MX2011000538A

MX2011000538A - Metodos para tratar infecciones de la cavidad oral con dioxido de cloro.

Info

Publication number: MX2011000538A
Application number: MX2011000538A
Authority: MX
Inventors: Frank S Castellana; Barry Keven Speronello
Original assignee: Basf Corp
Priority date: 2008-07-15
Filing date: 2009-07-15
Publication date: 2011-08-12
Also published as: WO2010009200A2; CN102149363A; CN102123694A; CL2009001579A1; US20100062042A1; JP2011528367A; TW201016136A; CN102123694B; US8293283B2; TW201016247A; EP2313064A2; WO2010009200A3; US20100112059A1; WO2010009140A3; AR072516A1; US20100062043A1; MX2011000540A; CL2009001600A1; BRPI0916250A2; CA2741231A1

Abstract

Se proporcionan métodos, dispositivos, composiciones y sistemas para el alivio de las infecciones del tejido oral mediante la administración de dióxido de cloro.

Description

MÉTODOS PARA TRATAR INFECCIONES DE LA CAVIDAD ORAL CON DIÓXIDO DE CLORO Referencia cruzada a solicitudes relacionadas Esta solicitud reivindica el beneficio conforme a 35 U.S.C. §1 19(e) de las Solicitudes Provisionales de los Estados Unidos N° 61/135.01 1 , presentada el 15 de Julio de 2008; 61/106.026, presentada el 16 de Octubre 16 de 2008; 61/150.685, presentada el 6 de Febrero de 2009; y 61/187.198, presentada el 15 de Junio de 2009, cada una se incorpora en su totalidad en la presente como referencia.

Antecedentes de la invención Las infecciones de la cavidad oral, tal como las del tejido de soporte de los dientes, son un problema común en los mamíferos, que incluyen humanos. Las infecciones de la cavidad oral oscilan de desarrollo de caries, que surge del daño de la placa dental bacteriana al tejido rígido de los dientes, a halitosis, que surgen de los compuestos volátiles de azufre (VSC) producidos por la degradación metabólica bacteriana de sustancias orgánicas, a gingivitis, la inflamación de la gingiva (es decir, tejido de la encía) causada por la placa dental, que puede progresar a periodontis, una familia de enfermedades inflamatorias del periodonto. La placa dental, que es una biopelícula, se discute en términos generales en la Patente de los Estados Unidos N° 7.497.834. Los microorganismos y las infecciones de la cavidad oral se discuten en términos generales en la Publicación de los Estados Unidos N° 2009/0016973. Las infecciones periodontales no tratadas pueden resultar en la destrucción progresiva del hueso alveolar, derivando en la pérdida de los dientes. Además, la salud oral puede ser indicativa de la salud sistémica (Kim et al., 2006, Odontology 94: 10-21 ). El tratamiento de las infecciones orales puede contribuir al alivio de la enfermedad sistémica.

Los tratamientos profilácticos y terapéuticos actuales para las infecciones del tejido oral incluyen cepillado, uso de hilo dental, fluoruro tópico, raspado y limadura de raíces, enjuage bucal antiséptico, tal como con un peróxido, antibióticos y, en casos extremos, escisión quirúrgica del tejido infectado. Es sabido que el dióxido de cloro es un desinfectante, así como también un fuerte agente oxidante. Las propiedades bactericidas, algacidas, fungicidas, blanqueadoras, y desodorizantes del dióxido de cloro también son muy conocidas. Las aplicaciones terapéuticas y cosméticas del dióxido de cloro son conocidas. Por ejemplo, la Publicación de los Estados Unidos N° 2009/0016973 describe el uso de soluciones de dióxido de cloro estabilizado para la prevención de enfermedades orales. La Patente de los Estados Unidos N° 5.281.412 describe composiciones de clorito y dióxido de cloro que proveen beneficios antiplaca y antigingivitis sin manchar los dientes.

El método tradicional para preparar dióxido de cloro incluye hacer reaccionar clorito de sodio con cloro gaseoso (C12(g)), ácido hipocloroso (HOCI), o ácido clorhídrico (HCI). Las reacciones proceden a velocidades mucho mayores en un medio acídico, entonces sustancialmente toda química tradicional de generación de dióxido de cloro resulta en una solución de un producto acídico que tiene un pH menor que 3,5. También puede prepararse dióxido de cloro a partir de anión de clorato por acidificación o una combinación de acidificación y reducción. A condiciones de ambiente, todas las reacciones requieren condiciones fuertemente acídicas; más comúnmente en el rango de 7 - 9 N. El calentamiento de los reactivos a mayor temperatura y la eliminación continua de dióxido de cloro desde la solución del producto pueden reducir la acidez requerida a menos de 1 N.

En un método para preparar dióxido de cloro in situ se utiliza una solución denominada "dióxido de cloro estabilizado". Las soluciones de dióxido de cloro estabilizado contienen cantidades mínimas o nulas de dióxido de cloro, y, en cambio, consisten sustancialmente en clorito de sodio a pH neutral o ligeramente alcalino. La adición de un ácido a la solución de clorito de sodio activa el clorito de sodio, y se genera dióxido de cloro in situ en la solución. La solución resultante es acídica. Típicamente, la medida de conversión de clorito de sodio a dióxido de cloro es baja, y una cantidad sustancial de clorito de sodio permanece en la solución.

La literatura actual sintetizada con anterioridad describe el uso de composiciones de dióxido de cloro y métodos que dañan los tejidos biológicos, que incluyen tejidos blandos tales como encías y tejidos rígidos tales como el esmalte y la dentina. Se necesitan métodos, composiciones, dispositivos y sistemas para utilizar dióxido de cloro para el tratamiento de infecciones orales en los que no se dañe tejido biológico.

Síntesis de la invención Las siguientes realizaciones dan cuenta de estas necesidades y las satisfacen. La siguiente síntesis no es una revisión extensiva. No se pretende identificar elementos clave o críticos de las varias realizaciones ni delinear el alcance de las mismas.

Se proporciona un método para aliviar una infección del tejido de la cavidad oral. El método comprende administrar una composición que comprendeuna fuente de dióxido de cloro que incluye dióxido de cloro o compuestos generadores de dióxido de cloro a la cavidad oral, aliviando así la infección del tejido en la cavidad oral, donde el paso de administración comprende uno o más de: i) contactar el tejido con una composición sustancialmente no citotóxica que comprende la fuente de dióxido de cloro; ii) contactar el tejido con un dispositivo que comprende la fuente de dióxido de cloro y aniones de oxi-cloro, donde el dispositivo administra una composición de dióxido de cloro sustancialmente libre de aniones de oxi-cloro al tejido; o iii) contactar el tejido con un dispositivo que comprende la fuente de dióxido de cloro y aniones de oxi-cloro; and a barrier substance que sustancialmente prohibe el paso de los aniones de oxi-cloro y permite el paso de una composición de dióxido de cloro sustancialmente libre de aniones de oxi-cloro, permitiendo así la administración de la composición de dióxido de cloro sustancialmente libre de aniones de oxi-cloro al tejido. En algunas realizaciones, la infección del tejido de la cavidad oral puede seleccionarse del grupo que consiste en halitosis, gingivitis, periodontitis, desarrollo de caries, y aftas.

En una realización, la composición comprende aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 ppm de dióxido de cloro. En otra realización, la composición comprende aproximadamente 20 a aproximadamente 400 ppm de dióxido de cloro.

En algunas realizaciones, la fuente de dióxido de cloro comprende unas partículas precursoras de dióxido de cloro como los componentes generadores de dióxido de cloro.

En una realización, la composición además comprende un agente antimicrobiano. En algunas realizaciones, el agente antimicrobiano se selecciona del grupo que consiste en: doxiciclina, metronidazol, clorhexidina, minociclina, tetraciclina, nistatina, miconazol, y anfotericina.

En otra realización, el método además comprende administrar una segunda composición que comprende un agente microbiano a la cavidad oral. En algunas realizaciones, el agente antimicrobiano se selecciona del grupo que consiste en: doxiciclina, metronidazol, clorhexidina, minociclina, tetraciclina, nistatina, miconazol, y anfotericina.

En un aspecto, el paso de administración comprende contactar el tejido con una composición sustancialmente no citotóxica que comprende la fuente de dióxido de cloro. En algunas realizaciones, la composición sustancialmente no citotóxica comprende menos que aproximadamente 0,2 miligramos de anión de oxi-cloro por gramo de composición. En algunas realizaciones, la composición sustancialmente no citotóxica tiene un pH de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 11. En algunas realizaciones, el paso de contacto comprende una cinta dental, una película o una moldura dental.

En otro aspecto, el paso de administración comprende contactar el tejido con un dispositivo que comprende una fuente de dióxido de cloro y aniones de oxi-cloro, donde el dispositivo administra una composición de dióxido de cloro sustancialmente libre de aniones de oxi-cloro al tejido. En algunas realizaciones, el dispositivo comprende: una capa de soporte opcional; una capa que comprende la fuente de dióxido de cloro; y una capa barrera interpuesta entre la capa fuente de dióxido de cloro y el tejido, donde la capa barrera sustancialmente prohibe el paso de los aniones de oxi-cloro y permite el paso de una composición de dióxido de cloro sustancialmente libre de aniones de oxi-cloro. La capa barrera puede ser una película seleccionada del grupo que consiste en poliuretano, polipropileno, politetrafluoroetileno, difluoruro de polivinilideno, dicloruro de polivinilideno, una combinación de polidimetilsiloxano y politetrafluoroetileno, poliestireno, acetato de celulosa, polisiloxano, y combinaciones de los mismos.

En otra realización, el dispositivo comprende: una capa de soporte y una matriz afijada a la capa de soporte, donde la matriz comprende: una fuente de dióxido de cloro y aniones de oxi-cloro; y una sustancia barrera que sustancialmente prohibe el paso de los aniones de oxi-cloro y permite el paso de la composición de dióxido de cloro sustancialmente libre de aniones de oxi-cloro. En algunas realizaciones del dispositivo, la sustancia barrera se selecciona del grupo que consiste en poliuretano, polipropileno, politetrafluoroetileno, difluoruro de polivinilideno, dicloruro de polivinilideno, una combinación de polidimetilsiloxano y politetrafluoroetileno, poliestireno, acetato de celulosa, polisiloxano, óxido de polietileno, poliacrilatos, aceite mineral, cera de parafina, poliisobutileno, polibuteno y combinaciones de los mismos.

En otra realización, el paso de administración comprende contactar el tejido con una composición que comprende una fuente de dióxido de cloro, aniones de oxi-cloro, y una sustancia barrera. En algunas realizaciones de la composición, la sustancia barrera se selecciona del grupo que consiste en poliuretano, polipropileno, politetrafluoroetileno, difluoruro de polivinilideno, dicloruro de polivinilideno, una combinación de polidimetilsiloxano y politetrafluoroetileno, poliestireno, acetato de celulosa, polisiloxano, óxido de polietileno, poliacrilatos, aceite mineral, cera de parafina, poliisobutileno, polibuteno y combinaciones de los mismos.

También se proporciona un método para aliviar una infección del tejido de la cavidad oral, donde el método comprende administrar una composición que comprende una fuente de dióxido de cloro a la cavidad oral, donde el paso de administración comprende contactar el tejido con una composición sustancialmente no irritante que comprende la fuente de dióxido de cloro, aliviando así la infección del tejido en la cavidad oral. En algunas realizaciones, la infección del tejido de la cavidad oral puede seleccionarse del grupo que consiste en halitosis, gingivitis, periodontitis, desarrollo de caries, y aftas.

En algunas realizaciones, la composición sustancialmente no irritante comprende aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 ppm de dióxido de cloro. En otras realizaciones, la composición sustancialmente no irritante comprende aproximadamente 20 a aproximadamente 400 ppm de dióxido de cloro.

En algunas realizaciones, la fuente de dióxido de cloro comprende un partículas precursoras de dióxido de cloro como los componentes generadores de dióxido de cloro. En algunas realizaciones, la composición sustancialmente no irritante comprende menos que aproximadamente 0,2 miligramos de aniones de oxi-cloro por gramo de composición. La composición sustancialmente no irritante puede tener un pH de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 1 1.

En algunas realizaciones, el paso de contacto comprende una cinta dental, una película o una moldura dental.

Descripción detallada de la invención La siguiente descripción muestra en detalle ciertos aspectos ilustrativos e implementaciones de las realizaciones. Sin embargo, éstos son indicativos de unas pocas formas en las que pueden emplearse los principios de las varias composiciones y dispositivos. Otros objetivos, ventajas y características novedosas de los métodos se tornarán aparentes a partir de la siguiente descripción detallada.

El dióxido de cloro puede ser de gran utilidad en una variedad de aplicaciones en sistemas biológicos como un resultado de sus propiedades desinfectantes, bactericidas, algacidas, fungicidas, blanqueadoras, y desodorizantes. Sin embargo, es sabido que las composiciones de dióxido de cloro dañan los tejidos biológicos. Un aspecto surge en parte de la determinación de los inventores de la presente de que el componente citotóxico en las composiciones de dióxido de cloro no sea dióxido de cloro propiamente dicho. En cambio, se ha resuelto que los aniones de oxi-cloro presentes en las composiciones de dióxido de cloro sean los componentes citotóxicos. Los métodos descriptos en la presente se refieren en términos generales a la administración de una composición que comprende dióxido de cloro a un tejido en una forma sustancialmente no citotóxica y/o no irritante para aliviar una infección de un tejido oral. Los métodos descriptos en la presente son útiles en el tratamiento de una infección de un tejido de la cavidad oral susceptible a la exposición tópica a un agente biológico, en particular, dióxido de cloro.

Definiciones A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente en general tienen el mismo significado comúnmente comprendido por aquellos con experiencia en la técnica. En términos generales, la nomenclatura utilizada en la presente y los procedimientos de laboratorio en análisis de citopaticidad, análisis microbianos, química orgánica e inorgánica, e investigación clínica dental son aquellos bien conocidos y comúnmente utilizados en la técnica.

Como se usara aquí, cada uno de los siguientes términos tiene el significado asociado con el.

Los artículos "un/o/a" y "unos/as" se utilizan en la presente para referir a uno o más de uno (es decir, a al menos uno) de los objetos gramaticales del artículo. A modo de ejemplo, "un elemento" significa un elemento o más de un elemento.

Se comprende que uno y todos los números enteros o parciales entre cualquier rango mostrado en la presente se incluyen en la presente.

El término "aproximadamente" será comprendido por aquellos con experiencia en la técnica y variará en alguna medida de acuerdo con el contexto en que se utilice. En términos generales, "aproximadamente" abarca un rango de valores que son aproximadamente en el orden de 10% de un valor de referencia. Por ejemplo, "aproximadamente 25%" abarca valores de aproximadamente 22,5% a aproximadamente 27.5%.

De acuerdo con lo utilizado en la presente, una "una infección de la cavidad oral" se refiere a una enfermedad o trastorno de un tejido en una cavidad oral causada por una infección patogénica. El patógeno puede ser bacteriano, viral o fúngico. Una enfermedad oral abarca afecciones donde si la enfermedad no es aliviada entonces la salud oral del animal continúa deteriorándose. En contraste, un trastorno oral es un estado de salud oral donde el animal es capaz de mantener la homeostasis, pero donde el estado de salud del animal es menos favorable que en la ausencia del trastorno. Si no se trata, un trastorno no necesariamente causa un empeoramiento adicional en el estado de salud oral del animal. El término abarca enfermedades periodontales, halitosis, aftas y desarrollo de caries.

De acuerdo con lo utilizado en la presente, una "enfermedad periodontal" es una infección de los tejidos que sostienen los dientes de un individuo, causada por una infección patogénica. La enfermedad periodontal incluye gingivitis y periodontitis.

De acuerdo con lo utilizado en la presente, una "biopelícula" se refiere a un agregado biológico que formar una capa sobre una superficie, el agregado comprende una comunidad de microorganismos incrustada en una matriz extracelular de polímeros. Típicamente, una biopelícula comprende una comunidad diversa de microorganismos, que incluye bacterias (aeróbicas y anaeróbicas), algas, protozoos y hongos. También existen biopelículas monoespecie.

De acuerdo con lo utilizado en la presente, "placa dental" se refiere a una biopelícula que se forma sobre la superficie de los dientes.

De acuerdo con lo utilizado en la presente, una enfermedad o trastorno es "aliviado" si la severidad de un síntoma de la enfermedad o trastorno, la frecuencia con la que tal síntoma es experimentando por un paciente, o ambos, es reducida.

Un tratamiento "terapéutico" es un tratamiento administrado a un sujeto que exhibe signos de una patología con el propósito de disminuir o eliminar tales signos.

Un tratamiento "profiláctico" es un tratamiento administrado a un sujeto que no exhibe signos de enfermedad o que exhibe únicamente signos tempranos de la enfermedad con el propósito de disminuir el riesgo de desarrollar la patología asociada con la enfermedad.

De acuerdo con lo utilizado en la presente, "biocida" se refiere a la propiedad de inactivar o eliminar patógenos, tales como bacterias, algas, virus, y hongos (por ej., anti-bacteriano, anti-algas, antiviral y antifúngico).

El término "componentes generadores de dióxido de cloro" se refiere a al menos una fuente de aniones de oxi-cloro y a un activador de la generación de dióxido de cloro. En algunas realizaciones, el activador es una fuente ácida. En estas realizaciones, los componentes opcionalmente incluyen además una fuente de halógenos libres. La fuente de halógenos libres puede ser una fuente de halógenos catiónicos, tal como cloro. En otras realizaciones, el activador es un catalizador activable por energía. En aún otras realizaciones, el activador es un material polar seco o anhidro.

El término "polar material" de acuerdo con lo utilizado en la presente, se refiere a un material que tiene, como un resultado de su estructura molecular, un momento dipolar eléctrico a escala molecular. Más comúnmente, los materiales polares son materiales orgánicos que comprenden elementos químicos con electronegatividades diferentes. Los elementos que pueden inducir la polaridad en los materiales orgánicos incluyen oxígeno, nitrógeno, azufre, halógenos, y metales. La polaridad puede estar presente en un material en grados diferentes. Un material puede considerarse más polar si su momento dipolar molecular es extenso, y menos polar si su momento dipolar molecular es breve. Por ejemplo, etanol, que sostiene la electronegatividad del hidroxilo sobre una cadena corta de 2 carbonos puede considerarse relativamente más polar en comparación con hexanol (C6H13OH) que sostiene el mismo grado de electronegatividad sobre una cadena de 6 carbonos. La constante dieléctrica de un material es un medida conveniente de la polaridad de un material. Un material polar adecuado tiene una constante dieléctrica, medida en aproximadamente 18-25°C, mayor que 2,5. El término "material polar" excluye agua y materiales acuosos. Un material polar puede ser un sólido, un líquido, o un gas.

El término "seco", de acuerdo con lo utilizado en la presente, significa un material que contiene muy poca agua libre, agua absorbida o agua de cristalización.

El término "anhidro", de acuerdo con lo utilizado en la presente, significa un material que no contiene agua, tal como agua libre, agua absorbida o agua de cristalización. Un material anhidro también es seco, de acuerdo con lo definido con anterioridad. Sin embargo, un material seco no es necesariamente anhidro, de acuerdo con lo definido en la presente.

Con una "cantidad eficaz" de un agente se pretende significar cualquier cantidad del agente que resulte en un efecto biológico deseado. El resultado puede ser el resultado y/o alivio de los signos, síntomas, o causas de una enfermedad, o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Para una infección de tejido oral, la reducción en: la medida de la infección, la duración de la infección y/o la frecuencia de la infección puede utilizarse para calcular una cantidad eficaz. Una cantidad terapéutica adecuada en cualquier caso individual puede determinarse por aquellos con experiencia en la técnica por el uso de experimentación de rutina.

El término "citotóxico" significa la propiedad de causar un daño letal o subletal a la función o estructura celular mamífera. Una composición se denomina "sustancial no citotóxica" o "no sustancialmente citotóxica" si la composición cumple los límites de reactividad biológica de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) del Ensayo de Difusión de Agar de USP <87> "Biological Reactivity, in vitro," (protocolo corriente aprobado en 2007) cuando el ingrediente farmacéutico activo (API) está presente en una cantidad eficaz.

De acuerdo con lo utilizado en la presente, "irritante" se refiere a la propiedad de causar una respuesta inflamatoria local, tal como enrojecimiento, hinchazón, picazón, quemadura, o ampollado, por un contacto inmediato, prolongado, o repetido. Por ejemplo, la inflamación del tejido gingival en un mamífero es una indicación de irritación en el tejido. Una composición se denomina "sustancial no irritante" o "no sustancialmente irritante", si la composición se considera ligeramente irritante o no irritante por el uso de cualquier método estándar para evaluar la irritación dérmica o mucosa. Los ejemplos no limitantes de métodos útiles para evaluar la irritación dérmica incluyen el uso de ensayos in vitro en los que se utiliza tejido dérmico con manipulación tisular, tal como EpiDerm™ (MatTek Corp., Ashland, MA), que es un modelo de tejido dérmico humano (véase, por ejemplo, Chatteijee et al., 2006, Toxicol Letters 167: 85-94) o muestras dérmicas ex vivo. Los ejemplos no limitantes de métodos útiles para la irritación mucosa incluyen: HET-CA (ensayo de la membrana corioalantoidea del huevo de gallina); ensayo de irritación mucosa de la babosa; y ensayos in vitro en los que se utiliza tejidos de la mucosa oral con manipulación tisular o tejidos vagino-ectocervicales. Otro método útil para la medición de la irritación incluye métodos in vivo, tales como irritación dérmica de piel de rata o conejo (por ej., el ensayo dérmico Draize (OECD, 2002, Test Guidelines 404, Acute Dermal Irritation/Corrosion) y EPA Health Effects Testing Guidelines; OPPTS 870.2500 Acute Dermal Irritation). Aquellos con experiencia en la técnica están familiarizados con métodos reconocidos en la técnica para evaluar la irritación dérmica o mucosa.

El término "anión de oxi-cloro" significa aniones de clorito (CIO2") y/o clorato (CIO3-).

El término "composición de dióxido de cloro sustancialmente libre de aniones de oxi-cloro" significa una composición que contiene una cantidad eficaz de dióxido de cloro y una concentración no citotóxica y/o no irritante de aniones de oxi-cloro, de acuerdo con lo definido con anterioridad en la presente. La composición puede contener otros componentes o puede consistir esencialmente de dióxido de cloro sustancialmente libre de aniones de oxi-cloro. La composición puede ser un gas o vapor que comprende o consiste esencialmente en dióxido de cloro, pero puede ser cualquier tipo de fluido, que incluye una solución o un fluido espeso. La composición puede ser un fluido acuoso o un fluido no acuoso.

El término "estable" significa que los componentes utilizados para formar dióxido de cloro, es decir, los ingredientes formadores de dióxido de cloro, no son inmediatamente reactivos entre sí para formar dióxido de cloro. Se comprenderá que los componentes pueden combinarse en cualquier forma, tal como secuencial y/o simultánea, siempre que la combinación sea estable hasta el momento en que se haya de generarse C102.

El término "no reactivo" significa que un componente o ingrediente utilizado no es inmediatamente reactivo a un grado aceptable con otros componentes o ingredientes presentes para formar dióxido de cloro o mitigar la capacidad de cualquier componente o ingrediente de llevar a cabo su función en la formulación en el momento necesario. Como aquellos con experiencia en la técnica reconocerán, el marco temporal aceptable para la no reactividad dependerá de un número de factores, que incluyen cómo la formulación ha de formularse y almacenarse, cuánto tiempo ha de almacenarse, y cuándo ha de utilizarse. Por consiguiente, "no inmediatamente reactivo" oscilará de uno o más minutos, a una o más horas, a una o más semanas.

La frase "composición de fluido espesa abarca composiciones que pueden fluir bajo tensión de cizallamiento aplicado y que tienen una viscosidad aparente cuando fluyen que es mayor que la viscosidad de la solución de dióxido de cloro acuoso correspondiente de la misma concentración. Éste abarca el espectro completo de composiciones de fluido espesa, que incluyen: fluidos que exhiben fluido Newtoniano (donde la relación de velocidad de cizallamiento a tensión de cizallamiento es constante e independiente de la tensión de cizallamiento), fluidos tixotrópicos (que requieren un límite elástico mínimo a ser superado previo al fluido, y que también exhiben adelgazamiento del cizallamiento con cizallamiento sostenido), fluidos pseudoplásticos y plásticos (que requieren un límite elástico mínimo a ser superado previo al fluido), composiciones de fluido dilatante (que aumentan en viscosidad aparente con una velocidad de cizallamiento en aumento) y otros materiales que puede fluir bajo un límite elástico aplicado.

Un "componente espesante" se refiere a un componente que tiene la propiedad de espesar una solución o mezcla a la que se agrega. Un "componente espesante" se utiliza para preparar "una composición de fluido espesa" descripta con anterioridad en la presente.

El término "viscosidad aparente" significa la relación de tensión de cizallamiento a velocidad de cizallamiento en cualquier ajuste de condiciones de cizallamiento qu resulten en fluido. La viscosidad aparente es independiente de la tensión de cizallamiento para fluidos Newtonianos y varía con la velocidad de cizallamiento para composiciones de fluidos no Newtonianos.

El término "hidrofóbico" o "hidroinsoluble", utilizado con respecto a polímeros orgánicos se refiere a un polímero orgánico, que tiene una hidrosolubidad menor que aproximadamente 1 gramo por 100 gramos de agua aa 25°C.

El término "fuente ácida" significa un material, normalmente un material de partículas sólida, que es acídico en sí mismo o que produce un ambiente acídico cuando entra en contacto con agua líquida o aniones sólidos de oxi-cloro.

El término "partícula" se define para significar todos los materiales sólidos. A modo de un ejemplo no limitante, las partículas pueden estar intercaladas entre sí en alguna forma. Estos materiales sólidos incluyen partículas que comprenden partículas grandes, partículas pequeñas o una combinación de partículas grandes y pequeñas.

El término "fuente de halógenos libres" significa un compuesto o mezclas de compuestos que liberan halógeno tras una reacción con agua.

El término "halógenos libres" significa halógeno liberado por una fuente de halógenos libres.

El término "partículas precursoras de dióxido de cloro" significa una mezcla de componentes formadores de dióxido de cloro que son partículas. Los granulos de ASEPTROL (BASF, Florham Park, NJ) son partículas precursoras representativas de dióxido de cloro.

El término "cuerpo sólido" significa una forma sólida, con preferencia una forma sólida porosa, o un comprimido que comprende una mezcla de ingredientes de partículas granulares donde el tamaño de los ingredientes de partículas es sustancialmente más pequeño que el tamaño del cuerpo sólido: el término "sustancialmente más pequeño" significa que al menos 50% de los partículas tienen un tamaño de partícula de al menos un orden de magnitud, y, con preferencia, de al menos dos órdenes de magnitud, más pequeño que el tamaño del cuerpo sólido.

El término "agente oxidante" significa cualquier material que atraiga electrones, oxidando así otro átomo o molécula y experimentado así una reducción. Los agentes oxidantes representativos incluyen dióxido de cloro y peróxidos, tales como peróxido de hidrógeno.

Una "matriz", de acuerdo con lo utilizado en la presente, es un material que funciona como un vehículo protector de los componentes generadores de dióxido de cloro. Típicamente, una matriz es una fase continua sólida o fluida en la que los materiales que pueden participar en una reacción para formar dióxido de cloro están suspendidos o contenidos de otra forma. La matriz puede proporcionar una forma física para el material. Si es lo suficientemente hidrofóbica, una matriz puede proteger los materiales internos del contacto con la humedad Si es lo suficientemente rígida, una matriz puede formarse en un miembro estructural. Si es lo suficientemente fluida, una matriz puede funcionar como un vehículo para transportar el material dentro de la matriz. Si es lo suficientemente adhesiva, la matriz puede proporcionar medios para adherer el material a una superficie descendente inclinada o vertical, u horizontal. Una matriz fluida puede ser un líquido que fluya inmediatamente después de la aplicación de una tensión de cizallamiento, o puede requerir que un umbral de límite elástico sea excedido para causar el flujo. En algunas realizaciones, la matriz es un fluido, o es capaz de trasformarse en un fluido (por ej., por calentamiento) de modo tal que otros componentes puedan combinarse con y en la matriz (por ej., para iniciar la reacción para formar dióxido de cloro). En otras realizaciones, la matriz es un sólido continuo; la generación de dióxido de cloro puede iniciarse por, por ejemplo, la penetración de agua o vapor de agua, o por la activación de un catalizador activable por energía.

El término "película" significa una capa de un material que tiene dos dimensiones sustancialmente más extensas que la tercera dimensión. Una película puede ser un material líquido o sólido.

Para algunos materiales, una película líquida puede convertirse en una película sólida por curado, por ejemplo, por evaporación, calentamiento, secado y/o reticulación.

A menos que se indique lo contrario o que sea evidente a partir del contexto, las preferencias indicadas con anterioridad y en la presente se aplican a la totalidad de las realizaciones discutidas en la presente.

Descripción El dióxido de cloro tiene una potente actividad biocide bien documentada. Desafortunadamente, las composiciones que contienen dióxido de la técnica previa pueden ser citotóxicas e irritantes y perjudiciales a los tejidos rígidos. La citotoxicidad de las composiciones que contienen dióxido de cloro resulta predominantemente de la presencia de aniones de oxi-cloro, y no de la presencia de cloro, que puede ser un producto de la descomposición del dióxido de cloro. Impidiendo o inhibiendo sustancialmente que los aniones de oxi-cloro presentes en una composición que contiene dióxido de cloro entren en contacto con células y tejidos, que incluyen tejidos rígidos de los dientes tales como esmalte y dentina y tejidos blandos orales, tales como la mucosa oral y las encías, que son blanco del tratamiento, el daño tisular puede are reducirse o minimizarse en forma calculable. Los tejidos blandos orales incluyen la mucosa bucal, mucosas de otras cavidades orales (por ej., mucosas del paladar blando, la parte inferior de la mucosa bucal y la mucosa bajo la lengua) y la lengua. Por consiguiente, se proporcionan métodos en la presente para el alivio de una infección de tejido de la cavidad oral por la administración de una composición de dióxido de cloro en una forma no citotóxica y/o no irritante.

El método descripto puede utilizarse para aliviar cualquier infección de tejido de la cavidad oral. Las infecciones de tejido de la cavidad oral incluyen, pero sin limitación, halitosis, gingivitis, periodontitis, formación de caries, y aftas. El tejido oral puede estar intact o puede tener una o más infecciones, laceraciones u otras aberturas penetrantes del tejido. Los métodos pueden practicarse en forma profiláctica o terapéutico.

Las bacterias en la cavidad oral pueden producir compuestos volátiles de azufre (VSC) que subyacen bajo el mal olor bucal o o halitosis. Los VSC incluyen sulfuro de hidrógeno, metilmercaptano y dimetilmercaptano. Las bacterias que contribuyen a este problema incluyen: especies Fusabacteriun nucleation, Treponema denticola, Tannerella forsythia (antes Bacteroides forsythus), Prevotella intermedia, Porphyromonas gingivalis, Porphyromonas endodontalis, y Eubacterium.

Las infecciones de la cavidad oral que están relacionadas con la placa dental incluyen el desarrollo de caries, gingivitis y periodontitis. Si bien se han detectado en la placa dental cientos de bacterias, las bacterias más comunes que contribuyen a la gingivitis y periodontitis son: Actinobacillus actinomycetemcomitans, Campylobacter rectus, Eikenella corrodens y siete especies anaeróbicas, Porphyromonas gingivalis, Bacteroides forsythus, Treponema denticola, Prevotella intermedia, Fusobacterium nucleatun, Eubacteríum, y espiroquetas. Se presume que P. gingivalis, un anaerobio gram-negativo, es en gran medida responsable de la periodontitis en adultos. Se ha descubierto que varios virus herpéticos contribuyen a la enfermedad periodontal destructiva. Las bacterias en gran medida subyacentes a la formación de caries son especies Streptococcus mutan, Lactobacillus acidophilus, Actinomyces viscosus, y Nocardia.

Las aftas orales son la infección fúngica oral más comunes. Los agentes causantes de las aftas orales son The Candida albicans y Candida dubliniensis. Típicamente, C. dubliniensis se halla en pacientes inmuno-comprometidos, tales como pacientes con SIDA, pacientes con transplantes de órganos y pacientes que experimentan quimioterapia.

El método puede comprender una administración única de la composición que comprende dióxido de cloro o componentes generadores de dióxido de cloro. En otras realizaciones, el método comprende una o más iteraciones del paso de contacto. En aún otras realizaciones, la composición comprende un segundo agente terapéutico en adición al dióxido de cloro. En una realización, el segundo agente terapéutico es un agente antimicrobiano, tal como un agente antibiótico o antifúngico.

El método además puede comprender alternar pasos de tratamiento donde un paso comprende la administración de una composición que comprende una fuente de dióxido de cloro y un segundo paso comprende la administración de una composición que comprende un segundo agente terapéutico de no dióxido de cloro. Estos pasos pueden llevarse a cabo en cualquier orden y con múltiples iteraciones. Pasos consecutivos pueden comprende la misma composición o diferentes composiciones diferentes.

El método puede comprender dos o más pasos secuenciales de tratamiento con la composición que comprende una fuente de dióxido de cloro, seguido por al menos un paso de tratamiento con el otro agente terapéutico. El número y/o la duración de los tratamientos con la composición que comprende una fuente de dióxido de cloro puede ser igual o diferente al igual que el número y/o la duración de los tratamientos con la segunda composición terapéutica.

La composición que comprende una fuente de dióxido de cloro puede ser idéntica en los pasos plurales o puede ser diferente, tal como una concentración diferente de dióxido de cloro. En forma similar, la composición del segundo agente terapéutico puede ser idéntica en los pasos plurales o puede ser diferente. Asimismo, la duración de los pasos de tratamiento puede ser igual o diferente para la composición que comprende una fuente de dióxido de cloro y para la composición del segundo agente terapéutico.

I. Composiciones no citotóxicas y/o no irritantes En un aspecto, el método comprende administrar una composición sustancialmente no citotóxica y/o no irritante que comprende dióxido de cloro. En una realización, la composición consiste esencialmente en dióxido de cloro como el ingrediente farmacéutico activo (API). En otras realizaciones, la composición comprende dióxido de cloro y al menos otro API, tal como un antibiótico. Opcinalmente, la composición comprende uno o más otros componentes. Tales componentes incluyen, pero sin limitación, edulcorantes, saborizantes, agentes colorantes y fragrancias. Otros componentes opcionales incluyen: agentes antimicrobianos tales como agentes antibacterianos y agentes antifúngicos, enzimas, agentes de control del mal olor, agentes de limpieza, tales como fosfatos, agentes antigingivitis, agentes antiplacas, agentes antitártaro, agentes anticaries, tales como una fuente de ion de fluoruro, agentes antiperiodontitis, nutrientes, antioxidantes, y similares. Los antimicrobianos representativos includé, pero sin limitación: doxiciclina, metronidazol, clorhexidina, minociclina y tetraciclina. Los agentes antifúngicos representativos incluyen, pero sin limitación, miconazol, nistatina y anfotericina.

Se prefiere que todos los componentes opcionales sean relativamente resistantes a la oxidación por dióxido de cloro, dado que la oxidación de los componentes de la composición por dióxido de cloro reducirá el dióxido de cloro disponible para oxidación para su función pretendida. "Relativamente resistentes" significa que en la escala de tiempo de preparación y uso de la composición de dióxido de cloro en una aplicación, la función del componente óptimo no disminuye en forma inaceptable, y la composición retiene un nivel aceptable de eficacia/potencia con respecto al dióxido de cloro y permanece sustancialmente no citotóxico. En algunas realizaciones, con preferencia, la composición también permanece sustancialmente no irritante.

Para composiciones que comprenden un agente oxidante que consiste en dióxido de cloro, la citotoxicidad resulta predominantemente de la presencia de aniones de oxi-cloro. Por consiguiente, una composición que comprende dióxido de cloro que comprende cero miligramos (mg) de aniones de oxi-cloro por gramo de composición a no más que aproximadamente 0,25 mg de aniones de oxi-cloro por gramo de composición, con preferencia, cero a 0,24, 0,23, 0,22, 0,21 , o 0,20 mg de aniones de oxi-cloro por gramo de composición, con más preferencia, cero a 0, 19, 0, 18, 0, 17, 0, 16, 0, 15, 0, 14, 0, 13, 0, 12, 0, 1 1 , o 0,10 mg de aniones de oxi-cloro por gramo de composición y aún con más preferencia de cero a 0,09, 0,08, 0,07, 0,06, 0,05 o 0,04 mg de aniones de oxi-cloro por gramo de composición, en ausencia de otros constituyentes que contribuyen a la citotoxicidad, es sustancial no citotóxica.

La irritación de tejido blando puede resultar de especies de oxígeno altamente reactivas y/o extremos de pH, tanto acídicos como básicos. Para minimizar la irritación de tejido blando por la composición que contiene dióxido de cloro, la composición sustancialmente no citotóxica tiene un pH de al menos 3,5. Con preferencia, la composición tiene un pH de al menos 5, y aún con más preferencia, mayor que aproximadamente 6. En ciertas realizaciones, los rangos de pH de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 1 1 , con más preferencia de aproximadamente 5 a aproximadamente 9, y aún con más preferencia, mayores que aproximadamente 6 y menores que aproximadamente 8. En una realización, el pH es de aproximadamente 6,5 a aproximadamente 7,5. No se presume que la concentración de aniones de oxi-cloro sea un contribuyente principal de la irritación de tejido blando.

Los métodos para preparar composiciones no citotóxicas y/o no irritantes que comprenden dióxido de cloro se describen en la Solicitudes Provisionales de los Estados Unidos de asignación común N° 61/135.01 1 , presentada el 15 de Julio de 2008, titulada ooth Whitening Compositions and Methods," 61/106.026, presentada el 16 de Octubre de 2008, titulada "Tooth Whitening Compositions and Methods" y 61/150,685, presentada el 6 de Febrero de 2009, titulada "Non-Cytotoxic Chlorine Dioxide Fluids," que se incorporan en la presente en su totalidad como referencia.

En una realización, una composición sustancialmente no citotóxica que comprende dióxido de cloro puede prepararse por el uso de una solución de dióxido de cloro sustancialmente pura que tenga un pH neutral. En algunas realizaciones, la solución de dióxido de cloro sustancialmente pura tiene un pH de aproximadamente 5 a aproximadamente 9, y con más preferencia, de aproximadamente 6,5 a aproximadamente 7,5.

El dióxido de cloro sustancialmente puro puede prepararse por cualquier método conocido, por el burbujeo de un gas (por ej., aire) a través de la solución (burbujeante) y en un segundo contenedor de agua desionizada, para preparar la solución de producto de dióxido de cloro sustancialmente puro. Sólo se transfiere CIO2 y posiblemente algo de vapor de agua de la solución fuente a la solución de producto. Todos los ingredientes salinos y el ácido permanecen detrás en la solución fuente. Así, no se observan aniones de oxi-cloro en la solución de producto sustancialmente puro. Un método para preparar dióxido de cloro comprende una solución acuosa de clorito de sodio con un ácido mineral para reducir la pH de la solución a menos que aproximadamente 3,5 y permite a la solución reaccionar durante un tiempo suficiente, por ej., aproximadamente .30 minutos, para generar dióxido de cloro. Luego, la solución resultante se burbujea de acuerdo con lo descripto con anterioridad para preparar la solución de producto de dióxido de cloro sustancialmente puro.

Si bien el dióxido de cloro sustancialmente puro puede experimentar un grado de descomposición, el índice es relativamente lento. Al mantener la solución tapada y protegida de la exposición a rayos ultravioletas, el índice de descomposición puede reducirse a un índice de reducción de aproximadamente 5% a aproximadamente 25% en dióxido de cloro en 7 días. El dióxido de cloro sustancialmente puro también puede prepararse por el uso de una técnica de pervaporación, tal como la revelada en la Patente de los Estados Unidos N° 4.683.039. Además, un clorito de metal y una fuente ácido pueden hacerse reaccionar en solución para dar una alta conversión a dióxido de cloro y producir una solución de dióxido de cloro mayor que 2000 ppm. Luego, la solución concentrada puede tamponarse a un pH neutral. En forma similar, una solución de dióxido de cloro puede prepararse por el uso de la composición descripta en la Patente de los Estados Unidos N° 5.399.288, que da una alta concetración de solución de dióxido de cloro en pH acidice Luego, la solución concentrada puede tamponarse para lograr una pH sustancialmente neutral para preparar una solución de dióxido de cloro sustancialmente puro.

Otra fuente de una solución de dióxido de cloro sustancialmente puro es dióxido de cloro preparado por el uso de un material ASEPTROL (BASF Corp., Florham Park, NJ) material, que se describen en las Patentes de los Estados Unidos de asignación común N° 6.432.322 y 6.699.404. Estas patentes revelan cuerpos sólidos sustancialmente anhidros que comprende componentes de partículas para preparar soluciones altamente convertidas de dióxido de cloro cuando se agregue agua. Los componentes de partículas en los cuerpos sólidos comprenden un clorito de metal tal como clorito de sodio, una fuente ácida tal como bisulfato de sodio y opcionalmente una fuente de halógeno libre tales como la sal de sodio de ácido dicloroisocianúrico o un hidrato de la misma (colectivamente denominados en la presente "NaDCCA"). El dióxido de cloro se genera cuando un material ASEPTROL se contacta con agua o un medio acuoso. El material ASEPTROL puede estar hecho para tener un índice de conversión extremadamente elevado en una solución acuosa, de acuerdo con lo descripto en la Patente de los Estados Unidos N° 6.432.322 y 6.699.404, lo que resulta en altas concentraciones de dióxido de cloro y bajas concentraciones de aniones de oxi-cloruro. Así, los materiales ASEPTROL proporcionan una forma para generar en forma eficiente dióxido de cloro a un pH sustancialmente neutral, evitando así problemas existentes con productos acídicos basados en dióxido de cloro anteriores.

En algunas realizaciones, la composición además comprende un componente espesante que transforma a la composición en un fluido acuoso espesado. Para preparar una composición acuosa espesada que comprende dióxido de cloro que es sustancialmente no tóxico y, en algunas realizaciones, no irritante, la solución de dióxido de cloro sustancialmente pura puede combinarse con un componente espesante y un medio acuoso.

La composición de fluido espesado acuoso utilizada en la práctica del método puede comprender cualquier componente espesante en un medio acuoso, donde la composición de fluido espesado es no citotóxica y, en algunas realizaciones, no irritante a tejidos blandos. Además, con preferencia, el espesante no está adversamente afectado por el dióxido de cloro en la escala de tiempo de la preparación de la composición y el uso en el tratamiento. Numerosos agentes espesantes son conocidos en la técnica, que incluyen, pero sin limitación, carbómeros (por ej., espesantes CARBOPOL, Lubrizol Corp., Wickliffe, OH), carboximetilcelulosa (CMC), etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropil celulosa, arcillas naturales de esmectita (por ej., VEEGEM, R.T. Vanderbilt Co., Norwalk, CT), arcillas sintéticas (por ej., LAPONITE (Southern Clay Products, Gonzales, TX), metilcelulosa, polímeros superabsorbentes tales como poliacrilatos (por ej., LUQUASORB 1010, BASF, Florham Park, NJ), poloxámeros (PLURONIC, BASF, Florham Park, NJ), alcohol polivinílico, alginato de sodio, tragacanto, y goma xantano. Tales agentes espesantes pueden categorizarse en cuatro grupos: hidrocoloides naturales (también denominados "goma"), hidrocoloides semisintéticos, hidrocoloides sintéticos, y arcilla. Algunos ejemplos de hidrocoloides naturales incluyen acacia, tragacanto, ácido algínico, carragenano, goma de algarrobo, goma guar, y gelatine.

Los ejemplos no limitantes de hidrocoloides semisintéticos incluyen metilcelulosa y carboximetilceluloso de sodio. Algunos ejemplos de hidrocoloides sintéticos (también denominados "polímeros" que incluyen polímeros, polímeros reticulados, y copolímeros) incluyen poliacrilatos, polímeros superabsorbentes, polietilen glicoles de alto peso molecular y polipropilen glicoles, polietilen óxidos y CARBOPOL. Los ejemplos no limitantes de arcilla (que incluyen arcilla tragable) incluyen LAPONITE, atapulgita, bentonita y VEEGU .

Con preferencia, el componente espesante es un hidrocoloide sintético. Con más preferencia, el componente espesante es una carboximetilcelulosa (CMC).

En la preparación de una composición no citotóxica, uno o más componentes de una composición pueden combinarse antes del momento de preparación de una composición.

Alternativamente, todos los componentes de una composición pueden prepararse al momento de uso. Para soluciones no citotóxicas o composiciones espesadas no citotóxicas, pueden incluirse otros componentes opcionales adecuados para el uso pretendido de la solución de dióxido de cloro no citotóxico, de acuerdo con lo descripto en cualquier pasaje de la presente. El dióxido de cloro de la solución se descompondrá con el tiempo. Para evitar los problemas que surjan de tal descomposición, que incluyen la pérdida de eficacia y la generación de aniones de cloro, la solución de dióxido de cloro sustancialmente pura con preferencia se prepara inmediatamente antes de su disolución o combinación con un componente espesante y un medio acuoso.

Además, una composición espesada que comprende dióxido de cloro con preferencia se prepara antes de su uso en un método de alivio de una infección del tejido oral. "Inmediatamente antes", de acuerdo con lo utilizado en la presente, se refiere a un período no mayor que aquel que resultaría en una eficacia disminuida o en una evidencia de citotoxicidad. En términos generales, "inmediatamente antes" es menos que aproximadamente 14 días, y, con preferencia no más que aproximadamente 24 horas y, con más preferencia, no más que aproximadamente 2 horas. Con preferencia, la solución de dióxido de cloro sustancialmente pura se prepara dentro de aproximadamente 8 horas de la preparación de la composición. También se toman precauciones para evitar la exposición de la solución de dióxido de cloro o la composición preparada a una luz ultravioleta intensa o a una temperatura elevada (por ej., temperatura mayor que temperatura ambiente, aproximadamente 25°C).

Una composición espesada sustancialmente no citotóxica que comprende dióxido de cloro también puede prepararse por el uso de un precursor de partículas de CI02 y una composición de fluido espesado acuoso. Los componentes fomiadores de dióxido de cloro incluyen cloritos de metal, cloratos de metal, una fuente ácida y una fuente opcional de halógeno. El precursor de partículas puede comprende una de éstas o cualquier combinación de éstas. Con preferencia, el precursor de partículas es un producto ASEPTROL product, con más preferencia es ASEPTROL STab2. ASEPTROL S-Tab2 tiene la siguiente composición química en peso (%): NaCIO2 (7%); NaHSO4 (12%); NaDCC (1 %); NaCI (40%); MgCI2 (40%). El ejemplo 4 de la Patente de los Estados Unidos N° 6.432.322 describe un proceso de fabricación representativo de S-Tab2. Pueden producirse gránulos, ya sea por la trituración de comprimidos aplastados de S-Tab2, o por compactación seca con rodillo del polvo no aplastado de los componentes de S-Tab2, seguido por la ruptura del listón o briqueta compactada, y tamizado para obtener gránulos del tamaño deseado. Luego de la exposición a agua o una fluido espesado acuoso, se genera dióxido de cloro a partir de los gránulos ASEPTROL. En una realización, una composición sustancialmente no citotóxica que comprende dióxido de cloro se prepara por la combinación de gránulos de malla -40 con un fluido espesado acuoso. En una realización, el componente espesante del fluido espesado es carboximetilcelulosa. Aquellos con experiencia en la técnica reconocerán que la producción de dióxido de cloro en la composición de fluido espesado preparada por el uso de un precursor de partículas de CIO2, si bien es rápida, no es instantánea. Así, el tiempo suficiente para la generación de dióxido de cloro, y la consumición correspondiente de los aniones de clorito, es necesario para obtener una composición de fluido espesado sustancialmente no citotóxica. Aquellos con experiencia en la técnica pueden determinar fácilmente qué cantidad de tiempo es suficientes, en miras de las enseñanzas de esta revelación y los conocimientos de la técnica.

Con preferencia, el fluido espesado acuoso se prepara lo suficientemente por adelantado por la combinación con los gránulos ASEPTROL para permitir la hidratación completa del componente espesante. En una realización, la composición de fluido espesado se forma por la adición de polvo NaCMC de alta viscosidad a agua destilada. El NaCMC se deja hidratar durante al menos 8 horas, y luego la mezcla se agita para su homogeneización. Luego, se prepara una composición sustancialmente no citotóxica por la mezcla de los gránulos ASEPTROL medidos con el fluido espesado de NaCMC. El contacto con el medio acuoso en la mezcla hidratada de NaCMC activa los gránulos ASEPTROL y se genera dióxido de cloro.

En otras realizaciones, la composición de fluido espesado sustancialmente no citotóxica también puede formarse en el sitio de uso intencionado. Por ejemplo, un fluido corporal, tal como saliva, muco del tejido mucoso o vapor húmedo tal como aire exhalado, puede server como el medio acuoso para activar las partículas precursoras de dióxido de cloro, tal como gránulos ASEPTROL. En una realización, la mezcla puede ser partículas en la forma de un polvo y mezclarse en una capa de un componente espesante formando así una matriz espesada. La matriz puede aplicarse directamente a un tejido oral, donde la exposición a la húmedad presente en el tejido activa la producción de dióxido de cloro para formar una composición sustancialmente no citotóxica. Alternativamente, la matriz puede humectarse inmediatamente antes del uso y luego aplicarse a un tejido oral. En otra realización, una mezcla de gránulos ASEPTROL y un componente espesante se forma en una forma, por ejemplo por la adición de una cera maleable, y después la forma se aplica a los dientes. La saliva active los gránulos, formando dióxido de cloro y los hidratos del componente espesante, formando así la composición de fluido espesado in situ. En otra realización, una mezcla de gránulos ASEPTROL y un componente espesante se coloca sobre una cinta dental, una película dental o en un molde dental. Una cinta dental se refiere a un objeto sustancialmente plano hecho con una estructura plástica que es suficientemente flexible para afijarse a los dientes. Una película dental se refiere a un objeto sustancialmente plano hecho con un material confortable, plegable, que puede sustancialmente ajustarse a la superficiente de los dientes. Opcionalmente, la cinta dental es disolvible en un medio acuoso, tal como saliva. La cinta, película o molde se posiciona sobre los dientes y la saliva actúa como el medio acuoso descripto con anterioridad para producir la composición de fluido espesado sustancialmente no tóxica in situ. Alternativamente, la mezcla sobre la cinta o molde se contacta con agua o un medio acuoso antes del posicionamiento sobre los dientes.

II. Dispositivos y composiciones para administración no citotóxica En otro aspecto, el método se practica con un dispositivo o composición que administra una composición de dióxido de cloro sustancialmente libre de aniones de oxi-cloro al tejido oral. Tales dispositivos, composiciones, sistemas y métodos para la administración de una composición que comprende dióxido de cloro y aniones de oxi-cloro en una forma que el dióxido de cloro alcance el tejido objetivo en una cantidad eficaz, pero los aniones de oxi-cloro estén sustancialmente inhibidos para irritar el tejido objetivo o el tejido periférifco que no es objetivo del tratamiento, se describen en la Solicitud Provisional de los Estados Unidos comúnmente asignada N° 61/187.198, presentada el 15 de Junio de 2009, titulada " ethods, Systems and Devices for Administration of Chlorine Dioxide." En términos general, el método comprende proporcionar una fuente de dióxido de cloro que incluye dióxido de cloro propiamente dicho o componentes generadores de dióxido de cloro, y además incluye los aniones de oxi-cloro que causan citotoxicidad a los tejidos; y proporcionar una barrera de aniones de oxi-cloro que sustancialmente prohiba el paso de los aniones de oxi-cloro y permita el paso de dióxido de cloro. En algunas realizaciones, la barrera de aniones de oxi-cloro también puede sustancialmente inhibir el paso de protones. La fuente de dióxido de cloro se aplica al tejido con la barrera de aniones de oxi-cloro interpuesta entre la fuente de dióxido de cloro y el tejido, impidiendo así o sustancialmente minimizando la posibilidad de que los aniones de oxi-cloro alcancen el tejido, permitiendo así la administración de una composición de dióxido de cloro sustancialmente libre de aniones de oxi-cloro al tejido.

La fuente de dióxido de cloro puede comprender cualquier composición que contiene dióxido de cloro o cualquier ingrediente capaz de formar dióxido de cloro in situ. Los ingredientes presentes en la fuente de dióxido de cloro son, con preferencia, compatibles con la barrera de aniones de oxi-cloro durante la práctica del método, así como también período previo al uso durante el que los ingredientes están en contacto con la barrera. El término "compatible" significa que los ingredientes no afectan adversamente a un grado inaceptable la concentración de dióxido de cloro en la fuente de dióxido de cloro, la inhibición del paso de aniones de oxi-cloro, o el paso permitido de dióxido de cloro para la barrera.

La barrera puede estar en la forma de una capa entre la fuente de dióxido de cloro y el tejido oral infectado. En un aspecto, la barrera de oxi-cloro, sin la fuente de dióxido de cloro, es aplica al tejido en primer lugar. Luego, la fuente de dióxido de cloro se aplica a la capa barrera. En otras realizaciones, la fuente de dióxido de cloro se aplica sobre la barrera en primer lugar, y luego la combinación se aplica al tejido, donde la capa barrera contacta al tejido. En realizaciones donde la fuente de dióxido de cloro comprende componentes generadores de dióxido de cloro, la generación de dióxido de cloro puede activarse antes, durante, y/o luego de la aplicación de la barrera (con o sin la fuente de dióxido de cloro) al tejido de la cavidad oral.

En otra realización, el tejido infectado puede contactarse con una fuente de dióxido de cloro que contiene una cantidad sustancialmente no citotóxíca y sustancialmente no irritante de aniones de oxi-cloro mientras una segunda fuente de dióxido de cloro puede ubicarse sobre la cara de una barrera opuesta al tejido oral de modo tal que el dióxido de cloro adicional de la segunda fuente pueda pasar a través de la barrera para contactar el tejido oral pero que el paso a través de la barrera de aniones de oxi-cloro en la segunda fuente esté inhibido.

En otra realización, la fuente de dióxido de cloro puede dispersarse en una matriz que comprende una o más sustancias barrera, de modo tal que los aniones de oxi-cloro estén secuestrados lejos del tejido, mientras el dióxido de cloro pasa a través de la sustancia barrera, en caso de ser necesario, y la matriz para contactar el tejido oral. En esta realización, la matriz se aplica directamente al tejido o a una capa de contacto de tejido interviniente opcional. En un aspecto, la matriz propiamente dicha es la sustancia barrera. Los materiales de matriz representativos que también pueden funcionar como la barrera incluyen ceras tales como cera de parafina, polietileno, petrolato, polisiloxanos, alcohol polivinílico, acetato de etilen-vinilo (EVA), poliuretanos, mezclas de los mismos y similares. En otro aspecto, la fuente de dióxido de cloro está recubierta o encapsuláda por la sustancia barrera. Las sustancias barrera representativas incluyen poliuretano, polipropileno, politetrafluoroetileno, difluoruro de polivinilideno, dicloruro de polivinilideno, una combinación de polidimetilsiloxano y politetrafluoroetileno, poliestireno, acetato de celulosa, polisiloxano, óxido de polietileno, poliacrilatos, aceite mineral, cera de parafina, poliisobutileno, polibuteno y combinaciones de los mismos. Las sustancias barrera representativas también comprenden compuestos que se unen a aniones de oxi-cloro con alta afinidad y que impiden o detienen la migración o difusión de aniones de modo tal que se administre una composición de dióxido de cloro sustancialmente libre aniones de oxi-cloro a un sujeto. El compuesto puede formar un precipitado insoluble con los aniones de oxi-cloro, impidiendo o deteniendo la difusión. Alternativamente, el compuesto se inmobiliza sobre una sustancia o material, impidiendo así la difusión o migración. El compuesto puede ser catiónico, tal como amonio, piridinio, imidazolio, fosfonio y sulfonio y otros compuestos positivamente cargados que pueden ser parte de la matriz. Opcionalmente, el compuesto puede inmobilizarse sobre un material de una barrera de aniones de oxi-cloro, a la matriz o sobre la capa de soporte opcional.

Pueden utilizarse varios materiales y membranas como una barrera de aniones de oxi-cloro. La barrera puede estar en cualquier forma, y, típicamente es un fluido o un sólido.

En otras realizaciones, la barrera de aniones de oxi-cloro es un fluido, tal como petrolato. En esta realización, el fluido puede aplicarse al fluido en primer lugar, o una capa de contacto de tejido interviniende, para formar la barrera como una capa y luego la fuente de dióxido de cloro puede aplicarse posteriormente a la capa barrera de fluido. La fuente de dióxido de cloro puede aplicarse como una partícula o puede estar comprendida en un material para formar una película.

En algunas realizaciones, la barrera de aniones de oxi-cloro es una membrana no porosa. La membrana puede ser de cualquier espesor y puede ser una capa única o capas múltiples, con la condición de que la membrana permanezca permeable a dióxido de cloro y sustancialmente no permeable a aniones de oxi-cloro. Un material no poroso representativo es una membrana de poliuretano. En algunas realizaciones, la membrana de poliuretano tiene un espesor de aproximadamente 30 a aproximadamente 100 micrones, tal como de aproximadamente 38 a aproximadamente 76 micrones. Las membranas de poliuretano comercialmente disposinibles representativas incluyen CoTran™ 9701 (3M™ Drug Delivery Systems, St. Paul, MN) y ELASTOLLAN (BASF Cam. , Wyandotte, MI). Los productos ELASTOLLAN son poliuretano termoplástico basado en poliéter. Un ejemplo específico de ELASTOLLAN es ELASTOLLAN 1 185A10.

En algunas realizaciones, la barrera de aniones de oxi-cloro es una membrana microporosa permeable a dióxido de cloro y sustancialmente no permeable a aniones de oxi-cloro. La membrana microporosa puede tener cualquier espesor y puede ser una capa única o capas múltiples, con la condición de que la membrana permanezca permeable a dióxido de cloro y sustancialmente no permeable a aniones de oxi-cloro. En un ejemplo, la membrana microporosa puede comprender politetrafluoroetileno termomecánicamente expandido (por ej., Goretex®) o polivinilidendifluoruro (PVDF). Véase, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos N° 4.683.039. El procedimiento para la formación de un politetrafluoroetileno expandido se describe en la Patente de los Estados Unidos N° 3.953.566. Una membrana de politetrafluoroetileno (PTFE) representativa, red polimérica interpenetrante (IPN) de polidimetilsiloxano y PTFE, se describe en las Patentes de los Estados Unidos N° 4.832.009, 4.945.125, y 5.980.923. Un producto comercialmente disponible de este tipo, Silon-IPN (Bio Med Sciences Inc., Allentown, PA), es una capa única y se encuentra disponible en espesores de entre 10 y 750 micrones. En una realización, la membrana microporosa es una IPN de silicona y PTFE que tiene un espesor de aproximadamente 16 micrones. En otro ejemplo, la membrana es una película de polipropileno microporoso. Una película de polipropileno microporoso representativa es el material comercialmente disponible a partir de CHEMPLEX Industries (Palm City, FL), que es una membrana de capa única de aproximadamente 25 micrones de espesor, que tiene una porosidad de 55% y un tamaño de poros de aproximadamente 0,21 micrones X 0,05 micrones. El material de la membrana microporosa puede proporcionarse como un compuesto materiales de soporte para proporcionar la resistencia estructural requerida para el uso. En algunas realizaciones, la membrana es hidrofóbica, donde la naturaleza hidrofóbica de la membrana impide que un medio de reacción acuoso y un medio receptor acuoso pasen a través de la membrana, no obstante permitiendo la difusión molecular del dióxido de cloro. Las características a considerar de los materiales utilizados para una barrera tal incluyen: hidrofobicidad del material microporoso, tamaño de los poros, espesor, y estabilidad química contra el ataque de dióxido de cloro, cloro, clorito, clorato, cloruro, ácido, y base.

Pueden utilizarse varios otros materiales y membranas para formar la barrera. Por ejemplo, la barrera puede comprender una membrana de poliolefina microperforada; una película de poliestireno que es sustancialmente permeable a dióxido de cloro y sustancialmente impermeable a los componentes iónicos de la composición; una membrana de pervaporación formada a partir de un material polimérico que tiene una estructura polimérica relativamente abierta; un compuesto de una película de acetato de celulosa; un material de polisiloxano o poliuretano; o una cera. Por supuesto, para el contacto con otros tejidos, la barrera microporosa debe ser sustancialmente no irritante y sustancialmente no citotóxica, en particular en la escala de tiempo del uso típico del dispositivo y composición.

Los tamaños de los poros en la barrera pueden variar ampliamente, dependiendo del caudal de flujo deseado del dióxido de cloro a través de la barrera. Los poros no deben ser tan pequeños como para impedir que el gas de dióxido de cloro flujo entre ellos pero también tampoco deben ser tan grandes como pra permitir el flujo de líquidos. En una realización, al tamaño de los poros es de aproximadamente 0,21 micrones x 0,05 micrones. La cantidad y tamaño de los poros de la barrera puede variar ampliamente, dependiendo de la temperatura de la aplicación, la hidrofobicidad del material barrera, el espesor del material barrera, y, también, dependiendo del caudal de flujo deseado de dióxido de cloro a través de la barrera. Se requieren menos poros que sean más pequeños para un caudal de flujo de dióxido de cloro dado a una temperatura superior con relación a una temperatura inferior, mientras la presión de vapor de dióxido de cloro de la fuente de dióxido de cloro es superior a la temperatura superior. Pueden utilizarse más poros que sean más grandes con un material barrera altamente hidrofóbico, tal como PTFE, en comparación con un material menos hidrofóbico, tal como poliuretano, dado que la tendencia de una fuente de dióxido de cloro acuoso de fluir a través de poros de una barrera altamente hidrofóbica es menor que a través de los poros de una barrera altamente hidrofóbica. Las consideraciones de la intensidad de la barrera también dictan la porosidad seleccionada. En términos generales, la porosidad de la barrera varía de aproximadamente 1 a aproximadamente 98%, de aproximadamente 25 a aproximadamente 98%, o de aproximadamente 50% a aproximadamente 98%.

También se proporcionan sistemas, composiciones, y dispositivos útiles para poner en práctica el método.

En un aspecto, se proporciona un sistema para administrar un dióxido de cloro sustancialmente libre de aniones de oxi-cloro a un tejido. Un sistema típico también comprende una fuente de dióxido de cloro que incluye dióxido de cloro o compuestos generadores de dióxido de cloro, y aniones de oxi-cloro como un primer componente de un sistema; y una barrera de aniones de oxi-cloro como un segundo componente de un sistema, la barrera a ser interpuesta entre la fuente de dióxido de cloro y el tejido, donde la barrera sustancialmente prohibe el paso de los aniones de oxi-cloro y permite el paso de la composición de dióxido de cloro sustancialmente libre de aniones de oxi-cloro, permitiendo así la administración del dióxido de cloro sustancialmente libre de aniones de oxi-cloro al tejido.

También se proporcionan composiciones y dispositivos para implementar los métodos y sistemas descriptos con anterioridad. Así, un aspecto se refiere a una composición para administrar una composición de dióxido de cloro sustancialmente libre de oxi-cloro a un tejido. La composición comprende una matriz que incluye una fuente de dióxido de cloro que comprende dióxido de cloro o componentes generadores de dióxido de cloro, así como también aniones de oxi-cloro, y al menos una sustancia vehículo que sustancialmente prohibe el paso de los aniones de oxi-cloro pero permite el paso del dióxido de cloro, permitiendo así la administración del dióxido de cloro sustancialmente libre de aniones de oxi-cloro al tejido. En una realización, la matriz puede ser una matriz acuosa, o una matriz hidrofóbica o anhidra tal como petrolato. En algunas realizaciones, la matriz propiamente dicha es la sustancia barrera. Por ejemplo, la matriz puede ser no polar o débilmente polar para la inhibir la difusión de aniones de oxi-cloro no obstante permitiendo la difusión de dióxido de cloro.

La mayor parte de la matriz puede ser la sustancia barrer, o la matriz puede comprender una cantidad suficiente de la sustancia barrera para llevar a cabo la administración selectiva del dióxido de cloro al tejido oral. Por ejemplo, la matriz puede comprender un material polimérico donde los reactivos o precursores para la formación de dióxido de cloro están incrustados o dispersos, donde el material polimérico es permeable a dióxido de cloro pero sustancialmente impermeable a aniones de oxi-cloro. Véase, por ej., la Patente de los Estados Unidos N° 7.273.567, que describe una composición que comprende reactivos o precursores y un catalizador activable por energía incrustados en polietileno, que se activan para producir dióxido de cloro por exposición a ondas lumínicas, y más en particular, por exposición a radiación ultravioleta.

En algunas realizaciones, la matriz es una matriz adhesiva, tal como una matriz polimérica adhesiva. Los polímeros útiles en tales matrices adhesivas son sustancialmente permeables a dióxido de cloro y, con preferencia, son relativamente resistente a oxidación por dióxido de cloro de modo de limitar la degradación posible del polímero y el cambio consiguiente posible en la adhesión. Los polímeros adhesivos son conocidos en la técnica. Véase, por ej., la Patente de los Estados Unidos N° 7.384.650.

La composición puede aplicarse al tejido, por ej., por dispersión o aplicación por otros medios al tejido, o por la incorporación déla misma en un dispositivo de administración, de acuerdo con lo descripto a continuación.

Se preveen varios dispositivos para administrar una composición que comprende dióxido de cloro y aniones de oxi-cloro para localizar tejido oral tal como una cantidad eficaz de dióxido de cloro que contacte el tejido objetivo, mientras sustancialmente se inhibe o impide que los aniones de oxi-cloro contacten el tejido. La inhibición sustancial reduce, minimiza o impide daños o irritaciones, al tejido objetivo y a cualquier tejido oral rígido o blando circundante o periférico.

Típicamente, los dispositivos están direccionalmente orientados para comprender una capa distal al tejido a ser contactado y una capa próxima al tejido oral a ser contactado. La capa distal también se denomina en la presente "capa de soporte". Los dispositivos pueden además comprender un papel antiadherente afijado a la capa de contacto de tejido, a retirar antes de la aplicación del dispositivo al tejido. En una realización, el dispositivo comprende una capa que comprende la fuente de dióxido de cloro y una capa barrera. En otra realización, el dispositivo comprende (1) una capa de soporte, (2) una capa que comprende la fuente de dióxido de cloro, y (3) una capa barrera. La capa barrera también puede adaptarse para contactar el tejido oral, u otra capa de contacto de tejido puede estar presente entre la capa barrera y el tejido. La capa barrera o la capa de contacto de tejido adicional puede ser adhesiva. La capa de contacto de tejido adicional opcional también es sustancialmente permeable a dióxido de cloro. En algunas realizaciones, la capa barrera puede estar hecha a partir de una película de politetrafluoroetileno termomecánicamente expandido. En algunas realizaciones, la fuente de dióxido de cloro es un precursor de partículas de dióxido de cloro, tal como gránulos de ASEPTROL.

En general, la capa de soporte puede estar hecha de cualquier material adecuado que sea sustancialmente impermeable a dióxido de cloro y otros componentes de la fuente de dióxido de cloro. La capa de soporte puede server como un recubrimiento protectivo para la capa de matriz y también puede proporcionar una función de soporte. Los materiales representativos para la capa de soporte incluyen películas de polietileno de alta y baja densidad, dicloruro de polivinilideno (PVDC), difluoruro de polivinilideno (PVDF), polipropileno, poliuretano, láminas de metal y similares.

La capa de contacto de tejido opcional puede ser cualquier material que sea sustancialmente permeable a dióxido de cloro. La capa de contacto de tejido opcional puede ser un material absorbente. Los ejemplos no limitantes para esta capa incluyen algodón u otras telas de fibras naturales o fibras sintéticas o mallas, espumas y esteras.

En otra realización, el dispositivo comprende una capa de soporte y una matriz de acuerdo con lo descripto con anterioridad, donde se dispersa la fuente de dióxido de cloro y que comprende al menos una sustancia barrera. La matriz puede adaptarse para contactar el tejido, o puede estar presente uná capa de contacto de tejido adicional. La matriz o la capa de contacto de tejido adicional puede ser adhesiva. Típicamente, la matriz se prepara y luego se recubre sobre la capa de soporte.

También se contempla un dispositivo para proporcionar en forma continua y/o intermitente una solución de dióxido de cloro que contiene aniones de oxi-cloro a un tejido específico. El dispositivo es una modificación del dispositivo de irrigación descripto en la Solicitud de los Estados Unidos de asignación común N° 61/149.784. La modificación es la adición de una barrera de aniones de oxi-cloro. Específicamente, el dispositivo contemplado en la presente comprende una cámara que comprende una barrera de aniones de oxi-cloro, donde el dispositivo tiene un puerto de ingreso para suministrar una solución de dióxido de cloro en el cámara y un puerto de salida para eliminar la solución de dióxido de cloro y una abertura cubierta por la barrera de aniones de oxi-cloro. La cámara está diseñada para formar un cierre sustancialmente a prueba de fugas con el tejido circundante de un área afectada, donde la abertura es próxima al área infectada. La barrera de aniones de oxi-cloro se interpone entre el área infectada y la abertura de la cámara. La solución de dióxido de cloro que contiene aniones de oxi-cloro se introduce en la cámara, y dióxido de cloro pasa a través de la barrera de aniones de oxi-cloro que cubre la abertura contactando así el área infectada, no obstante el paso de aniones de oxi-cloro a través de la barrera se limita a niveles sustancialmente no citotóxicos y/o sustancialmente no irritantes. Este dispositivo, como los otros descriptos en la presente, permite el uso de soluciones de dióxido de cloro altamente concentradas (por ej., mucho mayores que aproximadamente 700 ppm) no obstante minimizando o eliminando la citotoxicidad de aniones de oxi-cloruro típicamente hallada en tales soluciones.

Puede utilizarse cualquier método en la técnica para preparar dióxido de cloro como la fuente de dióxido de cloro para preparar dióxido de cloro. Por ejemplo, existe un número de métodos para preparar dióxido de cloro haciendo reaccionar iones de clorito en agua para producir gas de dióxido de cloro disuelto en agua. El método tradicional para preparar dióxido de cloro incluye hacer reaccionar clorito de sodio con cloro gaseoso (Cl2(g)), ácido hipocloroso (HOCI), o ácido clorhídrico (HCI). Sin embargo, dado que las cinéticas de la formación de dióxido de cloro son elevadas en la concentración de aniones de clorito, la generación de dióxido de cloro en general se lleva cabo a una concentración elevada (>1000 ppm), la solución que contiene dióxido de cloro resultante típicamente debe diluirse para la concentración de uso de una aplicación dada. También puede prepararse dióxido de cloro a partir de aniones de clorato por acidificación o una combinación de acidificación y reducción. También puede producirse dióxido de cloro hacienda reaccionar iones de clorito con anhídridos de ácido orgánico.

Composiciones generadoras de dióxido de cloro, que están compuestas por materiales que generarán gas de dióxido de cloro tras el contacto con vapor de agua, son conocidas en la técnica. Véase, por ej., las Patentes de los Estados Unidos comúnmente asignadas N° 6.077.495; 6.294.108; y la Patente de los Estados Unidos N° 7.220.367. La Patente de los Estados Unidos N° 6.046.243 revela compuestos de sal de clorito disuelta en un material hidrofílico y un agente de liberación de ácido en un material hidrofóbico. El compuesto genera dióxido de cloro tras la exposición a la humedad. La Publicación de Patente de los Estados Unidos comúnmente asignada N° 2006/0024369 revela un compuesto generador de dióxido de cloro que comprende un material generador de dióxido de cloro integrado en una matriz orgánica. Se genera dióxido de cloro cuando el compuesto se expone a vapor de agua o energía electromagnética. La generación de dióxido de cloro a partir de una composición de dióxido de cloro seca o anhidra por activación con un material polar seco se revela en la Solicitud Co-Pendiente comúnmente asignada N° 61/153.847. La Patente de los Estados Unidos N° 7.273.567 describe un método para preparar dióxido de cloro a partir de una composición que comprende una fuente de aniones de clorito y un catalizador activable por energía. La exposición de la composición a la energía electromagnética adecuada activa el catalizador que a su vez cataliza la producción de gas de dióxido de cloro.

También pueden producirse soluciones de dióxido de cloro a partir de mezclas sólidas, que incluyen polvos, gránulos, y compactos sólidos tales como comprimidos y briquetas, que están compuestas por componentes que generarán gas de dióxido de cloro cuando se contacten con agua líquida. Véase, por ejemplo, las Patentes de los Estados Unidos comúnmente asignadas N° 6.432.322; 6.699.404; y 7.182.883; y la Publicación de Patentes de los Estados Unidos N° 2006/0169949 y 2007/0172412. En realizaciones preferidas, se genera dióxido de cloro a partir de una composición que comprende un precursor de partículas de dióxido de cloro. Así, la fuente de dióxido de cloro comprende, o consiste esencialmente en un precursor de partículas de dióxido de cloro. El precursor de partículas empleado puede ser un producto de ASEPTROL, tal como ASEPTROL S-Tab2 y ASEPTROL S-TablO. ASEPTROL S-Tab2 tiene la siguiente composición química en peso (%): NaCIO2 (7%); NaHSO4 (12%); dihidrato de dicloroisocianurato de sodio (NaDCC) (1 %); NaCI (40%); MgCI2 (40%). El ejemplo 4 de la Patente de los Estados Unidos N° 6.432.322 describe un proceso de fabricación representativo de comprimidos S-Tab2. ASEPTROL S-Tab10 tiene la siguiente composición química en peso (%): NaCIO2 (26%); NaHSO4 (26%); NaDCC (7%); NaCI (20%); MgCI2 (21 %). El ejemplo 5 de la Patente de los Estados Unidos N° 6.432.322 describe un proceso de fabricación representativo de comprimidos S-Tab10.

De acuerdo con lo descripto en cualquier pasaje de la presente, la activación de la generación de dióxido de cloro puede ser anterior a la administración por contacto de los componentes generadores de dióxido de cloro con el agente adecuado (por ej., medio acuoso, energía electromagnética, etc). Alternativamente, la generación de dióxido de cloro se inicia in situ, por contacto con un medio acuoso, tal como saliva o aire exhalado.

III. Componentes generadores de dióxido de cloro El término "componentes generadores de dióxido de cloro" se refiere a al menos una fuente de aniones de oxi-cloro y a un activador de la generación de dióxido de cloro. En algunas realizaciones, el activador es una fuente ácida. En estas realizaciones, los componentes opcionalmente incluyen además una fuente de halógenos libres. La fuente de halógenos libres puede ser una fuente de halógenos catiónicos, tal como cloro. En otras realizaciones, el activador es un catalizador activable por energía. En aún otras realizaciones, el activador es un material polar seco o anhidro.

En general, las fuentes de aniones de oxi-cloro incluyen cloritos y cloratos. La fuente de aniones de oxi-cloro puede ser una sal de clorito de metal alcalino, una sal de clorito de metal térreo alcalino y combinaciones de tales sales. Se prefieren cloritos de metal. Los cloritos de metal preferidos son cloritos de metal alcalino, tales como clorito de sodio y clorito de potasio. También pueden emplearse cloritos de metales térreo alcalinos. Los ejemplos de cloritos de metales térreo alcalinos incluyen clorito de bario, clorito de calcio y clorito de magnesio. Es clorito de sodio un clorito de metal representativo.

Para la generación de dióxido de cloro activado por una fuente ácida, la fuente ácida puede incluir sales de ácidos inorgánicos, sales que comprenden los aniones de ácidos Fuertes y cationes de bases débiles, ácidos que pueden liberar protones en soluciones cuando se contactan con agua, ácidos orgánicos, ácidos inorgánicos, y mezclas de los mismos. En algunos aspectos, la fuente ácida es un material sólido de partículas que no reacciona sustancialmente con el clorito de metal durante el almacenamiento en seco, sin embargo, sí reacciona con el clorito de metal para formar dióxido de cloro cuando está en presencia de un medio acuoso. La fuente ácida puede ser hidrosoluble, sustacialmente hidroinsoluble, o un estado intermedio entre los dos. Son fuentes ácidas representativas aquellas que producen un pH menor que aproximadamente 7, con más preferencia menor que aproximadamente 5.

Los componentes formadores de fuentes ácidas, sustancialmente hidrosolubles, representativos incluyen, pero sin limitación, ácidos sólidos hidrosolubles tales como ácido bórico, ácido cítrico, ácido tartárico, anhídridos de ácido orgánico hidrosolubles tales como anhídrido maleico, y sales de ácido hidrosolubles tales como cloruro de calcio, cloruro de magnesio, nitrato de magnesio, cloruro de litio, sulfato de magnesio, sulfato de aluminio, sulfato de ácido sódico (NaHS04), fosfato de hidrógeno sódico (NaH2P04), sulfato de ácido de potasio (KHS04), fosfato de dihidrógeno de potasio (KH2P04), y mezclas de los mismos. Es sulfato de ácido sódico (bisulfate de sodio) un componente formador de una fuente ácida representativa. Aquellos con experiencia en la técnica conocerán componentes formadores de fuentes ácidas, sustancialmente hidrosolubles, adicionales.

Los componentes generadores de dióxido de cloro opcionalmente comprenden una fuente de halógenos libres. En una realización, la fuente de halógenos libres es una fuente de halógenos libres, y el halógeno libre es cloro libre. Los ejemplos adecuados de fuentes de halógenos libres utilizadas en las composiciones anhidras incluyen ácido dicloroisocianúrico y sales de los mismos tales como NaDCCA, ácido triclorocianúrico, sales de ácido hipocloroso tales como hipoclorito de sodio, potasio y calcio, bromoclorodimetilhidantoína, dibromodimetilhidantoína y similares. Una fuente representativa de halógenos libres es NaDCCA.

Para la generación de dióxido de cloro activada por un catalizador activable por energía, el catalizador activable por energía se selecciona del grupo que consiste en un óxido de metal, un sulfuro de metal, y un fosfuro de metal. Los catalizadores activables por energía representativos incluyen óxidos de metal seleccionados del grupo que consiste en dióxido de titanio (???2); óxido de zinc (ZnO); trióxido de tungsteno (WO3); dióxido de rutenio (RUO2); dióxido de iridio (Ir02>; dióxido de estaño dioxide (Sn02); titanato de estrontio (SrT¡03); titanato de bario (BaT¡O3); óxido de tántalo (Ta20s); titanato de calcio (CaT¡O3); óxido de hierro (III) (Fe203); trióxido de molibdeno (M0O3); pentóxido de niobio (Nb05); trióxido de indio (ln203); óxido de cadmio (CdO); óxido de hafnio (HfO2); óxido de zirconio (ZrO2); dióxido de manganesio (MnO2); óxido de cobre (Cu2O); pentóxido de vanadio (V2O5); trióxido de cromio (CrO3); trióxido de itrio (YO3); óxido de plata (Ag2O), TixZri.xO2 donde x está entre 0 y 1 , y combinaciones de los mismos. El catalizador activable por energía puede seleccionarse del grupo que consiste en óxido de titanio, óxido de zinc, titanato de calcio, óxido de zirconio y combinaciones de los mismos.

Los componentes generadores de dióxido de cloro opcionalmente pueden estar presentes en una matriz. Tales matrices pueden ser matrices orgánicas, tales como las descriptas en la Publicación de Patente de los Estados Unidos comúnmente asignada N° 2006/0024369. En estas matrices, se genera dióxido de cloro cuando el compuesto se expone a vapor de agua o energía electromagnética. La matriz puede ser un gel o un gel anhidro. También pueden emplearse matrices hidrofóbicas. Los materiales de la matriz hidrofóbica incluyen componentes sólidos hidroimpermeables tales como ceras hidrofóbicas, fluidos hidroimpermeables tales como aceites hidrofóbicos, y mezcla de sólidos hidrofóbicos y fluidos hidrofóbicos. En realizaciones en que se utiliza una matriz In hidrofóbica, la activación de dióxido de cloro puede ser un material polar seco o anhidro, de acuerdo con lo descripto en la Solicitud Co-Pendiente de los Estados Unidos N° 61/153.847.

IV. Regímenes de tratamiento La dosis de la composición varía dentro de límites amplios y puede ajustarse a los requerimientos individuales en cada caso particular. La dosis depende de la afección tratada, el estado de salud general del receptor, el número y frecuencia de administraciones y otras variables conocidas por aquellos con experiencia en la técnica.

Por consiguiente, la cantidad de dióxido de cloro a administrar a un tejido oral (es decir, una cantidad eficaz) se referirá al resultado intencionado de la aplicación de dióxido de cloro al tejido. Aquellos con experiencia en la técnica pueden determinar fácilmente la cantidad adecuada o rango de cantidad de dióxido de cloro a ser eficaz para un uso dado. En general, las cantidades útiles comprenden, por ejemplo, de aproximadamente 1 a aproximadamente 2000 ppm de dióxido de cloro, al menos aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 ppm o al menos aproximadamente 20 a aproximadamente 400 ppm. En algunas realizaciones, el dióxido de cloro está presente en la composición en al menos aproximadamente 5 ppm, al menos aproximadamente 20 ppm, o al menos aproximadamente 30 ppm. Típicamente, la cantidad de dióxido de cloro puede oscilar a aproximadamente 1000 ppm, hasta aproximadamente 700 ppm, hasta aproximadamente 500 ppm y hasta aproximadamente 200 ppm. En una realización, la composición comprende aproximadamente 30 a aproximadamente 100 ppm de dióxido de cloro. En algunas realizaciones, un rango de dosis útil puede ser de aproximadamente 2,5 mg de dióxido de cloro por área de contacto (en metros cuadrados) a aproximadamente 500 mg/m2 de dióxido de cloro. También pueden ser útiles dosis de al menos aproximadamente 10 mg/m2, al menos aproximadamente 15 mg/m2 y al menos aproximadamente 20 mg/m2.

La composición puede administrarse a un sujeto tan frecuentemente como varias veces al día, o puede administrarse menos frecuentemente, tal como una vez, una vez al día, una vez a la semana, una vez cada dos semanas, una vez al mes, o incluso menos frecuentemente, tal como una vez cada varios mesos o una vez al año o menos. La frecuencia de la dosis será fácilmente aparente para aquellos con experiencia en la técnica y dependerá de cualquier número de factores, tales como, pero sin limitación, el tipo y severidad de la enfermedad tratada, etc.

El dióxido de cloro que entra en contacto con el tejido está sustancialmente libre de aniones de oxi-cloro. En una realización, el dióxido de cloro sustancialmente libre de aniones de oxi-cloro que contacta el tejido comprende cero miligramos (mg) de aniones de oxi-cloro por gramo a no más que aproximadamente 0,25 mg de aniones de oxi-cloro por gramo, o de cero a 0,24, 0,23, 0,22, 0,21 , o 0,20 mg de aniones de oxi-cloro por gramo de composición, o de cero a 0,19, 0, 18, 0,17, 0, 16, 0,15, 0,14, 0,13, 0, 12, 0,1 1 , o 0,10 mg de aniones de oxi-cloro por gramo de composición, o de cero a 0,09, 0,08, 0,07, 0,06, 0,05 o 0,04 mg de aniones de oxi-cloro por gramo de composición, en ausencia de otros constituyentes que contribuyen a la citotoxicidad, y, por lo tanto, es sustancialmente no citotóxico. En algunas realizaciones, el dióxido de cloro sustancialmente libre de aniones de oxi-cloro comprende menos que aproximadamente 400 miligramos por metro cuadrado de área de contacto, menos que aproximadamente 375 mg/m2, menos que aproximadamente 350 mg/m2, que aproximadamente 325 mg/m2, o que aproximadamente 300 mg/m2 de aniones de oxi-cloro. En algunas realizaciones, el dióxido de cloro sustancialmente libre de aniones de oxi-cloro comprende de cero a menos que aproximadamente 200 mg/m2 de aniones de oxi-cloro. En otras realizaciones, el dióxido de cloro sustancialmente libre de aniones de oxi-cloro comprende de cero a menos que aproximadamente 100 mg/m2 de aniones de oxi-cloro.

Los aniones de oxi-cloro pueden medirse en soluciones o composiciones de dióxido de cloro por el uso de cualquier método conocido por aquellos con experiencia en la técnica, que incluye cromatografía iónica siguiendo los procedimientos generales del método de ensayo 300 de EPA (Pfaff, 1993, "Method 300.0 Determination of Inorganic Anions by Ion Ch omatography," Rev. 2.1 , US Environmental Protection Agency) o un método de valoración basado en un método amperométrico (Amperometric Method II in Eaton et al, ed., "Standard Methods for the Examination of Water and Wastewater" 19th edition, American Public Health Association, Washington DC, 1995). Alternativamente, los aniones de oxi-cloro pueden medirse por una técnica de valoración equivalente al método amperométrico, pero que utiliza la oxidación de yoduro a yodo y la valoración subsecuente con tiosulfato de sodio a un criterio de valoración de almidón en lugar de la valoración amperométrica; este método se denomina en la presente "valoración tamponada pH 7". Puede prepararse un estándar analítico de clorito a partir de clorito de sodio sólido de grado técnico, que, en general, se supone que comprende aproximadamente 80% en peso de clorito de sodio puro.

Las revelaciones de todas y cada una de las patentes, solicitudes de patente, y publicaciones citadas en la presente se incorporan en la presente en su totalidad como referencia.

Si bien se han revelado métodos, dispositivos, composiciones, y sistemas descritos con referencia a realizaciones específicas, es aparente que aquellos con experiencia en la técnica pueden concebir otras realizaciones y variaciones sin desviarse del verdadero espíritu y alcance de los métodos, dispositivos, composiciones y sistemas. Se pretende que las reivindicaciones adjuntas se interpreten incluyendo todas las tales realizaciones y variaciones equivalentes.

Claims

Reivindicaciones

1. Un método para aliviar una infección de un tejido en una cavidad oral, el método comprende administrar una composición que comprende un fuente de dióxido de cloro que incluye dióxido de cloro o componentes generadores de dióxido de cloro a la cavidad oral, aliviando así la infección del tejido en la cavidad oral, donde el paso de administración comprende uno o más de: i) contactar el tejido con una composición sustancialmente no citotóxica que comprende la fuente de dióxido de cloro; ii) contactar el tejido con un dispositivo que comprende la fuente de dióxido de cloro y aniones de oxi-cloro, donde el dispositivo administra una composición de dióxido de cloro sustancialmente libre de aniones de oxi-cloro al tejido; o iii) contactar el tejido con un dispositivo que comprende la fuente de dióxido de cloro y aniones de oxi-cloro; y una sustancia barrera que sustancialmente prohibe el paso de los aniones de oxi-cloro y permite el paso de una composición de dióxido de cloro sustancialmente libre de aniones de oxi-cloro, permitiendo así la administración de la composición de dióxido de cloro sustancialmente libre de aniones de oxi-cloro al tejido.

2. El método de la reivindicación 1 , donde la composición comprende aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 ppm de dióxido de cloro.

3. El método de la reivindicación 1 , donde la composición comprende aproximadamente 20 a aproximadamente 400 ppm de dióxido de cloro.

4. El método de la reivindicación 1 , donde la fuente de dióxido de cloro comprende un partículas precursoras de dióxido de cloro como los componentes generadores de dióxido de cloro.

5. El método de la reivindicación 1 , donde la infección del tejido de la cavidad oral se selecciona del grupo que consiste en halitosis, gingivitis, periodontitis, desarrollo de caries, y aftas.

6. El método de la reivindicación 1 , donde la composición además comprende un agente antimicrobiano.

7. El método de la reivindicación 6, donde el agente antimicrobiano se selecciona del grupo que consiste en: doxiciclina, metronidazol, clorhexidina, minociclina, tetraciclina, nistatina, miconazol, y anfotericina.

8. El método de la reivindicación 1 , que además comprende administrar una segunda composición que comprende un agente microbiano a la cavidad oral.

9. El método de la reivindicación 1 , donde el paso de administración comprende contactar el tejido con una composición sustancialmente no citotóxica que comprende la fuente de dióxido de cloro.

10. El método de la reivindicación 9, donde la composición comprende menos que aproximadamente 0,2 miligramos de anión de oxi-cloro por gramo de composición.

11. El método de la reivindicación 9, donde la composición tiene un pH de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 11.

12. El método de la reivindicación 9, donde el paso de contacto comprende una cinta dental, una película o una moldura dental.

13. El método de la reivindicación 1 , donde el paso de administración comprende contactar el tejido con un dispositivo que comprende una fuente de dióxido de cloro y aniones de oxi-cloro, donde el dispositivo administra una composición de dióxido de cloro sustancialmente libre de aniones de oxi-cloro al tejido.

14. El método de la reivindicación 13, donde el dispositivo comprende: una capa de soporte opcional; una capa que comprende la fuente de dióxido de cloro; y una capa barrera interpuesta entre la capa fuente de dióxido de cloro y el tejido, donde la capa barrera sustancialmente prohibe el paso de los aniones de oxi-cloro y permite el paso de la composición de dióxido de cloro sustancialmente libre de aniones de oxi-cloro.

15. El método de la reivindicación 14, donde la capa barrera es una película seleccionada del grupo que consiste en poliuretano, polipropileno, politetrafluoroetileno, difluoruro de polivinilideno, dicloruro de polivinilideno, una combinación de polidimetilsiloxano y politetrafluoroetileno, poliestireno, acetato de celulosa, polisiloxano, y combinaciones de los mismos.

16. El método de la reivindicación 13, donde el dispositivo comprende: una capa de soporte y una matriz afijada a la capa de soporte, donde la matriz comprende: una fuente de dióxido de cloro y aniones de oxi-cloro; y una sustancia barrera que sustancialmente prohibe el paso de los aniones de oxi-cloro y permite el paso de la composición de dióxido de cloro sustancialmente libre de aniones de oxi-cloro.

17. El dispositivo de la reivindicación 16, donde la sustancia barrera se selecciona del grupo que consiste en poliuretano, polipropileno, politetrafluoroetileno, difluoruro de polivinilideno, dicloruro de polivinilideno, una combinación de polidimetilsiloxano y politetrafluoroetileno, poliestireno, acetato de celulosa, polisiloxano, óxido de polietileno, poliacrilatos, aceite mineral, cera de parafina, poliisobutileno, polibuteno y combinaciones de los mismos.

18. El método de la reivindicación 1, donde el paso de administración comprende contactar el tejido con una composición que comprende una fuente de dióxido de cloro, aniones de oxi-cloro, y una sustancia barrera.

19. El método de la reivindicación 18, donde la sustancia barrera se selecciona del grupo que consiste en poliuretano, polipropileno, politetrafluoroetileno, difluoruro de polivinilideno, dicloruro de polivinilideno, una combinación de polidimetilsiloxano y politetrafluoroetileno, poliestireno, acetato de celulosa, polisiloxano, óxido de polietileno, poliacrilatos, aceite mineral, cera de parafina, poliisobutileno, polibuteno y combinaciones de los mismos

20. Un método para aliviar una infección de un tejido en una cavidad oral, el método comprende administrar una composición que comprende un fuente de dióxido de cloro a la cavidad oral, donde el paso de administración comprende contactar el tejido con una composición sustancialmente no irritante que comprende la fuente de dióxido de cloro, aliviando así la infección del tejido en la cavidad oral.

21. El método de la reivindicación 20, donde la composición comprende aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 ppm de dióxido de cloro.

22. El método de la reivindicación 20, donde la composición comprende aproximadamente 20 a aproximadamente 400 ppm de dióxido de cloro.

23. El método de la reivindicación 20, donde la fuente de dióxido de cloro comprende un partículas precursoras de dióxido de cloro como los componentes generadores de dióxido de cloro.

24. El método de la reivindicación 20, donde la composición comprende menos que aproximadamente 0,2 miligramos de anión de oxi-cloro por gramo de composición.

25. El método de la reivindicación 20, donde la composición tiene un pH de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 11.

26. El método de la reivindicación 20, donde la infección del tejido de la cavidad oral se selecciona del grupo que consiste en halitosis, gingivitis, periodontitis, desarrollo de caries, y aftas.

27. El método de la reivindicación 20, donde el paso de contacto comprende una cinta dental, una película o una moldura dental.