KR20110039461A - 이산화염소 투여를 위한 방법, 시스템 및 장치 - Google Patents
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Abstract
조직으로의 이산화염소의 비세포독성 전달을 위한 장치, 조성물, 시스템 및 방법.
Description
이산화염소 (ClO2)는 +IV 산화 상태의 염소의 중성 화합물이다. 이는 산화에 의해 소독하나; 염소화하지 않는다. 이는 상대적으로 작고, 휘발성이고, 고도로 활동적인 분자이고, 심지어 묽은 수용액에서도 자유 라디칼이다. 이산화염소는 아염소산염 (ClO2 -)으로 환원되는 그의 독특한 1-전자 이동 기전으로 인해 고도로 선택적인 산화제로서 기능한다. 아염소산염 이온/아염소산 평형에 대한 pKa는 극히 낮다 (pH 1.8). 이는 거의 중성인 것으로 밝혀진 차아염소산/차아염소산염기 이온 쌍 평형과 현저하게 상이하며, 아염소산염 이온이 음료수 내에 우세한 종으로 존재할 것임을 나타낸다.
이산화염소의 가장 중요한 물리적 특성 중 하나는 물에서, 특히 냉수에서의 높은 용해도이다. 물 내의 염소 기체의 가수분해와 대조적으로, 물 내의 이산화염소는 임의의 감지가능한 정도로 가수분해하지 않으나 용액 내에 용해된 기체로서 남는다.
이산화염소의 전통적인 제조 방법은 아염소산나트륨을 기체상 염소 (Cl2(g)), 차아염소산 (HOCl) 또는 염산 (HCl)과 반응시키는 것을 포함한다. 반응은 다음과 같다:
반응 [1a] 및 [1b]는 산성 매질에서 훨씬 더 빠른 속도로 진행되며, 그래서 실질적으로 모든 전통적인 이산화염소 생성 화학은 3.5 미만의 pH를 갖는 산성 생성물 용액을 초래한다. 또한, 이산화염소 형성의 동력학이 아염소산염 음이온 농도에서 고차이기 때문에, 이산화염소 생성은 일반적으로 고농도 (>1000 ppm)에서 수행되며, 이는 적용을 위한 사용 농도로 희석되어야 한다.
이산화염소는 또한 염소산염 음이온으로부터 산성화에 의해 또는 산성화와 환원의 조합에 의해 제조될 수 있다. 이러한 반응의 예로는 다음을 들 수 있다:
주변 조건에서, 모든 반응은 강산성 조건 (가장 흔히 7 내지 9 N의 범위)을 필요로 한다. 더 높은 온도로의 시약의 가열 및 생성물 용액으로부터의 이산화염소의 연속적 제거는 필요한 산도를 1 N 미만으로 감소시킬 수 있다.
이산화염소의 계내 제조 방법은 "안정화된 이산화염소"라고 지칭되는 용액을 사용한다. 안정화된 이산화염소 용액은 이산화염소를 전혀 또는 거의 함유하지 않으나, 오히려 중성 또는 약간 알칼리성 pH에서 실질적으로 아염소산나트륨으로 구성된다. 아염소산나트륨 용액에 산을 첨가하여 아염소산나트륨을 활성화시키고, 용액 중에서 계내에서 이산화염소가 생성된다. 생성된 용액은 산성이다. 전형적으로, 아염소산나트륨의 이산화염소로의 전환 정도는 낮고, 상당한 양의 아염소산나트륨이 용액 중에 남는다.
제WO 2007/079287호에는 알칼리 금속 염에 의한 이산화염소 용액의 오염이 수성 이산화염소 용액의 분해를 가속화시킨다는 것이 부분적으로 기재되어 있다. 여기에는 또한 용액이 약 2500 ppm 이하의 알칼리 금속 염 불순물을 함유하는 것인, 저장-안정한 수성 이산화염소 용액의 제조 방법이 개시되어 있다. 개시된 알칼리 금속 염 불순물은 염화나트륨, 염화마그네슘, 염화칼슘 및 황산나트륨이다.
이산화염소는 소독제 뿐만 아니라 강산화제인 것으로 공지되어 있다. 이산화염소의 살균성, 살조류성, 살진균성, 표백 및 탈취 특성이 또한 익히 공지되어 있다. 이산화염소에 대한 치료학적 및 미용학적 적용이 공지되어 있다.
예를 들어, 미국 특허 제6,287,551호에는 헤르페스 바이러스 감염의 치료를 위한 안정화된 이산화염소 용액의 용도가 기재되어 있다. 미국 특허 제5,281,412호에는 치아 변색 없이 항플라크 및 항치은염 이점을 제공하는 아염소산염 및 이산화염소 조성물이 기재되어 있다.
미국 특허 제6,479,037호에는 치아 미백용 이산화염소 조성물의 제조가 개시되어 있으며, 여기서 조성물은 이산화염소 전구체 (CDP) 부분을 산성화제 (ACD) 부분과 조합함으로써 제조된다. CDP 부분은 pH 7 초과의 금속 아염소산염의 용액이다. ACD는 산성이며, 바람직하게는 3.0 내지 4.5의 pH를 갖는다. CDP를 치아 표면에 적용한다. 그 후, ACD를 CDP 위에 적용하여, 금속 아염소산염을 활성화시키고 이산화염소를 생성시킨다. 접촉 계면에서의 pH는 바람직하게는 6 미만이고, 가장 바람직하게는 약 3.0 내지 4.5 범위이다. 그러므로, 치아 표면 상의 생성된 이산화염소 조성물은 산성이다. 또한, 이 방법은 고도로 산성인 시약 (ACD)과의 가능한 접촉으로 구강 점막을 노출시킨다.
그러나, 상기 요약된 현재 문헌에는 연조직 및 경조직, 예컨대 치아 에나멜 및 상아질을 포함하는 생물학적 조직에 손상을 주는 이산화염소 조성물 및 방법의 사용이 기재되어 있다. 생물학적 조직을 손상시키지 않는, 이산화염소의 사용을 위한 시스템 및 방법이 필요하다.
<요약>
하기 실시양태는 이들 필요를 충족시키고 해결한다. 하기 요약은 실시양태의 광범위한 개요가 아니다. 이는 다양한 실시양태의 핵심적 또는 중대한 구성요소를 확인하려는 것도 아니고, 그의 범위를 상세히 기술하려는 것도 아니다.
한 측면에서, 실질적인 옥시-염소 음이온 비함유의 이산화염소 조성물을 조직에 전달하기 위한 장치가 제공된다. 장치는 임의적인 배킹 층; 이산화염소 또는 이산화염소-생성 구성성분 및 옥시-염소 음이온을 포함하는 이산화염소 공급원 층; 및 이산화염소 공급원 층과 조직 사이에 개재된 장벽 층을 포함하며, 여기서 장벽 층은 실질적으로 옥시-염소 음이온의 통과를 저해하고 실질적인 옥시-염소 음이온 비함유의 이산화염소 조성물의 통과를 허용한다. 한 실시양태에서, 이산화염소 공급원 층은 이산화염소의 미립자 전구체를 포함한다. 장벽은 폴리우레탄, 폴리프로필렌, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리비닐리덴 디플루오라이드, 폴리비닐리덴 디클로라이드, 폴리디메틸실록산과 폴리테트라플루오로에틸렌의 조합, 폴리스티렌, 셀룰로스 아세테이트, 폴리실록산 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 필름일 수 있다.
다른 측면에서, 실질적인 옥시-염소 음이온 비함유의 이산화염소 조성물을 조직에 전달하기 위한 시스템이 제공된다. 시스템은 이산화염소 또는 이산화염소-생성 구성성분 및 옥시-염소 음이온을 포함하는 이산화염소 공급원; 및 이산화염소 공급원과 조직 사이에 개재된 옥시-염소 음이온 장벽을 포함하며, 여기서 옥시-염소 음이온 장벽은 실질적으로 옥시-염소 음이온의 통과를 저해하고 실질적인 옥시-염소 음이온 비함유의 이산화염소 조성물의 통과를 허용하여, 이에 의해 실질적인 옥시-염소 음이온 비함유의 이산화염소 조성물을 조직에 전달할 수 있다. 한 실시양태에서, 이산화염소 공급원은 이산화염소의 미립자 전구체를 포함한다. 한 실시양태에서, 옥시-염소 음이온 장벽은 이산화염소 공급원과 조직 사이에 개재된 층을 포함한다.
옥시-염소 음이온 장벽은 폴리우레탄, 폴리프로필렌, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리비닐리덴 디플루오라이드, 폴리비닐리덴 디클로라이드, 폴리디메틸실록산과 폴리테트라플루오로에틸렌의 조합, 폴리스티렌, 셀룰로스 아세테이트, 폴리실록산 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 필름일 수 있다.
일부 실시양태에서, 옥시-염소 음이온 장벽은 이산화염소 공급원이 분산된 매트릭스를 포함한다. 매트릭스는 왁스, 폴리에틸렌, 바셀린, 폴리실록산, 폴리비닐 알코올, 에틸렌-비닐 아세테이트 (EVA), 폴리우레탄 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
다른 측면에서, 실질적인 옥시-염소 음이온 비함유의 이산화염소 조성물을 조직에 전달하기 위한 장치가 제공된다. 장치는 배킹 층 및 배킹 층에 고착된 매트릭스를 포함하며, 여기서 매트릭스는 이산화염소 또는 이산화염소-생성 구성성분 및 옥시-염소 음이온을 포함하는 이산화염소 공급원; 및 실질적으로 옥시-염소 음이온의 통과를 저해하고 실질적인 옥시-염소 음이온 비함유의 이산화염소 조성물의 통과를 허용하는 장벽 물질을 포함한다. 한 실시양태에서, 이산화염소 공급원은 이산화염소의 미립자 전구체를 포함한다. 장벽 물질은 폴리우레탄, 폴리프로필렌, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리비닐리덴 디플루오라이드, 폴리비닐리덴 디클로라이드, 폴리디메틸실록산과 폴리테트라플루오로에틸렌의 조합, 폴리스티렌, 셀룰로스 아세테이트, 폴리실록산, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리아크릴레이트, 광유, 파라핀 왁스, 폴리이소부틸렌, 폴리부텐 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
다른 측면에서, 실질적인 옥시-염소 음이온 비함유의 이산화염소 조성물을 조직에 전달하기 위한 조성물이 제공된다. 조성물은 이산화염소 또는 이산화염소-생성 구성성분 및 옥시-염소 음이온을 포함하는 이산화염소 공급원; 및 실질적으로 옥시-염소 음이온의 통과를 저해하고 실질적인 옥시-염소 음이온 비함유의 이산화염소 조성물의 통과를 허용하여, 이에 의해 실질적인 옥시-염소 음이온 비함유의 이산화염소 조성물을 조직에 전달할 수 있는 장벽 물질을 포함하는 매트릭스를 포함한다. 한 실시양태에서, 이산화염소 공급원은 이산화염소의 미립자 전구체를 포함한다. 장벽 물질은 폴리우레탄, 폴리프로필렌, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리비닐리덴 디플루오라이드, 폴리비닐리덴 디클로라이드, 폴리디메틸실록산과 폴리테트라플루오로에틸렌의 조합, 폴리스티렌, 셀룰로스 아세테이트, 폴리실록산, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리아크릴레이트, 광유, 파라핀 왁스, 폴리이소부틸렌, 폴리부텐 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
실질적인 옥시-염소 음이온 비함유의 이산화염소 조성물을 조직에 전달하기 위한 방법이 추가로 제공된다. 방법은 이산화염소 또는 이산화염소-생성 구성성분 및 옥시-염소 음이온을 포함하는 이산화염소 공급원을 제공하고; 실질적으로 옥시-염소 음이온의 통과를 저해하고 실질적인 옥시-염소 음이온 비함유의 이산화염소 조성물의 통과를 허용하는 옥시-염소 음이온 장벽을 제공하고; 옥시-염소 음이온 장벽이 이산화염소 공급원과 조직 사이에 개재된 상태로 조직에 이산화염소 공급원을 적용하여, 이에 의해 실질적인 옥시-염소 음이온 비함유의 이산화염소 조성물을 조직에 전달할 수 있는 것을 포함한다.
방법의 일부 실시양태에서, 이산화염소 공급원은 이산화염소의 미립자 전구체이다. 한 실시양태에서, 실질적인 옥시-염소 음이온 비함유의 이산화염소 조성물은 제곱 미터 당 약 400 밀리그램 (mg/㎡) 미만의 옥시-염소 음이온을 포함한다. 한 실시양태에서, 실질적인 옥시-염소 음이온 비함유의 이산화염소 조성물은 약 2.5 mg/㎡ 이상의 이산화염소를 포함한다.
방법의 일부 실시양태에서, 옥시-염소 음이온 장벽은 이산화염소 공급원과 조직 사이에 개재된 층을 포함한다. 층은 폴리우레탄, 폴리프로필렌, 폴리테트라풀루오로에틸렌, 폴리비닐리덴 디플루오라이드, 폴리비닐리덴 디클로라이드, 폴리디메틸실록산과 폴리테트라플루오로에틸렌의 조합, 폴리스티렌, 셀룰로스 아세테이트, 폴리실록산 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 필름일 수 있다. 다른 실시양태에서, 옥시-염소 음이온 장벽은 이산화염소 공급원이 분산된 매트릭스를 포함한다.
방법의 일부 실시양태에서, 조직은 연조직이다. 조직은 피부, 점막, 창상 조직 또는 치아 경조직일 수 있다. 일부 실시양태에서, 창상 조직은 만성 창상이다. 만성 창상은 정맥성 궤양, 당뇨병성 궤양 및 압력 궤양일 수 있다.
도면에 특정 실시양태가 묘사되어 있다. 그러나, 조성물, 방법, 시스템 및 장치는 도면에 묘사된 실시양태의 정확한 배열 및 수단으로 제한되지 않는다.
도 1A 및 1B는 본원에 기재된 조성물의 다양한 실시양태의 개략도이다.
도 2A 내지 2C는 본원에 기재된 장치의 다양한 실시양태의 개략도이다.
도 3A 및 3B는 본원에 기재된 장치의 다양한 실시양태의 개략도이다.
도 1A 및 1B는 본원에 기재된 조성물의 다양한 실시양태의 개략도이다.
도 2A 내지 2C는 본원에 기재된 장치의 다양한 실시양태의 개략도이다.
도 3A 및 3B는 본원에 기재된 장치의 다양한 실시양태의 개략도이다.
<상세한 설명>
하기 설명은 실시양태의 특정 예시적인 측면 및 구현을 상세히 기재한다. 그러나, 이들은 다양한 조성물 및 장치의 원리를 사용할 수 있는 다양한 방법 중 몇몇만을 나타낸다. 조성물, 장치, 시스템 및 방법의 다른 목적, 장점 및 신규 특징은 하기 상세한 설명으로부터 명백하게 될 것이다.
이산화염소는 그의 소독성, 살균성, 살조류성, 살진균성, 표백 및 탈취 특성의 결과로서 생물학적 시스템에서 다양한 적용에서 매우 유용할 수 있다. 그러나, 이산화염소 조성물은 생물학적 조직에 손상을 주는 것으로 결정되었다. 한 측면은 부분적으로 이산화염소 조성물 내의 세포독성 구성성분이 이산화염소 그 자체가 아니라는 본 발명자들의 결정으로부터 발생한다. 대신에, 이산화염소 조성물에 존재하는 옥시-염소 음이온이 세포독성 구성성분인 것으로 결정되었다. 이 문제에 대한 한 해결책은 실질적으로 비세포독성인 및/또는 비자극성인 이산화염소 용액 및 조성물을 제조하는 것이다. 이러한 조성물 및 방법은 공동 계류중 미국 출원 제61/150,685호에 기재되어 있다. 다른 접근법은 이산화염소 그 자체를 생물학적 조직에 전달할 수 있으면서 이산화염소 조성물의 세포독성 구성성분을 분리하거나 격리시키는 시스템, 조성물 및 장치를 설계하는 것이다. 따라서, 다양한 측면은 이러한 조성물의 세포독성 구성성분으로 인한 조직 손상 및/또는 조직 자극을 억제하거나 방지하기 위해 세포독성 옥시-염소 음이온과 생물학적 조직의 접촉을 실질적으로 방지하면서 이산화염소를 생물학적 조직에 전달하기 위한 방법, 시스템, 조성물 및 장치를 포함한다.
방법, 시스템, 조성물 및 장치는 치아 미백제; 구강, 점막 및 피부 소독제; 구강, 점막 및 피부 탈취제; 및 살생물제 또는 항미생물제를 포함하나 이에 제한되지 않는 치료학적 및 미용학적 적용에서 작용제로서 유용하다.
<정의>
별도의 정의가 없는 경우, 본원에서 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 일반적으로 당업자가 흔히 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로, 본원에서 사용된 명명법, 및 세포변성 분석, 미생물 분석, 유기 및 무기 화학, 및 치과 임상 연구에서의 실험 절차는 당분야에서 익히 공지되고 흔히 사용되는 것이다.
본원에서 사용된 다음 용어들은 각각 그와 관련된 의미를 갖는다.
관사 "a" 및 "an"은 관사의 문법상 목적어의 하나 또는 하나 초과 (즉, 하나 이상)를 지칭하기 위해 본원에서 사용된다. 예로서, "구성요소"는 하나의 구성요소 또는 하나 초과의 구성요소를 의미한다.
본원에 기재된 임의의 범위 사이의 임의의 및 모든 전체 또는 부분 정수들이 본원에 포함되는 것으로 이해된다.
용어 "약"은 당업자가 이해할 것이고, 상기 용어가 사용되는 문맥에서 어느 정도 다양할 것이다. 일반적으로, "약"은 기준값의 대략 ± 10％인 값의 범위를 포함한다. 예를 들어, "약 25％"는 대략 22.5％ 내지 대략 27.5％의 값을 포함한다.
본원에서 사용된 "살생물성"는 박테리아, 조류, 바이러스 및 진균 (예를 들어, 항박테리아성, 항조류성, 항바이러스성 및 항진균성)과 같은 병원체를 비활성화시키거나 사멸시키는 특성을 지칭한다.
용어 "이산화염소-생성 구성성분"은 하나 이상의 옥시-염소 음이온 공급원 및 이산화염소 생성의 활성화인자를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 활성화인자는 산 공급원이다. 이들 실시양태에서, 구성성분은 임의로 유리 할로겐 공급원을 추가로 포함한다. 유리 할로겐 공급원은 양이온성 할로겐 공급원, 예컨대 염소일 수 있다. 다른 실시양태에서, 활성화인자는 에너지-활성화가능한 촉매이다. 또 다른 실시양태에서, 활성화인자는 건조 또는 무수 극성 물질이다.
본원에서 사용된 용어 "극성 물질"은 그의 분자 구조의 결과로서 분자 규모로 전기적 쌍극자 모멘트를 갖는 물질을 지칭한다. 가장 흔하게는, 극성 물질은 상이한 전기음성도를 갖는 화학적 원소를 포함하는 유기 물질이다. 유기 물질에서 극성을 유도할 수 있는 원소로는 산소, 질소, 황, 할로겐 및 금속을 들 수 있다. 극성은 상이한 정도로 물질에 존재할 수 있다. 물질은 그의 분자 쌍극자 모멘트가 큰 경우 극성이 더 크고, 그의 분자 쌍극자 모멘트가 작은 경우 극성이 더 작은 것으로 고려될 수 있다. 예를 들어, 짧은 2-탄소 쇄 상의 히드록실의 전기음성도를 지지하는 에탄올은 6-탄소 쇄 상의 동일한 정도의 전기음성도를 지지하는 헥산올 (C6H13OH)과 비교하여 상대적으로 더 극성인 것으로 고려될 수 있다. 물질의 유전 상수는 물질의 극성의 편리한 측정치이다. 적합한 극성 물질은 약 18 내지 25℃에서 측정시 2.5 초과의 유전 상수를 갖는다. 용어 "극성 물질"은 물 및 수성 물질을 제외한다. 극성 물질은 고체, 액체 또는 기체일 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "건조"는 유리 물, 흡착된 물 또는 결정화 물을 거의 함유하지 않는 물질을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "무수"는 물, 예컨대 유리 물, 흡착된 물 또는 결정화 물을 함유하지 않는 물질을 의미한다. 무수 물질은 또한 상기 정의된 바와 같은 건조이다. 그러나, 건조 물질은 반드시 상기 정의된 바와 같은 무수인 것은 아니다.
작용제의 "유효량"은 원하는 살생물성 효과, 원하는 미용학적 효과 및/또는 원하는 치료학적 생물학적 효과를 초래하는 작용제의 임의의 양을 의미하는 것으로 의도된다. 치아 미백을 위해 사용되는 작용제의 유효량은 하나 이상의 처리로 치아 미백을 초래하는 양이다.
"성능 효능"은 사용중 성능을 되풀이하거나 모의하도록 의도된 특정 시험에서 산화제를 포함하는 조성물의 성능을 의미한다. 예를 들어, 박테리아 사멸의 시험관내 연구를 이용하여, 단단한 표면 소독제로서 사용하도록 의도된 조성물의 성능을 모의할 수 있다. 유사하게, 발치된 인간 치아의 표백 정도의 시험관내 연구를 이용하여, 치아 미백을 위해 의도된 조성물의 치아 미백 성능을 모의할 수 있다.
"세포독성"은 포유동물 세포 구조 또는 기능에 치명적 또는 거의 치명적 손상을 야기하는 특성을 의미한다. 활성 제약 성분 (API)이 유효량으로 존재하는 경우 조성물이 USP <87> "시험관내 생물학적 반응성"의 한천 확산 시험 (2007년에 현재 승인된 프로토콜)의 미국 약전 (USP) 생물학적 반응성 한계를 충족시키는 경우, 조성물은 "실질적으로 비세포독성인" 또는 "실질적으로 세포독성이 아닌" 것으로 간주된다.
본원에서 사용된 "자극성"은 즉시, 연장된 또는 반복된 접촉에 의해 국부 염증 반응, 예컨대 발적, 종창, 소양증, 화상 또는 수포형성을 야기하는 특성을 지칭한다. 예를 들어, 포유동물에서 치은 조직의 염증은 치은 조직에 대한 자극의 표시이다. 피부 또는 점막 자극을 평가하기 위한 임의의 표준 방법을 이용하여 조성물이 약간 자극성이거나 또는 전혀 자극성이 아닌 것으로 판단된 경우, 조성물은 "실질적으로 비자극성인" 또는 "실질적으로 자극성이 아닌" 것으로 간주된다. 피부 자극의 평가에 유용한 방법의 비제한적인 예로는 조직-공학 피부 조직, 예컨대 에피덤(EpiDerm)™ (맷텍 코포레이션(MatTek Corp.), 미국 매사추세츠주 애쉬랜드) (인간 피부 조직 모델 (예를 들어, 문헌 [Chatterjee et al., 2006, Toxicol Letters 167:85-94] 참조)) 또는 생체외 진피 샘플을 사용하는 시험관내 시험의 사용을 들 수 있다. 점막 자극에 유용한 방법의 비제한적인 예로는 HET-CAM (달걀 시험-장뇨막); 민달팽이 점막 자극 시험; 및 조직-공학 구강 점막 또는 질-외자궁경관 조직을 사용하는 시험관내 시험을 들 수 있다. 다른 유용한 자극 측정 방법으로는 생체내 방법, 예컨대 래트 또는 토끼 피부의 피부 자극을 들 수 있다 (예를 들어, 드레이즈(Draize) 피부 시험 (문헌 [OECD, 2002, Test Guidelines 404, Acute Dermal Irritation/Corrosion]) 및 EPA 건강 효과 시험 지침서; OPPTS 870.2500 급성 피부 자극). 당업자는 당분야에서 인정된 피부 또는 점막 자극의 평가 방법에 친숙하다.
"옥시-염소 음이온"은 아염소산염 (ClO2 -) 및/또는 염소산염 (ClO3 -) 음이온을 의미한다.
"실질적인 옥시-염소 음이온 비함유의 이산화염소 조성물"은 유효량의 이산화염소 및 비세포독성 및/또는 비자극성 농도의 옥시-염소 음이온을 함유하는 조성물을 의미하며, 상기 모두는 본원에 상기 정의된 바와 같다. 조성물은 다른 구성성분을 함유할 수 있거나, 또는 옥시-염소 음이온 비함유 이산화염소로 본질적으로 구성될 수 있다. 조성물은 이산화염소를 포함하거나 이산화염소로 본질적으로 구성될 수 있는 기체 또는 증기일 수 있으나, 용액 또는 증점된 유체를 포함하는 임의의 유형의 유체일 수 있다. 조성물은 수성 유체 또는 비수성 유체일 수 있다.
"안정한"은 이산화염소를 형성시키기 위해 사용되는 구성성분, 즉, 이산화염소 형성 성분이 이산화염소를 형성시키기 위해 서로 즉시 반응성이 아닌 것을 의미한다. ClO2가 생성되는 시간까지 조합물이 안정하기만 하면, 구성성분은 임의의 방식으로, 예컨대 순차적으로 및/또는 동시에 조합될 수 있는 것으로 이해될 것이다.
"비반응성"은 사용되는 구성성분 또는 성분이 이산화염소를 형성시키거나 또는 필요한 시간에 제형 내에서 기능을 수행하는 임의의 구성성분 또는 성분의 능력을 경감시키기 위해 존재하는 다른 구성성분 또는 성분과 허용불가능한 정도로 즉시 반응성이 아닌 것을 의미한다. 당업자가 이해하는 바와 같이, 비반응성에 대한 허용가능한 시간대(timeframe)는 어떻게 제형을 제제화하고 저장할 것인가, 얼마나 오래 저장할 것인가, 및 어떻게 제형을 사용할 것인가를 비롯한 수많은 인자에 좌우될 것이다. 따라서, "즉시 반응성이 아닌"은 1분 이상 내지 1시간 이상 내지 1주 이상의 범위일 것이다.
어구 "증점된 유체 조성물"은 적용된 전단 응력 하에 유동할 수 있는 조성물, 및 유동시 동일한 농도의 상응하는 수성 이산화염소 용액의 점도보다 더 큰 겉보기 점도를 갖는 조성물을 포함한다. 이는 뉴턴 유동을 나타내는 유체 (여기서, 전단 속도 대 전단 응력의 비율은 일정하고 전단 응력에 대해 독립적임), 요변성 유체 (유동 전에 극복되어야 하는 최소 항복 응력을 필요로 하고, 또한 지속된 전단으로 전단 희박을 나타냄), 유사소성 및 가소성 유체 (유동 전에 극복되어야 하는 최소 항복 응력을 필요로 함), 팽윤성 유체 조성물 (전단 속도 증가와 함께 겉보기 점도가 증가함) 및 적용된 항복 응력 하에 유동할 수 있는 다른 물질을 비롯한 증점된 유체 조성물의 전체 범위를 포함한다.
"증점제 구성성분"은 이것이 첨가되는 용액 또는 혼합물을 증점시키는 특성을 갖는 구성성분을 지칭한다. "증점제 구성성분"은 여기 및 상기 기재된 바와 같은 "증점된 유체 조성물"을 제조하는데 사용된다.
"겉보기 점도"는 유동을 초래하는 전단 조건의 임의의 세트에서의 전단 응력 대 전단 속도의 비율로서 정의된다. 겉보기 점도는 뉴턴 유체에 대한 전단 응력에 대해 독립적이고, 비-뉴턴 유체 조성물에 대한 전단 속도와 함께 달라진다.
유기 중합체와 관련하여 본원에서 사용된 용어 "소수성" 또는 "수불용성"은 25℃에서 물 100 그램 당 약 1 그램 미만의 수용해도를 갖는 유기 중합체를 지칭한다.
"산 공급원"은 그 자체가 산성이거나 액체 물 또는 고체 옥시-염소 음이온과 접촉시 산성 환경을 생성하는 물질, 통상적으로 미립자 고체 물질을 의미한다.
용어 "미립자"는 모든 고체 물질을 의미하는 것으로 정의된다. 비제한적인 예로서, 미립자는 서로 산재되어 몇몇 방법으로 서로 접촉할 수 있다. 이들 고체 물질은 큰 입자, 작은 입자 또는 큰 입자와 작은 입자 둘 모두의 조합을 포함하는 입자를 포함한다.
"유리 할로겐의 공급원" 또는 "유리 할로겐 공급원"은 물과 반응시 할로겐을 방출시키는 화합물 또는 화합물들의 혼합물을 의미한다.
"유리 할로겐"은 유리 할로겐 공급원에 의해 방출되는 할로겐을 의미한다.
"이산화염소의 미립자 전구체"는 미립자인 이산화염소-형성 반응물들의 혼합물을 의미한다. 아셉트롤(ASEPTROL) (바스프(BASF), 미국 뉴저지주 플로럼 파크)의 과립은 이산화염소의 미립자 전구체의 예이다.
"고형체"는 고체 형상, 바람직하게는 다공성 고체 형상, 또는 과립상 미립자 성분의 혼합물을 포함하고 상기 미립자 성분의 크기가 고형체의 크기보다 실질적으로 더 작은 정제를 의미하고; "실질적으로 더 작은"은 입자의 50％ 이상이 고형체의 크기보다 10분의 1배 이상, 바람직하게는 100분의 1배 더 작은 입자 크기를 갖는 것을 의미한다.
"산화제"는 전자를 끌어당겨서 이에 의해 다른 원자 또는 분자를 산화시키고 이에 의해 환원을 겪는 임의의 물질을 의미한다. 예시적인 산화제로는 이산화염소 및 과산화물, 예컨대 과산화수소를 들 수 있다.
본원에서 사용된 "매트릭스"는 이산화염소-생성 구성성분의 보호용 담체로서 기능하는 물질이다. 매트릭스는 전형적으로 이산화염소를 형성하기 위한 반응에 참여할 수 있는 물질이 현탁되거나 다르게는 함유된 연속적 고체상 또는 유체상이다. 매트릭스는 물질에 물리적 형상을 제공할 수 있다. 충분히 소수성인 경우, 매트릭스는 매트릭스 내 물질을 수분과의 접촉으로부터 보호할 수 있다. 충분히 강성인 경우, 매트릭스는 구조 구성원으로 형성될 수 있다. 충분히 유체인 경우, 매트릭스는 매트릭스 내 물질을 수송하기 위한 비히클로서 기능할 수 있다. 충분히 접착성인 경우, 매트릭스는 경사진 또는 수직 또는 수평 아래로 향한 표면에 물질을 접착시키기 위한 수단을 제공할 수 있다. 유체 매트릭스는 전단 응력의 적용시 즉시 유동하도록 액체일 수 있거나, 또는 항복 응력 역치가 유동을 초래하기 위해 초과되어야 하는 것을 필요로 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 매트릭스는 유체이거나, 또는 다른 구성성분들이 매트릭스와 조합되고 매트릭스로 조합될 수 있도록 (예를 들어, 이산화염소를 형성시키기 위한 반응을 개시시키기 위해) (예를 들어, 가열시) 유체가 될 수 있다. 다른 실시양태에서, 매트릭스는 연속적 고체이고; 이산화염소 생성은 예를 들어 물 또는 수증기의 침투에 의해 또는 에너지-활성화가능한 촉매의 광 활성화에 의해 개시될 수 있다.
"필름"은 제3 치수보다 실질적으로 더 큰 2개의 치수를 갖는 물질의 층을 의미한다. 필름은 액체 또는 고체 물질일 수 있다. 몇몇 물질의 경우, 액체 필름은 경화에 의해, 예를 들어, 증발, 가열, 건조 및/또는 가교에 의해 고체 필름으로 전환될 수 있다.
별도의 표시가 없거나 문맥으로부터 명백하지 않은 경우, 상기 및 여기에 나타낸 선호도는 본원에서 논의된 전체 실시양태에 적용된다.
<설명>
이산화염소-함유 조성물의 세포독성은 주로 옥시-염소 음이온의 존재로부터 기인하고, 이산화염소 분해의 생성물일 수 있는 염소의 존재로부터 기인하지 않는다. 따라서, 이산화염소 함유 조성물에 존재하는 옥시-염소 음이온이 치아 경조직, 연조직, 창상 조직 또는 치료를 위해 표적화된 다른 표적 조직을 포함하는 조직 및 세포와 접촉하는 것을 실질적으로 방지하거나 억제함으로써, 조직 손상은 측정가능하게 감소되거나 최소화될 수 있다.
그러므로, 한 측면은, 이산화염소가 유효량으로 표적 조직에 도달하나 옥시-염소 음이온이 표적 조직 또는 치료를 위해 표적화되지 않은 말초 조직을 자극하는 것이 실질적으로 억제되는 방법으로, 이산화염소 및 옥시-염소 음이온을 포함하는 조성물을 전달하기 위한 방법을 제공한다. 방법은 이산화염소 그 자체 또는 이산화염소-생성 구성성분을 포함하고 추가로 조직에 대해 세포독성을 유발하는 옥시-염소 음이온을 포함하는 이산화염소 공급원을 제공하고; 실질적으로 옥시-염소 음이온의 통과를 저해하고 이산화염소의 통과를 허용하는 옥시-염소 음이온 장벽을 추가로 제공하는 것을 포함한다. 이산화염소 공급원은 옥시-염소 음이온 장벽이 이산화염소 공급원과 조직 사이에 개재된 상태로 조직에 적용되며, 그러므로 옥시-염소 음이온이 조직에 도달하는 것을 방지하거나 실질적으로 최소화하여, 이에 의해 실질적인 옥시-염소 음이온 비함유의 이산화염소 조성물을 조직에 전달할 수 있다.
이산화염소 공급원은 임의의 이산화염소-함유 조성물 또는 계내에서 이산화염소를 형성할 수 있는 성분을 포함할 수 있다. 이미 실질적인 옥시-염소 음이온 비함유의 이산화염소 공급원 (예컨대 공동 계류중 미국 출원 제61/150,685호에 기재된 것)이 사용될 수 있으나, 본 방법은 조직과 접촉하는 것이 방지될 필요가 있는 세포독성 양의 옥시-염소 음이온을 함유하거나 저장시 생성하거나 사용하는 이산화염소 공급원에 더 적절한 것으로 가정된다. 이산화염소 공급원에 존재하는 성분은 바람직하게는 방법의 실행 도중, 뿐만 아니라 성분이 장벽과 접촉하는 동안 임의의 사용전 기간 동안 옥시-염소 음이온 장벽과 상용성이 있다. "상용성"은 성분이 이산화염소 공급원 내 이산화염소의 농도, 장벽에 의한 옥시-염소 음이온의 통과의 억제 또는 이산화염소의 통과의 허용에 허용불가능한 정도로 유해한 영향을 미치지 않는다는 것을 의미한다.
장벽은 이산화염소 공급원과 조직 사이에 층 형태로 존재할 수 있다. 한 측면에서, 이산화염소 공급원 없이 옥시-염소 장벽을 먼저 조직에 적용한다. 그 후, 이산화염소 공급원을 장벽 층에 적용한다. 다른 실시양태에서, 이산화염소 공급원을 먼저 장벽에 적용하고, 그 후, 조합물을 조직에 적용하며, 여기서 장벽 층이 조직과 접촉한다. 이산화염소 공급원이 이산화염소-생성 구성성분을 포함하는 실시양태에서, 이산화염소의 생성은 조직에 장벽 (이산화염소 공급원과 함께 또는 없이)의 적용 전에, 동안 및/또는 후에 활성화될 수 있다.
다른 실시양태에서, 조직은 실질적으로 비세포독성이고 실질적으로 비자극성인 양의 옥시-염소 음이온을 함유하는 이산화염소 공급원과 접촉될 수 있는 반면, 제2 공급원으로부터 추가 이산화염소가 장벽을 통과하여 조직과 접촉할 수 있으나 제2 공급원 내 옥시-염소 음이온의 장벽을 통한 통과가 억제되도록, 제2 이산화염소 공급원이 조직 반대편 장벽의 한 측면에 위치될 수 있다.
다른 실시양태에서, 이산화염소 공급원은, 이산화염소가 장벽 물질, 필요에 따라, 및 매트릭스를 통과하여 조직과 접촉하는 반면 옥시-염소 음이온이 조직으로부터 격리되도록, 하나 이상의 장벽 물질을 포함하는 매트릭스에 분산될 수 있다. 이 실시양태에서, 매트릭스는 조직에 직접 또는 임의의 개입 조직-접촉 층에 적용된다. 한 측면에서, 매트릭스 그 자체는 장벽 물질이다. 장벽으로서 또한 기능할 수 있는 예시적인 매트릭스 물질로는 왁스, 예컨대 파라핀 왁스, 폴리에틸렌, 바셀린, 폴리실록산, 폴리비닐 알코올, 에틸렌-비닐 아세테이트 (EVA), 폴리우레탄, 이들의 혼합물 등을 들 수 있다. 다른 측면에서, 이산화염소 공급원은 장벽 물질에 의해 코팅되거나 캡슐화된다. 예시적인 장벽 물질로는 폴리우레탄, 폴리프로필렌, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리비닐리덴 디플루오라이드, 폴리비닐리덴 디클로라이드, 폴리디메틸실록산과 폴리테트라플루오로에틸렌의 조합, 폴리스티렌, 셀룰로스 아세테이트, 폴리실록산, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리아크릴레이트, 광유, 파라핀 왁스, 폴리이소부틸렌, 폴리부텐 및 이들의 조합을 들 수 있다. 예시적인 장벽 물질은 또한 실질적인 옥시-염소 음이온 비함유의 이산화염소 조성물이 조직에 전달되도록 높은 친화도로 옥시-염소 음이온에 결합하고 음이온 이동 또는 확산을 방해하거나 중지시키는 화합물을 포함한다. 화합물은 옥시-염소 음이온과 불용성 침전물을 형성하여, 이에 의해 확산을 방해하거나 중지시킬 수 있다. 별법으로, 화합물은 재료 또는 물질 상에 고정화되어, 이에 의해 확산 또는 이동을 방해한다. 암모늄, 피리디늄, 이미다졸륨, 포스포늄 및 술포늄과 같은 화합물 및 매트릭스의 부분일 수 있는 다른 양으로 대전된 화합물은 양이온일 수 있다. 임의로, 화합물은 옥시-염소 음이온 장벽 물질 상에, 매트릭스에 또는 임의적인 배킹 층 상에 고정화될 수 있다.
다양한 물질 및 막이 옥시-염소 음이온 장벽으로 사용될 수 있다. 장벽은 임의의 형태로 존재할 수 있고, 전형적으로 유체 또는 고체이다.
다른 실시양태에서, 옥시-염소 음이온 장벽은 유체, 예컨대 바셀린이다. 이 실시양태에서, 유체를 먼저 조직에 또는 개입 조직-접촉 층에 적용하여, 층으로서 장벽을 형성한 후, 이산화염소 공급원을 후속적으로 유체 장벽 층에 적용할 수 있다. 이산화염소 공급원은 미립자로서 적용될 수 있거나, 또는 물질 내에 포함되어 필름을 형성할 수 있다.
일부 실시양태에서, 옥시-염소 음이온 장벽은 비다공성 막이다. 막은 이산화염소에 대해 투과성이고 옥시-염소 음이온에 대해 실질적으로 불투과성인 상태로 유지되는 한 임의의 두께일 수 있고 단일층 또는 다층일 수 있다. 예시적인 비다공성 물질은 폴리우레탄 막이다. 일부 실시양태에서, 폴리우레탄 막의 두께는 약 30 내지 약 100 ㎛, 예컨대 약 38 내지 약 76 ㎛이다. 시판되는 예시적인 폴리우레탄 막으로는 코트랜(CoTran)™ 9701 (3M™ 드러그 딜리버리 시스템스(Drug Delivery Systems), 미국 미네소타주 세인트폴) 및 엘라스톨란(ELASTOLLAN) (바스프 코포레이션(BASF Corp.), 미국 미시간주 와이언덧)을 들 수 있다. 엘라스톨란 제품은 폴리에테르-기재 열가소성 폴리우레탄이다. 엘라스톨란의 특정 예는 엘라스톨란 1185A10이다.
일부 실시양태에서, 옥시-염소 음이온 장벽은 이산화염소에 대해 투과성이고 옥시-염소 음이온에 대해 실질적으로 불투과성인 미세다공성 막이다. 미세다공성 막은 이산화염소에 대해 투과성이고 옥시-염소 음이온에 대해 실질적으로 불투과성인 상태로 유지되는 한, 임의의 두께일 수 있고 단일층 또는 다층일 수 있다. 한 예에서, 미세다공성 막은 열기계적으로 팽창된 폴리테트라플루오로에틸렌 (예를 들어, 고어텍스(Goretex)®) 또는 폴리비닐리덴디플루오라이드 (PVDF)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제4,683,039호를 참조한다. 팽창된 폴리테트라플루오로에틸렌의 제조 방법은 미국 특허 제3,953,566호에 기재되어 있다. 예시적인 폴리테트라플루오로에틸렌 (PTFE) 막, 폴리디메틸실록산 및 PTFE의 상호침투 중합체 네트워크 (IPN)는 미국 특허 제4,832,009호, 제4,945,125호 및 제5,980,923호에 기재되어 있다. 이 유형의 시판되는 제품, 실론-IPN(Silon-IPN) (바이오 메드 사이언시스 인크.(Bio Med Sciences Inc.), 미국 펜실베니아주 앨런타운)은 단일층이고, 10 내지 750 ㎛의 두께로 이용가능하다. 한 실시양태에서, 미세다공성 막은 약 16 ㎛의 두께를 갖는 실리콘 및 PTFE의 IPN이다. 다른 예에서, 막은 미세다공성 폴리프로필렌 필름이다. 예시적인 미세다공성 폴리프로필렌 필름은 켐플렉스 인더스트리즈(CHEMPLEX Industries) (미국 플로리다주 팜 시티)로부터 시판되는 물질이며, 이는 55％의 다공도 및 약 0.21 ㎛ X 0.05 ㎛의 구멍 크기를 갖는, 약 25 ㎛ 두께의 단일층 막이다. 미세다공성 막 물질은 사용을 위해 필요한 구조적 강도를 제공하기 위해 지지 물질과 함께 복합재로서 제공될 수 있다. 일부 실시양태에서, 막은 소수성이며, 여기서 막의 소수성 성질은 이산화염소의 분자 확산을 허용하면서 수성 반응 매질 및 수성 수용자 매질 둘 모두가 막을 통해 통과하는 것을 방지한다. 이러한 장벽을 위해 사용되는 물질에 대해 고려되는 특징으로는 미세다공성 물질의 소수성, 구멍 크기, 두께, 및 이산화염소, 염소, 아염소산염, 염소산염, 클로라이드, 산 및 염기의 공격에 대한 화학적 안정성을 들 수 있다.
다양한 다른 물질 및 막이 장벽을 형성시키는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 장벽은 미세천공 폴리올레핀 막; 이산화염소에 대해 실질적으로 투과성이고 조성물의 이온성 구성성분에 대해 실질적으로 불투과성인 폴리스티렌 필름; 상대적으로 개방 중합체성 구조를 갖는 중합체성 물질로부터 형성된 투석증발 막; 셀룰로스 아세테이트 필름 복합재; 폴리실록산 또는 폴리우레탄 물질; 또는 왁스를 포함할 수 있다. 물론, 연조직과의 접촉을 위해, 미세다공성 장벽은 특히 장치 및 조성물의 전형적인 사용의 시간 척도에서 실질적으로 비자극성이고 실질적으로 비세포독성이어야 한다.
장벽 내의 구멍 크기는 장벽을 통한 이산화염소의 원하는 유속에 따라 광범위하게 다양할 수 있다. 구멍은 구멍을 통한 이산화염소 기체 유동을 방지할 만큼 작지 않아야 하나, 또한 액체 유동이 허용될 만큼 크지 않아야 한다. 한 실시양태에서, 구멍 크기는 약 0.21 ㎛ x 0.05 ㎛이다. 장벽의 구멍의 양 및 크기는 적용 온도, 장벽 물질의 소수성, 장벽 물질의 두께에 따라, 및 또한 장벽을 통한 이산화염소의 원하는 유속에 따라 광범위하게 다양할 수 있다. 이산화염소 공급원으로부터의 이산화염소의 증기압이 더 높은 온도에서 더 높기 때문에, 더 낮은 온도에 비해 더 높은 온도에서 주어진 이산화염소 유속을 위해 더 적고 더 작은 구멍이 필요하다. 고도로 소수성인 장벽의 구멍을 통해 유동하는 수성 이산화염소 공급원에 대한 경향이 덜 소수성인 장벽의 구멍을 통한 유동보다 더 낮기 때문에, 더 많고 더 큰 구멍이 덜 소수성인 물질, 예컨대 폴리우레탄과 비교하여 고도로 소수성 장벽 물질, 예컨대 PTFE와 함께 사용될 수 있다. 장벽 강도에 대한 고려는 또한 선택된 다공도를 나타낸다. 일반적으로, 장벽 다공도는 약 1 내지 약 98％, 약 25 내지 약 98％, 또는 약 50％ 내지 약 98％로 다양하다.
방법의 실행에 유용한 시스템, 조성물 및 장치가 또한 제공된다.
한 측면에서, 실질적인 옥시-염소 음이온 비함유의 이산화염소를 조직에 전달하기 위한 시스템이 제공된다. 전형적인 시스템은 제1 시스템 구성성분으로서 이산화염소 또는 이산화염소-생성 구성성분 및 옥시-염소 음이온을 포함하는 이산화염소 공급원; 및 제2 시스템 구성성분으로서 이산화염소 공급원과 조직 사이에 개재된 옥시-염소 음이온 장벽을 포함하고, 여기서 장벽은 실질적으로 옥시-염소 음이온의 통과를 저해하고, 실질적인 옥시-염소 음이온 비함유의 이산화염소 조성물의 통과를 허용하여, 이에 의해 실질적인 옥시-염소 음이온 비함유의 이산화염소를 조직에 전달할 수 있다.
상기 기재된 방법 및 시스템을 구현하기 위한 조성물 및 장치가 또한 제공된다. 그러므로, 한 측면은 실질적인 옥시-염소 음이온 비함유의 이산화염소 조성물을 조직에 전달하기 위한 조성물을 특징으로 한다. 도 1A에 예시된 바와 같이, 조성물은 이산화염소 또는 이산화염소-생성 구성성분 뿐만 아니라 옥시-염소 음이온을 포함하는 이산화염소 공급원 (10), 및 실질적으로 옥시-염소 음이온의 통과를 저해하나 이산화염소의 통과를 허용하여, 이에 의해 실질적인 옥시-염소 음이온 비함유의 이산화염소를 조직에 전달할 수 있는 하나 이상의 장벽 물질 (14)를 포함하는 매트릭스 (12)를 포함한다. 한 실시양태에서, 매트릭스는 수성 매트릭스 또는 소수성 또는 무수 매트릭스, 예컨대 바셀린일 수 있다. 일부 실시양태에서, 매트릭스 그 자체는 장벽 물질이다. 예를 들어, 매트릭스는 이산화염소의 확산을 허용하면서 옥시-염소 음이온의 확산을 억제하기 위해 무극성 또는 약한 극성일 수 있다. 도 1B에 예시된 바와 같이, 이산화염소 공급원 (10)은 매트릭스 (12) 내에 분산되며, 여기서 매트릭스는 장벽 물질이다.
매트릭스의 벌크는 장벽 물질일 수 있거나, 또는 매트릭스는 조직으로의 이산화염소의 선택적인 전달을 수행하기에 충분한 양의 장벽 물질을 포함할 수 있다. 예를 들어, 매트릭스는 이산화염소의 형성을 위한 반응물 또는 전구체가 매봉되거나 분산된 중합체성 물질을 포함할 수 있으며, 여기서 중합체성 물질은 이산화염소에 대해 투과성이나 옥시-염소 음이온에 대해 실질적으로 불투과성이다. 예를 들어, 광파에 대한 노출에 의해, 보다 특히 자외선 조사에 대한 노출에 의해 이산화염소를 생성시키기 위해 활성화되는, 폴리에틸렌에 매봉된 반응물 또는 전구체 및 에너지-활성화가능한 촉매를 포함하는 조성물이 기재되어 있는 미국 특허 제7,273,567호를 참조한다.
일부 실시양태에서, 매트릭스는 접착성 매트릭스, 예컨대 접착성 중합체 매트릭스이다. 이러한 접착성 매트릭스에 유용한 중합체는 이산화염소에 대해 실질적으로 투과성이고, 바람직하게는 중합체의 가능한 분해 및 가능한 결과로서 일어나는 접착 변화를 제한하기 위해 이산화염소에 의한 산화에 대해 상대적으로 저항성이다. 접착성 중합체는 당분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 제7,384,650호를 참조한다.
조성물은 예를 들어 조직 상에 산포하거나 다르게는 조직에 적용함으로써 또는 하기 기재된 바와 같은 전달 장치로 혼입시킴으로써 조직에 적용될 수 있다.
옥시-염소 음이온이 조직과 접촉하는 것을 실질적으로 억제하거나 방지하면서 유효량의 이산화염소가 표적 조직과 접촉하도록, 이산화염소 및 옥시-염소 음이온을 포함하는 조성물을 표적 조직에 전달하기 위한 다양한 장치가 고려된다. 실질적인 억제는 표적 조직 및 임의의 주변 또는 말초 조직에 대한 손상 또는 자극을 감소시키거나 최소화하거나 방해한다.
장치는 접촉되는 조직에 대한 원위 층 및 접촉되는 조직에 대한 근위 층을 포함하도록 전형적으로 일정방향으로 배향된다. 원위 층은 또한 본원에서 배킹 층이라고 지칭된다. 장치는 장치를 조직에 적용하기 전에 제거되는, 조직-접촉 층에 고착된 릴리즈 라이너를 추가로 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 도 2A에 예시된 장치 (18)은 이산화염소 공급원을 포함하는 층 (20) 및 장벽 층 (22)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 도 2B에 예시된 장치 (24)는 (1) 배킹 층 (26), (2) 이산화염소 공급원을 포함하는 층 (20) 및 (3) 장벽 층 (22)를 포함한다. 장벽 층은 조직과 접촉하도록 구성될 수 있거나, 또는 다른 층이 장벽 층과 조직 사이에 존재할 수 있다. 후자 실시양태는 도 2C에 예시되어 있으며, 여기서 장치 (28)은 (1) 배킹 층 (26), (2) 이산화염소 공급원을 포함하는 층 (20), (3) 장벽 층 (22) 및 (4) 조직-접촉 층 (30)을 포함한다. 장벽 층 (22) 또는 추가 조직-접촉 층 (30)은 접착성일 수 있다. 임의의 추가 조직-접촉 층 (30)은 또한 이산화염소에 대해 실질적으로 투과성이다. 일부 실시양태에서, 장벽 층 (22)는 열기계적으로 팽창된 폴리테트라플루오로에틸렌 필름으로부터 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 층 (20) 내 이산화염소 공급원은 이산화염소의 미립자 전구체, 예컨대 아셉트롤의 과립이다.
일반적으로, 배킹 층은 이산화염소 및 이산화염소 공급원의 다른 구성성분에 대해 실질적으로 불투과성인 임의의 적합한 물질로 제조될 수 있다. 배킹 층은 매트릭스 층을 위한 보호용 커버로서 역할을 할 수 있고, 또한 지지체 기능을 제공할 수 있다. 배킹 층에 대한 예시적인 물질로는 고밀도 및 저밀도 폴리에틸렌, 폴리비닐리덴 디클로라이드 (PVDC), 폴리비닐리덴 디플루오라이드 (PVDF), 폴리프로필렌, 폴리우레탄, 금속 호일 등의 필름을 들 수 있다.
임의의 조직-접촉 층은 이산화염소에 대해 실질적으로 투과성인 임의의 물질일 수 있다. 임의의 조직-접촉 층은 흡수성 물질일 수 있다. 이 층에 대한 비제한적인 예로는 면 또는 다른 천연 섬유 또는 합성 섬유 직물 또는 메쉬, 발포체 및 매트를 들 수 있다.
다른 실시양태에서, 도 3A에 예시된 장치 (32)는 상기 기재된 바와 같은 배킹 층 (26) 및 매트릭스 (12)를 포함하며, 상기 매트릭스에는 이산화염소 공급원 (10)이 분산되어 있고 하나 이상의 장벽 물질 (14)를 포함한다. 매트릭스는 조직과 접촉하도록 구성될 수 있거나, 또는 추가 조직-접촉 층이 존재할 수 있다. 이 실시양태는 배킹 층 (26), 매트릭스 (12) 및 조직-접촉 층 (30)을 포함하는 장치 (38)을 묘사하는 도 3B에 예시된다. 매트릭스 또는 추가 조직-접촉 층은 접착성일 수 있다. 전형적으로, 매트릭스는 제조된 후 배킹 층 상에 코팅된다.
국소 병변과 같은 특정 조직에 옥시-염소 음이온을 함유하는 이산화염소 용액을 연속적으로 및/또는 간헐적으로 제공하기 위한 장치가 또한 고려된다. 상기 장치는 본원과 공동명의의 미국 출원 제61/149,784호에 기재된 관개 장치의 변형이다. 변형은 옥시-염소 음이온 장벽의 첨가이다. 구체적으로, 본원에서 고려된 장치는 옥시-염소 음이온 장벽을 포함하는 챔버를 포함하며, 여기서 장치는 이산화염소 용액을 챔버로 공급하기 위한 유입 포트 및 이산화염소 용액을 제거하기 위한 유출 포트 및 옥시-염소 음이온 장벽에 의해 덮인 개구부를 갖는다. 챔버는 창상 또는 국소 병변 주변의 조직과 함께 단단한 실질적으로 샘방지 밀봉부를 형성하도록 설계되며, 여기서 개구부는 창상 또는 국소 병변에 대해 근위에 있다. 옥시-염소 음이온 장벽을 창상 또는 국소 병변과 챔버 개구부 사이에 개재한다. 옥시-염소 음이온을 함유하는 이산화염소 용액을 챔버에 도입하고, 이산화염소가 개구부를 덮는 옥시-염소 음이온 장벽을 통해 통과하고, 이에 의해 창상 또는 국소 병변과 접촉하면서, 장벽을 통한 옥시-염소 음이온의 통과는 실질적으로 비세포독성인 및/또는 실질적으로 비자극성인 수준으로 제한된다. 본원에 기재된 것과 같은 이러한 장치는 고도로 농축된 이산화염소 용액 (예를 들어, 약 700 ppm보다 훨씬 높음)의 사용을 가능하게 하면서, 이러한 용액에서 전형적으로 발견되는 옥시-염소 음이온의 세포독성을 최소화하거나 제거한다.
이산화염소의 제조를 위한 당분야의 임의의 방법이 이산화염소의 제조를 위한 이산화염소 공급원으로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 아염소산염 이온을 물 중에서 반응시켜 물에 용해된 이산화염소 기체를 제조하는, 이산화염소를 제조하는 수많은 방법이 존재한다. 이산화염소의 전통적인 제조 방법은 아염소산나트륨을 기체상 염소 (Cl2(g)), 차아염소산 (HOCl) 또는 염산 (HCl)과 반응시키는 것을 포함한다. 그러나, 이산화염소 형성의 동력학이 아염소산염 음이온 농도에서 고차이기 때문에, 이산화염소 생성은 일반적으로 고농도 (>1000 ppm)에서 수행되며, 생성된 이산화염소 함유 용액은 전형적으로 주어진 적용을 위한 사용 농도로 희석되어야 한다. 이산화염소는 또한 염소산염 음이온으로부터 산성화에 의해 또는 산성화와 환원의 조합에 의해 제조될 수 있다. 이산화염소는 또한 아염소산염 이온을 유기산 무수물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
수증기와 접촉시 이산화염소 기체를 생성시키는 물질을 포함하는 이산화염소-생성 조성물이 당분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 본원과 공동명의의 미국 특허 제6,077,495호; 제6,294,108호 및 제7,220,367호를 참조한다. 미국 특허 제6,046,243호에는 친수성 물질에 용해된 아염소산염 및 소수성 물질 중의 산 방출제의 복합재가 개시되어 있다. 복합재는 수분에 노출시 이산화염소를 생성시킨다. 본원과 공동명의의 미국 특허 공개 제2006/0024369호에는 유기 매트릭스로 통합된 이산화염소-생성 물질을 포함하는 이산화염소-생성 복합재가 개시되어 있다. 복합재가 수증기 또는 전자기 에너지에 노출되는 경우 이산화염소가 생성된다. 건조 극성 물질에 의한 활성화에 의한 건조 또는 무수 이산화염소-생성 조성물로부터의 이산화염소 생성은 본원과 공동명의의 공동 계류중 출원 제61/153,847호에 개시되어 있다. 미국 특허 제7,273,567호에는 아염소산염 음이온의 공급원 및 에너지-활성화가능한 촉매를 포함하는 조성물로부터 이산화염소를 제조하는 방법이 기재되어 있다. 적절한 전자기 에너지로의 조성물의 노출은 촉매를 활성화시키며, 이는 다시 이산화염소 기체의 생성을 촉매한다.
이산화염소 용액은 또한 액체 물과 접촉시 이산화염소 기체를 생성시키는 구성성분을 포함하는, 분말, 과립 및 고체 압축물, 예컨대 정제 및 브리켓을 포함하는 고체 혼합물로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 본원과 공동명의의 미국 특허 제6,432,322호; 제6,699,404호 및 제7,182,883호; 및 미국 특허 공개 제2006/0169949호 및 제2007/0172412호를 참조한다. 바람직한 실시양태에서, 이산화염소는 이산화염소의 미립자 전구체를 포함하는 조성물로부터 생성된다. 그러므로, 이산화염소 공급원은 이산화염소의 미립자 전구체를 포함하거나 이산화염소의 미립자 전구체로 본질적으로 구성된다. 사용되는 미립자 전구체는 아셉트롤 제품, 예컨대 아셉트롤 S-Tab2 및 아셉트롤 S-Tab10일 수 있다. 아셉트롤 S-Tab2는 다음의 화학적 조성을 갖는다 (중량％): NaClO2 (7％); NaHSO4 (12％); 나트륨 디클로로이소시아누레이트 이수화물 (NaDCC) (1％); NaCl (40％); MgCl2 (40％). 미국 특허 제6,432,322호의 실시예 4에는 S-Tab2 정제의 예시적인 제조 방법이 기재되어 있다. 아셉트롤 S-Tab10은 다음의 화학적 조성을 갖는다 (중량％): NaClO2 (26％); NaHSO4 (26％); NaDCC (7％); NaCl (20％); MgCl2 (21％). 미국 특허 제6,432,322호의 실시예 5에는 S-Tab10 정제의 예시적인 제조 방법이 기재되어 있다.
옥시-염소 음이온 공급원은 일반적으로 아염소산염 및 염소산염을 포함한다. 옥시-염소 음이온 공급원은 알칼리 금속 아염소산염, 알칼리 토금속 아염소산염, 알칼리 금속 염소산염, 알칼리 토금속 염소산염 및 이러한 염들의 조합일 수 있다. 금속 아염소산염이 바람직하다. 바람직한 금속 아염소산염은 알칼리 금속 아염소산염, 예컨대 아염소산나트륨 및 아염소산칼륨이다. 알칼리 토금속 아염소산염이 또한 사용될 수 있다. 알칼리 토금속 아염소산염의 예로는 아염소산바륨, 아염소산칼슘 및 아염소산마그네슘을 들 수 있다. 예시적인 금속 아염소산염은 아염소산나트륨이다.
산 공급원에 의해 활성화되는 이산화염소 생성의 경우, 산 공급원으로는 무기산 염, 강산의 음이온 및 약염기의 양이온을 포함하는 염, 물과 접촉시 용액에 양성자를 유리시킬 수 있는 산, 유기산, 무기산, 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 몇몇 측면에서, 산 공급원은 건조 저장 도중 금속 아염소산염과 실질적으로 반응하지 않으나 수성 매질의 존재시 금속 아염소산염과 반응하여 이산화염소를 형성시키는 미립자 고체 물질이다. 산 공급원은 수용성, 실질적으로 수불용성, 또는 수용성과 실질적으로 수불용성 사이의 중간일 수 있다. 예시적인 산 공급원은 약 7 미만, 보다 바람직하게는 약 5 미만의 pH를 생성시키는 것이다.
예시적인 실질적으로 수용성인 산-공급원-형성 구성성분으로는 수용성 고체 산, 예컨대 붕산, 시트르산, 타르타르산, 수용성 유기산 무수물, 예컨대 말레산 무수물, 및 수용성 산 염, 예컨대 염화칼슘, 염화마그네슘, 질산마그네슘, 염화리튬, 황산마그네슘, 황산알루미늄, 황산수소나트륨 (NaHSO4), 인산이수소나트륨 (NaH2PO4), 황산수소칼륨 (KHSO4), 인산이수소칼륨 (KH2PO4) 및 이들의 혼합물을 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 예시적인 산-공급원-형성 구성성분은 황산수소나트륨 (중황산나트륨)이다. 추가 수용성인 산-공급원-형성 구성성분은 당업자에게 공지될 것이다.
이산화염소 생성 구성성분은 임의로 유리 할로겐의 공급원을 포함한다. 한 실시양태에서, 유리 할로겐 공급원은 유리 염소 공급원이고, 유리 할로겐은 유리 염소이다. 무수 조성물에 사용되는 유리 할로겐 공급원의 적합한 예로는 디클로로이소시아누르산 및 그의 염, 예컨대 NaDCCA, 트리클로로시아누르산, 차아염소산의 염, 예컨대 나트륨, 칼륨 및 칼슘 차아염소산염, 브로모클로로디메틸히단토인, 디브로모디메틸히단토인 등을 들 수 있다. 예시적인 유리 할로겐의 공급원은 NaDCCA이다.
에너지-활성화가능한 촉매에 의해 활성화되는 이산화염소 생성의 경우, 에너지-활성화가능한 촉매는 금속 산화물, 금속 황화물 및 금속 인화물로 구성된 군으로부터 선택된다. 예시적인 에너지-활성화가능한 촉매로는 이산화티타늄 (TiO2); 산화아연 (ZnO); 삼산화텅스텐 (WO3); 이산화루테늄 (RuO2); 이산화이리듐 (IrO2); 이산화주석 (SnO2); 티탄산스트론튬 (SrTiO3); 티탄산바륨 (BaTiO3); 산화탄탈룸 (Ta2O5); 티탄산칼슘 (CaTiO3); 산화철 (III) (Fe2O3); 삼산화몰리브덴 (MoO3); 오산화니오븀 (NbO5); 삼산화인듐 (In2O3); 산화카드뮴 (CdO); 산화하프늄 (HfO2); 산화지르코늄 (ZrO2); 이산화망간 (MnO2); 산화구리 (Cu2O); 오산화바나듐 (V2O5); 삼산화크롬 (CrO3); 삼산화이트륨 (YO3); 산화은 (Ag2O), TixZr1 - xO2 (여기서, x는 0 내지 1임), 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 금속 산화물을 들 수 있다. 에너지-활성화가능한 촉매는 산화티타늄, 산화아연, 티탄산칼슘, 산화지르코늄 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
이산화염소-생성 구성성분은 임의로 매트릭스에 존재할 수 있다. 이러한 매트릭스는 본원과 공동명의의 미국 특허 공개 제2006/0024369호에 기재된 것과 같은 유기 매트릭스일 수 있다. 이들 매트릭스에서, 이산화염소는 복합재가 수증기 또는 전자기 에너지에 노출되는 경우 생성된다. 매트릭스는 함수 겔 또는 무수 겔일 수 있다. 소수성 매트릭스가 또한 사용될 수 있다. 소수성 매트릭스 물질로는 수불침투성 고체 구성성분, 예컨대 소수성 왁스, 수불침투성 유체, 예컨대 소수성 오일, 및 소수성 고체와 소수성 유체의 혼합물을 들 수 있다. 소수성 매트릭스를 사용하는 실시양태에서, 이산화염소의 활성화는 공동 계류중 미국 출원 제61/153,847호에 기재된 바와 같이 건조 또는 무수 극성 물질일 수 있다.
조직에 전달되는 이산화염소의 양 (즉, 유효량)은 조직으로의 이산화염소의 적용으로부터 의도된 결과와 관련될 것이다. 당업자는 주어진 용도에 효능있는 이산화염소의 적절한 양 또는 양 범위를 용이하게 결정할 수 있다. 일반적으로, 유용한 양은 예를 들어 이산화염소 약 5 ppm 이상, 약 20 ppm 이상 및 약 30 ppm 이상을 포함한다. 전형적으로, 이산화염소의 양은 약 1000 ppm 이하, 약 700 ppm 이하, 약 500 ppm 이하 및 약 200 ppm 이하의 범위일 수 있다. 특정 실시양태에서, 이산화염소 농도는 이산화염소 약 5 내지 약 700 ppm, 바람직하게는 약 20 내지 약 500 ppm, 및 가장 바람직하게는 약 30 내지 약 200 ppm의 범위이다. 한 실시양태에서, 조성물은 이산화염소 약 30 내지 약 40 ppm을 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 약 30 ppm을 포함한다. 다른 실시양태에서, 조성물은 약 40 ppm을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유용한 용량 범위는 접촉 면적 (제곱 미터) 당 이산화염소 약 2.5 mg 내지 이산화염소 약 500 mg/㎡일 수 있다. 약 10 mg/㎡ 이상, 약 15 mg/㎡ 이상 및 약 20 mg/㎡ 이상의 용량이 또한 유용할 수 있다.
조직과 접촉하게 되는 이산화염소는 실질적으로 옥시-염소 음이온 비함유이다. 한 실시양태에서, 조직과 접촉하는 실질적인 옥시-염소 음이온 비함유의 이산화염소는 세포독성에 기여하는 다른 구성요소가 부재하는 조성물 그램 당 옥시-염소 음이온 0 밀리그램 (mg) 내지 조성물 그램 당 옥시-염소 음이온 약 0.25 mg 이하, 또는 조성물 그램 당 옥시-염소 음이온 0 내지 0.24, 0.23, 0.22, 0.21 또는 0.20 mg, 또는 조성물 그램 당 옥시-염소 음이온 0 내지 0.19, 0.18, 0.17, 0.16, 0.15, 0.14, 0.13, 0.12, 0.11 또는 0.10 mg, 또는 조성물 그램 당 옥시-염소 음이온 0 내지 0.09, 0.08, 0.07, 0.06, 0.05 또는 0.04 mg을 포함하고, 그러므로 실질적으로 비세포독성이다. 일부 실시양태에서, 실질적인 옥시-염소 음이온 비함유의 이산화염소는 접촉 면적 제곱 미터 당 옥시-염소 음이온 약 400 밀리그램 미만, 약 375 mg/㎡ 미만, 약 350 mg/㎡ 미만, 약 325 mg/㎡ 미만 또는 약 300 mg/㎡ 미만을 포함한다. 일부 실시양태에서, 실질적인 옥시-염소 음이온 비함유의 이산화염소는 옥시-염소 음이온 0 내지 약 200 mg/㎡ 미만을 포함한다. 다른 실시양태에서, 실질적인 옥시-염소 음이온 비함유의 이산화염소는 옥시-염소 음이온 0 내지 약 100 mg/㎡ 미만을 포함한다.
옥시-염소 음이온은 EPA 시험 방법 300의 일반적인 절차에 따른 이온 크로마토그래피 (문헌 [Pfaff, 1993, "Method 300.0 Determination of Inorganic Anions by Ion Chromatography," Rev. 2.1, US Environmental Protection Agency]) 또는 전류측정 방법을 기초로 하는 적정 방법 (문헌 [Amperometric Method II in Eaton et al., ed., "Standard Methods for the Examination of Water and Wastewater" 19th edition, American Public Health Association, Washington DC, 1995])을 비롯한 당업자에게 공지된 임의의 방법을 이용하여 이산화염소 용액 또는 조성물 중에서 측정될 수 있다. 별법으로, 옥시-염소 음이온은 전류측정 방법과 등가이나, 전류측정 적정 대신에 요오다이드의 요오드로의 산화 및 티오황산나트륨에 의한 전분 종점으로의 후속적 적정을 사용하는 적정 기술에 의해 측정될 수 있고; 이 방법은 본원에서 "pH 7 완충된 적정"이라고 지칭된다. 아염소산염 분석용 표준은 기술적 등급 고체 아염소산나트륨 (일반적으로 약 80 중량％의 순수한 아염소산나트륨을 포함하는 것으로 추정됨)으로부터 제조될 수 있다.
방법은 임의의 생물학적 조직 또는 임의의 생물학적 물질로 실행될 수 있다. 본원에서 사용된 "생물학적 조직"은 임의의 살아있는 세포 또는 조직, 또는 임의의 살아있는 유기체의 부분을 형성하는 조직 또는 세포를 지칭한다. 특히, 상기 용어는 점막 조직, 표피 조직, 피부 조직 및 피하 조직 (또한 하피(hypodermis) 조직이라고 함) 중 하나 이상을 포함하는 동물 조직, 바람직하게는 포유동물 조직을 지칭한다. 점막 조직은 협측 점막, 다른 구강 점막 (예를 들어, 연구개 점막, 구강저 점막 및 혀밑 점막), 질 점막 및 항문 점막을 포함한다. 이들 점막 조직은 본원에서 집합적으로 "연조직"이라고 지칭된다. 생물학적 조직은 무손상일 수 있거나, 또는 하나 이상의 절개부, 열상 또는 다른 조직-침투 개구부를 가질 수 있다. "생물학적 물질"은 동물, 예를 들어 포유동물에서 발견되는 치아 에나멜, 상아질, 손톱, 발톱, 각질화된 경조직 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 방법은 연조직의 만성 창상 상에서 실행된다. 전형적인 창상 치유는 네 가지 중복기: 지혈; 염증; 증식 및 재형성에서 일어난다. 만성 창상은 질서정연한 단계의 세트로 및 예측가능한 양의 시간 내에 치유되지 않는 것이다. 만성 창상의 예로는 정맥성 궤양, 압력 궤양, 허혈성 궤양 및 당뇨병성 궤양, 예를 들어, 당뇨병성 족부 궤양을 들 수 있다. 본원에 개시된 장치 및 방법은 이산화염소의 살생물성 효과로 인해 만성 창상의 치료에 유용한 것으로 믿어진다. 특히, 이산화염소는 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) (MRSA) 및 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa , P. aeruginosa) 둘 모두에 대해 고도로 효과적인 것으로 나타났다. 본원과 공동명의의 미국 출원 제61/150,685호를 참조한다. MRSA 및 슈도모나스 아에루기노사 둘 모두는 항생제에 대해 내성이고, 병원-관련 (원내) 감염에서 특히 상당히 위험하다.
방법은 이산화염소 함유 조성물이 사용되는 임의의 적용에서, 및 특히 생물학적 조직과의 접촉 또는 가능한 접촉이 관여되는 적용에서 실행될 수 있다. 일반적으로, 이산화염소-함유 조성물 (살균 및 소독 제형 포함)은 유리하게는 항미생물, 탈취 및 항바이러스 프로세스에서 사용될 수 있다. 이산화염소-생성 조성물은 광범위하게 다양한 미생물을 파괴하거나 약화시키거나 무해하게 하는데 있어서 효과적이다. 이러한 미생물로는 박테리아, 진균, 포자, 효모, 곰팡이, 백분병균, 원생동물 및 바이러스를 들 수 있다.
따라서, 본원에 기재된 방법은 인간 및 동물의 피부 상, 표면 또는 물체 상, 액체 및 기체 내, 또는 의료 기구 내 등에 있는 미생물 또는 바이러스 집단을 감소시키기 위해 실행될 수 있다. 이산화염소는 또한 냄새를 감소시키는데 있어서 유용하다. 이산화염소-함유 조성물은 식품 산업, 서비스업, 의료 산업 등과 관련된 청소 및 살균 적용에서 사용될 수 있다.
이산화염소-함유 조성물은 유두 침적제, 로션 또는 페이스트; 피부 소독제 및 스크럽, 구강 치료 제품, 발 또는 발굽 치료 제품, 예컨대 모발상 발굽 사마귀 질환 치료 제품, 귀 및 눈 질환 치료 제품, 수술후 또는 수술전 스크럽, 소독제 등을 비롯한 포유동물 피부에 사용하기 위한 수의학 제품에서 사용될 수 있다. 이산화염소-함유 조성물은 또한 동물 방목지, 동물 수의사 병원, 동물 수술 영역에서 세균 및 냄새를 감소시키고, 동물 및 동물성 식품, 예컨대 알 상의 동물 또는 인간 병원성 (또는 기회감염성) 세균 및 바이러스를 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 이산화염소-함유 조성물은 다양한 식품 및 식물 종의 처리, 이러한 물품 상의 미생물 집단의 감소, 이러한 종을 취급하는 제조 또는 가공 장소의 처리를 위해 사용될 수 있다. 다른 실시양태에서, 방법은 창상 관리, 구강 관리, 발톱/손톱 관리, 예를 들어 발톱/손톱 항진균 관리, 치주 질환 치료, 충치 예방, 치아 미백 및 모발 탈색을 비롯한 미용학적 및/또는 치료학적 적용에서 사용될 수 있다.
조직 자극은 고도로 반응성인 산소 종, 뿐만 아니라 pH의 두 극단, 즉 산성 및 염기성 둘 모두로부터 기인할 수 있다. 방법에서 사용되는 이산화염소 공급원의 연조직 자극을 최소화하기 위해, 3.0 이상의 pH를 갖는다. 가능한 단단한 표면 부식을 최소화하기 위해, pH는 약 4.5 이상, 보다 바람직하게는 약 5 이상 또는 약 6 초과이다. 다른 측면에서, 옥시-염소 음이온 장벽은 또한 실질적으로 양성자의 통과를 억제할 수 있다.
<실시예>
조성물, 장치 및 방법은 다음 실험 실시예를 참조로 하여 상세히 추가로 기재되어 있다. 이들 실시예는 오직 예시하기 위해 제공되며, 달리 명시하지 않는 한 제한적인 것으로 의도되지 않는다. 그러므로, 조성물, 장치 및 방법은 어떤 방법으로도 다음 실시예로 제한되는 것으로 해석되어서는 안되나, 오히려 본원에 제공된 교시내용의 결과로서 명백하게 되는 임의의 및 모든 변형물을 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
다양한 중합체성 필름의 장벽 특성을 시험하기 위해, 다음 실험을 수행하였다. 요컨대, 세포독성인 것으로 공지된 아염소산나트륨 겔 조성물을 제조하였다. 겔의 샘플을 각각의 필름의 정사각형에 적용하였다. 그 후, 세포독성 겔을 담지한 각각의 필름을 USP <87>의 방법에 따라 세포독성에 대해 시험하였다.
0.04 wt％ 아염소산나트륨 겔 (2.83 wt％ 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 포함)을 다음과 같이 제조하였다. 탈이온수 291.2999 그램에, 아염소산나트륨 기술적 등급 (80％ 순도) 0.2010 그램을 첨가하고, 아염소산나트륨이 용해될 때까지 물을 교반하였다. 15분에 걸쳐, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 (Na-CMC) 8.5 그램을 아염소산나트륨 용액에 첨가하였다. Na-CMC를 첨가하는 동안 용액을 격렬하게 교반하였다. 모든 Na-CMC가 분산될 때까지 용액을 교반하였다. Na-CMC가 완전히 수화되도록 생성된 겔을 실온에서 밤새 방치하였다. 임의의 남은 덩어리를 분산시키고 실질적으로 균질한 조성물을 제공하기 위해 사용 전에 겔을 격렬하게 교반하였다.
실험에서 시험된 중합체성 필름은 표 1에 요약되어 있다.
USP <87>의 방법은 한천 확산 시험을 이용하여 국소 겔 생성물과 접촉 후 포유동물 세포 배양물의 생물학적 반응성을 결정하는 것을 포함하였다. 이 시험에서 세포는 혈청-보충된 MEM (최소 필수 배지)에서 배양된 L929 포유동물 (마우스) 섬유모세포였다. 80％ 전면성장 초과의 세포 단층을 37℃에서 가습된 인큐베이터에서 24시간 이상 동안 성장시킨 후, 그 위를 한천으로 덮었다. 한천 층은 시험 표본으로부터 침출가능한 화학물질의 확산을 허용하면서 기계적 손상으로부터 세포를 보호하기 위한 "쿠션"으로서의 역할을 하였다. 시험할 물질을 여과지 조각에 적용하고, 그 후 한천 상에 위치시켰다.
구체적으로, 종이 디스크를 멸균 염수에 침지하여 디스크를 포화시켰다. 과량의 염수를 진탕하여 제거하였다. 염수의 흡수량을 결정하였다 (분석 척도를 사용하여 디스크의 중량을 젖기 전 및 젖은 후 측정함). 각각의 필름의 경우, 1 cm x 1 cm 정사각형을 젖은 디스크의 표면 상에 위치시키고, 중량을 측정하였다. 젖은 디스크와 접촉하는 정사각형의 표면으로부터 임의의 릴리즈 종이를 제거하였다. 세포독성 겔 없는 실험의 경우, 존재하는 경우, 정사각형의 반대측 상의 릴리즈 종이를 정사각형 상에 남겼다. 세포독성 겔을 사용한 실험의 경우, 겔 분취액 0.1 cc를 필름 정사각형에 분배하고; 존재하는 모든 릴리즈 종이를 제거하였다. 분배된 겔의 마지막 파편을 주사기의 주둥이로부터 필름의 표면으로 닦아내었다. 분취액을 필름 정사각형의 경계 내에서 유지시켰으나, 전체 정사각형에 걸쳐 산포되지 않았다. 오직 겔만 사용한 대조군의 경우, 겔 분취액 0.1 cc를 젖은 디스크에 분배하였다. 분배된 겔의 마지막 파편을 주사기의 주둥이로부터 디스크의 표면으로 닦아내었으며; 겔 분취액은 전체 젖은 디스크 상에 존재하였으나 디스크 전반에 걸쳐 산포되지 않았다. 그 후, 샘플 상의 겔의 양을 평가하기 위해 디스크의 중량을 다시 측정하였다. 그 후, 디스크를 한천 오버레이의 상단 상에 위치시켰다. 배양물을 세포독성의 입증을 위해 시간에 걸쳐 주기적으로 평가하고, 표 2에 요약된 바와 같이 0 (세포독성의 징후 없음) 내지 4 (중증 세포독성)의 척도로 등급화하였다. 샘플에 노출된 세포 배양물 중 어느 것도 시험 48시간 후 경증 세포독성 (등급 2) 초과를 나타내지 않는 경우, 샘플이 시험의 요구사항을 충족시키는 것으로 간주하였다. 48시간 동안 등급 3 또는 4 반응성을 나타내는 샘플은 세포독성인 것으로 간주하였다.
고유의 세포독성을 평가하기 위해 세포독성 겔의 부재하에 3종의 중합체성 필름의 세포독성을 시험하였다 (실시예 1 내지 3). 세포독성 겔을 갖는 4종의 상이한 중합체성 필름을 시험하였다 (실시예 5 내지 8). 대조군으로서 중합체 파일의 부재하에 세포독성 겔을 시험하였다 (실시예 4).
결과는 표 3에 나타낸다.
예상되는 바와 같이, 겔 단독 (실시예 4)은 USP <87>을 실패하였고, 세포독성인 것으로 간주되었다. 실시예 1 내지 3에 대한 결과는 이들 필름이 고유하게 세포독성이 아니라고 나타낸다. 실시예 5, 6 및 8에 대한 결과는 1) 이들 필름이 고유하게 세포독성이 아니고, 2) 이들 물질이 세포독성 양의 옥시-염소 음이온이 USP <87> 방법에서 사용된 젖은 디스크를 통해 포유동물 세포와 접촉하는 것을 방지한다는 것을 나타낸다. 그러므로, 이들 필름은 본원에 기재된 장치 및 방법에서 옥시-염소 음이온 장벽으로서 적합한 것으로 예상되었다. 실시예 7에 관하여, 이 필름은 옥시-염소 음이온 장벽으로서 유용하지 않을 수 있는 것으로 보였다. 실패는 젖은 디스크 및 그러므로 포유동물 세포로의 세포독성 양의 옥시-염소 음이온의 통과를 허용하는 그의 희박 또는 폴리우레탄의 단량체의 화학으로 인한 것일 수 있다. 더 두껍고 상이한 단량체로부터 제조된 실시예 6의 폴리우레탄 필름이 시험을 통과하였다는 것을 주목한다.
본원에 인용된 특허, 특허 출원 및 공개 각각 및 모두의 개시는 그 전문이 본원에 참고로 도입된다.
기재된 방법, 장치, 조성물 및 시스템이 특정 실시양태와 관련하여 개시되었으나, 당업자가 방법, 장치, 조성물 및 시스템의 진정 취지 및 범위에서 벗어나지 않으면서 다른 실시양태 및 변형물을 고안할 수 있다는 것은 명백하다. 첨부된 청구항은 이러한 실시양태 및 등가의 변형물을 모두 포함하는 것으로 해석되는 것으로 의도된다.
Claims (28)
- 임의적인 배킹 층;
이산화염소 또는 이산화염소-생성 구성성분 및 옥시-염소 음이온을 포함하는 이산화염소 공급원 층; 및
이산화염소 공급원 층과 조직 사이에 개재된 장벽 층
을 포함하며, 여기서 장벽 층은 실질적으로 옥시-염소 음이온의 통과를 저해하고 실질적인 옥시-염소 음이온 비함유의 이산화염소 조성물의 통과를 허용하는 것인, 실질적인 옥시-염소 음이온 비함유의 이산화염소 조성물을 조직에 전달하기 위한 장치. - 제1항에 있어서, 상기 이산화염소 공급원 층이 이산화염소의 미립자 전구체를 포함하는 것인 장치.
- 제1항에 있어서, 장벽 층이 폴리우레탄, 폴리프로필렌, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리비닐리덴 디플루오라이드, 폴리비닐리덴 디클로라이드, 폴리디메틸실록산과 폴리테트라플루오로에틸렌의 조합, 폴리스티렌, 셀룰로스 아세테이트, 폴리실록산 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 필름인 장치.
- 이산화염소 또는 이산화염소-생성 구성성분 및 옥시-염소 음이온을 포함하는 이산화염소 공급원; 및
이산화염소 공급원과 조직 사이에 개재된 옥시-염소 음이온 장벽
을 포함하며, 여기서 옥시-염소 음이온 장벽은 실질적으로 옥시-염소 음이온의 통과를 저해하고 실질적인 옥시-염소 음이온 비함유의 이산화염소 조성물의 통과를 허용하여, 이에 의해 실질적인 옥시-염소 음이온 비함유의 이산화염소 조성물을 조직에 전달할 수 있는 것인, 실질적인 옥시-염소 음이온 비함유의 이산화염소 조성물을 조직에 전달하기 위한 시스템. - 제4항에 있어서, 이산화염소 공급원이 이산화염소의 미립자 전구체를 포함하는 것인 시스템.
- 제4항에 있어서, 옥시-염소 음이온 장벽이 이산화염소 공급원과 조직 사이에 개재된 층을 포함하는 것인 시스템.
- 제6항에 있어서, 옥시-염소 음이온 장벽이 폴리우레탄, 폴리프로필렌, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리비닐리덴 디플루오라이드, 폴리비닐리덴 디클로라이드, 폴리디메틸실록산과 폴리테트라플루오로에틸렌의 조합, 폴리스티렌, 셀룰로스 아세테이트, 폴리실록산 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 필름인 시스템.
- 제4항에 있어서, 옥시-염소 음이온 장벽이 이산화염소 공급원이 분산된 매트릭스를 포함하는 것인 시스템.
- 제8항에 있어서, 매트릭스가 왁스, 폴리에틸렌, 바셀린, 폴리실록산, 폴리비닐 알코올, 에틸렌-비닐 아세테이트 (EVA), 폴리우레탄 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 시스템.
- 배킹 층 및 배킹 층에 고착된 매트릭스를 포함하며, 여기서 매트릭스는
이산화염소 또는 이산화염소-생성 구성성분 및 옥시-염소 음이온을 포함하는 이산화염소 공급원; 및
실질적으로 옥시-염소 음이온의 통과를 저해하고 실질적인 옥시-염소 음이온 비함유의 이산화염소 조성물의 통과를 허용하는 장벽 물질
을 포함하는 것인, 실질적인 옥시-염소 음이온 비함유의 이산화염소 조성물을 조직에 전달하기 위한 장치. - 제10항에 있어서, 상기 이산화염소 공급원이 이산화염소의 미립자 전구체를 포함하는 것인 장치.
- 제10항에 있어서, 장벽 물질이 폴리우레탄, 폴리프로필렌, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리비닐리덴 디플루오라이드, 폴리비닐리덴 디클로라이드, 폴리디메틸실록산과 폴리테트라플루오로에틸렌의 조합, 폴리스티렌, 셀룰로스 아세테이트, 폴리실록산, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리아크릴레이트, 광유, 파라핀 왁스, 폴리이소부틸렌, 폴리부텐 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 장치.
- 이산화염소 또는 이산화염소-생성 구성성분 및 옥시-염소 음이온을 포함하는 이산화염소 공급원; 및
실질적으로 옥시-염소 음이온의 통과를 저해하고 실질적인 옥시-염소 음이온 비함유의 이산화염소 조성물의 통과를 허용하여, 이에 의해 실질적인 옥시-염소 음이온 비함유의 이산화염소 조성물을 조직에 전달할 수 있는 장벽 물질
을 포함하는 매트릭스를 포함하는, 실질적인 옥시-염소 음이온 비함유의 이산화염소 조성물을 조직에 전달하기 위한 조성물. - 제13항에 있어서, 이산화염소 공급원이 이산화염소의 미립자 전구체를 포함하는 것인 조성물.
- 제13항에 있어서, 장벽 물질이 폴리우레탄, 폴리프로필렌, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리비닐리덴 디플루오라이드, 폴리비닐리덴 디클로라이드, 폴리디메틸실록산과 폴리테트라플루오로에틸렌의 조합, 폴리스티렌, 셀룰로스 아세테이트, 폴리실록산, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리아크릴레이트, 광유, 파라핀 왁스, 폴리이소부틸렌, 폴리부텐 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
- 이산화염소 또는 이산화염소-생성 구성성분 및 옥시-염소 음이온을 포함하는 이산화염소 공급원을 제공하고;
실질적으로 옥시-염소 음이온의 통과를 저해하고 실질적인 옥시-염소 음이온 비함유의 이산화염소 조성물의 통과를 허용하는 옥시-염소 음이온 장벽을 제공하고;
옥시-염소 음이온 장벽이 이산화염소 공급원과 조직 사이에 개재된 상태로 조직에 이산화염소 공급원을 적용하여, 이에 의해 실질적인 옥시-염소 음이온 비함유의 이산화염소 조성물을 조직에 전달할 수 있는 것
을 포함하는, 실질적인 옥시-염소 음이온 비함유의 이산화염소 조성물을 조직에 전달하기 위한 방법. - 제16항에 있어서, 상기 이산화염소 공급원이 이산화염소의 미립자 전구체인 방법.
- 제16항에 있어서, 실질적인 옥시-염소 음이온 비함유의 이산화염소 조성물이 제곱 미터 당 약 400 밀리그램 (mg/㎡) 미만의 옥시-염소 음이온을 포함하는 것인 방법.
- 제18항에 있어서, 실질적인 옥시-염소 음이온 비함유의 이산화염소 조성물이 약 2.5 mg/㎡ 이상의 이산화염소를 포함하는 것인 방법.
- 제16항에 있어서, 옥시-염소 음이온 장벽이 이산화염소 공급원과 조직 사이에 개재된 층을 포함하는 것인 방법.
- 제20항에 있어서, 층이 폴리우레탄, 폴리프로필렌, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리비닐리덴 디플루오라이드, 폴리비닐리덴 디클로라이드, 폴리디메틸실록산과 폴리테트라플루오로에틸렌의 조합, 폴리스티렌, 셀룰로스 아세테이트, 폴리실록산 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 필름인 방법.
- 제16항에 있어서, 옥시-염소 음이온 장벽이 이산화염소 공급원이 분산된 매트릭스를 포함하는 것인 방법.
- 제16항에 있어서, 조직이 연조직인 방법.
- 제23항에 있어서, 조직이 피부 또는 점막인 방법.
- 제24항에 있어서, 조직이 창상 조직인 방법.
- 제16항에 있어서, 조직이 치아 경조직인 방법.
- 제10항에 있어서, 창상 조직이 만성 창상인 방법.
- 제27항에 있어서, 만성 창상이 정맥성 궤양, 당뇨병성 궤양 및 압력 궤양으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
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