TW201028403A - Substituted pyrazinone amides - Google Patents

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201028403 六、發明說明： 【^^明戶斤廣^_ ^_冬好>#頁3 發明領域 本發明係有關於經取代之β比p井嗣醯胺化合物’包含此 等化合物之藥學組成物，及其作為葡萄糖激酶活化劑之用 途。 t:先前技術3 背景 ❹ 糖尿病因其增加之普及性及相關健康危險而係一主要 公共健康關注。此疾病特徵在於生產及利用碳水化合物之 代謝缺陷，造成無法維持適當之血糖量。二主要型式之糖 % 尿病被確認。I型糖尿病，胰島素依賴型糖尿病（IDDM)，係 w 絕對欠缺胰島素之結果。II型糖尿病，或非胰島素依賴型糖 尿病(NIDDM) ’通常係以正常，或甚至升高之胰島素量發 生，且似乎係組織及細胞不能對胰島素適當反應之結果。 以藥物積極控制NIDDM係重要；否則會進展成IDdm。 當血糖增加時，其係經由葡萄糖轉運體運送至胰臟P細 胞内。細胞内之哺乳動物葡萄糖激酶(GK)感應葡萄糖上升 且活化細胞醣解作用，即，葡萄糖轉化成葡萄糖_6_磷酸鹽， 及其後之胰島素釋放。葡萄糖激酶主要係於胰臟|3細胞及肝 臟實質細胞發現。因為葡萄糖自血液轉移至肌肉及脂肪組 織内係依賴騰島素，糖尿病者缺乏適當利用葡萄糖之心 力，導致非所欲之血糖累積（高血糖症）。慢性高血糖症導致 姨島素分泌減少且促成增加之胰島素阻抗。葡萄糖激酶亦 3 201028403 作為肝臟實質細胞之感應子’其誘發肝糖合成，因此，避 免fc萄糖釋放於血液内。因此，GK方法對於維持全身性葡 萄糖體内平衡係重要。 預期一活化細胞GK之藥劑會促進自胰臟β細胞之葡萄 糖依賴之分泌，場正飯後高血糖症，增加肝臟葡萄糖之利 用，及有效抑制肝臟葡萄糖釋放。因此，一GK活化劑可提 供NIDDM及相關併發症等、高血糖症、血脂異常、胰島素 阻抗症候、高胰島素血症、高血壓，及肥胖症之治療處理。 每一者以不同機構作用之數種藥物可用於治療高血糖 症及其後之NIDDM(Moller，D. E.，"新藥物標定2型糖尿病 及代謝症候” Nature 414; 821-827,（2001))。刺激胰島素分泌 劑，包含磺醯基-尿素類(例如，袼列吡_、格列美脲、格列 苯腺)及美格替耐類（例# ’那格列奈及瑞格列奈)藉由於胰 臟β-細胞上作用而促進胰島素之分泌。雖然此治療會減少 血糖量，但其具有受限之效率及耐受性，造成體重增加且 通常誘發低血糖症。雙胍類⑽如，甲福明）被認為主要係藉 由減少肝臟葡萄糖之產生而作用。雙胍類通常造成胃腸障 礙及乳酸中势’進一步限制其用途。葡萄糖苷酶之抑制 萄糖吸收。此等義通常造 成胃腸障礙。射烧二_(例％，皮利酮、羅格列酮)係於 肝臟肌肉及脂肪組織之一特定受體(過氧化體增殖劑活化 之又體γ)上作用。其調節脂肪代謝其後促進此等組織 對胰島素作用之反應。經常使用此等藥物可能導致體重增 加且可&誘發水腫及貧血。最後，騰島素係單獨或與上述 4 201028403 藥劑混合用於更嚴重之情況。 理想上，一用於NIDDM之有效新賴治療應符合下列標 準：（a)其應無重大副作用’包含誘發低血糖症；（b)其不會 造成體重增加；（c)其藉由經與胰島素作用無關之機構之作 用至少部份取代膜島素；（d)其所欲地係代謝穩定以便較低 頻率地使用；及(e)其可與可耐受量之此間列示之任何種類 之藥物結合使用。經取代之雜芳基物，特別是D比唆_，已 _ 涉及調節GK且於NIDDM之治療扮演重要角色。例如，美國 專利公告第2006/0058353號案及PCT公告第 W02007/043638、W02007/043638，及WO2007m7995號案 -述及數種具有治療糖尿病之用途之雜環衍生物。雖然研究 係持續，但仍存在一對於糖果，特別是NmDM，之更有效 且安全之治療處理之需要。 【發明内容】 發明概要 ❹ *㈣提供化學_之化合物，錢葡萄糖激酶之媒 介:，特別是葡萄糖激酶活化劑。因此，此等化合物可用 ;藉由此活化作用而媒介之疾病⑽如，與2型糖展病 關之疾病，及與糖尿病有關及與肥胖症有關之共存疾 本發明之化合物係具有化學式⑴ 5 201028403

其中，R1係Η、（CrC3)烷基，或經鹵基取代之(CrO烷基； R2係Η或(C!-C3)烷基；R3係含有一或二個N雜原子之5-或6-員之雜芳基，其中，該雜芳基係選擇性地以R3a取代，其中， 烷基、-CF3、氰基、（CVC3)烷氧基、i基、胺 基、（CrC3)烷基胺基-、二-(CrC3)烷基胺基-、-C(0)OR3b、 -(CrCg)烷基C(0)0R3b、-C(0)NR3bR3e，或芳基(C「C3)烷基 -，其中，R3b&R3e每一者獨立地係Η或(CrCO烷基，且其中， 該芳基（CVC3)烷基之芳基係選擇性地以（CVC3)烷基、 -CF3、氰基、（CrC3)烷氧基，或鹵基取代； R4係(CrC6)烷基或

W係-CH2或Ο;且m係0、1或2;或一其藥學上可接受之鹽。 本發明之一實施例係化學式(I)之化合物，其中，R1係 Η、曱基、乙基、-CH2F、-CHF2，或-CF3。本發明之另一 實施例係化學式(I)之化合物，其中，R1係曱基、-CHF2，或 -CF3。本發明之另一實施例係化學式（I)之化合物，其中， 201028403 本發明之一實施例係化學式(I)之化合物，其中，R2係 H、曱基’或乙基。本發明之另一實施例係化學式⑴之化合 物，其中，R2係Η或甲基。本發明之另一實施例係化學式⑴ 之化合物，其中，R2係Η。

本發明之另一實施例係化學式(I)之化合物，其中，R3 係°比唑基、'^比啶基、嗒π井基、嘧π定基，或吼π井基，每一者 選擇性地以R3a取代，其中，R3q^、(CrC3)烷基、_CF3、氰基、 (CVQ)烧氧基、函基、胺基、（crC3)炫基胺基-、二-(CpCJ 烷基胺基-、-C(0)OR3b、-C(0)NR3bR3c，或芳基(crc3)烷基 -，其中，R3lR3c每一者獨立地係Η或(CrC3)烷基，且其中， 該芳基烷基之芳基係選擇性地以(CrC3)烷基、-CF3、氣基、 (C1-C3)烧氧基，或處基取代。本發明之另一實施例係化學 式（I)之化合物，其中，R3係吡唑基、吡啶基，或吡啡基， 每一者係選擇性地以R3a取代，其中，R3a係曱基、乙基、氰 基、甲氧基、乙氧基、F、C卜胺基、-NHCH3、-NHCH2CH3、 -n(ch3)2、-co2h、-C(0)NHCH3、-c(o)n(ch3)2，或苯甲 基’其中，該苯甲基係選擇性地以曱基、乙基、甲氧基， 或乙氧基取代。本發明之另一實施例係其中R3係η比啶基或 11比"井基，或一化學式(a)之基團，或一化學式(b)之基團

㈣或 （均 其中，r31曱基、-CH2C02H或-co2h，且“^，，係附接點。 7 201028403 本發明之另一實施例係化學式⑴之化合物，其中，w係-ch2 且m係1及其中，W係Ο且m係2。 本發明之另一實施例係化學式（1A)之化合物

其中，R1、R3、W，及m係如上所述。 本發明之另一實施例係化學式（1B )之化合物

其中，R1、R3、W，及m係如上所述。 本發明之另一實施例係化學式（1C)之化合物

8 201028403 其中，R1及R3係如上所述。 化學式（1C)之化合物之特別實施例係（S)-6-(3-環戊基 -2-(2-氧基-5-(三氟甲基)吼畊-1(2H)-基）丙醯胺基)菸驗酸； (S)-3-環戊基-2-(2-氧基-5-(三氟曱基)》比畊-1(2H)-基)-N-(。比 讲-2-基）丙醯胺；及（S)-3-環戊基-N-(5-甲基吼啶-2-基)-2-(2-氧基-5-(三氟曱基)。比畊-1(2H)-基）丙醯胺。 本發明之另一實施例係化學式（1D)之化合物

其中，R1及R3係如上所述。化學式（1D)之化合物之一特別 實施例係（S)-N-(5-曱基吼啶-2-基)-2-(2-氧基-5-(三氟甲基) 吡畊-1(2H)-基)-3-(四氫-2H-呱喃-4-基）丙醯胺。 本發明之另一實施例係化學式（1E)之化合物 R4

其中，R1、R3及R4係如上所述。另一實施例係化學式（1E) 之化合物，其中，R1係三氟甲基。另一實施例係化學式（1E) 9 201028403 之化合物’其中’汉3係°时基或°比_基，每-者係選擇性 地以甲基、（：〇出或—Ch2C〇2H取代。另一實施例係化學式 (1E)之化合物’其中，尺4係異丙基、環丁基、環戍基、環 己基或四氫略味基。另一實施例係化學式⑽之化合物， 其中’ R係二氟甲基；定基或。比縣，每一者係選 擇陡地以曱基、_C〇2H4-CH2C02H取代，且R4係異丙基、 %丁基、環戊基、環己基，或四氫狐喃基。 本發明之另一方面係一種藥學組成物其包含：⑷一 本發明之化合物’或一其藥學上可接受之鹽；及⑻—藥學 上可接受之賦形劑、稀釋劑，或载劑。較佳地此組成物 料有效量之-本發明之化合物，或-其藥學上可 接又之凰藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑，或栽劑。 此組成物可包含至少—另外之藥劑。另外之藥劑包 υ如如此間所述之抗糖尿病、抗肥胖症、抗高血壓、 抗南血糖症，及降低脂肪之藥劑。更佳係如此間所述 糖尿病及抗肥胖症之藥劑。 几 本發月之另-方面係—種治療—哺乳動物 糖激酶媒介’特顯該 ㈣ 異常之方法，其包含對::化作用’之疾病、狀況，或 一人類，投用-治療有效詈療之哺乳動物，較佳係 藥學組成物。 之—本發明之a化合物，或—其 藉由葡萄糖激酶活化劑媒介之疾病、異常，或 m:陸高▲糖症、代謝症候群、葡萄糖耐受異二 糖尿病神經病變、糖尿病腎病、糖尿病 201028403 視網膜病變、肥胖症、血脂異常、高轉、高騰島素血症， 及胰島素阻抗症候群。較佳之疾病、異f，或狀況包含^ 型糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐受異常、肥胖症，及騰島 素阻抗症候群。更佳顧型糖尿病、高⑽症，及肥胖症。 最佳係II型糖尿病。 於本發明之另-方面係-種降低一哺乳動物較佳係 人類，之血糖量之方法，其包含對1要此治療之喝乳動 物投用-治療有效量之-本發明之化合物，或—其藥學組 成物之步驟。 本發明之化合物可與其它藥劑（特別係此間所述之抗 肥胖症及抗糖尿病之_)結合投用。此結合治療可以⑷ 一單-藥學上可接受之鹽’其包含—本發明之化合物、至 少-此間所述之另外藥劑，及—藥學上可接受之賦形劑、 稀釋劑，或載劑；或(b)二個別之藥學組成物，包含：⑴一 包含一本發明之化合物及一藥學上可接受之賦形劑、稀釋 劑’或載劑之第-組成物，及⑼—第包含至少—此間所述 之另外藥劑及-藥學上可接受之賦形劑、稀_，或載劑 之二組成物，而投用。此等藥學組成物可同時或依序或以 任何順序投用。 定義 為了此間所述及請求之本發明，下列用辭及用語係如 下定義： 除非其匕指示外，"活化”或“活化劑”，或“活化作用，， 於此間使用時係指本發明之化合物以一配位體與一哺乳動 11 201028403 物之葡萄糖激酶間接或直接結合藉此部份或完全活化該|| 之能力。 除非其它指示外’“烷氧基，，於此間使用時係指一具有 一另外之烷基取代基之氡部份。一烷氧基基團之烷基部份 (即，烷基部份)具有如下般相同之定義。烷氧基之非排它性 之例子包含曱氧基、乙氧基等。 除非其它指示外’"烷基"於此間使用時包含具通式 CnH2n+1之飽和單價烴烷基團。烷基團可為直或分支，且可 為未經取代或經取代。例如，“(CrCV)烷基，，一辭係指一含 有1至6個碳原子之單價之直或分支之脂族基團。（CrC6)規 基基團之非排它性之例子不受限地包含甲基、乙基、丙基、 異丙基、第二丁基、第三丁基、正丙基、正丁基、異丁基、 第二丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-曱基丁基、 新戊基、3,3-二甲基丙基、2-甲基戊基、己基等。與另一用 辭一起呈現之烧基（例如，烧基胺基_(例如，、胺 基烷基-(例如，NH2CH2-)、二烷基胺基·(例如，（CH3)2n_)、 芳基烷基-(例如，苯甲基）等），其中，該烷基部份具有如上 般之相同意義且可藉由此脂族鏈之碳原子之任一者與此化 學部份附接。 除非其它指示外，"芳基"於此間使用時係指一單環狀 之芳香族環。一典型之芳基基團（例如，苯基、萘基)係一 6_ 至10員之碳環狀之環或環系統。此芳基基團可藉由此環系 統内之碳原子之一任一者與此化學部份附接。芳基環可選 擇、、·7<取代，典型上係以一至二個取代基，較佳係一取代 201028403 基。 除非其它指示外，“本發明之化合物，，於此間使用時係 指化學式(I)、（ΙΑ)、（1B)、（1C)、（1D)及（1E)之化合物、該 化合物之其藥學上可接受之鹽，包含所有之立體異構物（例 如’鏡像異構物）、互變異構物，經同位素標記之化合物， 且因此被認為係本發明化合物之等化物。本發明化合物之 溶劑合物及水合物被認為係組成物。 除非其它指示外，“糖尿病”於此間使用時係指於生產 及利用碳水化合物，特別係葡萄糖，之代謝缺陷症，其造 成葡萄糖體内平衡故障。較佳型式之糖尿病包含I型糖尿 病’或胰島素依賴型之糖尿病（IDDM)，其係自絕對欠缺胰 島素而造成，及II型糖尿病，或非胰島素依賴型糖尿病 (NIDDM) ’其通常係以正常，或甚至升高量之胰島素而發 生且似乎係哺乳動物之細胞及組織對胰島素不能適當反應 之結果。最佳係NIDDM。 除非其它指示外，“糖尿病有關之異常”於此間使用時 係指代謝症候群（亦稱為X症候群）、高血糖症、高胰島素血 症、葡萄糖耐受異常、空腹葡萄糖異常、胰島素阻抗、肥 胖症、動脈粥樣硬化症、心血管疾病、腦血管疾病、周邊 金管疾病、紅斑性狼瘡、多陰囊性卵巢症候群、癌病變、 糖尿病神經病變、糖尿病腎病、糖尿病視網膜病變、糖尿 病黃斑水腫，及增殖。 除非其它指示外，“經齒基取代之烷基”係指一以一或 更多個鹵素原子(例如，氯甲基、二氯甲基、氟曱基、二氟 13 201028403 甲基、三氟曱基、全氟乙基等）取代之烷基基團。當經取代 時，烷基團較佳係以1至3個氟取代基取代。 除非其它指示外，"雜芳基"於此使用時係指一含有一 或二個氮雜原子之芳香族單環狀之環。單環狀之環之非排 它性之例子包含吡唑基、吡啶基、嗒畊基、嘧啶基等。雜 芳基基團可藉由此環内之任一碳原子附接至此化學部份。 雜芳基可選擇性地經取代，典型上係以一至三個取代基， 較佳係一個取代基。 除非其它指示外，”哺乳類”，或“哺乳動物”於此使用時 係指一係哺乳動物網之一員之個體動物。哺乳類之非排它 性例子包含人類、狗、貓、馬，及牛，較佳係人類。 除非其它指示外，“媒介”或“經媒介”於此使用時係指 藉由促進葡萄糖結合、減輕葡萄糖激酶調節蛋白質（肝臟内 之葡萄糖激酶活性之一關鍵調節子）之抑制，及/或增加葡萄 糖激酶酶之催化速率（例如，改變活化葡萄糖激酶。 除非其它指示外，”藥學上可接受”於此間使用時係指此 物質或組成物需可與其它成份（包含一配方物、組成物，及/ 或欲被治療之哺乳動物)化學及/或毒物學上可相容。 除非其它指示外，"降低血糖量”，或“降低血糖”於此間 使用時係指足以高到足以完成降低一哺乳動物之血糖之所 欲效果之化合物循環濃度之本發明化合物之量。 除非其它指示外，"治療有效量”於此間使用時係指（i) 治療或預防特定之疾病、狀況，或異常，（ii)減弱、改善’ 或去除此特定之疾病、狀況，或異常之一或更多之症候，

201028403 或⑽預防或延遲此間所述之 之一或更多，候之發生之本發明化合:之量或異常 或狀況之-或更多之症候之進展。於此異常 辭依哺乳動物(較佳係人類)之狀況而定純含預此等用 或狀況，或與-異常或狀況有關之症候群之發生，2常 受該異常或狀況所苦前降低一異常或狀況或與其=含於 候^嚴重性。因此，治療可指將本發明化合物 於投樂時未$此異常或狀況所苦之哺乳動物。治療亦一 -異常或狀況或與其有關之症候群之復發。…i含 【實施》方式】 發明詳細說明 ^本發明提供一化學式⑴之化合物，或一其藥學上可接 受之鹽’及包含此等化合物之藥學組成物，其可用於^療 藉由葡萄糖激酶活化而媒介之疾病、異常，或狀況。^别 地，本發明之化合物及組成物係用於活化一哺乳動物(較佳 係人類）之匍萄糖激酶。 本發明之化合物可藉由包含於化學技藝已知者類似之 方法’特別係基於此間所含之說明，之合成路徑合成。起 始材料一般可得自商業來源，諸如，Aldi^ieh Chemicals(Milwaukee, Wis.)，或使用熟習此項技藝者所知 之方法輕易製備。見，例如，Louis F. Fieser及Mary Fieser, 有機合成之試劑（Reagents for Organic Synthesis)，1; 19, 15 201028403

Wiley，New York (1967, 1999 ed.);或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin’包含補充資料（亦可經由Beilstein線上資料庫獲得))。 為了例示目的，於下所述之反應流程例示說明用於合 成本發明之關鍵中間產物及化合物之有效路徑。為了更詳 細說明個別反應步驟，見於下之實施例段落。熟習此項技 藝者會瞭解其它適合之起始材料、試劑，及合成路徑可用 以合成本發明之中間產物及化合物及其各種衍生物。再 者’許多藉由如下描述之方法製備之化合物可藉由此揭露 内容使用熟習此項技藝者所知之傳統化學進一步改質。 此間所述之本發明化合物含有至少一非對稱或手徵性 之中心，因此，係以不同之立體異構物型式存在。尺及8結 構係以已知之手徵性反轉及滞留化學之知識為基礎。例 如’一中間產物之手徵性於親核劑自離去基團之相反側攻 擊時進行反轉，產物依與立體中心附接之基團之優先性而 稱為R或S。見’例如’有機化合物之立體化學 (Stereochemistry of Organic Compounds) > Ernest L. Eliel, Samuel H. Wilen，John Wiley and Sons，Inc.(1994)。然而， 若一親核劑附接至與離去基團相同之侧，中間產物之手徵 性被保持。於大部份之例子’若一具R結構之化合物被反轉 成具S結構之化合物時具結構反轉，因立體中心之所有四個 取代基之優先性被保持。進一步注意中間產物亦可為外消 旋(S及R之50:50之混合物）’藉此’產生外消旋產物。手徵 分離方法可用以分離此等鏡像異構物以提供特定之異構 16 201028403 物。進一步注意中間產物亦可為外消旋，藉此，產生外消 旋產物。對於可用以自其外消旋混合物解析化合物之立體 異構物之技術之更詳細說明見’例如，A Jean Jacques Andre Collet，Samuel H. Wilen，鏡像異構物；外消旋物及解析 (Enatiomers, Recemates and Resolutions), John Wiley and Sons, Inc. (1981)。此外，本發明包含所有幾何及位置異構 物。例如’右一本發明化合物併納一雙鍵，順-及反-型式與 混合物皆包含於本發明之範圍内。 於本發明化合物之製備，中間產物之遠端官能性（例 如，一級或二級胺）之免於非所欲反應之保護可使用一保護 基團而製備。“保護基團”(Pg) —辭係指一於化合物之其它官 月έ基團反應時普遍用以保護一特定官能性之取代基。例 如’一胺之保護基團“Pg1”或羧基之保護基團“pg2”一附接至 一胺或羧基基團個別保護化合物之胺或羧基官能性之取代 基。適合之胺保護基團包含：1_第三丁氧基羰基(B〇c)，醯 基基團，包含：甲醯基、乙醯基、氣乙醯基、三氣_乙醯基、 鄰-确基本基乙醯基、鄰-石肖基苯氧基乙醯基、三氟乙醯基、 乙醯乙醯基、4-氯丁醯基、異丁醯基、鄰-硝基桂皮醯基、 曱吡啶醯基、醯基異硫代氰酸酯、胺基己醯基、苯曱醯基 等；及醯氧基基團，包含··甲氧基羰基、9-芴基-曱氧基羰 基、2,2,2-三氟乙氧基羰基、2-三甲基矽烷基乙氧基羰基、 乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、1,1 -二甲基·丙炔氧基羰基、 苯甲氧基-羰基、對-硝基苯甲氧基羰基、2,4-二氣苯曱氧基 羰基等。適合之羧基保護基團包含：烷基_、苯曱基_、經取 17 201028403 代之苯甲基及矽烷基-酯。代表性之羧基保護基團包含： 曱基-、乙基-，及第三丁基-酯、三曱基矽烷基、第三丁基 二甲基矽烷基-、二苯基甲基-、二苯甲基-、氰基乙基-、2-(三 甲基矽烷基）乙基-、硝基乙基-、2-(三甲基矽烷基）乙氧基甲 基-酯等。適合之保護基團及其個別用途係藉由熟習此項技 藝者輕易決定。對於保護基團及其用途之一般說明見，例 如，T. W. Greene’ 有機合成之保護基團（Protective Groups in

Organic Synthesis), John Wiley & Sons, New York, (1991) 0

“離去基團”或“L”一辭於此間使用時係指具有傳統上 與其於合成有機化學有關之意義之基團，即，一於反應(例 如，烧基化)條件下可置換之原子或基團。添加離去基團至 化學部份亦指該部份之活化。進行親核性取代之離去基團 之例子包含鹵基(例如，Cn、F、Br、I)、烷基(例如，甲基 乙基）、硫甲基、三氟甲磺酸鹽、曱苯磺酸鹽、甲磺酸鹽等。 “偶合劑”一辭係指一普遍作為偶合或結合二或更多之特定 化合物以製造單一混合化合物之試劑之化學劑。適合之偶合 劑包含[〇-(7-氮雜苯并三唑_丨_基)_N，N，N，，N，_四曱基鏽六氟 磷酸鹽]、Ι,Γ-硫羰基二咪唑等。 反應流程Α-1描述化學式⑴之經取代之响相酿胺之 製備。化學式(I)之化合物係經由化學式(111)之經適去取代 之W井-2-嗣與化學式(IV)之經活化之黯之偶合:其後 之酸催化之轉酿胺化（化學式（11)變成化學式⑴卜或另外 地’化學式剛水解成化學式(ΙΙΑ)之相對應_及使_ (ΙΙΑ)與適當之胺，Η·3，偶合提供化學式⑴之經取代之 18 201028403 吡畊酮醯胺而製備。

反應流程A-1 Ο

反應流程1進一步概述可用以製備本發明之化合物之一 般程序。更特別地，反應流程1提供製備化學式（1A)之化合 物之說明，其係其中R4係含有變數W之環之化學式(I)之化合 物。需瞭解其中R4係(CrC6)烷基之化學式(I)之化合物可自類 似中間產物以類似方式製備。 19 201028403 反應流程1

(1-2) (13) (1.4)

更特別地，反應流程1描述經由1_11-吡畊_2-酮(2.2)與經 活化之酯（1 ·7)之偶合及其後之酸催化轉醯胺化（3.1變成 1A) ’或另外地，（3.1)之酯水解成相對應之羧酸(3 2)及缓酸 與適當之胺偶合提供經取代之吡啡酮醯胺（1A)而製備經取 代之吡啡嗣醯胺（1A)。 胺基酯（1_2)可自具一離去基團（L，例如，一硬基團）之 經適當官能化之胺基保護(N-Pg1)及羧基保護（〇_Pg2)之衍 生物（1.1)藉由金屬（例如，鈀)媒介之偶合反應合成。見，例 如，Jackson，R.F.W.等人，Org· Syn·，81，77,（2005)。例如， 3,6-二氫-2H-呱喃·4·基三氟曱烷磺酸鹽（可得自j and w PharmLab，Levittown，PA)於惰性溶劑（諸如，二甲基甲醯胺） 以鋅處理後’可於PdClKPPh3)2存在中與(R)_甲基2_(第三丁 201028403

氧基羰基胺基）-3-峨丙酸酯（可得自Amatek Chemical, Kowloon，香港)偶合。然後，（1.2)之嫦烴官能性可於氫化 條件下還原成相對應之飽和化合物（1.3)。典型之氫化反應 可於甲醇中於催化量之Pd/C存在中以氫實施。移除（1.3) 之胺基保護基團，Pg1，及羧基保護基團，Pg2，提供相對 應之未經保護之手徵性α-胺基酸（1.4)。例如，保護基團可 於酸性條件，例如，於中之HC1，下裂解。手徵性α-胺基酸 之製備不限於僅此方法。α-胺基酸亦可藉由熟習此項技藝 者所知之其它方法製備，或可自廠商（例如，Sigma-Aldrich (St. Louis, MO) ； Acros Organics(Geel, Belgium) ； Fulcrum

Scientific Limited(West Yorkshire, UK);及 Amatek

Chemical(Kowloon, Hong Kong))購得。羥基酯（1.5)可自相 對應之α-胺基酸（1.4)藉由於酸(例如，硫酸)存在中以於水中 之亞硝酸鈉之重氮化反應而製備。見，例如，McCubbin，J. a 等人 ’ Org. Letters, 8, 2993-2996,（2006)。α-羥基酯（ι,6)可 自相對應之經基醋（1.5)經由，例如，於HC1存在中之酸催化 酯化反應製備。經活化之酯（1.7)可經由使α-羥基酯（16)以 一離去基團（諸如，三氟曱烷磺酸酐)處理而合成。見，例如， Degerbeck，F.等人，j. chem. Soc.，Perkin Trans. 1, iUl4 (1993)。於一典型程序，此反應可於一惰性溶劑（諸如，無 水二氯甲烷）中於溫和之鹼(諸如，2,6-二甲吡啶)存在中藉由 使三氟-甲烷磺酸酐以滴液方式添加至α-羥基酯（16)而實 施。 經取代之吡畊酮(2.2)可自相對應之胺基吡畊(2.1)(可得 21 201028403 自 Sigma-Aldrich, St. Louis, MO ;或 Anichem LLC (Northbrunswick，NJ)製備’或可藉由熟習此項技藝者所知之 普遍方法(例如，於酸性水存在中之相對應胺基吡畊與亞硝 酸納之重氮化反應）製備。例如，5-(三氟甲基)°比哄-2-胺可 於水中以亞硝酸鈉及硫酸處理產生5_(三氟甲基）_吡畊 -2(1H)-酮。然後’中間產物(3.1)可藉由使相對應之經取代 之。比讲酮（2.2)以六甲基二矽胺化鋰處理之親核性取代反應 及其後添加經活化(例如’三氟甲磺酸鹽）酯（1.7)藉此產生相 對應之吡讲酮酯（3.1)而製備。其它適合之具適當pKb之鹼及 其它離去基團試劑(例如’院基續酸鹽）可被使用。見，例如，

Effenberger，Franz 等人 Liebigs Annalen der Chemie, (2)， 314-33 (1986)，及 Terasaka, Tadashi 等人 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 13(6), 1115-1118 (2003)。 最後之轉化成本發明化合物可經由°比啡_酯（3.1)之酸 催化轉醯胺化反應完成。例如，吡畊酮酯（3.1)轉化成吡讲 酮醯胺（1A)可藉由於適當胺，R3NH2(例如，3_胺基吡唑、 胺基吡啡，或2-胺基-5-甲基吡啶（可得自sigma-Aldrich, St.Louis, MO))存在中以路易酸處理（例如，AlMe3、 AlMe2Q、Al2〇3、Ti〇2、ZnCh、SnCl4、TiCl4、peci3、AlMe3、 AlMe2Cl等）而達成。見，例如 ’ Yadav，J.s.等人，Tet Letters, 48, Issue 24, 4169-4172,（1977)。 另外，此轉化可經由於酸性或驗性條件下D比讲酮酯（3.1) 酯水解成相對應之羧酸(3.2)及與一適當之胺偶合而達成以 製備此°比啡酮酿胺，本發明之化合物。此驗之水解可於驗 201028403 性或酸性條件下實施。對於鹼催化之水解反應，於惰性有 機溶劑（諸如，THF或二噁烷)存在中之NaOH、KOH，或LiOH 可被使用。對於酸催化之水解反應，於具有或不具有有機 溶劑之水存在中之HC1可被使用。見，例如，Puseh丨，Α·等 人，J. Chem. Soc·，Perkin Transactions, 1，(21), 2757-2763 (2001)。熟習此項技藝者之其它適合方法可用以催化此水解 反應。需注意吡啩酮酯（3.1)可進行用於醯胺轉化之相似之 酸催化之轉醯胺化反應或酯水解反應。再者，此酸(3,2)活 化成酸氣化物及其後處理此適合之胺亦提供本發明之化合 物。 φ 本發明之化合物可被隔離且以本身使用，或選擇性地 以其藥學上可接受之鹽、水合物，及/或溶劑合物之型式投 藥。例如，於本發明範圍内係依據此項技藝所知之程序使 本發明化合物轉化成自各種有機及無機之酸及驗、胺基酸 之酸、自有機及域_生之鹽，及叫及驗土金屬為主 之陽離子性鹽衍生之其藥學上可接受之鹽之型式使用。 當本發明之化合物擁有自由驗型式時此化合物可藉 由使此自由驗型式之化合物與藥學上可以之無機或有機 酸(例如，氫i酸，諸如，氫氣酸,酸、氫氟酸、氣峨 酸；其它礦驗及其相對應之鹽，諸如，_鹽、硝酸鹽、 雜鹽；魏基及單芳㈣酸鹽，諸如飞㈣酸鹽、甲 苯橫酸鹽，及苯俩鹽；及其它有機酸及其相對應之鹽， 諸如’脂族單·及二_、經苯基取代之㈣、經基燒酸、 院二酸、芳香族酸、驗及芳香族俩等）反應以一藥學上 23 201028403 可接受之酸加成鹽製備。此等鹽包含硫酸鹽、焦硫酸鹽、 硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、單 氫磷酸鹽、二氫磷酸鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、三氟乙酸 鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、異丁酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥 珀酸鹽、栓酸鹽、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽、乙酸鹽、順 丁烯二酸鹽、杏仁酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基笨 曱酸鹽、二硝基苯曱酸鹽、酞酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸 鹽、苯基乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸 鹽、曱烷磺酸鹽等。亦被注視者係胺基酸之鹽，諸如，精 胺酸鹽、葡萄糖酸鹽、半乳糖醛酸鹽等。見，例如，Berge S.M.等人，Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci., 66:1 (1977) ° 包含鹼性含氮基團之本發明化合物可以諸如（CVCO烷 基鹵化物，例如，曱基、乙基、異丙基，及第三丁基氯化 物、漠化物，及蛾化物；二-(Ci-CJ烧基硫酸鹽，例如，二 甲基-、二乙基-5及二戍基-硫酸鹽，（Ci8)烧基鹵化物’ 例如，癸基、十二烷基、月桂基、肉菫蔻基，及硬脂基氣 化物、溴化物，及碘化物；及芳基(CVC4)烷基鹵化物，例 如，苯甲基氣化物及苯乙基溴化物之試劑季化。此等鹽能 製備水可溶及油可溶之本發明化合物。 當本發明之化合物擁有自由酸型式，一藥學上可接受 之鹼加成鹽可藉由使此自由酸型式之本發明化合物與一藥 學上可接受之有機或無機鹼反應而製備。鹼加成鹽之非排 它性之例子不受限地包含鹼金屬氫氧化物，包含鉀、鈉， 及鋰氫氧化物；鹼土金屬氫氧化物，諸如，鋇及鈣氫氧化 201028403

物；鹼金屬烷氧化物，例如’乙氧基鉀及丙氧基鈉；及各 種有機驗，諸如’氫氧化錢、°底°定、二乙醇胺及N-甲基-楚 酿胺。亦被包含係本發明化合物之铭鹽。本發明之另外驗 鹽不受限地包含：銅、鐵、亞鐵、鐘、鎂、猛、亞猛、奸、 納’及辞鹽。有機驗鹽不受限地包含一級、二級，三級胺 之鹽、包含自然發生之經取代之胺之經取代之胺、環狀胺， 例如’敍、四甲基錢、四乙基銨、曱基胺、二甲基胺、三 曱基胺、三乙基胺’及乙基胺；鹼性離子交換樹脂，例如， 精胺酸、甜菜驗、咖啡驗、氣普魯卡因、膽驗、N，N，-二苯 曱基乙二胺、二環己基胺、二乙醇胺、2-二乙基胺基乙醇、 2-二甲基胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N_乙 基〇底咬、還原葡萄胺’及葡萄胺糖。見，例如，Berge § μ 等人，Pharmaceutical Salts，J. Pharm. Sci·，66:1, (1977)。需 瞭解自由酸型式於物理性質（諸如，於極性溶劑之溶解性） 典型上係與其個別之鹽型式些微不同，但，其它方面，為 了本發明之目的，此等鹽係與其個別之自由酸型式相等。 所有鹽型式係於本發明化合物之範圍内。熟習此項技 藝者所知之傳統濃縮或結晶化技術可用以隔離此等鹽。 本發明之化合物（及其鹽）可固有地與藥學上可接受之 溶劑形成溶劑合物，包含水合型式。溶劑合物係指本發明 化合物與一或多個溶劑分子之分子錯合物。已知對接受者 無害之普遍用於藥學技藝之溶劑包含水 '乙醇、甲醇、異 丙醇、二甲基亞颯(DMSO)、乙酸乙酯、乙酸，或乙醇胺等。 雖然藥學上可接受之溶劑係較佳，但其它溶劑可被使用， 25 201028403 然後，以一藥學上可接受之溶劑置換以獲得某些多形體。 水合物係指其中溶劑为子係水之錯合物。溶劑合物（包含水 合物)被認為係本發明化合物之組合物。 參 亦可使本發明之中間產物及化合物以不同之互變異構 物型式存在。立變異構物係指可互換之有機化合物，即， 當一化學反應造成藉由一單鍵及一相鄰雙鍵之切換而完成 之一質子之型式遷移（例如’烯醇/酮、醯胺/醯亞胺酸，及 胺/亞胺型式）或如下所例示

(例如，Katritzky, A.R.等人，雜環之互變異構性（Thl

Tautomerism of Heterocycles), Academic Press, New York (1976))。所有此等互變異構物型式係包含於本發明範圍内 本發明亦包含同位素標記之化合物，其係與對於本赛 明化合物所_彳目同，但-或乡獅子仙具有與通常方

自然中發現之原子量或質量數不同之原子#或質量數之月 :替，^可併的於本發明化合物内之同位素之例子包4 氫炭氮氣、碟、硫、氟、峨，及氣之同位素，諸如 個別係 2h、3h、uc、13c、14c、13n、15n、15〇、％、 31p、32p、35ς j S F、123I、125I及36c卜含有前述同位素及 或，、匕原子之其它同位素之本發明化合物係於本發明範g 内。 本發明之某些同位素標記之化合物，例如，併納詞 26 201028403 3h及14c之放射性同位素者，可用於藥物及/或基材組織分佈 分析。氚（即，3H)及礙-14(即’ 同位素因其輕易之製備 及可檢測而係特別佳。再者，以較重同位素(諸如，氘，即， 2H)取代可提供自較大代謝穩定性造成之某些治療優點，例 如，增加活體内之半衰期或降低劑量需求，因此，於某些 情況係較佳。發射正電子之同位素（諸如，ΐ5〇、i3N、"C， 及18f)可用於正電子發射斷層掃瞄術(PET)研究以檢測基材 佔有率。本發明之同位素標記化合物一般可藉由實行此間 揭露之程序藉由以一可輕易獲得之同位素標記試劑取代一 非同位素標記之試劑而製備。 本發明之化合物可用以治療藉由葡萄糖激酶之活化而 媒介之疾病、狀況，及/或異常。本發明之另一實施例係一 種藥學組成物，包含-治療有效量之—本發明化合物，或 一其藥學上可接受之鹽，及—藥學上可接受之賦形劑、稀 釋劑或載劑。本發明之化合物（包含其間使用之組成物及方 法）亦可用於製造-用於藥物使用之用於此間所述之治療 應用之藥物之製造。 一典型之組成物係藉由使—本發明化合物及一載劑、 稀釋劑或賦形劑混合而製備。適合之_、稀釋劑及賦形 劑係熟習此項技藝者所知，且包含諸如碳水化合物、蝶、 水可溶及/或可賴之聚合物、親水性或疏水性材料、明 膠油、溶劑、水等之材料。使用之特定載劑、稀釋劑或 賦形劑會依本發明化合減應狀手段及目_定。溶劑 般係以熟習此項技藝者認為安全投用至嘴乳動物之溶劑 27 201028403 為基礎而選擇。-般，安全溶劑係非毒性之水性溶劑，諸 如，水及可於水中溶解或互溶之其它非毒性溶劑。適合之 水性溶劑包含水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如，pEG4〇〇、 Φ PEG30G)等，及其等之混合物。此等組絲亦可包含一或多 種緩衝劑、穩定劑、表面活性劑、濕濁劑、潤滑劑、乳化 劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、塗修劑、助流劑、加工 助劑、著色劑、甜化劑、香化劑、調味劑及用以提供藥物 (即’本發明化合物或其藥學組成物)精美外在之其它已知添 加劑，或藥學產物（即，藥物）製造之助劑。 此等組成物可使用傳統之溶解及混合程序製備。例 H體藥物（即，本發明化合物或較型式之化合物(例 或更多—環糊精衍生物或其它已知錯合劑之錯合物))係於一 1之化人如上所述之賦形劑存在中溶於—適合溶劑。本發 之藥物二物典型上配製成藥劑型式，以提供—可輕易控制 '藥1量及賤予病患一精美及易處理之產物。 =學組成物（或配製物）可依用於投用此藥物之方法而 疋之各種方式&壯 P放署、“裝 ，一用於分佈之物件包含-其内 塌枯蔽:型式之藥學配製物之容器。適合容器係熟習此 項孜蟄者已4 σ，且包含諸如瓶子（塑膠及玻璃）、密袋、安 始金屬圓靖4之材料。容器亦可含有一防破壞 不慎地取得此包裝之内容物。此外，容器於其 土置說明容器内容物之標籤。此標籤亦可含有適當警 〇~ ° 本發明進—步提供一重治療一哺乳動物之藉由葡萄糖 28 201028403 激酶活化而媒介之疾病、狀況及/或異常之方法，包含對一 需要此治療之哺乳動物投用一治療有效量之本發明化合物 或一包含一有效量之本發明化合物及一藥學上可接受之賦 形劑、稀釋劑’或載劑之藥學組成物。此方法係特別用於 治療自葡萄糖激酶之活化獲利之疾病、狀況及/或異常，包 含：飲食異常(例如，暴食症、厭食症、貪食症、體重喪失 或控制及肥胖症），預防藉由基因轉殖鼠之骨骼肌之葡萄糖 激酶表現之肥胖症及胰島素阻抗(〇taegui，RJ等人，The FASEB Journal，Π; 2097—2099,（2003));及II型糖尿病、胰 島素阻抗症候群、騰島素阻抗，及高血糖症(p〇it〇ut，V等 人”11-型糖尿病之β_細胞功能障礙之整合性觀點，，(“An integrated view of β-cell dysfunction in type-II diabetes55)

Annul. Rev. Medicine, 47; 69-83,（1996))。 本發明之一方面係11型糖尿病、丨丨型糖尿病之疾病發 展、代謝症候群(X症候群）、肥胖症、高血糖症、葡萄糖耐 受異常（與胰島素阻抗有關之糖尿病前期之血糖異常狀 態）、葡糖尿（由於腎臟分泌葡萄糖造成之滲透性利尿之異常 狀況）、白内障、糖尿病神經病變、糖尿病腎病、糖尿病視 網膜病變’及因肥胖症而惡化之狀況(例如，高血壓；血脂 異常；高胰島素血症)之治療。欲被治療之較佳疾病、異常， 或狀況係11型糖尿病、高血糖症，及肥胖症。最佳係^型糖 尿病及向金糖症。 糖尿病一般係定義為一特徵在於低荷爾蒙胰島素量或 對姨島素功能之異常阻抗結合不適當量之用以補償之胰島 29 201028403 素分泌而造成之異常代謝及不適當之高企糖（高血糖症）之 症候。糖尿病-般係以三主要型式特徵化：⑴旧、⑺^ 型，及(3)妊娠糖尿病。丨型糖尿病通常係由於胰臟β細胞之 自體免疫破壞。11型糖尿病特徵在於目標組織之騰島素阻 抗。此造成當β細胞不能符合此要求時之異常高含量之胰島 素需求及糖尿病發展。妊娠糖尿病係相似於丨1型糖尿病因 為其涉及姨島素阻抗；懷孕之荷爾蒙會造成基因上有發展 此狀況之傾向之婦女之胰島纽抗，且典型上时娩小孩 而解決。但是，1及型係慢性狀況。㈤糖尿病（其間姨島素 _ 非藉由胰腺分泌)係可直接以胰島素治療，雖然飲食及其它 生活型態之調整係疾病管理之一部份。u型糖尿病可以飲食 及藥學產品(例如’藥物)及經常性之胰島素補充之組合而管 - 理。糖尿病會造成許多併發症。急性併發症包含低血糖症、 · 高血糖症、酮酸中毒或非酮高滲性昏迷。嚴重之長期併發 症不受限地包含.心金管疾病、腎衰竭、視網膜受損、減 低血液循環、神經受損，及高血壓。 於本發明之另一方面，係治療糖尿病相關之異常，諸 © 如，代謝症候群。代謝症候群包含疾病、狀況或異常之組 合，諸如，血脂異常、高血壓、騰島素阻抗、冠狀動脈症、 肥胖症，及心臟衰竭。對於代謝症候群之更詳細資訊，見， 例如’ Zimmet，P.Z.等人，“代謝症候群：或許一病因秘密但 完全不是一神話-國際糖尿病聯盟處於何處？，，(“The Metabolic Syndrome: Perhaps an Etiologic Mystery but Far From a Myth - Where Does the International Diabetes 30 201028403

Federation Stand?),’’ Diabetes & Endocrinology, 7(2), (2005);及Alberti, K.G·等人，“代謝症候群--種新的世 界性定義 ”(“The Metabolic Syndrome - A New Worldwide Definition,”）Lancet, 366, 1059-62 (2005)。較佳地，投用本 發明化合物提供與不含有藥物之一載劑對照組相比之於至 少一心血管疾病危險因子之統計上顯著(p<〇.〇5)之降低，諸 如，降低血清痩體素、C_反應蛋白質（CRp)及/或膽固醇。 投用本發明化合物亦可提供葡萄糖血清量之統計上顯著 (p<0.05)降低。 對於一具有約100公斤體重之正常成，一每公斤體重從 約0.001毫克至約10毫克範圍之劑量典型上係足夠，較佳係 從約0.01毫克/公斤至約5 〇毫克/公斤，更佳係約〇 〇1毫克/ 么斤至約1毫克/公斤。但是，於一般劑量範圍之些微變化 依欲被/口療患者之年齡、體重及一般健康、所欲之投藥路 仏才又用之特疋化合物等而定可能需要。對於一特定病患 〇 t劑量範圍及最佳劑量之決定係於具有本揭露内容利益之 熟習此項技藝者之能力内。亦需注意本發明之化合物可以 持續性釋放、控制式釋放，及延遲式釋放之配製物使用， 此等型式亦係熟習此項技藝者所知。 、本發明之化合物亦可與用於治療此間所述之疾病、狀 ^态ul人常之其匕藥劑結合使用。因此，包含投用與其它 本發明化合物之治療方法亦被提供。可與本發 明化合物結合传用 之適合藥劑包含抗肥胖症劑（包含食慾 抑制劑）、抗糖尿病劑， J及抗回血糖劑、降脂劑，及抗高血 31 201028403 壓劑。 L Ο之抗肥胖症劑包含Up_羥基類固醇脫氫酶 -ΚΙΙβ-HSDl型)抑制劑、硬賴基_CgA去飽和酶kscdu 抑制劑、mom激動劑、缩膽囊素_a(cck_a)激動劑、單 胺再吸收抑糊(諸如’西布曲明）、仿交感神經作用劑、^ 腎上腺素激動劑、多巴胺激動劑(諸如，_亭)、黑色素刺

激荷爾蒙_物' 5HT2e激動劑、黑色素凝集荷爾蒙枯抗 劑、瘦體素(0B蛋自質）、瘦體素類似物' 賴素激動劑、 甘丙肽拮抗劑、解脂酶抑制劑（諸如，四氫泥泊司他汀，即， 奥利司他）、食您抑制劑(諸如，娃皮素激動劑）、神經肽_γ 拮抗劑(例如’ ΝΡΥ Υ5拮抗劑）、ργγ3·36(包含其類似物）、 擬甲狀腺劑、脫氫表雄留酮或其類似物、糖皮質素激動劑 或拮抗劑、食慾激素拮抗劑、高血糖素樣肽“激動劑、睫 狀神經營養因子（諸如，AxokineTM，可得自Regeneron Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, NY and Procter & Gamble Company, Cincinnati, OH)、人類刺鼠相關蛋白質（AGRP)抑 制劑、飢餓激素拮抗劑、組織胺3拮抗劑或反向激動劑、神 經介素U激動劑、ΜΤΡ/ΑροΒ抑制劑（例如，消化道選擇性 ΜΤΡ抑制劑，諸如，得若它匹）、類鴉片拮抗劑、食慾激素拮 抗劑等。

用於本發明之組合方面之較佳抗肥胖症劑包含消化道 選擇性ΜΤΡ抑制劑（例如，得若它匹、米它若它匹及英普它 派、R56918(CAS No. 403987)及CAS No. 913541-47-6)、 CCKa激動劑（例如，PCT公告第W0 2005m6034號案或US 32 201028403 公告第2005-0267100 A1號案）所述之N-苯甲基-2-[4-(lH-吲 嵊-3-基甲基)-5-氧基-1-苯基-4,5-二氫_2,3,6,101>四氮雜-苯 并[e]奥苷菊環-6-基]-N-異丙基-乙醯胺）、5HT2c激動劑（例 如，若卡西林）、MCR4激動劑（例如，US 6,818,658中所述 之化合物）、解脂酶抑制劑(例如，西替利司它）、ργγ3 36(於 此使用時“PYY3-36”包含類似物，諸如，聚乙二醇化之 PYY3—36，例如，於US公告2006/0178501中所述者）、類鴉片 φ 拮抗劑（例如，曲酮）、油醯基_雌素酮（CAS No- 180003-17-2) 、 奥尼匹肽(TM30338) 、 普蘭林(Symlin⑧） 、特 索芬辛(NS2330)、痩體素、利拉魯肽、溴隱亭、奥利司它、 艾塞那肽(Byetta®)、a〇D-9604(CAS No. 221231-10-3)及西 . 布曲明。較佳地，本發明之化合物及結合式治療係與運動 及明智飲食結合而投藥。 適合之抗糖尿病劑包含乙醯基-CoA羧化酶-2 (ACC-2) 抑制劑、磷酸二酯酶(PDE)_1〇抑制劑、二醯基甘油酿基轉 • 化酶(DGAT)1或2抑制劑、績醯基尿素(例如，乙酿確環己 腺、氣續丙脲、特泌胰、格列本腺、格力匹來、格列苯腺、 格列美腺、格列齊特、格列戊脲、格列酮、格列索腺、妥 κ脲及甲笨〜丁味）、美格替对及α_殿粉酶抑制劑(例 如’殿粉酶抑腺、萃他·;了及AL·漏W_糖苷水解酶抑制 劑(例如，阿卡波糖）、α_葡萄糖苦酶抑制劑(例如，脂解素、 卡格列波糖、乙格列醋、米格列醇、伏格列波糖、帕地槪 素Q及水揚普）、ΡΡΑΚτ激動劑(例如，巴格列_、環格列 _、達格刺、恩格_、依沙格列酮、皮利_、羅格列 33 201028403 酮及特洛格列酮）、PPARa/γ激動劑（例如，CLX-0940、 GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、 LR-90、MK-0767及SB-219994)、雙胍(例如，甲福明）、胰 高血糖激素樣肽l(GLP-l)激動劑（例如，艾塞那肽-3及艾塞 那肽-4)、蛋白質酪胺酸磷酸酶_1B(PTp_1B)抑制劑（例如， 特洛達斯奎明、西替歐醛萃取物，及Zhang，S.等人，Drug

Discovery Today, 12 (9/10)，373-381 (2007)揭示之化合 物）、SIRT-1抑制劑(例如，白藜蘆醇）、二肽基肽酶jvpppqv) 抑制劑(例如，西他列汀、維達列汀、阿格列汀及沙格列汀）、 胰島素促分泌劑、脂肪酸氧化抑制劑、A2拮抗劑、c-jun胺 基末端激酶(JNK)抑制劑、胰島素、胰島素模擬物、肝糖磷 解酶抑制劑、VPAC2受體激動劑及葡萄糖激酶活化劑。較 佳之抗糖尿病劑係甲福明及Dpp-iv抑制劑（例如，西他列 江、維達列汀、阿格列汀及沙格列汀）。 適合之抗尚血糖劑不受限地包含α_葡萄糖苦酶抑制劑 (即’阿卡波糖）、雙胍類、胰島素、胰島素促分泌劑（即， 續基尿素（即’格列齊特、格列美脲、格列苯脲)及非磺基尿 素（即’那格列奈及瑞格列奈乃、噻唑烷二酮（即，皮利酮、 羅格列酮）等。 適合之降脂劑不受限地包含HMGCoA還原酶抑制劑、 纖維酸鹽類、微粒三酸甘油酯轉移蛋白抑制劑、膽固醇團 移蛋白抑制劑、醯基轉移蛋白抑制劑、低密度脂抗氧化劑 等。 適合之抗高血壓劑不受限地包含利尿劑、腎上腺素β- 201028403 才。抗劑、腎上腺素α_拮抗劑、血管緊縮素轉化酶抑制劑、 鈣通道阻斷劑、神經節阻斷劑、血管擴張劑等。 依據本發明之方法，當一本發明化合物及至少一其它 藥劑一起投藥時，此投藥於時間上可依循或同時，且同時 之方法一般係較佳。對於依序投藥，一本發明化合物及另 外之藥劑可以任何順序投藥。一般較佳係此投藥為口服。 特別較佳係此投藥係口服且同時。當一本發明化合物及另 外之藥劑依序投藥時，每一者之投藥可藉由本同或藉由不 同方法，例如，錠劑及糖漿或膠囊及非腸胃之注射或灌輸。 投藥及劑量係由開立處方之開業醫師決定。 用於製備此等化合物之起始材料及試劑係可得自商業 供應者，例如 ’ Sigma-Aldrich(St. Louis, MO)、Acros Organics(Geel, Belgium)、J and W PharmLab(Levittown, PA) ' Amatek Chemical(Kowloon, Hong Kong) ' Fulcrum Scientific Limited(West Yorkshire, UK)，及 Anichem LLC (Northbrunswick，NJ)或可藉由熟習此項技藝者所知之方 法’依據於諸如Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis，第 1-17冊，John Wiley and Sons, New York, NY, (1991) ; Rodd's Chemistry of Carbon compounds，第 1-5冊及 補充，Elsevier Science Publishers, (1989); Organic Reactions, 第 1-40冊，John Wiley and Sons, New York, NY, (1991); March J.，Advanced Organic Chemistry，第 4版，John Wiley and Sons，New York, NY;及Larock，Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York，（1989)之標準 35 201028403 參考資料中所述之程序製備。無水四氫呋喃（THF)、二氣甲 烷(CH2C12)，及N，N-二甲基甲醯胺可購自Aldrich之於密封 瓶（Sure-Seal bottle)内’且以收到般使用。除非其它指示 外，溶劑可使用熟習此項技藝者所知之標準方法純化。再 者，除非其它指示外，起始材料係自商業供應者獲得，且 於未進一步純化下使用。 如下所示之反應一般係於正氬氣或氮氣壓下或以一乾 燥管，於周圍溫度（除非其它指示外），於無水溶劑為之，且 反應燒瓶係裝設橡皮帽以供經由注射器引進基材及試劑。 玻璃器m係經爐乾燥及/或加熱乾燥。分析式薄層色譜分析 術(TLC)係使用以玻璃為襯之矽石凝膠60 F 254預塗覆之板 (Merck Art 5719)實施且以適當溶劑比例（v/v)洗提。反應係 藉由TLC或LCMS分析且且藉由判斷起始材料之消耗而終 結。TLC板之視覺觀察係以紫外線(254 nM波長）或以適當之 TLC視覺化溶劑為之且藉由加熱而活化。閃式管柱色譜分 析術（Still等人 ’ J. Org· Chem. 43, 2923,（1978))係使用矽石 凝膠60(Merck Art 9385)或各種不同之MPLC系統（諸如， Biotage或ISCO純化系統）實施。 熟習此項技藝者所知之傳統分離及純化方法及/或技 術可用以隔離本發明化合物’與和其相關之各種中間產 物。此等技術係热習此項技藝者已知’且可包含，例如， 所有型式之色譜分析術（高壓液相色譜分析術(HPLC)、使用 諸如矽石凝膠之一般吸收劑之管柱色譜分析術，及薄層色 譜分析術(TLC))、再結晶化’及差式（即，液-液）萃取技術。 201028403

Biotage材料係購自 Bi〇tage ab (Charlottesville, VA)。 下列實施例中之化合物結構係藉由下列方法之一或更 多者確認：質子磁共振光譜術、質譜術，及元素微分析。 質子磁共振(*H NMR)光譜係使用一於3〇〇或400兆赫(MHz) 之場強度操作之Bruker或Varian光譜儀決定。化學位移係自 内部四甲基矽烷標準物於低磁場以每百萬之份數(ΡΡΜ，δ) 報告。另外，1HNMR光譜係如下般參考來自於氘化溶劑之 殘質質子之信號：CDC13 = 7.25 ppm ; DMSO-d6 = 2.49 ❹ ppm ; C6D6 = 7.16 ppm ; CD3OD = 3.30 ppm。質譜(MS)數 據係使用Agilent質譜儀或Waters Micromass光譜儀且以大 氣壓化學或電子喷灑離子化而獲得。方法：Acquity UPLC， 且以於60°C，於一 Waters BEH Cl8管柱(2.1 X 30 mm, 1.75 " Pm)實施之色譜分析術。移動相係一兩液梯度之乙腈（含有 0.05%三氟乙酸）及水（5-95%)。元素分析係藉由Atlantic Microlab Inc.實施且產生理論值之±0.4%内陳述之元素結 •果° θ 本發明之實施例係藉由下列範例作例示。但是，需瞭 解本發明之實施例並限於此等範例之特定細節，因為其等 之其它變化對熟習此項技藝者基於本揭露内容係可知或顯 見。 所有述及之美國專利案及公告案（包含技術通報、參考 資料、文獻、國外專利案及申請案與書籍)在此被全部併入 以供參考之用。 實施例 37 201028403 關鍵中間產物及起始材料之製備 下列反應物提供此處理條件之更詳細說明。但是，需 瞭解如此間完整說明且如巾請專圍巾所述，本發明非 意欲受限於下列製備流程或模式之細節。於下列中間產 物Boc係♦曰1_第二丁氧基幾基，且Tf係指三氣甲續酸鹽。 中間產物（la) : 3,6-二氫-2H-呱喃-4-基三氟甲烷磺酸鹽

於氬氣下，二異丙基胺(66.8克(92.5毫升），0.66莫耳) 溶於THF(1公升）且於冰/甲醇浴冷卻至·5Cc。於3〇分鐘期 間，添加正丁基鋰(2.34M，290毫升，0.66莫耳），同時將溫 度維持低於1°C。混合物於約〇。(：至約_5cC攪拌15分鐘，且 以丙酮及乾冰浴冷卻至-^冗。二氫_2H_呱喃酮於15 分鐘期間緩慢添加，同時將温度維持於_78QC持續丨小時。 N本基雙-(二氟甲基績酿胺）懸浮於THF(50〇毫升），且緩慢 添加至此混合物，同時將溫度雉持低於_6〇(3(：。混合物於冷 卻’谷授拌，加溫至室溫隔夜。混合物於減壓下濃縮。殘質 於50°C之己烷（1公升及250毫升）淤漿化，液體於減壓下濃 縮提供中間產物（la)。NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 5.74 (1Ή), 4.19 (2H)，3·80 (2H)，2.39 (2H)。 中間產物（lb) : (R)-曱基2-(第三丁氧基羰基)_3_(3,6_二 氫-2Η_Π瓜喃-4-基）丙酸酯 201028403 X? (1b) 於嚴厲厭氧條件，辞粉(72.7克，l.ii莫耳）浮浮於無水 N，N 一甲基甲醯胺（i00毫升），且對此攪拌之溶液添加三 甲基矽烧氣(23毫升〇·18莫耳)(放熱至55。〇。混合物授拌20 ❹ 分鐘’期間’上澄液顏色變棕色。將混合物沈降，且上澄 液使用真空傾析掉。經活化之辞粉以N，N_二甲基曱醯胺(4χ 50毫升）清洗，至上澄液溶劑變無色。 . (R)甲基2_(第二丁乳基幾基胺基)-3-埃丙酸醋（85克， 0.26 莫耳）(Sigma-Aldrich，Milwaukee, WI)於氬氣下溶於 N，N-二甲基甲醯胺，以一份式添加至經活化之鋅粉，且迅 速攪拌。約5分鐘後’混合物自行快速加熱(於約15秒期間 21-30°C)。停止攪拌，且立即施以冷卻浴，使放熱反應於 φ 50°C停止。當溫度平息時，冷卻浴被移除，且混合物於周 圍溫度攪拌20分鐘，且使其沈降。上澄液注射於一預先製 備之中間產物（la)(60克，0.26莫耳）及PdCl2(PPh3)2(5.44 克，7_75毫莫耳)之溶液。金屬固體以N，N_二甲基甲醯胺(3〇 毫升）清洗，且清洗物添加至三氟甲磺酸鹽/催化劑之混合 物，其於50°C攪拌隔夜。溶液於減壓下濃縮，且粗製產物 於水（500毫升）及於己烷内之2〇%乙酸乙酯（5〇〇毫升）淤漿 化。混合物被過濾、及分配，且水性層以於己烧内之2〇〇/0乙 酸乙酯（500毫升)再萃取。混合之有機相以鹽水(5〇〇毫升)清 39 201028403

洗，於MgS〇4乾燥，且於減壓下濃縮。半粗製產物以自油 流動之紅棕色油（81克)獲得，其藉由乾燥閃式色譜分析術 (Si〇2 ’乙酸乙Sb及己烧，0至1 〇〇%)純化兩次，其後於 乙酸乙S旨/己烧内破處理而提供中間產物（ib): NMR (CDC13, 300 MHz): δ 5.50 (1H), 4.95 (1H)，4.40 (1H)，4.10 3.77 (2H), 3.73 ( 3H), 2.50 (1H), 2.31 (1H), 2.07 (2H), 1.43 (9H)。

中間產物（lc) : (R)-曱基2-(第三丁氡基羰基)_3_(四氫 -2H-呱喃-4-基）丙酸酯

〇\

Boc、

於一不銹鋼高壓釜内，22.83克(80.0毫莫耳）之中間產物 (lb)溶於曱醇（150宅升）’對其添加於曱苯（1〇毫升）内之5% Pd/C(2.3克）之淤漿。咼壓爸以氫注至2〇巴，且反應混合物 於室溫攪拌2小時。混合物經由塞里塑料過濾，且濾液於減 壓下濃縮提供中間產物（lc)。產物於未進一步純化下用於下 步驟。NMR (CDC13, 300 ΜΗζ): δ 4 92 (1H), 4 38 (m)， 3.92 (2Η)，3.73 (3Η)，3·35 (2H)，15、18 (4H)，143 (9H)， 1.2-1.4 (2H)。 中間產物（Id) ·· (R)-2-胺基-3-(四氣_2H_口瓜味_4_基）丙酸 40 201028403

Η2Ν^γ0Η (1d)

中間產物（lc)(22.9克’ 80.0毫莫耳）懸浮於6Ν含水 HC1(200毫升）且於i〇〇°c加熱隔夜。混合物冷卻至室溫，且 以20%乙酸乙酯/己烷（100毫升）萃取移除任何不要之有機 物。水性相於減壓下濃縮且與甲苯(2χ2〇〇毫升）共同蒸餾提 供（Id)之HC1鹽，產生17.9克之產量；ι〇8%(灰白色粉末被 推定因水或曱笨而潮濕）。NMR (d6-DMSO, 300 ΜΗζ) δ 8.49 (3Η), 3.79 (3Η), 3.19 (2Η), 2.44 (1Η), 1.4-1.9 (5Η), 1.12 (2Η)。 其次，（Id)之HC1鹽（11.6克，55.3毫莫耳）及伸異丁氧 (5.33毫升）懸浮於4個Anton paar 30毫升微波玻璃瓶内之 N，N-二甲基曱醯胺（12〇毫升）。混合物m1〇〇〇c反應丨小時並 冷卻。混合物以乙酸乙酯（每一者5〇毫升）自玻璃瓶清洗出， 此合，且於另外之乙酸乙酯（總體積5〇〇毫升）迅速攪拌分 鐘’期間，-濃稍之乳色料液形成。㈣被過》慮，以抹 刀碎化，且於50°C之真空爐下乾燥隔夜提供中間產物（ld)。 中間產物（le): (R)-2-經基_3-(四氫_211-吼喃_4_基）丙酸

H〇飞1 (1e) 41 201028403 中間產物（1(1)(7_68克’44.3毫莫耳）溶於1]^1128〇4(140 毫升），且於氬氣下冷卻至0°C。NaN〇2(4.6克，66.45毫莫耳） 以於水(25毫升）中之溶液以滴液方式引至混合物表面下，且 充份攪拌隔夜。混合物以乙酸乙酯（1〇〇毫升）萃取。水性相 以另外之乙酸乙酯（5 X 100毫升）萃取。水性相於氬氣下冷卻 至MC，且以濃H2S〇4(3.5毫升）及於水(25毫升）内之溶液之 NaN02(4.6克，66.45毫莫耳)追加劑量，且攪拌隔夜。混合 物以乙酸乙酯（6 X 100毫升）萃取，如上般追加劑量，搜拌隔 夜’且最後以乙酸乙酯（6 X 100毫升）萃取第三次。全部之 1800毫升之有機物被混合及汽提而提供中間產物（le)，具 7.0克之產量(91%)，呈橙色油。1HNMR(MeOD，300 MHz): δ 4·20 (1Η)，3.92 (2H), 3.39 (2H), 1.7 (2Η), 1.6 (2H)，1.27 (2H)。 中間產物（If): (R)-甲基2-羥基-3-(四氫-2H-呱喃-4-基) 丙酸酯 〇 hct^y0、 〇 (1f) 中間產物（le)(9.0克，51毫莫耳）溶於甲醇（100毫升）並 攪拌。HC1喷入混合物内持續15分鐘(放熱20至65°C)，且整 體迴流7小時並冷卻。混合物汽提至約1/3體積，以水（100 毫升)稀釋，且以乙酸乙酯（2 X 100毫升）萃取。有機物被汽 提’且粗製產物藉由乾燥閃式色譜分析術(Si02、乙酸乙酯， 42 201028403 及己烷，0至100%)純化成3.8克之中間產物（If)。水性相以 乙酸乙酯（2 X 200毫升）再次萃取，汽提，且再次純化成另外 之 1.2克之中間產物（If):〗H NMR (CDC13, 300 ΜΗζ): δ 4.24 (1H)，3.95 (2H), 3.78 (3H)，3.39 (2H)，2·73 (1H), 1.83 (1H), 1.52-1.75 (4H)，1.22-1.42 (1H)。 中間產物（lg): (R)-甲基3-(四氫-2H-呱喃-4-基)-2-(三氟 甲基磺醯氧基)-丙酸酯

TfO〆丨丨 〇(ig) 中間產物（lf)(1.21克，6.43毫莫耳）於氮氣下溶於無水 二氯甲烷(60毫升）。混合物於冰浴攪拌，且添加二曱吡啶 (1.6毫升）。三氟甲磺酸酐（1.95毫升，11.6毫莫耳）以滴液方 式添加，且反應攪拌60分鐘。混合物以曱基第三丁基醚稀 釋，且以3:1鹽水/IN HC1清洗3次。有機層於MgS04乾燥， 過濾，蒸發，且於高度真空下乾燥提供中間產物（1克），其 於未進一步純化下用於下反應。 中間產物（lh): 5-(三氟甲基)η比讲-2(1H)-酮

cf3 (1h) 濃硫酸(2.38毫升)於冰浴攪拌。亞硝酸鈉（199毫克）以一 43 201028403 份式添加，且混合物攪拌5分鐘，於5分鐘期間加溫至室溫。 然後’加熱至40°C持續10分鐘，然後，冷卻至〇。〇。於3.4 毫升》農硫酸内之5-(三氟甲基)_吡畊_2_胺（313毫克）之溶液 於5分鐘期間以滴液方式添加。反應於冰浴攪拌10分鐘，然 後’於室溫持續10分鐘’然後，於4〇。(：持續20分鐘。然後， 反應以移液管移至授拌之冰水内。水性層以乙酸乙酯萃取 兩人然後，以水及鹽水清洗，且於MgS04乾燥。藉由閃 式官杈色譜分析術(40克，於庚烷内之0-100%乙酸乙酯）純 化產生〇.239克之中間產物（ih)，呈白色固體。MS 163.1 (M-1, APCI-) 〇 5 中間產物（li): (S)-甲基2-(2-氧基-5-(三氟甲基）吡讲 _1(2H)~基)_3_(四氫-2H-，瓜喃-4-基）丙酸酯

cf3 (1i) THF中間產物（lhX15G毫克)於氮氣下於室溫之3毫升無水 内搜拌。添加雙（三T基錢基）酿胺鐘溶_.823毫 M於1™)。45分鐘後’添加於2毫升無水THF内 之中間產師克)(職克)之溶液。反應齡小時。反應 以飽和氣化觸冷，且以乙酸⑽萃取科。混合之有機 層於MgS〇4乾燥，且於減壓下濃端。形成之殘質被純化 (Combi-flash，Redi哪40克，〇%乙酸乙醋/庚烧梯度至 100%乙酸乙醋/庚院)提供28·8毫克之中間產物⑴），呈澄清 44 201028403 之油。NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.19 (1 H)，7.65 (1 H)，5.64-5.68 (1 H)，3.92-3.96 (2 H)，3.79 (3 H)，3.23-3.38 (2 H), 2.06-2.18 (1 H), 1.79-1.90 (1 H), 1.22-1.75 (3 H)； m/z 335.3 (M+H)+，333.2 (M-H)·。 中間產物（lj): (S)-苯甲基6-(2-(2-氧基-5-(三氟f基) 0比0井-1(2H)-基)-3-(四氮-2H-11 瓜喃-4-基）丙酿胺基)於驗酸鹽

❹ (Ij)

對於二氣甲烷（13.3毫升）内之（li)(444毫克）之溶浪，添 加0X1.53克）。混合物以氮氣清洗，然後，三甲基鋁（3.32 毫升，2.0 Μ，於甲苯内）以滴液方式添加。反應加熱逍流8 小時。然後，反應藉由緩慢添加三乙醇胺(2.20毫升)驟冷。 此溶液於室溫攪拌15分鐘。混合物以25毫升之二氣曱烷及 20毫升之水稀釋。層被分離，且水性層以二氣甲烷再次萃 取。混合之有機物以水及鹽水清洗，於Na2S〇4乾燥，過渡， 及濃縮。管柱色譜分析術，以於庚烷内之10 - 50%乙酸乙 酯之梯度洗提，提供（lj)(229毫克，32.5%產率）’呈淡黃色 固體。NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.32 - 1.50 (4 H)， 1.59 - 1.76 (2 Η), 1.84 - 1.97 (1 Η), 2.23 (1 Η), 3.24 - 3.40 (2 Η), 3.93 (2 Η), 5.35 (2 Η), 5.85 (1 Η), 7.28 - 7.47 (5 Η), 45 201028403 8.13 (1 Η), 8_30 (1 Η), 8·36 (1 Η), 8.91 (1 η), 9.38 (1 Η) m/z 531.5 (Μ+Η)+ 0 中間產物(2a): (R)-曱基3-環戊基_2-經基丙酸g旨

對於0 C之（R)-2-胺基-3-環戊基丙酸（5 〇克）(Amatek

Chemical Company, Ltd.，香港)及 1 M H2S〇4(45.1 毫升)之授 掉溶液’於10分鐘期間以滴液方式添加於水（15.6毫升）内之 NaN〇2(3.12克）之溶液。反應混合物於〇°c攪拌3小時，然 後，於室溫持續2小時。然後，溶液以乙醚萃取3次。混合 之有機萃取物於MgS〇4乾燥，過濾’且濾液被濃縮提供2.36 克之中間產物（2a)。NMR (400 MHz, CDC13) δ 4.26-4.28 (1 Η)，1.99-2.07 (1Η)，1.76-1.81 (4 Η)，1.60-1.62 (4 Η)， 1.12-1.16 (2H); m/z 157.1 (Μ-Η)-。 中間產物(2b):(R)-甲基3-環戊基-2-羥基丙酸酯

對於室溫之於無水甲醇（15毫升）内之2.36克之中間產 物（2a)之攪拌溶液，添加s〇Ci2(i.64毫升）。形成之混合物於 迴流加熱2小時。然後，冷卻及於減壓下濃縮。殘質於乙酸 乙酯及飽和NaHC03水溶液間分配。二相混合物被分離’且 水性部份以乙酸乙酯萃取。混合物之萃取液於MgS04乾 201028403 燥’過滤’且渡液於減壓下濃縮。形成之殘質藉由閃式管 柱色譜分析術(矽石凝膠，庚烷/乙酸乙酯）純化提供15克之 中間產物（2b)，呈澄清之油。iH NMR (4〇〇 MHz，CDCl3) δ 4.15-4.20 (1 Η), 3.77 (3Η), 2.62-2.63 (1 Η), 1.97-2.05 (1 Η), 1.49-1.86 (8 Η), 1.06-1.17 (2 H); m/z 171.6 (Μ)+ ° 中間產物(2c): (R)_甲基3-環戊基-2-(三氟甲基磺醯氧 基）丙酸酯

Ο 對於氮氣下之於〇°C之無水二氣曱烷(3毫升）内之50毫 克中間產物（2b)之攪拌溶液，添加2,6-二曱吡啶(0.064毫 升），其後以滴液方式添加三氟-甲烷磺酸肝(〇.083毫升）。於 相同溫度攪拌45分鐘後，添加甲基第三丁基醚，且混合物 以鹽水及含水之IN HC1(3:1)之混合物充份清洗三次。有機 萃取液於MgS04乾燥，過濾，且濾液被濃縮提供中間產物 (2e)’ 呈棕褐色油。bNMR (400 MHz，CDC13) δ 5.09-5.12 (1 Η), 3.81 (3 Η) 1.97-2.09 (1 Η), 1.70-1.96 (4 Η), 1.47-1.66 (4 Η)，1.03-1.19 (2 Η)。 中間產物(2d): (S)-曱基2-(2-氧基-5-(三氟甲基）〇比畊 -1(2Η)-基)-3-環戊基丙酸g旨 47 201028403

中間產物（lh)(489毫克）於氮氣下於室溫之15毫升無水 THF内攪拌。添加雙（三甲基矽烷基）醯胺鋰溶液(2.7毫升， 1.0 Μ ’於THF)。50分鐘後，添加於5毫升無水THF内之中 間產物（11)(907毫克）之溶液。反應攪拌2小時。反應以飽和 氣化銨驟冷且以乙酸乙酯萃取兩次。混合之有機層以鹽水 清洗’然後，於MgS04乾燥，且於減壓下濃縮。形成之殘 質被純化(Combi-flash, Redi-sep 40克，100%庚烧梯度至1:1 乙酸乙酯/庚烷)提供948毫克之中間產物(2d)。iHNMR (400 MHz, Chloroform-d) δ ppm 8.17 (1 Η), 7.66 (1 Η), 5.51 (1 Η), 3.77 (3 Η) 2.11 - 2.18 (1 Η), 1.98 (1 Η), 1.77 (2 Η), 1.47 -1·67 (6 Η)，1.06 _ 1.23 (2 Η)。 中間產物(2e)··苯甲基6-胺基菸鹼酸鹽

6-胺基菸鹼酸(3.0克，22毫莫耳)及4-甲苯磺酸單水合物 (9·09克’ 47·8毫莫耳)於氮氣下於苯曱基醇（100毫升）内加熱 至120 C持續20小時。形成之黃色溶液冷卻至室溫，且倒至 攪拌之二乙基醚(5〇〇毫升）及水(300毫升）内。添加1N HC1 以確保強酸性。乙醚層被分離，且水性層以乙醚清洗。固 201028403 體碳酸鉀以數份式並攪拌地添加至水性層至pH 10，產生一 沈殿物。添加乙酸乙酯以溶解固體。水性層被分離且以乙 酸乙醋萃取。混合之有機物以鹽水清洗，於硫酸鈉乾燥， 及蒸發。粗製殘質被純化(C〇mbi-flash, Redi-sep 80克，75% 乙酸乙酯/庚烷）提供中間產物（2e)(1.81克，7.93毫莫耳， 37%)〇H NMR (400 MHz, d6DMSO) δ 8.51 (d, 1Η), 7.82 (d, 1 H), 7.28-7.42 (5 H), 6.83 (2 H), 6.43 (1 H), 5.24 (2 H); m/z 229.2 (M+H)+ 〇 © , 中間產物(2f): (S)-苯曱基6-(3-環戊基-2-(2-氧基-5-(三 敗曱基)。比啡-1(2H)-基）丙醯胺基)菸鹼酸鹽

中間產物(2e)(277毫克)於5毫升無水1,2-二甲氧基乙烷 内攪拌。添加氯化二曱基鋁溶液（1.65毫升，1.0M，於己烷 内）’且反應於室溫攪拌3〇分鐘。添加於3毫升無水1,2-二甲 氧基乙烷内之中間產物(2d),(75毫克)之溶液，且反應於80oC 授拌24小時。反應被冷卻，且添加飽和含水Rochelle鹽，並 且檟:拌5分鐘。形成之水性於漿以二氯甲烧萃取兩次。混合 之有機層於MgS04乾燥，且於減壓下濃縮。形成之殘質被 純化(Combi-flash, Redi-sep 40克，0%乙酸乙酯/庚炫梯度 至100%乙酸乙酯/庚烷)提供中間產物(2f)(35毫克），呈白色 固體。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.73 (1H)，8.92 (1H)， 49 201028403 8.41 〇Η)，8.31 (1H)，8.17 (1H)，8.03 (1H)，7.34-7.41 (5H), 5.86 5.99 (1H), 5.35 (2H), 2.25-2.28 (1 H), 2.00-2.01 (1 H), ^47 1.87 (7 H), 1.16-1.27 (2 H). m/z 514 。 中間產物(3a): (R)-甲基3-環己基-2-(三氟甲基磺醯氧 基）丙酸酯

(3a) (R)甲基環己基-2-經基丙酸醋（Organic Process Research & Devel〇pment 7⑷ 559_57〇; 2〇〇3)(25〇毫克）溶於 二氯曱烷(5毫升）且冷卻至〇〇c。添加於〇 5毫升二氯曱烷内 之2,6-二甲吼咬(300毫克）之溶液，然後，緩慢添加雙（三氟 甲烧確）酸針(0.41毫升）。反應攪拌一小時，逐漸加溫至25 。(：。然後’反應以35毫升之甲基第三丁基醚稀釋 ，且以鹽

水及1NHC1之3:1溶液(3X15清洗）。有機物於Na2s〇4乾燥， 過濾，及濃縮產生中間產物(3a)(427毫克，100%產率）呈黃 色油。11^1^(400]^电€〇(：13)8 0.84 - 1.05 (211)，1.09-1.34 (4H), 1.59 - 1.75 (4H), 1.75 - 1.85 (2H), 1.85 - 1.98 (1H)，3.83 (3H) 5.18 (1H)。 中間產物(3b): (S)-曱基3-環己基-2-(2-氧基-5-(三氟甲 基比畊-1(2H)-基）丙酸鹽 50 201028403

(3b)

標題化合物係藉由與對於間產物（li)所述者類似之方 法，使用中間產物(3a)作為起始材料而製備。ijj NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.87 - 1.02 (2 Η), 1.04-1.21 (4 Η), 1.68 (4 Η)，1.79 (2 Η), 1_99 _ 2·1〇 (ι Η)，3 73 (3 η) 5 61 〇 Η)， 7.64 (1 Η)，8.17 (1 Η)· m/z 333.4 (Μ+Η)+。 中間產物(3c): (S)-苯甲基6_(3_環己基_2_(2_氧基_5_(三 氟甲基)β比'#-1(2Η)-基）丙醯胺基)終驗酸鹽

(3c) 標題化合物係藉由一與對於中間產物（丨j)所述者類似 之方法Μ吏用中間產物(3b)作為起始材料而製備。1hnmr (400 MHz, CDCI3) δ 1.16 (2 H), l.2〇 __ 1.72 (3 Η)，1.76 (2 Η), 1.84 (1 Η)，2.15 5.80 (1Η), 7.31 - 7.46 (5 Η), 7.92 (1 Η), 8 ι4 !·33 (4 Η), 1.60 -Ο Η), 5.35 (2 Η), 8.32 (1 Η), 8.33 (1 Η), 8.93 (1 Η), 9.27 (ΐ Η) (Μ+Η)+。 (1 Η), 8.28 - m/z 529.5 三氟甲基磺醯氧基) 中間產物(4a): 戊酸鹽 (R)_甲基4-甲基 51 201028403

標題化合物係藉一與對於中間產物（3a)所述者類似之 方法，使用（R)-甲基2-羥基-4-甲基戊酸鹽（JACS 112(10), 3949-54; 1990)作為起始材料而製備。1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.85 - 1.07 (6 Η), 1.69 - 1.87 (2 Η), 1.87 - 2.03 (1 Η)，3.83 (3 Η), 5.15 (1 Η)。 中間產物(4b): (S)-甲基4-甲基-2-(2-氧基-5-(三氟甲 基)《比讲-1(2H)-基)戊酸鹽

F F (4b)

標題化合物係藉由一與對於中間產物（1 i)所述者類似 之方法，使用（4a)作為起始材料而製備。1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 0.96 (6 Η), 1.36 - 1.50 (1 Η), 1.74 - 1.93 (1 Η), 1.93 - 2.11 (1 Η), 3.78 (3 Η), 5.59 (1 Η), 7.64 (1 Η), 8.17 (1 Η), m/z 293.4 (Μ+Η)+。 中間產物(4c): (S)-苯甲基6-(4-甲基-2-(2-氧基-5-(三 氟甲基比畊-1(2H)-基)戊醯胺基)菸鹼酸鹽 52 201028403

標題化合物係藉由一與對於中間產物（lj)所述者類似 之方法’使时間產物(4b)作為起始材料及二氯乙院作為溶 = *HNMR (400 MHz, CDC13) δ l.〇〇 (6 Η), i.5〇_ 1-60 (1 Η), 1.81 - 1.93 (1 H), 2.11 (l Η), 5.36 (2 Η), 5.76 (l Η), 7.33 - 7.39 (5 Η>, 7.92 (1 Η), 8.14 (1 Η), 8.27 - 8.36 (2 Η), 8.93 (1 Η), 9.21 (1 Η). m/z 489.5 (Μ+Η)+ ° 中間產物(5a): (S)-3-環戊基-2-(2-氧基-5-(三氟甲基) 吼畊-1(2H)-基）丙酸

一於6N HC1 (4.0毫升）内之中間產物(2d)(230毫克）之 混合物加熱至95 °C持續20小時。反應冷卻至室溫，且pH藉 由添加5NNaOH調整至4。溶液使用10% 2-丙醇/二氯甲烷萃 取三次。混合之有機物於Na2S〇4乾燥，過濾，及濃縮提供 所欲產物中間產物(5a)(220毫克，100%產率），呈黃色油。 NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.06 - 1.16 (1 Η), 1.46 - 1.56 (2 Η), 1.57 - 1.70 (3 Η), 1.70 - 1.86 (2 Η), 2.01 (1 Η), 2.14 -2.27 (1 Η), 4.23 (2 Η), 5.51 (1 Η), 7.62 (1 Η), 8.19 (1 Η). 53 201028403 m/z 303.4 (M+H)+ ° 中間產物（5b).本甲基2-(6-胺基π比咬_3_基）乙酸鹽

參 乙基2-(6-胺基》比咬-3-基）乙酸鹽（於w〇 2009/091014所 述)(1.5克）溶於苯甲醇（10毫升）。添加乙氧化鈦(iy)(174毫 升）’且反應加熱至110。(3持續16小時。反應冷卻至室溫， 且以IN HC1驟冷。此混合物以飽和竣酸氫鈉鹼化，且以乙 酸乙酯萃取三次。混合之有機物於MgS〇4乾燥，過濾，及 濃縮。藉由管柱色譜分析術純化，以於庚烷内之3〇 - 1〇〇% 乙酸乙酯之梯度洗提’提供標題化合物中間產物（5b)(1 〇4 克 ’ 51%產率），呈白色固體。iH nmR (400 MHz, CDC13) δ 3.51 (2 Η), 4.37 (2 Η), 5.11 (2 Η), 6.46 (1 Η), 7.27 - 7.41 (6 Η), 7.95 (1 Η), m/z 243.4 (Μ+Η)+。 中間產物（5c): (S)-笨曱基2-(6-(3-環戊基-2-(2-氧基 -5-(三氟甲基）吡畊_ι(2Η)_基）丙醯胺基)吡啶-3-基）乙酸鹽

(5c) 中間產物（5a)(100毫克)溶於二氣曱烷(3.29毫升），且添 加N，N-二曱基甲醯胺（一滴），其後添加草酸醯氯(93 uL)。 54 201028403 然後’反應混合物於25 °C攪拌1小時。混合物其後被濃縮， 且添加二氯乙烷及蒸發兩次。形成之殘質溶於二氯甲烷(3.〇 毫升）。添加中間產物（5b)(87.7毫克)及°比啶(56 uL)，且反應 於25 攪拌3小時。然後，二異丙基乙基胺(0.20毫升)與催 化量之4-二甲基胺基吡啶一起添加，且反應於25 °C攪拌16 小時。其後，添加另外之二氯乙烷(2.0毫升）’且反應加外 至60°C持續另外之16小時。然後，反應冷卻至室溫，且以 乙酸乙酯稀釋。溶液以水清洗’於MgS〇4乾燥’過濾，及 濃縮。藉由管柱色譜分析術純化，以於庚烷内之0-50%乙 酸乙酯之梯度洗提，提供標題化合物中間產物（5C)(83毫 克，48%產率），呈黃色固體。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.11 - 1.22 (2 Η), 1.25 (1 Η), 1.46 - 1.57 (2 Η), 1.63 (2 Η), ' 1.72 (1 Η), 1.81 (1 Η), 1.89 - 2.01 (1 Η), 2.26 (1 Η), 3.63 (2 Η), 5.12 (2 Η), 5.57 (1 Η), 7.27 - 7.39 (5 Η), 7.64 (1 Η), 7.92 (1 Η), 8.05 (1 Η), 8.20 (1 Η), 8.24 (1 Η) 8.67 (1 Η), m/z 529.6 (Μ+Η)+。 ❹ 中間產物(6a): (R)-2-胺基-3_環丁基丙酸

° (6a) (R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-環丁基丙酸鹽二異丙 基胺鹽（5.00克）（可得自 Chem-Impex International, Wood Dale，IL·)溶於二氣甲烷(50毫升），且以〇.25M硫酸清洗兩 次。有機層於Na2S〇4乾燥’過濾，及濃縮產生3.98克之澄 55 201028403 清無色之油。此殘質溶於二氣曱烷（12.〇毫升）且以三氟乙酸 (10.0毫升）處理。反應於室溫攪拌3小時，然後濃縮。此澄 清無色之油以二乙基醚研製產生所欲產物（6a)之TFA鹽 (3.73克，100%產率），呈白色結晶固體。11^\111(400]^出， DMSO-d6) δ 1.50 - 1.67 (2 Η), 1.68 - 1.93 (4 Η), 2.01 (2 Η), 2.33 - 2.44 (1 Η), 3.70 (1 Η)。 中間產物（6b): (R)-曱基3-環丁基-2-羥基丙酸鹽

0 (6b) 一於2NH2S〇4(22毫升）内之中間產物(6a)(3.79克)之溶 液冷卻至0°C。一於水(8毫升）内之亞硝酸鈉（1.52克）之溶液 於30分鐘期間以滴液方式添加。反應於〇。(：攪拌3小時，然 後，逐漸加溫至25 °C且攪拌隔夜。反應以曱基第三丁基醚 萃取兩次。混合之有機物於MgS〇4乾燥，過濾，及濃縮成 油。殘質溶於無水甲醇（8.0毫升）。添加亞硫酿氣（1.10毫 升），且反應迴流30分鐘。然後，反應冷卻至室溫，並且濃 縮。殘質於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉間分配。層被分離， 且水性物再次以乙酸乙酯萃取。混合之有機物於MgS〇4乾 燥，過濾，且濃縮成油。管柱色譜分析術，使用於庚烷内 之0 - 40%乙酸乙酯之梯度，提供標題化合物（6b)(656毫 克，40%產率），呈澄清之油。NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.54 - 1.93 (6 Η), 1.97 - 2.12 (2 Η), 2.43 - 2.57 (1 Η), 3.76 (3 Η), 4·11 (1 Η)。 56 201028403 中間產物(6C):⑻-甲基3_環丁基_2_(2_氧基_5_(三氣甲 基)°比味-1(2H)-基）丙酸鹽

F f (6c) 中間產物（6b)(656毫克）溶於二氯甲烷(8 〇毫升），且冷 參 卻至〇〇C。添加2,6_二甲°比°定(0.912毫升），其後於2〇分鐘: 間以滴液方式添加三氟甲烷磺酸酐（1·18毫升）。溶液於〇〇C 攪拌40分鐘。反應被濃縮，形成之殘質以甲基第三丁基醚 (3〇毫升）稀釋，且以〇_25M H2S〇vf洗三次。有機^於

MgS04乾燥，過濾，及濃縮產生微紅色之油。此材料直接 " 用於下步驟。 雙(三甲基矽烷基）醯胺鋰(0.914毫升，iom，於ΤΗρ内） 添加至於無水四氫呋喃（4.5毫升）内之中間產物（lh)(165毫 參克)之授拌溶液。此溶液冷卻至_5。(：且攪拌35分鐘。然後， 添加於四氫呋喃（4.5毫升）内之如上製得之三氟甲磺酸鹽 (292毫克）之溶液。反應加溫至室溫且攪拌2·5小時。然後， 反應以飽和氣化銨驟冷，以鹽水稀釋，且以乙酸乙酯萃取 兩次。有機物於MgS〇4乾燥，過濾，及濃縮產生油。藉由 管柱色譜分析術純化，以於庚烧内之0-60%乙酸乙醋之梯 度洗提，提供所欲產物(6c)(222毫克，73%產率），呈一澄清 之油。4\]\411(400]\41^,〇〇(：13)8 1.58_1.75(2印170-1.91 (2 H), 1.92 - 2.02 (2 H), 2.04 (1 H), 2.12 - 2.23 (1 H), 57 201028403 2.23 - 2.31 (1 H)，3.77 (3 Η), 5.37 (1 Η)，7·63 (1 Η)，8·15 (1 H). m/z 305.4 (Μ+Η)+。 中間產物(6d): (S)-笨曱基6-(3-環丁基-2-(2-氧基-5-(三 氟曱基)吡畊-1(2H)-基）丙醯胺基)终鹼酸鹽

(6d) 中間產物(6c)(222毫克）溶於二氯乙烷(7 2毫升）。添加 中間產物(2e)(832毫克），且溶液以氮氣沖洗。三甲基鋁（1 81 毫升，2.0 Μ，於己烷内）以滴液方式添加，且形成之反應混 合物加熱至60。(：持續5小時。反應冷卻至室溫，且攪拌16 小時。為使此反應驟冷，添加6毫升之飽和Rochelle鹽，且 形成之混合物攪拌30分鐘。溶液以乙酸乙酯稀釋，且以水 清洗。水性物以乙酸乙酯再次萃取。混合之有機物以鹽水 清洗，於MgS04乾燥，過濾，及濃縮成固體。管柱色譜分 析術，以於庚烷内之0 — 50%乙酸乙酯之梯度洗提，提供標 題化合物(6d)(2〇4毫克，56%產率），呈黃色之油。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 1.64 - 1.76 (3 H)，1_77 - 1.92 (2 H)， 2.04 - 2.12 (2 Η), 2.21 - 2.40 (2 Η), 5.35 (1 Η), 5.60 (1 Η), 7.32 - 7.45 (5 Η), 7.95 (1 Η), 8.15 (1 Η), 8.28 - 8.34 (2 Η), 8.93 (1 Η), m/z 501·5 (Μ+Η)+。 實施例1 201028403 ⑻-N_(5-曱基0比啶-2-基）-2-(2-氧基-5-(三氟甲基）。比啡 -1(2H)-基)-3-(四氫_2H_„瓜喃_4_基）丙醯胺，⑴

2-胺基 _5-甲。比 〇定（可得自 sigma-Aldrich，St. L〇uis, ΜΟ)(27·9毫克)於3毫升之無水甲苯中攪拌。添加三甲基鋁 溶液(0.129毫升’ 2.0Μ，於甲苯中），且反應於室溫攪拌35 分鐘。添加於2毫升之無水丨2-二氯乙烷内之（1Μ)之溶液， 且反應於80°C攪拌24小時。反應被冷卻，且添加飽和之含 水Rochelle鹽，且攪拌5分鐘。此以二氣甲烷萃取兩次。混 合之有機層於MgS04乾燥，且於減壓下濃縮。形成之殘質 被純化（Combi-flash, Redi-sep 40克，〇%乙酸乙西旨/庚烧梯 度至100%乙酸乙酯/庚烷）以提供實施例1(19.4毫克），呈白 色固體。1HNMR(400 MHz, CDC13) δ 8.66 (1 H)，8.12 (1 H)， 8.07 (1 Η), 7.91 (1 Η), 7.48-7.53 (2 Η), 5.63-5.70 (1 Η), 3.92-3.95 (2 Η), 3.28-3.33 (2 Η), 2.03-2.27 (4 Η), 1.85-1.90 (1 Η), 1.62-1.68 (2 Η), 1.25-1.55 (3 H); LCMS for C19H21F3N403 m/z 411.2 (Μ+Η)+，409.2 (Μ-Η).。 實施例2 (S)-6-(3-環戊基-2-(2-氧基-5-(三氟曱基V比畊-1(2Η)-基）丙 醯胺基)菸鹼酸，（2) 59 201028403

(2) 中間產物（2f)(30毫克)被取至3〇毫升之曱醇内，且注射 至一 H-Cube自動氫化系統（可得自ThalesNano Nanotechnology Inc” Budapest, Hungary)。氫化反應於 10% Pd/C匣上之1毫升/分鐘之流速之連續氫氣流下發生。濾液 被收集及濃縮。形成之粗製白色固體溶於二氣甲烷且以水 清洗。混合之有機層於MgS〇4乾燥且於減壓下濃縮提供5毫 克之實施例2，呈白色固體。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.96 (1Η), 8.48-8.52 (2H), 8.24 (1H), 7.87 (1H), 5.85 (1H), 2.21-2.01 (2 H), 1.46-1.84 (7 H), 1.16-1.27 (2 H). m/z 423 (M-Η)·。 實施例3 (S)-3-環戊基-2-(2-氧基-5-(三氟甲基)。比讲-1(2H)-基)-N十比 讲-2-基）丙醯胺，（3)

胺基吡畊(89.6毫克)於1.5毫升之無水甲苯攪拌。添加三 甲基鋁溶液(0.515毫升，2.0 Μ，於甲苯内），且反應於室溫 攪拌45分鐘。添加於3毫升無水1，2-二氯乙烷内之150毫克之 60 201028403 (2d)之溶液，且反應於8〇。(：攪拌24小時。反應被冷卻’且 添加飽和之含水Rochelle鹽並且攪拌45分鐘。此以二氯甲垸 萃取兩次。混合之有機層於MgS04乾燥，且於減壓下濃縮。 形成之殘質藉由製備之HPLC(使用Waters XTerra MS C18 5μ管柱，於6分鐘期間，h20 / 20%乙腈，呈線性至5%H2〇/ 95%乙腈’然後，5% H20 / 95%乙腈至7.5分鐘）且以氫氧化 銨0.03%作為改質劑而純化提供實施例3(69.5毫克），呈白色 固體。NMR (400 MHz，CDC13) δ 9.89 (1 H)，9.42 (1 H)， 8.45 (1 Η), 8.36 (1 Η), 8.24 (1 Η), 8.10 (1 Η), 5.95-5.99 (1 Η), 2.26-2.34 (1 Η), 1.96-2.03 (1 Η), 1.47-1.87 (7 Η), 1.16-1.27 (2 H); m/z 382.19 (Μ+Η)+ ° 實施例4 (S)-3·環戊基-Ν-(5·甲基π比啶-2-基)-2-(2-氧基-5-(三氟甲基） "比畊-1(2Η)-基）丙醯胺，（4)

2-胺基-5 -曱π比咬（102毫克）於1_5毫升之無水甲苯内搜 拌。添加三甲基鋁溶液(0.527毫升，2.0 Μ，於甲苯内），且 反應於室溫攪拌45分鐘。添加於3毫升無水1,2-二氣乙烷内 之150毫克之中間產物(2d)之溶液，且反應於80°C攪拌24小 時。反應被冷卻，且添加飽和之含水Rochelle鹽並且授拌45 分鐘。此以二氯甲烧萃取兩次。混合之有機層於MgS04乾 61 201028403 燥’且於錢τ濃縮。形成之殘㈣丨製狀肌c (維持 950/。水/5%乙腈(起始條件）呈性梯度至1〇分鐘 ，於10.0分鐘 上升至5%水/95%乙腈，維持5%水/95%乙腈至n 5分鐘且 以曱酸0.1%為改質劑，製備管柱：phen〇menex Luna (2) C-18 150 X 4.6 mm, 5p)(C〇mbi-flash, Redi-sep 40克，0% 乙 酸乙酯/庚烷梯度至100%乙酸乙酯/庚烷）純化提供實施例 3(91.8毫克）’呈白色固體。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.75 (1 Η), 8.38 (1 Η), 8.15 (1 Η), 8.09 (1 Η), 7.97-7.99 (1 Η), 7.49-7.51 (1 Η), 5.80-5.84 (1 Η), 2.28 (3 Η), 2.18-2.25 (1 Η), 1.91-1.99 (1 Η), 1.44-1.83 (7 Η), 1.09-1.19 (2 H); m/z 395.1 (Μ+Η)+。 實施例5 (S)-6-(3-環己基-2-(2-氧基-5-(三氟甲基）"比畊-1(2Η)-基）丙 醯胺基)菸鹼酸，（5)

中間產物（3c)(30毫克)溶於乙醇（1.〇毫升）’且添加乙酸 (30 uL)及於碳上之1〇%纪(3毫克）。反應容器以氫氣（15 psi) 加壓，且於25 °C擾拌2小時。然後，反應被過濾及濃縮提 供(5)(21毫克，84%產率），呈白色固體。WNMR (400 MHz， 甲醇-d4) δ 1·〇3 (2 Η), 1.18 (4 H)，1.58 — 1.77 (4 H)，1.77 — 1.86 (1 Η), 1.99 - 2.16 (2 Η), 5.83 - 5.93 (1 Η), 8.09 - 8.18 201028403 (2 Η), 8.20 (1 Η), 8.29 (1 m R 〇 ν ^ «.89, (ΐ Η)°m/z 439.5 (Μ+Η)+° 實施例6 (S)_6_(2-(2-氧基 _5_(三氟 ι τ 暴）°比畊-1(2Η)-基)-3-(四氫-2Η-呱喃-4-基）丙醯胺基)菸鹼酸，（6)

OH Ο

(6) 軚蟪化合物係藉由— ,Λ/ . 丹野於實施例5所述之方法，使用 中間產物（lj)作為起始材 _ , 何针而製備。1H NMR (400 MHz,甲 醇-山）δ h23 - M8 (4 λ !·62 (1 Η), 1.65 - 1.74 (1 Η), 2.〇1 - 2.13 (1 Η)，2.13 3 81 , τ 人24 (1 Η)，3.31 - 3.38 (1 Η), 3·81-3.92(2Η)，5.90(1 〇 η Ω nh 8·〇6 (1 Η), 8.09-8.13 (1 Η), 8.24(1 Η)，8·26(1η) u H)。m/z 441.1 (Μ+Η)+。 實施例7 (s)_6_(4_ 甲基 _2_(2氧 胺基)終驗酸，⑺ 〜(二氟甲基W井-聊)-基)戊醯

標題化合物係藉由1對於實施例(;)所述者類似之方 法，使用中間產物⑽作為-材料而製備。1 H NMR (400 63 201028403 MHz,甲醇-d4) δ 0.92 - 1.04 (6 H)，1.99 (1 H)，2.10 - 2.21 (1 H), 5.80 - 5.92 (1 H), 8.08 - 8.15 (2 H), 8.20 (1 H), 8.27 (1 H)，8.29 (1 H)，8.88 (1 H)。m/z 399.5 (M+H)+。 實施例8 (S)-2-(6-(3-環戊基-2-(2-氧基-5-(三氟甲基V比讲-1(2印-基） 丙醯胺基)吡啶-3-基）乙酸，（8)

f F (8) 標題化合物係藉由一與對於實施例（5)所述者類似之方 法，使用中間產物（5c)作為起始材料而製備。1H NMR (400 ΜΗζ，甲醇-(14)5 1.11-1.23(1^1)，1.24 - 1.37 (2 ^1)，1.46- 1.58 (2 Η), 1.58 - 1.72 (3 Η), 1.78 (2 Η), 2.09 - 2.27 (2 Η), 3.60 (2 Η), 5.77 (1 Η), 7.70 (1 Η), 7.98 (1 Η), 8.11 (1 Η), 8.19 — 8.26 (2 Η)。m/z 439.5 (Μ+Η)+。

實施例9 (S)-6-(3-環丁基-2-(2-氧基-5-(三氟甲基）0比啡-1(2Η)-基）丙 醯胺基)菸鹼酸，（9)

(9) 64 201028403 標題化合物係藉由一與對於實施例（5)所述者類似之方 法，使用中間產物(6d)作為起始材料而製備。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.55 (1 Η), 1.65 - 1.89 (5 Η), 2.07 - 2.26 (2 Η), 2.28 - 2.40 (1 Η), 5.57 - 5.65 (1 Η), 8.07 (1 Η), 8.13 (1 Η), 8.23 (1 Η), 8.32 (1 Η), 8.83 (1 Η), 11.50 (1 Η), 13.14 (1 Η)。m/z411.5 (Μ+Η)+。 生物分析 本發明之代表性化合物於生化分析（分析1或分析2)評 估以描述其葡萄糖激酶活化性質特性。用於二分析之重組 人類葡萄糖激酶蛋白質係如下所述般製備及純化。 β細胞葡萄糖激酶His-Tag生長及引入條件：含有pBCGK(C .或 N His)媒介之 BL21(DE3)細胞（Invitrogen Corporation, * Carlsbad, CA)於37。(：(於2XYT)生長至OD600係於0.6-1.0間 為止。表現係藉由對此等細胞添加異丙基硫代半乳糖至 0.1-0.2 mM之最終濃縮而誘發，然後，於23°C培養隔夜。 ▲ 次日，細胞經由於4°C以5000 rpm離心處理15分鐘而收集。 鬱 細胞沈澱物於-80°C貯存以供未來之純化。 β細胞葡萄糖激酶His-Tag純化條件：A Ni-NTA(Quigan， Germantown，MD)管柱(15-50毫升)被用於分離。二緩衝液被 製備，1)溶解/鎳平衡及清洗緩衝液及2)鎳洗提緩衝液。溶 解/平衡/清洗緩衝液係如下製備：以最後濃度之PH 7.5之25 mM HEPES緩衝液、250 mMNaa、20 mM咪唑，及 14 mM β-Μ基乙醇。洗提緩衝液係如下製備：以最後濃度之pH 7.5 之25 mM HEPES、250 mM Naa、400 mM咪唑，及 14 mM β- 65 201028403 巯基乙醇。此等緩衝液之每一者於使用前以0.22 μιη過濾器 過濾。細胞沈澱物（1公升培養物）再次懸浮於3〇〇毫升之溶解 /平衡緩衝液。然後，細胞以Microfluidics 110Υ型微流體化 器（Microfluidics Corporation, Newton，MA)溶解（3次）。淤漿 以 Beckman Coulter Model LE-80K 超離心器（Beckman Coulter, Fullerton, CA)於 4°C 以 40,000 rpm離心處理 45 分 鐘。上澄液被轉移至一經冷凍之燒瓶。20 μΐ之體積被流下 以供凝謬分析。一Pharmacia AKTA (GMI, Inc., Ramsey, ΜΝ) 純化系統被用於分離。主要管線以溶解/平衡緩衝液沖洗。 Ni-NTA管柱以5毫升/分鐘流速之200毫升之水解/平衡緩 衝液平衡。上澄液以4毫升/分鐘載荷於管柱上，且流經物 收集於一燒瓶内。未結合之蛋白質以5毫升/分鐘之流速之 溶解/平衡衝液液清洗型紫外線達基線為止。然後，蛋白質 以咪唑洗提緩衝液經由於230毫升上之咪唑梯度20 mM至 400 mM而自管柱洗提。然後，管柱以80毫升之洗提緩衝液 汽提任何另外之蛋白質。洗提分級物每一者係8毫升，總產 量係50個樣品。分級物藉由固體之十二烷基硫酸鈉聚丙烯 酿胺（SDS-PAGE)分析，且含有感興趣蛋白質之分級物被收 集，且於氮氣下(60 pSi)使用1〇,〇〇〇分子量截留（MWCO)多孔 膜（Sigma-Aldrich，St. Louis，MO)之超過濾單元濃縮至10毫 升。蛋白質藉由尺寸排除色譜分析術(SEC)使用Sedex 75蒸 發光散射檢測器（320 毫升)(Amersham Pharmacia, Uppsala, Sweden)進一步純化。SEC以含有25mM HEPES pH 7·0、50 mM NaCl ’及5 mM二硫蘇糖醇之450毫升之分級緩三衝液 66 201028403 平衡。然後’濃縮之蛋白質載荷至SEC上，以400毫升之分 級緩衝液洗提係以〇. 5毫升/分鐘實施隔夜 。洗提分級物每一 者係5毫升。分級物係藉由SDS_pAGE分析且含有蛋白質 之刀級物被收集。滚度係使用Bradford分析/B SA標準物測 量。經純化之蛋白質以小的等分樣品於_8〇〇c貯存。 分析1 :評估5 mM葡萄糖之活化劑效能及最大活化 全長度之葡萄糖激酶(β細胞同型體）係於N-末端以His 標記’且藉由一 Ni管柱且其後藉由如上所述之尺寸排除色 譜分析術而純化。葡萄糖係自Calbiochem(San Diego, CA) 獲付，且其匕s式劑係購自Sigma-Aldrich (St. Louis, MO)。 所有分析係於室溫於一 Corning 384-孔盤使用

Spectramax PLUS 光譜儀（Molecular Devices, Sunnyvale, CA) 實施。最終分析體係4〇 。用於此分析之緩衝液條件如

下：50 mM HEPES、5 mM葡萄糖、2_5 mM ΑΤΡ、3.5 mM

MgCl2、0·7 mM NADH、2 mM二硫蘇糖酵、1單位/毫升之 丙酮酸鹽激酶/乳酸鹽脫氫酶(PK/LDH)、〇 2 mM磷烯醇丙酮 酸鹽，及25 mMKCl。緩衝液pH係7.1。於二曱基亞砜溶液 内之測試化合物添加至緩衝液，且藉由一盤式搖動器混合 7.5分鐘。引至此分析内之二甲基亞颯之最終濃度係〇 25%。 於化合物存在及缺乏下將葡萄糖激酶添加至緩衝液混 合物以起始此反應。反應係由於NADH之耗盡而藉由於34〇 n m之吸收度監測。起始反應速率係藉由〇 _ 3 〇 〇秒之線性時間 之斜率測量。最大活化百分率係藉由下列方程式計算： 最大活化％ = (Va/Vo — 1) X 100; 67 201028403 其中’ Va及Vo之每一者個別係以於測試化合物存在及缺乏 下之起始反應速率定義。 為決定EC5〇(半最大有效濃度)及最大活化％，化合物係 於二甲基亞職以3-倍式依序稀釋。葡萄糖激酶活性係以化 合物濃度之函數之測量。數據與如下方程式擬合而獲得 EC5Q及最大活化％值：

Va/Vo = 1 + (最大活化％/^»))/。+ eC5〇/化合物濃度）。 自如上定義之生物分析1獲得之實施例1 _4之Ε(：5〇(μΜ) 及最大活化百分率數據係於第1表呈現。 第1表.藉由分析1之方法決定之代表實施例之ec5〇 實施例 5 mM葡萄糖 5 mM葡萄糖之最大 N 之 Ε〇5〇(μΜ) 活化（％) 1 64 100 1 2 0.453 117 1 3 5.6 - 7.1 139-143 2 4 0.27 - 0.37 99-100 2 分析2:評估於多種葡萄糖濃度之於基質分析之活化劑效能 ❹ 如Bebernitz及共同工作者(Bebernitz，G.R.等人，！.]^^

Chem. 2009, 52, 6142-6152)所述’葡萄糖激酶活化劑之效能 及其葡萄糖激酶Km(對於葡萄糖)及Vu之調節可使用一基 質分析描述特徵，其中，活化劑及葡萄糖濃度之多個組合 被同時評估。採用此方法，本發明之代表性化合物係以22 個不同濃度及16個不同葡萄糖濃度於一經由β-NADH之耗 盡檢測葡萄糖激酶活性之偶合酶分析系統評估。讀出值係 於340 nm之吸收度，且以ΔΑ340/Δ時間獲得。 68 201028403 起始時’ 1.0公升體積之分析緩衝液（最終濃度之5倍 (5X))係利用下列試劑製備(使用試劑，試劑之化學式量，5χ 試劑濃度([5Χ])，稀釋後之試劑最終濃度([最終]，及試劑之 質量）： HEPES ’ FW = 238.3克/莫耳，[5X] = 250 mM，[最終]=50 111河，59.58克；1^(：12，[1^ = 203.3克/莫耳，[5又]=17.5 mM ’ [最終]=3.5 mM，3.56 克；KCU’ FW = 74.55 克 / 莫耳， [5X] = 125 mM ’ [數終]=25 mM，9.32克；及BSA，n/a， [5X] = 0.5% ;[最終]=〇·ι〇/0。 化合物係對16個葡萄糖濃度測試。葡萄糖滴定係以2 倍(2Χ)最終濃度為之。使用之最終葡萄糖濃度係：〇 、 0.05 mM、0.1 mM、0.3 mM、0.625 mM、1.25 mM、2.5 mM、 5 mM、7.5 mm、10 mM、15 mM、20 mM、40 mM、60 mM、 80 mM及100 mm。盤於4。<：貯存。本發明之化學式⑴之葡 萄糖激酶活化劑化合物係於22個不同化合物濃度評估。使 用之最終化合物濃度係：0.001 Μ、0.0005 Μ、0.00025 Μ、 0.000125 Μ、0.0000625 Μ、0.00003125 Μ、0.000015625 Μ、 7.81 χ 1〇_6 μ、3.91 χ ΙΟ*6 Μ、1.95 χ 10_6 Μ、9.77 χ 1〇_7 μ、 4.88 χ 1〇-7μ、2.44 χ ΙΟ·7 Μ、1.22 χ 10_7 Μ、6.10 χ ΐ〇-8 Μ、 3.05 χ 1〇·8 Μ、1.53 χ ΙΟ-8 Μ、7.63 χ ΙΟ·9 Μ、3.81 χ 1〇·9 Μ、 1·91χ1〇_9Μ、9.54χ10·1()]ν^4.77χ10·1()Μ。 分析試劑及試劑之最終濃度如下（試劑，最終濃度）：

GK，10ηΜ;緩衝液，lX;ddH20;DTT, 2mM;PEP，〇.8mM; NADH，0.7 mM ; ΑΤΡ，2.5 mM ;及PK/LDH，8 U/毫升。DTT 69 201028403 係以冷凍之1 Μ原料貯存。pep、NADH，及ATP係以粉末 稱重。分析試劑係每天準備新的，且係以二個別組份。 酶混合物及基質混合物係概述如下：酶混合物係由 GK、緩衝液(5X)、水及DTT組成。基質混合物係由緩衝液 (5X)、水、DTT、PEP、NADH、ATP及PK/LDH組成。每一 混合物係以使用最終濃度之4倍濃度準備。 分析方案：分析體積係每一孔40 pL : 20 μ來自葡萄 糖，10 μΐ^來自酶’且10 pL來自基材。最終分析盤具有i叫 之於DMSO内之化合物溶液或對照物。當於多個讀取器上 _ 同時操作多個盤時，於相同讀取器上讀取三次以減少變化 性。. 用以實行此分析之程序如下：添加2〇 μί之葡萄糖至每 一孔，且離心處理（1000 rpm，10秒）。添加10 pL之酶混合 物。於室溫(22°C)於盤式搖動器上使盤搖動（每分鐘90〇轉)7 分鐘以混合化合物。添加10 pL之基材混合物。於室溫略為 搖動以混合，約10秒，且離心處理以移除氣泡。檢查盤之 殘餘氣泡’且以乙醇蒸氣使其移除。分析盤於一 SpectraMax 讀取器（Molecular Devices)上使用 SoftMaxPro 4.8 軟體讀 取。讀取器需被建構成以動態模式讀取340 nm波長之吸收 度，每30秒讀取持續10分鐘。自動混合及空白被關閉且自 動校正設定為一次。 此等數據係藉由對每一基材及活化劑之組合所觀察到 之速度之擬合曲線分析。此能決定於每一活化劑濃度之葡 萄糖激酶Km(對於葡萄糖)及V**。使每一活化劑濃度之形 70 201028403 成之Km值作圖且擬合一曲線能決定以提供酶Κιη之50%降 低之化合物濃度而決定之一特定活化劑之固有效能。此等 固有EC50值係於第2表對代表性化合物報導。 第2表：藉由分析2之方法決定之代表性實施例之EC50 實施例 固有 EC50 (μΜ) Ν 5 0.22-0.31 3 6 8.9 1 7 3.3 1 8 2.3 1 9 1.25 1 0 【圖式簡單説明】 (無） 【主要元件符號説明】 Λ (無）

71

Claims (1)

1. 201028403 七、申請專利範圍： 1. 一種化學式⑴之化合物，

   其中： R1係Η、（CrCJ烷基，或經鹵基取代之(CVC3)烷基； R2係Η或(CrC3)烷基； R3係含有一或二個N雜原子之5-或6-員之雜芳基，其中， 該雜芳基係選擇性地以R3a取代，其中，烷 基、-CF3、氰基、（CrC3)烷氧基、鹵基、胺基、（CVC3) 烷基胺基-、二-(CrC3)烷基胺基-、-C(0)0R3b、-(CrC3) 烷基C(0)0R3b、-C(0)NR3bR3e，或芳基(CVQ)烷基-，其 中，R3b及R3e每一者獨立地係Η或（CVC3)烷基，且其中， 該芳基（CVC3)烷基之該芳基係選擇性地以（C〗-C3)烷 基、-CF3、氰基、（CVC3)烷氧基，或鹵基取代； R4係(CrC6)烷基或

   W係-CH2或0 ;且 m係0、1或2 ;或一其藥學上可接受之鹽。 72 201028403 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中：R1係Η、甲基、 乙基、-CH2F、-CHF2，或-CF3，且R2係Η、甲基，或乙 基；或一其藥學上可接受之鹽。 3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中：R1係Η、甲基、 乙基、-CHF2，或-CF3，R2係Η或曱基；且R3係吡唑基、

   °比咬基、σ荅讲基、°密β定基，或°比β井基，每一者選擇性地 以R3a取代，其中，WMCVCs)烷基、-CF3、氰基、（CrC3) 烷氧基、鹵基、胺基、（Q-CD烷基胺基-、二-(CrCO烷 基胺基-、-C(0)OR3b、-(CrC3)烷基 C(0)0R3b、 -C(0)NR3bR3e，或芳基(CrC3)烷基-，其中，R3b及R3e-~ 每者獨立地係Η或（CrCO烷基，且其中，該芳基烷基之 該芳基係選擇性地以（CrC3)烷基、-CF3、氰基、（CrC3) 烷氧基，或鹵基取代；或一其藥學上可接受之鹽。 4.如申請專利範圍第3項之化合物，其中：R1係-CHF2或 -CF3 ; R3係一化學式(a)之基團、一化學式(b)之基團，或

   一化學式(c)之基團，

   y广 ^^R3a

   (a) (b) (c) 其中，R3a係甲基、乙基、氰基、甲氧基、乙氧基、F、 C卜胺基、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C02H、 -ch2co2h、-c(o)nhch3、-c(o)n(ch3)2，或苯曱基， 其中，該苯甲基係選擇性地以甲基、乙基、曱氧基，或 乙氧基取代；或一其藥學上可接受之鹽。 73 201028403 5.如申請專利範圍第1項之化合物，其具有化學式（IE)

   或一其藥學上可接受之鹽。 6. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中，R1係三氟甲基； 或一其藥學上可接受之鹽。 7. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中，R3係吡啶基或吡 讲基，每一者係選擇性地以曱基、-co2h或-ch2co2h取 代；或一其藥學上可接受之鹽。 8. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中，R4係異丙基、環 丁基、環戊基、環己基，或四氫呱喃基；或一其藥學上 可接受之鹽。 9. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中，R1係三氟曱基； R3係"比啶基或。比畊基，每一者係選擇性地以曱基、-C02H 或-CH2C02H取代，且R4係異丙基、環丁基、環戊基、 環己基，或四氫呱喃基；或一其藥學上可接受之鹽。 10. 如申請專利範圍第9項之化合物，其中，R3係吡畊-2-基、 4-甲基吡啶-2-基、4-羧基吡啶-2-基，或4-(羧基甲基）吡 啶-2-基；或一其藥學上可接受之鹽。 11. 如申請專利範圍第10項之化合物，係選自如下所組成之 族群： 74 201028403 (S)-N-(5_甲基0比咬_2_基)-2-(2_氧基_5_(二乱甲基)〇比哄 -1(2H)-基)-3-(四氣-2H-吸喃-4-基）丙酿胺， (S)-6-(3-環戊基-2-(2-氧基_5-(三氟曱基)〇比哄_1(2H)_基） 丙酿胺基)洛驗酸； (S)-3-環戊基-2-(2-氧基-5-(三氟甲基)°比哄-1(2H)_ 基)-N-(吡阱_2_基）丙醯胺； (S)-3-環戊基-N-(5-甲基。比啶_2-基)-2-(2-氧基-5-(三氟甲 基)吡畊-1(2H)-基）丙醯胺； (S)-6_(3-環己基_2-(2_氧基-5-(三氟甲基）0比畊七211)-基） 丙醯胺基)菸鹼酸； (S)_6_(2-(2-氧基_5_(三氟甲基)〇比H井基)·3_(四氫 -2Η-略喃-4-基）丙酿胺基)於驗酸； (S)-6_(4·甲基·2_(2_氧基·5_(三氟甲基)吼畊_ι(2Η)_基)戊 醯胺基)菸鹼酸； (S)-2-(6-(3-環戊基-2-(2-氧基-5-(三氟甲基)"比哄-1(2Η)- 基）丙酿胺基）D比11 定-3-基）乙酸；及 (S)-6-(3-環丁基-2-(2-氧基_5-(三氟甲基）。比哄-l(2H)-基） 丙醯胺基)終驗酸；或一其藥學上可接受之鹽。 12. —種藥學組成物，包含—治療有效量之如申請專利範圍 以題項中任一項之化合物，或一其藥學上可接受之 鹽，及一藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑，或載劑。 13. 如申請專利範圍第12項之藥學組成物，進—步包含至少 一選自抗糖尿病及抗肥胖症劑所組成_之其它額㈣ 75 201028403 14. 一種如申請專利範圍第1至11項中任一項之化合物或一 其藥學上可接受之鹽於製造一藥劑之用途，該藥劑係用 以治療或延遲哺乳動物之2型糖尿病及與糖尿病有關之 病症之進展或發生。 15. —種如申請專利範圍第12至13項中任一項之藥學組成物 於製造一藥劑之用途，該藥劑係用以治療或延遲哺乳動 物之2型糖尿病及與糖尿病有關之病症之進展或發生之

   藥物。 76 201028403 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：

   五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：