TW201029630A - Bioresorbable foaming tissue dressing - Google Patents

Description

201029630 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明大體而言係關於組織治療系统且詳言之，係關於 用於製造及使用一可傾倒及/或可注入凝膠或凝膠形成溶 液之方法、系統及組合物。 【先前技術】 臨床研究及實踐已表明：接近於組織位點提供減壓加強 且加速該組織位點處之新組織之生長。此現象之應用係為 ®數眾多的，但減壓之應用在治療傷口方面特別成功。此治 療（在醫學界中常常稱作「負壓創傷療法」、「減麼療 法」或真二療法」）&供諸多益處’包括上皮組織及皮 下組織自健康組織朝向組織位點之遷移、較快癒合及肉芽 組織之增加形成。通常，經由多孔襯墊或其他歧管裝置將 減壓施加至組織。多孔襯墊含有能夠將減壓分布至組織且 引導自組織汲取之流體的氣室（cell)或細孔。常常將多孔 P 襯墊併入具有促進治療之其他組份之敷料中。 通常，多孔襯墊或其他歧管裝置經設定大小以適合現有 傷口且以與傷口接觸之方式置放。接著隨著傷口開始癒合 且變得較小而週期地用較小片敷料替換襯墊或裝置。雖然 用多孔襯墊或其他歧管裝置之減壓療法之使用係極其成功 的，但此方法仍存在各種困難。舉例而言，可能難以獲得 充分填充傷口之具有適當寬度、長度或深度的多孔襯墊或 其他歧管裝置。另外，當移除多孔襯墊或其他歧管裝置 時，亦可能移除健康組織，藉此對組織位點造成進一步創 145647.doc 201029630 傷。 先前已提議使用生物可降解材料來製造多孔襯墊或其他 歧管裝置，因此取消將多孔襯墊或其他歧管裝置自組織位 點移除之需要。另外，其他人已嘗試各種方法來製造不同 形狀之生物可降解聚合物。然而，在所有此等方法中，預 先將生物可降解聚合物形成為一特定形狀。然而，個別傷 口具有不一致之形狀及大小。

Cavi Care 為由 Smith & Nephew Healthcare Limited生 產之泡沫敷料，該泡沫敷料為兩組份室溫硫化發泡體，其⑩ 中聚二乙基矽氧烷鹼與鉑催化劑及氫氣釋放劑混合，該等 組份在一起進行反應以形成傾倒至傷口上之泡沫，其中該 泡沫符合傷口之形狀。Cavi_CareTM並非為生物可降解的且 必須被移除並在一規則基礎上進行清洗。泡沫Cavi_CareTM 敷料並非多孔至足以與減壓療法一起使用。 因此，存在對符合傷口之確切形狀之生物可吸收性組合 物的需要，其中該組合物可用作敷料。本發明解決彼需 要。 參 【發明内容】 經由使用一種生物可吸收性組織敷料來滿足此等及其他 需要，該生物可吸收性組織敷料經設計以容易地符合組織 位點之大小及形狀。因此，在其最廣泛意義上，本發明產 生用於製造及使用各種組態之凝膠或凝膠形成溶液之組合 物、方法及系統。 根據本發明之一第一實施例為一種可流動生物可吸收性 145647.doc 201029630 組織敷料’其包括一氣體形成致孔劑及一凝膠或凝膠形成 溶液。 根據本發明之另一實施例為一種用於製備該上文所描述 之組織敷料的套組，該套組包括一第一容器中之一氣體形 成致孔劑混合物及一第二容器中之一凝膠或凝膠形成溶液 或用於一凝膠或凝膠形成溶液之脫水成份。 根據本發明之另一實施例為一種用該上文所描述之敷料 籲治療一哺乳動物之一組織位點的方法，該方法包括將該氣 體形成致孔劑與該凝膠或凝膠形成溶液混合以產生一可流 動泡沫型混合物，接著在該混合物發泡的同時將該泡沫型 混合物遞送至該組織位點上。 根據本發明之另一實施例為一種用於對一組織位點施加 一減壓組織治療之減壓遞送系統，該減壓遞送系統包括該 上文所描述之套組、一減壓源，及一歧管。在此等實施例 中，該歧管包含一減壓遞送管，其中該減壓管包含一近 Φ 端、一遠端及一延伸穿過該管之内腔，其中該近端與該減 壓源流體連通且該遠端與該敷料流體連通。 本發明之其他目標、特徵及優點將參考以下之諸圖式及 詳細描述而變得顯而易見。 【實施方式】 充分详細地描述此等實施例以使得熟習此項技術者能夠 實踐本發明，且應理解，可利用其他實施例且可在不偏離 本發明之精神或範疇的情況下作出邏輯結構、機械、電力 及化學改變。為了避免對於使得熟習此項技術者能夠實踐 145647.doc 201029630 本文中所描述之實施例而言不必要的細節，該描述可省略 熟習此項技術者已知之特定資訊。因此，以下詳細描述不 應以限制性意義加以理解，且說明性實施例之範疇僅藉由 附加申請專利範圍來界定。

在此說明書之情況下，術語「減壓」大體上指代小於經 受治療之組織位點處之環境壓力的壓力。在大多數狀況 下，此減壓將小於患者所位於之位置之大氣壓。雖然術語 「真空」及「負壓」可用以描述施加至組織位點之壓力， 但施加至組織位點之實際壓力可顯著大於正常地與絕對真 空相關聯之壓力。與此名稱一致，減壓或真空壓力之增加 指代絕對壓力之相對減小，而減壓或真空壓力之減小指代 絕對壓力之相對增加。描述組織之減壓治療之各種方法及 組合物描述於以下專利公開案中：WO 08091521A2、WO 08042481A2、WO 08036361A2、WO 08036359A2 > WO 08036162A2、WO 08013896A2、WO 07143060A2 ' WO 07133556A2、WO 07133555A2、WO 07106594A2、WO 07106592A2、WO 07106591A2、WO 07106590A2、WO 07106589A2 ' WO 07092397A2、WO 07067685A2 > WO 05033273A2 ' WO 05009488A2、WO 04105576A2、WO 04060148A2 > WO 03092620A2 ' WO 03018098A2 ' WO 0061206A1、WO 0038755A2、US 20070123895、US 7351250 、 US 7346945 、 US 7316672 、 US 7279612 、 US

7214202 、 US 7186244 、 US 7108683 、 US 7077832 、 US

7070584 、 US 7004915 ' US 6994702 、 US 6951553 、 US 145647.doc -6 · 201029630 6936037 ' US 6856821 > US 6814079 ' US 6767334 ' US 6695823及US 6135116。 如本文中所使用，除非上下文清楚地另外指示，否則單 數形式「一」（a、an)及「該」意欲亦包括複數形式。另 外，除非上下文清楚地另外指示，否貝「或」之使用意欲 包括「及/或」。 本申清案係基於可被傾倒或注入於組織位點上之組織敷 φ料之發展，其中敷料具有足夠孔隙率以使得其可用作一支 架’可經由該支架施加減壓治療。 在一些實施例中，本發明係針對一種可流動生物可吸收 性組織敷料，其包括一氣體形成致孔劑及一凝膠或凝膠形 成溶液。 如本文中所使用，致孔劑為可溶性顆粒，其在組織工程 結構之製造期間被併入該結構中且接著溶解，從而在結構 中留下細孔。氣體形成致孔劑（亦稱為氣體發泡致孔劑）在 ® ，合解時形成諸如二氧化碳之氣體，其中氣體藉由發泡在結 構中形成細孔。 此等實施例不限於任何特定氣體形成致孔劑。在一些實 施例中，致孔劑為酸與鹽（例如，碳酸鹽）之混合物。在碳 酸孤與酸混合後便形成二氧化碳。碳酸鹽之實例包括碳酸 氫銨、碳酸氫鈉及碳酸鈣。碳酸鈣之使用可比碳酸氫鈉產 生更強之泡沫，因為Ca+2離子可與通常所使用之陰離子凝 膠（諸如，海藻酸鹽或泊洛沙姆）形成非共價交聯。如此項 技術中所已知，泊洛沙姆為非離子兩性三嵌段共聚物，其 145647.doc 201029630 亦稱為Pluronics®。參見（例如）美國專利第3,925 241號。 用於本發明之Pluronic®之一非限制性實例為plur〇ni(^ F127。亦可藉由將半水合硫酸鈣添加至敷料來達成交聯剛 性。 此等實施例亦不限於與鹽混合之任何特定酸。熟習此項 技術者可針對任何特定應用選擇適當酸而無需過度實驗。 在一些實施例中，酸為檸檬酸。 在此等組織敷料中，碳酸鹽及酸可以化學計量之量來使 用。亦預想碳酸鹽及酸在一些情況下以非化學計量之量來_ 使用。 大體而言，凝膠顯然為固體材料且具有固體之結構内聚 性。凝膠可為一種以上化合物或結構之均f或異質混合 物。凝膠形成溶液可為能夠形成凝膠之液體溶液。 熟習此項技術者將容易顯而易見，可藉由變化調配物中 之材料之好量及百分比濃度來達成所要黏度範圍。舉例 而吕’可精由使用低分子量材料或低百分比濃度之材料或 該兩者之組合來達成具有低黏度之凝膠。相反地，可藉由© 使用較f分子量材料及較高百分比濃度來達成高黏度凝 膠可藉由相應地變化分子量及百分比濃度來達成中間黏 應用不限於用於凝膠或凝膠形成溶液之材料之任何特定 化千組σ物。此等組合物可包括(但不限於)在水合作 後自然形成卿之材料1要交聯形成凝膠之材料， 及其類似物。另外，凝膠之化學組合物可包括能夠形成黏 145647.doc 201029630 性水溶液之 溶、遇太敝 水可溶聚合物 ’或亦可形成黏性溶液的非水可 、遇水膨脹聚合物。

性材料兩者。 凝膠或凝膠形成溶液亦可為熱致可逆的，亦即，其可隨 著溫度之增加而自液體改變成凝膠。已知由聚氧化丙烯及 聚氧化乙烯組成之聚合物在併入至水溶液中時形成熱致可 逆凝膠。此等聚合物具有在接近於體溫之溫度下自液體狀 態改變成凝膠狀態的能力。參見（例如）Roy，s等人在2〇〇1 之Antimicrob Agents Chemother 45: 1671-1681 所描述的内 容。 因此’凝膠或凝膠形成溶液可包括（但不限於）以不材料 中之一或多者··乙烯系聚合物、聚氧化乙烯-聚氧化丙稀 共聚物、多醣、聚（氧化乙稀）、聚乙二醇、丙烯酿胺聚合 物、合成及天然聚胺基酸、乙交酯聚合物、聚（乙醇酸）、 聚（丙交酯-共-乙交酯）、聚胺基甲酸酯、聚磷氮烯、聚（乙 二醇）-聚（丙交酯-共-乙交酯）共聚物、聚羥基酸、乙二醇/ 丙交酯共聚物、聚碳酸酯、聚酸酐、聚原酸酯、聚縮醛、 可降解聚氰丙烯酸酯、聚碳酸醋、聚反丁烯二酸酯，及其 145647.doc -9- 201029630 衍生物或鹽。在一實施例中，凝膠或凝膠形成材料包括聚 氧化乙烯-聚乙二醇聚合物。 乙烯系聚合物可為選自由以下各物組成之群之一或多 者：聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯吡咯啶酮、丙交 酯、聚（丙交酯）’及聚乙烯醇。 另外，凝膠或凝膠形成溶液之材料可包括一或多種多 醣’例如纖維素或纖維素衍生物、葡萄糖胺聚糖、壤脂、 果膠、褐藻酸、聚葡萄糖、澱粉或聚葡萄胺糖。預期澱粉 可為任何形式，包括α_直鍵澱粉及支鏈澱粉。合適葡萄糖 胺聚糖包括玻尿酸、軟骨素、4-硫酸軟骨素、6_硫酸軟骨 素、硫酸皮膚素、硫酸角質素、硫酸肝素及肝素。 凝膠或凝膠形成溶液亦可包括一或多種蛋白質，例如膠 原蛋白、明膠、白蛋白及纖維結合蛋白。 另外，凝膠或凝膠形成溶液之材料中之一或多者可共價 地或非共價地交聯以形成凝膠。此（例如）藉由使用雙官能 試劑（諸如，戊二醛）而發生。交聯亦可藉由光聚合來引 發。舉例而言，包括以下各項之不飽和基團之曝光可導致 交聯.乙烯基、烯丙基、肉桂酸酯、丙烯酸酯、二丙烯酸 酯、寡丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、二甲基丙烯酸酯、寡甲 氧丙烯酸酯（oligomethoacrylate)，或其他生物學上可接受 的光可聚合基團。另外，交聯可藉由溫度升高而發生。舉 例而s，引發自由基聚合之材料可在生理溫度下交聯。此 等材料包括：例如，過硫酸鉀（具有或不具有四甲基乙二 胺）’過氧化苯甲醯（具有或不具有三乙醇胺厂及過硫酸銨 I45647.doc 201029630 (具有亞硫酸氫鈉）。非共價交聯可在帶負電荷之化合物與 帶正電荷之化合物之間發生。舉例而言，可將帶負電狀 聚丙烯酸醋與帶正電荷之聚葡萄胺糖混合，從而導致聚合 物之交聯及凝膠之增強。 在-些實施例中，凝膠或凝膠形成溶液包含p— F127、聚丙稀酸醋、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚葡萄胺糖、 膠原蛋白、明膠、玻尿酸’《其組合。在特定實施例中， 凝膠或凝膠形成溶液包含聚丙烯酸醋與聚葡萄胺糖之组 合。 此等實施例之組織敷料可進一步包含一非氣體形成致孔 劑（例如）以為敷料添加額外孔隙率。此項技術中已知的作 為致孔劑之任何化合物可用於此等敷料，該等化合物包括 鹽、糖、明膠球（gelatin sphere)或石蠟球。在一些實施例 中非乳體形成致孔劑為鹽。該應用不受鹽之類型限制， 只要鹽具有適當粒徑且可溶於流體（亦艮p，氣豸、液體， • 或可流動材料）中即可，流體包括（但不限於）膠體、液體、 漿體、懸浮液、黏性凝膠、糊狀物、油灰及微粒固體。本 文中所使用之適當鹽之實例包括（但不限於）氣化納及氣化 卸。 非氣體形成致孔劑亦可為糖，例如砂糖、蔗糖或任何其 他糖。 應理解，所得細孔之大小視所使用之致孔劑系統之類型 而疋。舉例而言，若致孔劑系統為鹽，則所得細孔大小大 致為所使用之鹽顆粒之大小。然而，若致孔劑系統為氣體 145647.doc 11 201029630 形成系統（如同碳酸鹽及酸），則所得細孔大小視碳酸鹽及 酸顆粒之大小及所產生之氣體的量而定。因而，吾人可使 用任何方法來控制致孔劑系統之大小，該等方法包括㈠曰 不限於）篩分法及離心法。在一實施例中，經由一或多個 篩網來篩分致孔劑系統以產生特定大小之顆粒。因此，細 孔大小將為藉由篩分產生之顆粒之大小的最小值。 另外，所使用之致孔劑系統之量及致孔劑系統之粒徑將 控制所得多孔凝膠之百分比孔隙率。應理解，習此相關技 術之人士認為較佳的百分比孔隙率可視諸如以下各者的因β 素而定：在凝膠或凝膠形成溶液内所使用的材料（諸如， 生物可吸收性聚合物）之機械性質、所要之氣室細胞浸 潤、傷口癒合或組織治療物質之存在與否，及其類似者。 在一實施例中，百分比孔隙率為至少約5G%。在另一實施 例中’百分比孔隙率為約70〇/〇。 通常，由本文中所利用之致孔劑系統產生的細孔大小為 約50微米至約！ 5〇〇微米。在 1双不隹貫施例中，細孔大小在約 1 〇〇微米與約500微米之間。在另 ^ τ <间在另一實施例中，細孔大小在 約100微米與约250微米之間。 在二實㈣中’組織敷料進_步包含—為敷料添加機 X之、σ #非限制性實例包括微球體或纖維或微球體 與纖維兩者。 ,可藉由此項技術中已知之任何手段來製備併人敷料中之 '球體|例而5 ’可藉由噴霧法、兩水相法或油/水乳 來製備微球體，因為該等方法為此項技術中已知的。 145647.doc 12 201029630 在油水礼化法中，將至少—生物可吸收性聚合物溶解於 溶劑中以形成第一混合物。接著將聚合物混合物添加至較 佳含有界面活性劑之水溶液，且有力地擾掉混合物溶液。 接著使溶劑蒸發掉，從而留下所得微球體。可使用氣體發 泡致孔劑來製造微球體中之細孔（Kim τκ等人在2〇〇6年:

Biomaterials 27:152-159 中描述）。 用於微球體之生物可吸收性聚合物可包括（但不限於）丙 φ交酯、聚（丙交酯）（PLA)、乙交酯聚合物、聚（乙醇 酸）(PGA)、聚（丙交酯_共_乙交酯）（pLGA)、乙二醇/丙交醋 共聚物、聚己内酯（PCL)、聚羥基丁酸酯、聚胺基甲酸 酯、聚填氮稀、聚（乙二醇）_聚（丙交酯_共_乙交酯）共聚 物、聚羥基酸、聚碳酸酯、聚醯胺、聚酸酐、聚胺基酸、 聚原酸酯、聚縮經、可降解聚氰丙烯酸酯、聚碳酸酯、聚 反丁烯二酸酯、可降解聚胺基甲酸酯、蛋白質（諸如，白 蛋白、膠原蛋白、血纖維蛋白）' 合成及天然聚胺基酸、 φ 多醣（諸如’海藻酸鹽、肝素，及糖單元之其他天然存在 的生物可降解聚合物）。在一些實施例中，該結構包含聚 丙交酯（PLA)、聚乙醇酸（PLG)、聚（丙交酯-共-乙交 酯）(PLGA)、聚乙二醇-PLA、PLA-聚己内酯（PCL)、聚原 酸酯、聚磷氮烯，或聚磷酸酯。在更特定實施例中，微球 體包含PLA:PCL共聚物，其中PLA對PCL之比率可在 1000:1至1:100之範圍内。在一實施例中，？1^:卩(：[共聚物 比率為約90:1〇。在另一實施例中’ PLA’.PCL共聚物比率為 約80:20。在又一實施例中，PLA:PCL共聚物比率為約 145647.doc -13- 201029630 70:30 〇 另外，微球體之大小可為便於習此相關技術之人士使用 之任何大小。在一實施例中，微球體大小在約5〇微米至約 2,500微米之間。在另一實施例中，微球體在約微米與 約1，000微米之間❶在再一實施例中，微球體在約25〇微米 與約500微米之間。可藉由任何手段來控制微球體之大 小，任何手段包括（不限於）篩分法及離心法。在一實施例 中，經由一或多個篩網來筛分微球體以產生特定大小之微 球體。 亦可將切段纖維併入組織敷料中以用於增加強度。可藉 由此項技術中已知之任何手段來製造纖維。纖維亦可由與 剛剛在上文所描述之微球體相同之成份中的任—者製成， 該等成份包括（但不限於）聚丙交酯（pLA)、聚乙醇酸 (PLG)、聚（丙交醋·共_乙交酿）(pLGA)、聚乙二醇^、 PLA-聚己内酯（pCL)、聚原酸酯、聚磷氮烯，或聚磷酸 酯。 可結合本發明之任何實施例使用纖維，且因此可將纖維 與生物可吸收性微球體、各種致孔劑系統及其類似者一起 使用或不一起使用，以用於與減壓療法系統一起使用。 在一些實施例中，敷料進一步包含生物活性劑亦即， 可改良治療之效果的化合物或元素（例如，鐵）^實例包括 營養補充劑、抗生素、小的（<2000 mw)有機化合物（例 如，血清素、前列腺素、環前列腺素、血栓素組織 胺）、肽（例如，緩激肽）、核酸（例如，適體或遺傳載體）， 145647.doc 14 201029630 及蛋白質（諸如，生長因子此等實施例不限於任何特定 生長因子之使用。在此等實施例之範疇内的可能有用之生 長因子的實例包括生長激素（GH)、骨形態發生蛋白 (BMP)、轉化生長因子_a(TGF_a)、TGF_p、纖維母細胞生 長因子（FGF)、粒細胞·群落刺激因子（G_CSF)、粒細胞/巨 嗟細胞群落刺激因子（GMCSF)、表皮生長因子（EGF)、衍 生自血小板之生長因子（PDGF)、類胰島素生長因子 參（IGF)、血管内皮生長因子（VEGF)、肝細胞生長因子/分散 因子（HGF/SF)、介白素、腫瘤壞死因子_a(TNFa)或神經 生長因子（NGF)。生長因子可衍生自任何物種（包括人 類）。 在一些實施例中，組織敷料包含哺乳動物細胞。實例包 括胚胎幹細胞、成年幹細胞、誘導性多能幹細胞、上皮細 胞、内皮細胞、間葉細胞、肌肉細胞、纖維母細胞、軟骨 細胞、脂肪細胞，或骨細胞。細胞可為任何哺乳動物物種 ^ (包括人類）。 為便於分布及製備，可以套組形式製備上文所描述之組 織敷料中之任一者。本發明因此亦係針對一種用於製備上 文所描述之組織敷料之套組。該套組包含一第一容器中之 一氣體形成致孔劑混合物及一第=容器中之一凝膠或凝膠 形成办液或用於凝膠或凝膠形成溶液之脫水成份。在一些 實施例中，1¾套组亦包含用於用敷料治療組織位點之操作 指南15 在各種實施例中，致孔劑為酸與碳酸鹽之混合物。碳酸 145647.doc -15- 201029630 鹽可為（例如）碳酸氫胺、硪舱* 衩酸虱鈉或碳酸鈣。此等實施例 亦不限於與鹽混合之任何特 檸檬酸。 -實施例中’酸為 开> 成浴液之材料之任何特定 ，凝膠或凝膠形成溶液包含 、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚 玻尿酸’或其組合。 應用不限於用於凝膠或凝膠 化學組合物。在一些實施例中 Phironic® F127、聚丙烯酸酿 葡萄胺糖、膠原蛋白、明膠、 在此等套組之各種實施例中，第二容器進一步包含一為 敷料添加機械強度之結構。此等結構之非限制性實例包括響 微球體或纖維’如上文所論述。 抗 胞 此等套組中之一些套組進—步包含生物活性劑(例如， 生素或生長因子）。其他套組進—步包含喷乳動物細 ，如上文所論述。 上文所描述之組織敷料可用以治療脊椎動物（例如，哺 乳動物’包括人類）中之組織位點。因此，在一些實施例 中’本發明係針對一種用上文所描述之組織敷料治療一哺 乳動物之組織位點的方法。該方法包含將氣體形成致孔劑© 與凝膠或凝膠形成溶液混合以產生一可流動泡沫型混合 物’接著在該混合物發泡的同時將該泡珠型混合物遞送至 組織位點上。 可在任何時間將敷料中所利用之生物活性劑或細胞與凝 膠或凝膠形成溶液組合。另夕卜可藉由(例如)以下各項將 生物活性劑共價地或非共價地結合至凝膠或凝膠形成溶 液使用匕括特疋反應性基團之交聯劑、靜電交互作用、 145647.doc -16· 201029630 親水性交互作用、疏水性交互作用、藉由使用分子（諸 如’抗生蛋白鏈菌素）的附著，或經由使用共價或非共價 交互作用。 可藉由任何適當方法將泡沫型混合物遞送至組織位點 上。在一些實施例中，藉由將泡沫型混合物傾倒或注入至 組織位點上來將混合物遞送至組織位點。在其他實施例 中，藉由經由一減壓遞送系統之一歧管遞送管的遞送來將 春泡沫型混合物遞送至組織位點。歧管遞送管可為與用以遞 送減壓之管相同或不同的管。 因此將泡沫型凝膠或凝膠形成溶液傾倒、塗抹或注入至 組織位點中/組織位點上，其中泡珠型凝膠或凝膠形成溶 液在組織位點處就地形成凝穋。在一實施例中，允許致孔 劑系統完全起反應，亦即，在將凝朦或凝膠形成溶液置放 於傷口中之前，致孔劑系統停止發泡且不能夠形成額外細 在另貫施例中’在致孔劑系統仍在發泡的同時，將 〇 凝膠或凝膠形成溶液置放於傷口中/傷口上。 所得凝膠應具有足夠增加的機械強度，以使得凝膠及藉 由致孔劑系統形成之細孔在減壓環境中將大體上固持其形 狀，因此允許空氣及/或液體流經該等細孔。在此等方去 ::-些方法中，氣體形成致孔劑進一步包含一為敷料添 維。械強度之結構。合適結構之實例包括微球體及切段纖 145647.doc .17- 201029630 液體，直至其在組織位點處變暖為止。 可將此等方法用於任何脊椎動物組織位點上，諸如哺乳 動物（b括人類）上。在__些實施例中’組織位點包含哺 動物上之暴露的傷口。此等傷口之實例包括急性外科傷 口、褥瘡、創傷性傷口、糖尿病性傷口、皮移植物 開放性傷口，或燒傷。 組織位點亦可為缺損之位點，缺損諸如先天性缺損或歸 因於組織之移除(例如’歸因於癌或感染)之缺損。當前方 、、匕括利用用以鼓勵生長以填充此等缺損之組織敷料。❹ 在此等方法之一些實施例中，組織位點為内部位點且經 由皮膚將泡浓型混合物遞送至組織位點。可藉由此等方法 治療任何内部位點（包括内部器官）。在-些實施例中，組 織位點係在骨頭上。 ” 可在減壓治療_利用此等組織敷料，其限制條件為··敷 料包含在混合物停止發泡之後產生複數個流動通道之充分 開放的細孔。在此等實施例中，該方法進一步包含用手術 用腹布（drape)覆蓋敷料且經由敷料對傷口位點施加減壓。〇 在此等方法中之一些方法中，經由歧管將減壓遞送至傷 口位點。在此等實施例中，該歧管包含一減壓遞送管，其 中該減壓管包含一近端、一遠端及一延伸穿過該管之内 腔，且其中該近端與一減壓源流體連通且該遠端與該敷料 流體連通。 在利用減壓之方法之一些實施例中，藉由由可撓性物質 製成（在大多數狀況下，由不可滲透材料製成）之手術用腹 145647.doc • 18- 201029630 布覆蓋組織位點及凝膠，因此阻斷或減緩液體或氣體之透 過。手術用腹布將在組織位點及凝膠之表面上延伸且延伸 超過傷口之邊緣。至少一減壓遞送管置放於手術用腹布之 下方，且自手術用腹布之下方伸出。以與一減壓源流體連 通之方式置放減壓遞送管，該減壓源較佳包含一濾毒罐， 該濾毒罐經由與一減壓源流體連通而安全地置放於真空 下。 Φ 可以此等方法利用現在已知的或稍後發現的減壓療法裝 置之任何結構或設置。在一實施例中，藉由由可撓性物質 裝成（較佳由不可滲透材料製成）之手術用腹布覆蓋組織位 點及凝膠，因此阻斷或減緩液體或氣體之透過。手術用腹 布將在組織位點及凝膠之表面上延伸且延伸超過傷口之邊 緣。至少一減壓遞送管置放於手術用腹布之下方，且自手 術用腹布之下方伸出。以與一減壓源流體連通之方式置放 減壓遞送管。 ❹ 接著對傷口施加減壓療法。應理解，該療法治療之減壓 之頻率及程度視以下各項而定：身體之位置、組織位點之 大】及形狀、凝膠之组合物，及施加至位點之各種成份 (右有的話）之類型。另外，視治療療程而定，減壓療法可 貝質上為連續施加或循環施加，以便使壓力隨時間而振 盪。 在又一實施例中，將一歧管置放於凝膠敷料上。敷料及/ 或歧管實質上促進整個組織位點上之均質減壓分布。 接著對傷口施加減壓療法，壓縮凝膠且機械地將微球體 145647.doc •19· 201029630 按壓至組織位點中（305)β微球體之使用係有益的’因為緊 #傷口之機械壓力促進造粒，因此減少癒合及/或組織生 長時間。 在額外實施例中，本發明係針對—種用於對組織位點施 加減壓組織治療之減壓遞送系統。該系統包含上文所識別 的用於製備組織敷料之套組、一減壓源，及一歧管。在此 等實施例中’該歧管包含一減壓遞送管，該減壓遞送管包 含一近端、一遠端及一延伸穿過該管之内腔。該管之近端 與該減壓源流體連通且該遠端與敷料流體連通。在此等實. 施例中之一些實施例中，該歧管進一步包含一第二管，該 第一管適合於上文所描述之組織敷料至組織位點之遞送。 在以下實例中描述較佳實施例。對於熟習此項技術者而 言’在本文中之申請專利範圍之範疇内的其他實施例將自 如本文中所揭示的本說明書之考慮或本發明之實踐而顯而 易見。意欲僅將本說明書以及實例考慮為例示性的，本發 明之範疇及精神藉由實例之後的申請專利範圍來指示。 實例1. 一減壓治療系統中的具有一氣體形成致孔劑之組 織敷料的生產及使用 藉由首先製備29% 之 Pluronic® F127(BASF Corporation) 來製備可傾倒的就地發泡之調配物，該發泡調配物包含微 球體及熱致可逆凝膠。選擇該百分比之Pluronic® F127， 因為先前研究指示28%之pluronic F127在3 7。(：下緩慢形成 凝膠而30%之pluronic F 127在室溫下隔夜形成凝膠。藉由 將2.9 g之F127溶解於1〇 mL H20中來製備10 mL的29%之 145647.doc -20- 201029630 pluronic F1127。將其置放於冰箱中隔夜以輔助溶解。 將 0.9 g 之碳酸 #5(Sigma，Incorporated)與 0.55 g 之棒樣 酸（J.T. Baker)組合，以使得所得致孔劑系統之量為F12?之 50乾重％。製備生物可吸收性微球體，且將大致$ mL之生 物可吸收性微球體與致孔劑系統混合。 •將200 μΐ之％0添加至F127溶液且接著將以27添加至微 球體-致孔劑系統混合物。用手混合，從而允許致孔劑系 統與F127溶液起反應。將混合物轉移至37°C水浴歷時10分 ®鐘。 將混合物置放於組織位點中，將其連接至VAC®療法 系統’且用手術用腹布密封。施加減壓。 鑒於上述内容，將可見達成本發明之若干優點且獲得其 他優點。 因為可在不偏離本發明之範疇的情況下在上述方法及組 合物中作出各種改變，所以意欲將上述描述中所含有的及 ❹附圖中所展示的所有物質解譯為說明性的且並非在限制性 意義上解譯。 本說明書中所引證的所有參照案以引用的方式併入本文 中。本文中之參照案之論述僅意欲概述作者作出的判定且 不承s忍任何參照案構成先前技術。申請者保留挑戰所引證 之參照案之準確性及相關性的權利。 145647.doc •21·

Claims (1)

1. 201029630七、申請專利範圍： 1. 一種可流動生物可吸收性組織敷料，其包含 致孔劑及一凝膠或凝膠形成溶液。 氣體形成 2_如請求項丨之敷料，其中該致孔 混合物 —峻與一碳酸鹽之 3. 如請求項2之敷料，其中該酸為檸檬酸。 4. 如請求項2之敷料，其中該碳酸鹽為碳酸氣錢、 鈉或碳酸舞。 5. 如請求項1之敷料，其中 聲酸氫 ❹ pl . 該凝膠或凝膠形成溶液包含 :。…127、一聚丙婦酸醋、-泊洛沙姆、一聚乙 ;醇、聚葡萄胺糖、膠原蛋白、明膠、破尿酸，或其組 6 之敷料’其中該凝膠或凝膠形成溶液包含聚 丙烯酸酯與聚葡萄胺糖之一組合。 匕 ❹ 7.=項1之敷料，其中該凝膠或凝膠形成溶液為熱致 8.如請求項1 叙 形成致孔 喝1之敷枓，其進一步包含一非氣體 劑。 9·如:求項8之敷料’其中該非氣體形成致孔劑為—鹽。 10·如請求項9之敷料，其令該鹽為氣化鈉或氣化鉀。 如2項8之敷料’其中該非氣體形成致孔劑為-糖。 •強:之、:二之敷料，其進一步包含-為該敷料添加機械 13·如請求項1卩> μ 之敷料，其中該結構為一微球體或一纖維。 145647.doc 201029630 14. 如請求項12之敷料，其中該結構包含聚丙M(p 聚乙醇酸（PLG)、聚（丙交酿_共_乙交龜）(plga)'聚乙二 醇-PLA、PLA_聚己内醋（PCL)、一聚原酸醋、—I 稀，或一聚鱗酸酯。 15. 如請求項1之敷料，其進一步包含一 ^ ^ 3為該敷料添加剛性 之化合物。 16. 如請求項15之敷料，其中該化合物為半水合硫酸鈣。 17. 如請求項1之敷料，其進一步包含一生物活性劑。 18. 如請求項17之敷料，其中該生物活性劑為—抗生素。 19. 如請求項17之敷料，其中該生物活性劑為一生長因子。 20. 如請求項19之敷料，其中該生長因子為生長激素（GH)、 一骨形態發生蛋白（BMP)、轉化生長因子、一 TGF-β、一纖維母細胞生長因子（fgf)、粒細胞-群落刺 激因子（G-CSF)、粒細胞/巨噬細胞群落刺激因子 (GMCSF)、表皮生長因子（EGF)、衍生自血小板之生長 因子（PDGF)、類胰島素生長因子（IGF)、血管内皮生長 因子（VEGF)、肝細胞生長因子/分散因子（HGF/SF)、一 介白素、腫瘤壞死因子-a(TNF-a)或神經生長因子 (NGF)。 21. 如請求項1之敷料，其進一步包含一哺乳動物細胞。 22. 如請求項21之敷料，其中該哺乳動物細胞為一胚胎幹細 胞、一成年幹細胞' 一誘導性多能幹細胞、一上皮細 胞、一内皮細胞、一間葉細胞、一肌肉細胞、一纖維母 細胞、一軟骨細胞、一脂肪細胞’或一骨細胞。 145647.doc 201029630 23. 如請求項21之敷料，其中該哺乳動物細胞為—人類細 胞。 、’ 24. —種用於製備如請求項丨之組織敷料之套組該套組包 含-第-容II中之—氣體形成致孔劑混合物及—第二= 器中之-凝膠或凝膠形成溶液或用於一凝膠或凝膠：： 溶液之脫水成份。 25. 如請求項24之套組，其中該致孔劑為一酸與一碳酸睡 一混合物。 26. 如清求項25之套經，其中該酸為檸檬酸。 27. 如請求項25之套組’其中該碳酸鹽為碳酸氫錢、碳酸氮 納或碳酸約。 28. 如請求項24之套組，其中該凝膠或凝膠形成溶液包含 Pluronic® F127、一聚丙烯酸酯、一泊洛沙姆、一聚乙 二醇、聚葡萄胺糖、膠原蛋白、明膠、玻尿酸，或其組 合0 春29·如請求項24之套組’其中該第二容器進_步包含一為該 敷料添加機械強度之結構。 30. 如請求項29之套組，其中該結構為一微球體或一纖維。 31. 如請求項24之套組，其進一步包含一生物活性劑。 32. 如請求項31之套組，其中該生物活性劑為一抗生素。 33. 如請求項31之套組，其中該生物活性劑為一生長因子。 34. 如請求項28之套組，其進一步包含一哺乳動物細胞。 35. —種用如請求項丨之敷料治療一哺乳動物之一組織位點 的方法，該方法包含將該氣體形成致孔劑與該凝膠或凝 i45647.doc 201029630 膠形成溶液混合以產生一可流動泡沫型混合物，接著在 該混合物發泡的同時將該泡沫型混合物遞送至該組織位 點上。 36. 如請求項35之方法’其中該泡沫型混合物係藉由將該混 合物傾倒或注入至該組織位點上而遞送至該組織位點。 37. 如請求項35之方法’其中該泡沫型混合物係藉由經由一 減壓遞送系統之一歧管遞送管的遞送而遞送至該組織位 點。 38.如請求項35之方法，其中該凝膠或凝膠形成溶液為熱致_ 可逆的。 39. 如請求項35之方法，其中該氣體形成致孔劑進一步包含 一為該敷料添加機械強度之結構。 40. 如凊求項39之方法，其中該結構為一微球體或一纖維。 41. 如清求項35之方法，其中該組織位點包含該哺乳動物上 之一暴露的傷口。 42. 如叫求項41之方法，其中該暴露的傷口為一急性外科傷 口 褥瘡、一創傷性傷口、一糖尿病性傷口、一皮移 植物、一腹部開放性傷口，或一燒傷。 43. 如請求項35之方法，其中該組織位點為一内部位點且該 /包床t 混合物係經由皮膚遞送至該組織位點。 44. 如請求項43之方法，其中該組織位點係在一骨頭上。 3求項35之方法’其中該敷料包含在該混合物停止發 泡之後產生複數個流動通道的開放細孔。 46.如叫求項34之方法’其進一步包含用一手術用腹布覆蓋 145647.doc -4- 201029630 該敷料及經由該敷料對該傷口位點施加一減壓。 47·如請求項46之方法，其中該㈣係經由—歧管遞送至該 傷口位點， 該歧管包含一減壓遞送管，其中該減壓管包含一近 ^、一遠端及一延伸穿過該管之内腔， 其中該近端與-減践流體連通且該遠端與該敷料 流體連通。 ❿48.如請：項47之方法，其中該泡朱型混合物係經由該減壓 遞送管遞送至該組織位點。 49_如請求項47之方法，其中該歧管進一步包含—第二管， 其中該泡沫型混合物係經由該第二管遞送至該組織位 點。 、， 50·如請求項35之方法，其中該哺乳動物為一人類。 5 1 · —種用於對一組織位點施加一減壓組織治療之減壓遞送 系統’該系統包含 _ 如請求項24之套組， 一減壓源，及 一歧管，該歧管包含一減壓遞送管， 其中該減壓管包含一近端、一遠端及—延伸穿過該 管之内腔，其中該近端與該減壓源流體連通且該遠端 與該敷料流體連通。 52.如請求項51之減壓遞送系統，其中該歧管進—步包含一 第二管，該第二管適合於如請求項丨之敷料至—組鐵位 點之遞送。 145647.doc 201029630 四、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明·· 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無） 145647.doc