MX2011007050A

MX2011007050A - Aposito bio-reabsorbible espumoso para tejido.

Info

Publication number: MX2011007050A
Application number: MX2011007050A
Authority: MX
Inventors: Archel Ambrosio
Original assignee: Kci Licensing Inc
Priority date: 2008-12-31
Filing date: 2009-12-23
Publication date: 2011-07-20
Also published as: RU2011127675A; JP2012513838A; TW201029630A; KR20110112382A; WO2010078209A2; US9456860B2; AU2009332991A1; EP2370114A2; EP2370114B1; US20090157017A1; CA2746519A1; EP2370114A4; CN102264400A; BRPI0918378A2; WO2010078209A3; SG172009A1; JP5611978B2; CA2746519C

Abstract

Se proporciona un apósito bio-reabsorbible fluible para tejido que comprende un porógeno formador de gas y una solución en gel o formadora de gel. Se proporcionan también equipos para preparar el apósito para tejido descrito anteriormente. Además se proporcionan métodos para tratar un sitio de tejido de un mamífero con el apósito anterior. Se proporciona también un sistema de suministro de presión reducida para aplicar un tratamiento de tejido con presión reducida en un sitio de tejido.

Description

APOSITO BIO-REABSORBIBLE ESPUMOSO PARA TEJIDO ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 1. Campo de la invención La presente invención se refiere en general a sistemas de tratamiento de tejido y en particular a métodos, sistemas y composiciones para producir y utilizar una solución en gel o formadora de gel fluible y/o inyectable. 2. Descripción de la técnica relacionada Los estudios clínicos y la práctica han demostrado que proporcionar una presión reducida en proximidad a un sitio de tejido aumenta y acelera el crecimiento de tejido nuevo en el sitio de tejido. Las aplicaciones de este fenómeno son numerosas, pero la aplicación de presión reducida ha sido particularmente exitosa en el tratamiento de heridas. Este tratamiento (frecuentemente referido en la comunidad médica como "terapia de presión negativa para heridas", "terapia de presión reducida", o "terapia por vacío") proporciona numerosos beneficios, que incluyen la migración de tejido epitelial y tejido subcutáneo desde el tejido sano hacia el sitio de tejido, una cicatrización más rápida y aumento en la formación de tejido de granulación. Típicamente, la presión reducida se aplica al tejido a través de una almohadilla porosa u otro dispositivo de distribución. La almohadilla porosa contiene celdas o poros capaces de distribuir presión reducida al tejido y de canalizar los fluidos que se extraen del tejido. Frecuentemente, la almohadilla porosa se incorpora en un aposito que tiene otros componentes que facilitan el tratamiento.

Típicamente, la almohadilla porosa u otro dispositivo de distribución se dimensiona para adaptarse a la herida existente y para colocarse en contacto con la herida. Después la almohadilla o dispositivo se reemplaza periódicamente con piezas de aposito más pequeñas a medida que la herida comienza a cicatrizar y se hace más pequeña. Aunque el uso de la terapia de presión reducida con la almohadilla porosa u otro dispositivo de distribución ha sido altamente exitoso, existen aún varias dificultades con este proceso. Por ejemplo, puede ser difícil obtener una almohadilla porosa u otro dispositivo de distribución de un ancho, longitud o profundidad apropiada para llenar adecuadamente la herida. Además, a medida que se retira la almohadilla porosa u otro dispositivo de distribución este puede también retirar el tejido sano, ocasionando por tanto traumatismo adicional al sitio de tejido.

Se ha propuesto anteriormente el uso de materiales biodegradables para producir la almohadilla porosa u otro dispositivo de distribución, negando por tanto la necesidad de retirarlo del sitio de tejido. Además, otros han intentado varios métodos para fabricar polímeros biodegradables en diferentes configuraciones. Sin embargo, en todos estos métodos, el polímero biodegradable se forma anticipadamente en una configuración particular. Sin embargo, las heridas individuales, son de configuraciones y tamaños inconsistentes.

Cavi-Care™ es un aposito de espuma producido por Smith & Nephew Healthcare Limited que es una espuma de dos partes de vulcanización a temperatura ambiente, en donde una base de polidietilsiloxano se mezcla con un catalizador de platino y agentes liberadores de gas de hidrógeno, los cuales reaccionan entre sí para formar lo que se vacía en una herida, en donde se conforma a la configuración de la herida. Cavi-Care™ no es biodegradable y debe retirarse y limpiarse de forma regular. El aposito de espuma Cavi-Care™ no es suficientemente poroso para utilizarse con terapia de presión reducida .

Por lo tanto, existe una necesidad de una composición bio-absorbible que se conforme a la configuración exacta de una herida, en donde la composición puede servir como un aposito. La presente invención se dirige a esa necesidad.

SUMARIO Estas y otras necesidades se satisfacen a través del uso de un aposito para tejido bio-absorbible diseñado para conformarse fácilmente al tamaño y configuración del sitio de tejido. Por tanto, en su sentido más amplio, la invención produce composiciones, métodos y sistemas para ¦ producir y utilizar soluciones en gel o formadoras de gel en varias configuraciones .

Una primera modalidad de acuerdo con la invención es un aposito bio-reabsorbible fluible para tejido que incluye un porógeno formador de gas y una solución en gel o formadora de gel .

Otra modalidad de acuerdo con la invención es un equipo para preparar el aposito para tejido antes descrito que incluye una mezcla de porógeno formador de gas en un primer contenedor y una solución en gel o formadora de gel o ingredientes deshidratados para una solución en gel o formadora de gel en un segundo contenedor.

Otra modalidad de acuerdo con la invención es un método de tratamiento de un sitio de tejido de un mamífero con el aposito antes descrito que incluye mezclar el porógeno formador de gas con la solución en gel o formadora de gel para crear una mezcla espumosa fluible, después suministrar la mezcla espumosa . sobre el sitio de tejido mientras que la mezcla forma espuma.

Otra modalidad de acuerdo con la invención es un sistema de suministro de presión reducida para aplicar tratamiento de tejido con presión reducida a un sitio de tejido, que incluye el equipo antes descrito, una fuente de presión reducida, y un distribuidor. En estas modalidades, el distribuidor comprende un tubo de suministro de presión reducida, en donde el tubo de presión reducida comprende un extremo proximal, un extremo distal, y un lumen que se extiende a través del tubo, en donde el extremo proximal se encuentra en comunicación de fluido con la fuente de presión reducida y el extremo distal se encuentra en comunicación de fluido con el aposito.

Otros objetivos, características, y ventajas de la presente invención serán aparentes con referencia a los dibujos y la descripción detallada siguientes.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES ILUSTRATIVAS Estas modalidades se describen en suficiente detalle para permitir a los expertos en la técnica poner en práctica la invención, y se entiende que pueden utilizarse otras modalidades y que pueden hacerse cambios lógicos estructurales, mecánicos, eléctricos, y químicos sin alejarse del espíritu o alcance de la invención. Para evitar detalles innecesarios para permitir a los expertos en la técnica llevar a la práctica las modalidades descritas en la presente, la descripción puede omitir cierta información conocida por los expertos en la técnica. Por tanto, la siguiente descripción detallada no debe tomarse en sentido limitante, y el alcance de las modalidades ilustrativas se define únicamente por las reivindicaciones adjuntas.

En el contexto de esta especificación, el término "presión reducida" se refiere generalmente a una presión menor que la presión ambiente en el sitio de tejido que se somete a tratamiento. En la mayoría de los casos, esta presión reducida será menor que la presión atmosférica de la ubicación en la que se encuentra el paciente. Aunque los términos "vacío" y "presión negativa" pueden utilizarse para describir la presión aplicada al sitio de tejido, la presión real aplicada al sitio de tejido puede ser significativamente mayor que la presión normalmente asociada con un completo vacío. De acuerdo con esta nomenclatura, un aumento en la presión reducida o presión de vacío se refiere a una reducción relativa de la presión absoluta, mientras que una disminución en la presión reducida o presión de vacío se refiere a un aumento relativo de la presión absoluta. Se describen varios métodos y composiciones que describen el tratamiento de presión reducida de tejidos en las siguientes publicaciones de patente: WO08091521A2 , O08042481A2 , O08036361A2, WO08036359A2 , WO08036162A2 , O08013896A2 , WO07143060A2, . WO07133556A2 , O07133555A2 , WO07106594A2 , WO07106592A2, WO07106591A2 , WO07106590A2 , WO07106589A2 , O07092397A2, WO07067685A2 , WO05033273A2 , WO05009488A2 , O04105576A2 , WO04060148A2 , WO03092620A2 , WO03018098A2 , WO0061206A1, WO0038755A2, US20070123895 , US7351250, US7346945, US7316672, US7279612, US7214202, US7186244, US7108683, US7077832, US7070584, US7004915, US6994702, US6951553, US6936037, US6856821, US6814079, US6767334, US6695823 y US6135116.

Como se utilizan en la presente, las formas singulares "un/una" y "el/la" pretenden incluir también las formas en plural, a menos que el contexto lo indique claramente de otra manera. Adicionalmente , el uso de "o" pretende incluir "y/o", a menos que el contexto lo indique claramente de otra manera.

La presente solicitud se basa en el desarrollo de un aposito para tejido que puede vaciarse o inyectarse en un sitio de tejido, en donde el aposito tiene suficiente porosidad de tal forma que puede utilizarse como un andamiaje a través del cual puede aplicarse el tratamiento de presión reducida .

En algunas modalidades, la presente solicitud se dirige a un aposito bio-reabsorbible fluible para tejido que comprende un porógeno formador de gas y una solución en gel o formadora de gel .

Como se utiliza en la presente, un porógeno es una partícula que puede disolverse que se incorpora en una estructura de formación de tejido durante la fabricación de la estructura, y después se disuelve, dejando poros en la estructura. Un porógeno formador de gas (también conocido como un porógeno que forma espuma mediante gas) forma un gas tal como bióxido de carbono cuando se disuelve, en donde el gas forma poros en la estructura mediante la formación de espuma .

Estas modalidades no se limitan a ningún porógeno formador de gas en particular. En algunas modalidades, el porógeno es una mezcla de un ácido y una sal, e.g., una sal de carbonato. El bióxido de carbono se forma al mezclar una sal de carbonato y un ácido. Ejemplos de sales de carbonato incluyen bicarbonato de amonio, bicarbonato de sodio y carbonato de calcio. El uso de carbonato de calcio puede dar como resultado una espuma más fuerte que el bicarbonato de sodio debido a que los iones de Ca+2 pueden formar reticulaciones no covalentes con los geles aniónicos comúnmente utilizados tales como alginatos o poloxámeros . Como se conoce en la técnica, los poloxámeros son copolímeros de tribloque amfotérico no iónicos que son también conocidos como Pluronics®. Ver, e.g., la Patente de E.U. No. 3,925,241. Un ejemplo no limitante de un Pluronic® que es útil para la presente invención es el Pluronic® F127. La rigidez de la reticulación puede también lograrse agregando hemihidrato de sulfato de calcio al aposito.

Estas modalidades tampoco se limitan a algún ácido en particular para mezclarse con las sales. El experto en la técnica podría seleccionar un ácido apropiado para cualquier aplicación particular sin experimentación indebida. En algunas modalidades, el ácido es ácido cítrico.

En estos apositos para tejido, el carbonato y el ácido pueden utilizarse en cantidades estequiométricas . También se contempla que el carbonato y el ácido se utilicen en algunas circunstancias en cantidades no estequiométricas.

En general, los geles son materiales aparentemente sólidos y tienen la cohesión estructural de un sólido. El gel puede ser una mezcla ya sea homogénea o heterogénea de más de un compuesto o estructura. La solución formadora de gel puede ser una solución líquida capaz de formar un gel .

Será fácilmente aparente para un experto en la técnica que el rango de viscosidad deseado puede lograrse variando el peso molecular y el porcentaje de concentración de los materiales en la formulación. Por ejemplo, un gel que tiene una viscosidad baja puede lograrse utilizando materiales de bajo peso molecular o un porcentaje bajo de concentración de materiales, o una combinación de ambos. Por el contrario, un gel de alta viscosidad puede lograrse utilizando materiales de peso molecular más alto y un porcentaje de concentración más alto. Las viscosidades intermedias pueden lograrse por tanto variando el peso molecular y el porcentaje de concentración.

La solicitud no se limita a alguna composición química particular de los materiales utilizados para la solución en gel o formadora de gel. Estas composiciones pueden incluir, pero no se limitan a, materiales que forman un gel espontáneamente después de la hidratacion, materiales que requieren agentes de reticulación para formar un gel, y lo similar. Además, la composición química del gel puede incluir polímeros solubles en agua capaces de formar una solución acuosa viscosa o no soluble en agua, polímeros de engrosamiento en agua que también pueden formar una solución viscosa .

En algunas modalidades, la solución en gel o formadora de gel puede producirse de uno o más materiales bio-reabsorbibles , i.e., un material bio-compatible, cuyos subproductos de degradación pueden bio-asimilarse o excretarse mediante vías naturales en el cuerpo, se disuelve en un solvente apropiado. En otra modalidad, la solución en gel o formadora de gel incluye uno o más materiales no bio-reabsorbibles. Aún en otra modalidad, la solución en gel o formadora de gel incluye materiales tanto bio-reabsorbibles como no bio-reabsorbibles .

La solución en gel o formadora de gel también puede ser termorreversible, es decir que puede cambiar de un líquido a un gel con un aumento en la temperatura. Se sabe que los polímeros compuestos de polioxipropileno y polioxietileno forman geles termorreversibles cuando se incorporan en soluciones acuosas. Estos polímeros tienen la habilidad de cambiar del estado liquido al estado de gel a temperaturas cercanas a la temperatura corporal. Ver, e.g., Roy, S. et al., 2001, Antimicrob Agents Chemother 45:1671-1681.

Por tanto la solución en gel o formadora de gel puede incluir, pero no se limita a, uno o más de los siguientes materiales: polímeros de vinilo, copolímeros polioxietileno-polioxipropileno, polisacáridos , poli (óxido etileno) , polietilenglicol , polímeros de acrilamida, poli aminoácidos sintéticos y naturales, polímeros de glicólido, poli (ácido glicólico) , poli ( lacturo-co-glicolido) , poliuretanos , polifosfacenos , copolímero de poli (etilenglicol ) -poli ( lacturo-co-glicolido) , polihidroxiácidos , copolímeros de etilenglicol/lacturo, policarbonatos , polianhídridos , poliorto ésteres, poliacetales , policianoacrilatos degradables, policarbonatos, polifumaratos , y derivados o sales de los mismos. En una modalidad, el material en gel o formador de gel incluye polímeros de polioxietileno-polietilenglicol .

Los polímeros de vinilo pueden ser uno o más seleccionados del grupo de ácido poliacrílico, ácido polimetacrílico, polivinil pirrolidona, lacturo, poli ( lacturo) , y alcohol polivinílico .

Además, los materiales de la solución en gel o formadora de gel puede incluir uno o más polisacáridos, por ejemplo celulosa o derivados de celulosa, glicosaminoglicanos, agar, pectina, ácido algínico, dextran, almidón, o chitosán. Se contempla que el almidón puede estar en cualquier forma, que incluye a-amilosa y amilopectina . Los glicosaminoglicanos adecuados incluyen ácido hialurónico, condroitina, condoitrina-4-sulfato, condroitina-6-sulfato, dermatan sulfato, queratan sulfato, heparina sulfato y heparina .

El gel o solución formadora de gel puede también incluir una o más proteínas, por ejemplo colágeno, gelatina, albúmina y fibronectina .

Además, uno o más de los materiales de la solución en gel o formadora de gel puede reticularse de forma covalente o no covalente para formar el gel. Esto ocurre, e.g., mediante el uso de un reactivo bifuncional tal como, por ejemplo, glutaraldehído . La reticulación también puede iniciarse mediante fotopolimerización. Por ejemplo, la exposición de grupos insaturados que incluyen grupos de vinilo, grupos alilo, cinamatos, acrilatos, diacrilatos, oligoacrilatos , metacrilatos , dimetacrilatos , oligometoacrilatos , u otros grupos fotopolimerizables biológicamente aceptables puede dar como resultado la reticulación. Además, la reticulación puede ocurrir mediante aumentos de temperatura. Por ejemplo, los materiales que inician la polimerización de radical libre pueden reticularse a temperaturas fisiológicas. Tales materiales incluyen, por ejemplo, persulfato de potasio con o sin tetrametil etilenodiamina; peróxido de benzoilo con o sin trietanolamina; y persulfato de amonio con bisulfito de sodio. La reticulación no covalente puede ocurrir entre compuestos cargados negativamente y cargados positivamente. Por ejemplo, el poliacrilato cargado negativamente puede mezclarse con quitosan cargado positivamente dando como resultado la reticulación de los polímeros y el fortalecimiento del gel.

En algunas modalidades, la solución en gel o formadora de gel comprende Pluronic® F127, un poliacrilato, un poloxámero, un polietilenglicol, quitosan, colágeno, gelatina, ácido hialurónico, o combinaciones de los mismos. En modalidades específicas, la solución en gel o formadora de gel comprende una combinación de poliacrilato y quitosan.

El aposito para te ido de estas modalidades puede comprender además un porógeno no formador de gas , e . g . , para agregar porosidad adicional al aposito. Puede utilizarse potencialmente cualquier compuesto conocido en la técnica como porógeno para estos apositos, incluyendo sales, azúcares, esferas de gelatina o esferas de parafina. En algunas modalidades, el porógeno no formador de gas es una sal. La solicitud no se limita al tipo de sal, siempre que la sal sea de un tamaño de partícula apropiado y que pueda disolverse en un fluido, i.e., un gas, líquido, o material fluible, que incluye pero no se limita a, coloides, un líquido, una mezcla, una suspensión, un gel viscoso, una pasta, una masilla, y sólidos en partículas. Ejemplos de las sales apropiadas utilizadas en la presente incluyen, pero no se limitan a, cloruro de sodio y cloruro de potasio.

El porógeno no formador de gas puede también ser un azúcar, e.g., sucrosa, sacarosa, o cualquier otro azúcar.

Se entiende que el tamaño de los poros resultantes depende del tipo de sistema de porógeno utilizado. Por ejemplo, si el sistema de porógeno es una sal entonces el tamaño de poro resultante es aproximadamente el tamaño de las partículas de sal utilizadas. Sin embargo, si el sistema de porógeno es un sistema de formación por gas, como es el caso con carbonato y ácido, entonces el tamaño de poro resultante depende del tamaño de las partículas de carbonato y ácido y de la cantidad del gas producido. Como tal, puede utilizarse cualquier método para controlar el tamaño del sistema de porógeno, incluyendo pero sin limitarse a, tamizado y centrifugación. En una modalidad, el sistema de porógeno se tamiza a través de una o más cribas para producir partículas de cierto tamaño. Por tanto, el tamaño de poro será como mínimo del tamaño de las partículas producidas mediante el tamizado .

Además, la cantidad del sistema de porógeno utilizada y el tamaño de partícula del sistema de porógeno controlará el porcentaje de porosidad del gel poroso resultante. Se entiende que el porcentaje de porosidad preferido por el médico puede depender de factores tales como las propiedades mecánicas de los materiales utilizados dentro de la solución en gel o formadora de gel, tales como polímeros bio-reabsorbibles , la infiltración de celda deseada, la presencia o ausencia de sustancias de tratamiento de cicatrización de herida o tejido, y lo similar. En una modalidad, el porcentaje de porosidad es al menos aproximadamente 50%. En otra modalidad, el porcentaje de porosidad es aproximadamente 70%.

Típicamente, el tamaño de poro producido por el (los) sistema (s) utilizado (s) en la presente es de aproximadamente 50 a aproximadamente 1,500 mieras. En una modalidad, el tamaño de poro es de entre aproximadamente 100 y aproximadamente 500 mieras. En otra modalidad, el tamaño de poro es de entre aproximadamente 100 y aproximadamente 250 mieras .

En algunas modalidades, el aposito para tejido comprende además una estructura que agrega resistencia mecánica al aposito. Ejemplos no limitantes incluyen una microesfera o una fibra o ambas.

Las microesferas para su incorporación en el aposito pueden prepararse mediante cualquier medio conocido en la técnica. Por ejemplo, las microesferas pueden prepararse mediante un método de aspersión, un método acuoso de dos fases o un método de emulsión de aceite/agua, como se conocen en la técnica. En el método de emulsión de aceite en agua el al menos un polímero bio-reabsorbible se disuelve en un solvente para formar una primera mezcla. Después, la mezcla de polímero se agrega a una solución acuosa, que contiene preferentemente un surfactante, y se agita vigorosamente. Después el solvente se evapora, dejando las microesferas resultantes. Los poros en microesferas pueden producirse utilizando un porógeno formador de gas (Kím TK et al., 2006, Biomaterials (Biomateriales ) 27:152-159).

Los polímeros bio-reabsorbibles para las microesferas pueden incluir, pero no se limitan a, lacturo, poli (lacturo) (PLA) , polímeros de glicolido, poli (ácido glicólico) (PGA) , poli (lacturo-co-glicolido) (PLGA) , copolímeros de etilenglicol/lacturo, policaprolactona (PCL) , polihidroxibutirato, poliuretanos , polifosfacenos , copolímero de poli (etilenglicol ) -poli ( lacturo-co-glicólido) , polihidroxiácidos , policarbonatos , poliamidas, polianhídridos , poli aminoácidos, poliorto ásteres, poliacetales , policianoacrilatos degradables, policarbonatos, polifumaratos , poliuretanos degradables, proteínas tales como albúmina, colágeno, fibrina, poli aminoácidos sintéticos y naturales, polisacáridos tales como alginato, heparina, y otros polímeros biodegradables de origen natural de unidades de azúcar. En algunas modalidades, la estructura comprende polilacturos (PLA), ácido poliglicólico (PLG) , poli ( lacturo-co-glicólido) (PLGA) , polietilenglicol-PLA, PLA-policaprolactona (PCL) , un poliortoéster, un polifosfaceno, o un polifosfoéster . En modalidades más específicas la microesfera comprende un copolímero de PLA: PCL, en donde la proporción de PLA a PCL puede oscilar desde 1000:1 a 1:100. En una modalidad, la proporción de copolímero de PLA: PCL es de aproximadamente 90:10. En otra modalidad, la proporción de copolímero de PLA: PCL es de aproximadamente 80:20. Aún en otra modalidad, la proporción de copolímero de PLA: PCL es de aproximadamente 70:30.

Además, el tamaño de las microesferas puede ser cualquier tamaño que sea conveniente para el médico. En una modalidad, el tamaño de la microesfera es de entre aproximadamente 50 y aproximadamente 2,500 mieras. En otra modalidad, las microesferas son de entre aproximadamente 100 y aproximadamente 1,000 mieras. Aún en otra modalidad, las microesferas son de entre aproximadamente 250 y aproximadamente 500 mieras. El tamaño de las microesferas puede controlarse mediante cualquier medio, incluyendo pero sin limitarse a, tamizado y centrifugación. En una modalidad, las microesferas se tamizan a través de una o más cribas para producir microesferas de cierto tamaño.

Pueden también incorporarse fibras de grapa en el aposito para tejido para su resistencia. Las fibras pueden producirse mediante cualquier medio conocido en la técnica. Las fibras pueden también producirse de cualquiera de los mismos ingredientes de las microesferas descritas inmediatamente anteriormente, incluyendo pero sin limitarse a polilacturo ( PLA) , ácido poliglicólico (PLG) , poli (lacturo-co-glicólido) (PLGA) , polietilenglicol-PLA, PLA-policaprolactona (PCL) , un poliortoéster, un polifosfaceno, o un polifosfoéster .

Las fibras pueden utilizarse en conjunción con cualquier modalidad de esta invención, y por tanto pueden utilizarse con o sin microesferas bio-reabsorbibles , varios sistemas de porógeno, y lo similar para su uso con sistemas de terapia de presión reducida.

En algunas modalidades, el aposito comprende además un agente bioactivo, i.e., un compuesto o elemento (e.g., hierro) que puede mejorar el resultado del tratamiento. Los ejemplos incluyen suplementos nutricionales , antibióticos, pequeños (<2000 mw) compuestos orgánicos (e.g., serotonina, prostaglandina, prostaciclina, tromboxano, histamina) , péptidos (e.g., bradyquinina) , ácidos nucleicos (e.g., aptámeros o vectores genéticos) , y proteínas tales como factores de crecimiento. Estas modalidades no se limitan al uso de algún factor de crecimiento en particular. Ejemplos de factores de crecimiento potencialmente útiles dentro del alcance de estas modalidades incluyen hormona de crecimiento (GH) , una proteína morfogenética ósea (BMP) , factor- de crecimiento de transformación (TGF-a) , un TGF-ß, un factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) , un factor de estimulación de colonia de granulocitos (G-CSF) , un factor de estimulación de colonia de granulocitos/macrófagos (GMCSF) , un factor de crecimiento epidérmico (EGF) , un factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) , un factor de crecimiento similar a insulina (IGF) , un factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) , un factor de crecimiento de hepatocitos/factor de dispersión (HGF/SF) , una interleucina, un factor-a de necrosis tumoral (TNF-a) o un factor de crecimiento nervioso (NGF) . El factor de crecimiento puede derivarse de cualquier especie, incluyendo humana.

En algunas modalidades, el aposito para tejido comprende una célula de mamífero. Los ejemplos incluyen una célula germinal embrionaria, una célula germinal adulta, una célula germinal pluripotente inducida, una célula epitelial, una célula endotelial, una célula mesenquimal, una célula de músculo, un fibroblasto, un condrocito, un adipocito, o un osteocito. La célula puede ser de cualquier especie de mamífero, incluyendo humana.

Cualquiera de los apositos para tejido antes descritos puede prepararse en forma de equipo para facilitar su distribución y preparación. Por tanto la presente invención se dirige también a un equipo para preparar el aposito para tejido descrito anteriormente. El equipo comprende una mezcla de porógeno formador de gas en un primer contenedor y una solución en gel o formadora de gel o ingredientes deshidratados para una solución en gel o formadora de gel en un segundo contenedor. En algunas modalidades, el equipo comprende además instrucciones para el tratamiento de un sitio de tejido con el aposito.

En varias modalidades, el porógeno es una mezcla de un ácido y una sal carbonatada. La sal carbonatada puede ser por ejemplo bicarbonato de amonio, bicarbonato de sodio o carbonato de calcio. Estas modalidades tampoco se limitan a algún ácido en particular para mezclarlo con las sales. En algunas modalidades, el ácido es ácido cítrico.

La solicitud no se limita en particular a ninguna composición química de los materiales utilizados para la solución en gel o formadora de gel. En algunas modalidades, la solución en gel o formadora de gel comprende Pluronic® F127, un poliacrilato, un poloxámero, un polietilenglicol , quitosan, colágeno, gelatina, ácido hialurónico, o combinaciones de los mismos .

En varias modalidades de estos equipos, el segundo contenedor comprende además una estructura que agrega resistencia mecánica al aposito. Ejemplos no limitantes de tales estructuras incluyen una microesfera o una fibra, como se describió anteriormente.

Algunos de estos equipos comprenden además un agente bioactivo, e.g., un antibiótico o factor de crecimiento. Otros equipos comprenden además una célula de mamífero, como se describió anteriormente.

Los apositos para tejido descritos anteriormente pueden utilizarse para tratar sitios de tejido en un vertebrado, por ejemplo un mamífero, incluyendo humanos. Por tanto, en algunas modalidades, la invención se dirige a un método de tratamiento de un sitio de tejido de un mamífero con el aposito para tejido descrito anteriormente. El método comprende mezclar el porógeno formador de gas con la solución en gel o formadora de gel para crear una mezcla espumosa fluible, y después suministrar la mezcla espumosa sobre el sitio de tejido mientras que la mezcla forma espuma.

Los agentes bioactivos o células utilizadas en el aposito pueden combinarse en cualquier momento con la solución en gel o formadora de gel. Además, los agentes bioactivos pueden enlazarse de forma covalente o no covalente a la solución en gel o formadora de gel mediante, por ejemplo, el uso de un reticulador, la inclusión de un grupo reactivo específico, interacciones electrostáticas, interacciones hidrófilas, interacciones hidrófobas, unión mediante el uso de moléculas tales como estreptavidina, o a través del uso de una combinación de interacciones covalentes y no covalentes .

La mezcla espumosa puede suministrarse al sitio de tejido mediante cualquier método apropiado. En algunas modalidades, la mezcla espumosa se suministra al sitio de tejido vaciando o inyectando la mezcla en el sitio de tejido. En otras modalidades, la mezcla espumosa se suministra al sitio de tejido mediante el suministro a través de un tubo de suministro del distribuidor de un sistema de suministro de presión reducida. El tubo de suministro del distribuidor puede ser el mismo o diferente tubo desde el cual se suministra la presión reducida.

Por tanto, la solución en gel o formadora de gel formadora de espuma se vacía, esparcida o inyectada en/ sobre el sitio de tejido, en donde forma un gel in situ en el sitio de tejido. En una modalidad, se permite que el sistema de porógeno reaccione completamente, i.e., el sistema de porógeno ha dejado de formar espuma y es incapaz de formar poros adicionales, antes de colocar la solución en gel o formadora de gel en la herida. En otra modalidad, la solución en gel o formadora de gel se coloca en/ sobre la herida mientras que el sistema de porógeno está aún formando espuma .

El gel resultante debe tener suficiente aumento de resistencia mecánica para de manera que el gel y los poros formados por el sistema de porógeno generalmente mantendrán su forma en un' entorno de presión reducida, permitiendo así el flujo del aire y/o líquidos a través de los poros. En algunos de estos métodos, el porógeno formador de gas comprende además una estructura que agrega resistencia mecánica al aposito. Los ejemplos de estructuras adecuadas incluyen microesferas y fibras de grapa.

En varias modalidades, la solución en gel o formadora de gel es termorreversible . Tales apositos son particularmente útiles cuando se inyecta o vacía el aposito debido a que el aposito permanecerá líquido hasta que se caliente en el sitio de tejido.

Estos métodos pueden utilizarse en cualquier sitio de tejido de vertebrado, tal como en un mamífero, incluyendo un humano. En algunas modalidades, el sitio de tejido comprende una herida expuesta en el mamífero. Ejemplos de tales heridas incluyen una herida quirúrgica aguda, una úlcera de presión, una herida por traumatismo, una herida diabética, un injerto de piel, una herida abdominal abierta, o una quemadura.

El sitio de tejido puede también ser un sitio de un defecto tal como defecto congénito o un defecto debido al retiro de tejido, e.g., debido a cáncer o infección. Los presentes métodos incluyen el uso del aposito para tejido para promover el crecimiento para rellenar tales defectos.

En algunas modalidades de estos métodos, el sitio de tejido es un sitio interno y la mezcla espumosa se suministra al sitio de tejido de forma percutánea. Cualquier sitio interno podría tratarse mediante estos métodos, incluyendo órganos internos. En algunas modalidades, el sitio de tejido está sobre un hueso.

Estos apositos para tejido pueden utilizarse en el tratamiento de presión reducida, siempre que el aposito comprenda suficientes poros abiertos que creen una pluralidad de canales de flujo después de que la mezcla deja de formar espuma. En estas modalidades, el método comprende además cubrir el aposito con un paño y aplicar una presión reducida al sitio de herida a través del aposito.

En algunos de estos métodos, la presión reducida se suministra al sitio de herida a través de un distribuidor. En estas modalidades, el distribuidor comprende un tubo de suministro de presión reducida, en donde el tubo de presión reducida comprende un extremo proximal, un extremo distal, y un lumen que se extiende a través del tubo, y en donde el extremo proximal se encuentra en comunicación de fluido con una fuente de presión reducida y el extremo distal se encuentra en comunicación de fluido con el aposito.

En algunas modalidades de los métodos que utilizan presión reducida, el sitio de tejido y el gel se cubren con un paño fabricado de una sustancia flexible, en la mayoría de los casos fabricada de materiales impermeables, bloqueando o retrasando, por tanto, la transmisión ya sea de líquidos o gas. El paño se extenderá sobre la superficie del sitio de tejido y el gel y se extenderá más allá de los bordes de la herida. Al menos un tubo de suministro de presión reducida se coloca bajo el paño y se extiende desde abajo del paño. El tubo de presión reducida se coloca en comunicación de fluido con una fuente de presión reducida, que comprende preferentemente un recipiente colocado de forma segura bajo el vacío a través de la comunicación de fluido con la fuente de presión reducida.

Cualquier estructura e instalación del dispositivo de terapia de presión reducida que se conoce ahora o descubierta posteriormente podría utilizarse con estos métodos. En una modalidad, el sitio de tejido y el gel se cubren con un paño fabricado de una sustancia flexible fabricada preferentemente de materiales impermeables, por tanto bloqueando o retrasando la transmisión ya sea de líquidos o gas. El paño se extenderá sobre la superficie del sitio de tejido y el gel y se extenderá más allá de los bordes de la herida. Al menos un tubo de suministro de presión reducida se coloca debajo del paño, y se extiende desde abajo del paño. El tubo de suministro de presión reducida se coloca en comunicación de fluido con la fuente de presión reducida.

Después se aplica la terapia de presión reducida a la herida. Se entiende que la frecuencia y el nivel de presión reducida del tratamiento de terapia dependen de la ubicación del cuerpo, del tamaño y la forma del sitio de tejido, de la composición del gel, y de los tipos de los varios ingredientes aplicados al sitio, si existen. Además, dependiendo del régimen de tratamiento, la terapia de presión reducida puede ser de aplicación sustancialmente continua o cíclica de tal forma que haga oscilar la presión a través del tiempo .

Aún en otra modalidad, el distribuidor se coloca sobre el aposito de gel. El aposito y/o distribuidor facilita la distribución de presión reducida sustancialmente homogénea sobre la totalidad del sitio de tejido.

Después, la terapia de presión reducida se aplica a la herida, comprimiendo el gel y presionando mecánicamente las microesferas hacia el sitio de tejido (305) . El uso de las microesferas es benéfico debido a que la presión mecánica contra la herida promueve la granulación, reduciendo así el tiempo de cicatrización y/o el crecimiento del tejido.

En modalidades adicionales, la invención se dirige a un sistema de suministro de presión reducida para aplicar un tratamiento de tejido con presión reducida a un sitio de tejido. El sistema comprende el equipo identificado anteriormente para preparar el aposito para tejido, una fuente de presión reducida, y un distribuidor. En estas modalidades, el distribuidor comprende un tubo de suministro de presión reducida que comprende un extremo proximal , un extremo distal, y un lumen que se extiende a través del tubo. El extremo proximal del tubo está en comunicación de fluido con la fuente de presión reducida y el extremo distal se encuentra en comunicación de fluido con el aposito. En algunas de estas modalidades, el distribuidor comprende además un segundo tubo adecuado para suministrar el aposito para tejido descrito anteriormente a un sitio de tejido.

Las modalidades preferidas se describen en el siguiente ejemplo. Otras modalidades dentro del alcance de las reivindicaciones en la presente serán aparentes para el experto en la técnica a partir de la consideración de la especificación o la práctica de la invención como se describe en la presente. Se pretende que la especificación, en conjunción con los ejemplos, se considere únicamente de manera ejemplar, siendo indicado el alcance y espíritu de la invención por las reivindicaciones, que siguen al ejemplo. Ejemplo 1. Producción y uso de un aposito para tejido que tiene un porógeno formador de gas en un sistema de tratamiento de presión reducida Se prepara in situ una formulación fluible que forma espuma que comprende microesferas y un gel termorreversible primeramente mediante la preparación de Pluronic® F127 al 29% (BASF Corporation) . El porcentaje de Pluronic® F127 se seleccionó debido a estudios previos que indicaron que al 28% se gelificó lentamente a 372C mientras que el pluronic F127 al 30% se gelificó a temperatura ambiente durante la noche. Se preparan 10 mL de pluronic F127 disolviendo 2.9 g de F127 en 10 mL ¾0. Se coloca en refrigeración durante la noche para auxiliar a la disolución.

Se combinan 0.9 g de carbonato de calcio (Sigma, Incorporated) con 0.55 g de ácido cítrico (J.T. Baker) de tal forma que el sistema de porógeno resultante está en la cantidad de 50% del F127 por peso en seco. Se preparan microesferas bio-reabsorbibles , y se mezclan aproximadamente 5 mL con el sistema de porógeno.

Se agregan 200 µ? de H20 a la solución de F127 y después se agrega el F127 a las mezcla de microesferas-sistema de porógeno. Se mezcla a mano, permitiendo que el sistema de porógeno reaccione con la solución de F127. Se transfiere la mezcla a un baño de agua a 372C durante 10 minutos .

Se coloca en el sitio de tejido, se conecta al sistema de terapia V.A.C®, y se sella con el paño. Se aplica la presión reducida.

En vista de lo anterior, se observará que las diversas ventajas de la invención se logran y se alcanzan otras ventajas.

Dado que podrían efectuarse varios cambios en los métodos y composiciones anteriores sin alejarse del alcance de la invención, se pretende que todos los materiales contenidos en la descripción anterior y mostrados en los dibujos adjuntos deban interpretarse como ilustrativos y no en sentido limitante.

Todas las referencias citadas en esta especificación se incorporan en la presente mediante la referencia. La descripción de las referencias en la presente pretende únicamente resumir las afirmaciones hechas por los autores y no se admite que alguna referencia constituya la técnica anterior. Los solicitantes se reservan el derecho de cuestionar la precisión y pertinencia de las referencias citadas .

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un aposito bio-reabsorbible fluible para tejido que comprende un porógeno formador de gas y una solución en gel o formadora de gel .

2. El aposito de la reivindicación 1, en donde el porógeno es una mezcla de un ácido y una sal de carbonato.

3. El aposito de la reivindicación 2, en donde el ácido es ácido cítrico.

4. El aposito de la reivindicación 2, en donde la sal de carbonato es bicarbonato de amonio, bicarbonato de sodio o carbonato de calcio.

5. El aposito de la reivindicación 1, en donde la solución en gel o formadora de gel comprende Pluronic® F127, un poliacrilato, un poloxámero, un polietilenglicol , quitosan, colágeno, gelatina, ácido hialurónico, o combinaciones de los mismos .

6. El aposito de la reivindicación 1, en donde la solución en gel o formadora de gel comprende una combinación de poliacrilato y quitosan.

7. El aposito de la reivindicación 1, en donde la solución en gel o formadora de gel es termorreversible.

8. El aposito de la reivindicación 1, que comprende además un porógeno no formador de gas .

9. El aposito de la reivindicación 8, en donde el porógeno no formador de gas es una sal .

10 . El aposito de la reivindicación 9 , en donde la sal es cloruro de sodio o cloruro de potasio.

11 . El aposito de la reivindicación 8 , en donde el porógeno no formador de gas es un azúcar .

12. El aposito de la reivindicación 1 , que comprende además una estructura que agrega resistencia mecánica al aposito.

13 . El aposito de la reivindicación 12 , en donde la estructura es una microesfera o una fibra.

14 . El aposito de la reivindicación 12 , en donde la estructura comprende polilacturo (PLA) , ácido poliglicólico (PLG) , poli ( lacturo-co-glicólido) (PLGA) , polietilenglicol-PLA, PLA-policaprolactona (PCL) , un poliortoéste , un polifosfaceno , o un polifosfoéster .

15 . El aposito de la reivindicación 1 , que comprende además un compuesto que agrega rigidez al aposito.

16 . El aposito de la reivindicación 15 , en donde el compuesto es hemihidrato de sulfato de calcio.

17 . El aposito de la reivindicación 1 , que comprende además un agente bioactivo.

18 . El aposito de la reivindicación 17 , en donde el agente bioactivo es un antibiótico.

19 . El aposito de la reivindicación 17 , en donde el agente bioactivo es un factor de crecimiento.

20 . El aposito de la reivindicación 19 , en donde el factor de crecimiento es hormona de crecimiento (GH) , una proteína morfogenética ósea (BMP) , factor-a de crecimiento de transformación (TGF-a) , un TGF-ß, un factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) , factor de estimulación de colonia de granulocitos (G-CSF) , factor de estimulación de colonia de granulocitos/macrófagos (GMCSF) , factor de crecimiento epidérmico (EGF) , factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) , factor de crecimiento similar a insulina (IGF) , factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) , factor de crecimiento de hepatocitos/factor de dispersión (HGF/SF) , una interleucina, factor-a de necrosis tumoral (TNF-a) o factor de crecimiento nervioso (NGF) .

21. El aposito de la reivindicación 1, que comprende además una célula de mamífero.

22. El aposito de la reivindicación 21, en donde la célula de mamífero es una célula germinal embrionaria, una célula germinal adulta, una célula germinal pluripotente inducida, una célula epitelial, una célula endotelial, una célula mesenquimal, una célula muscular, un fibroblast, un condrocito, un adipocito, o un osteocito.

23. El aposito de la reivindicación 21, en donde la célula de mamífero es una célula humana.

24. Un equipo para preparar el aposito para tejido de la reivindicación 1, comprendiendo el equipo una mezcla de porógeno formador de gas en un primer contenedor y una solución en gel o formadora de gel o ingredientes deshidratados para una solución en gel o formadora de gel en un segundo contenedor.

25 . El equipo de la reivindicación 24 , en donde el porógeno es una mezcla de un ácido y una sal de carbonato.

26 . El equipo de la reivindicación 25 , en donde el ácido es ácido cítrico.

27 . El equipo de la reivindicación 25 , en donde la sal de carbonato es bicarbonato de amonio, bicarbonato de sodio o carbonato de calcio.

28 . El equipo de la reivindicación 24 , en donde la solución en gel o formadora de gel comprende Pluronic® F127 , un poliacrilato, un poloxámero, un polietilenglicol , quitosan, colágeno, gelatina, ácido hialurónico, o combinaciones de los mismos .

29 . El equipo de la reivindicación 24 , en donde el segundo contenedor comprende además una estructura que agrega resistencia mecánica al aposito.

30 . El equipo de la reivindicación 29 , en donde la estructura es una microesfera o una fibra.

31 . El equipo de la reivindicación 24 , que comprende además un agente bioactivo.

32 . El equipo de la reivindicación 31 , en donde el agente bioactivo es un antibiótico.

33 . El equipo de la reivindicación 31 , en donde el agente bioactivo es un factor de crecimiento.

34 . El equipo de la reivindicación 28 , que comprende además una célula de mamífero.

35 . Un método de tratamiento de un sitio de tejido de un mamífero con el aposito de la reivindicación 1 , comprendiendo el método mezclar el porógeno formador de gas con la solución en gel o formadora de gel para crear una mezcla espumosa fluible, suministrando después la mezcla espumosa sobre el sitio de tejido mientras que la mezcla se espuma .

3 6 . El método de la reivindicación 35 , en donde la mezcla espumosa se suministra al sitio de tejido vaciando o inyectando la mezcla en el sitio de tejido.

37 . El método de la reivindicación 35 , en donde la mezcla espumosa se suministra al sitio de tejido mediante el suministro a través del tubo de suministro del distribuidor de un sistema de suministro de presión reducida.

38 . El método de la reivindicación 35 , en donde la solución en gel o formadora de gel es termorreversible.

39 . El método de la reivindicación 35 , en donde el porógeno formador de gas comprende además una estructura que agrega resistencia mecánica al aposito.

40 . El método de la reivindicación 39 , en donde la estructura es una microesfera o una fibra.

41. El método de la reivindicación 35, en donde el sitio de tejido comprende una herida expuesta en el mamífero.

42. El método de la reivindicación 41, en donde la herida expuesta es una herida quirúrgica aguda, una úlcera de presión, una herida por traumatismo, una herida diabética, un injerto de piel, una herida abdominal abierta, o una quemadura .

43. El método de la reivindicación 35, en donde el sitio de tejido es un sitio interno y la mezcla espumosa se suministra al sitio de tejido de forma percutánea.

44. El método de la reivindicación 43, en donde el sitio de tejido está sobre un hueso.

45. El método de la reivindicación 35, en donde el aposito comprende poros abiertos que crean una pluralidad de canales de flujo después de que la mezcla deja de formar espuma .

46. El método de la reivindicación 34, que comprende además cubrir al aposito con un paño quirúrgico y aplicar la presión reducida al sitio de herida a través del aposito.

47. El método de la reivindicación 46, en donde la presión reducida se suministra al sitio de herida a través de un distribuidor, comprendiendo el distribuidor un tubo de suministro de presión reducida, en donde el tubo de presión reducida comprende un extremo proximal, un extremo distal, y un lumen que se extiende a través del tubo, en donde el extremo proximal se encuentra en comunicación de fluido con una fuente de presión reducida y el extremo distal se encuentra en comunicación de fluido con el aposito.

48. El método de la reivindicación 47, en donde la mezcla espumosa se suministra al sitio de tejido a través del tubo de suministro de presión reducida.

49. El método de la reivindicación 47, en donde el distribuidor comprende además un segundo tubo, en donde la mezcla espumosa se suministra al sitio de tejido a través del segundo tubo.

50. El método de la reivindicación 35, en donde el mamífero es un humano.

51. Un sistema de suministro de presión reducida para aplicar un tratamiento de tejido con presión reducida a un sitio de tejido, comprendiendo el sistema el equipo de la reivindicación 24, una fuente de presión reducida, y un distribuidor, comprendiendo el distribuidor un tubo de suministro de presión reducida, en donde el tubo de presión reducida comprende un extremo proximal, un extremo distal, y un lumen que se extiende a través del tubo, en donde el extremo proximal se encuentra en comunicación de fluido con la fuente de presión reducida y el extremo distal se encuentra en comunicación de fluido con el aposito.

52. EL sistema de suministro de presión reducida de la reivindicación 51, en donde el distribuidor comprende además un segundo tubo adecuado para el suministro del aposito de la reivindicación 1 a un sitio de tejido.