TW201031411A - Solid oral formulations of a pyridopyrimidinone - Google Patents
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Description
201031411 六、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於(R)-2-胺基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基_吡咬、2_ 基)-本基]-4-甲基- 7,8 -二氮- 6H-0比唆并[4,3-(1]°¾咬_之 固體口服調配物,以及採用該固體口服調配物之治療方 * 法。 【先前技術】 化合物(R)-2-胺基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡啶-2_基)笨 基]_4_甲基_7,8_二氫-6H-吡咬并[4,3-d]嘧啶_5_酮,如下式 (I) ·
且在美國專利申請公開案2007/0123546中加以描述,該公 開案揭示(R)-2_胺基-7-[4_氟_2_(6_甲氧基比啶·2_基)_笨 基]-4-甲基_7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮之重要的 藥理學性質,諸如治療癌症及與熱休克蛋白質90(hsp 90) 相關之其他疾病。 【發明内容】 本發明係針對(R)_2-胺基_7_[4-氟-2-(6-甲氧基比啶-2-基)苯基]-4-甲基·7,8-二氫·6Η_吡啶并[4,3_d]嘧啶_5_酮之 口服調配物。本發明之較佳實施例係針對(R)-2-胺基-7-[4· 曱氧基咬_2_基)_苯基]_4_甲基_7,8二氮·6Η“比 145959.doc 201031411 啶并[4,3-d]嘧啶_5_酮之膠囊及錠劑調配物。 【實施方式】 (R)-2-胺基_7_[4_氟-2-(6-曱氧基比啶_2-基)_苯基]_4_甲 基-7,8-二氫_6H_吡啶并[4,3_d]嘧啶_5_酮為具有極低溶解度 之化合物。在pH大於3之水性介質中,(R)_2_胺基_7_[4氟_ 2-(6-甲氧基比啶_2_基)_苯基]·4_甲基_7,8_二氫_6H吡啶并 [4,3-d]喷咬·5-酮具有極低之溶解度^即使在較低之pH 1 時,(R)-2-胺基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基^比啶_2·基)_苯基]_4, 甲基-7,8-二氫_6Η-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮之溶解速率仍太 低。本發明者已發現,當(κ)_2_胺基_7_[4_氟_2_(6·甲氧基_ 吡啶-2-基)-苯基]_4_甲基_7,8-二氫-6Η-吡啶并[4,3-d]嘧啶_ 5_酮在表面活性劑或酸之存在下,可以克服低溶解度及低 溶解速率之問題,使得(R)_2_胺基_7_[4_氟_2_(6_甲氧基比 啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5- 酮溶於水溶液且溶解速率出奇地更快及更高。 因此,藉由增加溶解度及溶解速率,本發明之劑量形式 可增強(R)-2-胺基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基- η比。定_2-基)-苯基]_ 4-甲基-7,8-一氫-6Η-ΠΛ咬并[4,3-d]嘴咬-5-闕之生物可利用 性,並降低投與低溶性活性劑時不期望之性質(諸如食物 效應),並提高患者順應性。當在室溫下儲存時,吾等發 現本發明之調配物亦穩定。 小顆粒(R)-2·胺基-7-[4-氟-2·(6·甲氧基_ 0比啶_2_基)·苯 基]-4-甲基-7,8-二氫_6Η-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮較佳係以 微米形式或奈米形式存在,其具有約ηιη至約40 μηι之中 145959.doc 4· 201031411 值粒私。*以微米形式存在時,有效中值粒徑範圍可包括 約〇.5至約40 μηΐ,約0.5至約20 μπι,較佳為約〇 5至約5 更佳為約!至約4 μιηβ可藉由任一已知方法達成微粉 化,諸如採用標準設備(諸如流體能量研磨機或噴射研磨 機)進行碾磨及研磨。 . 當以奈米形式存在時,有效小顆粒範时包括約5至約 1000 rnn、約10至約100 nm、及約1〇至約5〇⑽。藉由常規 方法’利用常規設備,諸如奈米研磨機,包括使用珠粒之 奈米研磨機或可藉由將奈米尺寸之活性成分喷霧乾燥在賦 形劑(诸如微晶纖維素)上,可得到奈米尺寸之小顆粒形 式。奈米尺寸之活性成分亦可由活性成分連同助溶性賦形 劑(其可為表面活性劑及/或酸化劑)一起,或連同增溶性賦 形劑(其可為聚合物、脂質賦形劑、油類)— 燥獲得。 贾務乾 小顆粒及非小顆粒形式之(R)_2.胺基_7_[4备2_(6_ 基比疋2基)苯基]_4_甲基·7,8_二氣-6h_吧咬并[4喷 …可呈晶形或非晶形,或其混合物之形式存 2-祕Η7-[4·υ_(6-甲氧基m基)_苯基μ_曱基_78_ :=W[4,3 — d]㈣Μ之鹽之形式包括HC1、對 甲本磺酸、甲磺酸、苯磺酸、草酸、乙磺 馬來酸及邮〇4之鹽。 ϋ胺酸' 文中所採用之術語「醫藥上可接受鹽」係 ⑻-2-胺基-7-[4备導甲氧基·终2都苯基]·4甲美 7,8-二氫-6Η-η比咬并[4,3_d] _ _5•酮之無毒性酸或驗土土金 145959.doc -5- 201031411 屬鹽。該等鹽可在(R)-2-胺基_7_[4_乳_2_(6·甲氧基_吡啶_2_ 基)-苯基]_4_甲基_7,8•二氫_6Η_吡啶并[4 3…嘧啶_5酮之 最終分離及純化期間,在原位製備,或由該鹼或酸官能基 各自與合適之有機或無機酸或鹼反應製得。代表性鹽包括 (但不僅限於)下列··醋酸鹽、己二酸鹽、蕩酸鹽、檸檬酸 鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、膽汁鹽、重硫酸 鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、雙葡萄糖酸鹽、環 戊烷丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、葡萄糖庚酸 鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸 鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2_羥基乙磺酸鹽、乳 酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、菸驗酸鹽、2_萘磺酸鹽、草 酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3_苯基丙酸 鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、 酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、及十一烷酸鹽。 同樣地,鹼性含氮基團可藉由以下試劑進行季胺化,如烷 基齒化物,諸如甲基、乙基、丙基、及丁基之氣化物、溴 化物、及碘化物;二烷基硫酸鹽,如:二甲基、二乙基、 一丁基、及二戊基酸鹽;長鏈函化物,諸如癸基、月桂 基、肉豆蔻基、及硬脂酸基之氣化物、溴化物及碘化物; 芳烧基齒化物,如:苄基及苯乙基溴化物、及其他。由此 可得到水或油可溶性或可分散性產物。 可用於形成醫藥可接受酸加成鹽之酸實例包括如鹽酸、 硫酸及磷酸之該等無機酸,及如草酸、馬來酸、甲磺酸、 琥珀酸及檸檬酸之該等有機酸,鹼加成鹽可在(R)_2_胺基- 145959.doc -6- 201031411
7-[4-氟-2-(6-甲氧基-D比啶_2_基)_苯基]_4_甲基_7,8-二氫_ 6H-d比咬并[4,3_d]嘧啶_5_酮之最終分離及純化期間,在原 位製備’或由羧酸部分分別與合適之鹼(諸如醫藥可接受 金屬陽離子之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)或與胺、或 有機一級、二級或三級胺反應製得。醫藥上可接受鹽包括 (但不僅限於):以驗金屬及驗土金屬為主之陽離子,諸如 納、链、卸、鈣、鎂、鋁鹽及其類似物;及無毒性銨、四 級銨、及胺陽離子’包括(但不僅限於):銨、四曱基銨、 四乙基銨、曱基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺、乙 基胺、及其類似物。適於形成鹼加成鹽之其他代表性有機 胺包括二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、及其 類似物。 根據本發明調配物可包括通常用於醫藥調配物中之醫藥 上了接乂之賦形劑,尤其為彼等用於經口投與之賦形劑。 在根據本發明之較佳實施例中,該調配物可呈口服固體 劑量調配物形式’其包括(R)_2_胺基.7_[4备2_(6_甲氧基_ -比咬-2-基)-笨基]_4_曱基_7,8_二氣·6H_n比咬并[4,3_d]嘴咬-5酮或其鹽’及表面活性劑或酸;或表面活性劑及酸二 者,及視^要選用之—種或多種其他賦形劑。其他賦形劑 實例^括崩解劑或超崩解劑’填充劑、助流劑、或潤滑 劑(R) 2胺基_7_[4_氟_2(6_甲氧基-吼咬_2_基)_苯基卜4_ 甲基-7,8-二氫餐0比咬并[4,3,淀_5_嗣可呈小顆粒之形 TPGS,聚山
適用於本發明之表面活性劑包括維生素E 145959.doc 201031411 梨糖醇酯80,聚山梨糖醇酯2〇,月桂基硫酸鈉,烷基硫酸 鹽型之陰離子表面活性冑,例如納、钾錢之正十二炫基 硫酸鹽、正十四烧基硫酸鹽、正十六烧基硫酸鹽或正十二 烷基硫酸鹽,烷基醚硫酸鹽型之陰離子表面活性劑,例如 鈉、卸或鎮之正十二&氧基乙基硫酸鹽、〖十四统氧基乙 基硫酸鹽、正十六烷氧基乙基硫酸鹽或正十八烷氧基乙基 硫酸鹽,或烷磺酸鹽型之陰離子表面活性劑,例如鈉、鉀 或鎂之正十二烷磺酸鹽、正十四烷磺酸鹽' 正十六烷磺酸 鹽、正十八烷磺酸鹽,或脂肪酸聚羥基醇酯型之非離子表 面活性劑,諸如山梨糖醇酐之單月桂酸酯、單油酸酯、單 硬脂酸酯、單棕櫚酸酯、山梨糖醇酐三硬脂酸酯或三油酸 酯,脂肪酸聚羥基醇酯之聚氧伸乙基加成物,諸如聚氧伸 乙基山梨糖醇酐之單月桂酸酯、單油酸酯、單硬脂酸酯、 單棕櫚酸酯、三硬脂酸酯或三油酸酯,聚乙二醇脂肪酸 S旨,諸如聚氧乙基硬脂酸酯、聚乙二醇4〇〇硬脂酸醋聚 乙二醇2000硬脂酸酯,尤其為PLlJR〇NICs (BWC)或 SYNPERONIC (ICI)類之環氧乙烷/環氧丙烷嵌段聚合 物。 室溫下之維生素E TPGS(d-a生育酚聚乙二醇1〇〇〇琥珀酸 酯)通常為極難處理之蠟狀物質;然而,其可藉由先冷東 然後研磨,而製成特定形式,此舉即可直接混合維生素E TPGS »在(R)-2-胺基-7-[4_1-2·(6-甲氧基_。比啶_2基)笨 基]-4-甲基-7,8-二氫-6Η- °比咬并[4,3-d]嘧啶-5-酮之情形
下,直接混合法為一種包括乾燥處理賦形劑(諸如維生素E 145959.doc • 8 - 201031411 TPGS)及活性成分之直接混合法。乾燥處理意指該等賦形 劑係在乾燥狀態下進行處理且不熔化,且此外不會形成固 體溶液或固體分散液。可藉由冷凍及研磨製得之維生素E TPGS可更容易進行處理,且可依至多約20%、約25%、或 約35%、或約40%、或小於50%(重量/重量)之含量存於組 合物中。經乾燥處理之維生素E TPGS係以粉末或顆粒之形 式存在於本發明中。 本發明之表面活性劑可依約0.5%至約95%、約1%至約 85%、及約5%至約75%(重量/重量)之組合物之形式存於調 配物中。此外,預計組合物具有約5°/。、約10%、約1 5%、 約20°/◦、約25%、約30%、約35%及約45%之表面活性劑。 本發明所採用之酸包括任一醫藥上可接受之酸,包括有 機酸,諸如琥珀酸、酒石酸、擰檬酸、醋酸、丙酸、馬來 酸、蘋果酸、苯二曱酸、甲磺酸、曱苯磺酸、萘磺酸、樟 腦磺酸、苯磺酸、乳酸、丁酸、羥基馬來酸、丙二酸、山 梨酸、乙醇酸、葡糖醛酸、富馬酸、黏酸、葡萄糖酸、苯曱 酸、草酸、苯乙酸、水楊酸、胺基苯項酸、天冬胺酸、榖 胺酸、乙二胺四乙酸、硬脂酸、棕櫚酸、油酸、月桂酸、 泛酸、丹寧酸、戊酸或抗壞血酸;及聚合性酸,諸如曱基 丙烯酸共聚物、EUDRAGIT E PO、EUDRAGIT L100-55、 EUDRAGIT L-30 D-55、EUDRAGIT FS 30 D、EUDRAGIT NE 30 D、EUDRAGIT L100、EUDRAGIT S100、聚胺基酸 (例如,聚榖胺酸、聚天冬胺酸及其組合物)、聚核酸、聚 丙烯酸、多聚半乳糖醛酸;及聚乙烯基硫酸鹽或陰離子胺基 145959.doc 201031411 酸,諸如聚合物聚榖胺酸或聚天冬胺酸。為了描述本發 明,咸了解有機酸括聚合酸。酸亦可包括無機酸,諸如鹽 酸、磷酸、膦酸、次膦酸、二羥硼酸、氫溴酸、硫酸、胺 基磺酸、硝酸、或磺酸。該酸可呈緩衝液形式存在。 本發明之酸在調配物中之含量可占組合物約2%至約 80%、約2%至約60%、及約5%至約40%(重量/重量)。此 外,預計組合物具有約10%、約20%、約25%、約35%、約 40%、及約45%之酸。 本發明所採用之崩解劑可包括傳統的崩解劑,諸如澱 粉、藻酸或離子交換樹脂;亦包括超崩解劑,諸如交聯聚乙 烯吡咯啶酮、澱粉羥乙酸鈉、交聯羧曱基纖維素鈉、及大豆多醣。術 語「超崩解劑」為相關技藝所習知之術語且表示在低於澱 粉之濃度即具有有效作用之崩解劑,一般為2至4%(重量/ 重量)。 本發明所採用之助流劑可包括二氧化矽,諸如膠體二氧 化矽(煙燻矽石)及滑石。 本發明可採用之潤滑劑實例為硬脂酸鎂、硬脂酸、滑 石、氫化植物油、山茶酸甘油S旨、硬脂富馬酸納、PEG 4000/6000、月桂基硫酸鈉、異亮胺酸、苯甲酸鈉、或煙 燻矽石。
本發明可使用填充劑,諸如滑石、二氧化矽,例如 S YLOID型之合成非晶形無水矽酸(Grace),例如S YLOID 244 FP,微晶纖維素(MCC),例如:AVICEL型(FMC Corp.),例如·· AVICEL PH101 ' 102、105、RC581 或 RC 145959.doc -10- 201031411 591 型、EMCOCEL 型(Mendell Corp.)或 ELCEMA 犁 (Degussa);碳水化合物類,諸如糖類、糖醇類、澱粉類或 澱粉衍生物,例如蔗糖、乳糖、右旋糖、蔗醣、葡萄糖、 山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、馬鈐薯澱粉、玉米澱粉、米 澱粉、小麥澱粉或支鏈澱粉,磷酸三鈣、磷酸氫鈣、硫酸 約、一驗價磷酸妈、或三石夕酸鎂。 本發明可採用之合適黏合劑包括明膠、黃蓍膠、瓊脂' 鲁藤酸、纖維素醚(例如甲基纖維素、羧甲基纖維素或羥丙 基甲基纖維素),聚乙二醇或環氧乙烷均聚物,尤指聚合 度約為2.〇χ1〇至ι.〇χ1〇5及近似分子量約為ι 至 5·〇χ 1〇6者(例如稱為POLY〇x(聯碳公司(Uni〇n Carbide))之 賦$齊丨)聚乙稀°比略咬_或聚維酮(p〇vid〇ne),尤指平均 刀子量約1000及聚合度約500至25〇〇者,及缓脂或明膠。 本發明之調配物可藉由標準方法製造,諸如直接混合 法、直接壓縮法、製粒法、溶劑製粒法、濕式製粒法、流 Φ 化床製粒法、(熱)炫融造粒法、乾燥造粒法、滾筒壓製 法、廢旋法、减乾麗片法、濕式或乾式聚集法、及擠壓滾 圓法。 在一個實施例中,本發明係調配成膠囊形式,諸如硬明 冑囊或軟式彈性勝囊。或者,本發明係呈錠劑或丸劑之形 式。该等固體口服調配物中之(R)_2_胺基·7_[4υ_(61 氧基-η比咬_2_基)·苯基]4甲基_78二氫.吼咬并[4,^] 岔啶5酮之含量可為uoo呵、2 525〇叫、或 mg之範圍内’較佳實例包括1 mg、2.5 mg、5 mg、1〇 145959.doc -11 · 201031411 mg 20 mg、25 mg、50 mg、100 mg、及200 mg。 投與本發明固體口服調配物可治療與hsp 90之抑制相關 之疾病’包括癌及癌性腫瘤,諸如乳腺、卵巢、前列腺、 慢性骨髓性白金病(CML)、黑色素瘤、胃腸道間質瘤 (GIST)、肥大細胞白血病、睾丸瘤、急性骨髓性白血病、 胃腫瘤、肺、頭、頸、神經膠質母細胞瘤、結腸、甲狀 腺、胃、肝、多發性骨髓瘤、腎、及淋巴瘤。 本發明調配物中之(R)_2_胺基_7_[4_氟·2-(6-甲氧基 啶-2-基)-苯基]-4-曱基_7,8-二氫-611-吡啶并[4,34]嘧啶_5-明之確切給藥方案可根據患者之條件及要求藉由熟習此項 相關技藝之人士決定。例如,本發明可每天、每隔一天气 每周投與》 以下實例說明本發明。 實例1 下表1說明具有2.5 11^及2〇11^(11)-2-胺基-7-[4-氧_2_(6 曱氧基比啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7,8-二氫-όΗ-»比啶并[4 3 d]嘧啶-5-酮之膠囊。 145959.doc -12- 201031411 表1 成分 2.5/10 mg活性劑 (%重量/重量) 20/50 mg活性劑 (%重量/重量) 微粉化(R)-2-胺基-7-f4-氣_2_ (6-甲氧基比唆-2-基)_苯基]_4_ 曱基-7,8-二氫-6H-n比π定并[4,3-d]嘴唆-5-酮(活性劑) 2.5 20.0 微晶纖維素 ~' (AVICELPHlOn 60.3 42.8 維生素ETPGf ~ 10.0 10.0 琥珀酸 20.0 20.0 交聯聚乙烯β比'各唆酮 6.0 6.0 煙燦石夕石 AEROSIL 0.4 0.4 硬脂酸鎂 -- 0.8 0.8 總計 100.0 100.0 使(R)-2-胺基_7_[4_氟_2_(6_曱氧基_D比啶_2_基苯基]_4_ 甲基-7,8-二氫-6H_吡啶并[4,3_d]嘧啶_5_酮微粉化,然後通 過#25篩網過篩成平均粒徑〇約2 μιη,利用雷射光繞射得到 以下結果:D(10) 0.78 μηι、D(50) 2.18 μιη、及D(90) 3.95 μιη°然後’使該微粉化(R)2胺基_7[4氟_2(6甲氧基吡 咬-2_基笨基]·4·甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-嗣過篩並隨著琥珀酸及微晶纖維素部分A(5〇%)添加至混合 槽中。使該混合槽中之成分混合15〇轉,通過#4〇篩網過 篩’並與過篩(#40篩網)之AEROSIL 200、交聯聚乙烯吡咯 啶酮之混合物及剩餘另一部分B之微晶纖維素(5〇%)組合。 使該組合物在250轉下混合,並通過#40篩網過篩,然後與 先冷凍且接著加以研磨之維生素E TpGS的混合物(篩網編 號.0063,採用菲茲微粉碎機(Fitz mill))與通過#30篩孔之 145959.doc -13- 201031411 硬脂酸鎮組合’以得到最終組合物,然後一起在1 5 〇轉下 混合’並採用囊封機封裝成硬質明膠囊形式。 實例2 根據上表1製得50 mg之微粉化(R)-2-胺基-7-[4-氟-2-(6-曱氧基-»比啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-n比啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮製劑,然後於逆相HPLC中分析,以測定已溶 解之活性劑百分比。採用梯度層析條件。移動相A為 90%0.01\1之磷酸銨水溶液(藉由磷酸緩衝,1^6.3)及10% 乙腈。移動相B為100%乙腈。注射1〇微升分析溶液。運行 時間為5分鐘,柱溫為4(TC,及檢測波長為268 nm。結果 係以三角形數據點之形式示於圖1。在10分鐘内,超過 50%之(R)-2-胺基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基比啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7,8-二氫-6H_吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮溶解。 實例3 將基於實例1之調配物投與狗。經禁食之狗之AUC值 (h*ng/mL)為7420,T**為1.8。此結果優於經禁食之狗接 受投與0.5%甲基纖維素懸浮液後AUC值為3760及T*大為 2 ’及經餵食之狗之AUC值為10400及T*大為4之結果。 實例4 將基於實例1之調配物以2.5 mg及5 mg之濃度投與人類 患者。可觀察到該調配物之無毒效應。該劑量顯示血漿遭 度與時間之間所需之線性相關。在3小時内達到該血漿高 峰濃度。自人體排除之一半時間(T1/2)係介於14.8至45.3小 時之間。 145959.doc -14- 201031411 對照實例1 表2 成分 50 mg之活性劑 (%重量/重量) (R)-2-胺基-7-[4-乳-2_(6-甲乳基-吼 20.0 啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7,8-二氫-6H- °比咬并[4,3-d]哺咬-5-酮(活性劑) 微晶纖維素 72.5 聚維酮(PVP K30) 3.2 交聯聚乙烯吡咯啶酮 3.2 煙燻矽石 0.3 AEROSIL 硬脂酸鎂 0.8 總計 100.0 根據上述表2之重量百分比,在混合器中,將(R)-2-胺 基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-η比啶-2-基)-苯基]-4-曱氧基-7,8-二 氫-6H-°比咬并[4,3-d]嘴咬-5-酿1、微晶纖維素、聚維酮、及 交聯聚乙烯吡咯啶酮一起混合,然後在研杵研碎機中研 磨,以確保均勻。然後將硬脂酸鎂及AEROSIL添加至該混 合物中,並混合10分鐘。然後根據上述實例2分析樣本。 暴露於溶液中約30分鐘後仍有50%活性劑未溶解。 【圖式簡單說明】 圖1為本發明(三角形數據點)與不含顆粒形式之(R)-2-胺 基- 7- [4 -乳- 2- (6-甲乳基-〇比咬-2-基)-苯基]-4甲基-7,8-二風_ 6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮且不含表面活性劑或酸之調配 物(方形數據點)之對照溶解曲線(在pH 2之溶解介質中)。 145959.doc 15
Claims (1)
- 201031411 七、申請專利範圍: 1 · 一種醫藥調配物,其包括: (a) (R)-2-胺基-7-[4-氟-2-(6-甲氧其 _ * n 甘、# 甘] τ乳卷-°比啶-2-基)-苯基]- 4-曱基- 7,8-二氫-6H-n比咬并『4 3-ril冰 开1d]嘧啶-5-酮或其醫藥上 可接受鹽;及至少一種 (b) 表面活性劑, (c)或酸, 其中該醫藥調配物係呈固體口服劑量之形式,及該(R)_ 2-胺基-7·[4_氟_2_(6_曱氧基_β比啶_2基)苯基甲基_ 7,8-二氫-6Η-吡啶并[4,3-d]嘧啶_5_嗣或其鹽可呈具有約 10 nm至約40 μπι之中值粒徑之小顆粒形式, 但其限制條件為若該表面活性劑為維生素E TpGs,則可 直接混合處理。 2_如明求項1之醫藥調配物,其中該表面活性劑為維生素E TPGS,聚山梨糖醇酯go;聚山梨糖醇酯2〇;月桂基硫酸 納;烧基硫酸鹽陰離子表面活性劑:正十二烷基硫酸 鈉、正十二烷基硫酸鉀、正十二烷基硫酸鎂、正十四烷 基硫酸鹽、正十六烧基硫酸鹽、正十八烧基硫酸鹽;烧 基醚硫酸鹽:正十二烷氧基乙基硫酸鈉、正十二烷氧基 乙基硫酸鉀、正十二烷氧基乙基硫酸鎂、正十四烷氧基 乙基硫酸鹽、正十六烷氧基乙基硫酸鹽、正十八烷氧基 乙基硫酸鹽;烷磺酸鹽:正十二烷基磺酸鈉、正十二烷 基績酸鉀、正十二烷基磺酸鎂、正十四烷基磺酸鹽、正 十六烧基磺酸鹽、正十八烷基磺酸鹽;非離子性脂肪酸 145959.doc 201031411 聚羥基醇酯表面活性劑:山梨糖醇酐單月桂酸酯、山梨 糖醇酐單油酸酯、山梨糖醇酐單硬脂酸酯、山梨糖醇酐 單棕櫊酸酯、山梨糖醇酐三硬脂酸酯、山梨糖醇酐三油 酸酯,聚氧伸乙基脂肪酸;聚羥基醇酯:聚氧伸乙基山 梨糖醇酐單月桂酸酯、聚氧伸乙基山梨糖醇酐單油酸 酯、聚氧伸乙基山梨糖醇酐單硬脂酸酯、聚氧伸乙基山 梨糖醇酐單棕櫚酸酯、聚氧伸乙基山梨糖醇酐三硬脂酸 酉曰、聚乳伸乙基山梨糖醇酐三油酸醋;聚乙二酵脂肪酸 酿:聚氧乙基硬脂酸酯、聚乙二醇400硬脂酸酯、聚乙 二醇2000硬脂酸酯;環氧乙烷嵌段聚合物;或環氧丙烷 嵌段聚合物。 3.如请求項2之醫藥調配物’其中該表面活性劑為維生素ε TpGS、聚山梨糖醇酯80或月桂基硫酸鈉。 4·如請求項3之組合物,其中該表面活性劑為維生素ε TPGS。 5. 如請求項1之醫藥調配物,其中該酸為有機酸。 6. 如請求項5之醫藥調配物,其中該有機酸為琥珀酸、酒 石酸、檸檬酸、乙酸、丙酸、馬來酸、蘋果酸、苯二甲 酸、甲磺酸、甲苯亞磺酸、萘磺酸、樟腦磺酸、苯磺 酸、乳酸、丁酸、經基馬來酸、丙二酸、山梨酸、乙醇 酸、葡萄糠醛酸、富馬酸、黏酸、葡萄糖酸、苯曱酸、 草酸、苯乙酸、水揚酸、胺基苯續酸、天冬氨酸、榖胺 酸、乙二胺四乙酸、硬脂酸、棕櫚酸、油酸、月桂酸、 泛酸、丹寧酸、戊酸、抗壞血酸、聚合酸、甲基丙烯酸 145959.doc 201031411 共聚物、聚胺基酸、聚核酸、聚丙烯酸 眾半乳糖搭 酸、聚乙烯硫酸酯、陰離子胺基酸、聚人 取口物聚縠胺酸或 聚天冬胺酸。 7.如請求項6之醫藥調配物,其中該有機酸為號拍酸。 8- 一種醫藥調配物,其包括: (a) (R)-2-胺基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基比咬美)苯某]4-曱基-7,8-二氫-6Η-吡啶并[4,3-d]嘧啶綱或其醫藥』 可接受鹽; ~ ' (b) 表面活性劑及, (c) 酸, 其中該醫藥調配物係呈固體口服藥劑之形式,及該(r)_ 2-胺基-7-[4-氟-2-(6-曱氧基比啶_2_基)_笨基]_4甲基· 7,8-二氫-6H“比啶并[4,3_d]痛啶_5_酮或其鹽可呈具有約 10 nm至約40 μηι之中值粒徑之小顆粒形式, 但其限制條件為若該表面活性劑為維生素E TpGs,其可 直接混合處理。 9.如請求項8之醫藥調配物,其中該表面活性劑為維生素£ TPGS,聚山梨糖醇酯8〇 ;聚山梨糖醇酯2〇 ;月桂基硫酸 鈉;烷基硫酸鹽陰離子表面活性劑:正十二烷基硫酸 鈉、正十二烷基硫酸鉀、正十二烷基硫酸鎂、正十四烷 基硫酸鹽、正十六烷基硫酸鹽、正十八烷基硫酸鹽丨烷 基醚硫酸鹽:正十二烷氧基乙基硫酸鈉、正十二烷氧基 乙基硫酸鉀、正十二烷氧基乙基硫酸鎂、正十四烷氧基 乙基硫酸鹽、正十六烷氧基乙基硫酸鹽、正十八烷氧基 I45959.doc 201031411 乙基硫酸鹽,燒續酸鹽:正十二烧基續酸納、正十二燒 基續酸鉀、正十一烧基橫酸鎂、正十四烧基續酸鹽、正 十六烷磺酸鹽、正十八烷磺酸鹽;非離子脂肪酸聚羥基 醇酯表面活性劑:山梨糖醇酐單月桂酸酯、山梨糖醇酐 單油酸醋、山梨糖醇酐單硬脂酸酯、山梨糖醇酐單棕櫚 酸醋、山梨糖醇酐三硬脂酸酯、山梨糖醇酐三油酸酯; 聚氧伸乙基脂肪酸;聚羥基醇酯:聚氧伸乙基山梨糖醇 肝單月桂酸酯、聚氧伸乙基山梨糖醇酐單油酸酯、聚氧 伸乙基山梨糖醇酐單硬脂酸酯、聚氧伸乙基山梨糖醇軒 單棕櫚酸酯、聚氧伸乙基山梨糖醇酐三硬脂酸酯、聚氧 伸乙基山梨糖醇酐二油酸酯;聚乙二醇脂肪酸酯:聚氡 乙基硬脂酸酯、聚乙二醇400硬脂酸酯、聚乙二醇2〇〇〇 硬脂酸酯;環氧乙烷嵌段聚合物;或環氧丙烷嵌段聚合 物。 1 〇 ·如叫求項9之組合物,其中該表面活性劑為維生素E TPGS。 11.如請求項10之醫藥調配物,其中該表面活性劑為維生素 E TPGS,且呈小顆粒形式之(r)_2_胺基_7_[4氟_2_(6曱 氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-曱基_7,8_二氫_6H_D比啶并[4 3_ d]嘧啶-5-酮或其鹽之中值粒徑為約1〇 nm至約4〇 μηι。 I2·如請求項11之醫藥調配物,其中該(R)-2-胺基-7-[4-氟-2-(6-曱氧基-»比啶-2-基)-苯基]-4-曱基_7,8-二氫-6Η-吡啶并 [4,3-d]嘧啶-5-酮或其鹽之中值粒徑為約〇 5 nm至約4〇 μηι且進一步包括超崩解劑。 145959.doc 201031411 13. 如請求項1或8之醫藥調配物,進一步包括崩解劑或超崩 解劑。 14. 一種醫藥調配物,其包括: (a) 微粉化藥劑, (b) 維生素E TPGS,及 (c) 有機酸。 15. 如請求項14之醫藥調配物,其中該有機酸為琥珀酸。❹ 145959.doc
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