CN104083401B

CN104083401B - 保存稳定性优异的广谱抗病毒药剂组合物

Info

Publication number: CN104083401B
Application number: CN201410258953.8A
Authority: CN
Inventors: 福田俊昭; 安部幸治; 柴田高
Original assignee: Taiko Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taiko Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2007-02-16
Filing date: 2008-02-15
Publication date: 2017-04-12
Anticipated expiration: 2028-02-15
Also published as: CN104083401A; US8545898B2; KR101489011B1; KR20090114411A; US20100028456A1; HK1139325A1; EP2130542A4; JPWO2008099911A1; HK1201465A1; EP2130542A1; CN101610778A; TWI444191B; TW200906425A; CA2678151C; WO2008099911A1; CA2678151A1; JP4598130B2; CN101610778B

Abstract

本发明涉及一种保存稳定性优异的广谱抗病毒药剂组合物，其特征在于，含有在构成成分中具有溶存二氧化氯气体、亚氯酸盐及pH调整剂的纯二氧化氯液体制剂。

Description

保存稳定性优异的广谱抗病毒药剂组合物

本申请是中国申请号为200880004959.5的发明专利申请的分案申请(原申请的发明名称为“保存稳定性优异的广谱抗病毒药剂组合物”，原申请的申请日为2008年2月15日)。

技术领域

本发明涉及保存稳定性优异的广谱抗病毒药剂组合物(以下也简称为“抗病毒组合物”)。详细地说，涉及如下的抗病毒组合物，其是含有溶存二氧化氯的药剂，在保存期间中二氧化氯的药理活性没有变动，而且即使因长期保存而使溶存二氧化氯一点一点作为二氧化氯气体散逸，二氧化氯的浓度也不降低，可靠性高地长期保有抗病毒活性。

背景技术

众所周知，二氧化氯气体是强效的氧化剂，因此已知利用其氧化作用进行灭菌，或者使恶臭成分分解，被用于杀菌剂·除臭剂等中。所述的二氧化氯气体以水容积的20倍量溶解于水中，形成褐色的水溶液。从其操作性的观点出发，希望以水溶液的形态使用。

二氧化氯水溶液与空气接触时会急剧产生二氧化氯气体。因此，提出了如下方案，即，通过使二氧化氯气体溶解于过氧化碳酸钠水溶液中，形成以亚氯酸钠为主要成分的保持在碱性(pH9)的水溶液、所谓的稳定化二氧化氯水溶液，由此在维持稳定性的同时使二氧化氯气体持续地产生(参照专利文献1)。

然而，由于在将稳定化二氧化氯水溶液保持在碱性的状态下，使杀菌·消臭等作用呈现的游离二氧化氯气体的产生量极少，因此药理活性低，难以达成足够的杀菌·消臭等效果。

于是，为了将稳定化二氧化氯水溶液的药理活性提高，在即将使用前添加酸，将其pH调整到7以下，从而使二氧化氯气体产生。

然而，在即将使用前添加酸的方法中，为了提高该稳定化二氧化氯水溶液的药理活性，需要花费工夫、用于此目的的器具或设备等，因此存在导致经济上不利的问题。此外，二氧化氯气体在添加酸后急剧地产生，因此不仅无法期待稳定化二氧化氯水溶液的药理活性的持续性，而且该药理活性并不恒定，有时也有达到极高水平的情况。因此，对动物、特别是对人的影响、安全性令人担心。

为了解决这些问题，提出了如下方案，即，将在亚氯酸盐中加有柠檬酸等有机酸而成的物质混合到溶存二氧化氯液体制剂中，由此，使二氧化氯浓度长期、大体恒定地维持(参照专利文献2)。在该方法中，由于二氧化氯气体不会急剧地产生，因此可以将二氧化氯浓度长期保持恒定，使所需的药理活性持续。而且即使是溶存二氧化氯一点一点作为二氧化氯气体持续放出的情况，也能够将二氧化氯浓度保持在大体恒定的范围内。

专利文献1:特开昭61－181532号公报

专利文献2:专利第3110724号公报

发明内容

为了探寻正是因为如上所述地改善保存稳定性、能够控制浓度，因此对人体也能够安全使用的二氧化氯液体制剂的新临床用途·应用，本发明人进行了精心研究，结果惊奇地发现该二氧化氯液体制剂对皮肤粘膜感染病毒等宽范围的病毒具有灭活效果，并且发现即使是长期保存(例如在容器中保存1年)后的液体制剂也持续维持优异的效力(病毒灭活力)，于是完成了本发明。

因此，本发明提供一种使用了保存稳定性优异的二氧化氯液体制剂的广谱抗病毒药剂组合物。

为了达成上述目的的本发明的保存稳定性优异的广谱抗病毒药剂组合物的第一特征构成为，含有纯二氧化氯液体制剂，所述纯二氧化氯液体制剂作为构成成分含有溶存二氧化氯气体、亚氯酸盐及pH调整剂。

本发明的保存稳定性优异的广谱抗病毒药剂组合物的第二特征构成在于，上述亚氯酸盐是亚氯酸钠，上述pH调整剂是具有缓冲性的无机酸或其盐。

本发明的保存稳定性优异的广谱抗病毒药剂组合物的第三特征构成在于，上述亚氯酸盐是亚氯酸钠，上述pH调整剂是磷酸或其盐。

本发明的保存稳定性优异的广谱抗病毒药剂组合物的第四特征构成在于，上述亚氯酸盐是亚氯酸钠，上述pH调整剂是磷酸二氢钠、或者是磷酸二氢钠与磷酸一氢钠的混合物。

本发明的抗病毒组合物对宽范围的病毒具有灭活效果，而且在含有二氧化氯的同时保存稳定性优异，因此即使在长期保存后其病毒灭活效果仍持续。

附图说明

[图1]是给出表示关于本发明的广谱抗病毒药剂组合物的流感病毒灭活效果的曲线图的图；

[图2]是给出表示关于本发明的广谱抗病毒药剂组合物的诺如病毒(norovirus)(代替猫杯状病毒)灭活效果的曲线图的图；

[图3]是给出表示关于本发明的广谱抗病毒药剂组合物的柯萨奇病毒(coxsackievirus)B5灭活效果的曲线图((a)将致敏时间设为1分钟的情况、(b)将浓度设为10ppm的情况)的图；

[图4]是给出表示关于本发明的广谱抗病毒药剂组合物的爱滋病毒灭活效果的曲线图的图；

[图5]是给出表示关于本发明的广谱抗病毒药剂组合物的B型肝炎病毒灭活效果的曲线图的图；

[图6]是给出表示关于本发明的广谱抗病毒药剂组合物的犬细小病毒灭活效果的曲线图的图；

[图7]是给出表示关于本发明的广谱抗病毒药剂组合物的轮状病毒(rotavirus)灭活效果的曲线图的图。

具体实施方式

以下，说明本发明的一个实施例，但本发明并不受其限定。

本发明的保存稳定性优异的广谱抗病毒药剂组合物含有在构成成分中具有溶存二氧化氯气体、亚氯酸盐及pH调整剂的纯二氧化氯液体制剂。

(作为对象的病毒)

作为能够利用本发明的抗病毒组合物进行灭活的病毒，可以广泛地举出例如流感病毒(A型、B型、C型)、禽流感病毒、诺如病毒(猫杯状病毒)、人乳头瘤病毒(作为尖锐湿疣的病原体的人乳头种病毒、HPV)、柯萨奇病毒(手足口病、无菌性髓膜炎、夏季感冒、热性疾病、麻痹或气道性疾病的病原体)、爱滋病毒(HIV)、B型肝炎病毒、犬细小病毒、轮状病毒、HHV－1(单纯疱疹病毒1型(HSV－1))、HHV－2(单纯疱疹病毒2型(HSV－2))、HHV－3(水痘·带状疱疹病毒(VZV))、HHV－5(巨细胞病毒(CMV))、眼科领域的病毒(咽结膜热(泳池热)、流行性角结膜炎(红眼病)：腺病毒、急性出血性结膜炎：肠病毒)等。

(亚氯酸盐)

作为能够在本发明中使用的亚氯酸盐，可以举出例如亚氯酸碱金属盐、亚氯酸碱土类金属盐。作为亚氯酸碱金属盐，可以举出例如亚氯酸钠、亚氯酸钾、亚氯酸锂。作为亚氯酸碱土类金属盐，可以举出亚氯酸钙、亚氯酸镁、亚氯酸钡。特别是不仅从获得容易的理由出发，而且从二氧化氯药理活性的持续性的观点出发，优选亚氯酸钠、亚氯酸钾，最优选亚氯酸钠。

(pH调整剂)

作为能够在本发明中使用的pH调整剂，可以举出有机酸或其盐、无机酸或其盐。作为有机酸或其盐，可以举出甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、乳酸、丙酮酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、葡糖酸、乙醇酸、富马酸、丙二酸、马来酸、草酸、琥珀酸、丙烯酸、巴豆酸、草酸、戊二酸及它们的盐。

作为无机酸，可以举出磷酸、硼酸、偏磷酸、焦磷酸、氨基磺酸等。作为无机酸的盐，可以举出例如磷酸二氢钠、磷酸二氢钠与磷酸一氢钠的混合物等。

特别是从由于保存稳定性优异、因此长期保存后的抗病毒灭活力也优异的观点出发，作为无机酸，优选使用磷酸或其盐，进一步优选使用磷酸二氢钠。

要说明的是，pH调整剂可以单独使用1种，也可以将2种以上并用。优选使用10％溶液的pH达到4.5～6.5的酸，进一步优选使用达到5.5～6.0的酸。

(二氧化氯液体制剂的制备例)

纯二氧化氯液体制剂例如如下地制造。即，(a)将亚氯酸盐溶解于水中制备2000～180000ppm的亚氯酸盐水溶液，(b)将二氧化氯气体在水中鼓泡来进行溶解，由此制备100～2900ppm的二氧化氯水溶液，接着，(c)将亚氯酸盐溶解于水中制备2000～180000ppm的亚氯酸盐水溶液后，向该溶液每1000ml中溶解pH调整剂0.5～100g，制备含有pH调整剂的亚氯酸盐水溶液。

接着，将上述(a)的亚氯酸水溶液5.0～990ml、优选50～300ml，上述(b)的二氧化氯水溶液5.0～990ml、优选50～800ml及上述(c)的含有pH调整剂的亚氯酸水溶液5.0～990ml、优选50～400ml混合，在室温下充分搅拌，制成纯二氧化氯液体制剂。

要说明的是，本说明书中的“纯二氧化氯”是指二氧化氯作为二氧化氯气体而存在的意思。纯二氧化氯液体制剂最终的pH优选为4.5～6.5。超出该范围外时保存稳定性降低，在保存中药理活性会发生变动，例如2年后这样的长期保存后药理活性有可能会变弱。在本发明中，纯二氧化氯液体制剂进一步优选的pH范围是5.5～6.0。

[其他实施方式1]

在上述的实施方式中，不使用pH调整剂时，可以使用显示酸性的表面活性剂。

此时，保存稳定性优异的广谱抗病毒药剂组合物含有在构成成分中具有溶存二氧化氯气体、亚氯酸盐及显示酸性的表面活性剂的纯二氧化氯液体制剂。

此时能够使用的亚氯酸盐与上述实施方式同样，但从二氧化氯药理活性的持续性的观点出发，优选亚氯酸钠、亚氯酸钾，最优选亚氯酸钠。

表面活性剂优选使纯二氧化氯液体制剂的pH为4.5～6.5，进一步优选为5.5～6.0。

作为显示酸性的表面活性剂，没有特别限定，可以举出例如磷酸酯盐系表面活性剂(聚氧乙烯磷酸酯、烷基磷酸酯盐等)、磺酸盐系表面活性剂(月桂基磺酸钠、十二烷基苯磺酸钠等烷基或烷基苯磺酸盐、异丙基萘磺酸钠等烷基萘磺酸盐、烷基二苯基醚磺酸盐等)、硫酸酯盐系表面活性剂(烷基或烷基苯硫酸盐、氧化乙烯烷基苯基醚硫酸盐、聚氧乙烯烷基苯基醚硫酸盐等)、羧酸盐系表面活性剂(烷基磺基琥珀酸盐等)。

此外，还可以使用市售的由蔗糖脂肪酸酯、柠檬酸钠、丙二醇及乙醇形成的混合表面活性剂[ショクセンSE(三菱化学食品社制)]。

在上述表面活性剂中，从二氧化氯药理活性的持续性的观点出发，优选由蔗糖脂肪酸酯、柠檬酸钠、丙二醇及乙醇形成的混合表面活性剂。

[其他实施方式2]

在上述的实施方式中，含有溶存二氧化氯气体、亚氯酸盐及pH调整剂的纯二氧化氯液体制剂可以与高吸水性树脂混合而制成凝胶状组合物。

能够在这种情况下使用的亚氯酸盐与上述实施方式同样，但从二氧化氯药理活性的持续性的观点出发，优选亚氯酸钠、亚氯酸钾，最优选亚氯酸钠。pH调整剂也与上述实施方式同样，优选磷酸二氢钠、磷酸二氢钠与磷酸一氢钠的混合物。

作为高吸水性树脂，可以举出淀粉系吸水性树脂(淀粉－丙烯腈接枝共聚物、淀粉－丙烯酸接枝共聚物、淀粉－苯乙烯磺酸接枝共聚物、淀粉－乙烯基磺酸接枝共聚物等接枝化淀粉系高吸水性树脂等)、纤维素系吸水性树脂(纤维素－丙烯腈接枝共聚物、纤维素－苯乙烯磺酸接枝共聚物、交联羧甲基纤维素等纤维素系高吸水性树脂、将纸或布进行磷酸酯化而成的高吸水性树脂、将布进行羧甲基化而成的高吸水性树脂等)、以及合成聚合物系吸水性树脂(交联聚乙烯醇等聚乙烯醇系高吸水性树脂、交联聚丙烯酸盐、聚丙烯腈系聚合物皂化物、聚乙二醇二(甲基)丙烯酸酯交联物等丙烯酸系高吸水性树脂、交联聚氧化乙烯系高吸水性树脂等)。

作为市售的高吸水性树脂，有例如淀粉/聚丙烯酸系树脂[Aqualic(日本触媒社制、粉末)、Sanwet(三洋化成社制、粉末)]、交联聚丙烯酸系树脂[Arasorb(荒川化学社制、粉末)、Wonder Gel(花王社制、粉末)、AQUA KEEP(住友精化社制、粉末)、DIAWET(三菱油化社制、粉末)]、异丁烯/马来酸系树脂[KI凝胶(KURARAY社制、粉末)]、以及聚乙烯醇/聚丙烯酸盐系树脂[SUMIKA GEL(住友化学社制、粉末)]等，它们的使用也不会妨碍本发明。

与高吸水性树脂混合而制成凝胶状组合物时，例如，可以如下制备，即，将如上所述地制备的纯二氧化氯液体制剂50～99重量％添加到高吸收性树脂(粉末)1.0～50重量％中，在室温下将它们充分搅拌而制造。这样的“凝胶状组合物”例如可以填充到至少一方具有开口部的容器(特开昭61－40803号公报)中供于一般用途，但也可以填充到如下容器中供于一般用途，该容器是由以合成纤维为构成纤维的纸或无纺布形成的容器，且该容器的边缘利用合成纤维的热熔合或者合成树脂粘合剂进行密封。上述合成纤维例如是聚丙烯纤维、聚酯纤维、聚酰胺纤维等以往公知的热塑性合成纤维。由以这种合成纤维为构成纤维的纸或无纺布形成的容器，可以防止因“凝胶状组合物”的附着而导致的堵塞，并且可以使来自“凝胶状组合物”的二氧化氯持续地气化。

[其他实施方式3]

在上述的实施方式中，不使用pH调整剂时，可以使用显示酸性的高吸水性树脂，使该树脂中含有溶存二氧化氯气体、亚氯酸盐来形成凝胶状组合物。

能够在这种情况下使用的亚氯酸盐与上述实施方式同样，但从二氧化氯药理活性的持续性的观点出发，优选亚氯酸钠、亚氯酸钾，最优选亚氯酸钠。

高吸水性树脂优选使纯二氧化氯液体制剂的pH为4.5～6.5，进一步优选为5.5～6.0。

作为这种显示酸性的高吸水性树脂，使用市售的部分钠盐交联聚丙烯酸系树脂[Aqualic(日本触媒社制)]，但并不限于此。

[其他实施方式4]

在上述的实施方式中，可以将含有溶存二氧化氯气体、亚氯酸盐及pH调整剂的纯二氧化氯液体制剂与发泡剂混合，制成发泡性组合物。

上述发泡剂由表面活性剂和发泡稳定剂构成，或者由表面活性剂、发泡稳定剂及气溶胶喷射剂构成。

上述表面活性剂可以举出例如(1)选自聚氧乙烯烷基醚羧酸等羧酸盐、烷基苯磺酸盐、烷基萘磺酸盐等磺酸盐、高级醇硫酸酯等硫酸酯盐、聚氧乙烯烷基醚磷酸盐等磷酸酯盐中的至少1种阴离子系表面活性剂、(2)脂肪酸季铵盐等阳离子系表面活性剂、(3)羧基甜菜碱型两性表面活性剂、(4)聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯聚乙二醇脂肪酸酯、脂肪酸烷醇酰胺等非离子系表面活性剂、(5)氟系表面活性剂、或者(6)皂苷等，但并限于这些。

上述发泡稳定剂可以举出例如(7)在上述阴离子系表面活性剂中添加了单或二乙醇胺而得的物质、(8)在上述非离子系表面活性剂中添加了长链醇或烷基亚砜而得的物质、或者(9)液体石蜡等，但并不限于这些。

上述气溶胶喷射剂可以举出例如液化天然气(LPG)、液化丁烷、二甲基醚等低毒性的高压气体等，但并不限于这些。

使含有发泡剂而制成发泡性组合物时，例如可以如下制造，在密闭容器内，在如上所述地制备的纯二氧化氯液体制剂1.0～20重量％中添加发泡剂5.0～20重量％和表面活性剂60～95重量％，在室温下将它们充分搅拌来制造。这样的“发泡性组合物”封入到例如触发式泡形成容器、泵式泡形成容器等而供给。

[实施例]

实施例1(药剂A的制备)

如下所述地制备二氧化氯液体制剂。即，在二氧化氯气体2000ppm溶存水250ml中加入水680ml和亚氯酸钠25％溶液80ml后进行搅拌，接着加入使得该溶液的pH达到5.5～6.0的量的磷酸二氢钠后进行搅拌，得到含有溶存二氧化氯气体、亚氯酸钠及磷酸二氢钠的二氧化氯液体制剂1000ml。

实施例2(药剂B的制备)

除了使用作为有机酸的柠檬酸代替磷酸二氢钠(具有缓冲性的无机酸盐)以外，与实施例1同样地制备比较对照用的二氧化氯液体制剂。

抗病毒试验(保存8个月后的抗病毒灭活试验)

供于抗病毒试验的二氧化氯液体制剂(药剂A、药剂B)制备成各浓度后，使用在合成树脂制的容器中放置8个月后的制剂。即，将在实施例1和实施例2中得到的二氧化氯液体制剂装入到具有直径为2cm的开口部的容器中，在关闭螺旋盖的状态下在室温放置8个月。接着，研究与该液体制剂相关的抗病毒活性效果。作为比较对照用，使用次氯酸钠(药剂C)、稳定化二氧化氯(亚氯酸钠)(药剂D)、以及聚维酮碘(药剂E)。应说明的是，这些药剂C～E不保存8个月，购入后直接供于试验。将这些使用的药剂归纳于表1。

[表1]

(1)抗病毒试验(流感病毒)

在各药剂(参照表1)中加入流感病毒(A/New Caledonia(H1N1))株，经过各致敏时间后，用硫代硫酸钠溶液中和药剂，制作10倍稀释列。将该10倍稀释列液体接种到用微孔板(96孔)、在37℃、5％CO₂的条件下培养3天的宿主细胞(MDCK细胞(狗肾上皮来源细胞株))，培养5天。以病毒所致的细胞病变效应(CPE)为指标，算出TCID50(50％组织培养感染剂量)(log10)，评价药剂的抗病毒活性效果。病毒对照使用用蒸馏水进行稀释而得的物质来代替药剂。将结果示于图1。

由图1可知，本发明的抗病毒组合物即使在保存8个月后仍对流感病毒显示出显著的灭活效果，浓度为1ppm、致敏时间为15秒的效果是次氯酸钠的1000倍以上。

还发现，虽然本发明的抗病毒组合物以pH调整剂作为构成成分，但是该pH调整剂使用无机酸(磷酸二氢钠)而不是使用有机酸，因此病毒灭活效果飞跃性地(显著)提高。

(2)抗病毒试验(诺如病毒)

在作为诺如病毒代替病毒的猫杯状病毒FCV－F4株中加入各药剂，使用宿主细胞的CRFK细胞(猫肾来源细胞株)，采用与抗病毒试验(1)同样的技术进行试验，以病毒导致的细胞病变效应(CPE)作为指标，算出TCID50(log10)，评价药剂的抗病毒活性效果。将结果示于图2。

由图2可知，本发明的抗病毒组合物即使在保存8个月后仍对作为诺如病毒代替病毒的猫杯状病毒显示出显著的灭活效果，浓度为10ppm、致敏时间为15秒的抗猫杯状病毒活性是聚维酮碘的100万倍。该抗猫杯状病毒活性的差在3分钟后也没有变化。

(3)抗病毒试验(柯萨奇病毒B5)

在柯萨奇病毒B5(手足口病)中加入各药剂，使用宿主细胞的LLCMK2细胞，采用与抗病毒试验(1)同样的技术进行试验，以病毒导致的细胞病变效应(CPE)作为指标，算出TCID50(log10)，评价药剂的抗病毒活性效果。将结果示于图3(a)，(b)。

由图3(a)、(b)可知，本发明的抗病毒组合物对柯萨奇病毒B5(手足口病)显示出显著的灭活效果，在浓度为10ppm、致敏时间为1分钟的条件下，具有次氯酸钠的32倍的效果，在2分钟的条件下具有次氯酸钠的100倍的效果。

(4)抗病毒试验(HIV)

在HIV(LAV株)中加入各药剂，使用宿主细胞的MT－4细胞，依照以往公知的病毒感染试验，采用与抗病毒试验(1)同样的技术进行试验，以病毒导致的细胞病变效应(CPE)作为指标，算出TCID50(log10)，评价药剂的抗病毒活性效果。将结果示于图4。

由图4可知，本发明的抗病毒组合物对HIV(LAV株)显示出显著的灭活效果，在浓度为10ppm、致敏时间为1分钟的条件下，具有次氯酸钠的100倍以上(检测界限以下)的效果。

(5)抗病毒试验(人B型肝炎病毒表面抗原(HBsAg))

在人B型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)中加入各药剂，进行1、2、3、4天致敏后，用硫代硫酸钠溶液中和药剂，使用化学发光免疫测定法“Architect·HBsAg(DAINABOT公司制)”，测定HBsAg滴定度。评价药剂的抗HBsAg活性。将结果示于图5。

由图5可知，本发明的抗病毒组合物对HBsAg显示出显著的抗HBsAg活性。对于在未处理组中为54IU/mL的抗原效价，在浓度100ppm、致敏时间1天的条件下为1IU/mL，2天为0.2IU/mL，3天为0.1IU/mL，4天为检测界限以下，看到抗HBsAg活性；在同一浓度(100ppm)的次氯酸钠中，1天为50IU/mL、2天为51IU/mL、3天为51IU/mL、4天为49IU/mL，未见抗HBsAg活性。

(6)抗病毒试验(犬细小病毒＜CPV(Y－1)＞)

在犬细小病毒＜CPV(Y－1)＞中加入各药剂，使用宿主细胞的CRFK细胞(猫肾来源细胞株)，采用与抗病毒试验(1)同样的技术进行试验，培养7天。对该培养液，使用猪红血球凝集反应法，将看到红血球凝集的试验液视作CPV感染，求出TCID50。将结果示于图6(由于细胞病变效应(CPE)的观察困难，因此采用本试验法)。

本发明的抗病毒组合物对CPV的抗病毒活性在10ppm、120秒、180秒可看到99.99％以上的降低，在100ppm时在15秒以内就可看到99.99％以上的感染效价的降低，均在检测界限以下。

次氯酸钠溶液在10ppm、180秒时100TCID50的感染效价残存，但在100ppm、120秒时看到99.99％以上的感染效价降低，达到检测界限以下。在稳定化二氧化氯溶液中，在100ppm、180秒也看不到感染效价降低。

本发明的抗病毒组合物显示出相对于次氯酸钠溶液为约10倍的抗病毒活性。

(7)抗病毒试验(轮状病毒)

以最终浓度为1ppm的方式制备药剂，将其混合到人轮状病毒(Wa株)中。15～180秒后，接种到MA－104细胞，依照常规方法进行培养。接着，使用荧光抗体法，计数看到病毒增殖的细胞数、即FITC荧光阳性的细胞数，求出平均值(N＝4)，将其乘以稀释倍数来计算。病毒增殖抑制效果的计算如下进行，以对于各个药剂浓度及处理时间的、药剂处理病毒的增殖细胞数相对于无处理病毒增殖细胞数的比率(％)来表示。将结果示于图7。

本发明的抗病毒组合物通过以10.0ppm和1.0ppm对轮状病毒进行15秒处理，病毒增殖分别降低到未处理病毒的0.3％以下和2.1％。此外，通过进行0.1ppm、30秒及0.01ppm、60秒的处理，分别降低到8.4％和16.4％以下。

(8)抗病毒试验(人乳头瘤病毒)

对确诊感染了尖锐湿疣(Condyloma acuminatun)(原因病毒是人乳头瘤病毒)的男性的患部，涂布适量的本发明的抗病毒组合物(浓度100ppm)1天3次。涂布1天后，患部的白色硬结变成红色硬结，2天后缩小，3天后变成疮痂样，消失了。

(考察)

如上所述，可知本发明的抗病毒组合物即使在保存8个月后仍对宽范围的病毒具有灭活效果。而且，由于以低浓度就有效，因此可以将对人体、特别是对皮肤粘膜的不良影响(刺激等)抑制到最小限度，还可以在临床上很好地用于皮肤粘膜病毒感染症的治疗药等。另外，由上述试验结果还知道，作为在制备本发明的抗病毒组合物时使用的pH调整剂，使用无机酸或其盐比使用有机酸的药剂，病毒灭活效果高。

进而，如下所示，进行补充说明。即，本发明的抗病毒组合物能够将溶存二氧化氯浓度长期保持恒定，即使二氧化氯从上述抗病毒组合物中一点一点作为气体持续放出(或者即使积极地持续放出二氧化氯气体)，也可以获得能够将该抗病毒组合物的二氧化氯浓度保持在大体恒定的范围内这样的优异保存稳定性。这里所说的“一点一点作为气体持续放出”的意思是指，例如在输送中或者保存中，即使闭盖、二氧化氯也作为气体自然散逸的情况，“积极地持续放出二氧化氯气体”的意思是指，为了期待抗病毒作用而向气相中放出气体的情况。

作为具有缓冲性的无机酸或其盐，使用磷酸或其盐时，与使用其他的无机酸、有机酸的情况相比，发挥保存稳定性进一步提高(保存稳定期间进一步得到延长)，且在保存中液性(pH)的经时波动(变动)也变小之类的作用效果。

此外，在有限的无机酸或其盐中，选择磷酸二氢钠、或者磷酸二氢钠与磷酸氢二钠的混合物，通过将其与亚氯酸钠组合使用，极其难以引起亚氯酸钠变成二氧化氯的反应的过度进行，因此仅是自然分解、或者从容器的盖部分或容器的壁面的扩散而损失的二氧化氯被源于亚氯酸钠的亚氯酸离子补充，气体平衡状态得到保持。这样，亚氯酸钠不必要的消耗得到抑制，亚氯酸钠被有效地消费，因此保存稳定性进一步提高(延长)，且保存中的二氧化氯浓度的经时波动(变动)进一步变小(不仅浓度的降低得到抑制，而且浓度的上升也得到抑制)，因此是合适的。此外，该抗病毒组合物中的、由亚氯酸钠长期补给氯原子的机制在涂布、喷雾或者散布了该抗病毒组合物的空间或对象物上也被发现。这也会给使用者带来涂布、喷雾或者散布抗病毒组合物后的抗病毒效果长期持续的优异的持续效果。

产业上的可利用性

本发明的广谱抗病毒药剂组合物可以用于对各种病毒进行灭活。

Claims

1.一种抗病毒药剂组合物的制备方法，其特征在于，包含如下步骤(1)和(2)：

(1)分别制备下述溶液(a)～(c)的步骤，

(a)2000ppm～180000ppm的亚氯酸盐水溶液，

(b)100ppm～2900ppm的二氧化氯水溶液，

(c)在2000ppm～180000ppm的亚氯酸盐水溶液中每1000ml溶解有0.5～100g作为pH调整剂的磷酸或其盐而成的亚氯酸盐水溶液；

(2)将所述溶液(a)～(c)混合并使混合溶液的pH为4.5～6.5的步骤。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述pH调整剂是磷酸二氢钠、或者是磷酸二氢钠与磷酸一氢钠的混合物。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述亚氯酸盐是亚氯酸钠。

4.如权利要求1～3中任一项所述的制备方法，其特征在于，还包含步骤(3)：在步骤(2)中得到的混合溶液中混合高吸水性树脂的步骤。

5.如权利要求1～3中任一项所述的制备方法，其特征在于，还包含步骤(3)：在步骤(2)中得到的混合溶液中混合发泡剂的步骤。

6.一种非治疗方法的病毒的灭活方法，其特征在于，对对象病毒应用采用权利要求1～5中任一项所述的抗病毒药剂组合物的制备方法制得的抗病毒药剂组合物。

7.如权利要求6所述的非治疗方法的病毒的灭活方法，其特征在于，所述对象病毒选自流感病毒、禽流感病毒、诺如病毒、人乳头瘤病毒、柯萨奇病毒、爱滋病毒、B型肝炎病毒、犬细小病毒、轮状病毒、单纯疱疹病毒1型、单纯疱疹病毒2型、水痘·带状疱疹病毒、巨细胞病毒、腺病毒和肠病毒。