TW201016247A - Methods, systems and devices for administration of chlorine dioxide - Google Patents
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201016247 六、發明說明： 【先前技術】 二氧化氯（C102)為呈+IV氧化態之氣之中性化合物。二 氧化氯藉由氧化來消毒；然而，其不起氯化作用。二氧化 氣為相對較小的具揮發性及高能量之分子，且在稀水溶液 k 中甚至為自由基。二氧化氣歸因於其獨特的單電子轉移機 • 制（其中二氧化氯被還原成亞氯酸根（CIO，)）而起到高選擇 性氧化劑的作用。亞氯酸根離子/亞氯酸平衡之pKa值極低 • (pH 1.8)。此明顯不同於所發現的接近中性之基於次氯酸/ 次氯酸根之離子對平衡的pKa值，且指示亞氯酸根離子將 作為主要物質存在於飲用水中。 ' 二氧化氯之最重要物理性質之一為：其在水中、特別是 - 在冷卻水中具有高溶解度。與氯氣在水中水解相比，二氧 化氯在水中不會發生任何可感知程度的水解，而是作為溶 ψ 解氣體留在溶液中。 製備二氧化氯之傳統方法包括使亞氯酸鈉與氣態氯 (Cl2(g))、次氯酸（HOC1)或氫氯酸（HC1)反應。該等反應 為： 2NaC102+Cl2(g)^2C102(g)+2NaCl [la] . 2NaC102+H0Cl->2C102(g)+NaCl+Na0H [lb] 5NaC102+4HC1^4Cl〇2(g)+5NaCl+2H20 [lc] 反應[la]及[lb]在酸性介質中可以較大速率進行，因比實 質上所有傳統的二氧化氯產生化學均產生pH值低於3.5之 酸性產物溶液。又，因為二氧化氯形成之動力學關於亞氯 141735.doc 201016247 酸根陰離子濃度為高階的，所以二氧化氣之產生一般係以 高濃度（>l〇〇〇 ppm)進行，所得二氧化氯必須稀釋至使用 濃度以供應用。 亦可藉由酸化或酸化與還原之組合，由氯酸根陰離子來 製備二氧化氣。此等反應之實例包括： 2NaC103+4HC1^2Cl〇2+Cl2+2H20+2NaCl [2a] 2HCl〇3+H2C2〇4->2Cl〇2+2C〇2 +2H20 [2b] 2NaCl〇3+H2S04+S〇2-^2Cl〇2+2NaHS〇4 [2c] 在周圍條件下，所有反應均需要強酸性條件；更一般在7-9 N之範圍内。將試劑加熱至較高溫度且不斷自產物溶液 中移除二氧化氣，可將所需酸度減少至小於1 N。 就地製備二氧化氣之方法使用稱為「穩定性二氧化氣」 之溶液。穩定性二氧化氣溶液含有極少或不含二氧化氣， 而是實質上由呈中性或略呈驗性pH值之亞氯酸鈉組成。將 酸添加至亞氯酸納溶液中將活化亞氣酸納，且在溶液中就 地產生二氧化氣。所得溶液為酸性的。通常，亞氯酸鈉轉 化成二氧化氣之程度較低，且相當大量之亞氣酸鈉仍留在 溶液中。 WO 2007/079287部分地陳述二氧化氣溶液中混入驗金屬 鹽可使二氧化氣水溶液之分解加速。該案亦揭示一種製備 儲存穩定之二氧化氯水溶液的方法，其中該溶液含有約 25〇0 ppm或以下的鹼金屬鹽雜質。所揭示之鹼金屬鹽雜質 為氯化納、氣化鎮、乳化舞及硫酸納。 已知二氧化氣為消毒劑以及強氧化劑。亦熟知二氧化氯 141735.doc 201016247 二有殺細菌、殺藻類、殺真菌、漂白及除臭性質。已知二 氧化氯之治療性應用及美容應用。 舉例而吕，美國專利第6,287,551號描述穩定性二氧化氣 '今液用於治療疱疹病毒感染之用途。美國專利第5,281,412 . 號描述提供抗牙菌斑及抗牙齦炎益處而不沾汙牙齒的亞氣 酸鹽及一氧化氯之組合物。 美國專利第6,479,037號揭示製備用於增白牙齒之二氧化 氯組合物，其中該組合物係藉由將二氧化氣前驅體（CDP) 部分與酸化劑（ACD)部分組合來製備。CDp部分為pH值大 於7的金屬亞氯酸鹽溶液。ACD為酸性的，較佳具有3. 〇至 4.5之pH值。將CDP施用至牙齒表面。接著將acd施用在 CDP上以活化金屬亞氯酸鹽且產生二氧化氣。接觸界面處 的pH值較佳小於6，且最佳在約3 〇至4 5之範圍内。因 此，牙齒表面上所得的二氧化氣組合物為酸性的。另外， 此方法使口腔黏膜曝露而可能與高度酸性之試劑（ACD)接 觸。 ❿ 然而，以上概述之當前文獻描述會對生物組織（包括軟 組織及諸如牙釉質及牙質之硬組織）造成損傷的二氧彳匕氣 組合物之使用及方法。需要不會損傷生物組織之使用二氧 化氣之系統及方法。 【發明内容】 以下實施例滿足且針對此等需要。以下概述並非實拖例 之廣泛綜述。其不欲識別各種實施例之關鍵或重要要素， 亦不欲描繪該等實施例之範。 H1735.doc 201016247 在：態樣中，提供一種用於將實質上不含氧_氯陰離子 之二氧化氯組合物傳遞至組織的襄置。該裝置包含：視情 況選用之襯底層；二氧化氣源層，其包含二氧化氯或產生 二氧化氣之組份’及氧-氣陰離子；及穿插在該二氧化氯 源層與該組織之間的障壁層’其中該障壁層實質上阻止該 ㈣-氯陰離子通過但容許該實質上不含氧氯陰離子之2 氧，氣組合物通過。在-實施例中，該二氧化氯源層包I 二乳化氣之微粒前驅體。該障壁可為選自由以下組成之群 的薄膜：聚胺基甲酸酯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚偏二a · 乙稀、聚偏二氣乙烯、聚二甲基石夕氧烧與聚四氣乙稀之組 合、聚苯乙烯、醋酸纖維素、聚矽氧烷及其組合。 在另-態樣中，提供一種用於將實質上不含氧-氣陰冑 子之二氧化氣組合物傳遞至組織的系統。該系統包含：二 氧化氣源’其包含二氧化氣或產生二氧化氯之組份，及； 氧-氯陰離子，·及穿插在該二氧化氯源與該組織之間的氧_ 氣陰離子障壁’其中該氧-氣陰離子障壁實質上阻止該等 氧-氣陰離子通過但容許該實質上不含氧-氣陰離子之^氧馨 化氣組合物通過，藉此使該實質上不含氧-氯陰離子之二 氧化氣組合物能夠傳遞至該組織。在一實施例中，該—氧 化氯源包含二氧化氯之微粒前驅體。在一實施例中，該 、 氧-氯陰離子障壁包含穿插在該二氧化氣源與該組織之:；、 的層。 曰 該氧-氣陰離子障壁可為選自由以下組成之群的薄膜. 聚胺基甲酸酯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚 % c稀、聚 141735.doc -6 - 201016247 偏二氣乙烯、聚二甲切氧垸與聚四氟乙烯之组合、聚苯 乙烯、醋酸纖維素、聚矽氧烷及其組合。 在t實施例中，該氧_氯陰離子障壁包含基質，其中 分散有該二氧化氣源。該基質可選自由以下組成之群： 蠟、聚乙烯、礦脂、聚矽氧烷、聚乙烯醇、乙烯-醋酸乙 烯酯（EVA)、聚胺基甲酸酯及其混合物。
在另一態樣中，提供—種用於將實質上不含氧.氣陰離 子之二氧化氯組合物傳遞至組織的裝置。該裝置包含襯底 層及附著至該襯底層之基f，其中該基質包含：二氧化氣 源C括氧化氯或產生二氧化氯之組份，及氧_氣呤 離子；及障壁物質，宜實質 * '、貫質上阻止s亥等氧-氣陰離子通過 但容許該實質上不含氧 -氣陰離子之 二氧化氯組合物通 過在f施例中，該二氧化氣源包含二氧化氣之微粒前 驅體。該障壁物質可選自由以下組成之群：聚胺基歹酸
S曰、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚偏二氟乙烯、聚偏二氡乙 稀、聚二甲基♦氧烧與聚四氟乙烯之組合、聚苯乙稀、醋 西夂纖、准素t >5夕氧貌、聚氧化乙稀、聚丙烯酸醋類、礦物 油、石蠟、聚異丁烯、聚丁烯及其組合。 在另—態樣中，提供-種用於將實質上不含氧-氯陰離 子之一氧化氣组合物傳遞至組織的組合物。該組合物包含 基質4基質包括：二氧化氯源’其包含二氧化氯或產生 i氧化氣之組份，及氧-氣陰離子；及障壁物質，其實質 上阻止該等氧_氯陰離子通過但容許該實質上不含氧-氣陰 離子之二氧化氯組合物通過’藉此使該實質上不含氧氣 141735.doc 201016247 陰離子之二氧化氣組合物能夠傳遞至該組織。在一實施， 中’該二氧化氯源包含二氧化氣之微粒前驅體。該障1: 質可選自由以下組成之群：聚胺基甲酸酯、聚丙烯； 氣乙稀、聚偏二a乙稀、聚偏二氯乙烤、聚二甲基心 與聚四氟乙烯之組合、聚苯乙烯、醋酸纖維素、聚矽： 烧、聚氧化乙埽、聚丙旨類、礦物油、石纖、聚異 烯、聚丁烯及其組合。 /、τ 進一步提供一種用於將實質上不含氧_氣陰離子之二氧 化氣組合物傳遞至組織的方法。該方法包含：提供二氧化 氯源，該二氧化氯源包括二氧化氯或產生二氧化氣之組 份，及氧-氣陰離子，·提供氧-氯陰離子障壁，該氧_ 子障壁實質上阻止料氧.紐離子通過但容許該實^ 不含氧-氣陰離子之二氧化氯組合物通過；及在穿插在該 二氧化氣源與該組織之間的氧_氣陰離子障壁存在下，將 該二氧化氯源施用至該組織，藉此使該實質上不含氧-氯 陰離子之二氧化氣組合物能夠傳遞至該組織。 在該方法之-些實施例中，該二氧化氣源為二氧化氯之 微粒前驅體。在一實施例t，該實質上 之二氧化氯組合物包含每平方公尺小於約4。。氧毫克= 之氧-氯陰離子。在一實施例中，該實質上不含氧氣陰離 子之二氧化氯組合物包含至少約2 5 mg/m2二氧化氣。 在該方法之一些實施例中，該氧·氣陰離子障壁包含穿 插在該二氧化氯源與該組織之間的層。該層可為選自由以 聚丙烯、聚四氟乙 下組成之群的薄膜：聚胺基甲酸酯 14I735.doc 201016247 稀、聚偏二氟乙烯、聚偏二氣乙烯、聚二甲基矽氧烷與聚 四氟乙烯之組合、聚苯乙烯、醋酸纖維素、聚矽氧烷及其 組合。在其他實施例中，該氧_氯陰離子障壁包含基質， 其中分散有該二氧化氯源。 . 在該方法之—些實施例中’該組織為軟組織。該組織可 為皮膚、黏膜、創傷組織或牙齒硬組織。在一些實施例 中’該創傷組織為慢性創傷。該慢性創傷可為靜脈性潰 癌、糖尿病性潰瘍或壓力性潰瘍。 • 【實施方式】 圖式中將描繪某些實施例。然而，組合物、方法、系統 及裝置不限於諸圖中所描繪的該等實施例之精確配置及手 段。 ' 以下描述將詳細陳述某些說明性態樣及各實施例之實施 方案。然而，此等態樣及實施方案僅指示其中可使用各種 組合物及裝置之原理的多種方式中的一部分。組合物、裝 # 4、系統及方法之其他目的、優點及新額特徵將自以了詳 細描述而變得顯而易見。 由於二氧化氯具有消毒、殺細菌、殺藻類、殺真菌、漂 白及除臭性質，故二氧化氣在用於生物系統之多種應用中 可具有重要效用。然而’已確定二氧化氣組合物會損害生 物組織。-態樣部分地起因於本發明之發明者之判定：二 氧化，組合物中之細胞毒性組份並非二氧化氯本身。反而 已確定存在於二氧化氣組合物中之氧-氯陰離子才為細胞 毒性組份。此問題之一個解決方法為製備實質上無細胞毒 141735.doc 201016247 f及/或無刺激性之二氧化氣溶液及組合物。此等組合物 及方法描述於同在申請中之美國申請案第01/150,685號 中。另一方法為設計一種可分離或螯合二氧化氣組合物中 細胞毒性組份’同時使二氧化氣本身能傳遞至生物組織的 系統、組合物及裝置。因此，各種態樣包括用於將二氧化 氣傳遞至生物組織，同時實質上防止彼等組織與有細胞毒 性之氧-氣陰離子接觸，以便抑制或防止由此等組合物之
細胞毒性組份弓丨起之组織損傷及/或組織刺激的方法、系 統、組合物及裝置。 =等方法、系統、組合物及裝置可㈣供治療性應用及 美容應用之多種藥劑，包括（但不限於）牙齒增白劑；口 腔、黏膜及皮膚消毒劑；口腔、黏膜及皮膚除臭劑；及殺 生物劑或抗細菌劑。 定義
除非另有定義’否則本文中所使用的所有科技術語通常 具有與一般熟習此項技術者通常所理解之意義相同的意 義。一般而言，本文中所使用的命名法及致細胞病變性分 析、微生物分析、有機及無機化學以及牙科臨床研究的實 驗程序係此項技術中所熟知且常用者。 如本文中所使用，以下各術語均具有與之相關聯之意 義0 s司「一」在本文中用於指一個或一個以上（亦即，至 一個）該詞之文法對象。舉例而言，「一要素」意謂著一 要素或一種以上要素。 141735.doc •10- 201016247 應瞭解，在本文中所陳述之任何範圍之間的任何及所有 完整或部分整體均包括在本文中。 術語「約」將為一般熟習此項技術者所瞭解且在—定程 度上將視其所使用之環境而變化。—般而言，「約」涵蓋 近似為參考值之±10%之值的範圍。舉例而言，「約25% 涵蓋近似22.5%至近似27.5%之值。 如本文中所使用，「殺生物性」係指使諸如細菌、藻 類、病毒及真菌的病原體失去活性或殺死該等病原體之性 質（例如’抗細菌、抑藻、抗病毒及抗真菌性）。 術°° 產生二氧化氯之組份」係指至少一種氧-氣陰離 子源及產生二氧化氯之活化劑。在一些實施例中，活化劑 為酸源。在此等實施例中，該等組份視需要進一步包括游 離鹵素源。游離齒素源可為諸如氯的陽離子i素源。在其 他實施例中，該活化劑為能量可活化之催化劑。在其他實 施例中’活化劑為乾燥或無水之極性材料。 本文中所使用的術語「極性材料」係指在分子規模上由 於分子結構而具有電偶極矩之材料。最常見的極性材料為 包含具不同陰電性之化學元素之有機材料。可於有機材料 中誘‘極J·生之元素包括氧、氛、硫、鹵素及金屬。材料中 可以存在不同程度之極性。若材料之分子偶極矩較大，則 可涊為该材料之極性較大，且若材料之分子偶極矩較小， 則可認為該材料之極性較小。舉例而言，與以6碳鏈支持 相同程度之陰電性的己醇（C6H】3〇h)相比，可認為以短的2 反鏈支持基之陰電性的乙醇之極性相對較大。材料之介 141735.doc -11- 201016247 電常數為材料極性之簡便量度.合適的極性材料具有大、 2.5之介電常數（在約18-25。(：下量測）。術語「極^材料於 排除水及水性材料。極性材料可為固體、液體或氣體。」 本文中所使用的術語「乾燥」意謂含有極少自由水、。 附水或結晶水之材料^ % 本文中所使用的術語「無水」意謂不含諸如自由水、吸 附水及結晶水之水的材料。如上文所定義，無水材料亦為 乾燥的U，如本文中収義’乾燥材料未必為無水 的。 藥劑之「有效量」意欲意謂將引起所要殺生物效應、所 要美容效應及/或所要治療性生物效應的藥劑之任何量。 舉例而言，用於增白牙齒之藥劑的有效量為經—或多次治 療而引起牙齒增白的量。 「表現效能（performance efficacy)」意謂包含氧化劑之 組合物在意欲複製或模擬使用中之效能之特定試驗中的效 能。舉例而言，有關細菌殺死之活體外研究可用於模擬意 欲用作硬表面消毒劑之組合物的效能。類似地，有關拔出 的人類牙齒之漂白程度的活體外研究可用於模擬供牙齒增 白的組合物之牙齒增白效能。 「細胞毒性」意謂對哺乳動物細胞結構或功能造成致死 或次致死性損傷的性質。當活性醫藥成份（API)以有效量 存在時，若組合物滿足美國藥典（USP)關於瓊脂擴散試驗 之生物反應性限制USP <87>「活體外生物反應性 (Blol〇gical Reactivity，in vitro)」（2007年通用之經批准方 141735.doc -12- 201016247 案），則認為該組合物為「實質上無細胞毒性」的或「實 質上不具細胞毒性」的。 如本文中所使用，「刺激」係指由於直接、長時間或重 複接觸而造成局部炎症反應（諸如，變紅、腫脹、瘙癀、 灼傷或起泡）之性質。舉例而言，哺乳動物之齒銀組織之 炎症為對該組織之刺激之指示。若使用供評定皮膜或黏膜 刺激之任何標準方法判斷組合物具有輕微刺激或無刺激， 則認為該組合物為「實質上無刺激性」的或「實質上不具 刺激性」的。適用於評定皮膜刺激之方法之非限制性實例 包括使用利用諸如人類皮膚組織模型EpiDerm™ (MatTek Corp.，Ashland，ΜΑ)之組織工程改造過的皮膜組織（參見例 如 Chatterjee寺人，2006，Jbx/co/ 167:85-94)或離體 真皮樣本進行的活體外試驗。適用於黏膜刺激之方法之非 限制性實例包括：HET-CAM(雞胚尿囊膜絨毛膜試驗（hen,s egg test-chorioallantoic membrane));斯勒格（Slug)黏膜刺 激試驗；及使用組織工程改造過的口腔黏膜或陰道_外子 宮頸組織進行之活體外試驗。刺激量測的其他有用方法包 括活體内方法，諸如大鼠或兔皮膚之皮膜刺激（例如，崔 氏（Draize)皮膚試驗（0ECD，2002，Test Guidelines 404,
Acute Dermal Irritation/Corrosion)及 EPA健康影塑試驗指 南（OPPTS 870.2500 Acute Dermal Irritation)。熟習此項技 術者將熟悉評定皮膜或黏膜刺激之技術認可的方法。 「氧-氯陰離子」意謂亞氣酸根陰離子（Cl〇2·)及/或氣酸 根陰離子（CKV)。 141735.doc •13- 201016247 實質上不含氧-氯陰離子之二氧化氯組合物」意謂含 有有效量之二氧化氣以及無細胞毒性及/或無刺激性之濃 度之氧氣陰離子的組合物（全部如上文令所定義）。該組合 物可含有其他組份，或可基本上由不含氧·氯陰離子之二 氧化氣組成。該組合物可為包含二氧化氯或基本上由二氧 化氣、成的氣體或蒸氣，但亦可為任何類型之流體，包括 溶液或濃稍流體。該組合物可為水性流體或非水性流體。 穩定」意謂用於形成二氧化氣之組份（亦即，形成二 氧化氯之成份）彼此不會立即反應形成二氧化氯。應理 解，該等組份可以任何方式（諸如依序及/或同時）組合，只 要该組合在產生ci〇2之前穩定即可。 無反應性」意謂所使用的組份或成份不會與所存在之 其他組份或成份立即以不可接受的程度反應，而形成二氧 化氣或減弱任何組份或成份在必要時於調配物中執行其功 月b的此力如熟S此項技術者將認識到，無反應性之可接 受的時間範圍將視許多因素而$，包括如何調配及儲存調 配物、調配物可儲存多久及如何使用調配物。因此，「不 立即反應」將在一或多分鐘至一或多個小時、一或多週的 範圍内。 片語「濃稠流體組合物」涵蓋可在所施加之剪應力下流 動且在流動時具有大於相同濃度的相應二氧化氯水溶液之 黏度之視黏度的組合物。此片語涵蓋所有範圍之濃稠流體 組合物，包括：展現牛頓流動（Newt〇nian fl〇w)之流體（其 中剪切率與剪應力之比率恆定且與剪應力無關）、搖溶性 141735.doc -14- 201016247 流體（thixotropic fluid)(其在流動之前要克服最小屈服應 力’且其亦在持續剪切下展現剪切稀化）、假塑性及塑性 机體（其在流動之前要克服最小屈服應力）、膨脹流體組合 物（其視黏度隨剪切率之增加而增加）及在所施加之屈服應 力下可流動的其他材料。 增稍劑組份」係指具有使添加該組份之溶液或混合物 變稠之性質的組份。「增稠劑組份」係用於製造如本文及 上文中所描述之「濃稠流體組合物」。 視黏度」意謂在引起流動之任一組剪切條件下剪應力 與剪切率之比率。對於牛頓流體而言，視黏度與剪應力無 關’且對於非牛頓流體組合物而言，視黏度隨剪切率變 化。 • 關於有機聚合物使用的術語「疏水性」或「水不溶性」 係指在25 C下具有每1 〇〇公克水小於約1公克的水中溶解度 之有機聚合物。 φ 「酸源」意謂一種通常為微粒固體材料之材料，其本身 為酸性的’或在與液態水或固體氧—氣陰離子接觸時產生 酸性環境。 術語「微粒」定義為意謂所有固體材料。舉一非限釗性 •實例而言，微粒可彼此散布從而以某一方式彼此接觸。此 等固體材料包括包含大粒子、小粒子或大粒子與小粒子之 組合的粒子。 游離鹵素源（「source 0f free hai〇genj 及「free halogen source」）」意謂與水反應後釋放出鹵素的化合物或化合物 141735.doc -15- 201016247 之混合物。 「游離鹵素」意謂如由游離鹵素源釋放之齒素。 「二氧化氯之微粒前驅體」意謂微粒形式的形成二氧化 氯反應物之混合物。ASEPTROL(BASF，Fl0rham paf>k 顆粒為例示性的二氧化氯之微粒前驅體。
實心體（solid body)」意謂固體形狀，較佳多孔固體形 狀’或包含顆粒狀微粒成份之混合物的錠劑，其中該等微 粒成份之尺寸實質上小於實心體之尺寸；「實質上小於 意謂至少50。/。粒子的粒度比實心體之粒度小至少_個數量 級且較佳小至少兩個數量級。 氧化劑」意謂吸引電子藉此氧化另一原子或分子且藉 此經歷還原之任何材料。例示性氧化劑包括二氧化氣及過 氧化物（諸如過氧化氫）。
如本文中所使用，「基質」為充當產生二氧化氣之組 :保護性載體的材料。基質通常為可參與反應以形成懸 2其他方式含有二氧化氯之材料之連續固體或流體相 /可提供材料之物理形狀。若基f具有足夠疏水性， 則:防止其内的材料與水分接觸。若基f具有足夠剛性 二可形成為結構部件。若基質具有足夠流動性，則其 充备媒介物以在基質内 、 則t讀料°若基質具有足夠黏性 之；^供使材料黏附至傾斜或垂直或者水平向下的表 又：流體基質可為液體’以致其在施加剪應力後立 其可需要超過屈服應力臨限來引起流動。在— '’基質為流體或能夠成為流體（例如，在加 141735.doc • 16 - 201016247 後），以致其他組份可與基質組合且進入基質中（例如，以 起始形成二氧化氣之反應）。在其他實施例中，基質為連 續固體；二氧化氯之產生可藉由例如水或水蒸汽之滲透戈 藉由能量可活化催化劑之光活化起始。 「薄膜」意s胃兩個尺寸實質上大於第三個尺寸之材料 層。薄膜可為液體或固體材料。對於一些材料而言，可例 如藉由蒸發、加熱、乾燥及/或交聯來固化，以將液體薄 膜轉化成固體薄膜。 / 除非另有指示或自上下文可明顯看出，否則以上及本文 中所指示之偏好適用於本文中所論述之全部實施例。 描述
含有二氧化氯之組合物之細胞毒性主要係由氧-子之存在引起，而非由可為二氧化氯分解產物之氣的存在 引起。因A ’藉由實質上防止或抑制存在於含有二氧化氣 之組合物中之氧_氣陰離子接觸細胞及組織（包括牙齒硬組 織、軟組織、創傷組織或作為治療目標之其他目標組 、，哉）可顯著減少組織損傷或使組織損傷減到最少。 因此，一態樣提供一種以一定 _ 裡W疋方式傳遞包含二氧化氯及 氧-氣陰離子之組合物，以致二氧化氣以有效量到達目標 :織’但實質上抑制氧_氯陰離子刺激不為治療目標的目 標組織或周圍組織的方法 、s — ”万/去該方法包含：提供二氧化氯 源，該二氧化氣源包括二 、 乳化氣本身或產生二氧化氣之組 伤且進一步包括對組織產 . 巧座生，'用胞毒性之氧·氣陰離子；及 進一步提供氧-氯陰離子障辟 丁暉土，其實質上阻止該等氧_氣陰 141735.doc •17- 201016247 離子通過但容許二氧化氣通過。在穿插在二氧化氯源與組 織之間之氧-氣陰離子障壁存在下，將二氧化氣源施用至 、·且織由此防止氧·氣陰離子到達組織或使到達組織之氧_ 氣陰離子實質上最少，藉此使實質上不含氧_氣陰離子之 二氧化氣組合物能夠傳遞至組織。 ，氧化氯源可包含任何含有二氧化氯之組合物或能夠就 地形成二氧化氣的成份。儘管可利用實質上不含氧氯陰 離子之—氧化氯源（諸如，同在巾請中之美國中請案第 61A5M85號中所描述的二氧化氣源），㈣假定本方法更 適〇於含有須防止與組織接觸的細胞毒性量之氧-氣陰離 子或在儲存後產生細胞毒性量之氧_氯陰離子或使用細胞 毒性量之氧-氣陰離子的二氧化氣源。存在於二氧化氯源 中之成份較佳在該方法之實踐期間以及該等成份與障壁接 觸之任何使用前時期與氧_氣陰離子障壁相容。「相容」意 謂該等成伤對一氧化氣源中二氧化氣之濃度、障壁對氧_ 氣陰離子通過之抑制或對二氧化氣通過之容許的不利影響 未達到不可接受之程度。 障壁可為在二氧化氣源與組織之間的層之形式。在一態 樣中首先在無一氧化氯源之情況下’將氧-氣障壁施用 至組織。接著將二氧化氯源施用至障壁層。在其他實施例 中’首先將二氧化氯源施用至障壁，且接著將該組合施用 至組織，其中障壁層接觸組織。在二氧化氯源包含產生二 氧化氯之組份之實施例中，二氧化氣之產生可在將障壁 (存在或不存在二氧化氣源）施用至組織之前、期間及/或之 141735.doc -18· 201016247 後活化。 奋==施例中’可使組織與含有實質上無細胞毒性且 二第-個1激性之量的氧'氯陰離子之二氧化氣源接觸， 第一個二氧化氣源可位於障壁之與组織相對之一側上， 以致來自第二來源之額外_ . A A 卜-氧化氯可通過障壁與組織接 "第二來源中之氧·氯陰離子通過障壁受到抑制。 在另—實關中，二氧化氣源可分散於包含-或多種障 •之基質中，以致將氧_氣陰離子與組織隔離，而二 氧化氯通過障壁物質（必要時）及基質與組織接觸。在此杏 ' 施例中，基質係直接施用 只 • 錢用至組織或施用至視情況選用之組 ” A丨入層。在一態樣中，基質本身為障壁物質。亦可 充：障壁之例示性基質材料包括蠟(諸如石蠟)、聚乙烯、 ，礦月曰、聚矽氧烷、聚乙烯醇、乙烯-醋酸乙烯酯(跳)、聚 胺基甲酸醋，其混合物及其類似物。在另一態樣中，二氧 氯源、工障壁物質塗布或封閉。例示性障壁物質包括聚胺 • *甲酸酯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚偏二氟乙烯、聚偏二 氯乙婦、聚二甲基石夕氧貌與聚四氟乙稀之組合、聚笨乙 烯、醋酸纖維素、聚矽氧烷、聚氧化乙烯、聚丙烯酸酯 類、礦物油、石蠟、聚異丁烯、聚丁烯及其組合。例兩性 章^物貝亦包含以高親和力結合氧-氣陰離子且阻止或停 止陰離子遷移或擴散，以致實質上不含氧·氯陰離子之二 氧化氯组合物經傳遞至組織的化合物。該化合物可與氧-氯陰離子形成不溶性沈澱，藉此阻止或停止擴散。或者， 乂化。物固定於一種物質或材料上，藉此阻止擴散或遷 141735.doc -19- 201016247 移。該化合物可為陽離子性的，諸如銨、吡錠、咪唑鑌 鹽、鱗及銃，以及可作為基質之一部分的其他帶正電化合 物。視需要，該化合物可固定於氧-氯陰離子障壁材料 上、基質上或視情況選用的襯底層上。 可使用各種材料及膜作為氧-氯陰離子障壁。該障壁可 為任何形式，且通常為流體或固體。 在其他實施例中，氧-氣陰離子障壁為流體，諸如礦 脂。在此實施例中，可首先將流體施用至組織或施用至組 織接觸介入層，以使該障壁形成為層，接著將二氧化氯源 隨後施用至流體障壁層。二氧化氯源可以微粒形式施用或 可包含於一種材料中以形成薄膜。 在一些實施例中，氧-氯陰離子障壁為無孔膜。該膜可 具有任何厚度且可為單層或複數層，其限制條件為該膜保 持可滲透二氧化氯及實質上不可滲透氧-氯陰離子。例示 性無孔材料為聚胺基甲酸酯膜。在一些實施例中，聚胺基 甲酸酯膜為約30至約100微米（諸如，約38至約76微米）厚。 市售之例示性聚胺基曱酸酯膜包括CoTran™ 9701 (3MTM Drug Delivery Systems, St. Paul, MN)及 ELASTOLLAN (BASF Corp., Wyandotte, MI)。ELASTOLLAN產品為基於 聚醚的熱塑性聚胺基曱酸酯。ELASTOLLAN之具體實例為 ELASTOLLAN 1185A10。 在一些實施例中，氧-氣陰離子障壁為可滲透二氧化氯 且實質上不可滲透氧-氣陰離子之微孔膜。該微孔膜可具 有任何厚度且可為單層或複數層，其限制條件為該膜保持 14I735.doc •20- 201016247 可滲透二氧化氯及實質上不可滲透氧-氣陰離子。在一實 例中，該微孔膜可包含熱機械膨脹之聚四氟乙烯（例如， Goretex®)或聚偏二氟乙烯（PVDF)。例如參見美國專利第 4,683,039號。用於形成膨脹聚四氟乙烯之程序描述於美國 專利第3,953,566號中。例示性聚四氟乙烯（PTFE)膜聚二曱 基矽氧烷與PTFE之互穿型聚合物網路（IPN)描述於美國專 利第4,832,009號、第4,945，125號及第5,980,923號中》此 類型之市售產品Silon-IPN(Bio Med Sciences Inc.，Allentown， PA)為單層的且厚度可介於l〇至750微米之間。在一實施例 中，該微孔膜為厚度為約16微米之聚矽氧與PTFE之IPN。 在另一實例中，該膜為微孔聚丙烯薄膜。例示性微孔聚丙 烯薄膜為可自 CHEMPLEX Industries (Palm City，FL)購得 之材料，其為約25微米厚、具有55%之孔隙率及約0.21微 米x〇.05微米之孔徑的單層膜。微孔膜材料可以與補強材 料（supporting material)之複合物形式提供，以提供使用所 需之結構強度。在一些實施例中，該膜為疏水性的，其中 該膜之疏水性防止水性反應介質及水性受體介質通過該 膜，同時允許二氧化氣之分子擴散。關於用於此障壁之材 料需要考慮之特徵包括：微孔材料之疏水性、孔徑、厚度 以及對二氧化氯、氯、亞氣酸鹽、氣酸鹽、氣化物、睃及 驗之侵#的化學穩定性。 可使用各種其他材料及膜形成障壁。舉例而言，該障壁 可包含：微穿孔聚烯烴膜；實質上可滲透二氧化氣且實質 上不可滲透組合物之離子組份之聚苯乙烯薄膜；由具有相 141735.doc •21- 201016247 對開放之聚合物結構之聚合材料形成的滲透蒸發膜；醋酸 纖維素薄膜複合物；聚矽氧烷或聚胺基甲酸酯材料；或 蠟。當然，為了能與軟組織接觸，該微孔障壁應實質上無 刺激性且實質上無細胞毒1生，特別在該裝i及組合物之典 型使用之時間標度中更應如此。 該障土之孔徑可視所要之二氧化氣通過障壁之流動速率 而廣泛變化。該等孔不應太小以致防止二氧化氣氣體流 過但亦不應太大以致容許液體流動。在一實施例中，孔 咎為約0.21微米x〇.〇5微米。障壁之微孔之數量及尺寸可視 施用之溫度、障壁材料之疏水性、障壁材料之厚度以及所 要之二氧化氣通過障壁之流動速率而廣泛變化。因為來自 一氧化氣源之二氧化氯之蒸氣壓力在較高溫度下較高，所 以相對於較低溫度，在較高溫度下給定的二氧化氣流動速 率需要較少且較小之孔。由於水性二氧化氣源流過高疏水 性障壁之孔的傾向低於其流過較低疏水性障壁之孔的傾 向，故與較低疏水性之材料（諸如，聚胺基甲酸酯）相比， 高疏水性之障壁材料（諸如，PTFE)可使用較多且較大之 孔。障壁強度之考慮亦指定所選孔隙率。一般而言，障壁 孔隙率在約P/。至約98%、約25%至約98%或約5〇%至約9 = 内變化。 亦提供可用於實踐該方法之系統、組合物及裝置。 在一態樣中，提供一種用於將實質上不含氡_氣陰離子 之二氧化氯傳遞至組織的系統。典型系統包含：作&第一 系統組份之二氧化氯源，其包括二氧化氣或產生二氧化氯 141735.doc -22· 201016247
之組份，以及4 - Λ险舱工.n从从》 陰離子障壁，
間，其中該障j 該實質上不含J 使該實質上不X 亦提供實施上述方法及系統之組合物及裝置。因此，一 籲 態樣提供一種用於將實質上不含氧-氣陰離子之二氧化氯 組合物傳遞至組織的組合物。如圖1A中所示，該組合物包 3基質12，其包括二氧化氯源1〇，其包含二氧化氣或產生 氧化氣之組伤，以及氧_氯陰離子；及至少一種障壁物 其實質上阻止該等氧_氣陰離子通過但容許二氧化 . 氣通過，藉此使該實質上不含氧-氣陰離子之二氧化氣能 夠傳遞至組織。在一實施例中，該基質可為水性基質，或 者疏水或無水基質，諸如礦脂。在一些實施例中，基質本 # 身為障壁物質。舉例而言，該基質可為非極性或弱極性 的’以抑制氧-氣陰離子之擴散，同時容許二氧化氯之擴 政。如圖1B中所示’二氧化氣源10係分散於基質12内，其 中該基質為障壁物質。 基質之主體可為障壁物質，或基質可包含足夠量障壁物 質以、隹夕- 、m行二氧化氣至組織的選擇性傳遞。舉例而言，基質 可包含埋置有或分散有用於形成二氧化氣之反應物或前驅 體的聚合材料’其中該聚合材料為可滲透二氧化氯但實質 不可滲透氧-氯陰離子的。例如參見美國專利第 141735.d〇, •23- 201016247 7’273’567號，其描述一種包含反應物或前驅體及埋置於聚 乙稀中之能量可活化之催化劑的組合物，其藉由曝露於光 波且更特定言之藉由曝露於紫外輻射而活化，從而產生二 氧化氯。 在二實施例中，基質為黏合基質，諸如點合聚合物基 質。可用於此等黏合基質中之聚合物實質上可滲透二氧化 氯，且較佳對二氧化氯之氧化相對具有抗性，以便限制可 能發生之聚合物之降解及可能由此引起的黏合性之改變。 黏合聚合物係此項技術中已知的。例如參見美國專利第 7,3 84,650號。 可例如藉由將組合物展布於組織上，或以其他方式將組 合物施用至組織’或藉由將組合物併入諸如下文所描述之 傳遞裝置中，來將組合物施用至組織。 預期多種裝置可用於將包含二氧化氯及 組合物傳遞至目標組織，以致有效量之二氧化譲：標 組織’同時實質上抑制或防止氧-氣陰離子接觸組織。實 質上之抑制將減少對目標組織及任何鄰近或周圍組織的損 傷或刺激、使該損傷或刺激減至最少或杜絕該損傷或刺 激。 包含一遠離待接觸之組 °遠端層在本文中亦稱 該等裝置通常有方向性地定向以 織的層及一鄰近待接觸之組織的層 為襯底層。該等裝置可進—步包含附著至組織接觸層且欲 在將裝置應用於組織之前移除的釋藥概膜。在圖2种所示 之-實施例中，裝置18包含包括二氧化氣源之層⑽障壁 \41735.doc •24- 201016247 層22。在圖2B中所示之另一實施例中，裝置24包含（1)襯 底層26、（2)包含二氧化氣源之層20及（3)障壁層22。該障 壁層可經調適以接觸組織’或另一層可存在於障壁層與組 織之間。後一實施例如圖2C中所示，其中裝置28包含（1) 襯底層26、（2)包含二氧化氣源之層20、（3)障壁層22及（4) 組織接觸層30。障壁層22或額外的組織接觸層可為黏著 劑。視情況選用之額外組織接觸層30亦為實質上可滲透二 氧化氯的。在一些實施例中，障壁層22可由熱機械膨脹之 聚四氟乙稀薄膜製成。在一些實施例中，層2〇中之二氧化 氣源為一氧化氣之微粒前驅體，諸如ASEPTROL顆粒。 一般而言，襯底層可由實質上不可滲透二氧化氯及二氧 化氣源之其他組份的任何適合材料製成。襯底層可用作基 質層之防護罩且亦可提供支撐功能。襯底層之例示性材料 包括尚达、度及低密度聚乙浠、聚偏二氣乙烯（pVDc)、聚 偏二氟乙烯（PVDF)、聚丙烯、聚胺基曱酸酯、金屬箔及其 類似物之薄膜。 視情況選用之組織接觸層可為實質上可滲透二氧化氣的 任何材料。視情況選用之組織接觸層可為吸收性材料。此 層之非限制性實例包括棉或其他天然纖維或合成纖維織物 或網狀物、發泡體及墊子。 在圖3A中所示之另一實施例中，裝置32包含如上述之概 底層26及基f 12 ’該基質12中分散有二氧化氯源10且包含 至少一種障壁物質14。該基質可適於接觸組織，或可存在 額外的組織接觸層。此實施例如圖3B中所示，圖3b插繪 H1735.doc -25· 201016247 包含襯底層26、基質12及組織接觸層30之裝置38。該基質 或該額外_接㈣中之任—者可為黏著劑。通常，製備 該基質且接著將其塗布於襯底層上。 亦涵蓋-種用於連續及/或間歇地將含有氧-氯陰離子之 二氧化氣溶液提供至諸如局部損害之特d織的裝置。該 裝置為共同讓渡之美國申請案第61/149,784號中所描述之 灌凝裝置的改進。該改進為添加氧.氯陰離子障壁。具體 „之本文中所涵蓋之裝置包含包括氧-氯陰離子障壁之 腔室，其中該裝置具有用於將二氧化氯溶液供應至該腔室 中之入口端及用於移除二氧化氯溶液之出口端以及經該 氧-氯陰離子障壁覆蓋之開口。該腔室係設計成與創傷或 局部損害周圍之組織形成緊密且實質上防漏之密封體，其 中該開口鄰近創傷或局部損害。該氧_氯陰離子障壁係穿 插在創傷或局部損害與腔室開口之間。將含有氧·氯陰離 子之二氧化氣溶液引入腔室中，且二氧化氣通過覆蓋該開 口之氧-氣陰離子障壁且藉此接觸創傷或局部損害，而氧· 氯陰離子通過障壁侷限於實質上無細胞毒性及，或實質上 無刺激性之程度。與本文中所描述之其他裝置一樣，此裝 置能夠使用高濃度的二氧化氯溶液(例如，遠大於約· ㈣，同時使通常於此等溶液中所見之氧·氣陰離子之細 胞毒性減到最小或消除。 可將此項技術中用於製備二氧化氯之任何方法用作產生 二氧化氣之二氧化氯源。舉例而t，存在多種藉由使亞氯 酸根離子在水枝應以產生轉於水巾的：氧化氣氣體從 141735.doc -26 - 201016247 而製備二氧化氣的方法·^製備二氧化氣之傳統方法包括使 亞氯酸鈉與氣態氣（Cl2(g))、次氯酸（h〇c1)4氫氯酸（HC1) 反應。然而，因為二氧化氯形成之動力學關於亞氣酸根陰 離子濃度為冑㈣，所以二氧化氣之產生一般係以高濃度 (>1000 ppm)進行，所得含有二氧化氣之溶液通常必須稀 釋至給定應用之使用濃度。亦可藉由酸化或酸化與還原之 組合由氣酸根陰離子來製備二氧化氣。二氧化氯亦可藉由 使亞氣酸根離子與有機酸酐反應製得。 產生二氧化氯之組合物（其包含在與水蒸汽接觸後將產 生二氧化氯氣體之材料）係此項技術中已知的。例如參見 共同讓渡之美國專利第6,077,495號、第6,294，1〇8號反第 7,220,367號。美國專利第6,〇46,243號揭示溶解於親水性材 料中之亞氣酸鹽與疏水材料中之釋酸劑之複合物。該複合 物在曝露於水分後產生二氧化氣。共同讓渡之美國專利公 開案第2006/0024369號揭示一種產生二氧化氯之複合物， 其包含整合至有機基質中之產生二氧化氣之材料β當複合 物曝露於水蒸汽或電磁能時，產生二氧化氣。共同讓渡之 同在申請中的申請案第61/153,847號中揭示自乾燥或無水 的產生二氧化氣之組合物藉由用乾燥極性材料活化來產生 二氧化氯。美國專利第7,273,567號描述一種由包含亞氡酸 根陰離子源及能量可活化催化劑的組合物製備二氧化氮之 方法。將該組合物曝露於適當電磁能將活化該催化劑，該 催化劑又催化二氧化氣氣體之產生。 二氧化氣溶液亦可由固體混合物（包括粉末、顆粒及諸 141735.doc -27- 201016247 如錠劑及團塊之固體壓成體）製備，該等混合物包含當與 液態水接觸時將產生二氧化氣氣體的組份。例如參見共同 讓渡之美國專利第6,432,322號、第6,699,404號及第 7,182,883號，及美國專利公開案第2006/0169949號及第 2007/0172412號。在較佳實施例中，二氧化氣係由包含二 氧化氣之微粒前驅體的組合物產生。因此，二氧化氯源包 含二氧化氯之微粒前驅體或基本上由二氧化氣之微粒前驅 體組成。所使用之微粒前驅體可為ASEPTROL產品，諸如 ASEPTROL S-Tab2及 ASEPTROL S-Tab 10。ASEPTROL S-Tab2具有以下化學組成（以重量計（％)) : NaC102 (7%); NaHS04 (12%);二水合二氣異三聚氰酸納（NaDCC)(l%); NaCl(40%) ; MgCl2 (40%)。美國專利第 6,432,322號之實例 4描述S_Tab2錠劑之例示性製造過程。ASEPTROL S-TablO 具有以下化學組成（以重量計（％)) : NaC102 (26°/。）； NaHS04 (26%) ; NaDCC(7%) ; NaCl(20%) ; MgCl2 (21%)。 美國專利第6,432,322號之實例5描述8-丁&1^10錠劑之例示性 製造過程》 氧-氣陰離子源一般包括亞氯酸鹽及氯酸鹽。氧-氣陰離 子源可為驗金屬亞氯酸鹽、驗土金屬亞氣酸鹽、驗金屬氯 酸鹽、鹼土金屬氣酸鹽及此等鹽之組合。金屬亞氯酸鹽為 較佳的。較佳之金屬亞氣酸鹽為鹼金屬亞氣酸鹽，諸如亞 氯酸鈉及亞氣酸鉀。亦可使用鹼土金屬亞氣酸鹽。鹼土金 屬亞氯酸鹽之實例包括亞氣酸鋇、亞氣酸鈣及亞氯酸鎂。 例示性金屬亞氣酸鹽為亞氯酸鈉。 141735.doc -28- 201016247 對於藉由酸源活化之二氧化氯之產生，酸源可包括無機 酸包含強酸陰離子及弱驗陽離子的鹽、在與水接觸時 可將質子釋放至溶液中的酸、有機酸、無機酸及其混合 物。在一些態樣中，酸源為微粒狀固體材料，其在乾燥儲 存期間實質上不與金屬亞氣酸鹽反應，但其在存在水性介 質時會與金屬亞氣酸鹽反應而形成二氧化氣。酸源可具水 洛性、實質上不溶於水或介於兩者中間。例示性酸源為產 生低於約7、更佳低於約5之pH值的酸源。 例示性具實質上水溶性之酸源形成組份包括（但不限 於）.水溶性固體酸，諸如硼酸、檸檬酸、酒石酸；水溶 性有機酸酐，諸如順丁烯二酸酐；及水溶性酸鹽，諸如氣 化鈣、氣化鎂、硝酸鎂、氯化鋰、硫酸鎂、硫酸鋁、酸式 硫酸鈉（NaHSOd、磷酸二氫鈉（NaH2P〇4)、酸式硫睃鉀 (KHS〇4)、磷酸二氫鉀（KH2P〇4);及其混合物。例示性酸 源形成組份為酸式硫酸鈉（硫酸氳鈉）。其他水溶性酸源形 成組份係熟習此項技術者已知的。 產生二氧化氯之組份視需要包含游離齒素源。在一實施 例中’游離!i素源為游離氣源，且游離齒素為游離氣。無 水組合物中所使用之游離函素源之合適實例包括二氯異三 聚氰酸及其鹽（諸如，NaDCCA)、三氣三聚氰酸、次氣酸 鹽（諸如，次氯酸鈉、次氯酸鉀及次氣酸鈣）、溴氣二p基 乙内醯脲、二溴二曱基乙内醯脲及其類似物。例示性斿離 鹵素源為NaDCCA。 對於藉由能量可活化催化劑活化的二氧化氣之產 141735.doc •29· 201016247 量可活化催化劑係選自由金屬氧化物、金屬硫化物及金屬 磷化物組成之群。例示性能量可活化催化劑包括選自由以 下組成之群的金屬氧化物：二氧化鈦（Ti02);氧化鋅 (ZnO);三氧化鎢（w〇3);二氧化釕（Ru02);二氧化銥 (Ir02);二氧化錫（Sn02);鈦酸锶（SrTi03);鈦酸鋇 (BaTi03);氧化钽（Ta2〇5);鈦酸鈣（CaTi〇3);氧化鐵 (nIKFe2〇3);三氧化鉬（Mo03);五氧化鈮（Nb05);三氧化 二姻（In2〇3);氧化鎘（CdO);氧化铪（Hf02);氧化鍅 (Zr02);二氧化錳（Mn〇2);氧化亞銅（Cu2〇);五氧化二釩 (V205);三氧化鉻（Cr〇3);三氧化釔（γ〇3);氧化銀 (Ag20)，ΤΐχΖπ-χΟζ，其中χ在〇與1之間；及其組合。能量 可活化催化劑可選自由以下組成之群：氧化鈦、氧化辞、 鈦酸鈣、氧化錯及其組合。 產生二氧化氣之組份視需要可存在於基質中。此等基質 可為有機基質，諸如共同讓渡之美國專利公開案第 2006/0024369號中所描述的有機基質。在此等基質中，當 複合物曝露於水蒸汽或電磁能量時產生二氧化氣。該基質 可為水合凝膠或無水凝膠。亦可使用疏水性基質。疏水性 基質材料包括諸如疏水性蠟的不透水固體組份、諸如疏水 性油的不透水流體，及疏水性固體與疏水性流體之混合 物。在使用疏水性基質之實施例中，二氧化氣之活化劑可 為乾燥或無水之極性材料，#同在申請中之美國申請案第 61/153,847號中所描述》 擬傳遞至組織的二氧化氣之量（亦即，有效量）將與將二 141735.doc -30· 201016247 乳化氯施用至組織所預期之結果有關。熟習此項技術者可 容易地確定有效用於給定用途的二氧化氯之適當量或量的 範圍。一般而言，有用量例如包含至少約5 ppm二氧化 f、至少約2〇PPm二氧化氯及至少約3〇Ppm二氧化氯。通 *，一氧化氯之量之範圍可達到約1000 ppm、至多约700 PPm、至多約500 ppm及至多約200 ppm。在某些實施例 中一氧化氯之濃度在約5 ppm至約700 ppm、較佳約20 φ PPm至約5〇〇 PPm且最佳約3〇 ppm至約200 ppm二氧化氣的 範圍内。在一實施例中，該組合物包含約30至約40 ppm二 氧化氯在實施例中，該組合物包含約3 〇 ppm。在另一 只施例中，該組合物包含約4〇 。在一些實施例中有 ’ 用劑量之範圍可為每平方公尺接觸面積約2.5 mg:氧化氣 ' 至約500 mg/m2二氧化氯。至少約10 mg/m2、至少約15 mg/m及至少約2〇 mg/m2之劑量亦可為有用的。 與組織接觸之二氧化氯實質上不含氧-氣陰離子。在一 • 實施例中，接觸組織之實質上不含氧-氯陰離子之二氧化 氯包含每公克組合物〇毫克加幻氧-氣陰離子至每公克组合 物不超過約0.25 mg氧·氣陰離子，或每公克組合物〇至 0.24、0·23、〇.22、〇.21或〇.2〇 mg氧-氣陰離子，或每公克 組合物 0至 0.19、〇.18、0.17、〇.16、〇 15、（) 14、Q 13、 0.12、0.11或〇.10 „^氧_氯陰離子，或每公克組合物〇至 0.09、0.08、0.07、0·06、〇.05 或 〇·〇4 叫氧·氣陰離子，不 存在造成細胞毒性之其他組分，且因此實質上無細胞毒 性。在一些實施例中，實質上不含氧-氯陰離子之二氡化 141735.doc -31- 201016247 氯包含每平方公尺接觸面積小於約400毫克、小於約375 mg/m2、小於約350 mg/m2、小於約325 mg/m2或小於約300 mg/m2之氧-氣陰離子。在一些實施例中，實質上不含氧-氯陰離子之二氧化氯包含0至小於約200 mg/m2之氧-氯陰 離子。在其他實施例中，實質上不含氧-氣陰離子之二氧 化氣包含0至小於約100 mg/m2之氧-氯陰離子。 可使用熟習此項技術者已知的任何方法量測二氧化氯溶 液或組合物中的氧-氯陰離子，該等方法包括遵循EPA試驗 方法 300(Pfaff，1993， 「Method 300.0 Determination of
Inorganic Anions by Ion Chromatography」，Rev. 2.1, US Environmental Protection Agency)之通用程序進行的離子 層析法；或依據電流分析法（amperometric methoc!)(Eaton 等人編輯的「Standard Methods for the Examination of Water and Wastewater」（第 19版），American Public Health Association, Washington DC，1995 中的電流分析法II)之滴 定方法。或者，可藉由與電流分析法等效之滴定技術量測 氧-氣陰離子，但該滴定技術改將碘化物氧化成碘，隨後 用硫代硫酸鈉滴定至澱粉終點，來替代電流分析滴定法； 此方法在本文中稱為「pH 7緩衝滴定」。亞氣酸鹽之分析 標準物可由工業級固體亞氣酸鈉製備，一般假定其包含約 80重量％之純亞氯酸鈉。 該方法可用任何生物組織或任何生物材料操作。如本文 中所使用，「生物組織」係指任何活細胞或組織，或形成 任何活有機體之部分的組織或細胞。詳言之，該術語係指 141735.doc •32· 201016247 動物組織、較佳為哺乳動物組織，其包括以下一或多者： 黏膜、’且織、表皮組織、皮膚組織及皮下組織（亦稱作下皮 層、’且織）。黏膜組織包括頰黏膜、其他口腔黏膜（例如，軟 顎黏膜、口底黏膜及舌下黏膜）、陰道黏膜及肛門黏膜。 本文中將此等黏膜組織統稱為「軟組織」。生物組織可為 • _的或了具有一或多個切口、撕裂傷或其他組織貫通 開口。生物材料」包括（但不限於）在動物（例如，哺乳動 φ 物）體内所見的牙轴質、牙質、指甲、趾甲、硬角質組織 及其類似物。在—些實施例中，在軟組織之慢性創傷上進 行該方法。典型創傷癒合係分以下四個重疊階段發生·止 ， 血，發炎，增生；及重塑。慢性創傷為在該組有序階段中 且在預測之時間期内無法癒合之創傷。慢性創傷之實例包 括靜脈14 /貝瘍、壓力性潰瘍、缺血性潰瘍及糖尿病性潰 瘍（例如，糖尿病性足溃瘍）。咸信，歸因於二氧化氣之殺 生物效應，本文中所揭示之裝置及方法適用在治療慢性創 Φ 傷方面。詳§之，已知二氧化氣可有效對抗具曱氧西林抗 ί生之金η色葡萄球菌（methicillinresistant_ eus MRSA)及綠膿假單胞菌（p. aerUginosa)有效。參見 共同讓渡之美國申請案第61/150,685號。MRSA及銅綠色 作又單胞菌（Pseudomonas aeruginosa)均可耐抗生素，且在醫 h相關（醫院的）感染中引起極大風險。 可在使用含有一氧化氣之組合物的任何應用中，且烊言 之在包括接觸生物組織或可能接觸生物組織的應用中實踐 «亥方法。敖而s，含有二氧化氯之組合物可有利地用於 141735.doc •33- 201016247 抗微生物、除臭及抗病毒過程中（包括殺菌及消毒調配 物）。產生二氧化氣之組合物能有效破壞多種微生物、使 該等微生物喪失能力或使該等微生物變得無害。此等微生 物包括細菌、真菌、孢子、酵母、黴菌（mold)、黴、原生 動物及病毒。 因此，可實踐本文中所描述之方法以減少人類及動物皮 膚上、表面或物件上、液體及氣體中或醫療設備中（上）等 的微生物或病毒群《二氧化氯亦可用於減少臭味。可在與 食品工業、餐旅行業、醫療行業等有關之清潔及消毒應用 參 中利用含有二氧化氣之組合物。 含有二氧化氣之組合物可用於在哺乳動物皮膚上使用的 獸用產品中，該等產品包括乳頭藥浴（teat dip)、洗劑或糊 劑、皮膚消毒劑及洗滌劑，口部治療產品、足部或蹄治療 產品（諸如用於多毛性蹄疣病（hairy hoof wart disease)之治 療）、耳疾及眼疾治療產品、手術後或手術前洗滌劑、消 毒劑等。含有二氧化氣之組合物亦可用於減少動物圍攔 中、動物獸醫診所、動物手術區域中之微生物及氣味，且 眷 減少動物及諸如蛋之動物產品上的動物或人類病原性（或 機會性）微生物及病毒。含有二氧化氣之組合物可用於處 理各種食物及植物種類以減少此等物品上的微生物群處 理操作此等物質之製造或加工場所。在其他實施例中，該 ‘ 方法可用於美容應用及/或治療性應用中包括創傷護 α腔護理 '包括趾曱/指甲抗真菌護理之趾曱/指甲護 理、牙周病治療、齲齒預防、牙齒增白及毛髮漂白。 141735.doc • 34 · 201016247 組織刺激可由咼度反應性氧物質以及極端？11值（酸性及 鹼性）引起。為使軟組織刺激減至最小，在該方法中使用 的二氧化氯源的pH值為至少3·〇 κ吏可能的硬表面侵姓 減至最小，pH值為至少約4·5，更佳至少約5或大於約6〇 在另一態樣中，氧_氣陰離子障壁亦可實質上抑制質子通 過0 實例 φ -將藉由參考以下實驗性實例進一步詳細描述該等组合 物、裝置及方法。除非另作詳細說明，否則提供此等實例 僅出於說明目的且不意欲為限制。因此，該等組合物、裝 置及方法絕不應解釋為限於以下實例，而是應解釋為涵蓋 由於本文中所提供之教示而變得明顯的任何及所有變更。 為了測》式多種聚合物薄膜之障壁性質，執行以下實驗。 簡單地說，製備已知具有細胞毒性之亞氯酸鈉凝膠组合 物將忒凝膠樣本施用至每一正方形薄膜上。接著根據 • USP<87>之方法測試載有細胞毒性凝膠之每一薄膜的紐胞 毒性。 0.04重量％之亞氯酸鈉凝膠（包含2 83重量％之羧曱基纖 維素納）製備如下。將〇.2〇1〇公克工業級亞氣酸鈉（8〇%純 度）添加至291.2999公克去離子水中，且攪拌水，直至亞氣 酸納溶解。經i5分鐘，將8.5公克羧甲基纖維素鈉（Na_ CMC)添加至該亞氣酸鈉溶液中。在添加Na_cMc的同時用 力攪拌該溶液。攪拌該溶液，直至全部Na-CMC均分敫。 使所得凝膠在室溫下靜置隔夜，由此使Na_CMC完全水 141735.doc -35- 201016247 合。在使用之前用力攪拌該凝膠以使任何殘餘團塊分散且 提供實質上均質的組合物。 表1中概述在該實驗中測試的該等聚合物薄膜。 樣本 編號 薄膜描述 產品名稱 來源 1 i分氣興聚四翁,Λ烯(PTFE)之IPN SILON-IPN Bio Med Sciences 2 聚四氟乙烯(PTFE) n/a Bio Med Sciences 3 聚胺基曱酸酯(PU)襯底 (2密耳(mil) ; 52微米） CoTran™ 9701 3M™ Drug Delivery Systems 4 聚胺基曱酸酯(3密耳；76微米） 1185A10 BASF 5 聚胺基甲酸酯(1.5密耳；38微米） LP9286 BASF 6 聚丙稀(PP)，氣艎可滲透之微孔薄膜 目錄號325 CHEMPLEX Industries, Inc. USP<87>之方法包括使用瓊脂擴散試驗確定在與主題凝 膠產品接觸後哺乳動物細胞培養物之生物反應性。此試驗 中之細胞為在補充血清之MEM(最小必需培養基）中培養的 L929哺乳動物（小鼠）成纖維細胞。在37乞下在濕潤的恆溫 箱中，使超過80%匯合的細胞單層生長不少於24小時，且 接著用瓊脂覆蓋。該瓊脂層用作「軟墊」以使細胞免於機 械損傷，同時允許可浸出的化學物質自試樣擴散。將待測 試之材料施用至一張濾紙上’接著將該濾紙置放於瓊脂 上。 具體言之，將圓紙片浸入無菌生理食鹽水中以使該圓紙 片飽和。抖落過量的生理食鹽水。測定所吸收的生理食鹽 水之量（使用分析天平稱取潤濕之前及之後圓紙片的重 量）。將1 cmxl cm每一正方形薄膜置放至濕圓紙片之表面 上且對其稱重。將任何離型紙（release paper)自接觸濕圓紙 14J735.doc 36· 201016247 片的正方形薄膜之表面移除。對於無細胞毒性凝膠之實 驗，將在正方形薄膜之相對側上的離型紙（若存在）留在該 正方形薄膜上。對於使用細胞毒性凝膠之實驗，將0.1 cc 凝膠等分試樣分配至正方形薄膜上；移除存在的所有離型 紙。將最後的少量分配凝膠自注射器邊緣擦至薄膜之表面 上。將等分試樣保持在正方形薄膜之邊界内，但不在整個 正方形上展開。對於僅用於對照之凝膠，將0.1 cc凝膠等 分試樣分配至濕圓紙片上。將最後的少量分配凝膠自注射 器邊緣擦拭至圓紙片之表面上；凝膠等分試樣完全在濕圓 紙片上，但不在圓紙片上展開。接著再次稱重該圓紙片以 評定樣本上之凝膠的量。接著將該圓紙片置放於瓊脂覆蓋 層之頂部。隨時間定期地評估培養物以證明細胞毒性，且 按〇(無細胞毒性之跡象）至4(重度細胞毒性）的級別分級， 如表2中所概述。若曝露於樣本之細胞培養物在48小時之 測試之後均不展示大於輕度細胞毒性（2級），則認為該樣本 滿足試驗之要求。在48小時期間展示3級或4級反應性之樣 本被視為具有細胞毒性的。 表2 等級 反應性 反應區之描述 0 無 在試樣周圍或試樣下無可偵測之反應區 1 微小 試樣下有一些畸形或退化細胞 2 輕度 反應區侷限於試樣下之區域 3 中度 反應區延伸至試樣以外0.5至1.0 cm處 4 重度 反應區延伸試樣以外超過1.0 cm處 在不存在細胞毒性凝膠之情況下測試三種聚合物薄膜之 141735.doc •37- 201016247 細胞毒性以評定其固有的細胞毒性（實例1 -3)。在存在細胞 毒性凝膠之情況下測試四種不同聚合物薄膜（實例5至8)。 在不存在聚合物薄膜之情況下測試細胞毒性凝膠作為對照 (實例4)。 結果展示於表3中。 表3 實例 薄膜 凝膠 USP<87>之結果 1 聚矽氧與聚四氟乙烯之IPN 無 通過 2 聚胺基曱酸酯 (1.5密耳；38微米） 無 通過 3 聚胺基曱酸酯 (3密耳；76微米） 無 通過 4 無 有 失敗 5 PTFE 有 通過 6 聚胺基曱酸酯(PU)襯底 (2密耳；52微米)卞 有 通過 7 聚胺基曱酸酯 (1_5密耳；38微米） 有 失敗 8 聚丙烯(PP)，氣體可滲透之微 孔薄膜 有 通過 卞3M產品文獻指示CoTran® 9701並非固有細胞毒性。 如所預期，單獨凝膠（實例4)不通過USP<87>且認為具有 細胞毒性。實例1至3之結果表明此等薄膜並非固有細胞毒 性。實例5、6及8之結果指示兩點：1)此等薄膜並非固有 細胞毒性，及2)此等材料防止細胞毒性量之氧-氯陰離子經 由濕圓紙片接觸哺乳動物細胞（如USP<87>方法中所使 用）。因此，預期此等薄膜適合用作本文中所描述之裝置 及方法中的氧-氣陰離子障壁。關於實例7，看來此薄膜不 可用作氧-氯陰離子障壁。失敗可歸因於容許細胞毒性量 之氧-氣陰離子通過濕圓紙片且由此到達哺乳動物細胞的 141735.doc -38- 201016247 聚胺基f酸酯單體之薄度或化學性質之任 注意，實例6之聚胺基f酸酯薄膜（其較厚 備）通過該試驗。 —者或兩者。 且由不同單體
製 本文中所引用之每一專利、 全文引用的方式併入本文中。 專利尹請案及公開 案均係以
雖然已參考具體實施例揭示所描述 , 衣罝、組入 物及系統’但很日相，在不脫離該等方法、裝置、組合: 及糸統之真實精神及⑽的情況τ，熟習此項技術者可想 出其他實施例及變更。附加_請專利範圍意欲解釋為包括 所有此等實施例及等效變更。 【圖式簡單說明】 圖1A及圖1B為本文中所描述之組合物的各種實施例之 示意圖； 圖2A至圖2C為本文中所描述之裝置的各種實施例之示 意圖；及 圖3A及圖3B為本文中所描述之裝置的各種實施例之示 意圖。 【主要元件符號說明】 10 二氧化氣源 12 基質 14 障壁物質 18 包含包括二氧化氣源之層及障壁層的裝置 20 包含二氧化氯源之層 22 障壁層 141735.doc -39· 201016247 24 包含襯底層、包含二氧化氣源之層及障壁層的 裝置 26 概底層 28 包含襯底層、包含二氧化氯源之層、障壁層及 組織接觸層的裝置 30 組織接觸層 32 包含襯底層及基質的裝置 38 包含襯底層、基質及組織接觸層的裝置 141735.doc -40-
Claims (1)
- 201016247 七、令請專利範園·· 1.:種用於將實質上不含氧_氯陰離子之二氧化氯組合物傳 遞至組織的裝置，該裝置包含： 視情況選用之襯底層； 、二氧，氯源層，其包含二氧化氯或產生二氧化氯之組 伤’及氧··氯陰離子；及 4 ^壁層’其穿插在該二氧化氯源層與該組織之間，其 中該障壁層實質上阻止該等氧·氣陰離子通過且容許該實 攀 η不含氧氯陰離子之二氧化氣組合物通過。 2.如請求们之裝置’其中該二氧化氯源層包含二氧化氯 之微粒前驅體。 3.如請：们之裝置，其中該障壁層為選自由以下組成之 •群的溥膜：聚胺基甲酸g旨、聚丙稀、聚四氟乙烯、聚偏 二氣乙烯、聚偏二氯乙烯、聚二甲基矽氧烷與聚四氣乙 晞之組合、聚苯乙烯、醋酸纖維素、聚石夕氧烧及其組 合。 4. -種用於將實質上不含氧_氣陰離子之二氧化氣組合物傳 遞至組織的系統，該系統包含： 二氧化氯源’其包含二氧化氯或產生二氧化氣之組 份’及氧-氯陰離子；及 氧氣陰離子障壁’其穿插在該二氧化氣源與該組織之 間，其中該氧-氯陰離子障壁實質上阻止該等氧-氣陰離 子通過但容許該實質上不含氧_氯陰離子之二氧化氣組合 物通過，藉此使該實質上不含氧-氣陰離子之二氧化氣組 141735.doc 201016247 合物能夠傳遞至該組織。 5·如°月求項4之系統’其中該二氧化氯源包含二氧化氯之 微粒前驅體。 、 6. 如請求項4之系統，其中該氧_氣陰離子障壁包含穿插在 該二氧化氣源與該組織之間的層。 7. 如凊求項6之系統，其中該氧-氣陰離子障壁為選自由以 下組成之群的薄膜：聚胺基甲酸酯、聚丙烯、聚四氟乙 聚偏二氯乙烯、聚二甲基碎氧烧與 聚四氟乙烯之組合、聚苯乙烯、醋酸纖維素、聚矽氧烷 及其組合。 8·如請求項4之系統，其中該氧-氯陰離子障壁包含基質， 其中分散有該二氧化氯源。 9.如請求項8之系統，其中該基質係選自由以下組成之 群.蠛、聚乙稀、礦脂、聚石夕氧院、聚乙稀醇、乙稀-醋 酸乙烯酯（EVA)、聚胺基甲酸酯及其混合物。 1〇. 一種用於將實質上不含氧·氣陰離子之二氧化氯組合物傳 遞至組織的裝置，該裝置包含襯底層及附著至該襯底層 之基質’其中該基質包含： 二氧化氣源，其包括二氧化氯或產生二氧化氯之組 份’及氧-氯陰離子；及 _系·！物質，其實質上阻止該等氧-氣陰離子通過但容許 該實質上不含氧-氯陰離子之二氧化氣組合物通過。 11.如請求们〇之裝置，其中該二氧化氯源包含二氧化氯之 微粒前驅體。 141735.doc 201016247 12.如請求項10之裝置，其中該障壁物質係選自由以下組成 之群：聚胺基甲酸酯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚偏二氟 乙婦、聚偏二氯乙烯、聚二甲基石夕氧烧與聚四氟乙烯之 組合、聚苯乙烯、醋酸纖維素、聚矽氧烷、聚氧化乙 稀、聚丙烯酸酯類、礦物油、石纖、聚異丁浠、聚丁浠 及其組合。 13.種用於將實質上不含氧-氣陰離子之二氧化氯組合物傳 遞至組織的組合物，該組合物包含基質’該基質包括： —氧化氣源，其包含二氧化氣或產生二氧化氯之組 份’及氧-氯陰離子；及 障J物質，其實質上阻止該等氧_氯陰離子通過但容許 該實質上不含氧-氣陰離子之二氧化氣組合物通過，藉此 使該實質上不含氧-氣陰離子之二氧化氣組合物能夠傳遞 至該組織。 14. 如請求項13之組合物，盆中續_氧 '、n乳化氣源包含二氧化氣 之微粒前驅體。 15. 如請求項13之組合物，其中該障壁物質係選自由以^且 聚胺基f酸醋、聚丙稀、聚四氣乙婦、聚偏二 :、聚偏二氣乙埽、聚二甲基石夕氧垸與聚四氟乙婦 之，·且口、聚苯乙烯、醋酸纖維素、 ^ ^ ^ , 飘乍系聚矽氧烷、聚氧彳匕乙 烯聚丙烯酸酯類、礦物油、石壤、 及其組合。 m 16. 一種用於將實質上不含氧_氣陰 遞至組織的方法，該方法包含 離子之二氧化氯組合物傳 141735.doc 201016247 提供二氧化氯源，該二氧化氣源包括二氧化氣或產生 二氧化氣之組份，及氧·氣陰離子；及 提供氧-氣陰離子障壁，該氧-氣陰離子障壁實質上阻 止該等氧·氯陰離子通過但容許該實質上不含氧-氯陰離 子之二氡化氯組合物通過；及 藉由穿插在該二氧化氣源與該組織之間的該氧-氯陰離 子障壁，將該二氧化氣源施用至該組織，藉此使該實質 上不含氧-氯陰離子之二氧化氣組合物能夠傳遞至該組 織。 ’ 17. 18. 19. 20. 21. 22. 氧化氣源為二氧化氯之微 如請求項16之方法，其中 粒前驅體。 :請求項16之方法，其中該實質上不含氧_氣陰離子之二 氧化氣組合物每平方公尺包含小於約4〇〇毫克㈣/响之 氧-氣陰離子。 如請求項18之方法’其中該實質上不含氧·氣陰離子之二 氧化氣組合物包含至少約2 5 mg/m2之二氧化氯。 如請求項16之方法，其中該氧·氣陰離子障壁包含穿插在 該二氧化氣源與該組織之間的層。 如β求項20之方法，其中該層為選自 薄膜：聚胺基曱酸酯、聚丙烯^ 、之群的 曰4丙烯、聚四氟乙烯、聚偏二氟 乙烯、聚偏二氣乙烯、聚-甲糞 知入 邓聚一甲基矽氧烷與聚四氟乙烯之 、’口、聚苯乙烯、醋酸纖維素、聚矽氧烷及其組合。 2求項Μ之方法，其中該氧-氣陰離子障壁包含基質’ 其中分散有該二氧化氣源。 141735.doc 201016247 23·如凊求項16之方法，其中該組織為軟組織。 如明求項23之方法，其尹該組織為皮膚或黏臈。 如月求項24之方法，其中該組織為創傷組織。 26.如請求項16之方法，其中該組織為牙齒硬組織。 之方法，其中該創傷組織為慢性創傷。 月項27之方法，其中該慢性創傷係選自由靜脈性主 瘍、糖尿病性潰蕩及壓力性_組成之群。 /貝 141735.doc
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