TW201038267A - Heterocyclic compounds as MEK inhibitors - Google Patents

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TW201038267A TW098113073A TW98113073A TW201038267A TW 201038267 A TW201038267 A TW 201038267A TW 098113073 A TW098113073 A TW 098113073A TW 98113073 A TW98113073 A TW 98113073A TW 201038267 A TW201038267 A TW 201038267A
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TW098113073A
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Dinesh Chikkanna
Clive Mccarthy
Henrik Moebitz
Chetan Pandit
Ramesh Sistla
Hosahalli Subramanya
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Novartis Ag
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Description

201038267 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於作為MEK之激酶活性之特異性抑制劑的化 合物。本發明亦係關於該等化合物、其前藥或包含該等化 合物或其前藥之醫藥學上可接受之組合物在控制如癌症及 炎症之過度增生性疾病中之用途。 【先前技術】 如癌症及炎症之過度增生性疾病引起科學團體之關注以 便提供治療效益。關於此點，已作出努力以鑑別及靶向在 增殖疾病中起作用之特定機制。 已知有絲分裂原活化蛋白（MAP)激酶級聯之過度活化在 細胞增殖及分化中起重要作用。當生長因子結合其受體酪 胺酸激酶時可活化此路徑。此相互作用促進RAS與RAF締 合且啟始MEK(MAP激酶激酶）至ERK之磷酸化級聯。已知 此路徑之抑制在過度增生性疾病中有益。MEK為有吸引力 之治療標靶，此係因為僅僅已知的MEK磷酸化受質為MAP 激酶、ERK1及ERK2。MEK/ERK之構成性活化發現於胰 腺、結腸、肺、腎臟及卵巢原發性腫瘤樣品中。 MEK之磷酸化似乎增加其對ERK之親和力及催化活性， 以及對ATP之親和力。本發明描述藉由競爭性及/或別位及/ 或非競爭性機制調節ATP結合、MEK與ERK之締合而抑制 MEK活性之化合物。 已在許多疾病模型中證實有MEK之活化，因此表明MEK 之抑制在諸如以下各疾病之多種疾病中可能具有潛在治療 139686.doc 201038267 效益： •疼痛：Evidence of Efficacy in Pain Models (J. Neurosci. 22:478, 2002 ； Acta Pharmacol Sin. 26:789 2005 ； Expert Opin Ther Targets. 9:699, 2005 ； Mol. Pain. 2:2, 2006) •中風：Evidence of Efficacy in Stroke Models Significant Neuroprotection against Ischemic Brain Injury by Inhibition of the MEK(J. Pharmacol. Exp. Ther. 304:172, 2003 ； Brain Res. ❹ 996:55, 2004) •糖尿病：Evidence In Diabetic Complications.(Am. J. Physiol. Renal. 286, F120 2004) •炎症：Evidence of Efficacy in Inflammation Models. (Biochem Biophy. Res. Com. 268:647, 2000) (Arthritis & (J. Clin. Invest. 116:163. 2006) 在若干研究中已顯示MEK之抑制具有潛在治療效益。 【發明内容】 因此，作為第一實施例，本發明提供一種式I化合物：
及其醫藥學上可接受之鹽，其中： X表示 Cw伸烷基、-N(R6)-、-Ο-或-S(0)p-; 139686.doc 201038267 R1表不芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，其中該等環 視情況經一或多個獨立地選自清單丨之基團取代； R2表示Η、氰基或基團-Y_r7 ; R3及R4獨立地表示Η、c〗·6烷基、Cl.6鹵烷基、Ci6羥烷 基、羥基、Cw烷氧基、胺基、C16烷基胺基、二q 6烷基 胺基，或R3另外表示單環環烷基或單環雜環烷基，其中該 等環視情況經一或多個獨立地選自清單丨之基團取代； R表不Η、鹵素、c丨—3烷基、Cn3烷氧基、_8(：卜3烷基或 Ci.3 _院基； Y表示選自以下各基團之基團：_D_、·Ε_、_D E或_E D_ ; D表示選自以下各基團之基團：_n(r8)…_c〇·、_c〇2_、 -SO-、-S〇2_、C〇N(R9)〇_、_c〇N(R 丨。)、N(R")s〇2_、 -N(R24)so2NR25- . -so2N(R32)- . -N(R13)C0- ^ N(R )C0N(R )_、_N(Ri6)c〇 或 _c( = nh)n(r17)_; E表示單環伸芳基、伸雜芳基、伸環烷基或伸雜環烷 基，其中該等環視情況經一或多個獨立地選自清單丨之基 團取代； & R表不Η、（V6烷基、c2 6烯基、& 6炔基、環烷基、芳 基、雜《基或雜芳基，其中r7不為H時視情況經⑴個 獨立地選自以下各基團之基團取代：自素、氰基、羥基、 Ci-6烷氧基、c2-c6烯氧基、。2_。6炔氧基、Cl 6硫代烷基、 C】-6_燒基、胺基、Ci成基胺基、二_Ci•成基胺基、Cl 6 醯基胺基、q_6縣C16絲胺基、單環我基或單環雜環6 烷基，其中該等環可視情況經1或2個獨立地選自以下各基 139686.doc 201038267 團之基團取代：鹵素、氰基、羥基、Cw烷氧基、c2-c6烯 氧基、c2-c6炔氧基、Cw硫代烷基、Cu鹵烷基、胺基、 Ci-6院基胺基、二-Ci-6炫基胺基、Ci-6醯基胺基及Ci-6醯基 Ci-6炫•基胺基； Z 為 Ο 或 N(R18); 清單1係選自羥基、氰基、硝基、Cw烷基、c2_6烯基、 c2.6炔基、（^6烷氧基、c2_6烯氧基、c2_6炔氧基、鹵素、 ▲ CN6烷基羰基、羧基、Cw烷氧基羰基、胺基、Cw烷基胺 〇 ^ 基、二-Cw烷基胺基、Cw烷基胺基羰基、二-C!.6烷基胺 基羰基、Cw烷基羰基胺基、Cw烷基羰基（Cw烷基）胺 基、C!.6烧基續醯基胺基、Cw烧基續酿基（Ci-6炫基）胺 基、Cw硫代烷基、Cw烷基亞磺醯基、C,-6烷基硫基、Cw 烧基磺醯基、胺基磺醢基、Cw烷基胺基磺醯基及二-Cw 烧基胺基磺醯基’其中先前所提及之烴基中之每一者可視 情況經一或多個鹵素、羥基、Cl_6烷氧基、胺基、d-6烷基 〇 胺基、二-C!·6烷基胺基或氰基取代； 2 6 R表示H、C]_6烷基、cN6鹵烷基、Ci-6羥烷基、羥基、 • Cl·6烧氧基、胺基、C!.6烷基胺基或二Cw烷基胺基； R、R8、R9、R10、Rll、r12、Rl3、R14、r15、R16、 R17、R18、R24及R25獨立地烷基； 瓜及11獨立地為0、1、2或3 ;且m+n=2或3 ; P為0、1或2;且其中： 燒基或伸烧基意謂具有1至20個碳原子之直鏈、分支鏈 及/或環狀烴。具有i至5個碳之烷基部分稱為「低碳烷 139686.doc 201038267 基」且實例包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、 正丁基、第三丁基及異丁基。 環炫基或伸環炫基表示3·14員單環或雙環碳環，其中單 環或雙環中之-者為飽和或部分不飽和環且可視情^進一 步包含-C⑼-環成員，且另一環可為芳族 '飽和或部分不 飽和環且可包括丨至3個選自_c(=〇)、_N(R2G)q_、〇及 聊之環成員，其㈣為咖16録， 2 ； =基或伸芳基表示6_14M單環或雙環碳環，其中單環或 雙環中之-者為芳族環且另—環可為芳族、飽和或部=不 飽和環且可包括！至3個選自_c(〇)、_N(R,9)q_、-〇_ 之環f員’其㈣為基，q為(M且r為〇·2; 雜芳基或伸雜芳基表示5_14Μ單環或雙環’其中單環或 =中之—者為包含⑷14個氮原子、（b)1個氧或i個硫 原子或⑷1個氧原子或1個硫原子幻或2個氮原子之芳基， 且另一環可為芳族、鮮或部分不餘和環，且可包括 個選自侧、娜、、-〇·及哪之環成員，其中r21 為Η或（：丨.6烷基，（5為〇_1且1>為〇_2 ;且 雜環燒基或伸雜環院基表示3_14員單環或雙環， %或雙環中之—者為包含1或2個選自·N(R”)·、_ S(〇)r_之環成員的飽和或部分不飽和基團且 一步包含哪)_環W，以—料為㈣、飽和 不飽和環’且可包括⑴個選自_c( = 〇)、_n(r、二刀 及娜之環成員，其中❽…為阶丨成基心^且 139686.doc 201038267 r為 0·2。 可將根據式（I)之本發明之以下特定實施例併入式⑴之定 義中且以許多合適方式組合。 在一實施例中，X表示-N(H)_。 . 在另一實施例中，Rl表示視情況經取代之苯基。 . 在另實轭例中，R1上之可選取代由1至3個獨立地選自 以下各基®之基團表示：_素（例如氟基、溴基或埃基）、 〇 c«-6烷基（例如乙基）' C：2-6炔基（例如乙炔基）、Ci 6鹵烷基 (例如二氟甲基）及C ! _6硫代烧基（例如硫代甲基）。 在另-實施例中，RI係由在2_位、4_位及視情況在6_ 位，適當地在2-位及4-位經取代之苯基表示。在另一實施 例中，R1係由經2-氟基及4-溴基，或4_碘_2_氟苯基，或碘 基、三敗甲基 '硫代甲基、乙快基或乙基之2_取代及心取 代之任何組合取代之苯基表示。 在另一實施例中，-D-表示選自以下各基團之基團： O _C(〇)-、_C〇2_、C(〇)N(H)〇-、-C(0)N(Ci 6 院基土)〇 / -C(0)N(H)-及-C(0)N(C〗.6 烷基）-。 在另一實施例中，-E-表示5員伸雜芳基或5員伸雜環烷 基。在另一實施例中，E表示選自以下各環之環.
139686.doc 201038267 在另一實施例中，在γ表示_D_E_之情況下，_D_可表示 -C(0)N(H)·且_E_可表示視情況經取代之環烧基（例如環戊 基）或視情況經取代之雜芳基（例如噻唑）。 在另實施例中’在Y表示-E-D-之情況下，_E__可表示 視情況經取代之雜芳基（例如噁二唑）且_ D _可表示 -C(0)N(H)- 〇 ^ 在另一實施例中，Y表示基團-〇_或_£ 一。 在另一實施例中，R7表示H、CM烷基（例如曱基或乙 基）、（例如）經1至3個（在另一實施例中〗至2個）選自以下各 基團之基團取代之Cl·6烷基：羥基（包括二羥基）、Ci 6烷氧 基（例如甲氧基）、CVC：6烯氧基（例如乙烯氧基）、二_匸16烧 基胺基（例如二甲胺基）、Ci_6醯基胺基（例如乙醯胺基）及視 情況經取代之單環環烷基（例如環丙基）。 在另一實施例中，R7表示H、甲基、乙基、環丙基甲 基、2-羥基乙基、2-乙浠氧基乙基、3-羥基丙基、2-甲氧 基乙基、乙醯基胺基甲基、2-二甲基胺基乙基或2,3-二羥 基丙基。 在另一實施例中，R2表示- C02H ; COH ; -C02Et ; C(0)N(H或CH3)OR7a，其中R7>示甲基、乙基、環丙基甲 基、2 -乙烯氧基乙基、2 -羥基乙基及2,3 -二羥基丙基； -C(0)N(H或CH3)R7b，其中R7b表示H、甲基、乙基、環丙 基曱基、2-曱氧基乙基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、乙醯 基胺基甲基、2-二曱基胺基乙基、環戊基或2-噻唑基；或 R2表示°惡二°坐基胺基。 139686.doc -10- 201038267 在另一實施例中，本發明包括式i化合物，其中R2表示 CONHOR7a，其中R7a表示環丙基甲基或2_經基乙基。 在另一實施例中，m與η均為1，或m及η中之一者為1且 另一者為2。 在另一實施例中，R3及R4表示Η。
在另一實施例中，R5表示Η、鹵素（例如氟基或氯基）、 Cm烷氧基（例如甲氧基或乙氧基）、_SCi 3烷基（例如SCH3) 或Cw烷基（例如甲基或乙基）。在另一實施例中，R5為氟 基。在另一實施例中，R5為甲基。 在另一實施例中，z表示〇。 在另一實施例中’芳基或伸芳基分別表示視情況經取代 之苯基或伸苯基。 在另實施例中，環烷基或伸環烷基表示視情況經取代 之3-7員飽和單環碳環，例如環丙基或環戊基。 Λ施例中，雜芳基或伸雜芳基表示包含（a) 1至4個 氮原子、(b)1個氧原子或1個硫原'^或(c)l個氧原子或“固 ’原子及或2個氮原子之視情況經取代之Η員單環芳 基’例如四唾I、。塞唾基或鳴二峻基。 在另一實_中，雜我基㈣雜㈣ 個選自-N(R22)-、n ^ 3 5-6員飽和單環。軌_之環成M的視情I經取代之 鹽= = =上化合物形成選自包含酸加成 奸的醫樂學上可接受之鹽。 在另一實施例φ ，本卷明包括一種醫藥組合物，其包含 139686.doc 201038267 式i或id之化合物及㈣學上可接受之载劑或賦形叫。 一實施例中，本發明包括一種醫藥組合物，其包^式丨在另 之化合物以及第二活性劑，及醫藥學上可接受之^式1或1d 形劑。 在另一實施例中，本發明包括式Id化合物：
Rd Rd
Id 及其鹽，其中：
Rd1表示H、鹵素、C!_3烷基或C】_3鹵烷基；
Rd2表示Η、氰基或基團-Y-Rd5 ;
Rd3及Rd4獨立地表示羥基、氰基 '硝基、Cl_6烷基、c 烯基、c2.6炔基、Ci.6烧氧基、c2.6稀氧基、（:2_6炔氧基、 鹵素、C!.6烷基羰基、羧基、Ci-6烷氧基羰基、胺基、Cl 6 烧基胺基、二-Ci-6炫基胺基、Ci-6院基胺基幾基、二_(^_6 炫基胺基叛基、Cl.6烧基叛基胺基、Cw烧基幾基（C!.6院 基）胺基、Cw烷基磺醯基胺基、<^·6烷基磺醯基（Cw烷基） 胺基、c!_6硫代烷基、C,-6烷基亞磺醯基、Cw烷基硫基、 Cl.6烧基項酿基、胺基確酿基、Cl.6院基胺基確酿基及二_ 4-6烷基胺基磺醯基，其中先前所提及之烴基中之每一者 可視情況經一或多個鹵素、羥基、Cw烷氧基、胺基、C!.6 烷基胺基、二-Cw烷基胺基或氰基取代； 139686.doc • 12· 201038267 γ表示選自以下各基團之基團：_D_、_E_、_D E或_E D_; D表不選自以下各基團之基團：_N(Rd8)、_c〇、… -SO- S〇2-、CON(Rd9)〇-、-CON(Rd1())-、-N(Rd")S02-、 -N(Rd12)S〇2NRd13-、_S〇2N(Rd")…_N(Rdl5)c〇_、 -N(Rd16)CON(Rd17)·、_N(Rdu)c〇K(=NH)N(Rdl9)_ ; . E表示單環伸芳基、伸雜芳基、伸環烷基或伸雜環烷 基，其中該等環視情況經一或多個獨立地選自如本文所定 義之清單1之基團取代； ❹ A _ R表不Η、（：丨_6烷基、c2_6烯基、c2-6炔基、環烷基、芳 基、雜環烷基或雜芳基，其中Rd5不為H時視情況經丨至3個 獨立地選自以下各基團之基團取代：鹵素、氰基、羥基、 C!-6烧氧基、c2-c6烯氧基、c2-C6炔氧基、CV6硫代烷基、 Cw鹵烷基、胺基、（^_6烷基胺基、二_(^_6烷基胺基、c 1-6 醯基胺基、Cm醯基Cl_6烷基胺基、單環環烷基或單環雜環 烷基’其中該等環可視情況經1或2個獨立地選自以下各基 Q 團之基團取代：鹵素、氰基、羥基、C!_6烷氧基、C2-C6烯 氧基、CVC6炔氧基、Cl·6硫代烷基、Cw鹵烷基、胺基、 . Cl·6烧基胺基、二-Cw烷基胺基、Cw醯基胺基及Cw醯基 C 1.6烧基胺基；
Rd6及Rd7獨立地表示羥基、氰基、硝基、Cl-6烷基、 烯基、c2.6炔基、Cl_6烷氧基、c2_6烯氧基、c2_6炔氧基、 鹵素、C!.6烷基羰基、羧基、Cl_6烷氧基羰基、胺基、Cl t 1-6 烷基胺基、二-Cw烷基胺基、Cw烷基胺基羰基、二£ 烷基胺基羰基、C]_6烷基羰基胺基、c!_6烷基羰基（CK6燒 139686.doc •13- 201038267 基）胺基、烷基磺醯基胺基、Cl_6烷基磺醯基（cN6烷基） 胺基、C〗.6硫代烷基、Cl_6烷基亞磺醯基、c】_6烷基硫基、 Cu院基磺醯基、胺基磺醯基、Cl_6烷基胺基磺醯基及二 -C!_6烧基胺基續醯基，其中先前所提及之烴基中之每一者 可視情況經一或多個鹵素、羥基、Cl_6烷氧基、胺基、C!.6 烧基胺基、二-Cw烷基胺基或氰基取代； j及g獨立地表示〇、1、2或3 ;且
Rd8、Rd9、Rd10、Rd"、Rdl2、Rdl3、Rd〗4、Rd〗5
Rd 6、Rd17、RdlRdi9獨立地為 烧基。 在一貫施例中，j及g獨立地為0、1、2或3，且j+g=2、3 或4。在另一實施例中，j為0、1或2,且g為1、2或3。在 另一實施例中，j為〇且g為〇、。 關於式（I)及（Id)，含有必需數目之碳原子之烷基、烯 基炔基及烷氧基可無支鏈或具有支鏈。烷基之實例包括 甲基 '乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁 基及第三丁基。烧氧基之實例包括甲氧基、乙氧基、正丙 氧基異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第 三丁氧基。 「鹵素」或「鹵基」可為氟 '氯、溴或碘。 、C丨_6 i烷基係指經至多七個鹵素基團（例如氟基）取代之 、元:舉例而5，在取代基為氟基之情況下，常見鹵烷基 為=氟絲、2,2,2_三氟乙基或2,2,2，u_^乙基。 術浯「烯基」係指衍生自具有至少_個碳-碳雙鍵之烴 的單價基團。術語「C2_C6烯基」係指衍生自具有⑴個 139686.doc -14- 201038267 碳原子且包含至少一個 r 個碳_杈雙鍵之烴的單價美園。 術语炔基」係指衍生自且 土 一 的單價基團。術語「c 2 _ c #其y 一個t碳三鍵之煙 ^ 6、、基」係指衍生自具有2至6個 包：至少-個碳-碳三鍵之烴的單價基團。 基」係指貌基與氧連接之基團 基 係如先前所定義。 ©
=解術語C⑼係…基團，無論其為酮、酸抑或 …诉生物。類似地，_指-s=〇基團。 如式⑴中所定義之環燒基之實例包括環丙基、環丁基、 環戍基'環己基、環庚基或環辛基。 如式⑴中所定義之芳基之實例包括笨基、萘基、蒽基及 菲基。 如式I中所定義之雜環烷基之實例包括π，3]二氧雜環戊 烷、[1，4]二噁烷、氧呒基、氮丙啶基、氧雜環丁烷基、吖 丁啶基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、哌啶基、 Ν馬琳基、硫代嗎琳基、派π秦基、氮呼基、氧呼基、嗔氮 呼基及二氮呼基。 —如式（I)基團中岐義之單環雜芳基之實例包括吼唆基、 售力基°夫喃基、吡11各基、。比唑基、咪唑基、噁σ坐基、異 心坐基°塞唾基、異11塞唾基、三唾基、》惡二嗤基、嗟二唾 基及四唑基。雙環雜芳基之實例包括吲哚基、苯并呋喃 基、喹啉基（quinolyl)、異喹啉基、吲唑基、吲哚啉基、異 °引°朵基、，嗪基、苯并咪唑基及喹啉基（quin〇Hnyi)。 在整篇說明書及隨後之專利申請範圍中，除非上下文另 I39686.doc -15- 201038267 外需要’否則應瞭解詞語「包含（comprise)」或諸如「包 含（comprises)」或「包含（comprising)」之變體暗示包括規 定之整體或步驟或整體或步驟之群，但不排除任何其它整 體或步驟或整體或步驟之群。 實施例中，化合物為立體異構體或 互變 在本發明之另 異構體。 本發明之合適個別化合物係選自： 四氫-吲哚嗓-8- 7-(4-漠-2-氟-苯胺基）_5_側氧基% 曱酸乙酯； 7-(4-溴-2-氟-苯胺基）_5-側 甲酸； 氧基Ί，2,3,5-四氫 -吲哚嗪-8- 7-(4-溴-2-氟·苯胺基）_5_側氧基—ο〗$四 曱酸環丙基-曱氧基-醯胺； 氫-吲n朵嗓-8 _ 7-(4-溴-2-氟-笨胺基）_5_側氧基·3 5四 甲酸二甲醯胺； 氫-吲哚嗪-8 _ 7-(4-溴-2-氟-苯胺基）_5_側氧基 曱酸曱氧基醯胺； 7-(4-溴-2-氟-苯胺基）_5-側氧基 曱醯胺； 1 ’2,3,5_四氫·吲哚嗓_8-1，2,3,5-四氫_吲哚嗪_8_ 7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-5-側氧基 曱酸乙氧基醯胺； 12,3,5-四氫-吲哚嗪_8_ 7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-5-側氧基q 曱酸（2-羥基乙基）醯胺； 7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-5-側氧基〈 ，2,3,5·四氫-吲哚嗪-8-，2,3,5·四氫-吲哚嗪·8- 139686.doc -16- 201038267 甲酸曱醯胺； 7-(4-'/臭-2 -氣-本胺基）_ 5 -側氧基-1，2,3,5 -四氯引η朵嗪_8_ 甲酸甲氧基-乙-醯胺； 7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-5-側氧基-1，2,3,5-四氫-吲味嗓_8_ 甲醛； 6- 1-7-(2 -敗-4-蛾-苯胺基）-5-側氧基_ι，2,3,5 -四氫-π引0朵 嗪-8-甲酸環丙基甲氧基-醯胺； 6 -氟-7-(2-氣-4-破-苯胺基）-5-側氧基_1，2,3,5-四氫_叫丨口朵 ®嗪-8-甲醯胺； 7- (4-溴-2-氟-苯胺基）-6-氟_5-側氧基_ι，2,3,5-四氫-。引0朵 嗪-8-曱酸； 7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-6-氟-5-側氧基_ι，2,3,5-四氫-吲哚 嗪-8-曱酸環丙基曱氧基-醯胺； 7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-6-氟-5-側氧基_i，2,3,5-四氫-吲哚 嗪-8-曱醯胺； 0 7_(4_溴_2_氟_苯胺基）-6-甲基-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-吲 哚嗪.-8-甲酸； 7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-6-甲基_5_側氧基_i，2,3,5_四氫_0引 哚嗪-8-曱酸環丙基甲氧基-醯胺； 7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-6_曱基_5_側氧基4 ,2,3,5_四氫_〇引 "朵唤-8-甲酸（2-乙烯氧基-乙氧基 > 醯胺； 7-(4-邊-2-氟-苯胺基）_6-甲基_5_側氧基四氳_0弓丨 哚嗪-8-甲醯胺； 7-(4-演-2-氟-苯胺基）_6_甲基巧_側氧基四氫， 139686.doc •17- 201038267 哚嗪-8-甲酸甲氧基-醯胺； 7-(4-漠-2 -氟-苯胺基）-6-甲基-5-側氧基-1,2，3,5 -四氫-0弓| 哚嗪-8-曱酸乙氧基-醯胺； 2-(4->臭-2-氟1-苯胺基）-4-側氧基-6,7,8,9-四氮-411-啥°秦-1-甲酸乙酯； 2-(4 -漠-2-氟-苯基-胺基）-4 -側氧基-6,7,8,9 -四氫-4Η -啥 嗪-1 -甲酸； 臭-2 -氟-苯基-胺基）-4-側氧基-6,7,8,9 -四氫-4Η-喧 嗪-1-曱酸-環丙基-曱氧基醯胺； 2-(4->臭-2-氟1-苯胺基）-4-側氧基-6,7,8,9-四氮-41^-啥°秦-1-甲醯胺； 2-(4-溴-2-氟-苯胺基）-4-側氧基-6,7,8,9-四氫-4Η-喹嗪-1-曱酸-(2-乙烯氧基-乙氧基）-醯胺； 2-(4-溴-2-氟-苯胺基）-4-側氧基-6,7,8,9-四氫-4H-喹嗪-l-甲酸曱氧基醯胺； 2-(4-溴-2-氟-苯胺基）_4_側氧基-6,7,8,9-四氫-4H-喹嗪-l-甲酸乙氧基醯胺； 7-(4-溴-2-氟苯胺基）-6-曱基-5-側氧基-1,2,3,5-四氫引哚 嗪-8-甲酸（2-羥基乙氧基）醯胺； 7-(4->臭-2-氟-苯胺基）-5-側氧基-1,2,3,5-四氫引。朵°秦-8-甲酸（3-羥基-丙基）·醯胺； 7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-5-側氧基-1,2,3,5-四氫引哚嗪-8-曱酸（2-曱氧基-乙基）-醯胺； 7_(4_溴-2-氟-苯胺基）-5-側氧基-1，2,3,5-四氫引哚嗪-8- 139686.doc -18- 201038267 甲酸（2-乙醯基胺基-乙基）-醯胺； 7·(4-溴-2-氟-苯胺基）-5-側氧基-l,2,3,5-四氫-吲哚嗪-8-甲酸（2-二曱基胺基-乙基）-醯胺； 氟-7·(2_氟·4_碘-苯胺基）_5·側氧基-I，2,3,5-四氫-吲哮 嗪-8-甲酸（2-羥基-乙氧基）-醯胺； 7-(4 -漠苯胺基）_6_曱基-側氧基1。 土 ’2,3,5-四备 哚嗪-8-甲酸環戊醯胺； 氧-吲 〇 7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-6-曱基_5_侧氧 哚嗪-8-曱酸乙醯胺； 基]，2,3,5· 四氫_ η弓丨 7-(4-漠' -2-氟-苯胺基）-6-曱基-5-側氧武1 2 哚嗪-8-甲酸（3-曱氧基-丙基）-醯胺； ’ ’5~四氫弓丨 7-(2-氟-4-碘-苯胺基）-5-側氧基4 2 5‘，J，5-四钙 甲酸； 乳’嗓嘻-8· 〇 7-(2-氟-4-碘-苯胺基）-5-側氧基_丨，2 5 ^ 5 D — 甲醯胺； 7-(2-氟-4-碘-苯胺基）-5-側氧基4，2>3 5 甲酸環丙基甲氧基-酿胺； 7-(2-氟-4-碘-苯胺基）-5-側氧基_丨，2,3 5 甲酸乙酯； 7-(2-氟-4-碘-苯胺基）-5-側氧基_l52 5 J J - 甲酸（2-羥基-乙氧基）-醯胺； 7-(2 -氣-4 -埃-苯胺基）-5 -側氧基_丨，2 3 $ 甲酸甲氧基酿胺， 四氫^哚嗪- 8- 四氫1丨哚嗪_ 四氣、呷哚嗪- 8_ 四氳L秦| 四氫1嗓噪-8· 7-(2-氟-4-碘-苯胺基）-5-側氧基4 2 虱1嗓嘻j 139686.doc •19- 201038267 曱酸乙氧基-醯胺； 7-(4 -漠-2 -氣-苯胺基）-5 -側氧基-1，2,3,5 -四氮引°朵°秦- 8-甲酸（2,3-二羥基-丙氧基）-醯胺； 7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-6-氣-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-α引哚 嗪-8-曱酸； 7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-6-氯-5-側氧基-1，2,3,5-四氫-吲哚 嗪-8-甲酸環丙基甲氧基-醯胺； 7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-6-氯-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-吲》朵 嗪-8-曱酸曱氧基-醯胺； 7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-6-氯-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-吲哚 嗪-8-甲醯胺； 7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-6-氯-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-吲哚 嗪-8-甲酸乙氧基-醯胺； 7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-6-氣-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-吲哚 嗪-8-曱酸（2,3-二羥基-丙氧基）-醯胺； 6-氣-7-(2-氟-4-碘-苯胺基）-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-吲哚 嗪-8-甲酸； 6-氯-7-(2-氟-4-碘-苯胺基）-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-吲哚 嗪-8-曱酸環丙基甲氧基-醯胺； 6-氯-7-(2-氟-4-碘-苯胺基）-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-叫丨哚 嗪-8-甲酸曱氧基-醯胺； 6-氯-7-(2-氟-4-碘-苯胺基）-5-側氧基-1,2,3,5-四氫引哚 嗪-8-甲醯胺； 6-氣-7-(2-氟-4-碘-苯胺基）-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-吲哚 139686.doc -20· 201038267 嗪-8-甲酸乙氧基-醯胺； 6 -鼠- 7- (2-氣-4-峨-苯胺基）-5 -側乳基-1,2，3,5-四氮-α引口朵 嗪-8-甲酸（2,3-二羥基-丙氧基）-醯胺； 7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-6-曱基-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-吲 哚嗪-8-甲酸噻唑-2-基醯胺； 7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-6-曱基-5-側氧基-1,2,3,5-四氫引 哚嗪-8-甲酸（3-羥基-丙基）-醯胺； 7-(4 ->臭-2 -氣-苯胺基）-6-甲基-5-側氧基-1,2,3,5-四鼠-0引 ❹ 哚嗪-8-甲酸二甲醯胺； 7-(4 ->臭-2 -氣-苯胺基）-6-曱基-5-側氧基-1,2,3,5-四氮-叫丨 哚嗪-8-曱酸（2-甲氧基-乙基）-醯胺； 7-(4 -》臭-2 -鼠-苯胺基）-6-曱基-5-側氧基-1,2,3,5-四鼠-0引 D朵嗪-8-甲酸（2-乙醯基胺基-乙基）-醯胺； 7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-6-曱基-5-側氧基-1,2,3,5-四氳-吲 哚嗪-8-曱酸（吡啶-2-基曱基）-醯胺； 0 6-氟-7-(2-氟-4-三氟甲基-苯胺基）-5-側氧基-1,2,3,5-四 氫-叫丨α朵嗪-8-曱酸； 6-敗-7-(2-氟-4-三I甲基-苯胺基）-5 -側氧基-1,2,3,5-四 氫-吲哚嗪-8-甲酸環丙基甲氧基-醯胺； 6- 氣- 7- (2-氣-4-甲基硫基-苯胺基）-5 -側氧基-1,2,3,5 -四 氫-吲哚嗪-8-甲酸環丙基甲氧基-醯胺； 7- (4->臭-2-氣-苯胺基）-6-氣-8-[5-(2-輕基-乙基胺基）_ [1，3,4]噁二唑-2-基]-2,3-二氫-111-吲哚嗪-5-酮； 7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-6-氟-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-吲哚 139686.doc -21 - 201038267 嗪-8-甲酸曱氧基-醯胺； 7-(4 ->臭-2 -氟-苯胺基）-6 -氣-5-側氧基-1,2,3,5 -四鼠-。引口朵 嗪-8-曱酸乙氧基-醯胺； 7-(4 ->臭-2 -氣-苯胺基）-6 -氣-5-側乳基-1,2,3,5 -四鼠引0朵 嗪-8-甲酸（2-羥基-乙氧基）-醯胺； 7-(4-溴-2-曱基-苯胺基）-6-氟-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-吲 σ朵唤-8 -曱酸； 7-(4-溴-2-甲基-苯胺基）-6-氟-5-側氧基-1,2,3,5-四氳-吲 哚嗪-8-甲酸環丙基曱氧基-醯胺； 7-(4 ->臭-2-曱基-苯胺基）-5 -側氧基-1,2,3,5 -四鼠-α引0朵。秦_ 8-曱酸； 7-(4 ->臭-2 -甲基-苯胺基）-5 -側乳基-1,2,3,5-四鼠-α引°朵°秦_ 8-曱酸環丙基甲氧基-醯胺； 6 -氣- 7- (2 -氣-4-蛾-苯胺基）-8-(3-經基-3-旅π定-2-基-α丫丁 啶-1-羰基）-2,3-二氫-1Η-吲哚嗪-5-酮鹽酸鹽； 7-(4 ->臭-2 -敦-苯胺基）-6 -氣- 8- (3 -經基-3-a底°定-2-基丫丁 σ定-1 -幾基）-2，3 -二星-1Η -α引°朵°秦-5 -酉同， 6-氟-7-(2-氟-4-碘-苯胺基）-8-(3-羥基-3-哌啶-2-基-吖丁 σ定-1-叛基）_2,3_二鼠-1Η-α5| °朵 °秦-5 -嗣， 環丙烷磺酸[7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-6-氟-5-側氧基-1,2,3,5 -四氯-0引0朵°秦-8-基]-酿胺； Ν-[7-(4-漠-2 -氣-苯胺基）-6 -氣-5-側氧基-1,2,3,5 -四鼠-0引 哚嗪-8-基]-Ν,Ν-二甲基-胺基-磺醯胺； 2,3-二备基-丙烧-胺基-續酸-[7-(4 -邊-2-鼠-笨胺基）-6 -氣- 139686.doc -22- 201038267 5 -側乳基 1，2，3，5 -四氮· °引σ朵嗓 8 -基]-臨胺， 1- [7·(4->臭-2 -氣-苯胺基）-6 -鼠-5-側氧基-1，2,3,5 -四風-口引 13朵喚-8 -基胺石黃驢基]· °比洛淀· 2 _甲酸， 2- 沒基曱基-。比11各17定-1-石黃酸[7-(4->臭-2-氣-苯胺基）-6-鼠-5 -側氧基-1，2，3，5 -四氮-°引°朵°秦-8 -基]-酸胺， 7-(4 ->臭-2 -氣-苯胺基）·6·氣- 8- (1-經基-丁 -3-稀基）-2,3-二 鼠-1Η - °引ϋ朵17秦-5 -晒， 7-(4->臭·2·氣-苯胺基）-6 -氣- 8- (1-¾基-卸丙基）-2,3-二氮-ΙΗ-叫丨蜂°秦-5-酮； 7-(4->臭-2 -氣-苯胺基）·8-(2,3-二經基-丙酿基）·6 -氣-2,3· 二氮-1Η - °引°朵。秦-5 -嗣， 7-(4->臭-2 -氣-苯胺基）-6 -氣- 8- (2-^基-乙酿基）-2,3-二鼠_ ΙΗ-叫丨D朵σ秦-5-酉同； 7·(2·氟-4-三氟曱基-苯胺基）-5-側氧基-1，2,3,5-四氫·吲 哚嗪-8-甲酸乙酯； 7-(2-氟-4-三氟曱基-苯胺基）-5-側氧基-1，2,3,5-四氫-吲 哚嗪-8-曱酸； 7-(2-氟-4-三氟曱基-苯胺基）-5-側氧基-1，2,3,5·四氫-吲 哚嗪-8-曱酸環丙基甲氧基-醯胺； 7-(2-氟-4-曱氧基-苯胺基）-5-側氧基-1，2,3,5-四氫-吲哚 嗪-8-曱酸環丙基曱氧基-醯胺； 7-(4->臭-2·氣-苯胺基）-5-側氧基-1，2,3,5·四鼠-°引°朵°秦-8· 曱醛肟； 7-(4->臭-2 -氣-笨胺基）-8-(3 -經基-3-吼咬-2 -基-σ丫丁咬-1 · 139686.doc -23- 201038267 罗炭基）-2,3 -二鼠-111-叫丨ϋ朵嘻-5-酬， 7-(4 -邊 _2 -鼠-苯胺基）-8-(3-經基-σ丫丁 °定-1-魏基）-2，3-二 氫-1Η-,σ朵嗓-5-酮； 3-(4-溴-2-氟-苯基）-1-曱烷磺醯基-1，6,7,8-四氫-3Η-l，3,5a-三氮雜-as-二環戊二烯并苯-2,5-二酮； 環丙烧績酸[7-(4 ->臭-2·氣-苯胺基）-5 -側氧基-1，2,3,5 -四 氮-°引°朵°秦· 8 -基]-酸胺， 1^-[7-(4->臭-2-說-苯胺基）-5-側氧基-1，2,3,5-四氮-叫丨13朵嘻-8 -基]-4 -鼠-苯續酿胺， [7-(4 -、/臭-2 -鼠-苯胺基）-5-側乳基-1，2，3，5-四氮-σ引°朵σ秦-8-基]-胺基曱酸第三丁酯； 環己烧項酸[7-(4 ->臭-2-氣-苯胺基）-5 -側氧基-1，2,3,5 -四 氫-吲哚嗪-8-基]-醯胺； ]^-[7-(4->臭-2-氣-苯胺基）-5-側氧基-1，2,3,5-四風_°引11朵17秦-8-基]-4-二氣曱基-苯石黃驗胺， 1^-[7-(4->臭-2-氣-苯胺基）-5-側氧基-1，2,3,5-四氮-°引11朵17秦-8-基]-Ν，Ν-二曱基胺基磺醯胺； 5-(4->臭-2 -氣-苯胺基）-2,2-二曱基-7-側乳基- 3a，7,8,8a -四 氫-1，3-二氧雜-7a-氮雜-環戊并[a]茚-4-曱酸； 7-(4->臭-2 -氟-苯胺基）-1，2-二經基-5-側乳基·1，2,3,5 -四 氫-吲哚嗪-8-甲酸乙酯； 7-(4-'/臭-2-氟-苯胺基）-1，2-二經基-5-側氧基-1，2,3,5-四 氫-吲哚嗪-8-甲酸環丙基甲氧基-醯胺； 7·(4-溴-2-氟-苯胺基）-1，2-二羥基-5-側氧基-1，2,3,5-四 139686.doc -24- 201038267 氫-0引哚嗪-8-甲酸（2-羥基-乙氧基）-醯胺； 7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-1,2-二羥基_5-側氧基-1，2,3,5-四 氫引哚嗪-8-甲酸環丁基甲氧基-醯胺； 7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-1,2-二羥基_5_側氧基-1，2,3,5-四 氫-吲哚嗪-8-甲酸（3-羥基-2-甲基-丙氧基）_醯胺； 1-(2,3-二羥基-丙基）_環丙烷磺酸[6-氟-7-(2-氟-4-碘-苯 胺基）-5 -側氧基-1，2,3，5 -四氫-β引嗓°桊-8 -基]-醯胺’ 1-(2,3-二羥基-丙基）-環丙烷磺酸[7-(4-溴-2-氟-苯胺基）_ 6-曱基-5-側氧基-1,2,3,5-四氫引哚嗪-8-基]-醯胺； 1-(2,3-二羥基-丙基）-環丙烷磺酸[7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-6 -敦-5-側氧基- I,2,3,5 -四氫引》朵唤-8-基]-酿胺； 6- 氟-7-(2-氟-4-碘-笨胺基）-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-吲哚 嗪-8-甲酸3-二羥基-丙氧基）-醯胺； 7- (2-氟-4-碘-苯胺基）-6-甲基-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-吲 哚嗪-8-曱酸環丙基甲氧基醯胺； 7-(2-氟-4-碘-苯胺基）-6-曱基-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-吲 哚嗪甲酸（2-羥基-乙氧基）-醯胺； 7-(2 -氟-4-鐵-苯胺基）-6-甲基-5-側氧基-1,2,3,5 -四氫-0引 哚嗓-8-甲酸環丁基曱氧基-醯胺； 1_(2,3-二羥基-丙基）-環丙烷磺酸[7-(2-氟-4-碘-苯胺基）-6-甲基-5-側氧基-1，2,3,5-四氫-吲哚嗪-8-基]-醯胺；及 環丙烷磺酸[7_(4_溴-2-氟-苯胺基）-6-曱基-5-側氧基-1，2,3,5-四氫-吲哚嗪-8-基]-醯胺，或其醫藥學上可接受之 鹽。 139686.doc •25- 201038267 許多由式I及Id表示之化合物能夠形成酸加成鹽’尤其 醫藥學上可接受之酸加成鹽。式I化合物之醫藥學上可接 受之酸加成鹽包括以下各酸的彼等酸加成鹽：無機酸，例 如氫鹵酸（諸如氫氣酸、氫溴酸或氫碘酸）、硝酸、硫酸、 磷酸；及有機酸，例如脂族單羧酸（諸如曱酸、乙酸、丙 酸及丁酸）、脂族經基酸（諸如乳酸、檸檬酸、酒石酸或蘋 果酸）、二元羧酸（諸如順丁烯二酸或丁二酸）、芳族羧酸 (諸如苯曱酸 '對氯苯曱酸、二苯基乙酸或三苯基乙酸）、 芳族羥基酸（諸如鄰羥基苯甲酸、對羥基苯曱酸、1_羥基 萘-2-羧酸或3-羥基萘-2-羧酸）及磺酸（諸如甲烷磺酸或苯磺 酸）。此等鹽可藉由已知的成鹽程序自式1及1(1之化合物製 備。 含有酸性基團（例如羧基）之式1及Id之化合物亦能夠與 驗’尤其醫藥學上可接受之鹼（諸如此項技術中熟知之彼 等鹼）形成鹽；適當的該等鹽包括金屬鹽，尤其鹼金屬鹽 或驗土金屬鹽，諸如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽；或與氨或 醫藥學上可接受之有機胺或雜環鹼（諸如乙醇胺、苯甲胺 或吡啶）之鹽。此等鹽可藉由已知的成鹽程序自式〗及Id之 化合物製備。 在3有不對稱碳原子之彼等化合物中，化合物以個別光 學活性異構形式存在或作為其混合物（例如外消旋或非對 映異構混合物）存在。本發明包括個別光學活性尺異構體與 S異構體，以及其混合物（例如外消旋或非對映體混合 物）。 139686.doc • 26 - 201038267 本發明包含所有醫藥學上可接受 及(⑷化合物，其中一或多個原子經：：位素標記的式⑴ 不同於自然界中通常所見之原子；1同原子數’但 或質量數的原子置換。 、或質置數之原子質量 - 適於包括在本發明之化合物中之^^ i _ ㈣，諸如％及f位素，素的實例包含氯同 位素，諸如％;氣同位素，諸txc、c及14c;氯同 123j„ 125T . ^ F，碘同位素，諸如 g\ 及1，氬同位素，諸如13N及π Ό 丨5Π、17ηΒ 18 及Ν，氧同位素，諸如 及磷同位素’諸如、；及硫同位素，諸如 b。 :諸如氣(亦即，之較重同位素取代可能提供由較大 代謝，定性引起之某些治療優勢，例如活體内半衰期增加 或劑ϊ需求降低’且因此可能在—些情況下為較佳的。 ，同位素軚§己之式⑴及（Id)化合物一般可藉由熟習此項 T術者已知之習知技術製備，或藉由與隨附實例及製備部 ❹”中所述之彼等方法類似之方法，使用適當的經同位素榡 °己之°式劑替代先前所用之未經標記之試劑來製備。 • 在另一態樣中，本發明提供一種製備式（I)及（id)之化合 . 物的方法。以下詳述之流程展示合成式（I)及（Id)之化合物 的般流程。認識到在流程中對應於羅馬數字之化合物並 非對應於所主張化合物之羅馬數字。 139686.doc •27- 201038267 流程1.
ζρχ3,溶劑，加熱 或 c4F9so2F，鹼，溶劑 或 Tf2NPh,鹼，溶劑，加熱 €〇,鹼，溶劑
R1-XH, Pd 催化劑，配位體, 鹼，溶劑， 加熱 r7nh2,
式II化合物可使用J. Org. Chem·, 1995，仰，2912及 Tetrahedron, 2002, ·5<§, 2821中所述之公開方法製備。 式II化合物可藉由在室溫至140°C之溫度範圍内，在無 溶劑下或在諸如曱苯之合適溶劑中與諸如氧溴化磷之鹵化 劑反應而轉化為式III化合物。 或者，式II化合物可與九氟丁烷磺醯氟在諸如二異丙基 乙胺之鹼及諸如Ν,Ν-二曱基-4-胺基吡啶之催化劑存在 下，在諸如二氯甲烷之溶劑中，在室溫下反應或與Ν-苯基 三氟甲烷磺醯亞胺在諸如二異丙基乙胺之鹼存在下，在諸 如1，2-二曱氧基乙烷之合適溶劑中，在室溫至溶劑回流溫 度之溫度範圍内反應。此外，式II化合物可用三氟甲烷磺 酸酐在諸如吡啶之鹼存在下，在諸如二氯曱烷之溶劑中， 在-20°C至周圍溫度之溫度範圍内處理。 式IV化合物可自式III化合物藉由使用柏奇渥-哈特維希 139686.doc -28- 201038267
(Buchwald-Hartwig)C-N/S/0偶合條件與適當苯胺或苯齡'或 苯硫酚反應而獲得。柏奇渥-哈特維希反應可在諸如參（二 亞苄基丙酮）二鈀（〇)或乙酸鈀之催化劑、諸如磷酸鉀、第 三丁醇鈉、1，8-二氮雜雙環[5.4.1]十一-7-烯或碳酸鉋之 鹼、諸如9,9·-二甲基-4,5-雙（二苯膦基）-二苯并哌喃、2,2·-雙（二苯膦基）-1-Γ-聯萘、2-二環己基膦基_2，-(N，N-二甲基 胺基）聯苯、2-二環己基膦基-2',6'-(二甲氧基）聯苯或三丁 基膦之配位體存在下，在諸如甲苯、1，2-二甲氧基乙烧、 四氫呋喃或二噁烷之合適溶劑中’在室溫至溶劑回流溫度 之溫度範圍内或在微波照射下在70°C至150。(：之溫度範圍 内進行。 式V化合物可自式IV化合物藉由在諸如乙醇或甲醇之質 子性溶劑中’在室溫至溶劑回流溫度的溫度範圍内與諸如 氫氧化鈉之鹼反應而獲得。 式V化合物可用官能化羥胺或胺及合適偶合劑（諸如〇_ (7-氮雜苯并-三唑-1-基）_N，N，N，，N,_四-曱基錁六氟磷酸 鹽、N-(3-二甲基胺基丙基）_Ni_乙基碳化二亞胺鹽酸鹽或 N，N-二環己基碳化二亞胺彡在…羥基苯并三唑及諸如二異 丙基乙胺或三乙胺之合適鹼存在下，在諸如四氫呋喃、 N，N-二甲基甲醯胺或二氯甲烧之非質子性溶劑中，在代 至室溫之溫度範圍内處理以得到式VI化合物。或者，式W 化合物可自式以化合物藉由在諸如三甲基紹之路易；酸 (Lewis acid)存在下，在諸如二氣甲烧之溶劑中，在室田至 溶劑回流溫度的溫度範圍内與胺或經胺反應直接獲得。 139686.doc -29. 201038267 流程2.
Ill
式III化合物可藉由親電子鹵化，使用諸如氣曱基）_ 4-氟-1,4-一氮雜雙環[2.2.2]辛烷_雙（四氟硼酸鹽）]之試劑， 在諸如乙腈之合適溶劑中，在室溫至7〇〇c之溫度範圍内轉 化為式VII化合物。 式VII化合物可使用如針對式1¥化合物製備所述之條件 (流程1)轉化為式VIII化合物。 式VIII化合物可使用如針對式V化合物製備所述之條件 (流程U轉化為式IX化合物。 式IX化合物可使用如針對式VI化合物製備所述之條件 (流程1)轉化為式X化合物。 或者，式X化合物可自式VIII化合物藉由與胺或羥胺反 應’使用如針對式VI化合物製備所述之條件（流程1)直接 獲得。 139686.doc -30- 201038267 流程3.
ΡΟΧ3,溶劑，加熱 或 C4F9S02F,驗，溶劑 Ο XI
0 VII 或
Tf2NPh,鹼，溶劑，加熱 或
Tf2〇,鹼劑 式XI化合物可由式II化合物藉由使後者與諸如NaH之鹼 及諸如碘化曱烷之烷基化劑或諸如deoxyfluor、NCS、 NBS、NIS之鹵化劑，在諸如THF或DMF之合適溶劑中， 在室溫至100°C之溫度範圍内反應來製備。 式XI化合物可使用與針對式II化合物製備所述（流程1)相 同之條件轉化為式VII化合物。 流程4.
式XII化合物可自式VII化合物藉由與諸如氫氧化鈉或氫 氧化經之驗在諸如乙醇或曱醇之質子性溶劑中，在室溫至 溶劑流溫度的溫度範圍内反應而獲得。 式XII化合物接著可使用SNAR反應轉化為式IX化合物。 SnAR反應係在諸如THF之合適溶劑中，使用諸如LDA、 139686.doc -31 - 201038267
LiHMDS、NaHMDS或KHMDS之醯胺鹼，在通常在-78〇C至 室溫範圍内之適當溫度下進行。 式IX化合物可使用與針對式VI化合物製備所述（流程1) 相同之條件而轉化為式X化合物。 流程5.
式IX化合物可與肼藉由標準偶合程序，使用如EDCI或 PyBOP之試劑，在HOBt存在下，在諸如DMF、THF或二氯 甲烷之合適有機溶劑中轉化為式ΧΠΙ化合物。 式XIII化合物接著可使用羰基二咪唑、光氣或光氣等效 物，在諸如DMF、曱苯或二氯甲烷之合適有機溶劑中轉化 為式XIV化合物。 式XV化合物可自式XIV化合物藉由添加適當胺，之後使 用三苯基膦、三乙胺、及CC14，在二氯甲烷中使中間物醯 拼再環化而獲得。 139686.doc -32- 201038267 流程6.
XVII .OH Λ R7 ΝΗ, 溶劑 加熱
式XVI之醛及酮可自式IX之酸使用標準方法，諸如將該 等酸轉化為溫瑞布醯胺（Weinreb amide)之後，用適當有機 Q 金屬試劑處理來製備。 式XVII之噁二唑可藉由使各別醯胺肟醯化，之後脫水環 化來製備。 式XVIII之醯基疊氮化物可自通式IX化合物經由醯基鹵 化物（例如醯基氯），使用標準條件製備。式XVIII化合物接 著可經由庫爾修斯重排（Curtius rearrangement)轉化，得到 通式XIX化合物。 按照標準方法，使式IX之酸轉化為相應醯胺，接著使其 脫水，得到式XX之相應腈。可將式XX化合物用三甲基矽 139686.doc -33- 201038267 烧基疊氮化物或NaN3在諸如Ν,Ν-二曱基甲酿胺之合適非質 子性溶劑中，在室溫至100°C之溫度範圍内處理，以產生 式XXI化合物。 可使用以下測試程序證實式I及Id之化合物的抑制特 性： 使用BRAF-MEK-ERK級聯檢定來評估此等化合物作為 MAP激酶路徑之抑制劑的效應。酶促級聯檢定係使用自 Upstate獲得之重組人類活化BRAF(V599E)激酶（目錄號14-557)、人類全長非活性MEK1激酶（目錄號14-706)及人類全 長非活性MAP激酶2/ERK2(目錄號14-536)酵素建立。使用 TR-FRET(時間分辨螢光共振能轉移）偵測技術來讀取。檢 定緩衝溶液含有 50 mM Tris(pH 7.5)、10 mM MgCl2、1 mM DTT、0.01°/。Tween 20、0.1 nM 活化 BRAF、2 nM非活性 MEK1、10 nM非活性 ERK2、100 μΜ ATP及 500 nM長鏈生 物素-肽受質（LCB-FFKNIVTPRTPPP)，呈384孔格式。在 90分鐘之後用10 mM EDTA中止激酶反應，且添加Lance偵 測混合物（2 nM Eu標記之磷酸絲胺酸/蘇胺酸抗體（目錄號 AD0176-Perkin Elmer)、20 nM SA-APC(目錄號 CR130-100-Perkin Elmer))。用 Victor3 V螢光計以 50 ps延遲時間 讀取TR-FRET信號（在340 nm下激發，在615 nm及665 nm 下發射）。數據係使用665 nm下之讀數與615 nm下之讀數 的比率計算。在檢定中DMSO之最終濃度為2.5%。以10 μΜ之濃度篩檢化合物，將酶在測試化合物存在下預先培 育4 5分鐘。 139686.doc -34- 201038267 每一個別IC50係使用由GraphPad Prism軟體第4版（San Diego San Diego，California, USA)使用 S形劑量反應之非 線性回歸曲線擬合（可變斜率）所產生之10點劑量反應曲線 測定。 活體外MAP激酶檢定係使用獲自Upstate之活化MAP激酶 2/ERK2(目錄號14-550)建立。使用TR-FRET偵測技術來讀 取。 檢定緩衝溶液含有 50 mM Tris(pH 7.5)、10 mM MgCl2、 1 mM DTT、0.01% Tween 20、1 nM活化 ERK2、100 μΜ ATP 及 500 nM 長鏈生物素-肽受質（LCB- FFKNIVTPRTPPP), 呈384孔格式。在90分鐘之後用10 mM EDTA中止激酶反 應，且添加Lance彳貞測混合物（2 nM Eu標記之鱗酸絲胺酸/ 蘇胺酸抗體（目錄號 AD0176-Perkin Elmer)、20 nM SA-APC(目錄號CR130-100-Perkin Elmer))。用 Victor3 V螢光 計以50 ps延遲時間讀取TR-FRET信號（在340 nm下激發， 在615 nm及665 nm下發射）。數據係使用665 nm下之讀數 與615 nm下之讀數的比率計算。在檢定中DMSO之最終濃 度為2.5%。以10 μΜ之濃度_檢化合物，將酶在測試化合 物存在下預先培育45分鐘。 使用自Upstate獲得之重組人類活化BRAF(V599E)激酶 (目錄號14-557)及激酶死亡MEK1(K97R)(目錄號14-737)來 標準化放射性濾紙結合檢定。用50 mM Tris(pH 7.5)、10 mM MgCl2、1 mM DTT、100 mM蔗糖、100 μΜ原叙酸 鈉、5 μΜ ATP及 2 μ(：ί [ γ 32P] ATP及 500 mg MEK1激酶死 139686.doc •35- 201038267 亡受質之最終檢定緩衝條件來量測32P經BRAF(V599E)至 MEK1(K97R)中之併入。在120分鐘之後用8 N HC1(鹽酸） 及1 mM ATP中止酶反應。將溶液點於P81濾紙上且用 0.75%正磷酸4次且最後用丙酮洗滌。在Micro-β Trilux閃 爍計數器中讀取經乾燥P81濾紙。在檢定中DMSO之最終 濃度為1 %。以1 0 μΜ之濃度篩檢化合物，將酶在測試化合 物存在下預先培育45分鐘。 以上所述之此等檢定充分詳述於Han, Shulin等人， Bioorganic <fe Medicinal Chemistry Letters (2005) 15, 5467-5473及 Yeh等人，Clin Cancer Res (2007) 13 (5), 1576-1583 中o 以96孔板格式使用XTT建立A3 75細胞中之細胞生存力檢 定。 XTT為經具代謝活性之細胞之線粒體裂解為橙色曱臢染 料之黃色四唑鏽鹽。該程序允許在微量滴定盤中快速測定 以得到可重現及敏感之結果。 使A375細胞在含有10°/c)FBS及lmM丙酮酸鈉之DMEM培 養基中生長。將細胞胰蛋白酶化且以1 〇〇〇個細胞/孔接 種。在使細胞黏附隔夜之後，將化合物按以下最終濃度添 加至孔中：10 μΜ、3 μΜ、1 μΜ、0.3 μΜ、0.1 μΜ、0.03 μΜ、0.01 μΜ、0.001 μΜ及 0.0001 μΜ。對於每一濃度而言 一式三份建立檢定。使DMS 0痕度維持在0.5 %/孔。添加化 合物之後三日，進行XTT檢定。將孔用PBS洗滌一次。將 無酚紅或FBS之100 μί DMEM培養基添加至每一孔中。製 139686.doc •36· 201038267 備含有1 mg/ml XTT及每5 ml 100 pL PMS(儲備濃度0.383 mg/ml)之XTT工作溶液。將50 pL XTT工作溶液添加至每 一孑L 中。在 465 nm 下使用 Spectramax 190(Molecular Devices)讀取板之吸光度。將僅具有培養基及XTT而無細 胞之孔的吸光度視為空白且將所有孔之讀數減去該空白。 計算生存力百分比，將來自僅用DMSO處理之孔的減去 空白之值視為100%可生存。使用Graphpad Prism使用S形 劑量反應之非線性回歸曲線擬合（可變斜率）計算GI50值。 細胞生存力檢定進一步描述於Scudiero等人，Cancer Research (1988) 48，4827-4833 ; Weislow等人，J· Natl. Cancer Institute, (1989) 81，577-586 ;及 Roehm 等人，】· Immunol· Methods [ 199 1 ] 142:257-265 中 ° 本發明之化合物適用作與MEK活性過高相關之疾病或病 況以及受Raf/Ras/Mek路徑調節之疾病或病況之預防性治 療與治療性治療。 因此，作為另一態樣，本發明係關於一種治療與MEK活 性過高相關之疾病或病況或受MEK級聯調節之疾病或病況 的方法，該方法包含投與治療有效量之式（I)或（Id)之化合 物或其醫藥學上可接受之鹽。 作為另一態樣，本發明係關於一種治療諸如癌症之增生 性疾病的方法，該方法包含投與有效量之式（I)或（Id)之化 合物或其醫藥學上可接受之鹽。 癌症之實例包括（但不限於）：血管肉瘤、纖維肉瘤、橫 紋肌肉瘤、脂肪肉瘤、黏液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪 139686.doc -37- 201038267 瘤、畸胎瘤；支氣管癌、鱗狀細胞癌、未分化小細胞癌、 未分化大細胞癌、肺泡（支氣管）癌、支氣管腺瘤、淋巴 瘤、軟骨瘤錯構瘤（chondromatous hanlartoma)、間皮瘤、 食道鱗狀細胞癌、平滑肌肉瘤、平滑肌肉瘤、導管腺癌、 胰島素瘤、胰升血糖素瘤、胃泌素瘤、血管活性腸肽瘤、 胃及小腸類癌、腺癌、卡波西氏肉瘤（Karposi's sarcoma)、 平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤、纖維瘤、管狀 腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤、威姆氏腫瘤（Wilm，s tumor)[腎胚細胞瘤]、白血病、膀胱及尿道鱗狀細胞癌、 轉移細胞癌、腺癌、精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎 癌、絨膜癌、間質細胞癌、纖維腺瘤、腺瘤樣瘤、肝癌 (肝細胞癌）、膽管癌、肝母細胞瘤、肝細胞腺瘤、血管 瘤、骨原性肉瘤（骨肉瘤）、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉 瘤、尤因氏肉瘤（Ewing’s sarcoma)、惡性淋巴癌（網狀細胞 肉瘤）、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤、脊索瘤、骨軟骨 瘤（骨軟骨外生骨疣）、良性軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨 黏液樣纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細胞瘤、骨瘤、肉芽瘤、黃 瘤、畸形性骨炎、脊膜瘤、脊膜肉瘤、神經膠質瘤病、星 形細胞瘤、成神經管細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤、胚 細胞瘤[松果體瘤]、多形性膠質母細胞瘤、少枝膠質瘤、 神經賴瘤、視網膜胚細胞瘤、先天性腫瘤、脊髓神經纖維 瘤、脊膜瘤、神經膠質瘤、子宮内膜癌、宮頸癌、腫瘤前 子宮頸發育不良、卵巢癌、漿液性囊腺癌、黏液性囊腺 癌、顆粒-泡膜細胞瘤、史脫力-雷迪格細胞瘤（Sert〇u_ 139686.doc -38- 201038267
Leydig cell tumors)、無性細胞瘤、惡性畸胎瘤、上皮内 癌、腺癌、黑色素瘤、陰道透明細胞癌、葡萄形肉瘤（胚 胎性橫紋肌肉瘤）、輸卵管癌、急性及慢性骨髓白血病、 急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴細胞白金病、脊骑增生 病、多發性骨髓瘤、骨髓發育不良症候群、霍奇金氏病 - (Hodgkin's disease)、非霍奇金氏淋巴瘤（n〇n_H〇dgkin,s lymphoma)、惡性淋巴瘤、惡性黑色素瘤、基底細胞癌、 胎塊、結構不良痣、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕瘤、牛皮 〇 ^ 癬及神經母細胞瘤。 本發明之化合物亦可適用於治療與MEK活性過高相關之 其他疾病或病況。因此’作為另一態樣，本發明係關於一 種治療選自以下各病症之病症的方法：異種移植（細胞、 皮膚、四肢、器官或骨髓移植）排斥反應；骨關節炎；類 風濕性關節炎；囊狀纖維化；糖尿病併發症（包括糖尿病 性視網膜病變及糖尿病性腎病）；肝腫大；心肥大；中風 0 (諸如急性局部缺血性中風及全腦缺血）；心臟衰竭；敗血 性休克；哮喘；慢性阻塞性肺病；阿茲海默氏病 _ (Alzheimer's disease)及慢性或神經病性疼痛。 為達到本發明之目的，術語「慢性疼痛」包括（但不限 於）特發性疼痛及與慢性酒精中毒、維生素缺乏症、尿毒 癥或甲狀腺功能低下相關之疼痛。慢性疼痛與包括（但不 限於）炎症及手術後疼痛之大量病況相關。 如本文所用之術語「神經病性疼痛」與大量病況相關， 該等病況包括（但不限於）炎症、手術後疼痛、幻肢疼痛、 139686.doc •39· 201038267 灼傷疼'痛、痛㈤、三叉神經痛、急性危療及帶狀范珍後疼 痛、灼冑、糖尿病性神經病t、叢撕裂、神經瘤、血管 炎、病毒感染、碾壓損傷、壓迫性損傷、組織損傷、截肢 及周圍神經系統與中枢神經系統之間的神經損傷。 本發明之化合物亦可適用作治療諸如HIV、肝炎（B)病毒 (HBV)、人類乳頭狀瘤病毒（HPV)、細胞巨大病毒（CMV)及 又伯斯坦-巴爾病毒（EPstein-Barr virus，EBV)之病毒感染 的抗病毒劑。 本發明之化合物亦可適用於治療再狹窄、牛皮癬、過敏 !·生接觸性皮炎、自體免疫疾病 '動脈粥樣硬化及發炎性腸 病（例如克羅恩氏病（Cr〇hnis disease)及潰瘍性結腸炎）。 本發明之MEK抑制劑可有效地與另一藥理學活性化合物 組合，或與兩種或兩種以上其他藥理學活性化合物組合， 尤其在治療癌症中。舉例而言，可將如上所定義之式⑴化 合物或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種選自以下各者之 藥d、’且δ同蚪、相繼或分開投與：化學治療劑，例如有絲 分裂抑制劑，諸如紫杉烷（taxane) '長春花生物鹼（vinca alkaloid)太平洋紫杉醇（paclitaxel)、歐洲紫杉醇 (d〇CetaXel)、長春新鹼（vincristine)、長春鹼（vinblastine)、 長春瑞賓（vinorelbine)或長春氟寧（vinflunine);及其他抗 癌劑’例如順始（cisplatin)、5_說尿嘧咬（5_flu〇_racil)或 5-氟-2_4(1H，3H)-嘧啶二嗣（5FU)、氟他胺（flutamide)或吉 西他賓（gemcitabine)。 該等組合在療法中可提供包括協同活性之顯著優勢。 139686.doc -40- 201038267 式（i)或（id)之化合物亦可有利地與其他抗增生性化合物 組合使用。該等抗增生性化合物包括（但不限於）芳香酶抑 制劑；抗雌激素藥；拓撲異構酶I抑制劑；拓撲異構酶II抑 制劑；微管活性化合物；烷基化化合物；組蛋白脫乙醯基 酶抑制劑，諸如LBH589 ;誘導細胞分化過程之化合物； 環加氧酶抑制劑；MMP抑制劑；mTOR抑制劑，諸如 RAD00 1 ;抗腫瘤抗代謝物；鉑化合物；靶向/降低蛋白質 或脂質激酶活性之化合物及其他抗血管生成化合物；乾 向、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物；性腺 釋素促效劑；抗雄激素藥；曱硫胺酸胺肽酶抑制劑；雙膦 酸鹽；生物反應調節劑；抗增生性抗體；肝素酶 (heparanase)抑制劑；Ras致癌同功異型物抑制劑；端粒酶 抑制劑；蛋白酶體抑制劑；用於治療血液科惡性疾病之化 合物；靶向、降低或抑制Flt-3活性之化合物，諸如 PKC412 ; Hsp90抑制劑，諸如，17-AAG(17-烯丙胺基膠達 納黴素，NSC330507)、17-DMAG(17-二曱基胺基乙基胺 基-17-去甲氧基-膠達納黴素，NSC707545)、IPI-504， CNF1010、CNF2024、CNF1010(來自 Conforma Therapeutics)及 AUY922;替莫唑胺（temozolomide)(TEMODAL);驅動蛋白 紡錘蛋白抑制劑，諸如，SB715992或SB743921(來自 GlaxoSmithKline)，或戊院脉 / 氯丙0秦（來自 CombinatoRx); PI3K抑制劑，諸如BEZ235 ; RAF抑制劑，諸如RAF265 ; EDG黏合劑、抗白血病化合物、核糖核苷酸還原酶抑制 劑、S-腺苷曱硫胺酸脫羧酶抑制劑、抗增生性抗體或其他 139686.doc -41 - 201038267 化學治療化合物。此外，或者或另外，其可與包括手術、 電離輻射、光動力療法、植入物在内之其他腫瘤治療方法 組合使用，例如與皮質類固醇、激素組合使用，或者其可 用作放射增敏劑。此外，在消炎及/或抗增生治療中，包 括與消炎藥之組合。亦可與抗組織胺藥物、支氣管擴張 藥、NS AID或趨化因子受體拮抗劑組合。 如本文所用之術語「芳香酶抑制劑」係關於抑制雌激素 產生（亦即受質雄烯二_及睾固酮分別轉化為雌酮及雌二 醇）之化合物。該術語包括（但不限於）類固醇，尤其阿他美 坦（atamestane)、依西美坦（exemestane)及福美司坦 (formestane);且尤其非類固醇，尤其胺魯米特 (aminoglutethimide)、羅穀亞胺（roglethimide)、。比魯米特 (pyridoglutethimide)、曲洛司坦（trilostane)、睾内酯 (testolactone)、酮康 °坐（ketokonazole)、伏羅0坐（vorozole)、 法屈°坐（fadrozole)、阿那曲嗤（anastrozole)及來曲0坐 (letrozole)。依西美坦可（例如）以其（例如）以商標 AROMASIN市售之形式投與。福美司坦可（例如）以其（例 如）以商標LENTARON市售之形式投與。法屈唑可（例如）以 其（例如）以商標AFEMA市售之形式投與。阿那曲唑可（例 如）以其（例如）以商標ARIMIDEX市售之形式投與。來曲唑 可（例如）以其（例如）以商標FEMARA或FEMAR市售之形式 投與。胺魯米特可（例如）以其（例如）以商標ORIMETEN市 售之形式投與。包含作為芳香酶抑制劑之化學治療劑之本 發明組合尤其適用於治療激素受體陽性腫瘤，例如乳房腫 139686.doc •42- 201038267 瘤。 如本文所用之術語「抗雌激素藥」係關於在雌激素受體 層面上拮抗雌激素效應之化合物。該術語包括（但不限於） 他莫昔芬（tamoxifen)、氟維司群（fulvestrant)、雷諾昔齡 • (raloxifene)及雷諾昔酚鹽酸鹽。他莫昔芬可（例如）以其（例 .如）以商標NOLVADEX市售之形式投與。雷諾昔酚鹽酸鹽 可（例如）以其（例如）以商標EVISTA市售之形式投與。氟維 司群可如US 4,659,516中所揭示加以調配或其可（例如）以 〇 其（例如）以商標FASLODEX市售之形式投與。包含作為抗 雌激素藥之化學治療劑之本發明組合尤其適用於治療雌激 素受體陽牲腫瘤，例如乳房腫瘤。 如本文所用之術語「抗雄激素藥」係關於能夠抑制雄激 素生物效應之任何物質且包括（但不限於）比卡魯胺 (bicalutamide)(CASODEX)，其可（例如）如 US 4,636,505 中 所揭示加以調配。 U 如本文所用之術語「性腺釋素促效劑」包括（但不限於） 阿倍瑞克（abarelix)、戈舍瑞林（goserelin)及乙酸戈舍瑞 林。戈舍瑞林係揭示於US 4,100,274中且可（例如）以其（例 如）以商標ZOLADEX市售之形式投予。阿倍瑞克可（例如） 如US 5,843,901中所揭示加以調配。 如本文所用之術語「拓撲異構酶I抑制劑」包括（但不限 於）拓朴替康（topotecan)、吉馬替康（gimatecan)、伊立替康 (irinotecan)、喜樹驗（camptothecin)及其類似物，9-硝基喜 樹鹼及大分子喜樹鹼共軛物PNU-166148(WO 99/17804中之 139686.doc -43· 201038267 化合物A1)。伊立替康可（例如）以其（例如）以商標 CAMPTOSAR市售之形式投與。拓朴替康可（例如）以其（例 如）以商標HYCAMTIN市售之形式投與。 如本文所用之術語「拓撲異構酶II抑制劑」包括（但不限 於）：蒽環黴素（anthracycline)，諸如阿徽素（doxorubicin)(包 括脂質體調配物，例如CAELYX)、道諾黴素 (daunorubicin)、表柔比星（epirubicin)、伊達比星（idarubicin) 及奈莫柔比星（nemorubicin);蒽醌（anthraquinone)，米托 蒽酿（mitoxantrone)及洛索蒽酿（losoxantrone);及鬼臼毒 素（podophillotoxine)，依託泊苦（etoposide)及替尼泊皆 (teniposide)。依託泊苷可（例如）以其（例如）以商標 ETOPOPHOS市售之形式投與。替尼泊苷可（例如）以其（例 如）以商標VM 26-BRISTOL市售之形式投與。阿黴素可（例 如）以其（例如）以商標ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN市售 之形式投與。表柔比星可（例如）以其（例如）以商標 FARMORUBICIN市售之形式投與。伊達比星可（例如）以其 (例如）以商標ZAVEDOS市售之形式投與。米托蒽醌可（例 如）以其（例如）以商標NOVANTRON市售之形式投與。 術語「微管活性化合物」係關於微管穩定化合物、微管 去穩定化合物及微管聚合抑制劑，其包括（但不限於）：紫 杉烷，例如，太平洋紫杉醇及歐洲紫杉醇；長春花生物 驗，例如，長春驗（尤其硫酸長春驗）、長春新驗（尤其硫酸 長春新驗）及長春瑞賓；迪斯德莫來（discodermolide);秋 水仙素（cochicine);及埃博黴素（epothilone)及其衍生物， 139686.doc •44- 201038267 例如，埃博黴素B或D或其衍生物。太平洋紫杉醇可（例如） 以（例如）TAXOL之市售形式投與。歐洲紫杉醇可（例如）以 其（例如）以商標TAXOTERE市售之形式投與。硫酸長春鹼 可（例如）以其（例如）以商標VINBLASTIN R_P市售之形式投 與。硫酸長春新鹼可（例如）以其（例如）以商標FARMISTIN 市售之形式投與。迪斯德莫來可（例如）如US 5,010,099中 所揭示獲得。亦包括揭示於WO 98/10121、US 6，194，181、 WO 98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461 及 WO 00/31247中之埃博黴素衍生物。尤其較佳為埃博黴素A 及/或B。 如本文所用之術語「烷基化化合物」包括（但不限於）環 磷醯胺（cyclophosphamide)、異環填醯胺（ifosfamide)、美 法侖（melphalan)或亞硝基脲（nitrosourea)(BCNU 或 Gliadel)。環填醯胺可（例如）以其（例如）以商標 CYCLOSTIN市售之形式投與。異環磷醯胺可（例如）以其 (例如）以商標HOLOXAN市售之形式投與。 術語「組蛋白脫乙醯基酶抑制劑」或「HDAC抑制劑」 係關於抑制組蛋白脫乙醯基酶且具有抗增生活性之化合 物。此包括諸如以下各者之化合物：丁酸鈉、W0 02/225 77中所揭示之1^115 89、尤其>1-羥基-3-[4-[[(2-羥基 乙基）[2-(1Η-吲哚-3-基）乙基]-胺基]曱基]苯基]-2E-2-丙烯 醯胺、N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基）-乙基]-胺 基]曱基]苯基]-2E-2-丙缔酿胺及其醫藥學上可接受之鹽， 尤其乳酸鹽。進一步尤其包括辛二醯苯胺異羥肟酸 139686.doc -45· 201038267 (SAHA)、MS275、FK228(先前之 FR901228)、曲古抑菌素 八〇411〇31汪以11八）及1；8 6,552,065中所揭示之化合物，尤其 N-羥基-3_[4-[[[2-(2-曱基-1H-吲哚-3-基）-乙基]-胺基]-甲 基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。 術語「抗腫瘤抗代謝物」包括（但不限於）5-氟尿嘧啶或 5-FU、卡西他賓（capecitabine)、吉西他賓、DNA去甲基化 合物（諸如5-氮雜胞苷（5-azacytidine)及地西他濱 (decitabine))、曱胺蝶呤（methotrexate)及依達曲沙 (edatrexate)及葉酸拮抗劑（諸如培美曲塞（pemetrexed))。卡 西他賓可（例如）以其（例如）以商標XELODA市售之形式投 與。吉西他賓可（例如）以其（例如）以商標GEMZAR市售之 形式投與。 如本文所用之術語「鉑化合物」包括（但不限於）卡鉑 (carboplatin)、順銘（cis-platin)、順始（cisplatinum)及奥賽 力翻（oxaliplatin)。卡翻可（例如）以其（例如）以商標 CARBOPLAT市售之形式投與。奥赛力鉑可（例如）以其（例 如）以商標ELOXATIN市售之形式投與。 如本文所用之術語「靶向/降低蛋白質或脂質激酶活性 之化合物」或「靶向/降低蛋白質或脂質磷酸酶活性之化 合物」或「其他抗血管生成化合物」包括（但不限於）蛋白 質酪胺酸激酶及/或絲胺酸及/或蘇胺酸激酶抑制劑或脂質 激酶抑制劑，例如： a)靶向、降低或抑制血小板衍生生長因子受體（PDGFR) 活性之化合物，諸如靶向、降低或抑制PDGFR活性之化合 139686.doc -46- 201038267 物，尤其抑制PDGF受體之化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺 衍生物，例如，伊馬替尼（imatinib)、SU101、SU6668及 GFB-111 ； b) 靶向、降低或抑制纖維母細胞生長因子受體（FGFR) 活性之化合物； c) 靶向、降低或抑制胰島素樣生長因子受體I(IGF-IR) 活性之化合物，諸如靶向、降低或抑制IGF-IR活性之化合 物，尤其抑制IGF-I受體之激酶活性之化合物，諸如WO 02/092599中揭示之彼等化合物，或靶向IGF-I受體或其生 長因子之細胞外域之抗體； d) 靶向、降低或抑制Trk受體酪胺酸激酶家族活性之化 合物，或ephrin B4抑制劑； e) 靶向、降低或抑制Axl受體酪胺酸激酶家族活性之化 合物； f) 靶向、降低或抑制Ret受體酪胺酸激酶活性之化合 物； g) 靶向、降低或抑制Kit/SCFR受體酪胺酸激酶（亦即C-kit受體酪胺酸激酶-(PDGFR家族之部分））活性之化合物， 諸如靶向、降低或抑制c-Kit受體酪胺酸激酶家族活性之化 合物、尤其抑制c-Kit受體之化合物，例如伊馬替尼； h) 靶向、降低或抑制c-Abl家族成員、其基因融合產物 (例如，BCR-Abl激酶）及突變體活性之化合物，諸如乾 向、降低或抑制c-Abl家族成員及其基因融合產物活性之 化合物，例如N-苯基-2-嘴。定-胺衍生物，例如伊馬替尼或 139686.doc -47- 201038267 尼羅替尼（nilotinib)(AMN107) ; PD180970 ; AG957 ; NSC 680410 ; PD173955(來自 ParkeDavis);或達沙替尼 (dasatinib)(BMS-354825)； i) 靶向、降低或抑制蛋白質激酶C(PKC)成員及絲胺酸/ 蘇胺酸激酶Raf家族成員、MEK、SRC、JAK、FAK、 PDK1、PKB/Akt成員及Ras/MAPK家族成員及/或週期素依 賴性激酶家族（CDK)成員之活性的化合物，且尤其為US 5,093,330中所揭示之彼等星开》孢菌素（staurosporine)衍生 物，例如米°朵妥林（midostaurin);其他化合物之實例包括 例如 UCN-01、沙芬戈（safingol)、BAY 43-9006、苔蘚蟲素 1 (Bryostatin 1)、β底立福新（Perifosine);伊莫福新 (Ilmofosine) ; RO 318220及RO 320432 ; GO 6976 ; Isis 3521 ; LY33353 1/LY379196;異喹啉化合物，諸如 WO 00/09495 中所揭示之彼等化合物；FTI ; BEZ235(P13K抑制劑）或 AT7519(CDK抑制劑）。 j) 靶向、降低或抑制蛋白質酪胺酸激酶抑制劑活性之 化合物，諸如靶向、降低或抑制蛋白質酪胺酸激酶抑制劑 活性之化合物，包括伊馬替尼甲磺酸鹽（GLEEVEC)或替伏 丁（tyrphostin)。替伏汀較佳為低分子量（mw<l 500)化合物 或其醫藥學上可接受之鹽’尤其為選自亞苄基丙二腈類或 S -芳基苯丙二腈類或雙受質喧琳類化合物之化合物，更尤 其為選自由以下各化合物組成之群的任何化合物：替伏汀
A23/RG-50810 ; AG 99 ;替伏汀 AG 213 ;替伏汀 AG 1748 ;替伏汀AG 490 ;替伏汀B44 ;替伏汀B44 (+)對映異 139686.doc •48· 201038267 構體；替伏汀AG 55 5 ; AG 494 ;替伏汀AG 556、AG957 及阿達伏汀（adaphostin)(4-{[(2,5-二羥基苯基）甲基]胺基}-苯曱酸金剛烷酯，NSC 680410 ’阿達伏汀）； k) 靶向、降低或抑制受體酪胺酸激酶之表皮生長因子 家族（呈均二聚體或雜二聚體之EGFR、ErbB2、ErbB3、 ErbB4)及其突變體之活性的化合物，諸如靶向、降低或抑 制表皮生長因子受體家族活性之化合物尤其為抑制EGF受 體絡胺酸激酶家族成員（例如EGF受體、ErbB2、ErbB3及 ErbB4)或結合EGF或EGF相關配位體之化合物、蛋白質或 抗體，且尤其為一般及特定揭示於以下專利中之彼等化合 物、蛋白質或單株抗體：WO 97/02266(例如實例39之化合 物），或 EP 0 564 409、WO 99/03854、EP 0520722、EP 0 566 226、EP 0 787 722、EP 0 837 063、US 5,747,498 ' WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983且 尤其WO 96/30347(例如稱為CP 358774之化合物）、WO 96/33980(例如化合物ZD 1839)及WO 95/03283(例如化合物 ZM105180);例如曲妥珠單抗（trastuzumab)(赫賽汀 (Herceptin)) ' 西妥昔單抗（cetuximab)(艾比特思（Erbitux))、 艾瑞莎（Iressa)、特羅 III (Tarceva)、OSI-774、CI-1033、 EKB-569、GW-2016、El.l、E2.4、E2.5、E6.2、Ε6·4、E2.ll、 E6.3或E7.6.3，及揭示於WO 03/013541中之7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶衍生物；及 l) 靶向、降低或抑制c-Met受體活性之化合物，諸如靶 向、降低或抑制c-Met活性之化合物，尤其抑制c-Met受體 139686.doc -49- 201038267 之激酶活性之化合物，或乾向c-Met之細胞外域或結合 HGF之抗體。 其他抗血管生成化合物包括具有另外活性機制（例如與 蛋白質或脂質激酶抑制作用無關）之化合物，例如沙立度 胺（thalidomide)(THALOMID)及 TNP-470。 靶向、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物為 (例如）磷酸酶1、磷酸酶2A或CDC25之抑制劑，例如崗田 井酸（okadaicacid)或其衍生物。 誘發細胞分化過程之化合物為（例如）視黃酸或生育酚或 生育三稀紛。 如本文所用之術語環加氧酶抑制劑包括（但不限於）例如 Cox-2抑制劑，5-烷基取代之2-芳基胺基苯基乙酸及衍生 物，諸如赛利考昔（celecoxib)(CELEBREX)、羅非考昔 (rofecoxib)(VIOXX)、依託考昔（etoricoxib)、伐地考昔 (valdecoxib)或5-烧基-2-芳基胺基苯基乙酸，例如，5-曱 基-2-(2'-氣-6'-氣苯胺基）苯基乙酸’盧米考昔 (lumiracoxib)。 如本文所用之術語「雙膦酸鹽」包括（但不限於）依替酮 酸（etridonic acid)、氯膦酸（clodronic acid)、替魯羅酸 (tiludronic acid)、帕米膦酸（pamidronic acid)、阿命膦酸 (alendronic acid)、伊班膦酸（ibandronic acid)、利塞膦酸 (risedronic acid)& °坐來膦酸（zoledronic acid)。「依替酮 酸」可（例如）以其（例如）以商標DIDRONEL市售之形式投 與。「氯膦酸」可（例如）以其（例如）以商標BONEFOS市售 139686.doc •50- 201038267 之形式投與》「替魯羅酸」可（例如）以其（例如）以商標 SKELID市售之形式投與。「帕米膦酸」可（例如）以其（例 如）以商標AREDIA市售之形式投與。「阿侖膦酸」可（例如） 以其（例如）以商標FOSAMAX市售之形式投與。「伊班膦 酸」可（例如）以其（例如）以商標BONDRANAT市售之形式 投與。「利塞膦酸」可（例如）以其（例如）以商標ACTONEL 市售之形式投與。「唑來膦酸」可（例如）以其（例如）以商標 ZOMETA市售之形式投與。 術語「mTOR抑制劑」係關於抑制哺乳動物之雷帕黴素 (rapamycin)標靶（mTOR)且具有抗增生活性之化合物，諸 如西羅莫司（sirolimus)(雷帕鳴（Rapamune))、依雉莫司 (everolimus)(CerticanTM)、CCI-779及 ABT578。 如本文所用之術語「肝素酶抑制劑」係指乾向、降低或 抑制硫酸肝素降解之化合物。該術語包括（但不限於）PI-88 ° 如本文所用之術語「生物反應調節劑」係指淋巴因子 (lymphokine)或干擾素，例如干擾素。 如本文所用之術語「Ras致癌同功異型物抑制劑」（例 如’ H-Ras、K-Ras或N-Ras)係指靶向、降低或抑制Ras之 致癌活性之化合物，例如，「法尼基（farnesyl)轉移酶抑制 劑」，例如1^744832、0〖80557或111 15777(2&1'此31^)。 如本文所用之術語「端粒酶抑制劑」係指粑向、降低或 抑制端粒酶活性之化合物。乾向、降低或抑制端粒酶活性 之化合物尤其為抑制端粒酶受體之化合物，例如端粒酶抑 139686.doc -51 - 201038267 素（telomestatin)。 如本文所用之術語「甲硫胺酸胺肽酶抑制劑」係指靶 向、降低或抑制曱硫胺酸胺肽酶活性之化合物。靶向、降 低或抑制甲硫胺酸胺肽酶活性之化合物為（例如）苯胍麥 (bengamide)或其衍生物。 如本文所用之術語「蛋白酶體抑制劑」係指靶向、降低 或抑制蛋白酶體活性之化合物。靶向、降低或抑制蛋白酶 體活性之化合物包括（例如）B〇rtezomid(Velcade)及MLN 341 ° 如本文所用之術語「基質金屬蛋白酶抑制劑」或 (「MMP」抑制劑）包括（但不限於）膠原蛋白肽模擬及非肽 模擬抑制劑、四環素衍生物，例如，氫草醯胺酸酯 (hydroxamate)肽模擬抑制劑巴馬司他（batimastat)及其具有 經口生物可用性之類似物馬立馬司他（marimastat)(BB-2516)、普利司他（prinomastat)(AG3340)、美他司他 (metastat)(NSC 68355 1)、BMS-279251、BAY 12-9566、 TAA211、MMI270B 或 AAJ996。 如本文所用之術語「用於治療血液科惡性疾病之化合 物」包括（但不限於）FMS樣酪胺酸激酶抑制劑’例如靶 向、降低或抑制FMS樣酪胺酸激酶受體（FU-3R)活性之化 合物；干擾素；卜b-D-阿糖呋喃胞嘧啶（ara_c)及白消安 (bisulfan);及ALK抑制劑’例如’乾向、降低或抑制多形 性淋巴瘤激酶之化合物。 乾向、降低或抑制FMS樣酪胺酸激酶受體（Flt-3R)活性 139686.doc -52- 201038267 之化合物尤其為抑制Flt-3R受體激酶家族成員之化合物、 蛋白質或抗體，例如PKC412 ' TKI258、米哚妥林、星形 孢菌素衍生物、SU11248及MLN518。 如本文所用之術語「HSP90抑制劑」包括（但不限於）靶 向、降低或抑制HSP90之固有ATP酶（ATPase)活性之化合 物；經由泛素蛋白酶體路徑降解、靶向、降低或抑制 HSP90客戶蛋白之化合物。靶向、降低或抑制HSP90之固 有ATP酶活性之化合物尤其為抑制HSP90之ATP酶活性之化 合物、蛋白質或抗體，例如17-烯丙胺基、17-去曱氧基膠 達納黴素（17AAG)(—種膠達納黴素衍生物）；其他膠達納 黴素相關化合物及根赤殼菌素（radicicol)。 如本文所用之術語「抗增生性抗體」包括（但不限於）曲 妥珠單抗（赫賽汀）、曲妥珠單抗-DM1、艾比特思 (erbitux)、貝伐單抗（bevacizumab)(癌思停（Avastin))、利 妥昔單抗（rituximab)(美羅華（Rituxan))、PR064553(抗-CD40)及2C4抗體。抗體意謂例如完整單株抗體、多株抗 體、由至少2種完整抗體形成之多特異性抗體及展現所要 生物活性之抗體片段。 為治療急性骨髓白血病（AML)，可將式（I)化合物與標準 白血病療法組合使用，尤其與用於治療AML之療法組合使 用。詳言之，式（I)化合物可與（例如）法尼基轉移酶抑制劑 及/或適用於治療AML之其他藥物（諸如道諾黴素、阿黴 素、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊達比星、卡 銘（Carboplatinum)及 PKC412)組合使用。 139686.doc -53- 201038267 術si「抗白血病化合物」包括（例如）Ara_c(一種嘧啶類 似物）’其為脫氧胞苷之2-α-羥基核糖（阿拉伯糖）衍生物。 亦包括次黃嘌呤、6_巯基嘌呤（6-ΜΡ)及磷酸氟達拉濱 (fludarabine phosphate)之嗓吟類似物。 如本文所用之生長抑素受體拮抗劑係指靶向、治療或抑 制生長抑素受體之化合物，諸如奥曲肽（〇ctre〇tide)及 SOM23 0(帕瑞肽（pasjre〇tide》。 腫瘤細胞破壞方法係指諸如電離輻射之方法。上下文中 提及之術語「電離輻射」意謂以電磁射線（諸如X射線及γ 射線）或粒子（諸如α及β粒子）形式發生之電離輻射。電離輻 射於（但不限於）放射療法中提供且在此項技術中已知。參 見類1_，Principles 〇f R— Therapy,―⑽，h Pmunples and Practice 〇f 〇ne〇1〇gy，人編第 4 版，第 1卷，第 248-275 頁（1993)。 如本文所用之術語「EDG黏合劑」係指一類調節淋巴細 胞再循環之免疫抑制劑，諸如FTY72〇。 術語「核糖核苷酸還原酶抑制劑」係指嘧啶或嘌呤核苷 類似物，其包括（但不限於）氟達拉濱及/或胞嘧啶阿拉伯糖 (―C)、6-硫代鳥嗓呤、5_氟尿嘧啶、克拉屈濱 (cladribine)、6-巯基嘌呤（尤其與針對ALL之ara_c組合）及 或噴司他丁（pem〇statin)。核糖核苦酸還原酶抑制劑3尤其 為羥基脲或2-羥基-1H-異吲哚十％二酮衍生物諸2
Nandy 等人，Acta 〇nc〇l〇gica，第 33 卷，第 8期第 961 頁（1994)中提及之 PL-1、pl-2、pl-3、PL-4、PL 5 ' 139686.doc -54· 201038267 PL-6、PL-7或 PL-8。 如本文所用之術語「S-腺苷甲硫胺酸脫羧酶抑制劑」包 括（但不限於）US 5,461,076中所揭示之化合物。 亦尤其包括WO 98/3 5958中所揭示之彼等化合物、蛋白 -質或VEGF單株抗體，例如1-(4-氣苯胺基）-4-(4-吡啶基甲 基）酞嗪或其醫藥學上可接受之鹽（例如丁二酸鹽）或WO 00/09495 ' WO 00/27820、WO 00/59509、WO 98/11223 > WO 00/278 19及EP 0 769 947中所揭示之彼等化合物、蛋白 質或單株抗體；如Prewett等人，Cancer Res，第59卷，第 5209-5218 頁（1999); Yuan 等人，Proc Natl Acad Sci U S A，第 93 卷，第 14765-14770 頁（1996) ; Zhu 等人，Cancer Res，第 58 卷，第 3209-3214 頁（1998);及 Mordenti 等人， Toxicol Pathol，第 27卷，第 1期，第 14-21 頁（1999)所述之 彼等化合物、蛋白質或單株抗體；WO 00/37502及WO 94/10202中所述之彼等化合物、蛋白質或單株抗體； ◎ O’Reilly 等人，Cell，第 79 卷，第 3 15-328 頁（1994)所述之 血管生長抑素（ANGIOSTATIN) ; O’Reilly 等人，Cell，第 88卷，第277-285頁（1997)所述之内皮生長抑素 (ENDOSTATIN);鄰胺基苯甲醯胺；ZD4190 ; ZD6474 ; SU5416 ; SU6668 ;貝伐單抗；或抗VEGF抗體或抗VEGF 受體抗體（例如rhuMAb及RHUFab)，VEGF適體（例如哌加 他尼鈉（Macugon)) ; FLT-4抑制劑、FLT-3抑制劑、VEGFR-2 IgGl抗體、Angiozyme(RPI 4610)及貝伐單抗（癌思停）。 如本文所用之光動力療法係指使用某些稱作感光化合物 139686.doc -55- 201038267 之化學製品治療或預防癌症之療法。光動力療法之實例包 括用諸如VISUDYNE及卟吩姆鈉（porfimer sodium)之化合 物進行治療。 如本文所用之血管生成抑制性類固醇（angiostatic steroid)係指阻斷或抑制血管生成之化合物，諸如，阿奈可 他（anecortave)、曲安西龍（triamcinolone)、氫化可體松 (hydrocortisone)、11--表氫化皮質酵（1 l--epihydrocotisol)、 脫氧皮醇（cortexolone)、17-經基孕 _(17-hydroxyprogesterone)、 皮質酮（.corticosterone)、去氧皮質酮（desoxycorticosterone)、 睪固酮（testosterone)、雌酮及地塞米松（dexamethasone)。 含有皮質類固醇之植入物係指諸如膚輕鬆（fluocinolone)、 地塞米松之化合物。 「其他化學治療化合物」包括（但不限於）植物鹼、激素 化合物及拮抗劑；生物反應調節劑，較佳為淋巴因子或干 擾素；反義募聚核苷酸或寡聚核苷酸衍生物；shRNA或 siRNA ;或混雜化合物或具有其他或未知作用機制之化合 物。 由編號、通用名或商品名標識之活性化合物之結構可自 標準目錄「默克索引（The Merck Index)」之現行版本或例 如 Patents International(例如，IMS World Publications)之 資料庫取得。 本揭示案内所作之對參考文獻的引用均不理解為承認所 引用之參考文獻為將對本發明之專利性產生負面影響的先 前技術。 139686.doc -56- 201038267 本發明之化合物亦可與一或多種選自以下藥劑類別之其 他合適活性劑組合同時、分開或相繼投與；抗江」劑，例 如：阿那白滯素（Anakinra);抗細胞因子及抗細胞因子受 體之藥劑，例如抗IL-6 R Ab、抗IL-15 Ab、抗IL-17 Ab、 ·- 抗1L_12 Ab ;調節B細胞及T細胞之藥物，例如抗CD2〇
Ab，CTL4-Ig，改變病情抗風濕藥（DMARD)，例如甲胺蝶 呤（meth〇trexate)、來氟米特（leflunamide)、柳氮磺胺吡啶 0 (SUlfaSalazine);金鹽（gold salt)、青黴胺（penicillamine)、 羥基氣喹（hydr〇xyChl〇r〇qUine)及氯喹（cM〇r〇quine)、硫唑 嘌呤（azathioprine)、糖皮質激素（gluc〇c〇rtic〇id);及非類 固醇’肖k藥（NS AID)，例如環加氧酶抑制劑、選擇性c〇x_ 2抑制劑，調節免疫細胞遷移之藥劑，例如趨化因子受體 拮抗劑，黏附分子之調節劑，例如LFAd、vla_4之抑制 劑。 本發明為亦係關於一種醫藥組合物，其包含式〗或Η之 〇 化合物或其前藥及醫藥學上可接受之賦形劑。 在本發明之另—實施例中，該前藥係選自包含酯及水合 物之群。 術語前藥亦意欲包括當將該前藥投與哺乳動物個體時活 體内釋放本發明之活性化合物的任何共價結合之載劑。本 發明之化合物的前藥可藉由改變本發明化合物中所存在之 官能基以使得變體在常規處理中或在活體内分解成本發明 之母體化合物而製備。 在本發明之另_實施例中’賦形劑係選自包含黏合劑、 139686.doc -57- 201038267 防黏劑 '崩解劑、填充劑、稀釋劑、香料、顏料、 诏潤滑劑、防腐劑、吸附劑及甜味劑或其組合之群叫 在本發明之另一實施例中，將組合物調配為 劑、Η如 匕含錢; 乃μ、口含劑、水性或油性懸浮液、 膠、哞、、右 貼片、凝 ^ /Ν牙粉、膠囊、乳液、乳霜、喷霧、滴劑、可分 散性散劑或顆粒劑、硬或軟凝膠膠囊中之乳液 ： 劑之群的各_型。 及醜 么用於實踐本發明之本發明藥劑的劑量無疑將視（例如）待 治療之特定病況、所要效應及投藥模式而改變。一般而 °用於經口投與之合適日劑量為約0.1至1 〇 mg/kg。 【實施方式】 本發明藉由以下非限制性實例來進一步說明，其中採用 以下縮寫： tea ·三乙胺 DPPA :二苯基磷醯基疊氮化物 LDA:二異丙基酿胺鐘 EDCI : 1-乙基_3_(3’_二甲基胺基丙基）碳化二亞胺 DMAP : 4-二甲基胺基吡啶 HOBt · 1-沒基苯并三0坐
Selectfluor : 1-氯曱基_4·氟-l，4-二氮雜雙環[2·2·2]辛烷 雙（四氟棚酸鹽） 戴斯-馬丁 咼峨烧（Dess-martin periodinane) : 1,1，1 -三乙 醯氧基-1,1-二氫-1,2-苯并碘氧雜環戊_3(1H)-酮 DCM :二氯曱烷 139686.doc -58 - 201038267 THF :四氫α夫喃 DMF :二曱基曱醯胺 DIBAL-H:氫化二異丁基紹 EtOH :乙醇 EtOAc :乙酸乙酯 三氟曱磧酸酐（triflic anhydride):三氟甲烧石黃酸奸 (trifluromethanesulfonic anhydride)； DCM :二氯甲烷； ©
Pd(OAc)2 :乙酸鈀；
Cs2C03 :碳酸铯； BINAP: 2,2，-雙（二苯膦基）-1，Γ-聯萘；
LiOH :氫氧化鋰； EDCI : 1-乙基-3-(3'-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺； RT :室溫； TLC :薄層層析； 0 NCS : N-氣代丁二醯亞胺； NBS : N-溴代丁二醯亞胺； _ NIS : N-碘代丁二醯亞胺；
LiHMDS :雙（三曱基矽烷基）醯胺鋰； LDA :二異丙基醯胺鋰；
NaHMDS :雙（三甲基矽烷基）醯胺鈉； KHMDS :雙（三甲基矽烷基）醯胺鉀；
ByBOP :苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鱗六氟磷酸 鹽， 139686.doc -59- 201038267 TMS :三曱基矽烷基；
MgCl2 :氯化鎂； TBTU : 0-(苯并三唑-卜基）_N，N，N，，N，_四甲基錁四氟硼 酸鹽； NMR :核磁共振； DMSO-d6 :氘代二曱亞砜； CDC13 :氘代三氣曱烷； LC-MS :液相層析-質譜分析； HPLC :高壓液相層析或高效液相層析。 說明書中所提供之實例僅描述本發明，因此不應將其視 為限制本發明之範疇。 實例1. 步驟1. 步驟I及II之化合物可使用J. 〇rg Chem.，1995，（50, 2912 及Tetrahedron，2002, 55, 2821中所述之公開方法製備。 5_甲氧基·3,4_二氫-；2H-吡咯之合成
在氮氣氛圍下經2小時將吼咯咬-2-酮（85 g，1 mol)逐滴 添加至硫酸二曱酯（126 g ’ 1 mol)之經授拌溶液中。在 60°C下將反應混合物攪拌16小時。將反應混合物傾入冰及 飽和碳酸鉀溶液中，用乙醚（2x500 ml)萃取，用鹽水洗滌 且乾燥（無水硫酸鈉）。在20。(：下減壓移除有機萃取物以得 到73 g呈淺黃色液體狀之粗5-曱氧基-3,4-二氫-2H-吡咯。 139686.doc •60- 201038267 此化合物未經進一步純化即用於下一步驟。標題化合物之 NMR光譜與理論相符。 *H NMR (CDCI3, 300 MHZ): δ 3.80 (s, 3H), 3.66 (t, 2H), 2.48 (t，2H)，2.08-1.95 (m，2H)。 步驟2. 7 -幾基-5-側氧基-1,2,3，5 -四氮丨嗓嗓-8-甲酸乙S旨之合成
Ο
N 在室溫下將二乙胺添加至5-甲乳基-3,4-二氮-2H-°比哈（73 g ’ 0.73 mmol)與3-側氧基戊二酸二乙 g旨（200 g，0.99 mmol)之 混合物中。將所得溶液攪拌5日，之後過濾反應混合物以 得到39 g(產率24%)呈白色固體狀之7-羥基-5-側氧基· 1,2,3,5-四氫-吲哚嗪-8-甲酸乙酯。標題化合物之NMR光譜 與理論相符。 Q !H NMR (CDCI3, 300 MHZ): δ 11.4 (s, 1Η), 5.80 (s, 1H), 4.40 (q, 2H), 4.15 (t, 2H), 3.50 (t, 2H), 2.3-2.15 (m, 2H), : 1.40 (t，3H)。 步驟3. 5-側氧基-7-二氣甲烧續酿基氧基-1,2，3,5 -四氮-e引蜂嗓- 8-甲酸乙酯之合成
139686.doc -61 - 201038267 將7-經基-5-側氧基4,2,3,5-四氫-吲哚嗪-8-甲酸乙酯（60 mg ’ 0.2 mmol)及三乙胺（3〇 mg，0.4 mmol)於 5 ml二氣甲 烧中之經搜拌溶液冷卻至_78°c。接著經2〇分鐘逐滴添加 三說甲續酸酐（91 mg，0.32 mmol)且將所得反應混合物在 周圍溫度下攪拌12小時，同時進行TLC監測（100% EtOAc)。將反應混合物用碳酸氫鈉水溶液（4 ^1)及水（4 mi) 洗滌。使有機層經無水Na2S04乾燥，濃縮且將所得產物經 由矽膠（60-120目）管柱層析使用於己烷中之丨5〇/〇乙酸乙酯 作為溶離劑純化以得到40 mg(產率48%)標題化合物。 LC-MS純度：95%，m/z 356 (M+1)。 NMR (CDC13, 300 ΜΗΖ): δ 6.15 (s，1H)，4.40 (q，2H)， 4.20 (t，2H)，3.58 (t，2H)，2.32-2.2 (m，2H)，1.40 (t, 3H)。 步驟4. 7-(4-溴-2-氟-苯胺基）_5_側氧基_；i，2,3,5-四氫-吲哚嗪-8-甲 酸乙酯之合成
將5-側氧基-7-三氟甲烷磺醯基氧基-1,2,3,5-四氫-吲哚 嗪-8-曱酸乙酯（2.3 g，6.4 mmol)、2-氟-4-溴-笨胺（1.25 g， 6.5 mmol)、碳酸铯（3.17 g，9.7 mmol)、ΒΙΝΑΡ(0·6 g， 0·97 mmol)及 Pd(OAc)2(〇.15 g，0.64 mmol)於甲苯（100 ml) 中之經攪拌懸浮液在80°C下加熱16小時。藉由TLC(9:1 CHCl3-MeOH v/v)監測反應。將反應混合物用乙酸乙酯（60 139686.doc -62- 201038267 ml)稀釋且過濾。將濾液用水（loo mi)洗滌且用乙酸乙醋 (3 0 ml)再萃取水層。使合併之有機萃取物乾燥（無水 Na2S〇4) ’濃縮且將粗產物藉由石夕膠（60-120目）管柱層析使 用於三氯甲烷中之0.1-0.5% MeOH純化以得到336 mg(產率 13%)標題化合物。 LC-MS純度：98%, m/z 395, 397(M+, Br模式）。 !H NMR (DMSO-D6s 300 MHZ): δ 9.48 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.49-7.39 (m, 2H), 5.32 (s, 1H), 4.30 (q, 2H), 3.95 (t, 2H)，3.48 (t，2H)，2.14-2.0 (m, 2H)，1.30 (t，3H)。 實例2. 7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-5-側氧基-1，2,3,5·四氫弓丨嗓嗓-8-甲 酸之合成
Ο 向7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-吲哚嗪- 8-曱酸乙酯（280 mg，0.71 mmol)於 THF:MeOH(4:l，ν/ν， - 6 ml)中之溶液中添加1 N LiOH水溶液（2 ml)。將所得混合 . 物在室溫下攪拌3小時，同時進行TLC監測（CHCh-
MeOH，8:2)。用10% HC1水溶液將反應混合物之pH值調節 至1，且將所得沈澱過濾，用水（20 ml)及乙酸乙酯（10 ml) 洗滌以得到240 mg(產率92%)標題化合物。 LC-MS純度：96°/。，m/z 367, 369(M+，Br模式）。 !H NMR (DMSO-D6j 300 MHZ): δ 13.40 (s, 1H), 9.90 (s, 139686.doc -63· 201038267 1H) 7.70 (d, 1H), 7.45 (s, 2H), 5.35 (s, 1H), 3.95 (t, 2H), 3.49 (t，2H), 2.15-2.0 (m，2H)。 實例3. 7-(4-漠-2-氟-苯胺基）_5-側氧基四氫巧嗓嗪_8甲 酸環丙基-甲氧基·•醢胺之合成
向7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-5-側氧基-1，2,3,5-四氫-吲哚嗪_ 8 -曱酸（140 mg ’ 0.38 mmol)於1 〇 ml無水DMF中之經搜拌 溶液中添加EDCI(220 mg，1.14 mmol)及 HOBt(160 mg’ 1_14 mmol)。將反應混合物攪拌30分鐘且接著用〇_環丙基 甲基羥胺（141 mg，1.14 mmol)及 TEA(232 mg，1.14 mmol) 處理。將所得反應混合物授拌16小時，同時進行TLC監測 (MeOH-CHCl3 2:8，v/v)。將反應混合物用乙酸乙酯（2〇 ml) 稀釋且用飽和NHeCl水溶液（25 ml)、飽和NaHC03水溶液 (25 ml)及鹽水（25 ml)洗滌。使合併之有機萃取物乾燥（無 水NajO4)且濃縮。將殘餘物質藉由矽膠管柱層析（於 CHC13中之1% MeOH)純化以得到產率36%之標題化合物。 LC-MS純度：97%，m/z 43 6, 43 8 (M+, Br模式）。 *H NMR (DMSO-D6, 300 MHZ): δ 11.20 (s, 1Η), 8.25 (s, 1H), 7.65 (d,lH), 7.45-7.3 (m5 2H), 5.38 (s, 1H), 3.91 (t, 2H), 3.72 (d, 2H), 3.25 (t, 2H), 2.15-2.0 (m, 2H), 1.18-1.02 139686.doc -64- 201038267 (m，1H)，0.6-0.5 (m，2H)，0.31-0.25 (m, 2H)。 實例4. 7-(4-溴-2-氟-苯胺基）_5_側氧基_1，2,3,5_四氫吲哚嗪8_甲酸 甲氧醢胺之合成 '〇 ΗΝ^.0
使用與實例3相同之反應條件，使7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-5-側氧基-1，2,3,5-四氫吲哚嗪8-甲酸（0.2 g，0.544 mmol)與 甲氧胺鹽酸鹽（136 mg，1.63 mmol)反應以得到粗產物。藉 由矽膠管柱層析（於CHC13中之4%甲醇）且接著製備型HPLC 純化產物得到產率16%之標題化合物。 LC-MS純度：99·27%，m/z= 396, 398.9, (M+ Br模式）。 H^MR: (DMSO- D6 300 MHZ): 11.4 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 7.7-7.6 (m, 1H), 7.5-7.3 (m, 2H), 7.223 (t, 1H), 5.3 (s, 1H), 3.9 (t, 2H), 3.3-3.1 (m, 4H), 3.0 (s, 3H), 2.1 (t, 2H) ° 實例5. 7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲哚嗪8-甲醢 胺之合成
使用與貫例3相同之反應條件，用氯化銨及三乙胺將7_ 139686.doc -65- 201038267 (4- >臭-2-氣-苯胺基）-5-側氧基-1，2，3，5-四氫n引峰唆β 榮心曱酸 (0.2 g，0.544 mmol)轉化為標題化合物。在石夕膠管4主| (於CHCh中之5%甲醇）純化之後獲得產率3〇% 曰析 王白色固 體狀之測試化合物。 LC-MS純度：98.74%, m/z=366, 3 68，（Μ+ ΒΓ模式） H^MR: (DMSO-D6 300 MHZ): 9.0 (s im inn / · /-7.6 (m 2H), 7.4 (t, 2H), 5.3 (s, 1H), 3.9 (t, 2H), 3.2-3.1 (m ’ 3.0 (s，3H), 2.1 (t, 2H)。 ’ 實例6. 7-(4-淡-2-氟-苯胺基）-5-側氧基-1，2,3,5-四氫π引嗓嗓8甲酸 乙氧醢胺之合成
〇 使用與實例3相同之反應條件，用乙氧胺鹽酸鹽將7_(4_ 漠--2-氟-苯胺基）-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲哚嗪8_曱酸（〇2 g，0.54 mmol)轉化為標題化合物。藉由矽膠管柱層析（於 CHCh中之5%甲醇），之後藉由製備型hplc純化產物得到 產率28%之呈白色固體狀之測試化合物。 LC-MS純度：99.270/〇，m/z=4 10，412, (M+ Br模式）。 H'NMR: (DMSO- D6 300 MHZ): 11.4 (s, 1H), 8.3 (s 1H) 7.7-7.5 (m, 1H), 7.5-7.3 (m, 2H), 5.3 (s, 1H), 4·〇_3 8 (m 4H)，3.4-3.2 (m，2H)，2.1 (t, 2H)，1.2 (t，3H)。 139686.doc -66 - 201038267 實例7. 7-(4-漠-2-氟-苯胺基）_5-側氧基十2,3,5四氫_啼嗓嗓_8_甲 搭之合成
在-78。(：下經5分鐘在氮氣下向7_(4_溴_2_氟_苯胺基）_5_側 0 氧基-1，2,3,5-四氫-吲哚嗪_8_甲酸曱氧基甲醯胺（〇1 g， 0.25 mmol)於5 ml無水丁HF中之溶液中逐滴添加〇 % ml(0_76 mmol)DIBAH-H(於乙醚中之i 〇 M溶液）。將反應 混合物在-78°C下攪拌4小時且用飽和氣化銨水溶液（1〇 mi) 驟冷。將反應混合物用乙酸乙酯萃取且將合併之有機萃取 物用水及鹽水洗滌，接著乾燥（無水硫酸鈉）且濃縮。在藉 由矽膠管柱層析（於中之2%甲醇）純化之後獲得產^ 41 %之標題化合物。 〇 LC-MS純度：90%，m/z=350,（M+2 Br模式） HPLC: 92% H1 NMR: (DMSO- D6, 300 MHZ): δ l〇 〇 ,, _U (s，1 H)，9.56 (s 1H), 7.54 (d, 1H), 7.50 (s, 2H), 5.35 (s Λ ， H 1H)，4.0 (t，2H) 3.55 (t，2 H), 2.4-2.2 (m, 2H)。 實例8. 步驟1. 7-氣-5-侧氧基-1,2,3,5-四氫-吲嘌嗓曱駿乙炉之人成 139686.doc -67- 201038267
向7-羥基-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-吲哚嗪-8-曱酸乙酯（500 mg，2.2 mmol)於 P0C13(2 g，13 ·4 mmol)中之懸浮液中添 加TEA(0.226 g，2.2 mmol)且將反應混合物攪拌14小時。 將反應物質傾入冰水中且用K2C03水溶液將混合物之pH值 調節至7。將反應混合物用EtOAc萃取且將合併之有機萃取 物乾燥（無水Na2S04)且濃縮。在藉由矽膠管柱層析（1:1 EtOAc-己烷，v/v)純化之後獲得產率74%之標題化合物。 LC-MS純度：100%，m/z= 242, (M+) !H NMR (CDC13, 300 MHZ): 6.60 (s, 1H), 4.40 (q, 2H), 4.12 (t, 2H)，3.50 (t, 2H), 2.32-2.19 (m, 2H), 1.40 (t，3H)。 步驟2. 7-氣-6-氟-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-吲哚嗪甲酸乙酯之合成
四虱-0引哚嗪-8-甲酸乙酯（14.5 g，
139686.doc 將7·氣-5-側氧基- i，2,3,5 -四氫- π弓 0.06 mol)及 1-(氯甲基）_4_氟_14_ (四氟硼酸鹽）（44.7 g，0.13 m〇i): 物在80°C下加熱，同時撥採夂1 η -68- 201038267 14 g粗產物。在矽膠管柱層析（於己烷中之4〇% Et〇Ac)之 後獲得產率33%之標題化合物，且其未經進一步純化即用 於下一步驟。 LC-MS純度：87%, m/z=260, (M+)。 步驟3. 7-氣-6-氟-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-«>弓丨嘴嗓_8_甲酸之合成
〇 向含有5.2 g 7 -氣-6-氟-5-側氧基- l，2,3,5 -四氫-叫丨。朵嗪_8_ 甲酸乙酯（0_02 mol)之120 ml THF:MeOH(4:l，v/v)之溶液 中添加30 ml 1 N LiOH水溶液且將整體在周圍溫度下授掉3 小時。將反應混合物之pH值調節至1且將其用EtOAc萃 取。將合併之有機萃取物乾燥（無水NaaSOO且濃縮以得到 粗產物。用EtOAc濕磨得到產率78%之呈灰色固體狀之標 題化合物。 LC-MS純度：95%，m/z=232, (M+) NMR (DMSO-D6, 300 MHZ): 13.4 (s, lH),s 4.08 (t, 2H), 3.30 (t，2H), 2.18-2.06 (m，2H)。 步驟4. 6-氟-7-(2-氟-4-碘-苯胺基）_5-側氧基-1,2,3,5-四氫-«5丨嗓嗪 8·甲酸之合成 139686.doc • 69· 201038267
在-78 C下在氮氣中將2-氟_4-碘_苯胺（6.4 g，0.027 mol) 於60 ml THF中之經攪拌溶液用[〇八（4 g，〇 〇37 m〇1)處 理。20分鐘之後， 添加含有7_氣-6-氟-5-側氧基_1，2,3,5-四 氫引哚嗪-8-曱酸（2.5 g，〇·011 m〇1)之 THF溶液（33〇 ml)。 將反應混合物在_78°C下再攪拌3〇分鐘，且接著使其溫至 周圍溫度。將反應混合物攪拌3日且減壓移除揮發性組 份。將殘餘物質在50 ml 3 N HC1溶液與50 ml乙醚之間分 溶。在攪拌1 5分鐘之後，收集所得固體以得到產率72%之 呈淺棕色固體狀之標題化合物。 LC-MS純度·· 96%，m/z=433，（M+) H NMR (DMSO-D6, 300 MHZ): δ 13.8-13.6 (br s 1H) 9.42 (s, 1H), 7.62 (d, 1H)? 7.48 (d, 1H), 6.9-6.8 (m, iH)5 4.04 (t，2H)，3.46 (t，2H)，2.18-2.04 (m, 2H)。 實例9. 6-氟-7-(2-氟-4-碘-苯胺基）-5-側氧基_i，2,3,5_四氫_吲哚嗪 8-甲酸環丙基甲氧基-醯胺之合成
使用與實例3相同之反應條件，將6-氟-7-(2-氟-4-峨-苯 139686.doc .70- 201038267 胺基）-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-吲哚嗪_8_甲酸（100 mg，0.23 mmol)、EDCI(133 mg，〇_69 mmol)及 HOBt(93 mg，〇·69 mmol)於6 ml無水DMF中之混合物攪拌3〇分鐘且與環丙 基甲基-羥胺（86 mg ’ 0.69 mmol)及 TEA(70 mg，0.69 mmol)合併’在石夕膠管柱層析（於chC13中之0-2% MeOH)之 後得到產率34%之呈灰色固體狀之標題化合物。 LC_MS純度：91%，m/z 500，（M-) *H NMR (DMSO-D6, 300 MHZ): δ 11.40 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.86-6.76 (m, 1H), 4.00 (t, 2H), 3.52 (d, 2H), 3.18 (t, 2H), 2.2-2.0 (m, 2H), 1.08-0.98 (m，1H)，0.57-0,47 (m，2H), 0.27-0.19 (m, 2H)。 實例10. 6-氟_7-(2_氟_4-碘-苯胺基）_5_側氧基四氫吲哚嗪_ 8-甲醯胺之合成
使用與實例5中所述相同之反應條件及試劑，將6_襄-7_ (2-氟-4-碘-苯胺基）-5-側氧基_i，2,3,5-四氫-吲哚嗪_8_甲酸 (300 mg，0_69 mmol)轉化為200 mg粗標題化合物。用
EtOAc及乙醚濕磨得到產率40%之呈淺黃色固體狀之測試 化合物。 LC-MS純度：96%，m/z 432,（M+) 139686.doc •71- 201038267 ln NMR (DMSO-D6, 300 MHZ): δ 8.58 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.45 (d, 1H) 6.82-6.7 (m, 1H), 4.02 (t, 2H)，3.3 (t, 2H)，2.2-2.08 (m，2H)。 實例U· 7- (4 -漠-2 -氣-苯胺基）-6 -氣-5-側氧基-1，2,3,5 -四風-°弓丨嘴0秦_ 8- 甲酸之合成
使用與實例8步驟4相同之反應條件及試劑，使4-溴-2-氟-苯胺（925 mg，4.8 mmol)與 7-氯-6-氟-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-0引。朵°秦-8-甲酸（45 0 mg，1.94 mol)合併以得到產率 60%之呈淺棕色固體狀之標題化合物。 LC-MS純度：94%，m/z=385, 387 (M+，Br模式） NMR (DMSO-D6, 300 MHZ): δ 13.9-13.80 (br s，1H)， 9.44 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.18-6.9 (m, 1H), 4.04 (t, 2H)，3.48 (t，2H)，2.18-2.05 (m，2H)。 實例12. 7- (4 -漠-2 -氣-苯胺基）-6 -氟-5-側氧基-1,2,3,5 -四氮丨"朵嗓- 8- 曱酸環丙基甲氧基-醢胺之合成
139686.doc -72- 201038267 使用與實例9相同之反應條件及試劑，將7_(4_溴氟-笨 胺基）-6-氟-5-側氧基四氫-吲哚嗪_8-甲酸（丨〇〇 mg ’ 0·25 mmol)轉化為呈白色固體狀之標題化合物，產率 為32%(在矽膠層析（於CHC13中之0-2% MeOH)之後）。 LC-MS純度·· 98°/。，m/z=454, 456 (M+，Br模式）。 ]H NMR (DMSO-D6, 300 MHZ): δ 11.40 (s, 1Η), 8.06 (s 1H)，7.54 (d，lH), 7.28 (d，1H)，7.04-6.94 (m，1H)，4.00 (t 2H), 3.52 (d, 2H), 3.20 (t, 2H), 2.18-2.04 (m, 2H), l.〇8. 0.98 (m，1H)，0.55-0.45 (m，2H), 0.28-0.19 (m，2H)。 實例13. 7- (4_漠-2-氟-苯胺基）-6_氟_5_側氧基-1，2,3,5_四氫_巧丨嗓嗓_ 8- 甲醯胺之合成
使用與實例5中所述相同之反應條件及試劑，將7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-6-氟-5-侧氧基-1，2,3,5-四氫-β引β朵嗪.甲酸 (250 mg，0.64 mmol)轉化為140 mg粗標題化合物。用 EtOAc及乙醚濕磨得到產率25%之呈淺黃色固體狀之測試 化合物。 LC-MS純度：99%, m/z 3 84，3 86 (M+，Br模式）。 ln NMR (DMSO-D6, 300 MHZ): δ 8.58 (s, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.29 (d, 1H) 7.0-6.9 (m5 1H), 4.00 (t, 2H)，3.3 (t，2H), 2.19-2.08 (m，2H)。 139686.doc -73- 201038267 實例14. 步驟1. 7羥基-6·•甲基·5-側氧基-1，2,3,5-四氫-吲哚嗪_8_甲酸乙酯 之合成
❹ 在〇 C下在惰性氛圍下將7-經基_5_側氧基氫_ 引木嗪-8-曱酸乙酯（7.5 g，33.6 mmol)於THF中之溶液逐滴 添加至氫化鈉於THF中之經攪拌懸浮液中。使反應混合物 溫至周圍溫度且接著用碘代曱烷處理。將所得反應混合物 授拌2日（TLC監測’ l〇〇〇/0 Et〇Ac)且接著用冰驟冷。減壓 移除揮發物且將剩餘水相用乙酸乙酯萃取。將經合併之有 機萃取物用鹽水洗滌且濃縮。對粗產物進行矽膠管柱層析 (於己烷中之70%乙酸乙酯）產生38%之標題化合物。 NMR (DMSO-D6): δ n.5 (s? 1H)? 4 3 (qj 2H)? 4 〇 (t
2H)j3.48(t, 2H),2.l(q, 2H), 1.8, (s, 3H), 1.3 (t, 3H) 〇 步驟2 6·甲基 側氧基-7-备田 一'氣甲烧項釀基氧基·1，2,3,5_四氣-σ弓丨 哚嗪_8_甲酸乙酯之合成
使用與實例1步驟3相同之反應條件，用三氟甲磺酸酐 539686.doc •74· 201038267 (1.06 g’ 3.79 mmol)將 7-經基-6-甲基-5-側氧基-i，2,3,5-四 氫-吲哚嗪-8-甲酸乙酯（0.75 g，3.16 mmol)在周圍溫度下 攪拌12小時之後轉化為標題化合物。在矽膠管柱層析（於 己烷中之25%乙酸乙酯）之後獲得產率40%之測試化合物。 XH NMR (DMSO-D6): 4.40 (q, 2H), 4.20 (t, 2H), 3.5 (t, 2H)，2.3-2.2 (m，2H)，2.05 (s，3H)，1.35 (t，3H)。 步驟3. 7-(4-漠-2-氟-苯胺基）-6-甲基-5-側氧基_1，2,3,5_四氫_〇引嗓 嗪-8-甲酸己酯之合成
Br 將含有6-曱基5-側氧基-7-三氟甲烷磺醯基氧基-ms 四氫·吲哚嗪-8-曱酸乙酯（0.47 g，1.26 mmol)、2-氟-4-溴_ 苯胺（0.287 g，1.26 mmol)、碳酸鉋（0.617 g、1.89 mmol)、BINAP(0.6 g，0.19 mm〇l)及 Pd(〇Ac)2(0.028 g， 0.126 mmol)之經攪拌甲笨溶液（100 ml)在90°C下加熱4小 時。將反應混合物過濾且將濾液濃縮。將殘餘物質溶解於 乙酸乙酯中且用鹽水洗滌兩次，接著乾燥（無水Na2S〇4)且 濃縮。對粗產物進行石夕膠管柱層析（於己烧中之%乙酸乙 酯）得到產率19%之標題化合物。 LC-MS純度：96.24%，m/z 409, (M+, Br模式）。 lH NMR (DMSO-D6): δ 8.5 (s, 1Η), 7.50 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.6 (t,lH), 4.2-4.0 (m5 4H), 3.45 (d, 2H), 2.2-2.1 (m, 139686.doc •75· 201038267 2H)，1.70 (t，3H)，1.3 (t，3H)。 實例15. 7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-6-甲基-5-側氧基四氫-吲哚 嗪-8-甲酸之合成
將 NaOH水溶液（1 ml ’ 1 N)添加至於 THF:MeOH(3:l， v/v)之溶劑混合物中之7-(4-溴-2-氟-苯胺基）_6-甲基-5-側氧 基-1,2,3,5-四氫-吲哚嗪_8·曱酸乙酯（40 mg，0.10 mmol) 中。在室溫下將所得反應混合物攪拌3小時。用1 N HC1水 溶液將反應混合物之PH值調節至1 ·5，且將所得沈澱過 濾，用水（20 ml)及乙酸乙酯（1〇 ml)洗滌以得到產率53%之 標題化合物。 LC-MS純度：99.2%, m/z 381 (M+，Br模式）。 lU NMR (DMSO-D6)： δ 13.30 (s, 1H), 9.10 (s, 1H) 7.5 (d, 1H) 7.20 (d, 1H), 6.5 (s, 1H), 4.05 (t, 2H), 3.5 (t, 2H), 2.10 (t, 2H)，1.6 (s, 3H)。 實例16. 7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-6-甲基-5-側氧基-1,2,3,5-四氫_吲哚 嗓-8-甲酸環丙基甲氧基-酿胺之合成
139686.doc -76- 201038267 使用與實例9相同之反應條件及試劑，用〇_環丙基曱基 羥胺將7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-6-甲基-5-側氧基_1，2,3,5-四 氳·吲哚嗪-8-甲酸（300 mg’ 0_787 mmol)轉化為標題化合 物，產率為8%(矽膠層析（於CHCh中之l%MeOH)之後）。 LC-MS純度：92.7%，m/z 450 (M+，Br模式）。 NMR (DMSO-D6): δ 11.20 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 6.56 (t, 1H), 4.0 (t, 2H), 3.5 (d, 2H), 3.2 (t, 2H), 2.18 (q5 2H), 1.78 (s, 3H), 1.0 (S,1H), 0.5 (d, 2H), 0.2 (d, 2H)。 實例17. 步驟1 7-(4-溴-2·氟-苯胺基）-6-甲基-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-吲哚 嗪-8-甲酸（2-乙烯氧基-乙氧基）-醯胺之合成
在0C下向7-(4->臭-2-氣-苯胺基）-6-甲基-5 -側氧基-1，2,3,5-四氫-吲哚嗪-8-曱酸（300 mg，0.787 mmol)於 6 ml 無水DMF及2 ml二氯甲烷中之經攪拌溶液中添加EDCI(165 mg，0.865 mmol)及 HOBt(116 mg，0.865 mmol)。將所得 反應混合物在〇°C下攪拌2小時且接著連續用〇-(2-乙烯氧 基-乙基）-羥胺（71 mg，0.787 mmol)及 TEA(158 mg，1.57 mmol)處理。12小時之後，將反應混合物用乙酸乙酯稀釋 且用飽和NaHC〇3水溶液洗務。使有機相乾燥（無水 I39686.doc -77- 201038267
NajO4)且減壓濃縮《對殘餘物質進行矽膠層析（於chC13 中之1 % MeOH)以得到180 mg低純度之標題化合物。 LC MS: 31_7%，m/z=466，（M+Br模式） 步驟2 7- (4-溴-2-氟-苯胺基）-6-甲基-5-側氧基-l，3,5-四氫-吲嗓嗓- 8- 甲睃（2-羥基-乙氧基）-醯胺之合成
將粗7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-6-氟-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-吲哚嗪-8-甲酸（2-乙烯氧基-乙氧基）_醯胺（18〇 mg，〇 386 mmol)溶解於含有1 ml 1 N HC1之乙醇中且在室溫下授拌16 小時。將反應混合物濃縮且將殘餘物溶解於乙酸乙g旨中。 將有機相用鹽水洗務’濃縮且對殘餘物進行梦膠管柱層析 (於CHCI3中之2%MeOH)以得到產率3〇%之標題化合物。 LC MS: 96.5%，m/z= 440，（M+Br模式） HPLC: 94.05% *H NMR (DMSO-D6): δ 11.20 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.5 (t, 1H), 4.0 (t, 2H), 3.7 (t, 2H), 3.5 (s, 3H)，3.2 (t，2H), 2.14 (五重峰，2H), 1.72 (s, 3H)。 實例18. 7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-6-甲基-5_側氧基4,2,3,5四氫吲哚 嗪-8-甲醯胺之合成 139686.doc -78- 201038267
在〇°C下向7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-6-曱基-5-側氧基- 1，2,3,5-四氫-吲哚嗪 _8-曱酸（2〇〇 mg，〇 524 mmol)於 6 ml THF中之溶液中添加含有TBTU(292 mg，〇 787 mm〇1)& TEA(79 mg，0.787 mmol)之THF溶液。使反應混合物緩慢 溫至室溫且接著攪拌丨小時。添加氯化銨且將反應混合物 在周圍溫度下再攪拌12小時。將反應混合物濃縮且將殘餘 物溶解於乙酸乙酯中。將有機相用NaHC03水溶液洗滌且 濃縮。在中性氧化鋁管柱層析（於CHCl3中之2% Me〇H)之 後獲得產率25%之標題化合物。 LC MS: 93.7%, m/z=380,（M+Br模式）。 HPLC: 98.7% 4 NMR (DMSO-D6): δ 7.7 (s，ih), 7.5 (dd, 1H)，7.2 (d， 1H)，6.5 (t，1H)，4.0 (t，2H), 3.3 (s，2H), 2.1 (五重峰，2H)， 1.78 (s，3H)。 實例19· 7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-6-甲基-s-側氧基4,2,3,5-四氫吲哚 嗪-8-甲酸甲氧基·醯胺之合成
使用與實例4相同之反應條件及試劑，用曱氧胺鹽酸鹽
139686.doc •79· 201038267 基-1，2,3,5-四氫-吲哚嗪-8-曱酸（200 mg，0.525 mmol)轉化 為標題化合物。經由二氧化石夕管柱層析（於chci3中之1 % MeOH)獲得產率19%之測試化合物。 LC-MS純度：96.42%，m/z=410, (M+ Br模式）。 HPLC: 97.8% 4 NMR (DMSO-D6): δ 11.20 (s, 1H)，7.7 (s，1H)，7.5-7.4 (dd, 1H), 7.2 (d, 1H), 6.5 (t, 1H), 4.0 (t5 2H), 3.5 (s, 3H), 3.2 (t, 2H), 2.1 (五重峰，2H), 1.78 (s, 3H)。 實例20. 7_(4-溴-2-氟-苯胺基）-6-甲基·側氧基四氫吲哚 嗪-8-甲酸乙氧基-醯胺之合成
使7-(4-溴-2-氟-苯胺基）- 使用與實例3相同之反應條件 6-曱基-5-側氧基-1，2,3,5-四氫_11引哚嗪_8_曱酸（2〇〇11^， 0.523顏〇1)與乙氧胺鹽酸鹽(53叫，〇55咖〇1)反應以得 到標題化合物。在石夕膠管柱層析（於chc13中之ι% *〇Η) 之後獲得產率23%之測試樣品。 LC-MS純度：95.58%，m/z=424,(M+Br模式） HPLC: 98.61% (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.5-7.4 ^), 4.0 (t, 2H), 3.7 (q, 2H), 178 (s, 3H), i.i(t，3H)。 】H NMR (DMSO-D6): δ 11.20 (dd, 1H), 7.2 (d, 1H) 6.5 (t, 3.2 (t，2H)，2.1 (五重峰，2H), 139686.doc -80- 201038267 實例21. 2-(4-溴-2-氟-苯基_胺基）_4_側氧基_6,7,8,9四氫_4h_喹嗪_ 1-甲酸·環丙基-甲氧醯胺之合成
根據實例3中所述之程序，用〇_環丙基甲基羥胺將ι5〇 mg 2-(4-演-2 -氟-苯胺基）_4-側氧基-6,7,8,9-四氫- 4H-0!： °秦_ 1-曱酸（0.39 mmol)轉化為標題化合物。在矽膠管柱層析 (於CHCh中之3。/〇曱醇）之後獲得產率29%之標題化合物。 LC-MS純度：99.3%，m/z=451，（M+Bi^S) NMR (DMSO-D6): δ 11.8 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.3 (t, 1H), 5.2 (s, 1H), 3.8 (t, 2H), 3.7 (d，2H), 2.7 (t，2H)，1.85-1.65 (m，4H)，1.1-1.0 (m，1H)， 0.55-0.45 (m，2H)，0.3-0.2 (m，2H)。 ❹ 實例22. 步驟1 2-(4-演-2 -氟j-苯胺基）-4-侧氧基- 6,7,8,9·四氮- 4H-啥唤甲 酸-(2-乙烯氧基-已氧基）-醢胺之合成
1396S6.doc •81 201038267 使用與實例17步驟1相同之反應條件，用0(2-乙烯氧基 乙基）-羥胺（64 mg ’ 0.62 mmol)將於 5 ml DMF 中之 2-(4__壤 2-氟-苯胺基）-4-側氧基-6,7,8,9-四氫-41^喹嗪-1-甲酸（2〇〇 mg，0.52 mmol)轉化為標題化合物。藉由矽膠管杈展析 (曱醇：三氯甲烷）獲得產率62%之純化產物。 步驟2 2-(4-溴-2-氟-苯胺基）-4-側氧基-6,7,8,9-四氫-4H-啥鳴甲 酸-(2-羥基-乙氧基）-醢胺之合成
0
使用與實例17步驟2相同之反應條件，將2-(4-渴氣苯 胺基）-4-側氧基-6,7,8,9-四氫-4Η-喹嗪-1-甲酸_(2 C*歸氧 基-乙氧基）-醯胺（150 mg，0.032 mmol)轉化為襟題化A 物，該標題化合物係在製備型HPLC之後獲得， /3L· 12%。 LC-MS純度：98.7°/。，m/z=441, (M+ Br模式）。 NMR (DMSO-D6): δ 11.6 (s, 1H)，7.68-7 。 08 (dd, 2H), 7.46-7.42 (dd, 1H)，7.3 (t, 1H)，5.2 (s，1H)，4.85 (；t 1H) 4.0 (t，2H), 3.8 (t, 2H)，3.6 (q，2H)，2.7 (t，2H)】c 75 1 ·〇 j- 1.65 (m，4H)。 實例23· 2-(4-溴-2-氟-苯胺基）-4-側氧基-6,7,8,9-四氫i甲 139686.doc •82· 201038267 酸甲氧基-醢胺之合成
〇 使用與實例5相同之反應條件及試劑，用曱氧胺鹽酸鹽 (131 mg，1_52 mmol)將 2-(4-溴-2-氟-苯胺基）_4_側氧基一 6,7,8,9-四氫-4H-喹嗪-1-甲酸（200 mg，0.52 mmol)轉化為 Ο 標題化合物。藉由石夕膠管柱層析（於CHCI3中之3 5% MeOH)、之後藉由製備型HPLC純化產物得到25 mg測試化 合物。 LC-MS純度：96.4%, m/z=409.9,（M+ Br模式）。 屯 NMR (DMSO-D6): δ 11.65 (s，1H)，7.64 (d，1H), 7.59 (s， 1H), 7.4 (d，1H), 7.3 (t，1H), 5.2 (s，1H)，3.8 (t，2H)，3·7 (s, 3H)，2.7 (t，2H)，1.85-1.65 (m，4H)。 實例24. ❹ 2-(4-溪-2 -氟-苯胺基）-4-側氧基- 6,7,8,9-四氫- 4H-啥嗓-1-甲 酸乙氧基-醯胺之合成
使用與實例3相同之反應條件及試劑，使2_(4-漠-2-氟-苯 胺基）-4-側氧基- 6,7,8,9 -四氫-4H-啥°秦-1-曱酸（200 mg， 0_52 mmol)與乙氧胺鹽酸鹽（153 mg，1.5 mmol)反應，在 139686.doc • 83- 201038267 製備型HPLC之後得到55 mg(產率25%)標題化合物 LC-MS純度：97.9%，m/z=425.8,（M+ Br模式）
(t，2H)，2.7 (t, 2H)，1.85-1.65 (m，4H)，ΐ·3-ΐ·ΐ5 (m 3H)。 實例：25 步驟1至4係以類似於實例1所述之方式進行，且步驟5係以 類似於實例2所述之方式進行。 步驟：6 7-(4-漠-2-氣-苯胺基）-5-側氧基-i，2,3,5-四氫弓丨蜂嗓冬甲 酸（3-羥基-丙基）-醢胺之合成
在 〇°C 下將 EDCI(390 mg，0_〇〇2 mol)及 HOBt(162 mg， 0.002 mol)添加至7-(4-溴-2-氟-苯胺基）_5_側氧基_12,3,5_ 四氫吲哚嗪-8-曱酸（250 mg，0.001 m〇l)於DMF(6 mL)中之 經攪拌溶液中。將反應混合物在0。(：下攪拌1小時。向此溶 液中添加3-胺基-丙醇（0.156 ml ’ 0.002 mol)，之後添加 TEA(1 mL，0.012 mol)。將反應混合物在室溫下擾拌隔 夜。使反應混合物在乙酸乙酯與冷水（20 mL)之間分溶。 將有機層用NaHCOdS液洗滌且濃縮。藉由製備型HPLC純 化得到41 mg(產率14.13°/。)7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-5-側氧基_ 139686.doc -84- 201038267 1，2,3,5-四氫-吲哚嗪-8-甲酸（3-羥基-丙基醯胺。 LC-MS純度：97.2%，m/z=426, 428 (M+ Br模式） H1 NMR (DMSO-D6, 300 MHZ) δ 8.68 〇, iH), 8 28 (t, 1H)， 7.7-7.6 (m, 1H), 7.5-7.3 (m, 2H), 5.49 (s, 1H), 3.9 (t, 2H), 3.5 (t, 2H), 3.4-3.1 (m，4H), 2.1 (五重峰，2h)，1 7-1.5 (q, 2H)。 實例：26 ❹ 步驟1至4係以類似於實例8所述之方式進行β 步驟：5 6-氟-7-(2-氣-4-蛾-苯胺基）-5-側氧基-1，2,3,5-四氫-«5丨嗓唤-8-甲酸（2-乙烯氧基-乙氧基）-醢胺之合成
Ο 在0C 下將EDCI(530 mg’ 0.003 mol)及 HOBt(364 mg，
0·0〇3 mol)添加至6-說- 7_(2·敦-4_礙_苯胺基）_5_側氧基_ 1，2,3,5 四風-〇引 1>木 u秦 _8·曱酸（2〇〇 ，0.46 mmol)於 DMF(20 mL)及DCM(10 mL)中之經攪拌溶液。將反應混合 物在0C下攪拌2小時。將〇-(2_乙烯氧基-乙基）_羥胺（28〇 mg ’ 0.003 mol)，之後 TEA(272 mg，0.003 mol)添加至反 應燒瓶中且在室溫下繼續攪拌2〇小時。使反應混合物在水 與乙酸乙酯（20 mL)之間分溶。將有機層用飽和NaHC〇3(2〇 mL)、NH4C1(20 mL)及鹽水溶液（20 mL)洗滌，經Na2S〇4乾 燥且ί辰縮。殘餘粗產物（45〇 mg)未經進一步純化即用於下 139686.doc -85· 201038267 一步驟。 LCMS純度：25%，m/z=518, (M+)。 步驟：6 6-氟·7-(2-氟-4·碘-苯胺基）-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-吲哚嗪-8-甲醭（2-羥基-乙氧基）-醯胺之合成
將1 N HC1(3 mL)添加至6-氟-7-(2-氟-4-碘-苯胺基）-5-側 氧基-1,2,3,5-四氫-吲哚嗪-8-曱酸（2-乙烯氧基-乙氧基）-醯 胺（450 mg’ 0.22 mmol)於 THF 及 EtOH 之 1:1 混合物（12 mL) 中之經攪拌溶液中。將反應混合物攪拌90分鐘。自反應混 合物中蒸餾出溶劑且將反應混合物溶解於水（3 mL)中，用 2 N NaOH溶液將pH值調節至6且用EtOAc分溶。使有機層 經NazSCU乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化得到61 mg(產率26%)呈白色固體狀之6_氟_7_(2_氟_4_碘-苯胺基）-5-側氧基-1，2,3,5-四氫-吲哚嗪-8-甲酸（2-羥基-乙氧基）-醯 胺。 LCMS純度：95%, m/z=491.9, (M+) HPLC: 96.6% H1 NMR (DMSO-D6, 300 MHz) 11.5-11.4 (br s, 1H), 8.2-8.0 (br s, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 6.82-6.72 (m, 1H), 4.0 (t, 2H), 3.8 (t, 2H), 3.6 (t, 2H), 3.2 (t, 2H), 2.2-2.0 (m, 139686.doc -86- 201038267 2H) 〇 流程：7
THF:MeOH(4:1) 1N LiOH 16 小時 步驟2
4 5
I T*' 實例：27 步驟：1 7-氣-1，2,3,5-四氫·吲哚嗪_8_甲酸乙酯之合成
〇 Ο
Η NH2 將TEA(58.27 mmol，8·4 mL)添加至7_羥基_5_側氧基_ 1，2,3,5-四氮-十朵嘻_8_甲酸乙醋（13 g，％ 27刪叫於經 瘵餾之P0C13(32 nd’ 349 mm〇l)中之經攪拌溶液中。將反 應混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌16小時。自反應混合 物中蒸餾出POCI3且將殘餘物傾入冰冷水中，且用飽和 K2C〇3溶液（PH=8.5)驗化。將反應混合物用EtOAc萃取。使 有機層經無水NaaSO4乾燥，濃縮且將濃縮物藉由管柱層析 (使用矽膠，且於己烷中之75%乙酸乙酯作為溶離劑）純化 以得到7.5 1^(產率53.5%)呈黃色固體狀之7_氯_12,3,5_四 139686.doc -87- 201038267 氫-n引n朵嗪-8 -甲酸乙酯。 ^ NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 6.6-6.5 (br s, 1H), 4.4-4.3 (m, 2H), 4.2-4.1 (m, 2H), 3.5-3.3 (t, 2H), 2.3-2.2 (m, 2H)，1.4-1.3 (t, 2H)。 步驟：2 7-氣-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-吲哚嗪-8-甲酸之合成
將1 N LiOH(40 mL)添加至7-羥基-5-側氧基-1，2,3,5-四 氳-0弓丨0朵1# -8-甲酸乙酉旨（7_5 g 5 31.1 mmol)於 (4:l)THF:MeOH(75 mL)中之經攪拌溶液中。在室溫下將反 應混合物攪拌15小時。將反應混合物濃縮且用1 N HC1酸 化，收集所形成之沈澱以得到5.2 g(產率78.7%)呈白色固 體狀之7 -氯-5-側乳基-1，2,3,5 -四氮-0引n朵嘻-8-曱酸。 LC-MS純度：99%, m/z=212, (M-1) H1 NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 13.25-13.15 (br s, 1H), 6.4 (s，1H), 4.0 (t, 3H), 2.15-2.05 (m, 3H)。 步驟：3 7-(2-氟-4-碘-苯胺基）-5-側氧基-1，2,3,5-四氫-吲哚嗪-8-曱 酸之合成
139686.doc 88· 201038267 在-78C下在氮氣氛圍下將二異丙基醯胺鋰（16 5爪卜 32.8 mmol)添加至2-氟-4_蛾苯胺（5 6 g，23 47 mm〇〇於無 水THF(40 mL)中之經攪拌溶液中。此後添加於無水 THF(150 mL)中之7-氯-5-側氧基四氫_D引哚嗪_8•曱 酸（2 g，9.38 mmol) ’且將所得混合物首先在—冗^下攪拌 30 min，且接著在室溫下再攪拌5曰。將反應混合物濃縮 且用1 N HC1酸化直至pH值約2。收集所形成之沈澱且將其 用乙醚洗務以得到2.5 g(產率65.7%)呈白色固體狀之7-(2_ 氟-4-蛾-苯胺基）-5-側氧基-1，2,3,5-四氫-吲〇朵。秦曱酸。 LC-MS純度：92.8%, m/z=414.8, (Μ+1) H1 NMR (DMSO-D6, 300 MHz) δ 13.45-13.35 (br s, 1H), 10.05-9.95 (br s, 1H), 7.8 (dd, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.4-7.2 (t, 1H), 5.4-5.3 (s, 1H), 4.0 (t, 2H), 3.5-3.4 (t, 2H), 2.1-2.0 (m，2H)。 實例：28 步驟1至3係以類似於實例27所述之方式進行。 步驟：4 7-(2-氟-4-块-苯胺基）-5-側氧基-1，2,3,5-四氫-'*弓丨嗓嘻-8-甲 醢胺之合成
0 在 〇。(：下將 EDCI(0.415 mg，2·17 mmol)及 HOBt(0.293 139686.doc -89 - 201038267 mg，1.7 mmol)添加至7-(2-氟-4-碘-苯胺基）-5-側氧基-1，2,3,5·四氫-吲哚嗪-8-曱酸（0.300 mg，0.72 mmol)於 DMF(5 mL)及TEA(0.〇5 mL)中之經攪拌溶液中。將反應混 合物在〇°C下在氮氣氛圍下攪拌30分鐘。此後添加 NH4C1(0.115 mg，2.17 mmol)，之後添加 TEA(0.3 m 卜 2.17 mmol)且將反應混合物在室溫下挽拌6小時。將反應混合物 用水稀釋且用EtOAe萃取。將有機層用水及鹽水溶液洗 滌。收集所形成之沈澱以得到0.040 mg(產率13%)呈白色 固體狀之7-(2-氟-4-碘-苯胺基）-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-吲 °朵嗓-8-甲酿胺。 LC-MS純度：98.7%, m/z=412,（M-1) H1 NMR (DMSO-D6, 300 MHz) δ 9.0 (br s, 2H), 7.7 (dd, 1H), 7.7-7.6 (d, 1H), 7.3-7.2 (t, 1H), 5.5 (s, 1H), 3.9 (t, 2H), 2.1-2.0 (m, 2H)。 實例：29 步驟1至3係以類似於實例27所述之方式進行。 步驟：4 7-(2-氣-4-蛾-苯胺基）-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-弓丨咕嗓-8-甲 酸環丙基甲氧基-醢胺之合成
Ο 在室溫下將 EDCI(〇. 101 mg，0.53 mmol)及 HOBt(0.072 139686.doc •90- 201038267 mg，0.53 mmol)添加至7-(2-氟-4-碘-苯胺基）-5-侧氧基_ 1，2,3,5-四氫-吲哚嗪-8-曱酸（0.200 mg，0.48 mmol)於 DMF(4 mL)及 ΤΕΑ(0·1 ml，1.44 mmol)中之經授拌溶液 中。將反應混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌30分鐘。此 ： 後，添加〇-環丙基甲基-羥胺鹽酸鹽（0.072 mg , 0.57 mol)、TEA(0.4 ml，1.44 mmol)且將反應混合物在室溫下 攪拌1 8小時。將反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。將 有機層用水、NaHC〇3及鹽水溶液洗滌，經無水Na2s〇j Ο 燥且濃縮。將殘餘物用DCM(5 mL)及甲醇（1 mL)再結晶以 得到0.059 mg(產率25%)呈棕色固體狀之7_(2_氟_4_填_苯胺 基）-5-側氧基-1，2,3,5-四氫-吲哚嗪甲酸環丙基曱氧基_醯 胺。 LC-MS純度：97°/〇，m/z=481.9，（M-1) H1 NMR (DMSO-D6, 300 MHz) δ 11.4-11.3 (br Sj 1H), 8.3- 8.2 (br s, 1H) 7.7 (dd, 1H) 7.6-7.5, (d, 1H), 7.2 (t, 1H), 5.4 〇 (s^ 1H)> 3·9 (t5 2H)5 3.7-3.6 (d, 2H), 3.2-3.1 (m, 2H), 2.1- 2.0 (m, 2H), 1.1-1.0 (m, 1H), 0.5-0.4 (m, 2H), 0.3-0.2 (m, 2H)。 實例：30 步驟1至3係以類似於實例27所述之方式進行。 步驟：4 7-(2-氟-4-块-苯胺基）-S-側氧基四氫，哮嗪_8甲 酸乙酯之合成 139686.doc 91 _ 201038267
將濃H2S〇4(0.6 mL)添加至溶解於Et〇H(5 mL)中之7_(2· 氟-4-碘-苯胺基卜5_側氧基四氫-吲哚嗪曱酸 (0·300 mg，〇.72 mol)之經攪拌溶液中且將反應混合物在 85 C下在氮氣氛圍下攪拌3曰。將反應混合物濃縮且在 EtOAc與水之間分溶。將有機層用NaHC〇3、鹽水溶液洗 滌’濃縮且用乙醚洗滌。藉由管柱層析（使用矽膠，及於 二氯曱烧中之1 · 5%曱醇作為溶離劑）純化得到〇.〇95 mg(產 率29.6%)呈白色固體狀之7-(2•氟-4·碘-苯胺基）-5-側氧基-1，2,3,5-四氫引哚嗪-8-甲酸乙酯。 LC-MS純度：96%，m/z=443，（M+1) H1 NMR (DMSO-D6, 300 MHz) δ 9.5-9.4 (br s, 1H), 7.8 (dd, 1H) 7.6 (d, 1H) 7.3-7.2 (m, 1H), 5.4-5.3 (br s, 1H), 4.4- 4.2 (m, 2H), 3.9 (t, 2H), 3.5 (t, 2H), 2.1-2.0 (m, 2H), 1.4- 1.2 (m, 3H)。 實例：31 步驟1至3係以類似於實例27所述之方式進行。 步驟：4 7_(2-氟-4-碘-苯胺基）-5-側氧基-1,2,3,5-四氫·吲哚嗪-8-曱 酸（2-乙烯氧基-已氧基）-醯胺之合成
139686.doc -92- 201038267
在室溫下將EDCI(0.138 mg，0·72 mmol)及 HOBt(0.097 mg，0·72 mmol)添加至7-(2-氟-4-碘-苯胺基）-5-側氧基-1,2,3,5 -四氫-α引 D朵嗪-8-甲酸（0.200 mg，0.48 mmol)於 DMF(5 mL)及TEA(0.13 ml，0.96 mmol)中之經攪拌溶液 中。此後添加〇-(2-乙稀氧基-乙基）-經胺（0.99 mg，0.96 mmol)、ΤΕΑ(0.1 3 ml，0.96 mmol)且將反應燒瓶在室溫下 在氮氣氛圍下攪拌5小時。將反應混合物用水稀釋且用 EtOAc分溶。將有機層用NH4C1、NaHC03、鹽水溶液洗 滌，經無水Na2S04乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化得 到135 mg(產率56%)呈棕色膠黏固體狀之7-(2-氟-4-碘-苯胺 基）-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-吲哚嗪-8·曱酸（2-乙烯氧基-乙 氧基）-醯胺。 步驟：5 7-(2 -氣-4 -蛾-苯胺基）-5 -側氧基-1，2,3,5 -四氮弓丨嗓嗓-8-甲 酸（2-羥基-乙氧基）-醯胺之合成
將1 N HC1(1.5 mL)及 EtOH(3 mL)添加至 7-(2-氟-4-碘-苯 胺基）-5 -側氧基-1，2,3,5 -四鼠-α引〇朵°秦-8 -曱酸- (2 -乙稀氧基_ 乙氧基）-醯胺（0.1 35 mg，0.27 mmol)之經攪拌溶液中且將 反應混合物在室溫下攪拌3小時。用2 N NaOH溶液將pH值 調節至5-7。將反應混合物用EtOAc萃取。將有機層用水、 139686.doc -93- 201038267 鹽水溶液洗梅，經無水NajO4乾燥且濃縮。藉由製備型 HPLC純化得到12 mg(產率10%)呈白色固體狀之7-(2-說-4-碘-苯胺基）-5-側氧基-1,2,3，5-四氫-吲哚嗪-8-曱酸（2-經基_ 乙氧基）-酿胺。 LC-MS純度：98.9%，m/z=473.9,（M+1) H1 NMR (DMSO-D6, 300 MHz) 11.4-11.3 (br s, 1H), 8.3-8.2 (br s, 1H)，7.8-7.7 (dd，1H) 7.6-7.5 (d, 1H) 7.2-7.1 (m, ih)， 5.4-5.3 (br s, 1H), 4.0-3.8 (m, 4H), 3.6 (t, 2H), 3.2 (t, 2H), 2,1 - 2 _ 0 (m，2 H ) 〇 實例：32 步驟1至3係以類似於實例27所述之方式進行》 步驟：4 7-(2 -故-4-蛾·苯胺基）_5·側氧基-1，2,3,5 -四氫·》»弓丨嗓嗓_8_甲 酸甲氧基-醯胺
在 0°C 下將 EDCI(0.280 mg，0.001 mol)及 HOBt(0.197 mg ’ 0.001 mmol)添加至7-(2-氟-4-碘-苯胺基）-5-側氧基-1,2,3,5 -四氫-0引0朵唤-8-甲酸（0.200 mg，0.0005 mol)於 DMF(5 mL)、TEA(0.005 mL)及三氯甲烷（2 mL)中之經攪拌 溶液中。將反應混合物在〇°C下在氮氣氛圍下攪拌1.30小 時。此後添加0-甲氧基-羥胺鹽酸鹽（0,121 mg，0.001 mol)、之後添加TEA(0.2 ml，0.00〗 mol)且將反應混合物 139686.doc 94· 201038267 在室溫下攪拌18小時。將反應混合物用水稀釋且fflEt〇Ac 萃取。將有機層用水、NaHC〇3及鹽水溶液洗滌。使反應 混合物經無水NaaSO4乾燥且濃縮。將濃縮物藉由製備塑 HPLC純化以得到6 mg(產率2.8%)呈白色固體狀之7_(2_氟_ 4 -峨-本胺基）-5-側乳基-1，2,3,5 -四氫- π引π朵嘻_8_甲酸甲氧 基-醯胺。 LC-MS純度：98%，m/z=443.8，（M+1) H1 NMR (DMSO-D6, 300 MHz) δ 11.4-11.3 (br s，1H)，8.3- 8.2 (br s, 1H) 7.7 (dd, 1H) 7.5, (d, 1H), 7.2-7.1 (t, 1H), 5.3 (s5 1H), 3.9 (t5 2H), 3.8-3.6 (br s, 2H), 3.3-3.2 (m, 2H), 2.1-2.0 (m，2H)。 實例：33 步驟1至3係以類似於實例27所述之方式進行。 步驟：4 7-(2-氟-4-蛾-苯胺基）-5-側氣基-1，2,3,5-四氳-«»5丨嘴嗪_8_甲 ^酸乙氧基-醢胺之合成
在 0°C 下將 EDCI(0.277 mg，0.001 mol)及 HOBt(0.200 mg，0.001 mmol)添加至7-(2-氟-4-碘-苯胺基）-5-側氧基-1，2,3,5-四氫-吲哚嗪-8-甲酸（0.200 mg，0.0005 mol)於 DMF(5 mL)、TEA(0.1 mL)及 DCM(2 mL)中之經攪拌溶液 中。將反應混合物在0°C下在氮氣氛圍下攪拌1.30小時。 139686.doc -95- 201038267 此後添加〇-乙氧基羥胺鹽酸鹽（0.141 mg，〇 001 m〇1)、之 後添加ΤΕΑ(0.2 ml，0.001 mol)且將反應混合物在室溫下 攪拌18小時。將反應混合物用水稀釋且用Et0Ac萃取。將 有機層用水、NaHCCh及鹽水溶液洗滌。使反應混合物經 無水NajO4乾燥且濃縮。藉由製備型hplC純化得到1 3 mg(產率6%)呈白色固體狀之7_(2_氟_4_碘-苯胺基）_5_側氧 基-1，2,3,5-四氫-吲哚嗪-8 -曱酸乙氧基-醯胺。 LC-MS純度：98。/。，m/z=457.8, (M+1) H1 NMR (DMSO-D6, 300 MHz) δ 11.4-11.3 (br s, 1H), 8.3-8.25 (br s, 1H) 7.8-7.7 (d, 1H) 7.6-7.5, (d, 1H), 7.3-7.1 (t, 1H), 5.4 (s, 1H), 4.0-3.8 (m, 4H), 3.3-3.0 (m, 2H), 2.1-2.0 (t, 2H)，1.3-1.l(t, 3H)。 實例：34 步驟1至4係以類似於實例1所述之方式進行，且步驟5係以 類似於實例2所述之方式進行。 步驟：6 7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-5·側氧基-1，2,3,5-四氫-吲哚嗪-8-甲酸 (2,2-二甲基-丨1，3]二氧雜環戊烷-4-基甲氧基）-醢胺之合成
在 〇°C 下將 EDCI(155 mg，0.816 mmol)及 HOBt(110 mg ’ 0.816 mmol)添加至7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-5-側氧基-1，2,3,5- 139686.doc -96· 201038267 四氫-吲哚嗪-8 -甲酸（0.2 g，0.544 mmol)於DMF(6 mL)中之 經授拌溶液中。將反應混合物在〇 下擾拌1小時。此後添 加0-(4,4-二甲基-[1，3]二氧雜環戊烷_2·基甲基）-羥胺（180 mg，0.653 mmol)、ΤΕΑ(0·45 ml，3.264 mmol)。將反應混 合物在室溫下攪拌隔夜。使反應混合物在乙酸乙酯（5〇 mL)與冷水（50 mL)之間分溶。將有機層用飽和NaHCC^g 液洗務，經無水NaeO4乾燥且濃縮。藉由管柱層析（使用 矽膠’於三氣甲烷中之5%甲醇作為溶離劑）純化得到5〇 mg(產率19.13%)所需產物7_(4_溴_2_氟_苯胺基）_5_側氧基_ 1，2,3,5-四氫-吲哚嗪甲酸（2,2_二甲基- [L3]二氧雜環戊 烧-4-基甲氧基）-酿胺。 步驟：7 7-(4-溴-2-氟-苯胺基）·5_側氧基•四氫·吲哚嗪_8甲 酸（2,3-二經基-丙氧基）_醯胺之合成
將1 N HC1(1 mL)添加至溶解於乙醇（2 mL)中之7_(4_漠_ 2备苯胺基）-5-側氧基{2,31四氫叫丨哚唤_8甲酸（2 2二 甲基-[1，3]二氧雜環戊烧_4_基甲氧基）_酿胺⑼叫，〇 〇1〇 mm〇1)之經攪拌溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌3小 N·。蒸德出乙醇且使反應混合物在水與乙酸乙@旨⑽吨 之間分溶。使有機層經Na2S〇4乾燥，濃縮且將濃縮物藉由 139686.doc -97- 201038267 使用DCM再結晶而純化以得到25 mg(產率17.35°/。）所需產 物7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-5-側氧基-1,2,3,5-四氫引。朵唤_8_ 甲酸（2,3-二羥基-丙氧基）-醯胺。 LC-MS: 95.8%; m/z=456 (M+1), 458 (M+2) HPLC: 97.3% H1 NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 11.2 (br s, 1H), 8.3-8.2 (br s? 1H), 7.6-7.5 (d, 1H), 7.5-7.3 (m, 2H), 5.3 (s,lH), 4.9 (d, 1H), 4.6-4.4 (t，1H), 4.0-3.8 (m, 3H), 3.8-3.5 (m, 2H), 3.4 (m，2H), 3.3-3.2 (m，2H)，2.1-2.0 (m，2H)。 流程8 :
實例：35 步驟：1 7·氣-I，2,3,5-四氫_吲哚嗪_8·甲酸乙酯之合成
N Ο 139686.doc -98 * 201038267 Ο 將ΤΕΑ(58.27 mmol ’ 8.4 mL)添加至7-經基_5_側氧基_ 1，2,3,5-四氫嗓嗪-8-曱酸乙酯（13 g，58.27 mmol)於經 蒸餾之P〇Cl3(32 m卜349 mmol)中之經攪拌溶液中且將反 應混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌16小時。蒸顧出 poch ’將反應混合物傾入冰冷水中且用飽和K2C〇3溶液驗 化至約8.5之pH值。將反應混合物用Et〇Ac萃取。使有機層 經無水NaaSO4乾燥且濃縮。將濃縮物藉由管柱層析（使用 矽膠’於己烷中之75%乙酸乙酯作為溶離劑）純化以得到 7_511^(產率53.5。/。）呈黃色固體狀之7_氣_1，2,3,5_四氫_0弓丨11朵 嗪-8-甲酸乙酯。 !H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 6.6-6.5 (br s, 1H), 4.4- 4.3 (m, 2H), 4.2-4.1 (m, 2H), 3.5-3.3 (t, 2H), 2.3-2.2 (m, 2H)，1.4-1.3 (t, 2H)。 步驟：2 6,7-二氣-5-侧氧基-1，2,3,5-四氫-巧丨嗓嗓_8_甲酸乙酯之合成
❹ 將NCS(304 mg，0.002282 mol)添加至溶解於DMF中之7_ 氯-1,2,3,5-四氫-吲哚嗪-8-曱酸乙酯（500 mg，0.00201 mt)i) 之溶液中且將反應混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌18小 時。將反應混合物用乙酸乙酯萃取，用水及鹽水溶液洗 滌。使有機層經無水Na2S〇4乾燥且濃縮以得到400 mg(產 率70%)所需產物6,7-二氣-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-吲哚嗪_ 139686.doc -99- 201038267 8-曱酸乙酯。 !H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 4.3-4.2 (m, 2H), 4.1-4.0 (t, 2H), 3.3 (t, 2H), 2.2-2.1 (m, 2H), 1.3 (t, 3H) LCMS: 78%; m/z=278, M+2 HPLC: 89%。 步驟：3 6,7-二氯_5_側氧基-1,2,3,5-四氫-吲哚嗪-8_曱酸之合成
將1]^!^011(1〇1111〇添加至6,7-二氯-5-側氧基-1，2,3,5-四 氫-吲哚嗪-8-曱酸乙酯（400 mg，0.001 mol)於 (4:l)THF:MeOH(10 mL)中之經攪拌溶液中且將反應混合物 在室溫下攪拌3小時。使反應混合物濃縮且用1 N HC1酸化 至約2之pH值。減壓下收集沈澱以得到375 mg(產率1 〇〇〇/〇) 所需產物6,7-二氯-5-側氧基-1，2,3,5-四氫-0弓卜朵嗪曱酸。 H1 NMR (DMSO-D6, 300 MHZ): δ 13.2 (s, 1H), 4.1-4.0 (t, 2H), 3.3 (t, 2H), 2.2-2.1 (m, 2H) LCMS: 92%; m/z=248, M+l； 249.7, M+2 HPLC: 90.8%。 步驟：4 7- (4-溴-2-氟-苯胺基）-6-氣-5-側氧基-1,2,3,5-四氫_e弓丨哚嗪_ 8- 甲酸之合成 139686.doc -100- 201038267
在78 C下經5 min將正丁基鋰（2以，〇 〇〇3 m〇1)逐滴添 加至二異丙胺（〇 65爪卜〇 〇〇5 m〇1)於無水丁 HF㈠〇 中之 經攪拌溶液中且將反應混合物攪拌3〇分鐘，之後在_78乞 下添加溶解於無水THF(5 mL)中之4_漠_2_氟·苯胺（462 mg，0·002 mol)。將反應混合物再攪拌3〇分鐘，且之後 在-78°C下經30 min添加溶解於無水丁!^(1〇 mL)中之67_二 氯_5-側氧基-l，2,3,5-四氫-吲哚嗪-8-曱酸（200 mg，〇.001 mol)，同時攪拌。在室溫下再繼續攪拌16小時。蒸館出 THF且藉由添加丨n HC1，之後添加乙醚將殘餘物質酸化， 同時攪拌10 min。收集所形成之沈澱，將其用乙醚洗務且 乾燥以得到232 mg(產率72%)所需產物7-(4-溴-2-氟-苯胺 基）_6 -氯-5-側氧基-1，2,3,5 -四氫-0引〇朵°秦-8-甲酸。 H1 NMR (DMSO-D6, 300 ΜΗζ) δ 13,3 (s, 1H)，9.6-9.5 (br s, 1H), 7.6-7.5 (dd, 1H), 7.3 (d, 1H), 6.9 (t, 1H), 4.1-4.0 (t, 2H), 3.5-3.4 (t, 2H), 2.2-2.1 (m, 2H) LCMS: 96%; m/z=400.9, M+l HPLC=95.5%。 實例：36 步驟：5 7- (4-漠-2-氟-苯胺基）-6-氣-5-侧氧基-1，2,3,5-四氫丨嗓嗓_ 8- 甲酸環丙基甲氧基·醯胺之合成 139686.doc -101 - 201038267
程序： 在 0°C 下將 EDCI(143 mg，0.001 m〇l)及 HOBt(102 mg， 0.001 mol)添加至7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-6-氯-5-側氧基-1，2,3,5-四氫-吲哚嗓-8-曱酸（100 mg，0.0002 mol)於 DMF(3 mL)中之經攪拌溶液中。將反應混合物在〇°c下攪拌1.5小 時。此後在0°C下添加〇-環丙基曱基羥胺鹽酸鹽（92 mg， 0.001 mol)、ΤΕΑ(0· 1 ml ’ 0.001 mol)。將反應混合物在室 溫下擾拌1 8小時。使反應混合物在乙酸乙S旨與水之間分 溶。將有機層用飽和NH4C1溶液、NaHC03溶液及鹽水溶液 洗滌，經無水Na2S04乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化 得到42 mg(產率36%)所需產物7-(4-溴-2-氟-笨胺基）-6-氯-5-側氧基-1,2,3,5 -四氫-吲哚嗪-8-甲酸環丙基甲氧基-醯 胺。 H1 NMR (DMSO-D6, 300 MHz) δ 11.4-11.2 (br s, 1H), 8.04-7.96 (br s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 6.9 (t, 1H), 4.1-4.0 (t, 2H), 3.2 (d, 2H), 3.1 (t, 2H), 2.2-2.1 (m, 2H), 1.0-0.9 (m, 1H), 0.5 (d, 2H), 0.3 (s, 2H) LCMS: 100%; m/z=471.7, M+l HPLC=99%。 實例：37 步驟1至4係以類似於實例1所述之方式進行。 139686.doc -102· 201038267 步驟：5 7- (4-溴-2-氟-苯胺基）-6-氣-5-側氧基-1，2,3,5-四氫-吲哚嗪- 8- 甲酸甲氧基-醢胺之合成
在 〇°C 下將 EDCI(286 mg，0.001 mol)及 HOBt(202 mg， 0 0.001 mol)添加至7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-6-氯-5-側氧基- 1，2,3,5·四氫引 〇朵唤-8-甲酸（200 mg，0.0005 mol)於無水 DMF(5 mL)中之經攪拌溶液中。將反應混合物在〇°c下攪 拌1 ·30小時。此後在〇°c下添加〇-甲氧基-羥胺鹽酸鹽（i25 mg ’ 0.001 mol)、ΤΕΑ(0.21 ml，0.001 mol)。將反應混合 物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌16小時。使反應混合物在 EtOAc與水之間分溶。將有機層用水、飽和NaHC〇3溶液及 鹽水溶液洗滌’經無水NajO4乾燥’濃縮且將粗產物用曱 Ο 醇洗滌以得到0.020 g(產率9.3%)呈白色固體狀之7_(4_溴_2_ 氟-笨胺基）-6-氣-5-側氧基- l，2,3,5 -四氫-吲嗓嗓_8_甲酸甲 • 氧基-酿胺。 H1 NMR (DMSO-D6, 300 MHz) δ 11.4-11.2 (br s, 1H), 8.0 (br s, 1H), 7.5 (dd, 1H), 7.3 (d, 1H), 6.9 (t, 1H), 4.0 (t5 2H), 3.4 (s, 3H), 3.1 (t, 2H), 2.1-2.0 (m, 2H) LCMS: 90%； m/z=431.9, M+l HPLC: 99%。 實例：38 139686.doc -103- 201038267 步驟1至4係以類似於實例1所述之方式進行。 步驟：5 7- (4-溴-2-氟·苯胺基）-6-氣-5-側氧基_1，2,3,5-四氫-吲哚嗪- 8- 甲醢胺之合成
在 0。(：下將 EDCI(286 mg’ 0.001 mol)及 HOBt(202 mg’ 0.001 mol)添加至7-(4 -溪-2 -氟-苯胺基）-6-氯-5-側氧基-1，2,3,5 -四氫-σ引σ朵嗓-8-甲酸（200 mg ’ 0.005 mol)於無水 DMF(5 mL)中之經攪拌溶液中。將反應混合物在0°C下攪 摔1.30小時。此後在0°C下添加NH4C1(80 mg，0.001 mol)、之後添加ΤΕΑ(0·2 ml，0.001 mol)。將反應混合物 在室溫下攪拌16小時。使反應混合物在EtOAc與水之間分 溶。將有機層用水、飽和NaHC03溶液及鹽水溶液洗滌， 經無水NasSCU乾燥且濃縮以得到0.020 g(產率9.3%)所需產 物7-(4-溴-2-氟·苯胺基）-6-氯-5-側氧基-1，2,3,5-四氫引哚 唤-8 -甲醯胺。 H1 NMR (DMSO-D6, 300 MHz) δ 8.44-8.4 (br s, 1H), 7.64-7.58 (br s, 2H), 7.5 (dd, 1H), 7.2 (d, 1H), 6.9-6.8 (t, 1H), 4.0 (t, 2H), 3.3-3.2 (t, 2H), 2.1-2.0 (m, 2H) LCMS: 94.2%; m/z=401.9, M+l HPLC: 94.5%。 實例：39 139686.doc -104- 201038267 步驟1至4係以類似於實例1所述之方式進行。 步驟：5 7- (4-溴-2-氟·苯胺基）-6-氣-5-側氧基-1，2,3,5-四氫-吲哚嗪- 8- 甲酸己氧基-酿胺之合成
Q 在 〇°C 下將 EDCI(286 mg，0.001 mol)及 HOBt(202 mg， 0.001 mol)添加至7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-6-氣-5-側氧基-1，2,3,5 -四氫-口弓卜朵嗪-8-甲酸（200 mg，0_0005 mol)於無水 DMF(5 mL)中之經攪拌溶液中。將反應混合物在〇。〇下攪 拌1.30小時。此後在〇°c下添加〇_乙氧基羥胺鹽酸鹽（145 mg ’ 0.001 mol)，之後添加 TEA(0.2 ml，0.001 mol)。將反 應混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌18小時。使反應混合 物在EtOAc與水之間分溶。將有機層用水、飽和NaHC03溶 Ο 液及鹽水溶液洗務，經無水Na2S04乾燥，濃縮且將粗產物 用曱醇再結晶以得到52 g(產率23.6%)所需產物7-(4-溴-2-' 氟-笨胺基）-6_氯-5-側氧基- i,2,3,5-四氫-吲哚嗓甲酸乙 • 氧基-醯胺。 H^NMRCDMSO-DdOOMHzHlUllJOrsdHLS.l- 7.9 (br s, 1H), 7.5 (dd, 1H), 7.3 (d, 1H), 6.9 (t, 1H), 4.0 (t, 2H), 3.6-3.5 (m, 2H), 3.1 (t, 2H), 2.2-2.0 (m, 2H), 1.1 (t, 3H) 139686.doc •105- 201038267 LCMS: 100%; m/z =445.7, M+l； 443.8, M-l HPLC: 96%。 實例：40 步驟1至4係以類似於實例1所述之方式進行。 步驟：5 7- (4 -演-2 -氣-苯胺基）-6-氣-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-β引嗓唤- 8- 甲酸（2,2-二甲基-【1,3]二氧雜環戊烷-4-基甲氧基）-醯胺 之合成
在 〇°C 下將 EDCI(572 mg，0.003 mol)及 HOBt(191.7 mg， 0.003 mol)添加至7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-6-氯-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-吲哚嗪-8-甲酸（400 mg，0.0016 mol)於無水 DMF( 10 mL)中之經攪拌溶液中。將反應混合物在〇°C下攪 拌1.30小時。此後在0°C下添加0-(2,2-二甲基-[1，3]二氧雜 環戊烷-4-基甲基）-羥胺（440 mg，0.003 mol)、ΤΕΑ(0·4 ml，0.003 mol)且在室溫下繼續攪拌16小時。使反應混合 物在EtOAc與水之間分溶。將有機層用水、飽和NaHC03溶 液及鹽水溶液洗滌，經無水NadO4乾燥且濃縮。藉由管柱 層析（使用矽膠，2%甲醇及三氯甲烷作為溶離劑）純化得到 0.3 g(產率56_8%)所需產物7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-6-氯-5-側 氧基-1,2,3,5-四氫-吲哚嗪-8-曱酸（2,2-二曱基-[1，3]二氧雜 環戊烷-4-基甲氧基）-醯胺。 139686.doc -106· 201038267 H1 NMR (DMSO-D6, 300 MHz) δ 11.4 (br s, 1H), 7.94-8.06 (br s, 1H), 7.5 (dd, 1H), 7.3-7.24 (d, 1H), 6.9 (t, 1H), 4.2-4.1 (m, 1H), 4.1-4.0 (m, 3H), 3.6-3.5 (m, 3H), 3.1 (t, 2H), 2.1-2.0 (m, 2H), 0.8-0.7 (s, 6H) LCMS: 65%; m/z =529.9 M+l。 步驟：6 7- (4-溪-2 -氣-苯胺基）-6-氣-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-«5丨蜂嗓_ 8- 曱酸（2,3-二羥基-丙氧基）-醢胺之合成
將1 N HC1(0.6 mL)添加至溶解於EtOH(12 mL)中之7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-6-氯-5-側氧基-l，2,3,5-四氫-°引哚嗪-8-甲 酸（2,2-二甲基-[1，3]二氧雜環戊烷_4_基曱氧基）·醯胺（3〇〇 mg，0.001 mm〇l)之經攪拌溶液中。將反應混合物在室溫 下攪拌2小時。蒸餾出乙醇且將殘餘物質用]^〇八(；萃取。將 有機層用水、飽和NaHC〇3溶液、鹽水溶液洗滌且經無水 NkSO4乾燥且濃縮。自曱醇中再結晶得到5〇 (產率 18.5%)呈白色固體狀之7_(4_漢、_2_良_苯胺基）_6_氣_5_側氧 基-1，2,3,5-四氫-吲哚嗪_8_甲酸（2,3_二羥基_丙氧基）_醯 胺。 H NMR (DMSO-D6j 300 MHz) δ li.4 (br s, 1H), 8.0 (br s, 1H), 7.5-7.4 (dd, 1H), 7.3-7.2 (d, 1H), 6.9 (t, 1H), 4.8 (d, 139686.doc -107- 201038267 1H), 4.6-4.5 (t, 1H), 4.0 (t, 2H), 3.7-3.5 (m, 2H), 3.5-3.4 (m, 1H)，3.2-3.1 (t, 2H), 2.1-2.0 (m, 2H)。 LCMS: 85%; m/z=491.7, M+l HPLC=96%。 實例：41 步驟1至3係以類似於實例1所述之方式進行。 步驟：4 6 -氣-7-(2 -氟-4-蛾·苯胺基）-5·側氧基-1,2,3,5 -四氮-弓丨嗓嗓-8-曱酸之合成
在-78°C下歷時5分鐘將正丁基鋰（20 m卜0·032 mol)逐滴 添加至二異丙胺（4.5 nd，0.032 mol)於無水THF(5 mL)中之 經攪拌溶液中且將反應混合物攪拌30分鐘。此後在_78t 下添加溶解於無水THF(10 mL)中之2-氟-4-碘-苯胺（5.75 g， 〇·〇〇2 mol)。將反應混合物再攪拌3〇分鐘，且此後在_78。匸 下經30 min添加溶解於無水THF(130 mL)中之6,7-二氯-5-側氧基-1，2,3,5-四氫-吲哚嗪_8_甲酸（2 g，〇_〇〇8 mol)，同 時攪拌。在室溫下在氮氣氛圍下再繼續攪拌2日。蒸餾出 THF且藉由添加！ Ν Ηα*殘餘反應混合物酸化。添加乙 醚、攪拌10 min產生沈澱，收集該沈澱，將其用乙醚洗滌 且乾燥以得到2.3 g(產率63.8%)所需產物6·氯_7、(2_氟_4_ 碘-苯胺基）-5-側氧基_i，2,3,5-四氫-吲哚嗪_8_甲酸。 139686.doc -108- 201038267 H1 NMR (DMSO-D6, 300 MHz) δ 13.6 (s, 1H), 9.5 (br s5 1H), 7.6 (dd, 1H), 7.4 (d, 1H), 6.7 (t, 1H), 4.1-4.0 (t, 2H), 3.5-3.4 (t, 2H), 2.2-2.1 (m, 2H) LCMS: 92%; m/z=448.7 HPLC: 98%。 實例：42 步驟：5 6 -氣- 7_(2 -氟-4-蛾-苯胺基）-5-侧氧基- l，2,3,5-四氫-β5丨鳴嗓-8-甲酸環丙基甲氧基-醢胺之合成
在 〇°C 下將 EDCI(256 mg，0.001 mol)及 HOBt(181 mg， 0.001 mol)添加至6-氯-7-(2-氟-4-破-苯胺基）-5-側氧基-1，2,3,5-四氫弓卜朵〇秦曱酸（2〇〇 mg，0.0004 mol)於無水 DMF(5 mL)中之經攪拌溶液中。將反應混合物在〇°c下授 拌1.30小時。此後在0°C下添加〇_環丙基甲基-羥胺鹽酸鹽 (165 mg ’ O.ooi m〇i)、TEA(0.2 ml，0.001 mol)。將反應 混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌1 6小時。使反應混合物 在EtOAc與水之間分溶。將有機層用水、飽和nh4C1、飽 和NaHC〇3溶液及鹽水溶液洗滌，經無水Na2S04乾燥，濃 縮且將濃縮物用甲醇洗滌以得到55 mg(產率24%)所需產物 6-氯-7-(2-氟_4_碘_苯胺基）·5_侧氧基四氫_吲哚嗪_ 139686.doc •109- 201038267 8-甲酸環丙基曱氧基-醯胺。 H1 NMR (DMSO-D6, 300 MHz) δ 11.25-11.2 (br s, 1H), 8.0-7.94 (br s, 1H), 7.6-7.5 (dd, 1H), 7.4 (d, 1H), 6.8-6.7 (t, lH)，4_0(t，2H)，3.2(d，2H),3_l(t，2H)，2.1(t，2H)，l-〇-0.9 (m, 1H), 0.5 (d, 2H), 0.3 (s, 2H) LCMS: 94.5%; m/z=517.6 HPLC: 94.79%。 實例：43 步驟1至3係以類似於實例1所述之方式進行，且步驟4係以 類似於實例6所述之方式進行。 步驟：5 6-氣-7-(2-氟-4-碘-苯胺基）-5-側氧基-1，2,3,5-四氫-吲哚嗪-8-曱酸甲氧基-醢胺之合成
在 〇°C 下將 EDCI(256 mg，0.001 mol)及 HOBt(181 mg， 0.001 mol)添加至6-氣-7-(2-氟-4-碘-苯胺基）_5-側氧基-1，2,3,5-四氫-吲〇朵嗓_8_甲酸（2〇〇 mg，〇 〇〇〇4 m〇l)於無水 DMF(10 mL)中之經攪拌溶液中。將反應混合物在下攪 拌1.30小時。此後在〇°c下添加〇-曱基-經胺鹽酸鹽（} u mg，0.001 mol) ’ 之後添加 TEA(0.2 nU，0.001 m〇l)。將反 應混合物在室温下在氮氣氛圍下搜拌1 6小時。使反應混合 物在EtOAc與水之間分溶。將有機層用水、飽和NaHC〇3溶 139686.doc •110· 201038267 液及鹽水溶液洗務，經無水Na2S〇4乾燥’濃縮且將濃縮物 用甲醇洗滌以得到105 mg(產率48%)所需產物6-氯_7_(2_氟_ 4-碘-苯胺基）-5·侧氧基-1,2,3,5-四氫-吲哚嗪-8-甲酸曱氧 基-酿胺。 H1 NMR (DMSO-D6, 300 MHz) δ 11.4-11.2 (br s, 1H), 8.02-7.96 (br s, 1H), 7.6-7.5 (dd, 1H), 7.4 (d, 1H), 6.8-6.7 (t, 1H), 4.0 (t, 2H)，3.4 (s，3H), 3.1 (t, 2H)，2.1-2.0 (m，2H) LCMS: 90%; m/z=477.9 o HPLC: 96.6%。 實例：44 步驟1至3係以類似於實例1所述之方式進行，且步驟4係以 類似於實例6所述之方式進行。 步驟：5 6-氣-7-(2-氟-4-碘-苯胺基）-5-側氧基-1，2,3,5-四氫-吲哚唤_
在 〇°C 下將 EDCI(256 mg，0.001 m〇l)及 HOBt(181 mg， 〇·〇〇1 mol)添加至6-氯-7-(2-氟-4-碘·苯胺基）-5-側氧基-1，2,3,5-四氫-吲哚嗪-8-甲酸（200 mg，0.0004 mol)於無水 DMF(5 mL)中之經攪拌溶液中。將反應混合物在〇°C下在 氮氣氛圍下攪拌1.30小時。此後在〇它下添加NH4C1(0.071 g， 0.001 mol)，之後添加 ΤΕΑ(0·2 m卜 0.001 mol)。將反應混 139686.doc -111 - 201038267 合物在室溫下攪拌16小時。使反應混合物在Et〇Ac與水之 間分溶。將有機層用水、飽和NaHC03溶液及鹽水溶液洗 滌，經無水NajO4乾燥，濃縮且將濃縮物用曱醇洗滌以得 到60 mg(產率30%)所需產物6-氯-7-(2-氟、4-碘-苯胺基）-5- 側氧基-1,2,3,5-四氫-吲哚嗪-8-曱醯胺。 H1 NMR (DMSO-D6, 300 MHz) δ 8.46-8.4 (br s, 1H), 7.68-7.52 (m, 3H), 7.4 (d, 1H), 6.7 (t, 1H), 4.0 (t, 2H), 3.3-3.2 (t, 2H), 2.1-2.0 (m, 2H) LCMS: 98.68%; m/z=447.8 HPLC: 97.5%。 實例：45 步麻1至3係以類似於實例1所述之方式進行，且步称4係以 類似於實例6所述之方式進行。 步驟：5 6-氣-7-(2-氣-4-块-苯胺基）-5-側氧基-1，2,3,5-四氳-°引嗓嗓-8-甲酸乙氧基-醢胺之合成
在 0°C 下將 EDCI(256 mg，0.001 m〇l)及 HOBt(181 mg， 0.001 mol)添加至6-氯-7-(2-氟-4-碘-苯胺基）-5-側氧基-1，2,3,5 -四氫-0弓丨0朵0秦-8-甲酸（200 mg，0.000446 mol)於無 水DMF(5 mL)中之經攪拌溶液中。將反應混合物在〇°C下 在氮氣氛圍下攪拌1.30小時。此後在〇°C下添加0·乙基-羥 139686.doc -112- 201038267 胺鹽酸鹽（130 mg，0.001 mol)、ΤΕΑ(0.2 m卜 0.001 mol)。 將反應混合物在室溫下攪拌1 8小時。使反應混合物在 EtOAc與水之間分溶。將有機層用水、飽和NaHC03溶液及 鹽水溶液洗滌，經無水NaaSO4乾燥，濃縮且將濃縮物用甲 醇洗滌以得到105 mg(產率48%)所需產物6-氣-7-(2-氟-4-蛾-苯胺基）-5-側氧基-1，2,3,5-四氫-吲哚嗪甲酸乙氧基_ 醯胺。 ❹ H1 NMR (DMSO-D65 3 00 MHz) δ 11.25-11.2 (br s, 1H), 8.02-7.94 (br s，1H)，7.6-7.5 (d，1H)，7.4 (d，1H)，6.8-6.7 (t, 1H), 4.0 (t, 2H), 3.6-3.5 (m, 2H), 3.1 (t, 2H), 2.1-2.0 (m, 2H), 1.1 (t, 3H) LCMS: 99%; m/z=491.6 HPLC: 96%。 實例：46 步驟1至3係以類似於實例丨所述之方式進行，且步驟4係以 Q 類似於實例6所述之方式進行。 步驟：5 6-氣-7-(2_氟-4-碘-苯胺基）·5_側氧基四氫吲哚嗪_ 8-甲酸（2,2-二甲基_[1，3】二氧雜環戊烷_4基甲氧基）醢胺 之合成 Η
139686.doc 201038267 在 0 C 下將 EDCI(256 mg，0.001 mol)及 HOBt(l 80 mg， 0.001 mol)添加至6-氣-7-(2-氟-4-碘-苯胺基）-5-侧氧基_ 1，2,3,5-四氫-0 引"朵嗓-8-甲酸（2〇〇 mg，0.0004 mol)於無水 DMF(5 mL)中之經攪拌溶液中。將反應混合物在〇°c下在 氮氣氛圍下攪拌1.30小時。此後在〇°C下添加0-(2,2-二曱 基-Π，3]二氧雜環戊烷-4-基甲基）-羥胺（196 mg，0.001 mol)、ΤΕΑ(0·2 ml，0.001 m〇l)。將反應混合物在室溫下 搜拌1 8小時。使反應混合物在EtO Ac與水之間分溶。將有 機層用水、飽和NaHC〇3溶液及鹽水溶液洗滌，經無水 Na2S〇4乾燥且濃縮以得到1 70 mg(產率66%)所需產物6-氣- 7- (2-氟-4-埃-苯胺基）-5-側氧基_i，2,3,5-四氫-吲嗓嗪-8-甲 酸（2,2-二曱基-[1,3]二氧雜環戊烷_4_基甲氧基）-醯胺。 LCMS: 61%; m/z=577.8, M+1。 步驟：6 6-氣-7-(2-氟-4-蛾-苯胺基）-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-吲哚嗓_ 8- 甲酸（2，3-二經基-丙氧基）_雄胺之合成
將1 N HC1(0.6 mL)添加至溶解於Et〇H(6 mL)中之6-氯-7-(2-氟-4-碘-苯胺基）-5-側氧基_丨，2,3,5-四氫-吲哚嗪-8-曱 酸（2,2-二甲基-[1，3]二氧雜環戊烷_4_基甲氧基）_醯胺（17〇 mg，0.0003 mol)之經攪拌溶液中。將反應混合物在室溫下 139686.doc -114- 201038267 攪拌2小時。蒸餾出乙醇且將粗產物藉由使用曱醇再結晶 而純化以得到25 mg(產率17.35%)呈白色固體狀之7_(4_溴_ 2-氟-苯胺基）-6-氯_5_側氧基_ι，2,3,5-四氫-吲哚嗪·8-甲酸 (2,3-二羥基-丙氧基）-醯胺。
HiNMRpMSO-DhSOOMHzHlUllJSOrs’lHXS.O· 7.96 (br s, 1H), 7.6-7.5 (dd, 1H), 7.4 (dd, 1H), 7.4 (d, 1H), 6.8 (t, 1H), 4.8 (d, 1H), 4.6 (t, 1H), 4.0 (t, 2H), 3.7-3.4 (m, 1H), 3.1 (t5 2H), 2.1-2.0 (m, 2H) LCMS: 85%; m/z=491.7, M+l HPLC: 96%。 實例：47 步驟1至3係以類似於實例8所述之方式進行》 步驟：4 6·氟-7-(2-氟-4-三氟甲基-苯胺基）_5-側氧基-1,2,3,5-四氫-吲哚嗪-8-甲酸之合成
0 在-78°c 下將 LDA(416 mg，0.004 mol)添加至 2-氟-4-三 氟曱基-苯胺（484 mg，0.003 mol)於THF(10 mL)中之溶液 中且將所得混合物在-78°C下攪拌1小時。此後在-78°C下添 加於THF(30 mL)中之7-氯-6-氟-5-側氧基·1，2,3,5-四氫-*1引 哚嗪-8-曱酸（250 mg，0.001 mol)且在室溫下再繼續攪拌I8 小時。自反應混合物中蒸餾出THF且此後添加1 N HC1(5 139686.doc •115· 201038267 mL)及乙醚（10 mL)。將反應混合物攪拌15分鐘且收集沈澱 以得到150 mg(產率37%)所需產物6-氟-7-(2-氟-4-三氣曱 基-苯胺基）-5-側氧基-1,2,3,5-四氫弓丨"朵嗪-8-甲酸。 LC-MS純度：100%, m/z=375, (Μ+) HPLC: 91.4% 'H NMR (DMSO-D6j300 MHz): δ 13.8-13.6 (br s, 1H), 9.6 (s, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.15 (q, 1H), 4.1 (t, 2H), 3.5 (t, 2H)，2.2-2.1 (m, 2H)。 實例：48 步驟1至3係以類似於實例8所述之方式進行，且步驟4係以 類似於實例47所述之方式進行。 步驟：5 6-氟-7-(2-氟-4-三氟甲基苯胺基）_5_側氧基_ι，2,3,5-四氫-吲哚嗪-8-甲酸環丙基曱氧基-醯胺之合成
在室溫下將EDCI(138 mg, 0.001 mol)及 HOBt(98 mg， 0.001 mol)添加至6-氟-7-(2-氟-4-三氟曱基-苯胺基）-5-側氧 基-1,2,3,5-四氫-吲哚嗪-8-曱酸（90 mg，0.0002 mol)於 DMF(6 mL)中之經攪拌溶液中且將反應混合物在室溫下攪 拌30 min。此後添加〇_環丙基曱基-羥胺鹽酸鹽（90 mg， 0.001 mol)及 TEA(73 mg，o.ooi mol)。將反應混合物在室 溫下攪拌20小時。使反應混合物在水與乙酸乙酯（20 mL) 139686.doc -116- 201038267 之間分溶。將有機層用飽和NaHCO3(20 mL)、NH4C1(20 mL)及鹽水溶液（20 mL)洗滌，經Na2S04乾燥，濃縮且將濃 縮物溶解於曱酵（0.5 mL)及乙醚（10 mL)中。收集所形成之 沈澱以得到35 mg(產率33%)所需產物6-氟-7-(2-氟-4-三氟 甲基-苯胺基）-5-側氧基-1，2,3,5-四氫-。引哚嗪-8-甲酸環丙基 甲氧基-醯胺。 LCMS純度：100%, m/z=443, (M+) HPLC: 94.3% lU NMR (DMSO-De, 300 MHz): δ 11.40 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 7.65 (d,lH), 7.43 (d, 1H), 7.12-7.02 (m, 1H), 4.1 (t, 2H), 3.5 (d, 2H), 3.2 (t, 2H), 2.2-2.1 (m, 2H), 1.05-0.95 (m, 1H)，0.52-0.42 (m, 2H)，0.25-0.15 (m，2H)。 實例：49 步驟1至3係以類似於實例8所述之方式進行。 步驟：3a 2 -氟-4-硫氰基·苯胺之合成
將2-氟-苯胺（2§’0.018 111〇1)添加至8616(^111〇]*試劑（59 g，0.017 mol)及KSCN( 1 _81 g，0.019 mol)於乙腈中之溶液 中且將所得反應物質在室溫下攪拌70小時。蒸餾出溶劑且 將反應物質溶解於水（3〇〇 mL)中，用dcm(75 mL)萃取兩 139686.doc -117- 201038267 次且將有機層用水（100 mL)及鹽水溶液（100 mL)洗蘇。使 反應混合物經N a2 S Ο 4乾燦，》辰目且將》農縮物藉由管柱層析 (使用石夕膠’於己院中之5-10%乙酸乙酯作為溶離劑）純化 以得到740 mg(產率25%)呈淺黃色液體狀之2-氟-4-硫氰基_ 苯胺。 !H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 7.3-7.15 (m, 2Η), 6.8 (t, 1H)，4.15-4.0 (br s, 2H)。 步驟：3b 2-氟-4-甲基硫基-苯胺之合成
將於水（2.2 mL)中之 Na2S(1.04 g，0.011 mol)添加至 2-氟-4-硫氰基-苯胺（730 mg，0.004 mol)於乙醇（12 mL)中之 溶液中且將反應混合物在50°C下攪拌2小時。此後添加於 乙醇（2 mL)中之CH3I(683 mg，0.0047 mol)且再繼續攪拌3 小時。將反應物質用乙酸乙酯稀釋，此後添加水（50 mL) 且用乙酸乙酯萃取。將有機層用水（20 mL)、鹽水溶液（20 mL)洗滌且濃縮以得到610 mg(產率89%)所需產物2-氟-4-甲基硫基-苯胺。 ιΉ NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 7.2-6.92 (m, 2H), 6.72 (t, 1H)，3.8-3.6 (br s, 2H), 2.4 (s, 3H)。 步驟：4 139686.doc -118- 201038267 6-象- 7- (2 -氧-4-甲基疏基-苯胺基）-5 -側氧基-1，2,3,5-四氮-吲哚嗪-8-曱酸之合成
在-78°C 下將 LDA(316 mg，0.00296 mol)添加至 2-氟-4-甲基硫基-苯胺（322 mg，0.002 mol)於THF(10 mL)中之溶 液中且將所得混合物在-78°C下攪拌1_30小時。此後在-78°C 下添加於THF(30 mL)中之7-氯-6-氟-5-側氧基-1,2,3,5-四 氫-吲哚嗪-8-甲酸（190 mg，0.001 mol)且在室溫下再繼續 攪拌24小時。自反應混合物中蒸餾出THF且此後添加1 N HC1(12 mL)及乙醚（10 mL)。將反應混合物攪拌15分鐘且 收集沈殿以得到128 mg 6-氣-7-(2-氣-4-甲基硫基-苯胺基）_ 5- 側氧基-1，2,3,5-四氫-吲哚嗪-8-甲酸以及起始物質，其未 經進一步純化即用於下一步驟。 LC-MS純度：50%，m/z =353,（M+)。 步驟：5 6- 氟-7-(2-氟-4-曱基硫基-苯胺基）-5-側氧基-1，2,3,5-四氫-吲哚嗪-8-甲酸環丙基甲氧基-醯胺之合成
將 EDCI(227 mg，0.001 mol)及 HOBt(160 mg，0.001 139686.doc -119· 201038267 mol)添加至6-氣- 7-(2-氟-4-甲基硫基-苯胺基）-5 -側氧基_ 1，2,3,5-四氫-0弓丨0朵0秦-8 -甲酸（120 mg ’ 0.0003 mol)於 DMF(5 mL)中之經攪拌溶液中且將反應混合物在室溫下攪拌1小 時。此後添加0-環丙基甲基-經胺鹽酸鹽（147 mg，0.001 mol)及TEA( 120 mg，0,〇〇1 mol)。將反應混合物在室溫下 攪拌1 6小時。使反應混合物在乙酸乙酯與水之間分溶。將 有機層用飽和NaHC03、NH4C1、鹽水溶液洗滌，經Na2s〇4 乾燥且濃縮。將濃縮物溶解於曱醇（0.5 mL)及乙mL) 中。收集沈澱以得到7 mg(產率9.8%)所需產物6-氟-7-(2-氟-4-甲基硫基-苯胺基）-5 -側氧基-1，2,3,5 -四氯-η引β朵嗪_8_ 曱酸環丙基甲氧基-醯胺。 LCMS純度：89.5%, m/z=422,（Μ+) HPLC:91% *H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 11.4 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.2 (d,lH), 7.0 (s, 2H), 4.0 (t, 2H), 3.5 (d, 2H), 3.2 (t, 2H), 2.5 (s, 3H), 2.14-2.04 (m, 2H), 1.05-0.95 (m, 1H), 0.55-0.45 (m, 2H), 0.25-0.15 (m, 2H)。 實例：50 步驟1至3係以類似於實例8所述之方式進行，且步驟4係以 類似於實例11所述之方式進行。 139686.doc •120· 201038267 流程：9
步驟：5 7- (4 -漠-2 -氟-苯胺基）-6 -氟-5-側氧基-1，2,3,5 -四氫-°5丨蜂唤· 8- 甲酸五氟苯酯之合成
F
Ο 將2,3,4,5,6-五氟-苯曱酸三氟甲酯（136 mg，0.0005 mol) 及0比咬（38 mg ’ 0.0005 mol)添加至7-(4-溴-2-氟-笨胺基）_6-氟-5-側氧基-1，2,3,5 -四氫-0弓卜朵嘻-8-曱酸（170 mg，0.0004 mol)於DMF(3 mL)中之溶液中且將反應混合物在室溫下搜 拌4小時。使反應混合物在乙酸乙酯與水之間分溶。將有 機層用NaHC〇3、1 M HC1溶液（兩次）及鹽水溶液洗滌。使 139686.doc -121 - 201038267 有機層經NaJO4乾燥且濃縮以得到256 mg粗產物7_(4_溴_ 2-氟-苯胺基）-6-氟-5-側氧基四氫、丨哚嗪_8_甲酸 五氟苯酯’其未經進一步純化即用於下一步驟。 步驟：6 7- (4-溴-2_氟-苯胺基）-6-氟-5-側氧基·ι，2,3,5-四氫-吲哚嗪_ 8- 甲醢肼之合成
將 TEA(98 mg，〇_〇〇1 m〇i)添加至鹽酸肼（35 mg，〇.〇〇1 mol)於DCM(5 mL)中之經攪拌溶液中且將反應混合物攪拌 1小時。此後添加7-(4-臭-2-氟-苯胺基）-6-氟* -5-側氧基_ 1，2,3,5-四氫-吲哚嗪-8-甲酸五氟苯酯（251 mg，0.0005 mol)且再繼續攪拌8小時。使反應混合物在乙酸乙酯與水 之間分溶。將有機層用水（兩次）、飽和NaHC03及鹽水溶液 (兩次）洗滌。使有機層經Na2S04乾燥且濃縮以得到1 3 8 mg(產率55%)所需產物7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-6-氟-5-側氧 基-1,2,3,5-四氫-吲哚嗪-8-甲醯肼。 LCMS純度：78°/。，m/z=399, 401, (M+)。 步驟：6a 2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基）-乙胺之合成
139686.doc -122- 201038267 將咪唑（23.4 g，0.344 mol)添加至2-胺基-乙醇（2〇 g， 0.327 mol)於DMF(400 mL)中之溶液中且將反應混合物冷 卻至〇°C。此後添加第三丁基-氯-二甲基-矽烷（51 8 g， 0.344 mol)且將反應混合物在室溫下攪拌3小時◊將殘餘物 質用水（1 L)稀釋且用乙酸乙酯（300 mL)萃取兩次。將乙酸 乙酯層用水、0·1 N HC1(100 mL)及鹽水溶液（1〇〇 mL)洗 滌。使有機層經NasSO4乾燥、濃縮且將粗產物藉由管柱層 析（使用矽膠’於己烷中之30-40%乙酸乙酯作為溶離系統） 純化以得到1 8 · 1 g(產率3 1 %)所需產物2-(第三丁基-二甲基_ 石夕烧基氧基）-乙胺。 LCMS純度：92%，m/z=176,（M+)。 步驟：6b 咪唑-1·甲睃[2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基）_乙基醯胺 之合成
Ο 在室溫下將於DCM(150 mL)中之2-(第三丁基-二曱基_矽 烷基氧基）-乙胺（7.3 g ’ 0.042 mol)添加至 CDI(10.11 g， 0.062 mol)於THF(6〇 mL)中之溶液中且將反應混合物在 5 0 C下攪拌8小時。自反應混合物中蒸餾出溶劑且將殘餘 粗產物藉由管柱層析（使用矽膠，於己烷中之2〇_4〇%乙酸 乙酯作為溶離系統）純化以得到^ g(產率19%)所需產物咪 139686.doc -123 - 201038267 唑-1-曱酸[2-(第三丁基-二曱基-矽烷基氧基）-乙基]_酿胺。 LCMS純度：94.5%，m/z=270, (M+)。 步驟：7 7- (4-溴-2-氟-苯胺基）-6-氟-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-吲哮嗓_ 8- 甲酸N，-2-(第三丁基-二曱基-矽烷基氧基）-乙基-胺基-甲 醢肼之合成
將乙酸（63 mg，0.0003 mol)及 7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-6-氟-5 -側氧基-1，2,3,5 -四氫-吲哚唤-8-曱醯肼（135 mg， 0.0003 mol)添加至咪唑-1-甲酸[2-(第三丁基-二甲基-矽烷 基氧基）-乙基]-醯胺（91 mg，0.0003 mol)於 THF(10 mL)中 之溶液中且將反應混合物在室溫下攪拌14小時。自反應混 合物中蒸餾出溶劑以得到213 mg粗產物7-(4-溴-2-氟-苯胺 基）-6-氟-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-吲哚嗪-8-甲酸N’-2-(第三 丁基-二甲基-矽烷基氧基）-乙基-胺基-甲醯肼，其未經進一 步純化即用於下一步驟。 LCMS純度：49%, m/z=600,（M+)。 步驟：8 7-(4·溴-2-氟-苯胺基）-8-{5·[2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧 基）·乙胺基1_[1，3,4]嗔一唾· -2 -基}-6-氣-2,3 -二氮-1Η-0弓丨嗓 嗪-5-酮之合成 139686.doc •124· 201038267
ο 將甲苯確酿氣（63 mg，0.0003 mol)及 TEA(84 mg， 0.0008 mol)添加至7_(4_溴_2_氟_苯胺基）_6_氟_5_側氧基_ 1，2,3,5-四氫-吲哚嗪_8-曱酸n，_2_(第三丁基-二曱基_矽烷基 氧基）-乙基-胺基-甲酿肼（2〇〇 mg，0.0003 mol)於 DCM(8 〇 mL)中之經攪拌溶液中且將反應混合物在室溫下攪拌12小 時°自反應混合物中蒸餾出DCM且將殘餘混合物用水稀釋 且用乙酸乙醋萃取。使有機層經NazSCU乾燥，濃縮以得到 18.1 g(產率31%)粗產物7_(4_溴_2_氟-笨胺基）_8_{5_[2 (第 三丁基-二曱基-矽烷基氧基）-乙胺基]-[1，3,4]噁二唑-2-基μ 6- 氟-2,3-二氫-1Η_吲哚嗪_5_酮，其未經進一步純化即用於 下一步驟。 步驟：9 〇 7- (4-漠-2-氧-苯胺基）-6-氣[5-(2-經基-乙基胺基）-丨1，3 4 j 噁二唑-2-基】-2,3-二氫-1Η-吲哚嗪-5-明之合成
Ο
N 在〇°C下將乙酸（25 mg，0.0004 mol)及氟化四丁基錢 (168 mg，0.0006 mol)添加至 7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-8-[5_(2_ 139686.doc -125- 201038267 第二丁基-一曱基-石夕烧基氧基）-乙基胺基）-[1，3,4]°惡二嗤_ 2-基]-6-氟-2,3-二氫-1Η-° 引。朵嗓-5-酮（250 mg，0.0004 mol) 於THF(6 mL)中之溶液中且將反應混合物在室溫下攪拌3小 時。將反應混合物用乙酸乙酯及水稀釋。將有機層用 NaHC03溶液、1 M HC1及鹽水溶液洗滌，經Na2S04乾燥且 濃縮。將粗產物溶解於DCM(2 mL)中，此後添加乙醚，收 集所形成之沈澱且將其乾燥以得到27.5 mg(產率14%)所需 產物7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-6-氟-8-[5*(2-羥基-乙基胺基）、 [1,3,4]噁二唑-2-基]-2,3-二氫-1H-吲哚嗪-5-酮。 LCMS純度：92.2%, m/z=468, 470 (M+) HPLC: 95% *H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 9.1 (s, 1H), 7.82 (t, 1H)} 7.55 (d,lH), 7.32 (s, 1H), 7.12 (m, 1H), 4.8 (t, 1H), 4.1 (t5 2H), 3.6-3.5 (q，12H), 3.4-3.2 (m, 4H)，2.3-2.1 (m, 2H)。 實例：51 步驟1至4係以類似於實例8所述之方式進行。 步驟：5 7- (4-溴-2_氟-苯胺基）-6-氟-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-吲哚嗪_ 8- 甲酸甲氧基-醯胺之合成
將 EDCI(296 mg，0.0015 mol)及 HOBt(209 mg，0.0015 139686.doc •126- 201038267
mol)添加至7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-6-氟-5-側氧基-1,2,3,5-四 氫-吲哚嗪-8-曱酸（200 mg，0.0005 mol)於 DMF(5 mL)中之 經攪拌溶液中且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。此後 添加 0-曱基-羥胺（130 mg，0.002 mol)及 TEA(156 mg， 0.002 mol)。將反應混合物在室溫下攪拌19小時。使反應 混合物在水與乙酸乙酯之間分溶。將有機層用飽和 NaHC03、飽和NH4C1及鹽水溶液洗滌，經Na2s〇4乾燥且濃 縮。將濃縮物溶解於IPA(2 mL)中，此後添加乙醚（15 mL)。收集所形成之沈澱以得到57 mg(產率27%)所需產物 7- (4-溴-2-氟-苯胺基）-6-氟-5-側氧基四氫_吲哚嗪_ 8- 甲酸曱氧基-醯胺。 LCMS純度：97%，m/z 413, 415 (M+，Br模式） HPLC: 99% 4 NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ u 42 (s m) 8 i ( 1H), 7.5 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 6.98 1H)； ^ (t； J； 3.6 (s，3H)，3.3 (t, 2H), 2.10 (m，2H)。 ’ 實例：52 步驟1至4係以類似於實例8所述之方式進> 步驟：5 7- (4-溴-2-氟-苯胺基）-6-氟-5-側氧甚 暴-12,3,5-四氫-吲哚嗪_ 8- 甲酸乙氧基-醢胺之合成
139686.doc -127- 201038267 將 EDCI(296 mg，0.002 mol)及 HOBt(209 mg，0.002 mol)添加至7-(4 ->臭-2 -氣-苯胺基）-6 -氣-5-側氧基-1，2，3,5 -四 氫-吲哚嗪-8-甲酸（200 mg’ 0.0005 mol)於 DMF(5 mL)中之 經攪拌溶液中且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。此後 添加 0-乙基-羥胺（152 mg’ 0.002 mol)及 TEA(156 mg， 0.002 m〇l)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時。使反應 混合物在水與乙酸乙醋之間分溶。將有機層用飽和 NaHC〇3、飽和NH4CI及鹽水溶液洗務，經Na2S〇4乾燥且濃 縮。將濃縮物溶解於甲醇（1 mL)中’將乙醚〇〇 mL)添加至 此溶液中且收集所形成之沈澱以得到97 mg(產率料％)所需 產物7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-6-氟_5_側氧基4,2 3,5四氫弓丨 哚嗪-8-曱酸乙氧基-醯胺。 LCMS純度：97%，m/z 428, 430 (M+, Br模式) HPLC: 97.6% 4 NMR (DMSO-D6, 300 MHz), δ 11 , U·4 (s, 1H), 8.08 (s 1H)，7.52 (d，1H)，7·28 (d，1H)，6.98 lu、“Λ , ’ 1H), 4.00 (t, 2H) 3.8 (q, 2H), 3.2 (t, 2H), 2.10 (m, 2H) 1 ^ , ’ (t，3H)。 實例：53 步驟1至4係以類似於實例8所述之方式進行 步驟：5 7- (4-漠-2-象-苯胺基）-6-氟-5-側氧基】1 _A，2,3,5-四氫-吲哚嘻 8- 甲酸（2-乙烯氧基-乙氧基）·醢胺之合成 139686.doc -128· 201038267
Ο 將 EDCI(148 mg，0.001 mol)及 HOBt(104 mg，0.001 mol)添加至7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-6-氟-5-側氧基_i,2,3,5-四 氫-吲哚嗓-8-曱酸（1〇〇 mg，0.0003 mol)於 DMF(3 mL)中之 經攪拌溶液中且將反應混合物在室溫下攪拌丨.3〇小時。此 後添加0-(2-乙稀氧基-乙基）_羥胺（8〇 mg，0.001 mol)及 TEA(78 mg ’ o.ooi m〇i) 〇將反應混合物在室溫下擾拌η 小時。使反應混合物在水與乙酸乙酯之間分溶。將有機層 用飽和NaHC〇3、飽和NH4C1及鹽水溶液洗滌，經Na2S04乾 燥且濃縮以得到11 〇 mg粗產物，其未經進一步純化即用於 下一步驟。 步驟：6 7- (4-漠-2 -氟-苯胺基）_6_氣-5-側氧基-1，2,3,5 -四氫-β弓丨嗓嗓_ 8- 甲酸（2-羥基-乙氧基）·醢胺之合成
將1 N HC1(1.6 mL)添加至7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-6-氟-5-侧氧基-1，2,3,5-四氫-吲哚嗪-8-甲酸（2-乙烯氧基-乙氧基；)_ 酿胺（110 mg ’ 0.0002 mol)於 THF 與 EtOH 之 1:1 混合物（2 mL)中之經搜拌溶液中。將反應混合物擾拌1小時。將反應 139686.doc -129- 201038267 混合物用乙酸乙酯稀釋；使用2 N NaOH將pH值調節至5且 將其用EtOAc萃取。 使有機層經NajCU乾燥且濃縮。將濃縮物溶解於2 mL IPA中，將10 mL乙醚添加至此溶液中且收集所形成之沈殿 以得到8 mg(產率7%)所需產物7-(4-溴-2-氟-苯胺基）_6_氣_ 5-側氧基-1，2,3,5 -四氫-吲哚嗪-8-曱酸（2-羥基-乙氧基）_酿 胺。 LCMS純度：91_8%，m/z=443.9, 445.9 (M+, Br模式） HPLC: 98.2% !H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 11.42 (s, 1H), 8.1 (s 1H), 7.5 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 6.98 (m, 1H), 4.8 (t, 1H) 4.00 (t, 2H), 3.8 (t, 2H) 3.55 (t, 2H), 3.2 (t, 2H), 2.12 (m, 2H)。 實例：54 步驟1至3係以類似於實例8所述之方式進行。 步驟：4 7_(4_演-2-甲基-苯胺基）-6-氟-5-側氧基-1,2，3,5-四氫-β弓丨嗓 嗪-8-甲酸之合成
在- 78°C 下將 LDA(2.33 g，0.011 mol)添加至 4-漠-2-甲基_ 苯胺（1.4 mg ’ 0.008 mol)於THF(10 mL)中之溶液中且將所 得混合物在-78°C下攪拌1小時。此後在-78°C下添加於 139686.doc -130- 201038267 THF(50 mL)中之（700 mg，0.003 mol)且在室溫下再繼續攪 拌20小時。蒸餾出THF且此後添加1 N HC1(20 mL)、水（25 mL)及乙醚（10 mL)。收集所形成之沈澱以得到281 mg(產 率24%)7-(4-溴-2-甲基-苯胺基）-6-氟-5-側氧基-1,2,3,5-四 -氫-吲哚嗪-8-曱酸。 LCMS純度：96%，m/z 380, 382 (M+，Br模式） HPLC: 95.89% NMR (DMSO-D6, 300MHz): δ 13.70 (s, 1H), 9.4 (s, 1H)? 〇 7.4 (s, 1H), 7.3 (d, 1H), 6.8 (m, 1H), 4.04 (t5 2H), 3.48 (t, 2H)，2.25 (s，3H), 2.10 (m，2H)。 實例：55 步驟1至3係以類似於實例8所述之方式進行，且步驟4係以 類似於實例54所述之方式進行。 步驟：5 7-(4·溴-2-甲基-苯胺基）-6-氟-5-侧氧基-1,2,3,5 -四氫丨蜂 Q 嗪-8-甲酸環丙基甲氧基-醢胺之合成
將 EDCI(346 mg，0.002 mol)及 HOBt(244 mg，0.002 mol)添加至7-(4->臭-2 -甲基-苯胺基）-6 -氟-5-側氧基-1，2,3,5_ 四氫-吲哚0秦-8-甲酸（230 mg’ 0.001 mol)於 DMF(3 mL)中 之經攪拌溶液中且將反應混合物在室溫下擾拌1小時。此 後添加Ο-環丙基曱基-經胺（224 mg，0.002 mol)及TEA(1 83 139686.doc • 131 - 201038267 mg，0.002 mol)。將反應混合物在室温下擾拌24小時。使 反應混合物在水與乙酸乙酯之間分溶。將有機層用飽和 NaHCCb、飽和NHKl及鹽水溶液洗滌，經Na2S04乾燥且濃 縮。將濃縮物溶解於5 mL曱醇中，將25 mL乙醚添加至此 溶液中且收集所形成之沈澱以得到40 mg(產率14.7%)所需 產物7-(4-溴-2 -甲基-苯胺基）-6-氟-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-吲哚嗪-8-甲酸環丙基曱氧基•醯胺。 LCMS純度：95〇/〇, m/z 450，452 (M+，Br模式） HPLC: 96.1% !H NMR (DMSO-D6j 300 MHz): δ 11.30 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.88 (m, 1H), 4.00 (t, 2H), 3.4 (d，2H)，3.20 (t，2H)，2.2 (s，3H) 2.10 (m, 2H)，1.00 〇, 1H)，0.50 (m, 2H)，0.20 (m, 2H)。 實例：56 步驟1至3係以類似於實例8所述之方式進行。 步驟：4 7-(4-溴-2-曱基-苯胺基）-5·侧氧基-1，2,3,5-四氫-吲哚嗪-8-甲酸之合成
在-78°C 下將 LDA(2.7 g，0.0253 mol)添加至 4-溴-2-甲 基-苯胺（3.28 mg，0.018 mol)於 THF(30 mL)中之溶液中 I 將所得混合物在-78。(：下攪拌45 min。此後在-78°C下添加 139686.doc -132- 201038267 於THF(90 mL)中之（1.5 g，0.01 mol)且在室溫下再繼續授 拌21小時。蒸餾出THF且此後添加60 mL 1 N 、 水（115 mL)及乙醚（115 mL)。收集所形成之沈澱以得到6 j 〇 mg(產率36%)7-(4 -漠-2-曱基-苯胺基）-5-側氧基- ΐ，2,3,5-四 氫-°引D朵嗓-8 -曱酸。 LCMS純度：93%, m/z 363, 365(M+，Br模式） HPLC: 95.3% NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 13.30 (s, 1H), 9.8 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.2 (m, 1H), 5.08 (s, 1H), 3.8 (t，2H)，3.48 (t，2H)，2.35 (s，3H)，2.15 (m，2H) 〇 實例：57 步驟1至3係以類似於實例8所述之方式進行，且步驟4係以 類似於實例56所述之方式進行。 步驟：5 7_(4_漠-2 -曱基-苯胺基）-5 -側氧基-1，2,3,5 -四氫弓丨嗓嗅_8-甲酸環丙基甲氧基-醯胺之合成
將 EDCI(473 mg，0.002 mol)及 HOBt(334 mg，0·〇〇2 mol)添加至7-(4-溴-2-甲基-苯胺基）-5-侧氧基-1,2,3,5-四氫-0引0朵唤-8-甲酸（300 mg，0.001 mol)於DMF(3 mL)中之經搜 拌溶液中且將反應混合物在室溫下攪拌丨小時。此後添加 139686.doc -133- 201038267 〇-環丙基甲基-羥胺（306 mg，0.002 m〇i)及 TEA(250 mg， 0.002 mol)。將反應混合物在室溫下攪拌％小時。使反應 混合物在EtOAc與水之間分溶.將有機層用飽和NH4C1、 飽和NaHC〇3 谷液及鹽水溶液洗滌，經Na2S〇4乾燥且濃 縮。將濃縮物溶解於2.5 mL曱醇中，將10 mL乙醚添加至 此溶液中且收集所形成之沈澱以得到47 mg(產率丨3。/。）所需 產物7-(4-溴-2-曱基-苯胺基）-5-側氧基-1,2,3,5-四氫引嗓 嗪-8-曱酸環丙基曱氧基-醯胺。 LCMS純度：96%, m/z 432, 434 (M+, Br模式） HPLC: 92.1% !H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 11.36 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.15 (m, 1H), 5.02 (s, 1H) 3-8 (t, 2H), 3.7 (d, 2H), 3.20 (t, 2H), 2.2 (s, 3H) 2.16 (m, 2H), 1.10 (m, 1H), 0.52 (m，2H), 0·30 (m，2H) 〇 實例：58 步驟1至4係以類似於實例8所述之方式進行。
步驟：S 氟-7-(2-氟-4-块-苯胺基）-5-側氧基-1，2,3,5-四氫-吲 哚嗪-8-羰基】-3-羥基-吖丁啶-3-基}-哌啶-1-甲酸第三丁酯 之合成
0 139686.doc -134- 201038267 將 EDCI(154 mg , 0.001 mol)及 HOBt(100 mg，0.001 mol)添加至6-氟-7-(2-氟-4-碘-苯胺基）-5-侧氧基-1，2,3,5-四 氫-吲哚嗪-8-曱酸（140 mg，0.0003 mol)於 DMF(4 mL)中之 經攪拌溶液中且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。此後 添加2-(3-羥基-吖丁啶-3-基）-哌啶-1-甲酸第三丁酯（s-異構 體）（166 mg，0.001 mol)及 TEA(98 mg，0.001 mol)。將反 應混合物在室溫下攪拌16小時。使反應混合物在玢〇心與 水之間分溶。將有機層用飽和NKUC1、飽和NaHC03溶液及 鹽水溶液洗滌’經NadO4乾燥且濃縮。將濃縮物藉由管柱 層析（使用矽膠，於DCM中之2-3%甲醇作為溶離劑）純化以 得到180 mg(產率82.9%)所需產物2-{1-[6-氟-7-(2-氧-4-碘- 本胺基）-5-側氧基-1，2,3,5 -四風- °朵唤-8 -幾基]_3_經基_〇丫 丁啶_3-基}-哌啶-1-甲酸第三丁酯（S-異構體）。 步驟：6 6-氟-7-(2-氟-4-碘-苯胺基）-8-(3-羥基-3-哌啶-2-基丫丁咬_ 叛基）-2,3-二氫-1Η-β5丨嗓嗓·_5-嗣鹽酸鹽之合成
將於HC1(2.5 mL)中之4 N二噁烷添加至2-{1-[6-氟-7-(2- 氟-4-峨-本胺基）-5-側乳基-1，2,3,5 -四氮-α引η朵嗪_8_幾基]_3_ 羥基-吖丁啶-3-基}-哌啶-1-甲酸第三丁酯（S_異構體）（5〇 139686.doc •135· 201038267 mg，0.0001 m〇l)於甲醇（2 mL)中之溶液中且將所得混合物 在室溫下攪拌1小時。自反應混合物中蒸餾出溶劑且將殘 餘物用乙醚濕磨以得到34 mg(產率75%)所需產物6_氟_7_ (2-氟-4-埃-苯胺基）-8-(3 -經基-3 -派α定-2-基-σ丫丁。定__ 1 _幾 基）-2,3-二氫-1Η-吲°朵°秦-5-酮鹽酸鹽（S-異構體）。 LCMS純度：95.5%，m/z=570.9 (Μ+) HPLC: 91.6% NMR (DMSO-D6, 300 MHz): 8 8 4-8 9 ru «•2 (br s5 1H), 8.1 (S,
1H)，7.6 (d，1H), 7.4 (d，1H), 7.02-6 92 r 1T (m, 1H), 4.2-4.1 (m, 1H), 4.10-3.95 (m, 3H), 3.9-3.8 (m ⑴、 仰，1H)，3.75-3.65 (m 1H)，3.5-3.45 (m, 1H), 3.2-3,1 (m 2m、 ’ ），3.08(t，2H)，29- 2.8 (m, 1H), 2.2-2.08 (m, 2H), 1.75, (m,2H) 〇 ^ 4H)^-5-1.35 實例：59 式進行， 且步驟4係以 步驟1至3係以類似於實例8所述之方 類似於實例11所述之方式進行》 步驟：5 2-{1-【7-(4-溪-2-氟-苯胺基）_6_氟_5側氣基 哚嗪-8-羰基】-3-羥基-吖丁啶-3·基 四氫-吲 之合成 &啶·1-甲酸第三丁酯
0
Br 139686.doc •136· 201038267 將 EDCI(185 mg，0.001 mol)及 HOBt(131 mg > 〇·〇〇! mol)添加至7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-6-氟-5-側氧基-1,2,3,5-四 氫-吲哚嗪-8-甲酸（250 mg，0.001 mol)於 DMF(5 mL)中之 經攪拌溶液中且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。此後 -添加2-(3-羥基-吖丁啶-3-基）-哌啶-1-曱酸第三丁酯（外消旋 混合物）（199 mg，0.001 mol)及 TEA(196 mg，0.002 mol)。 將反應混合物在室溫下攪拌16小時。使反應混合物在 EtOAc與水之間分溶。將有機層用飽和NH4C1(10 mL)、飽 0 和NaHC〇3溶液（10mL)及鹽水溶液（lOmL)洗滌，經Na2S〇4 乾燥且濃縮。將濃縮物溶解於3 mL乙酸乙酯中以產生沈 澱，收集該沈澱以得到200 mg(產率49.6%)所需產物2-{1-[7-(4-漠-2-氟-苯胺基）-6-敗-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-°引°朵唤-8-羰基]-3-羥基-吖丁啶-3-基卜哌啶_丨-甲酸第三丁酯（外消 旋混合物）。 HPLC: 98.4%。 Q 步驟：6 7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-6-氟-8-(3-經基-3-旅咬-2-基-吖丁咬-1-叛基）-2,3-二氫-1H-弓丨嘴嗓_5-_之合成
將於HC1(4 mL)中之4 N二噁烷添加至2-{1-[7-(4-溴-2- 139686.doc •137· 201038267 氟-苯胺基）-6-氟-5-側氧基-l，2,3,5-四氫-叫卜朵嗓_8-羰基]j 羥基-吖丁啶-3-基}_哌啶_l -甲酸第三丁酯（外消旋混合 物）（75 mg，0.0001 mol)於曱醇（1 mL)中之溶液中且將所得 混合物在室溫下搜拌1小時。自反應混合物中蒸館出容 劑。用5 raL乙醚濕磨以得到沈澱，收集該沈澱以得到48 mg(產率71.6%)所需產物7-(4-溴-2-氟-苯胺基）_6_說_8_(3_ 輕基-3-痕°疋-2 -基- π丫丁 u定- 炭基）-2,3 -二氫- iH-n引嗓„秦、5 酮（外消旋混合物）。 LC-MS純度：97%，m/z 523，525 (M+，Br模式） 'H NMR (DMSO-D6): δ 8.3-8.2 (br s5 1H), 8.12 (s, 1H) 7.52 (d,lH), 7.3 (d, 1H), 7.16- 7.02 (m, 1Η), 4.2-4.1 (m； 1H), 4.10-3.90 (m, 4H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.5-3.45 1H), 3.2-3.1 (m, 2H)S 3.08 (t, 2H), 2.9-2.8 (m, 1H) 2 2 2.08 (m，2H), 1.8-1.5 (m, 4H)，1.45-1.3 (m, 2H)。 ’ 實例：60 步驟1至4係以類似於實例8所述之方式進行。 步驟：5 ,。閃軋丞_1，Λ3,5-四氫^ 之合成 殊唤-8-叛基】-3-經基丫丁咬-3-基卜哌啶^甲酸第三丁者 A.
Ο
F
139686.doc -138- 201038267 將 EDCI(165 mg，0.001 mol)及 HOBt(178 mg，〇·〇〇1 mol)添加至6-氟-7-(2-氟-4-碘-苯胺基）-5-側氧基-1，2,3,5-四 氫-α引哚嗪-8-曱酸（250 mg，0.001 mol)於 DMF(5 mL)中之 經攪拌溶液中且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。此後 添加2-(3-羥基-吖丁啶-3-基）-哌啶-1-甲酸第三丁酯（外消旋 混合物）（180 mg，0.001 mol)及 TEA(175 mg，0_002 mol)。 將反應混合物在室溫下攪拌16小時。使反應混合物在 EtOAc與水之間分溶。將有機層用飽和NH4C1(10 mL)、飽 和NaHC03溶液（lOmL)及鹽水溶液（10mL)洗滌，經Na2S04 乾燥且濃縮。濃縮物（1 〇〇 mg)未經進一步純化即用於下一 步驟。 步驟：6 6-氟-7-(2-氟-4-块-苯胺基）-8-(3-羥基-3-哌啶-2-基-吖丁啶-1-叛基）-2,3-二氫-1Η-°5丨嗓嗓-5-嗣之合成
將於HC1(5 mL)中之4 N二噁烷添加至2-{1·[6-氟-7-(2-氟-4-峨-苯胺基）-5-側氧基-1,2,3，5-四氫-吲哚嗪-8-羰基]-3-羥基-吖丁啶-3-基}-哌啶-丨_曱酸第三丁酯（外消旋混合 物）（100 mg’ 0.0001 m〇i)於曱醇（1 mL)中之溶液中且將所 得混合物在室溫下攪拌1小時。自反應混合物中蒸餾出溶 139686.doc •139· 201038267 劑以產生沈澱’該沈澱藉由製備型HPLC純化以得到15 mg(產率I6·6%)所需產物6-氟-7-(2-氟-4-碘-苯胺基）-8-(3 -經基-3-°底β定-2-基-吖丁咬-卜羰基）-2,3-二氫-1H-吲哚唤-5-酮（外消旋混合物）。 LC-MS純度：95%，m/z 571 (Μ+) *H NMR (DMSO-D6): δ 8.6-8.4 (br s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.44 (d5 1H), 6.98-6.9 (m, 1H), 4.2-4.1 (m, 1H), 4.10-3.95 (m, 3H), 3.9-3.8 (m, 1H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.5-3.45 (m, 1H), 3.2-3.1 (m, 2H), 3.08 (t, 2H), 2.9-2.8 (m,lH), 2.2-2.08 (m，2H), 1.75-1.65 (m, 4H), 1.5-1,35 (m，2H)。 實例：61 流程：l〇1
139686.doc -140· 1 在步驟8中B必須為2。 201038267 步驟1至3係以類似於實例8所述之方式進行，且步驟4係以 類似於實例11所述之方式進行。 步驟：5 3-(4-溴-2-氟-苯基）-4-氟-1，6,7,8-四氫-311-1，3,53-三氮雜-^s-一環戊^稀并苯-2，5-二嗣之合成
將 TEA(0.12 mL ’ 0.001 mol)及 DPPA(0.18 mL，0.001 mol)添加至7-(4-溴_2·氟-苯胺基）·6-氟-5-側氧基-1，2,3,5-四 氫-0弓丨n朵嗓-8-曱酸（300 mg，0.001 mol)於DMF(5 mL)中之 溶液中且將反應混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌4小 時。此後添加甲苯（5 mL)且將反應混合物加熱至9(TC歷時 2小時。將反應混合物減壓濃縮，添加水以產生沈澱，收 集該沈澱且將其乾燥以得到250 mg(產率84%)所需產物3-O (4-溴-2-氟-苯基）-4-氟-l，6,7,8-四氫-3H-l，3,5a-三氮雜-as-二環戊二烯并苯-2,5-二酮。 步驟：6 3-(4-溪-2 -氟-苯基）-1-環丙虎確酿基_4·敗_1,6,7,8_四氫_3H-1，3,58-三氮雜-38_二環戊二烯并苯-2,5-二明之合成
139686.doc -141 - 201038267 在0-5°C下在氮氣氛圍下將60% NaH(3〇 mg，〇 〇〇1 m〇1) 添加至3-(4-漠-2-氟- 苯基）-4•氟-1,6,7,8-四氫-3H-l,3,5a-三 氮雜-as-—環戊一烯并苯-2,5-二酮（0.2 g，o.ooi m〇i)於無 水DMF(4 mL)中之經攪拌溶液中且將所得混合物在室溫下 攪拌1小時。此後在0X：下經10 min逐滴添加於無水1111?中 之％丙烧碩醯氣（110 mg，O.OOi m〇i)且在室溫下再繼續攪 拌16小時。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟。 步驟：7 環丙烷磺酸[7-(4-溴_2-氟-苯胺基）_6_氟_5_側氧基ms — 四氫吲哚嗪_8_基】-醯胺之合成
將1 N NaOH水溶液（6 mL)添加至3-(4-溴-2-氟-苯基）_ι_ 環丙烷磺醯基-4-氟-1,6,7,8-四氫-3H-1,3,5a-三氮雜-as_二 環戊二烯并苯-2,5-二酮中且將所得混合物加熱至65艽歷時 4小時。將冰冷水添加至反應混合物中，用5%冰冷Ηα中 和至約4之pH值且使反應混合物在乙酸乙g旨與水之間分 溶。使有機層經NasSO4乾燥，減壓濃縮且將濃縮物藉由管 柱層析（使用矽膠，於DCM中之2%甲醇作為溶離劑）純化以 得到21!^(產率8.5。/〇)所需產物環丙烷磺酸[7_(4_溴-2_氟、 苯胺基）-6-氟-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-吲哚嗪-8-基]-醯胺。 LCMS純度：98.89%, m/z=461.9 (M+) 139686.doc •142· 201038267 HPLC: 93.6% 4 麵R (DMS〇-D6, 300 MHz): δ 8.9 (s，1H)，7 65_7 25 (m, 3H), 4.1 (t, 2H), 3.2 (t, 2H), 2.8-2.7 (m,lH), 2.2-2.1 (m, 2H)，0.95-0.85 (m，4H)。 實例：62 步驟1至4係以類似於實例8所述之方式進行且步驟5係以 類似於實例61所述之方式進行。 步驟：6 〇 3-(4-漠-2-敗-苯基）·4-氟-2,5-二側氧基 _2,3,5,6,7,8_ 六氫 _ l，3,5a-三氮雜-as·二環戊二烯并笨甲酸第三丁醋之合成
在室溫下在氮氣氛圍下將60% NaH(〇 4 g，〇 〇1爪〇1)添 〇 加至 3-(4_溴 _2-氟-苯基）-4-氟-1,6,7,8-四氫_311-1,3,53-三氮 雜-as-二環戊二烯并苯-2,5-二酮（2.5 g，0.007 mol)於無水 DMF(20 mL)中之經攪拌溶液中。將所得混合物攪拌3〇 min。 此後在0°C下經5 min逐滴添加於無水THF中之BOC酸酐 (1.9 g，0.009 mol)且將反應混合物在室溫下擾拌4小時。 粗產物未經進一步純化即用於下一步驟。 步驟：7 [7-(4-溴-2-氟-苯胺基）_6_氟-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-吲哚 嗪-8-基卜胺基甲酸第三丁酯之合成 139686.doc -143- 201038267
在0°C下將1 N NaOH水溶液（15 mL)添加至3-(4-溴-2-氟
as-二環戊二烯并苯_丨_甲酸第三丁酯中且將所得混合物在 室溫下攪拌6小時。將反應物質用乙酸乙酯萃取。將有機 層用水洗滌，經NajO4乾燥，減壓濃縮以得到M5 g(產率 28%)所需產物[7_(4_溴_2_氟_苯胺基）_6_氟_5_側氧基_ 1，2,3,5-四氫-吲哚嗪基]·胺基甲酸第三丁酯。 Ή NMR (CDCls, 300 MHz): δ 7.45-6.7 (m, 3Η), 6.1 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.25 (t, 2H), 3.15 (t, 2H), 2.25-2.0 (m, 2H)，1_45 (s, 9H)。 步驟：8 8-胺基-7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-6-氟-2,3-二氫-1H-吲哚嗓-5_ 酮之合成
將1 N濃HC1(4 mL)添加至[7-(4-漠-2-氟-苯胺基 側氧基-1,2,3,5-四氫-叫丨哚嗪-8-基]-胺基甲酸第三丁酿（〇 9 g， 0_002 mol)於THF(10 mL)中之經攪拌溶液中且將反應混 合物在室溫下擾拌4小時。將反應混合物減壓濃縮，添加 139686.doc • 144· 201038267 飽和NaHC〇3溶液且用乙酸乙酯萃取。使有機層經無水 NazSO4乾燥且減壓濃縮以得到360 mg(產率72%)所需產物 8-胺基-7·(4备2-氟-苯胺基二氫-lH-η弓卜朵嗪_5_ 酮0 4 NMR (DMSO, 300 ΜΗζ): δ 7.85-6.85 (m, 3H), 4.2 (s， 2H)，4.12 (t，2H), 3·1 (t, 2H)，2.25-2.0 (瓜，2H)。 步驟：9 N_[7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-6-氟-5-側氧基_1，2,3,5_四氩_吲噑 嗪-8_基】-N，N-二曱基-胺基-磺醢胺之合成
將°比咬（2 mL)添加至8-胺基-7-(4_溴_2_氟-苯胺基）_6_氟_ 2,3-二氫-1H-吲哚嗪-5-酮（200 mg，o.ooi m〇i)之溶液中且 將反應混合物在氮氣氛圍下攪拌5 min。此後添加DMAP (5 mg，0.0004 mol)，使反應物質冷卻至〇°c ’添加N，N_: 甲基-項醯氯（85 mg ’ 0.001 mol)且在室溫下再繼續攪拌16 小時。藉由TLC(100%乙酸乙酯）（其展示起始物質之存在） 來監測反應。將反應混合物加熱至5 〇 歷時2小時。使反 應混合物在乙酸乙酯（3 X 50 mL)與水之間分溶。將有機層 用飽和NHWl溶液洗滌，經Na2S04乾燥，減壓濃縮且將濃 縮物藉由管柱層析（使用中性氧化鋁，乙酸乙酯作為溶離 劑）純化以得到22 mg(產率8%)所需產物N-[7-(4-溴-2-氟-苯 139686.doc -145· 201038267 胺基）-6 -氟-5-側氧基-1,2,3,5 -四氫-°引σ朵嗓-8-基]-N，N-二甲 基-胺基-績酿胺。 LCMS純度：96.189%, m/z=463 (M+) HPLC:98% NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.7 (s, 1H), 7.6-6.85 (m, 3H), 4.15 (t, 2H), 3.29 (t, 2H), 2.7 (s, 6H), 2.2-2.1 (m, 2H)。 實例：63 步称1至4係以類似於實例8所述之方式進行，步驟5係以類 似於實例61所述之方式進行且步驟6至8係以類似於實例62 所述之方式進行。 步驟：8a N-(2,2-二甲基—[13】二氧雜環戊烷_4基甲基）氣磺醯胺之 合成
在-78C下將於無水DCM中之c_(2,2_二曱基-d，”二氧雜 衣戊烷-4-基）_ 甲胺（3〇〇 mg , 〇 〇〇229 爪〇1)及 DMAp(295 mg，0.0024 m〇i)添加至硫醯氣（320
、320 mg，0.0023 mol)於 混合物在-78°C下攪拌1小 溫下攪拌2小時。將所形 139686.doc -146- 201038267 N-[7-(4-漠-2_氟-苯胺基）-6-氟-5-側氧基_i，2,3,5-四氫·《引嗓 嗪-8-基卜C-(2,2-二甲基-[1，3]二氧雜環戊烷_4_基）_甲胺_磺 醢胺之合成
在〇°C下經10 min將N-(2,2-二曱基H3]二氧雜環戊烷_4_ 〇 基甲基）-氣-續醯胺（0.001 mol)逐滴添加至8_胺基_7_(4_溴· 2-氟-苯胺基）-6-氟-2,3-二氫-1H-吲哚嗪_5_酮（2〇〇 mg， 0.001 mol)於無水吡啶（3 mL)及DMAP(50 mg，0.0004 mol) 中之經攪拌溶液中且將反應混合物加熱至4〇t歷時16小 時。將反應混合物減壓濃縮且使濃縮物在乙酸乙酯與水之 間分溶。將有機層濃縮且將濃縮物藉由管柱層析（使用中 性氧化銘，DCM作為溶離劑）純化以得到26 mg(產率5%)所 品產物N-[7_(4-溴-2-氟-苯胺基）_6_氟_5_側氧基- ^2,3,5-四 〇 氯斗朵嗪-8-基]-C-(2,2-二甲基-[13]二氧雜環戊烷_4_基）_ 曱胺-磺醯胺。 7.6-6.7 (m, 3H), !H NMR (DMSO, 300 MHz): δ 8.7 (s, 1H) 4.1- 3.8 (m, 4H), 3.65-3.5 (m, 1H), 3.3-3.2 (m, 1H), 3.2 (t, 2H), 3.1- 2.9 (m，1H)，2.9-2.6 (m，1H)，2.1 (t, 2H), 1·2 (d, 6H)。 步驟：10
139686.doc -147- 201038267
在20°C下將濃HC1(1 mL)添加至N-[7-(4-溴-2-氟·苯胺 基）-6-氟-5-側氧基-l，2,3,5-四氫-吲哚嗪-8-基]-C-(2,2-二曱 基-[1，3]二氧雜環戊烷-4-基）-曱胺-磺醯胺（26 mg，0.00005 mol)於乙醇（4 mL)中之經攪拌溶液中且將反應混合物在室 溫下攪拌4小時。將反應混合物減壓濃縮，添加乙醚，傾 析且減壓乾燥以得到16 mg(產率70%)所需產物2,3-二羥基-丙烷-胺基-磺酸-[7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-6-氟-5-側氧基-I，2,3,5-四氫-吲哚嗪_8_基]_醯胺。 LCMS純度：97.1%，m/z=509 (M+) HPLC: 96.8% !H NMR (DMSO-D6s 300 MHz): δ 8.7 (s, 1H), 7.6-6.85 (m5 3H), 4.15 (t, 2H)，3.4 (t, 2H)，3.25-3.15 (m, 2H)，3.1-3.0 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 1H)。 實例：64 步称1至4係以類似於實例8所述之方式進行，步驟5係以類 似於實例61所述之方式進行且步驟6至8係以類似於實例62 所述之方式進行。 流程：11
SOCI2, RT G 步驟8a
so2ci2 步驟8b
Cl 139686.doc 201038267 步驟：8a 吡咯啶-2-甲酸苄酯鹽酸鹽之合成
在-l〇°C下在氮氣氛圍下將亞硫醯氯（8 mL)及吡咯啶_2_ •曱酸（3 g，0.026 mol)添加至苄醇（20 mL)中且將反應混合 物在室溫下攪拌16小時。將反應物質用無水乙醚稀釋且在 Ο 室溫下攪拌2小時以產生沈澱，將該沈澱用過量乙醚洗 滌、傾析且減壓乾燥以得到4 g(產率66%)所需產物β比洛咬_ 2-甲酸苄酯鹽酸鹽。 'Η NMR (CDC13, 300 MHz): δ 10.9 (s, 1H), 9.2 (s, 1H), 7.2-7.6 (s, 5H), 5.2 (t, 2H), 4.9 (s, 1H), 4.5 (s, 1H), 3.5 (t, 2H), 2.4-2.3 (m, 1H), 2.2-2.1 (m，2H)。 步驟：8b 1-氣磺醯基-吡咯啶-2-甲酸苄酯之合成 〇
在室溫下將 DMAP(0.5 g，0.004 mol)及 TEA(1.6 mg， 0.016 mol)添加至吡洛咬-2-甲酸苄酯鹽酸鹽（3 g，〇 〇1 5 mol)於無水曱笨（40 mL)中之經攪拌溶液中且將所得混合 物授拌20 min。將反應混合物冷卻至-1 〇，之後經15 min 逐滴添加硫醯氣（2 g，0.015 mol) ’且在室溫下繼續授拌3 小時。將反應物質用飽和NH4C1溶液驟冷，用DCM萃取且 139686.doc -149- 201038267 使有機層經NaJO4乾燥且濃縮以得到丨2 g粗產物1-氯磺醯 基-吡咯啶-2-甲酸节g旨。 NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 10.9 (s, 1Η), 9.2 (s, 1H), 7.6-7.2 (br s，5H), 5.2 (t, 2H), 4.9 (s，1H), 4.5 (s, 1H), 3·5 (t，2H)，2.4 (m, 1H), 2.2 (m, 2H)。 步驟：9 1-[7-(4-溴-2-氟_苯胺基卜6_氟_5_側氧基_1,2,3,5-四氫-吲哚 嗪-8-基胺磺醢基卜吡咯啶_2_甲酸节酯之合成
在氮氣氛圍下將吡啶（3 mL)及DMAP(20 mg，0.0002 mol)添加至8-胺基·7·(4-溴-2-氟-苯胺基）-6-氟-2,3-二氫-1Η-»引嗓嗪_5-酮（i10 mg，〇 〇〇〇3 m〇1)中，將反應混合物冷 卻至0°C。此後經15 min逐滴添加於DCM中之1-氯磺醯基_ 口比σ各。疋_2_甲酸苄醋（3〇〇 mg，〇·〇〇 1 m〇i)，在室溫下攪拌1 小時且加熱至6〇t歷時16小時。減壓濃縮反應物質且使濃 縮物在乙酸乙酯與水之間分溶。使有機層經Na2S〇4乾燥且 藉由管柱層析（使用矽膠，100%乙酸乙酯作為溶離劑）純化 以得到65 mg(產率33%)所需產物l-[7-(4-溴-2-氟-苯胺基）· 6-氟-5-側氧基—ms四氫_吲哚嗪_8_基胺磺醯基]-吡咯 啶-2-甲酸苄酯。 139686.doc •150- 201038267 NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 7.4-7.15 (m, 8H), 6.85-6 75 (m, 1H), 6.7-6.6 (s, 1H), 5.2 (q, 3H), 4.65-4.55 (m, 1H), 4 25 4.2 (m, 3H), 3.65-3.55 (m, 3H), 3.4 (t, 2H), 3.3 (t, 2H), 3 25 3.15 (m，1H), 2.4 (t，2H), 2·2 (t，2H)，2.15-2.05 (m，8H)。 步驟：10 l-【7_(4·溴_2·氟·苯胺基）-6-氟-5-側氧基_1，2,3,5_四氫_吲哚 嗪-8-基胺磺醢基】-吡咯啶-2-甲酸之合成
將 UOH 溶液（20 mg ’ 0.0004 mol)添加至 _2 氣 苯胺基）-6-氟-5-側氧基-1，2,3,5-四氫-吲哚嗪_8_基胺確酿 基]-吼洛。定-2-曱酸苄酯（65 mg，〇.00〇1 m〇1)於甲 醇：THF(2:3)中之經攪拌溶液中且將所得混合物在室溫下授 拌3小時。將反應物質減壓濃縮’用水稀釋，用丨〇% hci中 和至約2之pH值且收集所形成之沈澱且將其乾燥以得到2〇 11^(產率36°/。）所需產物1_[7-(4-溴-2-氟-苯胺基）_6_氟_5_侧 氧基-1，2,3,5·四氫-吲哚嗪_8-基胺磺醯基]_吡咯啶_2_曱酸。 HPLC: 91.17% 4 IVMR (DMSO-D6,300 ΜΗζ): 12·85 (s, 1Η)，8·9 (s，1Η), 7.6-7.2 (m, 3Η), 4.3-4.2 (m, 1H), 4.1 (t, 2H), 3.1 (t, 2H), 2.15-2.05 (m，2H)，1.75-1.65 (m，2H) 〇 實例：65 139686.doc -151 - 201038267 步驟1至4係以類似於實例8所述之方·式進行，步驟5係以類 似於實例61所述之方式進行且步驟6至8係以類似於實例62 所述之方式進行。 步驟：8 1-氣磺醯基-吡咯啶-2-甲酸甲酯之合成
在室溫下將DMAP(0.5 g，0.00409 mol)及 TEA(2.54 g， 0.0251 mol)添加至0比0各咬-2-曱酸曱醋鹽酸鹽（4 g，0.024 mol)於無水甲苯（50 mL)中之經攪拌溶液中且將所得混合 物攪拌10 min。將反應混合物冷卻至-20°C，之後經30 min 逐滴添加硫醢氣（3_3 g，0.024 mol)且在-l〇°C下繼續授拌1小 時且在室溫下再繼續攪拌2小時。將反應物質用DCM稀釋且 用ΝΗπΙ水溶液洗滌。使有機層經Na2S04乾燥且濃縮以得到 1 ·2 g(產率24%)所需產物卜氯磺醯基-吡咯啶-2-曱酸曱酯。 步驟：9 1-【7-(4-溪-2 -氟-苯胺基）-6 -氟-5-側氧基-1，2,3,5·四氫-β弓丨鳴 嗪-8-基胺磺醢基】-吡咯啶-2-甲酸甲酯之合成
將 DMAP(50 mg，0.0004 mol)添加至 8-胺基-7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-6-氟-2,3-二氫-1H-。引 α朵唤-5-酮（300 mg，0.001 139686.doc -152- 201038267 mol)於無水°比啶（5 mL)中之經攪拌溶液中且在氮氣氛圍下 將反應混合物冷卻至0°C。此後經10 min逐滴添加於DCM 中之11-氯磺醯基-吡咯啶-2-甲酸甲酯（1 g，0.004 mol)且將 所得混合物在室溫下攪拌4小時。將反應混合物加熱至 65°C歷時16小時。減壓濃縮反應物質且使濃縮物在乙酸乙 酯與水之間分溶。將有機層用鹽水溶液洗滌，減壓濃縮且 將濃縮物藉由管柱層析（使用矽膠，於己烷中之70〇/〇乙酸乙 酯作為溶離劑）純化以得到11〇 mg(產率24%)所需產物丨_[7_ (4-溴-2-氟-苯胺基）-6-氟-5-側氧基-i,2,3,5-四氫-吲哚嗪_8_ 基胺續醯基]-0比°各0定-2-甲酸甲醋。 步驟：10 2-羥基甲基-吼咯啶-1-磺酸[7_(4·溴·2_氟_苯胺基）6氟-5_ 側氧基-1，2,3,5_四氫-吲哚唤_8_基]醢胺之合成
在氮氣氛圍下將NaBH4(25 mg，0.00065 mol)添加至卜 [7-(4-、;臭-2-氟-苯胺基）冬氟·5_側氧基]，2,3,5_四氫_巧丨哚唤-8-基胺確醯基]令各咬·2·甲酸甲醋⑴〇叫，〇 〇〇〇2①叫於 無水THF(3 mL)中之經攪拌溶液中且將所得混合物在6〇1 下加熱。此後經5 min逐滴添加甲醇（2 mL)，同時使溫产維 持於帆歷時H、時。將反應物質減壓漢縮，添=冷 水，用5%稀鹽酸中和，用乙酸乙醋萃取且使有機層經 139686.doc •153- 201038267
Na2S04乾燥且濃縮。將粗產物溶解於1:9之甲醇：DCM中， 添加乙醚且收集所形成之沈澱以得到75 g(產率70%)所需 產物2-羥基甲基比咯啶-1-磺酸[7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-6-氟-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-吲哚嗪-8-基]-醯胺。 LCMS純度：99.66%，m/z=521 (M+2) HPLC: 95.4% NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.7 (s, 1H), 7.6-7.25 (m, 3H), 4.15 (t, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.1-3.2 (m, 4H), 2.15-2.05 (m，2H)，1.85-1.75 (m, 4H)。 實例：66 流程：12
139686.doc - 154- 201038267 或者：
0s04 步驟9
4·甲基嗎來_N-氧化物 THF/RT
Λ.
步称1至3係以類似於實例8所述之方式進行，且步称4係以 類似於實例11所述之方式進行。 步驟：5 7- (4-溴_2-氟-苯胺基）_6_氟_5_側氧基mg•四氫丨哚嗪_ 8- 甲酸甲氧基-曱基-醯胺之合成
0 〇 將 EDCI(0.99 g，0.005 mol)及 HOBt(0.702 g，0 005 mol) 添加至7-(4-溴-2-氟-苯胺基）_6_氟_5_側氧基_丨，2,3,5_四氫_ 吲0木嗪-8-甲酸（1 g，〇 〇〇3 m〇1)於DMF(5〇 mL)中之經攪拌 溶液中且將反應混合物在室溫下攪拌丨·3〇小時。此後在氮 氣氛圍下添加〇，Ν-二甲基-羥胺鹽酸鹽（〇 5〇6 g，〇.〇〇5 1)及ΤΕΑ(2·16 mL，〇·〇16 將反應混合物在室溫下 授拌16小時。使反應混合物在乙酸乙自旨與水之間分溶 有機層用飽和ΝΗ4α、鹽水溶液洗滌，經無水Na2S^ i 且濃縮以得到0.800 mg(產率72 7%)所需產物 二燥 -虏-2-氟· 139686.doc -155- 201038267 笨胺基）-6-氟-5-側氧基-1，2,3，5-四氫-0引π朵π秦_8_甲酸曱氧 基-曱基-醯胺。 LCMS純度：96.9%，m/z=428 (M+1) !H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.0-7.95 (br s, 1H), 7.5-7.4 (dd, 1H), 7.3-7.2 (dd, 1H), 7.0 (t, 1H), 4.1-3.9 (m, 2H), 3.6 (s, 3H), 3.4 (s, 3H), 3.0-2.9 (m, 2H), 2.15-2.05 (m, 2H)。 步驟：6 7- (4-漠-2-氟-苯胺基）-6-氟-5-側氧基-1,2,3,5-四氫丨嗓嗓- 8- 甲醛之合成
在-78°C下將DIBAL-H(於曱苯中之1.0 Μ溶液）（5.7 mL， 5.7 mmol)添加至7-(4-溴-2-氟-苯胺基）_6_氟_5_側氧基_ 1,2,3,5-四氫-吲哚嗪-8-甲酸曱氧基-曱基-醯胺（〇 7 g， 1.635 mmol)於無水THF(20 mL)中之溶液中且將反應混合 物在-78°C下攪拌2小時。將反應物質用飽和nh4C1驟冷且 用乙酸乙酯萃取。將水層用乙酸乙酯萃取且將有機層用 水、鹽水（10 mL)洗滌，經無水Na2S04乾燥且濃縮。將濃 縮物藉由管柱層析（使用矽膠，於DCM中之2%甲醇作為溶 離劑）純化以得到〇·2 g(產率33.1 6%)所需產物7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-6-氟-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-吲哚嗪-8-甲醛。 1H NMR (DMSO-D6, 300 ΜΗζ): δ 9.83-9.8 (d，1H)，9.6 (d， 139686.doc •156- 201038267 1H), 7.6 (dd, 1H), 7.4-7.3 (d, 1H), 7.2-7.15 (m, iH), 4-1 4.0 (t，2H)，3.5 (t，2H)，2.2 (t，2H)。 步驟：7 7-(4-漠-2-氟-苯胺基）-6-氟-8-(1-經基-丁 _3_稀基）_2 一氫 1 Η-吲哚嘹-5·酮之合成
〇 〇 在-78°c下在氮氣氛圍下將溴化烯丙基鎂〇165 mL， 0.011653 mol)添加至7-(4-溴-2-氟-苯胺基）_6_氟_5_側氧基_ 1，2,3,5-四氫、丨哚嗪-8-曱醛（0.430 g，〇 〇〇1 m〇1)於無水 THF(10 mL)中之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌2小 時。將反應混合物用飽和NH4C1溶液驟冷且用乙酸乙酷萃 取。將有機層用水、鹽水溶液洗滌，經無水Na2s〇4乾燥且 濃縮。將濃縮物藉由管柱層析（使用石夕膠，於DCM中之1 -© i·5%曱醇作為溶離劑）純化以得到0.250 mg(產率52.4%)所 需產物7-(4-溴-2-氟-苯胺基）_6·氟·、（丨-羥基-丁 _3_烯基）_ • 2,3-二氫-1H-D引 β朵嘻-5-酮。 LCMS: 84.4%, m/z=411 (M+) HPLC: 90% !11謂11(〇]^8〇-〇6,300 河1^):3 8.2-8.1〇"，111),7.6-7.5 (dd, 1H), 7.3 (d, 1H), 6.8-6.7 (m, 1H), 6.4 (d5 1H), 5.7 (m, 1H), 5.0-4.8 (m, 2H), 4.7-4.6 (d, 1H), 4.0-3.9 (m, 2H), 139686.doc •157· 201038267 1H)5 2-5-2.4 (m 1H), 2.3-2.2 3.1-2.9 (m, 2H), 3.0-2.9 (m, (m, 1H)，2.1 (t，2H)。 實例：67 步驟1至3係以類似於實例8所述 万式進行，步驟4係以類 似於實例11所述之方式進行且步 輝5至6係以類似於實例66 所述之方式進行。 步驟：7 7-(4-漠-2-氟·苯胺基）_6_氟_8_(1_經基稀丙基二氫_ 1Η-"5丨嗓嗓-S-網之合成
0 在-78 c下在氮氣氛圍下將溴化乙烯基鎂（於THF中之1M 溶液）（1.62 mL，0_002 mol)添加至 7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-6-氟-5-侧氧基-1,2,3,5 -四氫弓卜朵嗓-8-曱酸·（O.l g，0.0003 mol)於無水THF( 1 0 mL)中之溶液中。將反應混合物在室溫 下攪拌2小時。將反應混合物在-78°C下用飽和NH4C1溶液 驟冷且在室溫下用乙酸乙酯萃取。將有機層用水、鹽水溶 液洗滌，經無水Na2S04乾燥且濃縮。將濃縮物藉由製備型 HPLC純化以得到10 mg(產率9%)所需產物7-(4-溴-2-氟-苯 胺基）-6-氟-8-(1-羥基-烯丙基）-2,3-二氫-1H-吲哚嗪-5-酮。 LCMS: 96.4%, m/z=399 (M+2), 398 (M+1) HPLC:98% 1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.0-7.8 (br s, 1H)，7.6-7.4 139686.doc -158· 201038267 (d, 1H), 7.6-7.3 (d, 1H), 6.6 (t, 1H), 6.6-6.5 (br s, 1H), 5.8- 6.0 (m, 1H), 5.2 (d, 2H), 5.0 (d, 1H), 4.0 (t, 2H), 3.1 (m, 2H), 2.1 (t, 2H)。 實例：68 ❹ 8-丙烯醢基-7-(4-溴-2-氟·苯胺基）_6_氟_2,3_二氫吲哚 步称1至3係以類似於實例8所述之方式進行，步琢4係以類 似於實例11所述之方式進行’步驟5至6係以類似於實例66所 述之方式進行且步驟7係以類似於實例67所述之方式進行。 步驟：8 °秦-5-嗣之合成
將戴斯-馬丁高碘烷（0.582 g 0.001 mol)添加至7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-6-氟-8-(1-羥基-烯丙基）_2,3_二氫-1H-吲哚嗓· ❹ 5_酮（0.440 g ’ 0.001 mol)於DCM(10 mL)中之經攪拌溶液 中且將反應混合物在室溫下攪拌12小時。此後添加溶解於 10 mL水中之0.8 g NaHC03及溶解於1〇 ml水中之2.48 g硫 代硫酸鈉.5H20且再繼續授拌5 min。將反應混合物用DCM 萃取且將有機層用飽和NaHC03溶液、鹽水洗滌，經無水 NaJO4乾燥且濃縮以得到0.400 g粗產物8_丙稀醯基_7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-6-氟-2,3-二氫-1H-吲哚嗪-5-酮’其未經 進一步純化即用於下一步驟。 步驟：9 139686.doc -159- 201038267 7-(4-溴-2-氟-苯胺基）_8-(2,3-二羥基-丙醯基）-6·氟-2,3-二 氩-1H-吲哚嗪·5-酮之合成
在乳氣氣圍下將4-甲基-嗎琳-Ν-氧化物（0.118 g， 0.001012 mol)及四氧化锇（〇·〇25 g，0.0001 m〇l)添加至 8_ 丙稀醯基-7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-6-氟-2,3-二氫-1H-吲η朵唤_ 5-_(0.4 g ’ 0.001 mol)於THF( 10 mL)中之經授拌溶液中且 將所付混合物在室溫下授拌2小時。使反應混合物在乙酸 乙酯與水之間分溶。使有機層經無水Na2S04乾燥，濃縮且 將濃縮物藉由管柱層析（使用矽膠，於DCM中之1.5%曱醇 作為溶離劑）純化以得到黃色固體，其藉由製備型HPlc進一 步純化以得到10 mg(產率2.3°/。）所需產物7-(4-溴-2-氟-苯胺 基）-8-(2,3-二羥基-丙醯基）-6-氟-2,3-二氫-1H-吲哚嗪-5-酮。 LCMS: m/z=431 (M+2) HPLC: 90% H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.6-8.5 (br s, 1H), 7.5-7.4 (dd, 1H), 7.3-7.2 (dd, 1H), 6.9-6.8 (m, 1H), 5.3 (d, 1H), 5.0 (t, 1H), 4.5-4.4 (m, 1H), 4.1- 4.0 (m，2H), 3.5 (t，2H), 3·3-3·2 (m, 1H)，3.1-3.0 (m, 1H)，2_1 (t，2H)。 實例：69 步驟1至3係以類似於實例8所述之方式進行，步驟4係以類 似於實例11所述之方式進行且步釋5至6係以類似於實例66 139686.doc -160- 201038267 所述之方式進行。 步驟：7 7·(4-邊-2-氟·笨胺基）·6•氟_8(1羥基_2甲氧基甲氧基-乙 基）_2,3_二氫-1Η·吲哚嗪-5-酮之合成
❹ 在-78C下經5 min將正丁基鋰（於己烷中之2·5 Μ溶 液）(6.6 mL ’ 6.775 mmol)逐滴添加至三丁基-曱氧基曱氧基 曱基-錫烧（3.72 g’ 10.17 mmol)於無水THF中之經攪拌溶 液中且將所得混合物搜拌5 min。此後在-78°C下添加於 THF中之7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-6-氟-5-側氧基-1，2,3,5-四 氫-0引哚嗪-8-甲醛（250 mg’ 0.678 mmol)且在-78°C下再繼 續授拌40 min。在_78。(：下將反應混合物用飽和ΝΗβΙ溶液 驟冷，溫至室溫且用乙酸乙酯稀釋。將有機層用水、鹽水 溶液洗滌’經無水NajCU乾燥且濃縮。濃縮物未經進一步 純化即用於下一步驟。 步驟：8 7_(4_溴-2-氟-苯胺基）_6_氟-8-(2-甲氧基甲氧基_乙醮基） 2,3-二氫-1H-,蜂嗓_5_嗣之合成
將戴斯-馬丁高碘烷（0,180 g ’ 0.0004 m〇l)添加 主 7-(4- 139686.doc • 161- 201038267 溴-2-氟-苯胺基）-6-氟-8-(1-羥基-2-曱氧基曱氧基-乙基）· 2,3-二氫-1H-吲哚嗪-5-酮（〇_160 g，0.0004 mol)於 DCM(l〇 mL)中之經攪拌溶液中且將反應混合物在室溫下攪拌丨·3〇 小時。此後添加10 mL含有300 mg硫代硫酸鈉·5Η20之飽和 NaHC〇3且再繼續攪拌1 〇 min。將殘餘混合物用乙酸乙醋 萃取且將有機層用飽和NaHC〇3溶液、鹽水洗滌，經無水 NaJCU乾燥且濃縮。將濃縮物藉由管柱層析（使用矽膠， 於己烧中之60-65%乙酸乙酯作為溶離劑）純化以得到1 〇〇 mg(產率62.8%)所需產物7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-6-氟-8-(2-甲氧基甲氧基-乙醯基）-2,3-二氫-1H-吲哚嗪-5-酮。 LCMS純度：76.1%, m/z=444 (M+1), 445 (M+2) HPLC: 80%。 步驟：9 7-(4-溴-2-氟-苯胺基）·6_氟·8_(2_羥基-乙醯基）_2,3_二氫_ 1Η-吲哚嗪-5-酮之合成
將10°/。HC1水溶液（4 mL)及水（3 mL)添加至7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-6-氟-8-(2-曱氧基甲氧基-乙醯基）_2,3-二氫-1H-吲 哚嗪-5-酮（100 mg’ 0.0002 mol)於曱醇（3 mL)中之經攪拌 溶液中且將所得混合物在室溫下攪拌1 8小時。將反應混合 物用飽和NaHC03溶液中和，用乙酸乙酯稀釋且將有機層 用鹽水洗滌，經無水Na2S04乾燥且濃縮。將濃縮物藉由製 139686.doc •162- 201038267 備型HPLC純化以得到14 mg(產率15.7%)所需產物7-(4-溴-2 -鼠-本胺基）-6-氣- 8- (2-經基-乙酸基）-2,3 -二氮-1H-0引π朵 嗪-5-酮。 LCMS: 98.4%, m/z=401 (M+2) HPLC: 98.7% NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 9.0-8.8 (br s, 1H), 7.5 (dd, 1H), 7.3 (d, 1H), 6.9-6.8 (m, 1H), 5.2 (t, 1H), 4.3-4.0 (m, 2H), 4_0 (t, 2H), 3.3-3.2 (m, 2H)，2.1 (t，2H)。 〇 流程：13
實例：70 步驟：1 5-側氧基-7-三氟甲烷磺醯基氧基-1，2,3,5-四氫-吲哚嗪-8-甲酸乙酯之合成
將 ΤΕΑ(5·082 g，0.0502242 mol)添加至溶解於 DCM(70 139686.doc -163 - 201038267 mL)中之7-羥基-6-甲基-5_側氧基_12,3,5•四氫_吲哚嗪_8_甲 酸乙酯（7.0 g，0.031 mol)之溶液中且將反應混合物冷卻 g，0_041 mo】）添加至反 至-7 8 °C。將三氟甲石黃酸酐（u . 51 應混合物中且將反應混合物在周圍溫度下授拌丨6小時。將 反應混合物用碳酸氫鈉溶液（2〇 mL)洗滌且使有機層乾燥 且浪細。將漠縮物藉由管柱層析（使用石夕膠，於CHCh中之 5% MeOH作為溶離劑）純化以得到7 78 g(產率73 〇%)所需 產物5-側氧基-7-三氟甲烷磺醯基氧基_l52,3,5_四氫_吲哚 嗪-8-曱酸乙酯。 H NMR (CDC13, 300 MHz): 6.3 (s, 1H), 4.4 (q, 2H), 4.2 (t, 2H)，3.5 (t，2H), 2.35 (q，3H)，1.4 (t，3H)。 步驟：2 7-(2-氟-4-三氟甲基-苯胺基）_5·侧氧基ms四氫_〇弓丨哚 嗪-8-甲酸乙酯之合成
將乙酸把（0.063 g，0.003 mol)、ΒΙΝΑΡ(0.263 g，0.0003 mol)、碳酸铯（1.37 g，0.004 mol)溶解於曱苯中且用氮氣 將所得混合物搜動3 0 min。此後添加5 -側氧基·7-三氟甲烧 ^醯基氧基-1,2,3,5 -四氫·吲。朵嗓-8-甲酸乙酯（1 g，〇〇〇3 mol)及2-氟-4-三氟曱基苯胺（0.549 g，0.003 m〇l)且將反應 燒瓶再擾動另外1 5 min。將反應混合物在11 〇°c下加熱1.3 0 小時。將反應混合物經由矽藻土過濾且將濾液濃縮。將濃 139686.doc -164- 201038267 縮物藉由管柱層析（使用60-120目之矽膠，於CHCl3中之 70% Me0H作為溶離劑）純化以得到〇 4 g(產率37%)所需產 物7-(2-氟-4-三氟曱基-苯胺基）_5_側氧基_丨,2,3,5-四氫·吲 哚嗪-8-甲酸乙酯。 ^ NMR (DMSO-D,): 7.6 (t, 1H), 7.4 (t5 2H), 6.0 (s5 1H), 4-4 (q, 2H), 4.2 (t, 2H), 3.5 (t, 2H), 2.2 (q, 3H), 1.4 (t, 3H)。 實例：71 Ο 步驟1及2係以類似於實例70所述之方式進行β 步驟：3 7-(2-氟-4-二氟甲基·苯胺基）_5_側氧基四氫-吲哚 嗪-8-甲酸之合成
0 〇 將 Ll0H(0·07 g ’ 0.002 mol)添加至溶解於 MeOH:THF(6 mL)中之7-(2-氟-4-三氟曱基·苯胺基）_5_側氧基_ι,2,3,5-四 • 虱·〇引°朵嗓曱酸乙醋（0.30 g，0.0008 mol)之經撲拌溶液 中且將反應混合物在室溫下攪拌4小時。濃縮反應混合物 且用10¼ HC1將濃縮物酸化以產生沈澱，收集該沈澱且將 其乾燥以得到0.270 g(產率95.74%)所需產物7-(2-氟-4-三氟 曱基-苯胺基）-5-側氧基-i,2,3,5-四氫-吲哚嗪-8-曱酸。 ln NMR(DMSO-D6, 300 MHz): 13.4 (s, 1H), 10.4 (s5 1H), 7.85-7.75 (m, 2H), 7.6 (d, 1H), 5.7 (s, 1H), 4.0 (t, 2H), 3.5 139686.doc -165· 201038267 (t，2H), 2.1 (t, 2H)。 實例：72. 且步驟3係 步驟1至2係以類似於實例70所述之方式進_ 以類似於實例71所述之方式進行。 步驟：4 氫-吲哚 7_(2_氟-4-三氟甲基-苯胺基）_s-側氧基q 2 3 $四 嗪-8-甲酸環丙基甲氧基醯胺之合成
0
F
CF3 在惰性氛圍下將EDCI(0.322 g，0.002 m〇1)、H〇Bt(〇 23 g , (^(^爪叫及了-仏敗+三氟曱基-苯胺基”-側氧基-1，2,3,5-四氫哚嗪-8-甲酸（0.2 g，0·001 m〇1)溶解kDMf 中且將反應混合物在室溫下授拌3 〇 min。此後添加環丙基 甲基羥胺鹽酸鹽（0.21 g ’ 0.002 m〇i)及tEA(0.17 g，0.002 mol)且將反應混合物在室溫下授拌μ小時。將水添加至反 應混合物中且將反應混合物用飽和NH4C1驟冷且用乙酸乙 酯萃取。將有機層用飽和碳酸氫鹽溶液、鹽水溶液洗滌且 經NaJO4乾燥以產生沈澱，將該沈澱用乙醚濕磨以得到 0.1 g(產率41.8%)純產物7-(2-氟-4-三氟甲基-苯胺基）_5-側 氧基-1，2,3,5-四氫-吲哚唤-8 -甲酸環丙基甲氧基醯胺。 !H NMR (DMSO-D6, 300 MHz)： 11.4 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.65-7.55 (m, 2H), 5.8 (s, 1H), 3.8 (t, 2H), 3.6 139686.doc -166· 201038267 (d, 2H), 3.2 (t, 2H), 2.2 (t, 2H), 1.25-1.15 (m, 1H), 0.65-0.55 (m，2H), 0.45-0.35 (m, 2H) ° 流程：14
實例：73 步驟1係以類似於實例70所述之方式進行。 步驟：2 7-(2-氟-4-甲氧基-苯胺基）-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-吲哚嗪-8-甲酸乙酯之合成
將乙酸鈀（0_06 g，0.003 mol)、BINAP(0.26 g，0.0002 mol)、碳酸鉋（1.37 g，0.004 mol)溶解於甲苯中且用氮氣 將所得混合物攪動30 min。此後添加5-側氧基-7-三氟甲烷 磺醯基氧基-1,2,3,5-四氫-吲哚嗪-8-甲酸乙酯（1 g，0.003 mol)及2-氟-4-曱氧基苯胺（0.54 g，0.003 mol)且將反應燒 瓶再攪動另外15 min。將反應混合物在110°C下加熱1.30小 時。將反應混合物經由矽藻土過濾且將濾液濃縮。將濃縮 139686.doc -167- 201038267 物藉由官柱層析（使用矽膠，於CHC13中之7〇% Me〇H作為 溶離劑）純化以得到0.230 g(產率23.6%)所需產物7_(2-氟_4. 曱氧基-苯胺基）-5-側氧基-ms四氫引哚嗪_8_曱酸乙 4 PSiMR (DMSO-D6, 3〇〇 mHz): 9_2 (s，1H), 7.2 (t, 1H) 6.85-6.75 (m, 2H), 5.5 (s, 1H), 4.4 (q, 2H), 4.2 (t, 2H), 3.5 (s, 3H), 3.5 (t, 2H), 2.2 (q, 2H), 1.4 (t, 3H) 〇 步驟：3 7- (2-氟-4-甲氧基_苯胺基）_5_側氧基4,2,3,5四氫吲哚嗪 8- 甲酸之合成
將 LiOH(0.05 g，0.001 mol)添加至溶解於 mL)中之7-(2-氟-4-曱氧基_苯胺基）-5-側氧基— ；!，2,3,5_四氫_ 吲哚嗪-8-甲酸乙酯（0.19 g、〇_〇〇1 m〇l)之經攪拌溶液中且 將所得混合物在室溫下攪拌4小時。蒸餾出溶劑且用丨〇0/〇 HC1將粗產物酸化以產生沈澱，收集該沈澱且將其乾燥以 得到0.130 g(產率76.023%)所需產物7-(2-氟-4-甲氧基_苯胺 基）-5 -側氧基-1，2，3，5 -四氮-。引0朵σ秦-8 -甲酸。 *H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): 13.45-13.35 (br s, 1H), 9.6 (s, 1H), 7.3 (t, 1H), 7.0 (d5 1H), 6.8 (d, 1H), 5.0 (s, 1H), 4.0 (t，2H)，3.8 (s，3H)，3.5 (t，2H)，2.15-2.05 (m，2H)。 139686.doc -168- 201038267 步驟：4 7- (2-氟-4-甲氧基-苯胺基）-5-側氧基-1，2,3，5-四氫丨峰嗓- 8- 甲酸環丙基甲氧基醮胺之合成
❹ 在惰性氛圍下將EDCI(0.22 g，〇·〇〇1 mol)、HOBt(0.15 g， 0.001 mol)及7-(2-氟-4-甲氧基-苯胺基）-5-側氧基-1，2,3,5-四氫-吲哚嗪-8-甲酸（0.12 g，0.0004 mol)溶解於DMF中且 將反應混合物在室溫下攪拌3 0 min。此後添加環丙基甲基 羥胺鹽酸鹽（0.140 g，0.001 m〇l)及 ΤΕΑ(0.114 g，0.001 mol)且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將水添加至反應 混合物中，之後添加飽和ΝΗβΙ且用乙酸乙酯萃取。將有 機層用飽和碳酸氫鹽溶液、鹽水溶液洗滌，經Na2S04乾燥 〇 以產生沈澱，將該沈澱用乙醚濕磨以得到0.09 g(產率 61.6%)所需產物7-(2-氟-4-曱氧基-苯胺基）·5·側氧基_ . 1,2,3,5-四氫-吲哚嗪-8-甲酸環丙基甲氧基醯胺。 ln NMR (DMSO-D6, 300 MHz): 11.4 (s, 1H), 7.9 (s, 1H)? 7.2 (t, 1H)，6.9 (d，1H)，6.8 (d, 1H)，5.0 (s，1H)，3.9 (t, 2H)，3.8 (s，3H), 3.7 (d，2H), 3.2 (t，2H), 2.05-2.0 (m，2H)， 1.05-1.0 (m, 1H)，0.65 (d，2H), 0·2 (d，2H)。 實例：74 流程：15 139686.doc -169· 201038267
步驟1至2係以類似於實例27所述之方式進行。 步驟：3 7-(4-';臭_2_氟_苯胺基）-5-側氧基-1，2,3,5-四氣-!1弓丨嗓嘻_8_>甲 酸之合成
在-78°C下將LDA(50 mL)添加至2-氟-4-演-苯胺（7 g 0.037 mol)於THF(550 mL)中之溶液中且將所得混合物攪拌 1小時。此後在-78°C下添加於無水THF(200 mL)中之7-氣_ 5-側氧基-1，2,3,5-四氫引哚嗪_8_曱酸（5.5 g，〇〇25 m〇1)且 將反應物貝在至溫下攪拌16小時。將反應混合物減壓濃 139686.doc -170- 201038267 縮’用稀HC1中和。添加乙醚且攪拌丨小時產生沈澱，收集 該沈澱以得到5.2 g(產率56%)所需產物7_(4_溴_2_氟_笨胺 基）-5-侧氧基-1，2,3,5-四氫引哚嗅甲酸。 步驟：4 3-(4-演-2-氟-苯基）Μ，”.四氫三i雜.二 環戊二烯并苯_2,5·二酮之合成
在氮氣氛圍下將TEA(1.52 mg，0,015 mol)添加至7-(4- /臭-2-氟-笨胺基）-5-側氧基_ι，2,3,5-四氫引哚嗪_8_甲酸（5 g， 0.014 mol)於無mL)中之溶液中且將反應混合物 授拌30 mm。此後在1〇。〇下經15瓜匕逐滴添加DppA(4 14 §， 〇·〇 15 mol) ’同時攪拌。在室溫下再繼續攪拌5小時。此後 添加曱苯（80 mL)且將反應物質加熱至9〇。〇歷時4小時。將 〇 反應物質減壓濃縮，且之後添加冷卻水。收集所形成之沈 澱’將其乾燥以得到3.4 g(產率70%)所需產物3-(4-溴_2- ' 氟-苯基）-1，6,7,8-四氫dH-1，3』a-三氮雜-as-二環戊二烯并 苯-2,5-二酉同。 步驟：5 3-(4-溴-2-氟-苯基）_1_甲烷磺醢基_1 6 7 8_四氫_3H_13 Sa_ 三氮雜-as-二環戊二烯并苯_2,5_二酮之合成 139686.doc -171 - 201038267
在〇_5 C下在氮氣氛圍下將60% NaH(70 mg，〇_〇〇3 mol) 添加至3-(4->臭-2-氟-笨基四氫三氮雜_ as 一環戍一稀并笨_2,5_二酮（3〇〇 ，〇 〇〇i mo丨）於無水 DMF(10 mL)中之經攪拌溶液中且將所得混合物在室溫下 授拌1小時。此後在〇 C下經5 min逐滴添加於無水THF中之 曱烷磺醯氣（150 mg，〇 〇〇1 m〇1)且在室溫下再繼續攪拌16 小時。將冰冷水添加至反應燒瓶中，同時攪拌5 min，將 pH值調節至5。用乙酸乙酯萃取，之後經Na2S〇4乾燥且減 壓濃縮得到1 60 mg(產率47%)所需產物3-(4-溴-2-氟-苯基）-1-甲烷磺醯基-1，6,7,8-四氫-3H-l，3,5a-三氮雜-as-二環戊二 稀并苯-2,5 -二嗣。 HPLC: 93.7% !H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ, 7.9-7.45 (m, 3Η), 5.45 (s, 1H), 3.9 (t, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.3 (t, 2H), 2.15-2.05 (m, 2H)。 實例：75 步驟1至2係以類似於實例27所述之方式進行，且步驟3至4 係以類似於實例74所述之方式進行。 步驟：5 3-(4-溴-2-氟-苯基）-1-環丙烷磺醯基-1，6,7,8-四氫-3H· l，3,5a-三氮雜-as-二環戊二烯并苯-2,5-二酮之合成 139686.doc ^ 172- 201038267
在0-5°C下在氮氣氛圍下將60% NaH(20 mg)添加至3-(4-漠-2 -乱-本基）-l，6,7.，8 -四虱_3H-l，3,5a-三氮雜-as-二環戊二 稀并苯-2,5-二酮（200 mg’ o.ooi mol)於無水 DMF(5 mL)中 之經攪拌溶液中且將所得混合物在室溫下攪拌1小時。此 後在〇°C下經1〇 min逐滴添加於無水THF中之環丙烷磺醯氣 (15〇 mg，0.002 mol)且在室溫下再繼續攪拌16小時。在 〇°C下向反應混合物中添加NaH(20 mg)，授拌1 5 min，之 後添加於無水DMF中之ί哀丙炫1確酿氣（150 mg，〇. 〇〇2 mol) 且在室溫下再繼續授拌5小時。粗產物未經進一步純化即 用於下一步驟。 步驟：6 環丙烷磺睃Γ-(4-溴-2-氟-苯胺基）-5-側氧基四氣-吲哚嗪-8-基】-醯胺之合成
Br 將1 N NaOH水溶液（7 mL)添加至3-(4-溴-2_氣_苯基） 環丙烷磺醯基-1，6,7,8-四氫-3H-l，3,5a-三氮雜_as_二環戊 烯并苯-2,5 -二酮中且將所得混合物加熱至μ歷時4 139686.doc -173- 201038267 時。將冰冷水添加至反應混合物中，用5%冰冷HC1中和至 約3之pH值，之後在乙酸乙酯與水之間分溶。使有機層經 NajO4乾燥’濃縮，藉由管柱層析（使用矽膠，於dcm中 之3%甲醇作為溶離劑）純化以得到17 mg(產率7%)所需產物 環丙烷磺酸[7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-5-側氧基-1，2,3,5-四氫-吲哚嗪-8-基]-醯胺。 LC-MS純度：98.5% HPLC:97% !H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.75 (s, 1Η), 7.65-7.25 (m, 3H), 5.25 (s, 1H), 3.9 (t, 2H), 3.2 (t, 2H), 2.9-2.8 (m, 1H)，2.2-2.1 (m，2H), 0.95-0.85 (m，4H)。 實例：76 步称1至2係以類似於實例27所述之方式進行，且步驟3至4 係以類似於實例74所述之方式進行。 步驟：5 3-(4-溴-2-氟-苯基）-1-(4-氟-苯磺醢基，6 7 8_四氫_3Η· l，3,5a-三氮雜-as-二環戊二烯并苯_2,5_二_之合成
在0-5°C下在氮氣氛圍下將60% NaH(5〇 mg , 〇 〇〇1 m〇1) 添加至3-(4-溴-2-氟-苯基四氫_3H_135a三氮雜_ 139686.doc •174· 201038267 aS_二環戊二烯并苯_2,5-二酮（300 mg，o.ooi m〇i)於無水 DMF(6 mL)中之經攪拌溶液中且將所得混合物在室溫下攪 拌1小時。此後經1 〇 min逐滴添加於無水Thf中之4_氟-苯 磧醯氯（200 mg，〇.001爪〇1)且在室溫下再繼續攪拌16小 時。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟。 步驟：6 N-[7-(4-溴-2-氟-苯胺基）_5_側氧基—ms四氫吲哚嗪_8· 基】-4-氟·苯確酸胺之合成 ❹
將1 N NaOH溶液（6 mL)添加至3-(4-溴-2-氟-苯基）-1-(4-氟-苯磺醯基）-1，6,7,8-四氫-3H_l，3,5a-三氮雜_as_二環戊二 0 烯并笨_2,5_二酮中且將所得混合物加熱至60。(：歷時1小 時。將冰冷水添加至反應混合物中，用5 〇/0 HC1中和至約4 之pH值’之後在乙酸乙酯與水之間分溶。將有機層用 NaHC〇3洗滌’經NaJO4乾燥，濃縮，藉由管柱層析（使用 石夕膠，於DCM中之2%甲醇作為溶離劑）純化以得到2〇 mg (產率6%)所需產物N-[7-(4-溴-2-氟-笨胺基）_5_側氧基_ 1，2,3,5 -四氫- η引π朵嗪-8 -基]-4 -氟-笨確醯胺。 LC-MS純度：97.5% HPLC: 96.274% 139686.doc -175- 201038267 7.0-7.85 (m, 1.95-1.8 (m, lR NMR (DMSO-D6) 300 MHz)： δ 9.25 (s iH) 7H)，5.25 (s, 1H)，3_9 (t，2H)，2.75 (t, 2H) 1H)。 ’ 實例：77 步驟1至2係以類似於實例27所述之方式進行且步驟3至* 係以類似於實例74所述之方式進行。 步驟：5 3-(4-演-2-氟-苯基）-2,5-二側氧基 _2,3,5,6,7,8 六氮 二氮雜-as-二環戊二稀并苯-i_甲酸第三丁酯之合成
在0°C下在氮氣氛圍下將60% NaH(67 mg，0.003 mol)添 加至3-(4-溴-2-氟-苯基）-4-氟-l，6,7,8-四氫-3H-l,3,5a-三氮 雜-as-二環戊二烯并苯-2,5-二酮（2_5 mg，0.001 mol)於無 水DMF(lOmL)中之經攪拌溶液中。此後在〇°c下經5mih逐 滴添加於無水THF中之BOC酸酐（260 mg，0.001 mol)且將 所得混合物在室溫下攪拌4小時。粗產物未經進一步純化 即用於下一步驟。 步驟：6 [7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-5-側氧基_1，2,3,5-四氩-吲哚嗓-8-基]-胺基曱酸第三丁酯之合成 139686.doc -176- 201038267
將1 Ν NaOH水溶液（6 mL)添加至3-(4_溴_2_氣_苯基）_2 $ 一側氧基-2,3,5,6,7,8-六氫-l，3,5a-三氮雜_as_二環戊二烯并 ； 苯-1·甲酸第三丁西旨中且將所得混合物加熱至65t歷時3小 時。將冰冷水添加至反應混合物中’用5% HC1中和至約7 〇 之pH值且使反應混合物在乙酸乙酯與水之間分溶。使有機 層經NhSO4乾燥，減壓濃縮且將濃縮物藉由管柱層析（使 用中性氧化鋁，於DCM中之3〇/〇f醇作為溶離劑）純化以得 到165 mg(產率43.8%)所需產物[7-(4_溴_2_氟_苯胺基）_5_側 氧基-1，2,3，5-四氫-吲哚嗪-8-基]-胺基甲酸第三丁酯。 HPLC: 94.2% H NMR (DMSO-D6, 300 ΜΗζ): δ 8.15 (s, 1H)，7.9-7.45 (m, 3Η), 5.15 (s, 1H), 3.9 (t, 2H), 2.9 (t, 2H), 2.2-2.1 (m, 2H), 〇 1.45 (s, 9H) 〇 實例：78 步琢1至2係以類似於實例27所述之方式進行，步驟3至4係 以類似於實例74所述之方式進行且步驟5至6係以類似於實 例77所述之方式進行。 步驟：7 8-胺基-7-(4-演氟-苯胺基）-2,3-二氫-1H-吲哚嗪-5-明之 合成 139686.doc -177- 201038267
在-10°C下經5 min將TFA(1 mL)逐滴添加至[7-(4-溴-2- 鼠-本胺基）-5-側氧基_ 1,2,3,5 -四氫引d朵唤基]_胺基曱酸 第二丁酯（200 mg’ 0.0005 mol)於無水 DCM(5 mL)中之經 攪拌溶液中且將所得混合物在室溫下攪拌4小時。將反應 物質減壓濃縮。添加水、用NaHC03溶液中和且用乙酸乙 酯萃取並經NajO4乾燥得到120 mg(產率79%)所需產物8-胺基-7-(4-漠-2-氟-笨胺基）_2,3-二氫-1H-D引。朵嗪-5-酮。 LCMS純度：88.3% 〇 步驟：8 環己烷磺酸[7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-5-側氧基-l，2,3,5-四氫-β弓丨嗓噪-8-基]-雄胺之合成
將於DCM中之吡啶（4 mL)添加至8-胺基-7-(4-溴-2-氟-苯 胺基）-2,3-二氫-1Η-π 引 〇朵 °秦-5-_(ll〇 mg，0.0003 mol)之溶 液中且將反應混合物在氮氣氛圍下攪拌10 min。此後添加 DMAP(5 mg，0.0004 mol)，將反應物質冷卻至0-5°C，經 10 min逐滴添加於DCM中之環己基確S&氣（80 mg，0.0〇〇4 mol)且在室溫下再繼續攪拌16小時。使反應混合物在乙酸 139686.doc •178- 201038267 乙酯與水之間分溶且將有機層用水及1 N稀HC1洗蘇。使有 機層經NaJO4乾燥，濃縮且將濃縮物藉由管柱層析（使用 矽膠，於DCM中之2%甲醇作為溶離劑）純化以得到1〇 mg(產率8.5%)所需產物環己烷磺酸[7_(4_溴_2_氟_苯胺基）_ 5-侧氧基-1，2,3,5-四氫-η弓丨哚嗓_8_基]_醯胺。 LC-MS純度：96.8%, m/z=484，（Μ+1) HPLC: 93.4% 〇 lH 匪R (DMS〇-D6, 300 ΜΗζ): δ 7_8 (s，1H)，7.65-7.25 (m， 3H), 5.95 (s, 1H), 4.1 (t, 2H), 3.2 (t, 2H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.2-2.1 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.65-1.6 (m, 4H), 1.3-1.25 (m, 2H)。 實例：79 步驟1至2係以類似於實例27所述之方式進行，且步驟3至4 係以類似於實例74所述之方式進行。 步驟：5 0 3-(4-溴-2-氟-苯基）-1-(4-三氟甲基-苯磺醯基卜1 6 7 8_四 氫-3H-l，3,5a-三氮雜-as-二環戊二稀并苯_2,5-二嗣之合成
在 〇°C 下將 60% NaH(31 mg，0.001 mol)添加至 3-(4-漠-2-氟-苯基）-l，6,7,8-四氫-3H-l，3,5a-三氮雜_as_二環戊二浠并 139686.doc -179- 201038267 苯-2,5-二酮（200 mg，0·001 m〇1)於無水簡叩社）中之經 攪拌〉谷液中且將所得混合物在室溫下攪拌丨小時。此後在 〇°C下經10 min逐滴添加於無水THF中之4_三氟甲基苯磺 醯氯（】80 mg , 0.001 m〇i)。在室溫下再繼續攪拌2日得到 粗產物，其未經進一步純化即用於下一步驟。 步驟：6 Ν-[7·(4-溴-2-氟-苯胺基）_5·側氧基四氣_〇㈣嗪8 — 基】-4-三氟甲基-苯磺醢胺之合成
將1 N NaOH水溶液（15 mL)添加至3-(4-溴-2-氟-苯基）-1- (4_三氟甲基苯磺醯基）四氫三氮雜_as_ 二環戊二烯并苯_2,5_二酮中且將所得混合物加熱至65艽歷 時2小時。在室溫下將稀HC1(pH=4)添加至反應物質中，接 著使用Na2C〇3水溶液將pH值調節至7且用乙酸乙酯萃取反 應物貝。將有機層用鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，減壓濃縮 且將濃縮物藉由管柱層析（使用石夕膠，於Dcm中之1.5%甲 醇）純化以得到102 mg(產率33°/。）所需產物N-[7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-5-側氧基_ι，2,3,5-四氫-吲哚嗪-8-基]-4-三氟曱基-苯磺醯胺。 LC-MS純度：98·9%，m/z=548, (M+2) 139686.doc -180· 201038267 HPLC: 99.6% 1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 9_4(s，1H)，7·85-6·85 (m, 7H)，5.25 (s，1H)，3.9 (t, 2H), 2.85 (t, 2H)，2.0-1.9 (m，1H)。 實例：80 步驟1至2係以類似於實例27所述之方式進行，步驟3至4係 以類似於實例*74所述之方式進行，步驟5至6係以類似於實 例77所述之方式進行且步驟7係以類似於實例78所述之方 式進行》 步驟：8 N-[7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-5-側氧基-1,2，3,5-四氫-β弓丨鳴嗓-8_ 基】-Ν，Ν-二甲基胺基磺醯胺之合成
在-3 5°C下將Ν，Ν_二甲基磺醯氯（40 mg，0.0003 mol)添 加至8-胺基-7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-2,3-二氫-1H-吲哚"秦-5-酮（80 mg ’ 0.0002 mol)於無水 THF 及 DMAP(30 mg，0.0002 mol)中之溶液中且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。此 後添加無水吡啶（1.5 mL)且將反應混合物加熱至4〇<t歷時4 小時。將反應物質減壓濃縮且將濃縮物藉由製備型HpLC 純化以得到6 mg(產率9%)所需產物N-[7-(4-溴_2-氟-苯胺 基）-5-側氧基-1，2,3,5-四氫-吲哚嗪-8-基]-N，N-二曱基胺基 續醯胺。 139686.doc -181 - 201038267 HPLC: 91.4% NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 7.15 (s, 1H), 7.85-7.25 (m, 3H), 5.9 (s, 1H), 4.2 (t, 2H), 3.29 (t, 2H), 2.9 (s, 6H), 2.25-2.15 (m, 2H)。 流程：16 實例：81
步驟：1 5-經基-2,2-二甲基-7-侧氧基-3a,7,8,8a -四風-1，3-二氧雜-7a-氮雜-環戊并[a】茚-4-甲酸乙酯之合成
經30 min將丙二醯氣（8.10 g，0.057 mol)逐滴添加至 139686.doc -182- 201038267 (2,2-二曱基-四氫_[ι，3]二氧雜環戊并[4,5-c]亞〇比洛_4_基）乙 酉夂乙西日（J. Chem. Soc.，Perkins Transactions 1: Organic and Bio-organic Chemistry，第 2371-2376 頁（1987))(10.2 g， 0.048 mol)於DCM(300 mL)中之溶液中且將反應混合物在 「室溫下攪拌3小時。將反應物質用5 mL TEA驟冷且濃縮溶 :劑。將濃縮物藉由管柱層析（使用矽膠，於己烷中之3〇_ 45%乙酸乙酯作為溶離劑）純化以得到9 25 g(產率69°/。)所需 ^ 產物5_羥基-2,2·二曱基-7-側氧基-3a，7,8,8a-四氫_1，3_二氧 雜-7a-氮雜-環戊并[a]茚-4-甲酸乙酯。 'H NMR (CDC13, 300 MHz): 11.25-11.15 (br s, 1H), 6.0 (s, 1H), 6.0-5.95 (m, 1H), 5.05-4.95 (m, 1H), 4.45-4.35 (m, 3H), 4.15-4.05 (m，1H)，1.45-1.35 (m, 6H), 1.3 (s，3H)。 步驟：2 2,2-二甲基·7_側氧基-5-三氟甲烷磺醯基氧基_3a，7,8,8a_四 氮—氧雜-7a -氮雜-環戊并[a]節-4-甲酸乙醋之合成
〇 在-70°c 下將 TEA(4.9 g，0.049 mol)添加至 5-羥基-2,2-二 曱基-7-側氧基-3a，7，8,8 a-四氫-1，3-二氧雜-7 a-氮雜-環戊并 [a] Ip -4-甲酸乙酯（9.25 g’ 0.033 mol)於 DCM(200 mL)中之 溶液中。此後經1小時逐滴添加於DCM(500 mL)中之三氣 甲確酸酐（12.06 g ’ 0.0427 mol)且將反應混合物在室溫下 攪拌1小時。使反應物質在乙酸乙酯與水之間分溶。將有 139686. doc -183- 201038267 機層用鹽水溶液洗滌且濃縮。將濃縮物藉由管柱層析（使 用矽膠，溶離劑）純化以得到9 g(產率64.3%)所需產物2,2-一甲基-7-側氧基-5-二敗甲燒績酿基氧基_3a57,8,8a-四氯_ 1，3-二氧雜- 7a-氮雜-環戊并[a]茚-4-甲酸乙酯。 !H NMR (CDC13, 300 MHz): 6.4 (s, 1H), 6.0 (d, 1H), 5.0 (t, 1H), 4.45-4.35 (m, 3H), 4.15-4.05 (m, 1H), 1.45-1.35 (m, 6H), 1.3 (s，3H)。 步驟：3 5-(4-溴-2-氟-苯胺基）-2,2-二甲基-7-側氧基_3a，7,8,8a-四 氳二氧雜- 7a -氮雜-環戊并[3]茚_4·甲酸乙醋之合成
將乙酸把（0.47 g ’ 0.002 m〇i)、ΒΙΝΑΡ(1·96 g，0.003 mol)、碳酸绝（10.26 g，0,032 mol)溶解於曱苯（200 mL)中 且用氮氣將所得混合物授動3〇 min。此後添加2,2_二曱基_ 7-側氧基-5-三氟曱烷磺醯基氧基_3a，7,8,8a_四氫_丨，3_二氧 雜-7a-氮雜-環戊并[a]茚_4_曱酸乙酯（9 g，〇 〇21爪〇1)及2_ 氟-4-溴苯胺（4.4 g，〇.023 m〇1)，再繼續攪動15 min。將反 應混合物加熱至90芯歷時1.30小時。將反應混合物冷卻且 用200 mL乙酸乙酯稀釋，用水、鹽水溶液洗滌，經Na2S〇4 乾燥且濃縮。將濃縮物藉由管柱層析（使用矽膠，於己烷 中之10-70 /〇乙酸乙酯作為溶離劑）純化以得到5 g(產率 139686.doc •184· 201038267 5 1.5%)所需產物5-(4-溴-2-氟-苯胺基）_2,2-二甲基-7-側氧 基-3a，7,8,8a-四氫-1，3-二氧雜-7a-氮雜-環戍并[a]茚-4-甲酸 乙酯。 LCMS: m/z=467 (M+H) 1H NMR (CDC13, 300 MHz): 9.3 (s，1H)，7.45-7.35 (m，1H)， 7.35-7.25 (m, 2H)，6.0 (d，1H)，5.8 (s, 1H)，5.0 (t，1H)， 4.45-4.35 (m, 2H), 4.15-4.05 (m, 1H), 1.45-1.35 (m, 6H), 1.3 (s，3H)。 步驟：4 5-(4-溴-2-氟-苯胺基）-2,2-二甲基-7-側氧基_33,7,8,83-四 氫-1,3-二氧雜-7a-氮雜-環戊并[a]茚-4-甲酸之合成
將於水中之LiOH(0.22 g，0.005 mol)添加至溶解於 〇 MeOH:THF(1:4)中之 5-(4-溴--2-氟-苯胺基）-2,2-二曱基-7-側 氧基-3a，7,8,8a-四氫-1，3-二氧雜-7a-氮雜-環戊并[a]茚_4_甲 - 酸乙酯（1 g ’ 0.002 mol)之經攪拌溶液中且將所得混合物在 . 室溫下攪拌2小時。將反應混合物濃縮且使殘餘物在乙酸 乙醋與水之間分溶且將水層用10%檸檬酸溶液（pH 2 5)酸 化。收集所形成之沈澱且將其減壓乾燥以得到粗產物，將 該粗產物藉由製備型HPLC純化以得到50 mg(產率58 5%) 所需產物5-(4-溴_2_氟-苯胺基）-2,2-二甲基-7_側氧基_ 3a，7,8,8a-四氫_l，3-二氧雜-7a-氮雜-環戊并[a]茚_4·甲酸。 139686.doc • 185· 201038267 LCMS純度：99.5%，m/z=439.0 (M-H) HPLC: 99.3% NMR (DMSO-D6, 300 MHz): 13.65-13.55 (br s, 1H), 9.55-9.45 (br s, 1H), 7.7 (dd, 1H), 7.55-7.45 (m, 2H), 6.0 (d, 1H), 5.4 (s, 1H), 4.9 (t, 1H), 4.05-3.95 (m, 2H), 1.4 (s, 3H)，1.2 (s，3H)。 實例：82 步驟1至12係以類似於實例81所述之方式進行。 步驟：5 5-(4-溴-2-氟·苯胺基）-2,2-二曱基-7-側氧基-3a，7,8,8a-四 氫-1,3-二氧雜-7a-氮雜-環戊并[a]茚-4-曱酸環丙基甲氧基-醢胺之合成
將 EDCI(262.4 mg，1.369 mmol)、HOBt(184.61 mg， 1.369 mmol)及 DIPEA(387 mg，2.736 mmol)添加至 5-(4-溴-2-氟-苯胺基）-2,2-二曱基-7-側氧基-3&,7,8,8&-四氫-1，3-二 氧雜- 7a-氮雜-環戊并[a]茚-4 -甲酸（200 mg，0.456 mmol)於 DMF(5 mL)及DCM(5 mL)中之經攪拌溶液中。此後添加〇-環丙基曱基-經胺（168.38 mg，1.369 mmol)且將反應混合 物在室溫下攪拌16小時。使反應混合物在水與乙酸乙酯之 間分溶。將有機層用飽和NaHC03、鹽水溶液洗條，經 139686.doc • 186· 201038267 1^28〇4乾燥且濃縮以得到120 11^(產率51.7%)所需產物5-(4-溴-2-氟-苯胺基）-2,2-二甲基-7-側氧基-3a,7,8,8a_四氫-1，3-二氧雜-7a-氮雜-環戊并[a]茚-4-甲酸環丙基曱氧基-醯 胺。 LCMS純度：82.9%，m/z=508.1 (M+H). HPLC: 79.5% lH NMR (DMSO-D6, 300 MHz): 10.5 (s, 1H), 9.3 (s, 1H), Ί.2-1Λ (m, 3H), 5.9 (s, 1H), 5.6 (d, 1H), 5.0 (t, 1H), 4.45- o 4.35 (m, 1H), 4.15-4.05 (m, 1H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.85-3.75 (m, 1H), 1.6 (s, 3H), 1.5 (s, 3H), 0.85-0.75 (m, 1H), 0.65-0.55 (m，2H)，0.45-0.35 (m，2H)。 步驟：6 7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-1,2-二羥基-5-側氧基-1，2,3,5-四氫-吲哚嗪-8-甲酸環丙基甲氧基-醢胺之合成
將?辰HC1(3 mL)添加至溶解於甲酵（3 mL)中之5-(4-漠-2-氟-笨胺基）-2,2-二甲基-7-側氧基- 3 a，7,8,8a-四氫-1,3-二氧 雜-7a-氮雜·環戊并[a]茚_4_曱酸環丙基甲氧基-醯胺（12〇 mg)之溶液中且將所得混合物在室溫下攪拌3小時。濃縮反 應混合物且將濃縮物用乙酸乙酯濕磨兩次（2x〇.5 mL)。經 乾燥之殘餘物得到20 mg(產率1 8.2%)所需產物7_(4_溴_2_ 139686.doc -187- 201038267 氟-苯胺基）-1,2-二羥基-5-側氧基-1，2,3,5-四氫-吲哚嗪-8-甲 酸環丙基甲氧基-醯胺。 LCMS純度：95.3%，m/z=470 (M+H)。 HPLC: 94.1% !H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): 11.4 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.6 (dd, 1H), 7.45-7.35 (m, 2H), 5.4 (s, 1H), 5.1 (d, 1H), 4.35-4.25 (m, 1H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.8-3.7 (m, 3H), 1.25-1.15 (m, 1H), 0.6 (d, 2H), 0.4 (d，2H)。 實例：83 步驟1及12係以類似於實例81所述之方式進行。 步驟：5 5-(4-溴-2-氟-苯胺基）_2,2_二甲基-7-側氧基-3a，7,8,8a-四 氫-1,3-二氧雜-7a-氮雜-環戊并[a]茚-4-甲酸（2-羥基·乙氧 基）-醮胺之合成
將 EDCI(262.4 mg ’ 1.369 mmol)、HOBt(186.6 mg、 1.369 mmol)、TEA(279 mg，2‘736 mmol)及 〇-(2-第三丁氧 基-乙基）-羥胺（182 mg，1.369 mmol)添加至5_(4_溴-2-氟-苯胺基）-2,2-二甲基-7-側氧基-3a，7,8,8a-四氫- l，3-二氧雜-7a-氮雜-環戊并[a]昨-4-曱酸（200 mg，0.456 mmol)於 DMF(5 mL)及DCM(5 mL)中之經授拌溶液中。將反應混合 139686.doc -188- 201038267 物在室溫下攪拌16小時。使反應混合物在水與乙酸乙酯之 間分溶。將有機層用飽和NaHC〇3、鹽水溶液洗滌，經 NhSCU乾燥且濃縮。將濃縮物藉由管柱層析（使用矽膠， 於DCM中之2%甲醇作為溶離劑）純化以得到1〇〇瓜以產率 39.5%)所需產物5_(4_溴_2_氟·苯胺基）_2,2_二甲基_7-側氧 基-3a，7,8,8a-四氫-l，3-二氧雜-7a-氮雜-環戊并卜]茚_4甲酸 (2_經基-乙氧基）_醯胺。 步驟：6 7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-L2·二羥基_5_側氧基四氫_ 吲哚嗪-8·甲酸（2·羥基-乙氧基）_醢胺之合成
〇^〇H
將濃HC1(3 mL)添加至5-(4-溴-2-氟-笨胺基）_2,2_二甲基_ ❹ 7-侧氧基-3a，7,8,8a-四氫-u-二氧雜_7a_氮雜·環戊并[叫茚_ 4-甲酸（2-經基-乙氧基）_醯胺（1〇〇 mg，〇 18随〇1)於曱酵（3 . mL)中之溶液中且將反應混合物在室溫下攪拌3小時。濃縮 反應混合物且將濃縮物用乙酸乙酯濕磨。將所收集之沈澱 藉由製備型HPLC純化以得到5〇 mg(產率613%)所需產物7_ (4-溴-2-氟-苯胺基H，2_二羥基_5_側氧基—ms四氫-吲 哚嗪-8-甲酸（2-羥基-乙氧基）_醯胺。 LCMS純度：98.9%, m/z=458.0 (M+H)。 HPLC: 98.7% 139686.doc •189· 201038267 NMR (DMSO-D6j 300 MHz): 11.4 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.45-7.35 (m, 2H), 5.8 (s, 1H), 5.4 (d, 1H), 5.3 (s, 1H), 5.1 (t, 1H), 4.8 (t, 1H), 4.3 (t, 1H), 4.0 (t, 2H), 3.7-3.9 (m，2H)，3.65-3.55 (m, 2H)。 實例：84 步驟1及12係以類似於實例81所述之方式進行。 步驟：5 5-(4-溴-2-氟-苯胺基）-2,2-二甲基-7-側氧基-3a, 7,8,8a-四 氫-1，3-二氧雜-7a-氮雜-環戊并丨a】茚-4-甲酸環丁基甲氧基-醢胺之合成
將 EDCI(262.4 mg，1.369 mmol)、HOBt(61 mg，0.456 mmol)、TEA(279 mg ’ 2.73 6 mmol)及 O-環丁 基甲基-經胺 (138 mg，1.369 mmol)添加至 5-(4-溴-2-氟-苯胺基）-2,2-二 曱基-7-側氧基_3a，7,8,8a_四氫j，％二氧雜_7a_氮雜_環戊并 [a]茚-4-甲酸（200 mg，〇 456 mmol)於 DMF(5 mL)及 DCM(5 mL)中之經攪拌溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌16小 日守°使反應混合物在水與乙酸乙酯（2x25 mL)之間分溶。 將有機層用飽和NaHC〇3、鹽水溶液洗滌，經Ν&2§〇4乾燥 且濃縮。將濃縮物藉由管柱層析（使用矽膠，於中之 2〇/〇甲醇作為溶離劑）純化以得到140 mg(產率61.4。/。）所需產 139686.doc -190· 201038267 物5-(4- >臭-2-氟-苯胺基）-2,2-二甲基-7-側氧某1 1。。 鼠_1，3 -二氧雜- 7a-氮雜-環戊弁[a] -4 -甲酸環丁美甲氧美 酿胺。 LCMS: m/z=522.1 (Μ+Η)。 'H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): 10.4 (s, 1H), 9 2 (s 1H) 7.2-7.4 (m，3H), 5.8 (s, 1H)，5.6 (d，1H)，5.1 (t, 1H) 4 4 (d
1H), 3.95-4.05 (m, 3H), 2.85-2.75 (m, 1H), 2.15-2 05 (m 2H)，1.95-1.85 (m，4H), 1.5 (s，6H)。 步驟：6 7-(4-漠-2 -氟-苯胺基）-1,2 -二經基-5-側氧基_i，2,3,5_四氮 吲哚嗪-8-甲酸環丁基甲氧基·醢胺之合成
Ο 將濃HC1(3 mL)添加至溶解於曱醇（3 mL)中之5-(4-漠-2-氣-本胺基）-2,2 - 一曱基-7-側氧基- 3a，7,8,8a-四氫- i，3 -二氧 雜-7a-氮雜-環戊并[a]茚_4_甲酸環丁基甲氧基·酿胺（13〇 mg，0.249 mmol)之溶液中且將所得混合物在室溫下攪拌3 小時。濃縮反應混合物且將濃縮物用乙酸乙酯濕磨。收集 所形成之沈澱，藉由製備型HPLC純化以得到35 mg(產率 29.1%)所需產物7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-1,2-二羥基_5_側氧 基-1，2,3,5-四氫-吲哚嗪_8-曱酸環丁基甲氧基-醯胺。 139686.doc -191 - 201038267 ln NMR (DMSO-D6, 300 MHz): 11.4 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.45-7.35 (m, 2H), 5.3 (s, 1H), 5.1 (s, 1H), 4.35-4.25 (m, 1H), 3.85-3.75 (m, 6H), 3.8-3.7 (m, 3H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 4H)。 實例：85 步驟1及l2係以類似於實例81所述之方式進行。 步驟：5 5-(4-溴-2-氟-苯胺基）-2,2-二曱基-7·側氧基_3a，7,8,8a-四 氫-1，3-二氧雜-7a-氮雜-環戊并[a]茚-4-甲酸（3-第三丁氧基-2-甲基-丙氧基）-醯胺之合成
將 EDCI(262.4 mg，1.369 mmol)、HOBt(186.6 mg、 1.3 69 mmol)、TEA(279 mg，2.73 6 mmol)及 〇_(3_第三丁氧 基-2-甲基-丙基）-經胺（220 mg，1.369 mmol)添加至5-(4-溴-2 -氟-苯胺基）-2,2-二曱基-7-側氧基-3a，7,8,8a-四氫-1,3_ 二氧雜- 7a-氮雜-¾ 戍并[a]茚-4 -甲酸（200 mg，0.456 mmol) 於DMF(5 mL)及DCM(5 mL)中之經攪拌溶液中。將反應混 合物在室溫下攪拌16小時。使反應混合物在水與乙酸乙酿 之間分溶。將有機層用飽和NaHC〇3、鹽水溶液洗務，經 無水NadO4乾燥且濃縮。將濃縮物藉由管柱層析（使用石夕 膠，於DCM中之0-2%甲醇作為溶離劑）純化以得到1〇〇 mg(產 139686.doc •192· 201038267 率37.8%)所需產物5-(4-溴-2-氟-苯胺基）-2,2-二甲基-7-側 氧基-3a，7,8,8a-四氫-1，3-二氧雜-7a-氮雜-環戊并[a]茚-4-甲 酸（3-第三丁氧基-2-甲基-丙氧基）-醯胺。 LCMS純度：76·9%，m/z=568.1 (M+H) HPLC: 52.3%。 步驟：6 7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-i，2-二羥基_5_側氧基-1，2,3,5-四氮-吲哚嗪-8-曱酸（3-羥基·2_甲基-丙氧基）-醯胺之合成
將濃HC1(3 mL)添加至溶解於甲醇（3 mL)中之5-(4-溴-2-氟-苯胺基）-2,2-二曱基-7-侧氧基-3a,7,8,8a-四氫-1，3-二氧 雜-7a-氮雜-環戊并[a]茚-4-曱酸（3-第三丁氧基-2-甲基-丙 氧基）-醯胺（120 mg’ 0_21 mmol)之溶液中且將所得混合物 在室溫下授拌2小時。濃縮反應混合物且將濃縮物用乙酸 乙酯濕磨以產生沈澱。藉由製備型HPLC純化得到50 mg(產 率48.5¾)所需產物7-(4 -溪-2 -氟-苯胺基）-1,2-二經基_5_側 氧基-1，2,3,5-四氫-吲哚嗪_8_曱酸（3-羥基-2-曱基-丙氡基）_ 醯胺。 4 NMR (DMSO-D6, 300 MHz): 11.4 (s, 1H)，8.1 (d，1H) 7.7 (dd，1H)，7.45-7.35 (m，2H), 5.85-5.75 (m，1H)，5·4 (t 1H)，5.3 (s, 1H)，5.15-5.05 (m, 1H)，4.7 (dt，1H)，4.35-4.25 139686.doc •193· 201038267 (m, 1H), 4.15-4.05 (m, 1H), 3.8 (dd, 1H), 3.7 (dd, 1H), 3.55-3.45 (m，2H), 1.2 (d, 3H)。 流程：17 步驟1-4與實例：8相同
實例：86 步驟1至4係以類似於實例8所述之方式進行。 步驟：5 4-氣-3-(2-氣-4 -块-苯基）-1,6,7,8 -四氮-3H-1，3,5a -二氮雜-as-二環戊二烯并苯_2,5_二酮之合成
在 0°C 下將 TEA(1.30 mL，9.259 mmol)及 DPPA(2.0 mL ’ 9·259 mmol)添加至6-氟-7-(2 -氟·4-峨-苯胺基）-5-側氧基-1，2,3,5-四氫-吲哚嗪-8-甲酸（4.0§，9.259 111111〇1)於01^?(30 mL)中之經攪拌溶液中且將反應混合物在室溫下在氮氣氛 139686.doc -194· 201038267 圍下攪拌4小時。將反應混合物加熱至65°C隔夜。藉由 TLC(於DCM中之15% MeOH)監測反應。將所得反應混合 物冷卻，添加水促進沈澱形成，收集該沈澱且將其減壓乾 燥以得到3.65 g產物（產率91%)。 LCMS純度：98.96%，m/z=429.9 (M+1) HPLC: 84.6% NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 11.3 (s, 1H), 7.9-7.25 (m, 3H)，4.0 (t，2H)，3.1 (t, 2H), 2.3-2,2 (m，2H) 〇 0 步騍：6 1-(1-烯丙基-環丙烷磺醢基）-4-氟-3-(2-氟-4-碘-苯基）-1，6,7,8-四氫-311-1，3,53-三氮雜-38-二環戊二稀并苯-2,5-二 酮之合成
在〇°C下在氮氣氛圍下將60% NaH(0.37 g，9.324 mol)添 加至4-氟-3-(2-氟-4-碘-苯基）-1，6,7,8-四氫-3H-1,3，5a·三氮 雜-as-二環戊二婦弁苯-2,5-二酮（2.0 g，4.662 mmol)於無 水DMF(20 mL)中之經攪拌溶液中且將所得混合物在〇°C下 授拌20 min。此後在0°C下添加1 -烯丙基環丙烧績酿氣 (1.26 g，6.993 mol)且在室溫下再繼續攪拌18小時。藉由 TLC(於DCM中之10% MeOH)監測反應。使反應混合物在 水與乙酸乙酯之間分溶。將有機層用水洗滌，經無水 139686.doc -195 - 201038267
Na2S04乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析(於己烷中之6〇%乙 酸乙醋）純化得到1.22 g產物（產率46%)。 LCMS純度：77.1%，m/z=573.9 (M+1) NMR (CDC13, 300 MHz): δ 7.62 (d, 2H), 7.15 (t, 1H)? 5.7-5.6 (m, 1H), 5.1 (d, 2H), 4.4 (t, 2H), 3.5 (t, 2H), 2.7- 2.6 (m, 2H), 2.3-2.2 (m, 2H), 1.9-1.8 (m, 1H), 1.8-1.7 (m, 1H)，1.2-1.1 (m，2H)。 步驟：7 1-烯丙基-環丙烷磺酸[6-氟-7_(2-氟-4-碘-苯胺基）-5-側氧 基-1,2,3,5 -四氮弓丨嗓嗓基]_酿胺之合成
將二曱基石夕烧酸lf(0_23 g，1.776 mmol)添加至1-(1-烯 丙基-環丙規石黃醯基）-4-氟-3-(2-氟-4-碟-苯基）-1,6,7,8 -四 氫-311-1，3,5&-三氮雜-38-二環戊二稀并苯_2,5-二_(0.50邑， 0.888 mmol)於THF(10 mL)中之溶液中。將反應混合物在 65°C下回流30 min。藉由TLC(於DCM中之l〇〇/0 MeOH)監測 反應。使反應混合物在水與乙酸乙酯之間分溶。使有機層 經NadO4乾燥且濃縮。將濃縮物用乙_洗蘇以得到405 mg 產物（產率83%)。 LCMS純度：92·%，m/z=548 (M+1) HPLC: 95.8% 139686.doc -196· 201038267 lU NMR (CDC13, 300 MHz): δ 7.4-7.3 (m, 2H), 6.7 (s, 1H), 6.6-6.5 (m, 1H), 5.8-56 (m, 1H), 5.2-5.1 (m, 2H), 4.2 (t, 2H), 3.3 (t, 2H), 2.7 (d, 2H), 2.3-2.1 (m, 2H), 1.3 (t, 2H), 0.8 (t，2H)。 步驟：8 l-(2,3-二羥基-丙基）-環丙烷磺酸[6-氟_7_(2_氟_4_块-苯胺 基）-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-吲哚嗪_8_基]•醢胺之合成
Ο 將N-甲基-嗎啉-N-氧化物（0.078 g，0.676 mmol)及 Os〇4(0.02 g’ 0.067 mmol)添加至1_烯丙基_環丙烷磺酸[6_ 氟-7-(2-氟-4-碘-苯胺基）-5-側氧基_ι，2,3,5-四氫-吲嗓嗪_8_ 基]-醯胺（0.37 g’ 0.676 mmol)於THF( 10 mL)中之經攪拌溶 液中且將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由TLC(於 DCM中之10% MeOH)監測反應。使反應混合物在水與乙酸 乙醋之間分溶。將有機層用水、鹽水溶液洗滌，經無水 NaJO4乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析（於三氯甲烷中之 5。/〇甲醇）純化得到86 mg產物（產率22%)。 LCMS純度：96.2%，m/z=582.1 (M+1) HPLC: 98.7% 'H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.95-8.85 (br s, 1H) 7 9. 139686.doc •197· 201038267 7.8 (br s, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.9-6.7 (m, 1H), 4.8-4.6 (m, 2H), 4.2-4.0 (m, 2H), 3.8-3.7 (m, 1H), 3.4-3.2 (m, 3H), 2.3 (d, 1H), 2.1 (t, 2H), 1.6-1.4 (m, 1H), 1.1-0.B (m, 3H) 〇 實例：87 步驟1至3係以類似於實例14所述之方式進行，且步騨4係 以類似於實例15所述之方式進行。 步驟-5 3-(4-溪-2-氟-苯基）-4-甲基-1，6,7,8-四氫-3H-l，3,5a-三氮1雜_ as-二環戊二烯并苯_2,5_二酮之合成
使用與貫例86之步驟5相同之反應條件’使於DMF(20 mL)中之7-(4-溴-2-象_苯胺基）_6_甲基·5_側氧基 氫-吲哚嗪-8-曱酸（2.75 g，7.21784 mmol)與 ΤΕΑ( 1.0 mL， 7.218 mmol)及DPPA(1.55 mL , 7.218 mmol)反應以得到 2 2 g 產物（產率80%)。 3VMR (DMS〇-D6, 300 MHz): δ 11.0 (s, 1H)，7.8 (dd 1H), 7.6 (m, 2H), 4 〇 2H), 3.0 (t, 2H), 2.2 (t, 2H), 1 5 (s，3H)。 ’ 步驟-6 1-(1-烯丙基-環丙烷磺醢基）3 (4溴_2氟苯基甲基-139686.doc 201038267 1，6,7,8-四氫-3H-l，3,5a-三氮雜 _as_二環戊二烯并苯_2,5_二 酮之合成
Ο 在 〇C下將TEA(0.15 mL，1.06 mmol)添加至 3-(4-漢，_2_ 氟-苯基）-4-曱基-1，6,7,8-四氫-3H-l，3,5a-三氮雜-as-二環戊 二烯并笨-2,5-二酮（0.20 g，0.531 mmol)於 DCM(8 mL)中之 經攪拌溶液中。此後在〇。〇下添加ι_烯丙基_環丙烷磺醯氣 (0.196 g，1.06 mmol)及 DMAP(0.013 g，0.106 mmol)且將 所得混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由TLC(於DCM中之1 〇% MeOH)監測反應。使反應混合物在水與DCM之間分溶。將 有機層用水、鹽水溶液洗滌，經無水Na2S04乾燥且濃縮。 藉由矽膠管柱層析（於己烷中之70%乙酸乙酯）純化得到7〇 mg產物（產率25%)。 !H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 7.5-7.3 (m, 3Η), 5.9-5.6 (m, 1H), 5.1-4.9 (m, 3H), 4.2 (t, 2H), 3.5 (t, 2H), 2.7 (tj 2H), 2.3-2.1 (m, 2H)? 2.1-2.0 (m, 2H), 1.9-1.8 (m, 1H), i.8_ 1.7 (m, 2H), 1.2-1,1 (m，4H)。 步驟-7 1-烯丙基-環丙烧罐酸[7-(4_溴-2_氟-苯胺基）-6-甲基-5-側氧 基-1，2,3,5-四氫-吲哚嗪基]-醢胺之合成 139686.doc -199· 201038267
使用與實例86之步驟7相同之反應條件，使於THF(4.0 mL)中之1-(1-晞丙基-環丙烷磺醯基）-3-(4-溴-2-氟-苯基）·4-甲 基-l，6,7,8-四氫-3H-l，3,5a-二氮雜-as-二環戊二稀并苯-2,5-二酮（0·065g’0·124mmol)與三曱基矽烧酸鉀（0·032g， 0.249 mmol)反應以得到40 mg產物（產率59%)。 LCMS純度：87.3%，m/z=497.9 (M+) !H NMR (DMSO-D6j 300 MHz): δ 8.9-8.8 (br s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.2 (d, 1H), 6.4 (t, 1H), 5.7-5.5 (m, 1H), 5.1-4.9 (m, 2H), 4.1 (t, 2H), 3.2 (t, 2H), 2.6 (d, 2H), 2.2-2.1 (m，2H), 1.7 (s，3H)，1.05 (t，2H), 0·75 (t，2H)。 步驟-8 1-(2,3-二羥基-丙基）-環丙烷磺睃丨7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-6-甲基-5-側氧基-1，2,3,5-四氫-吲哚嗪-8-基]-醯胺之合成
使用與實例86之步驟8相同之反應條件，使於THF(4·0 mL)中之1-烯丙基-環丙炫續酸[7-(4-漠-2-1-苯胺基）-6 -甲 基-5-側氧基-1,2,3,5 -四氮-D引°朵°秦-8-基]-酿胺（0.025 g， 139686.doc -200- 201038267 0.050 mmol)與 N-甲基-嗎啉-N-氧化物（0.006 g，0.050 mmol)、OsO4(0.001 g，0.005 mmol)反應以得到粗產物。 藉由矽膠管柱層析（於DCM中之5%甲醇）、之後藉由製備型 HPLC純化得到8 mg產物（產率26%)。 LCMS純度：96.32%, m/z=530 (M+) HPLC: 93.5% NMR (CDC13-D6, 300 MHz): δ 7.45-7.4 (br s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.1-7.0 (br s, 1H), 6.45 (t, 1H), 4.25 (t, 2H), 4.1-3.9 (m, 1H), 3.7-3.6 (m, 1H), 3.5-3.4 (m, 1H), 3.3 (t, 2H), 2.4-2.1 (m, 3H), 1.8-1.6 (m, 4H), 1.6-1.3 (m, 2H), 0.9 (t, 2H)。 實例：88 步驟1至3係以類似於實例8所述之方式進行，步称4係以類 似於實例11所述之方式進行且步驟5係以類似於實例61所 述之方式進行° 步驟-6 1-(1-烯丙基-環丙烧項酸基）-3-(4-溴-2-氟-苯基）_4_氟_ 1，6,7,8-四氫_3H-l，3,5a-三氮雜-as·二環戊二烯并苯_2 5_二 酮之合成
使用與86實例之步驟ό相同之反應條件’使於dmf( 12 139686.doc -201 · 201038267 mL)中之 3-(4->臭-2-氣-苯基）-4-1-1,6,7,8-四氫-3H-l，3,5a-二氮雜-as-一 ϊ衣戊一稀并苯-2,5-二酮（1.0 g，2.624 mmol) 與NaH(0.21 g’ 5.249 mmol)及1-稀丙基-環丙院確酿氟 (0.71 g，3.937 mmol)反應以得到粗產物。藉由矽膠管柱層 析（於DCM中之5%甲醇）純化得到300 mg產物（產率21 %)。 LCMS純度：97.3%，m/z=526 (M+) HPLC: 95.2% NMR (CDC13, 300 MHz): δ 7.5-7.4 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 5.8-5.6 (m, 1H), 5.1 (d, 2H), 4.25 (t, 2H), 3.45 (t, 2H), 2.8-2.6 (m, 2H), 2.3-2.1 (m, 2H), 2.0-1.7 (m5 2H), 1.3-1.1 (m, 2H)。 步驟-7 1-烯丙基-環丙烷磺酸[7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-6_氟_5_側氧 基-1,2,3,5-四氫-吲哚嗪-8-基]-醢胺之合成
使用與實例86之步驟7相同之反應條件，使於THF(8 mL) 中之稀丙基-環丙烧石黃酿基）-3-(4 ->臭-2 -氣-苯基）-4 -銳-1，6,7,8-四氫-3H-l，3,5a_三氮雜-as-二環戊二烯并苯_2,5_二 酮（0.26 g’ 〇_494 mmol)與三甲基碎烧酸卸（0.12 g，0.989 mmol)反應以得到195 mg產物（產率79.2%)。 LCMS純度：96.4°/。，m/z=500_0 (M+) 139686.doc .202- 201038267 HPLC: 98.5% ΧΗ NMR (CDC13, 300 MHz): δ 7.25-7.1 (m, 2H), 6.8-6.1 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.4 (s, 1H), 5.8-5.6 (m, 1H), 5.2-5.1 (m, 2H)，4.2 (t，2H)，3.3 (t，2H), 2.7 (d，2H)，2.3-2.1 (五重峰， 2H)，1.3 (t, 2H)，0.85 (t，2H)。 步驟-8 Ο 1-(2,3-二羥基-丙基）_環丙烷磺酸[7-(4_溴-2-氟-苯胺基）-6-氟-5-側氧基-1，2,3,5-四氫-吲哚嗪-8-基]•醯胺之合成
使用與實例86之步驟8相同之反應條件，使於THF(4.0 mL)中之1-烯丙基-環丙烷磺酸[7-(4-溴-2-氟-苯胺基）_6_氟-5-側氧基-1,2,3,5 -四氫引朵》秦-8-基]-醒胺（0.19 g，0.38 Q mmol)與 N-曱基-嗎啉-N-氧化物（0.045 g，0.380 mmol)、 0s04(0.01 g ’ 0.038 mmol)反應以得到粗產物。藉由石夕膠 . 管柱層析（於三氯甲烷中之7%甲醇）純化得到68 mg產物（產 率 34%)。 LCMS純度：96.8%, m/z=534.0 (M+) HPLC: 99.7% ^ NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.95-8.85 (br s, 1H), 7.9-7.8 (br s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.1-6.9 (m, 1H), 4.8-4.6 (m, 2H), 4.1 (t, 2H), 3.8-3.7 (br s, 1H), 3.3-3.1 (m, 4H), 2.3 (d, 139686.doc -203 - 201038267 1H), 2.1 (m，2H), 1.6-1.5 (m, 1H)，1.2-0.8 (m, 4H)。 實例：89 步驟1至4係以類似於實例8所述之方式進行。 步琢-5 6-氟-7-(2-氟-4-碘-苯胺基）-5-側氧基-l,2,3,5-四氫-吲哚嗪-8-甲酸(2,2·二甲基-[l，3】二氧雜環戊烷-4-基甲氧基)-醢胺之合成
將 EDCI(1.45 mg ’ 0.008 mol)及 HOBt(1.03 g，0.008 mol)添加至6-氟-7-(2-氟-4-碘-苯胺基）-5-侧氧基-1，2,3,5-四 氩-吲哚嗪-8-曱酸（1.1 g，0.003 mol)於DMF(20 mL)中之溶 液中。將反應混合物在室溫下攪拌丨小時。此後添加〇_ (2,2-二曱基-[1，3]二氧雜環戊烷_4_基甲基）_羥胺（112 g， 0.008 mol)及ΤΕΑ(0·77 g，0_008 mol)。將所得混合物在室 溫下攪拌1 8小時。使反應混合物在乙酸乙酯（丨〇〇 mL)與水 (150 mL)之間分溶。將有機層用飽和NaHC〇3溶液（5〇 mL)、ΝΗβΙ、鹽水溶液洗滌，經Na2S〇4乾燥且減壓濃縮以 得到780 mg粗化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟。 步驟-6 6-氟-7-(2-氟-4-碘-苯胺基）_5_側氧基4,2,33四氫吲哚嗪 8-甲酸（2,3-二羥基-丙氧基）_醯胺之合成 139686.doc -204· 201038267
將2 N HC1(5 ml)添加至6_氟_7-(2_氟-4_蛾-苯胺基）_5_側 氧基-1，2,3,5-四氫-吲哚嗪_8_甲酸（2,3_二羥基_丙氧基）_醯 胺（780 mg ’ 0.001 m〇i)於甲醇（2〇 mi)中之溶液中。將反應 混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物減壓濃縮，之 後添加1 N NaOH直至pH值為約8且用乙酸乙酯（2 X 100ml) 萃取。使有機層經Na2S04乾燥且減壓濃縮以得到250 mg粗 產物。藉由製備型HPLC純化得到18 mg產物（產率2.4%)。 LC-MS純度：96%, m/z=521.9，（M+) *11 NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 11.5 (s, 1Η), 8.06 (s, 1H), 7.58 (d5lH)5 7.42 (d, 1H), 6.80 (t, 1H), 4.9-4.4 (m, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.9-3.8 (m, 1H), 3.7-3.6 (m，3H)，3.14-3.12 (m, 3H) 2.18-2.04 (m，2H)。 實例：90 流程：18
139686.doc -205 - 201038267 步驟1係以類似於實例18所述之方式進行。 步驟-2 7-氣-6-甲基-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-吲哚嗪-8-甲酸乙酯之 合成
在室溫下將氧氯化磷（5.8 g，0.038 mol)添加至7-羥基-6-甲基-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-吲哚嗪-8-曱酸乙酯（2 g， 0.008 mol)於曱笨（75 mL)中之溶液中。將反應混合物在 ll〇°C下攪拌2小時。藉由TLC(於DCM中之60%乙酸乙酯） 監測反應。將反應混合物減壓濃縮，之後添加冰水（50 mL)及飽和K2C03溶液（75 mL)(pH=10)。將所得反應混合物 用乙酸乙酯（3x50 mL)萃取。使合併之有機層經Na2S04乾 燥且減壓濃縮以得到1 ·6 g粗化合物。藉由使用己烷再結晶 而純化得到1.54 g產物（產率。/〇)。 步驟-3 7-氣-6-甲基-5-側氧基-l，2,3,5-四氫弓丨嗓唤-8-甲酸之合成
將1 N LiOH溶液（25 mL)添加至7-氯-6-甲基-5-側氧基- 1，2,3,5-四氫引哚嗪 _8_ 甲酸乙酯 〇 5 g，〇 〇〇6 m〇1)s75 ml 139686.doc •206· 201038267 THF:MeOH(4:l)中之溶液中。在室溫下將反應混合物攪拌 18小時。藉由TLC(於DCM中之20%甲醇）監測反應。將反 應混合物減壓濃縮，之後添加1 N HC1(100 mL)直至PH值 為約1。收集沈澱且將其減壓乾燥以得到丨.12 g產物（產率 84%) ° LC-MS純度：98%，m/z=226 (M-) XH NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 13.2 (s, 1H), 4.00 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 2.2-2.02 (m, 5H)。 步驟-4 7-(2-氟-4-块-苯胺基）-6-甲基-5-侧氧基-1,2,3,5-四氫·吲嗓 唤-8-甲酸之合成
在- 78°C 下將 LDA(1.86 g，〇.〇17 mol)添加至 2-氟-4-破-苯 胺（2.9 g，0.012 mol)於無水THF(20 mL)中之溶液中。將反 應混合物在-78°C下攪拌45分鐘。此後在-78°C下添加於 THF(90 mL)中之7 -氯-6-曱基-5-側氧基-1，2,3,5 -四氫弓卜朵 嗪-8-甲酸（1.1 g ’ 〇·〇〇5 mol)且在室溫下再繼續攪拌2〇小 時。藉由TLC(於DCM中之20%曱醇）監測反應。將反應混 合物減壓濃縮’之後添加2 N HC1溶液（50 mL)及乙醚（50 mL)。將反應混合物攪拌1 5分鐘。收集沈澱，將其用乙醚 (2x20 mL)洗滌且減壓乾燦以得到820 mg產物（產率41°/〇)。 139686.doc -207· 201038267 LC-MS純度：94%, m/z=429 (M+) XH NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 13.30 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.40 (t, 1H), 4.04 (t, 2H), 3.48 (t, 2H), 2.18-2.02 (m，2H), 1.64 (s, 3H)。 步驟-5 7-(2 -氣-4-蛾-苯胺基）-6-甲基-5-側氧基- l，2,3,5 -四氮弓丨嗓 嗪-8-甲酸環丙基曱氧基醯胺之合成
將 EDCI(334 mg，0.002 mol)及 HOBt(236 mg，0.002 mol)添加至7-(2-氟-4-碘-苯胺基）-6-曱基-5-側氧基-1，2,3,5-四氫-吲哚嗪-8 -曱酸（250 mg，0.001 mol)於 DMF( 10 mL)中 之浴液中。將反應混合物在室溫下擾掉1小時。此後添加 0-環丙基甲基-羥胺鹽酸鹽（216 mg，0,002 mol)及TEA( 176 mg，0.002 mol)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。藉由 TLC(於DCM中之1〇〇/0曱醇）監測反應。使反應混合物在乙 酸乙S旨（75 mL)與水（1 25 mL)之間分溶。將有機層用飽和 NH4C1(50 mL)、NaHC03、鹽水溶液洗滌，經Na2S〇4乾燥 且減壓濃縮以得到210 mg粗化合物。藉由使用甲醇（2 mL) 及乙鍵（20 mL)再結晶而純化得到14〇 產物（產率 48.2%) ° LC-MS純度：97%, m/z=498, (M+) 139686.doc -208 - 201038267 4 NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 11.22 (s，1H)，7.7 (s 1H)，7.56 (d，lH)，7.32 (d，1H), 6.40 (t，1H), 4.02 (t，2H) 3.48 (d，2H)，3.2 (t, 2H)，2.18-2.04 (m，2H)，1.68 (s, 3H) 1.04-.094 (m，1H), 0.58-0.46 (m，2H)，0.26-0.18 (m，2H)。 實例：91 步驟1係以類似於實例14所述之方式進行，且步禅2至4係 以類似於實例9〇所述之方式進行。 步驟-5 7-(2_氟-4-块·苯胺基）_6_甲基_5_側氧基_1，2,3,5_四氫_β弓丨嗓 嗪-8-甲酸（2-第三丁氧基-乙氧基）_醯胺之合成
將 EDCI(334 mg ’ 0.002 mol)及 HOBt(236 mg，0.002 mol)添加至7-(2-氟-4-碘-苯胺基）-6-曱基-5-側氧基-1，2,3,5-四氫-吲哚嗪-8-甲酸（250 mg，0.001 mol)於 DMF( 10 mL)中 之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌1分鐘。此後添加 0-(2-第三丁氧基-乙基）-羥胺（233 mg，0.002 mol)及 TEA(176 mg，0.002 mol)。將所得混合物在室溫下授拌16 小時。藉由TLC(於DCM中之10%曱醇）監測反應。使反應 混合物在乙酸乙酯（100 mL)與水（1〇〇 mL)之間分溶。將有 機層用飽和NH4C1(50 mL)、NaHC03、鹽水溶液洗滌，經 Na2S04乾燥且減壓濃縮以得到300 mg粗化合物。藉由矽膠 139686.doc -209- 201038267 管柱層析（於DCM中之2%曱醇）純化得到228 mg產物（產率 71%)。 LC-MS純度：96%，m/z=544,（M+)。 步驟-6 7-(2-氟-4-缺-苯胺基）-6-甲基-5-側氧基_1，2,3,5-四氫-«弓丨嗓 嗪-8-甲酸（2·羥基-己氧基）-醢胺之合成
在〇°C下將三氟乙酸（2_5 mL)添加至7-(2-氟-4-峨-苯胺 基）-6-甲基-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-吲哚嗪-8-曱酸（2-第三 丁氧基-乙氧基）-醯胺（220 mg，0.0004 mol)於 DCM(2.5 mL)中之溶液中。將反應混合物攪拌2小時。藉由TLC(於 DCM中之10%曱醇）監測反應。將反應混合物減壓濃縮， 之後添加NaHC03直至pH值為約8且用乙酸乙酯萃取。將合 併之有機層用5% NaHC03溶液洗滌，經Na2S04乾燥且減壓 濃縮。將濃縮物用乙醚及乙酸乙酯洗滌以得到89 mg產物 (產率45%)。 LC-MS純度：93%, m/z=488, (M+) ln NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 11.24 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.54 (d,lH), 7.32 (d, 1H), 6.40 (t, 1H), 4.7 (s, 1H), 4.00 (t, 2H), 3.7 (t, 2H), 3.55-3.42 (m, 2H), 3.18 (t, 2H), 2.18-2.04 (m, 2H)，1.72 (s，3H)。 139686.doc -210- 201038267 實例：92 步驟1係以類似於實例14所述之方式進行，且步驟2至4係 以類似於實例90所述之方式進行。 步驟-5 7·(2 -氣-4 -破-苯胺基）-6-甲基-5-側氧基-1,2，3,5 -四氮-0弓丨味 嗪-8-甲酸環丁基甲氧基·醯胺之合成
將 EDCI(167 mg，0.001 mol)及 HOBt(118 mg，0.001 mο 1)添加至7-(2 -氣-4-姨-苯胺基）-6-曱基-5-側乳基-1，2，3，5_ 四氫-吲哚嗪-8-甲酸（125 mg，0.0003 mol)於 DMF(8 mL)中 之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。此後添加 〇-環丁 基甲基-羥胺（88 mg，0.001 mol)及 TEA(88 mg， 0.001 mol)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。藉由 〇 TLC(於DCM中之1 0%甲醇）監測反應。使反應混合物在乙 酸乙酯（50 mL)與水（75 mL)之間分溶。將有機層用飽和 . NH4C1(50 mL)、NaHC03、鹽水溶液洗滌，經Na2S04乾燥 且減壓濃縮以得到1 50 mg粗化合物。藉由使用乙酸乙酯 (10 mL)及乙醚（50 mL)再結晶而純化得到85 mg產物（產率 57%)。 LC-MS純度：94%, m/z=512, (M+) !H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 11.2 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.58 (d,lH), 7.34 (d, 1H), 6.40 (t, 1H), 4.00 (t, 2H), 3.56 (d, 2H), 3.18 (t, 139686.doc -211 · 201038267 2H)，2.18-2.04 (m，2H), 2.02-1.92 (m，3H)，1.9].62 (m，7H)。 實例：93 步称丨至3係以類似於實例14所述之方式進行，且步^《係 以類似於實例15所述之方式進行》 步驟-5 3-(2-氟-4-蛾-苯基）·4_甲基-1，6,7,8·四氫三氛雜· as-二環戊二烯并苯-2,5-二酮之合成
使用與實例86之步驟5相同之反應條件，使於dmF(3 0 mL)中之7-(2 -氟-4-埃-苯胺基）-6-甲基-5-側氧基_ι,2,3,5 -四 氫-吲哚嗓-8-曱酸（3.14 g ’ 7.34 mmol)與 TEA(l.〇3 mL， 7·34 mmol)及 DPPA(1.59 mL，7.34 mmol)反應以得到 1 85 g 產物（產率59%)。 LCMS純度：97.0%, m/z=426.0 (M+) *H NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 11.1 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.4-7.1 (m, 2H), 3.9 (t, 2H), 3.1 (t, 2H), 2.4-2.2 (m，2H)，1_45 (s, 3H)。 步驟-6 1-(1-烯丙基-環丙烷磺醢基）-3-(2•氟-4-碘-苯基）_4_甲基_ 1，6,7,8-四氮-311-1，3,53-三氮雜_38 - — 環戊·一 稀并苯-2,5 -二 嗣之合成 139686.doc -212· 201038267
N-^ Ο 使用與實例109之步驟6相同之反應條件（現行設定），使 於 DMF(20 mL)中之 3-(2-氟-4-碘-苯基）-4-甲基 _ι，6,7,8-四 氫-311-1，3,5&-三氮雜-&8-二環戊二烯并苯-2,5-二酮（1.8〇层， 4.24 mmol)與 NaH(0.34 g，8.47 mmol)及 1-烯丙基 _環丙烧 石黃醯氣（1.14 g ’ 6.35 mmol)反應得到粗產物。藉由石夕膠管 柱層析（於己烷中之50%乙酸乙酯）純化得到490 mg產物（產 率 20%)。 LCMS純度：83.9%，m/z=569.9 (M+) 咕 NMR (CDC13, 300 MHz): δ 7.7-7.6 (m，2H), 7.15 (t, 1H) 5.7-5.6 (m, 1H), 5.1-4.9 (m, 2H), 4.2 (t, 2H), 3.5 (t, 2H) 2.7 (t, 2H), 2.3-2.1 (m, 3H), 1.9-1.8 (m, 1H), 1.8-1.6 (m 1H)，1.3-1.11 (m, 2H)。 © 步驟-7 1-烯丙基-環丙烷磺酸[7-(2-氟-4-碘·苯胺基）_6•甲基_5_側氧 基-I，2,3,5-四氫-吲哚唤_8_基】-醢胺之备成
使用與實例109之步驟7相同之反應條件（現行設定），使 於THF(12 mL)中之1-(1-烯丙基-環丙烷磺醯基 139686.doc •213 201038267 碘-笨基）-4-曱基-1，6,7,8-四氫-3H-l，3,5a-三氮雜-as-二環戊 二烯并苯-2,5-二酮（0.48 g，0.84 mmol)與三甲基矽烷酸鉀 (0.21 g，1.69 mmol)反應以得到3 10 mg產物（產率63%)。 LCMS純度：85.2%, m/z=544.0 (M+) HPLC: 86.7% NMR (DMSO-D6, 300 MHz): δ 8.8 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 6.3 (t, 1H), 5.7-5.5 (m, 1H), 5.1 (d, 2H), 4.1 (t，2H)，3.25 (t, 2H), 2.6 (d, 2H)，2.1 (五重峰，2H), 1.7 (s， 3H)，1_1 (t，2H)，0.75 (t，2H)。 步驟-8 1-(2,3-二羥基-丙基）·環丙烷磺酸[7-(2-氟-4-碘-苯胺基）-6-甲基-5-側氧基-1，2,3,5 -四風丨峰嗓-8-基】-酸胺之合成
使用與實例109之步驟8相同之反應條件（現行設定），使 於THF( 1 0 mL)中之1-烯丙基_環丙烧石黃酸[7_(2_敗_4_硬-苯 胺基）-6-曱基-5-側氧基_ι，2,3,5-四氫-吲哚嗪-8-基]-醢胺 (0·25 g ’ 0·46爪!!1〇1)與队曱基-嗎啉_N_氧化物（〇 〇54 g， 0·46 mmol)、Os〇4(0.01 g，〇 〇46 „^^1)反應以得到粗產 物。藉由矽膠管柱層析（於CHCI3中之5%曱醇）、之後藉由 製備型HPLC純化得到95 mg產物（產率36%)。 139686.doc •214- 201038267 LCMS純度：96.7%，m/z=577.8 (Μ+) HPLC: 97.2% ^ NMR (DMSO-De, 300 MHz): δ 8.75 (s, 1H), 7.6-7.3 (m, 3H), 6.3 (t, 1H), 4.6 (t, 2H), 4.1 (t, 2H), 3.6-3.5 (m, 1H), 3.3-3.2 (m, 4H)，2.1-2.0 (m, 3H), 1.75-1.6 (m，5H)，1.3-1.0 (m，4H)。 流程：19
Ο 實例：94 步驟1至3係以類似於實例14所述之方式進行’步驟4係以 類似於實例is所述之方式進行且步驟s係以類似於實例87 所述之方式進行。 步驟-6 Ο 3-(4-溴-2-氟-苯基）-1環丙烷磺醯基_4_甲基四氫_ 3H-l，3,5a-三氮雜_as_二環戊二烯并苯2,5-二酮之合成
在代下將氫化納（0.04 g，〇〇〇1 添加至3(4澳_2· 氣-苯基甲基-1，6,7,8·四氫·3叫，3，^三氮雜心_二環戊 -細并笨-2,5-二酮（〇.2 g，〇·_5 於無水dmf(3叫 _拌溶㈣。此後在G°c下添加環丙烧伽氯(0.U g， 139686.doc •215- 201038267 0.0008 mol)且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由 TLC(於CHCh中之5% MeOH)監測反應。添加冰、用稀La 中和、用乙酸乙酯萃取，之後濃縮得到〇25 g粗產物，其 未經進一步純化即用於下一步驟。 步称-7 環丙烷磺酸[7-(4-溴-2-氟-苯胺基）_6_甲基_5_側氧基_ 1，2,3，S-四氫-吲哚嗪-8_基]-醯胺之合成
將6 ml 1 N NaOH溶液添加至於DMF中之3-(4-漠_2-氣_苯 基）-1-環丙烷磺醯基-4-曱基-1,6,7,8-四氫_3H-l,3,5a-三氮 雜-as-二環戊二烯并苯-2,5-二酮（0.25 g)中且將混合物加埶 至65°C歷時1.30小時。添加冰、用稀HC1中和、用乙酸乙 酯萃取’之後濃縮且進行矽膠管柱層析（於CHC13中之2% 曱醇）純化得到0.090 g產物（產率37.34%)。 NMR (DMSO-D6, 300 ΜΗζ): δ 8.9 (s, 1H), 7.5 (d，1H), 7.4 (s, 1H), 7.2 (d, 1H), 6.5 (t, 1H), 4.0 (t, 2H), 3.3 (t, 2H), 2.5 (m, 1H)，2.1 (q，2H)，1.7 (s, 3H), 0.9 (m, 4H)。 在BRAF-MEK-ERK酶促級聯檢定中及在細胞生存力檢定 中將以上實例之化合物作為MAP激酶路徑之抑制劑進行評 估，其結果整理於表1中。認識到本文所述之其他化合物 可藉由一般熟習此項技術者使用其已知及/或本文所述之 方法製得。 139686.doc -216- 201038267 表1. 化合物編號 結構 2
3 4 5 6
7 8 9
Ο 抑制作用％ (10 μΜ) 65 GI5〇(μΜ) 85 92 100 0.014 9 98 37 91 0.15 139686.doc -217- 45 0.04
-218- 201038267 20 21 22 23 Ο 24 25 26 〇 27 28 29
0.055 0.036 0.01 0.06 139686.doc -219- 201038267 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39
0.073 0.0008 139686.doc -220· 201038267 40 41 42
43 44 45 46 ❹ 47 48 49
100 100 98 100 99 100 100 94 91 0.0007 0.009 0.0036 0.0004 0.0067 139686.doc -221 - 94 96201038267 50
51
91 52
ο 53
54
55 56
57
ο 58
ο
139686.doc -222- 43 201038267
139686.doc -223 - 93 201038267 69 70
88 71
100 72 73 74 75 76 77
100 100 98 92 98 139686.doc -224- 70 201038267
1396S6.doc 225 - 96 201038267 85 86 87 88 89 90 91
99 88 100 100 97 90 139686.doc •226- 201038267
139686.doc -227- 201038267 99
OH
100 100
OH
0 100 101
OH
O 100 102
H
100 103
100 104
100 105
100 139686.doc -228- 201038267
106 107
說明書中所提供之實例僅描述本發明，因此不應將其視 為限制本發明之範疇。
139686.doc -229-

Claims (1)

  1. 201038267 七、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物：
    及其醫藥學上可接受之鹽，其中： Ο X表示 Ci-3伸烷基、-N(R6)-、-0-或-s(0)p-; Rl表示芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，其中該等 環視情況經一或多個獨立地選自清單1之基團取代； R2表示Η、氰基或基團-Y_R7 ; R3及R4獨立地表示Η、（:“烷基、Ci-6鹵烷基、（:丨.6羥 烷基、羥基、Cw烷氧基、胺基、Cl 6烷基胺基、二ci6 烷基胺基或R3另外表示單環環烷基或單環雜環烷基，其 中该4環視情況經一或多個獨立地選自清單丨之基團取 〇 代； R表示H、鹵素、C!·3烧基或cK3鹵烧基； Y表示選自以下各基團之基團：_D_、、-D-E-或-Ε-ϋ- ; D表示選自以下各基團之基團：-N(r8)_、_c〇_、_c〇2_ ' -SO- ' -S〇2- ' C0N(R9)0- ' -C〇N(R10)- > -N(Rn)S02-、-N(R24)S02NR25-、-S02N(R12)_ > -N(R13)CO- ' N(R14)CON(R15)-、-N(R16)C0-或 _C(=NH)N(R17)_ ; 139686.doc 201038267 E表示單環伸芳基、伸雜芳基、伸環烷基或伸雜環烷 基，其中该等環視情況經一或多個獨立地選自清單丄之 基團取代； R7表示Η、Cu烷基、c2_6烯基、C2 6炔基、環烷基、 芳基、雜環烷基或雜芳基，其中R7不為，視情況經工 至3個獨立地選自以下各基團之基團取代：_素、氰 基、羥基、CN6烷氧基、c2-C6烯氧基、c2-C6炔氧基、 C]·6硫代烧基、Cw鹵烷基、胺基、Cl-6烷基胺基、二_ Cl·6炫基胺基、Cl·6酿基胺基、Ci_6酿基C!.6烧基胺基、 單環環烷基或單環雜環烷基，其中該等環可視情況經1 或2個獨立地選自以下各基團之基團取代：_素、氰 基、羥基、C^.6烷氧基、c2-c6烯氧基、C2-C6炔氧基、 (:“硫代烷基、Cwii烷基、胺基、Cw烷基胺基、二-Cw烷基胺基、Cw醯基胺基及C!.6醯基C!.6烷基胺基； Z 為 Ο 或 N(R18); 清單1係選自羥基、氰基、硝基、Cw烷基、C2_6烯 基、C2_6炔基、Cu烷氧基、C2_6烯氧基、C2-6炔氧基、 鹵素、Cw烷基羰基、羧基、Cw烷氧基羰基、胺基、 Cw烷基胺基、二-Cw烷基胺基、Cw烷基胺基羰基、 二-Cw炫基胺基羰基、Ci.6烧基獄基胺基、Ci_6烧基羰基 (Cm烷基）胺基、Cw烷基磺醯基胺基、ci_6烷基磺醯基 (Cw烷基）胺基、Cw硫代烷基、Ci-6烷基亞磺醢基、C】-6 烷基硫基、Cw烷基磺醯基、胺基磺醯基、C!·6烷基胺基 磺醯基及二-Cm烷基胺基磺醯基’其中先前所提及 139686.doc 201038267 之烴基中之每一者可視情況經一或多個鹵素、羥基、C!-6 炫> 氧基、胺基、Ck烧基胺基、二-Ci.6烧基胺基或氣基 取代； R26表示Η、CK6烷基、Cl_6鹵烷基、Cu羥烷基、羥 基、Cw烧氧基、胺基、Cl_6烷基胺基或二Cw烷基胺 基； R6 ' R8、R9、Rl〇、Rn、r12、R13、RH、R15、r16、 Ο Ο R17 、、R24及r25獨立地為^或匚卜6烷基； m及η獨立地為〇、1 ' 2或3 ;且m+n=2或3 ; P為0、1或2;且其中： 烷基或伸烷基意謂具有1至2〇個碳原子之直鏈、分支 鏈及/或環狀烴；具有丨至5個碳之烷基部分稱為「低碳烷 基」且實例包括（但不限於）曱基、乙基、丙基、異丙 基、正丁基、第三丁基及異丁基； %烷基或伸環烷基表示3_14員單環或雙環碳環，其中 該單環或該等雙環中之—者為飽和或部分不飽和環^可 視情況進—步包含-c⑼·環成員，且另-環可為芳族、 飽和或部分不飽和環且可包括i至3個選自_c(=〇)、 ^2V、-〇·及哪之環成員，其中r2。為料^燒 基’ q為0-1且r為0-2 ; 又1甲方丞表一"貝早環或雙環碳環，1令兮 2料雙射卜者衫料且另-料為㈣Γ 或部分不飽和環且可包括1至3個選自-C(〇)、燦19 及S⑼r之環成員，其中Rl9為剛“院基κ 139686.doc 201038267 且r為0-2 ; 雜芳基或伸雜芳基表示5_14員單環或雙環，其中言” 環或該等雙環中之一者為包含 、早 ” 有局匕3 (a)l至4個氮原子、（b)i個 戰原子或】個硫原子或⑷i個氧原子或i個硫原子及 個氮原子之芳基，且另一環可為婪 力衣了為方族、飽和或部分不飽 和環，且可包括1至3個選自_(：(〇)、_叫1121)€1_、—〇_及 S(〇)r之環成員，其中為Ημι6烧基，““且 2 ;且 ” 雜環烷基或伸雜環烷基表示3_14員單環或雙環，其中 該單環或該等雙環中之一者為包含i或2個選自_n(r22)_ 〇-及-S(0)r-之環成員的飽和或部分不飽和基團，且可 視情況進一步包含_C(〇)_環成員，且另一環可為芳族、 飽和或部分不飽和環，且可包括i至3個選自_C(=〇)、_ N(R23)q-、-〇-及 S(0)I^環成員，其中r22 或 r23 為 η或 cw 炫基’ q為0-1且r為0-2。 2·如請求項1之化合物，其中X表示 3.如請求項丨或2之化合物，其中Rl表示在2_位及4_位經取 代之笨基。 4.如请求項！或2之化合物，其中Ri表示4_溴_2_氟苯基或4_ 碘-2-氟笨基。 5·如睛求項1或2之化合物’其中Y表示D，且D表示選自以 下各基團之基團：-C(O)-、-C〇2-、C(0)N(H)0-、 烷基）〇-、-C(0)N(H)-或-CCC^NCCu 烷基）-。 6·如請求項1或2之化合物，其中R2表示- COH- ; -C02H ; 139686.doc -4 _ 201038267 -C02Et ; CON(H或CH3)OR7a，其中1173表示甲基、乙基、 環丙基曱基、2-乙烯氧基乙基、2-羥基乙基或2,3-二羥基 丙基；-CON(H或CH3)-R7b，其中R7b表示Η、甲基、乙 基、環丙基曱基、2-曱氧基乙基、2-羥基乙基、3-羥基 丙基、乙醯基胺基甲基、2-二曱基胺基乙基、環戊基或 • 2-噻唑基；或尺2表示噁二唑基胺基。 7·如請求項1或2之化合物，其中R2表示CONHOR7a，其中 R7a表示環丙基甲基或2-羥基乙基。 〇 8.如請求項1或2之化合物，其中_E_表示可經取代或未經取 代之環烷基、5員伸雜芳基或5員伸雜環烷基。 9·如請求項1或2之化合物，其中e表示可經取代或未經取 代之環戊基、嗟》坐或°惡二坐。 10.如請求項1或2之化合物，其中R3及R4表示Η。 11·如請求項1或2之化合物，其中R5為Η、曱基、乙基、氯 基或氟基。 〇 12·如請求項1或2之化合物，其中R5為曱基。 13_如請求項1或2之化合物，其中Ζ為Ο。 14·如請求項1或2之化合物，其中m及η均為1或m及η中之— 者為1且另一者為2。 15· —種式Id化合物： Rd2 Rd6
    Rd7 Id 139686.doc 201038267 及其鹽，其中： Rd1表示Η、鹵素、Cw烷基或Cw鹵烷基； Rd2表示Η、氰基或基團-Y-Rd5 ; Rd3及Rd4獨立地表示經基、氰基、确基、Ci.6炫基、 C2.6烯基、C2.6炔基、Cw烷氧基、C2_6烯氧基、c2.6炔氧 基、鹵素'Cw烷基羰基、羧基、Cw烷氧基羰基、胺 基、Ci_6烷基胺基、二-Cw烷基胺基、Cw烷基胺基羰 基、二-Cw烷基胺基羰基、Cw烷基羰基胺基、Cw烷基 幾基（Cw烧基）胺基、c】_6烧基績酿基胺基、Cw烧基石黃 醯基（Cw烧基）胺基、C!-6硫代烧基、Cl6烧基亞;6黃酿 基、C!_6烷基硫基、Cw烷基磺醯基、胺基磺醯基、Cw 烧基fe基確酿基及二-Cl _6烧基胺基續酿基，其中先前所 提及之烴基中之每一者可視情況經一或多個_素、經 基、Ck烷氧基、胺基、C!·6烷基胺基、二-Cw烷基胺基 或氰基取代； Y表示選自以下各基團之基團：-D-、-E-、-D-E-或-E-D-； D表示選自以下各基團之基團：_n(R(j8)_、_c〇_、 -SO- ' -S02- ' C0N(Rd9)0- > -CON(Rd10)- ^ -N(Rdn)S〇2- > -N(Rd12)S〇2NRd13-、-S02N(Rd14)_、_N(Rdi5)c〇、 -N(Rd16)CON(Rd17)-、-N(Rd18)C0-或-C(=NH)N(Rdl9)_ ; E表示單環伸芳基、伸雜芳基、伸環烷基或伸雜環烷 基，其中該等環視情況經一或多個獨立地選自如本文= 定義之清單1之基團取代； 139686.doc -6- 201038267 Rd5表示H、Cw烷基、C2-6烯基、C2_6炔基、環烷基、 芳基、雜環烷基或雜芳基，其中Rd5不為Η時視情況經1 至3個獨立地選自以下各基團之基團取代：素、氰 基、羥基、Cw烷氧基、（：2-(：6烯氧基、（：2-(：6炔氧基、 C 1 _ 6硫代烧基、炫i基、胺基、Ci-6炫基胺基、二_ C 1 · 6烧基胺基、C 1 · 6酿基胺基、C 1.6酿基C 1 - 6烧基胺基、 單環環烷基或單環雜環烷基，其中該等環可視情況經1 或2個獨立地選自以下各基團之基團取代：鹵素 '氰 〇 基、羥基、Cw烷氧基、C2-C6烯氧基、c2-c6炔氧基、 Ck硫代烷基、Ci-6 i烷基、胺基、Cj.6烷基胺基、二-Cj-6烷基胺基、Ci-6醯基胺基及Cw醯基Cw烷基胺基； Rd6及Rd7獨立地表示羥基、氰基、硝基、Cl_6烷基、 c2_6烯基、C2_6炔基、烷氧基、c2_6烯氧基、c2_6炔氧 基、鹵素、C,-6烷基羰基、羧基、Cl_6烷氧基羰基、胺 基、C!-6烷基胺基、二-Cw烷基胺基、Ck烷基胺基羰 〇 基、二-Cl-6烧基胺基羰基、Cw烷基羰基胺基、Cw烷基 羰基（C!-6烷基）胺基、CK6烷基磺醯基胺基、Cw烷基磺 醯基（C!·6烷基）胺基、Cm硫代烷基、Ck烷基亞磺醯 基、C!·6烷基硫基、Ck烷基磺醯基、胺基磺醯基、Cl_6 烧基胺基磺酿基及二-c^烷基胺基磺醯基，其中先前所 提及之烴基中之每一者可視情況經一或多個鹵素、羥 基' C!-6烷氧基、胺基、c16烷基胺基、二/“烷基胺基 或氰基取代； j及g獨立地表示0、1、2或3 ; 139686.doc 201038267 Rd8、Rd9、Rd10、Rdn、Rd丨2、Rd13、Rd14、Rd。、 Rd16、Rd17、Rd18及Rd19獨立地為H或Cl 6烷基， 烧基或伸烧基意謂具有1至20個碳原子之直鏈、分支 鍵及/或環狀烴；具有1至5個碳之烷基部分稱為「低碳烷 基」且實例包括（但不限於）甲基、乙基、丙基、異丙 基、正丁基、第三丁基及異丁基； 環烷基或伸環烷基表示3-1 4員單環或雙環碳環，其中 该單環或該等雙環中之一者為飽和或部分不飽和環且可 視情況進一步包含_C(0)_環成員，且另一環可為芳族、 飽和或部分不飽和環且可包括丄至3個選自_c( = 〇)、 -叫112〇^、_0_及8(〇)1>之環成員其中r2〇為丨—烷 基’ q為0-1且r為0-2 ; /基或伸芳基表林14 M單環或雙環碳環其中該單 %或邊等雙壤中之—者為芳族環且另—環可為芳族、飽 和或部分不飽和環且可包括i至3個選自_c(〇)、婦、 、-〇-及s⑽之環成員，其中r1、h^上基 且r為〇-2; =基或伸雜芳基表示5-14員單環或雙環，其中該單 之者為包含⑷1至4個氮原子、⑽個 ^ &或硫原子或⑷1個氧原子或1個硫原子及uv =原子^基，m可為芳族、飽和或部分不韵 S ; ’且可包括i至3個選自_c(〇)、_n(r2 v、-〇·及 2;:之每成員，其中〜或。6烧基，淋山為0, 139686.doc 201038267 雜環烧基或伸雜環烧基表示3七員單環或雙環，立中 該單環或該等雙環中之一者$包含個選自_n(r、22)_ 、-〇-及-S(0)r-之環成員的飽和或部分不飽和基團，且可 視情況進-步包含谓)_環成員，且另—環可為芳族、 • 飽和或部分不飽和環，且可包括1至3個選自_c( = 〇)、 • _N(R23)q·、办及咐)1•之環成員，其中^心糾或^ 烧•基，q為0 -1且r為〇 - 2。 ❹16.如請求項卜2及15中任—項之化合物，其係用於療法 中。 17· 一種如請求項1至15中任-項之化合物或其前藥或包含 該式U匕合物或其前藥及醫藥學上可接受之賦形劑的醫 樂組合物之㈣，其係用於M備治療與職抑制相關之 疾病、病症或症候群之藥劑。 18. 如請求項17之用途，其中該疾病 '病症或症候群為個體 =包含癌症及炎症之群的過度增生性疾病、病症或 〇 症候群，其中個體為包括人類之動物。 19. -種醫藥組合物，其包含如請求項1至15中任一項之式I 化合物及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。 2〇·:=藥組：物，其包含如請求項1至15中任-項之式I 形劑。 丨I予上可接受之載劑或賦 21. —種化合物，其係選自： 8 2·〉臭I㈣胺基Μ氧基切,5·四氫,唤· δ· τ酸乙酯； 139686.doc 201038267 7 - ( 4 -漠-2 -敗-苯胺基）-5 -側氧基-1，2，3，5 -四氮-°引°朵°秦-8-甲酸； 7-(4 -臭-2 -氟-苯胺基）-5-側氧基-1,2，3,5 -四氮-α引°朵。秦-8-甲酸環丙基-甲氧基-醯胺； 7 - (4 -漠-2 -氟·苯胺基）-5 -側氧基-1，2，3，5 -四氳-α引°朵°秦-8-曱酸二曱醯胺； 7-(4 -漠-2 -氟-苯胺基）-5-側氧基-1,2，3,5 -四氮-D引β朵0秦-8-曱酸甲氧基醯胺； 7-(4 -漠-2-敗-苯胺基）-5-側氧基-1，2,3,5 -四氮-α引°朵σ秦-8-曱醯胺； 7-(4 -漠-2 -氣-苯胺基）-5 -側氧基-1，2,3,5-四氮-α引。朵°秦-8-曱酸乙氧基醯胺； 7-(4 -漠-2 -氣-苯胺基）-5 -側氧基-1,2，3,5-四氮-°引η朵0秦-8-甲酸（2-羥基乙基）醯胺； 7-(4-溴-2 -氟-苯胺基）-5-側氧基-1,2,3,5 -四氫-吲哚°秦-8-甲酸曱醯胺； 7 - (4 -溴-2 -氟-苯胺基）-5 -側氧基-1，2，3，5 -四氮-叫丨。朵°秦-8-甲酸甲氧基-乙醯胺； 7-(4 -漠-2 -氟-苯胺基）-5 -側氧基-1,2，3,5 -四氮引°朵°秦-8-曱醛 6-氟-7-(2-氟-4-碘-苯胺基）-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-吲 哚嗪-8-甲酸環丙基曱氧基-醯胺； 6-氟-7-(2-氟-4-碘-苯胺基）-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-吲 哚嗪-8-甲醯胺； 139686.doc -10- 201038267 7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-6-氟-5-側氧基-1,2,3,5-四氫引 哚嗪-8-甲酸； 7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-6-氟-5-側氧基-1,2,3,5-四氳-吲 哚嗪-8-甲酸環丙基曱氧基-醯胺； 7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-6-氟-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-吲 哚嗪-8-甲醯胺； 7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-6-曱基-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-吲哚嗪-8-甲酸； 〇 7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-6-曱基-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-吲哚嗪-8-曱酸環丙基甲氧基-醯胺； 7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-6-曱基-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-吲哚嗪-8-甲酸（2-乙烯氧基-乙氧基）-醯胺； 7-(4 -邊-2 -氣-苯胺基）-6-甲基-5-側氣基-1,2,3,5-四氮_ 吲哚嗓-8 -甲醯胺； 7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-6-曱基-5-側氧基-1，2,3,5-四氫-Q 吲哚嗪-8-甲酸曱氧基-醯胺； 7-(4->臭-2 -氣-苯胺基）-6-曱基-5-側氧基-1，2,3,5-四氮_ 吲哚嗪-8-曱酸乙氧基-醯胺； 2-(4-溴-2-氟-苯胺基）-4-側氧基-6,7,8,9-四氫-4H-喹嗪-1 -甲酸乙酯； 2-(4-溴-2-氟-苯基-胺基）-4-側氧基-6,7,8,9-四氫-4H-喹 嗪-1-甲酸； 2-(4->臭-2 -鼠-苯基-胺基）-4-侧氧基- 6,7,8,9 -四風- 4Η-σ奎 嗪-1-曱酸-環丙基-曱氧基醯胺； 139686.doc -11 - 201038267 2-(4-溴-2-氟-苯胺基）-4-側氧基-6,7,8,9-四氫-41^-喹嘻-1-甲酿胺； 2-(4-溴-2-氟-苯胺基）-4-側氧基-6,7,8,9-四氫-4H-喹嗪-1-曱酸-(2-乙烯氧基-乙氧基）-醯胺； 2-(4-溴-2-氟-苯胺基）-4-側氧基-6,7,8,9-四氫-411-喹嗪-1 -甲酸曱氧基醯胺； 2-(4-溴-2-氟-苯胺基）-4-側氧基-6,7,8,9-四氫-4H-喹嗪-l-曱酸乙氧基醯胺； 7-(4-溴-2-氟苯胺基）-6-甲基-5-側氧基-1，2,3,5-四氫-吲 °木°秦-8-甲酸（2-經基乙氧基）醯胺； 7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-吲哚嗪-8-曱酸（3-羥基-丙基）_醯胺； 7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-吲哚嗪-8-甲酸（2-甲氧基-乙基）_醯胺； 7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-5-側氧基_ 1,2,3,5-四氫-吲哚嗪-8-甲酸（2-乙醯基胺基-乙基）·醯胺； 7 — (4_溴氟-苯胺基）-5-側氧基-1，2,3,5-四氫-叫丨哚嗪-8_甲酸（2-二甲基胺基-乙基）-醯胺； 6- 氟-7-(2-氟_4_碘-苯胺基）-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-吲 °朵嗪_8-曱酸（2-羥基-乙氧基）-醯胺； 7- (4_漠-2-氟·笨胺基）-6-曱基·5_側氧基_1,2,3,5-四氫-吲哚嗪-8-Τ酸環戊醯胺； 7_(4-溪-2-氟-苯胺基）-6-甲基-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-吲哚嗪-8-甲酸乙醯胺； 139686.doc -12- 201038267 7-(4 ->臭-2 -氟·苯胺基）-6-甲基-5 -側氧基-1,2,3,5-四氮-吲哚嗪-8-f酸（3-甲氧基-丙基）-醯胺； 7-(2-氟-4-碘-苯胺基）-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-吲哚嗪-8-甲酸； 7-(2 -氟-4 -磁-苯胺基）-5 -側氧基-1,2,3,5 -四氯-°引嗓唤-8-甲醯胺； 7-(2 -敦-4-磁-苯胺基）-5-側氧基-1,2,3,5 -四氮-D引°朵°秦-8-甲酸環丙基甲氧基-醯胺； 7-(2-^-4 -破-苯胺基）-5 -側氧基-1,2,3，5 -四氮-叫丨^朵嘻-8-甲酸乙酯； 7-(2-氟-4-碘-苯胺基）-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-吲哚嗪-8-甲酸（2-羥基-乙氧基）-醯胺； 7-(2-氟-4-埃-苯胺基）-5-側氧基-1，2,3,5-四氯-。引嘴嘻-8-甲酸f氧基-醯胺； 7-(2-氟-4-碘-苯胺基）-5-側氧基-1，2,3,5-四氫-吲哚嗪-8-甲酸乙氧基-醯胺； 7-(4->臭-2-氟-苯胺基）-5-側氧基-1，2,3,5-四氯-1??|°朵0秦-8-甲酸（2,3-二羥基-丙氧基）-醯胺； 7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-6-氯-5-側氧基-1，2,3,5-四氫-吲 哚嗪-8-甲酸； 7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-6-氯-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-吲 哚嗪-8-甲酸環丙基甲氧基-醯胺； 7-(4 -漠· -2 -氟-苯胺基）-6-氯-5 -側氧i基-1，2,3,5-四氫-0引 哚嗪-8-甲酸甲氧基-醯胺； '->〇<«#； Hnc -13- 201038267 7-(4 -漠-2 -氣-苯胺基）-6-氯-5-側氧基-1，2,3,5-四氯引 哚嗪-8-曱醯胺； 7-(4->臭-2 -氣-苯胺基）-6 -氯-5-側氧基-1,2,3,5 -四氮-σ引 哚嗪-8-甲酸乙氧基-醯胺； 7-(4 -漠-2-氣-苯胺基）-6 -氣-5-側氧基-1,2，3,5-四氮-D引 哚嗪-8-甲酸（2,3-二羥基-丙氧基）-醯胺； 6-氣-7-(2 -亂-4-破-苯胺基）-5-側氧基-1,2,3,5-四鼠-0引 哚嗪-8-甲酸； 6 -鼠-7-(2 -亂-4 -蛾-苯胺基）-5-側乳基-1,2，3,5 -四鼠-0引 哚嗪-8-曱酸環丙基曱氧基-醯胺； 6 -氯- 7- (2 -氣-4 -埃-苯胺基）-5 -側氧基-1,2,3,5 -四氯-π引 哚嗪-8-甲酸甲氧基-醯胺； 6 -氮- 7- (2 -氣-4 -蛾-苯胺基）-5 -側氧基-1,2,3,5 -四氮-11引 哚嗪-8-甲醯胺； 6- 乳- 7- (2 -氣-4-蛾-苯胺基）-5 -側氧基-1,2,3,5 -四氯-α引 哚嗪-8-甲酸乙氧基-醯胺； 6 -氯-7-(2 -氣-4-埃-苯胺基）-5 -側氧基-1,2,3,5 -四氮-0引 哚嗪-8-甲酸（2,3-二羥基-丙氧基）-醯胺； 7- (4-溴-2-氟-苯胺基）-6-甲基-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-吲哚嗪-8-甲酸噻唑-2-基醯胺； 7-(4 ->臭-2-氣-苯胺基）-6-甲基-5-側氧基-1,2，3,5-四氮_ 吲哚嗪-8-甲酸（3-羥基-丙基）-醯胺； 7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-6-甲基-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-吲哚嗪-8-甲酸二甲醯胺； 139686.doc -14- f 201038267 7_(4-溴-2-氟·苯胺基）-6-甲基-5-侧氧基-1,2,3,5-四氫-0引°朵σ秦-8-曱酸（2-甲氧基-乙基）-醯胺； 7-(4-溴-2-氟·苯胺基）-6-甲基-5-侧氧基-1，2,3,5-四氫-吲哚嗪-8-曱酸（2-乙醯基胺基-乙基）-醯胺； 7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-6-甲基-5-侧氧基-1，2,3,5-四氫-吲哚嗪-8-甲酸（吡啶-2-基甲基）-醯胺； 6 -氟- 7- (2 -氟-4-三氟曱基-苯胺基）-5-側氧基-1,2,3,5 -四 氫-吲哚嗅-8-曱酸； 〇 6_氟-7-(2-氟-4-三氟甲基-苯胺基）-5-側氧基-1,2,3,5-四 氫引哚嗪-8-甲酸環丙基甲氧基-醯胺； 6- 氟-7-(2-氟-4-曱基硫基-苯胺基）-5-側氧基-1,2,3,5-四 氫-11引哚嗪-8-曱酸環丙基曱氧基-醯胺； 7- (4-溴-2-氟-苯胺基）_6_氟-8-[5-(2-羥基-乙基胺基）-[1，3,4]°惡 一 °坐-2 -基]-2,3 -二氫-1Η-°引 °朵 °秦-5-綱； 7-(4-/臭-2-氟-苯胺基）_6-氧-5-側氧基_1,2,3,5-四氫-0弓| Q 哚嗪_8-曱酸曱氧基-醯胺； M4-漢-2-氟-苯胺基）_6_氟側氧基-ms四氫引 哚嗪-8-甲酸乙氧基_醯胺； 7-(4->臭-2-氟-笨胺基）_6_氟_5_侧氧基_丨,2,3,5_四氫_〇引 °朵°秦甲酸（2-羥基-乙氧基）-醯胺； 7-(4-溴-2-甲基·苯胺基）_6_氟_5_側氧基j，2,3,5_四氫_ 吲哚嗪-8-甲酸； 7-(4-漠…2-甲基-苯胺基）_6_氟_5_側氧基 °引°朵唤甲酸環丙基曱氧基-醯胺； 1396S6.doc -15- 201038267 7-(4-溴-2-甲基-苯胺基）-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-吲哚 嗪-8-甲酸； 7-(4-溴-2-甲基-苯胺基）-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-吲哚 嗪-8-甲酸環丙基甲氧基-醯胺； 6 -氣-7-(2 -鼠-4 -破-笨胺基）-8·(3-輕基-3-娘。定-2-基-°丫 丁啶-1-羰基）-2,3-二氫-1H-吲哚嗪-5-酮鹽酸鹽； 7-(4 -》臭-2 -氣-笨胺基）-6-氣- 8- (3 -餐基-3 -旅咬-2-基丫 丁啶-1-羰基）-2,3-二氫-1Η-吲哚嗪-5-酮； 6 -氣- 7- (2 -鼠-4 -蛾-苯胺基）-8 -(3 -經基-3 -。辰咬-2-基-。丫 丁啶-1-羰基）-2,3-二氫-1Η-吲哚嗪-5-酮； 環丙烷磺酸[7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-6-氟-5-側氧基-1，2,3,5 -四氯-朵唤-8·基]-酿胺； Ν-[7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-6-氟-5-側氧基-1，2,3,5-四氫-0引°朵嗓-8-基]-Ν，Ν-二甲基-胺基-石黃酿胺， 2，3_二經基-丙烧-胺基-績酸-[7-(4->臭-2 -鼠-苯胺基）-6_ 氣-5 -側氧基-1，2，3，5 -四鼠-°引噪°秦-8 -基]-酿胺； 1- [7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-6-氟-5-側氧基-1，2,3,5-四氫-吲哚嗪-8-基胺磺醯基]-吡咯啶-2-曱酸； 2- 經基甲基-吼略喘-1 -續酸[7-(4 ->臭-2-氣-苯胺基）-6· 氣-5-側氧基-1，2,3,5 -四氮-^引°朵唤-8 -基]·酿胺； 7-(4->臭-2 -氣-苯胺基）-6 -氣- 8- (1-經基-丁 -3 -細基）-2,3-一'鼠-1Η -叫丨。朵17秦-5 -嗣， 7-(4 ->臭-2 -鼠-苯胺基）-6 -氣- 8- (1-^基-稀丙基）-2,3 -二 氫-1Η-。引ϋ朵嗪-5-酮； 139686.doc -16· 201038267 j κ 7-(4-溴-2-氟-笨胺基；)_8_(2,3-二羥基-丙醯基）_6_氟_2,3_ 二氫-1Η-吲。朵嗪-5-酮； 7-(4-溴-2-氟-苯胺基氟-8-(2-羥基-乙醯基）_2,3-二 氫-1Η-吲哚嗓-5、酮； 7_(2-#L-4-二氟1曱基-苯胺基）-5~側氧基-1，2,3,5-四氫-〇引 哚嗪-8-甲酸乙酯； 7_(2~乳-4-二氟甲基-苯胺基）-5-側氧基-1,2,3,5 -四氫-〇引 哚嗪-8-甲酸； D 7· (2-氟-4-二氟甲基-苯胺基）-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-〇弓J 哚嗪-8-甲酸環丙基甲氧基-醯胺； 7_(2 -氟-4-甲氧基-苯胺基）-5-側氧基-1,2,3,5 -四氫引η朵 嗪-8-甲酸環丙基甲氧基-醯胺； 7-(4，>臭-2 -氟-苯胺基）-5-側氧基-1，2,3,5-四氫-叫丨π朵嗪_ 8-甲醛肟； 7_(4 -漠· -2-氟-苯胺基）-8-(3 -經基-3-eit 咬-2 -基-π丫丁咬_ p 1-羰基）-2,3-二氫-1H-吲哚嗪-5-酮； 7-(4-溴-2 -氟*-笨胺基）-8-(3-經基-吖丁咬-1-幾基）_2,3_ 二氫-ΙΗ-叫卜朵°秦-5-酮； 3-(4-漠-2-氟-苯基）-1_曱烧石黃醢基~1，6,7,8 -四氫_3H-1，3,5&-三氮雜-33-二環戊二烯并苯-2,5-二酮； 環丙烷磺酸[7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-5-側氧基_ι,2,3,5-四 氫-°?卜朵嗓-8-基]-酿胺； N-[7~(4-漢'-2 -氟-苯胺基）-5-側氧基-1,2,3,5 -四氫- η弓丨口朵 嗪-8-基]-4-氟-苯磺醯胺； 139686.doc • 17· X. X.201038267 [7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-5_側氧基-1，2,3,5-四氫β朵唤_ 8-基]-胺基甲酸第三丁酯； 環己炫•橫酸[7-(4_漠-氣-苯胺基側氧基-1，2,3,5 -四 氫-叫丨d朵唤-8 -基]-醯胺’ Ν-[7-(4-ί臭-2 -氟-苯胺基）_5•側氧基-1，2,3,5 -四氫引口朵 唤-8-基]-4-三氟曱基-苯石黃醯胺； N-[7-(4 -漠-2 -氟-苯胺基）-5-側氧基-1，2,3,5 -四氫- η引d朵 °秦-8-基]-Ν，Ν-二甲基胺基確醯胺； 5-(4 -漠-2 -氟-苯胺基）_2,2_二曱基-7-側氧基-3a，7,8,8a-四氫-1，3-二氧雜-7a-氮雜-環戊并[a]節_4_甲酸； 7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-1,2-二羥基-5-側氧基-1,2,3，5-四 氮-。弓丨》朵嘻-8 -甲酸乙醋； 7-(4 -漠-2 -敗-苯胺基）-1,2-二經基-5-側氧基-1,2,3,5 -四 氫-吲哚嗪-8-曱酸環丙基曱氧基-醯胺； 7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-1,2-二羥基-5-側氧基-1，2,3,5-四 氫-吲哚嗪-8-甲酸（2-羥基-乙氧基）-醯胺； 7-(4-溴-2-氟-苯胺基）-1,2-二羥基-5-側氧基-1，2,3,5-四 氫-吲哚嗪-8-甲酸環丁基甲氧基·醯胺； 7-(4-溴-2-氟-苯胺基）_i，2_二羥基-5-側氧基-1,2,3,5-四 氫-吲哚嗪-8-甲酸（3-羥基_2_曱基-丙氧基）-醯胺； 1-(2,3-二羥基-丙基）_環丙烷磺酸[6_氟·7-(2-氟-4-碘-苯 胺基）-5-側氧基-1，2,3,5-四氫-吲哚唤-8-基]-醯胺； 1-(2,3-二經基-丙基）-環丙烷磺酸[7-(4-溴-2-氟·苯胺 基）-6-甲基-5-侧氡基_i,2,3,5_四氫_吲哚嗪_8_基]_醯胺； 139686.doc -18- 201038267 l-(2,3-二羥基-丙基）-環丙烷磺酸[7-(4-溴-2-氟-苯胺 基）·6 -氣-5-側氧基-1，2,3,5 -四氮-。引。朵嘻-8-基]-S藍胺， 6- 氣-7-(2 -亂-4 -埃-苯胺基）-5 -側氧基-1，2,3,5 -四氮-口引 哚嗪-8-曱酸（2,3、二羥基_丙氧基）-醯胺； 7- (2 -氣-4-峨-苯胺基）-6-曱基-5-側氧基-1，2,3,5-四氮· 吲哚嗪-8-曱酸環丙基甲氧基醯胺； 7-(2 -氣-4 -蛾-苯胺基）-6-甲基-5-側氧基-1，2,3,5-四鼠· 吲哚嗪-8-曱酸（2-羥基-乙氧基）-醯胺； 〇 7-(2 -氣-4-蛾-苯胺基）-6-甲基-5-側氧基-1，2,3,5-四氮-吲哚嗪-8-曱酸環丁基曱氧基-醯胺； 1-(2,3-二經基-丙基）-壤丙烧石黃酸[7-(2-鼠-4·峨-苯胺 基）-6 -曱基-5 -側乳基-1，2，3，5 -四鼠-。引嗓°秦-8 -基]-酸 胺；及 環丙烧續酸[7-(4 ->臭-2-氣-苯胺基）-6-甲基-5 -側氣基-1，2,3,5-四氫-吲哚嗪-8-基]-醯胺，或其醫藥學上可接受 139686.doc 19- 201038267 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    139686.doc
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