Π引[1 朵（0.095 mmol，32 mg)與 5% Pd-C(4.74 μιηοΐ， 201041851 10.08 mg)於MeOH(3 ml)中之懸浮液1.5小時。然後將該 懸浮液通過Whatman薄膜過濾器且在真空中濃縮該形成 之濾液，提供反式-2-苯甲基-6-氯-7-乙基-3a-甲基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯並[e]異吲哚（24.9 mg)， m/z = 340.2 [M + H]+。 47.2 反式-6-氯-7-乙基- 3a-甲基-2,3,3&，4,5,91>-六氫-1H-苯並[e]異吲哚鹽酸鹽

運用與實施例11之製程類似的操作步驟（使用反式_ 2-苯甲基-6-氯-7-乙基-33-甲基-2,3,33,4,5,915-六氮-11^-苯 並[e]異吲哚），提供反式-6-氯-7-乙基_3a_甲基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-苯並[e]異吲哚鹽酸鹽，m/z = 252 〇 [M + H]+。 實施例48 反式-6-氯-38-甲基-7-丙基-2,3,33,4,5,91)-六氫-1^1-苯 並[e ]異吲哚鹽酸鹽 Η

運用與實施例5-7之製程類似的操作步驟（使用反式_ 2-苯甲基-6-氯-7-乙基- 3a -甲基-2,3,3a，4,5,9b -六氮-1Η-苯 -90- 201041851 並[e]異吲哚與（Z)-丙-1-烯基硼酸），提供反式-6-氯-7-乙 基_3a_甲基-2,3,3a,4,5,9b -六氫-1H -苯並[e]異吲哚鹽酸 鹽，m/z = 264.2 [M + H]+。 實施例4 9 反式-6-氯-7-異丙基-3 a-甲基-2,3,3 a, 4,5,9b-六氫-1H- 苯並[e]異吲哚鹽酸鹽 Η

HCI

運用與實施例5-7之製程類似的操作步驟（使用反式-2-苯甲基-6-氯-7-乙基- 3a-甲基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1Η-苯 並[e]異吲哚與 4,4,5,5-四甲基- 2-(丙-1-烯-2-基）-1,3,2-二 氧硼戊環），提供反式-6-氯-7-異丙基-3a-甲基-2,3,3&,4,5,91)-六氫-111-苯並[6]異吲哚鹽酸鹽，111/2 = 264.0 [M + H]+。 實施例5 0 反式-6-氯-7-甲氧基-3 a-甲基-2,3,3 a, 4,5,9b-六氫-1H- 苯並[e]異吲哚鹽酸鹽 Η

CI \〇 運用與實施例1 1之製程類似的操作步驟（使用反式- 2-苯甲基-6-氯-7-甲氧基- 3a-甲基-2,3, 3a,4,5,9b-六氫-1Η- -91 - 201041851 苯並[e]異吲哚），提供反式-6-氯_7_甲氧基-3a-甲基-2,3,3a，4,5,9b-六氫-1H-苯並[e]異吲哚鹽酸鹽，m/z = 252.0 [M + H]+。 實施例5 1 反式-3&-甲基-6-丙基-2,3,3 3,4,5,911-六氫-111-苯並[6] 異吲哚鹽酸鹽

運用與實施例44之製程類似的操作步驟（使用反式-2-苯甲基-6-溴- 3a-甲基-2,3,3a，4,5,9b-六氫-1H-苯並[e]異 吲哚與（Z)-丙-1-烯基硼酸），提供反式-3a-甲基-6-丙基-2,3,3a，4,5,9b-六氫-1H-苯並[e]異Π引卩朵鹽酸鹽，m/z = 244.3 [M + H]+。 實施例52活體內功能檢定 該檢定之目的係識別在人體5-HT2C(VSV)受體處發揮 促效劑作用之化合物，該受體在CHO(中國倉鼠卵巢）細胞 中表現穩定，該識別係使用螢光成像盤式儀（Fluorescent Imaging Plate Reader(FLIPR ; Molecular Devices))進行。 經基因改良之CHO細胞的所有處理係在依照GM(受 控制用途）法規2000之第II級遏制之下進行。 在3 7 °C空氣中有5 % C 0 2且濕度爲9 0 %條件下’於 -92- 201041851

UltraCHO Medium(Biowhittaker)中培育細胞，補充 1%經 透析之胎牛血清（Hyclone)與 〇.4mg/ml Geneticin(GIBCO) 。在生長2-4天之間，細胞分裂。最佳化遷移條件以確使 細胞密度不超過 90%聚滿密度（confluence)。所有實驗均 在檢定之前，以6xl05/ml之密度將細胞植入平板培養基 (UltraCHO，使用1 %經透析之胎牛血清），然後以3 7 t空 氣中有5% C02且濕度爲90%之條件培養20-24小時。 & 從細胞抽出培養基且以清洗緩衝液（lxD-PBS-CaCl2- 〇

MgCl2)清洗一次，然後在室溫下在以鈣-3染料溶液（含 2.5mM丙磺舒）培養1小時。在螢光強度讀取之前，將化 合物從藥板添加至在FLIPR上之細胞板。 使用內部程式分析資料。因試驗化合物造成之測得相 對螢光單位（RFU)增加係以細胞的最大反應（由10 μΜ 5-ΗΤ誘發）百分比表示。濃度反應曲線係以適當非線性迴歸 4 參數邏輯方程式建構與分析：y = A +((Β-Α)/(1 Q +((C/x)AD))); 其中 A=最小 Y，B =最大 Y，C = EC5。且D =斜率因 數。 實施例53活體內放射性配體結合檢定 53.1飽和結合檢定 在飽和與競爭結合實驗之前，製備表現人體5-HT2C(INI)受體之來自NIH-3T3細胞的膜均質物。 使用96深井板，添加下列各者：100μ1 DMSO以供整體結 -93- 201041851 合（最終濃度爲1%)、1〇〇μ】米胺色林（mianserin)以供非 專一性結合（NSB ’最終濃度爲1μΜ)，及1〇〇μ1適當之放 射性配體濃度。接著在室溫中培養i . 5小時，藉由真空過 濾經由細胞收集器過濾在預浸（於檢定緩衝液中〇. 〇 3 % PEI(Tris HC1，pH 7.4)) Whatman GF/B 過濾板上來中止反 應。以閃燦計數器測定每分鐘之計數（cpm)。從已知濃度 之牛血清白蛋白（BSA)的標準曲線測定膜之蛋白質濃度； 於5 9 5 nm讀取光學密度。將線性迴歸擬合出標準曲線， 且使用GraphPad Prism 4.0或同等者進行膜樣本蛋白質濃 度之計算。 使用PRISM 4.0或同等者，針對整體非特定與特定結 合繪製出游離配體濃度（nM)圖表。非線性迴歸與單一位置 結合（雙曲線）係用於計算配體濃度，KD(nM)與Bmax (pmol/mg蛋白質）値： y=W^) 53.2競爭結合檢定 該等檢定之目的係測定化合物之結合效率，其係使用 [3H]美舒麥鹼（mesulergine ; Amersham)結合至以作爲膜均 質物的NIH-3T3細胞表達之人體5-HT2c(INI)受體的抑制 作用測定。 氯氮平係用作參考；藉由1 % DMSO測定總結合；且 藉由1 ο μ μ氯氮平測疋非特定結合。檢定格式使用總容 -94- 201041851 積爲500 μΐ之96深井微孔板，以使得每一個井含有395 μΐ 之膜，5μ1試驗化合物濃度或DMSO或氯氮平，及ΙΟΟμΙ 之適當濃度的放射性配體。在室溫培養1.5小時之後，藉 由真空過濾經由細胞收集器過濾在預浸（於檢定緩衝液中 0.03% PEI) Whatman GF/B過濾板上來中止檢定。使用閃 爍計數器計算輻射（cpm)。 _ 53.3資料分析 〇 結果係以相對於最大氯氮平結合表示。使用下式，以 從相同板獲得之MIN井的値之平均（0%)與MAX井的値之 平均（100%)校正cpm値，計算每一井之百分比效果： %效果= (値-MIN') (max-min) χίοο% 使用每一濃度之個別效果擬合以下之四參數曲線：

y = A-h (Β~Λ)

其中 Α=最小，Β =最大 pEC50)，且 D =斜率。 C=反曲點（logl〇(EC50) = - pKi之計算，均衡解離常數Ki之負對數

Kj _ EC50 (ΐ + ([Ζ]/^β)) 其中EC5〇 =反曲點之濃度，[L] =放射性配體濃度，且 -95- 201041851 KD=該放射性配體之均衡解離常數（以適當濃度單位表 達）。 許多前述化合物在本檢定中展現出高於1 μΜ之Ki 値，然而許多其他化合物展現出從1 μΜ至低於500 nM 之Ki値。 實施例54-陰莖勃起/頭部顫動操作步驟 5 4.1導論 施用5-HT2C促效劑誘發大鼠陰莖勃起。由於藉由選 擇性5-HT2C拮抗劑治療可逆轉此現象，故已知其係由5-HT2C受體所媒介。活化該5-HT2A受體引發頭部顫動，且 此效果可藉由選擇性5·ΗΤ2Α拮抗劑逆轉。使用該試驗評 估試驗化合物在 5-HT2C及/或 5-ΗΤ2Α受體之活性 (B erendsen HHG，Jenck F，Broekkamp CLE. Psychopharmacology 1990 ， 101 ， 57-61) 〇 54.2材料與方法 以自由進食與飮水之標準狀態餵養重量爲200g +之群 養威斯達雄鼠（Harlan Olac Ltd. ’ Bicester，UK)。 該試驗係在透明拍斯佩有機玻璃（perspex)觀察室 (W : 1 0 cm，D : 1 0 cm，Η : 2 0 cm)中進行。錄下試驗， 其中2個攝影機係置於該室前方，2個攝影機係置於該室 下方，使得可以各方向觀察大鼠。 每一實驗係由控制組與n(通常爲3)組接收試驗化合 -96- 201041851 物之實驗組組成。 54.3程序 於實驗前令動物習慣觀察室至少三次。 於實驗當天，對每隻大鼠過秤且與以標記（通常在尾 部做記號）。施用試驗化合物或賦形劑。在預處理時間之 後，將該等大鼠個別置入觀察室，且開始錄影。PE與HS 通常係記錄3 0分鐘。 當觀察到下列行爲時，被視爲已發生PE與HS : PE-筆直坐姿，帶著重複抽送動作且大鼠的陰莖勃起 充血。 HS-頭部或全身突然顫動。 54.4反應評估 計算每一實驗組別之pE與HS平均次數，且使用單 Q 因子變異數分析，然後藉由Dunnetts試驗進行統計分 析。 -97-

Claims (1)

1. 201041851 七、申請專利範圍 I 一種式I之三環型雜環衍生物

   ni爲1或2 ; η爲0或1 ; R1係H、Ci.6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環 烷基、c3_7環烷基Cl-2烷基、Cu烷氧基C!·2烷基或C6-10芳基Ci-2院基，所述之Cl-6院基' C2-6嫌基、C2-6決 基、C3-7環烷基、C3-7環烷基Cu烷基、Cu烷氧基Cw 烷基與C6-1Q芳基（^_2烷基各隨意地經一或更多個鹵素取 代； R2 係Η、Cu烷基、C3-5環烷基或C3.5環烷基Cw 院基’所述之Cu院基、C3-5環院基與C3-5環院基C1-2 烷基各隨意地經一或更多個鹵素取代； R3係Ci-4院基、經基Cl 2烷基或Cl_2烷氧基Cl_2 院基，所述之Cm院基與Cm院氧基c"垸基各隨意地 經一或更多個鹵素取代； L1 係 C = 0 或 cr4r5 ; L2 係 CR4’R5’； R4、R4、R5及汉5,各白丄 合目獨U爲H、F、C卜4烷基、C2-4 -98- 201041851 烯基、C2_4炔基、羥基、Ci-4烷氧基、Ci.2烷氧基Cm烷 基、C3-5環院基或C3-5環院基Ci-2垸基’所述之Ci-4院 基、C3-5環烷基與C3_5環烷基Ci」烷基各隨意地經一或 更多個鹵素取代，或 R4及R4'其中一者與R5及R5’其中一者以及彼等所鍵 結之原子一起形成隨意地包含選自〇、S與NR4’’之雜原子 的3-6員環，其中R4"爲Η、Cm烷基、COCm烷基或 SC^Ch烷基； Y1 係 N 或 CR6 ; Y2 係 N 或 CR7 ; Y3 係 N 或 CR8 ; Y4 係N或CR9，其前提係YkY4中不多於兩者可同 時爲Ν ; R6、R7與R8各自獨立選自 Η、Cm烷基、C2_6烯 基、C2-6炔基、C3-7環烷基、C3-7環烷基Cu烷基、Ch 烷氧基、SC!.6烷基、SOCm烷基、SC^Cm烷基、 nrMr11、co2r12、C6-,。芳基、C64。芳基 C,-2 烷氧基、 CN、鹵素及包含1-2個獨立選自N、0與S之雜原子的 5-6員雜芳環，其中所述之Ci-6院基、C3-7環院基、C3-7 環烷基山_2烷基與山_6烷氧基各隨意地經一或更多個鹵 素取代，且其中所述之C6_1Q芳基、包含1-2個獨立選自 Ν、Ο與S之雜原子的5-6員雜芳環及。芳基C,.2烷 氧基係隨意獨立地經一或更多個獨立選自甲基與鹵素的取 代基取代，或； -99- 201041851 R6與R7或R7與R8與彼等所鍵結之原子一起形成隨 意地包含選自NR6’、0與S之1-2個雜原子，且隨意地經 甲基或鹵素取代的5-7員不飽和環，其中R6’爲η或Ci-4 烷基； R9 爲Η、Cm烷基、C3-7環烷基、（^-6烷氧基、CN 或鹵素，所述之烷基、Cl7環烷基與Cl_6烷氧基各 隨意地經一或更多個鹵素取代，其前提係R6-R9不可同時 爲Η ; r1q與R11各獨立爲Η或C,-6烷基，以及 R12爲C!-6烷基； 或其藥學可接受之鹽或其溶劑合物。 2 ·如申請專利範圍第1項之三環型雜環衍生物，其 中m爲1且η爲0。 3 ·如申請專利範圍第1項之三環型雜環衍生物，其 中R1爲Η。 4.如申請專利範圍第1項之三環型雜環衍生物，其 中R2爲Η。 5 .如申請專利範圍第1項之三環型雜環衍生物，其 中R3爲甲基、乙基、氟甲基、羥甲基、二氟甲基或三氣 甲基。 6·如申請專利範圍第1項之三環型雜環衍生物，其 中L1爲CH2且L2爲CH2。 7 如申請專利範圍第1項之三環型雜環衍生物，其 中 Y1 爲 CR6 ’ Y2 爲 CR7，Y3 爲 CR8，及 Y4 爲 CR9。 -100- 201041851 8 .如申請專利範圍第1項之三環型雜環衍生物，其 中R6爲H、F、二氟甲基、三氟甲基、氯、溴、環丙基或 2-甲基丙基。 9. 如申請專利範圍第1項之三環型雜環衍生物，其 中R7爲Η、甲基、三氟甲基、乙基、丙基、環丙基、2-甲基丙基、甲氧基、溴或氯。 10. 如申請專利範圍第1項之三環型雜環衍生物，其 中R8爲Η、甲基、三氟甲基、乙基、環丙基或甲氧基。 11. 如申請專利範圍第1項之三環型雜環衍生物，其 中R9爲Η、甲基、乙基、甲氧基、溴或氯。 12. —種三環型雜環衍生物，其係選自： -101 - 201041851

   F八F Cl

   -102- 201041851

   -103- 201041851

   -104- 201041851

   或其藥學可接受之鹽或其溶劑合物。 1 3 .如申請專利範圍第1 -1 2項中任一項之三環型雜 環衍生物，其係用於治療。 14. 一種藥學組成物，其包含申請專利範圍第1-12 項中任一項之三環型雜環衍生物，其係與一或更多種藥學 可接受之賦形劑摻合。 1 5 . —種如申請專利範圍第1 -1 2項中任一項之三環 型雜環衍生物，其係用於治療或預防血清素媒介疾病。

   -105- 201041851 四、指定代表圖： (一） 、本案指定代表圖為：無 (二） 、本代表圖之元件符號簡單說明：無

   Ο 201041851 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：式I R1 I /Ν' m( Γ

   -4-