TW201022283A - Fused imidazole carboxamides as TRPV3 modulators - Google Patents

Description

201022283 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關於一種融核的（fused)咪嗤羧醯胺類作 為瞬時受體電位香草素3(transient receptor potential vanilloid 3，TRPV3)活性。 本發明主張印度暫時性申請案2610/MUM/2008 ( 2008 年12月15日申請）；i45/MUM/2009(2009年1月22日申 請）；1397/MUM/2009 ( 2009 年 6 月 10 日申請）；及 1730/MUM/2009 ( 2009年7月29曰申請）；及美國暫時性申 凊案 61/141，133 ( 2008 年 12 月 29 日申請）；61/150, 248 (2009 年2月 5 日申請）；61/221,615 ( 2009 年 6 月 30 日 申請）；及61/237, 456 ( 2009年8月27日申請）；這些全 部在此以參考方式併入本案。 — 【先前技術】 雖于挾越細胞膜的移動係藉由特定蛋白質進行。TRp 通道是用以幫助鋪離子流和細麵電位之非選擇性陽離 子通道其中的-支大家族。TRP通道分為6個次級家族， 包括TRPV家族。TRPV3 a TRp通道之TRpv級的—員。 TRPV3為射f叙錢祕轉子通道 、 子外，TRPV3通道可㈣他離子料，例 隹 =3通，由調節如胸等陽離子 電位（membrane potential)。TRpV3 :、 壓閘限（volta譯ted)之触道有區別。’: 電^ 閑限触道會回應薄膜去極化仙， 從細胞外介_人，產生細胞外㉟ ^開_離子流 增加。相反地，非選擇性的TRp通升雨或約離子濃度 逼長期造成離子濃度長 4/99 201022283 時間的變化，並且為配體閘限（ligand gated)(受化學物， 例如2-胺基乙氧基二苯基硼酸鹽[2-APB]，香草素與熱調 節）。這些機構的差異係伴隨著電壓閘限與TRP通道之間的 • 結構不同。因此，雖然許多多樣通道用來調整各種細胞類 ， 型的離子流與薄膜電位，並回應各種刺激，但重要的是辨 別不同類型離子通道間的實質結構性、功能性及機構性差 異。 TRPV3蛋白質為熱感性通道，出現在皮膚細胞裡(pder ⑩ 專人.Science (2002)，296 ’ 2046-2049)與背根神經節三叉 神經卽’脊髓與大腦(Xu等人.Nature (2002)，418，181-185 ; Smith 等人.Nature (2002)，418，186-188)。角質細胞系裡，: TRPV3的刺激係導致包括有白細胞介素之炎症介質的釋 出。因此TRPV3也可能在調整發炎與因炎症刺激所產生的 疼痛上扮演重要的角色。使用於篩選試驗之特殊Trpv3蛋 白質’如在此所述，用以辨識調節TRPV3的化合物，.包括 但不限於人體TRPV3 ’小鼠TRPV3，大鼠TRPV3與果蠅 • TRPV3。US2〇〇4/00〇9537 (以下稱巧37中請案)揭露對應人 體、小鼠及果繩TRPV3的序列。例如，‘537申請宰之seq ID號碼106與107係分別對應人體核酸與胺基酸序列。‘537 申請案之SEQ ID號碼108與1〇9係分別對應小鼠核酸與 胺基酸序列。 、 TRPV3功能基本上已經與疼痛的接受與傳達有關連。 因此，需要辨別與製造可以調節一或多種TRpV3的化合物。 WO 2007/056124、W〇 2008/140750 與 WO 2008/033564 揭露TRPV3調節體，尤其是拮抗劑，用以治療因調節 TRPV3所引發的各種疾病。 ，. 5/99 201022283 在努力追尋更好的鎮痛劑之際，仍 因TRPV3調節所引發的疾病、症狀及/或不適要^樂治療 緣是，本發明人有感上述缺失之可^ 計合理且有效改善上述缺失之本發明。0徒出一種設 【發明内容】 種如下列化學式(I)所示之 本發明之一目的在於提供— 化合物： Π

、其中環基為—5員或6員含有一個或

或雜芳族環基，其中χ及z分別選自养及之雜環 為-〇-、S—N…N(Ri)_、_c(Rl ,二从及 V Λ 'C(R )-Ν-；

J 田γ '為一含一個雙鍵之5員環基時’ Υ 為 〇…S- 及’;以及當\乂、、為一含有二個雙鍵之 時，γ 為-⑽1)：^^1)-或-cxrVn-; 、衣土 代之!=及\可以是—起形成—經取代或未經取 义之5至7貝壤基’以產生一個三環核心； ^每個可以相同或科，魏分別錢1素、確 : 鼠基、經取代或未經取代之烷基、稀基、^燒基、院 氣基k烧基、環烧基院氧基、芳基、芳氧美、Ύ ^ 雜％基或雜芳基； R2，每個可以相同或不同，並且分別選自由硝基、氯 6/99 201022283 ^素、0R、經取代或未經取代之烧基、烯 群者； ⑼以基、及雜方基所組成切 屬if: ’每個可以相㈣不同，並且分弱氫、驗金 』匕鈉_、經取代或未經取代之燒基 : :=iQ) s_r5r6-s(〇)r5 或-s_5; 連同連接的氮原子，可以形成一視需要― 至12員環基；其中環基可以是雜環基或雜芳基； 4 氰: 雜: 經J 環i R選自氫、經取代或未經取代之烧基、齒燒基 ^、歸基、環綠、魏纽基、絲絲、芳基 土、雜$環環基、芳絲、雜妓基及雜環基燒基； R5及R6 ’每個可以相同或不同，並且分別為氣 =未經取代找基、烯基、環絲、魏基烧基 ❹ ΐ基芳ί、芳烧基、雜芳基、峨基、雜環基或雜琴 瓜為範圍為0至5且含〇和5的整數； 或其藥理可接受的鹽類。 根據本發明其中一個具體實施例，係提供一種如 化學式(II)所示之化合物： NR3R4 RaO 〇Rb R1^ ΐ

其中x為N或CR1 ;及Y為〇、s、NH或NR1 ; R1，每個可以相同或不同，並且分別為氫、函素、輕 基、硝基、氰基、經取代或未經取代之烷基、烯基、鹵场 7/99 201022283 基、烷氧基、環烷基、環烷基烷氧基、芳基、 烷基、雜環基或雜芳基； .土、芳 R及X可以一起形成一個視需要取代之 基’以產生-個三環核心； 至7貝環 R及R，母個可以相同或不同，並且分别 、 ，（包括鐘、納或卸)、經取代或未經取代之烧基二‘金 氰院基、魅、炔基、環絲、料基、芳基、雜'、—元， 參 > -S(0)NR5R6 ^ -S(0)2NR5R6 > -S(0)R5 4-S(〇Td5 ' 或R3及R:，連同連接的l原子，可以形成—視需縣代 之4至5 12員環基；其中環基可以是雜環基或雜芳基·及 R及R ’每個可以相同或不同，並且分別為氣、 代或未經取代之烷基、烯基、環烷基、環烷基烷基、= 基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基^二其 烷基；及 衣丞

Ra及Rb ’每個可以相同或不同，並且分別為氣、經取 代或未經取代之烷基、！|烷基、氰烷基、烯基、環烷基、

環烷基烷基、烷氧烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基、 雜芳烷基或雜環基烷基； 土 或其藥理可接受的鹽類。 根據本發明其中另一個具體實施例，可以提供如化學 式⑴及/或(II)所示之化合物，其中Y為S。 根據本發明其中又一個具體實施例，特別提供如化學 式⑴及/或(II)所示之化合物，其中X為CR1，而Ri為氫。 根據本發明其他的具體實施例，特別提供如化學式⑴ 及/或(II)所示之化合物，其中Ra選自氫、經取代或未經取 代之烷基(例如Ci-C：6烷基，更佳為正戊基、異丁基、異戊 8/99 201022283 ΐ、或:=)、、經取代或未經取代之齒烷基(例如二氟甲 :經取：二或广經取代之環烷基(例如環丁基或環戊基)、 ^二代或未經取代之環絲峨例如環丙基甲基或環丁 根據本發·他的具體實補，制提供如化學 及/或(II)所示之化合物，1巾15 w MR選自虱、經取代或未經取 代之燒基(例如CrC6絲，更佳為甲基）、及經取代或未經

❹ 取代之齒烧基(例如二氟甲基）。 根據本發明其他的具體實施例，特別提供如化學式⑴ 及/或(Π)獅之化合物’其巾r3&r4任—個為氫或經取代 或未、、星取代之炫基(例如乙基）；而另—個為經取代或未經取 代之雜芳基，較佳為料。在此具體實 的取代基為W烧基(例如甲基、異丙基、特丁 ^方^ 基(例如二氟甲基）、環烧基(例如環丙基、環丁基 4着 基苯基。 / 根據本發明其他的具體實施例，特別提供如化學式⑴ 及/或(II)所示之化合物，其中R3&R4任一個為氫或經取代 或未經取代之烷基(例如乙基）；而另一個為經取代或未經取 代之雜芳基，較佳為噻唑。在此具體實施例裡，雜芳基上 的二個相鄰取代基連同噻唑環基一起形成視需要取代之5 或6員環狀糸統，以形成一個包括β塞唾之雙環狀環基，其 中雙環狀環基為5,6-二氫_4Η-環戊[1，3]噻唑基或6_氟 -1，3-苄嘆唾基。 根據本發明其他的具體實施例，特別提供如化學式⑴ 及/或(II)所示之化合物，其中R3及R4任一個為氫；而另一 個為經取代或未經取代之芳基(例如苯基）、,芳烧基(例如 9/99 201022283 苄）、或經取代或未經取代之雜芳基(例如。比。定基、喔。坐基或 噻二唑基）。在此具體實施例裡，芳基、芳烷基或雜芳基上 的取代基可以是一或多個分別選自氰基、齒素、鹵烷基"(例 如三氟曱基）、#基烷氧基(例如三氟曱氧基）。 根據本發明其他的具體實施例，特別提供如化學式⑴ 及/或(π)所示之化合物，其中R3及R4任—個為氣；而另一 個為氰基乙基、或經取代或未經取代之鹵烷基(例如二氟乙 基)° —, 根據本發明其他的具體實施例，特別提供如化學式 (I)及/或(II)所示之化合物，其中尺3及r4連同連接的氣^ 子一起，可以形成一視需要取代之6至12員環基，其中環 基為1,2,3,4-四氫喹啉、3_三氟曱基_5,6,7,8_四氫[丨二4]三唑 基[4,3-&]°比°秦。 根據本發明其他的具體實施例，特別提供如化學式⑴ 及/或(II)所示之化合物，其中R3&R4連同連接的氮原子一 起，可以形成視需要取代之6至8員哌嗪環基，其中哌嗪 為被氰基β比α疋基或3-氣-5-三氟曱基π比π定基取代。 ' 根據本發明其他的具體實施例，特別提供如化學式 (III)所示之化合物，其中： >

R，可以相同或不同，並且分別為鹵素、羥基、硝基、 氰基、經取代或未經取代之烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、 雜環基或雜芳基； R3及R4’每個可以相同或不同，並且分別為氮、驗 10/99 201022283 V匕枯鐘、鈉或鉀）、經取代或未經取代之烷基、齒燒 基、氰烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳 基、雜環基、_S(0)NR5R6、-S(0)2NR5R6、-S(〇)r5 或 S(〇)2R，或r3及R4，連同連接的氮原子一起，可以形 成視需要取代之4至12員環基；其中環基可以是雜 雜芳基； 4 R5及R6，每個可以相同或不同，並且分別為氫、經

取代或未經取代之烷基、烯基、環烷基、環烷基烷基、環 烯基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜 基烧基； < R及Rb，每個可以相同或不同，並且分別為氫、經 取代或未經取代之烷基、鹵烷基、氰烷基、烯基、環烷基、 環烧基燒基、燒氧絲、絲、雜芳基、雜環基、芳烧基、 雜芳烷基或雜環基烷基；及 η是範圍為〇至4且包含〇和4的整數； 或其醫藥上可接受之鹽類。 應瞭解，化學式(1)、（11)及(ΙΠ)結構上包括所有的幾何 異構物、異構物、對映立體異構物及非對映立體異構物， 以及可能來自下述種類化學結構之醫藥上可接受的鹽類。 根據本發明之一具體實施例，特別提供如化學式(III) 所示之化合物，其中Ra為氫、或經取代或未經取代，支鏈 或直鏈之烧基（例如2,2-二曱基丙基或3-甲基丁基）。 根據本發明之一具體實施例，特別提供如化學式(III) 所示之化合物，其中Rb為氫、或經取代或未經取代之烷 基’較佳為曱基或二氟甲基。 根據本發明之一具體實施例，特別提供如化學式(III) 11/99 201022283 所不之化合物，其中R3及r4任一個為氣；而另 芳基™。此具體實施例 基或環^ 如三_)或魏基（例如環丙 根據本發明又一具體實施例，特別提供如化學式⑴、 (Π)及（ΠΙ)所示之化合物及其鹽類，以IC5。值i於 10,000 nM 或小於 1_、5〇()、25() TRPV3功能。 & ]〇〇 ηΜ來抑制 其他具體纽趣，制独>化學 所示之化合物及其觸，以仏值小於⑽ ） TRPV3功能，特別是經由下列所述之方法測得。⑼ 根據本發明另一目的，本於明往坦如、 铷，勺7料明係棱供-種醫藥組成 物’包括至少-下述之化合物以及至少1藥上 ， ::?_或稀釋劑)。較佳地，醫藥組成物包：一 樂理上有效劑量之至少一下述化合物。

以與醫藥上可接受之賦形劑(載體或稀釋劑)一起H ’或包覆在一可以是膠囊、小袋、紙或其他容 益之·戰體内。 〃下述之化合物及醫藥組成物可用於因TRPV3受體 郎的疾病、症狀及/或不適。 a 根據本發明又一目的，本發明 TR閉受體調節的疾病、症狀及/或不適 j 口 :患服用有效抑制此受體之劑量的—或多 12/99 201022283 而且也提供製備下述化合物之方法。 為使能更進-步瞭解本發明之特徵及技術内容 月之詳細說明與附圖，然而所附圖式僅提 H㈣用’並_來對本發明加以限制者。 【實施方式】 發！係由申請專利範圍所定義，但不受下列所述内 谷限制。申睛專利範圍所用的名詞係 • 用之名詞可能以不同方式使用’倘若如此= 鹵素”或‘‘ i基，，係指氟、氣、演或埃。 的是—烴鏈基®，包括主鏈上只有碳縣和 Μ Γ不飽和的基團，具1至8個碳原子的 ^ 早鍵連接到分子其他部位的基團，例如是曱基、 ==丙其基^曱基乙基(異丙基)、正丁基、正戍基及1，1-的鍵土基）。C1·6貌基，，指的是具1至6個碳原子 ❹！=鬥=陳述或定義，否則所有以下描述及申 ^代。24 &之絲可以是直鏈或支鏈，經取代或未經 指的是—含有2至1G個碳原子及包括至少一碳 二專利㈣朗烯射叹直贼紐，經喊或未經取 “炔基’’指的是—呈古 原子目〇 /、有至少一碳-碳三鍵及2至約12個碳 、乂 〃至約1〇個碳原子)之烴基官能基團。炔基之 13/99 201022283 非限制性實例包括乙快、丙炔及丁炔。除非另有陳述，否 則所有在此所述及申請專利範圍裡的块基可 鏈，經取代或未經取代。 烷氧基，，指的是經氧鏈連接至分子其他位置的烧基。 此基團的代表性實例為_0CH3及七咖。除非另有陳^， 否則所有在此所述及申請專利範圍裡的烧氧基可以是直鍵 或支鏈’經取代或未經取代。 參 ，烧基，，指的是-非芳族單環❹環的3至約〗2個碳 原子壞基系統，例如環丙基、環τ基、 多環的環烧基例如包括但不限於全=蔡 (perhyd刚a_hyl)、金剛系環基（adamanw及片 系環環基、橋接環狀基團或螺二環基團 (例如，螺⑽)酮1基）。除非另有陳述，否則所有在此所 述及申專鋪圍_環絲可以是經取代絲經取代。 ❿ %、燒基絲”指的是具有3至約8個碳料直接連接 烧基之含環基官能基團。環院基烧基可以在统基内任何碳 原子位置連接至主要結構，產生一穩定結構。此等基團的 非限制性實例包括環㈣？基、環丁基乙基及環戍基乙 基_除非另有陳述，否則所有在此所述及申請專利範圍裡 的環烧基⑦基可以纽取代或未經取代。 “輯基”指的是一具有3至約8個碳原子及至少一碳· 碳雙鍵的含環基官能基團，例如環㈣、環謂及環戍婦。 除非另有陳述’否則所有在此所述及申請專利範圍裡的環 烯基可以是經取代或未經取代。 芳^”係指—具6至14個碳原子的芳族基團，包括單 %、雙％及二環芳族系統，例如苯基、萘基、四氫萘基、 14/99 201022283 代。 疋經取代或未經取 芳炫基”指的是一上述定義# 羞之俨其MAUI 義之方基直接連接到上述定 f絲的基團，例如，偶CA與-C2H4C6H5。除非另有 陳述’否則财在此所述及申料 是經取代或未娜代。 絲了 Μ

“雜環環㈣“雜縣，，，轉另有蚊，係指一含碳原 1、至—5㈣自n氧及硫之雜原子的經取代或未 經取„族3至15員縣官能基團。雜環環基官能基團 可以疋單、雙或二5衣的環基系統，可以包括融核㈤爾、 橋接或螺形的環基系統，而在雜環環基官能基團内的氮、 構、碳、氧或硫原子可以視需要地氧化至各種氧化程度。 此外’氮原子可以視需要地成季鹼化（quatemized)，·同樣 地，除非文疋義所限，雜環環基或雜環基可以視需要地包 含一或多個烤鍵。此雜環環基官能基團之實例包括但不限 於氮朵環丁基（azetidinyl)、苄二噁茂基、苄二噁烷基、色 滿基（chromanyl )、二噁茂烷基、二氧磷朵環戊烷 (dioxaphospholanyl)、十氫異醌醇（decahydr〇is〇quin〇lyl)、 茚滿基、吲哚滿基（indolinyl)、異吲哚滿基、異色滿基、 異噻唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、噁唑啉基、噁唑啶基、 噁二唑基、2-氧哌嗪基、2-氧哌啶基、2-氧吼咯、2 -氧吖庚 因（2-oxoazepinyl)、八虱d引π朵、八氫異叫丨。朵、全氫化σ丫庚 因、哌嗪基、4 -旅啶酮基、吡咯烷基、哌啶基、吩噻嗪基、 吩噁嗪基、奎寧基、四氫醌醇、四氫呋喃、四氫啦喃基、 噻唑啉基、噻唑啶基、硫嗎啉、硫嗎啉亞颯及硫嗎啉基砜。 15/99 201022283 可以在任何雜原子或碳原子位置連接到 所m ^的結構。除非另㈣述，否朗有在此 =述及中料㈣__魏w是經取代或未經取 雜％基烷基，，指的是

At ▼〜且接鍵結至烷基的雜環環基官 此雜環紐基官能基團可以找基_任何碳原子 位接至主結構，以產生穩定的結構。除非另有陳述， 否則所有在此所述及申請專·圍㈣輯魏基可 經取代或未經取代。

“雜芳基，，除非另有指明，係指一具一或多個分別選自 =、0、S之雜原子的經取代或未經取代之5至14員芳 環環基官能基團。雜芳基可以是„個單_、雙_或三環的環 基系統。料基環基官能基團可以在任何雜原子或峻原子 位置連，至主結構，以產生穩定的結構。雜芳基環基官能 基團之貫例包括但不限於射基L基、咪絲、咳 〇南基、ϋ引嗓基、異十朵基、σ比咯基、三°坐基、三嗪基、四 坐基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡 嗪基、料基、料诚、？射基、苯並。惡唾基、笨並 咪唑基、节噻吩基、苄吡喃基、咔唑基、喹啉基、異喹啉 基、π圭哇琳基、噌嗪基、萘唆基、蝶咬基、嘌吟、啥喔基、 醌醇基、異醌醇基、噻二唑基、中氮茚基、吖啶基、吩嗪 基及酞嗪基。除非另有陳述，否則所有在此所述及申請專 利範圍裡的雜芳基可以是經取代或未經取代。 ‘‘雜芳烷基”係指一直接鍵結於烷基之雜芳基環基官 能基團。雜芳烷基官能基團可以在烷基内任何碳原子位置 連接至主結構，以產生穩定的結構。除非另有陳述，否則 16/99 201022283 所有在此所述及申請專利範圍裡的雜芳烷基可以是經取代 或未經取代。 除非另有陳述，以下所述之“經取代”係指具有連接至 吕月&基或分子結構主幹上的一或多個取代基，包括但不限 於，例如羥基、鹵素、羧基、氰基、硝基、氧基(=0)、硫 基(=s)、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之鹵 烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之 鹵基烷氧基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取 代之炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代 之芳烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取 代之環烷基烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取:代或 未經取代之胺基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未 經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜環基烷基環基、 經取代或未經取代之雜芳烷基、經取代或未經取代之雜環 環基、經取代未經取代之胍、_C〇〇rx、_c(0)Rx、、 -C(0)NRxRy、-C(0)0NRxRy、-NRxCONRyRz、-N(Rx)SORy、 -N(Rx)S02Ry、-(=N-N(Rx)Ry)、_NRxC(0)0Ry、-NRxRy、 -NRxC(0)Ry、-NRxC(S)Ry、-NRxC(S)NRyRz、-SONRxRy、 -S02NRxRy、，ORx、_〇RxC(〇)NRyRz、_〇Rxc(〇)〇Ry、 -0C(0)Rx、-〇C(〇)NRxRy、_RxNRyC(0)Rz、-Rx〇Ry、 _RxC(0)0Ry、-RxC(〇)NRyRz，_Rxc(0)Ry、-Rx〇C(〇)Ry、 -SRX、-SORx、-S02Rx 及 _ON〇2，其中 RX、Ry 及 RZ 分 別選自氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代 之烷氧基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代 之炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之 芳烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代 17/99 201022283 之環稀基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代 =基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代雜環基烧基 衣基、經取代或未經取代之雜芳烷基、或經取代或未經取 代之雜環環基。上述“經取代”之基團内的取代基無法更進 “經取代之烧基”上的取代基為;取代 之芳基”時，“經取代芳基，，上的取代基不能為“經取代之 基’’。 一種生理病況、疾病或症狀的“醫療，，或“治療，，包括·（a) 預防或延緩生理病況'疾病、症狀或不適之病狀徵死的出 現，该病狀徵兆表示病患體内可能感染或使人容易患有該 生理病況、疾病或症狀，但是尚未確立或未顯示無該生理 病况、疾病或症狀的臨床症狀或只是輕度不正常；作）抑制 该^理病況、疾病或症狀，例如，遏止或降低疾病或至少 其臨床症狀或輕度不正常的繼續惡化；A (c)減輕疾病症 狀例如使忒生理病况、疾病或症狀或其臨床症狀或輕度 不正常至少一種病癥復原。 患”包括哺乳動物(特別是人類)及其他動物，例如家義 畜(像^包括貓及狗等家庭寵物)及非家畜(像是野生動物）。 ‘藥理上有效劑量，，係指當給病患服用以治療一種生理 病況、疾病或症狀時，足以使病患體内達到服用治療效果 的化5物數蓋。‘達治療效果的劑量，，係視化合物、疾病與 其嚴重性和病患年紀、體重、身體狀況及反應程度而定。 本發明所述之化合物可以形成鹽類。為本發明部分之 ， 的邊藥上可接受鹽類之非限制性實例包括衍生自無機鹼 的^11•類有機鹼的鹽類、不對稱驗(chiral base)的鹽類 '天 然胺基酸的鹽類及非天然胺基酸的鹽類。關於化學式⑴ 18/99 201022283 所不的全部化合物，本發明範難包含其靖異構物形式 及其所有的混合物。就習知技術揭示特定立體異構物之合 成與分離技㈣言，可知綠將本發明的不同立體 異構物形式分離出來，或者可由立體有擇 或不對稱合成方法製得-特定異構物。下述化合物之互 異構（Tautomeric)形式及其混合物也在本發明範圍内。 醫藥組成物 本發明提供之醫藥組成物包括至少一下述化合物及至 少-醫藥^可接受之職形齊,M例如載體或稀釋劑）。較程 該醫藥㈣物包財效抑翻患體内TRpv3受體之劑 量的一或多種下述化合。 θ 該病患包括，例如’―活體細胞及—哺乳動物（包括 j。本剌德合物可以與§紅可接受之賦形劑(例 以3 稀釋劑)—起使用或由载體稀釋，或包覆在可 乂疋膠囊、小袋、紙或其他容器形式的載體内。 適當的载體例如包括但不限於水、鹽類溶液、醇類、 ::乙:Γ聚ί基乙氧基峨油、花生油、撖欖油、明 ^讀、h粉、蔗糖、糊精、碳_、糖、環糊精、 硬月酸鎮、滑石粉、明膠、壤脂、果移、刺槐、 脂肪酸甘油單醋和甘：：、脂肪酸胺、 烯、織甲基纖維素和聚乙稀基鱗貌嗣。夂西曰聚乳乙 醫藥組成物也Μ包括—或多種 劑、懸浮劑、防腐劑、影響渗透= 本發明之㈣組絲可靴製成病患利㈣知Λ服用口後 19/99 201022283 迅速地、穩定地或延後釋出活性成分。 下述醫藥組成可以由習知技術製得。例如’活， 物可以與載體混合，或由載體稀釋，或被載體包港陡化合 可以是安瓶’膠囊’小袋，紙或其他容器的形式二栽艘 作為稀釋劑時，可以是做為活性化合物之载色劑、田栽體 或媒介的固體，半固體或液體材料。活性化合^可，形劑 在顆粒狀固體容器上，例如在小袋裡。 Un 及附 醫藥組成物可以是傳統的形式、例如膠囊、錠 — 溶膠、溶液、懸浮液或局部應用的產品。 ~、氣 、，服用的途徑可以是任何有效輸送本發明活性化合 適當或需要的作用位置的途徑。適當的服用途徑包括至 限於口、鼻、肺、口腔、皮下、皮内、貼劑、注射、直腸不 儲存處、皮下、靜脈注射、尿道内、肌肉注射、鼻内、、 (例如用滴眼液）或局部（例如用局部藥膏）。 眼 口服固體製劑（formulation)包括但不限於錠劑、膠 (軟或硬膠囊）、糖衣丸（含粉末或顆粒形式的活性成分）、 喉糖片及H具㈣石和/或碳水化合物載體或結合^或 其相似物的錠劑、糖衣丸、或膠囊特別適合於口服。 液體製劑包括但不限於糖漿、乳劑、軟膠囊及無菌注 射液體，例如水性和非水性懸浮液或溶液。 對於經腸道的服用途徑，特別適合的有注射液或懸浮 液製劑，較佳為具有溶於聚化羥基化蓖麻油。 在此用於治療疾病和症狀之化合物的適當劑量可以由 熟習相關技藝者決定。有療效關量通常事由事先在動物 研究上獲得證貫後再由人體研究劑量來確認。劑量必須是 足以產生所要的治療效果，而不會造成不想要的副作用。 20/99 201022283 f^TRPV3調節體之日缝可⑽大約（u _大約· 式、劑量形式、適合的醫藥賦形劑，稀 :劑=體也可以由熟習此項技藝者常用的並且加以調 I所有㈣化及敎时由本翻_所思及。 治療的方法

本發明提供可用於治療因TRPV3調節（mQduiated)t 疾病、症狀及/或不_化合物及其。本發明更提 ，-種藉由服用醫藥上有效之本發明化合物或醫藥址 成物來治療因了卿3_之_、錄及/或不義方法。 咸信因TRPV3調節之疾病、症狀及/或不適包括位不很 於疼痛、傷害性疼痛、牙疼、心肌缺血引起的心臟疼痛、 偏頭痛引起的疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神經性疼痛、 手術後;疼痛、神經痛引起的^：痛（例如，後帶狀皰療的神 經痛或三叉神經痛）、因糖尿病神經病變引起的疼痛、牙齒 疼痛、癌症疼痛、炎症性疼痛的症狀（例如，關節炎和骨 關節炎）、關節痛、神經變性病、神經退行性疾病、視網膜 病變、神經皮膚疾病、中風、膀胱過敏症、尿失禁、女陰 痛、胃腸道疾病、例如腸易激綜合症、胃食管反流病、腸 炎、回腸炎、胃十二指腸球部潰瘍、發炎性腸道疾病、克 隆氏症、腹腔疾病、炎症性疾病如胰腺炎、呼吸系統疾病 如過敏性和非過敏性鼻炎、哮喘或慢性阻塞性肺疾病、皮 膚、眼睛或粘膜受刺激、皮炎、瘙癢症、例如尿毒性搔癢 症、熱上升、肌肉痙攣、嘔吐、運動障礙、抑鬱症、亨廷 頓氏症、記憶減退、大腦功能受限、肌萎縮性側硬化症 (ALS )、老年礙呆症、關節炎、骨關節炎、類風濕關節炎、 糖尿病、肥胖、蓴麻療、光化性角化病、角膜棘皮瘤 21/99 201022283 (keratocanth〇ma)、脫髮、美尼爾氏症、耳鳴、聽覺過敏、 焦慮症和良性前列腺增生。其他因TRPV3調節的疾病，症 狀及/或不適請參考如W02007/056124; Wissenbach, U 等 k、細胞生物學{Biology 〇f the ceu) QjJm) , nw,

Nlhus，B 等人，兰理學諍論（Phsyoil Rev.) (2007)，87， 165-217 ; Okuhara.D. Y.等人，治療襟喪之莩家I肩(&/?奶 Opinion on Therapeutic Targets) (2007) ML· 391-401 ； Hu, H. 1專乂、細胞生理學期刊{^〇額7€11吋（：<211111(於1}11如〇1〇故， (2006) ’ 208，201-212，在這引用之參考資料全部以參考方 φ 式併入本發明並且僅為參考目的之用。 製備的一般方法 在此所述之化合物可以由業界所知的方法製備。此 外，在此所述之化合物可以按照反應機構1至6所示的反 應順序製得。並且，在下列的反應機構裡（指出特定鹼、 酸、反應试劑、溶劑、耦合劑等），應該暸解的是此項領域 所知的其他鹼、酸、反應試劑、溶劑、耦合劑等也可以使 用，且因此涵蓋於本發明之範疇内。各種反應條件，例如，◎ 此項領域知道使用的溫度及/或反應時間長度也是屬於本發 明的範。這些反應機構所述之化合物的異構物全部（除 非另有陳述）也是屬於本發明的範_。 數個用於合成的經取代或未經取代之雜芳基胺類（例 如，2_月女基-1,3-°惡唾、2-胺基-1,3-喧唾、2_胺基_1，3,4-〇塞二 . 唑、2-胺基-1，3,4-噻二唑、3-胺基-i，2,4_三唑、2-胺基咪唑、， 2-胺基吡啶、2-胺基嘧啶、4_胺基嘧啶、3_胺基嘧啶、2_胺 基吼嗓、2·胺基㈣唾、2_胺基苯並料、2胺絲並味峻） 可以是市售可得的產品或可以由此領域已知的方法製得。 22/99 201022283 -些用於製備本發明化合物的胺類是市f可得的產品。用 於合成本發明化合物的4_(三a甲基>u•麵基_2_胺係根 據 Tanaka，K 等人./· /¾ c/z伽 1991，％，9〇7_91〇 所述 之程序製得。用於製備本發明化合物之4_(錢甲基)#

Foulis ^ M. J.t λ » J. Med. Chem. 1971 ^ l〇75_l〇77所述之程序製得。乙醯醋酸2_演基醋係講自 Aldrich 公司。

很多種經取代之苯甲齡係為市售可得之產品。需要經 差異性地取代之2,3-二烧氧基苯曱搭(5)的#定實例可以如 反應機構1所示，利用市售可得之(Sigma_Ald蝴2 3_二經 基笨甲搭⑴或〇·香草叫經基·3_曱氧基苯甲喲⑷製 得。因此，使2,3-二經基笨曱_藉由適當的環狀鹵化物(例 如’壤戊化物)選擇性地絲化，接著以二氣 甲烧在鹼的存在下第二次絲化，得到化學式(3)的化合 物。化學式(3)的化合物在酸的存在下進行去院基化，以提 ，基化合物，絲適當的絲鹵化物(的)在驗的存 ，下進-步絲化’得到化學式(5)(其巾以_哪2)的化 口物。化學式(5)的2,3_二院氧基苯甲駿，當…為CH3，可 =由利用化學式為RaX之適當的絲_化物在適當驗的 存在下進行〇-香草經(4)的院基化。 反應機構1 23/99 201022283 H〇 〇H r>Br /λ—riir) HOW°-〇 ^ //X_nur^ cichf2 F2HC0 ^J-CHO base, solvent _ 、 y-CHO base, solvent (1) (2) (3) h3co oh ^>-CH0 RaX Rb0 1_ HX 2. RaX, base 0Ra ^-CHO base, solvent (4) (5)

Rb = CH3, CHF2 融核的咪唑基羧酸中間產物(例如，咪唑基[2，l-b][丨,3] 噻唑-5-羧酸鹽、咪唑基[1,2-a]吡啶-3-羧酸鹽）可以根據文獻 記載之方法製得。可用的方法請參考〇tuk, G.五wr· J. Med. C/z㈣.1994 ’ 29，981-983 ; Krbavcic, A.等人，《/.//社67^爪.· 200〇,37,95-101; Starrett，J.E·等人，J.MedCto??. 1989, 32 > 2204-2210 > Laneri, S. Eur. J. Med. Chem. 1998 5 33 j 163-170 。 通式⑴（其中Χ'Υ'Ζ'β2、！^3'!^4及‘m’如上所定 義）所示化合物的合成方法請參考反應機構2。化學式(6) 之雜芳基胺類藉由與乙醯醋酸2-_烷基酯(7)(其中L為鹵 素，及R為Η或烧基)在適當的溶劑（例如乙醇）裡反應轉 化成一化學式(8)所示之融核的雙環酯。化學式(8)所示之官 此基團鹵化作用與適當的鹵化劑[例如，溴破珀醯胺 (NBS)、Ν-氣琥珀醯亞胺(NCS)、Ν-碘基琥珀醯亞胺(NIS)] 在適當的自由官能基團起始劑(例如，苄基過氧化物、2,2，_ 偶氮雙異丁腈（ΑΙΒΝ))的存在下於適當的溶劑(例如，四氯 化石反、二氣乙烷)裡產生一對應的化學式⑼雙環鹵基甲基酯 (其中L為鹵素）。化學式(9)的酯鹵化物與三笨基膦在適當 的溶劑(例如，乙腈、曱苯)裡反應轉化成對應的函化三苯基 鱗(10)。該通式(10)所示之i化三苯基鱗接著藉由與經適當 24/99 201022283 取代之化學式(11)醛在適當的鹼(例如，氫化鈉、特丁氧化 鉀)的存在下，於適當的溶劑(例如，二甲基，醯胺、二曱美 亞砜)裡經反應(Wittig Reaction)轉化成化學式（12)所示二 (E)-苯乙烯基酯。通式(12)(E)_苯乙烯基酯利用適當的^

如，氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰)在適當的溶劑或溶^ 混合物(例如，四氫呋喃、乙醇、曱醇、水)裡進行水解作^二 產生一對應的通式(13)羧酸。化學式(13)羧酸與—化學’ HNR3R4(14)的胺利用適當的耦合劑[例如氫氯化队乙$ •N’_(3_二甲基胺基丙基)碳化二亞胺（EDCI)、节三 氧參(二甲基胺基)鱗·•六氟磷酸鹽（BOP)]在適當的溶劑 溶劑混合物(例如N，N-二曱基曱醯胺、四氫呋喃、二氣$ 烷)裡進行耦合作用，產生通式(I)化合物。或者是，利用 酸(13)與硫基氯化物或噁基氯化物反應而得之酸性氯化物 與一通式HNR3R4(14)的胺在適當的驗(例如，三乙基月安 N, N-一異丙基乙基胺)存在下，在適當的溶劑(例如， 二甲基甲醯胺、二氯曱院、四氳呋喃）裡反應，得到—通 (I)化合物。 反應機構2 Z:):.N CH3COCH(L)C02R (7) Y^NH2 solvent ⑹ co2r Θ 9〇2r ,-ch3 ΊΝΙ halogenatiop solvent 9〇2r ch2l 、N P(Ph)3 solvent Θ

1. C0CI2>DMF 2. R4R3NH (14), base, solvent CH2P(Ph)3L (10)

R4R3NH (14)，coupling agent

25/99 (13) 201022283 通式(la)化合物（其中χ、γ、z^ 上所定義）的合成方法請參考反應機構 Z、Ra、Rb、R3 及 R4 如 機構3。通式（〗〇)之三笨 基鱗_化物係藉由與經適當取代之麵化學式⑺在適當的 驗(例如’氫化鈉、特丁氧化钾)的存在下，於適當的溶劑(例 如’ 一曱基曱酸胺，二曱基亞石風）經威丁反應（胸匕 reaction)轉化成化學式⑽之(E)_苯乙婦基醋。通式⑽之 (¾-苯乙烯基醋利用適當的驗(例如，氫氧化納、氮氧化鉀、 氫氧化鋰)在適當的溶劑或溶劑混合物(例如，四氫呋喃、乙 醇、曱醇、水)裡進行水解，得到對應的通式（16)之羧酸。⑩ 利用上述適當的耦合劑及鹼，使化學式的中間產物與化 學式(14)胺進行耦合作用，得到本發明由化學式(Ia)表示 的化合物。通式(la)化合物也可以藉由利用適當的路易士 酸(例如，硼三溴化物)徹底地去烷基化，轉化成化學式(Ib) 之2,3-二經基化合物。 反應機構3

於通式(II)或(Ila)化合物(其中Ra、R3、及R4如上所定 26/99 201022283 ❹ 義）中’咪唑環基融核於一 5員環基(X為N或R1，及Y為 氧或硫)的合成方法請參考反應機構4通式(17)。三苯基鱗 化物藉由與化學式(3)之2-(環戊基氧)_3-(二氟甲氧基)苯 曱酸·在適當的驗(例如，氫化納、特丁氧化鉀)的存在下於適 當的溶劑(例如，二甲基甲醯胺、二甲基亞砜），經威丁反應 轉化成化學式(18)之(E)-苯乙烯基g旨。通式(18) (E)-苯乙烯基 酯在酸性條件(例如，48 %氫溴酸與醋酸的混合物)之下進 行去環戊基化，得到對應的通式(19)單羥基化合物。化學式 (19)單羥基化合物與烷基鹵化物RaX，利用適當的鹼(例 如，碳酸鉀、氫化鈉、碳酸鉋)在適當的極性溶劑(例如， N’N-工甲基曱酿胺、四氫。夫喘、二甲基亞砜)裡進行烷基化 作用得到化學式(2〇)之⑹-苯乙烯基酿。巾間產物(2〇)内的 醋基在驗性條件下進行水解，得到自纟酸(21)。利用-適當 的耦合劑及上述的鹼’使中間產物(21)與一適當的化學： (14)胺進行耦合作用’得到本發明化學式(π)表示的化合 物由2胺衍生的通式⑻的胺（例如香草搭及胺基喧 哇）可以藉由醯胺質子的酸性本質，轉化成對應的驗金屬 因此，利用適當的金屬氫氧化物、金屬絲化物、 =錄物(例如，氫氧化納、氫氧化卸、絲化鈉、烧氧 化鉀、虱化鈉、氫化鉀)在適當的溶 式(Π)醯胺，得到化學式(IIa)的鹽類。 ^擇的化子 反應機構4 27/99 201022283 f2hco co2r

Θ Θ CH2P(PPh)3L (17) •CHO (3) base, solvent

co2r X'mA ho 〇chf2

C02H

RaO ORb

RaX base, solvent RaO 〇chf2 R4R3nh(14)，edci base, solvent

(Π) where Rb is CHF2

where Rb is CHF，; M is alkali metal.

於化學式(III)或(Ilia)化合物(其中Ra、Rb、、R3、R4 及‘n’如上所定義）中，咪唑環基融核—6員芳族環基，產 生一咪唑基[l，2-a]吡啶環基）的合成方法請參考反應機構 5。通式(22)所示之經取代或未經取代的2_胺基吡啶與化學 式(7)乙醯基醋酸2-鹵烧基酯（其中l為鹵素；及r為η或 烧基)在適當的溶劑(例如乙醇)裡反應，得到雙環酯（23)。 利用鹵化試劑，例如NBS，在適當的溶劑裡，使酯(23)在官 能基團鹵素化作用條件下進行烯丙基溴化作用，得到溴基 曱基衍生物(24)。中間產物(24)藉由與三苯基膦在適當的溶 劑（例如乙腈或甲苯）裡反應轉化成對應的威丁（Wittig) 鹽(Μ)。在適當的溶劑裡，使中間產物(25)與適當的化學式 (5)芳基料行讀為齡的反應，制反式騎，該反式 稀酯在驗性條件下進—步水解得刺式(26)自由酸。利用 一上述適當的耦合劑及鹼，使中間產物(26)與一適當的化學 28/99 201022283 式(14)胺進行耦合，得到本發明由通式(ΠΙ)表示的化合物。 或者疋，通式(in)的醯胺可以藉由鹼輔助通式(14)胺與中間 產物(26)酸性氯化⑯（由硫基氯化物或嚼基氯化物產生的） 進行輕，_。利用適當的金屬Α氧化物或金屬氫化物(例 如，氫氧化鈉、氫氧化鉀、烷氧化鈉、烷氧化鉀、氫化鈉、 氫化鉀)在適當溶劑的存在下，使化學式(111)(當R3 = H時) 酿胺轉化成對應的化學式(IIIa)驗金屬鹽。 反應機構5

co2r (22) solvent Rb0 co2r?7)nO^CH2^Ph)3Br (25) pRa CH0(5) base, solvent 2. hydrolysis

CH3JjBSfc (R solvent

C02R 7)你 CH2Br P(Ph)3 solvent (24)

1. COCI2, DMF co2h

R4R3NH (14), coupling agent

RaO 0Rb 2. R4R3NH (14), base, solvent or

EtOM, EtOH (when R3- H) (HI)

_) M is alkali metal

反應機構6描述另一種製備化學式(I〗)化合物的方 法。此反應機構裡，化學式(20)化合物（其中R為經取代或 未經取代之烷基或芳基）與化學式(14)胺在鹼的存在下進 行耦合作用’得到化學式(11)(其中Rb為chf2)的化合物。 反應機構6

(20) O^NR3^ R4R3NH (14)，EDCI Ra0 ORb base, solvent Y^N ~~ (II) 29/99 201022283 實驗 除非另有陳明，否則係指下列實驗 間的反應現合物的分佈，各層的分離.^1、水相之 機層，有機溶劑的過渡。除非另有陳述，==上乾燥有 二氧化矽膠體色層分析技術進行純化，通常是利： 酸乙酯/石油醚混合物作為移動層。 此^基^胺，^合係數單位為H·室溫 6C)，‘：水性，_Ac〇Et: 酸乙醋；equiv:等份。 中間產物的製借 [2, 製備本發明化合物的(E)_苯基乙烯基咪絲 °唑羧酸及(E)_笨基乙烯基咪唑基Hah比啶3 崎製備的一般方法，所提供J成= 表件然而，這些中間產物可以藉由關於有機合 他方法或此項領域已知的方法製得。:成中 曰產物的詳細實驗程序如下。 ❹ 中間產物1: 6-{(E)-2-[2-(環丙基曱氧基)_3_甲氧 基]乙稀基卜米絲[2，1傾1，3]。塞〇坐-5_鞔酸 土本

COOH

步驟1 6-甲基咪唑基p，卜b][1，3]噻唑_5_ •仏49.931毫莫鞭2_氯乙_^=: 69.965耄莫耳)在純乙醇(5〇毫升)裡在攪掉楯枣下 30/99 201022283

回流24小時。真空下使溶劑蒸發掉，殘餘物用水(15〇毫升) 碾製。所得的固體過濾後乾燥，初步得到原始產物，再將 所得之產物進一步以柱狀色層3.15克白色固體產物；1H NMR (300 MHz，CDC13) δ 1.41 (t ’ 6.9 Hz ’ 3H)，2 61 (s， 3H) ’ 4.38 (q，6.6 Hz，2H)，7.41 (d，J = 4·2 Hz，1H)， 8.05 (d » J= 4.5 Hz » 1H) ； ESI-MS (m/z) 211.30 (MH)+ ° t步称2 6-(溴曱基)味嗤基噻唑_5_羧酸乙 醋：在回流溫度下，將N-溴琥珀醯亞胺(2.40克，13.6〇2毫 ❹ 莫耳)加入步驟1中間產物(2.60克，12.366毫莫耳)及噁基 雙異丁腈(AffiN)(0.041克，0.247毫莫耳)以四氣化碳(4〇毫 升)為溶劑的搜拌溶液内。在回流18小時後，反應游合物冷 卻至!至/服，並且以醋酸乙醋(2〇〇宅升)和水(1 〇〇毫升)稀:釋。 將每一層分離。水性層以醋酸乙酯(2χ5〇毫升)萃取出來， 用鹽水(2x50毫升)沖洗混合的有機層，然後乾燥及過濾有 機層。減壓下濃縮過濾物。在使溶劑蒸發後所得的殘餘物 =用二氧化矽膠體色層分析技術以石油醚為溶劑的5 %醋 酸乙醋純化，得到丨.95克白色固體產物；]H NMR (300 MHz ’ DMSO〇 δ 1.36 (t，J = 6.6 Hz，3Η)，4.36 (q，J = 7.2 ’ 2H) ’ 4.85 (s，2H)，7.52 (d，4.5 Hz，1H)，8.10 (d， ^ 4.5 Hz > 1H) ； ESI-MS (m/z) 291 ° 58 (MH)+ ° 步驟3 5-乙基氧羰基咪唑基[2，1七][1，3]噻唑基-6-基_ :基(二苯基)鱗漠化物:室溫下將三苯基膦（1.89克，7.228 毛莫，)加入步驟2中間產物(19〇克，6 571毫莫耳)以乙腈 (0毫升)為>谷劑的授拌懸浮液。所得的反應混合物緩慢地 二熱 '回流隔夜。溶劑在真訂濃縮，雜物以二異丙基 "見掉並且將之過遽。所得固體以真空乾燥，制3_90克 31/99 201022283 非純白色的固體產物：iHNMR(300 MHz，DMS〇4)S ].17 (t，7·2 Hz，3H) ’ 4.08 (q，·/= 6.9 Hz，2H)，5.35 (s，1H), 5.40 (s ’ 1H) ’ 7.20-7.22 (m，1H)，7.37 (br s , 1H)，7.50 (d， 4.5 Hz , 1H)，7.68-7.76 (m，10H)，7.81-7.87 (m，3H)， 7.99 (d，J = 3.9 Hz ’ ih) ; ESI-MS (w/z) 471.24 (MH)+。 步驟4 6-{(E)-2-[2-(環丙基曱氧基)-3-曱氧基苯基]乙 稀基}味唾基[2，1七][1，3]噻唑-5-羧酸乙酯:將以無水DMSO (10毫升)為溶劑的NaH (0.160克，3.989毫莫耳)加入步驟3 中間產物(2.0克，3.626毫莫耳）的攪拌懸浮液，並攪拌3〇 分鐘。以無水DMS〇(1〇毫升)為溶劑之2_(環丙基曱氧基)_3_ 曱氧基苯曱醛(0.82克，3.989毫莫耳)溶液在室溫下逐步地 滴入上述溶液2小時。將反應混合物以醋酸乙酯（2〇〇毫升) 稀釋，以水(2 x50毫升)沖洗，鹽水洗並乾燥（Na2S〇4)，產 生一原始固體，再利用以石油醚為溶劑的5%醋酸乙酯以 柱狀色層分析技術純化該固體，得到0.776克非純白色的固 體產物；1H NMR (300 MHz，DMS0-4) δ 0.26-0.28 (m ’ 2H) ’ 0.50-0.53 (m，2H)，1.17-1.23 (m，1Η)，1.39 (t，7.5 Hz，3H)，3.75 (d，</= 7.2 Hz，2H)，3,79 (s，3H)，4.37 (q， h 6.9 Hz ’ 2H)，6.95-6.99 (m，2H)，7.08 (t7.8 Hz， ，7.18-7.22 (m，1H)，7.43 (d，4.5 Hz，1H)，7.69 (d， > 16.2 Hz，1H)，7.92 (d，16.5 Hz，1H)，8.10 (d，P 4.2 Hz，1H) ; ESI-MS (m/z) 399.20 (MH)+。 步驟5 6-{(E)-2-[2-(環丙基甲氧基)_3_曱氧基苯暴]乙 烯基}咪唑基[2，l-b][l，3]噻唑_5-羧酸:將溶於水(10毫升）的 ^〇Η.Η2〇(1〇5毫克，2.484毫莫耳)加入步驟4以丁戒(1〇 爱升)為溶劑之中間產物(495毫克，1.242毫莫耳)溶液。潞 32/99 201022283 合物在室溫下攪拌2小時。減壓下使溶劑蒸發掉，所得之 殘餘物以1 N HC1酸化成pH 4並再以醋酸乙醋(2 χ 1〇〇毫 升)萃取。混合的醋酸乙酯萃取物以水(2x25毫升)沖洗，然 後乾燥(NaJO4)。減壓下使溶劑蒸發掉，得到0.381克白色 的固體產物；NMR (300 MHz，DMSO-&) δ (m ’ 2H) ’ 0.49-0.53 (m ’ 2H)，1.16-1.22 (m，1H)，3.75 (d， 7.5 Hz，2H)，3.79 (s，3H)，6.95-6.99 (m，1H)，7.04 (t， 7.8 Hz，1H)，7.16-7.27 (m，1H)，7.39 (d，3.9 Hz， 识）’ 7.71 (d，15.9 Hz ’ 1H)，7.79 (d，J= 15.9 Hz，1H)， 8.10 (d，J= 3.9 Hz，1H)，13.44 (br s，1H) ; ESI-MS (w/z) 369.08 (Μ·Η)_。 中間產物2·· 6-{(E)-2<2-(異丁氫基)-3_曱氧基苯基]乙 烯基}咪唑基[2，l-b][l,3]噻唑-5-羧酸

(Η3〇)2ΗΟΗ2〇0 OCH3 步驟1 6·{(Ε)-2-[2-(異丁氫基)_3_甲氧基苯基]乙烯基}

咪唑基[2，l-b][l，3]噻唑-5-羧酸乙酯:該化合物係根據如製備 中間產物1所述之方法所得，藉由2_異丁氫基_3_甲氧基苯 甲搭(1.328克，5.984毫莫耳)與漠化5_乙基氧裁基味嗤基 [2’l-b][l，3]噻唑基-6-yl-甲基(三苯基)鱗(3 〇克，5 44〇毫莫 以無水DMSO(15毫升)為溶劑的氫化鈉⑴23克，5 984 毫莫耳)存在下進行反應，得到15〇克白色的固體產物；1H NMR (300MHz ’ DMSO-d6) δ 1.07 (d，J = 6.9 Hz，6H)，1.47 (W- 6.9 Hz ’ 3H)，2.12-2.23 (m，ih)，3.75 (d，6.6 Hz， 33/99 201022283 2H)，3.86 (s，3H) ’ 4.40-4.49 (m，2H)，6.85 (d，J = 7 8 Hz， lH)^.90(d.^4.5Hz.lH)，7.05 7.8 7.28-7.33 (m，1H)，7.76 (d，J=16.2 Hz，1H)，8 〇3 (d，J = 16.2 Hz，1H) > 8.07-8.11 (m，1H) ; APCI-MS (W/z) 399 09 (M-H)· 〇 步驟2 6-將2-[2-(異丁氫基)巧氧基苯基]乙職} 味。坐基[2，l-b][l，3]似-5-魏:如描述製備中間產物t的 方法，將步驟1中献物_毫克，_9毫莫耳)以氮氧 化鋪助進行水解，制HG毫克所要的白色固體產物；1h NMR (300 MHz，DMSO-幻 δ 丨.07 (d，j = 6 3 Hz，6h), 2.14-2.27 (m ’ 1H)，3.76 (d ’ ^ 6.3 Hz , 2H)，3 87 &，, 6-86 (d ^=7.8 HZ，1H)5 6.95 (d^=4.5Hz,1H),7〇6(t5 片.8 Hz，1H)，7.32 (d，7.2 Hz，1H)，7 84 (d，J= 16 2 HzMH)，8.07(d^=16.2Hz ΊΗ)，8.12^1? (m , m); APCI-MS (m/z) 373.07 (MH)+ ° 中間產物 3: 苯基]乙烯基}咪唑基[2，l-b][l,3]嗟唑酸

COOH (h3c)3ch2co och3 步驟1 Μ⑹-2-[2-(2,2-二曱基肉氧基曱氧基苯 基]乙燦基}咪錄[2，!领U]射_5__乙醋:該化合物係 根據製備中間產物1的方法製得，藉由2_(2,2_二曱基丙氧 基)-3-甲氧基苯甲搭(1.328克，5.984 ΐ莫耳)與“〔乙= 氧幾基味唾基W·，3]嘆备6·基-甲基(三苯基）鱗(3〇 34/99 201022283 克，5.440毫莫耳)在以無水DMS〇(25毫升)為溶劑之氫化 鈉(0.23克，5.984毫莫耳）存在下進行反應，得到165〇克 非純白色的固體產物；NMR 〇300 MHz，δ 1.05 (s，9Η) ’ 1.39 (t ’ J= 6.9 Hz，3Η)，3.57 (s，2Η)，3.80 (s， 3H) ’ 4.39 (q，J= 7.2 hz，2H)，6.99-7.02 (m，1H)，7.10 (t， */= 7.8 Hz，1H)，7.22-7.25 (m，1H)，7.46 (d，4.5 Hz， 1H)»7.67 (d> J=15.9Hz> 1H) > 7.94 (d ^=16.8 Hz > 1H) » 8.12 (d » J= 4.5 Hz ^ 1H) ； ESI-MS (m/z) 415.33 (M+H)+ 〇 參 步称2 6-{(E)-2-[2-(2,2-二甲基丙氧基)-3_甲氧基苯 基]乙烯基}味唑基[2，l-b][l，3]噻唑-5-羧酸:如中間產物1所 述，將步驟1中間產物(1.50克，3.618毫莫耳)以氫氧化經 輔助進行水解，得到1.20克白色的固體產物；1HNMRC300 MHz ’ DMSO-d6) δ 1.05 (s，9H)，3.57 (s，2H)，3.80 (s， 3Η) ’ 6.98-7.01 (m ’ 1Η) ’ 7.09 (t ’ J = 8.1 Hz，1Η)，7.19-7.22 (m，1H)，7.42 (d，J = 4.5 Hz，1H)，7.68 (d，J = 16.5 Hz， 1H)，7.90 (d，J = 16.2 Hz，1H)，8.12 (d，J = 4.2 Hz，1H); β ESI-MS (m/z) 387.11 (MH)+。 中間產物七6-{(E)-2-[2-(環戊基氧)-3-甲氧基苯基]乙 烯基}咪唑基[2，l-b] [1，3]噻唑-5-羧酸

COOH 0 OCH3 • 0 步驟1 6·{(Ε)-2-[2-(環戊基氧)_3·曱氧基苯基]乙烯基} 咪唾基[2,1 -b][ 1，3]嗟唑-5-羧酸乙酯：該化合物係根據製備 中間產物1的方法製得，藉由2-(環戊基氧>3-曱氧基苯甲 35/99 201022283 酸（1_3]8克，5.984毫莫耳)與溴化5-乙基氧羰基咪唑基 [2，1七][1，3]噻唑_6-基-曱基(三苯基)鱗(3.〇克，5.440毫莫耳） 在以無水DMSO(20毫升)為溶劑的氫化鈉(239毫克，5.984 毫莫耳)存在下，得到1.610克非純白色的固體產物；1Η NMR (300 MHz，DMSO〇 δ 1·40 (t，J = 6.9 Hz，3Η)， 1.54-1.65 (m，4Η)，1.78-1.85 (m，4Η)，3.81 (s，3Η)，4.39 (q ’ 7.2 Hz，2H)，4.83-4.86 (m，1H)，6.99-7.02 (m，1H)， 7.09(1:,7=8.1 Hz，1H)，7.21-7.25 (m，11^7.46((3^=4.5 Hz ’ 1H)，7.67 (d，16.2 Hz，1H)，7.88 (d，/= 16.2 Hz， 1H)’ 8.12 (d，J=4.5 Hz，1H);ESI-MS (77i/z)413.27 (M+H)+。 步驟2 6·{(Ε)-2-[2-(環戊基氧)-3-曱氧基苯基]乙烯基} 咪唑基[2，l-b][l,3]噻唑-5-羧酸：如中間產物1所述，步驟 1中間產物(1.50克’ 3.901毫莫耳)以氫氧化鋰輔助進行水 解’得到1.20克所要的白色固體產物；】HNMR(300 MHz， DMSO〇 δ 1.54-1.64 (m’4H)，1.77-1.82 (m，4H)，3.81 (s， 3H) ’ 4.83-4.86 (br s，1H)，6.98-7.00 (m，1H)，7.07 (t，J = 7.8 Hz ’ 1H) ’ 7.10-7.21 (m，1H)，7.42 (d，4.5 Hz，1H)， 7.69 (d ’ 16.5 Hz，1H)，7.84 (d，16.2 Hz，1H)，8.12 (d ’ J= 4.5 Hz，1H)，13.20 (br s，1H) ; ESI-MS (w々）384.93 (MH)+。 中間產物5: 6-{(E)-2-[2-(環戊基氧)_3_(二氟曱氧基)笨 基]乙烯基}咪唑基噻唑_5_羧酸

36/99 201022283 步称1 6-{(ε)-2-[2·(環戊基氧讲工說曱氧基)苯基] 乙稀基}味唆基塞嗤·5_竣酸乙酯:該化合物係根 據製備中間產物1 ’步驟4的方法製得，藉由2_(環戊基 氧)·3仁氟甲氧基)苯曱醛(3.26克，U·766毫莫耳)與5_漠 化乙基氧羰基咪唑基[2，1七][1，3]噻唑_6_基·甲基(三苯基)鱗 (6.40克，11.605毫莫耳)在以為無水DMS〇(2〇毫升)溶劑的 氫化鈉(510毫克，12.766毫莫耳)存在下，得到4.20克非純 白色的固體產物；1H NMR (300 MHz，DMSO_〇 δ 1^0 (t， ® J= 6·9 Hz，3H)，154-1.60 (m，2H)，1.65-1.72 (m，2H)， 1.80-1.86 (m ’ 4H)，4.35-4.44 (m，2H)，4.70-4.78 (m UH)， 7.10-7.16 (m，2H) ’ 7_ 18 (t ’ J = 73.2 Hz，1H)，7.40-7.46 (m:， 1H) ’ 7.54-7.60 (m ’ 1H)，7.74 (d，J= 15.9 Hz，1H)，7.85 (d， /= 16.2 Hz ’ 1H) ’ 8.10-8.16 (m ’ 1H) ; ESI-MS (m/z) 449.10 (M+H)+。 步驟2 6-{(E)-2_[2-(環戊基氧)_3_(二氟甲氧基)苯基] 乙烯基}咪唑基[2，l-b][l，3]噻唑-5-羧酸：如中間產物1所 ❿ 述，步驟1中間產物(〇·400克，0.892毫莫耳)以氫氧化鋰輔 助進行水解’得到0.375克所要的白色固體產物；]h (300 MHz，DMSO〇 δ 1.80-1.90 (m，8H)，4.70-4.78 (m， 1H)，7.10-7.16 (m ’ 2H) ’ 7.18 (t，《/= 74.1 Hz ’ 1H)，7.40-7.46 (m ’ 1H)，7.50-7.56 (m ’ 1H)，7.75-7.82 (m ’ 2H)，8.10-8.16 (m ’ 1H)，13.48 (br s ’ 1H) ; APCI_MS (m/z) 421.06 (MH)+。 37/99 201022283 中間產物6: 6-{(E)-2_[H二氟甲氧基)-2-羥基苯基] 乙烯基}咪唑基[2,1七][1，3]噻唑-5-羧酸乙酯

將獲自步驟1中間產物5之6-{(E)-2-[2-(環戊基 氧)-3_(二氟甲氧基）苯基]乙烯基}咪唑基P,l-b][l,3]噻唑-5-羧酸乙酯（4.10克’ 9.149毫莫耳)以48%氫臭酸(20毫升） 與冰醋酸(20毫升)之》3物為》谷劑的溶液在60oC加熱2 小時。將反應混合物冷卻至室溫，再以飽和的NaHC03溶 ® 液中和。混合物以醋酸乙醋(2x100毫升)萃取，將混合的有 機層以水(2 X 100毫升)沖洗，經過無水Na2S04乾燥。將溶 劑蒸發掉後所得的殘餘物再利用以石油醚為溶劑的2%酷 酸乙酯以柱狀色層分析技術純化，得到3.0克非純白色的固 體產物；’Η NMR (300 MHz，DMSO-4) δ 1.40 (t，《/= 6.3 Hz ’ 3H)，4.34-4.43 (m，2H)，6.80-6.90 (m，1H)，7.05-7 ι〇 (m ’ 1H)，7.12 (t，/= 69.0 Hz，1H)，7.40-7.48 (m，2H)， 7.78 (d，J= 16.2 Hz，1H)，7.87 (d，《/= 16.2 Hz，1H)，8.10-8.16 ® (m ’ 1H)，9.79 (br s，1H) ; APCI-MS (m々）381.15 (MH)+。 中間產物7A: 6-{戊)-2-[3-(二氟甲氧基)-2-(2,2-二甲基 丙氧基)苯基]乙烯基}味唑基[2,l-b][l，3]噻唑-5-羧酸

步驟1 6-{作)-2-[3-(二氟甲氧基)-2-(2,2-二曱基丙氧 基)苯基]乙烯基}咪唑基[2，1七][1,3]噻唑-5-羧酸乙酯：室溫下 38/99 201022283 將碳酸鉋(2·74克，8.仙毫莫 (L60毫升，A629毫莫耳)依和1m一甲基丙燒 見旲斗)依序加入一以為無水NN•二

基曱醯胺（ίο毫升)溶劑之中間產物6(16〇克，42〇9毫莫 耳爾拌溶液。所得_浮液在氮氣環境裡11(rc下轉 隔夜。反應混合物冷卻至室溫，再以醋酸乙醋_毫升)及 水(100毫升)稀釋。將各層分離。將水性層以醋酸乙醋(2 毫升)萃取，而混合的有機層以鹽水(2χ5〇毫升)沖洗，乾燥 (他孤)及過濾、。據液在減壓下濃縮。溶劑蒸發後所得之殘 餘物利用以石油迷為溶劑之1〇%醋酸乙酯，以二氧化矽膠 體柱狀色層分析技術純化，得到12〇克非純白色的固體產 物；1H NMR (300 MHz，DMSO〇 δ 1.07 (s，9H)，1.3? (t ’ «/= 6.9 Hz ’ 3H)，3.57 (s ’ 2H)，4.35-4.42 (m，2H)，7.18 (t， «/= 74.7 Hz，1H)，7.20-7.25 (m，2H)，7.47 (d，3.9 Hz， 1H) ’ 7.52-7.58 (m，1H) ’ 7.73 (d，《/= 16.2 Hz，1H)，7.90 (d， J= 16.2 Hz > 1H) » 8.10-8.16 (m > 1H) ； APCI-MS (m/z) 451.10 (MH)+ 〇 步驟2 6-{氏)-2-[3-(二氟甲氧基)_2-(2,2_二曱基丙氧 基)苯基]乙烯基}味唑基[2，l-b][l，3]噻唑-5-羧酸：如中間產 物1所述’步驟1 ’ g旨（1.2〇克，2.665毫莫耳)以氳氧化鋰 輔助進行水解，得到1.04克白色的固體產物；ipjNMR (300 MHz，DMSO〇 δ 1.07 (s，9H)，3.34 (s，2H)，7.19 (t，J = 77.7 Hz，1H)，7.20_7.25 (m，2H)，7.38-7.45 (m，1Η)，7.50·7.55 (m，1H)，7.75 (d，16.2 Hz，1H)，7.86 (d，16.2 Hz， 出）’ 8.10-8.16 (m，1H)，13.48 (br，1H) ; APCI-MS (m/z) 451.12 (MH)+ 〇 39/99 201022283 產物7B: 4_確基苯基_2,6_{⑹_2识二氣Τ "(，_一甲基丙氧基）苯基]乙烯基}咪唑基[2，！ bln 3]噻唑-5_羧酸略 Nb][1

該化合物係由中間產物7八製得，必。

盼^毫克，⑽毫莫耳)加人一以THF(㈣升)為^ 之中間產物7A(I.〇毫克，2.73毫莫耳)與EDCI(〇 68毫克， 3.56毫莫耳)的溶液。制減W、時，織在賴下去除 浴劑。因此所得之原始產物進—步藉由錄色層分析技術 純化，得到〇·9〇毫克淡黃色固體之4_硝基苯基 -2,6-{(E)-2-[3-(二氟甲氧基)-2-(2，2-二曱基丙氧基)苯基]乙 烯基}咪嗤基[2 ’ 1-b] [1 ’ 3]嗟唑-5-羧酸酯；NMR (300 MHz ’ DMSO-必)δ 1.077 (s，9H)，3.59 (s，2H)，7.15-7.420 (m，3Η)，7.543-7.590 (m ’ 2Η)，7.60-7.7785 (m，3Η)， 7.980-8.036 ((!，·/= 16.8 Hz，1H)，8.225-8.239 (d，J = 4.2 Hz，

1H)，8.374-8.405 (d，J = 9.0 Hz，2H) ; APCI-MS (w/z) 544.16(M+H)+。 中間產物8: 6-{(Ε)-2_[3·(二氟甲氧基)_2_(3_甲基丁氫 基)苯基]乙烯基}咪唑基[2，l-b][l,3]噻唑-5-羧酸

COOH

(h3q2hch2ch2co 〇chf2 步驟1 6-{(e)_2-[3_(二氟甲氧基)-2-(3-甲基丁氫基) 40/99 201022283 苯基]乙烯基}咪唑基[2，l-b][l，3]噻唑-5-羧酸乙酯：中間產物 6 (400毫克，1·〇52毫莫耳)與^溴·、甲基丁烷(159毫克， 1.262毫莫耳)在以無水N，N-二甲基曱醯胺(4毫升)為溶劑之 石反酉文鉀（159宅克，1.157毫莫耳)的存在下，如中間產物7 所述，進行烷基化反應，得到475毫克白色固體的化合物； NMR (300 MHz ’ DMSO-為）δ 0.93 (t，J = 6.6 HZ，°6H) 1.40 (t ’ J= 7.2 Hz ’ 3H)，1.66 (q ’ J= 6.3 Hz，2H) ’ 1.82-1 9〇 (m，1H)，3.96 (t，6.3 Hz，2H)，4.40 (q，J：= 6 9 迅， ❹ 2H)，7.19 (t，71.4 Hz ’ 1H) ’ 7.20-7.28 (m，2H)，7.42_7 5〇 (m，1H)，7.53-7.60 (m，1H)，7.80 (s，2H)，8.13 (d，4 2

Hz，1H) ; APCI-MS 〇/z) 451.23 (M+H)+。 · 步驟2 H(E)-2_[3·(二氟曱氧基)冬(3•甲基丁气

苯基]乙烯基}口米。坐基[2，l-b][l,3]嗟唾-5_^g曼:步驟) 產物（450亳克，0.999毫莫耳）以氫氧化鋰為辅助進^間 解，如中間產物1所述，得到425毫克所要的白色固丁火 物；1H NMR (300 MHz，DMSO-為）δ 0.93 (t，/ = 6 6 好產 6H)，1.66 (q，7=6.6 Hz，2H)，1.80-1.93 (m，1H)，1 Λ 2， (t， 6.6 Hz ’ 2Η)，7.18 (t，《/= 74.7 Hz，1Η)，7.20-7 κ (m > 2H)，7.45 (s，1H)，7.50-7.56 (m，1H) ’ 7.77 (d，q

Hz , 1H)，7.84 (d，J= 15.9 Hz，1H)，8.13 (d，J= 4.5 乙， 13.48 (br，1H) ; APCI-MS (m/z) 423.14 (MH)+。 41/99 201022283 中間產物9: 6·{(Ε)-2-[3-(二氟甲氧基)_2_(戊基氧)笨基] 乙烯基}咪唑基[2，i_b][]，3]噻唑-5-羧酸

COOH H3CH2CH2CH2CH2C0/_^ochf2 步驟1 6-{(Ε)·2·[3-(二氟甲氧基)-2-(戊基氧）苯基]乙 烯基}咪唑基[2,〗-b][l，3]噻唑-5-羧酸乙酯：中間產物6 (4〇〇 毫克，1.052毫莫耳)與ι_溴戊烷(157毫克，1262毫莫耳） 在以無水N，N-二甲基甲醯胺(4毫升）為溶劑之碳酸鉀(]6〇 毫克，1.157毫莫耳)存在下進行烷基化反應，中間產物7，參 得到475毫克白色的固體化合物；NMR (3〇〇 MHz， DMSO-為）δ 0.90 (t，7.2 Hz，3H)，1 3(M 4〇 (m，5H)， 1.44-1.52 (m，2H) ’ 1,72-1.78 (m，2H)，3.93 (t，J = 6.6 Hz， 2H)，4.40 (q ’ 6.9 Hz，2H)，719 (t，J= 73 8 Hz，m)， 7.21-7.30 (m，2H)，7.43-7.49 (m ’ 1H)，7.53-7.58 (m，1H)， 7.77 (d ’ /= 16.2 Hz，1H)，7.86 (d，16.2 Hz，1H)，8.14 (d > J - 4.2 Hz » 1H) ； ESI-MS (m/z) 451.19 (M+H)+ ° x步驟2 6-{(E)-2-[3仁敦甲氧基)_2_(戊基氧)苯基]乙❹ 稀基}咪唾基[2，l-b][],3]嗟峻·5_叛酸:步驟1中間產物(偏 毫克，1.021鼋莫耳)以氫氧化鋰為輔助進行水解，如中間產 物1所述，得到450毫克所要的白色固體產物；NMR (3〇〇 MHz，DMSO〇 δ 0.84-0.92 (m，3H)，1.27-1.36 (m，2H)， 1.40- 1.50 (m，2H)，1.70-1.80 (m，2H)，3.93 (t，J= 6.6 Hz， 2H) ’ 7.19 (t，71.4 Hz，1H)，717.30 (m，2H)，7.44 (s， 1H)，7.51-7.58 (m ’ 1H)，7.81 (s，2H)，8.13 (d，4.5 Hz， 1H) ’ 13.48 (br，1H) ; APCI-MS (m/2) 423.15 (MH)+。 42/99 201022283 中間產物l〇: 6-{(E)-2-|>(環丁基曱氧基>3_(二氟 基)苯基]乙烯基}σ米唑基[2，l-b][l，3]噻唑羧酿 氣 COOM 况口又

〇CHF2 步称1 6-{咏2-[2-(環丁基曱氧基)_3仁氣 苯基]乙烯基}p米嗤基[2，l-b][l，3]嘍唾_5_緩酸乙醋.中 6 (500毫克，1.315毫莫耳)與(溴甲基)環丁烷(178毫克%度物 毫莫耳)在以無水NH&?_(5毫升)為溶劑之^ 斜（199毫克，1.446毫莫耳)存在下，如中間產物了所^ 進打烧基化反應’得到52G毫克白色的固體產物；】 (300 MHz ’ DMS0〇 S i.40 (w= 6 9 Hz，3H)，i抓: h6.9Hz，2H)，4.41(q，>6,9Hz，2H)，7i9(t，>7(〇

Hz ’ 1H) ’ 7.20-7.28 (m ’ 2H)，7.42_7 51 (m，1H)，7 % (m，m)，7.7(>-7.78(m，1H)，7S5(d，/=i59Hz，iH〇 S.13^^4.2Hz，lH);APCI-MS(^)449,8 (M+Hr〇 步驛2導)·2识環丁基甲氧基>3-(二氣甲氧A) 笨基]乙烯基外坐基[2，!.，胁坐錢酸:步驟 土 )

SI毫克，m毫莫耳），如+間絲1，_氧化S =亍=Γ毫克所要的白色固體產物 :=:wSUM94(m4H)，贿， 2H) ? 2.70-2.76 3.95 (d,/=69Hz, «/= 75.6 Hz，1H)，7.20-7.26 (m，2m 7 μ ,) (

加，，7御，邱，81 2’7.45(S，1H)，7.50-W (d ’《/=4.5 Hz，1H)，13.51 (br 43/99 201022283 s，】Η) ; APCI-MS (m/2) 421.04 (MH)+。 中間產物11: 2-[(E)-2-(2-(2,2-二甲基丙氧基)_3_曱氧基 苯基）乙稀基]°米。坐基[l，2-ap比。定-3-羧酸

COOH (H3C)3CH2CO 〇ch3 步驟1 2_曱基咪唾基叫啦。定_3_竣酸乙醋:在室溫 下將NaHC〇3(14.72克，175毫莫耳)及2_氣乙酿醋酸乙醋 (39.34克，239毫莫耳)依序加入一以二曱氧基乙院(i5〇毫 升)為溶劑之2·胺基吡啶(15.0克，159.00毫莫耳)的攪拌溶 液。在回流16小時後，減壓下去除溶劑。殘餘物放入水(2= 毫升）’以二氯曱烷(2x200毫升）萃取。混合的有機層以水 (1〇〇毫升），鹽水(1〇〇毫升)沖洗，經無水1^23〇4乾燥。減 壓下蒸發掉溶劑，得到原始產物後，進一步利用柱狀色層 分析技術純化，得到20克非純白色的固體產物；！ = (300 MHz ’ CDC13) δ 1.44 (t，6.9 Hz ’ 3H)，2.72 (s，3H)， 4.43 (q7.2 Hz，2H)，6.98 (t，6.6 Hz，1H)，7.38 (t， «/= 8.7 Hz ’ 1H)，7.62 (d，《/= 8.7 Hz，1H)，9.31 (d，> 6.9

Hz，1H) ; ESI-MS 〇/z) 205.13 (MH)+。 步驟2 2_(溴甲基)咪唑基[l，2-a]吡啶_3_羧酸乙酯.步 驟1中間產物(7.20克，35.266毫莫耳)利用N_溴琥珀=亞 胺（6.90克，38.793毫莫耳)在以四氯化碳(2〇〇毫升)為溶劑 之噁基異丁腈(AIBN) (115毫克，0.705毫莫耳)存在下'，如 中間產物1所述，進行溴化反應，得到3.0克白色的固體產 物；丨H NMR (300 MHz，CDC13) δ 1.49 (t，7.5 Hz，3H)， 44/99 201022283 4.49 (q，6.9 Hz，2H)，4.93 (s，2H)，7.05 (t，《/= 6.0 Hz， 1H) ’ 7.45 (t，7.8 Hz，1H)，7.70 (d，/= 9.0 Hz，1H)， 9.31 (d » y= 6.9 Hz > 1H) ； ESI-MS (m/z) 283.11 (MH)+ 〇 步稀3漠化5-乙基氧幾基p米峻基[l，2-a]nit*»定-2-基-甲 基(三苯基)鱗:步驟2中間產物(2.00克，7.063毫莫耳)利用 乙腈(75毫升)裡的三苯基膦(2.03克，7.770毫莫耳)處理， 如中間產物1所述，得到4.0克非純白色的固體產物； NMR (300 MHz，CDC13) δ 1.31 (t，7.2 Hz，3H)，4.29 (q， ❹ /= 6.6 Hz ’ 2H) ’ 5.57 (s，1H) ’ 5.62 (s ’ 1H)，7.30-7.33 (m， 1H)，7.42-7.55 (m ’ 2H) ’ 7.67-7.68 (m，6H)，7.75-7.82 (m， 9H) ’ 9.07 (d，7.5 Hz ’ 1H) ; ESI-MS (m/z) 466.27 (卿)+。 步驟4 2-{(E)-2-[2-(2,2-二甲基丙氧基)_3_甲氧基笨 基]乙烯基}咪唑基[l，2-a]吡啶-3-羧酸乙酯:該化合物係藉由 ^驟3中間產物(L30克，2.383亳莫耳)與2_(2,2_二甲基丙 氧基)_3-曱氧基苯甲卿.582克’ 2.622毫莫耳)在以益水 DMSO(10毫升)為溶劑之腿⑽毫克，2621毫莫耳)^在 下反應’得到0.712克非純白色的固體產物；】hnmr(3〇〇 MHZ，CDCl3) δ 1J3 (s，9H)，(t，> 7.5 Hz，3H)，3 65 (S，2H)，3·86 (S，3H)，4.48(q ,^6.9 Hz，2H)，6.87(d, > 8.4 Hz，1H)，6.95 (t，7.2 Hz，m)，7 〇6 (t，8 4

Hz，1H)，7.28-7.31 (m，1H)，7.39 (t，J = 8.4 Hz，1H)， 7.65 (d，J= 9.0 Hz，1H)，7.89(d，J=15 9Hz iH) 8 23 (d^- 15.9 Hz > 1H) ^9.33 (d^J=6.9Hz^ 1H)； ESI-MS (m/z) 409.28 (MH)+。 步驟5 2侧-2-〇(2,2-二甲基丙氧基)_3·甲氧基苯基） 乙烯基]咪唾基[1，2♦比咬_3_缓酸：步驟4醋(7〇〇毫克， 45/99 201022283 所述，得助蛛水解，如中間產物1 一心=)白二= ^4(d^=93HzMH)>7id !，J=8-4HZ，1H)， 379.20 (M-H)_。 Η) ’ ESI-MS (m/z) ⑩ 氟甲氧基)-2-羥基苯基] 酯 中間產物 12: 2-{(E)-2-[3-(二 乙烯基}咪唑基[l，2-a]吡啶_3_羧酸乙 COOEt

HO 0CHF2 步驟1 2-{(Ε)_2·|>(壤戊基氧)_3仁敦甲氧基)苯基] 乙稀基}米唾基[l，2-a]吼咬-3-叛St乙醋：2_(環戊基氧)_3_(二 氟曱氧基)苯曱醛(3 595充，14〇4〇辜 τ πηχπ：)兄ΐ4.υ4υ宅莫耳）與溴化5_乙基氧 =基味唾基[1，2脅比咬-2-基-曱基(三笨基)鱗(7 〇克，12 763 笔莫耳）在以無水DMS0(15毫升)為溶劑之NaH (〇561 克，23.375毫莫耳)存在下反應，得到4 325克非純白色的

固體產物；1H NMR (300 MHz，DMSO〇 δ 1.44 (t，《/= 6.9 Hz ’ 3H)，1.55-1.61 (m，2H)，1.67-1.75 (m，2H)，1.84-1.93 (m ’ 4H)，4.40-4.50 (m，2H)，4.72-4.78 (m，1H)，7.20 (t， > 74.7 Hz，1H) ’ 7.22-7.30 (m，3H)，7.55-7.65 (m，2H)， 7.75 (d，8.7 Hz，1H)，7.91 (d，J= 16.8 Hz，1H) , 8.05 (d，16.2 Hz，1H)，8.24 (d，J= 5.1 Hz，1H) ; APCI-MS 46/99 201022283 (m/z) 443.28 (M)+。 步驟2 2-{(办2-[3-(二氟甲氧基)-2-經基苯基]乙烯基} 咪唑基[l，2-a]吡啶-3-羧酸乙醋：步驟1中間產物(4.3克， 9.674毫莫耳)利用以冰Ac〇H(20毫升)為溶劑之48%氫溴酸 (20耄升)處理’如中間產物6所述’得到3.1克白色的固體 產物；NMR (300 MHz，DMSO-為）δ 1.44 (t，/= 7.2 Hz， 3H)，4.44 (q，7.2 Hz，2H)，6.92 (d，7.8 Hz，1H)， 7.12 (t ’《/= 74.1 Hz，1H) ’ 7.15-7.22 (m，2H)，7.48 (d，J = ❹ 7.8 Hz，1H)，7.57 (t，7.8 Hz，1H)，7.75 (d，9.3 Hz， 1H)，7.95 (d ’ 16.2 Hz，1H)，8.08 (d ’ 15.9 Hz，1H)， 9.24 (d’J= 6.9 Hz’ 1H)，9.83 (br，1H);APCI-MS (m/z) 375.16 (MH)+。 中間產物13: 2-{(E)-2-[2-(2,2-二甲基丙氧基)_3_(二 氟甲氧基)苯基]乙烯基}口米唾基[l，2-a]t定-3-叛酸

步驟1 2-{(E)-2-[2-(2,2-二甲基丙氧基)_3_(二氟曱氧 基)苯基]乙烯基}咪唑基[1,2-a]吼啶-3-羧酸乙酯：中間產物 12(1.8克’4.811毫莫耳)與1-溴_2,2-二甲基丙烷(ι·83毫升， 14.434毫莫耳)在以無水ν，Ν-二曱基曱醯胺(1〇毫升)為溶劑 之碳酸鉋(3.135克，9.622毫莫耳)存在下進行烧基化反應， 如步驟1中間產物7所述，得到1.56克白色的固體產物； NMR (300 MHz，DMSO-為）δ 1.09 (s，9Η)，1.43 (t，*/ = 7.5 Hz，3H)，3.59 (s，2H)，4.44 (q，J = 7.2 Hz，2H)，7.10-7.16 47/99 201022283 (m，1H)，7.18 (t ’·/= 72.3 Hz ’ 1H)，7.19-7.26 (m , 2H)， 7.53-7.65 (m ’ 2H) ’ 7.70 (d ’ J= 9.3 Hz，1H)，7.90 (d，j = 16.2 Hz，1H)，8.10 (d，《/= 16.2 Hz，1H) , 9.23 (d，*/= 6 6

Hz，1H) ; APCI-MS (m/z) 445.21 (MH)+。 步驟2 2-{(E)-2-[2-(2,2_二甲基丙氧基)_3_(二氟甲氧 基)苯基]乙稀基卜米。坐基[]，2_a]e比。定-3-叛酸：步驟1中間產 物（1.5克’ 3.376毫莫耳)以氫氧化链為辅助進行水解，如中 間產物1所述，得到〗.45克所要的白色固體產物；〗hnmr (300 MHz ’ DMSO〇 δ 1.08 (s ’ 9H)，3.59 (s，2H)，7.10-7 17 (m ’ 1Η) ’ 7.19 (t，J = 74.1 Hz，1Η) ’ 7.21-7.30 (m，2Η)， 7.50-7.60 (m ’ 2H) ’ 7.68 (d，8.7 Hz，1H)，7.93 (d，J = 16.2 Hz，1H) ’ 8.07 (d，16.5 Hz ’ 1H)，9.30 (d，6.9 Hz，】H)，13.48 (br，1H) ; APCI-MS (m/z) 415.10 (M-Η)·。 中間產物14: 2-{(E)-2-[3-(二氟甲氧基)_2_(3_甲基丁氫 基)苯基]乙烯基}σ米哇基[l，2-a]%ba定-3-缓酸

COOH (H3C)2HCH2CH2CO 〇chf2 步驟1 2-{(E)-2-[3-(二氟甲氧基)-2-(3-曱基丁氫基） 苯基]乙烯基}咪。坐基[l，2-a]D比咬-3-叛酸乙酯：中間產物 12(400毫克’ 1.069毫莫耳)與1-溴-3-甲基丁烧(193.8毫克， 1.283毫莫耳)在以無水Ν,Ν-二甲基甲醯胺(4毫升)為溶劑之 碳酸鉀（163毫克，1.175毫莫耳)存在下進行烷基化反應， 如步驟1中間產物7所述，得到480毫克白色的固體化合 物，H NMR (300 MHz，DMSO-為)§ 0.94 (d，《/= 6.9，6Η)， 48/99 201022283 1.40-1.47 (m ’ 3H) ’ 1.64-1.71 (m，2H)，1.88-1.95 (m，1H) ’ 3.97-4.03 (m ’ 2H) ’ 4.40-4.48 (m，2H)，7.12-7.20 (m，2H) ’ 7.21 (t ’ 74.7 Hz，1H)，7.22-7.28 (m，1H)，7.53-7.62 (m，

2H) ’ 7.74 (d ’《/= 8.4 Hz，1H)，7.94 (d，《/= 15.9 Hz，1H) ’ 8.04 (d ’ 16.2 Hz ’ 1H)，9.23 (d，J= 6.3 Hz，1H); ESI-MS 〇/z) 445.25 (M)+。 ^步称2 2-{(E)-2-[3仁氟曱氧基)-2-(3-曱基丁氫基) 苯基]乙稀基卜米唾基[l，2-a]吡啶_3_羧酸:步驟1中間產物 β (45G毫克’ 1Χ)13毫莫耳)以氫氧化裡(173毫克，4.G54毫莫 耳)為輔助進行水解，如中間產物1所述，得到400毫克所 要的白色固體產物；NMR (300 MHz，DMSO_g?6) δ 0.94 (d ’ </=6·9 ’ 6Η)，1.65.1.75 (m，2Η)，1.85-1.93 (m，1Η)， 3.95-4.01 (m，2H)，7.10-7.17 (m，2H)，7.20 (t，J= 75.6 Hz， 1H) ’ 7.22-7.28 (m，1H)，7.53-7.60 (m，2H)，7.72 (d，J= 8.7 Hz ’ 1H)，7.96-8.02 (m，2H)，9.30 (d，/ = 6.3 Hz，1H)， 13.47 (br，1H) ; APCI-MS (m/z) 417.22 (MH)+。

製備醯胺衍生物的一般程序 方法A 步驟1:將可催化量的無水n，n-二甲基曱醯胺加入無 水二氣曱烷(5份體積量）裡(E)-苯基乙烯基羧酸中間產物 (1.0等份（eqUiv))充分攪拌及冷卻(〇°〇的懸浮液，接著再 將氣化乙二醯(2.0等份（equiv))加入。相同溫度下攪拌反 應混合物30分鐘。反應混合物逐漸加溫至室溫，進一步攪 拌1小時。多餘的氯化乙二醯及二氯甲烷在減壓下蒸發掉， 49/99 201022283 所得之原始酸性氣化物直接用於下個步驟。 步驟2.將適當胺衍生物加入一 體積量)為溶劑之醆性氣化物π〇 &八:水—氣甲炫(5份 ，夜，接者再將三乙基胺(22等份)加 Ρ(艾c) 在室溫下攪拌隔夜。將多餘的溶劑蒸 斤物 始產物利用以氣形式内的丙酮進行二氡車化原 析，以使其純化，得到白色至非純白色的固曰分 方法β ^ EDCK2.0等份)及DMAp(i 5等份)加入一以 ^及叫二甲基曱酿胺(5份體積量）4:1之混合物為^ =四氣七南及N，rn甲醢胺(5份體積量)1:1之混^ 為溶劍的魏衍生物⑽#份)麟溶液，再將混合物娜 ^鐘。將適當的胺(1.〇等份)加入，並將混合物另外搜拌 媒小時。將溶劑蒸發掉，所得的殘餘物以醋酸乙醋及水稀 釋。將各層分離。水相層以醋酸乙醋萃取，而混合的醋酸 乙酉旨萃取物以鹽水沖洗並且乾燥(Na2SQ4)。將溶劑蒸發掉， 而所得之殘餘物卿二氧切膠體柱狀色層分析技術纯 化’得到所要的產物。 實施例1 6-[(Ε)-2·(2-環丙基曱氧基·3_曱氧基苯基）乙烯 基]-ν_[4-(三氣甲氧基）苯基]咪唑基[^^，习噻唑-醯 胺 50/99 201022283 ocf3

^-0 OCH3 ύ 該化合物係根據一般程序(方法B)，藉由中間產物2(95 毫克，0.256毫莫耳)與4-(三氟甲氧基)香草醛(54毫克，0.307 毫莫耳）在以DCM及DMF混合物為溶劑之EDCI氫氯化 物(98毫克’ 0.512笔莫耳)及DMAP(47毫克，0.384毫莫耳） (4:1，5毫升)的存在下進行耦合，得到68毫克非純白色的 固體產物；1H NMR (300 MHz，DMSO〇 δ 0.23-0.26 (m， 2H)，0.43-0.47 (m ’ 2H) ’ 1.13-1.15 (m ’ 1H)，3.73 (d，3= 6.6 Hz，2H)，3.78 (s，3H) ’ 6.92-6.96 (m，1H)，7.04 (t，《/s 7.8 Hz，1H)，7.22-7.25 (m，1H)，7.35-7.38 (m，3H)，7.44 (d， */= 16.2 Hz，1H) ’ 7.77-7.81 (m ’ 2H)，7.86 (d ’《/= 16.2 Hz， 1H) ’ 8.01 (d ’ /= 4.2 Hz ’ 1H)，10.47 (s ’ 1H); ESI-MS〇/z) 530.37 (MH)+ 〇 -5-羧醯胺 實施例2 6-KE)-2-(2-環丙基甲氧基-3-曱氧基苯基）乙烯 基]-N-[4-(三氟曱基)-l，3-噻唑-2-基]咪唑基[2,l-b][l,3]噻唑

51/99 201022283 該化合物係根據一般程序（方法B)，藉由中間產物 1(200毫克’ 0.539毫莫耳)與4_(三氟甲基>]，3_。塞唆基^胺 (1〇〇毫克，〇.593毫莫耳)在以DCM與dmf混合物(4 1，$ 毫升)為溶劑之EDCI氫氣化物(2〇6毫克，L〇79毫莫耳)及 DMAP("笔克’ 毫莫耳)的存在下進行编合，得到η 毫克非純白色的固體產物；NMR _ MHz，DMS0_^ 0.24 0.26 (m > 2H) » 0.47-0.49 (m > 2H) > 1.15-1.18 (m > 1H), 3.75(d J 6.9 Hz’2H)，3.79 (s，3H)，6.96-6.99 (m，lH)， 7.09 (t，7·8 Hz ’ 1H)，7.17.33 (m，1H)，7.40-7.42 (m， 1H) 7.46 (d ’ i5 6Hz，1H)，7 87 (d，> μ 6 ，]h)， 8.03(s lH)’8.〇6(d’J=4.2 Hz，1H)，12.94 (s，lH); ESI-MS 〇/z) 521.34 (MH)+。 實施例3 1-«6姻環丙基甲氧基各曱氧基苯基)乙烯基神 口坐土 [2，l-b][l，3]嗟私_基清基H，2,3,4-四氫啥啉

^匕合物係根據—般程序(方法A)，藉由中間產物】 (100笔克j.269 t莫耳)與UK四氫啥樹39微升（# L’:】96毫莫耳)在以二氣曱烷(5毫升)為溶劑之三乙基胺 笔〇.674亳莫耳)存在下進行轉合，得到79毫克非 ，屯白色的Q體產物；iH NMR (細歷z，丽3 52/99 201022283 0.21-0.22 (m，2H)，0.45-0.47 (m，2H)，1.09-1.11 (m，1H)， 1.97-2.00 (m，2H)，2.85-2.87 (m，2H)，3.66 (d，·/= 6.6 Hz， 2H) ’ 3.76 (s，3H)，3.83-3.85 (m，2H)，6.75 (d，/= 16.2 Hz， 1H)，6.85-6.93 (m，4H)，6.98_7.03 (m，2H)，7.13-7.15 (m， 1H)，7.26 (d，·/= 4.2 Hz，1H)，7.56 (s，1H)，7.61-7.64 (m， 1H) ； ESI-MS (m/z) 486.45 (MH)+。 實施例4 ❿ 6-[(E)-2-(2-環丙基曱氧基-3-曱氧基苯基）乙烯基]咪唑 基[2，l-b][l，3]噻唑-5-基-4-(5-三氟曱基-2-吡啶基)哌嗪甲酮

該化合物係根據一般程序(方法A)，藉由中間產物1(50 毫克，0.134毫莫耳)與1-[5-(三氟曱基)吼啶-2-基]哌嗪在以 二氯曱烷（5毫升)為溶劑之三乙基胺(34毫克，0.337毫莫 耳)存在下進行耦合，得到46毫克非純白色的固體產物；4 NMR (300 MHz ’ CDC13) δ 0.25-0.29 (m，2H)，0.52-0.58 (m， 2H)，1.25-1.28 (m，1H)，3.72-3.74 (m，4H)，3.78-3.82 (m， 6H)，3.83 (s，3H)，6.61 (d，/= 9.0 Hz，1H)，6.79_6.82 (m， 1H)，6.87-6.88 (m，1H)，7.00 (t，·/= 7.8 Hz，1H)，7.09-7.12 (m，1H)，7.19-7.22 (m，1H)，7.61-7.63 (m，1H)，7.74 (d， 3.9 Hz，111^7.80((^=15.91^ 1H)，8.36 (brs，1H); ESI-MS (m/z) 584.35 (MH)+ ° 53/99 201022283 實施例5 6-(4-{6-(E)-2-(2-環丙基曱氧基-3-曱氧基笨基)-1-乙烯 基]咪唑基[2，1七][1，3]噻唑-5-基羰基}哌嗪基)菸腈

該化合物係根據一般程序（方法A)，藉由中間產物1(50 毫克，0.134毫莫耳)與6-哌嗪-1-基菸腈(33毫克，0.148毫 莫耳)在以二氯曱烷(5毫升)為溶劑之三乙基胺(34毫克， 0.337毫莫耳)存在下進行耦合，得到68毫克非純白色的固 體產物；1H NMR (300 MHz，DMS0-4) δ 0.25-0.27 (m， 2H)，0.50-0.52 (m，2H)，1.16-1.17 (m，1H)，3.33-3.60 (m， 2H)，3.69-3.75 (m，8H)，3.77 (s，3H)，6.92-6.98 (m，2H)， 7.03 (t，·/= 7.8 Hz，1H)，7.13 (d，J= 16.2 Hz，1H)，7.29-7.34 (m，1H)，7.74-7,82 (m，2H)，8.05-8.09 (m，2H)，8.39-8.40 (m，1H) ; ESI-MS (7?i/z) 541.33 (MH)+。 實施例6 6-{(E)-2-[2-(異丁氫基）-3-曱氧基苯基]乙烯 三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]咪唑基[2，l-b][l，3]噻唑 -5-羧醯胺

54/99 201022283 該化合物係根據一般程序（方法B)，藉由中間產物 2(150毫克，0.403毫莫耳)與4-(三氟甲基)4,3-噻唑基_2_胺 (79毫克’ 0.484毫莫耳)在以DCM與DMF(4:1，5毫升)混 合物為溶劑之EDCI氫氯化物(154亳克，〇 8〇7毫莫耳)與 DMAP(73毫克’ 0.605毫莫耳)的存在下進行耦合，得到1〇 毫克非純白色的固體產物；4 NMR (300 MHz，DMSO〇 δ 0.97 (d，J= 6.3 Hz，6Η)，1.98-2.04 (m，2Η)，3.65-3.71 (m， 2H)，3.81 (s，3H)，6.97-7.03 (m，1H)，7.07-7.14 (m，1H)， 7.30-7.36 (m，1H) ’ 7.42-7.52 (m，2H)，7.83 (d，·/= 16.2 Hz， 1H)，7.97-8.07 (m，2H)，13.00 (brs ’ 1H) ; APCI-MS (m/z) 523.12 (MH)+。 實施例7 6-{(Ε)-2-[2·(2,2·二曱基丙氧基>3_曱氧基苯基]乙烯 三氟曱基)-l，3-噻唑_2_基]咪唑基[2，1七][1，3]噻唑 -5-綾醯胺

該化合物係根據一般程序（方法B)，藉由中間產物 3(200耄克，0.517毫莫耳)與4-(三氟曱基)_ι，3_^σ坐基_2_胺 (1〇5毫克，0.621毫莫耳)在以DCM與DMF(4:卜5亳升) 混合物為溶劑之EDCI氫氣化物(198毫克，1.035亳莫耳) 與DMAP(95毫克，0.776毫莫耳)存在下進行耦合，得到'j 14 宅克淡黃色固體產物；1HNMR(；300]Vίl·lz:，DMSία·ί¾δl>()l 55/99 201022283 (s ’ 9H) ’ 3.56 (s，2H)，3.80 (S，3H)，6.98-6.99 (m，1 Η)， 7.11 (^7=7.8 Hz，1H)，7.34 ((!，·/= 7.8 Hz，1H)，7.43-7.48 (m，2H) ’ 7.85 (d，c/= 16.2 Hz ’ 1H)，8.05-8,09 (m，2H)， 12.97 (br s，1H) ; ESI-MS 〇/z) 535.20 (M-H)·。 實施例8 6-{(E)-2_[2-(2,2-二曱基丙氧基)-3-曱氧基笨基]乙稀 基}-N-[4-(特丁基)_1，3_噻唑基]咪唑基p,i_b][1，3]噻唑_5_ 緩酿胺

該化合物係根據一般程序（方法B)，藉由中間產物3 (150毫克，0.388毫莫耳)與4-特丁基-1,3-噻唑基·2—胺(72毫 克，0.465毫莫耳)在以DCM與DMF(4:；l，10毫升)混合物 為溶劑之EDCI氫氣化物(148毫克，0.776毫莫耳)與DMAP (71宅克，0.582耄莫耳)存在下進行輕合，得到7〇毫克非 純白色的固體產物；NMR (300 MHz，DMSO〇 δ 1.06 (s，9Η)，1.33 (s，9Η) ’ 3.57 (s，2Η)，3.80 (s，3Η)，6·58 (s， 出），6.98 (d，8.1 Hz，1H)，7.10 (t，J= 7.8 Hz，1H)， 7.32-7.34 (m，1H)，7.41 (d，/= 4.5 Hz，1H)，7.87 (d，J = Hz ’ 1H)，8.11 (d，16.5 Hz，1H)，8.79 (d，J= 3.9

Hz > 1H) » 12.68 (br s . 1H) ； ESI-MS (m/z) 525.43 (MH)+ 〇 56/99 201022283 實施例9 6_«Ε)·2-[2-(2,2_二甲基丙氧基>3·甲氧基笨基]乙烯 基}-ν-[4-(特丁基坐_2_基]ρ米唑基[2, 羧醯胺鈉鹽

(H3C)3CH2CO och3 ❿ 室溫下將乙氧化鈉(4.2毫克，0.062毫莫耳)加入一以乙 醇（1·5毫升)為溶劑之實施例8(30毫克，0.057毫莫耳)的 授摔溶液。所得之混合物在相同溫度下攪拌1小時，然後 再回流1小時。真空下使溶劑蒸發掉，而殘餘物利用二乙 基喊與己垸碾製。所得之固體收集後過濾，得到19毫克黃 色固體的產物；1H NMR (300 MHz，DMSO〇 δ 1.07 (s， 9Η) ’ 1·25 (s，9Η)，3.56 (s，2Η)，3.80 (s，3Η)，6.22 (s， 1H) > 6.92 (d > j= 7 8 Hz , 1H) , 7 〇8 (t , j= 7 8 Hz , 1H), φ 7.22-7.30 (m，2H)，7.70 (d，16.2 Hz，1H)，8.31 (d，J = 16.8 Hz ’ 1H)，8.79 (d，/ = 4.2 Hz，1H) ; ESI-MS (爪/¾ 523.40(M-H)、 實施例10 6_«Ε)·2-[2-(2,2-二甲基丙氧基)-3-曱氧基苯基]乙烯 基曱基-1，3-噻唑-2-基）咪唑基[2，l-b][l，3]噻唑-5-羧 醯胺 57/99 201022283

§玄化合物係根據一般程序（方法B)，藉由中間產物 3(250毫克，0.646毫莫耳)與4-曱基-1，3-噻唑基_2_胺(82毫 克，0.711毫莫耳)在以DC1vhDMF(4:丨，】〇毫升)混合物 為/谷劑之EDCI氫氣化物（247毫克，1.292毫莫耳）與 DMAP(36.33毫克’〇.323毫莫耳)存在下進行耦合，得到u〇 毫克非純白色的固體產物；NMR (300 MHz，DMSO〇 δ 1.06 (s ’ 9Η) ’ 2.28 (s ’ 3Η) ’ 3.57 (s ’ 2Η)，3.80 (s，3Η)， 6.62 (s ’ 1H) ’ 6,98 (d ’ 7.8 Hz，1H)，7.11 (t，7.8 Hz， 1H) ’ 7.36-7.40 (m ’ 2H)，7.88 (d，16.2 Hz，】H), 7 98_8 2〇 (br m，1H) ’ 8.55 (br m，1H)，12.89 (br s，1H); ESI-MS (m/z) 483.33 (MH)+。 實施例11 噻唑-5-羧醢胺 N-乙基-6- {(E)-2-[2-(2,2-二曱基丙氧基)_3_曱氧基笨基] 乙烯基}-N-[4-(二氟-曱基)ή冬2_基]口米唾基[2,卜耶,3]

至溫下將K2C〇3(41亳克，〇 298亳莫耳)加人一以無水 N’N-一 f基曱酿胺(2〇 *升)為溶劑之實施例聊毫克， 58/99 201022283 〇.149 ^莫耳)的攪拌溶液，接著將破基乙烧(0.018毫升， 0.223毫莫耳)加入。所得之懸浮液在8〇〇c氮氣環境裡授拌 18 ,小時。反應混合物以醋酸乙酯（1〇〇亳升)與水(5〇毫升） 稀釋。將各層分離。水相層以醋酸乙醋(2必毫升)萃取， 而此口的有機層係以鹽水(2x2s毫升)沖洗，乾燥㈣2S〇4) 與過;慮/咸壓下浪縮濾液。在使溶劑蒸發掉後所得之殘餘 參 ❹ 物以醋酸乙g旨利用二氧财龍柱狀色層分析技術純 化’得到20宅克非純白色的固體產物；]Hnmr(3〇〇mHz， CDC13) δ 1.11 (s , 9H) , L49 (t , 6.9 Hz , 3H) ? 3.65 (s ^ 2H) ’ 3.86 (s ’ 3H) ’ 4.44 (q，6.9 Hz，2H)，6.83-6.89 (m， 2H)，7.02 (t，J= 7.8 Hz，出），7,19 (s，1H)，7.28-7.30 (m， 1H)，8.〇5 (d，^ 16·5 Hz，1H)，8.23 (d，15.9 Hz，1H)， 8.48 (d ’ 4.5 Hz，ih) ; ESI-MS (m/z) 565.35 (MH)+。 實施例12 6.>2-[2-(2,2-二曱基丙氧基)各甲氧基苯基]乙烯 基卜叫5<二氟甲基H，3,4-嗔二唑-2-基]咪唑基[2，l-b][l，3] 噻唑-5-羧醯胺

(H3C)3CH2CO OCH3 ^化合物係根據一般程序（方法B)，藉由中間產物3 (!*50毫·克，〇.388毫莫耳)與5·(三氟甲基)_1，3,4_噻二唑J-胺(78笔克，(U65毫莫耳)在以dCM與DMF(4:1，1〇亳升) 之此合物為溶劑的EDCI氫氣化物(148毫克’0.776亳莫耳） 59/99 201022283 與 DMAP (71 π coo ^ 克，Ο.%2毫莫耳)存在下進行耗合，得到 8〇毫克非純白色的固體產物；1H NMR⑽MHz，CDC13) δ i·02 (s ^ 9H) » 3.56 (S , 2H) ^ 3.83 (s > 3H)，6.79-6.82 (m ^

2H)，6.84_6.94 (m，2H)，7.28 (d，J = 16_5 Hz，1H)，7.66 (d， J 15.9 Hz 1H)，81I (d，ju Hz，；视 538.27 (MH)+。 V 實施例13 6-{[(E)_-2^(2,2、二甲基丙氧基）各曱氧基笨基]乙烯 基}-叫4-(三氟甲基Η,3_σ惡嗤_2_基]味。坐基阳· 唑 -5-羧醯胺

(H3C)3CH2CO och3

。玄化合物係根據一般程序（方法B)，藉由中間產物3 (150毫克，0.388毫莫耳)與4_(三氟甲基从^惡峻士胺⑺ 毫克’ 0.465毫莫耳)在以dcm與DMF (4:卜10毫升)之混 合物為溶劑的EDCI氫氯化物（148毫克，0.776毫莫耳)與 DMAP(71毫克，0.582毫莫耳)存在下進行耦合，得到15 毫克非純白色的固體產物；iHNMRpOOMHz^MSOOS 1.04 (s，9H) ’ 3.56 (s，2H)，3,79 (s，3H)，6.99 (d，/= 7.8 Hz，1Η)，7.08 (t，7.8 Hz，1Ή)，7.33 (d，/= 7.8 Hz， 1H)，7.43-7.47 (m，2H) ’ 7.90 (d，15.6 Hz，1H)，8.08 (d， /= 3.9 Hz ’ 1H) ’ 8.75 (s ’ 1H)，11.99 (br s，1H); ESI-MS 〇/z) 521.12 (MH)+° 60/99 201022283 實施例14 6-[(E)-2-(2,2-二甲基丙氧基)_3_曱氧基苯基）乙烯基]味 嗤基[2,l-b][l，3]嗔唾_5_基_3·三氟甲基·5,6,7,8_四氫三 唑基[4,3-a]吡嗪-7-基曱綱

® 該化合物係根據一般程序（方法B)，藉由中間產物3 (100毫克，0.258毫莫耳)與3_(三氟曱基)_5,6,7,8_四氫 三唾基[4,3-φ比嗪氫氣化物⑹毫克，〇 284毫莫耳)在以 DCM與DMF(4:1，1〇毫升)混合物為溶劑之EDCI氫氯化 物(99毫克，0.517毫莫耳)與DMAP(58毫克，〇 517毫莫耳) 存在下進行耦合，得到85毫克非純白色的固體產物； NMR (300 MHz，DMSO〇 δ 1.04 (s，9H)，3.56 (s，2H)， 3.79 (s ’ 3Η)，4.07 (br m，2Η)，4.24 (br m，2Η)，5.03 (s， ❹ 2H)，6.97-7.05 (m，2H)，7.13 (d ’《/= 15.6 Hz，1H)，7.31 (d， 6.0 Hz，1H)，7.54 (d，4.5 Hz，1H)，7.79-7.85 (m， 2H) ; ESI-MS (m/z) 561.38 (MH)+。 實施例15 N-[4-(4-氰基苯基)-1,3-噻唾-2-基]-6_ {(E)-2-[2-(2,2-二 曱基丙氧基)-3-曱氧基苯基]乙烯基}咪唑基p，i_b][l，3]隹唑 _5_羧醯胺 61/99 201022283

該化合物係根據一般程序（方法B)，藉由中間產物3 (130毫克’0.336毫莫耳)與4-(2-胺基-1,3-噻唑_4_基)苄腈(81

毫克，0.403毫莫耳)在以！)(：河與DMF(4:卜5毫升)混合物 為溶劑之EDCI氫氯化物（128毫克，0.672毫莫耳）與 DMAP(61毫克，0.504毫莫耳)的存在下進行辆合，得到27 毫克非純白色的固體產物；WNMRpOOMHrDMSOOS 1.02 (s，9H)，3.57 (s，2H)，3.80 (s，3HX 7.00 (d，8.4 Hz， 1H) ’ 7.11 (t ’ 7.8 Hz，1Η)，7.34 (d，7.2 Hz，1H)，

7.40-7.50 (m，2H)，7.84 (s，m)，7.91-7.96 (m，2H)，7.98-8.05 (m ’ 1H) ’ 8.10-8.15 (m ’ 2H) ’ 12.79 (br s，1H) ; APCI-MS (w/z) 570.17 (MH)+。 實施例16 扣6 [(E)-2-(2-王展戊基氧_3_曱氧基笨基）乙豨縣N_[4_(三 敗曱基）1’3-喧唾_2_基]0米唾基嗤_5_叛醯胺

62/99 201022283 (105毫克，0.624毫莫耳)在以DCM與DMF(4··卜5毫升） 混合物為溶劑之EDCI氫氯化物(2〇〇毫克，1 〇40毫莫耳） 與DMAP (159毫克，1.300毫莫耳)存在下進行耦合，得到 86宅克非純白色的固體產物；NMR (300 MHz，DMSO〇 δ 1.52-1.62 (m ’ 4H) ’ 1.76-1.79 (m，4H)，3.81 (s，3H)，4.85 (brs，1H) ’ 7.00 (d，《7=7.8 Hz，1H)，7.10 (t，J= 8.1 Hz， 1H)，7.34 (d，7.8 Hz ’ 1H)，7.43-7.49 (m，2H)，7.82 (d， 16.2 Hz，1H) ’ 8.06-8.10 (m，2H)，12.99 (br s，1H); ESI-MS (m/z) 535.11 (MH)+ 〇 實施例Π 6-{(E)-2-[2-環戊基氧_3_(二氟甲氧基）苯基]乙烯 基}-N-[4-(二氟曱基)_ι，3_嗟唑_2_基]味唑基以七冗⑶嗔唑 -5-羧醯胺

〇 ochf2 0 該化合物係根據一般程序（方法B)，藉由中間產物5 (365，克，0.868毫莫耳)與4_(三氣甲基h，3_射基_2_胺 ⑽毫克，0.965毫莫耳)在以丽與dmf〇:1，6毫升)混 合物為溶劑之EDCI氫氯化物(Μ3毫克，1 737毫莫耳)與 =MAP(98毫克，0.868毫莫耳)存在下進行轉合，得到34 鼋克非純自色的S]體產物；ihnmr(3⑽，麗沉) δ 1.75-1.85 (m，8H)，4.70-4.78 (m，1H)，7.18 (t，J = 74.7 Hz， 63/99 201022283 1H)，7.20-7.5 (m，2H)，7.40-7.46 (m，1H)，7.53 (d，J =】5·9 Hz ’ IH)，7.60-7,70 (m，iH) , 7 79 ，j = 15 〇 Hz，1H)， 8.05 8.12 (m ’ 2H) ’ 13·03 (brs，1H) ; APCI-MS (m/z) 571.07 (MH)+。 實施例18 ^ 6_·ί(Ε)-2-[3-二氟曱氧基_2_(2,2_二曱基丙氧基）苯基]乙

稀基卜N_[4乂二敗-曱基塞唾-2-基]味。坐基[2,l-b][I，3]噻 °坐-5-叛S篮胺 s、cf3

f化合物係根據一般程序(方法B) ’藉由中間產物从 (〇毫克0.639毫莫耳)與4_(三氟曱基)],3_。塞。坐基•胺 (116宅克，〇.703毫莫耳)在以THF與DMF(1:1，6毫升)混 合物為洛劑之EDCI氫氯化物Q45毫克，1.278毫莫耳)與 圓AP (72毫克，Ο·毫莫耳)存在下進行輕合，得到⑵ 毫克非純白色的固體產物；〗H NMR (3〇〇 MHz，§ 1.02 (s ’ 9H)，3.56 (s，2H) ’ 7.17 (t，74.1 Hz，1H)，7.20-7.3! (m ’ 2H)，7.42-7.45 (m ’ 1H) ’ 7 52 (d，^ 15 9 Hz，1H)， 7.67-7.69 (m，1H)，7.81 (d，J= 16.2 Hz，1H)，8.06-8J0 (m， 2H)，13.01 (br s，1H) ; APCI-MS 〇/z) 573.26 (MH)+。 或者是，該化合物可以藉由下列方式製得：中間產物 7B (1 ·0毫克’ 1.83毫莫耳)與4_(三氟甲基)♦坐基_2_胺 (0.34毫克，0.202毫莫耳)在DMF(8.〇毫升)裡進行耦合，於 64/99 201022283 〇 ^將NaH6G%分散在礦物油裡的分散液⑼165毫克，‘η 毫莫耳)加入，然後獅3〇分鐘。反應混合物於水裡驟冷， 以，酸酸化，然後過遽，產生固體產物，再進一步藉由以 f苯進行結晶將其純化’ _ G 7()毫克餘；1hnmr (3〇〇 MHz’ DMSO, d 1.03 (s，9H)，3.56 (s，2H)，7.16-7.22 (m，

2H) ’ 7.40-7.55 (m，3H)，7.62-7.70 (m，1H)，7.82 (d，15.6 Hz，1H)，8.04-8.10 (m，2H)，13.02 (brs，1H) ; APCI-MS (m々）573.26 (M+H)+。 ❹ 實施例19 6_[⑹_2-(2,3-二羥苯基）乙烯基]-N-[4-(三氣曱基)-ΐ，3· 嗟吐-2-基]咪唑基噻唑_5_羧醯胺

以ΒΒι*3溶劑之無水二氣曱烷(394毫克，1;573毫莫耳) 溶液逐滴加入於無水二氯曱烷(5毫升)裡實施例18 (300毫 克，0.524毫莫耳)的充分攪拌及冷卻(vyyc)懸浮液。混合 物在相同溫度下攪拌30分鐘。混合物然後逐漸加溫至室溫 經過2小時。反應混合物以NaHC03飽和溶液中和，再以 醋酸乙酯(2x100毫升)萃取。混合的有機層以鹽水(1〇〇毫升) 沖洗’乾燥(Na2S04)。減壓下溶劑蒸發掉，得到90毫克非 純白色的固體產物；b NMR (300 MHz，DMSO〇 δ 6.66-6.75 (m，2Η)，7.11 (d，7.2 Hz，1Η) 7.34-7.43 (m， 65/99 201022283 2H)’7.89(d，J=: 15.6 Hz，1H)，8.04-8.10 (m，2H)，8.74 (s， 1H)，9,49(S，1H)5 12.93 (brs> 1H) ； APCI-MS (m/z) 453.08 (MH)+。 實施例20 < 6- {(E)-2-[2-(2,2-二曱基丙氧基)-3-(二氟曱氧基）笨基] 乙稀基}_N_(4-異丙基-1，3-嘆唑冬基)咪唑基[2，l-b][l，3]噻唑 -5-羧醯胺

(h3c)3ch2co ochf2 5亥化合物係根據一般程序（方法B)，藉由中間產物γ (^00毫克，0·236毫莫耳)與4-(異丙基)-1，3_噻唑基_2_胺(41 毫克，0.260毫莫耳)在以與服阳]，4毫升)混合物 為溶劑之EDCI氫氣化物（9〇毫克，〇·472毫莫耳）與 DMAP(26毫克’ 〇·236毫莫耳)存在下進行_合，得到6〇 毫克非純白色的固體產物；NMR (300 MHz，DMSO〇 δ 1.07 (s，9Η)，1.26 (d ’ 6.9 Hz，6Η)，2.92-2.98 (m，1Η), 3.57 (s’2H)’6.64 (s，1Η)，7·18 (t，J= 74.7 Hz，1Η)，7.20-7.3〇 (m，2H)，7.42 (s，1H) ’ 7.64-7.70 (m，1H)，7.83 (d，J= 15.6 Hz ’ 1H) ’ 8.12-8.18 (m，1H) ’ 8.60-8.70 (m，1H)，12.86 (br s > 1H) ； APCI-MS (m/z) 547.26 (MH)+ ° 66/99 201022283 實施例21 6-[(Ε)-2 (Ί. r •5-羧醯胺 .(3-(二氟甲氧基)-2-(2,2-二f基丙氧基)-苯基） 〜«特丁基-1，3-噻唑基)咪唑基卩，1·1^1，3]噻唑 P(CH3)3

(H3C)3CH2CO ochf2

°亥化合物係根據一般程序（方法B)，藉 由中間產物7 笔克’ 0·236毫莫耳換4_(特丁基嗔唑基_2_胺(4〇 亳克’ 0.260笔莫耳)在以THF與dmf(1:1，4毫升)混合物 為》谷劑之EDCI氫氯化物(9〇毫克，0.472毫莫耳）與 〇ΜΑΡ(26毫克，0.236亳莫耳)存在下進行耦合，得到3〇 毫克非純白色的固體產物…H NMR (300 MHz，DMSO〇 δ 1·〇5 (s ’ 9Η)，1.22 (s，9Η)，3.57 (s，2Η)，6.60-6.66 (m， 1H) ’ 6.78-6.84 (m ’ 1H)，7.18 (t，75.0 Hz，1H)，7.21-7.31 (m ’ 1H) ’ 7.42 (s，1H)，7.65 (d，《/= 6.9 Hz，1H)，7.81 (d， A 15.6 Hz，1H)，8.12-8.20 (m，1H)，8.75-8.81 (m，1H)， U.78 (br s，1H) ; ESI-MS (m/z) 561.24 (MH)+。 實施例22 6-{(E)-：2-[2-(2,2-二曱基丙氧基)_3_(二氟甲氧基）苯基] 乙烯基} -Ν·(4_環丁基-1，3 -σ塞唾_2 -基)咪吐基[2，1七][1，3 ]隹唾 ~5-羧醯胺 67/99 201022283

该化合物係根據一般程序（方法B)，藉由中間產物7 (100毫克，0.236毫莫耳)與4-(環丁基)_1，3_噻唑基_2_胺(40 毫克，0.260毫莫耳)在以丁HF與DMF(]:卜4毫升)混合物 為溶劑之EDCI氫氣化物(90毫克，0.472毫莫耳），DMAP(26 毫克’ 0.236毫莫耳)存在下進行耦合，得到5〇毫克非純白 色的固體產物；1H NMR (300 MHz，DMSO-A) δ 1.07 (s， 9Η) ’ 1.84-1.90 (m，2Η)，1.95-2.05 (m，1Η)，2.15-2.30 (m， 4H) ’ 3.58 (s ’ 2H)，6.73 (s，1H)，7.18 (t ’ 75.0 Hz，1H)， 72.0-7.30 (m ’ 2H) ’ 7.38-7.44 (m，1H) ’ 7.66-7.72 (m，1H)， 7.83 (d 16.2 Hz ’ 1H)，8.10-8.18 (m，1H)，8.62-8.68 (m， 1H) ’】2.87 (br s ’ m) ; ESI-MS (m/z) 559.22 (MH)+。 實施例23

乙稀基環·丙基-1,3-α塞唾-2-基)《米α坐基[2，l-b][l，3]噻 唑-5-羧醯胺

1 '^化合物係根據一般程序（方法B)，藉由中間產物7 ° ’236宅莫耳)與4_(環丙基)_ι，3_ό塞β坐基_2_胺(36 68/99 201022283 毫克，0.260宅莫耳)在以THF與DMF(1:1，4毫升)混合物 為溶劑之EDCI氫氣化物（9〇毫克，0.472毫莫耳）與 DMAP(26毫克，0.236毫莫耳)存在下進行耦合，得到40 毫克非純白色的固體產物；4 NMR (300 MHz，δ 0.80-0.86 (m’2H)’ 1.06 (S，9H)’ 1.13-1.23 (m’2H)，1.94-2.00 (m ’ 1H) ’ 3.57 (s ’ 2H) ’ 6.60-6.66 (m，1H)，7.18 (t，74.7 Hz，1H)，7.22-7.30 (m，2H)，7.40-7.48 (m，1H)，7.68 (d， ·/= 7.5 Hz ’ 1H) ’ 7.82 (d ’ 15.6 Hz，1H)，8_08_8.16 (m， 1H)，8.52-8.60 (m，1H)，12.99 (brs，1H) ; APCI-MS 〇/z) 545.18 (MH)+。 實施例24 x 6-{(Ε)·2-[3-(二氟曱氧基)_2_(2,2_二曱基丙氧基）苯基] 乙烯基}-N-(3-三氟曱基苯基）咪唑基ρ，14)][1，3]噻唑_5_羧 醯胺 (>CF3 • 'Vnh (Η3〇)3〇Η2〇0 ochf2 ▲該化合物係根據—般程序(方法Β)，藉由中間產物7(80 =克’ 〇.189宅莫耳)與3-(三1甲基)香草醛(33亳克，0.208 毫莫耳)在以THF與DMF(1:1，4毫升)混合物為溶劑之EDCI 氫氯化物(72毫克，0.378毫莫耳），DMAp(21毫克，〇189 毫莫]耳)存在下進行麵合，得到25毫克非純白色的固體產 物；1H NMR (300 MHz，DMSO〇 δ 1.02 (s，9H)，3 54 (s， 2H).7a〇-r18(m，3H),,3S-7,1(m，3H)，7,l7,3(!， 69/99 201022283

=7.8 Hz，1H)， s，1H) ; ES1-MS 2H) ’ 7.82 (d，《/= 16.2 Hz ’ IH)，7.89 (d，*/ 8.02-8.08 (m ’ iH)’8.17(s，1H)，】〇 58 伽 〇/z) 566.28 (MH)+。 實施例25 二f^2_[3_(一氣曱氧基)-2_(2,2·二甲基丙氧基)笨基] 乙稀土 }…(3-三I曱基觸咪錢[^领丨,3]射_5邊酿

v ,sJ ^ ^ wVw»rir2 物係根據一般程序（方法B)，藉由中間產物7 4笔’ 〇·236毫莫耳)與叩'(三氟甲基)苯基]曱烷胺 •宅，〇.26〇$莫耳)在以伽與應叩:1，4毫升) 混合物為㈣之EDa缝化物(9()毫克，Q 472毫莫耳)與 ™ΑΡ(27毫克’ Q·236毫莫耳)存在下進行齡，得到75 笔克非純白色的固體產物；】HNMR(3〇〇 MHz，DMS〇_為）§ 1.06 (s，9Η)，3.56 (s，2Η), 4.61 (s，2Η)，7.16 (t，75.3 Hz ’ 1H)，7.18-7.25 (m，1H)，7.36-7.51 (m ’ 2H)，7.57-7.65 (m ’ 3H) ’ 7.71-7.77 (m，2H)，7.83 (d，J= 15.6 Hz，1H)， 8.02-8.08 (m > 1H), 8.82-8.88 (m ΊΗ) ； APCI-MS (m/z) 580.29 (MH)+。 70/99 201022283 實施例26 N-(5_氰基》比啶-2_基)_6]阳_2_[3_(二氟甲氧基)_2_(2,2_ 二曱基丙氧基)笨基]乙烯基}咪唑基p，l_b][i,3]嗟嗅羧醯 胺

該化合物係根據一般程序(方法B)，藉由中間產物7(80 笔克，〇·189毫莫耳)與6-胺基菸腈(27毫克，0.226毫莫耳) 在以THF與DMF(1:1，4毫升)混合物為溶劑之EDCI氫氯 化物(72耄克’ 0.378毫莫耳），DMAP(22毫克，0.189毫莫 耳)存在下進行耦合，得到25毫克非純白色的固體產物； NMR (3〇〇MHz»DMSO-J6)6 1.03 (s> 9H)>3.56 (s> 2H), 7.17 (t ’ ^/= 74.1 Hz，1H)，7.19-7.25 (m，2H)，7.42-7.50 (m， 2H) ’ 7.55J?.62 (m ’ _，7.82 (d，《/= 15.6 Hz，1H)，8.02-8.08 (m ’ 1H) ’ 8.18-8.24 (m，1H)，8.28-8.35 (m，1H)，8.83-8.90 (m ’ 1H) ’ U.39 (br s，1H) ; APCI_MS 〇/z) 524.25 (MH)+。 實施例27 N-[3-氯三氟甲基)吡啶-2-基]·6-{(Ε)-2-[3-(二氟曱氧 基)-2-(2,2-二甲基丙氧基)笨基]乙稀基}味。坐基叫耶，习嚷 唑-5-羧醯胺 71/99 201022283

該化合物係根據一般程序（方法B)，藉由中間產物 (100毫克，0.236毫莫耳)與3-氣-5-(三氟曱基)吡啶、胺(5ι 毫克，0.260毫莫耳)在以THF與DMF(丨：1，6毫升）混人物 溶劑為之EDCI氫氯化物（9〇毫克，0.472亳莫耳）與 DMAP(27毫克，0.236毫莫耳)存在下進行耦合，得到25 毫克非純白色的固體產物；jHNMROOOMHziDMSOOS 1.07 (s，9H)，3.57 (s，2H)’7.16 (t，/= 73.5 Hz，1H)，7.20-7.46 (m ’ 3H)，7.53-7.62 (m，2H)，7.88 (d，J= 15.9 Hz，1H)， 8-09 (s，1H) ’ 8.57 (s ’ 1H)，8.86 (s，1H)，11.12 (br s，1H); APCI-MS (m/z) 601.30 (MH)+ ° 實施例28 6_ [2-(2,2-二曱基丙氧基)_3_(二氟曱氧基）苯基] 乙稀基}-N-(5,6-二氫-4H-環五[d][l,3]噻唑-2-基）味唑基 [2，l-b][l ,3]嗟嗅-5-敌 g盘胺

該化合物係根據一般程序（方法B)，藉由中間產物7 (100宅克’0.236毫莫耳)與5,6_二氳_4H_環五[d][1，3]噻唑基 -2-胺（37耄克’ 0.260毫莫耳)在以THF與dmf (1:1，4毫 72/99 201022283 升)混合物為溶劑之EDCI氫氯化物(91毫克，0.472毫莫耳） 與DMAP (26毫克’ 0.236毫莫耳)存在下進行耦合，得到 20毫克非純白色的固體產物；NMR (300 MHz，DMSO-句 δ 1.07 (s，9H)，2.42-2.52 (m，2H)，2.75-2.81 (m，4H)，3.58 (s ’ 2H) ’ 7.18 (t，76.2 Hz，1H)，7.20-7.28 (m，2H)， 7.38-7.45 (m，1H)，7.71 (d，J= 6.9 Hz，1H)，7.84 (d，J = 15.9 Hz ’1H) ’ 8.05-8.12 (m，1H)，8.46-8.53 (m，1H)，13.03 (br s > 1H) ； APCI-MS (m/z) 545.53 (MH)+ 〇 實施例29 6-{(E)-2-[3-(二氟曱氧基)-2-(2,2-二曱基丙氧基)苯基] 乙烯基卜N-(6-氟-1，3-苄噻唑-2-基）口米唑基[2,l-b][l,3]噻唑 -5-羧醯胺

該化合物係根據一般程序（方法B)，藉由中間產物7 (100毫克，0.236毫莫耳)與6-氟-1，3-苄噻唑基-2-胺(44毫 克，0.260毫莫耳)在以THF與DMF(1:1，4毫升)混合物為 洛劑之EDCI氫氯化物(9〇毫克，0.472毫莫耳），〇MAP(27 毫克，0.236毫莫耳)存在下進行耦合，得到15毫克非純白 色的固體產物；1HNMR (300 MHz，DMSO〇 δ 1.07 (s， 9Η) ’ 3.59 (s，2Η), 7.19 (t，J= 74.7 Hz，1Η)，7.21-7.28 (m， 1H) ’ 7.32-7.38 (m ’ 1H)，7.42-7.48 (m，2H)，7.57-7.62 (m， 73/99 201022283 1Η) 7·7() 7·76 ’ 1H) ’ 7.84-7.93 (m，2H)，8.G5-8.12 (m， 1H) 8 47 8.53 13.48 (br s>lH)； ES1-MS (w/z) 573.46 p 實施例30 其雨^ t巧乙基)·6_{(Ε)_2-[3_(二氟甲氧基)_2_(2,2-二甲 土氣土）笨基]乙烯基}味唑基[2，1七][1,3]。塞。坐-5-敌醯胺

〇VNHCH2CH2CN (h3C)3〇H2C〇 〇chf2 古°亥化口物係根據一般程序（方法B)，藉由中間產物 7(80 :克〇·189笔莫耳換3_胺基丙燒腈(14.56毫克，0.208毫 ，耳)在以THF與DMF(1:1，4亳升)混合物為溶劑之觀 ，氯化物(72毫克’ 〇.378毫莫耳)，DMAp(2i毫克，〇189 宅莫耳)存在下進行耦合’得到6〇毫克非純白色的固體產 物 ’ H NMR (300 MHz ’ DMS0O δ 1〇8 (s，9H)，2 82_2 86 (m ’ 2H) ’ 3.52-3.60 (m，4H) ’ 7.16 (t，73.5 Hz，1H)， 7.18-7.30 (m，2H)，7.37-7.52 (m，2H)，7 72_7 88 (m，2H)， 8.00-8.06 (m > 1H) ^ 8.59 (br s MH) ; APCI-MS {m/z) 475.28 (MH)+。 實施例31 6-{(E)-2<3-(二氟甲氧基)_2_(2,2_二曱基丙氧基）苯基] 乙烯基}4(2,2,2-三氟乙基)味唑基似七犯，3]β塞唾_5_竣醯 胺 74/99 201022283 'tayNHCH2CF3 (H3C)3CH2CO^dchf2

❹ 该化合物係根據一般程序(方法B)，藉由中間產物7 (80 毫克’ 0.189毫莫耳)與2,2,2_三氟乙烷胺氳氯化物(28毫克， 0.208毫莫耳)在以THF與DMF(1:卜4毫升)為溶劑之混合 物EDCI氫氯化物(72毫克，0.378毫莫耳），DMAP(43毫 克’ 0.378毫莫耳)存在下進行耦合，得到6〇毫克非純白色 的固體產物；NMR (300 MHz，DMSO〇 δ 1.07 (s，9H)， 3·57 (s ’ 2Η) ’ 4.10-4.18 (m，2Η)，7·17 (t，《/= 74.7 Hz，1Η)， 7.20 (d ’ /= 7.5 Hz ’ 2H)，7.39-7.48 (m ’ 2H)，7.60-7.66 (m， 1H) ’ 7.84 (d，7= 15.6 Hz ’ 1H)，8.00 (s，1H)，8.85 (br s， 1H) ； ESI-MS (m/z) 504.22 (MH)+ ° 實施例32 H(E)-2-[3-(二氟曱氧基)_2_(3_曱基丁氫基)苯基]乙烯 基}扎[4-(二氟曱基)]，3一嗟唑j基]咪唑基[^卜耶,3]嗟唑 -5-羧醯胺

(H3C)2HCH2CH2CO OCHF2 該化合物係根據一般程序（方法B)，藉由中間產物8 (300 ^克’ 0.710毫莫耳)與4_(三氣甲基嘆唑基_2胺 (128毫克，〇.781毫莫耳)在以THF與讓叩]，6毫升)混 合物為溶劑之EDCI氫氯化物(π亳克，Μ毫莫耳)， DMAP(80毫克，〇71〇毫莫耳)存在下進行辆合，得到％ 75/99 201022283 毫克非純白色的固體產物；NMR (300 MHz，CDC13) δ 0.86 (d= 6.6 Hz，6H)，1.56-1.65 (m，2H)，1.77-1.86 (m， 1H)，3.95 (t，7=6.3 Hz，2H)，7.20 (t，74.4 Hz，1H)， 7.22-7.30 (m，2H)，7.46 (s，1H)，7.57-7.64 (m，2H)，7.76 (d，《/= 15.9 Hz，1H)，8.05-8.12 (m ’ 2H)，13.03 (br s，1H); APCI-MS ⑽）573.23 (MH)+。 實施例33 6-{(E)-2-[3-(二氟曱氧基）-2-戊基氧）苯基]乙烯 〇 基卜N-(4-三氟曱基_〗，3-噻唑_2_基）味唑基[2,l-b][l,3]。塞唑 -5-羧醯胺

s玄化合物係根據一般程序（方法b),藉由中間產物9 (300毫克，0.711毫莫耳)與三氟曱基)^^噻唑基_2_胺 028毫克’ 〇.781毫莫耳)在以THF與DMF(l:；l·，6毫升)混 合物為溶劑之EDCI氫氣化物(272毫克，142毫莫耳）， 圓AP(80 ^:克，〇.71()毫莫耳)存在下進行粞合，得到^ 耄克非純白色的固體產物；1H NMR C300 MHz，DMSO-4) δ 0.87 (t ’ 6.6 Hz ’ 3Η)，1.20-1.30 (m，2Η)，1.40-1.47 (m， 2H) ’ 1.66-1.76 (m ’ 2H)，3.90-3.96 (m，2H)，7.17 (t，《/= 74.7 Hz ’ 1H) ’ 7.22-7.28 (m，2H)，7.45 (s，1H)，7,57 (d，·/= 16.2 Hz，1H)，7.62-7.68 (m，1H)，7.70 (d，15.6 Hz，1H)， 8.05-8.12 (m ’ 2H)，13.02 (br s，1H) ; APCI-MS 〇/z) 573.25 76/99 201022283 (MH)+ 〇 實施例34 6-{(Ε)-2-[3-(二氟曱氧基）·2-戊基氧）苯基]乙烯 基}_N-(4-環丙基-1,3-噻唑-2-基）咪唑基[2，l-b][l,3]噻唑-5- 羧醯胺

H3CH2CH2CH2CH2CO ochf2 該化合物係根據一般程序（方法B)，藉由中間產物9 (100毫克，0.236毫莫耳)與4-環丙基-1,3-噻唑基-2-胺(36毫 克，0.260毫莫耳)在以THF與DMF (1:1，4毫升)混合物為 溶劑之EDCI氫氯化物(90毫克，0.472毫莫耳)與DMAP(26 毫克，0.236毫莫耳)存在下進行耦合，得到33毫克非純白 色的固體產物；1H NMR (300 MHz，DMSO-為）δ 0.78-0.83 (m，2Η)，0.87-0.95 (m，5Η)，1_30_1.37 (m，2Η)，1.42-1.50 (m，2H)，1.72-1.78 (m，2H)，1.94-2.00 (m，1H)，3.90-3.96 (m，2H)，6.58-6.66 (m，1H)，7.19 (t，73.5 Hz，1H)， 7.21-7.30 (m，1H)，7.38-7.46 (m，1H)，7.66 (d，《/= 7.5 Hz， 1H)，7.79 (d，15.6 Hz，1H) ’ 8.05-8.14 (m，2H)，8.50-8.60 (m，1H)，12.99 (br s，1H) ; APCI-MS (m/z) 545.17 (MH)+。 77/99 201022283 實施例35 6-{(E)-2-[2-(環丁基曱氧基)-3-(二氟曱氧基）苯基]乙烯 基}_1^-(4-環丙基-1,3-噻唑-2-基）咪唑基[2,1-13][1,3]噻唑-5-羧醯胺

該化合物係根據一般程序（方法B)，藉由中間產物10 (200毫克，0.476毫莫耳)與4-環丙基-1，3-噻唑基-2-胺(73毫 克，0·523毫莫耳)在以THF與DMF(1:1，4毫升)混合物為 溶劑之EDCI氫氯化物（182毫克，0.952毫莫耳）與 DMAP(53毫克，0.476毫莫耳)存在下進行耦合，得到120 毫克非純白色的固體產物；4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 0.80-0.86 (m，2Η)，0.88-0.96 (m，2Η)，1.23-1.29 (m，1Η)， 1.85-1.94 (m，4H)，2.00-2.10 (m，2H)，2.72-2.80 (m，1H)， © 3.98 (d，《/= 6.6 Hz，2H)，6.36 (s，1H)，6.58 (t，《/= 75.3 Hz， 1H)，6.95 (d，4.5 Hz，1H) ’ 7.00-7.10 (m，2H)，7.48-7.53 (m，1H)，7.62 (d，·/= 15.6 Hz，1H)，7·82 (d，/= 15.6 Hz， 1H)，8.24-8.30 (m，1H) ; APCI-MS 〇/z) 543.31 (MH)+。 78/99 201022283 實施例36 -5-羧醯胺 6·{(办2-[2-(環丁基曱氧基)_3仁氟甲氧基)苯基]乙稀 基}~^-[4-(—氟-甲基WJH2·基]味Ρ坐基即七肌3]噻唑

s亥化合物係根據一般程序(方法Β)，藉由中間產物1〇 (300毫克’ 0.714毫莫耳)與4_(三氟甲基)_u_射基·二胺 (128毫克，0.785毫莫耳)在以丽與〇娜(1:卜6毫升)混 5物為溶劑之EDCI氫氯化物(273毫克’ 1.428毫莫耳）， DMAP(80毫克’ 0.714毫莫耳)存在下進行耦合，得到27 毫克非純白色的固體產物；NMR (300 MHz，CDC13) δ 1.80-1.90 (m，4Η)，1.98-2.08 (m，2Η)，2.66-2.76 (m，1Ή)， 3.89-3.95 (m，2H) ’ 7.15-7.25 (m，3H)，7.40-7.47 (m，1H)， 7.52-7.67 (m，2H) ’ 7.78 (d，《/= 15.9 Hz，1H)，8.00-8.10 (m， 2H) ’ 13.03 (br s ’ 1H) ; APCI-MS 〇/z) 571.18 (MH)+。 實施例37 {(Ε)·2-[2-(2,2-一甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基]乙稀 基}-队[4_(三氟曱基)-1,3_噻唑_2_基]咪唑基[i，2_a]吡啶_3_叛 酿胺 79/99 201022283 ςΐ

遠化合物係根據一般程序（方法Β)，藉由中間產物η (150宅克’0.394宅莫耳)與4_(三氟曱基)_〗，3_α塞嗤基_2·•胺(77 毫克，0.473毫莫耳)在以DCM與DMF(4:〗，丨〇毫升)混合 物為溶劑之EDCI氫氣化物（150毫克，〇·788毫莫耳）與 DMAP(72毫克’ 0.S9I冑莫耳)存在下進行輕合，得到4〇 毫克非純白色的固體產物；iH NMR (300 MHz，DMS〇_&) s ® 1.00 (s ’ 9H) ’ 157 (S，2H)，3.81 (s，3H)，7.03 (d，《/= 7.8 Hz ’ 1H)，7.09-7.12 (m，2H)，7.34 (d，《/= 7.8 Hz，1H)， 7.51-7.56 (m ’ 2H) ’ 7.69 (d ’ 9.3 Hz，1H)，7.99 (d，J = 16.2 Hz ’ 1H)，8.07 (s，1H)，8.89 (d，6.9 Hz，1H)，13.11 (s，1H) ; ES1-MS (m/2) 531.19 (mh)+。 實施例38

2_{(E)-2-[3-(二氟曱氧基)_2_(2,2_二曱基丙氧基）笨基]G 乙烯基}_N-[4-(三氟-曱基)山3·嚷唑_2·基]咪唑基na]吡啶 -3-羧醯胺

該化合物係根據一般程序(方法B)，藉由中間產物 (150毫克’0.360毫莫耳)與4_(三氣甲基)塞唾基_2_胺(7〇 80/99 201022283 毫克，0.432毫莫耳)在以DCM與DMF(4:1，5毫升)混合物 為溶劑之EDCI氫氯化物（137毫克，0.720毫莫耳）與 =MAP(66毫克’ 〇 54〇毫莫耳)存在下進行輕合，得到3〇 毫克非純白色的固體產物；〗H NMR (300 MHz，CDC13) δ 1·06 (s ’ 9Η) ’ 3.58 (Si 2Η), 7·12 (t，·/= 6.9 Hz ’ 1Η)，7.18 (t， c/ 74.1 Hz ’ 1H)，7.21-7.30 (m，2H)，7.40-7.54 (m，2H)， 7.62-7.71 (m ’ 3H)，7.97 (d ’ 15.6 Hz，1H) ’ 8.85-8.93 (m， 1H)，13.13 (br s，1H) ; APCI-MS 〇/z) 567.22 (MH)+。 實施例39 6-脚-2-[2-(2,2-二曱基丙氧基)_3仁氟甲氧基）苯基] 乙烯基環-丙基山^嗟唑_2_基)。米唑基[^聊冲塞 唑-5-羧醯胺

該化合物係根據一般程序(方法B)，藉由中間產物13 (100宅克’ 0.240耄莫耳)與4_環丙基_ι，3_^β坐基_2_胺(37毫 克’ 〇·264宅莫耳)在以THF與DMF(1]，4毫升)混合物為 溶劑之EDCI氫氣化物(91毫克，〇 48〇毫莫耳)與]：)]^八1>(27 耄克，0.240氅莫耳)存在下進行耦合，得到％毫克非純白 色的固體產物；1H NMR 0〇〇 MHz，CDC10 δ Cm， 2H)，1.05 (s，9H) ’ 1.20-1.26 (m，2H)，1.95-2.01 (m，1H)， 3.58 (d，J= 5.4 HZ，2HX 6.60-6.71 (m，1H)，6.90-6.98 (m， 1H) ’ 7.10-7.27 (m，3H)，7.38-7.46 (m，1H) ’ 7.50-7.56 (m， 81/99 201022283 2H) 7’63 7.7Q (m，1 Η)，7.92 (d，·/ =】5.6 Hz，〗Η)，7.99 (d， J 15.0Hz> 1H), 13.03(13,.5, ] H) ; APCI-MS (w/z) 539.45 (MH)+。 實施例40 N_(4_ 被丁基-1，3·噻唑-2-基）-2-{(E)-2-[3-(二氟曱氧 基）2 (2,2 一甲基-丙氧基）苯基]乙烯基}咪唑基[1,2-ap比啶 -3-羧醯胺

化口物係根據一般程序(方法B)，藉由中間產物13 (1〇0宅克’〇.240毫莫耳)與4-環丁基-1,3-。塞η坐基一2·胺(41毫 克’ 0.264耄莫耳)在以THF與DMF(1 :卜4毫升)混合物為 浴劑之EDCI氩氣化物(91亳克，〇.48〇毫莫耳)與DMAP(27 毫克，0.240毫莫耳)存在下進行耦合，得到4〇毫克非純白 色的固體產物；1H NMR (300 MHz，DMSO〇 δ L06 〇， 9Η) ’ 1.95-2.04 (m ’ 2Η) ’ 2.17-2.28 (m，4Η)，3.50-3.56 (m， 1H)，3·59 (s ’ 2H)4 6.75-6.85 (m，1H)，7.02-7.10 (m，1H)， 7.19 (t，74.7 Hz，1H)，7.21-7.27 (m，2H)，7.43-7.50 (m， 2H) ’ 7.60-7.65 (m，1H)，7.69-7.75 (m，1H)，7.98-8 05 (m， 1H) ’ 9.68_9.75 (m ’ 1H) ’ 12.94 (br s，1H) ; APCI-MS (m/z) 553.38 (MH)+。 82/99 201022283 實施例41 2-{(E)-2-[H二氟甲氧基)·2_(3_甲基丁氫基)苯基]乙烯 基}善[4,(二氟曱基)-1，3』塞嗤_2_基]味β垒基[以冲比淀』-竣 醯胺

❿ 該化合物係根據一般程序(方法Β)，藉由中間產物14 (200毫克’0.480毫莫耳)與4_(三氟曱基)μ·嗟唾基_2_胺(97 毫克’ 0.576毫莫耳)在以DCM與DMF(1:1，4毫升)混合物 為洛劑之EDCI虱氯化物（184毫克，ο.%毫莫耳）與 DMAP(81毫克，0.72毫莫耳)的存在下進行耦合，得到25 毫克非純白色的固體產物；]H NMR (300 MHz，DMSO-為）δ 0.85 (d，《7=6.6 Hz，6Η)’ 1.57-1.63 (m，2H)，1.79-1.85 (m， 1H) ’ 3.95-4.01 (m ’ 2H) ’ 7.10-7.15 (m，1H)，7.21 (t，《/= 74.1 φ Hz ’ 1H) ’ 7.22-7.30 (m ’ 1H) ’ 7.40-7.46 (m，1H)，7.50-7.56 (m ’ 1H)，7.63-7.72 (m ’ 3H)，7.92 (d，15.6 Hz，1H)， 8.06-8.12 (m ’ 1H) ’ 8.86-8.92 (m ’ 1H)，13.15 (brs，lH)， APCI-MS (m/z) 567.24 (MH)+ ° 藥理活性 本發明範圍内的某些例示化合物根據(a) T0th，A. β Μ Ζ⑼cex 2003，73，487-498. (b) McNamara C，R.等人 Pwc.施，/.¢/.又乂，2007，7似，13525-13530 戶斤述 之程序進行TRPV3活性篩檢。所述化合物的篩檢亦可β本 83/99 201022283 ' 領域之技藝人員所知的方法及程序實現。 利用4SCa攝取檢測進行TRPV3拮抗劑筛檢 接著抑制TRPV3受體活性，如同放射性約的：胺基乙 氧基二笨基硼酸鹽(2-APB)誘發細胞攝取。將測試化合物溶 解於二曱基亞颯(DMSO)，以製得2〇mM儲備溶液，然後利 用純媒介與含1.8mMCaCl2之DMEM/F-12稀釋，獲得所 要的濃度。DMSO在反應中的最終濃度為〇·5%(ν/ν)。出現 CHO細胞的人體TRPV3在DMEM/ F-12媒介裡的10% FBS，1%青黴素-鏈黴素溶液，400 pg/毫升(3_4丨8之中生長。魯 細胞在測試前於96井育種盤裡育種24小時，以在實驗當 天得到每個井有〜50,000細胞。用測試化合物處理細胞1〇 分鐘’接著在4分鐘的時間内加入最終濃度5〇〇μΜ的2_apb 與 5pCi/笔升 45Ca。利用含 1% Triton X-loo，ο ! 〇/〇脫氧 膽酸與0.1 % SDS的缓衝液沖洗及分析細胞。裂解液中的放 射性係在加入液體閃爍計數器後以Packardt τ〇ρ計數器内 進行蓋測。》辰度反應曲線係以在沒有測試拮抗劑存在下所 得最大反應值的百分比a %為座標軸畫出。IC5〇值係利用 〇

GraphPad PRISM軟體以非線性回歸分析由濃度反應曲線計 算而得。 以上述檢測程序測試製備好的化合物，而結果顯示於 表卜濃度Ι.ΟμΜ與ΙΟ.ΟμΜ時的抑制效果百分比，如表所 不的ICMnM)，詳細資料請參考選定之實施例。化合物的 IC50(_值載於表i ’其中的“A”是指小於刚的〜 值’ “B”是指範圍100.01至250.〇囊的IC5〇值，“c” 是指範圍250.01至1〇〇〇·〇 n]V[的lc5〇值。 84/99 201022283 表1 :本發明化合物之體外篩選結果

實施例 抑制效果百分比 ΤΓ' 當1.0 μΜ時當10.0 μΜ時 丄匕5〇 (nMj 實施例1 9.30 38.61 - 實施例2 73.21 97.56 c 實施例3 34.62 90.60 - 實施例4 36.17 91.73 - 實施例5 5.32 38.23 - 實施例6 93.02 98.75 c 實施例7 95.50 99.51 A 實施例8 88.08 91.11 A 實施例9 ΝΑ ΝΑ A 實施例10 69.32 80.56 C 實施例11 75.07 84.79 A 實施例12 13.28 82.79 - 實施例13 10.75 31.51 - 實施例14 10.33 15.45 - 實施例15 20.71 26.57 - 實施例16 81.71 93.09 C 實施例17 85.34 94.61 c 實施例18 96.94 98.19 A 85/99 201022283 實施例 19 13.94 4.88 - 實施例 20 53.30 81.72 - 實施例 21 80.76 89.85 B 實施例 22 47.87 86.53 - 實施例 23 93.15 90.04 A 實施例 24 22.47 37.27 - 實施例 25 0 18.18 - 實施例 26 70.10 77.49 - 實施例 27 25.71 33.94 - 實施例 28 9.45 15.56 - 實施例 29 23.97 15.35 - 實施例 30 21.09 94.02 - 實施例 31 60.89 97.72 - 實施例 32 63.71 96.62 - 實施例 33 51.77 93.11 - 實施例 34 78.13 94.95 B 實施例 35 84.27 96.45 A 實施例 36 93.72 97.72 B 實施例 37 94.91 97.88 A 實施例 38 87.67 97.11 A 實施例 39 76.08 58.73 - 86/99 201022283 實施例40 56.41 72.35 -----1 實施例41 52.99 84.65 - 雖然本發明在此已經用特定具體實施例加以描述，然 而應瞭解這些具體實施例僅用以例示說明本發明之原則與 應用。因此應瞭解各種變體可能是根據該例示之具體實^ 例稍改而成，而其他的排列組合可能也是不脫離上述 明之精神與範嘴。 案’已，及專利申請案/4方：：個公開 限本發明之專利保護範圍，故舉凡非意欲揭 式内容所為之等效變化 =本《明說明書及圖 護範圍内，合予陳明。 白包含於本發明之權利保 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 Μ 87/99

Claims (1)

1. 201022283 七 中 專利範圍： 一種如下列化學式⑴所示之化合物：

   '、中環基γ^、、、、為一含有一或二個雙鍵的5員或6員 雜&或雜芳族環基，其中X及Ζ分別選自-Ν=及-C(R])-;以 及 Y 為、-S·、= N-、-i^R1)-、-Q^KXR1)-或-C(R])=N-; 當 、、、為—含有一個雙鍵的5員環基時，Y為 S_ Z = 以及當\/、、、、為一含有二個雙鍵的6員環 蛉，γ 為-c(ri)=c(r1)_ 或 _c(r1^n_ ; R可以同時為相同或不同的取代基，分別可以是氫 2“肖基、氰基、經取代絲經取代之院基、稀基、 ϊί A烧^其，基、槪魏氧基、絲、芳氧基 方炫基雜基或雜芳基； 氰烧基、環燒基經取代之烧基、烯基、南燒基 者； 方基、雜環環基及雜芳基所組成之鴿. 88/99 201022283 R3及R4，可以相同或不同，而且每個分別是氫、鹼 金屬（包括鐘、鈉或鉀）、經取代或未經取代之烷基、鹵烷 基、氰烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳 基、雜環基、-S(0)：NiR5R6、_s(0)2NR5R6、-S(0)R5 或 -S(0)2R5 ;或R3與R4，連同連接他們的氮原子，可以形成 一個視需要取代之4到12員環基；其中環基可以是雜環基 或雜芳基； R選自氫、經取代或未經取代之烷基、鹵烷基、氰烷 基、烯基、環烷基、環烷基烷基、烷氧烷基、芳基、雜芳 基、雜環環基、芳烷基、雜芳烷基、及雜環基烷基； 每個R及R6 ’可以相同或不同，並且分別為氫、經取 代或未經取代之烷基、烯基、環烷基、環烷基烷基、環烯 基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環環基、或雜 環基烷基；及 m為範圍0至5且包含0和5的整數； 或其藥理可接受的鹽類。 2、如申請專利範圍第1項所述之化合物，其具有下 列化學式(II) :

   (II) 其中X為N或CR1 ;及Y為〇、s、NH或NR1 ; R1 ’每個可以相同或不同，並且分別為氫、鹵素、羥 基、麟基、氰基、經取代或未經取代之烷基、稀基、虐烷 89/99 201022283 [瓣_、綠、繼、芳 3雜環基、或雜芳基； 屬’母個可以相同或不同’並且分別為氫、驗金 HP其、、、鈉或鉀）、經取代或未經取代之烷基、Α烷基、 雜^烯基、炔基、環烧基、環晞基、芳基、雜芳基、 ! R3 , ；t(〇)NR5R6 ' -S(〇)2NR5R6 ' -S(〇)R5 ^ L 1”相連接之氮原子，可以形成視需要取代之4 —貝環基’其中環基可以是雜環基或雜芳基；及 :個R5及R6 ’可以相同或不同，並且分別為氯、經取 其s涇取代之烷基、烯基、環烷基、環烷基烷基、環烯 基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基或雜環基 貌基， 及Rb，可以相同或不同，並且分別為氫、經取代或 未經取代之烷基、！I烷基、氰烷基、烯基、環烷基、環烷 基烷基、烷氧烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基:: 芳烷基或雜環基烷基； 或其藥理可接受的鹽類。 3、如申請專利範圍第1項所述之化合物，其具有下 列化學式(III):

   (III) R7，可以相同或不同，為鹵素、羥基、確基、氮基、 經取代或未經取代之烧基、炫氧基、芳基、芳氧基、雜导 90/99 201022283 基或雜芳基； 每個R3及R4，可以相同或不同，並且分別為氫、鹼金 屬（包括鋰、鈉或鉀）、經取代或未經取代之烷基、鹵烷基、 氰烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、 雜環基、-S(0)NR5R6、-S⑼2NR5R6、_S(0)R5 或_8(〇)求5 ; 或R及R，連同連接之氣原子，可以形成視需要取代之 4-12員環基；其中環基可以是雜環基或雜芳基；

   每個R5及R6，可以相同或不同，並且分別為氫，經取 代或未經取代之烷基、烯基、環烷基、環烷基烷基、環烯 基务基、芳烧基、雜务基、雜芳院基、雜環基或雜環其 烷基；及 & Ra& Rb，可以相同或不同，並且分別為氫、經取代或 未經取代之烷基、_烷基、氰烷基、烯基、環烷基、環烷 基烷基、烷氧烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基、雜 芳烷基或雜環基烷基；及 η為範圍〇至4且含〇和4的整數； 或其藥理可接受的鹽類。 4、 如申請專利範圍第項所述之化合物，其中 X為CR1;其中R1為氫。 ’、 5、 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物，其中 Y 為 S。 、 6、 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R2 為-OR。 7、 如申請專利範圍第6項所述之化合物，其中r為 烷基、鹵烷基、氰烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、雜 芳基、芳烧基或雜芳燒基。 91/99 201022283 、如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中m為 9、如中請專利範圍第i項所述之化合物，其中r3為 虱或燒基。 1 〇 *中π專利範圍第1項所述之化合物，其中r4 為經取代或未經取代之雜芳基。 1 1 '如申請專利範圍第2項所述之化合物，其中Rl 為虱。 12、如申請專利範圍第2項所述之化合物，其中Ra 為燒1基。 Η 1 3、如中請專利範_1 2項所述之化合物，其中 燒基為正戊基。 、卜甘1 4、如申請專利範圍第1 2項所述之化合物，其中 燒基為新戊基。 1 5、如申請專利範圍第2項所述之化合物，其中Ra 為環烷基烷基。 ❹ 16、如申請專利範圍$15項所述之化合物，其中 衣烷基烷基為環丁基曱基。 1 7、如申請專利範圍第2項所述之化合物，其中Rb 為燒基。 18、如中請專利範圍第i 7項所述之化合物，其中 院基為〒基。 1 9、如申請專利範圍第2項所述之化合物，其中Rb 為南烧基。 2 0、如申請專利範圍第丄9項所述之化合物，其中 _烷基為二氟甲基。 92/99 201022283 2 1、如申請專利範圍第2項所述之化合物，其中R3 為氫。 2 2、如申請專利範圍第2項所述之化合物，其中r3 為驗金屬。 2 3、如申請專利範圍第2 2項所述之化合物，其中 鹼金屬為鈉或鉀。 2 4、如申請專利範圍第2項所述之化合物，其中R4 為雜芳基。 2 5、如申請專利範圍第2 4項所述之化合物，其中 雜芳基為經取代之嗟唾。 2 6、如申請專利範圍第2 5項所述之化合物，其中 噻唑上的取代基為三氟甲基、特丁基或環丙基。 2 7、如申請專利範圍第1項所述之化合物，其為： 6-[(E)-2-(2-環丙基曱氧基各甲氧基苯基）乙烯 基]#[4-(三氟曱氧基)苯基]咪唑基噻唑_5_羧醯 胺； 6-[(E)-2-(2-環丙基曱氧基_3_曱氧基苯基）乙烯 基]H(三氟曱基)-1,3-噻唑_2_基]咪唑基[2，l-b][l，3]噻唑 •5-觀醯胺； 1-({6-[(Ε)-2-(2-環丙基甲氧基；甲氧基苯基)乙烯基]咪 °坐基[2，l-b][l，3]>»塞η坐_5_基}幾基)],2,3,4_四氫喧琳； 6-[(E)-2-(2-環丙基甲氧基_3_甲氧基苯基）乙烯基]咪唑 基[2，l-b][l，3]噻唑-5-基-4-(5·三氟曱基-2-吡啶基)哌嗪甲酮； 6-(4-{6-(Ε)-2-(2-環丙基曱氧基_3_曱氧基苯基)_丨_乙烯 基]咪唑基[2，1七][1,3]噻唑-5-基羰基}哌嗪)菸腈； 6-{(E)-2-[2-(異丁氫基）_3_甲氧基苯基]乙烯 93/99 201022283 基}_]^[4_(三氟曱基Η，3%。坐1基]咪唑基丨领]，外塞。坐 -5-羧醯胺； ’ 6- {(E)-2-[2-(2,2-二甲基丙氧基)_3_甲氧基笨基]乙烯 基}_叫4_(三氟曱基)_1，3H2_&]咪唑基阳-耶，外塞唾 -5-羧醯胺； ’ 6- {(E)-2-[2-(2,2-二曱基丙氧基)_3_甲氧基笨基]乙烯 基}善[4_(特丁基)-1，3_售唾基]咪唑基噻唾_5_ 羧醯胺； 6-{(E)-2-[2-(2,2-二曱基丙氧基)_3_曱氧基笨基]乙稀❹ 基卜N_[4_(特丁基 緩酿胺鈉鹽； 6- {(E)-2-[2-(2,2-二曱基丙氧基)_3_曱氧基苯基]乙烯 基}_队(4_甲基-1，3-噻唑-2-基)咪唑基噻唑_5_羧 醯胺； N-乙基-6-{(E)-2-P-(2,2-二曱基丙氧基>3_曱氧基笨基] 乙稀基}善[4-(三氟曱基⑷.坐_2_基]口米唾基，习 噻唑-5-叛醯胺； ’ 6-{(Ε)-2_[2-(2,2-二甲基丙氧基>3_甲氧基苯基]乙烯 基}-邱-(三氟甲基)_1，3,4“塞二唾_2_基]咪〇坐基⑴娜3] 噻唑-5-羧醯胺； ’ 6-{[(Ε)-2-(2,2-二曱基丙氧基)_3_甲氧基苯基]乙烯 基}4[4-(二氟曱基)·ι，3_嚼唾_2_奸米哇基⑷傾⑶嗟唾 -5-羧醯胺； 哪)-2-(2,2-二甲基丙氧基)_3_甲氧基苯基)乙婦基]味 唾基[2，i-b][i，3]嘆唾_5_基_3_三氟甲基_5,6,7,8_四氣口,2,4]三 唑基[4,3-a]吡嗪-7-基曱@同； 94/99 201022283 N-[4-(4-氰基苯基)_ 1，3_ 噻唑 _2_ 基]{(e)-2-[2-(2,2-二 甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}咪唑基噻唑 -5-羧醯胺； 6-[(E)-2-(2-環戊基氧_3_曱氧基苯基）乙烯基]_N_[4_(三 I甲基)-1，3-嘆嗤1基]咪唑基阳七犯，3]嗟唑_5_叛醢胺； 6-{(E)-2-[2-環戊基氧_3_(二氟甲氧基）苯基]乙烯 基}小-[4-(三氟曱基)-l，3-噻唑_2_基]咪唑基g噻唑 -5-叛酿胺； . 6-{(E)-2-P-二氟甲氧基_2_(2,2_二曱基丙氧基）苯基]乙 烯基}1[4-(三氟甲基)_1，3“塞唑_2_基]味唑基⑴⑴似]嗔 唑-5-羧醯胺； 6_[(E)-2-(2,3-二羥基苯基）乙烯基]三氟曱 基)-1,3_嘆嗤·2-基]咪唑基[2，1领1,3]嗟唑-5-敌醯胺； 6-{(E)-2-[2-(2,2-二甲基丙氧基)_3_(二氟曱氧基）苯基] 乙烯基}-N-(4-異丙基-1，3-嗟唾-2-基)咪峻基[2，1七][1，3]嗔《坐 -5·竣酿胺， • 6-[(E)-2-(3-(二氟曱氧基)-2-(2,2-二甲基丙氧基)_苯基） 乙蝉基]-N-(4-特丁基-1，3_°塞峻-2-基)咪唾基[2，l-b][l，3]嗟嗤 -5-魏醯胺； 6-{(E)-2-[2-(2,2-二甲基丙氧基)-3-(二氟甲氧基）苯基] 乙烯基} -N-(4_環丁基-1，3』塞唾基)口米π坐基[2 j七][1，3]嗟唾 . -5-羧醯胺； ， 6-仰)-2-[2-(2,2-二甲基丙氧基)-H二氟甲氧基）笨基] 乙嫦基}-N-(4_環丙基-I，3·喧嗅_2_基)咪峻基[2，1七][1，3]嗟0坐 -5-羧醯胺； 6-{(E)-2-[H二氟曱氧基)-2-(2,2-二曱基丙氧基）苯基] 95/99 201022283 乙烯基}-N-(3-三氟f基苯基)哺唑基丨2，丨4][丨,3]嚙唑-5-羧醯 胺； 6-{(0)-2-丨3-(二氟甲氧基)-2-(2,2-二〒基丙氣基）苯基丨 乙烯基}-N-(3-三氟曱基苄基户米唑基丨2，l-b][〗，3]噻唑-5-羧醯 胺； N-(5-氰基。比啶-2-基)-6-{(E)-2-[3-(二氟甲氧基)-2-(2,2- 二甲基丙氧基）苯基j乙烯基}咪唑基丨2，l-l)]丨:l，3]噻唑-5-羧醯 胺； N-[3-氣-5-(三氟甲基)《比。定-2-基]二氟曱氧 ⑧ 基)-2-(2,2-二甲基丙氧基）笨基]乙稀基}^n坐基p，j_b]丨丨，3丨嘯 Λ坐-5-竣醯胺； 6-{(Ε)-2-[2-(2,2-二曱基丙氧基)各(二氟曱氧基）苯基] 乙烯基}-Ν-(5,6-二氫-4Η-環戊[d][l,3]噻唑-2-基）味唑基 f2，l-h][l,3]°塞峻-5-幾醯胺； 6-{(β)-2-[3_(二氟曱氧基)_2_(2,2_二曱基丙氡基）笨基] 乙烯基卜Ν-(6-氟-丨，3-苄噻唑_2-基）味唑基[2,丨七η 1，3]噻唑 -5-羧醯胺； Ν-(2-氰基乙基)-6-脚-2-[3仁|t甲氧基)一2-(2,2-二甲 ^ 基丙氧基)絲]乙職}，坐基邊醯胺； 6-{(E)-2-[3-( =氟甲氧基)_2_(2,2_二甲基丙氧基）苯基] 乙烯基}-N-(2,2,2-二氟乙基)咪唑基噻唑_5_羧醯 胺； 6-{(E)^2-[3-(二氟曱氧基)_2_(3_曱基丁氧基)苯基]乙烯 基}4[4-(三氟甲基)-1，3令坐基]味唑基阳领⑶噻唑 -5-羧醯胺； ’ 6-{(Ε)_2·[3-(二氟甲氧基）冬戊基氧）苯基]乙烯 96/99 201022283 基}孙(4_三氟甲基-i,3_噻唑_2·基）咪唑基阳七]!^]噻唑 -5-羧醯胺； 6-{(E)-2-[3-(二氟曱氧基）-2-戊基氧）苯基]乙烯 基卜Ν·(4_環丙基-I，3·噻嗤冬基）。米唑基即七冗^]噻唑_5_ 羧醯胺； 6-{(Ε)-2-[2-(環丁基甲氧基)-3-(二氟甲氧基)苯基]乙烯 基}善(4_環丙基-1,3-噻唑-2_基）味唑基噻唑_5_ 羧醯胺； • 6_KE)-2_[2-(環丁基曱氧基)_3-(二氟甲氧基)苯基]乙烯 基卜叫4_(三氟甲基Η，3』塞0坐·2_基]坐基[2，l_b][l，3]嗔唑 -5-竣酿胺， 2-{(E)-2-[2-(2,2-二甲基丙氧基)_3·曱氧基苯基]乙烯 基}善[4_(三氟曱基)-1，3-嗔唑_2_基]咪唑基吡啶七_3_ 羧醯胺； 2-{(E)-2-[3-(一氟曱氧基)-2-(2,2-二曱基丙氧基）苯基] 乙烯基}1[4-(三氟甲基)-1，3_嗟唑_2_基]咪唑基吡啶 • e-3-羧醯胺； 6-{(E)-2-[2-(2,2-二甲基丙氧基;)_3_(二氟甲氧基）苯基] 乙烯基}-N-(4-環丙基-1，3-嘆唑-2·基)咪唑基噻唑 -5-羧醯胺； N-(4-環丁基-1，3-噻唑-2·基）-2-{(E)-2-[3-(二氟曱氧 . 基)-2_(2,2-二甲基丙氧基)苯基]乙烯基}咪唑基[1,2-a] β比啶 ， -3-羧醯胺；及 2-{(Ε)-2-Ρ-(二氟甲氧基)-2-(3-曱基丁氫基）苯基]乙烯 基}界[4-(三1曱基)-1，3“塞嗤_2-基]口米唾基[1，2_比啶_3_叛 醯胺； 97/99 201022283 鹽類 或其藥理可接受的 種根據申請專利範圍第丨一2 7項任一項之 2 化合物的用途，用於製備依病人需要來預防、改善或治療 病人體内因香草素受體（vannbid reccpt〇r)調節而引發之 疾病、症狀、不適或病理徵兆的藥劑。 2 9、如申請專利範圍第2 8項所述的用途，其中與 瞬時受體電位香草素3(TRPV3)功能有關之疾病、症狀、不 適或病理徵兆包括由疼痛、急性疼痛'慢性疼痛、傷害性 疼痛、神經性疼痛、術後疼痛、牙痛、癌症疼痛、疼痛引 起的心臟缺血性心胍'疼痛因偏頭痛、關節痛、神經病、 神、’:玉痛_叉神.經痛神經損傷.、糖尿病神經病變、神經退 仃性疾病、視網膜病變、神經皮膚疾病、令風、過敏性膀 ，1、便失禁、慢性陰部疼痛、胃腸功能紊亂例如腸躁症、 胃食管反流病、腸炎、回腸炎、胃、十二指腸球部潰癌、 發炎性腸道疾病、克隆氏症、腹腔疾病、炎症性疾病例如 胰腺炎、呼吸系統疾病例如職與非騎性鼻炎、哮喘 慢性阻塞性肺疾病、刺激皮膚、眼睛或枯膜'皮炎、痕漆 條件例如尿毒性搔癢症、體溫升高、肌肉痙攣“區吐、運 動=礙、症、亨廷頓氏症、記憶減退、限制大腦功能、 肌萎縮側索硬化症（ALS )、去生亡t? / MB ^… 年癡呆症、關節炎、類風濕 關卽炎、骨關郎炎、糖尿病、肥胖化 病、角膜貲疣、脫髮、美尼爾庆、广广尤化性角化 慮疾病與良性前列腺增生症軸成正之^；1 者聽覺過敏、焦 3 0、-種如申請專利範圍第工—2 7項任 二物的f途，用於製備依病患需要而讓病患服用醫藥= 效的劑1以治療病患疼痛的藥劑。 …、有 98/99 201022283 士 申請專利範圍第3 ◦項之化合物的用途，其 中疼痛為急性疼痛。 由申請專利範圍第3 ◦項之化合物的用途，其 中疼痛為慢性疼痛。 申請專利範圍第3 ◦項之化合物的用途，其 中疼痛為術後疼/痛。 睿 恭ΐ申請專利範圍第29項之化合物的用途，用 於製備治療骨關節炎之藥劑。 私制申請專利範圍第2 9項之化合物的用途，用 於衣備> 口療痛風濕關節炎之藥劑。 3 6 種如申凊專利範圍第1 — 2 7項任一項所述 之化^物的，％ ’用於製備依病患需要而讓病患服用醫藥 上有效的劑量以治療病患體内神經性疼痛的藥劑。 3 7如申晴專利範圍第1 — 2 7項任一項所述之化 合物的用途’用於製備依m要而讓病患服用醫藥上有 效的劑量治療病患體内發炎的藥劑。 3 8、如申請專利申請範圍第1項所述之化合物，其 或其醫藥上可接受之鹽類，由45Ca攝取檢測（45Calcium uptake assay)所量得之圯5〇小於1〇〇·。 99/99 201022283 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：無。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 • 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：

   (I)

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