TW201023850A - Compression-molded preparation and method for producing the same - Google Patents

Description

201023850 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種口腔内崩散錠等的壓縮成型製劑及 其製造方法’更詳細而言，係關於一種壓縮成型製劑及其 製造方法’該壓縮成型製劑係具有在生產、運送時不會損 耗之程度的硬度，且在口腔内具有優異的崩散性，並進而 提升其在既有設備的製造性。 【先前技術】 目前，作為醫藥品的劑型’從簡便性及服用容易性的 方面而言，以錠劑、膠囊劑、顆粒、粉末等經口劑最為廣 泛使用。然而，此種經口製劑，多半對於高齡人士、兒童、 或吞德困難的患者而言有著難以服用的問題。 因此’雖然提供了乾糖漿劑等，其為了容易服用，而 _可在服用之際懸濁於水中而作成糖漿，但在此製劑為粉末 或顆粒狀之形態的情形中’即便分別包裝為一次服用量， 也會有包裝内之内容物的殘留、或是開封時部分散落等的 可能性’因此在服用適當量方面有著問題。 於是’近年來，基於解決服用性之問題的目的，而趨 向開發：不用水亦可服用且在口腔内迅速崩散的錠劑甚至 喉錠（troche)、或是在溶解於水而服用的情形中也會迅速溶 解於水性溶劑的錠劑甚至喉錠。 例如’作為上述錠劑甚至喉錠之製造方法，已知有： 201023850 一種口腔内崩散錠之製造方法，其係將含有粒子表面為濕 潤程度之水份的混合物加以打錠（專利文獻1 以及一種 口腔内崩散鍵之製造方法，其係以無定形糖（amorph()us sugar)為主體，於低壓下壓縮成型後，將錠劑放置於加濕下 使其濕潤，再進而乾燥（專利文獻2及3 )。然而，這些技 術雖然均可獲得大致能保持著在水性溶劑中之快速崩散 性、及攜帶所須之硬度的製劑’但會有製造步驟中水分之 ❿4理、及高濕度下之放置的必須性等，而可能會在與所使 用之生理活性成分的關係上招致安定性的問題，而且從製 造步驟管裡的觀點而言’也尚無法完全滿足。此外，在習 知技術上的製劑製備方面，必須將壓縮成型之際的壓力固 疋以進行製備’而有著製造條件之設定變得複雜的問題。 對此’本發明者等人’先前發現藉由使用以偏矽酸鋁 酸鎂來被覆糖的顆粒，則無需製造步驟中水分之處理、高 濕度下之放置、特殊製造步驟等，可藉由一般的製造方法 ©來獲得口腔内崩散錠，並申請專利（專利文獻4)。 然而，在製造口腔内崩散錠等壓縮成型製劑的方面， 係進而謀求提升生產性《亦即，錠劑的一般製造方法，係 使用：為了簡化步驟而將作為原料之添加劑加以混合，並 直接打錠的方法（直打法）；以及為了擔保所添加之生理活 性物質之含量的均一性而先形成顆粒再打錠的方法。但 疋，直打法的情形中，會有作為原料之粉體難以處理的情 形，而在形成顆粒後再打錠之方法的情形中，則有著會由 於起因於特定粒徑以下之粒子增加所致的粉末飛散，而招 201023850 致生產性降低的缺點。進而，製造壓縮成型製劑的情形中’ 為了抑制藥杵沾附、藥錠頂裂（capping)、積層（lamination)、 壓模摩擦（die friction)等打錠缺陷，壓縮成型必須比平常花 費更多時間。因此，由於每單位時間的錠劑生產數會少於 一般的録:劑’而有著生產性差的問題。進而，當錠劑之硬 度無法充分管理時，會招致生產、運送時之破損，而有著 良率降低的問題》 _ 作為解決上述製造上之問題的技術，本發明人發現， 藉由將全部或部分為delta型結晶的甘露糖醇使用於載體 成分’則即便縮短壓縮成型時間，也可獲得具有口腔内之 快速崩散性與能承受生產、運送之硬度的壓縮成型製劑， 亦即口腔内崩散錠，而且，藉由減少造粒時微粉的量，而 可抑制粉末飛散，進而因為提升壓縮成型性而可減少生 產、運送時製劑之損傷，本發明者等人並據此申請專利（專 利文獻5 )。然而’即便利用此發明，相較於一般的打錠， _壓縮成型機的每小時製造數量亦較少，而且若不使用一般 的壓縮成型所不使用的外部潤滑裝置等特殊機械，則無法 進行壓縮成型。因此，實際上經濟性高的壓縮成型製劑之 製造法，尚有改善的空間。 [專利文獻1]曰本專利特開平5·271054號公報 [專利文獻2]曰本專利特開平丨丨_丨2丨62號公報 [專利文獻3]曰本專利特開平u_349475號公報 [專利文獻4]曰本專利特開2002-308760號公報 [專利文獻 5] WO 2006/106923 201023850 【發明内容】 [發明所欲解決之問題] 因此’在壓縮成型製劑之製造中，係謀求能提供一種 技術，其具有在口腔内的快速崩散性，且兼具生產、運送 等所必須的硬度，同時即便不使用特殊裝置也能確保高生 產性，本發明之課題即在於提供此種技術。 ❹ [解決問題之技術手段] 本發明者針對壓縮成型製劑而專心進行研究，結果發 現藉由使用含有澱粉或由澱粉衍生之加工物、以及聚乙烯 酵等特定聚合物系結合劑而成的溶液來將甘露糖醇等糖醇 進行造粒’則即便在極為高速的打錠條件下，亦可獲得兼 具作為口腔内崩散錠之優異崩散性與充分之硬度的壓縮成 型製劑，而完成了本發明。 _ 亦即，本發明是一種壓縮成型製劑，其中含有：糖醇； 澱粉或由澱粉衍生之化合物；以及選自由聚乙烯醇系聚合 物及共聚維_ (copolyvidone)所構成群組中之聚合物系、乡士 合劑β 又’本發明是一種壓縮成型製劑之製造方法，其特徵 在於··以溶解有澱粉或由澱粉衍生之化合物、以及選自由 聚乙烯醇系聚合物及共聚維鲷所構成群組中之聚合物系结 合劑而成的水溶液，將糖醇進行造粒而製成顆粒，接著將 其壓縮成型。 201023850 [功效] 依照本發明，可獲得一種壓縮成型製劑，其即便使用 高速打錠機並以超過50,000錠/小時的速度進行打錠，也無 需特殊裝置’且不會發生藥杵沾附、藥錠頂裂、壓模摩擦 等打錠缺陷’而兼顧了崩散性與硬度。而且，即便是高速 打錠，藉由適當調整打錠壓力’則亦能調節製劑之硬度或 在口腔内之崩散時間。 φ 如此，藉由本發明，因為可高速製備具有在口腔内之 適當崩散性與適度之硬度的口腔内崩散錠等壓縮成型製 劑，所以能縮短生產時間、提升製成率、提升良率等，而 可大幅提升生產性。 【實施方式】 [實施發明的較佳形態] 纟本發明之壓縮成型製劑中所使用的糖醇，例如可舉 出：甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、赤藻糖醇等，其中以 甘露糖醇為佳。進而，使用甘露糖醇作為糖醇的情形中， 以全部的甘露糖醇均為delta型、或 4走#分甘露糖醇為deha 型而其他為其他結晶型者為佳。 亦即，雖然已知甘露糖醇中存在 著藉Φ X光繞射之結 =而可識別的&1咖、^、_型的結晶多形，但 露糖料线少杵㈣㈣料所望^ 少含有部分delta型甘露糖醇。 丨主主 201023850 使用甘露糖醇作為糖醇的情形中，deha型甘露糖醇的 量0並無特別限制，為全部甘露糖醇的3質量％(以下僅以 示）以上，以5%以上為佳，較佳為1〇%以上，更 佳為20%以上。 ，又本發明所使用的澱粉或由澱粉衍生之化合物（以 下稱為i粉類」），是被利用作為在常溫下溶解或膨潤於 水中的結合劑。 ® ㈣粉類之中，歸衍生之化合物，是以任何方法使 平常不溶解於水中的殿粉呈全部或部分溶解之狀態者，具 體而言，可舉出澱粉之^；化物或水解物。 另外，所謂的〇:化，是指藉由加熱被水滲透之澱粉， 來刀斷用以維持結晶結構的氫鍵，而使水進入結晶結構的 狀態。具體而言，是使殺粉懸濁於水中，藉由加熱該懸濁 液而可α化。又，經α化之澱粉中，包含至少部分經α 化之澱粉’亦即，實質上經α化之澱粉。

A 又目前作為經α化之化合物，已經市售有α化漱粉， 所以亦可利用該《化澱粉。又，作為實質上經Λ化之澱粉， 已經市售有部分α化澱粉’所以亦可利用該部分α化澱粉。 進而，澱粉經水解之添加劑也是「澱粉類」，在本發明 中亦可充分利用。作為此種澱粉水解物之具體例示，可舉 出糊精。進而，聚三葡萄糖（puHulan)亦可充分發揮本發明 之效果，該聚三葡萄糖是培養一種黑酵母亦即普魯蘭短梗 數i Aur^obasidium /?w//w/a«〇而獲得，是麥芽三糖正確 地以α-1，6鍵結的天然多糖類。 201023850 進而，本發明中所利用的聚乙烯醇系聚合物或共聚維 明’也是作為結合劑而作用者（以下將此等總稱為「聚合 物系結合劑」）。 其中，所謂的聚乙烯醇系聚合物，是後述的聚乙稀醇 或乙稀醇與其他單體的共聚物。其中，作為聚乙稀醇的妓 聚物，可舉出：如接枝共聚物般，其他聚合物從主鍵的一 部分分岔出的共聚物；或如無規共聚物般，聚合物之結構 φ單位無規則地排列的共聚物；或是嵌段共聚物等。作為接 枝共聚物之具體例示，可舉出聚乙烯醇_聚乙二醇接枝共聚 物’作為無規共聚物之具體例示，則可舉出聚乙烯醇_丙稀 酸共聚物。 上述聚合物系結合劑之中，作為聚乙缔醇以其分子 量為 10,000至300,000左右者Α佔，抽从 么石有局佳’特佳為30,000至 200,000左右者。此聚乙稀酵可藉出 岬咚j错由將乙酸乙烯酯聚合並 將其皂化而製造或取得。另外，藉由袅

丨 箝田县化的程度，而可分 類為完全皂化型與部分皂化型，彳日在太级 主1一任本發明中不論使用何 種聚乙稀醇，均能充分發揮本發明之功效。 又，前述聚合物系結合劑之中’聚乙烯醇·聚乙二醇接 枝共聚物’是如同下述式⑴所示般，主鏈由聚乙二醇(pEG) 部分、側鍵由聚乙烯醇（PVA)部分所構成的pE(j與pvA 之接枝共聚物。 [化學式1] 201023850 如 H2—CH2—--CH2—CH—O-- ⑴

(CH2?H十CH2CH2OH I丨3

OH (式中’I!、I2及I3係獨立表示自然數。） 作為此聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物，以其分子量為 10,000至1〇〇,〇〇〇左右者為佳，特佳為30，_至7〇〇〇〇左 右者。又’此聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物，以PEG部分 與PVA部分之重量比A i ·· 〇 i i 1〇者為佳。作為此聚乙 烯醇-聚乙二醇接枝共聚物，因為已經市售有BASF公司製 的Kollicoat IR(商品名），故可使用該商品亦可使用其 他製品。 進而，聚合物系結合劑之中，聚乙烯醇丙烯酸共聚 物，是如同下述式（II)所示般，含有PVA、丙烯酸及甲 基（曱基）丙烯酸酯之共聚物。 [化學式2]

(式中，R’基本上為氫原子，但其部分亦可為乙醯基，m!、 πΐ2及1η3係獨立表示自然數。） 此聚乙烯醇-丙烯酸共聚物，其分子量以1〇 〇〇〇至 2〇〇’〇0〇左右者為佳，特佳為30,000至1〇0,0〇〇左右者。此 聚乙烯醇共聚物中，PVA與丙烯酸及甲基丙烯酸甲酯的重 量比’以1 : 0.01至（M : 至〇·5者為佳。作為此聚乙 10 201023850 婦醇-丙烯酸共聚#，因為已經市售有日新化成公司製的 POVACOAT (商品名），故可使用該商品，亦可使用其他製 品 進而，聚合物系結合劑之t，共聚維鲖是如同下述式 (III)所不般’ 1-乙烯_2_„比咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物。 [化學式3] CH—CH^ 'CH—CH, ❹ (III) 〇 丫。 CH, n2 (式中，及η2係獨立表示自然數。） 作為此共聚義，其分子量以1Q，_至⑽麵左右 者為佳，特佳為45,000至70，_左右者。此共聚維_的 i-乙稀-…咬酮與乙酸乙烯醋的重量比並無特別限定， 以1 . 5至〇. 1為佳，更佳為j : 1至 ’ 作為此共聚維網， ❿ 因為已經市售有BASF公司製的/ 取的Koll1(i〇n (商品名），故可 使用該商品，亦可使用其他製品。 在本發明之壓縮成型製劑中，糖醇之調配量是在製劑 _ 95%^ ϋ粉類之調配 量，是在製劑中0.01至10%左右， 戳佳為0.05至5%左右， 聚〇物系結合劑之調配量，是在製 Λ Λ 农劑中0.01至105左右， 較佳為0.05至2%左右。又，相對 杰紅# Λ 7 糖醇之澱粉類調配比 率，較佳為相對於100之糖醇而為 v a至5，相對於糖醇之 聚合物系結合劑調配比率，則較佳 ,, ln j較佳為相對於100之糖醇而 為〇·5至10。 201023850 作為使用上述各成分來製備本發明之壓縮成型製劑的 較佳方法之例示，可舉出一種方法，首先將殿粉類及聚合 物系結合劑溶解或懸濁於純水等溶劑中，再使用此溶解液 或懸濁液來將甘露糖醇等糖醇進行造粒。 作為此情形中所使用的造粒裝置，尸、要是能如同平常 的打疑用顆粒般以幾乎沒有微粉的狀態來形成粒狀物的造 粒機，則無特別限定。但是，若考慮到生產性則較佳可 〇舉出：流動層造粒機、搜拌造粒機、擠壓造粒機、轉動造 粒機、Wumer造粒機、或將此等組合而成之造粒機，最佳 的造粒機可舉出流動層造粒機。 如此而被造粒的造粒物，接著被壓縮成型並製劑。此 壓縮成型’只要是-般的壓縮成型方法則無特別限定而可 加以利用。朴，將作為糖醇之甘露糖醇等、殿粉類聚 合物系結合劑及生理活性物質、與視需要而調配之盖機睡 類或其他任意成分加以混合而成一粉體，將由該粉體所製 備的顆粒劑，以例如迴轉式打旋機、單月打錠機等之平常 的打錠機來麼縮成型’藉此而可製備壓縮成型製劑。 卜右考慮到實際生產’則較佳的壓縮成型機為迴 轉式打旋機。此情形中，若伴隨著實際生產，則針對廢縮 成型的每小時生產性並無特別限定，較佳為每小時5〇〇〇〇 錠以上，更…〇〇，_錠以上。因為迴轉式打錠機是藉 由轉盤的轉數而改變壓縮成型時間，所以會賦予打旋特性 很大的影響。X’與轉盤的轉數同樣，已知轉盤的 會對打錠特性有所影響。 12 201023850 因此，藉由調整此等因子，生產能力也會產生差異。 通常，轉盤的轉數較低或其半徑較短者，不會產生打錠缺 陷可以安定地生產❶另一方面，若轉數較低或/且轉盤的 半徑短，則由於每小時的生產性低落，所以不符合實際生 產因此，當以轉盤的每小時轉數（rpm)之平方與轉盤的 半徑（此時）的乘積來表示時，以50以上、較佳為以 上、更佳為150以上的條件來打錠的情形較適合於實際生 ©產° 又’進行壓縮成型之際的壓力亦相同，只要在口腔内 的崩散時間、質地適當，且無在製造時、搬運時的破裂缺 損等，則無特別限定，較佳為以1〇〇〜2〇〇〇kgf、更佳為以 3〇〇〜1500 kgf來壓縮成型。

進而，本發明之壓縮成型製劑亦可作成口腔内崩散 錠。本發明之所謂口腔内崩散錠，只要是將壓縮成型製劑 含於口腔内時’能迅速崩散即彳’具體的崩散時間，是含 於口腔内之後3分鐘以内，較佳為丨分鐘以内，更佳為3〇 秒以内。而且’本次發明所完成的口腔内崩散旋是對於 運送等的破裂、缺損而言提升至目前水準以上之物，其賦 予了與平常的壓縮成型製劑同樣的耐久性。作為檢驗此等 的指標，是利用第15版日本藥月士， 带句方（Japanese

Pharmacopoeia)所記載的錠劑磨損度試驗法來進行砰價。 具體而言，是在 ” €載的磨損度試 驗機中，置入100錠之經壓縮成型的錠劑 < w ’使裝置運轉30 分鐘。接著測定試驗前後之錠劑重量， 精由下式求出錠劑 13 201023850 重量之減少率。結果’旋劑重量之減少率為5.0%以下者為 本發明的較佳壓縮成型製劑，更佳為2.0%以下，特佳為 1 ·0%以下的壓縮成型製劑。 減少率（°/°)=(試驗前之重量一試驗後之重量）/ 試驗前之重量X1 00 在本發明之壓縮成型製劑的製造時，係加入前述殿粉 類及聚合物系結合劑，亦可使用習知的其他結合劑。作為 ⑩此種較佳的結合劑，可舉出：藉由使部分的纖維素被親水 性取代基所取代而可溶解於水中的化合物；藉由將殿粉類 水解、α化而可溶解於水中的化合物；或是將纖維素、澱 粉等藉由為生物等而化學變化的物質等。具體而言，可舉 出.經丙基纖維素、經乙基纖維素、幾丙基甲基纖維素、 羧曱基纖維素鈉、糊精、聚三葡萄糖、可溶性聚乙烯吡咯 啶酮等。 進而，關於無機化合物之添加 參 〜叫、"V "从 外热付别限定 J如有··與甘露糖醇等糖醇同時於造粒時添加之方法、 2於結合劑溶液（造粒液）之方法、添加於造粒後的顆 、、等又，亦可採用將無機化合物被覆於由糖醇與 :類及聚合物系結合劑所構成的造粒物之方法。此等 :顆：佳的方法是：添加於結合劑溶液之方法、將造粒 =予以被覆之方法、添加至造粒後的顆粒之方法， 二法是被覆於由糖醇與搬粉類及聚 成的造粒物之方法、或是在造粒後添加之方法。 本發明之壓縮成型製劑，基本上含有生理活性物質 201023850 為有效成分。生理活性物質於壓縮成型製劑 以在壓縮成型製劑之製造的任一階段進行，例如可^可 將生理活性成分與糖醇一起於造粒時調配之方法 結合劑溶液中之方法、與經造粒之顆粒同時調配之方法等: 進而作為可作為有效成分而調配的生理活性成分， 亦無特別限定，例如可利用下述物質之有效成分亦即:理 活性成分：安眠藥、抗焦慮劑、抗癲癇劑、解熱鎮痛劑、 ❹抗帕金森症藥、精神神經用藥、自主神經藥物鎮靜劑、 強心劑、心律不整用藥、利尿劑、降血壓劑、血管收縮劑、 血管擴張劑、高脂血症用藥、鎮咳劑、去痰劑、支氣管擴 張劑、止渴齊1、消化性潰瘍用藥、健胃消化劑制酸劑、 渴藥、荷爾蒙劑、維生素、滋養強壯劑、酵素製劑、糖尿 病用藥、抗組織胺劑、抗過敏藥、抗生物質製劑、合成抗 菌劑、抗暈劑等。 其中’作為安眠藥、抗焦慮劑之生理活性成分，例如 ^可舉出：阿普唑侖、艾司唑侖、夸妥眠（quazepam)、三唑 侖、伯替唑他（brotizolam)、異戊巴比妥、坦度螺酮 (tandospirone)等；作為抗癲癇劑之生理活性成分，例如可 舉出·二苯妥因（phenytoin)、卡巴氮平（carbamazepine)、 可那氮平、二苯妥因等；作為解熱鎮痛劑之生理活性成分， 例如可舉出：乙醯胺酚、非那西汀、邁菲那密酸、阿斯匹 靈、鄰乙氧苯甲酸胺（ethenzamide)、異丙安替比林 (isopropyiantipyrine)、水楊酸鈉、吲哚美辛、雙氣芬酸、 售拉米特（tiaramide)、阿克他利（actarit)、安0比昔康 15 201023850 (ampiroxicam)、異布洛芬、艾特多雷克、酮洛芬扎托洛 芬（zaltoprofen)、匹洛西卡、普拉洛芬（pran〇pr〇fen)、洛索 洛芬（loxoprofen)等；作為抗帕金森症藥之生理活性成分， 例如可舉出··阿曼他丁（amantadine)、比培力汀（biperiden)、 希利治林（selegiline)、苯海索（trihexyphenidyl)、卡麥角林 (cabergolme)、培高力特（pergolide)等；作為精神神經用藥 之生理活性成分’例如可舉出：氣丙嗪、羥哌氣丙嗪、三 ❹丙拉嗪（triproperazine)、伊米胺（imipramine)、依替唑侖 (etizolam)、奥氮平（〇ianzapine)、夸妥眠、舒必來 (sulpiride)、哈泊度、利螺環酮⑺sperid〇ne)等；作為自主 神經藥物之生理活性成分’例如可舉出：卡普錢 (carpronium)、地斯的明（distigmine)、托拉佐林（tolazoline)

等；作為鎮靜劑之生理活性成分’可舉出：丁溴東莨菪驗 (scopolamine butylbromide)、罌粟鹼、乙哌立松 (eperisone)、替扎尼定（tizanidine)、貝可芬（baclofen)等。 參又’作為強心劑，例如可舉出：毛地黃毒脊（digitoxin)、 毛地黃（digoxin)、曱基地高辛（methyldigoxin)、胺非林、咖 ♦因、依替福林（etilefrine)、泛癸利酮（ubidecarenone)等； 作為心律不整用藥，例如可舉出：普卡因醯胺 (procainamide)、阿替洛爾、奥普侖諾（oxprenolol)、卡特洛 (carteolol)、普潘奈、那杜諾（nadolol)、丙哚洛、比索洛爾 (bisoprolol)、阿嗎靈驗、吡西卡尼（pilsicainide)、普羅帕鲷 (propafenone)、二甲氧苯青黴素、丙0比胺（disopyr amide)等； 作為利尿劑，例如可舉出：氫氯苯噻、螺環固醇内酿I 16 201023850 (spironolactone)、乙醯偶氮胺、異山梨醇、托拉喧米 (torasemide)、弗西邁（furosemide)等；作為降血壓劑，例如 可舉出：海卓拉肼（hydralazine)、蛇根驗、阿拉普利 (alacepril)、咪達普利（imidapril)、喹那普利（quinapril)、卡 托普利、西拉普利（cilazapril)、伊那拉普利、利欣諾普、 甲基多巴、依福地平（efonidipine)、塞利洛爾（celipr〇1〇1)、 尼卡第平（nicardipine)、帕唾欣（prazosin)、貝特舒洛、@

尼待平、卡維地洛（carvedil〇l)、美托普洛、西尼地平 (cilnidipme)、費洛迪平（feI〇dipine)、多薩坐辛等；作為血 e收縮劑，例如可舉出：邁妥林（mid〇drine)、二氫麥角胺 等；作為血管擴張劑，例如可舉出：單硝酸異山梨醋依 他苯酮（etafenone)、迪太贊、貝尼地平（benidipine)、二吼 待摩（dipyridamole)、硝酸異山梨酯、尼可地爾 (nicorandil)、尼索待平（nis〇Mipine)、硝化甘油尼非待平 等；作為高脂血症用藥，例如可舉出：氣貝特、非諾貝特、 倍利脂（beZafibrate)、阿伐幻丁㈣簡、彈性蛋白酶、 尼可莫ϋ (nieomoi)、普伐他T、a伐他丁⑺謂伽⑷、普 洛可（probucol)、辛維司汀等。 進而作為鎮咳劑’例如可舉出：麻黃驗、甲基麻^ 鹼諾司卡賓、*丙旅林（benPr〇perine)等；#為去痰劑, 例如可舉出：羧甲基半 胺酸、臭克辛、安布索（ambroxol) 櫻皮、可待因、二氫可将闵

付因、替培唆（tipepidine)等；作I 支氣管擴張劑，例如可舉出. * . 芊坩.茶鹼、酚丙喘寧、沙丁胺醇 見阳特羅（clenbuteroi)、妥 女洛特羅（tulobuterol)、三甲氧;| 17 201023850 對苯二紛（trimetoquinol)、 (formoterol)等；作為止瀉 丙卡特羅（procaterol)、福莫特羅 劑、整腸劑，例如可舉出：小蘗 鹼、白蛋白、雙又乳桿菌、樂多命（lact〇min)、石夕靈 (dimethicone)、樂必寧等；作為消化性潰瘍用藥，例如^ 1 舉出：麩胺酸、奠、雷尼替定、希美替定、啡莫替定尼 扎替丁（nizatidine)、羅沙替丁（roxatidine)、尿囊素鋁

(aldioxa)、必舒胃片（pirenzepine)、奥美拉唾、士、I — (gefamate)、斯克拉非、舒必來、索法嗣（s〇falc〇ne)、替普 瑞酮（teprenone)、曲昔匹特（tr〇xipide)、伊索拉定 (irsogladine)、雷貝拉 β坐（rabeprazole) ' 蘭索拉唾 (lansoprazole)等；作為健胃消化劑，例如可舉出：澱粉酶、 澱粉水解酶（diastase)、胰酶、馬錢子釘（nux v〇miea tincture)、肉鹼、半乳糖苷酶等；作為制酸劑，例如可舉出： 矽酸鎂、氧化鎂、碳酸氫鈉、碳酸鎂、沈澱碳酸鈣等；作 為瀉藥，例如可舉出：番瀉葉萃取物、番瀉苷、硫酸鎂、 匹可硫酸鈉（picosulfate sodium)。 作為荷爾蒙劑，例如可舉出：左旋曱狀腺素、三碘甲 狀腺胺酸、曱疏咪唑（thiamaz〇le)、丙基硫尿嘧啶、皮質酮、 帕拉米松（paramethasone)、地塞米松、貝皮質醇、培尼皮 質醇、睪固酮、填雌酚（f〇sfestr〇l)、雌三醇、氣地孕酮 (chl〇rmadinone)、烯丙雌醇（aUylestren〇1)、克樂米芬 (clomiphene)、丹納唾（danaz〇i)、坦索洛新（tamsui〇sin)、氟 苯丙胺（fiavoxate)、邁妥林、米糠醇卜_〇ryzan〇l)等；作為 維生素，例如可舉出：維生素A、維生素D3、噻胺、呋喃 201023850 硫胺（fu⑽ltiamin)、核黃素、泛雙硫醇、泛酸、_醇、 葉酸、腺苷鈷胺(cobamamide)、曱鈷胺(mec〇balamin)、抗 壞血酸、生育酶、葉萘酿、四稀甲萘酿、生物素等；作為 酵素製劑’例如可舉出：溶_、沙雷肽酶（⑽叩叫叫 等；作為糖尿病用藥，例如可舉出：格列齊特（gHciazide)、 格列本（glibenclamide)、馬爾胰（glimepiride)、甲苯磺 丁脲、 甲福明（metformin)、阿卡波糖（acarb〇se)、伏格列波糖 ❹（voglibose)等；作為抗組織胺劑，例如可舉出：苯海拉明、 普敏太定（promethazine)、過敏美奎錠（mequitazine)、氣菲 安明、克雷滿汀（clemastine)等；作為抗過敏藥，例如可舉 出：異丁司特（ibudilast)、氮斯汀（azelastine)、依匹斯汀 (epinastine)、西替利嗪、甲磺司特（suplatast)、曲尼司特 (tranilast)、酮替芬（ketotifen)、普侖司特（pranlukast)、0比 ，司特（pemirolast)、樂雷塔定等。 進而’作為抗生物質製劑，例如可舉出：克林達黴素、 ®林可黴素、萬古黴素、康那黴素、安莫西林、安比西林、 頭孢可若、頭孢力欣、希復欣敏、頭孢泊肟（cefp〇d〇xime)、 頭孢地尼（cefdinir)、頭孢特侖（cefteram)、頭抱泊肟、弗司 弗黴素、法羅培南（faropenem)、紅黴素、亞茲索黴素、克 拉黴素、羅紅黴素、氯黴素、四環黴素、米諾環素、柳氮 確胺β比咬（salazosulfapyridine)、塞普沙辛、加替沙星 (gatifloxacin)、諾弗洒欣、阿塞維爾、適撲諾、特比萘芬 (terbinafine)、氣康唾（fluconazole)、味可納嗤等。 本發明之口腔内崩散錠，除了上述成分以外，亦可以 201023850 於無知於本發明之功效的 Λ八y, 範圍内’適當地使用習知的任意 成分’例如各種潤滑劑、 〜 劑、抗氧化劑、充填劑、 吁 ^_… 、p調整劑、賦形劑、分散劑、崩 散劑、朋散辅助劑、乾燥劑、防 流化劑等。 防腐劑、溶劑、溶解辅助劑、 其中’作為賦形劑，例如可 一 ^ B ^ 』如了舉出··乳糖、精製白糖、 、、-口日日纖維素、糊精、聚葡萄糖、 山 预積、葡萄糖、粉糖等。 馨作為朋散劑’例如可舉出：羧 擊 羧甲基纖維素、羧曱基纖維素 約、交聯羧曱基纖維素鈉、低 、 低取代麵丙基曱基纖維素、結 晶纖維素、羥丙基澱粉等。 參 又，作為潤滑劑，例如可舉出：硬脂酸鎮、硬脂_、 硬脂酸、滑石、簾糖脂肪酸醋等。又，作為被覆劑，例如 可舉出1丙基甲基纖維素、丙稀酸醋與甲基丙稀酸甲醋 之共聚物、甲基丙烯酸胺烧基醋共聚物E型甲基丙稀酸 胺貌基醋共聚物RS型，丙基f基纖維素鄰苯二甲酸醋、 甲基丙稀酸共聚物L、甲基丙埽酸共聚物LD、甲基丙婦酸 共聚物S等。進而，作為調味成分，例如可舉出：檸樣酸、 酒石酸、蘋果酸等。作為發泡劑，例如可舉出小蘇打等。 作為人工甘味劑，例如可舉出··糖精納、甘草酸二卸、阿 斯巴甜、甜菊、索馬甜等。作為遮蔽劑，例如可舉出乙基 纖維素等水不溶性高分子、甲基丙烯酸甲酯與甲基丙烯^ 丁醋及甲基丙稀酸二乙胺基乙醋之共聚物等胃溶性高分 子。 以上所說明的本發明之壓縮成型製劑，能兼顧生產 20 201023850 # 輸送之際的充分硬度以及在口腔内的快速崩散性。而且， 因為即便在例如每小時5萬錠至20萬錠的所謂高速打錠 中，也不會發生打錠缺陷、磨損度亦低，所以可期待較高 的生產性。 (實施例） 於以下舉出實施例，以更加詳細地說明本發明，但本 發明並不受此等實施例所限制。 實施例1 口腔内崩散錠： 以下述表1的處方及製法，來製造口腔内崩散錠。 <處方> [表1] 鍵劑1 鍵劑2 鍵劑3 旋劑4 D-甘露糖醇 124.96 124.96 124.96 124.96 delta型甘露糖醇 41.00 41.00 41.00 41.00 聚乙烯醇w 0.9 — — — 聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物u — 0.9 — 一 共聚維酮+3 — 一 0.9 — 聚乙烯醇-丙烯酸共聚物μ — 一 — 0.9 α化澱粉 1.80 1.80 1.80 1.80 交聯聚維酮 9.00 9.00 9.00 9.00 阿斯巴甜 0.90 0.90 0.90 0.90 硬脂酸鎂 1.44 1.44 1.44 1.44 合計 180.00 180.00 180.00 180.00

* 1 : GOHSENOL EG-05 :日本合成化學株式會社製 * 2 : Kollicoat IR : BASF 公司製 * 3 : Kollidon VA64 : BASF 公司製 * 4 : POVACOAT :曰新化成公司製 21 201023850 <製法> 將聚乙烯醇與α化澱粉以水溶解，來製備水溶液。使 用此水溶液，將D-甘露糖醇與deita漤甘露糖醇之混合物 以流動層造粒機來進行造粒。對於此造粒物添加交聯聚維 酮、阿斯巴甜及硬脂酸鎂並壓縮成型，獲得每錠為i8〇mg 的口腔内崩散錠。另外，壓縮成型是使用畑製作所的 ❿HT-X45MS-UW型中型打錠機（轉盤的半徑：23cm，藥杵 的根數：45根），以打錠壓力為8〇〇kgf並使轉盤的轉數於 20次〜60次/分鐘之間變化，來製造口腔内崩散錠（將其 作為「旋劑1」）。另外，錠劑2至4，除了分別使用聚乙婦 醇-聚乙二醇接枝共聚物（錠劑2)、使用共聚維嗣（錠劑3)、 及聚乙烯醇-丙烯酸共聚物（錠劑4)來取代聚乙烯醇以外， 與上述製法同樣地進行製備。 ® 實施例2 口腔内崩散錠之評價（1):

進行評價。其結果顯示於表2 針對實施r ,〜ω ·· 1〜4的硬度、 之有無，進扞评僧。#钴罢 <評價方法> 各項目之評價，是如同下述般進行。 硬度：使用硬度計（錠劑破壞強夜測定 22 201023850 富山產業株式會社）來測定錠劑之硬度。 磨損度：使用磨損度試驗機（錠劑磨損度試驗機： Minatomedical株式會社）來確認錠劑的磨損狀況（試驗時 間為30分鐘。錠劑數量為100錠）。 口腔内崩散時間：以成人男性為受測者，將所製造之 鍵劑含於口中，測定錠劑至崩散為止的時間。 打錠缺陷之有無：於打錠期間，針對：藥錠頂裂、積 φ 層、黏著、壓模摩擦、藥杵沾附等打錠缺陷之有無而進行 評價。 〈結果> [表2] 轉數 (rpm) 錠劑製造數 (錠/小時） 平均硬度 (kgf) 磨損度 (%) 口腔内崩散時間 (秒） 打錠缺陷之有無 錠劑1 40 108000 5.82 0.79 21 無 50 135000 5.68 0.88 21 無 60 162000 5.59 0.83 20 無 旋劑2 40 108000 6.44 0.99 26 無 50 135000 6.10 0.79 25 無 60 162000 6.24 0.68 24 無 旋劑3 40 108000 5.80 1.03 23 無 50 135000 5.63 1.00 21 無 60 162000 5.81 1.03 22 無 旋劑4 40 108000 8.03 0.81 18 無 50 135000 7.89 0.62 18 無 60 162000 7.70 0.67 20 無 其結果，在轉數為20至60次/分鐘之間的情形中，獲 得了硬度、磨損度優異且亦無打錠缺陷的口腔内崩散錠， 可知依照本發明的處方，將能進行每小時50,000錠以上的 高速打錠。 23 201023850 實施例3 口腔内崩散旋之評價（2): 除了將實施例1的錠劑1中轉盤的轉數設為40次/分 鐘，並改變打錠壓力以外，與實施例1同樣地製備口腔内 崩散錠’而所獲得的錄劑之硬度、磨損度、在口腔内的崩 散時間、及打錠缺陷之有無，則與實施例2同樣地進行評 .價。其結果顯示於表3。 <結果> 打錠壓力 (kgf) 錠劑製造數 (旋/小時） 硬度 (kgf) 磨損度 (%) 口腔内崩散時間 (秒） 打錠缺陷之有無 600 108,000 4.34 1.34 18 無 700 108,000 5.05 1.15 17 無 800 108,000 5.82 0.79 21 無 900 108,000 6.98 0.71 19 無 1000 108,000 7.73 0.61 23 無 1200 108,000 8.83 0.53 28 無 〇 由此結果可明顯得知，即便在轉速為40次/分鐘之所 謂高速旋轉，也可獲得硬度、磨損度優異且無打錠缺陷的 口腔内速崩錠，且亦可明顯得知，藉由在此條件下改變打 錠壓力，可獲得不同硬度及口腔内崩散時間的口腔内崩散 键0 [產業上之利用可能性] 本發明之壓縮成型製劑，兼具了在口腔内的快速崩散 性及生產、運送等所必須的硬度，而可利於使用在經口投 24 201023850 予各種生理活性物質的情形中。 又，若依照本發明之壓縮成型製劑的製造方法，則即 便1有卜獨滑裝置’也不會發生藥样沾附、藥鍵頂裂、 壓模摩擦等打旋缺陷，而可安定地進行打鍵並且即便縮 短壓縮成型時間也能獲得具有快速崩散性的壓縮成型製 劑。又，因為能以高速進行壓縮成型，所以生產性有著飛 躍性的提升》

因此，作為壓縮成型製劑之製造方法，本發明的方法 是極為有利的方法Q 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 無 25

Claims (1)

1. 201023850 七、申請專利範圍： 1. 一種壓縮成型製劑，其中会古. 农閗丹甲3有：糖醇；澱粉或由澱粉 衍生之化合物；以及撰自由帑7，略# 进目由1乙婦醇系聚合物及共聚維酮 (C〇P〇lyVid〇ne)所構成群組中之聚合物系結合劑。 2. 如申明專利範圍第i項所述之壓縮成型製劑，其中該 糖醇是甘露糖醇。 3. 如申请專利範圍第1項或第2項所述之壓縮成型製 劑’其中該甘露糖醇的全部或部分是delta型。 4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之壓縮成型 製劑，其中該糖醇的含量，是相對於製劑之全部組成而為 30至98質量％。 ® 5.如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之壓縮成型 製劑’其中該殿粉或由殿粉衍生之化合物，是可溶解於冷 水或熱水者。 6.如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之壓縮成型 製劑’其中該澱粉或由;殿粉衍生之化合物的全部或部分， 是經α化之澱粉。 26 201023850 7.如申請專利範圍第1至6 TS & 制激丨甘士— 項中任一項所述之壓縮成型 製劑，其中該澱粉或由澱粉冬 '丁生之化合物的含量，是相對 於製劑之王核成而為〇 〇1至 8.如申請專利範圍第1至7馆1^ 制如^ ^ 項中任一項所述之壓縮成型 製劑，其中該聚乙烯醇系聚人 b σ物’疋聚乙烯醇、聚乙烯醇_ 聚乙一醇接枝共聚物、及令7 聚乙烯醇-丙烯酸共聚物。

   項所述之壓縮成型 是相對於製劑之全 項所述之歷縮成型 項所述之壓縮成型 9.如申請專利範圍第丨至8項中任 製劑，其中該聚合物系結合劑的含量 部組成而為〇.〇1至10質量％。 10.如申請專利範圍第1至9項中任 製劑，其中進而含有生理活性成分。 η.如申請專利範圍第1至9項中任 製劑，其係口腔内崩散键。 12. -《縮成型製劑之製造方法，其特徵在於：以溶解 有殿粉或由殿粉衍生之化合物、以及選自由聚乙稀醇系聚 ^物及共聚㈣所構成群組中之聚合物系結合劑而成的水 合液將糖醇進仃造粒而製成顆粒，接著將其I縮成型。 13. 如申凊專利範圍第12項所述之麗縮成型製劑之製造 27 201023850 方法’其中該聚乙烯醇系聚合物，是聚乙烯醇、聚乙烯醇_ 聚乙二醇接枝共聚物、及聚乙烯醇丙烯酸共聚物。 14.如申請專利範圍第12項或第Η項所述之壓縮成型製 劑之製造方法’其中進而在壓縮成型製劑之任一步驟中調 配生理活性成分。 春 15.如申請專利範圍第12至μ項中任一項所述之壓縮成 型製劑之製造方法，其中每小時的打錠數是5〇,〇〇〇錠以上。

   28 201023850 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：無。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：無。

   五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 無