KR20110126652A - 생물학적 조직을 위한 이산화염소 치료 - Google Patents

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Abstract

이산화염소 공급원을 포함하는 조성물의 생물학적 조직에 대한 투여를 위한 방법, 조성물, 장치 및 시스템이 제공된다.

Description

생물학적 조직을 위한 이산화염소 치료 {CHLORINE DIOXIDE TREATMENT FOR BIOLOGICAL TISSUE}
이산화염소는 소독제뿐만 아니라 강산화제인 것으로 공지되어 있다. 이산화염소의 살균, 살조류, 살진균, 표백 및 탈취 특성이 또한 익히 공지되어 있다. 이산화염소에 대한 치료제 및 화장품 적용이 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 6,280,716은 질 소양증의 치료를 위한 안정된 이산화염소 용액의 용도를 기재한다. 미국 특허 7,029,705는 비강 위생 방법을 위한 안정된 이산화염소 용액의 용도를 기재한다.
이산화염소의 전통적인 제조 방법은 아염소산나트륨을 기체상 염소 (Cl2(g)), 차아염소산 (HOCl) 또는 염산 (HCl)과 반응시키는 것을 포함한다. 반응은 산성 매질에서 훨씬 더 빠른 속도로 진행되며, 그래서 실질적으로 모든 전통적인 이산화염소 생성 화학은 3.5 미만의 pH를 갖는 산성 생성물 용액을 초래한다.
이산화염소는 또한 염소산염 음이온으로부터 산성화에 의해 또는 산성화와 환원의 조합에 의해 제조될 수 있다. 주위 조건에서, 클로레이트 음이온을 이용하는 모든 반응은 강산성 조건 (가장 흔히 7 내지 9N의 범위)을 필요로 한다. 더 높은 온도로의 시약의 가열 및 생성물 용액으로부터의 이산화염소의 연속적 제거는 필요한 산도를 1N 미만으로 감소시킬 수 있다.
이산화염소의 계내 제조 방법은 "안정된 이산화염소"라고 지칭되는 용액을 사용한다. 안정된 이산화염소 용액은 이산화염소를 전혀 또는 거의 함유하지 않으나, 오히려 중성 또는 약간 알칼리성 pH에서 실질적으로 아염소산나트륨으로 구성된다. 아염소산나트륨 용액에 대한 산의 첨가는 아염소산나트륨을 활성화시키고, 용액에서 이산화염소가 계내 생성된다. 생성된 용액은 산성이다. 전형적으로, 아염소산나트륨의 이산화염소로의 전환 정도는 낮고, 상당한 양의 아염소산나트륨이 용액 중에 남는다.
상기에 요약된 최신 문헌은 생물학적 조직에 손상을 주는 이산화염소 조성물의 용도 및 방법을 설명한다. 생물학적 조직을 손상시키지 않는, 생물학적 조직의 치료를 위한 이산화염소의 사용을 위한 방법, 조성물, 장치 및 시스템이 필요하다.
개요
다음 실시양태는 이들 필요를 충족시키고 해결한다. 다음 요약은 광범위한 개요가 아니다. 이는 다양한 실시양태의 핵심적 또는 중대한 구성요소를 확인하려는 것도 아니고, 그의 범주를 상세히 기술하려는 것도 아니다.
이산화염소 공급원을 포함하는 조성물을 상처에 투여하여 유효량의 이산화염소를 상처에 제공함으로써 상처를 치료하는 단계를 포함하는, 조직 내 상처를 치료하는 방법이 제공된다. 투여 단계는 i) 이산화염소 공급원을 포함하는 실질적으로 비-세포독성 및/또는 실질적으로 비-자극성인 조성물과 상처를 접촉시키거나; ii) 실질적으로 옥시-염소 음이온 비함유의 이산화염소 조성물을 조직에 전달하는, 이산화염소 공급원 및 옥시-염소 음이온을 포함하는 장치와 상처를 접촉시키거나; 또는 iii) 이산화염소 공급원 및 옥시-염소 음이온; 및 옥시-염소 음이온의 통과를 실질적으로 저해하고 실질적으로 옥시-염소 음이온 비함유의 이산화염소 조성물의 통과를 허용하여, 이에 의해 실질적으로 옥시-염소 음이온 비함유의 이산화염소 조성물을 상처에 전달할 수 있는 장벽 물질을 포함하는 조성물과 상처를 접촉시키는 것 중 하나 이상을 포함한다.
한 실시양태에서, 방법은 접촉 단계의 제2 반복을 추가로 포함하며, 여기서 제2 반복은 제1 반복과 실질적으로 연속적이다. 또 다른 실시양태에서, 방법은 접촉 단계의 적어도 제3 반복을 추가로 포함하며, 여기서 제3 반복은 제2 반복과 실질적으로 연속적이고, 제2 반복은 제1 반복과 실질적으로 연속적이다.
일부 실시양태에서, 방법은 이산화염소 공급원을 포함하는 실질적으로 비-세포독성 및/또는 실질적으로 비-자극성인 조성물과 상처를 접촉시켜 조성물-접촉된 상처를 형성하는 것을 포함하고, 조성물-접촉된 상처에 초음파 에너지를 적용하는 것을 추가로 포함한다. 다른 실시양태에서, 투여 단계는 이산화염소 공급원 및 옥시-염소 음이온을 포함하는 장치와 상처를 접촉시켜 장치-접촉된 상처를 형성하는 것을 포함하고, 장치-접촉된 상처에 초음파 에너지를 적용하는 것을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 초음파 에너지 주파수는 약 10 kHz 내지 약 100 kHz이고, 전력 강도는 약 2 W/cm2 내지 약 3.5 W/cm2이다.
다른 실시양태에서, 방법은 관주 장치를 사용하여 실질적으로 비-세포독성 및/또는 실질적으로 비-자극성인 조성물로 상처를 관주하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 실질적으로 비-세포독성 및/또는 실질적으로 비-자극성인 조성물은 조성물 그램당 약 0.2 밀리그램 미만의 옥시-염소 음이온을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 투여 단계는 이산화염소 공급원 및 옥시-염소 음이온을 포함하는 장치와 상처를 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 장치는 실질적으로 옥시-염소 음이온 비함유의 이산화염소 조성물을 상처에 전달하는 관주 장치이다.
특정 실시양태에서, 투여 단계는 이산화염소 공급원 및 옥시-염소 음이온; 및 옥시-염소 음이온의 통과를 실질적으로 저해하고 실질적으로 옥시-염소 음이온 비함유의 이산화염소 조성물의 통과를 허용하여, 이에 의해 실질적으로 옥시-염소 음이온 비함유의 이산화염소 조성물을 상처에 전달할 수 있는 장벽 물질을 포함하는 조성물과 상처를 접촉시켜 조성물-접촉된 상처를 형성하는 것을 포함하고, 조성물-접촉된 상처에 초음파 에너지를 적용하는 것을 추가로 포함한다.
조직 내 상처를 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 조성물은 약 1 내지 약 1000 ppm의 이산화염소를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약 200 ppm-분 이상의 실제 투여량의 이산화염소가 투여된다. 일부 실시양태에서, 이산화염소 공급원은 이산화염소 생성 성분을 포함하며, 여기서 상기 이산화염소 생성 성분은 이산화염소의 미립자 전구체이다. 선택적으로, 임의의 실시양태에서, 조성물은 제2 치료제를 추가로 포함한다. 다른 실시양태에서, 방법은 제2 치료제를 포함하는 제2 조성물을 상처에 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 조직 내 상처를 치료하는 방법은 이산화염소 공급원을 포함하는 실질적으로 비-세포독성 및/또는 실질적으로 비-자극성인 조성물과 상처를 접촉시키는 것을 포함하고, 상기 조성물은 조성물 그램당 약 0.2 밀리그램 미만의 옥시-염소 음이온을 포함한다. 다른 실시양태에서, 조직 내 상처를 치료하는 방법은 pH 약 4.5 내지 약 11의 조성물을 포함한다.
생물학적 조직을 관주하기 위한, 이산화염소를 포함하는 유체의 공급원 및 장치를 포함하는 시스템이 추가로 제공된다. 관주 장치는 다음을 포함한다: 1) 관주하고자 하는 표적 조직의 적어도 일부와 접촉시키기 위한 개구 및 유입구 및 배출구 포트를 갖는 가요성, 반강성 또는 강성 파우치 또는 기타 격납 챔버; 2) 챔버 포트에 연결되어 챔버에 유체를 제공하거나 또는 챔버로부터 유체가 배수되도록 하는 유체 공급 및 배출 시스템; 3) 표적 조직을 포위하여 단단히 조여진 실질적 샘방지 밀봉부를 형성하도록 하는, 조직에 대한 챔버의 접촉을 유지시키는 수단; 4) 파우치 내부에 위치하여 흐름의 균일 분포를 확보해주는 임의적 개방 셀 발포체 또는 다른 다공성 물질; 및 5) 유체를 공급하고/거나 유체가 격납 챔버로부터 배출되도록 하는 유체 처리 유닛 (여기서 유체 처리 유닛은 이산화염소를 포함하는 유체의 공급원으로부터의 유체를 공급함).
구강 조직 감염을 경감시키는 방법이 또한 제공된다. 방법은 이산화염소 공급원을 포함하는 조성물을 구강 내 감염된 조직에 투여하여 유효량의 이산화염소를 조직에 제공하는 것을 포함하며, 여기서 투여 단계는 i) 이산화염소 공급원을 포함하는 실질적으로 비-세포독성 및/또는 실질적으로 비-자극성인 조성물과 조직을 접촉시켜 조성물-접촉된 구강 조직을 형성하고, 조성물-접촉된 구강 조직에 초음파 에너지를 적용하거나; ii) 이산화염소 공급원을 포함하는 실질적으로 비-세포독성 및/또는 실질적으로 비-자극성인 조성물과 조직을 2회 이상의 실질적으로 연속적인 적용으로 반복적으로 접촉시키거나; iii) 관주 장치를 사용하여, 이산화염소 공급원을 포함하는 실질적으로 비-세포독성 및/또는 실질적으로 비-자극성인 조성물로 조직을 관주하거나; 또는 iv) 실질적으로 옥시-염소 음이온 비함유의 이산화염소 조성물을 상처에 전달하는 관주 장치를 사용하여 조직을 관주하는 것 중 하나 이상을 포함한다.
일부 실시양태에서, 이산화염소 공급원을 포함하는 조성물은 약 1 내지 약 1000 ppm의 이산화염소를 포함한다. 일부 실시양태에서, 이산화염소 공급원을 포함하는 조성물은 약 4.5 내지 약 11의 pH를 갖는다. 일부 실시양태에서, 이산화염소 공급원은 이산화염소 생성 성분을 포함하며, 여기서 상기 이산화염소 생성 성분은 이산화염소의 미립자 전구체이다. 일부 실시양태에서, 실질적으로 비-세포독성 및/또는 실질적으로 비-자극성인 조성물은 조성물 그램당 약 0.2 밀리그램 미만의 옥시-염소 음이온을 포함한다. 선택적으로, 임의의 실시양태에서, 조성물은 제2 치료제를 추가로 포함한다. 다른 실시양태에서, 방법은 제2 치료제를 포함하는 제2 조성물을 감염된 구강 조직에 투여하는 것을 추가로 포함한다.
또한 치아 표면을 화이트닝하는 방법이 제공된다. 방법은 이산화염소 공급원을 포함하는 조성물의 유효량과 치아 표면을 접촉시켜 유효량의 이산화염소를 치아 표면에 제공하는 것을 포함하며,
여기서 접촉 단계는 i) 이산화염소 공급원을 포함하는 실질적으로 비-세포독성 및/또는 실질적으로 비-자극성인 조성물과 치아 표면을 2회 이상, 실질적으로 연속적인 적용으로 반복적으로 접촉시키거나; ii) 이산화염소 공급원을 포함하는 실질적으로 비-세포독성 및/또는 실질적으로 비-자극성인 조성물을 전달하는 관주 장치를 이용하여 치아 표면을 관주하거나; 또는 iii) 실질적으로 옥시-염소 음이온 비함유의 이산화염소 조성물을 치아 표면에 전달하는 관주 장치를 사용하여 치아 표면을 관주하는 것 중 하나 이상을 포함한다.
일부 실시양태에서, 이산화염소 공급원을 포함하는 조성물은 약 1 내지 약 1000 ppm의 이산화염소를 포함한다. 일부 실시양태에서, 이산화염소 공급원을 포함하는 조성물은 약 4.5 내지 약 11의 pH를 갖는다. 일부 실시양태에서, 이산화염소 공급원은 이산화염소 생성 성분을 포함하며, 여기서 상기 이산화염소 생성 성분은 이산화염소의 미립자 전구체이다. 일부 실시양태에서 접촉 단계는 이산화염소 공급원을 포함하는 실질적으로 비-세포독성 및/또는 실질적으로 비-자극성인 조성물과 치아 표면을 2회 이상, 실질적으로 연속적인 적용으로 반복적으로 접촉시키는 것을 포함하며, 각각의 적용은 약 750 ppm-분 내지 약 2000 ppm-분의 이산화염소 투여량을 포함한다. 일부 실시양태에서 4회 이상의 실질적으로 연속적인 적용이 적용된다. 일부 실시양태에서, 실질적으로 비-세포독성 및/또는 실질적으로 비-자극성인 조성물은 조성물 그램당 약 0.2 밀리그램 미만의 옥시-염소 음이온을 포함한다.
다양한 조성물 및 방법을 설명하기 위하여, 개시된 방법, 조성물 및 장치의 특정 실시양태가 도면에 도시된다. 그러나, 조성물 및 그의 사용 방법은 도면에 묘사된 실시양태의 정확한 배열 및 수단으로 제한되지 않는다.
도 1은 다양한 바이오필름에서 이산화염소 (ClO2) 투여량의 함수로서의 박테리아의 log 감소 (log 사멸)를 도시하는 그래프이다. MRSA = 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus). PA = 슈도모나스 아에루기노사(Psendomonas aeruginosa).
도 2는 단백질-풍부 환경에서 시간의 함수로서의 이산화염소 (ClO2)의 감소에 대한 대표적 데이터를 도시하는 그래프이다. 도시된 데이터는 6.29 wt%의 태아 혈액 혈청 (FBS)을 포함하고 명목상 500의 FBS/ClO2의 초기 중량비 (mg/mg)를 갖는 용액에 대하여 측정한 것이다.
도 3은 이산화염소에 대한 태아 소 혈청 (FBS)의 초기 중량 (mg/mg) 비율의 함수로서의 이산화염소 감소율의 그래프이다.
도 4는 다양한 바이오필름에서 보정된 이산화염소 투여량의 함수로서의 log 박테리아의 감소를 도시하는 그래프이다. 이산화염소 투여량은, 박테리아 이외의 유기 물질 (예를 들어, 단백질)과의 반응에 기인한 이산화염소 소비를 반영하기 위해 보정되었다.
도 5는 상처를 이산화염소와 접촉시키기 위한 다양한 전달 방법의 평가에서 상처 배치의 개략적 표시이다. D-2는 상처가 2 일째에 생검된 것을 나타낸다.
도 6은 다양한 전달 방법 후에 상처에서의 전체 박테리아 log를 도시하는 막대 그래프이다. y-축은 조직 그램당 콜로니-형성 유닛 (CFU)으로의 log 전체 박테리아이다. 습윤 대조군: 상처 A1, B1 및 D1에 대한 데이터. 관주 펌프: 상처 A2-A4에 대한 데이터. NaCMC 겔: 상처 B2-B4에 대한 데이터. HPMC 겔: 상처 C2-C4에 대한 데이터. 관주 주사기: 상처 D2-D4에 대한 데이터. 수동 관주: 상처 C1에 대한 데이터. NaCMC = 나트륨 카르복시메틸셀룰로스. HPMC = 히드록시프로필 메틸셀룰로스.
도 7은 다양한 전달 방법 후에 상처에서의 코아굴라제-음성 스타필로코쿠스의 전체 log를 도시하는 막대 그래프이다. y-축은 조직 그램당 CFU의 log 코아굴라제-음성 스타필로코쿠스가다. 습윤 대조군: 상처 A1, B1 및 D1에 대한 데이터. 관주 펌프: 상처 A2-A4에 대한 데이터. NaCMC 겔: 상처 B2-B4에 대한 데이터. HPMC 겔: 상처 C2-C4에 대한 데이터. 관주 주사기: 상처 D2-D4에 대한 데이터. 수동 관주: 상처 C1에 대한 데이터.
도 7은 다양한 전달 방법 후에 상처에서의 코아굴라제-음성 스타필로코쿠스의 전체 log를 묘사하는 막대 그래프이다. y-축은 조직 그램당 (콜로니-형성 유닛)의 log 코아굴라제-음성 스타필로코쿠스가다. 습윤 대조군: 상처 A1 B1 및 D1에 대한 데이터. 관주 펌프: 상처 A2-A4에 대한 데이터. NaCMC 겔: 상처 B2-B4에 대한 데이터. HPMC 겔: 상처 C2-C4에 대한 데이터. 관주 주사기: 상처 D2-D4에 대한 데이터. 수동 관주: 상처 C1에 대한 데이터.
도 8은 다양한 전달 방법 후에 상처에서 슈도모나스의 전체 log를 도시하는 막대 그래프이다. y-축은 조직 그램당 CFU의 log 슈도모나스이다. 습윤 대조군: 상처 A1, B1 및 D1에 대한 데이터. 관주 펌프: 상처 A2-A4에 대한 데이터. NaCMC 겔: 상처 B2-B4에 대한 데이터. HPMC 겔: 상처 C2-C4에 대한 데이터. 관주 주사기: 상처 D2-D4에 대한 데이터. 수동 관주: 상처 C1에 대한 데이터.
상세한 설명
이산화염소 함유 조성물을 조직 또는 생물학적 물질에 전달하는 방법이 본원에서 제공된다. 방법은 상처의 치료, 구강 조직 감염의 경감 및 치아 화이트닝에서 유용하다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 일반적으로 당업자가 흔히 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로, 본원에서 사용된 명명법, 및 세포변성 분석, 미생물 분석, 유기 및 무기 화학, 및 치과 임상 연구에서의 실험 절차는 당업계에서 익히 공지되고 흔히 사용되는 것이다.
본원에서 사용된 다음 용어들은 각각 이 부분에서 그와 관련된 의미를 갖는다.
단수 표현은 문법상 목적어의 하나 또는 하나 초과 (즉, 하나 이상)를 지칭하기 위해 본원에서 사용된다. 예로서, "구성요소"는 하나의 구성요소 또는 하나 초과의 구성요소를 의미한다.
용어 "약"은 당업자가 이해할 것이고, 상기 용어가 사용되는 문맥에서 어느 정도 다양할 것이다. 일반적으로, "약"은 기준 값의 ±10%인 값의 범위를 포함한다. 예를 들어, "약 25%"는 22.5% 내지 27.5%의 값을 포함한다.
본원에 기재된 임의의 범위 사이의 임의의 및 모든 전체 또는 부분 정수들이 본원에 포함되는 것으로 이해된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "살생물성"은 박테리아, 조류 및 진균과 같은 병원체를 비활성화시키거나 사멸시키는 특성을 지칭한다.
본원에서 이용되는 바와 같이, "치아 화이트닝"은 처리 전의 치아 색조에 비해 치아 색조가 라이트닝되는 것을 나타낸다. 라이트닝은 분리되거나 또는 계내의 치아 상에서, 당업계가 인정하는 치아 색조 평가 방법 (정성적, 정량적 및 준-정량적 방법 포함)에 의해 평가할 수 있다. 예를 들어, 라이트닝은 단순 시진에 의해, 예를 들어, 상기 처리된 치아의 "전" 및 "후" 사진을 비교함으로써 평가할 수 있다. 선택적으로, 처리전의 치아 색조에 비해 치아 색조가 두 색조 이상 더 밝을 경우 (비타(Vita) 통상의 색조 견본 (전형적으로 가시광 제어 조건 하에)을 통해 평가됨) 또는 두 레벨 이상 더 밝을 경우 (다중 컬러 분광광도계를 이용하고 절반 명도 수준을 포함하는 비타 블리치드가이드 3D-마스터 쉐이드 시스템(Vita Bleachedguide 3-D MASTER Shade system)의 이용으로 평가됨), 화이트닝된 것으로 간주될 수 있다. 하나의 색조 차이가 본원에서 "색조 값 단위" (SVU)로서 언급된다. 따라서, 예를 들어, 두 색조의 차이는 2 SVU 차이이다.
"표백제"는, 본원에서 이용되는 바와 같이, 치아의 어두운 색조의 원인인 크로마젠의 제거 및/또는 라이트닝을 야기하는 조성물 중 활성 성분 또는 성분들의 조합을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "바이오필름"은 표면 상에 층을 형성하는, 중합체의 세포외 매트릭스에 매봉된 미생물 군집을 포함하는 생물학적 응집체를 지칭한다. 전형적으로, 바이오필름은 박테리아 (호기 및 혐기), 조류, 원생동물 및 진균을 비롯한 다양한 미생물 군집을 포함한다. 단일종 바이오필름이 또한 존재한다.
본원에 사용된 바와 같이, 작용제의 "유효량"은 원하는 살생물성 효과, 원하는 미용학적 효과 및/또는 원하는 치료학적 생물학적 효과를 초래하는 작용제의 임의의 양을 의미하는 것으로 의도된다. 한 예에서, 치아 화이트닝을 위해 사용되는 작용제의 유효량은 하나 이상의 처리로 치아 화이트닝을 초래하는 양이다. 또 다른 예에서, 상처 치료에 사용된 작용제의 유효량은 상처에서 박테리아 수준의 감소와 같은 상처 치유의 통계적으로 유의한 향상의 결과를 초래할 양이다.
본원에 사용된 바와 같이, "상처"는 임의의 하나 이상의 연조직 및/또는 경조직에 대한 열상, 마모, 파괴, 화상 및/또는 다른 손상을 나타낸다. 이러한 상처 치료를 위해 고려되는 예시적 조직은 표피 조직, 피부 조직 및 피하 조직 (또한 피부밑 조직이라고도 칭함)을 포함하는 피부 조직 및 점막 조직을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 상처는 또한 손톱 또는 발톱의 열상, 파괴 및/또는 적출을 포함한다. 상처는 부분적으로 또는 완전히 조직을 침투할 수 있다. 상처는 우연히 또는 고의로 (예를 들어, 외과적 상처)로 발생할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 상처는 상처 치유의 하나 이상 표시가 통계적으로 중요한 양 또는 정도로 향상되는 경우 "치료된다". 상처 치유의 표시는 당업계에 널리 공지되어 있다. 상처 치유의 표시는 상처 치유의 네 가지의 일반적 중첩 상: 지혈 상, 염증성 상, 증식성 상 및 리모델링 상 중 임의의 하나 이상에 존재할 수 있고, 각 상 또는 전체 치유 과정의 범위 또는 기간을 포함한다. 상처 치유의 표시의 다른 예는 전체 박테리아 계수의 감소, 특정 박테리아, 예컨대 슈도모나스 아에루기노사 또는 스타필로코쿠스의 박테리아 계수의 감소, 염증의 범위 또는 기간의 감소, 상처 수축의 정도 또는 속도의 증가, 전체 치유 시간의 감소 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "생물학적 조직"은 생물학적 연조직과 생물학적 경조직을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "생물학적 연조직"은 점막 조직과 피부 조직을 지칭한다. 피부 조직은 표피 조직, 피부 조직과 피하 조직 (또한 피부밑 조직으로도 칭함)을 포함한다. "연조직"은 본원에서 "생물학적 연조직"과 교환가능하게 이용된다.
본원에 사용된 바와 같이, "생물학적 경조직"은 포유류와 같은 동물에서 발견되는 발톱 및 손톱, 경질 각화 조직, 치아 경조직 등을 지칭한다. "경조직"은 본원에서 "생물학적 경조직"과 교환 가능하게 이용된다.
본원에 사용된 바와 같이, "치아 경조직"은 에나멜과 상아질 중 적어도 하나를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "치아 경조직 손상"은 에나멜의 미세경도의 감소, 상아질의 미세경도의 감소, 에나멜의 표면 조도의 증가 및 상아질의 표면 조도의 증가 중 적어도 하나를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 처리 전 치아와 비교하여 처리 후 치아가 하기 중 하나 이상을 충족하는 경우, 조성물은 "치아 경조직을 실질적으로 손상시키지 않는다": 1) 에나멜 미세경도가 약 15% 미만의 양으로 감소되고/거나, 감소가 5% 신뢰 수준에서 통계적으로 유의하지 않고; 2) 상아질 미세경도가 약 15% 미만의 양으로 감소되고/거나, 감소가 5% 신뢰 수준에서 통계적으로 유의하지 않고; 3) 에나멜 표면 조도가 약 20% 이하까지 증가하고/거나, 증가가 5% 신뢰 수준에서 통계적으로 유의하지 않고; 4) 상아질 표면 조도가 약 8% 이하까지 증가하고/거나, 증가가 5% 신뢰 수준에서 통계적으로 유의하지 않다.
본원에 사용된 바와 같이, "재광화"는 치아 구조 상 또는 내에서의 무기 염의 재결정화에 의해 산 손상된 치아 구조를 수리하는 과정을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "탈광화"는 산, 킬레이트화제 또는 다른 용해 가속화제에 의해 초래되는 치아로부터의 무기물 손실 과정을 지칭한다. 탈광화는 탈광화제의 조성, 접촉 매질, 농도 및 pH에 따라, 치아 표면 상 및/또는 치아 표면 아래에서 발생할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 조직의 "관주"는 용액을 이용하여 조직을 헹구는 것을 지칭한다. "연속 관주"는 처리 동안내내 용액의 실질적으로 일정한 스트림의 용액으로 조직을 헹구는 것을 지칭한다. "간헐 관주"는 처리 동안 주기적으로 속력이 늦춰지거나 정지되는 유체의 스트림을 이용해 조직을 헹구는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "복수"는 둘 이상을 나타낸다. 예를 들어, 복수의 접촉 단계를 갖는 처리는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8회 이상의 접촉 단계를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "이산화염소 공급원"은 이산화염소, 이산화염소-생성 성분 또는 그의 조합 중 하나를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "구강 감염"은 병원체 감염에 의해 유발된 구강 내 조직병 또는 장애를 지칭한다. 병원체는 박테리아, 바이러스 또는 진균일 수 있다. 구강 질환은 질환이 개선되지 않으면 동물의 구강 건강이 계속 악화되는 상태를 포함한다. 대조적으로, 구강 장애는 동물이 항상성을 유지할 수 있으나 동물 건강 상태가 장애 부재하의 건강 상태보다 덜 바람직한 구강 건강 상태이다. 치료되지 않은 상태로 방치된다고 해서, 장애가 반드시 동물의 구강 건강 상태의 추가 감소를 유발하는 것은 아니다. 상기 용어는 치주 질환, 구취, 아구창 및 충치 발생을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "치주 질환"은 병원체 감염에 의해 유발되는, 대상체의 치아를 지지하는 조직의 감염이다. 치주 질환에는 치은염 및 치주염이 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "치태"는 치아 표면 상에 형성된 바이오필름을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 질환 또는 장애는 질환 또는 장애의 증상의 경중도가 감소되거나 환자가 경험하는 이러한 증상의 빈도가 감소되거나 둘 모두가 감소되는 경우 "경감된다".
"치료학적" 치료는 병리상태 징후의 감소 또는 제거를 위해 병리상태 징후를 나타내는 대상체에게 투여되는 치료이다.
"예방학적" 치료는 질환과 관련된 병리상태 발병의 위험을 감소시키기 위해 질환의 징후를 나타내지 않거나 질환의 조기 징후만을 나타내는 대상체에게 투여되는 치료이다.
본원에 사용된 바와 같이, "세포독성"은 포유동물 세포 구조 또는 기능에 치명적 손상을 야기하는 특성을 지칭한다. 활성 제약 성분 (API)이 유효량으로 존재하는 경우 조성물이 USP <87> "시험관내 생물학적 반응성"의 한천 확산 시험 (2007년에 현재 승인된 프로토콜)의 미국 약전 (USP) 생물학적 반응성 한계를 충족시키는 경우, 조성물은 "실질적으로 비세포독성인" 또는 "실질적으로 세포독성이 아닌" 것으로 간주된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "자극성"은 즉시, 연장된 또는 반복된 접촉에 의해 국부 염증 반응, 예컨대 발적, 종창, 소양증, 화상 또는 수포형성을 야기하는 특성을 지칭한다. 예를 들어, 포유동물에서 비-구강 점막 또는 피부 조직의 염증은 조직에 대한 자극의 표시일 수 있다. 피부 또는 점막 자극을 평가하기 위한 임의의 표준 방법을 이용하여 조성물이 약간 자극성이거나 또는 전혀 자극성이 아닌 것으로 판단된 경우, 조성물은 "실질적으로 비-자극성인" 또는 "실질적으로 자극성이 아닌" 것으로 간주된다. 피부 자극의 평가에 유용한 방법의 비제한적인 예로는 조직-공학 피부 조직, 예컨대 에피덤(EpiDerm)TM (맷텍 코포레이션(MatTek Corp.), 미국 매사추세츠주 애쉬랜드) (인간 피부 조직 모델 (예를 들어, 문헌 [Chatterjee et al., 2006, Toxicol Letters 167: 85-94] 참조)) 또는 생체외 진피 샘플을 사용하는 시험관내 시험의 사용을 들 수 있다. 점막 자극에 유용한 방법의 비제한적인 예로는 HET-CAM (달걀 시험-장뇨막); 민달팽이 점막 자극 시험; 및 조직-공학 비강 또는 부비강 점막 또는 질-외자궁경관 조직을 사용하는 시험관내 시험을 들 수 있다. 다른 유용한 자극 측정 방법으로는 생체내 방법, 예컨대 래트 또는 토끼 피부의 피부 자극을 들 수 있다 (예를 들어, 드레이즈(Draize) 피부 시험 (문헌 [OECD, 2002, Test Guidelines 404, Acute Dermal Irritation/Corrosion]) 및 EPA 건강 효과 시험 지침서; OPPTS 870.2500 급성 피부 자극). 당업자는 당업계에서 인정된 피부 또는 점막 자극의 평가 방법에 친숙하다.
본원에서 사용된 바와 같이,"옥시-염소 음이온"은 아염소산염 (ClO2 -) 및/또는 염소산염 (ClO3 -) 음이온을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "실질적으로 순수한 이산화염소 용액"은 옥시-염소 음이온의 비-세포독성 농도를 갖는 이산화염소의 용액을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, "실질적으로 순수한 이산화염소 용액"은 또한 이산화염소의 유효량으로 희석시 옥시-염소 음이온의 농도와 관련하여 세포독성이 아닌 농도의 옥시-염소 음이온을 함유하는 이산화염소의 농축 용액을 지칭한다.
"실질적으로 옥시-염소 음이온 비함유의 이산화염소 조성물"은 유효량의 이산화염소 및 비-세포독성 및/또는 비-자극성 농도의 옥시-염소 음이온을 함유하는 조성물을 의미하며, 상기 모두는 본원에 상기 정의된 바와 같다. 조성물은 다른 성분을 함유할 수 있거나, 또는 옥시-염소 음이온 비함유 이산화염소로 본질적으로 구성될 수 있다. 조성물은 이산화염소를 포함하거나 이산화염소로 본질적으로 구성될 수 있는 기체 또는 증기일 수 있으나, 용액 또는 증점된 유체를 포함하는 임의의 유형의 유체일 수 있다. 조성물은 수성 유체 또는 비수성 유체일 수 있다.
"안정한"은 이산화염소를 형성시키기 위해 사용되는 성분, 즉, 이산화염소 형성 성분이 이산화염소를 형성시키기 위해 서로 즉시 반응성이 아닌 것을 의미한다. ClO2가 생성되는 시간까지 조합물이 안정하기만 하면, 성분은 임의의 방식으로, 예컨대 순차적으로 및/또는 동시에 조합될 수 있는 것으로 이해될 것이다.
"비반응성"은 사용되는 성분 또는 성분이 이산화염소를 형성시키거나 또는 필요한 시간에 제형 내에서 기능을 수행하는 임의의 성분 또는 성분의 능력을 경감시키기 위해 존재하는 다른 성분 또는 성분과 허용불가능한 정도로 즉시 반응성이 아닌 것을 의미한다. 당업자가 이해하는 바와 같이, 비반응성에 대한 허용가능한 시간대(timeframe)는 어떻게 제형을 제제화하고 저장할 것인가, 얼마나 오래 저장할 것인가, 및 어떻게 제형을 사용할 것인가를 비롯한 수많은 인자에 좌우될 것이다. 따라서, "즉시 반응성이 아닌"은 1분 이상 내지 1시간 이상 내지 1주 이상의 범위일 것이다.
어구 "증점된 유체 조성물"은 적용된 전단 응력 하에 유동할 수 있는 조성물, 및 유동시 동일한 농도의 상응하는 수성 이산화염소 용액의 점도보다 더 큰 겉보기 점도를 갖는 조성물을 포함한다. 이는 뉴턴 유동을 나타내는 유체 (여기서, 전단 속도 대 전단 응력의 비율은 일정하고 점도가 전단 응력에 대해 독립적임), 요변성 유체 (유동 전에 극복되어야 하는 최소 항복 응력을 필요로 하고, 또한 지속된 전단으로 전단 희박을 나타냄), 유사소성 및 가소성 유체 (유동 전에 극복되어야 하는 최소 항복 응력을 필요로 함), 팽윤성 유체 조성물 (전단 속도 증가와 함께 겉보기 점도가 증가함) 및 적용된 항복 응력 하에 유동할 수 있는 다른 물질을 비롯한 증점된 유체 조성물의 전체 범위를 포함한다.
본원에서 사용된 어구 "증점제 성분"은 이것이 첨가되는 용액 또는 혼합물을 증점시키는 특성을 갖는 성분을 지칭한다. "증점제 성분"은 상기 기재된 바와 같은 "증점된 유체 조성물"을 제조하는데 사용될 수 있다.
"겉보기 점도"는 유동을 초래하는 전단 조건의 임의의 세트에서의 전단 응력 대 전단 속도의 비율로서 정의된다. 겉보기 점도는 뉴턴 유체에 대한 전단 응력에 대해 독립적이고, 비-뉴턴 유체 조성물에 대한 전단 속도와 함께 달라진다.
용어 "미립자"는 모든 고체 물질을 의미하는 것으로 정의된다. 비-제한적인 예로서, 미립자는 서로 산재되어 몇몇 방법으로 서로 접촉할 수 있다. 이들 고체 물질은 큰 입자, 작은 입자 또는 큰 입자와 작은 입자 둘 모두의 조합을 포함하는 입자를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "NaDCCA"는 나트륨 디클로로이소시아누레이트 및/또는 그의 2수화물을 지칭한다.
"유리 할로겐의 공급원" 또는 "유리 할로겐 공급원"은 물과 반응시 할로겐을 방출시키는 화합물 또는 화합물들의 혼합물을 의미한다.
"유리 할로겐"은 유리 할로겐 공급원에 의해 방출되는 할로겐을 의미한다.
"이산화염소의 미립자 전구체"는 미립자인 이산화염소-형성 반응물들의 혼합물을 의미한다. 아셉트롤(ASEPTROL) (바스프(BASF), 미국 뉴저지주 플로햄 파크)의 과립은 이산화염소의 미립자 전구체의 예이다.
"고형체"는 고체 형상, 전형적으로 다공성 고체 형상, 또는 과립상 미립자 성분의 혼합물을 포함하고 상기 미립자 성분의 크기가 고형체의 크기보다 실질적으로 더 작은 정제를 의미하고; "실질적으로 더 작은"은 입자의 50% 이상이 고형체의 크기보다 적어도 10배, 바람직하게는 적어도 100배 더 작은 입자 크기를 갖는 것을 의미한다.
유기 중합체와 관련하여 본원에서 사용된 용어 "소수성" 또는 "수불용성"은 25℃에서 물 100 그램당 약 1 그램 미만의 수용해도를 갖는 유기 중합체를 지칭한다.
"산 공급원"은 그 자체가 산성이거나 액체 물 또는 고체 옥시-염소 음이온과 접촉시 산성 환경을 생성하는 물질, 통상적으로 미립자 고체 물질을 의미한다.
"매트릭스"는, 본원에 사용된 바와 같이, 이산화염소-생성 성분의 보호용 담체로서 기능하는 물질이다. 매트릭스는 전형적으로 이산화염소를 형성하기 위한 반응에 참여할 수 있는 물질이 현탁되거나 다르게는 함유된 연속적 고체상 또는 유체상이다. 매트릭스는 물질에 물리적 형상을 제공할 수 있다. 충분히 소수성인 경우, 매트릭스는 매트릭스 내 물질을 수분과의 접촉으로부터 보호할 수 있다. 충분히 강성인 경우, 매트릭스는 구조 구성원으로 형성될 수 있다. 충분히 유체인 경우, 매트릭스는 매트릭스 내 물질을 수송하기 위한 비히클로서 기능할 수 있다. 충분히 접착성인 경우, 매트릭스는 경사진 또는 수직 또는 수평 아래로 향한 표면에 물질을 접착시키기 위한 수단을 제공할 수 있다. 유체 매트릭스는 전단 응력의 적용시 즉시 유동하도록 액체일 수 있거나, 또는 항복 응력 역치가 유동을 초래하기 위해 초과되어야 하는 것을 필요로 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 매트릭스는 유체이거나, 또는 다른 성분들이 매트릭스와 조합되고 매트릭스로 조합될 수 있도록 (예를 들어, 이산화염소를 형성시키기 위한 반응을 개시시키기 위해) (예를 들어, 가열시) 유체가 될 수 있다. 다른 실시양태에서, 매트릭스는 연속적 고체이고; 이산화염소 생성은 예를 들어 물 또는 수증기의 침투에 의해 또는 에너지-활성화가능한 촉매의 광 활성화에 의해 개시될 수 있다.
"필름"은 제3 치수보다 실질적으로 더 큰 2개의 치수를 갖는 물질의 층을 의미한다. 필름은 액체 또는 고체 물질일 수 있다. 몇몇 물질의 경우, 액체 필름은 경화에 의해, 예를 들어, 증발, 가열, 건조 및/또는 가교에 의해 고체 필름으로 전환될 수 있다.
달리 나타내지 않는 한 문맥으로부터 명백하지 않은 경우, 상기 및 여기에 나타낸 선호도는 본원에서 논의된 전체 실시양태에 적용된다.
설명
조직, 예컨대 상처, 감염된 구강 조직, 또는 생물학적 경조직 예컨대 치아 표면에 이산화염소를 전달하는 방법이 개시된다. 방법은 임의의 동물의 조직 상에서 수행될 수 있다. 동물의 비제한적 예는 포유동물, 예컨대 인간, 비-인간 영장류, 길들여진 동물 예컨대 소, 말, 개, 양, 염소와 돼지 및 설치류 예컨대 마우스와 래트이다. 한 실시양태에서, 방법은 인간 조직 상에서 수행된다.
이산화염소는 문서에 의해 충분히 입증된 강력한 살생물 활성을 갖는다. 불리하게는, 선행 기술의 이산화염소-함유 조성물은 연조직, 예컨대 점막 조직 또는 피부 조직에 대해 세포독성 및 자극성이고, 경조직 예컨대 치아 경조직을 손상시킬 수 있다. 이산화염소-함유 조성물의 세포독성은 주로 옥시-염소 음이온의 존재로부터 기인하고, 이산화염소 분해의 생성물일 수 있는 염소의 존재로부터 기인하지 않는다. 이산화염소 함유 조성물에 존재하는 옥시-염소 음이온이 치료를 위해 표적화된 치아 경조직, 예컨대 에나멜 및 상아질 및 연조직, 예컨대 상처 조직 또는 구강 점막 및 치은을 비롯한 조직 및 세포와 접촉하는 것을 실질적으로 방지하거나 억제함으로써, 조직 손상이 측정가능하게 감소되거나 최소화될 수 있으면서, 동시에 이산화염소의 살생물성 효능 또는 표백성 효능을 달성한다.
본원에 나타내어진 바와 같이, 이산화염소는, 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스 (MRSA), 슈도모나스 아에루기노사 (PA) 또는 그의 조합의 바이오필름을 포함하는, 표면 상의 바이오필름을 파괴, 침투 및/또는 다르게는 탈활성화시킴에 있어서 효과적이다. MRSA는 통상적 박테리아 스타필로코쿠스 아우레우스의 내성 변이체이다. 그것은 메티실린, 디클록사실린, 나프실린과 옥사실린을 포함하는, 베타-락타마제-내성 베타-락탐 항생제를 이용한 치료에 대해 살아남는 능력을 발달시켰다. PA는 낮은 내인성 항생제 감도와 용량을 갖는 기회성 병원체여서, 항생제 내성을 쉽게 수득한다. PA는 임상학적 적절성을 증가시키는 원내 병원체로 나타났다. 이산화염소는 심지어 단백질-풍부 환경의 존재 하에서도 바이오필름을 파괴, 침투 및/또는 다르게는 탈활성화시킴에 있어서 효과적임이 증명되었다. 본원에서 추가로 나타내어진 바와 같이, 기술된 방법에 따른 상처로의 이산화염소의 투여는 상처에서의 전체 박테리아 log 계수를 감소시킬 수 있다. 이산화염소의 소비 속도에 대한 상처에서의 혈액 혈청의 효과를 추정할 수 있다는 것이 또한 증명되어, 그러므로 효과적인 투여량 (ppm-분)을 더 정확히 추정할 수 있다. 치아 표면을 이산화염소 조성물로 처리하는 특정 치료 처방 계획을 변경하는 것은 주어진 투여량 (ppm-분)에 있어서 치아 화이트닝의 범위에 통계적으로 유의한 정도로 영향을 미칠 수 있다는 것이 또한 본원에서 나타내어진다.
따라서, 본원에 기술된 방법은 일반적으로 이산화염소 공급원을 포함하는 조성물을 실질적으로 비-세포독성 및/또는 비-자극성인 방법으로 상처에 투여하여 상처를 치료하는 것에 관한 것이다.
상처는 하나 이상의 조직에 대한 열상, 마모, 파괴 또는 다른 손상을 지칭한다. 조직은 임의의 점막 조직, 피부 조직, 예컨대 표피 조직, 피부 조직 및 피하 조직 (또한 피부밑 조직으로 칭해짐) 및 경조직 예컨대 손톱과 발톱일 수 있다. 상처는 부분적으로 또는 완전히 조직에 침투할 수 있다. 상처는 우연한 외상을 통해 또는 고의적으로, 예를 들어, 외과적 상처를 통해 발생할 수 있다. 상처는 급성에서 만성까지 이른다. 급성 상처는 정돈된 세트의 단계로 및 상대적으로 짧은 기간에 치유된다. 만성 상처는 치료가 매우 느려 긴 지속시간, 예를 들어 3개월을 초과하는 상처이다. 가장 흔한 만성 상처는 정맥 궤양, 당뇨병 궤양 및 압박 궤양이다. 박테리아 집락형성은 급성 상처와 만성 상처의 둘 다에서 문제이다. 박테리아 집락형성에 대한 면역 반응은 상처 염증, 치유 지연 및 원인 조직 손상을 연장시킬 수 있다. 바이오필름의 존재를 특징으로 하는 박테리아 집락형성은 현재 이용 가능한 치료법으로는 적절히 치료하는 것이 특히 어렵다. 본원에 나타내어진 바와 같이, 이산화염소는, 심지어 단백질-풍부 환경 예컨대 상처 기부에 존재하는 분비물의 존재 하에서도, 바이오필름을 파괴, 침투 및/또는 다르게는 탈활성화시키는 로버스트 작용제이다.
일부 실시양태에서, 상처를 치료하는 방법은 실질적으로 비-세포독성 및/또는 비-자극성인 조성물과 조직을 접촉시키는 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, 방법은 실질적으로 옥시-염소 음이온 비함유의 이산화염소 조성물을 상처에 전달하는 장치 또는 조성물과 상처를 접촉시키는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 접촉은 상처 조직의 관주를 포함한다. 일부 실시양태에서, 예를 들어 초음파 에너지를 사용하여, 이산화염소의 조직 침투를 개선하는 단계를 포함하는 것과 같은 조합 요법이 수행된다.
본원에 기재된 방법은 또한 일반적으로 구강 조직의 감염을 경감시키기 위해 실질적으로 비-세포독성 및/또는 비-자극성인 방식으로 이산화염소를 포함하는 조성물을 조직에 투여하는 것에 관한 것이다.
본원에 기재된 방법은 살생물제, 특히 이산화염소의 국소 노출에 대해 감수성인 임의의 구강 조직의 임의의 감염의 치료에서 유용하다. 구강 조직 감염으로는 구취, 치은염, 치주염, 충치 형성 및 아구창을 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 구강 조직은 무손상일 수 있거나, 또는 하나 이상의 절개부, 열상 또는 다른 조직-침투 개구부를 가질 수 있다. 방법은 예방학적으로 또는 치료학적으로 실행될 수 있다.
구강에서 박테리아는 경구 악취 또는 구취의 근거가 되는 휘발성 황 화합물 (VSC)을 생성할 수 있다. VSC는 황화수소, 메틸메르캅탄 및 디메틸메르캅탄을 포함한다. 이 문제에 기여할 수 있는 예시적 박테리아는 다음을 포함한다: 푸소박테리움 누클레아툼(Fusobacterium nucleatum), 트레포네마 덴티콜라(Treponema denticola), 탄네렐라 포르시티아(Tannerella forsythia) (이전 명칭 박테로이데스 포르시투스(Bacteroides forsythu)), 프레보텔라 인터메디아(Prevotella intermedia), 포르피로모나스 긴기발리스(Porphyromonas gingivalis), 포르피로모나스 엔도돈탈리스(Porphyromonas endodontalis) 및 유박테리움(Eubacterium) 종.
치태는 치아의 표면 상에 형성되는 바이오필름이다. 치태와 관련된 구강 감염에는 충치 발생, 치은염 및 치주염이 포함된다. 수백종의 박테리아가 치태에서 검출되었으나, 치은염 및 치주염에 기여하는 가장 흔한 박테리아는 악티노바실루스 악티노미세템코미탄스(Actinobacillus actinomycetemcomitans), 캄필로박터 렉투스(Campylobacter rectus), 에이케넬라 코로덴스(Eikenella corrodens) 및 7종의 혐기균 종, 포르피로모나스 긴기발리스, 박테로이데스 포르시투스, 트레포네마 덴티콜라, 프레보텔라 인테르메디아, 푸소박테리움 뉴클레아툼, 유박테리움 및 스피로헤테스(spirochetes)이다. 피. 긴기발리스, 그람-음성 혐기성균인 포르피로모나스 긴기발리스는 성인 치주염에 크게 기여하는 것으로 믿어진다. 다양한 헤르페스 바이러스가 또한 파괴적 치주 질환에 기여하는 것으로 밝혀졌다. 충치 형성의 주요 원인이 되는 박테리아는 스트렙토코쿠스 뮤탄스(Streptococcus mutans), 락토바실루스 아시도필루스(Lactobacillus acidophilus), 악티노미세스 비스코수스(Actinomyces viscosus) 및 노카르디아(Nocardia) 종이다.
구강 아구창은 가장 흔한 구강 진균 감염이다. 구강 아구창의 원인이 되는 작용제는 칸디다 알비칸스(Candida albicans) 및 칸디다 두블리니엔시스(Candida dubliniensis)이다. 씨. 두블리니엔시스는 전형적으로 면역약화된 환자, 예컨대 AIDS 환자, 장기 이식 환자 및 화학요법 진행중 환자에서 발견된다.
구강 감염 예컨대 치은염, 치주염과 카리에스는 치료가 상당히 어려운데, 그 이유는 다수의 경우에서, 감염의 원인이 되는 박테리아가 바이오필름 형태로 있고, 도달하기가 어려운 치은낭 상 및 (심지어 도달하기가 더 여려운) 치은낭 하에 위치하기 때문이다. 치주염은 치아를 포위하고 지지하는 조직에 영향을 주는 염증성 질환이다. 치주염의 원인이 되는 미생물은 치아의 표면에 부착하고 그 위에서 성장하고, 이러한 미생물에 대하여 지나치게 공격성인 면역 반응이 존재하게 된다. 치주염은 치아 주위의 치조골의 점진적인 손실을 수반하고, 치료되지 않은 경우, 치아의 헐거워짐 및 후속적 손실을 야기할 수 있다. 표준 치료법은 환자에 불편할 수 있는 치근활택술과 스케일링을 종종 포함하고, 종종 진통제의 투여가 요구된다. 일부 경우에서, 치주염의 치료에서 침습 수술이 필요하다. 최신 치료는 항미생물성으로서 클로르헥시딘을 갖는 항미생물성 구강 세정제를 종종 포함한다. 클로르헥시딘은 치아 착색이라는 바람직하지 않는 부작용을 가질 수 있다.
따라서, 감염된 구강 조직을 완화하기 위한 방법이 제공된다. 제공된 방법은 치은낭 상 및 치은낭 하에 위치하는 바이오필름의 저장소와 이산화염소의 접촉을 개선시키는 것으로 생각된다. 구강으로의 투여는 연속 관주, 간헐 관주 (예를 들어, 헹굼 또는 세정처리), 다수회의 실질적으로 연속적인 적용, 조직 침투를 개선시키는 조합 요법, 내용물을 치은낭에 전달하도록 설계된 치과용 트레이의 사용, 및 이산화염소 조성물, 에컨대 겔 또는 용액의 직접적 조직 주사의 형태를 취할 수 있다. 일부 실시양태에서, 예를 들어 초음파 에너지의 이용에 의해, 이산화염소의 경구 점막 조직 침투를 향상시키는 단계를 포함하는 조합 요법이 수행된다.
본원에 기재된 방법은 또한 일반적으로, 이산화염소를 포함하는 조성물을 실질적으로 비-세포독성 및/또는 비-자극성인 방법으로 치아 표면에 투여하여, 치아 표면을 화이트닝하는 것에 관한 것이다.
치아의 정상 색조는 에나멜과 그 아래의 상아질의 천연 회백색 색조에 의해 결정된다. 외인성과 내인성 착색이 또한 치아 색상에 기여한다. 외인성 착색은, 예컨대 차, 커피, 레드 와인, 및 폴리폰이 풍부한 기타 식품에 의해 야기되는 표면 착색을 지칭한다. 외인성 착색은 계면활성제 및/또는 연마제 (치아 표면으로부터 물리적으로 제거함)를 이용하여 제거될 수 있다.
내인성 착색은 에나멜 표면 아래에 존재하거나 에나멜 표면 아래로 침투한 착색을 지칭한다. 내인성 착색은, 식품 분자가 에나멜 결함과 틈을 스며들거나, 또는, 일부 경우에서, 에나멜 기둥 사이에 스며드는 경우 발생할 수 있다. 내인성 변색은 또한 치아 경조직의 구조적 조성 또는 두께에 변화에 따라 발생할 수 있다. 내인성 착색의 제거는 외인성 착색의 제거보다 더 어렵고, 시간이 더 소요된다. 내인성 착색 제거는 착색을, 화학 물질, 빛 또는 열 활성화의 존재 또는 부재 하에 퍼옥시드 또는 퍼옥시드 유사체의 사용을 포함하는 다양한 방법에 의해 달성하여 착색을 표백할 수 있다. 퍼옥시드의 사용과 관련된 부작용 중에 치아 감도, 연조직 자극 (예를 들어, 치은 자극)과 치아 표면 변화 (예를 들어, 상아질 및/또는 에나멜에 대한 변화)가 있다.
실질적으로 비-세포독성 및/또는 실질적으로 비-자극성인 이산화염소-함유 조성물을 이용하는 치아 화이트닝은 화이트닝에서 효과가 있고, 치아의 에나멜과 상아질에 대한 연조직 자극 감소와 변화 감소를 특징으로 한다는 것이 밝혀졌다. 2009년 7월 14일에 출원된 공동 명의의 미국 출원 12/502,761, 12/502,781, 12/502,895, 12/502,907 및 12/502,925를 참조한다.
본원에 기재된 방법은 통계적으로 유의하게 개선된 치아 화이트닝을 제공할 수 있다. 한 실시양태에서, 치아 표면을 화이트닝하기 위한 방법은 이산화염소 공급원을 포함하는 조성물과 치아 표면을 접촉시키는 단계의 2회 이상의 반복을 포함하며, 여기서 반복은 실질적으로 연속적이다. 한 실시양태에서, 각 반복은 조성물의 새로운 시료를 이용한다. "새로운 시료"란 이전에 생물학적 조직에 노출된 적이 없는 조성물의 시료를 의미한다. 한 측면에서, 접촉 단계는 치아 표면을 실질적으로 비-세포독성 및/또는 비-자극성인 조성물과 접촉시키는 것을 포함한다. 또 다른 측면에서, 접촉 단계는 관주 장치를 사용하여 치아 표면을 관주하는 것을 포함한다. 관주 장치는 실질적으로 비-세포독성 및/또는 비-자극성인 유체 조성물을 전달시킬 수 있다. 선택적으로, 관주 장치는 실질적으로 옥시-염소 음이온 비함유의 이산화염소 조성물을 전달하기 위해 변형될 수 있다.
I. 이산화염소-생성 성분
방법은 이산화염소 공급원을 포함하는 조성물을 사용한다. 이산화염소 공급원은 이산화염소, 이산화염소-생성 성분 및 그의 조합을 지칭한다. 이산화염소-생성 성분은 하나 이상의 옥시-염소 음이온 공급원 및 이산화염소 생성의 활성화제를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 활성화제는 산 공급원이다. 이들 실시양태에서, 성분은 임의로 유리 할로겐 공급원을 추가로 포함한다. 유리 할로겐 공급원은 양이온성 할로겐 공급원, 예컨대 염소일 수 있다. 다른 실시양태에서, 활성화제는 에너지-활성화가능한 촉매이다. 또 다른 실시양태에서, 활성화제는 건조 또는 무수 극성 물질이다. 다른 실시양태에서, 활성화제는 물, 타액, 점액 및 상처 분비물과 같은 수성 유체 및/또는 수증기이다.
옥시-염소 음이온 공급원은 일반적으로 아염소산염 및 염소산염을 포함한다. 옥시-염소 음이온 공급원은 알칼리 금속 아염소산염, 알칼리 토금속 아염소산염, 알칼리 금속 염소산염, 알칼리 토금속 염소산염 및 이러한 염들의 조합일 수 있다. 예시적 실시양태에서, 옥시-염소 음이온 공급원은 금속 아염소산염이다. 일부 실시양태에서, 금속 아염소산염은 알칼리 금속 아염소산염, 예컨대 아염소산나트륨 및 아염소산칼륨이다. 알칼리 토금속 아염소산염이 또한 사용될 수 있다. 알칼리 토금속 아염소산염의 예로는 아염소산바륨, 아염소산칼슘 및 아염소산마그네슘을 들 수 있다. 예시적인 금속 아염소산염은 아염소산나트륨이다.
산 공급원에 의해 활성화되는 이산화염소 생성의 경우, 산 공급원으로는 무기산 염, 강산의 음이온 및 약염기의 양이온을 포함하는 염, 물과 접촉시 용액에 양성자를 유리시킬 수 있는 산, 유기산, 무기산, 및 그의 혼합물을 들 수 있다. 일부 측면에서, 산 공급원은 건조 저장 도중 금속 아염소산염과 실질적으로 반응하지 않으나 수성 매질의 존재시 금속 아염소산염과 반응하여 이산화염소를 형성시키는 미립자 고체 물질이다. 산 공급원은 수용성, 실질적으로 수불용성, 또는 수용성과 실질적으로 수불용성 사이의 중간일 수 있다. 예시적인 산 공급원은 약 7 미만, 보다 바람직하게는 약 5 미만의 pH를 생성시키는 것이다.
예시적인 실질적으로 수용성인 산-공급원-형성 성분으로는 수용성 고체 산, 예컨대 붕산, 시트르산, 타르타르산, 수용성 유기산 무수물, 예컨대 말레산 무수물, 및 수용성 산 염, 예컨대 염화칼슘, 염화마그네슘, 질산마그네슘, 염화리튬, 황산마그네슘, 황산알루미늄, 황산수소나트륨 (NaHSO4), 인산이수소나트륨 (NaH2PO4), 황산수소칼륨 (KHSO4), 인산이수소칼륨 (KH2PO4) 및 그의 혼합물을 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 예시적인 산-공급원-형성 성분은 황산수소나트륨 (중황산나트륨)이다. 추가적 수용성 산-공급원-형성 성분은 당업자에게 공지될 것이다.
이산화염소-생성 성분은 임의로 유리 할로겐의 공급원을 포함한다. 한 실시양태에서, 유리 할로겐 공급원은 유리 염소 공급원이고, 유리 할로겐은 유리 염소이다. 무수 조성물에 사용되는 유리 할로겐 공급원의 적합한 예로는 디클로로이소시아누르산 및 그의 염, 예컨대 NaDCCA, 트리클로로시아누르산, 차아염소산의 염, 예컨대 나트륨, 칼륨 및 칼슘 차아염소산염, 브로모클로로디메틸히단토인, 디브로모디메틸히단토인 등을 들 수 있다. 예시적인 유리 할로겐의 공급원은 NaDCCA이다.
에너지-활성화가능한 촉매에 의해 활성화되는 이산화염소 생성의 경우, 에너지-활성화가능한 촉매는 금속 산화물, 금속 황화물 및 금속 인화물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예시적인 에너지-활성화가능한 촉매로는 이산화티탄 (TiO2); 산화아연 (ZnO); 삼산화텅스텐 (WO3); 이산화루테늄 (RuO2); 이산화이리듐 (IrO2); 이산화주석 (SnO2); 티탄산스트론튬 (SrTiO3); 티탄산바륨 (BaTiO3); 산화탄탈 (Ta2O5); 티탄산칼슘 (CaTiO3); 철 (III) 옥시드 (Fe2O3); 삼산화몰리브덴 (MoO3); 오산화니오븀 (NbO5); 삼산화인듐 (In2O3); 산화카드뮴 (CdO); 산화하프늄 (HfO2); 산화지르코늄 (ZrO2); 이산화망간 (MnO2); 산화구리 (Cu2O); 오산화바나듐 (V2O5); 삼산화크롬 (CrO3); 삼산화이트륨 (YO3); 산화은 (Ag2O), TixZr1 - xO2 (여기서, x는 0 내지 1임) 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 금속 산화물을 들 수 있다. 에너지-활성화가능한 촉매는 산화티타늄, 산화아연, 티탄산칼슘, 산화지르코늄 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
이산화염소-생성 성분은 임의로 매트릭스에 존재할 수 있다. 이러한 매트릭스는 본원과 공동명의의 미국 특허 공개 2006/0024369에 기재된 것과 같은 유기 매트릭스일 수 있다. 이들 매트릭스에서, 이산화염소는 복합재가 수증기 또는 전자기 에너지에 노출되는 경우 생성된다. 매트릭스는 함수 겔 또는 무수 겔일 수 있다. 소수성 매트릭스가 또한 사용될 수 있다. 소수성 매트릭스 물질로는 수불침투성 고체 성분, 예컨대 소수성 왁스, 수불침투성 유체, 예컨대 소수성 오일, 및 소수성 고체와 소수성 유체의 혼합물을 들 수 있다. 소수성 매트릭스를 사용하는 실시양태에서, 이산화염소의 활성화는 공계류 미국 출원 61/153,847에 기재된 바와 같이 건조 또는 무수 극성 물질일 수 있다.
II. 전달 방법
1. 비-세포독성/비-자극성 조성물
한 실시양태에서, 방법은 이산화염소 공급원을 포함하는 실질적으로 비-세포독성 및/또는 실질적으로 비-자극성인 조성물을 상처, 치아 표면 또는 구강과 접촉시키는 것을 포함한다.
이산화염소로 구성된 산화 또는 표백제를 포함하는 조성물의 경우, 세포독성은, 세포독성에 기여하는 다른 구성요소의 부재 하에 주로 옥시-염소 음이온의 존재에서 초래된다. 따라서, 세포독성에 기여하는 다른 구성요소는 부재하고, 조성물 그램당 옥시-염소 음이온 0 밀리그램 (mg) 내지 조성물 그램당 옥시-염소 음이온 약 0.25 mg 이하, 조성물 그램당 옥시-염소 음이온 0 내지 약 0.24, 0.23, 0.22, 0.21 또는 0.20 mg, 조성물 그램당 옥시-염소 음이온 0 내지 0.19, 0.18, 0.17, 0.16, 0.15, 0.14, 0.13, 0,12, 0.11 또는 0.10 mg, 또는 조성물 그램당 옥시-염소 음이온 0 내지 0.09, 0.08, 0.07, 0.06, 0.05 또는 0.04 mg을 포함하는, 이산화염소를 포함하는 조성물은 실질적으로 비-세포독성이다.
옥시-염소 음이온은 EPA 시험 방법 300의 일반적인 절차에 따른 이온 크로마토그래피 (문헌 [Pfaff, 1993, "Method 300.0 Determination of Inorganic Anions by Ion Chromatography," Rev. 2.1, US Environmental Protection Agency]) 또는 전류측정 방법을 기초로 하는 적정 방법 (문헌 [Amperometric Method II in Eaton et al., ed., "Standard Methods for the Examination of Water and Wastewater" 19th edition, American Public Health Association, Washington DC, 1995])을 비롯한 당업자에게 공지된 임의의 방법을 이용하여 이산화염소 용액 또는 조성물 중에서 측정될 수 있다. 별법으로, 옥시-염소 음이온은 전류측정 방법과 등가이나, 전류측정 적정 대신에 요오다이드의 요오드로의 산화 및 티오황산나트륨에 의한 전분 종점으로의 후속적 적정을 사용하는 적정 기술에 의해 측정될 수 있고; 이 방법은 본원에서 "pH 7 완충된 적정"이라고 지칭된다. 아염소산염 분석용 표준은 기술적 등급 고체 아염소산나트륨 (일반적으로 약 80 중량%의 순수한 아염소산나트륨을 포함하는 것으로 추정됨)으로부터 제조될 수 있다.
연조직 자극은 고도로 반응성인 산소 종 및/또는 pH의 두 극단, 즉 산성 및 염기성 둘 모두로부터 기인할 수 있다. 이산화염소 함유 조성물의 연조직 자극을 최소화하기 위해, 실질적으로 비-세포독성인 조성물은 3.5 이상의 pH를 갖는다. 바람직하게는, 조성물은 5 이상, 보다 더 바람직하게는 약 6 초과의 pH를 갖는다. 특정 실시양태에서, pH는 약 4.5 내지 약 11, 보다 바람직하게는 약 5 내지 약 9, 보다 더 바람직하게는 약 6 초과 및 약 8 미만의 범위이다. 한 실시양태에서, pH는 약 6.5 내지 약 7.5이다. 옥시-염소 음이온의 농도는 연조직 자극에 대한 주요 기여자인 것으로 판단되지 않는다.
이산화염소를 포함하는 비-세포독성 및/또는 비-자극성 조성물의 제조 방법은 "치아 화이트닝 조성물 및 방법"이란 명칭으로 2009년 7월 14일에 출원된 본원과 공동명의의 미국 출원 12/502,761 및 12/502,781, 및 "비-세포독성 이산화염소 유체"란 명칭으로 2009년 7월 14일에 출원된 미국 출원 12/502,326 및 12/502,356에 기재되어 있으며, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
한 실시양태에서, 이산화염소를 포함하는 실질적으로 비-세포독성인 조성물은 중성 pH를 갖는 실질적으로 순수한 이산화염소 용액을 사용하여 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 실질적으로 순수한 이산화염소 용액은 약 5 내지 약 9, 보다 바람직하게는 약 6.5 내지 약 7.5의 pH를 갖는다.
실질적으로 순수한 이산화염소를 임의의 공지된 방법에 의해 제조한 후, 용액 (살포)을 통해 탈이온수의 제2 용기로 기체 (예를 들어, 공기)를 버블링하여, 실질적으로 순수한 이산화염소의 생성물 용액을 제조함으로써 제조할 수 있다. 오직 ClO2 및 가능하게는 일부 수증기가 공급원 용액으로부터 생성물 용액으로 이동된다. 모든 염 성분 및 산은 공급원 용액에 후에 남는다. 따라서, 실질적으로 순수한 생성물 용액 내에 옥시-염소 음이온이 존재하지 않는다. 이산화염소의 한 제조 방법은 아염소산나트륨의 수용액을 광산과 조합하여 용액 pH를 약 3.5 미만으로 감소시키고, 용액을 충분한 시간 동안, 예를 들어, 약 30분 동안 반응시켜 이산화염소를 생성시키는 것을 포함한다. 그 후, 생성된 용액을 상기 기재된 바와 같이 살포하여, 실질적으로 순수한 이산화염소의 생성물 용액을 제조한다.
실질적으로 순수한 이산화염소는 분해 정도를 거칠 수 있는 반면, 속도는 상대적으로 느리다. 용액을 캡핑하고 자외선 노출로부터 보호되도록 유지시킴으로써, 분해 속도는 7일 내에 이산화염소의 약 5% 내지 약 25% 환원 속도로 저속화될 수 있다. 실질적으로 순수한 이산화염소는 또한 미국 특허 4,683,039에 개시된 것과 같은 투석증발 기술을 이용하여 제조할 수 있다. 또한, 금속 아염소산염 및 산 공급원을 용액 중에서 반응시켜, 이산화염소로의 높은 전환율을 수득하고 2000 ppm 초과의 이산화염소 용액을 생성시킬 수 있다. 이어서, 농축된 용액을 중성 pH로 완충시킬 수 있다. 유사하게, 이산화염소 용액을 미국 특허 5,399,288에 기재된 조성물을 사용하여 제조할 수 있으며, 이는 산성 pH의 고농도 이산화염소 용액을 제공한다. 그 후, 실질적으로 중성 pH를 달성하기 위해 농축 용액을 완충시켜, 실질적으로 순수한 이산화염소 용액을 제조할 수 있다.
실질적으로 순수한 이산화염소 용액의 다른 공급원은 본원과 공동명의의 미국 특허 6,432,322 및 6,699,404에 기재된 아셉트롤 (바스프 코포레이션(BASF Corp.), 미국 뉴저지주 플로햄 파크) 물질을 사용하여 제조된다. 이들 특허는 물에 첨가시 이산화염소의 고도로-전환된 용액을 제조하기 위한 미립자 성분을 포함하는 실질적으로 무수 고형체를 개시한다. 고형체 내의 미립자 시약은 금속 아염소산염, 예컨대 아염소산나트륨, 산 공급원, 예컨대 중황산나트륨 및 임의로 유리 할로겐의 공급원, 예컨대 디클로로이소시아누르산의 나트륨 염 또는 그의 수화물 (집합적으로 본원에서 "NaDCCA"라고 지칭됨)을 포함한다. 이산화염소는 아셉트롤 물질을 물 또는 수성 매질과 접촉시키는 경우 생성된다. 미국 특허 US 6,432,322 및 6,699,404에 기재된 바와 같이 수용액 중에서 극히 높은 전환율을 가져서 고농도의 이산화염소 및 저농도의 옥시-염소 음이온을 초래하는 아셉트롤 물질을 제조할 수 있다. 따라서, 아셉트롤 물질은 실질적으로 중성 pH에서 이산화염소를 효율적으로 제조하는 방법을 제공하므로, 이전에 산성 이산화염소-기재 생성물에 존재했던 문제점을 회피한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 조성물이 증점된 수성 유체가 되게 하는 증점제 성분을 추가로 포함한다. 실질적으로 비-세포독성이고 일부 실시양태에서 비-자극성인 이산화염소를 포함하는 증점된 수성 조성물을 제조하기 위해, 실질적으로 순수한 이산화염소 용액이 증점제 성분 및 수성 매질과 조합될 수 있다.
방법의 실행에 사용되는 수성 증점된 유체 조성물은 수성 매질 중 임의의 증점제 성분을 포함할 수 있으며, 여기서 증점된 유체 조성물은 연조직에 대해 비-세포독성 및/또는 비-자극성이다. 예시적 실시양태에서, 증점제는 조성물 제조 및 치료에서의 사용의 시간 규모에 대해 이산화염소에 의해 유해한 영향을 받지 않는다. 많은 증점제가 당업계에 공지되어 있으며, 카르보머 (예를 들어, 카르보폴(CARBOPOL) 증점제, 루브리졸 코포레이션(Lubrizol Corp.), 미국 오하이오주 위클리프), 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 (NaCMC), 에틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC), 천연 스멕타이트 점토 (예를 들어, 비겜(VEEGEM), 알.티. 반더빌트 캄파니(R.T. Vanderbilt Co.), 미국 코네티컷주 노르워크), 합성 점토 (예를 들어, 라포나이트(LAPONITE) (써던 클레이 프로덕츠(Southern Clay Products), 미국 텍사스주 곤잘레스), 메틸셀룰로스, 초흡수성 중합체, 예컨대 폴리아크릴레이트 (예를 들어, 루쿠아소르브(LUQUASORB) 1010, 바스프, 미국 뉴저지주 플로햄 파크), 폴록사머 (플루로닉(PLURONIC), 바스프, 미국 뉴저지주 플로햄 파크), 폴리비닐 알콜, 알긴산나트륨, 트라가칸트 및 크산탄 검을 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 이러한 증점제는 다음 4개의 군으로 분류될 수 있다: 천연 히드로콜로이드 (또한 "검"이라고 지칭됨), 반합성 히드로콜로이드, 합성 히드로콜로이드 및 점토. 천연 히드로콜로이드의 몇몇 예로는 아카시아, 트라가칸트, 알긴산, 카라게난, 로커스트 빈 검, 구아 검 및 젤라틴을 들 수 있다. 반합성 히드로콜로이드의 비제한적인 예로는 메틸셀룰로스 및 나트륨 카르복시메틸셀룰로스를 들 수 있다. 합성 히드로콜로이드 (또한 중합체, 가교 중합체 및 공중합체를 포함하는 "중합체"라고 지칭됨)의 몇몇 예로는 폴리아크릴레이트, 초흡수성 중합체, 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥시드 및 카르보폴을 들 수 있다. 점토 (팽윤성 점토 포함)의 비제한적 예는 라포나이트, 아타풀자이트, 벤토나이트 및 비검을 포함한다. 일부 실시양태에서, 증점제 성분은 반합성 히드로콜로이드일 수 있다. 예시적 증점제 성분은 히드록시프로필 메틸셀룰로스 또는 카르복시메틸셀룰로스 (CMC)이다.
비-세포독성 조성물의 제조에서, 조성물의 하나 이상의 성분은 조성물의 제조 시점 전에 조합될 수 있다. 별법으로, 조성물의 모든 성분은 사용시 제조될 수 있다. 비-세포독성 용액 또는 비-세포독성 증점된 조성물의 경우, 본원에 기재된 바와 같은 비-세포독성 이산화염소 용액의 의도된 용도에 적합한 임의의 다른 성분이 포함될 수 있다. 용액 내의 이산화염소는 시간에 따라 분해될 것이다. 아염소산염 음이온의 효능 및 생성의 손실을 포함하는 이러한 분해로부터 발생하는 문제점을 회피하기 위해, 실질적으로 순수한 이산화염소 용액은 바람직하게는 증점제 성분 및 수성 매질로 희석하거나 이와 조합하기 직전에 제조된다.
또한, 일부 실시양태에서, 이산화염소를 포함하는 증점된 조성물이 사용하기 직전에 제조될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, "직전"은 효능 감소 또는 세포독성의 증거를 초래하는 기간 이하의 기간을 지칭한다. 일반적으로, "직전"은 약 14일 미만, 바람직하게는 약 24시간 이하, 보다 바람직하게는 약 2시간 이하이다. 예시적 실시양태에서, 실질적으로 순수한 이산화염소 용액은 조성물 제조의 약 8시간 내에 제조된다.
또한, 이산화염소 용액 또는 제조된 조성물을 강한 자외선 광 또는 승온 (예를 들어, 주위 온도, 약 25℃보다 높은 온도)에 노출시키는 것을 방지하기 위해 경계한다.
이산화염소를 포함하는 실질적으로 비-세포독성인 증점된 조성물은 또한 ClO2의 미립자 전구체 및 수성 증점된 유체 조성물을 사용하여 제조될 수 있다. 이산화염소-형성 성분은 금속 아염소산염, 금속 염소산염, 산 공급원 및 임의의 할로겐 공급원을 포함한다. 미립자 전구체는 이들 중 하나 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 예시적 미립자 전구체는 아셉트롤 제품이다. 예시적 아셉트롤 제품은 아셉트롤 S-Tab2이다. 아셉트롤 S-Tab2는 다음의 화학적 조성을 갖는다 (중량%): NaClO2 (7%); NaHSO4 (12%); NaDCC (1%); NaCl (40%); MgCl2 (40%). 미국 특허 6,432,322의 실시예 4에는 S-Tab2의 예시적인 제조 방법이 기재되어 있다. 과립은 가압된 S-Tab2 정제를 분쇄하거나 S-Tab2 성분의 비-가압된 분말을 건조 롤러 압축한 후, 생성된 압축된 리본(ribbon) 또는 브리켓(briquette)을 파괴하고 이어서 스크리닝하여 원하는 크기의 과립을 수득함으로써 제조할 수 있다. 물 또는 수성 증점된 유체에 노출시, 아셉트롤 과립으로부터 이산화염소가 생성된다. 한 실시양태에서, 이산화염소를 포함하는 실질적으로 비-세포독성인 조성물은 -40 메쉬 과립을 수성 증점된 유체와 조합함으로써 제조된다. 한 실시양태에서, 증점된 유체의 증점제 성분은 카르복시메틸셀룰로스 또는 HPMC이다. 당업자는 ClO2의 미립자 전구체를 사용하여 제조된 증점된 유체 조성물에서의 이산화염소 생성이 신속하나 즉각적이 아니라는 것을 인식할 것이다. 따라서, 이산화염소의 생성 및 아염소산염 음이온의 상응하는 소모를 위한 충분한 시간이 실질적으로 비-세포독성인 증점된 유체 조성물을 수득하는데 있어서 필수적이다. 당업자는 본 개시내용의 교시 및 당업계의 지식을 고려하여 얼마간의 시간이 충분한가를 용이하게 결정할 수 있다.
일부 실시양태에서, 수성 증점된 유체는 증점제 성분의 완전 수화를 가능하게 하기 위해 아셉트롤 과립과 조합하기 충분히 이전에 제조된다. 한 실시양태에서, 증점된 유체 조성물은 고점도 NaCMC 분말을 증류수에 첨가함으로써 형성시킨다. NaCMC를 8시간 이상 동안 수화시킨 후, 혼합물을 교반하여 균질화한다. 그 후, 크기선별된 아셉트롤 과립을 NaCMC 증점된 유체와 혼합함으로써 실질적으로 비-세포독성인 조성물을 제조한다. 수화된 NaCMC 혼합물 중에서 수성 매질과 접촉시켜, 아셉트롤 과립을 활성화시키고, 이산화염소를 생성시킨다.
다른 실시양태에서, 실질적으로 비-세포독성인 증점된 유체 조성물은 또한 의도된 사용 부위에서 형성될 수 있다. 예를 들어, 체액, 예컨대 점막 조직의 점막, 타액, 상처 분비물 또는 다습 증기, 에컨대 날숨이 수성 매질로서 작용하여 이산화염소의 미립자 전구체, 예컨대 아셉트롤 과립을 활성화시킬 수 있다. 한 실시양태에서, 혼합물은 분말 형태의 미립자일 수 있고, 증점제 성분의 층에서 혼합되어, 이에 의해 증점된 매트릭스를 형성할 수 있다. 매트릭스는 점막 조직 또는 상처에 직접 적용될 수 있으며, 여기서 조직에 존재하는 수분으로의 노출은 이산화염소의 생성을 활성화시켜, 실질적으로 비-세포독성인 조성물을 형성시킨다. 별법으로, 매트릭스를 사용 직전에 습윤화한 후 임의의 조직에 적용할 수 있다.
한 실시양태에서, 실질적으로 비-세포독성 및/또는 비-자극성인 조성물은 본질적으로 활성 제약 성분 (API)으로서의 이산화염소로 이루어진다. 다른 실시양태에서, 조성물은 하나 이상의 다른 API, 예컨대 항미생물제, 국소 마취제, 국소 진통제, 스테로이드 또는 그의 조합과 조합된 이산화염소를 포함한다. 조성물은 하나 이상의 다른 성분을 선택적으로 포함한다. 이러한 성분은 착색제와 향료를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 다른 선택적 성분은 효소, 악취 방지제 등을 포함한다. 예시적 항미생물제는 가티플록사신, 클린다마이신, 겐티아미신, 세프타지딤, 아미노글리코시드 예컨대 토브라마인 및 스트렙토마이신, 암포테리신 B, 이트라코나졸, 케토코나졸, 미코나졸, 니스타틴, 네오마이신, 리박시민, 클린다마이신, 메트로니다졸, 폴리믹신 B, 프로구아닐, 에코나졸 및 플루코나졸을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
일부 실시양태에서, 모든 임의의 성분은 이산화염소의 산화에 대해 상대적으로 저항성인데, 이는 이산화염소에 의한 조성물 성분의 산화가 그의 의도된 기능을 위해 산화에 대해 이용가능한 이산화염소를 감소시킬 것이기 때문이다. "상대적으로 저항성"은 적용에서 이산화염소-함유 조성물의 제조 및 사용의 시간 척도에서 임의의 성분의 기능이 허용불가능하게 감소되지 않고 조성물이 이산화염소와 관련하여 효능/효력의 허용가능한 수준을 보유하고 실질적으로 비-세포독성인 상태로 유지되는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 실질적으로 비-자극성인 것으로 유지될 수 있다. 저항성 성분의 확인에 관한 지침은 "이산화염소-함유 조성물을 위한 첨가제"라는 명칭으로 본원과 공동명의의 미국 특허 출원, 일련 번호 (tbd), 출원 (tbd)에 제공된다.
실질적으로 비-세포독성 및/또는 실질적으로 비-자극성인 조성물은 당업계에 공지된 임의의 방법을 이용하여 조직에 전달할 수 있다. 제제는 연고, 겔, 크림, 로션, 플라스터, 경피 패치, 삽입물, 린스 등을 포함할 수 있다. 경구 적용을 위해, 조성물은 또한 치과용 트레이, 치과용 필름 또는 치과용 스트립(dental strip)에 의해 치아 표면 또는 구강 조직에 전달될 수 있다. 치과용 스트립은 치아에 고착시키기에 충분히 가용성인 플라스틱 골격으로 제조된 실질적으로 평평한 물체를 지칭한다. 치과용 필름은 치아 표면에 실질적으로 적합화될 수 있는 유연한 순응성 물질로 제조된 실질적으로 평평한 물질을 지칭한다. 임의로, 치과용 스트립은 수성 매질, 예컨대 타액 중에서 용해가능하다.
2. 비-세포독성 투여를 위한 장치 및 조성물
일부 실시양태에서, 방법은 실질적으로 옥시-염소 음이온 비함유의 이산화염소 조성물을 상처, 치아 표면 또는 감염된 구강 조직에 전달하는 장치 또는 조성물로 실행될 수 있다. 이산화염소가 유효량으로 표적 조직에 도달하나 옥시-염소 음이온이 표적 조직 또는 치료를 위해 표적화되지 않은 말초 조직을 자극하는 것이 실질적으로 억제되는 방법으로, 이산화염소 및 옥시-염소 음이온을 포함하는 조성물을 투여하기 위한 이러한 장치, 조성물, 시스템 및 방법은 "이산화염소 투여를 위한 방법, 시스템 및 장치"란 명칭으로 2009년 7월 14일에 출원된 본원과 공동명의의 미국 출원 12/502,845, 12/502,858 및 12/502,877에 기재되어 있다. 일반적으로, 방법은 이산화염소 그 자체 또는 이산화염소-생성 성분을 포함하고 추가로 조직에 대해 세포독성을 유발하는 옥시-염소 음이온을 포함하는 이산화염소 공급원을 제공하고; 옥시-염소 음이온의 통과를 실질적으로 저해하고 이산화염소의 통과를 허용하는 옥시-염소 음이온 장벽을 추가로 제공하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 옥시-염소 음이온 장벽은 또한 실질적으로 장벽을 통한 양성자의 통과를 억제할 수 있다. 이산화염소 공급원은 옥시-염소 음이온 장벽이 이산화염소 공급원과 조직 사이에 개재된 상태로 조직에 적용되며, 따라서 옥시-염소 음이온이 조직에 도달하는 것을 방지하거나 실질적으로 최소화하여, 이에 의해 실질적으로 옥시-염소 음이온 비함유의 이산화염소 조성물을 조직에 전달할 수 있다.
조직과 접촉하게 되는 이산화염소는 실질적으로 옥시-염소 음이온 비함유이다. 한 실시양태에서, 조직과 접촉하는 실질적으로 옥시-염소 음이온 비함유 이산화염소는 세포독성에 기여하는 다른 구성요소가 부재한 조성물 그램당 옥시-염소 음이온 0 밀리그램 (mg) 내지 조성물 그램당 옥시-염소 음이온 약 0.25 mg 이하, 또는 조성물 그램당 옥시-염소 음이온 0 내지 0.24, 0.23, 0.22, 0.21 또는 0.20 mg, 또는 조성물 그램당 옥시-염소 음이온 0 내지 0.19, 0.18, 0.17, 0.16, 0.15, 0.14, 0.13, 0.12, 0.11 또는 0.10 mg, 또는 조성물 그램당 옥시-염소 음이온 0 내지 0.09, 0.08, 0.07, 0.06, 0.05 또는 0.04 mg을 포함하고, 따라서 실질적으로 비-세포독성이다. 일부 실시양태에서, 실질적으로 옥시-염소 음이온 비함유 이산화염소는 접촉 면적 제곱 미터당 옥시-염소 음이온 약 400 밀리그램 미만, 약 375 mg/㎡ 미만, 약 350 mg/㎡ 미만, 약 325 mg/㎡ 미만 또는 약 300 mg/㎡ 미만을 포함한다. 일부 실시양태에서, 실질적으로 옥시-염소 음이온 비함유 이산화염소는 옥시-염소 음이온 0 내지 약 200 mg/㎡ 미만을 포함한다. 다른 실시양태에서, 실질적으로 옥시-염소 음이온 비함유 이산화염소는 옥시-염소 음이온 0 내지 약 100 mg/㎡ 미만을 포함한다.
이산화염소 공급원은 임의의 이산화염소-함유 조성물 또는 계내에서 이산화염소를 형성할 수 있는 성분을 포함할 수 있다. 예시적 실시양태에서, 이산화염소 공급원에 존재하는 성분은 방법의 실행 도중, 뿐만 아니라 성분이 장벽과 접촉하는 동안 임의의 사용전 기간 동안 옥시-염소 음이온 장벽과 상용성이 있다. "상용성"은 성분이 이산화염소 공급원 내 이산화염소의 농도, 장벽에 의한 옥시-염소 음이온의 통과의 억제 또는 이산화염소의 통과의 허용에 허용불가능한 정도로 유해한 영향을 미치지 않는다는 것을 의미한다.
장벽은 이산화염소 공급원과 표적 조직 사이에 층 형태로 존재할 수 있다. 한 측면에서, 이산화염소 공급원 없이 옥시-염소 장벽을 먼저 조직에 적용한다. 그 후, 이산화염소 공급원을 장벽 층에 적용한다. 다른 실시양태에서, 이산화염소 공급원을 먼저 장벽에 적용할 수 있고, 그 후, 조합물을 조직에 적용할 수 있으며, 여기서 장벽 층이 조직과 접촉한다. 이산화염소 공급원이 이산화염소-생성 성분을 포함하는 실시양태에서, 이산화염소의 생성은 표적 조직에 장벽 (이산화염소 공급원과 함께 또는 없이)의 적용 전에, 동안 및/또는 후에 활성화될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 표적 조직은 실질적으로 비-세포독성이고 실질적으로 비-자극성인 양의 옥시-염소 음이온을 함유하는 이산화염소 공급원과 접촉될 수 있는 반면, 제2 공급원으로부터 추가 이산화염소가 장벽을 통과하여 표적 조직과 접촉할 수 있으나 제2 공급원 내 옥시-염소 음이온의 장벽을 통한 통과가 억제되도록, 제2 이산화염소 공급원이 표적 조직 반대편 장벽의 한 측면에 위치될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 이산화염소 공급원은, 이산화염소가 장벽 물질 (필요한 경우) 및 매트릭스를 통과하여 표적 조직과 접촉하는 반면 옥시-염소 음이온이 조직으로부터 격리되도록, 하나 이상의 장벽 물질을 포함하는 매트릭스에 분산될 수 있다. 이 실시양태에서, 매트릭스는 조직에 직접 또는 임의의 개입 조직-접촉된 층에 적용된다. 한 측면에서, 매트릭스 그 자체는 장벽 물질이다. 장벽으로서 또한 기능할 수 있는 예시적인 매트릭스 물질로는 왁스, 예컨대 파라핀 왁스, 폴리에틸렌, 페트롤라툼, 폴리실록산, 폴리비닐 알콜, 에틸렌-비닐 아세테이트 (EVA), 폴리우레탄, 그의 혼합물 등을 들 수 있다. 또 다른 측면에서, 이산화염소 공급원은 장벽 물질에 의해 코팅되거나 캡슐화될 수 있다. 예시적인 장벽 물질로는 폴리우레탄, 폴리프로필렌, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리비닐리덴 디플루오라이드, 폴리비닐리덴 디클로라이드, 폴리디메틸실록산과 폴리테트라플루오로에틸렌의 조합, 폴리스티렌, 셀룰로스 아세테이트, 폴리실록산, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리아크릴레이트, 광유, 파라핀 왁스, 폴리이소부틸렌, 폴리부텐 및 이들의 조합을 들 수 있다. 예시적인 장벽 물질은 또한 실질적으로 옥시-염소 음이온 비함유의 이산화염소 조성물이 조직에 전달될 수 있도록 높은 친화도로 옥시-염소 음이온에 결합하고 음이온 이동 또는 확산을 방해하거나 중지시키는 화합물을 포함한다. 화합물은 옥시-염소 음이온과 불용성 침전물을 형성하여, 이에 의해 확산을 방해하거나 중지시킬 수 있다. 별법으로, 화합물은 재료 또는 물질 상에 고정화되어, 이에 의해 확산 또는 이동을 방해한다. 암모늄, 피리디늄, 이미다졸륨, 포스포늄 및 술포늄과 같은 화합물 및 매트릭스의 부분일 수 있는 기타 양으로 대전된 화합물은 양이온성일 수 있다. 임의로, 화합물은 옥시-염소 음이온 장벽 물질 상에, 매트릭스에 또는 임의의 백킹 층 상에 고정화될 수 있다.
다양한 물질 및 막이 옥시-염소 음이온 장벽으로 사용될 수 있다. 장벽은 임의의 형태로 존재할 수 있고, 전형적으로 유체 또는 고체이다.
일부 실시양태에서, 옥시-염소 음이온 장벽은 유체, 예컨대 페트롤라툼이다. 이러한 실시양태에서, 유체를 먼저 조직에 또는 개입 조직-접촉된 층에 적용하여, 층으로서 장벽을 형성한 후, 이산화염소 공급원을 후속적으로 유체 장벽 층에 적용할 수 있다. 이산화염소 공급원은 미립자로서 적용될 수 있거나, 또는 물질 내에 포함되어 필름을 형성할 수 있다.
일부 실시양태에서, 옥시-염소 음이온 장벽은 비다공성 막이다. 막은 이산화염소에 대해 투과성이고 옥시-염소 음이온에 대해 실질적으로 불투과성인 상태로 유지되는 한, 임의의 두께일 수 있고 단일층 또는 다층일 수 있다. 예시적인 비다공성 물질은 폴리우레탄 막이다. 일부 실시양태에서, 폴리우레탄 막의 두께는 약 30 내지 약 100 ㎛, 예컨대 약 38 내지 약 76 ㎛이다. 시판되는 예시적인 폴리우레탄 막으로는 코트랜(CoTran)TM 9701 (3MTM 드러그 딜리버리 시스템스(Drug Delivery Systems), 미국 미네소타주 세인트폴) 및 엘라스톨란(ELASTOLLAN) (바스프 코포레이션, 미국 미시간주 와이언덧)을 들 수 있다. 엘라스톨란 제품은 폴리에테르-기재 열가소성 폴리우레탄이다. 엘라스톨란의 특정 예는 엘라스톨란 1185A10이다.
일부 실시양태에서, 옥시-염소 음이온 장벽은 이산화염소에 대해 투과성이고 옥시-염소 음이온에 대해 실질적으로 불투과성인 미세다공성 막이다. 미세다공성 막은 이산화염소에 대해 투과성이고 옥시-염소 음이온에 대해 실질적으로 불투과성인 상태로 유지되는 한, 임의의 두께일 수 있고 단일층 또는 다층일 수 있다. 한 예에서, 미세다공성 막은 열기계적으로 팽창된 폴리테트라플루오로에틸렌 (예를 들어, 고어텍스(Goretex)®) 또는 폴리비닐리덴디플루오라이드 (PVDF)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 4,683,039를 참조한다. 팽창된 폴리테트라플루오로에틸렌의 제조 방법은 미국 특허 3,953,566에 기재되어 있다. 폴리디메틸실록산 및 PTFE의 상호침투 중합체 네트워크 (IPN)인 폴리테트라플루오로에틸렌 (PTFE) 막의 예는 미국 특허 4,832,009, 4,945,125 및 5,980,923에 기재되어 있다. 이 유형의 시판되는 제품, 실론-IPN(Silon-IPN) (바이오 메드 사이언시스 인크.(Bio Med Sciences Inc.), 미국 펜실베니아주 앨런타운)은 단일층이고, 10 내지 750 ㎛의 두께로 이용가능하다. 한 실시양태에서, 미세다공성 막은 약 16 ㎛의 두께를 갖는 실리콘 및 PTFE의 IPN이다. 다른 예에서, 막은 미세다공성 폴리프로필렌 필름이다. 예시적인 미세다공성 폴리프로필렌 필름은 켐플렉스 인더스트리즈(CHEMPLEX Industries) (미국 플로리다주 팜 시티)로부터 시판되는 물질이며, 이는 55%의 다공도 및 약 0.21 ㎛ X 0.05 ㎛의 기공 크기를 갖는, 약 25 ㎛ 두께의 단일층 막이다. 미세다공성 막 물질은 사용을 위해 필요한 구조적 강도를 제공하기 위해 지지 물질과 함께 복합재로서 제공될 수 있다. 일부 실시양태에서, 막은 소수성이며, 여기서 막의 소수성 성질은 이산화염소의 분자 확산을 허용하면서 수성 반응 매질 및 수성 수용자 매질 둘 모두가 막을 통해 통과하는 것을 방지한다. 이러한 장벽을 위해 사용되는 물질에 대해 고려되는 특징으로는 미세다공성 물질의 소수성, 기공 크기, 두께, 및 이산화염소, 염소, 아염소산염, 염소산염, 염화물, 산 및 염기의 공격에 대한 화학적 안정성을 들 수 있다.
다양한 다른 물질 및 막이 장벽을 형성시키는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 장벽은 미세천공 폴리올레핀 막; 이산화염소에 대해 실질적으로 투과성이고 조성물의 이온성 성분에 대해 실질적으로 불투과성인 폴리스티렌 필름; 상대적으로 개방 중합체성 구조를 갖는 중합체성 물질로부터 형성된 투석증발 막; 셀룰로스 아세테이트 필름 복합재; 폴리실록산 또는 폴리우레탄 물질; 또는 왁스를 포함할 수 있다. 물론, 점막 또는 피부 조직과의 접촉을 위해, 미세다공성 장벽은 특히 장치 및 조성물의 전형적인 사용의 시간 척도에서 실질적으로 비-자극성이고 실질적으로 비-세포독성이어야 한다.
장벽 내의 기공 크기는 장벽을 통한 이산화염소의 원하는 유량에 따라 광범위하게 다양할 수 있다. 기공은 기공을 통한 이산화염소 기체 유동을 방지할 만큼 작지 않아야 하나, 또한 액체 유동이 허용될 만큼 크지 않아야 한다. 한 실시양태에서, 기공 크기는 약 0.21 ㎛ x 0.05 ㎛이다. 장벽의 기공의 양 및 크기는 적용 온도, 장벽 물질의 소수성, 장벽 물질의 두께에 따라, 및 또한 장벽을 통한 이산화염소의 원하는 유량에 따라 광범위하게 다양할 수 있다. 이산화염소 공급원으로부터의 이산화염소의 증기압이 더 높은 온도에서 더 높기 때문에, 더 낮은 온도에 비해 더 높은 온도에서 주어진 이산화염소 유량을 위해 더 적고 더 작은 기공이 필요하다. 고도로 소수성인 장벽의 기공을 통해 유동하는 수성 이산화염소 공급원에 대한 경향이 덜 소수성인 장벽의 기공을 통한 유동보다 더 낮기 때문에, 더 많고 더 큰 기공이 덜 소수성인 물질, 예컨대 폴리우레탄과 비교하여 고도로 소수성 장벽 물질, 예컨대 PTFE와 함께 사용될 수 있다. 장벽 강도에 대한 고려는 또한 선택된 다공도를 나타낸다. 일반적으로, 장벽 다공도는 약 1% 내지 약 98%, 약 25% 내지 약 98%, 또는 약 50% 내지 약 98%로 다양하다.
방법의 실행에 유용한 시스템, 조성물 및 장치가 또한 제공된다. 한 측면에서, 실질적으로 옥시-염소 음이온 비함유 이산화염소를 조직에 전달하기 위한 시스템이 제공된다. 전형적인 시스템은 제1 시스템 성분으로서 이산화염소 또는 이산화염소-생성 성분 및 옥시-염소 음이온을 포함하는 이산화염소 공급원; 및 제2 시스템 성분으로서 이산화염소 공급원과 조직 사이에 개재된 옥시-염소 음이온 장벽을 포함하고, 여기서 장벽은 옥시-염소 음이온의 통과를 실질적으로 저해하고, 실질적으로 옥시-염소 음이온 비함유의 이산화염소 조성물의 통과를 허용하여, 이에 의해 실질적으로 옥시-염소 음이온 비함유 이산화염소를 조직에 전달할 수 있다.
상기 기재된 방법 및 시스템을 구현하기 위한 조성물 및 장치가 또한 제공된다. 따라서, 한 측면은 실질적으로 옥시-염소 음이온 비함유의 이산화염소 조성물을 조직에 전달하기 위한 조성물을 특징으로 한다. 조성물은 이산화염소 또는 이산화염소-생성 성분뿐만 아니라 옥시-염소 음이온을 포함하는 이산화염소 공급원, 및 실질적으로 옥시-염소 음이온의 통과를 저해하나 이산화염소의 통과를 허용하여, 이에 의해 실질적으로 옥시-염소 음이온 비함유 이산화염소를 조직에 전달할 수 있는 하나 이상의 장벽 물질을 포함하는 매트릭스를 포함한다. 한 실시양태에서, 매트릭스는 수성 매트릭스 또는 소수성 또는 무수 매트릭스, 예컨대 페트롤라툼일 수 있다. 일부 실시양태에서, 매트릭스 그 자체는 장벽 물질이다. 예를 들어, 매트릭스는 이산화염소의 확산을 허용하면서 옥시-염소 음이온의 확산을 억제하기 위해 무극성 또는 약한 극성일 수 있다.
매트릭스의 벌크는 장벽 물질일 수 있거나, 또는 매트릭스는 조직으로의 이산화염소의 선택적인 전달을 수행하기에 충분한 양의 장벽 물질을 포함할 수 있다. 예를 들어, 매트릭스는 이산화염소의 형성을 위한 반응물 또는 전구체가 매봉되거나 분산된 중합체성 물질을 포함할 수 있으며, 여기서 중합체성 물질은 이산화염소에 대해 투과성이나 옥시-염소 음이온에 대해 실질적으로 불투과성이다. 예를 들어, 광파에 대한 노출에 의해, 보다 특히 자외선 조사에 대한 노출에 의해 이산화염소를 생성시키기 위해 활성화되는, 폴리에틸렌에 매봉된 반응물 또는 전구체 및 에너지-활성화가능한 촉매를 포함하는 조성물이 기재되어 있는 미국 특허 7,273,567을 참조한다.
일부 실시양태에서, 매트릭스는 접착성 매트릭스, 예컨대 접착성 중합체 매트릭스일 수 있다. 이러한 접착성 매트릭스에 유용한 중합체는 이산화염소에 대해 실질적으로 투과성이고, 바람직하게는 중합체의 가능한 분해 및 가능한 결과로서 일어나는 접착 변화를 제한하기 위해 이산화염소에 의한 산화에 대해 상대적으로 저항성이다. 접착성 중합체는 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 7,384,650을 참조한다.
조성물은 예를 들어 조직 상에 산포하거나 다르게는 조직에 적용함으로써 또는 하기 기재된 바와 같은 전달 장치로 혼입시킴으로써 조직에 적용될 수 있다.
옥시-염소 음이온이 조직과 접촉하는 것을 실질적으로 억제하거나 방지하면서 유효량의 이산화염소가 표적 조직과 접촉하도록, 이산화염소 및 옥시-염소 음이온을 포함하는 조성물을 표적 조직에 전달하기 위한 다양한 전달 장치가 고려된다. 실질적인 억제는 표적 조직 및 임의의 주변 또는 말초 조직에 대한 손상 또는 자극을 감소시키거나 최소화하거나 방해한다.
장치는 접촉되는 조직에 대한 원위 층 및 접촉되는 조직에 대한 근위 층을 포함하도록 전형적으로 일정방향으로 배향된다. 원위 층은 또한 본원에서 백킹 층이라고 지칭된다. 장치는 장치를 조직에 적용하기 전에 제거되는, 조직-접촉된 층에 고착된 릴리즈 라이너를 추가로 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 장치는 이산화염소 공급원을 포함하는 층 및 장벽 층을 포함한다. 다른 실시양태에서, 장치는 (1) 백킹 층, (2) 이산화염소 공급원을 포함하는 층 및 (3) 장벽 층을 포함한다. 장벽 층은 비-구강 조직과 접촉하도록 구성될 수 있거나, 또는 또 다른 조직-접촉된 층이 장벽 층과 조직 사이에 존재할 수 있다. 장벽 층 또는 추가 조직-접촉된 층은 접착성일 수 있다. 임의의 추가 조직-접촉된 층은 또한 이산화염소에 대해 실질적으로 투과성이다. 일부 실시양태에서, 장벽 층은 열기계적으로 팽창된 폴리테트라플루오로에틸렌 필름으로부터 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 이산화염소 공급원은 이산화염소의 미립자 전구체, 예컨대 아셉트롤의 과립이다.
일반적으로, 백킹 층은 이산화염소 및 이산화염소 공급원의 다른 성분에 대해 실질적으로 불투과성인 임의의 적합한 물질로 제조될 수 있다. 백킹 층은 매트릭스 층을 위한 보호용 커버로서 역할을 할 수 있고, 또한 지지체 기능을 제공할 수 있다. 백킹 층에 대한 예시적인 물질로는 고밀도 및 저밀도 폴리에틸렌, 폴리비닐리덴 디클로라이드 (PVDC), 폴리비닐리덴 디플루오라이드 (PVDF), 폴리프로필렌, 폴리우레탄, 금속 호일 등의 필름을 들 수 있다.
임의의 조직-접촉된 층은 이산화염소에 대해 실질적으로 투과성인 임의의 물질일 수 있다. 임의의 조직-접촉된 층은 흡수성 물질일 수 있다. 이 층에 대한 비제한적인 예로는 목화 또는 다른 천연 섬유 또는 합성 섬유 직물 또는 메쉬, 발포체 및 매트를 들 수 있다.
다른 실시양태에서, 장치는 상기 기재된 바와 같은 백킹 층 및 매트릭스를 포함하며, 상기 매트릭스에는 이산화염소 공급원이 분산되어 있고 하나 이상의 장벽 물질을 포함한다. 매트릭스는 조직과 접촉하도록 구성될 수 있거나, 또는 추가 조직-접촉된 층이 존재할 수 있다. 매트릭스 또는 추가 조직-접촉된 층은 접착성일 수 있다. 전형적으로, 매트릭스는 제조된 후 백킹 층 상에 코팅된다.
이산화염소의 제조를 위한 당업계의 임의의 방법이, 실질적으로 옥시-염소 음이온 비함유의 이산화염소 조성물을 전달하는 장치 및 조성물에서 이산화염소를 제공하는 이산화염소 공급원으로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 아염소산염 이온을 물 중에서 반응시켜 물에 용해된 이산화염소 기체를 제조하는, 이산화염소를 제조하는 수많은 방법이 존재한다. 이산화염소의 전통적인 제조 방법은 아염소산나트륨을 기체상 염소 (Cl2(g)), 차아염소산 (HOCl) 또는 염산 (HCl)과 반응시키는 것을 포함한다. 그러나, 이산화염소 형성의 동력학이 아염소산염 음이온 농도에서 고차이기 때문에, 이산화염소 생성은 일반적으로 고농도 (>1000 ppm)에서 수행되며, 생성된 이산화염소 함유 용액은 전형적으로 주어진 적용을 위한 사용 농도로 희석되어야 한다. 이산화염소는 또한 염소산염 음이온으로부터 산성화에 의해 또는 산성화와 환원의 조합에 의해 제조될 수 있다. 이산화염소는 또한 아염소산염 이온을 유기산 무수물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
수증기와 접촉시 이산화염소 기체를 생성시키는 물질을 포함하는 이산화염소-생성 조성물이 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 본원과 공동명의의 미국 특허 6,077,495; 6,294,108; 및 7,220,367을 참조한다. 미국 특허 6,046,243에는 친수성 물질에 용해된 아염소산염 및 소수성 물질 중의 산 방출제의 복합재가 개시되어 있다. 복합재는 수분에 노출시 이산화염소를 생성시킨다. 본원과 공동명의의 미국 특허 공개 2006/0024369에는 유기 매트릭스로 통합된 이산화염소-생성 물질을 포함하는 이산화염소-생성 복합재가 개시되어 있다. 복합재가 수증기 또는 전자기 에너지에 노출되는 경우 이산화염소가 생성된다. 건조 극성 물질에 의한 활성화에 의한 건조 또는 무수 이산화염소-생성 조성물로부터의 이산화염소 생성은 본원과 공동명의의 공계류 미국 가출원 61/153,847에 개시되어 있다. 미국 특허 7,273,567에는 아염소산염 음이온의 공급원 및 에너지-활성화가능한 촉매를 포함하는 조성물로부터 이산화염소를 제조하는 방법이 기재되어 있다. 적절한 전자기 에너지로의 조성물의 노출은 촉매를 활성화시키며, 이는 다시 이산화염소 기체의 생성을 촉매한다.
이산화염소 용액은 또한 액체 물과 접촉시 이산화염소 기체를 생성시키는 성분을 포함하는, 분말, 과립 및 고체 압축물, 예컨대 정제 및 브리켓을 포함하는 고체 혼합물로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 본원과 공동명의의 미국 특허 6,432,322; 6,699,404; 및 7,182,883; 및 미국 특허 공개 2006/0169949 및 2007/0172412를 참조한다. 일부 실시양태에서, 이산화염소는 이산화염소의 미립자 전구체를 포함하는 조성물로부터 생성된다. 따라서, 이산화염소 공급원은 이산화염소의 미립자 전구체를 포함하거나 이산화염소의 미립자 전구체로 본질적으로 구성된다. 사용되는 미립자 전구체는 아셉트롤 제품, 예컨대 아셉트롤 S-Tab2 및 아셉트롤 S-Tab10일 수 있다. 아셉트롤 S-Tab2는 다음의 화학적 조성을 갖는다 (중량%): NaClO2 (7%); NaHSO4 (12%); 나트륨 디클로로이소시아누레이트 2수화물 (NaDCC) (1%); NaCl (40%); MgCl2 (40%). 미국 특허 6,432,322의 실시예 4에는 S-Tab2 정제의 예시적인 제조 방법이 기재되어 있다. 아셉트롤 S-Tab10은 다음의 화학적 조성을 갖는다 (중량%): NaClO2 (26%); NaHSO4 (26%); NaDCC (7%); NaCl (20%); MgCl2 (21%). 미국 특허 6,432,322의 실시예 5에는 S-Tab10 정제의 예시적인 제조 방법이 기재되어 있다.
본원에 기재된 바와 같이, 이산화염소 생성의 활성화는 이산화염소-생성 성분을 적절한 작용제 (예를 들어, 수성 매질, 전자기 에너지 등)와 접촉시킴으로써 투여 전에 수행될 수 있다. 별법으로, 이산화염소 생성은 수성 매질, 예컨대 점액, 타액, 물, 상처 분비물 등과의 접촉에 의해 계내에서 개시된다.
상처를 치료하기 위한 상처와의 접촉, 치아 화이트닝을 위한 치아 표면과의 접촉, 또는 구강 감염을 치료하기 위한 구강 점막 조직, 예컨대 치은 점막 조직과의 접촉을 위해, 실질적으로 옥시-염소 음이온 비함유의 이산화염소 조성물을 전달하는 장치 및 조성물을, 본 개시내용과 당업계의 지식을 통하여, 물리적으로 변경하는 것은 당업자의 기술에 의해 가능하다. 예를 들어, 경구 적용에 사용하기 위한 장치 및 조성물은 그 자체로 치과용 트레이의 형태일 수 있고, 또는 치과용 트레이를 통해 전달되도록 구성할 수 있다.
3. 치료 요법
한 실시양태에서, 방법은 이산화염소 공급원을 포함하는 조성물의 단일 투여를 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 방법은 접촉 단계의 1회 이상의 반복을 포함하며, 여기서 각각의 연속적 투여 단계가 이전 반복에 대해 실질적으로 연속적이다. 일부 실시양태에서, 방법은 투여 단계의 3, 4, 5회 이상을 실질적으로 연속적으로 반복하는 것을 포함한다. 각각의 반복은 용량과 접촉 지속시간의 관점에서 동일할 수 있고, 각각의 반복은 상이할 수도 있으며, 이 둘의 조합일 수도 있다. 본원에 나타내어진 바와 같이, 이산화염소 공급원을 포함하는 조성물의 조직에게의 다수회의 실질적으로 연속적인 적용은 상처에서 박테리아 계수를 감소시킴에 있어 효과적일 수 있다. 여기서 추가로 보여진 바처럼, 이산화염소 공급원을 포함하는 조성물의 다수회의 실질적으로 연속적인 적용은 치아 화이트닝에서 효과적이다. 특히, 주어진 총 투여량 (이산화염소의 농도 (백만분율) X 총 노출 시간 (분); ppm-분)에 대하여, 실질적으로 연속적인 방식으로 더 빈번한, 더 짧은 지속기간의 이용에 의해 통계적으로 유의하게 개선된 치아 화이트닝이 달성될 수 있음을 알아내었다. 각각의 적용은 이산화염소 공급원을 포함하는 조성물의 새로운 시료를 이용한다. "새로운 시료"란 이전에 생물학적 조직에 노출되지 않았던 조성물의 시료를 의미한다. 즉, 새로운 시료는 이산화염소 감소를 최소 내지 제로로 경험한 것이다. 예시적 실시양태에서, 치료를 위한 조성물은 새롭게 제조된다. 본원에 사용된 바와 같이, "새롭게 제조"된이란 최종 조성물 중 다른 성분에 대한 이산화염소의 첨가가, 조직과 조성물의 접촉 약 1시간 내에, 약 30분 내에 또는 약 15분 내에 일어남을 의미한다. 그러므로, 새롭게 제조한 조성물은 이산화염소 감소를 최소 내지 제로로 겪는다.
반복적 실시양태에서, 이산화염소 공급원을 포함하는 조성물이 반복에서 동일한 것일 수 있지만, 각각의 반복에서 조성물이 새로운 것이 더 통상적이다. 즉, 1회 반복에서 조성물은 조성물의 새로운 시료로 대체된다. 실질적으로 옥시-염소 음이온 비함유의 이산화염소 조성물을 조직에 전달하기 위해 장치 또는 조성물을 사용하는 실시양태에서, 1회 반복에서 장치 또는 조성물은 조성물의 새로운 장치 또는 시료로 대체된다. "새로운 장치"란 ClO2를 전달하기 위한 그의 조직 계면이 이전에 생물학적 조직에 노출되지 않았는 전달 장치를 의미한다. 따라서, 새로운 장치는 이산화염소 감소를 최소 내지 제로로 겪는다. 일부 실시양태에서, 이산화염소 공급원을 포함하는 조성물의 단일 배치를, 연속적 반복의 전체 시리즈를 커버하기에 충분한 부피로 치료의 시작시에 제조하고, 각각의 반복을 위해 단일 배치로부터 새로운 시료를 취한다. 다른 실시양태에서, 이산화염소를 포함하는 조성물을 각각의 반복 전에 새로이 제조한다.
다른 실시양태에서, 방법은 치료 단계들을 반복하는 것을 추가로 포함할 수 있으며, 여기서 하나의 단계는 이산화염소 공급원을 포함하는 조성물의 투여를 포함하고, 제2 단계는 제2 비-이산화염소 치료제를 포함하는 조성물의 투여를 포함한다. 이들 단계는 임의의 순서로 및 다중 반복으로 수행될 수 있다. 연속적인 단계는 동일한 조성물 또는 상이한 조성물을 포함할 수 있다. 다른 비-이산화염소 치료제의 예는 본원의 다른 곳에서 제시된다.
방법은 이산화염소 공급원을 포함하는 조성물에 의한 둘 이상의 순차적 투여 단계, 이어서 다른 치료제에 의한 하나 이상의 투여 단계를 포함할 수 있다. 이산화염소 공급원을 포함하는 조성물에 의한 투여 단계의 횟수 및/또는 지속시간은 제2 치료학적 조성물에 의한 투여의 횟수 및/또는 지속시간과 동일하거나 상이할 수 있다. 이산화염소 공급원을 포함하는 조성물은 복수의 단계에서 동일할 수 있거나 상이할 수 있다 (예컨대 상이한 농도의 이산화염소). 유사하게, 제2 치료제 조성물은 복수의 단계에서 동일할 수 있거나 상이할 수 있다. 마찬가지로, 치료 단계의 지속시간은 이산화염소 공급원을 포함하는 조성물 및 제2 치료제 조성물에 대해 동일하거나 상이할 수 있다.
치료는 매일 수회 정도로 빈번히 수행할 수 있거나, 덜 빈번히, 예컨대 한번, 하루 한번, 일주일에 한번, 매 2주마다 한번, 한달에 한번 또는 더욱 덜 빈번히, 예컨대 수개월에 한번 또는 심지어 일년에 한번 이하로 수행할 수 있다. 바람직한 효능을 달성하는데 적합한 치료의 빈도는 당업자에게 쉽게 명백할 것이고, 치료되는 질환/장애의 유형 및 중증도 및 조직 접촉 방법 등을 비제한적으로 포함하는 수많은 인자에 따라 좌우될 것이다. 본원의 다른 곳에 논의된 것처럼, 치료는 조직 접촉의 하나의 에피소드 또는 하나 초과의 에피소드를 포함할 수 있다. 치료 에피소드는 실질적으로 연속적이거나, 시간 분리되거나 (예를 들어, 수시간 내지 수일, 수일 내지 수주, 및 또한 수개월 내지 일년 이상을 포함하는 더 긴 간격), 또는 둘 다 일 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료는 조직 접촉의 실질적으로 연속적인 두번 이상의 에피소드를 포함한다. 연속적 에피소드들은, 예컨대 약 7.5분의 동일한 지속시간을 갖거나 또는 5분 및 10분과 같이 상이한 지속시간을 가질 수 있다. 치아 표면의 화이트닝을 위한 일부 실시양태에서 치료는 각각 7.5분의 4회 이상의 실질적으로 연속적인 에피소드이다. 이러한 실시양태의 한 측면에서, 조성물은 약 100 내지 400 ppm의 ClO2 또는 약 150 내지 약 200 ppm의 ClO2를 포함한다. 이러한 실시양태의 조성물의 pH는 약 4 내지 7 또는 약 5 내지 6일 수 있다.
상처 치료를 위한 한 실시양태에서, 괴사조직제거를 포함하는 조합 요법이 계획된다. 괴사조직제거는 상처에서 손상된 조직, 회저성 조직 및/또는 감염된 조직을 제거하는 과정이다. 괴사조직제거는 남아있는 건강한 조직의 치유 잠재력을 향상시킴으로써 상처 치유에 유익한 것으로 판단된다. 일반적으로, 괴사조직제거는 외과적으로, 기계적으로, 화학적으로 및/또는 구더기 요법으로도 수행될 수 있고, 이러한 절차는 당업계에서 잘 알려져 있다. 괴사조직제거는 또한 초음파 에너지를 사용하여 달성될 수 있다. 이 경우에, 초음파 치료는 상처를 이산화염소 조성물과 접촉시키는 단계에 선행할 것이다.
한 실시양태에서, 표적 조직과 이산화염소의 접촉을 향상시키기 위해 고주파 기계적 에너지를 포함하는 조합 요법이 계획된다. 예시적 주파수 범위는 약 5 Hz 내지 약 5 MHz이다.
한 실시양태에서, 고주파 기계적 에너지는 초음파이다. 초음파는 인간 지각의 정상 범위를 초과하고, 0 초과 내지 약 5 W/cm2의 출력을 갖는 주파수 > 20 kHz 내지 약 10 MHz의 음향 에너지이다. 그것은 상처 치유와 관련된 수많은 생체 물리학적 효과를 생성할 수 있다. 이들은 세포 단백질 합성 및 방출, 혈류와 혈관 투과성, 혈관신생 및 콜라겐 함량 및 배열의 변화를 포함한다. 상처 관리에서 초음파 에너지를 이용하는 상처 및 조직 관리 방법은 방사 표면으로부터 상처 또는 조직 표면으로 방출되는 초음파 에너지를 요구한다. 한 실시양태에서는, 이산화염소 공급원을 포함하는 조성물이 적용된 조직을 초음파 에너지에 노출시켜, 조직 안으로의 이산화염소의 침투를 증가시킨다. 조직 침투의 증가는 상처의 표면 아래에 위치한 병원체와 이산화염소의 접촉을 증가시킴으로써 상처 치유를 향상시킨다고 고려된다. 특정 실시양태에서, 초음파처리를 포함하는 조합 요법 (초음파처리가 부재한 동일 요법과 비교)에서의 박테리아 계수의 감소는 적어도 약 1 log, 2, log, 3 log, 4 log로부터, 실질적으로 완전한 log 사멸 (예를 들어, 탐지가능한 박테리아가 실질적으로 없음)까지일 수 있다. 예를 들어, 치료 전에 8 log의 초기 전체 박테리아 계수를 갖는 상처에 대해, 실질적으로 완전한 log 사멸은 8 log이다. 박테리아 계수는 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 평가될 수 있다. 박테리아 계수를 평가하기 위한 예시적인 방법은 감염된 조직의 조직 샘플을 수득하고, 조직 샘플로부터 계단희석물을 제조하고, 희석물을 배양액에 플레이팅하고, 박테리아 계수를 평가하는 것이다. 치료 전 및 후의 평가를 수행하여 박테리아 log의 감소를 평가한다.
일부 실시양태에서, 초음파 주파수는 약 1 kHz 내지 약 100 kHz, 약 10 kHz 내지 약 50 kHz, 또는 약 20 kHz 내지 약 40 kHz 및 그 사이의 모든 정수 값일 수 있다. 예를 들어, 초음파 에너지를 이용하는 특정 실시양태에서, 주파수 범위는 20 kHz, 21, 22, 23, 24, 25로부터 40 kHz까지, 26 kHz, 27, 28, 29, 30으로부터 40 kHz까지, 31, 32, 33, 34, 35로부터 40 kHz까지, 또는 36 kHz, 37, 38, 39로부터 40 kHz까지이다. 일부 실시양태에서, 간헐적으로 적용되는 둘 이상의 상이한 초음파 주파수가 이용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 전력 강도는 약 0.1 내지 약 5 W/cm2와 그 사이의 모든 십분의 일 값을 포함한 범위일 수 있다. 따라서, 전력 강도는 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5 내지 약 5 W/cm2, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0 내지 약 4.5 W/cm2, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9 내지 4.5 W/cm2, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9 내지 4.5 W/cm2, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9 내지 4.4 W/cm2, 또는 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9 내지 4.0 W/cm2일 수 있다. 듀티 사이클은 약 20% 내지 약 100% 범위일 수 있다.
일부 실시양태에서, 간헐적으로 적용된 둘 이상의 상이한 전력 강도가 이용될 수 있다. 듀티 사이클은 동일하거나 상이한 것일 수 있다. 초음파 에너지에 대한 노출의 지속시간은 이산화염소 공급원을 포함하는 조성물에 대한 노출의 지속시간과 동일하거나 상이한 것일 수 있다. 일부 실시양태에서, 단일 에피소드에 대한 초음파 에너지의 지속기간은 약 10 초 내지 약 10분, 약 10 초 내지 약 5분, 약 30 초 내지 약 5분의 범위, 및 그 사이의 모든 범위이다. 주어진 치료 동안, 초음파 에너지 적용의 다수회의 에피소드가 적용될 수 있다. 다수회의 에피소드는 실질적으로 연속적이거나, 예를 들어 초음파 에너지의 적용 사이에 조직 온도를 냉각시키기 위해 간격을 둘 수 있다. 한 실시양태에서, 약 100 내지 약 400 ppm의 이산화염소를 포함하는 이산화염소를 포함하는 조성물과 접촉된 조직은 약 20 내지 40 kHz의 주파수의 이용으로 약 2 내지 약 4 W/cm2 또는 약 2.5 내지 약 3.5 W/cm2의 전력 강도 및 40% 듀티 사이클로 약 2-4분 사이에 초음파 에너지에 노출된다. 선택적으로, 조직은 이 초음파 치료의 적어도 2, 3, 4회 이상 반복으로 접촉된다.
초음파처리는 또한 치은낭 상 및 치은낭 하로의 이산화염소의 침투를 개선시킴으로써 구강 조직 감염의 경감을 향상시키는 것으로 고려된다. 경구 적용을 위한 초음파 장치는 당업계에 알려져 있다. 예를 들어, 미국 특허 공보 번호 20080209650 및 미국 특허 6,881,061 및 7,044,737을 참조한다.
또 다른 실시양태에서, 방법은 조합 요법 예컨대 제2 치료제의 첨가를 포함할 수 있다. 조합 요법은 상처 치료 또는 구강 조직 감염의 경감을 향상시키도록 의도된 또 다른 단계의 추가를 지칭한다. 한 실시양태에서, 조직을 이산화염소 조성물 및 또 다른 API와 접촉시키는 조합 요법이 계획된다. 한 실시양태에서, API는 항미생물제, 또 다른 치료제 또는 그의 조합이다. 예시적 항미생물제는 본원의 다른 곳에 기술된다. 기타 치료제는 국소 마취제, 스테로이드, 진통제 등을 포함한다. 선택적으로, 방법은 상처에 접촉된 이산화염소 조성물에 초음파 에너지를 적용하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 예비 치료를 포함하는 조합 요법이 계획된다. 조직의 예비 치료의 단계는 조직 안으로의 이산화염소의 침투를 증가시키도록 의도된다. 예시적 예비 치료는 치료 표적 조직을 디메틸술폭시드 (DMSO)와 접촉시킨 후, 이산화염소 공급원을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 비제한적으로 포함한다. 다른 예시적 예비 치료는 조직을 전자기 공급원으로 치료한 후, 이산화염소 공급원을 포함하는 조성물을 투여하는 것, 조직을 지방산으로 치료한 후 이산화염소 공급원을 포함하는 조성물을 투여하는 것, 또는 수크로스 에스테르로 치료한 후, 이산화염소 공급원을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 미국 공개 20080208179 및 미국 특허 4,865,848을 참조한다.
4. 조직 관주
또 다른 실시양태에서, 이산화염소 공급원을 포함하는 조성물을 조직에 투여하거나 이와 접촉시키는 방법은 관주를 이용하여 실행될 수 있다. 조직, 예컨대 상처 또는 구강 감염부의 관주는 조직을 유동 조성물로 헹구는 절차를 지칭한다. 관주는 연속적이거나 간헐적일 수 있다. 간헐 관주는 조성물의 주기적 적용을 전달하기 위해 변형된 자동화 관주 장치를 사용하여 실행할 수 있거나, 수동 관주, 예컨대 이산화염소 공급원을 포함하는 조성물의 다량으로 상처 또는 구강을 헹구고, 이 단계를 반복적으로, 각 반복에서 조성물의 새로운 양을 이용하여 반복함으로서 수행할 수 있다. 연속 관주는, 심지어 일부 이산화염소가 상처 분비물에서 유기 물질, 예컨대 단백질과의 반응에 의해 처음에 소모될 수 있을지라도, 손상된 피부의 평방 인치당 이산화염소의 유효 농도가 시간에 걸쳐 실질적으로 일정한 수준으로 유지되고, 유효량이 전달될 수 있도록 과량으로 유지될 수 있다는 장점을 갖는다. 이러한 상처의 관주는, 상처 치료를 위한 기존의 최신 제품, 예를 들어 은-함유 플라스터 또는 겔과 동등하게 효과적이거나 또는 더 효과적일 것으로 예상된다. 감염된 구강 조직의 관주는 치은낭 상 및 치은낭 하와의 접촉을 개선할 것으로 예상되며, 이는 박테리아 계수의 감소를 향상시킬 수 있다.
본원에 기술된 방법에 사용하기 위한 관주 시스템은 일반적으로 2 성분으로 구성된다: a) 관주하고자 하는 상처 또는 기타 조직을 커버하는 유입구 및 배출구를 갖는 챔버; 및 용액을 챔버로 공급하고 용액을 챔버로부터 배수시키는 수단을 포함하는 관주 장치; 및 b) 챔버로 공급되어 상처 또는 국소 병소를 치료하는 유체 이산화염소 공급원을 포함하는 유체 조성물. 보다 구체적으로, 관주 장치 캔은 5 성분을 가질 수 있다: 1) 관주하고자 하는 표적 조직의 적어도 일부와 접촉하는 개구 및 유입구 및 배출구 포트를 갖는 가요성, 반강성 또는 강성 파우치 또는 기타 격납 챔버; 2) 챔버 포트에 연결되어 챔버에 유체를 제공하거나 또는 챔버로부터 유체가 배수되도록 하는 유체 공급 및 배출 시스템; 3) 표적 조직을 포위하여 단단히 조여진 실질적 샘방지 밀봉부를 형성하도록 하는, 조직에 대한 챔버의 접촉을 유지시키는 수단; 4) 파우치 내부에 위치하여 흐름의 균일 분포를 확보해주는 임의적 개방 셀 발포체 또는 다른 다공성 물질; 및 5) 격납 용기에 유체를 공급하고/거나 유체가 격납 챔버로부터 배출되도록 하는 유체 처리 유닛.
제안된 시스템의 제1 성분은 파우치 또는 격납 챔버다. 예시적 실시양태에서, 파우치의 외측 표면은 흡입이 적용되는 경우 하나 이상의 반강성 또는 강성 재료로부터 제조되거나 또는 격납 용기가 항상 양압 하에 있는 경우 하나 이상의 부드러운 가요성 재료로부터 제조된다. 챔버의 삼차원 형상은 다중 형상을 가정할 수 있다. 한 실시양태에서, 챔버의 개구부는 치료되는 조직의 경계를 따르거나 또는 그보다 약간 더 크며, 파우치의 부피는 관주 유체의 적절한 회전을 제공하기에 충분하다. 파우치의 또 다른 임의적 특징은 그것이 또한 항미생물성이거나, 바이오필름 형성을 활발히 방지하는 재료로 구성될 수 있다는 것이다.
이 시스템의 제2 성분은 유체가 격납 챔버의 내부 및 외부로 흐르게 하는 시스템이다. 시스템은 관주만을 지원하는 단일 루멘 장치와 같이 단순할 수 있다. 그러나, 한 실시양태에서, 배관은 둘 이상의 루멘을 포함하며, 그 중 하나는 조직 요법에 사용하기 위한 파우치에 다른 작용제, 예컨대 비-이산화염소 항미생물제 또는 마취제 작용제를 제공하는데 사용될 수 있고, 그 중 하나는 조직 영역에 진공을 가하는데 사용되고/거나 흡입에 사용될 수 있다.
한 실시양태에서 배관 시스템은 단일 또는 이중 라인 가요성 관이며, 이는 가요성 PVC로부터 또는 실리콘계 재료로부터 제조된다. 그러나, 당업자는 임의의 적합한 물질이 배관을 제조하는데 사용될 수 있다는 것을 인식할 것이고, 또한 선택된 관의 수가, 개시된 방법, 장치 및 조성물의 목적을 달성하는 한, 변경될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 예를 들어, 하나의 루멘이 진공의 적용을 위해 사용될 수 있고, 또 다른 루멘이 항생제를 공급하거나, 상처를 관주하거나 또는 심지어, 예를 들어 상처 치유를 보조할 수 있는 기체 (예를 들어, 산소)를 제공하는데 사용될 수 있다. 또한, 제3 루멘이 사용되어 전기 자극을 제공하는 전선이 될 수 있다. 루멘은 서로 분리되거나, 서로 인접하거나, 서로 동심원 형태이거나, 또는 그의 임의의 조합일 수 있다.
제3 시스템 성분은 챔버와 피부의 접촉을 유지시켜, 단단히 조여진 실질적 샘방지 밀봉부를 제공하는 수단이다. 시스템은 비교적 단순할 수 있으며, 예컨대 표적 조직의 위치에서 신체 주위를 둘러싸서 강성 챔버가 표적 조직 상에 위치-유지되도록 하는 스트랩일 수 있다. 한 실시양태에서, 부착 시스템은 두 성분을 포함한다: 1) 적절한 피부-친화성 접착제, 예를 들어 아크릴 접착제가 라미네이트된 폴리우레탄 필름으로부터 형성된 점착성 웨이퍼; 및 2) 우레탄 필름이 파우치 재료에 결합된 유사 구성의 환형 웨이퍼. 먼저 상처 또는 기타 국소 병소의 윤곽에 맞는 점착성 웨이퍼에 구멍을 내고, 이어서 웨이퍼를 피부에 부착시킴으로서 챔버가 피부에 부착되고; 이어서 파우치에 부착된 환형 웨이퍼가 접착성 웨이퍼의 "피부 측" 상의 우레탄 필름에 부착된다.
제4 성분은 흐름 분배 성분이고, 이는, 임의로는, 관주 챔버의 내부에 위치하여 흐름의 균일한 분포를 보장한다. 이 성분은 천공 막, 천공 관의 어레이 또는 유체 흐름의 균일성을 향상시키기 위한 당업계에 공지된 임의의 기타 장치일 수 있다. 실시양태에서, 바람직한 흐름 분배 성분은 챔버의 개구에 위치하여 표적 조직과 접촉하는 다공성 개방 셀 발포체이다.
제5 성분은 격납 챔버에 유체가 유입되고/거나 격납 챔버로부터 유체가 배출되도록 하는 유체 처리 유닛이다. 유체 처리 유닛은 유체가 챔버의 안으로 혹은 밖으로 흐르도록 하는 임의의 디자인을 가질 수 있다. 예를 들어, 유체 공급 용기는 챔버에 대하여 더 높은 위치에 위치할 수 있고, 유체가 중력에 의해 용기로부터 챔버로 흐를 수 있도록 배관에 의해 챔버에 연결될 수 있다. 유사하게, 사용된-유체 수용 용기가 챔버보다 더 낮은 높이에 위치할 수 있고, 사용된 유체가 중력에 의해 챔버로부터 유체 수용 용기로 흐를 수 있도록 배관에 의해 챔버에 연결될 수 있다. 한 실시양태에서, 이 성분은 배관의 하나 이상의 루멘의 인접 단부에 부착된 휴대용 경량의 배터리 작동형 펌프이다. 물론, 다른 루멘이 기타 아이템, 예컨대 항생제 드립 장치, 전기 소자 등에 부착될 수 있다.
한 실시양태에서, 유체 처리 유닛은 환자의 벨트로의 부착에 의하거나 어깨 부착에 의해 용이하게 운반될 수 있도록 설계된다. 진공 펌프 이외에, 예시적 실시양태에서, 배수/흡입 유닛은 저장소, 전지 전원, 및 배수/흡입 유닛을 켜거나 끄기 위한 조작 스위치를 또한 포함한다.
이산화염소는 관주 장치의 몇몇 부분의 재료를 통한 확산 또는 오염물에 의한 소비로 인해 손실될 수 있기 때문에, 격납 챔버 내 이산화염소 농도는, 이산화염소를 포함하는 새로운 조성물을 포함하는 유체 공급 용기에 존재하는 것보다 낮아질 수 있다. 챔버에 새로운 이산화염소 혼합물을 충분한 흐름 및 농도로 제공하여 챔버 내 이산화염소 농도를 바람직한 유효 수준으로 유지하는 것이 중요하다. 유입되는 유체 혼합물의 이산화염소 농도는 챔버 내에서 적어도 바람직한 농도 정도로 높아야 한다. 특정 실시양태에서, 유입되는 유체 혼합물은 표적 농도보다 더 높은 농도이어야 한다. 챔버 내 이산화염소의 농도가 바람직한 농도보다 높으면, 챔버 내 이산화염소의 농도가 바람직한 수준으로 떨어질 때까지, 구내(enclosure)로의 흐름 속도를 감소시키거나 유입되는 용액의 농도를 감소시키거나, 또는 두 변화를 모두 수행할 수 있다. 챔버 내 이산화염소의 농도가 바람직한 농도보다 낮으면, 챔버 내 이산화염소의 농도가 바람직한 수준으로 상승할 때까지, 구내로의 흐름 속도를 증가시키거나 유입되는 용액의 농도를 증가시키거나, 또는 두 변화를 모두 수행할 수 있다.
기술된 관주 장치를, 이산화염소 공급원을 포함하는 실질적으로 비-세포독성 및/또는 실질적으로 비-자극성인 조성물과 함께 사용하여 상기 조성물의 연속적 스트림과 조직을 접촉시킬 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 관주 장치는 옥시-염소 음이온 장벽의 첨가에 의해 변형될 수 있다. 구체적으로, 본원에서 고려된 장치는 옥시-염소 음이온 장벽을 포함하는 챔버를 포함하며, 여기서 장치는 이산화염소 용액을 챔버로 공급하기 위한 유입 포트 및 이산화염소 용액을 제거하기 위한 유출 포트 및 옥시-염소 음이온 장벽에 의해 덮인 개구부를 갖는다. 챔버는 감염된 구역 주위의 조직과 함께 단단히 조여진 실질적으로 샘방지 밀봉부를 형성하도록 설계되며, 여기서 개구부는 감염된 구역에 대해 근위에 있다. 옥시-염소 음이온 장벽을 감염된 구역과 챔버 개구부 사이에 개재한다. 옥시-염소 음이온을 함유하는 이산화염소 용액을 챔버에 도입하고, 이산화염소가 개구부를 덮는 옥시-염소 음이온 장벽을 통해 통과하고, 이에 의해 감염된 구역과 접촉하면서, 장벽을 통한 옥시-염소 음이온의 통과는 실질적으로 비-세포독성인 및/또는 실질적으로 비-자극성인 수준으로 제한된다. 옥시-염소 음이온 장벽으로서 유용한 예시적인 물질이 본원의 다른 곳에 기술된다.
5. 용량 및 지속시간
이산화염소 공급원을 포함하는 조성물에 의해 전달되는 이산화염소의 양은 광범위한 한계 내에서 다양하고, 각 특정 사례에서 개별 요구사항에 대해 조절될 수 있다. 상기 양은 치료되는 상태, 수용자의 일반적인 건강 상태, 투여 횟수 및 빈도 및 당업자에게 공지된 다른 변수에 좌우된다. 따라서, 조직에 전달하고자 하는 이산화염소의 양 (즉, 유효량)은 조직으로의 이산화염소의 적용으로부터 의도된 결과와 관련될 것이다. 당업자는 주어진 용도에 효능있는 이산화염소의 적절한 양 또는 양 범위를 용이하게 결정할 수 있다. 일반적으로, 유용한 양은 예를 들어 이산화염소 약 1 내지 약 2000 ppm, 적어도 약 1 내지 약 1000 ppm, 또는 적어도 약 20 내지 약 400 ppm을 포함한다. 일부 실시양태에서, 이산화염소는 조성물 내에 약 5 ppm 이상, 약 20 ppm 이상 또는 약 30 ppm 이상 존재한다. 전형적으로, 이산화염소의 양은 약 1000 ppm 이하, 약 700 ppm 이하, 약 500 ppm 이하 및 약 200 ppm 이하의 범위일 수 있다. 한 실시양태에서, 조성물은 이산화염소 약 30 내지 약 100 ppm을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유용한 용량 범위는 접촉 면적 (제곱 미터)당 이산화염소 약 2.5 mg 내지 이산화염소 약 500 mg/㎡일 수 있다. 약 10 mg/㎡ 이상, 약 15 mg/㎡ 이상 및 약 20 mg/㎡ 이상의 용량이 또한 유용할 수 있다.
효능을 수득하기 위한 조직과의 접촉의 지속시간은 본원의 교시 및 당업계의 지식으로부터 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 접촉 지속시간은, 예를 들어 감염의 유형, 바이오필름의 존재 또는 부재, 조직 유형 (치료가 치료를 위한 것인지 또는 예방을 위한 것인지의 여부에 무관), 및 이산화염소 조성물의 제형 (예를 들어, 액체 또는 겔 또는 서방형 제형)에 의해 영향을 받을 수 있다. 유리하게는, 심지어 장기간의 접촉 후에도, 조성물이 점막 또는 피부 조직을 실질적으로 자극하지 않는다. 유사하게, 새로운 시료와의 접촉의 실질적으로 연속적인 반복이 점막 또는 피부 조직을 실질적으로 자극하지 않는다. 일반적으로, 접촉 지속시간은 초 내지 분 내지 시간 내지 일의 범위이다. 일부 실시양태에서, 접촉 지속시간은 적어도 약 60 초, 적어도 약 1, 2, 3, 4 또는 5분, 적어도 약 6, 7, 8, 9 또는 10분, 또는 적어도 약 11, 12, 13, 14 또는 15분일 수 있다. 일부 실시양태에서, 접촉 지속기간은 16, 17, 18, 19 또는 20분 이하, 추가로 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30분 이하, 추가로 일부 상황에서 약 35, 40, 45, 50, 55 또는 60분 이하 또는 그보다 긴 범위일 수 있다. 특정 실시양태에서, 접촉 지속시간은 약 1 내지 약 60분, 약 5분 내지 약 30분, 또는 약 10 내지 약 20분의 범위이다. 일부 실시양태에서, 치료를 위한 접촉 지속시간은 약 15분이다. 일부 실시양태에서, 접촉 지속시간은 적어도 약 한 (1) 시간 내지 약 72시간, 적어도 약 8시간 내지 약 48시간, 또는 적어도 약 12시간 내지 약 36시간의 범위이다. 특정 실시양태에서, 접촉 지속시간은 약 1시간 내지 약 6시간, 또는 약 1.5시간 내지 약 4시간의 범위이다.
이산화염소의 투여량은 이산화염소의 농도 (백만분율) 곱하기 이산화염소와의 조직 접촉의 지속시간 (분)에 의해 나타내어질 수 있다 (단위: ppm-분). 투여량은 단일 치료에 관한 것이다. 이산화염소의 농도는 단일 치료에 사용된 조성물에 관한 것이다. 단일 치료는 단일 접촉 단계 또는 다중 접촉 단계 (예를 들어, 실질적으로 연속적인 반복)를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, ppm-분의 투여량은 약 100 ppm-분 내지 약 10,000 ppm-분, 또는 약 200 ppm-분 내지 약 5000 ppm-분의 범위일 수 있다. 방법이 바이오필름을 포함하는 감염부에서 실행되는 실시양태에서는, 약 200 ppm-분 이상의 투여량이 유용하다. 이러한 범위는 "깨끗한" 시스템에서의 적용, 예를 들어 병원체 이외의 유기 물질이 거의 없거나 전혀 없는 적용에 대하여 적절하다. 단백질-풍부 환경, 예컨대 상처 분비물을 포함하는 감염된 생물학적 조직을 치료하기 위한 실시양태에서, 이러한 범위는, 후술되는 바와 같이, 실제 투여량을 위한 적합한 표적 범위여서, 박테리아 또는 다른 병원체의 유의한 감소를 달성한다.
조성물 중 이산화염소의 양은 유기 물질, 예컨대 단백질의 존재 때문에 감소할 수 있다. 예를 들어, 상처 기부는 혈액 혈청을 포함하는 단백질-풍부 환경이다. 그러므로, 이산화염소의 실제 투여량은 상처 유체의 양, 상처 유체 내 혈액 혈청 백분율 및 치료 조성물 중 이산화염소의 양에 따라 좌우되어 다양하다. 따라서, 실제 투여량은 상처 기부에서 혈액 혈청의 존재에 기인한 이산화염소 손실을 위해 보정된 투여량이다. 본원에 나타내어진 바와 같이, 시간의 함수로서 상처 환경에서의 실제 이산화염소 농도를 추정할 수 있고, 그에 따라 상처 유체의 존재 하 이산화염소 치료 동안의 실제 투여량을 추정한다. 실제 투여량 추정치는 용액에서 ClO2 농도를 시간의 함수로서 측정한 후, 치료의 접촉 시간에 걸쳐 그 식을 적분함으로써 계산한다. 세부사항은 다음과 같다.
먼저, ClO2 (BS/ClO2)에 대한 혈액 혈청의 출발 중량비를 계산한다. 그것을 하기 위해, 상처에서의 상처 유체 WF의 중량 (mg)을 추정함으로써 상처에서 혈액 혈청 BS의 추정치 밀리그램을 추정하여야 한다. 상처 유체는 일반적으로 약 5 중량%의 혈액 혈청을 포함한다고 가정된다. 따라서, 상처에서 혈액 혈청 BS의 밀리그램을 추정하기 위해, WF (mg)에 5%를 곱한다:
<식 1>
Figure pct00001
ClO2의 중량을 계산하기 위해, 상처에 적용될 치료 조성물 Mt의 양 (mg) 및 그 치료 물질 내 ppm ClO2를 알아야 한다. 이어서, 치료 조성물에서 ClO2의 질량이 아래 식을 이용하여 계산된다:
<식 2>
Figure pct00002
상기 식에서: Mt = 치료 조성물의 질량 (mg), [ClO2] = 치료 조성물에서의 ClO2 농도 (ppm). 상처에서의 혈액 혈청의 mg가 치료 조성물에서의 ClO2의 mg에 의해 나눠져, BS/ClO2 비율이 수득된다:
<식 3>
Figure pct00003
본원에 나타내어진 바와 같이, 치료 조성물에서 ClO2의 질량에 대한 혈액 혈청의 비율의 함수로서의 이산화염소의 감소율 K2는 하기 식에 의해 추정된다:
<식 4>
Figure pct00004
따라서, K2는 식 3의 결과를 식 4로 대입하는 것에 의해 추정된다. 이어서, K2가 하기 식에 대입된다:
<식 5>
Figure pct00005
상기 식에서, Ct = 시간의 함수로서의 ClO2의 농도; CO = 초기 ClO2 농도 (ppm); 및 t = 시간 (분). 이어서, 이 함수가 상처의 치료 시간에 걸쳐 시간의 함수로서 적분된다. 적분의 결과는 상처 내 실제 투여량의 추정치이다. 깨끗한 시스템 (상기 논의)에서의 이 추정치와 최소 효능 용량은 임상의가 치료 조성물에서 이산화염소 농도에 관하여 적절한 치료 조성물을 선택할 수 있도록 한다.
일부 실시양태에서, 방법은 약 200 ppm-분 내지 약 15,000 ppm-분, 약 500 ppm-분 내지 약 5000 ppm-분, 또는 약 750 ppm-분 내지 약 2000 ppm-분의 실제 투여량의 치료를 포함한다.
실시예
조성물 및 사용 방법은 다음 실험 실시예를 참조로 하여 상세히 추가로 기재되어 있다. 이들 예는 단지 예시의 목적으로 제공되며, 달리 특정되지 않으면 제한적인 것으로 의도되지 않는다. 따라서, 조성물, 사용 방법 및 시스템은 어떤 방법으로도 다음 실시예로 제한되는 것으로 해석되어서는 안되나, 오히려 본원에 제공된 교시내용의 결과로서 명백하게 되는 임의의 및 모든 변형물을 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
실시예 1: 바이오필름에 대한 이산화염소 효능
이산화염소 치료는 일정 시간 동안 이산화염소에 미생물을 노출시키는 것을 포함한다. 종종 이산화염소의 투여량으로 불리는 치료 조건은 사용된 치료 시간에 걸쳐 시간의 함수로서의 이산화염소 농도 C(t)의 계산에 의해 측정될 수 있다:
<식 6>
Figure pct00006
이산화염소 농도가 치료 시간에 걸쳐 대체로 일정하거나 (예를 들어, 상대적으로 ±10% 미만만큼 변함) 또는 치료 시간에 걸쳐 선형으로 변하는 시스템에서, 평균 이산화염소 농도는 출발 및 종료 농도를 평균화시키고 이어서, 노출 기간 동안의 평균 이산화염소 농도에 노출 시간을 곱함으로써 계산할 수 있다 (평균 농도 X 시간):
<식 7>
Figure pct00007
상기 식에서, Ct는 시간 t에서의 종료 ClO2 농도이고, Co는 초기 이산화염소 농도이다. 투여량은 일반적으로 ppm-분의 단위로 주어진다.
슈도모나스 아에루기노사 (PA), 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스 (MRSA) 또는 그 둘다의 조합으로 이루어지는 박테리아 바이오필름을 사멸시키는데 필요한 이산화염소의 투여량을 추정하기 위해 일련의 실험을 수행하였다.
박테리아 바이오필름을 스피닝 디스크 바이오필름 반응기에서 비-다공성 세라믹 디스크 상에서 7 내지 10 일 동안 성장시켰다. 반응기에 각각 PA, MRSA, 또는 MRSA와 PA 박테리아의 혼합물을 접종하여, PA, MRSA, 또는 혼합된 PA/MRSA 바이오필름을 생성시켰다.
아셉트롤® S-Tab10 정제를 이용하여 다양한 명목적 농도의 이산화염소 용액을 제조하고, 이어서 하치(Hach) 모델 2400 UV/Vis 분광광도계를 이용하여 제조업체의 지시에 따라 정확한 농도를 측정하였다. 바이오필름-함유 디스크의 쌍을 다양한 이산화염소 농도의 용액에서 다양한 시간 동안 침지시키고, 티오황산나트륨 희석 용액으로 중화시키고, 이어서 플레이팅하여 각 디스크 상에 생존하는 박테리아의 수를 측정하였다. 두개의 처리되지 않은 디스크를 또한 중화 용액에 노출시키고, 플레이팅하여 출발시의 박테리아 계수를 측정하였다. 모든 시험에서, 기준 박테리아 계수는 디스크당 107 내지 107.5 콜로니-형성 단위 (cfu/디스크)의 범위였다. 1 log 감소는 cfu/디스크를 10배만큼 감소시키는 것, 예를 들어, 107.1 cfu/디스크로부터 106.1 cfu/디스크로의 감소를 나타낸다. 따라서, 실질적으로 완전한 사멸은 실시예에서 박테리아의 log 감소가 약 7 내지 7.5인 경우에 달성되었다.
표 1은 다양한 실험에 사용된 시험 조건을 요약한다. 결과는 다양한 박테리아 유기체의 log 감소에 의해 나타내어진다. 혼합된 PA/MRSA 바이오필름의 경우에, 결과는 전체 박테리아로서 제공된다. 데이터는 또한 도 1에 나타난다.
Figure pct00008
이들 데이터는 또한 PA 바이오필름, MRSA 바이오필름 또는 혼합된 PA/MRSA 바이오필름의 완전한 사멸이 약 400 내지 1000 ppm-분 사이의 투여량에 의해서 얻어졌다는 것을 보여준다 (샘플 2, 9 및 15 참조). PA 바이오필름은 MRSA 바이오필름보다 사멸시키기가 약간 더 쉽게 보였지만, 그러나 차이는 작았다. 약 105배 (즉, 5 log)의 사멸이 약 200 ppm-분보다 더 큰 투여량에서 달성될 수 있었다 (샘플 1, 7 및 12 참조). 이들 데이터는 이산화염소가 쉽게 이용가능한 투여량 (생물학적 조직에 대해 실질적으로 비-세포독성 및/또는 비-자극성임)의 이용으로 바이오필름을 파괴하고 근절시키는데 큰 효능을 갖는다는 것을 입증한다.
실시예 2: 단백질-풍부 용액에서의 이산화염소 손실
산화성 살생물제는 유기 물질, 예컨대 단백질과 함께 반응하거나 그에 의해 파괴될 수 있다. 이산화염소는 일반적으로, 비교적 비반응성 산화성 살생물제로 인식되지만, 이산화염소는 상처의 유기물-풍부 치료 환경에서 소모될 수 있다. 혈액 혈청은 단백질-풍부 물질이고, 상처의 특히 반응성 성분이다.
일련의 실험을 수행하여 이산화염소 농도에 대한 혈액 혈청의 효과를 추정하고 정량화하였다. 이산화염소와 태아 혈액 혈청 (FBS)의 용액을 이산화염소 및 FBS의 다양한 농도로 제조하였고, 직접 삽입 프로브 (1 mm 경로 길이)를 갖는 스펙트랄 피직스(Spectral Physics) UV/Vis 분광광도계를 이용하여 이산화염소 농도를 추적하였다.
초기 이산화염소 농도를 하치 모델 2400 UV/Vis 분광광도계를 이용하여 측정하였다. 이어서, 직접 삽입 프로브를 이용하여 UV/Vis 스캔을 약 200 내지 600 nm의 파장 범위에 걸쳐 측정하고, 이를 용액의 초기 흡광도를 계산하는데 사용하였다. 이어서, FBS를 첨가하고, 이후에 UV/Vis 스캔을 정기적으로 수행하였다. 각 스캔에 대하여 이산화염소 흡광도 피크의 영역을 계산하였고, 각 시점에서의 영역을 초기 스캔 (FBS 첨가 이전)의 피크 영역으로 나눔으로써 각 시간에서의 상대적 이산화염소 농도를 계산하였다.
이산화염소와 FBS 농도의 각 세트에 대하여 상대적 이산화염소 농도 대 시간의 그래프를 작성하였다. 곡선은 회귀에 의해 하기 형태의 함수에 잘 부합된다:
<식 8>
Figure pct00009
상기 식에서, Ct는 시간 t에서의 ClO2 농도이고, Co는 초기 이산화염소 농도이다. 6.29 wt% FBS를 포함하고 명목상으로 500의 초기 FBS/ClO2 중량비 (mg/mg)를 갖는 용액에 대한 데이터는 도 2에 도시된다. 식에서의 지수 K2는 FBS 용액에서 이산화염소의 감소율의 추정치이다. 용액에 첨가된 FBS의 질량을 용액 중 이산화염소의 질량으로 나눔으로써 이산화염소에 대한 FBS의 중량비를 계산하였다.
이어서, 각 시스템에 대하여, 다양한 용액 농도에 대한 감소율 대 FBS/ClO2의 초기 질량 비율의 그래프를 작성하였다. 이러한 결과는 도 3에 도시된다. 도 3은 감소율 K2가 초기 FBS/ClO2 비율에 따라 선형으로 감소한다는 것을 보여주고, 하기 식에 부합된다:
<식 9>
Figure pct00010
이 관계를 이용하여, 상처 환경에서 시간의 함수로서의 실제 이산화염소 농도를 추정하고, 이로써 상처 유체의 존재 하에 이산화염소의 치료 동안 실제 투여량을 추정하는 것이 가능하다. 약 500 ppm-분 초과의 실제 용량을 목표로 함으로써, 상처에서 얻을 수 있는 바이오필름의 거의 완전한 사멸을 예상할 수 있다. 약 200 ppm-분 초과의 실제 용량은 얻을 수 있는 바이오필름의 약 5 log 초과의 사멸을 산출하여야 한다.
실시예 3: 단백질-풍부 환경에서 바이오필름에 대한 이산화염소 효능
PA, MRSA 및 혼합물 PA/MRSA 바이오필름 상에서의 FBS의 효과를 측정하기 위하여 일련의 실험을 수행하였다. 바이오필름을 실시예 1에서 기술된 바와 같이 성장시켰다. 2배의 표적 FBS 농도의 FBS 용액 25 ml에 디스크를 침지시키고, 여기에 2배의 이산화염소 농도의 이산화염소 용액 25 ml를 첨가하였다. 바람직한 접촉 시간 후에, 디스크를 처리 용액으로부터 빼내고, 중화시키고, 앞서 기술한 바와 같이 플레이팅하였다.
치료 조건과 결과는 표 2에 나타난다. 투여량은 초기 이산화염소 농도에 근거한 명목상 용량, 및 초기 이산화염소 농도와 상기 감소 관계로부터 추정된 실제 투여량의 둘다로서 제공된다.
Figure pct00011
칼럼 3-6은 측정된 데이터이고; 칼럼 7-11은 계산된 데이터이다. 양의 부호를 갖는 K2 (예컨대 샘플 20-21)의 경우, 이산화염소의 물질 손실을 야기하기에는 FBS가 불충분하게 존재한다고 가정하였다. 따라서, 이러한 샘플의 경우, 이산화염소기 실험 시간에 걸쳐 변하지 않았다고 가정하였다.
도 4는 결과의 그래프이다. 이들 데이터는 "깨끗한 시스템" (FBS 비함유; 실시예 1 참조)을 야기하는 박테리아 사멸과 같이, "더러운 시스템" (예를 들어, 유기 물질 풍부)에서의 박테리아 사멸이 보정된 FBS 농도로부터 예측될 수 있다는 것을 입증한다. 특히, 약 2000 ppm-분 이상의 보정된 용량 비율이 시험된 각 유형의 바이오필름에 대하여 완전한 사멸을 야기하였다.
실시예 4: 상처 치료를 위한 이산화염소 전달 방법
이 연구는 감염된 상처 내로의 ClO2의 다양한 전달 방법의 평가를 위해 초기 데이터를 생성하고, 미생물 바이오버든(bioburden)과 상처 치유에 대한 약물의 효과를 확인하도록 설계되었다.
시험 동물은 돼지 (n=1)였다. 돼지는 일반적으로 상처 치유를 위한 모델로서 이용되는데, 그 부분적 이유는 돼지 피부가 인간 피부와 많은 특성을 공유하기 때문이다. 돼지 모델은 인간 상처용 후보 작용제의 평가를 위한 우수한 도구로서 간주된다.
돼지를 문헌 ["Guide for the Care and Use of Laboratory Animals DHEW" (NIH)]에 따라 사육하였다. 돼지에게 매일 신선한 돼지 식이를 공급하였고 물을 자유식으로 섭취하도록 했다. 돼지를 12-시간 명/암 주기를 갖는, 온도-제어 동물 방에서 사육하였다. 방을 깨끗하고, 해충이 없도록 유지시켰다.
0 일째에, 돼지를 마취하고, 주문 제작된 2-cm 관상톱을 이용하여 16개 (15)의 전층(full-thickness) 상처 (일측당 8개)를 만들었다. 각각의 상처는 직경이 2-cm였다. 지혈이 완료되었을 때 (대략 10분), 에피네프린 용액 (1:10,000 희석)을 상처 위의 거즈 스폰지에 적용하였다. 이어서, 각각의 상처를 박테리아 접종물로 감염시켰다.
3가지의 상이한 박테리아, 슈도모나스 아에루기노사, 푸소박테리움(Fusobacterium) 종 및 코아굴라제-음성 스타필로코쿠스 (CNS)를 배양하고, 상처에 대한 접종물을 제조하는데 사용하였다. 수술일 아침에, 박테리아 배양물을 멸균 염수로 세척하고, 대략 107 CFU/mL의 최종 밀도로 염수 내에 재현탁시켰다. 이 박테리아 현탁액을 사용하여 각 상처에 접종하였다.
상처를 멸균 텔파 거즈로 드레싱하고, 박테리아 바이오필름 상태가 확립되도록 감염물을 성숙시켰다. 텔파 드레싱을 염수로 습윤화시키고, 텔파 드레싱을 압착 탈수함으로써 과량의 염수를 제거하였다. 이어서, 트렌스포어 테이프 (3M, 미국 미네소타주 세인트 폴)을 이용해 드레싱을 위치 고정시켰다. 2차 드레싱으로서, 청색 흡수 패드를 이용하여 모든 상처를 커버하였다. 청색 패드의 흡수성 층을 처음 며칠 동안은 피부에 마주하도록 위치시켰다. 상처가 지나치게 건조하게 보이면, 청색 패드를 피부에 대한 폐쇄 측과 바꾸었다. 탄력 붕대의 층의 층을 청색 패드 상에서 감싸서, 그 아래의 드레싱의 움직임을 방지하였다. 모든 상처 드레싱은 1 일째 교체하였다.
2 일째에, 여러 전달 방법을 이용하여 이산화염소 조성물로 상처를 치료하였다. 간략하게, 상처 A2-A4를 연속 관주으로 치료하였다. 상처 B2-B4 및 C2-C4에 대한 치료는 실질적으로 비-세포독성 이산화염소 겔 조성물과의 접촉의, 다수회의 실질적으로 연속적인 에피소드였다. 상처 D2-D4는 수동 관주 장치를 사용하여 간헐 관주으로 치료하였다. A1, B1 및 D1은 대조군이었고, 이산화염소로 치료하지 않았다. C1은 이산화염소 용액으로 수동으로 치료하였다.
상처 A2-A4: 각 상처를 개별적으로 관주 장치로 커버하였고, 각각은 이산화염소 용액을 공급하기 위한 유입구 포트와 이산화염소 용액의 배출을 위한 배출구 포트를 가졌다. 유입구 포트는 가요성 배관에 의해 3-헤드, 조정가능한 속도 펌프의 출구에 연결되었다. 펌프의 유입구를, 400 ppm 이산화염소 용액을 포함하는 유체 공급 공급원에 연결하였다. 가요성 배관의 제2 세트를, 공통 폐기물 용기로 배수시키는 배출구 포트에 연결하였다. 이산화염소 용액을 재순환시키지 않았다.
펌프를 작동시켜, 각각의 3개의 관주 챔버를 통하여 대략 80-82 ml/분의 초기 유량을 달성하였다. 이산화염소 농도를, UV 분광광도계를 이용하여 배출구에서 측정하였다. 배출구 농도가 공급원 농도의 85% 이상일 때까지 흐름을 조절하였다.
상처 B2-B4: 2.83 wt%의 NaCMC를 포함하는 400 ppm 이산화염소 겔을 각 상처에 8회의 별도의 연속 적용으로 적용하였다. 각각 약 2.5 ml의 겔을 적용하였다. 각각의 적용에 대하여, 상처를 겔과 접촉시킨 후, 상처를 커버하고, 12분 동안 커버를 유지하였다. 드레싱을 제거하고, 염수를 이용해 상처에서 겔을 헹구어냈다 (약 3분 소요). 따라서, 8회의 별도의 적용을 2시간에 걸쳐 투여했다. 400 ppm 이산화염소 겔의 마스터배치를, 농축시킨 NaCMC 염기 겔 및 이산화염소의 농축시킨 새로이 제조한 용액 (아셉트롤 S-Tab2 정제를 이용하여 제조)을 이용하여 제조하였다. 용액을 루엘록 유니온(Luerlok union)과 연결된 주사기를 이용하여 혼합하였다. 별도의 적용을 위해 상기 마스터배치로부터 8개의 분취량을 취하였다.
상처 C2-C4: 이들 상처는 1.5. wt% HPMC를 포함하는 400 ppm 이산화염소 겔을 이용하여, 상처 B2-B4에서와 동일하게 치료하였다. 400 ppm 이산화염소 겔의 마스터배치를 NaCMC 겔에 대하여 상기된 바와 같이 제조하고; 별도의 적용을 위해 마스터배치로부터 8개의 분취량을 취하였다.
상처 D2-D4: 각각의 상처를, 주사기를 갖는 수동 관주 장치로 커버하였다. 400 ppm 이산화염소의 마스터배치 용액을 치료의 시작시에 제조하였다. 각각의 적용을 위하여, 새로운 시료 (20 ml)를 빼내어, 1분 동안 혼합한 후, 주사기를 통해 상처에 적용하고, 9분 동안 정치시켰다. 2시간의 기간에 걸쳐서 총 12회의 치료를 적용하였다.
상처 C1: 주사기를 이용하여, 400 ppm 이산화염소 용액 50 ml를 매 5분마다 투여하였다. 따라서, 2시간의 기간에 걸쳐서 24-50ml가 적용되었다. 상처 관주시 사용된 용액을 관주 후에 수거하였으나, 재사용하지 않았다.
상처 A1, B1 및 D1은 치료하지 않았다. 상처가 습하게 유지되도록, 상처의 생검 시간이 될 때까지, 각 상처를 폐쇄 드레싱으로 커버하였다.
치료 후에, 각 상처에 대해 생검을 수행하였다. 각 생검 샘플에서 박테리아의 수를 다음과 같이 평가하였다. 생검 조직 샘플을, 인산염 완충 염수를 함유하는 미리 칭량된 용기에 담고, 조직의 중량을 측정하였다. 이어서, 조직 샘플을 균질화시키고, 계단 희석시켰다. 계단 희석물은 드롭-플레이팅하고, 인큐베이션하여 박테리아 계수를 측정하였다. 하나의 세트의 샘플을 티프틱 소이 아가(Tiyptic Soy Agar, TSA) 상에 플레이팅하여 생검 시료 내 전체 박테리아 계수를 측정하였다. 샘플의 또 다른 세트를 만니톨 솔츠 아가(Mannitol Salts Agar, MSA) 상에 플레이팅하여 생검 시료에 존재하는 스타필로코쿠스의 수를 측정하였다. 샘플의 제3 세트를 슈도모나스 아이솔레이션 아가(Pseudomonas Isolation Agar, PIA) 상에 플레이팅하여 생검 시료에 존재하는 피. 아에루기노사의 수를 측정하였다. 박테리아 계수를 log10 (CFU/g)으로 표시하였다.
전체 박테리아 계수에 대한 데이터가 도 6에 도시된다. 습윤 대조군은 조직 그램당 전체 박테리아가 8 log를 약간 넘는 것으로 평균화되었다. 치료된 상처는 모두 약 6 log 이하의 전체 박테리아로 평균화되었다. HPMC 겔 데이터 세트 (상처 X2-X4)는 도 6에서 이 데이터에 대해 보여진 큰 오류를 설명하는 하나의 제로 계수 샘플을 포함하였다. 이 동일한 샘플에 대한 MSA 및 PIA 플레이트는 모두 양의 미생물 배양을 나타냈으므로, 이 제로 결과는 샘플 처리 오류의 결과일 수 있다. 제로 데이터를 포함시키지 않은, 상기 샘플에 대한 평균 Log CFU는 5.8이었고, 이는 다른 치료에서와 유사하다. 도 6의 데이터는, 모든 전달 방법에 대하여, 2-4 log 범위의 전체 박테리아 감소가 달성되었음을 입증한다 (HPMC 데이터 세트에 대한 제로 데이터가 제외된 경우 2-3 log).
코아굴라제-음성 스타필로코쿠스에 대한 데이터는 도 7에 도시된다. 습윤 대조군은 조직 그램당 전체 코아굴라제-음성 스타필로코쿠스가 7 log를 넘는 것으로 평균되었다. 치료된 상처는 모두 조직 그램당 코아굴라제-음성 스타필로코쿠스가 약 6 log 이하로 평균화되었다. 도 7의 데이터는 모든 전달 방법에 대하여, 1-2 log 범위의 코아굴라제-음성 스타필로코쿠스의 감소가 달성되었음을 입증한다.
슈도모나스에 대한 데이터는 도 8에 도시된다. 습윤 대조군은 조직 그램당 전체 슈도모나스가 8 log를 넘는 것으로 평균화되었다. 치료된 상처는 모두 조직 그램당 5 log를 약간 넘거나 또는 그보다 적은 log 슈도모나스로 평균화되었다. 도 8의 데이터는 모든 전달 방법에 대하여, 3-5 log 범위의 슈도모나스의 감소가 달성되었음을 입증한다.
본 실시예의 결과는 이 연구에서 사용된 개선된 관주 방법 및 또한 겔 제제 중 이산화염소의 적용이 스타필로코쿠스 아우레우스의 수준을 적절히 낮춘 것을 나타낸다. 이산화염소는 슈도모나스에 대하여 3 log 이상의 감소로 강력하다는 것을 보여주었다. 추가로, 이 연구에서 개선된 약물-전달 방법을 이용하여, 스타필로코쿠스 및 전체 박테리아 수준의 둘 다에서 1-2 log 감소가 또한 달성되었다.
실시예 5: 돼지 모델에서 초음파처리와 이산화염소 조성물의 효능
상처에서의 박테리아 수준에 대한 이산화염소 투여 및 초음파처리의 조합 요법의 효능을 평가하기 위해 실험을 수행하였다. 동물 모델은 돼지였다. 실시예 6에서와 같이 16개의 상처를 도입시키고, 상처에 박테리아를 접종시켰다. 2 일째에, 치료를 적용하였다. 이산화염소 또는 초음파로 치료하지 않은 상처 대조군이 있었다. 시험 상처를, 약 20 kHz의 주파수, 40% 듀티 사이클 및 3.5 W/cm2 이하의 전력 강도 범위를 이용하여 4분 동안 초음파 에너지로 치료하고; 각각의 시험 상처에 총 3회의 초음파 치료를 수행하였다. 시험 상처를, 각 상처에 적용되는 400 ppm 이산화염소 용액으로, 각각 지속기간 15분의 8회 별도의 연속 적용으로 치료하였고 (400 ppm 이산화염소에 대한 노출 총 120분), 각 적용시 용액의 새로운 시료를 이용하였다. 각각의 치료된 상처에 2시간의 이산화염소 치료에 걸쳐 3회 x 4분의 초음파처리를 수행하였다.
실시예 4에서 기술된 바와 같이 치료 후에 상처 생검을 수행하였다. 박테리아 계수가 시험 상처에서 전력의 함수로서 유의하게 감소하는 것이 밝혀졌다 (다수 log 감소). 3.5 W/cm2에서, 실질적으로 완전한 log 사멸이 달성되었다.
실시예 6: 초음파처리를 이용한 돼지 모델에서의 예상-이산화염소 효능
상처에서 박테리아 수준에 대한 이산화염소 투여와 초음파처리의 조합 요법의 효능을 상이한 파라미터의 함수로서 추가로 평가하기 위해 실험을 수행할 것이다. 동물 모델은 돼지일 것이다. 실시예 4에서 기술된 바와 같이 16개의 상처를 도입시키고, 상처에 박테리아를 접종시킬 것이다. 2 일째에, 치료를 적용할 것이다. 이산화염소 또는 초음파로 치료하지 않은 대조군 상처 및 초음파로만 또는 이산화염소 조성물로만 치료한 대조군 상처를 준비할 것이다. 효능을 초음파 에너지의 주파수, 전력 강도 및 듀티 사이클, 치료 기간 및 이산화염소를 포함하는 조성물의 제형 (예를 들어, 액체, 겔, 또는 서방형)을 포함하는 상이한 파라미터의 함수로서 연구하기 위해 시험 상처를 설계할 것이다. 실시예 4에 기술된 바와 같이 치료 후에 상처의 생검을 수행할 것이다. 필요한 경우, 추가적 시험 동물을 이용하여 추가 시험을 수행할 수 있다.
실시예 5의 결과에 근거하여, 초음파의 사용은 조직으로의 이산화염소 침투를 개선시키고, 그에 따라, 이산화염소 조성물의 단독 이용시에 비하여, 박테리아의 log 감소가 통계적으로 유의한 양으로, 예를 들어 적어도 약 0.5 log만큼, 바람직하게는, 적어도 약 1 또는 2 log만큼 개선됨이 예상된다.
실시예 7: 다수의 연속 적용을 이용한 치아 화이트닝
이 연구는 200 ppm 이산화염소 겔의 다수의 연속 적용의 두 상이한 요법의 치아 화이트닝에 대한 효능을 평가하기 위해 고안하였다.
5개의 인간 추출 치아 (큰어금니)를 이 연구에서 사용하였다. 각각의 치아를 2회 절단하였다: 먼저 치아의 시멘트-에나멜 접합부에서 절단하여 치아의 뿌리부를 제거하고; 이어서 근원심으로 절단하여 치아를 두 개의 별도의 협측 및 설측 절반으로 분리하였다. 이로써, 노출된 협측 및 설측 치아 절편은, 각각의 절단된 치아 절편에서, 축 및 치은 부분 또는 상아질의 평면 (약 90°의 치수축 또는 치은축의 선각에 의해 연결됨)을 드러냈다. 이어서, 절단된 치아를, 각 치아가 충분히 착색을 축적시켜 비타 클래식 쉐이드 비전 가이드(Vita Classic Shade Vision Guide)에 따라 시각적으로 "C4" 등급을 얻을 때까지 (그러나, "A4"보다 더 밝지는 않음), 홍차 (양조 후 실온으로 냉각시킨 것)로 착색시켰다.
착색 후, 각각의 치아의 잘라진 측면을 아크릴 중합체 (즉, 아크릴계 네일 폴리쉬)로 밀봉하였다. 이어서, 치아를 좌측 및 우측으로 "가르거나" 또는 기능상으로 "분할하였다" (치아를 물리적으로 가른 것이 아님). "분할 선"을 만들기 위해, 탄화텅스텐 또는 다이아몬드 팁 치과용 드릴을 이용하여 먼저 치아의 중심 아래로 내려가는 좁은 채널 (치아의 교합부로부터 치은 또는 치경부로 내려감)을 생성하고, 이로써, 치아 절편의 구강 또는 설측 에나멜 표면 상에 약 0.5 내지 1.5-mm 깊이와 1 내지 1.5-mm 폭의 채널이 생성되었다. 채널을 34 - 40 % 인산 치아 에칭 겔 제제 (겔이, 제조된 채널 내 에나멜에만 국한되도록 주의)로 조심스럽게 에칭하였다. 이어서 에칭 겔을 물헹굼에 의해 제거하고, 표면을 건조시키고, 이어서 에나멜-상아질 접착제의 얇은 밴드를 좁은 채널 내 에나멜에만 조십스럽게 적용하였다. 물질을 1분 동안 주위 공기에서 건조시키고, 이어서 추가적 10초 동안 압축 공기의 완만한 스트림으로 주의깊게 건조시켰다. 에나멜-상아질 접착제는 후속적으로 화학선 청색광을 이용하여 470 nm의 대략적 피크 파장에서 다수회의, 20초 경화 증가 동안 가시 광선 치아 경화 유닛에 노출시킴으로써 경화시켰다. 채널을 충전하고, 치아의 설측 표면의 좌 및 우 절반을 분리하기 위해 "벽" 또는 장벽을 점차적으로 구축하기 위해, 복합 수지 치아 복원 재료의 얇고 좁은 층 또는 밴드를 여러 단계로 첨가하고, 치아 가시 청색-광 경화 유닛으로 경화시켰다.
각 치아에 세워진 벽은 치아의 좌측에 적용된 화이트닝제가 치아의 우측에 적용된 화이트닝제로 이동하는 것을 방지하며, 그 반대의 경우도 방지한다. 이러한 방식으로, 동일한 치아에 대해서 두 상이한 치료 요법을 비교하는 것이 가능하며, 그로 인해 화이트닝 효능에 영향을 미칠 수 있는 상이한 치아 중의 생물학적 다양성을 최소화할 수 있다.
두 치료 요법은 모두 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 (NaCMC)를 포함하는 명목상 200 ppm 이산화염소 겔을 이용하면서 시험하였다. 이산화염소의 실제 농도를 측정하였고, 155 ppm임을 알았으며; 조성물의 pH는 5.0이었다. 일반적 치료 프로토콜은 다음과 같다. 혼합 후에, ClO2 겔을 60 ml 플라스틱 주사기로 끌어들였다. 60 ml 주사기를 사용하여 검정 동안 겔을 저장하고, 10 ml 플라스틱 주사기로 겔을 분배하였다. 이어서, 10 ml 주사기 내 겔을 다음과 같이 직접적으로 치아 단면 에나멜 표면 상에 분배하였다. 제로 시점에서, 약 1 내지 1.5 ml 겔을 유리 현미경 슬라이드에 부착된 각각의 치아 절편의 에나멜 표면 상에 분배하였다. 결과적인 겔 층의 두께는 깊이가 약 1.5 내지 3.0 mm이었다. 치아 절편 상에 겔을 분배한 후, 유리 슬라이드를 플라스틱 지퍼 백 (백 내에서 100% 습도를 유지하기 위해, 백 내에 젖은 종이 수건의 작은 스트립을 담아두었음)에 넣었다. 종이 수건 스트립은 치아 및 겔 표면과 플라스틱 백 사이에서 어떠한 접촉도 없도록 배치하였다.
접촉 에피소드의 결론을 내기 위하여, 유리 슬라이드를 플라스틱 백에서 꺼내고, 겔을 초 연성 모 칫솔 및 흐르는 수돗물의 완만한 스트림을 이용해 조심스럽게 제거하였다. 이어서 치아 절편을 색조에 대하여 분석하고, 실험이 결론지어질 때까지 겔 적용 절차를 고안된 바대로 반복하였다. 시험한 치아 절편은 이후의 참조 관측을 위해 유리 현미경 슬라이드 상에서 100% 습도에서 저장하였다. 탈수에 기인한 과도한 색상 아티팩트가 방지되도록 실험에 걸쳐 치아의 수화가 유지되도록 조심해야 했다. 각 치아의 좌측에 4회 별도의, 실질적으로 연속적인 적용을 적용하였고, 각각은 접촉 지속 기간이 15분이었다. 각각의 치아의 우측에 8회 별도의, 실질적으로 연속적인 적용을 적용하였고, 각각은 접촉 지속 기간이 7.5분이었다. 따라서, 치아의 양측을 12,000 ppm-분의 명목상 투여량으로, 총 60분 동안 이산화염소 조성물에 노출시켰다.
각각의 적용은 이산화염소 겔 조성물의 새로운 시료를 이용했다. 치아 화이트닝은 비타 클래식 쉐이드 비전 가이드를 사용하여 시각적으로 평가하였다. 비타 클래시컬 쉐이드 가이드에 의한 시각적 평가: 초기 기준 색조 및 후속 색조 변화를 표준 비타 쉐이드 가이드와 직접 비교하여 평가하였다. 비타 쉐이드 가이드는 값 평가를 위해 (제조업체에 의해 권고된 바에 따라) 하기 순서로 배열된다:
Figure pct00012
, 여기서 B1은 가장 밝은 것이고, C4는 가장 어두운 것이다. 본 실시예에서의 각 치아에 대한 기준 색조는 C4였다. 기준으로부터의 색조 값 단위 (△SVU)의 변화로서 데이터를 보고하였다.
30분의 총 노출 후 및 60분의 총 노출 후의 데이터가 각각 표 3 및 4에 있다.
Figure pct00013
Figure pct00014
이들 데이터는 주어진 전체 노출 시간 동안, 새롭게 제조된 이산화염소 조성물의 실질적으로 연속적인 적용의 더 빈번한 투여가 치아 화이트닝에서 현저한 개선을 산출한다는 것을 입증한다. 구체적으로, 6000 ppm-분의 명목상 투여량 (30분 노출 x 200 ppm)을 4회 적용으로 투여하는 것은 6000 ppm-분의 2회 적용으로의 투여보다 치아 화이트닝을 약 10%만큼 개선시켰다. 유사하게, 12,000 ppm-분의 명목상 투여량을 8회 적용으로 투여하는 것은 4회 적용으로의 투여에 비해 치아 화이트닝을 약 15%만큼 개선시켰다.
이러한 데이터에 근거하여, 연속 관주에 의한 이산화염소의 투여는, 연속 처리와 동일한 지속시간 동안 트레이 상에 이산화염소 조성물을 적용하는 것에 의해 이루어지는 결과와 비교하여 더 우수한 화이트닝 결과를 만든다는 것이 예상된다.
본원에 인용된 각각의 및 모든 특허, 특허 출원 및 간행물의 개시 내용은 그의 전체 내용이 본원에 참고로 포함된다.
조성물, 키트 및 그의 사용 방법이 특정 실시양태와 관련하여 개시되었으나, 당업자가 상기 조성물, 키트, 및 사용 방법의 진정한 취지 및 범주에서 벗어나지 않으면서 다른 실시양태 및 변형물을 고안할 수 있다는 것은 명백하다. 첨부된 특허청구범위는 모든 그러한 실시양태 및 등가의 변화를 포함하는 것으로 파악하고자 한다.

Claims (10)

  1. 이산화염소 공급원을 포함하는 조성물을 상처에 투여하여 유효량의 이산화염소를 상처에 제공함으로써 상처를 치료하는 것을 포함하며,
    여기서 투여 단계는
    i) 이산화염소 공급원을 포함하는 실질적으로 비-세포독성 및/또는 실질적으로 비-자극성인 조성물과 상처를 접촉시키거나;
    ii) 실질적으로 옥시-염소 음이온 비함유의 이산화염소 조성물을 조직에 전달하는, 이산화염소 공급원 및 옥시-염소 음이온을 포함하는 장치와 상처를 접촉시키거나; 또는
    iii) 이산화염소 공급원 및 옥시-염소 음이온; 및 옥시-염소 음이온의 통과를 실질적으로 저해하고 실질적으로 옥시-염소 음이온 비함유의 이산화염소 조성물의 통과를 허용하여, 이에 의해 실질적으로 옥시-염소 음이온 비함유의 이산화염소 조성물을 상처에 전달할 수 있는 장벽 물질을 포함하는 조성물과 상처를 접촉시키는 것
    중 하나 이상을 포함하는 것인, 조직 내 상처를 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 접촉 단계의 제2 반복을 추가로 포함하며, 여기서 제2 반복은 제1 반복과 실질적으로 연속적인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 접촉 단계의 적어도 제3 반복을 추가로 포함하며, 여기서 제3 반복은 제2 반복과 실질적으로 연속적인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 투여 단계가, 이산화염소 공급원을 포함하는 실질적으로 비-세포독성 및/또는 실질적으로 비-자극성인 조성물과 상처를 접촉시켜 조성물-접촉된 상처를 형성하는 것을 포함하고, 조성물-접촉된 상처에 초음파 에너지를 적용하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 투여 단계가, 관주 장치를 사용하여 실질적으로 비-세포독성 및/또는 실질적으로 비-자극성인 조성물로 상처를 관주하는 것을 포함하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 투여 단계가, 이산화염소 공급원 및 옥시-염소 음이온을 포함하는 장치와 상처를 접촉시키는 것을 포함하며, 장치는 실질적으로 옥시-염소 음이온 비함유의 이산화염소 조성물을 상처에 전달하는 관주 장치인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 투여 단계가, 이산화염소 공급원 및 옥시-염소 음이온을 포함하는 장치와 상처를 접촉시켜 장치-접촉된 상처를 형성하는 것을 포함하고, 장치-접촉된 상처에 초음파 에너지를 적용하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 투여 단계가, 이산화염소 공급원 및 옥시-염소 음이온; 및 옥시-염소 음이온의 통과를 실질적으로 저해하고 실질적으로 옥시-염소 음이온 비함유의 이산화염소 조성물의 통과를 허용하여, 이에 의해 실질적으로 옥시-염소 음이온 비함유의 이산화염소 조성물을 상처에 전달할 수 있는 장벽 물질을 포함하는 조성물과 상처를 접촉시키는 것을 포함하고, 조성물-접촉된 상처에 초음파 에너지를 적용하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  9. 이산화염소 공급원을 포함하는 조성물을 구강 내 감염된 조직에 투여하여 유효량의 이산화염소를 조직에 제공하는 것을 포함하며,
    여기서 투여 단계는
    i) 이산화염소 공급원을 포함하는 실질적으로 비-세포독성 및/또는 실질적으로 비-자극성인 조성물과 조직을 접촉시켜 조성물-접촉된 구강 조직을 형성하고, 조성물-접촉된 구강 조직에 초음파 에너지를 적용하거나;
    ii) 이산화염소 공급원을 포함하는 실질적으로 비-세포독성 및/또는 실질적으로 비-자극성인 조성물과 조직을 2회 이상, 실질적으로 연속적인 적용으로 반복적으로 접촉시키거나;
    iii) 관주 장치를 사용하여, 이산화염소 공급원을 포함하는 실질적으로 비-세포독성 및/또는 실질적으로 비-자극성인 조성물로 조직을 관주하거나; 또는
    iv) 실질적으로 옥시-염소 음이온 비함유의 이산화염소 조성물을 상처에 전달하는 관주 장치를 사용하여 조직을 관주하는 것
    중 하나 이상을 포함하는, 구강 조직 감염을 경감시키는 방법.
  10. 이산화염소 공급원을 포함하는 조성물의 유효량과 치아 표면을 접촉시켜 유효량의 이산화염소를 치아 표면에 제공하는 것을 포함하며,
    여기서 접촉 단계는
    i) 이산화염소 공급원을 포함하는 실질적으로 비-세포독성 및/또는 실질적으로 비-자극성인 조성물과 치아 표면을 2회 이상, 실질적으로 연속적인 적용으로 반복적으로 접촉시키거나;
    ii) 이산화염소 공급원을 포함하는 실질적으로 비-세포독성 및/또는 실질적으로 비-자극성인 조성물을 전달하는 관주 장치를 사용하여 치아 표면을 관주하거나; 또는
    iii) 실질적으로 옥시-염소 음이온 비함유의 이산화염소 조성물을 치아 표면에 전달하는 관주 장치를 사용하여 치아 표면을 관주하는 것
    중 하나 이상을 포함하는, 치아 표면을 화이트닝하는 방법.
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