TW201039835A - Chlorine dioxide treatment for biological tissue - Google Patents

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201039835 六、發明說明： 【先前技術】 已知二氧化氣為消毒劑以及強氧化劑。二氧化氯之殺 菌、殺藻、殺真菌、漂白及除臭性質亦已眾所周知。人們 已知二氧化氯之治療性及化妝品應用。舉例而言，美國專 利第6,280,716號闡述穩定二氧化氯溶液用於治療陰道瘙癢 之用途。美國專利第7,〇29,705號闡述穩定二氧化氯溶液用 於鼻衛生之方法的用途。 ❹ 製備二氧化氯之傳統方法包括使亞氯sit鈉與氣態氯 (Ch(g))、次氣酸（HOC1)或鹽酸（HC1)反應。該等反應以較 大速率在酸性介質中進行，因此，實質上所有傳統二氧化 氣生成化學產生pH低於3.5之酸性產物溶液。 二氧化氣亦可自氯酸根陰離子藉由酸化或酸化與還原之 組合來製備。在環境條件下，使用氯酸根陰離子之所有反 應均需要強酸性條件；最常見在7_9 N範圍内。將試劑加 ❹熱至更高溫度及自產物溶液連續移出二氧化氯可將所需酸 性降低至1 N以下。 原位製備二氧化氯之方法使用稱作「穩定二氧化氯」之 冷液。穩定二氧化氯溶液含有極少或不含二氧化氯，而是 實質上由中性或弱鹼性pH下之亞氯酸鈉組成。向亞氣酸鈉 溶液中添加酸會活化亞氯酸納，且在溶液中原位產生二氧 化氯。所得溶液係酸性的。通常，亞氯酸納至二氧化氯之 轉化程度低，且大量亞氯酸鈉保留於溶液中。 上文概述之當前文獻闡述可損害生物組織之二氧化氯組 146287.doc 201039835 氧化氣治療生物組織 器件及系統。 合物之用途及方法。業内需要使用 且不損害生物組織的方法、組合物 【發明内容】 要。以下概述並非係廣泛 之關鍵或重要元件，亦不 以下實施例滿足並闌釋該等需 概述。其既不意欲確定各實施例 意欲描繪其之範疇。 本發明提供一種治療組織中傷 丁 <1易口的方法，其包含以下 步驟：向傷口投與包含二氡化氣源之組合物以為傷口提供 有效量之二氧化氯’藉此治療傷π。投與步驟包含以下之 一或多者：i)使傷口與包含-氫外备、Ε ^ 匕a —氧化虱源之實質上無細胞毒 性及/或貫貝上無刺激性之組合物接緒..·、 口物獲觸，u)使傷口與包含 二氧化氣源及氧-氣陰離子之器件搵 盗仟接觸，其中該器件將實 質上無氧-氣陰離子之二氧化顏έ人 乳化軋組合物遞送至組織；或iii) 使傷口與包含二氧化氯源及氧-教 久礼乳k離子及屏障物質之組 合物接觸，該屏障物質實質上知人 开平貝X貞上禁止虱-氯陰離子自其通過 且允許實質上無氧-氣陰離子之-裊 丁心一氧化虱組合物自其通 過，藉此使得能將實質上無氧·氡降—匕 孔虱丨丢離子之二氧化氣組合 物遞送至傷口。 在一實施例中，該方法進一步句冬拉纽也„ 艾包3接觸步驟之第二重複 (iteration)，其中該第二重複與第一. . ' 人接觸（first iteration) 實質上連續。在另-實施例中，肖方法進—步至少包含接 觸步驟之第三重複，其中該第三重複與第二重複實質上連 續且該第二重複與第一次接觸實質上連續。 在一些實施例中，該方法包含佶僬π a人 匕3便傷口與包含二氧化氣源 146287.doc 201039835 之實質上無細胞毒性及/或實質上無刺激性之組合物接觸 以形成接觸組合物之傷口，且進一步包含向接觸組合物之 傷口施加超音波能量。在其他實施例中，投與㈣包含使 傷口與包含二氧化氯源及氧-氯陰離子之器件接觸以形成 接觸器件之傷口 ’且進一步包含向接觸器件之傷口施加超 音波能量。在某些實施例中，超音波能量頻率介於約1〇 kHZ至約100 kHz之間，功率強度為約2 W/Cm2至約3·5 W/cm2。 Ο

在其他實施例中，該方法包含使用灌洗器件用實質上無 細胞毒性及/或實質上無刺激性之組合物灌洗傷口。在一 些實施例巾，實質上無細胞毒性及/或實質上無刺激性之 組合物包含小於約0.2毫克氧-氣陰離子/克組合物。在另外 其他實施例中，投與步驟包含使傷σ與包含二氧化氯源及 氧-氯陰離子之器件接觸，其中該器件係可將實質上無氧_ 亂陰離子之一氧化氯組合物遞送至傷口之灌洗写件。 在某些實施例中，投與步驟包含使傷口與包含二氧化氯 源及氧-氯陰離子及屏障物質之組合物接觸，該屏障物質 貫質上禁止氧-氯陰離子自其通過且允許實質上無氧氯^ 離子之二氧化氯組合物自其通過，藉此使得能將實質上無 氧-氯陰離子之二氧化氯組合物遞送至傷口以形成接觸組 合物之傷口，且進一步包含向接觸組合物之傷口施加超音 波能量。 在治療組織傷口之方法的一些實施例中，組合物包含約 ppm至約1〇〇〇 ppm二氧化氯。在一些實施例中’投與至 146287.doc 201039835 少約200 ppm_分鐘之二氧化氣的實際劑量。在一些實施例 中，二氧化氣源包含二氧化氯生成組份，其中該等二氧化 氯生成組份係二氧化氯之顆粒前體。視情況，在實施例之 任一者中，組合物進一步包含第二治療劑。在其他實施例 中，4方法進一步包含向傷口投與包含第二治療劑之第二 組合物。 在一些實施例中，治療組織中之傷口的方法包含使傷口 與包含二氧化氯源之實質上無細胞毒性及/或實質上無刺 激性之組合物接觸，該組合物包含小於約〇2毫克氧-氣陰 離子/克組合物。在其他實施例中，治療組織中之傷口的 方法包含具有約4·5至約UipH的組合物。 進步提供灌洗生物組織之系統，該系統包含：器件及 包含二氧化氯之流體源。灌洗器件包含：丨）撓性、半剛性 或岡]性小包或其他裝納室，其具有入口及出口埠並具有開 口以接觸欲灌洗目標組織的至少一部分；2)與室中各埠連 接以便為室提供流體或使流體自室排出之流體供應及流出 系統；3)維持室與目標組織之周圍組織的接觸之構件，以 便形成密封之實質上防滲漏密封件；4)放置於小包内以確 保流動均勻分佈之可視需要選用之開孔發泡體材料或其他 夕材料’及5)流體操作單元’其供應流體至裝納室及/或 使流體離開裝納室，其中流體操作單元自包含二氧化氯之 流體源供應流體。 亦提供用於減輕口腔組織感染之方法。該方法包含向口 腔中之感染組織投與包含二氧化氯源之組合物以為組織提 146287.doc 201039835 供有效量之二氧化氯，其中投與步驟包含以下之一或多 者：i)使傷口與包含二氧化氯源之實質上無細胞毒性及/或 實質上無刺激性之組合物接觸以形成接觸組合物之口腔組 織，並向接觸組合物之口腔組織施加超音波能量；H)使組 織重複與至少兩次實質上連續施加之包含二氧化氯源的實 質上無細胞毒性之組合物接觸；iii}使用灌洗器件用包含 一氧化氣源之實質上無細胞毒性之組合物灌洗組織；或iv) Ο

使用可將實質上無氧-氯陰離子之二氧化氯組合物遞送至 傷口的灌洗器件灌洗組織。 在一些實施例中，包含二氧化氯源之組合物包含約工 ppm至約1000 ppm二氧化氣。在一些實施例中，包含二氧 化氯源之組合物具有約4.5至約11之PH。在一些實施例 中’二氧化氣源包含二氧化氣生成組份，#中該等二氧化 氣生成組份係二氧化氯之顆粒前體。在一些實施例中，實 質上無細胞毒性及’或實質上無刺激性之組合物包含小於 約〇.2宅克氧-氯陰離子/克組合物。視情況，在該等實施例 中之任纟中，組合物進一步包含第二治療劑。在其他實 施例中，該方法進—步包含向感染口腔組織投與包含第二 治療劑之第二組合物。 ，提供—種美白牙齒表面之方法。該方法包含使 表面3 -氧化氯源之有效量的組合物接觸以為牙 表面提供有效里之二氧化氣’纟中接觸步驟包含以; 二牙齒表面重複與至少兩次Μ上連續施加 的實f±無細胞毒性及/或實質上無刺 146287.doc 201039835 性之組合物接觸；Η)使用可遞送包含二氧化氣源之實質上 無細胞毒性及/或實質上無刺激性之組合物的灌洗器件灌 洗牙齒表面；或iH)使用可將實質上無氧-氣陰離子之二氧 化氯組合物遞送至牙齒表面的灌洗器件灌洗牙齒表面。 在一些實施例中，包含二氧化氣源之組合物包含約工 pprn至約100〇 ppm二氧化氯。在一些實施例中，包含二氧 化氣源之組合物具有約4.5至約11之PH。在—些實施例 中’二氧化氯源包含二氧化氣生成組份，其中該等二氧化 氣生成組份係二氧化氣之顆粒前體。在一些實施例中，接 觸步驟包含使牙齒表面重複與至少兩次實質上連續施加之 包含二氧化氯源的實質上無細胞毒性及/或實質上無刺激 性之組合物接觸’其中每次施加包含約75〇 ppm_分鐘至約 2000 ppm-分鐘之二氧化氯劑量。在一些實施例中，投與 至少四次貫質上連續之施加。在一些實施例中，實質上無 細胞毒性及/或實質上無刺激性之組合物包含小於約〇 2毫 克氧-氯陰離子/克組合物。 【實施方式】 本文提供將含有二氧化氣之組合物遞送至組織或生物材 料之方法。該等方法可用於治療傷口、減輕口腔組織感染 及牙齒美白。 定義 除非另有定義，否則本文所用之所有技術及科學術語通 常皆具有與由熟習此項技術者通常所瞭解含義相同之含 義。一般而言，本文所用命名法及細胞病變性分析、微生 146287.doc 201039835 物分析、有機及無機化學及牙科臨床研究中 τ <貫驗室程序 係彼等眾所周知且常用於此項技術中者。 在此部分中’本文所用以下術語之每—去比n i 考皆具有與其相 聯之含義。 • 丨文所用冠詞「一」（「a」及「an」)係指—個或—個以 上（亦即至少一個）該冠詞之文法受詞。舉例而_ 「 件」意指一個元件或一個以上元件。 〇 熟習此項技術者應瞭解術語「約」且其可在可使用其之 上下文中-定程度地變化。-般而言，「約」涵蓋參考值 加/減1 0°/。的數值範圍。舉例而言，「幼 • 25/°」涵蓋22.5% 至27.5%之值。 應瞭解，本文包括介於本文所述任意範圍間之任一及所 有或部分整數。 本文所用「殺生物性」係指滅活或殺死病原體(例如， 細菌、藻類及真菌）之性質。 〇 本文所用「牙*美白」係指使牙色相對於治療之前之牙 色變淡。淡化程度可在離體牙或原位牙上#由評定牙色之 業内認可的標準方法來評定，其包括定性、定量及半定量 _ 方法。舉例而言，淡化可藉由簡單目測檢查（例如，藉: 比較牙齒治療「之前」及「之後」的照片）來評定。或 者，當牙色相對於治療前之牙色淡化兩個或更多個色度 (如藉由Vita經典比色板所評定（通常在受控可見光條件下 實施))或淡化兩個或更多個色階(如使用Vha則㈣㈣他 3D-MASTER Shaded , 1¾ Vita Bleachedguide 3D- 146287.doc 201039835 MASTER Shade系統利用多色分光光度計並包括半亮度位 準）時，可認為牙齒變白。一個色度之差值在本文中稱作 「色度值單位」（SVU)。因而，舉例而言，相差兩個色度 即相差2 SVU。 本文所用「漂白劑」係指組合物中可使導致深牙色之發 色團淡化及/或去除之活性成份或活性成份之組合。 本文所用生物膜」係指在表面上形成一層之生物聚集 體，該聚集體包含包埋於聚合物之細胞外基質中的微生物 群體。通常，生物膜包含不同微生物群體，包括細菌（好 氧及厭氧細菌）、藻類、原生動物及真菌。單種類生物膜 亦存在。 本文所用試劑之「有效量」欲指可產生期望殺生物效 應、期望化妝品效應及/或期望治療性生物效應之試劑的 任-量。在—個實例中’用於牙齒美白之試劑的有效量係 可經-或多次治療產生美白之量。在另一實例中，用於傷 ’口療之忒劑的有效量係可在統計學上顯著改善傷口療合 (例如，減少傷口中之細菌量）之量。 一 本文所帛傷口」係指任一種或多種軟組織及/或硬組 織之裂傷、擦傷、刺傷、燒傷及/或其他損傷。對於該傷 口治療所慮及之例示性組織包括黏膜組織及包括表皮組 織、真皮組織及由4 / 皮下組織（亦稱作下皮組織）在内之皮組 織。本文所用傷口亦、飞芸共田 亦/函ι扣甲或趾甲之裂傷' 刺傷及/或 撕脫傷。傷口可:ftp八斗、 邛刀或元全牙透組織。傷口可意外或故意 (例如，外科手術傷口）產生。 146287.doc 201039835 如^所用’若傷口癒合之一或多種指徵以統計學上顯 = 戈程度發生改善，則傷口「經治療」。傷口瘡合之 “已‘、'、業内所熟知。傷口癒合之指徵可存在於傷口癒合 之四個-般重疊時期的任意—或多者令：止血時期、發炎 時期、增生時期及重塑時 j于^，且包括各時期或總體癒合過 程之程度或持續時間。傷口癒合之指徵的其他實例包括總 '田菌#數降低m g (例如綠膿桿菌㈣以刪細 Ο 〇 ㈣球⑽吻/_吨之細《計數降低、 炎症之程度降低或持續時間縮短、傷口收縮之程度或速率 增加、癒合之總時間減少及諸如此類。 本文所用「生物組織」係指軟生物組織及硬生物組織。 本文所用「軟生物組織」係指黏膜組織及皮組織。皮組 織涵蓋表皮組織、真皮組織及皮下組織（亦稱作下皮組 織）。本文所用「軟組織」與「軟生物組織」可互換使 用。 本文所用「硬生物_」係指在諸如魏動物等動物中 發現之趾甲及指甲、硬角質化組織、硬牙窗組織及諸如此 類。本文所用「硬組織」與「硬生物組織」可互換使用。 本文所用「硬牙齒組織」係指轴質及牙本質中之至少一 者。 夕 本文所用「硬牙齒組織損害」係指轴質之顯微硬度減 小、牙本質之顯微硬度減小、軸質之表面粗縫度增加及牙 本質之表面粗縫度增加中之至少—者。 如本文所用，若治療後之牙齒相對於治療前之牙齒滿足 146287.doc 201039835 以下條件中之一或多者，則組合物「實質上不損害硬牙齒 組織」.1)轴質顯微硬度降低量小於约丨5%及/或減小在統 計學上不顯著（5%置信級）；2)牙本質顯微硬度降低量小於 約15%及/或減小在統計學上不顯著（5%置信級）；3)釉質表 面粗糙度增加量不大於約20%及/或增加在統計學上不顯著 (5%置仏級）；及4)牙本質表面粗糙度增加量不大於約8%及 /或增加在統計學上不顯著（5%置信級）。 本文所用再礦化」係指藉由重結晶牙齒構架上或其中 之礦物鹽來修復酸損害牙齒結構的過程。 本文所纟礦化」係、指由冑、聲纟劑或其他溶解加速 劑引起之牙齒礦物損失的過程。端視去礦化試劑之組合 物接觸吳、浪度及阳而定，去礦化可發生在牙齒表面 上及/或牙齒表面下方。 本文所用組織之「灌泱 . 隹/无」係指用溶液沖洗組織。「連續 灌洗」係指在治療持鲭 ” 5等間内用貫質上穩定之溶液流沖洗 組織。「間歇灌洗,俜扣v 士 才曰在治療期間用週期性減缓或停止 之流體流沖洗組織。 。舉例而言，具 、4個、5個、6 本文所用「複數個係. 」丨尔扣兩個或更多個 有複數個接觸步驟之治瘆 厥/函盍2個、3個 個、7個、8個或更多個接觸步驟。 係指二氧化氯、二氧化氣生成 本文所用「二氧化氣源 組份或其組合中之—者。 病原體感染引起之口腔中 細菌、病毒或真菌。口腔 本文所用「口腔感染」係指 組織的疾病或病症。病原體可 146287.doc -12· 201039835 疾病涵蓋若不改善疾病則動物之口 況。相比而言，口胪病症传―’建康將繼續惡化的病 月工病症係動物能夠維持 健康狀態不如無病症時之口腔健康狀態。若：；施： f症未必引起動物之σ腔健康狀態進-步惡化= =、、、’ 蓋牙周病、口臭、鵝口瘡及齲齒發作。 “涵 本文所用「牙周病」係由病原體感染引起之支撐個體牙 齒的組織感染。牙周病包括牙銀炎及牙周炎。牙 ¢) 本文利「牙_」係指在牙齒表面上形成之生物膜。 如本文所用，若疾病或病症之症狀的嚴重程度、患者經 歷之此一症狀的頻率、或-本女&放/ 以「減輕」。 一者有所降低，則疾病或病症得 治療性」治療係出於減小或消除病理學跡象之目的而 向呈現彼等跡象之個體投與的治療。 「預防性」治療係出於降低與疾病相關之病狀發作之風 險向未呈現該疾病之跡象或未呈現該疾病之早期跡象的個 體投與之治療。 本文所用「細胞毒性」係指對哺乳動物細胞結構或功能 造成致死損害之性質。當活性醫藥組份（ΑΡΙ)係以有效量 存在時，若組合物滿足美國藥典（United States Pharmacopeia) (USP)<87>「Bi〇l〇gical Reactivity，in vitro,」（於2007年經批准之現行方案）中瓊脂擴散測試 (Agar Diffusion Test)之USP生物反應性限制，則認為組合 物「實質上無細胞毒性」或「實質上不具有細胞毒性」。 本文所用「刺激」係指由直接、長期或反覆接觸引起局 146287.doc •13- 201039835 =炎症反應（例如，紅化、腫脹、瘙疼、燒傷或起泡）之性 質舉例而έ，哺乳動物中之非口腔點膜或皮組織的炎症 y為刺激彼組織之指徵。若使料定皮或黏膜刺激之任一 心準方法判斷組合物具有輕微刺激性或無刺激性，則認為 組合物「實質上無刺激性」#「不實質上具有刺激性」。 用於評定皮刺激之方法的非限制性實例包括使用組織工程 皮組織（例如EpiDerm™(MatTek公司，八咖^，ma》之活 體外測試的使用，該組織係人類皮膚組織模型（參見，例 士 Chatterjee專人 ’ 2006，Leiien 167: 85-94)或 離體真皮試樣。用於黏膜刺激之方法的非限制性實例包 括：HET-CAM(母雞蛋測試_絨膜尿囊膜）；彈頭黏膜刺激 ’貝J »式，及使用組織工程鼻或竇黏膜組 道組織之活體外測試。刺激量測之其他有用；;子包= 内方法例如，大鼠或兔皮膚之皮刺激（例如，Draize皮膚 S-J^COECD, 2002, Test Guidelines 404, Acute Dermal

Irritation/Corrosion)及 EPA OPPTS 870.2500 Acute

Health Effects Testing Guidelines ； Demal limitation)。熟習此項技術 者熟悉評定皮及黏膜刺激之業内認可方法。 本文所用「氧·氣陰離子」係指亞氯酸根（ci〇d及/或氣 酸根（C1(V)陰離子。 本文所用「實質上純淨的二氧化氯溶液」係指具有無細 胞毒性濃度之氧-氯陰離子的二氧化氯溶液。本文所用 「實質上純淨的二氧化氯溶液」亦'係指所含氧_氯陰離子 之濃度使得在稀釋至二氧化氣之有效量後該含氧_氣陰離 146287.doc 14 201039835 子之濃度無細胞毒性的二氧化氣濃溶液。 實質上無氧-氯陰離子之二氧化氯組合物」意指含有 有效量之二氧化氯及無細胞毒性及/或無刺激性濃度之氧 氯陰離子的組合物，所有術語均如上文所定義。組合物可 含有其他組份或可基本上由無氧_氯陰離子之二氧化氯組 成。組合物可為包含二氧化氯或基本上由其組成之氣體或 蒸氣，但可為任一類型流體，包括溶液或增稠流體。組合 物可為水性流體或非水性流體。 ❹ Γ ^ 穩疋的」意指用於形成二氧化氯之組份（亦即，二氧 化氯形成成份）彼此並不立即反應形成二氧化氯。應瞭 解，可以任一方式（例如，依序及/或同時）組合該等組份， 只要該組合在欲產生Cl〇2之前穩定即可。 「非反應性」意指所用組份或成份不會與存在之其他組 份或成份立即以不可接受之程度反應而形成二氧化氣，或 不會降低任一組份或成份在需要時於調配物中發揮其功能 〇 之此力。如熟習此項技術者應瞭解，非反應性之可接受時 間範圍應端視多個因素而定，包括調配物之調配及儲存方 式、其儲存時間、及調配物之使用方式。因此，「不立即 反應J可介於1分鐘或幾分鐘至丨或數小時、至丨或數週之 間。 片浯「增稠流體組合物J涵蓋可在所施加剪切應力下流 動且流動時表觀黏度大於具有相同濃度之相應二氧化氯水 4液之黏度的組合物。此涵蓋全系列增稠流體組合物，包 才 .至現牛頓流（Newtonian flow)之流體（其中剪切速率與 146287.doc J5 201039835 剪切應力之比率f互定且點许你士 # —丄十 黏度獨立於剪切應力）、觸變流體 (:需要在流動之前克服最小屈服應力，且其亦隨著持久 到切呈現剪切稀化)、假塑性及塑性流體(其需要在流動之 =克服最小屈服應力）、服性流體組合物（其表觀黏度隨著 剪切速率增加而增加）及可在所施加屈服應力下流動 他材料。 丹 、本文所用片肖「_劑組份」係指具有可使添加有該組 份之溶液或混合物增稠的性質 負之組伤。可使用「增稠劑組 份」製備上述「增稠流體組合物」。 「表觀黏度」意指在產生流動之任'组剪切條件 切應力與剪切速率之比。牛頓流體之表觀黏度獨立於剪切 應力且非牛頓流體組合物之表觀黏度隨剪切速率而不同。 術語「顆粒」定義為意指所有固體材料。作為非限制性 貫例’顆拉可以某一方式彼此散置以彼此接觸。該等固體 材料包括包含大粒子、小粒子或大 合的粒子。 …叔子與小粒子二者之組 本文所用「NaDCCA」係指二氯異氰尿_及/«二水 合物。 「游離_素之來源」及「游離齒+ 土 b* m-tk λ ’、源」忍私在與水反應 時釋放鹵素之化合物或化合物之現合物。 「游離_素」意指如由游離_素源釋放之齒素。 「二氧化氣之顆粒前體」意指彳t Λ ,αλλ θ λ 卜马顆粒之二氧化氯形成 組伤的1合物。ASEPTROL之顆粒⑺織㈣細喊 NJ)係一氧化氯之例示性顆粒前體。 146287.doc 16 201039835 1固體」意指固體形狀（通常為多孔固體形狀）、或包含 粒狀顆粒成份之混合物的錠劑，其令顆粒成份之大小顯著 小於固體之大小；「顯著較小」意指至少5〇%粒子之粒徑 - 比固體之大小低至少一個數量級、且較佳至少兩個數量 級。 術語「疏水性」或「水不溶性」在用於有機聚合物時係 指於25。(：下水溶解性小於約1克/1〇〇克水。 ❹ 「酸來源」意指本身為酸性或當與液態水或固態氧_氯 陰離子接觸時產生酸性環境之材料，通常為顆粒固體材 料。 本文所用基資」係用作一氧化氯生成組份之保護載劑 的材料。基質通常係在材料中之連續固體或流體相，其可 參與反應以形成呈懸浮或其他方式包含之二氧化氯。基質 可為材料提供物理形狀。若具有足夠疏水性，則基質可保 護材料免與水分接觸。若具有足夠剛性，則基質可形成結 〇 構部件。若具有足夠流動性，則基質可用作媒劑以運輸基 質内之材料。若具有足夠黏性，則基質可提供將材料黏附 至傾斜或垂直或水平向下表面上之構件。流體基質可為流 體以使其在施加剪切應力後立即流動，或其可能需要超過 屈服應力臨限值以引起流動。在一些實施例中，基質可為 流體、或能夠變為流體（例如，在加熱時）以使其他組份可 與基質合併並合併至基質中（例如，以起始反應以形成二 氧化氯）。在其他實施例中，基質係連續固體；二氧化氯 生成可藉由（例如）水或水蒸氣之穿透、或藉由能量可活化 146287.doc •17· 201039835 觸媒之光活化來起始。 膜」意指兩個維度顯荖女 _ , 大於弟二維度之材料層。膜可 為液體或固體材料。對於—此 α丨山、a丄 二材枓而吕，可藉由固化、 (例如）藉由蒸發、加埶、乾 體膜。 …釭知及/或交聯將液體膜轉化成固 否則上文及本文所 _上下文中另有說明或明確表明， 述優先性適用於本文所述全部實施例。 說明 本文揭示將二氧化氣遞送至組織(例如，傷口、感染口 腔組織、或諸如牙齒表面等硬生物組織)的方法。該等方 如°在彳冑物組織上實踐。動物之非限制性實例係哺乳 口物么例如，人類、非人靈長類、家畜(例如，牛、馬、 狗綿平、山平及豬）及齧齒類動物（例如小鼠及大鼠）。在 -實施例中，該等方法係在人類組織上實踐。 已有大里文獻記錄二氧化氯之有效殺生物活性。不利 也先月'j技術之含有：氧化氣白勺組合物可對軟組織（例 如，黏膜組織或皮組織）具有細胞毒性及刺激性，並可損 害硬組織（例如，nr ,. 硬牙w，·且織）。含有二氧化氯之組合物的 ，’、田胞毋性主要由氧-氣陰離子之存在而非氯之存在所致， 咸等虱-氣陰離子可為二氧化氯之分解產物。藉由實質上 阻^抑制含有二氧化氯之組合物令存在之氧_氯陰離子 與奴冶療之目標細胞及組織（包括硬牙齒組織（例如釉質及 牙本貝）及軟組織（例如，傷口組織或口腔組織及齒齦））接 觸可里利到其組織損害減小或降至最小，同時達成二氧 146287.doc -ί8- 201039835 化氣之殺生物效能或漂白效能。 如本文所示，二氧化氯可有效破壞、穿透及/或以其他 方式滅活表面上之生物膜，包括耐甲氧笨青黴素金黃色葡 萄球菌awrewy (MRSA)、綠膿桿菌（PA)或 . 其組合之生物膜。MRSA係普通細菌金黃色葡萄球菌之抗 性變體。其已進化出可在用β_内醢胺酶_抗性β_内醯胺抗生 素括甲氧本月黴素、雙氯西林（dici〇xaciHin)、萘夫西 〇 林（nafciHin)及苯唑西林（oxacillin))治療後存活的能力。 PA係具有低内源性&生素敏感性及纟易獲得抗i素抗性之 此力的機會性病原體。PA已作為增大臨床相關性之醫院病 原體出現。本文中證實即使在富含蛋白質環境之存在下二 氧化氯亦可有效破壞、穿透、及/或以其他方式滅活生物 膜。如本文進一步顯示，根據所述方法向傷口投與二氧化 氯可降低傷口中之總細菌計數之i〇g值。進一步證實，可 十知口中之企,月對_氧化氯之消耗速率的影響，因此可 ❹更精確地估计劑量（以ppm_min表示）之效能。本文中亦顯 不改變用一氧化氣組合物户疼牙去矣& 〇物/〇麋牙齒表面之具體治療方案 可衫曰給定劑量（以PPm-min表示）之牙齒 學上顯著量。 牙齒美白程度達統計 因:，本文所述方法通常係關於以實質上無細胞毒性及 以治療傷口。 才又與匕各―乳化氣源之組合物 傷口係指-或多種絚織之裂傷、擦傷、刺傷、 4他損傷。組織可為任—黏膜組織、包括表皮_、真 146287.doc -19- 201039835 皮組織及皮下組織（亦稱作下皮Μ)在内之皮組織、㈣ 如指甲及趾甲等硬組織。傷口可部分或完全穿透組織。傷 口可經由意外創傷或故意（例如外科手術傷口）產生。傷口 介於急性與慢性傷口之間。急性傷口以一系列有序階段且 在相對較短時間段内癒合。慢性傷口係癒合非常緩慢之長 持續時間(例如’大於3個月)的傷口。最常見慢性傷口传靜 脈潰癌、糖尿病性潰瘍及壓迫性潰癌。細菌定植係急性傷 口及慢性傷口二者中之問題。對細菌定植之免疫應答可延 長傷口炎症、延遲癒合並造成組織損害。特徵在於存在生 物膜之細菌定植用目前可用之療法特別難以充分治療。如 本文中所示，二氧化氣係即使在富含蛋白質環境（例如， 傷°床中存在之分泌物）存在下亦可破壞、穿透及/或以其 他方式滅活生物膜之有力試劑。 在-些實施例中，治療傷口之方法包含使組織與實質上 無細胞毒性及/或無刺激性之組合物接觸。在其他實施例 :’該方法包含使傷口與可將實f上無氧·氯陰離子之二 氧化氯組合物遞送至傷口的器件或組合物接觸。在另外豆 他實補中，接觸包含傷口組織之灌洗。在—些實施例 t Λ施包括（例如）藉由（例如）使用超音波能量改善二氧 化氯之組織穿透性的步驟之組合療法。 本斤述方法亦通常係關於以實質上無細胞毒性及/或 無刺激性之方式向組織投與包含二氧化氯之組合物以減輕 口腔組織之感染。 本文所述方法可用协、、Λ J用於〜療易於局部暴露殺生物試劑（具 146287.doc •20- 201039835 體而言，二氧化氯）之任一 口腔組織的任何感染。口腔組 織感染包括（但不限於）口臭、牙齦炎、牙周炎、齲齒形成 及鵝口瘡。口腔組織可完整或可具有—或多個切卩、裂傷 或其他組織穿透開口。可預防性或治療性實踐該等方法。 Ο 口腔中之細菌可產生揮發性硫化合物（vsc)，其為口腔 惡臭或口臭之基礎。vsc包括硫化氫、甲硫醇及二甲硫 醇。可導致此問題之例示性細菌包括：具核梭桿菌 [Fus〇bacterium nucleatum)、齒垢密缚n 叩⑽ema 〇/匀、福賽斯坦納菌^“⑽(先前稱作 福賽斯擬桿菌（5aciero法ί /〇^伙叫、中間擬桿菌 (7Vevoie//a 、牙齦紅棕色單胞菌 ⑽尽〜贫心/⑷、内牙紅棕色單胞菌 (Porphyromonas endodontalis)及優桿菌屬（Eubacterium)物 種0 牙菌斑係指在牙齒表面上形成之生物膜。與牙菌斑相關 Q 之口腔感染包括齲齒發作、牙齦炎及牙周炎。儘管已在牙 菌斑中檢測出數百種細菌，但導致牙齦炎及牙周炎之最常 見細菌係：伴放線放線桿菌（1如oZ)ac///wi 所、直腸彎曲桿菌 、齧姓艾肯氏菌邮//a corroi/ewO及7個厭氧物 種：牙齦紅棕色單胞菌、福賽斯擬桿菌、齒垢密螺旋體、 中間擬桿菌、具核梭桿菌、優桿菌屬及螺旋菌。據信卟啉 單胞磨（一種革蘭氏陰性厭氧謫）在很大程度上決定著成人 牙周炎。已發現導致破壞性牙周病之各種疱疹病毒。在很 146287.doc -21 - 201039835 大程度上為鱗齒形成之基礎的細菌係變異鏈球菌 (Streptococcus mutans)、。考敗得镜（Lactobacillus acidophilus)、 黏齒放線鹵（OlcikoRyces vbcoswO及奴卡菌屬某種 (Nocardia spp.)。 鶴口瘡係求常見口腔真菌感染。鵝口瘡之致病因子係白 色念珠菌（CaWWa a/fcaw·?)及杜氏假絲酵母（c⑽山·心 dMWme㈣·〇。都柏林念珠菌办仏·似⑷通常發現於 免疫力低下患者（例如，AIDS患者）、器官移植患者及經受 化學療法之患者中。 諸如牙銀炎、牙周炎及齲齒等口腔感染極難以治療，此 乃因在許多情形下，導致感染之細菌係呈生物膜形式且定 位於難以到達之齦上袋及（甚至更難以到達之）齦下袋中。 牙周炎係影響圍繞並支撐牙齒之組織的炎症性疾病。引起 牙周炎之微生物黏附至牙齒表面並在其上生長且具有抵 抗該等微生物之過度攻擊性免疫應答。牙周炎涉及^齒周 圍之牙槽骨的漸進性損傷，且若*實施治療可導致牙齒鬆 :及隨後牙齒喪失。標準治療經常涉及根面整平術㈣ 治’患者會感覺不適^經常需要投與鎮痛劑。在—些情形 下’需要侵襲性手術治療牙周炎。當前治療經常包：：有 :為抗微生物劑之氯己定的抗微生物漱口劑。氯己定；具 有使牙齒染色之不期望副作用。 ” 因而’提供-種減輕感染口腔組織之方法。預 =改善二氧化氯與位於銀上袋及銀下袋W 接觸。向口腔之投與可採取連續灌洗、間歇灌洗 146287.doc -22- 201039835 如’沖洗或洗務）、乡：欠實質上連續施加、改善組織穿透 性之組合療法、使用經設計以將内容物遞送至齦袋之牙 托、及直接組織注射二氧化氣組合物（例如，凝膠或溶液） 形式在些貫施例中，實施包括藉由（例如）使用超音波 能量改善二氧化氯t口腔黏膜組織穿透性的步驟之組合療 法。 本文所述方法通常進一步係關於以實質上無細胞毒性 ❹ & /或,、、、刺激性之方式向牙齒表面投與包含二氧化氯之組 合物以美白牙齒表面。 藉由釉質及牙本質下《天然《白色調測定正常牙色。外 源!生及内源性染色亦導致牙凿著色。外源性染色係指表面 色斑’例如彼等由茶、咖。非、紅酒及其他富含多齡之食物 造成者。外源性色斑可經由使用造成其自牙齒表面物理去 除的表面活性劑及/或磨料去除。 内源性染色係指存在於釉質表面下或穿透釉質表面下之 © 色斑。當食物分子滲入釉質缺口及裂縫中或在一些情形下 滲入釉質柱之間時可發生内源性染色。在改變牙硬組織之 結構組成或厚度後，亦可發生内源性脫色。去除内源性染 色比去除外源性染色更困難且耗時。可藉由各種方法（包 括在利用或不利用化學、光或熱活化下使用過氧化物或過 氧化物類似物以漂白色斑）來達成内源性色斑之去除。與 使用過氧化物相關之副作用係牙齒敏感性、軟組織刺激 (例如，齦刺激）及牙齒表面改變（例如，牙本質及/或釉質 之改變）。 、 146287.doc -23- 201039835 已顯示使用實質上無細胞毒性及/或實質上無刺激性之 含二氧化氣的組合物進行牙齒美白可有效美白且特徵在於 軟組織刺激減少及對牙齒轴f及牙本f之改變減少。參見 2〇09年7月14日申請之共同受讓之美國申請案第12/502,761 號、第 12/502,781 號、第 12/5G2,895號、第 12/5g2,9〇7 第 12/502,925 號。 ’ & 本文所述方法可提供統計學上顯著改善之牙齒美白。在 -實施例中，美白牙齒表面之方法包含至少重複兩次使牙 齒表面與包含二氧化氯源之組合物接觸的步驟，其中該等 重複實質上連續。在一實施例中，各重複使用組合物之新 爷樣σΠ新鮮樣品」意指先前未暴露於生物組織之組合 2的樣品。在-個態樣中’接觸步驟包含使牙齒表面與實 質上無細胞毒性及/或無刺激性之組合物接觸。在另一態 樣中’接觸步驟包含使用灌洗器件灌洗牙齒表面。灌洗器 件可遞送實質上無細胞毒性及/或無刺激性之流體組合 物。或者，灌洗器件可經改良以便遞送實質上無氧_氯陰 離子之二氧化氯組合物。 1 ·二氧化氯生成組份 方法採用包含二氧化氯源之組合物。二氧化氯源係指二 氧錢、二氧化氯生成組份及其組合。二氧化氯生成組份 係^至少—種氧·氯陰離子源及：氧化氣生成之活化劑。 、、一月她例中，活化劑係酸來源。在該等實施例中，組 、巧況it纟包括游離鹵素源。游離鹵素源可為陽離子 》素源，例如氣。在其他實施例中，活化劑係能量可活化 H6287.doc •24- 201039835 觸媒。在另外其他實施例中，活化劑係乾燥或無水極性材 料。在其他實施例中，活化劑係水性流體，例如水、唾 液、黏液及傷口分泌物、及/或水蒸氣。 氧-氯陰離子源通常包括亞氯酸根及氯酸根。氧_氯陰離 子來源可為鹼金屬亞氣酸鹽、鹼土金屬亞氯酸鹽、鹼金屬 氣酸鹽、鹼土金屬氯酸鹽及該等鹽之組合。在例示性實施 例中’氧-氯陰離子來源係金屬亞氯酸鹽。在一些實施例 中，金屬亞氣酸鹽係鹼金屬亞氣酸鹽，例如亞氯酸鈉及亞 氯酸鉀。亦可採用鹼土金屬亞氣酸鹽。鹼土金屬亞氯酸鹽 之實例包括亞氯酸鋇、亞氯酸鈣及亞氯酸鎂。例示性金屬 亞氣酸鹽係亞氯酸鈉。 對於由酸來源活化之二氧化氯生成而言，酸來源可包括 無機酸鹽、包含強酸之陰離子及弱鹼之陽離子的鹽、當與 水接觸時可向溶液中釋放質子之酸、有機酸、無機酸及其 混合物。在一些態樣中，酸來源係在乾燥儲存期間實質上 不與金屬亞氯酸鹽反應、然而當存在水性介質時與金屬亞 氯酸鹽反應形成二氧化氯的顆粒固體材料。酸來源可為水 溶性、實質上水不溶性、或在兩者間之中間值。例示性酸 來源係彼等產生低於約7、更佳低於約5之pH者。 例示性實質上水溶性酸來源形成組份包括（但不限於）水 溶性固體酸（例如硼酸、檸檬酸、酒石酸）、水溶性有機酸 酐（例如，馬來酸酐）及水溶性酸鹽（例如，氯化每、氯化 鎂、硝酸鎂、氯化鋰、硫酸鎂、硫酸鋁、酸式硫酸納 (NaHSOd、磷酸二氫鈉（NaHJCM、酸式硫酸卸 146287.doc -25- 201039835 (KHS04)、磷酸二氫鉀（ΚΗ2Ρ〇4)及其混合物）。例示性酸來 源形成組份係酸式硫酸鈉（硫酸氫鈉）。額外水溶性酸來源 形成組份已為彼等熟習此項技術者所熟知。 二氧化氯生成組份視情況包括游離鹵素之來源。在一個 實施例中，游離鹵素源係游離氣源，且游離幽素係游離 氯。無水組合物中所用游離鹵素源之適宜實例包括二氯異 氰尿酸及其鹽（例如NaDCCA)、三氣異氰尿酸、次氣酸之 鹽（例如，次氯酸鈉、次氯酸鉀及次氣酸鈣）、溴氯海因 (bromochlorodimethylhydantoin)、二漠二曱基海因 (dibromodimethylhydantoin)及諸如此類。游離鹵素之例示 性來源係NaDCCA。 對於由能量可活化觸媒活化之二氧化氯生成而言，能量 可活化觸媒可選自由金屬氧化物、金屬硫化物及金屬磷化 物組成之群。例示性能量可活化觸媒包括選自由以下組成 之群之金屬氧化物：二氧化鈦（Ti〇2);氧化辞（ZnO);三氧 化鎢（W03);二氧化釕（ru〇2);二氧化依（Ir〇2);二氧化錫 (Sn02);鈦酸锶（srTi03);鈦酸鋇（BaTi03);氧化鈕 (Ta205) ·’鈦酸鈣（CaTi03);氧化鐵（ΙΠ) (Fe203);三氧化銦 (Mo03);五氧化二鈮（Nb〇5);三氧化二銦（In2〇3);氧化鎖 (cd〇);二氧化铪（Hf〇2);氧化锆（Zr〇2);二氧化鍾 (Μη02);氧化銅（cu20);五氧化二釩（v2〇5);三氧化鉻 (Cr03);三氧化釔（γ〇3);氧化銀（Ag2〇) ; TixZri_x〇2，其 中X介於0與1之間；及其組合。能量可活化觸媒可選自由 氧化鈦、氧化鋅、鈦酸鈣、氧化鍅及其組合組成之群。 146287.doc 26· 201039835 二氧化氣生成組份可視情況存在於基質中。該等基質可 為有機基質’例如彼等闡述於共同受讓之美國專利公開案 第2006/0024369琥中者。在該等基質中當複合物暴露於 水蒸氣或電磁能時產生二氧化氣。基質可為含水凝膠或無 水凝膠。亦可採用疏水性基質。疏水性基質材料包括不渗 水固體組伤（例如疏水性壞）、不渗水流體⑼如疏水性油） 及，水性固體與疏水性流體之混合物。在使用疏水性基質 〇 之貝施例中，二氧化氯之活化可為乾燥或無水極性材料， 如共同待決之美國申請案第61/153,847號中所述。 II.遞送方法 1.無細胞毒性/無刺激性之組合物 在實施例中，5亥方法包含使傷口、牙齒表面或口腔與 包含二氧化氯源之實質上無細胞毒性及/或實質上無刺激 性之組合物接觸。 對於包含由二氧化氣組成之氧化劑或漂白劑的組合物而 ❹ s，細胞毒性主要由氧_氯陰離子之存在引起，且不含導 致細胞毒性之其他組份。因此，包含二氧化氯且包含0毫 克（mg)/克紐·合物至不多於約0.25 mg/克組合物之氧-氯陰 離子、自 〇至約 〇_24、0.23、0.22、0.21 或 0.20 mg/克組合 . 物之氧-氯陰離子、自 0至 0.19、0.18、0.17、0.16、0.15、 〇· 14、0.13、0.12、〇.11或〇.1〇 mg/克組合物之氧_氣陰離 子、或自 0至 0.09、〇.〇8、〇.〇7、0·06、0·05 或 〇.〇4 mg/克組 合物之氧-氣陰離子’且不含導致細胞毒性之其他組份的 組合物實質上無細胞毒性。 146287.doc -27- 201039835 可使用彼等熟習此項技術者熟知之任一方法在二氧化氣 溶液或組合物中量測氧-氯陰離子，該方法包括遵循EPA測 試方法300之一般程序的離子層析法（Pfaff，1993, 「Method 300.0 Determination of Inorganic Anions by Ion Chromatography，」Rev. 2.1，US Environmental Protection Agency)或基於安培計方法之滴定法（Amperometric Method II，Eaton 等人編輯，「Standard Methods for the Examination of Water and Wastewater」，第 19版，American Public Health Association, Washington DC, 1995)。或者，可 藉由相當於安培計方法之滴定技術量測氧-氯陰離子，但 該滴定技術使用碘化物至碘之氧化且隨後用硫代硫酸鈉滴 定至澱粉終點替代安培計滴定；此方法在本文中稱作「pH 7緩衝滴定」。亞氯酸鹽分析標樣可自通常假定包含約80 重量％之純亞氣酸鈉的工業級固體亞氯酸鈉製備。 軟組織刺激可由高反應性氧物質及/或pH(酸性及鹼性二 者）之極限引起。為最小化含有二氧化氣之組合物對軟組 織的刺激，實質上無細胞毒性之組合物具有至少3·5之 pH。較佳地，組合物具有至少5、且仍更佳大於約6之 pH。在某些實施例中，PH介於約4.5至約11之間，更佳介 於約5至約9之間，且仍更佳大於約6且小於約8。在一個實 施例中，pH係約6.5至約7.5。據信氧-氣陰離子之濃度並不 為軟組織刺激之主要促成因素。 製備包含二氧化氯之無細胞毒性及/或無刺激性之組合 物的方法闡述於2009年7月14日申請之標題為「Tooth 146287.doc •28· 201039835

Whitening Compositions and Methods，」的共同受讓之美國 申請案第12/502,761號及第12/502,781號及2009年7月14曰 申請之標題為「Non-Cytotoxic Chlorine Dioxide Fluids，」 的美國申請案第12/502,326號及第12/502,356號中，各案件 之全文以引用方式併入本文中。 在一實施例中，可使用具有中性pH之實質上純淨的二氧 化氯溶液製備包含二氧化氯之實質上無細胞毒性的組合 ◎ 物。在一些實施例中，實質上純淨的二氧化氣溶液具有約 5至約9、且更佳約6.5至約7.5之pH。 實質上純淨的二氧化氯可藉由使用任一熟知方法製備二 氧化氯溶液、隨後使氣體（例如，空氣）通過此溶液（噴射） 並進入去離子水之第二容器中以製備實質上純淨的二氧化 氣之產物溶液來製備。僅將cl〇2及可能一些水蒸氣自來源 /合液轉移至產物溶液。所有鹽成份及酸保留於來源溶液 中。因而’實質上純產物溶液中無氧-氣陰離子。製備二 〇 氧化氣之一種方法包含合併亞氯酸鈉水溶液與礦物酸以使 /合液pH降低至約3·5以下及使溶液反應可產生二氧化氯之 足夠時間（例如，約3〇分鐘）。隨後如上文所述噴射所得溶 液以製備貫質上純淨的二氧化氯之產物溶液。 儘官實質上純淨的二氧化氣可經受一定程度之分解，但 速率相對較慢。藉由保持溶液加蓋並免受紫外曝光，7天 可將刀解速率減緩至二氧化氯減少約5%至約25%之速 。貫質上純淨的二氧化氯亦可使用滲透蒸發技術（例如 曷示於美國專利第4,683,〇39號中者）來製備。另外，可使 146287.doc 29· 201039835 金屬亞氯酸鹽及酸來源在溶液中反應以得到二氧化氯之高 轉化率並產生大於2000 ppm二氧化氯溶液。隨後可將濃溶 液緩衝至中性pH。類似地，可使用闡述於美國專利第 5,399,288號中之組合物製備二氧化氣溶液，此於酸性pH 下得到高濃度二氧化氯溶液。隨後可緩衝濃溶液以達成實 質上中性pH以製備實質上純淨的二氧化氯溶液。 實質上純淨的二氧化氯溶液之另一來源係使用 ASEPTROL(BASF公司，FlorhamPark，NJ)材料製備之二氧 化氣，其闡述於共同受讓之美國專利第6,432,322號及第 6,699,404號中。該等專利揭示包含顆粒組份之實質上無水 固體用於當添加至水中時製備高度轉化之二氧化氯溶液。 固體中之顆粒組份包含金屬亞氣酸鹽（例如亞氯酸鈉）、酸 來源（例如，硫酸氫鈉）及視情況游離函素來源（例如，二氯 異氰尿酸之鈉鹽或其水合物（本文中統稱為 「NaDCCA」））。當ASEPTROL材料與水或水性介質接觸 時產生二氧化氯。在水溶液中可使ASEPTROL材料具有極 高轉化率，如美國專利第6,432,322號及第6,699,404號中所 述，從而產生高濃度二氧化氯及低濃度氧-氯陰離子。因 而，ASEPTROL材料提供一種在實質上中性pH下可有效產 生二氧化氯之方式，因而避免與較早基於酸性二氧化氯之 產物一起存在的問題。 在一些實施例中，組合物進一步包含使組合物為增稠水 性流體之增稠劑組份。為製備實質上無細胞毒性且在一些 實施例中無刺激性之包含二氧化氯的增稠水性組合物，可 146287.doc -30- 201039835 合併實質上純淨的二氧化氯溶液與增稠劑組份及水性介 質。 實踐該方法中所用水性增稠流體組合物可包含水性介質 中之任一增稠劑組份，其中增稠流體組合物對軟組織無細 胞毒性及/或無刺激性。在例示性實施例中，二氧化氯在 製備組合物及在治療中使用之時間範圍内對增稠劑無不利 影響。許多增稠劑已為業内所熟知，包括（但不限於）卡波 姆（例如，CARBOPOL增稠劑，Lubrizol公司，Wickliffe， 0 OH)、羧曱基纖維素鈉（NaCMC)、乙基纖維素、羥乙基纖 維素、羥丙基曱基纖維素（HPMC)、天然蒙脫石黏土 (smectite clay)(例如，VEEGEM，R.T. Vanderbilt 公司， Norwalk, CT)、合成黏土（例如，LAPONITE，Southern Clay Products，Gonzales, TX)、曱基纖維素、超吸收性聚 合物（例如，聚丙烯酸酯（例如’ LUQUASORB 1010, BASF， Florham Park, NJ)、泊洛沙姆（P〇l〇xamer) (PLURONIC, ❹ BASF，Florham Park, NJ)、聚乙稀醇）、海藻酸納、石黃着膠 及黃原膠。該等增稠劑可分類為四組：天然水膠體（亦稱 作「膠」）、半合成水膠體 '合成水膠體及黏土。天然水 膠體之一些實例包括阿拉伯膠、磺蓍膠 '海藻酸、角叉菜 膠、刺槐豆膠、瓜爾豆膠及明膠。半合成水膠體之非限制 性實例包括甲基纖維素及羧曱基纖維素鈉。合成水膠體 (亦稱作「聚合物」，包括聚合物、交聯聚合物及共聚物） 之一些實例包括聚丙烯酸酯、超吸收性聚合物、高分子量 聚乙二醇及聚丙二醇、聚環氧乙烷及CARBOPOL。黏土 146287.doc -31 · 201039835 (包括溶脹黏土）之非限制性實例包括LAp〇NITE、凹凸棒 石、，膨潤土及VEEGUM。在一些實施例中’增稍劑組份可 為半合成水膠體。例示性增稠劑組份係羥丙基甲基纖維素 或羧甲基纖維素（CMC)。 ' 在製備無細胞毒性之組合物中，可在製備組合物之前合 併組合物之-或多種組份。或者，可在使用時製備組合: 之所有組份。對於無細胞毒性之溶液或無細胞毒性之增稍 、卫σ物而彳包括適於無細胞毒性之二氧化氯溶液之期 =用途的可視需要選用之其他組份，如本文中別處所述: 溶液中之二氧化氯將隨時間分解。為避免自該分解產生之 問題(包括效能喪失及產生亞氯酸根陰離子），冑質上純淨 的二氧化氯溶液較佳在其稀釋或與增㈣組份及水性介質 組合之前立即製備。 另外，在-些實施例中，包含二氧化氣之增稠組合物可 在其使用前立即製備。本文所用「在...之前立即」儀指不 大於可產生減小效能戎知妝差# ^ 士 「 靶次細胞毋性之跡象的時段。一般而 ° 在..·之月丨』立即I小於的1 4不 „ 、4 14天’且較佳不大於約24小 入且更佳不大於約2小時。在例示性實施例中，在製備组 合物之約8小時内製備實質上 ^ ^貫貝上純淨的二氧化氣溶液。亦採 措施㈣免將：氧化氯溶料所製備組合物暴露於 ^卜光或高溫（例如’溫度大於約抑之環境溫度）下。 人？：使，Cl〇2之顆粒前體及水性増稠流體組合物製備包 开3 :Γ化乳之實質上無細胞毒性之增稠組合物。二氧化氯 形成組份包括金屬亞氯酸鹽、金屬氯酸鹽、酸來源及可視 146287.doc -32- 201039835 需要選用之ii素源。顆粒前體可包含該等之一者或該等之 任一組合。例示性顆粒前體係ASEPTROL產品。例示性 ASEPTROL產品係 ASEPTROL S-Tab2。ASEPTROL S-Tab2 具有以下化學組成（以重量計（％)) : NaC102 (7%) ; NaHS04 (12%) ; NaDCC (1%) ; NaCl (40%) ; MgCl2 (40%)。美國專 利第6,432,322號之實例4闡述S-Tab2之例示性製程。顆粒 可藉由以下方式來製造：粉碎經壓製S-Tab2錠劑，或在對 S-Tab2組份之未壓製粉末實施乾式輥壓後破碎所得壓縮帶 或壓塊，且隨後篩選以獲得具有期望大小之顆粒。在暴露 於水或水性增稠流體時，自ASEPTROL顆粒產生二氧化 氯。在一個實施例中，包含二氧化氯之實質上無細胞毒性 之組合物係藉由合併約40目顆粒與水性增稠流體來製備。 在一個實施例中，增稠流體之增稠劑組份係羧曱基纖維素 或HPMC。熟習此項技術者應瞭解，使用C102之顆粒前體 製備之增稠流體組合物中的二氧化氣產生儘管快速但不瞬 時。因而，需要產生二氧化氣之足夠時間及亞氣酸根陰離 子之相應消耗以獲得實質上無細胞毒性之增稠流體組合 物。熟習此項技術者鑒於本揭示内容中之教示及業内知識 可容易地確定足夠時間長度。 在一些實施例中，水性增稠流體係在與ASEPTROL顆粒 組合之前充分地製備以使增稠劑組份能夠完全水合。在一 個實施例中，藉由向蒸餾水中添加高黏度NaCMC粉末形成 增稠流體組合物。使NaCMC水合至少8小時，且隨後授拌 混合物以使其均質化。隨後藉由混合過篩ASEPTROL顆粒 146287.doc -33- 201039835 與NaCMC增稠流體製備實質上無細胞毒性之組合物。與水 合NaCMC混合物中之水性介f接觸會活化細打峨顆粒 並產生二氧化氯。 在另-實施例中’實質上無細胞毒性之增㈣體組合物 亦可在預期使用之位點處形成。舉例而言，體液（例如黏 膜組織之黏液、唾液、傷口分泌物）或濕蒸氣（例如呼出之 空氣）可用作活化二氧化氯之顆粒前體（例如，aseptr〇l 顆粒）的水性介質。在一個實施例中，混合物可為呈粉末 形式之顆粒且可混合於增稠劑組份之層中’藉此形成增稠 基質。可將基質直接施加至黏膜組織或傷口，其中暴露於 組織中存在之水分中會活化二氧化氯之產生以形成實質上 無細胞毒性之組合物。或者，基質可在使用之前立刻潤濕 且隨後施加至任一組織。 在一實施例中，實質上無細胞毒性及/或無刺激性之組 合物基本上由作為活性醫藥成份（API)之二氧化氣組成。 在其他實施例中，組合物包含二氧化氣與至少一種其他 API(例如，抗微生物劑、局部麻醉劑、局部鎮痛劑、類固 醇或其組合）之組合。組合物視情況包含一或多種其他組 份。該等組份包括（但不限於）著色劑及芳香劑。其他可視 需要選用之組份包括：酶、惡臭控制劑及諸如此類。例示 性抗微生物劑包括（但不限於）加替沙星（gatifl〇xacin)、氯 林肯黴素（clindamycin)、慶大黴素（gentiamicin)、頭孢他 咬（ceftazidime)、胺基糖苦（例如妥布黴素（t〇bramyin)及鏈 黴素（streptomycin))、兩性黴素B (amphotericin B)、伊曲 146287.doc •34· 201039835 康》坐（itraconazole)、酮康 β坐（ketoconazole)、咪康唾 (miconazole)、制黴菌素（nyStatin)、新黴素（ne〇mycin)、瑞 巴西星（ribaximin)、氯林肯黴素、甲靖唾 (metronidazole) > 多黏菌素 B(polymixin B)、氯胍 (proguanil)、盈康唑（econaz〇ie)及氟康唑（fiuc〇naz〇ie)。 在一些實施例中，所有可視需要選甩之組份相對耐二氧 化氯氧化，此乃因組合物組份被二氧化氯氧化會減少用於 0 其期望功能之氧化的可用二氧化氯。「相對抗性」意指在 製備及在應用中使用含有二氧化氯之組合物的時間範圍 中，可視需要選用之組份之功能不會以無法接受之程度減 小，且組合物保持可接受程度之二氧化氯之功效/效能且 保持實質上無細胞毒性。在一些實施例中，組合物可保持 貫質上無刺激性。關於鑑別抗性組份之指南提供於申請 (tbd)之標題為「Additives for Chlorine Dioxide-Containing C〇mP〇sitions，」的共同受讓之美國專利申請案（系列號 Q (tbd))中。 可使用任一業内熟知方式將實質上無細胞毒性及/或實 質上無刺激性之組合物遞送至組織。調配物可包括軟膏、 凝膠、乳霜、洗劑、石f、經皮貼劑、插人劑、漂洗劑及 諸如此類。對於經口施加而言，亦可藉由牙托、牙科膜或 牙科帶將組合物遞送至牙齒表面或口腔組織。牙科帶係指 由足夠撓性以附於牙齒上之塑料骨架製得之實質上平坦: 牙科膜係指由可實質上配合牙窗表面之柔韋刀適合材料 製仔的實質上平坦物體。視情況，牙科帶可溶解於水性介 146287.doc •35- 201039835 質（例如，唾液）中。 2·無細胞毒性投與之器件及組合物 在—些實施例巾，可利用將實質上無氧-氯陰離子之二 氧化氯組合物遞送至傷口、牙齒表面或感染口腔組織的： 件或組合物實踐該方法。該等以可使有效量之二氧化氣到 達目標組織、但實質上抑制氧_氯陰離子刺激目標組織或 並非治療目標之周邊組織的方式投與包含二氧化氯及氧、 氯陰離子之組合物的器件、組合物、系統及方法闡述於 2〇〇9年7月14日申請之標題為「Meth〇ds, Systems

Devlces for Administrati〇n 〇f 以⑽…」的共同 受讓之美國申請案第12/502,845號、第12/5〇2,858號^第 12/502,877號中。—般而言，該方法包含提供包括二氧化 氯本身或二氧化氯生成組份、且進一步包括可對組織造成 細胞毒性之氧-氣陰離子的二氧化氣源；及進一步提供實 質上禁止氧-氯陰離子自其通過且允許二氧化氣自其通過 之屏障。在一些實施例中’氧_氣陰離子屏障亦可實質上 抑制貝子自其通過。將二氧化氣源施加至組織，且將氧_ 氯陰離子屏障插入二氧化氯源與組織之間，由此阻止氧_ 氣陰離子到達組織或實質上使其最小化，藉此使得能夠將 貫貝上無氧-氣陰離子之二氧化氯組合物遞送至組織。 與組織接觸之二氧化氯實質上無氧·氯陰離子。在一個 實施例中，接觸組織之實質上無氧_氯陰離子的二氧化氣 包含0毫克（m§V克組合物至不多於約0.25 mg/克組合物之 氧氯陰離子、或自 〇至 0.24、〇·23、〇_22、0.21 或 〇·2〇 mg/ 146287.doc -36- 201039835 克組合物之氧-氣陰離子、或自〇至〇19、〇 18、〇 17、 〇·16、0.15、0·14、〇.13、0.12、〇.U4〇 1() mg/克組合物 之氧•氣陰離子、或自〇至〇 〇9、〇 〇8、〇 〇7、〇 〇6、〇 〇5或 〇·〇4 mg/克組合物之氧-氯陰離子，且不含導致細胞毒性之 其他組份，且因此實質上無細胞毒性。在一些實施例中， 實質上無氧-氯陰離子之二氧化氯所包含之氧-氯陰離子小 於約400毫克/平方米接觸面積、小於約375 mg/m2、小於約 350 mg/m、小於約325 mg/m2、或小於約。在 一些實施例中，實f上無氧·氣陰離子之二氧化氯包含〇至 小於約200 mg/m2之氧_氣陰離子。在其他實施例中，實質 上無氧_氯陰離子之二氧化氯包含〇至小於約100 mg/m2之 氧-氯陰離子。 二氧化氯源可包含能夠原位形成二氧化氯之任一含有二 氧化氯的組合物或成份。在例示性實施例中，在該方法之 實踐期間、以及成份與屏障接觸之任_使用前時段期間，

二氧化氯源中存在之成份與氧-氯陰離子屏障相容。「相 容」意料成份不會以不可接受之程度對二氧化氯源中之 二氧化氯濃度以及屏障抑制氧_氯陰離子通過、或允許二 氧化氯通過產生不利影響。 屏障可呈介於二氧化氯源與目標組織之間之層形式。 個1、樣中，首先在無二氧化氯源情況下將氧基-氯屏 施加至組織。隨後將-备几€ 乳化氣源施加至屏障層。在i他 施例中’可首先將二氧化氣源施加至屏障，㈣訪將 組合施加至組織，其中屏障層接觸組織。在二氧化氣源 146287.doc -37- 201039835 含一氧化氯生成組份之實施例中，可在將屏障（具有或無 一氧化氯源）施加至目標組織之前、期間及/或之後活化二 氧化氯之生成。 在另一實施例中，可使目標組織與含有實質上無細胞毒 f生及貫貝上無刺激性罝之氧-氣陰離子的二氧化氯源接 觸，同犄可將第二二氧化氯源定位於屏障中與目標組織之 相對側，以使來自第二來源之額外二氧化氣可穿過屏障接 觸目標組織，但抑制第二來源中之氧_氣陰離子穿過屏 障。 仕为一貫施例 -------"队匕’3,一驭夕申 屏障物質之基質中，從而隔絕氧·氣陰離子與組織，同日; 二氧化氯穿過屏障物質（若需要時）及基f，而接觸目^ 織。在此實施財，將基質直接施加至㈣上或施加^ 視需要選用之中間組織接觸層。在一個態樣中，A質本身 係屏障物質。亦具有屏障功能之例示性基質材：包括賴 (例如石蠟)、聚乙烯、礦脂、聚矽氧烷、聚乙烯醇、乙烯 二酸乙：酿叫聚胺基甲酸醋、其混合物及諸如进 類。在另一態樣中，可由屏障物質塗佈或囊封二氧化氯 源。例示性屏障物質包括聚胺基 : 乙婦、聚二氟亞乙烯、聚二氯亞乙嫌/丙席、聚四氟 聚四氟乙稀之组合、㈣：：：^二甲基嫩及 聚…a乙婦 '乙酸纖維素、聚石夕氧院、 稀酸酯、礦物油，、聚異丁稀、聚 烯及/、，，且&。例示性屏障物質 氣陰離子結合且可阻礙或胆止-子遷移 346287.doc -38· 201039835 物，以使實質上無氧-氯陰離子之二氧化氯組合物遞送至 組織。化合物可與氧-氯陰離子形成不溶性沉澱，藉此阻 礙或阻止擴散。或者，將化合物固定在物質或材料上，藉 此阻礙擴散或遷移。化合物可為陽離子（例如，銨、吼α定 鑌、咪唑鏽、鳞及銃）及其他帶正電荷化合物，其可為基 質之一部分。視情況，可將化合物固定在氧-氯陰離子屏 障材料上、固定至基質或固定在可視需要選用之背襯層 上。 可使用各種材料及膜作為氧-氯陰離子屏障。屏障可呈 任一形式且通常係流體或固體。 在一些實施例中，氧-氣陰離子屏障係流體，例如礦 脂。在此實施例中，可首先將流體施加至組織上、或施加 至中間組織接觸層上，以形成屏障層，且隨後接著將二氧 化氯源施加至流體屏障層上。可呈顆粒形式施加二氧化氯 源或可包含於材料中形成膜。 在一些實施例中，氧-氯陰離子屏障係無孔膜。膜可具 有任一厚度且可為單一層或多個層，前提條件為膜仍可滲 透二氧化氯且實質上不可滲透氧-氯陰離子。例示性無孔 材料係聚胺基甲酸酯膜。在一些實施例中，聚胺基甲酸酯 膜係約30微米至約100微米（例如約38微米至約76微米）厚。 例示性市售聚胺基甲酸酯膜包括CoTran™ 9701 (3Μ™ Drug Delivery Systems, St. Paul, MN)及 ELASTOLLAN (BASF公司，Wyandotte，MI)。ELASTOLLAN產品係基於聚醚 之熱塑性聚胺基甲酸酯。ELASTOLLAN之具體實例係 146287.doc -39- 201039835 ELASTOLLAN 1185A10。 在一些實施例中，氧-氣陰離子屏障係可滲透二氧化氯 且實質上不可滲透氧-氯陰離子之微孔膜。微孔骐可具有 任一厚度且可為單一層或多個層，前提條件為膜仍可滲透 二氧化氯且實質上不可滲透氧-氯陰離子。在一個實例 中，微孔膜可包含熱-機械膨體聚四氟乙烯（例如， Goretex®)或聚二氟亞乙烯（pVDF)。例如，參見美國專利 第4,683,039號。形成膨體聚四敗乙稀之程序闡述於美國專 利第3,953,566號中。例示性聚四氟乙烯(pTFE)膜(聚二甲^ 基矽氧烷及PTFE之互穿聚合物網絡（IpN))闡述於美國專利 第4,832,009號、第4,945，125號及第5,98〇,923號中。此類 型之市售產品 Sil〇n-iPN(Bio Med Sciences 公司，

Allentown，PA)係單一層且可用厚度介於ι〇微米至微米 之間。在-個實施例中，微孔膜係具有約16微米厚度之聚 矽氧與PTFE的!PN。在另一實例中，膜係微孔聚丙烯膜。 例示性微孔聚丙烯膜係自CHEMpLEx (hh

Chy，FL)購得之材料，其係約25微米厚、具有训孔隙率❹ 及約0.21微米χο.05微米孔徑之單—層膜。可以具有支標材 料之複合物形式來提供微孔膜材料以提供使用所需結構強 度。在-些實施例中’膜係疏水的，其中膜之疏水性質阻 止水性反應介質及水性受體介質二者通過膜，同時使二氧 化氯分子擴散。用於此—屏障之材料的相關特徵包括二 孔材料之疏水性、孔徑、厚度、及針對二氧化氯、氯、亞 氯酸鹽、氯酸鹽、氯化物、酸及鹼之攻擊的化學穩定性 146287.doc -40- 201039835 包含微穿=膜形成屏障。舉例而言，屏障可 二二二婦烴膜；”上可渗透二氧化氣且實質上不 離子組份的聚苯乙婦膜；自具有相對開放 膜口結構之聚合物材料形成的滲透蒸發膜；乙酸纖維素 對於與黏膜或皮組織之接觸而 . ^^ °尤其在使用器件及組合 Ο ❹ =典型時間_中’微孔屏障應實質上無刺激性且實質 上無細胞毒性。 障中之孔仏可端視一氧化氯通過屏障之期望流速而在 寬範圍内變化。孔不應小至阻止二氧化氯氣體自其流過， 且亦不應大至允許液體流動。在—個實施例中，孔徑係約 〇.21微米x0.05微米。屏障之孔的量及大小可端視施加溫 度、屏障材料之疏水性、屏障材料之厚度、亦及二氧化氯 通過屏障之期望流速而在寬範圍内變化。給定二氧化氣流 速於較高溫度下所需孔少於且小於較低溫度下之孔，此乃 因於較高溫度下來自二氧化氯源之二氧化氯的蒸氣磨力較 南。與較低疏水性材料（例如，聚胺基甲酸酯）相比，高疏 水性屏障材料（例如PTFE)可使用好且較大孔，此乃因水 性二氧化氯《經高疏水性屏障之孔㈣勢低於其流經較 低疏水性屏障之孔的趨勢。屏障強度之因素亦涉及㈣孔 隙率…般而言，屏障孔隙率在約1%至約98%、約25%至 約98°/。、或約50°/。至約98%間變化。 本文亦提供用於實踐該方法之系統、組合物及器件。在 一個態樣中，提供將實質上無氧-氯陰離子之二氧化氯遞 146287.doc 41 201039835 送至組織之系'统。典型系統包含作為第一系統組份之二> 化氯源，其包括二氧化氣或二氧化氯生成組份及氧& : 離子；及作為第二系統組份之氧·氦陰離子屏障，該屏= 插入二氧化氯源與組織之間，其 x早 氯陰離子通過且允許實質上無氧_氯陰離7之 人丨，， ^化就組 合物通過，藉此使得能將實質上無氧_氯陰離 ^ --- 4L it 氯遞送至組織。 氣組 氣源 以及

亦提供組合物及器件以實施上述方法及系統。因而 個態樣之特徵在於將實質上無氧_氣陰離子之二氧化 合物遞送至組織之組合物。組合物包含包括二氧化 (該二氧化氯源包含二氧化氣或二氧化氯生成組份、 氧-氯陰離子）及至少一種屏障物質之基質，該屏障物質實 質上禁止氧-氯陰離子通過但允許二氧化氯通過、藉此使

得能將實質上無氧-氯陰離子之二氧化氯遞送至組織。在 一個實施例中，基質可為水性基質、或疏水性或無水基質 (例如礦脂）。在一些實施例中，基質本身係屏障物質。舉 例而σ，基貝可為非極性或弱極性以抑制氧-氯陰離子擴 散’同時允許二氧化氣擴散。 大部分基質可為屏障物質，或基質可包含足以實施將二 氧化氯選擇性遞送至組織之量的屏障物質。舉例而言，基 質可包含包埋或分散有形成二氧化氣之反應物或前體的聚 合物材料’其中聚合物材料可滲透二氧化氣但實質上不可 珍透氧-氯陰離子。參見，例如，美國專利第7,273,567 號’其闊述包含包埋於聚乙烯中之反應物或前體及能量可 146287.doc -42- 201039835 活化觸媒的組合物，Α择 由提光;，、猎由^於光波t且更具體而言藉 曝先於系外輻射中來活化以產生二氧化氯。 在一些實施例中，基皙 美晳貝了為黏性基質，例如黏性聚合物 該等黏性基之聚合物實f上可滲透二氧 ==:氧化氯氧化具有相對耐受性，從而使得可 < X 口可旎的降解及相應的黏性的可 合物已為業内所孰知奋曰 4 、无、夫。，見，例如，美國專利第7， ❹ 號。 可藉由(例如)鋪展於組織上或以其他方式施加至组織 上、或藉由納入遞送器件（例如’下文所述者）來將組合物 施加至組織上。 設想各種遞送器件以將包含二氧化氯及氧'氯陰離子之 組合物遞送至目標組織，從而使得有效量之二氧化氯接觸 目標組織’同時實質上抑制或阻止氧_氯陰離子接觸組 織。實質上抑制會降低、最小化或排除對目標組織及任一 Q 周圍或周邊組織之損害或刺激。 通¥器件之疋向可使其包含遠離欲接觸組織之層及靠近 欲接觸組織之層。遠離層在本文中亦稱作背概層。器件可 進1包含固定於接觸組織之層上且欲在將器件施加至組 織之珂去除之釋放襯墊。在一個實施例中，器件包含含有 二氧化氯源之層及屏障層。在另一實施例中，器件包含（1) 背襯層、（2)包含二氧化氣源之層、及（3)屏障層。屏障層 可適於接觸非口腔組織，或屏障層與組織之間可存在另一 接觸組織之層。屏障層或額外組織接觸層可具有黏性。可 146287.doc •43· 201039835 視需要選用之額外組織接觸層亦實質上可滲透二氧化氯。 在—些實施例中，屏障層可由熱_機械膨體聚四氟乙烯膘 製得。在一些實施例中，二氧化氯源係二氧化氯之顆粒前 體’例如ASEPTROL之顆粒。 —般而言，背襯層可由實質上不可滲透二氧化氣及二氧 化氣源之其他組份的任一適宜材料製得。背襯層可用作基 質層=保護蓋且亦可提供支撑功能。背襯層之例示性材料 匕括同在度及低岔度聚乙烯、聚二氣亞乙烯(pvD。、聚 二氟亞乙稀（PVDF)、聚丙晞、聚胺基甲㈣、金屬箱及諸 如此類之膜。 可：需要選用之組織接觸層可為實質上可滲透二氧化氯 材料可視給要選用之組織接觸層可為吸收性材 料。此層之非限制性實例包括棉花或其他天然纖維或合成 纖維織物或_、發泡體及墊。 在另一實施例中，器件句冬 忏上述％觀層及基質，其中分 政有二氧化氯源且其包含至 種屏P导物質。基質可適於 接觸組織，或可存在額外έ鸿 仔㈣外、錢接觸層。基質或額外組織接 觸層可具有黏性。通常，製 層上。 侑基質且隨後將其塗佈於背襯 可使用製備二氧化氣之業内任— m ^ ^ , 方法作為二氧化氯源以 I備遞送貫質上無氧-氣陰 卜 « ^ . '、 之一氣化氣組合物的器件 及、，且&物中的二氧化氯。舉例而言， ^ Λ « ^ _ 有大夏方法可藉由使 亞虱酸根離子在水中反應以產生溶 ^ u $ ¥ H _胃 ：水中之二氧化氣氣 菔木I備一虱化氣。製備二氧 乳之傳統方法包括使亞氣 H6287.doc -44· 201039835 2鈉與氣態氯（Cl2(g))、次氯酸（H〇ci)或鹽酸（HC1)反應。 而由於形成二氧化氯之動力學具有高數量級之亞氯酸 根陰離子濃度，故通常所生成二氧化氯濃度較高(>1_ PPm)且對於給定應用之使用濃度而言通常必須稀釋所得 • 3 —氧化氯之溶液。二氧化氯亦可自氣酸根陰離子藉由酸 化或I化與還原之組合來製備。二氧化氯亦可藉由使亞氯 酸根離子與有機酸酐反應產生。 Q —氧化氯生成組合物已為業内所熟知，該等組合物包括 在與水蒸氣接觸時可產生二氧化氯氣體之材料。參見，例 如，共同丈讓之美國專利第6,〇77,495號、第6,294,1〇8號及 第7,220,367號。美國專利第6,〇46,243號揭示溶解於親水性 材料中之亞氣酸鹽與存於疏水性材料中之酸釋放劑的複合 物。該複合物在暴露於水分中時會產生二氧化氣。共同受 讓之美國專利公開案第2006/0024369號揭示包含整合於有 機基質中之二氧化氯生成材料的二氧化氣生成複合物。當 〇 複合物暴露於水蒸氣或電磁能中時會產生二氧化氯。藉由 用乾燥極性材料進行活化自乾燥或無水二氧化氯生成組合 物生成二氧化氯揭示於共同受讓且共同待決之美國臨時申 凊案第61/153,847號中。美國專利第7,273,567號闡述自包 . 含亞氯酸根陰離子來源及能量可活化觸媒之組合物製備二 氧化氯的方法。將組合物暴露於適當電磁能會活化觸媒， 其進而催化二氧化氯氣體之產生。 二氧化氯溶液亦可自包括粉末、顆粒及固體壓縮物（例 如錠劑及壓塊）之固體混合物製造，該等固體混合物包括 146287.doc • 45· 201039835 當與液態水接觸時可產生二氧化氣氣體之組份。參見，例 如，共同受讓之美國專利第6,432,322號、第6,699,404號、 及第7，182,883號、及美國專利公開案第2006/0169949號及 第2007/0172412號。在一些實施例中，二氧化氣係自包含 二氧化氯之顆粒前體的組合物產生。因而，二氧化氯源包 含二氧化氯之顆粒前體或基本上由其組成。所採用顆粒前 體可為ASEPTROL產品，例如ASEPTROL S-Tab2及 ASEPTROL S-TablO。ASEPTROL S-Tab2具有以下化學組成 (以重量計（％)) : NaC102 (7°/。）； NaHS04 (12%);二氣異氰 尿酸鈉二水合物（NaDCC) (1%) ; NaCl (40%) ; MgCl2 (40%)。美國專利第6,43 2,322號之實例4闡述S-Tab2錠劑之 例示性製程。ASEPTROL S-Tab 10具有以下化學組成（以重 量計（％)) : NaC102 (26%) ； NaHS04 (26%) ； NaDCC (7%) ; NaCl (20%) ; MgCl2 (21%)。美國專利第 6,432,322 號之實例5闡述S-Tab 1 0錠劑之例示性製程。 如本文中別處所述，可在投與之前藉由使二氧化氣生成 組份與適當試劑（例如，水性介質、電磁能等）接觸來活化 二氧化氣生成。或者，藉由與水性介質（例如，黏膜、唾 液、水、傷口分泌物或諸如此類）接觸原位起始二氧化氯 生成。 熟習此項技術者根據本揭示内容及業内知識可熟練地以 物理方式調適遞送實質上無氧-氣陰離子之二氧化氣組合 物的器件及組合物’以使其與傷口接觸從而治療傷口、使 其與牙齒表面接觸從而美白牙齒，或使其與口腔黏膜組織 I46287.doc -46- 201039835 用於經口施加之㈣及組合物而吕， 以藉助牙托遞送。 牙托形式可經調適 3.治療方案 在一實施例中，該方法可包含單-投盘勺人卜 之組合物。在$ ^ . /、匕氧化氯源 物在另一實施例中，該方 Ο 〇 施接觸步驟，A中各德或多次重複實 嘖。在… 後一投與步驟與前-重複實質上連 欠…貫施例中，該方法包含3次、4次、5次或更多 月貝連續之方式重複實施投與步驟 量及接觸持續 人董複之劑 ㈣躓了相同或不同’或採用二種情形之組合。 如本文所示，以實質上遠墻 、貝連續之方式多次向組織中施加包 乳化氮源之組合物可有效降低傷口中之細菌計數。如 本文中進一步所示，以實質 員負連續之方式多次施加包含二 =^组合物可有效美白牙齒。具體而言，發現對於 乳化乱之/農度（表不為百萬份數）x總暴露時 曰（叫’ PPm-min)而言’可藉由以實質上連續的、更頻 繁且持續時間更短之方式施加來達成統計學上顯著改善之 牙齒美白。每次施加皆使用包含二氧化氯源之組合物的新 鮮樣品。「新鮮樣品」意指先前未暴露於生物組織之組合 物的樣品。因此，新鮮樣品經受最小至無之二氧化氣衰 變。在例示性實施例中，用於治療之組合物係新製備的 本文所用「新製備的」意指在使組織與組合物接觸之前約 1小時内、約30分鐘内或約15分鐘内向最終叙合物之其他 組份中添加二氧化氯。因此’新製備組合物經受最小至無 I46287.doc •47· 201039835 之二氧化氯衰變。 在重複實施例中’儘管在各次重複中包含二氧化氯源之 組合物可相同，但在各次重複中更常使用新鮮組合物。換 言之，用^合物之新鮮樣品替代一次重複中之組合物。在 使：遞达“上無，氣陰離子之二氧化氯组合物至組織 之裔件或組合物的貫施例中，用新鮮的器件或組合物樣品 替代一次重複中之器件或組合物。「新鮮器件」意指遞送 cl〇2之組織介面先前未暴露於生物組織之遞送哭件。因 此，新鮮器件經受最小至無之二氧化氯衰變。在一此恭施 :二==開始時以足夠整個連續重複系列使用的體積 製備早批包含二氧化氣源之組合物，且自該單批採取新, 於各次重複。在其他實施例中，在各次重複紫 備包含二氧化氯之新鮮組合物。 製 他實施例中’該方法可進一步包含交替治療步驟， ，、個-驟包含投與包含二氧化氣源之組合物二+ 驟包含投與包含第二非二氧化氯治療劑之組合物“亥= 驊：任-順序且以多次重複進行。連續步驟可包二 組&物或不同組合物。直非_ 文別處加以列舉。/、他非一乳化乱治療劑之實例在本 3玄方法可包含兩個或更多個依序投與包含二y产、 組合物的步驟，及之後至少一個投 氯源之 佶用勺人-β /α療劑之步驟。 匕3二氧化氯源之組合物的投與步驟之旦 續時間可與使用第H组合物之投與的數^及/或持 時間相同或不同。在複數個步驟中包含二氧化里及/或持續 氧化乳源的、纟且合 146287.doc • 48· 201039835 物可相同或不同，例如，二氧化 複數個步驟中第-… 度不同。類似地’在 使用包人1! 相同或可不同。同樣， δ —氧化乳源之組合物及第_ .㈣之持續時間可相同或不Γ療劑組合物之治療 .例=實：繁至每_次’或可以較低頻率實施， " ••人、每週一次、每兩週一次、每月一 :，或甚至頻率更低，例如每幾個月一次或甚至每年一 ❹㈣^ Γ率更⑯^於達成期望功效之治療頻率對熟習此 員技術者將顯而易見且將端視任—數量之因素而定，例如 (但不限於)所治療疾病/病症之類型及嚴重程度及接觸組織 之方法等。如本文別處所論述，治療可包含—個階段或不 j個階段之組織接觸。各治療階段可實質上連續，或有 時間間隔（例如，數個小時至數天、數天至數週、亦及包 括數月至-年或更長時間之更長間隔），或兩種情況同時 存在在些實細例中，治療包含至少兩個實質上連續之 €>、组織接觸階段。各連續階段可具有相同持續時間(例如， 約7.5分鐘）或不同持續時間（例如5分鐘及1〇分鐘p在用於 美白牙齒表面之一些實施例中，治療係各為75分鐘之至 4個實貝上連續之階段。在此實施例之—個態樣中，組 合物包含介於約1〇〇卯瓜至々^ ppm之間之cl〇2、或約15〇 ppm至約200 ppm C1〇2。該等實施例中之組合物的pH可為 約4至7、或約5至6。 在治療傷口之一實施例中，設想包括清創術之組合療 法。清創術係去除傷口中之受損組織、壞死紐織及/或感 146287.doc •49 201039835 染組織的過程。據信清創術可藉由改善剩餘健康組織0 合潛能來幫助傷口癒合。一般而言’清創術可以手術、機 械、化學及/或利用蛆療法來完成，且該等程序已:業内 所熟知。清創術亦可藉由使用超音波能量來達成。在此产 形下，可在使傷口與二氧化氯組合物接觸之步驟之施 超音波處理。 在一貫施例中，設想包括可改盖_氧 _ 一 σ —軋化虱與目標組織接 觸之南頻機械能的組合療法。例示性頻率範圍係约 約 5 MHz。 在一個實施財’高頻機械難超音I超音波係頻率 為2〇 kHz以上至約1〇 MHz的聲能（其高於人類知覺之正常 範圍），且功率為〇以上至約 2 W/cm。其可產生許多盥傷 口癒合相關之生物物理效應。該等效應包括細胞蛋白：成 及釋放、血流及血管滲透性、心其媒* 吕◊還性、血官發生、及膠原含量及排 列之改變。在傷口護理中使用超音波能量之傷口及組織護 方法而要自輻射表面向傷口或組織表面發 量。在一個實施例中，阡诒收 思後將已施加包含二氧化氯源之組 1的組織暴露於超音波能量中以增加二氧化氯進入組織 之牙透性。设想藉由增加二氧化氣與位於傷口表面下方之 病原體的接觸來增加έ铋 3加、，且織穿透性，從而改善傷口癒合。在 某些實施例中，包衽护土 士 匕括超θ波作用之組合療法（與無超音波 用之相同療法相比)中的細菌計數之降低可為至少約1 :〇g 2 log、3 1〇g、4丨吆、至多實質上完全殺死之㈣值 (例如，實質上盔可认 頁貝上.…了松測到之細菌）。舉例而言，對於在治 146287.doc -50. 201039835 療之前具有8 log之初始總細菌計數的傷口而言，實質上完 全殺死之log值係8 log。細菌計數可藉由業内熟知之任一 方法評定。評定細菌計數之例示性方法係獲得感染組織之 組織試樣、自該組織試樣製備連續稀釋液、及平板接種該 等稀釋液以培養並評定細菌計數。在治療之前及之後實施 評定以評定細菌log值之降低。

❹ 在些實施例中，超音波頻率可為自約1 kHz至約1 〇〇 kHz'約1〇 kHz至約5〇 kHz、或約2〇扭乙至約4〇让出及其 之間之所有整數值。舉例而言，在使用超音波能量之某些 實施例中，頻率介於2〇 kHz、21、22、23、24、25至 kHz之間、26 kHz、27、28、29、3〇至 4〇 扭2之間、η、 33 34、35至 40 kHz之間、或 36 kHz、37、38、39至 4〇 kHz之間。纟一些實施例中，可使用間歇施用之至少兩 個不同超音波頻率。在一些實施例中，功率強度可介於約 0.1 w/cm至約5 w/cm 2之間’包括其之間所有十分之—之 值。因此’功率強度可為約〇1、〇 2、〇 3、〇 4、〇 5至約5 W/cm2、0.6、〇 7、〇 8、〇 9、i 〇 至約 4 5 w/⑽2、i 卜 1.3 1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9 至 4.5 W/cm2、 2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、27、28、2.9至45 ^-^3.0^3^3.2.3^3.4.3.5.3.6.3.7.3 8, Μ 至 4.4 W/cm2、或3〇、31、32、3 3 3 4 3 5 3 6、 3_7'3’8、3.9至4.〇敎1112。工作循環可介於約2〇%至 100°/。之間。 、 在-些實施例中，可使用間歇投與之至少兩種不同功率 146287.doc •51 · 201039835 二工作猶環可相同或不同。暴露於超音波能量之持續 時間與暴露於包含二氧化氯源之組合物的持續時間可相同 =二在一些實施例中，單—階段之暴露於超音波能量 中的持續時間介於約10秒至約10分鐘、约1〇秒至約5分鐘 及約30秒至約5分鐘之間及該等範圍之間之所有範圍。在 給定治療期間，可施用多個階段之超音波能量。該多個階 段可貫質上連續或有時間間隔以（例如）允許組織溫度在多 次施用超音波能量之間冷卻。在一個實施例中，使斑包含 二氧化氣（包含约⑽ppm至約彻ppm二氧化氯）之組合物 接觸的組織於超音波能量中暴露約2分鐘至4分鐘，其中使 用約20 kHz至40 kHz之頻率，功率強度為約2編2至約4 編或約2.5WW至約3.5WW，且工作循環為·。 視情況，將此組織與超音波處理之接觸重複實施至少2 次、3次、4次或更多次。 亦設想超音波作用可藉由改善二氧化氯進入齦上及齦下 袋之穿透性來改善口腔組織感染之減輕。用於經口鹿用之 超音波器件已為業内所熟知。參見’例如，美國專利公開 案第厕㈣號及美國專利第 7,〇44,737 號。 * 在另-實施例中’該方法可包含諸如添加第二治療劑等 組合療法。組合療法係指增加意欲改善傷口治療或減輕口 腔組織感染之另-步驟。在—個實施例中’設想使組織與 一乳化亂組合物及另―奶接觸之組合療法。在—個實施 例中，ΑΡΙ係抗微生物劑、另一治療劑或其組合。本文別 146287.doc •52· 201039835 處揭示例示性抗微生物劑。其他治療劑包括局部麻醉劑、 類固醇、鎮痛劑及諸如此類。視情況，該方法可進一步包 含向未接觸傷口之二氧化氯組合物施加超音波能量的步 驟。 7 在另一實施例中，設想包括預處理之組合療法。組織之 預處理步驟意欲增加二氧化氯進入組織之穿透性。例示性 預處理包括（但不限於）使欲治療之目標組織與二曱亞碾 0 (DMSO)接觸，之後投與包含二氧化氯源之組合物。其他 例示性預處理包括在投與包含二氧化氯源之組合物之前用 電磁源處理組織，在投與包含二氧化氯源之組合物之前用 脂肪酸處理組織，或在投與包含二氧化氣源之組合物之前 用蔗糖酯進行處理。參見，例如，美國專利第 20080208179號及美國專利第4,865,848號。 4·组織灌洗 #在另-實施财，可使用㈣法來實踐投與包含二氧化 〇 氯源之組合物或使其與組織接觸之方法。組織（例如傷口 或口腔感染）之灌洗係指用流體組合物沖洗組織之過程。 灌洗可為連續或間歇的。間歇灌洗可使用經改良以將週期 性施加之組合物遞送至組織的自動灌洗器件來實踐，或可 藉由人工灌洗來實踐，例如，用一定體積之包含二氧化氣 源⑽合物沖洗傷口或口腔、並重複實施此步驟且在各次 重複中使用一定體積之新鮮組合物。連續灌洗具有以下優 勢：將每平方英叶缺乏免疫力之皮膚令二氧化氯的有效濃 度維持於實質上不隨時間而變之程度且可保持過量，從而 I46287.doc -53- 201039835 使得即使一些二氧化氯最初因與有機物質（例如，傷口分 泌物中之蛋白質）反應而消耗，亦可遞送有效量之二氧化 氯。因此，預計傷口之灌洗與傷口治療之現有技術產品 (例如，含銀之石膏或凝膠）相比同等有效或更有效。預計 感染口腔組織之灌洗可改善與齦上及齦下袋之接觸，其可 改善細菌計數之降低。 用於本文所述方法中之灌洗系統通常包括兩個組份：甸 灌洗器件’其包含具有入口及出口璋且覆蓋欲灌洗傷口或 其他組織之室；及將溶液供應至室中並使溶液自室排出之 〇 構件；及b)包含二氧化氯源之流體組合物，將其供應至室 以便治療傷π或局部損傷。更具體而t，灌洗器料具有 5種組份··丨）撓性、半剛性或剛性小包或其他裝納室，其 具有入口及出口埠並具有接觸欲灌洗目標組織的至少一部 刀之開口 ’ 2)可與室中各埠連接以便為室提供流體或使流 體自至排出之流體供應及流出系統；3)維持室與目標組織 周圍之組織的接觸之構件，以便形成實質上密封之防渗漏 密封件；4)可放置於小包内以確保流動均勻分佈之可視需〇 ，選用之開孔發泡體材料或其他多孔材料；及5)流體操作 单凡，其供應流體至裝納室及/或使流體離開裝納室。 ， 所提出系統之第-組份係小包或裝納室。在例示性實施 例中，當欲施加抽吸時，小包之外表面係由—或多種半㈣ · 性或剛性材料製得；當裝納容器一直在正壓力下時，該外 表面係由4多種軟撓性材料製得。室之三維形狀可採用 多個構型。在—個實施財，室之開口部分與所治療組織 146287.doc • 54- 201039835 之邊界一致或比其略微大’且小包之體積足以提供灌洗流 體之適當周轉。小包之另一可視需要選用之特徵係其可由 抗微生物或主動阻止生物膜形成之材料構造而成。 Ο Ο 此系統之第二組份係可使流體流入及流出裝納室之系 統。系統可如僅支持灌洗之單一管腔器件一般簡單。然 而，在-實施例中，管道系統含有兩個或更多個管腔，： 中之一者可用於供應其他試劑（例如非二氧化氯抗微生物 劑或麻醉劑）至小包以供組織治療，且其中之—者可用於 向組織區域施加真空及/或可用於抽吸。 在-實施例中，管道系統係單線或雙線撓性管，其係由 撓性PVC或基於聚矽氧之材料製得 '然而，彼等熟習此項 技術者應瞭解，可使用任一適宜材料製作管道系統，且亦 應瞭解，所選管之數量可變化，只要其達成所揭示方法、 :: 牛：組合物之目標即可。舉例而言，可使用—個管腔來 空’且可使用另一管腔來供應抗生素、灌洗傷口或 提供可有利於（例如）癒合傷口之氣體（例如，氧氣）。 另外，可使用第三管腔來槿、生 ^ 來構每美供電刺激之電線。管腔可 被此分離、彼此毗鄰、彼 那彼此同心或呈其任一組合形式。 組份係維持室與皮膚接觸 上防滲漏之密封件的槿杜外么 、冢在且貫貝 …w Α 構件。該系統可相對簡單，例如，可 、條帶纏繞在目標組織 將剛性室固持於目“身肢周圍以使該條帶可 中，附接S I 織上之適當位置處。在-實施例 干附接系統包括兩種组 黏性晶圓，其上)自讀基甲酸酿膜形成的 B & $11膚性黏合劑’例如丙烯酸黏 146287.doc •55· 201039835 合劑，及2)具有類似構造之環形晶圓，其中將胺基甲酸醋 膜接合至小包材料上。藉由以下方式來使該室附接至皮膚 上.百先在黏性晶圓中切割一個與傷口或其他局部損傷之 輪廓至欠的洞’且隨後將該晶圓附接至皮膚上；隨後將附 接至小包之環形晶圓附接至黏性晶圓「皮膚側」之胺基尹 酸酯膜上。 第四組份係流動分佈組份，視情況將其放置於灌洗室内 相確保流動均勻分佈。此組份可為穿孔膜、穿孔管之陣 列、或業:熟知之用於改善流體流動均句性之任一其他器 在實知例中，較佳之流動分佈組份係位於該室開口 中且與目標組織接觸之多孔性開孔發泡體。 第五組份係流體操作單元，其供應流體進人裝納室或使 ，體離開裝納室。流體操作單元可為允許流體流入或流出 ^之=-設計。舉例而言，可將流體供應容器定位於高度 :於室之位置且藉由管道系統連接至室中，從而使流體可 错由重力自容器流入室中。類似地’可將廢 定位於比室低之高度且藉由管道系統連接至室中，從而； 廢流體可错由重力自室流人流體接收容器。在—實施例 中:此組份係便攜、輕質、電池運作之幫浦，其附接至管 道系統之至少-個管腔的近端。當然，可將其他管腔附接 至其他物項，例如抗生素滴注器件、電器件等。 在一實施例巾’流體操料元經設計以使其可容易地藉 由肩附接來攜帶或藉由附接至患者腰帶上來攜帶。在例示 性實施例中’除真空幫浦外，排出/抽吸單元亦包括儲存 146287.doc -56- 201039835 器、電池電源、及用於打開或關閉排出/抽吸單元之控制 開關。 ❹ 〇 由於二氧化氯可因被污染物消耗或經由灌洗器件中某一 部分的材料擴散而損失，故裝納室中之二氧化氯濃度；低 於含有包含二氧化氯之新鮮組合物的流體供應容器中所存 在之濃度。則重要的是向室中提供新鮮二氧化氯混合物之 充分流動及濃度以將室内之二氧化氯漠度維持在期望有效 量處。引入流體混合物之二氧化氯濃度應至少與室内之期 望濃度-般高。在某些實施例中’引入流體混合物之濃度 應高於目標濃度。若室中二4 —氧化氯之濃度比期望濃度高， 則可降低流入外殼之速率戋可、读 兄千及可減小引入溶液之濃度，或可 產生兩種改變直至室中之二氧化氯濃度跌至期望量。若室 中一氧化氯之濃度比期望濃度彳 沒低則可增加流入外殼之速 率或可增加引入溶液之濃声， ^ 或可產生兩種改變直至室中 之一氧化氣濃度升至期望量。 所述灌洗器件可與包含二氧 鼠源之貫質上無細胞毒性 及/或實質上無刺激性之組合物_ 起使用以使組織與組合 物之連續流接觸。在另一實祐仓丨士 仕力實知例中，可藉由添加氧-氯陰 離子屏障來改良灌洗器件。星體 篮而§，本文所涵蓋器件句 含含有氧-氯陰離子屏障之宮 .^ W之至’其中該器件具有供應二氧 化氯溶液至室之入口埠及用於 才多出一虱化軋溶液之出口埠 及由氧-風陰離子屏障覆蓋之門 復盖之開口。室經設計以盥感染區 域周圍之組織形成緊密且實質 、 π π貝上防滲漏之密封件，其中開 口接近感染區域。在感染區域 /、至開口之間插入氧-氯陰 146287.doc -57- 201039835 離子屏障。向室中引入含有氧^ 液’且二氧化氣穿過覆蓋開口且 ：：離子之二氧化氯溶 質上無細二=過二障之氣-氣陰離子限制於實 述可用作氧仰離子思：刺激性之量。本文別處閣 輯離子屏障之例示性材料。 5·劑Ϊ及持續時間 由包含二氧化氯源之組合物遞 圍内變化且可在各特定 ：…在寬- 端視所治療病況、接受者之卽至個別需要值。該量 « ^ ^ 般健康狀態、投與量及頻率 及彼4熟習此項技術者熟 送至組織之二氧化氯之量定°因此’欲遞 一试^ 虱之量（亦即，有效量）將與向組織施加 氧—氯所獲传之既定結果有關。熟習此項技術者可容易 地衫對給定用途有效之二氧化氯的適當數量或數量範 般而。有用之量包含（例如）約1 ppm至約2000 PPm二氧化氯、至少約1 PPm至約1000 p—或至少約20 ppm或約4GG ppm—氧化氯。在―些實施例中，二氧化氯係 以至少約5 ppm、至少約2〇 ppm或至少約3〇 之量存在 於組合物中。通常，二氧化氣之量可高達约1 000 ppm、高 達約700 ppm、高達約5〇〇 ppm及高達約2〇〇 ppm。在一個 貫把例中’組合物包含约3〇 ppm至約1〇〇 ppm二氧化氯。 在一些實施例中’有用劑量範圍可為約2·5 „^二氧化氯/接 觸面積（以平方米表示）至約500 mg/m2二氧化氯。亦可使用 至少約1 0 mg/m2、至少約1 5 mg/m2及至少約20 mg/m2之劑 量。 146287.doc -58· 201039835 "、省b項技*者根據本文教示及業内知識可容易地確^ 達成有效性之與組織接觸的持續時間。接觸之持續時間 受（例如）感染之類型、生物 可 I生物膜疋否存在、組織類型 係治療性或預防性、及二氧化氣虹合物之調配物(例： 液體或凝膠或緩釋調配物）影響。有利地，即使 觸後，組合物亦不顯著刺激黏膜或皮組織。類似地，= Ο Ο

=續ΤΙ…雨品之接觸亦不顯著刺激黏膜或I 3 &而5 ’接觸之持續時間在幾秒至幾分鐘至幾小 時至幾天範圍内。在一此杏 戍小 至少&_ 财，接觸之持續時間可為 人約叫、、至少約^十…分鐘至少約㈠、 8、9或1〇分鐘、或少 p 义至^約1卜12、B、14或15分鐘。在一 二貫施例中’在—些情形下接觸持續時間 18、19或20分鐘、進一牛古、17 進步同達21、22、23、24、25 分鐘、且進一步高達約35、4〇、45、5〇、 55或60分鐘或更長時間。 門八μμ 隹系二Λ粑例中，接觸之持續時 間於約1分鐘與約6〇分 约77里之間、約5分鐘至約30分鐘、或 觸持蜻Μ刀鐘之間。在—些實施例中’用於治療之接 觸持續時間係約】5分鐘。在—此 „ ^ 二貫施例令，接觸之持續時 4 "於至少約一（I)小時 小日车子至力72小時、至少约Μ、時至約4S J時、或至少约〗2小時至約36小 t，接觸之拉mu f之間。在某些實施例 時至约4小時之間。 字至约6小時、或约小 二氧化氯之劑量可以二氧化氯之濃度（以百萬 乘以組織與二氧化氯接觸 苻躓時間（以分鐘表示）來表 I46287.doc •59· 201039835 示，單位為ppm-min。劑量係關於單一治療。二氧化氯之 濃度係以單一治療中所用組合物計。單一治療可包含單一 接觸步驟或多個接觸步驟（例如，實質上連續之重複）。在 一些實施例中，以ppm_分鐘表示之劑量可介於約1〇〇卯心 分鐘至約io,000 ppm_分鐘、或約2〇〇 ppm分鐘至約5〇〇〇 ppm-分鐘之間。在對包含生物膜之感染實踐該方法的實施 例中’可使用至少約200 ppm_分鐘之劑量。該等範圍適用 於「清潔」系統中之應用’例如，除病原體外具有極少或

無有機材料之應用。在用於治療包含富含蛋白質環境（例 如，傷口分泌物）之感染生物組織的實施例+，該等範圍 係=下文所論述可達成細菌或其他病原體顯著降低之所投 與實際劑量的適宜目標範圍。

二氧化氯在組合物中之量可由於存在有機材料（例如 蛋白質)而減少。舉例而言’傷口床係包含血清之富含」 :質之環境。因此’二氧化氣之實際劑量端視傷口流體: =傷σ流體中之血清百分比及治療組合物中二氧化氯j :而：所變化。因此，實際劑量係對由於傷口床中存在3 π而損失二氧化氯進行校正的劑量。如本文中所示，可么 =口環境中隨時間變化之實際二氧化氯濃度，且藉Μ 1 十在傷°流體存在下在二氧化氯治療期間的實際劑量1 =溶液中隨時間變化之C102濃度、且隨後以治療之招 觸夺間封該等式進行積分來計算實際劑量估計值。詳… 首先 計算企清與ci〇2之起始重量比（BS/CK)2)。為此 146287.doc -60- 201039835 必須藉由估計傷口中之傷口流體WF的重量（以mg表示）來 估計傷口中血清BS的估計毫克數。假設傷口流體通常含有 約5重量％血清。因此，為估計傷口中之血清BS的毫克 數，將WF(以mg表示）乘以5% : BS(以 mg表示）=WF(以 mg表示）x5°/〇 (1) 為計算Cl〇2之重量，必須知道將施加至組織之治療組合 物的量Mt(以mg表示）、及該治療材料中之ppm C102。隨後 使用以下等式計算治療組合物中之C102的質量： Ο mg C102=Mt (mg)x[C102]/l,000,000 (2) 其中：Mt=治療組合物之質量，以mg表示；且[Cl〇2] =治療 組合物中之Cl〇2濃度，以ppm表示。傷口中之jk清mg除以 治療組合物中之C102mg來獲得BS/C102比： BS/C102=BS(以 mg表示）/mg C102 (3) 如本文所示，藉由以下等式估計隨血清與治療組合物中 之C102質量比變化的二氧化氯之衰變速率K2 : q K2=-0.00927(BS/C102)+1 (4) 因此，藉由將等式3中之結果代入等式4估計K2。隨後將 K2代入以下等式：

Ct=CoxtAK2 (5) 其中Ct=隨時間變化之C102的濃度；Co=初始C102濃度，以 ppm表示；且t=時間，以分鐘表示。隨後將此函數積分為 時間對傷口之治療時間的函數。積分結果係傷口中之實際 劑量的估計值。清潔系統（上文所論述）中之此估計值及最 小有效劑量可使臨床醫師能夠選擇在治療組合物中二氧化 146287.doc -61 - 201039835 氯濃度方面適當的治療組合物。 在一些實施例中，該方法包含約200 ppm-min至約 15,000 ppm-min、約 500 ppm_min至約 5000 ppm_min、或約 75 0 ppm-min至約2000 ppm-min之實際劑量的治療。 實例 參照以下實驗性實例進一步詳細闡述組合物及使用方 法。該等實例僅出於闡釋性目的提供，且除非另有說明否 則並不思欲具有限制性。因而，組合物、使用方法及系統 無論如何不應理解為受限於以下實例，而是應理解為涵蓋 由於本文所提供教示而變得顯而易見之任一及所有變化形 式。 / 實例1 :二氧化氯抵抗生物膜之功效 間 之 氯 氧化氯治療包括使微生物於二氧化氯中暴露一段時 y藉=計算作為隨所用治療時間變化之時間函數C⑴ 氧，氯濃度之積分來確定治療條件(經常稱作二氧化

Jo w J 在二氧化氯濃度通常不隨治療時間而變(例 化小於™)或隨治療時間發生線性變 相對 由求起始濃产乃畀处* 艾I糸統中，可 之該平均二；化度：平均值且隨後用暴露時段期 計算平均二氧化乘以暴露時間(平均濃度X時間〕 (〇 + Co) —2—~(7) I46287.doc -62- 201039835 其中ct係在時間t時之最終cl〇2濃度，且c〇係初始二氧 化氯濃度。劑量通常係以ppm_分鐘之單位給出。 實施一系列實驗以估計殺死由綠膿桿菌（PA)、耐甲氧苯 • 青黴素金黃色葡萄球菌（MRSA)或二者之組合組成之細菌 生物膜所需的二氧化氯劑量。 使細菌生物膜在旋轉盤生物膜反應器中之無孔陶瓷盤上 生長7至10天。用PA、遣从或臟从與pA細菌之混合物 ❹接種反應ϋ以分別產生PA、MRSA或混合pa/mrsa生物 膜。 使用ASEPTROL® S.Tab職劑製造不同標稱濃度之二 氧化氯溶液’且隨後根據製造商之說明#使用ΜοΜ 2400 UV/V1S分光光度計量測精確濃度。將各對含有生物 膜之盤於不同二氧化氯濃度之溶液中浸沒不同時間，用稀 釋硫代硫酸納溶液進行中和，且隨後實施平板接種以測定 各盤上存活細菌之數量。亦將兩個未處理盤暴露於中和溶 ◎ 液中並實施平板接種以測定起始細㈣數。在所有測試 :，基、線、細菌計數皆在1〇Μ〇7·5菌落形成單位/盤（砲/盤） 範圍内。降低1 log係指cfu/盤數降低一個數量級，例如， 自1〇71 cfu/盤降低至f cfu/盤。因此，若細菌心值之降 低係約7至7.5,則在實例中達成實質上完全殺死。 表1概述不同實驗中所用測試條件。結果係以不同細菌 有機體1〇§值之降低來表示。在混合PA/MRSA生物膜之情 形下，結果係以總細菌給出。數據亦示於圖丨中。 146287.doc -63· 201039835 表1 試樣 暴露時間 cio2濃度 濃度X時間 有機體計數 編號 有機體 (分鐘） (ppm) (ppm-min) Log值之降低 1 MRSA 1.0 208 208 5.5 2 MRSA 5.0 204 1020 7.1 3 MRSA 10.0 45 450 5.5 3 MRSA 30.0 40 1200 5.1 4 MRSA 30.0 175 5250 7.1 6 PA 0.5 200 100 5.9 7 PA 5.0 43 215 5.7 8 PA 5.0 187 935 7.5 9 PA 10.0 37 370 7.5 10 PA 50.0 35 1750 7.5 11 PA 50.0 166 8300 7.5 12 MRSA+PA 10.0 52 520 5.5 13 MRSA+PA 30.0 52 1560 7.4 14 MRSA+PA 1.0 181 181 5.1 15 MRSA+PA 5.0 160 800 7.4 16 MRSA+PA 30.0 160 4800 7.4 該等數據顯示利用介於約400 ppm-分鐘與1 000 ppm-分 鐘之間之劑量可達成PA生物膜、MRSA生物膜或混合 PA/MRSA生物膜之完全殺死（參見試樣2、9及15)。PA生物 膜似乎比MRS A生物膜稍微容易殺死，但差別較小。於大 於約200 ppm-min之劑量下可達成約5個數量級（亦即，5 log)之殺死（參見試樣1、7及12)。該等數據證實，二氧化 氣具有可使用容易獲得之劑量破壞及根除生物膜的極大功 146287.doc -64- 201039835 效，該等劑量對生物έ驢音 物組織貫吳上無細胞毒性及/或無刺激 性。 實例2:富含蛋白質之溶液中的二氧化氣損失 氧化殺生物劑可與有機物質(例如，$白質)反應並被其 破壞。儘管通常認為二氧化氯係相對非反應性氧化殺生物 劑，但在傷口之富含有機物的治療環境中仍可消耗二氧化 氯。血清係富含蛋白質之物質且係傷口中反應性特別高之 組份。 〇 貫施一糸列實驗以估計並定量血清對二氧化氯濃度之影 響。以不同二氧化氯及胎牛▲清（FBS)濃度製備二氧化氯 及FBS的溶液，且使用具有直接插入探針（光程長度為1 mm)之Spectral Physics uv/visibie分光光度計追蹤二氧化 氯濃度。 使用Hach型2400 UV/Vis分光光度計量測初始二氧化氯 /辰度。隨後藉由UV/Vis掃描使用直接插入探針經約2〇〇 〇 至600 nm之波長範圍實施量測，且此用於計算溶液之初始 吸光率。隨後添加FBS ’且其後週期性運行UV/Vis掃描。 計具各次掃描之二氧化氣吸收峰的面積，且藉由各時間點 下之面積除以初始掃描（在添加FBS之前）之峰面積來計算 各時間處之相對二氧化氣濃度。 以相對一氧化氣濃度對各組二氧化氣及jr B S濃度之時間 繪圖。藉由回歸至以下形式之函數而充分擬合曲線：

Ct/Co=tK2 (8) 其中Ct係時間t下之Cl〇2濃度，且Co係初始二氧化氯濃 146287.doc -65· 201039835 度。含有6.29 wt.°/〇 FBS且初始FBS/C102重量比（mg/mg)標 稱為500之溶液的數據繪示於圖2中。等式中之指數K2係 FBS溶液中之二氧化氯的衰變速率之估計值。藉由用添加 至溶液中之FBS質量除以溶液中之二氧化氯質量來計算 FBS與二氧化氣之重量比。 隨後以不同溶液濃度之衰變速率對各系統之FBS/C102的 初始質量比繪圖。該等結果繪示於圖3中。圖3顯示衰變速 率K2隨初始FBS/C102比線性降低，且擬合以下等式： K2 = -0.00927(FBS/C102)+1 (9) 使用此關係可估計傷口環境中隨時間變化之實際二氧化 氯濃度，且藉此估計在傷口流體存在下在二氧化氯治療期 間的實際劑量。預計大於約500 ppm-min之目標實際劑量 可幾乎完全殺死傷口中之可及生物膜。大於約200 ppm-min之實際劑量應產生大於約5 log之可及生物膜殺死。 實例3 :二氧化氯在富含蛋白質之環境中抵抗生物膜之 功效 實施一系列實驗以確定FBS對PA、MRSA及混合物 PA/MRS A生物膜之殺死的效應。如實例1中所述使生物膜 生長。將盤浸沒於25 ml具有雙倍目標FBS濃度之FBS溶液 中，且向其中添加25 ml具有雙倍目標二氧化氯濃度之二 氧化氯溶液中。在期望接觸時間後，將盤自治療溶液中移 出、進行中和並實施平板接種，如上文所述。 治療條件及結果示於表2中。給出基於初始二氧化氯濃 度之標稱劑量、及根據初始二氧化氣濃度及上述衰變關係 146287.doc -66 - 201039835 估計之實際劑量之二種劑量。 表2 12 345 678 9 10 11 ο ❹ ulfuTUIdd 二0-^^55 mdd <制喪010贫屮 uidd <^1^010欢鹉 Ώί *资㈣麵^ OG sui/ssss (.sUI-mdd}雰 ><甸轉<®Ni#镩鲽 (mdd} ^1^23絮苍 (禦令)葩岔鲶崤 17 MRSA+PA 15.0 191 2865 8.2 131 -0.2134 107 149 2236 18 MRSA+PA 40.0 191 7640 8.2 131 -0.2134 87 139 5559 19 MRSA+PA 15.0 240 3600 8.2 104 0.0344 240 240 3600 20 MRSA+PA 30.0 240 7200 8.2 104 0.0344 240 240 7200 21 MRSA+PA 60.0 240 14400 8.2 104 0.0344 240 240 14400 22 MRSA 15.0 191 2865 4.7 131 -0.2134 107 149 2236 23 MRSA 40.0 191 7640 4.7 131 -0.2134 87 139 5559 24 MRSA 15.0 240 3600 4.7 104 0.0344 240 240 3600 25 MRSA 30.0 240 7200 4.7 104 0.0344 240 240 7200 26 MRSA 60.0 240 14400 4.7 104 0.0344 240 240 14400 27 PA 15.0 191 2865 7.1 131 -0.2134 107 149 2236 28 PA 40.0 191 7640 7.1 131 -0.2134 87 139 5559 29 PA 15.0 240 3600 7.1 104 0.0344 240 240 3600 30 PA 30.0 240 7200 7.1 104 0.0344 240 240 7200 31 PA 60.0 240 14400 7.1 104 0.0344 240 240 14400 第3-6行係量測數據；第7-11行係計算數據。對於具有 正號之Κ2(例如試樣20-21)而言，假設不存在足以產生二 氧化氯物質損失之FBS。因此，對於該等試樣而言，假設 二氧化氯不隨實驗時間改變。 146287.doc -67- 201039835 圖4係結果之圖表。該等數據證實，如「清潔系統」（益 FBS，參見實例”中之細菌殺死結果一樣，「航髒系统:、 (例如，富含有機物質）中之細菌殺死可根據經校正fbs濃 度來預測。具體而言，約2_ ppm_min及更高之校正劑量 速率可完全殺死各類型之測試生物膜。 實例4 ·用於傷口治療之二氧化氣遞送方法 此研究經設計以產生用於評定將cl〇2遞送至感染傷口中 之各種方法的初始數據並確定藥物對微生物生物負荷及傷 口癒合的效應。 測試動物係豬（n=l)。豬常用作傷口癒合之模型，此部 分係由於豬之皮膚與人類皮膚共享許多特徵。豬模型被認 為是評價欲用於人類傷口中之候選藥劑的優良工具。 根據「Guide for the Care and Use of Laboratory Animals DHEW」（NIH)來飼養豬。每日飼餵豬新鮮豬食且其可隨 意獲得水。在具有12小時光/暗循環之溫控動物室中飼養 豬。使室保持清潔並無害蟲。 在第〇天時，麻醉豬並使用定製設計之2_cm環鋸產生十 六（16)個全厚度傷口（每側8個）。各傷口之直徑係2 cm。利 用紗布海綿將腎上腺素溶液（1 3〇,〇〇〇稀釋）施加至傷口直 至完全止血（約10分鐘隨後用細菌接種物感染各傷口。 培養三種不同細菌（綠膿桿菌、假單胞菌屬及凝固酶陰 性葡萄球菌（CNS))並使用其來製備傷口接種物。在手術當 天早上，將細菌培養物用無菌鹽水洗滌並於鹽水中重新懸 浮至約107 CFU/mL之最終密度。使用此細菌懸浮液接種各 146287.doc -68- 201039835 傷口。 用無菌Telfa紗布敷裹傷口，幻吏感染成熟以建立細菌生 物膜條件。用鹽水潤濕Tdfa敷料；藉由擠壓敷料去 除過量鹽水。隨後用Transpore帶（3M，St Paul, MN)將敷料 固定在適當位置。作為次要敷料，使用藍色吸收墊覆蓋所 有铋口。在最初幾天中將藍色墊之吸收層抵靠皮膚放置。 若傷口看起來太乾燥，則變為用藍色墊之閉合側抵靠皮 ◎ 膚。在藍色墊上纏繞一層彈性繃帶以阻止下方之敷料運 動。在第1天時更換所有傷口敷料。 在第2天時，使用不同遞送方法用二氧化氣組合物治療 傷口。簡言之，用連續灌洗法治療傷口 A2_A4。傷口 B2_ B4及C2-C4之治療係多次實質上連續之與實質上無細胞毒 性之二氧化氣凝膠組合物接觸的階段。使用人工灌洗器件 利用間歇灌洗法治療傷口D2_D4。A1、⑴及⑴係對照且未 經二氧化氯治療。用二氧化氣溶液人工治療ci。 Ο 冑口 A2-A4 .用各自具有供應二氧化氯溶液之人口埠及 用於流出二氧化氯溶液之出口埠的灌洗器件個別地覆蓋各 傷口。藉由撓性管道系統將入口淳連接至可調節速度之三 頭幫浦上。將幫浦之入口連接至含有4〇〇 PPm二氧化氯溶 液之流體供應來源。將第二組撓性管道系統連接至出口 谭’其排出物進入普通廢物容器中。未再循環二氧化氣溶 液。 啟動幫浦以達成穿過三個灌洗室之每-者之約80_82 mL/min的初始流速。使用UV分光光度計於出口處量測二 146287.doc •69- 201039835 氧化氯濃度。按照需要調節流速直至出口濃度不小於來源 濃度之85%為止。 傷口 B2-B4 :以8次單獨且連續之施加將包含2.83 wt% NaCMC之400 ppm二氧化氯凝膠施加至各傷口。各次施加 約2.5 ml凝膠。對於各次施加而言，在使傷口與凝膠接觸 後，覆蓋傷口並保持覆蓋12分鐘。去除敷料並使用鹽水自 傷口洗掉凝膠（耗時約3分鐘）。因而，經2小時之時段施用8 次單獨施加。使用濃縮NaCMC基底凝膠及濃縮之新製備二 氧化氯溶液（使用ASEPTROL S-Tab2錠劑製備）製備400 ppm二氧化氯凝膠之母煉膠。使用與Luerlok接頭連接之注 射器來混合溶液。自此母煉膠取8等份分液用以單獨施 加。 傷口 C2-C4 :使用包含 1.5. wt·% HPMC之 400 ppm二氧化 氣凝膠以與傷口 B2-B4相同之方式治療該等傷口。如上文 針對NaCMC凝膠所述製備400 ppm二氧化氯凝膠之母煉 膠；自此母煉膠取8等份分液用以單獨施加。 傷口 D2-D4 :用具有注射器之人工灌洗器件覆蓋各傷 口。在治療開始時製備400 ppm二氧化氯之母煉膠溶液。 對於各次施加而言，將新鮮樣品（20 ml)去除，混合1分 鐘，隨後經由注射器施加至傷口並靜置9分鐘。經2小時時 段總共投與12次治療。 傷口 C1 :使用注射器每5分鐘投與50 ml 400 ppm二氧化 氯溶液。因而，經2小時時段施加24-50 ml。在灌洗後收集 用於灌洗傷口之溶液，但不再利用。 146287.doc -70· 201039835 未治療傷口 A1、R 1 β η 1 * , 及D1。為保持傷口濕潤，用閉合敷 料覆蓋各傷口直至到對傷口進行活檢之時候為止。 Ο ❹ +療，對各傷口進彳丁活檢m平定各活檢試樣中之 、·菌數里將,¾檢組織試樣放置於含有鱗酸鹽緩衝鹽水之 預先稱重的谷盗中並測定組織重量。隨後將組織试樣均質 化並連、’稀釋。對連續稀釋物實施滴式平板接種(Drop-Pi邮並培育以測定細菌計數。將—組試樣平板接種在膜 蛋白酶大豆環脂㈣)上以測定活檢樣品中之總細菌計 將另—組試樣平板接種在甘露醇鹽瓊脂（MSA)上以測 疋活檢樣口口中存在之葡萄球菌數量。將第三組試樣平板接 種在假單胞菌分離瓊脂（piA)上以測定活檢樣品中存在之 綠膜桿g數量。細菌計數表示為lGgiQ(cFu/g)。 總細囷計數之數據緣示於圖6中。濕;間對照之總細菌數 ^均稍微超過8 1〇§/克組織。所有經治療傷口之平均總細 囷數均為約6 lGg或更小iQg。HpM(：凝膠數據組（傷口幻_ X4)含有-個零計數試樣，其為，中此數據所示誤差較大 的原因。由於此相同試樣之MSA及PIA平板二者均顯示陽 !·生微生物培養物’故此零結果可能係試樣處理誤差之結 果不包括此零數據，此試樣之平均⑽CFu係5 8，與其 他處理-致。圖6中之數據證實對於所有遞送方法而言， 達成2 4 log範圍内之總細菌降低（若排除數據組之零 數據，則為2-3 log)。 凝固酶陰性葡萄球菌之數據繪示於圖7中。濕潤對照之 總凝固酶陰性葡萄球菌數平均超過7 i〇g/克組織。所有經 146287.doc 201039835 治療傷口之平均凝固酶陰性葡萄球菌數均為約6 i〇g或更小 log/克組織。圖7中之數據證實對於所有遞送方法而言，達 成I-2 log範圍内之凝固酶陰性葡萄球菌降低。 假早胞函之數據 '纟會不於圖8中。渴淵谢_ 我/閑對照之總假單胞菌 數平均超過8 log/克組織。所有經治愈 另工/σ療傷口之假單胞菌數 平均均稍微大於5 log或更少i〇g/券細独 S V g兄組織。圖8中之數據證 實對於所有遞送方法而言，均達成3_5】Λ f㈤ J逆取J 3 log範圍内之假單胞 菌降低。 此實例之結果指示此研究中所用改良灌洗方法亦及凝膠 調配物中之二氧化氯的施加適度轉低金黃色葡萄球菌的 量。顯示二氧化氯可有效抵抗假單胞菌，其〗％值之降低 為3或更大。另外，使用此研究中之改良藥物遞送方法， 亦達成葡萄球菌及總細菌量二者降低丨_2 1〇§。 實例5:豬模型中利用超音波處理之二氧化氯组合物的 功效 實施實驗以評定二氧化氣投與及超音波處理之組合療法 對傷口中之細菌量的功效。動物模型係豬。如實例6中所 述引入16個傷口並用細菌接種。在第2天，投與治療。存 在未經二氧化氯或超音波處理治療之對照傷口。使用約汕 z之頻率40%工作循環及高達3.5 W/cm2之功率強度範 圍用超音波能量處理測試傷口4分鐘；各測試傷口總共接 又人超曰波處理。將測試傷口用4〇〇 ppm二氧化氯溶液治 療，該溶液係以各自持續時間為15分鐘之8次單獨連續施 加（於400 ppm二氧化氯中總共暴露12〇分鐘）施加至各傷 146287.doc •72· 201039835 各次施加使用溶液之新鮮樣品。在2小時二氧化氣 ^期間，各治療傷口接受總共3次㈣鐘之超音波處 二治療後對傷，活檢。發現測試傷 1 ° W功率強度而變化且顯著降低(降低多個 於3.5WW下，達成實質上完全殺死之㈣值。 ❹ Ο 功效H.豬模型中利用超音波處理之二氧化氣之預測 =施實驗以進-步評t氧化氯投與及超音波處理之 對傷口中之細菌量的功效，該等細菌量隨不同參 =二動物模型可為豬。如實例4中所述引入16個傷 並用細囷接種。在第2天’可投與治療。可存在未經二 2氯或超音波處理之對照傷口’且對照傷口僅用超音波 不门2乳化氣組合物治療。測試傷口可經設計以研究隨 不同參數變化之功效’該等參數包括超音波能量之頻率、 度及工作循環、治療持續時間及包含二氧化氣之組 、口 物（例如’液體、凝膠或緩釋）。可如實例4中所 述在治療後對傷口進行活檢。若 物實行其他測試。 $要，可使用其他測試動 ，於實例5之結果，預計使用超音波可改良二氧化氯進 、、且織之穿透性’且因此與單獨使用二氧化氯組合物相比 可以統計學上顯著之量改良細菌1〇g值之降低，例如，降 低至少約0.5 l0g且較佳降低至少約i、或2吮。 實例7:利用多次連續施加達成牙齒美白 146287.doc •73· 201039835 此研究經設計以評定連續多次施加2〇〇 ppm二氧 膠之兩個不同方案對牙齒美白的功效。 、' 此研究中使用5顆人類離體牙齒（白牙）。每顆牙齒切開 兩次：首先在牙齒之牙骨質·釉質連接處切開以去除牙: 之根部分；隨後在近中-遠側切開以將牙齒分成單獨的： 半··頰部分及舌部分。在各切開牙齒片段中，牙齒之顏及 舌片段藉此外露暴露軸及齦部分或牙本質之平面（由物。 之軸-髓或軸-齦線角連接）。隨後將切開牙齒在濃縮红欠 (在沖泡後冷卻至室溫)中染色直至每顆牙齒累積根據^ Classic Shade Vision Guide可目測定級為「c4」（但不淡於 「A4」）之足夠色斑。 在染色後，用丙烯酸聚合物（亦即，基於丙烯酸之指甲 油）密封每顆牙齒之切口側。隨後將牙齒「分裂」或在功 能上「分成」左側及右側（並不以物理方式分裂牙齒）。為 產生「分界線」，首純用窄碳化鎢或金剛石尖端牙科牙 鑽在牙齒中心下方產生窄通道（自咬合面流向牙齒之齦或 頸部分），藉此在牙齒片段之頰或舌釉f表面上產生約〇 瓜瓜至仏匪深…随以5韻寬之通道。用μ··碟酸 牙科蝕刻凝膠製劑小心地蝕刻通道（小心地將凝膠僅限制 於製備通道内之釉質上）。隨後藉由水沖洗去除蝕刻凝 膠，乾燥表面，且隨後僅將釉質_牙本質黏合劑之薄、窄 帶小心地施加至窄通道内之釉質上。使材料在環境空氣中 乾燥1分鐘，隨後用緩慢的壓縮空氣流小心地額外乾燥ι〇 秒。隨後藉由多次暴露於以約47G nm锋波長使用光化藍光 146287.doc •74- 201039835 之可見光牙科固化單元中來固化釉質-牙本質黏合劑，固 化〜益為20秒。為填充通道並逐漸構建可分離左半及右半 舌表面之壁」或屏障’以若干步驟添加複合物樹脂 • 牙科充填材料之薄、窄層或帶並利用牙科可見藍光固化單 元進行固化》 構建在每顆牙齒上之壁阻止牙齒左側上施加之美白劑遷 移進入牙齒右側上施加之美白劑，且反之亦然。以此方式 ❹ 可比較相同牙齒上之兩個不同治療方案，藉此使不同牙齒 之間影響美白功效之生物差異性降至最小。 兩個治療方案均使用包含羧曱基纖維素鈉（NaCMC)之標 稱200 ppm二氧化氯凝膠進行測試。量測並發現二氧化氯 之貫際/辰度為15 5 ppm ;組合物之pH係5. —般治療方案 如下.在混合後，將Cl〇2凝膠吸入6〇 mi塑料注射器中。 刀析期間使用60 ml注射器儲存凝膠，且用於將凝膠分配 至10 ml塑料注射器中。隨後如下所述將1〇 ml注射器中之 〇 凝膠直接分配至切開牙齒之釉質表面上。在零時間，將約 I ml至1.5 ml凝膠分配在附接至玻璃顯微鏡載片之各牙齒 片段的轴質表面上。所得凝膠層在深度方向上之厚度係約 • 1.5 mm至3.0瓜瓜在將凝膠分配在牙齒片段上後，將玻璃載 片放置於塑料拉鏈袋中，袋内含有小濕紙巾帶，以在袋中 維持100%濕度。紙巾帶之位置應消除塑料袋與牙齒及凝 踢表面之任何接觸。 在接觸階段結束後，自塑料袋移出玻璃載片，且利用超 軟毛牙刷及輕緩流動自來水流小心地去除凝膠。隨後分析 I46287.doc -75- 201039835 牙齒片段之色度’且根據設計反覆實施凝膠施加程序直至 結束實驗。將測試牙齒片段儲存在1 〇〇%濕度中之玻璃顯 微鏡載片上’以供稍後參考觀察。在整個實驗期間小心保 持牙齒在含水狀態下’以避免因脫水產生不適當著色現 象。向每顆牙齒之左側分開進行4次實質上連續施加，每 次施加持續15分鐘之接觸時間。向每顆牙齒之右側分開進 行8次實質上連續施加’每次施加持續7.5分鐘之接觸時 間。因而’牙齒兩側暴露於二氧化氯組合物中總共6〇分 鐘’標稱劑量為12,000 ppm -min。 每次施加法均使用二氧化氣凝膠組合物之新鮮樣品。使 用Vita Classic Shade Vision Guide目測評定牙齒美白。夢 由Vita經典比色板（Classic Shade Guide)之目測評定：與標 準Vita比色板直接比較，來評定初始基線色度及後續色度 改變。依如下順序佈置Vita比色板（如由製造商所推薦）以 供分析數值：B1*A1*B2*D2*A2*C1*C2*D4*A3*D3*B3* A3.5*B4*C3*A4*CM ’其中B1最淡且C4最深。此實例中每 顆牙齒之基線色度係C4。數據報告為相對於基線之色度值 單位變化（Δ8νυ)。 總共暴露30分鐘後及總共暴露60分鐘後之數據分別展示 於表3及4中。 表3

總共於C102中暴露30分鐘 左：2x15分鐘 右：4x7,5分鐘 ASVU ASVU 146287.doc -76· 201039835 牙齒A 10 12 牙齒B 12 12 牙齒C 11 12 牙齒D 12 12 牙齒E 12 15 平均值 11.4 12.6 表4 總共於C102中暴露60分鐘 左：4x15分鐘 右·· 8x7.5分鐘 △SVU △SVU 牙齒A 12 14 牙齒B 12 12 牙齒C 11 12 牙齒D 12 15 牙齒E 12 15 平均值 11.8 13.6 該等數據證實，對於給定總暴露時間而言，更頻繁投與 實質上連續施加之新製得二氧化氯組合物可產生牙齒美白 〇 之顯著改善。具體而言，與以2次施加來投與6000 ppm-min相比，以4次施加來投與6000 ppm-min標稱劑量（30分 鐘暴露χ200 ppm)可使牙齒美白改善約10%。類似地，與以 4次施加投與相比，以8次施加來投與12,000 ppm-min標稱 劑量可使牙齒美白改善約15%。 基於該等數據，預計藉由連續灌洗來投與二氧化氯所產 生的美白結果可優於經相同持續時間用牙托施加二氧化氣 組合物之連續治療所產生之結果。 146287.doc -77- 201039835 本文引用之每個專利、專利申請案及出版物的揭示内容 之全文皆以引用方式併入本文中。 儘s已參照具體實施例揭示了組合物、套組及其使用方 法，但顯而易見的是，熟習此項技術之其他人可構想出其 他實施例及變化开> 式，而並不背離所述組合物、套組及使 用方法之真實精神及範疇。意欲將隨附申請專利範圍理解 為包括所有該等實施例及等效變化形式。 【圖式簡單說明】

出於闡釋各種組合物及方法之目的，在圖示中繪示所揭 不方法、組合物及器件之某些實施例。然而，組合物及其 使用方法並不限於圖式中所示實施例之具體佈置及手段。 圖1係繪不各種生物膜中隨二氧化氯（Cl〇2)劑量變化之 菌log值之降低（殺死之1〇g值）的圖表。河尺8八=耐曱氧苯 青黴素金黃色葡萄球菌。PA'綠膿桿菌； 圖2係緣示富含香白暂 蛋白貝之核境中隨時間變化的二氧化氯 (2)降低之代表性數據的圖表。所繪示數據係自含有

⑽礼％胎牛赢清（FBS)且FBS/Cl〇2初始重量比（mg/mg)標 柄'為5 0 0的溶液來量測； 兴二虱化氣之 比變化的二氧化氯衰變速率的圖表； 圖4係繪示各種生物膜中 膜中奴經校正二氧化氣劑量變 、·田鹵log值之降低的圖表。_ —氧化虱劑量經校正以反 與除細菌外之有機物質（ J女 蛋白質）反應所致的二 氣消耗； I46287.doc -78- 201039835 圖5係在用於使傷口與二氧化氯接觸之各種遞送方法的 a平疋中傷口佈局的示意圖。1)_2指示在第2天對傷口進行、舌 檢； 圖6係繪示在實施不同遞送方法後傷口中總細菌之值 的條形圖。y-軸係以菌落形成單位（CFU)/克組織表示之麴 細菌之log值。濕潤對照：傷口 A1、⑴及⑴之數據。灌^ 幫浦：傷口 A2-A4之數據。NaCMC凝膠：傷口 B2-B4之數 ◎ 據。HPMC凝膠：傷口 C2-C4之數據。灌洗注射器：傷口 D2 D4之數據。人工灌洗：傷口 ci之數據。NaCMC =竣甲 基纖維素鈉。HPMC=羥丙基曱基纖維素； 圖7係繪示在實施不同遞送方法後傷口中總凝固酶陰性 葡萄球菌之log值的條形圖。y_軸係以CFU/克組織表示之 凝固酶陰性葡萄球菌之丨叩值。濕潤對照：傷口 A1、B i及 D1之數據。灌洗幫浦：傷口 A2_A4之數據。NaCMC凝踢： 傷口 B2-B4之數據。HPMc凝膠：傷口 c2_C4之數據。灌洗 Q 注射器·傷口 D2-D4之數據。人工灌洗：傷口 ci之數 據；及 圖8係繪示在實施不同遞送方法後傷口中總假單胞菌之 * 1〇g值的條形圖。y-軸係以CFU/克組織表示之假單胞菌之 log值。濕潤對照：傷口 Ai、B1及D1之數據。灌洗幫浦： 傷口 A2-A4之數據。NaCMC凝膠：傷口 B2-B4之數據。 HPMC凝膠：傷口 C2-C4之數據。灌洗注射器：傷口 D2-D4 之數據。人工灌洗：傷口 C12數據。 1462S7.doc -79-

Claims (1)

1. 201039835 七、申請專利範圍： 1. ，該方法包括向該傷口投 以為該傷口提供有效量之 一種治療組織中之傷口的方法 與包含二氧化氯源之組合物， 一氧化氣’藉此治療該傷口， 其中5亥投與步驟包含以下一或多者： i)使該傷口與包含該二氧化氯源之實質上無細胞毒性 及/或實質上無刺激性之組合物接觸； Π)使該傷口與包含該二氧化氯源及氧·氯陰離子之器件 接觸，其中該器件將實質上無氧_氯陰離子之二氧化氯組 合物遞送至該組織；或 iii)使該傷口與包含以下之組合物接觸： °亥一氧化氯源及氧-氯陰離子；及 屏障物貝，其貫質上禁止該等氧·氣陰離子通過且允 許實質上無氧氯陰離子之二氧化氯組合物通過，藉此能 夠將該實質上無氧_氣陰離子之二氧化氯組合物遞送至該 傷口。 2.如明求項丨之方法，其進一步包含該接觸步驟之第二重 複（iteration) ’其中該第二重複與第一次接觸⑺如 iteration)實質上連續。 3 如靖求項2之方法，其進一步至少包含該接觸步驟之第 一重複，其中該第三重複與該第二重複實質上連續。 4.如咕求項丨之方法，其中該投與步驟包括使該傷口與包 3名一氧化氣源之實質上無細胞毒性及/或實質上無刺激 f之、、且s物接觸，以形成接觸組合物之傷口，且進一步 146287.doc 201039835 包括向該接觸組合物之傷口施加超音波能量。 如請求们之方法，其中該投與步驟包括使用灌洗器 件，用實質上無細胞毒性及/或實質上無刺激性之組合物 灌洗該傷口。 6· : π求項1之方法，纟中該投與步驟包括使該傷口與包 含該:氧化氯源及氧·氯陰離子之器件接觸，纟中該器件 係將貫質上無氧-氯陰離子之二氧化氣組合物遞送至該傷 口之灌洗器件。 7· 士 β求項1之方法’其中該投與步驟包括使該傷口與包 含該二氧化氣源及氧·氯陰離子之器件接觸，以形成接觸 器件之傷口’且進一步包括向該接觸器件之傷口施加超 音波能量。 8. 9. 如π求項1之方法’其中該投與步驟包括使該傷口與包 含該二氧化氯源及氧-氯陰離子及屏障物質之組合物接 觸，該屏障物質實禁止該等氧·氯陰離子通過且允許 實質亡無氧-氯陰離子之二氧化氯組合物通過，藉此能夠 將該貫質上無氧_氯陰離子之二氧化氯組合物遞送至該傷 口，以形成接觸組合物之傷口，且該步驟進—步包括向 該接觸組合物之傷口施加超音波能量。 一種減輕口腔組織感染之方法，該方法包括向口腔中之 感染組，與包含二氧化氣源之組合物，以為該組織提 供有效篁之二氧化氯，其中該投與步驟包括以 者： 或夕 細胞毒性 )使S亥組織與包含該二氧化氯源之實質上無 146287.doc 201039835 及/或實質上無刺激性之組合物接觸，以形成接觸組合物 之口腔組織，並向該接觸組合物之口腔組織施加超音波 能量； ii)使該組織重複與至少兩次實質上連續施加之包含該 二氧化氯源的實質上無細胞毒性及/或實質上無刺激性之 組合物接觸； in)使用灌洗器件，用包含該二氧化氯源之實質上無細 Q 胞毒性及/或實質上無刺激性之組合物灌洗該組織；或 iv)使用將實質上無氧_氯陰離子之二氧化氣組合物遞 送至該傷口的灌洗器件灌洗該組織。 10. —種美白牙齒表面之方法，該方法包括使牙齒表面與有 效量之包含二氧化氯源的組合物接觸，以為該牙齒表面 提供有效量之二氧化氯，其中該接觸步驟包括以下一或 多者： 1)使該牙齒表面重複與至少兩次實f上連續施加之包 〇 含二氧化氣源的實質上無細胞毒性及/或實質上無刺激性 之組合物接觸； 二)使用遞送包含二氧化氣源之實質上無細胞毒性及/或 '實f上無刺激性之組合物的灌洗器件灌洗該牙齒表面， .或 使用將實質上無氧-氯陰離子之二氧化氣组合物遞 达至该牙齒纟®的灌洗器件灌洗該牙齒表面。 146287.doc