TW201024322A - Preparation method for nitrogen containing heterocyclic hexapeptide with high conversion rate - Google Patents
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Description
201024322 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關一種製備結構式(化合物I)如下式(I)所示之含 鼠雜壞六狀的新方法·
2CH3COOH 201024322 【先前技術】
反應流程（U 在美國專利 5378804、5552521、5936062 與 7214768 中’皆發 表含氮環六肽是一種能抑制真菌細胞壁中0 (1，3)-D-葡聚糖的合 成之化合物。其中美國專利5378804發表含氮雜環六肽化合物 1(醋酸卡泊芬淨，Caspofunginacetate)製造方法係一立體選擇 201024322 性差之五個步驟的合成方法。而在美國專利5552521中發表含氮 雜環六肽化合物1(醋酸卡泊芬淨，Caspofunginacetate)製造方 法，如反應流程（1)所示，步驟一起始物肺炎念珠菌素Β〇 (11)與 曱硼烷之複合物於四氫呋喃（THF)溶劑下，將一級的醯胺基還原成 胺基化合物III，但只有47%的轉化率，而美國專利5936062中的 報導其含苯蝴酸之此醯胺基還原成胺基，也只有61%的轉化率。在 此步驟除了終止反應較激烈外，同時，也因為較低的轉化率，其 〇 未反應之近5〇%的肺炎念珠菌素刖（π)，若繼續進行反應會造成 接下來之步驟之粗產物的純度，甚至純化工作的困難度，所以必 須在此步驟進行一次反相中壓液相管柱純化，將未反應之起始物 進行分離。 第二步驟係化合物III與苯硫酚在乙腈和三氟乙酸下進行製造 含有亞硫酸曱酯之中間體IV。苯硫酚的當量數會影響產物的量， 而此步驟能產生71%的產率，但苯硫酚(thi〇phen〇1)是屬於海運的 化學品，除了是劇毒性物質且有惡臭氣味，如反應流程（1)所示。 而美國專利7214768中的報導其硫化物試劑，除了上述之苯硫酚 之外，尚有常見之苄硫醇（benzylthiol)和4-曱氧基苯硫紛 (4-methoxybenzenethiol)等硫化物，其中苄硫醇亦屬於劇毒性物 質且有惡臭氣味，而4-甲氧基苯硫酚雖屬低毒性物質，但價格昂 貴、運輸不便和有惡臭氣味。 最後係以1,2-二氨基乙烷與化合物IV進行苯硫基的置換，如 201024322 上述流程（1)所示。 【發明内容】 本發明之反應式流程係如下所示：
HQ OH
反應流程(2) 本發明係一關於高轉化率之含氮雜環六肽化合物1(醋酸卡泊 201024322 芬淨)之製備方法，製備過程中適切的以低毒及低臭味之利於工業 生產的對甲苯硫紛進行製造含有亞硫酸甲醋之中間體vi，以及製 程中只需在最終產物以反相中壓高效液相管柱進行純化’如反應 流程(2)所示。 步驟一係以起始物肺炎念珠菌素BO (II)於二曱基甲醢胺 (DMF) ’控制反應溫度降在零下20 C ’加入三聚氛氣（cyanuric chloride)試劑’進行選擇性的脫水反應，所使用之溶劑為二曱基甲 _ 酿胺（DMF)、甲基吡咯烷酮(l-methyl-2-pyrr〇lidone;NMP)等，係 將反應物中之一級的醯胺基轉變成氰基的化合物V，反應進行中 以高效能液相層析(HPLC)分析，直到起始物剩下3%以下，再將 反應終止’其轉化率大於97%。在此利用產物不溶解於水的特性， 產物會加水後析出’再經由簡單過濾，並以適當的水洗滌白色固 體之化合物V，產率為69%。 φ 步驟二係化合物V在金屬試劑之催化下進行氫化還原反應， 金屬試劑如鈀碳試劑(Pd/C)和鍺/氧化鋁(Rh-Al203)，而氫化還原中 之氫氣來源可為鋼槪氫氣或甲酸銨(ammonium formate)所產生之 氫氣。因此令化合物V於室溫下與異丙醇、水、冰醋酸和甲酸錢 (ammonium formate)在10%鈀碳催化劑之催化下進行還原反 應，會將含氰基化合物V還原成一級胺化合物III ’反應以高效能 液相層析(HPLC)分析’其轉化率大於97%。接著以活性白土輔助 過滤，除去鈀碳催化劑和其他鹽類，濾液加水將反應之溶液稀釋， 201024322 裝入含反相碳-18的固定相過濾器’利用曱醇沖提，收集產物，並 使用旋轉濃縮儀濃縮’乾燥後即可得產物化合物ΠΙ，產率為7〇%。 相較於先前技術[如反應流程⑴所示]，其步驟一除了終止反 應較激烈外，也因只有50%的轉化率，所以必須在此步驟進行一 次反相中壓高效液相色譜分析方法進行純化，否則其未反應之進 50%的肺炎念珠菌素β〇(Π)，若繼續進行反應會增加純化工作的困 難度。而在本發明因連續兩步驟之高轉化率，同時反應處理亦相 ® 當簡便，所以不需在此過程進行純化工作。 ❹ 先前技術之第二步驟係化合物III與苯硫酚在乙腈和三氣乙 酸下進行製造含有亞硫酸甲酯之中間體IV[如流程圖(1)所示]。其 中苯硫酚是屬於海運的化學品，除了是屬於劇毒性物質外，而且 有濃濃的惡臭氣味。而美國專利7214768中的報導其硫化物試劑， 也報導苄硫醇（benzylthiol)和 4-曱氧基苯碎：紛 (4-methoxybenzenethiol)等硫化物’其中苄硫醇亦屬於劇毒性物質 且有惡臭氣味，另外4-甲氧基苯硫酚雖屬低毒性物質，伸價格尸 責、運輸不便又有惡臭氣味。 本發明步驟三係令化合物ΠΙ在適宜的溶劑中與硫醇反應製得 化合物VI。本合成方法之硫醇試劑(ArSH)可為如下式所示.
R4 R5 8 201024322 其中R!、R2、R3、R4、Rs係分別選自氫(hydrogen)、院基、甲 氧基或鹵素取代基，例如包括：對甲苯硫紛(p-toluenethiol)、苯硫 酚（thiophenol)、鄰曱苯硫酚（o-toluenethiol)、間甲苯硫酚 (w-toluenethiol)、苄硫醇（benzylthiol)、4_ 曱氧基苯硫酚 (4-methoxybenzenethiol)、對溴茉葙鹼(4-Bromobenzenethiol)、對 氟苯硫酚(4-Fluorobenzenethioh 、對氣苯硫酚 (4j；hlorobenz_enethiol)、對異丙基苯硫酚 r4-is〇pr〇PV[ φ tenzenethioi)、4-第三丁基苯硫紛(4-tert-Butylbenzenethiol)、2,5- 二曱基苯硫紛(2,5-Dimethylbenzenethiol)、2,4-二甲基苯硫盼 (2,4-Dimethyl benzenethiol) 、 3,4-二曱基苯硫酚 (3,4-Dimethylbenzenethiol) 、 3-乙氧基苯硫酚 (3-Ethoxythiophenol) 、2,4,6-三甲基苯硫酚（2,4,6-Trimethylbenzene-1-thiol)等硫醇，其中步驟三係以對甲苯硫酚較適 切，因甲苯硫酚為固體’價錢便宜，又可空運之化學品，同時牴 φ 毒性及低臭味的物質，相當符合工業上大量生產之要件。所以此 步驟係以化合物III與對甲苯硫酚在乙腈和三氟乙酸之試劑，於零 下8°c至零下l〇°C下進行製造含有亞硫酸甲酯之中間體VI ^為 對甲苯），反應以高效能液相層析(HPLC)分析，其轉化率大於 97%。接著加水將反應之溶液稀釋，裝入含反相碳的固定相過 濾器，利用曱醇沖提，收集產物，使用旋轉濃縮儀濃縮，乾燥後 即可得化合物VI (Ar為對甲苯），產率為71%[如反應流程(2)所 示]。 201024322 步驟四係以1，2-二氨基乙烧之試劑’在有溶劑或無溶劑存在 下與化合物VI(Ar騎甲苯)進行對f苯硫基的置換反應，在終正 反應後，加水將反應之溶液稀釋，裝入含反相碳-18的固定相之過 濾器’利用ψ醇沖提’收集產物’使職轉濃縮儀親，乾燥後 即可得化合物I之粗產物[如触⑵所示]。上述置換反應所使用之 適切溶劑包括：甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、二氣甲烷、乙 腈、二甲基甲醯胺、三氟乙酵及水。 本方法於製程的每一步驟均有著相當高的轉化率，同時終止反 應後的處理也相當賴便，所H要在最後-步驟以反相中壓 高效液相色譜分析方法進行純化，其方法是Licrh〇prepRp_18矽膠 之製備級液相層析法，在紫外線偵檢器波長21〇1血的監控下，以沖 k溶液為乙腈：0.15%醋酸水溶液為(1 : 4)進行純化，再經由冷凍 乾燥法製得白色固體為雙醋酸鹽化合物j(醋酸卡泊芬淨），以高效 能液相層析分析純度98.57%，產率為40%[如流程（2)所示]。化合 物I之結構鑑定部份，在氫核磁共振光譜與文獻報導以cw 2007, 72, 2335-2343.)上所附錄之光譜圖比對’完全吻合，所以確 定得到化合物1(醋酸卡泊芬淨），氫核磁共振光譜如附圖所示。 【實施方式】 本發明可由以下諸實施例說明其製程，但本發明之範圍並非偈 限在以下所述之實施例： 201024322 實施例1 化合物II (肺炎念珠菌素BO) (2.0克，1.78毫莫耳）置於圓底 瓶中’於氮氣下加入二甲基甲醯胺(DMF) (30毫升），然後將反應 溫度降至-20°C，加入三聚氰氯（cyanuric chloride) (1,68克，9 11 毫莫耳）’待加完後持續攪拌’反應進行中以HPLC分析，待起始 物剩下< 3%，逐滴加入水(50毫升)並超過1〇分鐘，在使反應緩慢 的回到室溫23 C，再將反應之溶液加到正授拌中的水浴（4〇〇毫 ❹ 升）’並攪拌約2小時’接著過濾、並以水洗滌固體，乾燥後即可 得白色固體之化合物V (1.73克，產率為69%)。 實施例2 化合物V ( 1.5克’ 1.0毫莫耳）置於圓底瓶中，室溫23°c下依 序加入異丙醇/水（8/2) (150毫升）、冰醋酸(ι·95毫升）、1〇%把 碳催化劑（1.5克，1.4毫莫耳）和甲酸銨（12克，190毫莫耳）， 反應進行中以HPLC分析，待沒有起始物之吸收，以活性白土辅 助過濾，將反應之溶液加水稀釋至500毫升，裝入含Ucrh〇prep RP-18矽膠之過濾器，再使用水沖提’最後使用甲醇沖提，即可利 用旋轉濃縮儀濃縮，乾燥後即可得白色固體之化合物ΠΙ (146克， 產率為70%)。 實施例3 化合物ΙΠ (1.28克，0.66毫莫耳）置於反應瓶中，於氮氣加 入無水乙腈(40毫升)並攪拌，直到反應溫度冷切至<_5。(：下，加入 201024322 對甲苯硫酚（786毫克，6.33毫莫耳），接著滴加入三氟乙酸(54 毫升’ 72·7毫莫耳)和乙腈(10毫升)之溶液並超過2〇分鐘，反應溫 度保持在-8°C〜-l〇°C下’反應進行中以HPLC分析，待起始物完 全反應完，逐滴加入水(50毫升)並超過1〇分鐘，在使反應緩慢的 回到至溫’將反應之溶液加水稀釋，加入含Licrhoprep RP-18石夕膠 之過濾器，使用25%乙腈水溶液沖提，最後使用曱醇：乙腈(1:1) 沖提，利用旋轉濃縮儀濃縮，乾燥後即可得淡黃色固體之化合物 A VI (Ar為對甲苯)（1.101克，產率為71%)。 實施例4 對苯基硫化物三氟曱磺酸鹽VI (Ar為對甲苯）（1.05克，0.44毫 莫耳）置於反應瓶中，於氮氣加入無水甲醇（8毫升）並授摔之， 冰浴下直到反應溫度冷切至<4°C下’接著滴加入1，2-二氨基乙烷 (5毫升，120毫莫耳)和無水曱醇(4毫升)之溶液(超過30分鐘），待滴 加結束後使反應回至室溫’反應進行中以HPLC分析，待起始物完 全反應完，於冰浴下逐滴加入60%醋酸水溶液（1〇毫升）並超過30 分鐘，再以醋酸調pH值至5.6 ’然後加入正己烷(50毫升）以萃取水 層’正己烷層再以水（100毫升）萃取水層。收集所萃取水層後， 加水稀釋，再裝入含Licrhoprep RP-18石夕勝之過濾器，使用水沖提 後’最後使用曱醇：乙腈(1:1)沖提，利用旋轉濃縮儀濃縮，乾燥 後即可得淡黃色固體。然後以直徑26釐米Licrhoprep RJP-18矽膠 (80.2克)之製備級液相層析法純化，沖提溶液為乙腈：0.15%醋酸 12 201024322 水溶液為(1:4)進行純化。最後經由冷;東乾燥法得白色固體為雙醋 酸鹽化合物K醋酸卡泊芬淨）（196毫克，純度為9857%，產率為 40°/〇)。氫核磁共振光譜如附圖所示。 本發明可製得高轉化率之含_環球，且齡處理簡便 造過程既安全又環保，而優異於進步於諸先前技術。 【圖式簡單說明】 化合物I之氫核磁共振光譜圖。
【主要元件符號說明】 無
13
Claims (1)
- 201024322 七、申請專利範圍： 1. -種製備結構式如下式(式工）所示之含氣雜環六狀之方法：係包括下列步驟： a. 以肺炎念珠菌素Β〇(Π)進行選擇性脫水反應得到氰基化合 物V ; b. 令化合物V在金屬催化劑下進行氫化反應得到胺化合物 III ； c. 令化合物III在適宜的溶劑中與硫醇反應得到中間體化合物 Φ VI ;以及 d. 以1，2-二氨基乙烷置換化合物VI上的硫基製得化合物I。 2·根據申請專利範圍第1項之方法，其中該選擇性脫水反應之試 劑為三聚氰氣（cyanuric chloride)。 3.根據申請專利範圍第2項之方法，其中在三聚氰氯試劑進行選 擇性脫水反應之適切溶劑包括：二甲基甲醯胺（DMF)與甲基 etb^^0^(l-methyl-2-pyrrolidone; NMP) ° 201024322 4.根據申請專利範圍第1項之方法，該化合物v在金屬催化劑下 進行氫化反應所使用之氩氣係來自：鋼瓶氩氣或曱酸錢 (ammonium formate)所產生的氫氣。 5·根據申請專利範圍第4項之方法，其中該氫化反應之金屬催化 劑係選自：鈀碳試劑(Pd/C)及鍺/氧化鋁(Rh-Al203)。6.根據申請專利範圍第1項之方法，其中該硫醇(ArSH)係如下式 所示； 而其中R〗、R_2、R3、R4、R5係分別選自氫(hydrogen)、烧基、 甲氛基或鹵素取代基者。 7.根據申請專利範圍第6項之方法，其中該硫醇係包括：對曱苯 硫酚（p-toluenethiol)、苯硫酚（thiophenol)、鄰甲苯硫酚 (otoluenethiol)、間甲苯硫酴（w-toluenethiol)、苄硫醇 (benzylthiol)、4-甲氧基苯硫盼(4-methoxybenzenethiol)、對漠苯 ❹ 硫酚 (4rBromobenzenethioh 、 對氟苯硫酚 (4-Fluorobenzenethioh、對氣茉硫酚(4-Chlorobenzenethinl)、 對異丙基笨硫紛(4_-丨sopropvl benzenethiol)、4-三級丁基笨硫 酚（4-tert-Butylbenzenethiol) 、2,5_ 二曱基苯硫酚 (2,5-Dimethylbenzenethiol)、2,4-二甲基苯硫酚(2,4- Dimethyl benzenethiol)、3,4-二甲基苯硫酚(3,4-Dimethyl benzenethiol)、 3-乙氧基苯硫紛(3-Ethoxythiophenol)、2,4,6-三甲基苯硫酚(2,4,6-Trimethylbenzene-1-thiol)等硫醇。 201024322 8. 根據申請專利範圍第1項之方法，該化合物III與硫醇反應之適 切溶劑為乙腈。 9. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中該1,2-二氨基乙烷與化 合物VI，係在適切溶劑下或於無溶劑存在下進行置換反應以製 得化合物I。 10. 根據申請專利範圍第9項之方法，其中該適切溶劑係選自：曱 醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、二氯甲烷、乙腈、二甲基甲醯 _ 胺、三氟乙醇及水。16
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