TW201018679A - New 2-amidothiadiazole derivatives - Google Patents

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TW201018679A
TW201018679A TW098134501A TW98134501A TW201018679A TW 201018679 A TW201018679 A TW 201018679A TW 098134501 A TW098134501 A TW 098134501A TW 98134501 A TW98134501 A TW 98134501A TW 201018679 A TW201018679 A TW 201018679A
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butyl
thiadiazol
amino
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TW098134501A
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Poveda Pedro Manuel Grima
Izquierdo Nuria Aguilar
Cepeda Marta Mir
Martinez Manuel Lopez
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Almirall Sa
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Description

201018679 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明關於2-醯胺基嗟二唾衍生物、其製備方法及含 : 有其之醫藥組合物。此等化合物為S1P1受體之有效促效 劑且因此，其適用於治療、預防或抑制已知易由神經鞘胺 醇-1-磷酸受體促效劑（S1P1)改善之疾病及病症，諸如自 體免疫疾病、慢性免疫及發炎性疾病、移植排斥反應、惡 φ 性贅生性疾病、血管生成相關病症、疼痛、神經疾病、病 毒及感染性疾病。 【先前技術】 神經鞘胺醇-1磷酸（S1P)為展現廣泛範圍生物活性 之多效性脂質介體，包括細胞增殖、存活、淋巴細胞歸巢 遷移（trafficking)、細胞骨架組織及形態發生。Slp是由 特異性激酶（稱作神經鞘胺醇激酶1及2)對内源性神經 鞘胺醇進行磷酸化所產生。S1P在生物流體及組織中之含 β 量受到神經鞘胺醇激酶對其之合成與Slp解離酶對其之降 解之間的平衡來緊密調節。此緊密控制為重要的，因為Slp 過度產生已與各種病理病狀有關，諸如癌症、炎症、心肌 梗塞或移植排斥反應中之血管生成及血管滲透性改變。 基因缺失研究及反向藥理學已提供以下證據：Slp之 大部分作用是經由5種G蛋白質偶聯受體亞型（稱作Slpl 至 S1P5 )來介導（Brinkmann，Pharmacology & therapeutics 115:84-105, 2007)。在發現此受體家族為FTY72〇之藥理學 9 201018679 目標之後，對其之關注增加。此化合物為來源於真菌辛克 萊棒束孢（/⑽响漁咖/咕）之天然產物的合成類似物，在 活體内展現特殊免疫調節潛力。當活體内投與時，其引起 淋巴球減少症，此歸因於淋巴細胞自血液中隔離於淋巴結 及派亞氏淋巴叢（peyer'spatch)中。FTY720與神經鞘胺 醇之緊密結構相似性以及磷酸化FTY720 (FTY720P)在 活體内形成之發現促使推測FTY72〇_p可充當Slp之模擬 物。此推測經證明確實如此且後來證明FTY_p與5種已知 S1P受體中之四者（亦即siPl、S1P3、S1P4及S1P5)結 合。 表現分析認定S1P1為淋巴細胞上表現之主要Sip受 體。此外’向正常小鼠轉移S1P1缺陷型T細胞會引起所 述細胞隔離於淋巴結中’如同動物經芬戈莫德（flngolimod) 處理所出現之情況。此等2個事實強有力地指出S1P1為 參與FTY-P在活體内之淋巴減少作用的主要受體 (Baumruker 等人，Exp. Opin. Invest. Drugs 2007; 16(3): 283-289)。FTY720當前處於復發•緩解型多發性硬化症治 療之第ΠΙ期試驗中。假定所述藥物藉由使病原性淋巴細 胞坪留於淋巴結中，從而阻止其浸潤中樞神經系統（CNS ) 來起作用。 鑒於生理學作用’最近已揭露若干sipl促效劑用於 治療或預防自體免疫疾病，諸如多發性硬化症 (WO20080004! 9、WO20_21532 )、類風濕性關節炎或克 羅恩氏病（Crohn's disease) (W02007091501);慢性免疫 201018679 及發炎性疾病，諸如哮喘；移植排斥反應 (WO199400943);癌症（W02003097028);淋巴惡性疾病 (W02007143081 );血管生成相關病症；疼痛 (W02004110421、W02007089715);神經疾病，諸如神經 退化（W02005025553)或癡呆（W02005058295);心血 ' 管疾病（W02004010987)。 自體免疫疾病包括（但不限於）類風濕性關節炎、多 參 發性硬化症、發炎性腸病（諸如克羅恩氏病）及潰瘍性結 腸炎、牛皮癬性關節炎、甲狀腺炎（諸如橋本氏甲狀腺炎 (Hashimoto’s thyroiditis))、第I型糖尿病、全身性紅斑狼 瘡及休格連氏症候群（Sj6gm，s syndrome)。 排斥反應由移植器官產生，諸如腎、肝、心臟、肺、 胰腺、角膜及皮膚；移植物抗宿主疾病由幹細胞移植引起。 可預防或治療之免疫及發炎性疾病包括（但不限於） =喘、COPD、呼吸箸迫症候群、急性或慢性胰腺炎及肝 k棱性類肉瘤病、接觸性皮炎、異位性皮炎、過敏性鼻 炎、過敏性結臈炎、白塞症候群（Behcet syndr〇me)、發炎 性眼部病狀（諸如結膜炎及葡萄膜炎）。 可預防或治療之惡性贅生性疾病包括（但不限於）實 體癌、腫瘤轉移及淋巴惡性疾病。 可預喊治療之A管生成相關病症包括（但不限於） 瘤眼新血管生成、黃斑變性或糖尿病性視網膜病。 J預防或治療之疼痛（包括神經疼）包括（但不限於） 預防或治療慢性疼痛，其中慢性疼痛選自慢性肌肉疾病（諸 201018679 如背痛）、月經期間疼痛、骨關節炎期間疼痛、類風濕性關 節炎期間疼痛、胃腸炎症期間疼痛、心肌炎症期間疼痛、 多發性硬化症期間疼痛、神經炎期間疼痛、AIDS期間疼 痛、化學治療期間疼痛、腫瘤疼痛、神經疼（例如切除術 後神經痛、三叉神經痛、偏頭痛或癌療後神經痛）。 可預防或治療之心血管疾病包括（但不限於）慢性心 臟衰竭、充血性心臟衰竭、心律不整或快速性心律失常、 不穩定性心絞痛、急性心肌梗塞或心臟手術或改善心臟能 效或心輸出量之併發症。 ® 可預防或治療之神經疾病（包括神經退化、癡呆或腦 退化）包括（但不限於）神經病症，包括帕金森氏症 (Parkinson’s desease )、似帕金森氏症（parkins〇nian disorder)、了 丁頓氏舞蹈症（Huntington’s disease)、阿兹 海默氏症（Alzheimer’s disease)、肌萎縮性側索硬化、脊 髓缺血、缺血性中風、脊髓損傷、癌症相關腦損傷及癌症 相關脊趙知傷、香-德症候群（Shy-Drager syndrome)、進 行性核上麻癖、路易體疾病（Lewy body disease)、中風、 ❹ 腦梗塞、多發梗塞性癡呆及老年性癡呆。 可預防或治療之病毒性疾病包括（但不限於）fflv感 染、C型肝炎及細胞巨大病毒感染。 可預防或治療之感染性疾病包括（但不限於）病原性 真菌疾病。目前已發現某些2_酿胺基嗟二嗅為新穎及有效 之S1P1促效劑且因此可用於治療或預防此等疾病。 12 201018679 【發明内容】 因此，本發明關於式（I)之新穎2-醯胺基噻二唑衍 生物或其醫藥學上可接受之鹽或N-氧化物
參 式⑴ 其中 R1表示： > 8員至10員雙環含N雜芳基，其視情況經一或 多個選自鹵素原子、羥基羰基、Cm烷基、<^_4鹵烷基、 烷氧基及C3_4環烷基之取代基取代； > σ比咬基，其經一或多個選自鹵素原子、經基、經 基叛基、Ci_4烧基、Ci_4齒烧基、Ci_4炫氧基、C3-4環烧基 及-NR’R”基團取代，其中R’表示氫原子或Cm烷基且R" 表示氳原子或視情況經羥基取代之Cm烷基； > 吡啶酮基，其經一或多個選自鹵素原子、C!_4烷 基及CM齒烷基之取代基取代；或 > 下式之基團： 13 201018679
其中： • Ra表示氫原子或Ci-4烧基’ • Rb表示氫原子、鹵素原子或ci-4烧基， • Rd表不氮原子、Cm焼•基或C3-4環燒>基， • Rc表示羥基；視情況經一或多個選自羥基、c]3广 氧基、羥基羰基、烷氧羰基及NHR4基團之取代 代之Cm烷氧基’其中R4表示氫原子；或Rc為視情況經 經基幾基取代之Q·4醯基或Cm烧基；或rc表示 -(CH2)(0-4rL-R5 ’ 其中 L 表示-c(0)0-、_c(〇)NH、 -S(0)2NH-、-NH-、-C0NHS(0)2-或下式之基團：
其中η及m獨立地為1至2之整數’且R5表示氫原 子或視情況經羥基羰基取代之Ci_4烷基； R2表示： •單環或雙環C5_10芳基’其視情況經一或多個選自鹵 素原子、(^_4烷基、Q.4烷氧基及苯基之取代基取代’其中 所述烷基視情況經一或多個齒素原子取代； 201018679 環5員至31〇^=自=/卜及〇之雜原子的單環或雙 ?、CR ❹個選自鹵素原 :絲視二取代’其中所述c“ -或:二==笨甲基，其視情況經 且 ❻ R3表示：
Clf ^ ^ C,4 限制IS當二 =氧C=或;心 叫之-者不可為^原子 或氧基時，則处或 甲基⑴化合物不™N# 1(5-(6-甲基Γ比/3，芙f〗"；唾_2_基）終驗酿胺及^基 , 疋-基卜1，3,4-1塞二唑-2-基)異菸鹼醯胺。 〇法m之其他目的在於提供：製備所述化合物之方 用於n效置之所述化合物之醫藥組合物；所述化合物 盖療易由神經鞘胺醇磷酸受體促效劑（sipi) 或;病之藥物的用途’其中所述病理病狀 體免疫疾病、慢性免疫及發炎性疾病、移植 神打.應惡性贅生性疾病、血管生成相關病症、疼痛、 病病|及感染性疾病；及治療易由神經鞘胺醇-1_ 又體促效劑（S1P1)改善之病理病狀或疾病的方法， 、中所述病理絲或疾病選自自體免疫疾病、慢性免疫及 15 201018679 發炎性疾病、移植排斥反應、惡性贅生性疾病、血管生成 相關病症、疼痛、神經疾病、病毒及感染性疾病，所述方 法包含向需要治療之個體投與本發明之化合物。 如本文中所用’術語烷基涵蓋視情況經取代之具有工 至6個碳原子’較佳丨至4個碳原子之直鏈或分支鏈烴基。 烷基上之較佳取代基為鹵素原子及羥基，且更佳為齒素原 〇 實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、正 戊基、正己基、異丁基、第二丁基及第三丁基。 ❹ 如本文中所用，鹵烷基為與1、2或3個鹵素原子連 接之所述烷基（例如（^·4烷基或Cu烷基）。 所述齒烷基較佳選自-CC13及-CF3。 如本文中所用，術語烷氧基涵蓋視情況經取代之各具 有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈含氧基團。烷氧基上之 較佳取代基為鹵素原子及羥基，且更佳為鹵素原子。 實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正 丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。 $ 如本文_所用’術語環烧基涵蓋飽和碳環基團，且除 非另外說明，否則環烷基通常具有3至6個碳原子，較佳 具有3至4個碳原子。 實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。當環烷 基帶有2個或2個以上取代基時，所述取代基可相同或不 同。環烷基上之較佳取代基為鹵素原子及羥基，且更佳為 鹵素原子。 16 201018679 如本文中所用，術語二烷基胺基涵蓋含有三價氮原子 及2個視情況經取代之直鏈或分支鏈烷基的基團，其中各 烧基具有1至4個後原子。 二烷基胺基通常含有2個烷基，其各自未經取代或經 1、2或3個可相同或不同之取代基取代。取代基較佳選自 鹵素原子（較佳氟原子）、羥基及具有1至4個碳原子之烷 氧基。通常，二烷基胺基上之取代基自身未經取代。 較佳視情況經取代之二烷基胺基包括二曱基胺基、二
❿ 乙基胺基、曱基（乙基)胺基、二(正丙基)胺基、正丙基（甲 基)胺基、正丙基（乙基)胺基、二(異丙基)胺基、異丙基（曱 基)胺基、異丙基（乙基)胺基、二(正丁基)胺基、正丁基（甲 基)胺基、正丁基（乙基)胺基、正丁基(異丙基)胺基、二(第 一了基)胺基、第二丁基（甲基)胺基、第二丁基(乙基)胺基、 第二丁基(正丙基)胺基及第二丁基(異丙基)胺基。 文中所用，術語烧氧羰基涵蓋視情況經取代之各 具有含1至4個碳原子之烷基部分的直鏈或分支鏈基團。 燒氧幾基通常未經取代或經卜2或3個可相同或不 基取代。取代基較佳選自自素原子（較佳氟廣 基上之°通f，娜 r ====== 17 201018679 如本文中所用’術语酿基涵盖視情況經取代之具有2 至4個碳原子之直鏈或分支鏈基團。 醯基通常未經取代或經1、2或3個可相同或不同之 取代基取代。取代基較佳選自齒素原子（較佳氟原子）、輕 基及具有1至4個複原子之烧氧基。通常，酿基上之取代 基自身未經取代。 較佳視情況經取代之酿基包括乙醯基、丙醯基及丁酿 基。
如本文中所用，術語芳基通常涵蓋C5_Ci〇單環或多環 芳基，諸如苯基及萘基。C6_C1G芳基較佳。苯基更佳。衣
所述視情況經取代之芳基通常未經取代或經或3 個可相同或不同之取代基取代。取代基較佳選自齒素原子 (較佳氟原子）、羥基、烷基部分具有丨至4個碳原子之烷 氧羰基、羥基羰基、胺甲醯基、硝基、氰基、Ci_C4烷基^ crC4烷氧基及匕-匕羥基烷基。當芳基帶有2個或2個以 上取代基時，所述取代基可相同或不同。除非另外說 否則芳基上之取代基自身通常未經取代。 如本文中所用，術語雜芳基通常涵蓋包含至少— 『族環且含有至少-個選自〇、s及N之雜原子的％ 員環純。雜絲可為單環或兩個或兩個以人产 其中至少一個環含有雜原子。 σ衣 所述視情況經取代之雜芳基通常未經取 =個y相同或不同之取代基取代。取代基較佳選自1 心 '、（較佳氟、乳或漬原子）、燒基部分具有！至4個碳原 18 201018679 子之烷氧羰基、硝基、羥基、CVC4烷基及crc4烷氧基。 當雜芳基帶有2個或2個以上取代基時，取代基可相同或 不同。除非另外說明，否則雜芳基上之取代基自身通常未 經取代。 實例包括吼啶基、D比嗪基、嘧啶基、噠嗪基、呋喃基、 苯並呋喃基、噁二唑基、噁唑基、異噁唑基、苯並噁唑基、 P米嗤基、苯並σ米β坐基、嗟唾基、η塞二σ坐基、α塞吩基、π比洛 基、11比咬基、苯並雀嗤基、吲哚基、吲嗤基、嘌呤基、喹 琳基、異啥琳基、駄·唤基、錄咬基、啥°若嚇基、喧嗤琳基、 喹嗪基、呻啉基、三唑基、吲哚嗪基、吲哚啉基、異吲哚 啉基、異吲哚基、咪唑啶基、喋啶基、噻嗯基、吡唑基、 2Η_°比唾並[3,4_d]嘧啶基、1Η』比唑並[3,4-d]嘧啶基、噻吩 並[2,3-d]嘧啶基及各種吡咯並吡啶基。 噁二唑基、噁唑基、吡啶基、吡咯基、咪唑基、噻唑 f、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、吲 哚基、苯並噁唑基、錁啶基、苯並呋喃基、吡嗪基、嘧啶 ❿ 基及各種吡咯並吡啶基為較佳的。 如本文中所用’本發明之通用結構中所存在之一些原 子、基團、部分、鏈或環是「視情況經取代」。此意謂此等 2子、基團、部分、鏈或環可未經取代或在任何位置上經 敍或夕個（例如1、2、3或4個）取代基取代，藉以與未 二，代之原子、基團、部分、鏈或環鍵結之氫原子經化學 可接受之原子、基團、部分、鏈或環置換。當存在2個 或2個以上取代基時，各取代基可相同或不同。 19 201018679 子ΐίί:所用’術語鹵素原子涵蓋氯、氟、溴或碘原 ::=具==::最佳為— 學二 =酸例=、硫酸、•、二魏7== 〇 二酸、蘋果酸、/ 檬酸、反丁烯二酸、順丁婦 石酸、笼甲萨一、抗壞血酸、乙二酸、丁二酸、酒 甲苯確酸。醫藥學&、乙烧顧、苯續酸或對 及驗土金屬（制w、又之驗包括驗金屬（例如納或鉀） 胺、芳基烧基胺及雜 f氧化物及有機驗（例如炫基 ㈤㈣贿絲合物，射陰離子 酸之陰離子，諸如合。Χ·可為各種無機 _滅麻抽崎子、溪離子、峨離子、硫酸根、石肖 ❿ :反以:酸之陰一 酒石酸根顏I::根 根及對甲苯雜^ ^ :氟乙雜1㈣酸 子、硫酸根、俩根選/ _子、_子、破離 丁二酸根或三氟4=二 == 子、三氟乙酸根或甲細酸根。χ_為氯離子、漠離 通常，在R1之定#由δ g _ 或赠基上之Cl 4 2 1〇員雙環含N雜芳基 烷基、Cl_4齒烷基、CM烷氧基及C3-4 20 201018679 環烷基取代基自身未經取代。 通常’在R1之定義中，吡啶酮基上之C〗.4烷基及cM 鹵烧基取代基自身未經取代。 通常’在R1之定義中’當rc表示C1-4烷氧基時，所 述C!·4烧氧基上之Cl_3烷氧基及CM烷氧羰基取代基自身 未經取代。 通常’在R2之定義中’單環或雙環C5心芳基或包含 一或多個選自N、S及〇之雜原子的單環或雙環5員至1〇 員雜务基上之C〗-4烧氡基及苯基取代基自身未經取代。 如本文中所用’N-氧化物是使用適宜氧化劑由分子中 所存在之三級驗性胺或亞胺來形成。 通常’ R5表示氫原子或視情況經羥基羰基取代之直鏈 或分支鏈Cm炫基。 通常，R1表示咪唑並[l，2_a]吡啶基；經一或多個選自 齒素原子、烧基及C〗·4烷氧基之取代基取代之吡啶基； 經氯原子取代之°比咬網基；或下式之基團：
其中： • Ra表示敷原子或甲基， • Rb表示氫原子、鹵素原子或cM烷基， 21 201018679 • Rd表示氫原子或Q_4烷基， • Rc表示羥基；視情況經一或多個選自羥基或Cm烷 氧基之取代基取代之Ci_4烧氧基’或Rc表不 -(CH2)(0_2)-L-R5，其中 L 表示-C(0)NH-、-NH-或下式之基
其中η及m獨立地為1至2之整數，且R5表示氫原 子或視情況經羥基羰基取代之Cm烷基。 較佳地，R1表示經一或兩個選自函素原子、Cm烷基 及（^_4烷氧基之取代基取代之吡啶基；或下式之基團：
其中： • Ra表示氫原子， • Rb表示氫原子或Cm烷基， • Rd表示氫原子或Cm烷基， • Rc表示羥基、視情況經一或多個選自羥基之取代基 取代之Ci_4烧氧基’或Rc表不_(CH2)(〇-2)-L-R ’其中L表 22 201018679 示-C(0)NH-、-NH-或下式之基團：
其中η及m獨立地為1至2之整數，且R5表示氫原 子或視情況經羥基羰基取代之Cm烷基。 更佳地，R1表示經一或兩個選自氯原子、甲基及甲氧 基之取代基取代之吡啶基；或下式之基團：
其中： • Ra表示氫原子， • Rd表示氳原子或甲基， • Rb表示氫原子或曱基， • Rc表示羥基、視情況經一或多個選自羥基之取代基 取代之Cm烷氧基；或Rc表示-(CH2)(〇.irL-R5，其中L表 示-C(0)NH-、-NH-或下式之基團：
23 201018679 其中η及m具有1之值，且R5表示氫原子或視情況 經羥基羰基取代之Cm烷基。 通常’ R2表示經一個選自鹵素原子、Cm烷基及CM 烷氧基之取代基取代之苯基，其中所述烷基視情況經一或 多個鹵素原子取代；或R2表示經鹵素原子取代之單产人 · 5員至10員雜芳基。 ' 較佳地，R2表示經一個選自氟原子、氣原子、甲 三氟甲基或甲氧基之取代基取代之苯基；或R2表示鋅Α、 子取代之吡啶基。 ’、、、’里氟原 更佳地，R2表示經一個選自氟原子、氯原子 © 之取代基取代之苯基。 7氣基 通常，R3表示直鏈CM烷基或c3_4環烷基_ 較佳地’ R3表示丙基、丁基或環丙基甲基。'2几基。 更佳地，R3表示丁基或環丙基甲基。 最佳地，R1表示經一或兩個選自氯原子、 基之取代基取代之吡啶基；或下式之基團： 土甲氣
其中： •Ra表示氫原子， •Rb表示氫原子或曱基， 24 201018679 • Rd表示氫原子或曱基， • Rc表示羥基、視情況經一或多個選自羥基之取代基 取代之C"烷氧基；或Rc表示—(chAo-d-L-R5，其中l表 示-C(0)NH-、-NH-或下式之基團··
其中η及m具有1之值，且R5表示氫原子或視情況 經羥基羰基取代之CM烷基； R2表示經一個選自氟原子、氯原子及曱氧基之取代基 取代之苯基； 且R3表示丁基或環丙基甲基。 在一較佳實施例中，R1表示咪唑並[l，2-a]吡啶基；經 或兩個選自氣原子、甲基及甲氧基之取代基取代之吼咬 基’經氯原子取代之β比咬酮基；或下式之基團··
其中 • Ra表示氫原子或甲基， *Rb表示氫原子、氯原子或甲基， 25 201018679 • Rd表示氫原子或甲基， • Rc表示經基；視情況經一或多個選自羥基、曱氧 基、羥基羰基、Cm烷氧羰基之取代基取代之Cm烷氧基； 或 Rc 表示-(CH2)(〇_2)-L-R5，其中 L 表示-CO(O)-、 -C(0)NH-、-S(0)2NH-或下式之基團：
其中η及m皆為1，且R5表示氫原子或視情況經羥 基叛基取代之Ci-2烧基； R2表示： -本基或秦基’其視情況經一或兩個選自氣原子、敗 原子、甲基、三氟甲基、Cw烷氧基及苯基之取代基取代； _視情況經氟原子取代之η比咬基； -二氫苯並二氧雜環己二烯基或苯曱基；且 R3表示直鏈或分支鏈Cw烷基、環丙基曱基、甲氧基 〇 丙基、二乙基胺基丙基或苯基乙基。 在另一較佳實施例中’R1表示下式之基團：
26 201018679 其中z • Ra表示氫原子， • Rb表示氫原子或Cm烷基， • Rd表示氫原子或Cm烷基， • Rc表示視情況經一或多個選自魏其 取代基取代之Ci_4燒氧基；或Rc表示_(cp· 1夂 中L表示下式之基團： 2Vl>'L-R 9 *
乳原子或視情況 其中η及m具有2之值，且r5表示 經羥基羰基取代iCM烷基； <取代基取代之 R2表示經一或兩個選自氟或氣原子 笨基；且
R3表示丁基或環丙基甲基。 在另一較佳實施例中，R1表示： -咪唑並[l，2-a>比咬基； -經一或兩個選自氣原子、甲基及曱氧基之取代基取 代之吼啶基； -視情況經氯原子或曱基取代之吡啶酮基；或 -下式之基團： 27 201018679
Rd 其中 • Ra表示氫原子或甲基， • Rb表示氳原子、氯原子或甲基， • Rd表示氫原子或甲基， •RC表示輕基，視情況經-或多個選自經基、甲氧 ❹ 基、祕毅基、Cm燒氧幾基及_卿基團之取代基取代之 Cl·4烧氧基；或Rc表示-(CH2)(0_2)-L-R5，其巾L表示 ' _q〇)NH_'，0)2NH_、_NH_或下式之基團· ♦。- 其中η及m獨立地為1或2之整數，且r5表示氫原 ❹ 子或視情況經羥基羰基取代之直鏈或分支鏈Cl3燒基； R2表示： -苯基或萘基’其視情況經一或兩個選自氯原子、氟 原子、甲基、三氟甲基、Cm烷氧基及苯基之取代基取代； -視情況經氟原子取代之吡啶基； -二氮苯並二氧雜環己一稀基或苯甲基；且 R3表示直鍵或分支鍵Ci_5燒基、環丙基甲基、甲氧基 28 201018679 丙基、二乙基胺基丙基或苯基乙基。 本發明之特定個別化合物包括： N-{5-[4-(胺基續酿基）苯基]-1，3,4-α塞二峻-2-基丁 基-3-曱氧基-苯曱醯胺 N~{5-[4-(胺基石黃酿基）苯基]-1，3,4-嗟二峻-2-基}-N- 丁 基-2-萘甲醯胺 N-{5-[4-(胺基磺醯基）苯基]-1，3,4-噻二唑丁 基聯苯-4-甲醯胺 ^ N-{5-[4-(胺基磺醯基）苯基]-1，3,4-噻二唑-2-基}_4-丁 氧基-N-丁基苯曱醯胺 N-{5-[4-(胺基磺醯基）苯基]-1，3,4-噻二唑-2-基}-沁丁 基苯甲醯胺 3-(4-(5-(N-丁基-3-甲氧基苯甲醯胺基)-1,3,4-噻二唑 -2-基)苯基)丙酸 乂丁基-2-氯-义[5-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)-1，3,4-噻二唑-2-基]苯甲醯胺 G N-丁基-2-氯-N-[5-(4-羥基-3,5-二甲基苯基)-1，3,4-噻 二唑-2-基]苯曱醯胺 N-丁基-2-氟-N-[5-(4-曱氧基-3,5-二曱基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]苯甲醯胺 N-丁基-2-氟-N-[5-(4-羥基-3,5-二曱基苯基)-1，3,4-噻 二唑-2-基]苯甲醯胺 N-丁基-N-[5-(4-曱氧基-3,5-二曱基苯基)-1，3,4-噻二唑 -2-基]苯甲醯胺 29 201018679 N- 丁基-3-曱氧基-N-[5-(4-甲氧基-3,5-二曱基苯 基)-l，3,4-噻二唑_2_基]苯甲醯胺 N-丁基·Ν-[5-(4-甲氧基-3,5-二曱基苯基)-1,3,4-噻二唑 -2-基]-1-萘甲醯胺 N- 丁基-2,6-二氣-N-(5-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯 基)-1，3,4-噻二唑_2_基)苯甲醯胺 N-丁基-N-[5-(4-曱氧基-3,5-二甲基苯基)-1，3,4-噻二唑 •2-基]-2·(三氟曱基)苯甲醯胺 N-丁基-N-[5-(4-甲氧基-3,5-二曱基苯基)-1,3,4-噻二唑 ❹ 基]-2-苯基乙醯胺 N-丁基-N-[5-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)-1,3,4-噻二唑 -2-基]·2-萘甲醯胺 Ν-丁基-Ν-[5-(4-曱氧基-3,5-二甲基苯基)-1，3,4_噻二唑 -2-基]-2,3-二氫_1，4_苯並二氧雜環己二烯各曱醯胺 Ν- 丁基-2-甲氧基-Ν-[5-(4-甲氧基-3,5-二曱基苯 基Η，3,4-噻二唑_2·基]苯曱醯胺 Ν-丁基-3-氟-Ν-[5-(4-曱氧基-3,5-二曱基苯基)-1，3,4- ❹ 嗟一唾-2-基]苯甲醯胺 Ν-丁基·Ν-[5·(4_曱氧基_3,5_二曱基苯基嘆二唑 -2-基]於驗醯胺 N-丁基-N_[5-(4·甲氧基-3,5_二曱基苯基)^,3,4-嗟二唑 -2-基]咣啶_2-曱醯胺 N-丁基-6-氟-Ν-[5-(4·甲氧基-3,5-二甲基苯基)-1，3,4-嗔二唑_2·基]吡啶_2_曱醯胺 30 201018679 乂丁基-义[5-(4-曱氧基-3,5-二曱基苯基)-1,3,4-噻二唑 -2-基]-2-甲基苯甲醯胺 2-氯-N-[5-(4-曱氧基-3,5-二曱基苯基)-l,3,4-噻二唑-2-基]-N曱基苯甲醯胺 N-丁基-2-氯-N-[5-(4-曱氧基-3-曱基苯基)-1，3,4-噻二 唑-2-基]笨曱醯胺 N-丁基_2_氧-N-[5-(3_氯冰曱氧基苯基)-1，3,4_噻二唑 -2-基]苯甲醯胺 ® 4-{5-[丁基(2-氣苯甲醯基)胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基}苯 曱酸曱酯 4-{5-[丁基(2-氣苯曱醯基)胺基]-1，3,4-噻二唑-2-基}苯 曱酸 N-丁基-2-氯-N-{5-[4-(2,3-二羥基丙氧基)-3,5-二甲基 苯基]-1，3,4-β塞二0坐-2-基}苯甲酸胺 Ν-丁基-2-氯-Ν-[5-(2_氯-6-甲氧基吡啶-4-基)-1,3,4-噻 二唑-2-基]苯甲醯胺 ⑩ N-丁基-2-氣-N-{5_[4-(2-曱氧基乙氧基)-3,5-二甲基苯 基]-1,3,4-噻二唑-2-基}苯甲醯胺 2-氯-：^-[5-(4-曱氧基-3,5-二曱基苯基)-1，3,4-噻二唑-2-基]-N-(2-曱氧基乙基)苯甲醯胺 2-氯-N-乙基-N-[5-(4-曱氧基-3,5-二曱基苯基)-l，3,4-噻二唑-2-基]苯甲醯胺 (4-{5-[丁基(2-氯苯甲酸基）胺基]-1，3,4-〇塞二°坐-2_ 基}-2,6-二曱基-苯氧基）乙酸第三丁酉旨 31 201018679 (4-{5-[丁基(2-氣苯曱醯基）胺基]_ι，3,4-嗟二味 基}-2,6-二甲基苯氧基)乙酸 2-氯-]^-[5-(4-曱氧基-3,5-二曱基苯基)-1,3,4-嗟二唾_2_ 基]-N-(3-曱基丁基)苯甲醯胺 2_氯-N-|>(二乙基胺基）丙基]_N-[5_(4-甲氧基_3,5_二 甲基苯基)-1，3,4-噻二唑基]苯甲醯胺 N-丁基-2-氯-N-[5-(2-氣-6-甲基》比咬-4-基)-1，3,4-嗟二 唑-2-基]苯甲醯胺 N-丁基-2-氯-N-[5-(6-氯-2-側氧基·1，2·二氫n比咬_4_ ❿ 基)-1,3,4·噻二唑_2_基]苯甲醯胺 Ν-丁基-Ν-[5-(2•氯-6-甲氧基吼啶·4·基)-ΐ，3,4-嗟二唑 -2-基]-2-氟苯甲醯胺 Ν-丁基·Ν-[5_(2-氣-6-甲基吡啶-4-基)-1,3,4-嗟二嗤-2- 基]-2-氟苯曱醯胺 2- 氟-Ν·[5-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)_i,3,4-噻二唑-2- 基]-N-丙基苯甲醯胺 N-丁基-2-氟-N-[5-(2-甲基吡啶_4_基)-i，3,4-嗟二嗤-2- 〇 基]苯甲醯胺 ¥ N-丁基-2-氟-N-[5-(2-甲氧基吡啶_4_基)_ι，3,4·嗟二唑 _2_基]苯甲醯胺 N-(環丙基甲基)_2-氟_>|_[5-(4-甲氧基_3,5_二甲基苯 基)-1，3,4-噻二唑_2_基]苯甲醯胺 3- (4-{5-[丁基(2-氟苯甲醯基）胺基]嗔二唆_2-基}-2,6-二甲基_苯基）丙酸 32 201018679 N-丁基-2-氟-N-(5-(6-曱氧基吡啶-3-基)-l，3,4-噻二唑 -2-基)苯甲醯胺 N-丁基-2-氟-N-(5-(咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-1，3,4-噻 二唑-2-基)苯甲醯胺 N-丁基-2-氟-N-(5-(咪唑並[1,2-a]吼啶-7-基)-1，3,4-噻 二唑-2-基)苯曱醯胺 3-(4-(5-(N-丁基-2-氯苯曱醯胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基） 苯曱醯胺基)丙酸 ® 3-(4-(5-(N-丁基-2-氯苯曱醯胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基） 苯曱醯胺基)丙酸乙酯 N-丁基-N-(5-(4-胺甲醯基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2- 氯苯甲醯胺 1_(4-(5-(Ν-丁基-2-氟苯甲醯胺基)-1，3,4-噻二唑-2-基） 苯曱基)氮雜環丁烷-3-曱酸 (R)-N-丁基-N-(5-(4-(2,3-二羥基丙氧基)-3,5-二甲基苯 基)-1，3,4-噻二唑-2-基)-2-氟苯曱醯胺 ❿ 2-氟-N-(5-(4-甲氧基-3,5-二曱基苯基)-1,3,4-噻二唑-2- 基)-N-苯乙基苯甲醯胺 2-(4-(5-(N-丁基-2-氟苯甲醯胺基)-1，3,4-噻二唑-2-基） 苯曱醯胺基）乙酸 N-丁基-2-氣-N-[5-(l-曱基-2-側氧基-1,2-二鼠0比咬-4_ 基)-1,3,4-噻二唑-2-基]苯甲醯胺 N-(4-{5-[丁基(2-氟苯曱醯基)胺基]-1，3,4-噻二唑-2-基} 苯曱基)-β-丙胺酸 33 201018679 Ν· 丁基-2-氟-N-[5-(l-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-基)-1，3,4-噻二唑-2-基]苯曱醯胺 N· 丁基-2-乱 [5-(6-侧氧基-1,6-二鼠 π比咬-3. 基)-1，3,4-噻二唑-2-基]苯曱醯胺 3-(4-{5-[乙基(2-氟苯曱醯基）胺基]-1，3,4-噻二唑-2-基}-2,6-二甲基苯基）丙酸 Ν- 丁基-N-[5-(4-{[(2S)-2,3-二羥基丙基]氧基}-3,5-二 曱基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-氟苯曱醯胺 1_(4-{5-[丁基(2-氟苯甲醯基)胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基} 苯曱基)哌啶-4-曱酸 1-(4-{5-[丁基(2-曱氧基苯甲醯基)胺基]-1，3,4-噻二唑 -2-基}苯甲基)氮雜環丁炫-3-曱酸 N-(環丙基曱基)-N-[5-(4-{[(2R)-2,3-二羥基丙基]氧 基}-3,5-二甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-氟苯甲醯胺 1-(4-{5-[丁基(吼啶-3-基羰基)胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基} 苯曱基)氮雜環丁烷-3-曱酸 1-(4-{5-[乙基(2-氟苯曱醯基)胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基} 苯曱基)氮雜環丁烷-3-曱酸 N-(4-{5-[丁基(2-氟苯曱醯基)胺基]-1，3,4-噻二唑-2-基} 苯曱醯基)-β-丙胺酸 Ν-(環丙基甲基)-N-[5-(4-{[(2S)-2,3-二羥基丙基]氧 基}-3,5-二甲基苯基)-1，3,4-噻二唑-2-基]-2-氟苯甲醯胺 1-(4-{5-[(2-氟苯曱醯基)(丙基）胺基]-l,3,4-噻二唑-2-基}苯曱基)氮雜環丁烷-3-曱酸 201018679 (3R>3_[(4'{5-[丁基(2_氟苯甲醯基)胺基]·1,3,4-嗟二唑 -2-基}苯甲醯基)胺基]_丁酸 (3S>3_[(4-{5_[丁基(2-氟苯甲醯基)胺基]-1，3,4-嗔二咬 _2-基}苯曱醯基)胺基]_ 丁酸 Ν-{5-[4-(胺基甲基）苯基Η，3,4_噻二唑_2_基}_Ν•丁基 -2-氟苯甲醯胺 1_[2-(4-{5-[丁基氟苯甲醯基)胺基]4,3,4_噻二唑-2-基）本基）乙基]氮雜環丁燒-3-甲酸 1-(4-{5-[(環丙基甲基)(2-氟苯甲醯基)胺基]-1，3,4_嗔 一嗤-2-基}笨甲基)_氮雜環丁烧_3_曱酸 μ(4]5_[(2-氣笨甲醯基)(3-甲基丁基)胺基]-I，3,4-雀二 唑-2-基}苯甲基)_氮雜環丁烧_3•甲酸 1-(4-{5-[(2-氟苯甲醯基甲基)胺基噻二唑-2-基}苯曱基)氮雜環丁烷_3-甲酸 [丁基(2-氟苯甲醯基）胺基噻二唑-2-基}-3-甲基苯甲基氮雜環丁烷 -3-甲酸 ® 4-[(4-{5-[丁基(2-氟苯甲醯基)胺基]_1>3,4-噻二唑-2-基} 笨曱醯基)胺基]丁酸 _ 1-(4-{5-[(2-氟苯甲醯基)(2-甲氧基乙基)胺基]-1，3,4_嗔 一唾基}苯甲基)_氮雜環丁烧-3-甲酸
^ 1-(4-(5·[丁基（苯基乙醯基)胺基]-1，3,4-噻二唑-2-基J 笨甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸 ΗΜΗ 丁基(2,6-二氟苯曱醯基)胺基]-I,3,4-嘍二吐 -2-基}笨甲基)氮雜環丁烷_3_甲酸 35 201018679 N-(4-{5-[丁基（苯基乙醯基)胺基噻二唑美 苯曱基)-β-丙胺酸 Ν-(4-{5-[丁基(2-氟苯甲醯基)胺基卜；^，^噻二唑·2 苯甲基)甘胺酸 ^ 1-(4-{5-[丁基(2-氟苯曱醯基)胺基]-H4-噻二唑_2 苯曱基)氮雜環丁烷-3-甲酸乙醋 1_[4_(5_{ 丁基[(2_氟苯基）乙醯基]胺基卜m嘆二唾 _2_基)苯曱基]氮雜環丁烷_3_甲酸 1-(4]5-[(環丙基曱基)(2-曱基苯曱醯基)胺基 嗟二峻~2_基}苯甲基)_氮雜環丁烷_3_甲酸 ’ 1-(4_{5_[(環丙基曱基)(苯基乙醯基)胺基]十^嗟二 唾-2-基}苯甲基)-氮雜環丁烷_3_甲酸 1-(4-{5-[(環丙基甲基）(4_甲氧基苯甲醯基）胺 基]-1，3,4-嗔二唑·2_基}笨甲基)氮雜環丁烷_3_甲酸 1-(4]5-[苯甲醯基（丁基)胺基]-I，3,4-嗟二唑_2_基}笨 甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸 1-(4-{5-[丁基(2-氟苯曱醯基）胺基]-ΐ，3,4-嗟二唾_2_ 基}_2_曱基苯甲基)·氮雜環丁烷_3_曱酸 1-(4·{5_[丁基(2·氯苯甲醯基)胺基]_1，3,4_噻二唑_2_基} 笨甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸 1-(4-{5-[乙基（苯基乙醯基)胺基]_ι,3,4-嗟二峻_2_基} 苯甲基)氮雜環丁烷-3-曱酸 1-(4-{5-[乙基(2·甲氧基苯曱醯基)胺基]-l，3,4-噻二唑 -2-基}苯曱基)氮雜環丁烷·3·曱酸 36 201018679 l-(4-{5-[(2-氯苯甲醯基)（乙基)胺基]-1，3,4-噻二唑-2-基}苯曱基)氮雜環丁烷-3-甲酸 1-(4-{5-[丁基(2-氟苯曱醯基）胺基]-1，3,4-噻二唑-2-基}-3-甲基苯甲基)-吼咯啶-3-曱酸 1-(4-{5-[苯曱醯基（乙基)胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基}苯 甲基)氮雜環丁烷-3-曱酸 1-(4-{5-[丁基(2-氟苯甲醯基)胺基]-1，3,4-噻二唑-2-基} 苯曱基)吡咯啶-3-甲酸 ® 1_(4-{5-[丁基（苯基乙醯基）胺基]-1,3,4-噻二唑-2_ 基}-3-甲基苯甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸 1-[4-(5-·{丁基[(2-氯苯基）乙醯基]胺基}-1，3,4-噻二唑 -2-基)-3-甲基苯甲基]-氮雜環丁烷-3-曱酸 1-(4-{5-[乙基(3-氟苯甲醯基)胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基} 苯甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸 1-[4-(5-{丁基[(2-氣苯基）乙醯基]胺基}-1，3,4-噻二唑 -2-基)-3-曱基苯曱基]-吡咯啶-3-曱酸 ⑩ 1 -(4- {5-[丁基(2-氯苯曱醯基）胺基]-1，3,4-噻二唑-2- 基}_3-曱基苯甲基)-氮雜環丁烷-3-甲酸 N-{5-[4-(2-胺基乙氧基)-3,5-二甲基苯基]-1,3,4-噻二 唑-2-*}-N-丁基-2-氟苯甲醯胺 1-(4-{5-[丁基(2-氟苯甲醯基）胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-2,6-二曱基苯曱基)-氮雜環丁烧-3-曱酸 N_丁基-N-{5-[4-(2,3-二羥基丙氧基)-3,5-二曱基苯 基]-1，3,4-噻二唑-2-基}-2-曱基苯曱醯胺 37 201018679 l-(4-{5-[(3-氯-2-氟苯甲醯基)（乙基）胺基]-l，3,4-噻二 唑-2-基}苯曱基)_氮雜環丁烷-3-曱酸 1-(4-{5-[丁基(3-氯-2-氟苯曱醢基)胺基]-1,3,4-噻二唑 -2-基}-3-甲基苯甲基)哌啶-4-甲酸 1-(4-{5-[丁基(3-氯-2-氟苯曱醯基)胺基]-1,3,4-噻二唑 -2-基}-3-甲基苯曱基)氮雜環丁烷-3-曱酸 N-丁基-3-氣-N-{5-[4-(2,3-二羥基丙氧基)-3,5-二曱基 苯基]-1，3,4-噻二唑-2-基}-2-氟苯甲醯胺 1-(4-{5-[(3_氯-2-氟苯甲醯基)（乙基）胺基]-1，3,4-噻二 © 唑-2-基}苯甲基)-哌啶-4-曱酸 Ν-{5-[4-(3-胺基-2-羥基丙氧基）-3,5-二曱基苯 基>1,3,4-噻二唑-2-基}-沁丁基-2-氟苯甲醯胺 1-(4-{5-[(3-氯-2-氟苯曱醯基）（環丙基曱基）胺 基]-1,3,4-噻二唑-2-基}苯曱基)哌啶-4-甲酸 1-(4-{5-[丁基(3-氯-2-氟苯曱醯基)胺基]-1，3,4-噻二唑 -2-基}-2,6-二甲基-苯曱基)氮雜環丁烷-3-甲酸 1-(4-{5-[丁基(3-氯-2-氟苯甲醯基)胺基]-1，3,4-噻二唑 ❿ -2-基}-2,6-二曱基苯曱基)哌啶-4-曱酸 1-(4-{5-[丁基(2-氣苯曱醯基）胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-2,6-二曱基-苯曱基)氮雜環丁烷-3-甲酸 1 -(4-{5-[丁基(2-氣苯甲醯基）胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-3-曱基苯曱基)-哌啶-4-曱酸 1-(4-{5-[丁基(2-氯苯甲醯基）胺基]-l,3,4-噻二唑-2-基}-2,6-二曱基苯曱基)-哌啶-4-曱酸。 38 201018679 特別關注： N-丁基-2-氯-N-[5-(4-羥基-3,5-二曱基苯基从认嗟 二唑-2-基]苯甲醯胺 ’ ’ N-丁基-2-氟-N-[5-(4-曱氧基-3,5-二甲基苯基)4,3+ 噻二唑-2-基]苯甲醯胺 ’ ’ N-丁基-2-氟-N-[5-(4-羥基-3,5-二甲基苯基)+3+嗟 二唑-2-基]苯甲醯胺 ，， ❹ N- 丁基-2-甲氧基-N-[5-(4-甲氧基_3,5·二甲基苯 基)-1，3,4-噻二唑-2-基]苯曱醯胺 N-丁基-2-氯-N-{5-[4-(2-甲氧基乙氧基)_3,5_二甲基苯 基]-1，3,4-售二峻-2-基}苯甲醯胺 2-氯-Ν·[5-(4·甲氧基-3,5-二甲基苯基)义从嘆二唑_2_ 基]-N-(2_甲氡基乙基)苯曱醯胺 N-丁基-N-[5-(2-氣-6-甲氧基吼啶-4-基)-1,3,4-嗟二唑 -2-基]-2-氟苯曱醯胺 2- 氟-N-[5-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)-i，3,4-噻二唑-2- ® 基]-N-丙基苯甲醯胺 N-丁基-2-氟-N-[5-(2-甲基吡啶-4-基)-l,3,4-噻二唑-2-基]苯曱醯胺 N_(環丙基曱基)_2_氟|[5_(4_甲氧基_3,5·二甲基苯 基)_1，3,4_噻二唑_2_基]苯曱醯胺 3- (4- {5-[丁基(2-氟苯甲醯基）胺基w,3,4-噻二唑_2_ 基}-2,6-二甲基-苯基)丙酸 N-丁基-2-氯-N-[5-(2-氣-6-甲基吡啶-4-基)-1，3,4-噻二 39 201018679 唑-2-基]苯甲醯胺 3-(4-(5-(N-丁基-2-氯苯曱醯胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基） 苯甲醯胺基)丙酸 2-氟-N-(5-(4-曱氧基-3,5-二曱基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-苯乙基苯曱醯胺 2-(4-(5-(N-丁基-2-氟苯甲醯胺基)-1，3,4-噻二唑-2-基） 苯甲醯胺基）乙酸 N-(4-{5-[丁基(2-氟苯曱醯基)胺基]-1，3,4-噻二唑-2-基} 苯甲基)-β-丙胺酸 1-(4-{5-[(2-氟苯曱醯基)（丙基)胺基]-1，3,4-噻二唑_2_ 基}苯曱基)氮雜環丁烷-3-甲酸 1_(4-{5-[(環丙基甲基)(2-氟苯曱醯基)胺基]-1,3,4-噻 二唑-2-基}苯曱基)-氮雜環丁烷-3-曱酸 1_(4_ {5-[丁基(2-氟苯甲醯基）胺基]-1，3,4-噻二唑-2-基}-3-曱基苯甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸 1-(4-{5-[丁基（苯基乙醯基)胺基]-1，3,4-噻二唑-2-基} 苯甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸 1-[4-(5-{丁基[(2-氟苯基）乙醯基]胺基}-1,3,4-噻二唑 -2-基)苯曱基]氮雜環丁烷-3-曱酸 1 _(4_{5-[丁基(2-氟苯曱醯基）胺基]-1，3,4-噻二唑-2-基}-2-曱基苯曱基)-氮雜環丁烷-3-曱酸 1_(4-{5-[丁基(2-氟苯甲醯基）胺基]-1，3,4-噻二唑-2-基}-3-曱基苯甲基)-°比咯啶-3-曱酸 1 _(4_{5-[丁基(2-氯苯曱醯基）胺基]-1，3,4-噻二唑-2- 201018679 基}-3-甲基苯甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸 卜(4-{5-[丁基(2-氟苯甲醯基）胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-2,6-二甲基苯曱基）氮雜環丁炫-3-甲酸 1-(4-{5-[(3-氯-2-氣苯甲酸基)（乙基）胺基]-1,3,4-11 塞二 唑-2-基}苯曱基)-氮雜環丁烷-3-曱酸 1-(4-{5-[丁基(3-氯-2-氟苯曱醯基)胺基]-1，3,4-噻二唑 -2-基]·_3-曱基-苯曱基)旅唆-4-曱酸 1-(4-{5-[丁基(3-氣-2-氟苯曱醯基)胺基]-1,3,4-噻二唑 ® -2-基}-3-曱基-苯曱基)氮雜環丁烷-3-曱酸 Ν-{5-[4-(3-胺基-2-羥基丙氧基）-3,5-二甲基苯 基]-1,3,4-11 塞二β坐-2-基]-Ν-丁基-2-氣苯甲酿胺 [丁基(3-氣-2-氟苯曱醯基)胺基]-1,3,4-噻二唑 -2-基}-2,6-二甲基-苯曱基)氮雜環丁烷-3-曱酸 1-(4-{5-[丁基(3-氯-2-象苯甲酿基)胺基] -2-基}-2,6-二甲基-苯甲基)哌啶-4-甲酸 1_(4-{5-[丁基(2-氯苯甲醢基）胺基]-1，3,4-噻二唑-2-〇 基}-2,6-二甲基苯曱基)氮雜環丁烷-3-曱酸，及 1_(4-{5-[丁基(2-氯苯甲醯基）胺基]-1，3,4-噻二唑-2-基}-2,6-二曱基苯甲基)哌啶-4-甲酸。 可按照圖1中所述之合成流程來製備通式（I)化合物。 圖1 41 201018679
Τ?3‘Τ藉由使、Uhn胺衍生物（π)(其中尺】及 Η V矣文所述丄與相應醯化劑(ΙΠ)(其中R2如上文所述 氣原子）反應來製備通式⑴化合物。 一細請f (諸如三乙胺“比咬或 之溶劑下，在介於’2&諸如二氣甲燒、卿、™f或_ 應+ M與的溫度下且在標準及 ^ 進订。此等反應可用4-二曱基胺基吡鳴 右 基’則在諸如三乙胺“比咬或二異丙基乙 下，在諸如二氣甲烷、DMF、THF或吡啶之溶劑有 下、’在介於2GC與15(TC之間的溫度下且在標準反應器 $微波设備中’使用諸如六氟磷酸2-(1Η-7-氮雜苯並三# -1-基)-1，1，3,3-四甲基（HATU)或六氟磷酸〇_苯並三 Ν,Ν,Ν,Ν-四曱基（HBTU)之偶合劑。可在作為催化齋 之Ν-羥基苯並三唑（Η〇Β〇存在下，在諸如二氯甲烷、’ DMF或THF之溶劑中，在介於20°C與150°C之間的溫度 42 201018679 下且在標準反應器或微波設備中使用其他偶合劑，諸如 —甲基胺基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（EDC) 或二環已基碳化二亞胺（DCC)。 ； 可藉由使用p〇ci3使式（v)化合物與相應酸衍生物 (iVa)縮合來製備通式（π)化合物。或者，其可藉由在 二氟乙酸存在下使式（V)化合物與相應腈（ivb)縮合來 製備。兩個反應皆可在不存在溶劑之情況下或在諸如二噁 ❹ 烧或THF或二氣甲烷之溶劑中，在介於2(TC至150°C之間 的溫度下進行。 可藉由在諸如THF、曱醇或乙醇之溶劑中且在〇。〇至 40 C之溫度下，使水合肼與相應異硫氰酸酯（VI)反應， 以獲得式（V)之中間物。 或者，可藉由在諸如乙酸之酸性介質中且在諸如甲醇 或乙醇之質子性溶劑中且在諸如硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉 之還原劑下’在〇°C至溶劑沸點之溫度下，用相應醛（νπ) 對通式（Vm)化合物進行還原胺化來製備通式（II)之中 ❹ 間物。 可藉由使用POCI3使肼硫代甲醯胺與相應酸衍生物 (IVa)縮合或在TFA存在下使肼硫代曱醯胺與相應腈衍生 物（IVb)縮合來製備通式（vm)之中間物。兩個反應皆 可在不存在溶劑之情況下或在諸如二噁烷或THF或二氯 甲烷之溶劑中，在20°C至100t：之溫度下進行。 在R1表示下式之基團 43 201018679
且Rc為式-OG之C!_4炫乳基（其中g為所述烧氧基 之經一或多個取代基取代之烧基）的特定狀況下，可按照 圖2中所示之合成路徑來獲得式（la)化合物。 圖2
(la) 师 如可按照與製備式（I)化合物所用之程序相同之程序， 藉3由使1，3,4-噻二唑_2_胺衍生物（Ιχ)(其中Ra、孙、Rd、 R及G如上文所述）與相應蕴化劑（hi)(其中r2及χΐ 如上文所述）反應來獲得式（la)化合物。 可藉由在諸如氫化鈉之驗性介質中，在諸如THF戋 DMF之溶劑中，在眈至15叱之溫度下，使式（χ)之 201018679 酚衍生物與相應烷化劑（χπ)反應來獲得式（Ιχ)之丨3 4_ 噻二唾-2-胺衍生物，其巾Χ2為齒素原子（諸如氯、演’或 碘）或X為磺酸酯基衍生物（諸如甲磺酸酯基、曱苯磺酸 . 酯基或三氟甲磺酸酯基）。或者，可使用光延偶合程序 (Mitsunobu coupling procedure > Mitsunobu, 〇., Synthesis 1 (1981))，使（x)之紛官能基與合適醇衍生物Η。·。（其 中上文所述）偶合。較佳偶合條件包括在合適溶劑（諸 ❿ 如四氫吱喃或二氯甲烧）中使用三烧基膦或三芳基膦（諸 如二正丁基膦或三苯基膦）及偶氮二羰基試劑（諸如偶氮 二甲酸二乙酯或1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶）。 可藉由在諸如二氣甲烷或u-二氯乙烷、氯仿之溶劑 ，在介於0〇c與6(TC之間的溫度下，使用BBr3或A1Br3 或BF3作為去甲基劑來對通式（χι)之相應化合物進行去 :基以製備通式（X)之化合物。或者，可藉由在作為 溶劑之乙酸中使用ΗΒΓ去甲基來製備通式（χ)之化合物 最終，如關於圖1中所述之式（II)化合物所述，可 ^由使通式（V)化合物與相應酸衍生物（IVa)或腈衍生 UVb)縮合或藉由用通式（VII)之相應醛對通式（viii) 化合物進行還原胺化來獲得式（XI)化合物。 在R1表示下式之基團
Ra .斗
Rd 45 201018679 高其為式_〇G之Cl、4燒氧基（其中G為2,3_二經基 的特定狀況下，亦可按照圖2b中所示之合成路徑來 摱付式（lab)化合物。 圖2b
可藉由在諸如四氫呋喃、第三丁醇、曱醇、乙醇、乙 腈或水之溶劑的混合物中，在〇。〇至所述混合物游點之溫 度下’使用催化量之氧化劑（諸如四氧化餓）及共氧化劑 (諸如N-曱基吡咯啶酮N-氧化物）對1，3,4·噻二峻_2_醯胺 衍生物（XVIII)(其中Ra、Rb、Rd、R2及R3如上文所述） 進行二羥基化來獲得式（lab)化合物。可藉由上文所述之 =法用通式（III)化合物將通式（IXb)化合物醯化來獲 得通式（XVIII)化合物。最終，可藉由在諸如氫化鈉之鹼 性介質中，在諸如THF或DMF之溶劑中，在〇。〇至15〇°c 之酿度下’使式（X)之酴衍生物與相應燒化劑（xHb) 46 201018679 反應以獲得通式（IXb)之化合物，其中X2為鹵素原子（諸 如氣、溴或碘）或磺酸酯基衍生物（諸如曱磺酸酯基、甲 苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基）。 在R1表示下式之基團
Rc為-(CH2)(〇-4)_L-R5且L為下式之基團（其中η及m 如上文所述）
的特定狀況下，可按照圖3中所示之合成路徑來獲得 〇 式（lb)化合物。 圖3 47 201018679
可藉由在諸如乙酸之酸性介質中且在諸如甲醇或乙 醇之質子性_巾且在諸㈣統_氰基職化納之發 原劑下，在Gt：至溶劑_之溫度下，用式（χιν)之相肩 對通式（xm)之經衍生物進行還原胺化來製制 式Ub)之化合物，其中以，、仙、^、^、打及瓜女 上文所述。可使麟如氣化鋅之路易斯 替代酸性介質。
舰If由如上文所述之標準方法用式⑽之相應_ 劑將通式（XIV)化合祕化來獲得式（xm)化合物。 =:可藉由在諸如二氯f燒、THF或二姚之溶齊 8C至0C之低溫下，使用諸如腿al_h之還肩 劑來還原通式（XV)之械腈（其t A麵⑶）以翻 通式（XIV)之搭衍生物。 或者，亦可藉由在諸如THF ^容劑中使用LiA1H4竹 為還原劑將減i旨（XV)(^A表W隱基團）彻 48 201018679 ，醇繼而藉由標準斯文氧化（Swem 〇xidati〇n )或其他 ，▲劑（諸如戴斯_馬丁試劑（Dess_Martinreagent))將所 述醇氧化成式（XIV)之相應絲獲得通^ (XIV)化合 物。 製備式（XIII)之中間物的替代途徑如圖3b)中所述。 圓3b
❹ ❹ 。可藉由在諸如甲醇、乙腈及水之溶劑的混合物中，在 0C至所述混合物沸點之溫度下，使用催化量之氧化劑（諸 ，四氧化餓）及共氧化劑（諸如過碘酸鈉）對相應乙烯基 衍生物（XIX)進行二羥基化及氧化裂解來獲得通式（xm) 之中間物。可藉由上文所述之方法將通式（XVb)化合物 醯化來獲得通式（χιχ)化合物。 或者，亦可藉由上文所述之方法將通式（XIVb)化合 物醯化來獲得通式（ΧΙΠ)之中間物。可自通式（xvb) 49 201018679 化合物藉由在諸如曱醇、乙腈及水之溶劑的混合物中，在 〇c至所述混合物沸點之溫度下，使用催化量之氧化劑（諸 如四氧化锇）及共氧化劑（諸如過碘酸鈉）進行二羥基化 及氧化裂解來獲得通式（XlVb)之化合物。 在R1表示下式之基團
來獲得式（Ic)化合物。 圖4 且Rc為CH2-NH-(CH2)(〇-4)-COOH的特定狀況下，亦 可如圖4中所示，藉由在諸如乙酸之酸性介質中且在諸如 甲醇或乙醇之質子性溶劑中且在諸如硼氫化鈉或氰 化納之還原劑下，在容劑沸點之溫度下，用式（χ= 之相應胺基酸對通式（XIII)之藤衍生物進行還原胺化，
可藉由在諸如乙酸之酸性介質中且在諸如甲醇或乙 醇之質子性溶劑中且在諸如硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉之還 50 201018679 原劑下’在ot:至溶㈣點之溫度下，用式（χνι ，基酸對通式（xm)之_生物進行還原胺化來製備通 ；P、lb化5物可使用諸如氯化鋅之路易斯酸來替代酸 性介質。 在R表不下式之基團
R<1 且Rc為-C(0)NH-R5的特定狀況下，可按照圖5中所 示之合成路徑來獲得式（Id)化合物。 圖5
(Id) 使用HATU或HBTU作為偶合劑，在諸如三乙胺、吼 咬或二異丙基乙胺之驗下’在諸如二氯甲烧、DMF、THF 或吡啶之溶劑下’或使用EDC或DCC作為偶合劑，在H0Bt 下且在諸如二氯曱烧、DMF或THF之溶劑中，使通式 (XVII)之酸衍生物與相應胺反應，得到式（Id)之最終化 合物。 51 201018679 在R1表示下式之基團
Rc為-(CH2)2-L-R5且L為下式之基團（其中η及m如 上文所述）
的特定狀況下，可按照圖6中所示之合成路徑來獲得 式（Ie)化合物。 圖6
52 201018679 J藉由在諸如乙酸之酸性介質巾 =子=中且在諸如-氣化納或氛基硕氨= ’在〇(：至溶_點之溫度下，用式（χιν)之相應
=基輯通式（χχ)之_生魏㈣顧縣製備通式 ㈤之化合物，其中Ra、Rb、Rd、R2、R3、n&mR 文所述L可使用諸城化鋅之料斯酸來替代酸性介質。
。可藉由在諸如曱醇、乙腈及水之溶劑的混合物中，在 〇 °c至^所述混合物沸點之溫度下，使用催化量之氧化劑（諸 如四氧化餓）及共氧化劑（諸如触義）對相應烯丙基 衍生物（XXI)進行二羥基化及氧化裂解來獲得通式（χχ) 之化合物。最終，可藉由上文所述之方法將通式（xvc) 化合物醯化來獲得通式（XXI)化合物。 當所定義之基團Rl至R5及Ra至Rd在上文所述方法 之條件下易受化學反應影響或與所述方法不相容時，可根 據標準規範使用習知保護基，例如參見TW. Greene及 P.G.M. Wuts，「protective Groups in Organic Chemistry」，第 3版，John Wiley&Sons (1999)。去保護可形成式（I)化合 物合成之最後一步。 本發明化合物及其中間物之合成由下列實例（1至 119)(包括製備實例（1至169))來說明，所述實例不以 任何方式限制本發明之範疇。起始化合物可購得或可按照 此項技術中已知之習知合成方法來獲得。 以Varian Mercury 200分光計記錄1Η核磁共振光譜0 以使用ESI電離之Micromass ZMD質譜儀記錄低解析度質 53 201018679 譜（Wz)。層析分離使用裝備有Symmetry C18(2.1毫米x5〇 毫米’ 3.5微米）管柱（方法a及b)及Symmetry C18 (21 毫米MOO毫米，3.5微米）（方法C)之Waters 2690系統 來達成。移動相為甲酸（0.4毫升）、氨（ο·〗毫升）、甲醇 (500毫升）及乙腈（500毫升）（Β)以及甲酸（〇 46毫升）、 氨（0.115毫升）及水（1〇〇〇毫升）（Α)，各所用方法所用 之梯度在下表中說明。2次注入之間的再平衡時間為工分 鐘。方法A之流速為0.8毫升/分鐘且方法B及c之流速 為0.4毫升/分鐘。方法a及B之注入體積為5微升且方法 〇 C之注入體積為3微升。在210奈米下收集二極體陣列層 析圖。 方法 "〇%B 0%至 95% Β 95% Β A 〇·2分鐘 了分鐘 ~~~ 0.8 B 0.5分鐘 6._5分鐘 _ 1分鐘 C " "20分鐘 ~— 純化方法A: 將固體溶解於DMSO/MeOH中，注入Bi〇tage α8石夕 © 石管柱（40Μ、25Μ或25S，根據粗產物量而定）中且以 來自Biotage之SP1®自動純化系統進行溶離。所用梯度為 氏0/乙腈/MeOH (1:1)(兩個相皆含有〇1〇/〇 (體積/體積） HCOONH4)’ 自 0% 至 1〇〇% 乙腈版〇11(1:1)(於8〇 個管 柱體積中）。收集合適溶離份且在減壓下蒸發有機溶劑或凍 乾0 54 201018679 【實施方式】 製備實例 製備1 N-丁基肼硫代甲醯胺 Η hn-nh2 ❿ 向水合肼（32毫升，0.66莫耳）於甲醇（500毫升） 中之l〇°C經攪拌溶液中，逐滴添加異硫氰酸丁酯（25公 克，0.22莫耳），同時將溫度保持於10°C至15°C之間。在 l〇°C下攪拌最終混合物1小時且移除溶劑，得到油狀物且 將其凍乾。獲得白色固體。將其用乙醚洗滌。28公克（產 率：87%)。 LRMS : m/z 148 (M+l)+ 滯留時間：4.17分鐘（方法B) φ 4 NMR (200 兆赫，CDC13) δ ppm 1.0 (t，J=7.0 赫茲，3 Η) 1.4 (m, 2 Η) 1.6 (m, 2 Η) 3.6 (m, 2 Η) 3.8 (s, 2 Η) 7.4 (s, 1 Η) 7.8 (s，1 H)。 製備2 4-(5-( 丁基胺基)·1，3,4-噻二唑-2-基)苯磺醯胺
向4-胺磺醯基苯曱酸（1.36公克，6.8毫莫耳）及Ν- 55 201018679 丁基肼硫代甲醯胺（製備1) (1公克，6.8毫莫耳）於二 噁烷（8毫升）中之經攪拌懸浮液中，逐滴添加p〇cl3( 146 毫升’15.7毫莫耳）且將最終混合物在7〇°c下攪拌3小時。 使混合物冷卻且小心傾注至冰水上。過濾由此獲得之固體 且懸浮於水中。將其鹼化至pH 12且中和由此形成之溶 液。過濾由此形成之固體且用水及己烷充分洗滌，得到丨.2 6 公克（63%)標題化合物。 LRMS : m/z 313 (M+l)+ 滯留時間：10.31分鐘（方法C) 4 NMR (200 死赫，DMSO〇 δ ppm 0.92 (t, «7=7.22 赫 茲，3 11)1.11-1.79(111，411)3.40(111，211)7.47(8,211)7.68-8.03 (m，4 Η) 8.12 (t, «7=5.27 赫茲，1 Η)。 製備3 ({4-[5-( 丁基胺基)-1，3,4-噻二唑-2-基]苯基}磺醯基)胺 基甲酸第三丁酯
向製備2之標題化合物（1公克，3.20亳莫耳）於二 氯甲烷（30毫升）中之經攪拌懸浮液中，添加乙基二異丙 基胺（0.64毫升，3.69毫莫耳）及4-DMAP (391毫克， 3.2毫莫耳）且攪拌混合物一段時間。接著，添加b〇c2〇 (803毫克，3.69毫莫耳）且在室溫下攪拌最終混合物隔 夜。用二氣曱烷稀釋反應粗產物且用水及2莫耳濃度HC1 201018679 洗滌。乾燥有機層且移除溶劑，得到132公克標題化合物 與4-DMAP之1:1混合物’其在未經進一步純化之情況下 使用。產率：75% LRMS ： m/z413 (M+l)+ 滯留時間：3.21分鐘（方法a) 1H NMR (2〇〇 兆赫，DMSO-却 δ ppm 0.91 (t，异7 22 赫 茲，3 Η) 1.15 (s，9H) 1.35 (m，2 Η) 1.60 (m，2 Η) 3.52 (q，2H) 7·75 (s，4H) 8.10 (t，1H)。 ’ ❹ 製備4 4-(5-(Ν·丁基-3-曱氧基苯甲醢胺基)_1，3,4_t塞二唑_2_基) 苯基-磺醯基胺基甲酸第三丁酯
Φ 向製備3之標題化合物（88亳克，0.52毫莫耳）於一 氣甲烧（5毫升）中之經攪拌溶液中，添加乙基二異而: 胺（0.360毫升，2.〇7毫莫耳）及3_甲氧基苯曱、内基 室溫下攪拌混合物隔夜。移除溶劑且根據純化 乳且在 由此獲得之固體。獲得120毫克（產率：44〇/法八純化 LRMS ： m/z 547 (M+l)+ ° ) ° 滯留時間：17.11分鐘（方法c) 4 NMR (200 兆赫，DMS(M) δ ppm 〇 9ι 3 扣… 57 201018679 (q, 2H) 1.35 (s, 9 H) 1.60 (m, 2 H) 3.81 (s, 3H) 4.15 (t, 2H) 7.25 (m, 3H) 7.45 (m, 1H) 8.02 (d, 2H) 8.25 (d, 2H)。 製備5 4-(5_(N-丁基-2-萘曱醯胺基)-l，3,4-噻二唑-2-基）苯基 磺醯基-胺基曱酸第三丁酯
按照製備4之實驗程序，自製備3之標題化合物及2-萘甲醯氯獲得（產率：60%)。 LRMS ： m/z 567 (M+l)+ 滯留時間：3.85分鐘（方法A) 4 NMR (200 兆赫，DMSO-D6) δ ppm 0.7 (t, J=7.2 赫 茲，3 Η) 1.1 (m，2 Η) 1.3 (s，9 Η) 1.7 (m，2 Η) 4.2 (m, 2 Η) 7.7 (m，3 Η) 8.1 (m，6 Η) 8.3 (m，3 H)。 製備6 4-(5-(Ν-丁基聯苯-4-基曱醯胺基)-1，3,4-噻二唑-2-基) 苯基-磺醯基胺基曱酸第三丁酯
58 201018679 按照製備4之實驗程序，自製備3之標題化合物及聯 笨-4-羰基氯獲得（產率：49%)。 LRMS ： m/z 593(M+1)+ 滯留時間：3.89分鐘（方法A) 4 NMR (200 兆赫，DMSO-D6) δ ppm 0.7 (t，《7=7.4 赫 茲，3 Η) 1.2 (m，2 Η) 1.3 (s，9 Η) L7 (m，2 Η) 4.2 (m，2 Η) 7.5 (m，3 Η) 7·8 (d，J=6.6 赫茲，4 Η) 7.9 (m，4 Η) 8.1 (d, j=9.8 赫茲，2H)8.1(s，1H)。 製備7 4_(5_(4· 丁氧基-N-丁基苯甲醯胺基)-1,3,4_嗟二峻_2_基) 苯基磺醯基-胺基甲酸第三丁酯
按照製備4之實驗程序，自製備3之標題化合物及4 丁氧基苯曱醯氯獲得（產率：49%)。 LRMS ： m/z 589(M+1)+ 滯留時間：3.95分鐘（方法A)
PPm 0.7 (t，j=7.2 赫 (叫 2 H) 1.7 (m，4 H) 4.1 (t，J=6.4 赫 '兹 茲，3 一，2 Η) 1.3 (s，9 Η) 1.5 兹，2 Η) 4.2 (m, 2 Η) 7.1 59 201018679 (d，J=9.0 赫兹，2 Η) 7.6 (d, J=8.6 赫茲，2 Η) 7.9 (d，J=7.4 赫 茲，2 Η) 8.1 (m，3 H)。 製備8 4-(5-(Ν- 丁基苯曱醯胺基)-1，3,4-噻二唑-2-基）苯基續 醯基胺基甲酸第三丁酯
按照製備4之實驗程序，自製備3之標題化合物及苯 甲醯氯獲得（產率：20%)。 LRMS ： m/z517(M+l)+ 滯留時間：3.71分鐘（方法A)。 製備9 N_丁基-5-(4-甲氧基_3,5_二曱基苯基)-1，3,4-噻二唑-2-胺 ❹
按照製備2之實驗程序，自製備1之標題化合物及4-曱氧基-3,5-二曱基苯曱酸獲得（產率：99%)。使最終產物 自異丙醇中再結晶。 60 201018679 LRMS ： m/z 292(M+1)+ 滯留時間：6.67分鐘（方法B) 4 NMR (200 兆赫，DMS0_《）δ 兹，3H)1.39(dq,J=14.54,7.13_，2H)2 (2873 3.38 (t,戶6·64 赫兹，2 H) wo (s，3 H) 4 % _ $ 6 ’ 7.48 (s，2 H)。 · 、，〇 叫 製備10 鲁 5-(4-溴苯基)-N-丁基-1，3,‘隹二唾_2_胺
向5-(4-漠苯基Η,3,4-嗟二七2_胺（2 〇公克，7 莫耳）於甲醇（60毫升）中之_拌溶液中，添加丁 公克’ 29毫莫耳）及AC〇H (2滴）且在啊下授拌混人 物料時。接著將其冷卻至(TC且逐份添加Na 口
公克’ 29毫莫耳）且在室溫下授拌最終混合物2小時。. 除溶劑且將由此獲得之固體分配於二曱 : 水及鹽核«麟。使綠得用 經Biotage 40S層析矽膠管柱使用己烷/乙酸乙酯之混合物 作為溶離劑純化。2.44公克（產率：25%)。 LRMS ： m/z 312(M+1)+ 滯留時間：6.77分鐘（方法b) 4 NMR (200 兆赫，DMS〇〇 δ ppm 0.91 (t，/=7.03 赫 茲，3 Η) 1·09 - 1.81 (m, 4 Η) 7.83 (d，2 Η) 8.01 (m，3 H)。 61 201018679 製備11 N-(5_(4->臭苯基)-1，3,4-嘆二嗤-2-基)-N-了基·3_甲氧基 苯甲酿胺
一向製備10之標題化合物（i.o公克，3.2〇毫莫耳）及 © =基乙胺（2·23亳升’ 12.8毫莫耳）於二嗔烧（20毫 八）中之賴拌懸浮液中，添加3_甲氧基苯甲醯氯⑴〇 A f田6.45毫莫耳）且在8〇。。下授拌混合物4小時且接著 在^溫下游隔夜。移除溶劑且將混合物分配於水與乙酸 乙S曰之間。用2當量濃度Ηα、碳酸奸及鹽水洗滌有機層。 移除溶劑且藉由管柱層析使用40SBiotage管柱及自 100% 己烷至己烷/乙醚（80:20)之梯度來純化由此獲得之粗產 物。獲得450毫克（產率：31%)標題產物。 ◎ LRMS ： m/z 446(M+1)+ 滯留時間：7.66分鐘（方法B) 4 NMR (200 兆赫，DMSCM6) δ ppm 0·73 (t，/=7.22 赫 茲，3 Η) 0·95 - 1.31 (m，2 Η) 1.70 (m，2 Η) 3.82 (s，3 Η) 4,10 (t，J=7.22 赫兹，2 Η) 7.20 (d, J=8.59 赫兹，2 Η) 7.49 (d, >7.61 赫茲，2 Η) 7.64 - 7.85 (m，2 Η) 7.95 (d，J=8.20 赫茲， 2 Η) 〇 62 201018679 -製備12 (2Ε)·3-{4-[5_( 丁基胺基)-1，3,4-嗔二唑-2-基]苯基}丙稀 酸第三丁酯
g 在氮氣氛圍下，將製備11之標題化合物（300毫克， 0.67毫莫耳）、丙烯酸第三丁酯（129毫克，1.06毫莫耳）、 碳酸鉀（186毫克’ 1.35毫莫耳）、N,N-二曱基丙胺酸（6.3 毫克’ 0.54毫莫耳）及乙酸鈀(π)(ι.5毫克，〇·006毫莫耳） 於ΝΜΡ(3毫升）中之混合物在120°C下攪拌隔夜。使其 冷卻且傾注至水上且用乙酸乙酯萃取。用水洗滌有機層。 移除溶劑，得到200毫克（80%)標題化合物。 LRMS ： m/z 360 (M+l)+ 滯留時間：7.30分鐘（方法B)。 ❹ 製備13 3-(4-(5-( 丁基胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)丙酸第三 丁酯
在20碎/平方对（psi)之氮氣下’將製備12之標題 化合物（200毫克，0.56毫莫耳）及含50%水之Pd/C (20 毫克）於曱醇（200毫升）中之混合物攪拌隔夜。再添加 63 201018679 20毫克鈀催化劑且在相同壓力之氫氣下，攪拌混合物3 天。濾出催化劑且移除溶劑，得到粗產物，按照純化方法 A純化。獲得85毫克標題化合物（42%)。 LRMS ： m/z 362 (M+l)+ 滯留時間：7.06分鐘（方法B) 4 NMR (200 兆赫，DMSO-D6) δ ppm 0.9 (t，J=7.2 赫 茲，3 Η) 1.3 (m，2 Η) 1.4 (s, 9 Η) 1.6 (m，2 Η) 2.6 (m, 2 Η) 2.8 (t，7=7.2 赫兹，2 Η) 3.2 (m, 2 Η) 7.3 (d, ·7=7.8 赫兹，2 Η) 7.7 (d, *7=7.8 赫兹，2 Η) 7.9 (t，J=5.5 赫兹，1 Η)。 ❿ 製備14 3-(4-(5-(Ν- 丁基-3_甲氧基苯甲醯胺基)-1，3,4-噻二唑 -2-基)苯基)丙酸第三丁酯
❹ 按照製備11之實驗程序，自製備13之標題化合物及 3-曱氧基苯曱醯氯獲得（63%)。 LRMS ： m/z 496 (M+l)+ 滞留時間：3.89分鐘（方法A)。 製備15 5-(4-甲氧基_3,5_二曱基苯基)-N-甲基-1，3,4-噻二唑-2- 64 201018679
按照製備2之實驗程序，自4-甲氧基-3,5-二甲基苯曱 酸及N-曱基肼硫代甲醯胺獲得（65% )。 LRMS ： m/z 250 (M+l)+ 滯留時間：5.73分鐘（方法B) 4 NMR (200 兆赫，DMSO-D6) δ ppm 2.3 (s，6 Η) 2.9 (s, 3 Η) 3.7 (s，3 Η) 7·4 (s，2 Η) 7.8 (s, 1 Η)。 製備16 Ν-丁基-5-(3,4-二曱氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺
〇、 φ 按照製備2之實驗程序，自4-曱氧基-3-甲基苯曱酸及 N-丁基肼硫代甲醢胺獲得（89%)。 LRMS ： m/z 278 (M+l)+ 滯留時間：3.48分鐘（方法A)。 製備17 N-丁基-5-(3_氣-4-甲氧基苯基)-1，3,4_噻二唑-2-胺 65 201018679
按照製備2之實驗程序，自3-氯-5-曱氧基苯曱酸及 N-丁基肼硫代曱醯胺獲得（68%)。 LRMS ： m/z298 (M+l)+ 滯留時間：3.44分鐘（方法A) hNMR (200 兆赫，DMSO-D6) $ppm 0.9 (t，J=7.2 赫茲， 3 Η) 1.4 (m, 2 Η) 1.6 (m, 2 Η) 3.3 (m, 2 Η) 3.9 (s, 3 Η) 7.2 (d, J=9.0 赫茲，1 Η) 7.7 (dd，J=8.6, 2.3 赫茲，1 Η) 7.8 (d，J=2.3 赫茲，1 Η) 7.9 (t，戶5.5 赫茲，1 H)。 製備18 4-(5-(丁基胺基)-1，3,4-噻二唑-2-基)苯曱酸甲酯
按照製備2之實驗程序，自4-(曱氧羰基)苯甲酸及N-丁基肼硫代曱醯胺獲得（38%)。 LRMS ： m/z 292 (M+l)+ 滯留時間：3.33分鐘（方法A) 4 NMR (200 兆赫，DMSO-D6) δ ppm 0.9 (t，J=7.2 赫 兹，3 Η) 1.4 (m, 2 Η) 1.6 (m, 2 Η) 3.3 (m，2 Η) 3.9 (s，3 Η) 7.9 (d, J=8.6 赫兹，2 Η) 8.0 (m，2 Η) 8.1 (t, J=5.3 赫茲，1 Η)。 66 201018679 製備19 4-(5-( 丁基胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2,6-二曱基苯酚
在-78°C下，向製備9之標題產物（2.0公克，6.86毫 ⑩ 莫耳）於二氯曱烷（20毫升）中之經攪拌懸浮液中，添加 二氯甲烷中之1莫耳濃度ΒΒγ3溶液（10.3毫升，10.3毫莫 耳）且在彼溫度下攪拌混合物30分鐘且接著在室溫下攪拌 隔夜。將反應混合物傾注至冰水上，用二氯曱烷稀釋且用 碳酸氫鉀飽和溶液中和。收集有機層且移除溶劑，得到固 體，用乙醚洗滌。獲得1.64公克（產率：87%)標題產物。 LRMS ： m/z 278 (M+l)+ 滞留時間：6.09分鐘（方法B) φ 4 NMR (200 兆赫，DMSO-D6) δ ppm 0.9 (t，J=7.2 赫 茲，3 Η) 1.4 (m, 2 Η) 1.6 (m，2 Η) 2.2 (s，6 Η) 3.3 (m，2 Η) 7.3 (s, 2 Η) 8.0 (s, 1 Η) 8.8 (s，1 H)。 製備20 Ν- 丁基_5-(4-((2,2-二曱基-1，3-二氧戊環-4_基）甲氧 基)-3,5-二曱基苯基)-1，3,4_噻二唑-2-胺 67 201018679
升’ 4.22毫莫耳）且在12〇。〇下授掉混合物隔夜。移除溶 劑且將殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間。用水及鹽水洗滌 有機層且最終移除溶劑’得到粗產物，根據純化方法A將 其純化。獲得0.40公克（產率：28%)標題產物。 LRMS ： m/z 392 (M+l)+ 滯留時間：7.12分鐘（方法B) H NMR (200 兆赫，DMSO-D6) δ ppm 0.9 (t，赫 茲，3 Η) 1.3 (m, 8 Η) 1.6 (m，2 Η) 2.3 (s，6 Η) 3.3 (m，2 Η) 3.8 (m，3 Η) 4.1 (t，/=7.4 赫茲，1 Η) 4.4 (m，1 Η) 7.4 (s, 2 Η) 7.9(t，J=5.7 赫茲，1 H)。 & 製備21 Ν-丁基-2-氣-Ν-(5-{4-【(2,2-二甲基n二氧戍環-4-基） 甲氧基]-3,5-二甲基-苯基}-1，3,4-噻二唑_2_基)苯甲醢胺
68 201018679 向製備20之標題化合物（17〇毫克，〇 43毫莫耳）及 二異丙基乙胺（0.23毫升，1.3毫莫耳）於a-二氯乙烷（1〇 毫升）中之經攪拌懸浮液中，添加2_氯笨甲醯氯（0.11毫 升，0.87毫莫耳）及4_DMAP (27毫克）且在下攪拌 2，夜。將其用二氯m稀釋且用碳酸氫鉀 飽和溶液及鹽水洗滌。移除溶劑且根據純化方 τ保駛
此獲得之粗產物。獲得111毫克（產率：26%) 純化由 LRMS : m/z 531 (M+l)+ 不題產物。 滯留時間：20.80分鐘（方法c) H NMR (200 兆赫，DMSO-i/6) δ ppm 0.7 (t 3 Η) l.2 (m, 2 η) 1.3 (d, J=10.7 赫茲，6 η) i.7 加〜7·4 赫兹， (s，6 Η) 3.8 (m，4 Η) 4.1 (m，2 Η) 4.4 (m，1 m 7 7叫 2 Ή) 2.3 製備 22 (Ώΐ5 6 Η) 〇 N- 胺 丁基-5-(2-氣-6-甲氧基〇比唆-4-基)-i，3 4 ’ ’ 1二味-2-
甲氧基異终驗暖及 按照製備2之實驗程序，自2-氯Αν-丁 基肼硫代甲醯胺獲得 （70%)。 LRMS : m/z 299 (M+l)+ 滯留時間：3.61分鐘（方法A) (W==7.2 赫茲， 4 NMR (200 兆赫，DMSO-D6)5 ppm 0.9 69 201018679 3 Η) 1.4 (m, 2 Η) 1.6 (m, 2 Η) 3.3 (m, 2 Η) 3.9 (s, 3 Η) 7.1 (d, J=1.2 赫茲，1 Η) 7.4 (d，J=1.2 赫茲，1 Η) 8.4 (t，J=6.1 赫茲，1 H)。 製備23 Ν-(2-甲氧基乙基)肼硫代甲醢胺
按照製備1之實驗程序，自1-異硫氰基-2-甲氧基乙烷 獲得（89%)。 4 NMR (200 兆赫，DMSO-D6) δ ppm 3.2 (s，3 Η) 3.4 (m，2 Η) 3.6 (m, 2 Η) 4.5 (s, 2 Η) 7.8 (s，1 Η) 8.7 (s，1 Η)。 製備24 5-(4-曱氧基_3,5_二曱基苯基）-Ν-(2-曱氧基乙 基)-1，3,4-噻二唑-2-胺
按照製備2之實驗程序，自4-曱氧基-3,5-二甲基笨甲 酸及製備23之標題化合物獲得（23%)。 LRMS : m/z 294 (Μ+1). 滯留時間：5.83分鐘（方法b) 201018679 b NMR (200 兆赫，CDC13) δ ppm 2.3 (s，6 Η) 3.4 (s, 3 H) 3.6 (b.s” 4 H) 3.8 (s，3 H) 7.5 (s，2 H)。 製備25 N-乙基-5-(4-甲氧基_3,5-二曱基苯基)-l，3,4-嗟二嗓-2-
按照製備2之實驗程序，自4-曱氧基-3,5-二曱基苯甲 酸及N-乙基肼硫代甲醯胺獲得（83%)。 LRMS ： m/z 264 (M+l)+ ❹ 滯留時間：6.13分鐘（方法B ) b NMR (200 兆赫，CDC13) δ ppm 1.3 (t，J=7.1 赫茲，3 H) 2.3 (s, 6 H) 3.4 (q, J=7.1 赫兹，2 H) 3.7 (s，3 H) 5.3 (m，1 H) 7.5 (s，2 H)。 製備26 N- 丁基-5-(4-(2-甲氧基乙氧基）-3,5-二甲基苯 基)-1，3,4-嗟二嗤-2-胺
71 201018679 向製備19之標題化合物（300毫克，1,08毫莫耳）於 DMF (5毫升）中之經攪拌溶液中，逐份添加6〇0/〇氫化鈉 (90毫克，2.25毫莫耳）且在室溫下攪拌混合物3〇分鐘。 接著’添加DMF (2毫升）中之1_溴_2-甲氧基乙烷（310 毫克，2.20毫莫耳）且在室溫下攪拌混合物隔夜。將反應 混合物傾注至冰水上且用乙酸乙酯萃取兩次。用水及鹽水 洗滌有機層且最終移除溶劑以得到粗產物，根據純化方法 A將其純化。獲得0.210公克（產率：56%)標題產物。
LRMS ： m/z 336 (M+l)+ 滞留時間：6.75分鐘（方法b) H NMR (200 兆赫，DMSO-D6) δ ppm 0.9 (t，《7=7.2 赫 兹，3 Η) 1.4 (m，2 Η) 1.6 (m, 2 Η) 2·3 (s, 6 Η) 3.3 (m，5 Η) 3.6 (dd，7=5.6, 3.2 赫兹，2 Η) 3.9 (dd, «7=5.6, 3.2 赫兹，2 Η) 7.4 (s，2 Η) 7.9 (t, «7=5.5 赫兹，1 Η)。 製備27 Ν-異戊基肼硫代甲醢胺
ΗΝ-ΝΗ2
按照製備1之實驗程序’自1-異硫氰基-3-甲基丁烷獲 得（86%)。 LRMS ： m/z 162 (M+l)+ 滯留時間：4.95分鐘（方法B) NMR (200 兆赫，DMSO-D6) δ ppm 0.9 (d，J=6.6 赫 72 201018679 茲，6 Η) 1.4 (m，2 Η) 1.6 (m，1 Η) 3.5 (m, 2 Η) 4.4 (s, 2 Η) 7.7 (s，1 Η) 8.5 (s，1 H)。 製備28 Ν-異戊基-5_(4-曱氧基-3,5-二甲基苯基)-1，3,4-噻二唑 2·胺
按照製備2之實驗程序，自4-曱氧基-3,5-二曱基苯曱 酸及製備27之標題化合物獲得（72%)。 LRMS ： m/z 306 (M+l)+ 滯留時間：7.16分鐘（方法B)。 製備29 N-(3-(二乙基胺基)丙基)肼硫代曱醯胺
按照製備1之實驗程序，自N，N-二乙基-3-異硫氰基 丙-1-胺獲得（96%)。 LRMS ： m/z 205 (M+l)+ 滯留時間：1.07分鐘（方法B)。 73 201018679 製備30 N1，N1-二乙基-N3-(5-(4-甲氧基-3,5-二曱基苯 基)-l，3,4-嗟二峻-2-基)丙烧-1，3-二胺
按照製備2之實驗程序，自4-曱氧基-3,5-二曱基苯曱 酸及製備29之標題化合物獲得（20%)。 LRMS ： m/z 349 (M+l)+ 滯留時間：4.43分鐘（方法B)。 製備31 N-丁基-5-(2氣-6-曱基吡啶-4-基)_1，3,4_噻二唑-2-胺
按照製備2之實驗程序，自2-氯-曱基異菸鹼酸及N-丁基肼-硫代曱醯胺獲得（30%)。 LRMS ： m/z 283 (M+l)+ 滯留時間：3.31分鐘（方法A)。 製備32 N-丙基肼硫代曱醯胺 74 201018679 NH2 按照製備1之實驗程序，自1-異硫氰基丙烷獲得 (88%) 〇 LRMS ： m/z 134 (M+l)+
滯留時間：3.21分鐘（方法B)。 製備33 5-(4-甲氧基-3,5-二曱基苯基)-N-丙基-1，3,4-雀二唾-2-
按照製備2之實驗程序，自4-曱氧基-3,5-二甲基苯甲 酸及製備32之標題化合物獲得（76%)。 LRMS ： m/z 278 (M+l)+ 滯留時間：6.29分鐘（方法B)。 製備34 2-(4-(5-(丁基胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2,6-二甲基苯 氧基）乙酸第三丁酯 75 201018679
N-N 向製備19之標題化合物（300毫克，1.08亳莫耳）於 DMF (5毫升）中之〇°C經擾拌溶液中，逐份泰加6〇〇/0氫 化鈉（43毫克’ 1.79毫莫耳）且在室溫下攪拌混合物3〇 分鐘。接著添加於DMF ( 1.5毫升）中之2-溴乙酸第三丁 酯（210毫克’ 2.20毫莫耳）且在彼溫度下攪拌混合物3〇 ^ 分鐘。將反應混合物傾注至冰水上且用乙酸乙醋萃取兩 次。用水及鹽水洗滌有機層且最終移除溶劑得到粗產物， 根據純化方法A將其純化。獲得0.160公克（產率：38%) 標題產物。 LRMS ： m/z 392 (M+l)+ 滯留時間：7.28分鐘（方法B) 4 NMR (200 兆赫，DMSO-D6) δ ppm 0.9 (m 3 H) i 4 (m，2 Η) 1.5 (s, 9 Η) 1.6 (m, 2 Η) 2.3 (s，6 Η) 3.3 (m，2 Η) 4 4 (s，2 Η) 7.4 (s，2 Η) 7.9 (t，/=5.1 赫茲，1 H)。 ’ · Θ 盤備35 Ν-丁基-5-(2-氣17比咬-4-基)·*1，3,4-嘆二唾胺 N-N C, 76 201018679 按照製備2之實驗程序，自2-氯異菸鹼酸及N-丁基 肼硫代甲醯胺獲得（18%)。 LRMS ： m/z 269 (M+l)+ 滯留時間：3.15分鐘（方法A)。 製備36 N-丁基-5-(2-甲氧基D比唆-4-基)-1，3,4-嗟二唾-2-胺
向製備35之標題化合物於曱醇（20毫升）中之經攪 拌溶液中，逐份添加鈉（34毫克，1.48毫莫耳）且在室溫 下攪拌混合物隔夜。再添加10毫升100毫克鈉於曱醇中之 溶液且在60°C下攪拌混合物4天。將反應混合物傾注至水 上且用二氯甲烷萃取。移除溶劑，得到196毫克（產率： 73%)標題化合物。 LRMS ： m/z 265 (M+l)+ 滯留時間：3.10分鐘（方法A)。 製備37 N-(環丙基甲基)肼硫代甲醯胺
77 201018679 按照製備1之實驗程序，自（異硫氰基甲基)環丙烷獲 得（88%)。 LRMS : m/z 146 (M+l)+ 滯留時間：3.58分鐘（方法b)。 製備38 N-(環丙基甲基)_5_(4_甲氧基_3,5_二甲基苯基) 噻二唑-2-胺
按照製備2之實驗程序，自4_甲氧基-3,5-二甲基苯甲 酸及製備37之標題化合物獲得（1〇〇%)。 LRMS ： m/z 290 (M+l)+ 滯留時間：6.35分鐘（方法b )。 製備39 6-甲氧基於驗酸
〇 將於6〇毫升·〇Η中之&甲氧基終驗腈（4公克， 29.8毫莫耳）與5莫耳濃㈣顧⑽毫升，则毫 之反應混合物在urn：下攪拌隔夜。濃縮混合物且再溶 78 201018679 於水（50毫升）中。添加2當量濃度HC1溶液直至達到酸 性pH值且形成固體，過濾且用水洗滌兩次且用己烧洗滌 兩次。獲得3.04公克呈白色固體狀之標題化合物（產率： 66% )。 LRMS * m/z 154 (M+l)+ 滯留時間：2.22分鐘（方法A)。 製備40 N-丁基-5-(6-曱氧基吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺 〇 Ν-Ν 按照製備2之實驗程序，自製備39之標題化合物及 製備1之標題化合物獲得（31%)。 LRMS ： m/z 265 (M+l)+ 滯留時間：3.06分鐘（方法A) 〇 W NMR (200 兆赫，DMSO-d6) ppm 0.91(t，J=8 赫兹， 3H)，1.39(m，2H)，1.58(m，2H)，3.31 (q，J=6 赫茲，2H)， 3.90(s，3H)，6.93(d，J=8 赫兹，1H), 7.94 (m，lH)，8.09 (d，J=8 赫茲，1H), 8.52 (s，1H)。 製備41 N-丁基-5-(咪唑並[l，2-a]吡啶-6-基)·1，3,4-噻二唑-2-胺 79 201018679 n-n 按照製備2之實驗程序，自咪唑並[l，2-a]吡啶-6-曱酸 及製備1之標題化合物獲得（47%)。 LRMS ： m/z 274 (M+l)+ 滯留時間：2.08分鐘（方法A) 4 NMR (200 兆赫，DMSO-d6) ppm 〇.98(t，J=8 赫兹， 3H)，1.46(m，2H)，1.69(m，2H), 3.41 (t, J=8 赫茲，2H)，5.48 (寬單峰，1H)，7.65(m, 4H), 8.64(s, 1H)。 製備42 咪唑並[l，2-a】吼咬-7-曱睃甲酯
將臭一乙乳基乙烧（6.20毫升，41 2毫莫耳） 及35% HC1 (0.82毫升，26.8毫莫耳）於水（68毫升）中 之混合物攪拌2.5小時’接著在阶下加熱且在此溫度下 授拌1.5㈣。冷卻混合物至抓且分四份添加腿〇〇3 (4.49公克，53.45毫莫耳）。最終’添加2_胺基異菸驗酸 甲醋（5公克’ 32.86毫莫耳）且在室溫下攪拌反應混合物 隔夜。過濾所形成之固體，用水洗滌且在真空烘 得到5.15公克呈棕色固之標題化合物（產率：8叫。 201018679 LRMS : m/z 177 (M+l)+ 滯留時間：1.46分鐘（方法A) !H NMR (200 兆赫，CHC13) ppm 3.97(s，3H)， 7.27(s,lH), 7.42(d, J=6 赫茲，1H)，7.70(s，1H)，7.80(s,lH), 8.19(d，J=6 赫茲，1H)，8.37(s，lH) 產率：89%。 製備43 味嗤並[l，2-a]°比唆_7-甲酸
將製備42之標題化合物溶解於100毫升37% HC1 中。在50°C下加熱反應混合物64小時。此時段後，將混 合物濃縮至乾燥且在真空烘箱中乾燥，得到1.95公克呈固 體狀之標題化合物（產率：100%)。 ® LRMS ： m/z 163 (M+l)+ 滯留時間：0.41分鐘（方法A) 4 NMR (200 兆赫，DMSO-d6) ppm 7.79 (d，J=8 赫兹， 1H)，8.31(s, 1H)，8.38(s，lH)，8.48(s,lH)，8.97(d,J=8 赫茲, 1H) 產率：99.9%。 製備44 N-丁基-5-(咪唑並[l，2-a]吡啶-7-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺 81 201018679
按照製備2之實驗程序，自製備43之標題化合物及 製備1之標題化合物獲得（76%)。 LRMS ： m/z 274 (M+l)+ 滯留時間：1.97分鐘（方法A) 4 NMR (200 兆赫，DMSO-D6) δ ppm 0.9 (t，J=6.2 赫 茲，3 Η) 1.4 (m, 2 Η) 1.6 (m，2 Η) 3.3 (m，2 Η) 7.4 (d，/=6.6 赫茲，1 Η) 7.7 (s，1 Η) 7.8 (s, 1 Η) 8.1 (m，2 Η) 8.6 (d，户5.1 赫茲，1 Η)。 製備45 (4-(5-( 丁基胺基)-1，3,4-噻二唑-2-基)苯基）甲醇
將製備18之標題化合物（1.5公克，5.15毫莫耳）溶 解於THF (20毫升）中且逐份添加UAIH4 (〇 2公克，5 27 Ϊ莫耳）且在室溫下·混合物隔夜。接著向混合物中添 升）、32% Na()H (4亳升）、水（4毫升）且最 、、添加乙酸乙醋。收集有機層，乾燥且濃縮，得到呈黃色 82 201018679 固體狀之標題化合物（75%)。 LRMS ： m/z 264 (M+l)+ 滯留時間：2.75分鐘（方法A) 1H NMR (200 兆赫，CDC13) δ ppm 0.97 (t，J=7.22 赫兹 3 Η) 1.45 (td, J=14.74, 7.22 赫兹，2 Η) 1.60 - 1.83 (m 2 印 3.37 (t，《/=7.03 赫兹，2 H) 4.74 (s，2 H) 5.72 (寬單峰’ i H) 7.42 (d，/=8.20 赫兹，2 H) 7.78 (d，/=8.59 赫茲，2 H)。’ 製備46 4-(5-( 丁基胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲醛
在-60°C下’在氬氣下，向乙二醯氣（〇73毫升，8 35 毫莫耳）於DCM(2〇毫升）中之溶液中緩慢添加DMS〇 ❹ （0.89公克，η.39毫莫耳），同時使溫度保持於_6(rc且在 此溫度下攪拌混合物15分鐘。將製備45之標題化合物（i 公克3.8毫莫耳）於1〇毫升DCM中之懸浮液緩慢添加 至此混合物中。最終，添加二異丙基乙胺（4.4G毫升，25.3 ，莫耳）且在-60C下擾拌混合物！小時且在室溫下授拌隔 仪。移除溶劑且將殘餘物溶解於乙酸乙醋中且用4% 姑址錢;総。乾燥有機層，在真空巾移除溶劑且根 ，純匕方法錢化粗絲，得到呈隨狀之標題化合物（產 罕· 18% ) 〇 83 201018679 LRMS ： m/z 262 (M+l)+ 滯留時間：5.87分鐘（方法B) 4 NMR (200 兆赫，CDC13) δ ppm 0.98 (t, J=7.22 赫兹， 3 H) 1.46 (dd，/=15.03, 7.22 赫兹，2 H) 1.72 (t,/=3.51 赫兹， 2 H) 3.41 (t, J=7.03 赫兹，2 H) 7.85 - 8.05 (m，4 H) 10.04 (s， 1 H)。 製備47 N-丁基_2-氟-N-(5-(4-甲醯基苯基)-l，3,4-噻二唑-2-基) 苯曱醯胺
按照製備11之實驗程序，自2-氟苯曱醯氣及製備46 之標題化合物獲得（18%)。 LRMS ： m/z 384(M+1)+ 滯留時間：7.09分鐘（方法B)。 製傭48 (E)-4-(3-甲氧基-3-侧氧基丙-1-烯基)_2_甲基苯甲酸
84 201018679 在氮氣氣圍下’向4-演-2-甲基苯甲酸（2公克，93 毫莫耳）、丙烯酸甲酯（0.9公克，10.5亳莫耳）、N，N_: 甲基丙胺酸（0.1公克，0.85毫莫耳）、碳酸卸（2 6公克， 18.8毫莫耳）於NMP(50毫升）中之混合物中添加pd(〇Ac)2 (0.1公克’ 0.45毫莫耳）。在12〇t：下攪拌混合物隔夜。接 著濃縮反應混合物，再溶解於乙醚中且用水洗務。乾燥有 機層且蒸發，得到呈油狀之標題化合物（產率：77%)。 LRMS ： m/z221(M+l)+ 滞留時間：5.49分鐘（方法B ) iH NMR (200 兆赫，CDC13) δ ppm 2.66 (s，3 H) 3.83 (s, 3 Η) 6.52 (¢1,/=16.01 赫兹，1 Η) 7.36 - 7.46 (m, 2 Η) 7.68 (d «7=16.01 赫茲，1 Η) 8.05 (d，/=7.81 赫茲，1 η)。 製備49 4-(3_甲氧基-3-侧氧基丙基)-2-甲基苯甲酸
將製備48之標題化合物（2公克，9.08毫莫耳）溶解 於曱醇（50毫升）中且添加1〇% Pd/C (0.1公克，0.9毫 莫耳）後，在20磅/平方吋下氳化混合物1小時。濾出催 化劑且濃縮濾液，得到呈棕色油狀之標題化合物（產率： 85%)，其在未經進一步純化之情況下使用。 LRMS ： m/z 223(M+1)+ 85 201018679 滞留時間：5.51分鐘（方法B)。 製備50 3-(4-(5-( 丁基胺基)·1，3,4-嗟二唾-2-基)-3-甲基苯基）丙 酸甲酯
按照製備2之實驗程序，自製備1之標題化合物及製 備49之標題化合物獲得（產率：15%)。根據純化方法A 純化粗產物。 LRMS ： m/z 334(M+1)+ 滯留時間：3.44分鐘（方法A)。 製備51 3-(4-(5_(N- 丁基-2-氟苯曱醯胺基）-1，3,4-噻二唑-2- Q 基)-3-曱基苯基)-丙酸曱酯
86 201018679 按照製備11之實驗程序，自2-氟苯甲醯氯及製備50 之標題化合物獲得（60%)。 LRMS ： m/z 456(M+1)+ 滯留時間：7.38分鐘（方法B)。 製備52 5-(4-曱氧基-3,5-二甲基苯基)-N-苯乙基·1，3,4_噻二唑 _2-胺
按照製備2之實驗程序，自4-甲氧基-3,5-二曱基苯甲 酸及Ν-苯乙基肼-硫代曱醯胺獲得（97%)。 LRMS ： m/z 340(M+1)+ 〇 滯留時間：6.94分鐘（方法Β) 4 NMR (200 兆赫，DMSO-為）δ ppm 2.27 (s, 6 Η) 2.81 -2.99 (m, 2 Η) 3.56 (d，《7=1.56 赫茲，2印3.68(8,3 11)7.12-7.49 (m，7 Η) 7.98 (s，1 H)。 製備53 三氟曱烷磺酸4·氰基-2,6-二曱基苯酯 87 201018679
向4-羥基-3,5-二曱基苯甲腈（7公克，47.5毫莫耳）、 吡啶（70毫升）與DCM ( 12毫升）之混合物中，逐滴添 加三氟曱烷磺酸酐（14公克，49.6毫莫耳）。在室溫下攪 拌反應混合物隔夜且接著濃縮，得到呈油狀之標題化合物 (產率：84%)。 LRMS : m/z280(M+l)+ 滯留時間：7.04分鐘（方法B)。 製備54 (E)-3-(4-氰基·2,6-二曱基苯基)丙烯酸第三丁酯
按照製備48之實驗程序，自丙烯酸第三丁酯及製備 53之標題化合物獲得（38%)。 LRMS ： m/z258(M+l)+ 滯留時間：7.31分鐘（方法B) 4 NMR (200 兆赫，CDC13) δ ppm 1.55 (s，9 H) 2.35 (s, 3 Η) 6.01 (d，J=16.40 赫茲，1 Η) 7.34 (s, 2 Η) 7.52 - 7.73 (m， 88 201018679 1 Η)。 備55 (Ε)-4-(2-羧基乙烯基)-3,5-二甲基苯甲酸
將製備54之標題化合物（1公克，3.89毫莫耳）溶解 於乙醇（2〇毫升）中且添加32%NaOH(20毫升）。在11〇。〇 下攪拌反應混合物隔夜。添加5當量濃度HC1直至形成固 體。濾出此固體且在真空烘箱中乾燥，得到呈固體狀之標 題化合物（產率：89%)。 ' LRMS ： m/z221(M+l)+ 滯留時間：4.91分鐘（方法b)。 製備56 ❹ 4-(2·羧基乙基)-3,5-二曱基笨甲酸
自製備55之標題化合物獲 按照製備49之實驗程序， 得（84%)。 LRMS ： m/z 223(M+1)+ 89 201018679 滯留時間：4.95分鐘（方法B)。 製備57 3-(4-(5-(丁基胺基)-1，3,4-噻二唑-2-基)-2,6-二甲基苯 基)丙酸
按照製備2之實驗程序，自製備1之標題化合物及製 備56之標題化合物獲得（產率：40%)。 LRMS ： m/z 334(M+1)+ 滯留時間：5.86分鐘（方法B) 4 NMR (200 兆赫，DMSO-木）δ ppm 0.83 - 0.98 (m，3 Η) 1.22 - 1.44 (m, 2 Η) 1.52 (d，J=7.81 赫茲，2 Η) 2.33 (s，6 Η) 2.97 (s, 4 Η) 3.22 (d, «7=5.47 赫兹，2 Η) 7.60 (s, 2 Η)。 製備58 © 3-(4-(5-(丁基胺基)-1，3,4-嘆二嗓-2-基)-2,6-二甲基苯 基)-丙酸第三丁酯
90 201018679 將製備57之標題化合物（0.2公克，〇 6莫耳）於甲 苯（1〇毫升）中之懸浮液加熱至10(rc且添加u_二第三 丁氧基-N，N-二甲基曱胺。在此溫度下攪拌混合物2小時且 接著濃縮至乾燥。將粗混合物溶解於乙酸乙酯中且用複酸 鉀溶液洗滌。乾燥有機層且濃縮，得到呈固體狀之標題化 合物（產率：62%)。 LRMS ： m/z 390(M+1)+ 滯留時間：7.34分鐘（方法B) 4 NMR (200 兆赫，CDC13) δ ppm 0.96 (t，/=7.03 赫兹， 3 Η) 1.45 (d，/=6.25 赫茲，2 Η) 1.59 (s，9 Η) 1.66 (d，/=7.42 赫兹，2 Η) 2.37 (s, 6 Η) 2.94 - 3.14 (m，4 Η) 3.31 (寬單峰，2 Η) 7·64 (s，2 Η)。 製借59 3-(4·(5-(Ν- 丁基-2-氟苯曱醯胺基）-1,3,4-噻二唑-2-基)-2,6-二甲基·苯基)丙酸第三丁酯
按照製備11之實驗程序，自2-氟苯曱醯氯及製備58 之標題化合物獲得（20%)。 LRMS ： m/z 512 (M+l)+ 滯留時間：7.87分鐘（方法B)。 91 201018679 製備60 (R)-N-丁基-5-(4-(2,2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基氧基) 苯基)-l，3,4-噻二唑-2-胺
按照製備20之實驗程序，自製備19之標題化合物 (0.35公克，1.26毫莫耳）及(R)-4-(氣甲基)-2,2-二曱基-I，3-二氧戊環獲得（產率：12%)。根據純化方法A純化粗產 物。 LRMS ： m/z 392 (M+l)+ 滯留時間：7.12分鐘（方法B)。 製備61 (R)-N-丁基-N-(5-(4-(2,2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基氧 基)苯基)-1，3,4-噻二唑-2-基)-2-氟苯甲醯胺
按照製備11之實驗程序，自2-氟苯甲醯氣及製備60 之標題化合物獲得（20%)。 201018679 LRMS ： m/z514(M+l)+ 滯留時間：7.70分鐘（方法B)。 製備62 4-(5-(N-丁基-2·氟苯甲醯胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯 甲酸甲酯
按照製備11之實驗程序，自2-氟苯曱醯氯及製備18 之標題化合物獲得（41%)。 LRMS ： m/z414 (M+l)+ 滯留時間：7.37分鐘（方法B)。 製備63 4-(5-(N-丁基-2-氟苯曱醯胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基）苯 ⑩ 甲酸
按照製備43之實驗程序，自製備62之標題化合物獲 得（20%)。 93 201018679 LRMS ： m/z 400 (M+l)+ 滯留時間：6.91分鐘（方法B) lH NMR _ 死赫，DMS〇七6) δ PPm 0.7 (W=7.2 赫 兹，3 Η) 1.2 (m，2 Η) 1.7 (m，2 H) 4 l (m, 2 H) 7 5 (m，2 H) 7.7(m，2H)8.1 (m, 4H)。 製備64 2-甲氧基異於驗酸
向2_氯_6_曱氧基異於驗酸（1公克，5.33毫莫耳）; 甲醇(125毫升）中之溶液中，添加· (㈣公克 〇.〇9毫莫耳）及三乙胺（1毫升，721毫莫耳）。在室溫
===氛圍下搜拌2天。需要額外細 ⑽公克，〇.12毫莫耳)及三乙胺(1毫升，721毫莫耳 ^在3，平方料氣氛圍下雜混合物 库, 成。遽出固體，移除溶劑，將粗 用4% NaHC〇3溶液洗務，將水性部分酸化至兀 f且用乙越萃取產物，得到〇 82公克（7叫標題化] LRMS ： m/z 154(M+1)+ 滯留時間：3.75分鐘（方法b)。 製備65 94 201018679 4-[5-( 丁基胺基)·1，3,4_噻二唑_2_基】_6_氣吡啶_2(ι
向製備22之標題化合物（1.94公克’ 6.49毫莫耳） 0 於乙猜（150毫升）中之懸浮液中 ’添加碘化鈉（4.90公 克’ 32.69毫莫耳）及三曱基石夕烧氯（4.10毫升，32.42毫 莫界）。在4〇°C下，將所得懸浮液在氮氣氛圍下攪拌3天。 使混合物冷卻至0。〇且濾出固體，用乙腈洗滌且乾燥，得 到1.66公克（90%)標題化合物。 LRMS ： m/z285(M+l)+ 滯留時間：2.86分鐘（方法B)。 製備66 4_[5-( 丁基胺基)-1，3,4-嘆二唑_2_基]吡啶_2(1功,
95 201018679 卻至室溫’傾注至冰/水中且用飽和碳酸鉀水溶液將pH值 調節至9。將其用乙酸乙酯萃取，用水及鹽水洗滌，乾燥， 過濾且在真空中蒸發溶劑，得到0.4公克（32%)標題化 合物。 LRMS ： m/z251(M+l)+ 滯留時間：2.40分鐘（方法A)。 製備67 4_[5-( 丁基胺基）-1,3,4-噻二唑_2_基]小甲基》比啶
向製備66之標題化合物（0.40公克，1.59毫莫耳） 於二甲基甲醯胺（15毫升）中之溶液中，添加碳酸鉋（0.59 公克’ 1.81毫莫耳）及碘代甲烷（0.12毫升，1.93毫莫耳）。 在室溫下攪拌所得懸浮液2小時，傾注至水中且用乙酸乙 醋萃取。用水（χ2)及鹽水洗滌有機層，乾燥，過濾且在 真空中蒸發溶劑。用異丙醇及二異丙醚之混合物濕磨殘餘 物’得到110毫克（17%)呈固體狀之標題化合物。 LRMS * m/z 265(M+1)+ 滯留時間·· 8.93分鐘（方法C) 1H NMR (200 兆赫，氣仿-^〇5卩1)111〇.97(^，3 11)1.33-1.58 (m，>14.88, 7.37, 7.22, 7.22 赫兹，2 H) 1.58 - 1.81 (m， 201018679 2 Η) 3.40 (t，J=7.03 赫茲，2 Η) 3.57 (s，3 Η) 6.01 (s，1 fj) 6.72 (d，*7=1.95 赫茲，1 Η) 6.92 (dd，《/=7.42, 1.95 赫兹，1 7.32 (d，/=7.03 赫茲，1 H)。 盤備68 1-甲基-6-侧氧基-l，6-二氫吼唆-3-甲跋
在氮氣氛圍下，在室溫下，將氫化鈉（2.70公克，67.50 毫莫耳）於甲醇（60毫升）中之懸浮液攪拌5分鐘。添加 6-羥基菸鹼酸（4.7〇公克，33.79毫莫耳），在60°C下授拌 混合物30分鐘且接著添加蛾代曱烧（8·4毫升，134 93毫 ，耳）且在60 C下攪拌反應混合物隔夜。添加2當量濃度 氫氧化鈉（20毫升）且在6〇°C下攪拌混合物3〇分鐘。在 ❹ 真，中蒸發溶劑，添加水（200毫升）至殘餘物中且用2 當量，度舰將其酸化。喊固體’用水祕且乾燥且用 乙醚萃取濾液，乾燥，過濾且在真空下蒸發。用異丙醚濕 ^全部所得粗產物連同固體，過濾，用己烷洗滌且乾燥f 知到3,58公克（69%)呈固體狀之標題化合物。 LRMS ： m/z 154(M+1)+ 滯留時間：1.58分鐘（方法a) 1H NMR (200 兆赫，DMSO-必）δ ppm 3 49 (s，3 H) 97 201018679 6.40 (d，/=9.76 赫茲，1 Η) 7.78 (dd，J=9.57, 2.54 赫茲，1 H) 8.48 (d，/=2.34 赫茲，1 Η) 12.78 (寬單峰，i H)。 ’ 製備69 5-[5-( 丁基胺基）-l，3,4-噻二唑么基】小甲基吡啶 2(1丑)·酮
按照關於製備66之合成所述之程序，自製備丨之標 題化合物及製備68之標題化合物獲得（產率：36%)。 ' LRMS ： m/z 265(M+1)+ 滯留時間：4.74分鐘（方法b)。 Μ備70 3_(4·氰基_2,6-二曱基苯基)丙酸第三丁酯
向製備54之標題化合物（11.5公克，44.7亳莫耳） 於甲醇:350毫升）中之溶液中，添加乙酸納（5 52公克， ^莫及卿2 (2.42公克，13.65毫莫耳）且在氫 t处下“至:皿下’攪拌反應混合物1小時。濾出催化劑， 工下祭發’讀’且n纟管㈣析使肖75M胸哪管 98 201018679 柱及自100%己烧至己烧/乙酸乙酯（9:1)之梯度純化由此 獲得之粗產物。獲得3公克（26%)呈白色固體狀之標題 化合物。 滞留時間.6.99分鐘（方法b )。 製備71 3_(4-(5-胺基-I，3,4-噻二唑J基»二曱基苯基)丙酸
向製備70之標題化合物（〇 9公克，3.47毫莫耳）與 肼硫，甲醯胺（0.35公克，3.84毫莫耳）之齡物中，添 加一氟乙酸（1.3毫升’ 16.87毫莫耳）且在机下授摔反 應混合物30分鐘。移除酸且餘絲分岐水與乙酸乙醋 之間’乾财機層，過據且在餘下祕賴。根據純化 方法Α純化粗產物，得到〇 7公克（51%)呈白色固體狀 之標題化合物。 LRMS ： m/z 278(M+1)+ 滯留時間.2.45分鐘（方法A)。 製備72 3-[4-(5-胺基-l，3,4-嗟二唑-2-基)-2,6-二甲基苯基]丙酸 乙酯 99 201018679
向製備71之標題化合物（0,7公克，2.7毫莫耳）於 乙醇（30毫升）中之溶液中，添加濃硫酸（1毫升，18毫 莫耳）且在氮氣氛圍下，將反應混合物在80°C下加熱2天。 在真空中蒸發溶劑，添加二氣曱烷’用4% Na2C03及水洗 滌。將其乾燥，過濾且在真空中蒸發，得到0.77公克（產 率：99%)標題化合物。 LRMS ： m/z 306(M+1)+ 滯留時間：3.32分鐘（方法A)。 製備73 3-(4-{5-[(2-氟苯曱醯基)胺基]-1，3,4-噻二唑-2-基}-2,6-二甲基苯基)丙酸乙酯
按照關於實例7之合成所述之程序，自製備72之標 題化合物及2-氟苯曱基氯獲得（產率：73%)。 LRMS : m/z428(M+l)+ 滯留時間：3.66分鐘（方法A)。 褽備74 100 201018679 3-(4-{5-[乙基(2-氟苯甲醯基）胺基]-1，3,4-噻二唑-2-基}-2,6-二甲基-苯基)丙酸乙醋
向製備73之標題化合物（100毫克，0.23毫莫耳）於 ¥ 二甲基甲醯胺（3毫升）中之溶液中，添加碳酸鉋（83毫 克，0.25毫莫耳）且在室溫下攪拌反應混合物10分鐘。 添加碘乙烷（40毫克，0.26毫莫耳）且在室溫下攪拌反應 物2小時。將混合物傾注至水中且將其用乙酸乙酯萃取， 乾燥，過濾且在真空下蒸發溶劑，得到42毫克（37%)呈 棕色油狀之標題化合物。 LRMS : m/z 456(M+1)+ 滯留時間：7.80分鐘（方法B)。 ❿ 製備75 AL 丁基-Λ45·(4·{[(41?)·2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基】 曱氧基}-3,5-二曱基-苯基)-1，3,4-噻二唑-2-基]-2-氟苯甲醯 胺
101 201018679 按照製備21中所述之程序，自製備20之標題化合物 及2-氟苯曱醯氯獲得（產率：40%)。 LRMS ： m/z 392(M+1)+ 滯留時間：6.94分鐘（方法B)。 製備76 7V-丁基-5-(4-乙烯基苯基)-1，3,4-噻二唑-2-胺
按照關於製備2之合成所述之程序，自製備1之標題 化合物及4-乙烯基苯曱酸獲得（產率：34%)。 LRMS ： m/z260(M+l)+ 滯留時間：6.68分鐘（方法B) 1H NMR (200 兆赫，DMSO-馬）δ ppm 0.91 (t, J=7.03 赫 茲，3 Η) 1.16 - 1.48 (m, 2 Η) 1.46 - 1.73 (m，2 Η) 5·34 (d, /=10.15 赫茲，1 Η) 5.91 (d, «7=17.96 赫兹，1 Η) 6.78 (dd， «7=17,57, 10.93 赫茲，1 Η) 7.29 _ 7.86 (m，3 Η) 7.85 - 8.12 (m, 1 Η)。 製備77 TV-丁基·2-甲氧基-TV-[5-(4-乙烯基苯基)-1，3,4-噻二唑 •2-基]苯甲醯胺 102 201018679
向製備6A2之標題化合物（1.00公克，3.86毫莫耳） 於吡啶（10毫升）中之溶液中，添加DMAP (0.24公克’ 1.93毫莫耳）及2-甲氧基苯甲醯氯（0.79公克，4.63毫莫 耳）且將反應混合物在微波系統中在11(TC下加熱35分 鐘。在真空中蒸發溶劑且按照純化方法A純化粗產物，得 到640毫克（100%)標題化合物。 LRMS ： m/z 394(M+1)+ 滯留時間：7.62分鐘（方法B)。 製備78 iV-丁基-7V-[5-(4-甲醯基苯基)-1，3,4_噻二唑-2-基】-2-甲 氧基苯甲醯胺
向製備77之標題化合物（1.10公克，2.80毫莫耳） 於丙酮（20毫升）及水（2毫升）中之懸浮液中，添加過 103 201018679 碘酸鈉（1.79公克，8.37毫莫耳）及四氧化锇（2毫升， 0.31毫莫耳）且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。經矽藻土 過濾反應混合物且在真空下蒸發溶劑，得到1.1〇公克 (100%)呈黃色膠狀固體狀之標題化合物。 LRMS ： m/z 396(M+1)+ 滯留時間：7.1分鐘（方法B)。 製備79 4-{5-[(環丙基甲基)胺基】-1，3,4-噻二唑-2-基}-2,6-二甲 基苯酚
按照製備19中所述之程序，自製備38之標題化合物 獲得（產率：87%)。 LRMS : m/z 276(M+1)+ 滯留時間：2.9分鐘（方法A)。 製備80 (S)-7V_(環丙基甲基)-5_(4-((2,2-二曱基-1，3-二氧戊環 -4-基）甲氧基)-3,5-二曱基苯基)_1，3,4_噻二唑-2-胺
104 201018679 將製備π之標題化合物（〇·5〇公克，i 82毫莫 ⑶-(+)-'2’2·一:基·；[，3_二氧戊環基)甲醇（θα亳 2.27毫莫耳）、二苯基膦（G 6G公克，2 29毫莫耳）及功 (0:45毫升，2.58毫莫耳）於THF (2 5毫升）中之現合物 在微波纽巾於8(TC下加熱4〇分鐘。在真打蒸發溶劑 且用二氯曱烷再溶解殘餘物，用水、鹽水洗滌，乾燥，過 滤且在真空中漢縮。經Biotage 4〇S層析石夕膠管柱使用己炫
/乙酸乙酯之混合物作為溶離劑來純化粗產物，得到〇61 公克（86%)標題化合物。 LRMS : m/z 390(M+1)+ 滯留時間：6.70分鐘（方法B) 1H NMR (200 兆赫，氣仿-<i) δ ppm 0.18 _ 0.41 (m，2 Η) 0.5〇 - 0.69 (m，2 Η) l.〇4 - 1.32 (m，1 Η) l.44 (d，j=1〇 93 赫 兹，6 H) 2.32 (s，6 H) 3.24 (d, J=7.03 赫兹，2 h) 3.66 - 4.04 (m，3 H) 4.06 - 4.26 (m，1 H) 4.40 4.60 (m，i h) 5.30 (s, 1 H) 7.46 (s，2 H)。 ’ 製備81 iV-丁基-^V-[5_(4-乙稀基苯基)-l，3,4-嗟二唾_2·基】於驗 醯胺
105 201018679 向菸鹼酸（0.45公克，1.53毫莫耳）於DMF (20毫 升）中之溶液中，添加EDC HC1 (67〇毫克，3 5〇毫莫耳） 及HOBt (470毫克’ 3·48毫莫耳）且在室溫下授掉反應混 合物15分鐘。添加製備76之標題化合物（〇·45公克，m 毫莫耳）且在至溫下授拌反應混合物隔夜。在真空中移除 溶劑且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，用水、鹽水洗滌，乾 燥，過濾、且在真空下濃縮。經Bi〇tage 層析秒膠管枉使 用己烧/乙酸乙酯之混合物作為溶離劑來純化粗產物，得到 0‘46公克（69%)呈白色固體狀之標題化合物。 LRMS ： m/z 365(M+1)+ 滯留時間：6.94分鐘（方法b)。 製備82 尽丁基-iV-[5-(4-甲醯基苯基)_ι，3,4-噻二唑-2-基】菸鹼 醢胺
按照製備78中所述之程序，自製備81之標題化合物 獲得（產率：100%)。 LRMS : m/z 367(M+1)+ 滯留時間：6.25分鐘（方法b)。 製備83 201018679 τν-乙基肼硫代甲醯胺
按照製備1之實驗程序，自1-異硫氰基乙烷獲得（產 率：95%)。 LRMS ： m/z 120(M+1)+ 滯留時間：1.27分鐘（方法B)。 製備84 7V-乙基-5-(4-乙烯基苯基)-1，3,4-噻二唑-2-胺
按照關於製備2之合成所述之程序，自製備83之標 題化合物及4-乙烯基苯甲酸獲得（產率：20%)。 * LRMS ： m/z232(M+l) 滯留時間：5.97分鐘（方法B)。 製備85 乙基-2-氟-N-[5-(4-乙烯基苯基)-1，3,4-噻二唑-2_基】 苯甲醯胺 107 201018679
向製僙84之標題化合物（〇.36公克，156毫莫 =3 (20毫升）^之〇。〇經冷卻溶液中，逐份添加氯化 ' 毫克，i.58毫莫耳）且攪拌所得混合物30分鐘。 ，滴添加2-氟苯曱醯氣（278毫克，丨.75毫莫耳）且在室 風下攪拌混合物2小時。添加2當量濃度鹽酸（5毫升） ® 及乙酸乙酯，用水、鹽水洗滌有機層，乾燥，過濾且在真 空中移除溶劑。經由純化方法A純化粗產物，得到3〇〇毫 克（49%)呈固體狀之標題化合物。 LRMS ： m/z 354(M+1)+ 滯留時間：7.12分鐘（方法B)。 製備86 乙基冬氟-N-[5-(4甲醯基苯基w，3,4.嗔二唑_2·基】 苯甲醢胺 _
獲得’自妓85之_合物 108 201018679 LRMS ： m/z 356(M+1)+ 滯留時間：6.48分鐘（方法B)。 製備87 iV-(4_{5-[丁基(2·氟苯曱醯基)胺基]-1，3,4-噻二唑-2-基} 苯甲醯基)-P-丙胺酸第三丁酯
按照製備81之實驗程序，自製備63之標題化合物及 3-胺基丙酸第三丁酯獲得（產率：85%)。 LRMS ： m/z 527(M+1)+ 滯留時間：3.71分鐘（方法B)。 製備88
A4環丙基甲基)-5-(4-{[(4Λ)-2,2-二甲基-1，3-二氧戊環 -4-基]甲氧基}-3,5-二甲基苯基)_1，3,4_噻二唑-2-胺
將製備79之標題化合物（0.50公克，1.82毫莫耳）、 (RH+)-(2,2-二曱基-1，3-二氧戊環-4-基）甲醇（482毫克， 3.65毫莫耳）、受載三苯基膦（2.3公克，1.6毫莫耳/公克， 109 201018679 3.67毫莫耳）及DIAD (1毫升，3.67毫莫耳）於THF ( 15 毫升）中之混合物在微波系統中於下加熱40分鐘。 在真空下蒸發溶劑且用二氣曱烷再溶解殘餘物，用水、鹽 水洗務’乾燥’過遽且在真空中濃縮。經Bi〇tage 4〇S層析 矽膠管柱使用己烷/乙酸乙酯之混合物作為溶離劑來純 粗產物，得到0.36公克（51%)標題化合物。 、 LRMS ： m/z 390(M+1)+ 滯留時間：6·6分鐘（方法B)
lHNMR(200 兆赫，氯仿-ίiOδppIn0.l5_o43( 0.49 - 0.73 (m, 2 Η) 0.97 - 1.32 (m, 2 H) l.44 (d, 茲，6 Η) 2.32 (s，6 Η) 3.24 (d, J=7.03 赫茲，2 印 3 69 ’ 4 ⑴ (m, 3 H) 4.08 - 4·27 (m, 1 H) 4.37 - 4.60 (m，i H) 5 % _ ·〇」 峰，1 H) 7.46 (s，2 H)。 # 製備89 Λ/"-丙基-5-(4-乙稀基苯基二峰_2_#
按照製備2中所述之程序’自製備32之標題化合 及4-乙烯基苯曱酸獲得（產率：17%)。 ° LRMS ： m/z258(M+l)+ 滯留時間：6.42分鐘（方法B)。 製備90 2-敗-iV-丙基-iV-[5-(4·乙婦基苯基)-1，3,4_嘆二唾_2基] 110 201018679 苯甲醯胺
按照關於製備85之合成所述之程序，自製備89之標 題化合物及2-氟苯曱醯氯獲得（產率：37%)。 LRMS ： m/z 380(M+1)+ 滯留時間：7.39分鐘（方法B)。 製備91 2-氟-7V-[5-(4-甲醯基苯基)-1，3,4-噻二唑-2-基】-7V-丙基 苯甲醯胺
按照製備78中所述之程序，自製備90之標題化合物 獲得（產率：38%)。 LRMS : m/z370(M+l)+ 滯留時間：6.78分鐘（方法B)。 製備92 (3及)-3-[(4-{5·[丁基(2-氟苯曱醯基)胺基]-1，3,4-噻二唑 111 201018679 -2-基}苯甲醯基)胺基]丁酸第三丁酯
按照製備81中所述之程序，自製備63之標題化合物 及(3i?)-3-胺基丁酸第三丁酯獲得（產率：42%)。 LRMS ： m/z 541(M+1)+ ❿ 滯留時間：3.75 (方法B)。 製備93 (35)-3-[(4-{5_[丁基(2-氟苯甲醯基)胺基]-1，3,4-噻二唑 -2-基}苯甲醯基)胺基】丁酸第三丁酯
F
按照製備81中所述之程序，自63之標題化合物及 (35)-3-胺基丁酸第三丁酯獲得（產率：100%)。 LRMS ： m/z 541(M+1)+ 滯留時間：17.50分鐘（方法C)。 製備94 5-(4-烯丙基苯基)-7V-丁基-1,3,4-噻二唑-2-胺 112 201018679
按照製備2中所述之程序，自製備1之標題化合物及 4-烯丙基苯甲酸獲得（產率：70%)。 LRMS : m/z274(M+l)+ 滯留時間：7.07分鐘（方法B) 1H NMR (200 兆赫，氯仿·ί〇 δ ppm 0.97 (t，《7=7.22 赫 茲，3 Η) 1.30 - 1.56 (m，/=14.74, 7.27, 7.27, 7.03 赫茲，2 Η) 1·58 - 1.79 (m, J=7.22, 7.22, 7.03, 6.64 赫茲，2 Η) 1.91 (d, J=5.47 赫茲，2 Η) 3.37 (t, J=6.83 赫茲，2 Η) 5.47 (寬單峰，1 Η) 6.14 - 6.61 (m, 2 Η) 7.12 - 7.60 (m，2 Η) 7.72 (d，《7=8.20 赫茲，1 Η)。 製備95 7V-[5-(4烯丙基苯基)-1，3,4-噻二唑-2-基]-7V_ 丁基-2-氟 苯曱醯胺
F
按照製備85中所述之程序，自製備94之標題化合物 及2-氟苯曱醯氯獲得（產率：9%)。 113 201018679 LRMS : m/z 396(M+1)+ 滯留時間：7.68分鐘（方法B)。 製備96 ΛΓ-丁基氟-_/V-{5-[4-(2-侧氧基乙基)苯基]-1，3,4-噻二 唑-2-基}苯曱醯胺
按照製備78中所述之程序，自製備95之標題化合物 獲得（60%)。 LRMS ： m/z 398(M+1)+ 滯留時間：6.7分鐘（方法B)。 製備97 7V-(環丙基曱基)-5-(4-乙烯基苯基)-1，3,4-噻二唑-2-胺
按照製備2中所述之程序，自製備37之標題化合物 及4-乙烯基苯曱酸獲得（產率：78%)。 LRMS ： m/z 258(M+1)+ 滯留時間：6.42分鐘（方法B )。 201018679 製備98 iV-(環丙基甲基)-2氟-iV-[5-(4-乙烯基苯基)-l，3,4-噻二 唑-2-基】苯甲醯胺
按照製備85中所述之程序，自製備97之標題化合物 及2-氟苯曱醯氯獲得（產率·· 37%)。 LRMS ： m/z 380(M+1)+ 滯留時間：7.42分鐘（方法B)。 製備99 A4環丙基甲基)-2-氟-N-[5-(4-甲醯基苯基)-1,3,4-噻二 唑-2-基】苯甲醯胺
按照製備78中所述之程序，自製備98之標題化合物 獲得（產率：83%)。 LRMS ： m/z 382(M+1)+ 滯留時間：6.80分鐘（方法B)。 115 201018679 製備100 iV-(3-曱基丁基)-5-(4-乙烯基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺
按照製備2中所述之實驗程序，自製備27之標題化 合物及4-乙烯基苯曱酸獲得（產率：45%)。 LRMS ： m/z 274(M+1)+ ❿ 滯留時間：7.29分鐘（方法B)。 製備101 2-氟-ΛΓ_(3-曱基丁基)-ΛΓ-[5-(4-乙烯基苯基)-1，3,4-噻二 唑-2-基】苯甲醯胺
按照製備85中所述之程序，自製備100之標題化合 物及2-氟苯甲醯氣獲得（產率：48%)。 LRMS : m/z 396(Μ+1)+ 滯留時間：7.64分鐘（方法Β)。 製備102 2-氟-7V-[5-(4-甲醯基苯基)-1，3,4-噻二唑-2-基】-TV-(3-甲 116 201018679 基丁基)苯曱醯胺
按照製備78中所述之程序，自製備101之標題化合 物獲得（產率：46%)。 LRMS ： m/z 398(M+1)+ 滯留時間：7.26分鐘（方法B)。 製備103 翏甲基_5-(4_乙烯基苯基)-1，3,4-噻二唑-2_胺
按照製備2中所述之實驗程序，自N-甲基肼硫代甲醯 胺及4-乙烯基苯曱酸獲得（產率：66%)。 滯留時間：7.01分鐘（方法B)。 製備104 2-氟-7V-曱基_7V-[5_(4-乙烯基苯基)-1，3,4-噻二唑-2-基】 苯曱醯胺 117 201018679
N〜N 按照製備85中所述之程序，自製備103之標題化合 物及2-氟苯甲醯氣獲得（產率：37%)。 LRMS ： m/z 340(M+1)+ 滯留時間：7.03分鐘（方法B)。 製備105 © 2-氟-7V-[5-(4-甲醯基苯基)-1，3,4-噻二唑-2-基]-iV-曱基 苯曱醯胺
F
按照製備78中所述之程序，自製備18A1之標題化合 物獲得（產率：29%)。 LRMS ： m/z 342(M+1)+ 滯留時間：6.26分鐘（方法B)。 製備106 4-溴-2-曱基苯甲酸乙酯 118 201018679
(25〇1升: 4公克’ 〇.16莫耳)於乙_ (2 0毫升）中之溶液中，添加濃硫酸⑽7毫升，㈣^
^ 氛圍下，在lG(rC下，將反應混合物加_ 仪在真工中蒸發溶劑，添加乙酸乙酯，用 2合 鈉(x2)洗滌且再用水洗滌。使其乾燥，：慮』 ^真^中蒸發，得到38·3〇公克（產率：92%)呈無色每 狀之標題化合物。 LRMS ： m/z 243(M+1)+ 滯留時間：7.08分鐘（方法b )。 製備107 2-甲基-4-乙烯基苯甲酸乙酯
向製備106之標題化合物（38.3公克，〇16莫耳）於 DMF(320毫升）中之經脫氣溶液中，添加三丁基(、乙稀基 錫烧（58.70公克’ 0.19莫耳）。添加肆(三苯基麟)把（18^ 119 201018679 公克，0.02莫耳）且在氮氣氛圍下，在9〇 隔夜。在真空中部分蒸發溶劑，添加乙酸乙混= 有機相^用乙酸乙g旨（x2)萃取有機層。用鹽水洗務有機 層，乾燥，過遽且在真空下蒸發溶劑，得到8 69公克（產 率：29%)標題化合物。 LRMS ： m/z 191(M+1)+ 滯留時間：6.90分鐘（方法b)。 製備108 2-甲基-4-乙烯基苯甲酸
按照製備55中所述之程序，自製備1〇7之標題化合 物獲得（產率：83%)。 LRMS ： m/z 161 (M-1)' 滯留時間：5.92分鐘（方法B) 1H NMR (200 兆赫，DMSO-木）δ ppm 2.56 (s，3 H) 5.29 (d, 1 Η) 5.86 (d, 1 Η) 2.25 (s, 6 Η) 6.77 (dd, 2 Η) 7.4-7.95 (m, 3 Η) 12.8 (s，1 Η)。 复備109 爪丁基-5-(2-甲基-4-乙烯基苯基)-1,3,4-嘆二咬-2-胺 201018679
按照製備2中所述之實驗程序，自製備108及製備1 之標題化合物獲得（產率：66%)。 LRMS ： m/z274(M+l)+ 滯留時間：6.97分鐘（方法B)。 ⑩ 製備110 7V-丁基-2-氟-Λ45-(2-曱基-4-乙烯基苯基)-1，3,4-噻二 唑-2-基]苯甲醯胺
按照製備85中所述之程序，自製備109之標題化合 物及2-氟苯甲醯氯獲得（產率：37%)。 LRMS : m/z396(M+l)+ 滯留時間：7.67分鐘（方法B)。 製備111 iV-丁基-2-氟-7V-[5-(4-曱醯基-2-曱基苯基)-1，3,4-噻二 唑-2-基】苯甲醯胺 121 201018679
按照製備78中所述之程序，自製備110之標題化合 物獲得（產率：84%)。 LRMS : m/z 398(M+1)+ 滯留時間：7.15分鐘（方法B)。 製備112 4-[(4-{5-[丁基(2-氟苯曱醯基)胺基]-1，3,4-噻二唑-2-基} 苯甲醯基)-胺基】丁酸第三丁酯
按照製備81中所述之程序，自製備63之標題化合物 及4-胺基丁酸第三丁酯獲得（產率：77%)。 LRMS ： m/z 541(M+1)+ 滯留時間：7.31分鐘（方法B)。 製備113 廖(2-曱氧基乙基)-5-(4-乙烯基苯基)-1，3,4-噻二唑-2-胺 201018679
按照製備2中所述之實驗程序，自製備23之標題化 合物及4-乙烯基苯曱酸獲得（產率：66%)。 LRMS ： m/z 262(M+1)+ 滯留時間：5.78分鐘（方法B)。 製備114 2-氟-iV-(2-甲氧基乙基)-7V-[5-(4-乙烯基苯基)-1,3,4-噻 二唑-2-基]苯甲醯胺
按照製備85中所述之程序，自製備113之標題化合 物及2-氟苯曱醯氯獲得（產率：13%)。 LRMS ： m/z 384(M+1)+ 滯留時間：7.13 (方法B)。 Μ 備 115 2-氟-iV-[5-(4-甲醯基苯基)-1，3,4-噻二唑-2-基】-TV-(2-曱 氧基乙基)苯曱醯胺 123 201018679
按照製備78中所述之程序，自製備114之標題化合 物獲得（產率：62%)。 LRMS : m/z 3861)+ 滯留時間：6.47 (方法B)。 製備116 -丁基-A45-(4-甲醯基苯基)-1，3,4-噻二唑-2-基】-2-苯 基乙醯胺
按照實例7中所述之程序，自製備46之標題化合物 及2-苯基乙醯氣獲得（產率：67%)。 LRMS ： m/z 380(M+1)+ 滯留時間：7.17分鐘（方法B)。 製備117 7V- 丁基-2,6_二氟-#-[5-(4-甲醯基苯基)-1，3,4-噻二唑 -2-基]苯曱醯胺 124 201018679
按照實例7中所述之程序，自製備46之標題化合物 及2,6-二氟苯基氯獲得（產率：68%)。 製備118 7V-丁基-2-(2-氟苯基)-7V-[5-(4-曱醢基苯基)-1，3,4-噻二 唑-2-基]乙醯胺
按照製備85中所述之程序，自製備46之標題化合物 ⑩ 及2-氟苯基乙醯氯獲得（產率：100%)。 LRMS ： m/z 39B(M+1)+ 滯留時間：7.15分鐘（方法B)。 製備119 iV-(環丙基曱基)-2-甲基_A45-(4-乙烯基苯基)-1，3,4-噻 二唑-2-基]苯甲醯胺 125 201018679
按照製備85中所述之程序，自製備97之標題化合物 及2-曱基苯曱醯氯獲得（產率：46%)。 LRMS ： m/z 376(M+1)+
滯留時間：7.45分鐘（方法B)。 製備120 iV-(環丙基甲基HV-[5-(4-甲醯基苯基)-1，3,4-噻二唑-2-基】-2-甲基苯甲醯胺
按照製備78中所述之程序，自製備119之標題化合 物獲得（產率：48%)。 LRMS ： m/z 378(M+1)+ 滯留時間：7.05分鐘（方法B)。 製備121 iV-(環丙基曱基)-2-苯基-iV-[5-(4-乙烯基苯基)-1，3,4-噻 二唑-2-基]乙醯胺 126 201018679
按照製備85中所述之程序，自製備97之標題化合物 及2-苯基乙醯氯獲得（產率：90%)。 LRMS ： m/z 376(M+1)+ 滯留時間：7.55分鐘（方法B)。 製備122 Λ4環丙基曱基)-Λ45-(4-曱醯基苯基)-1，3,4-噻二唑-2-基]-2-苯基乙醯胺
按照製備78中所述之程序，自製備121之標題化合 物獲得（產率：29%)。 LRMS ： m/z 378(M+1)+ 滯留時間：6.90分鐘（方法B)。 製備123 (環丙基甲基)-4-曱氧基-_/V~[5-(4-乙稀基苯基)-1，3,4- 127 201018679 噻二唑-2-基】苯甲醯胺
按照製備85中所述之程序，自製備97之標題化合物 及2-曱氧基苯曱醯氯獲得（產率：74%)。 LRMS : m/z 392(M+1)+ 滯留時間：7.42分鐘（方法B)。 製備124 AK環丙基曱基)-iV-[5-(4-曱醯基苯基)-1，3,4-噻二唑-2-基]-4-甲氧基苯甲醯胺
按照製備78中所述之程序，自製備123之標題化合 物獲得（產率：29%)。 LRMS ： m/z 394(M+1)+ 滯留時間：6.88分鐘（方法B)。 製備125 7V-丁基-iV-[5-(4-甲醯基苯基)-1，3,4-噻二唑-2-基]苯甲 201018679 醢胺
自製備46之標題化合物
按照實例7中所述之程序， 及苯甲醯氯獲得（產率：9%)。 LRMS · m/z 366(M+1)+ 滯留時間：7.07分鐘（方法b ) 製備126 4_氰基-3-甲基苯甲酸
在氮氣氛圍下’向4·溴_2·甲基苯甲腈（4 〇〇公 2耳）於THF(毫升）中之經冷卻溶液中，ς〇 =添加n-BuLi於己燒中之2.5莫耳濃度溶液（1〇 ， 莫耳)且在-78。。下攪拌所得溶液]1小時。將此溶甚5 t >主至固態C〇2 (10公克）&THF (100毫升）中之混^ 物中，且將其在室溫下攪拌隔夜。在真空中濃縮溶劑，添 加水’將其用乙醚（X3)萃取且用5當量濃度鹽酸酸化水 129 201018679 相。過濾固體且乾燥’得到in公克（產率：34%)標題 化合物。 LRMS ： m/z 160(M-1)" 滯留時間：4.82分鐘（方法B)。 製備127 4_[5_( 丁基胺基)-1，3,4-噻二唑·2-基]-2-甲基苯甲腈
N—N 按照製備2中所述之程序’自製備丨之標題化合物及 製備126之標題化合物獲得（產率：96%)。 LRMS ： m/z273(M+l)+ 滯留時間：3.27分鐘（方法a)。 製備128 4-[5-( 丁基胺基)-1，3,4-噻二唑_2·基]-2-甲基苯甲搭
〇 G Ν—Ν 8 81 氛圍下，向製備127之標題化合物（2.40公克， 中，、^耳）於甲酸（24毫升）及水（7亳升）中之溶液 中’添加錄銘合金（4.80公券）乱友〗〇〇。「 人物替㈣士 *、备 見）且在1〇〇C下搜拌反應混 口物整個週末。再添加馳合金（48G公克）且在搜摔下， 130 201018679 將反應混合物在100°C下再置放24小時。經矽藻土過濾反 應混合物，用甲醇洗滌且在真空下濃縮。經具有70公克矽 膠之Merck層析管柱使用己烷/乙酸乙酯之混合物作為溶 離劑來純化粗產物。0.72公克（產率：25%)。 LRMS ： m/z 276(M+1)+ 滯留時間：6.15分鐘（方法B)。 製備129 iV-丁基-2-氟-TV-[5-(4-甲醯基-3-曱基苯基)-1，3,4-噻二 唑-2-基]苯甲醯胺
按照實例7中所述之程序，自製備128之標題化合物 及2-氟苯曱醯氯獲得（產率：28%)。 LRMS ： m/z 398(M+1)+ 滯留時間：7.30分鐘（方法B)。 製備130 丁基-2-氣-7V-[5-(4-曱醯基苯基)-1，3,4-噻二唑-2-基】 苯曱醯胺
131 201018679 按照製備85中所述之程序，自製備46之標題化合物 及2-氯苯曱醯氯獲得（產率：26%)。 LRMS ： m/z400 (M+l)+ 滯留時間：7.28分鐘（方法B)。 製備131 7V-乙基-2-苯基-TV-[5-(4-乙烯基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙醯胺
按照製備85中所述之實驗程序，自製備84之標題化 合物及2-苯基乙醯氣獲得（產率：15%)。 LRMS ： m/z 350(M+1)+ 滯留時間：7.18分鐘（方法B)。 製備132 7V-乙基-AM5-(4-甲醯基苯基)-1，3,4-噻二唑-2-基]-2-苯 基乙醯胺
132 201018679 按照製備78中所述之實驗程序，自製備131之標題 化合物獲得（產率：39%)。 LRMS : m/z 352(M+1)+ 滯留時間：6.57分鐘（方法B)。 製備133 4-[5-(乙基胺基)-1，3,4-噻二唑-2-基】苯曱腈 按照製備2中所述之實驗程序，自製備83之標題化 合物及4-氰基苯曱酸獲得（產率：19%)。 LRMS ： m/z231(M+l)+ 滯留時間：5.18分鐘（方法B)。 製備134 4-[5-(乙基胺基)-1，3,4-噻二唑-2-基]苯甲醛
按照製備128中所述之實驗程序，自製備133之標題 化合物獲得（產率：61%)。 LRMS ： m/z 234(M+1)+ 滯留時間：5.00分鐘（方法B)。 製備135 133 201018679 TV-乙基-iV_[5-(4-曱醯基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基】-2-甲 氧基苯甲醯胺
按照實例7中所述之程序，自製備134之標題化合物 及2-甲氧基苯曱醯氯獲得（產率：82%)。 LRMS ： m/z 368(M+1)+ 滯留時間：6.48分鐘（方法B)。 製備136 2-氯-7V-乙基-TV-[5-(4-乙烯基苯基)-1，3,4-噻二唑-2-基] 苯曱醯胺
按照製備85中所述之實驗程序，自製備84之標題化 合物及2-氯苯甲醯氯獲得（產率：8%)。 LRMS ： m/z370(M+l)+ 滯留時間：7.35分鐘（方法B)。 製備137 134 201018679 2-氣-TV-乙基-ΛΜ5-(4-甲醯基苯基)-l，3,4-噻二唑-2-基] 苯曱醯胺
按照製備78中所述之實驗程序，自製備136之標題 化合物獲得（產率：100%)。 LRMS ： m/z 372(M+1)+ 滯留時間：6.80分鐘（方法B)。 製備138 iV-乙基-iV-[5-(4-甲醯基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]苯曱
按照實例7中所述之實驗程序，自製備134之標題化 合物及苯曱醯氯獲得（產率：65%)。 LRMS ： m/z 338(M+1)+ 滯留時間：6.52分鐘（方法B)。 製備139 135 201018679 iV-丁基-7V-[5-(2-曱基-4-乙烯基苯基)-l，3,4-噻二唑-2-基]-2-苯基乙醯胺
按照製備85中所述之實驗程序，自製備109之標題 化合物及2-苯基乙醯氣獲得（產率：18%)。 LRMS ： m/z 398(M+l)+ 滯留時間：18.90分鐘（方法C) 1H NMR (200 兆赫，氯仿-6〇^^111〇.99〇,3 11)1.27-1.64 (m, /=14.88, 7.37, 7.22, 7.22 赫茲，2 H) 1.65 - 2.03 (m, 2 Η) 2.62 (s, 3 Η) 4.05 (s, 2 Η) 4.16 - 4.49 (m, 2 Η) 5.32 (d, •7=10.93 赫茲，1 Η) 5.82 (d, J=17.96 赫茲，1 Η) 6.71 (dd, «7=17.57，10.93 赫茲，1 Η) 7.06 - 7.55 (m，7 Η) 7.68 (d, «7=8.59 赫茲，1 H)。 製備140 丁基-#-[5-(4-曱醯基-2-甲基苯基)-1，3,4-噻二唑-2-基]-2-苯基乙醯胺 136 201018679
按照製備78中所述之實驗程序，自製備139之標題 化合物獲得（產率：90%)。 LRMS ： m/z 394(M+1)+ G 滯留時間：7.27分鐘（方法B)。 製備141 4-氰基-2-曱基苯甲酸
N 〇 按照製備126中所述之程序，自4-溴-曱基苯曱腈獲 得（產率：55%)。 LRMS ： m/z 162(M+1)+ 滯留時間：4.70分鐘（方法B)。 1H NMR (300 兆赫，DMSO-為）δ ppm 2.57 (s, 3 Η) 7.48 -8.13 (m，3 Η)。 製備142 4-[5-( 丁基胺基)-1，3,4-噻二唑-2-基]-3-曱基苯曱腈 137 201018679
=N 按照製備2中所述之實驗程序，自製備1之標題化合 物及製備141之標題化合物獲得（產率：80%)。 LRMS : m/z 273(M+l)+ 滯留時間：6.23分鐘（方法B) 1H NMR (300 兆赫，氯仿-J) δ ppm 0.98 (t，/=7.28 赫 茲，3 Η) 1.35 - 1.59 (m, J=7.35, 7.35, 7.35, 7.35, 7.14 赫兹，2 © Η) 1·62 - 1.85 (m，2 Η) 2.64 (s，3 Η) 3.40 (t，二7.00 赫茲，2 Η) 6.24 (寬單峰，1 Η) 7.42 - 7.86 (m, 3 Η)。 製備143 4-[5-( 丁基胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-甲基苯甲醛
按照製備128中所述之實驗程序，自製備142之標題 化合物獲得（產率：57%)。 LRMS ： m/z276(M+l)+ 滯留時間：6.12分鐘（方法B) 1H NMR (300 兆赫，氣仿δ ppm 0.98 (t, J=7.28 赫 兹，3 Η) 1.33 - 1.57 (m，J=15.00, 7.45, 7.31, 7.31 赫兹，2 Η) 1.61 - 1.82 (m, 2 Η) 2·69 (s，3 Η) 3.40 (t, J=7.14 赫兹，2 Η) 6.34 (寬單峰，1 Η) 7.66 - 7.85 (m，3 Η)。 138 201018679 製備144 TV- 丁基_2-(2-氯苯基）-7V-[5-(4-甲醯基-2·甲基苯 基)-1,3,4-噻二唑-2-基】乙醯胺
按照實例7中所述之實驗程序，自製備143之標題化 合物及2-(2-氯苯基）乙醯氯獲得（產率：34%)。 LRMS ： m/z 428(M+1)+ 滯留時間：7.40分鐘（方法B)。 製備145 iV-乙基-3-氟-7V-[5-(4-甲醯基苯基)-1，3,4-噻二唑-2-基] 苯甲醯胺
按照實例7中所述之實驗程序，自製備134之標題化 合物及2-氟苯甲醯氯獲得（產率：49%)。 製備146 7V-丁基-2-氣-N-[5-(2甲基-4-乙烯基苯基)-1，3,4-噻二 139 201018679 唑-2-基]苯甲醯胺
按照製備85中所述之程序，自製備109之標題化合 物及2-氯苯甲醯氯獲得（產率：52%)。 LRMS : m/z412(M+l)+ 滯留時間：7.75分鐘（方法B) 1H NMR (200 兆赫，氯仿-岣 δ ppm 0.69 - 0.90 (m，3 H) 1.04 - 1.38 (m, 2 H) 1.50 - 1.76 (m, 2 H) 2.67 (s, 3 H) 4.05 -4.59 (m，2 H) 5.34 (dd，/=10.93, 0.78 赫茲，1 H) 5.85 (dd， J=17.57, 0.78 赫茲，1 H) 6.74 (dd, /=17.57, 10.93 赫茲，1 H) 7.30 - 7.60 (m, 6 H) 7.73 (d, J=8.59 赫茲，1 H)。 製備147 TV-丁基-2-氣-TV-[5-(4-曱醯基-2-曱基苯基)_1，3,4-噻二 唑-2-基]苯甲醯胺
按照製備78中所述之程序，自製備146之標題化合 物獲得（產率：85%)。 201018679 LRMS ： m/z414(M+l)+ 滯留時間：7.33分鐘（方法B)。 製備148 [2-(4-{5-[丁基(2-氟苯甲醯基）胺基]-1,3,4-嗟二唾-2-基}-2,6-二曱基苯氧基）乙基]胺基曱酸第三丁酯
按照製備80中所述之程序，自製備19之標題化合物 及2-羥基乙基胺基甲酸第三丁酯獲得（產率：36%)。 LRMS ： m/z421(M+l)+ 滯留時間：6.97分鐘（方法B) 1H NMR (200 兆赫，DMSO-為）δ ppm 0.91 (t, /=7.22 赫 茲，3 Η) 1.39 (s, 11 Η) 1.45 - 1.70 (m，2 Η) 2.25 (s，6 Η) 3.55 ❿ -3.88 (m，2 Η) 7.06 (t, 1 Η) 7.85 (t, J=5.47 赫茲，1 Η)。 製備149 三氟曱烷磺酸4-[5_(丁基胺基）-1，3,4-噻二唑-2-基]-2,6-二曱基苯醋
141 201018679 向製傷19之標題化合物（8.59公克’ 30.97毫莫耳） 於THF (1〇〇亳升）中之溶液十，添加DIEA (8.1毫升， 58.84毫莫耳）及N-苯基-雙(三氟甲嫁磺醯胺)（16.59公克， 58.84毫莫耳）於thf(125毫升）中之溶液且將其在75〇c 下攪拌隔夜且在l〇5°C下攪拌5天。使反應混合物冷卻至 室溫，在真空下蒸發溶劑且添加乙醚（300毫升）至殘餘 物中。用1當量濃度氫氧化鈉（5χ200毫升）、鹽水洗滌此 溶液，乾燥，過濾且在真空中濃縮溶劑，得到1168公克 (產率· 92%)呈棕色固體狀之標題化合物。 φ LRMS ： m/z410(M+l)+ 滯留時間：7.45分鐘（方法b) > 1H NMR (300 兆赫，氯仿δ ppm 〇 98 (t，j=7 28 赫 2 Η) 1.35 - 1.46 (m, 2 Η) 1.6〇 . ι.79 (m, 2 Η) 2.43 (s, 6 Η) 3.38 (t，J=7.14 赫兹，2 Η) 5·7〇 (寬單峰，1 Η) 7.57 (s 2 Η)。
MjMiso ’ J 嗟二氟苯甲醢基)胺_
按照製備85中所述之栽皮 j, a 程序’自製備149之;蟲/(卜人 物及苯曱軌獲得（產率：37%) &喊化口 142 201018679 LRMS ： m/z 532(M+1)+ 滯留時間：7.93分鐘（方法b) 1H NMR (400 兆赫，DMSO-木）δ ppm 0.68 (t，戶7.23 赫 茲，3 Η) 1.01 - 1.21 (m, 2 Η) 1.52 - 1.75 (m, 3 Η) 2.42 (s，6 Η) 4.04 (t, 1 Η) 7.29 - 7.53 (m, 2 Η) 7.56 - 7.81 (m, 2 Η) 7.94 (s, 2H)。 ， 製備151 丁基-7V-【5-(3,5-二曱基_4_乙烯基苯基)4,3,4-嗔二唑 -2-基】-2-氟苯甲醢胺
在氮氣氛圍下，向製備15〇之標題化合物（丨.91公克， ❹ 3.59毫莫耳）及氯化鐘（0.50公克，1.8〇毫莫耳）於無水 DMF(40毫升）中之溶液中，添加三丁基（乙烯基)錫烷（5.〇〇 毫升，5.40毫莫耳）及肆(三苯基膦)鈀（〇12公克，〇.1〇 毫莫耳）。將反應混合物在氮氣氛圍下加熱至9〇。〇且將其 在此溫度下攪拌2小時。使混合物冷卻至室溫，添加水及 乙酸乙酯且用乙酸乙酯（x2)萃取水層，用鹽水洗滌有機 層，乾燥，過濾且在真空中蒸發溶劑。根據純化方法A純 化所得粗產物。獲得U7公克（產率：79%)標題產物。 LRMS : m/z410(M+l)+ 143 201018679 滯留時間：7.85分鐘（方法B)。 製備152 丁基-2-氟 _iV- [5-(4-甲醯基-3,5-二甲基苯基)-1，3,4-噻二唑-2-基]苯曱醯胺
按照製備78中所述之程序，自製備151之標題化合 物獲得（產率：98%)。 LRMS ： m/z412(M+l)+ 滯留時間：7.45分鐘（方法B)。 製備153 4-(烯丙氧基)-3,5-二甲基苯曱腈
按照製備20中所述之程序，自4-羥基-3,5-二曱基苯 曱腈及3-溴丙-1-烯獲得（產率：69%)。 LRMS : m/z 188(M+1)+ 滯留時間：6.53分鐘（方法B) 1H NMR (400 兆赫，氯仿-ί/) δ ppm 2.30 (s，6H) 4.34 (d, 144 201018679 •/=5.6 赫茲，2H), 5.43 (dd，《7=17.1，1.4 赫茲，2H)，6.08 (ddd, /=22.6, 10.8, 5.6 赫茲，1H), 7.33 (s, 2H)。 製備154 5-[4-(烯丙氧基)-3,5-二 f 基苯基]-TV-丁基-1,3,4-噻二 唑-2-胺
按照製備71中所述之程序，自製備1之標題化合物 及製備153之標題化合物獲得（產率：17%)。 LRMS ： m/z318(M+l)+ 滯留時間：7.12分鐘（方法B) 1H NMR (200 兆赫，氯仿-均5??111〇.97(1，3 11)1.25-1.57 (m, 2 Η) 1.57 - 1.81 (m, 2 Η) 2.31 (s, 6 Η) 3.36 (t, •7=7.03 赫茲，2 Η) 4.33 (dt, J=5.47, 1.37 赫茲，2 Η) 5·13 -G 5.57 (m，3 Η) 5.88 - 6.33 (m，1 Η) 7.47 (s, 2 Η)。 製備155 7V-{5-[4-(烯丙氧基)-3,5-二曱基苯基】-l，3,4-噻二唑-2-基^/V-丁基-2-甲基苯甲醯胺
145 201018679 按照製備85中所述之實驗程序，自製備154之標題 化合物及2-曱基苯曱醯氣獲得（產率：94%)。 LRMS ： m/z 436(M+1)+ 滯留時間：7.87分鐘（方法B)。 製備156 3-氣-iV-乙基-2-氟-iV-[5-(4-乙烯基苯基)-1,3,4-噻二唑 -2-基]苯甲醯胺
按照製備85中所述之實驗方法，自製備84之標題化 合物及3-氯-2-氟苯曱醯氣獲得（產率：8%)。 LRMS ： m/z 388(M+1)+ 滯留時間：7.48分鐘（方法B)。 製備157 3-氯-7V-乙基-2-氟-Λ45-(4-甲醯基苯基)-1，3,4-噻二唑 -2-基】苯甲醯胺
146 201018679 按照關於製備78所述之程序，自製備156之標題化 合物獲得（產率：35%)。 LRMS ： m/z 390(M+1)+ 滯留時間·· 6.95分鐘（方法B)。 製備158 5-((4-(5-(丁基胺基噻二唑：基)·2,6二甲基苯 氧基）甲基)-2,2_二甲基噁唑啶·3_甲酸苯甲醋
向製備19之標題化合物（1·2公克，4·33毫莫耳）於 讀（20毫升）中之叱經冷卻溶液中，添加氣化納⑽ 毫克，3·83毫莫耳）且在室溫下攪拌所得混合物如分鐘。 ΐΠ2:,甲基_5_((甲基續酿氧基)甲基>惡唾咬-3-甲酸茉
LRMS ： m/z 425(M+1)+ 滯留時間：7.57分鐘（方法b)。 SJ1159
氟苯甲醯胺基KL’3,夂噻 •羥基丙基胺基甲酸笨甲酯 «嘆二嗅_2_ 147 201018679
按照關於實例105所述之程序，自製備158之標題化 合物及2-氟苯曱醯氯獲得（產率：44%)。 ⑮ LRMS ： m/z 607(M+1)+ 滯留時間：7.40分鐘（方法B)。 製備160 丁基-3-氣-2-氟-7V-[5-(4-甲醯基-2-甲基苯基)-1，3,4-噻二唑-2-基]苯曱醯胺
CI
按照製備81中所述之實驗程序，自製備143之標題 化合物及3-氯-2-氟苯甲酸獲得（產率：88%)。 LRMS ： m/z 432(M+1)+ 滯留時間：7.45分鐘（方法B)。 製備161 148 201018679 iV-{5-[4-(烯丙氧基)-3,5-二甲基苯基H，3,4-噻二唑-2-基}-#-丁基-3-氯-2-氟苯曱醯胺
按照製備85中所述之程序，自製備154之標題化合 物及3-氯-2·•氟苯曱醯氯獲得（產率：72%)。 LRMS ： m/z 474(M+1)+ 滯留時間：7.95分鐘（方法B)。 製備162 3-氣-7V-(環丙基甲基）-2-氟-7V-[5-(4-乙烯基苯 基)-1，3,4-噻二唑-2-基]苯曱醯胺
按照製備85中所述之程序，自製備97之標題化合物 及3-氣-2-氟苯甲醯氯獲得（產率：85%)。 LRMS : m/z414(M+l)+ 滯留時間：7.63分鐘（方法B)。 149 201018679 製備163 3-氯-AT-(環丙基甲基）-2-氟-7V-[5-(4-曱醯基苯 基)-1，3,4-噻二唑-2-基】苯曱醯胺
按照製備78中所述之程序，自製備162之標題化合 物獲得（產率：92%)。 LRMS ： m/z416(M+l)+ 滯留時間：7.63分鐘（方法B)。 製備164 三氟甲烷磺酸4-{5-[丁基(3-氯-2-氟苯甲醯基）胺 基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-2,6-二甲基苯酯
按照製備85中所述之程序，自製備149之標題化合 物及3-氯-2-氟苯曱醯氯獲得（產率：34%)。 LRMS ： m/z 566(M+1)+ 201018679 滞留時間：8·05分鐘（方法B)。 製備165 尽丁基-3-氣-TV-[5-(3,5_二甲基-4·乙烯基苯基)-1，3,4_ 噻二唑-2-基]-2-氟苯曱醯胺
按照製備151中所述之程序，自製備164之標題化合 物獲得（產率：85%)。 LRMS ： m/z 444(M+1)+ 滯留時間：8.03分鐘（方法B)。 製備166 7V_ 丁基·3·氣-2-氟-7V-[5-(4-甲醯基-3,5-二甲基苯 〇 基)-1，3,4-噻二唑-2-基]苯甲醯胺
按照製備78中所述之程序，自製備165之標題化合 物獲得（產率：41%)。 151 201018679 LRMS : m/z 446(M+1)+ 滯留時間：7.68分鐘（方法B)。 製備167 N-丁基-5-(3,5-二甲基-4-乙烯基苯基)-1，3,4-噻二唑-2-
按照製備151中所述之程序，自製備149之標題化合 物獲得（產率：84%)。 LRMS : m/z288(M+l)+ 滯留時間：7.28分鐘（方法B)。 盤備168 7V- 丁基-2-氯-TV- [5-(3,5-二甲基-4-乙烯基苯基)-1，3,4-噻二唑-2-基]苯曱醯胺 @
按照製備85中所述之程序，自製備167之標題化合 物及2-氯苯甲醯氯獲得（產率：76%)。 152 201018679 LRMS ： m/z426(M+l)+ 滯留時間：7.95分鐘（方法B)。 製備169 TV-丁基_2-氣_#-[5-(4-曱醯基-3,5-二曱基苯基)-l，3,4-噻二唑-2-基]苯甲醯胺
按照製備78中所述之程序，自製備168之標題化合 物獲得（產率：1〇〇%)。 LRMS ： m/z428(M+l)+ 滯留時間：7.60分鐘（方法B) 1H NMR (400 兆赫，DMS0-4) δ ppm 0.70 (t，/=7.42 赫 茲，3 Η) 1·07 - 1.23 (m, 2 Η) 1.68 (寬單峰，2 Η) 2.65 (s，6 Η) 3.60 - 4.40 (m, 2 Η) 7·52 - 7.67 (m, J=15.53, 7.67, 7.67, 5.86 赫茲，2 Η) 7.67 - 7.81 (m，2 Η) 7.83 (s，2 Η) 10.56 (s, 1 H)。 實例 實例1 Ν-{5-[4-(胺基磺醯基）苯基]-1，3,4-噻二唑_2_基}-]^-丁 基-3-甲氧基-苯甲醯胺 153 201018679
向製備4之標題化合物（100毫克，0.18毫莫耳）於 二噁烷（5毫升）中之經攪拌溶液中，添加5毫升於二噁 烷中之4莫耳濃度HC1且在室溫下攪拌混合物24小時。 在真空中移除溶劑且按照純化方法A純化所得粗產物，得 到40毫克（產率：50%)標題產物。 LRMS ： m/z 447 (M+l)+ 滯留時間：16.34 (方法C) 1H NMR (200 兆赫，DMSO-木）δ ppm 0.71 (t, /=7.22 赫 茲，3 Η) 0.99 - 1.27 (m, 2 Η) 1.67 (m，2 Η) 3.80 (s, 3 Η) 4·09 (m，2 Η) 7.19 (m，4 Η) 7.48 (t，J=7.81 赫茲，2 Η) 7.96 (d, J=8.20 赫茲，2 Η) 8.19 (d，J=8.20 赫茲，2 Η)。 實例2 Ν-{5-[4-(胺基磺醯基)苯基】-1,3,4-噻二唑-2-基}-1^-丁 基-2-萘曱醯胺
154 201018679 按照實例1中所述之程序，自製備5之標題化合物獲 得（產率：43%)。 LRMS ： m/z 467 (M+l)+ 滯留時間：17.90分鐘（方法C) 4 NMR (200 兆赫，DMSO-為）δ ppm 0.67 (t，J=7.22 赫 茲，3 Η) 1.14 (m, 2 Η) 1.73 (m, 2 Η) 4·22 (t, J=7.03 赫茲，2 Η) 7.28 - 7.86 (m, 5 Η) 7.86 - 8.53 (m，8 Η)。 實例3 Ν-{5-[4_(胺基磺醯基）苯基]-1，3,4-噻二唑-2-基}-]\-丁 基聯苯-4-甲醯胺
按照實例1中所述之程序，自製備6之標題化合物獲 得（產率：41%)。 LRMS ： m/z 493 (M+l)+ 滯留時間：18.78分鐘（方法C) 4 NMR (200 兆赫，DMSO-為）δ ppm 0.75 (t，/=7.22 赫 茲，3 Η) 0.95 - 1.39 (m，2 Η) 1.53 - 1.91 (m，2 Η) 4·21 (t， J=7.03 赫茲，2 Η) 7·26 - 7.63 (m，5 Η) 7.64 - 8.09 (m，8 Η) 8.22 (d，/=8.20 赫茲，2 Η)。 實例4 155 201018679 N-{5-[4-(胺基磺醯基）苯基]-1，3,4-噻二唑-2-基}_4-丁 氧基-N-丁基苯曱醯胺
按照實例1中所述之程序，自製備7之標題化合物獲 得（產率：14%)。 LRMS ： m/z489 (M+l)+ 滯留時間：19.24分鐘（方法C) W NMR (200 兆赫，DMSO-為）δ ppm 0.75 (t，/=7.22 赫 茲，3 Η) 0.95 (t，J=7.22 赫兹，3 Η) 1.25 (m，2H) 1.45 (m, 2 Η) 1.65 (m, 4H) 4.07 (t, «7=6.25 赫茲，2 Η) 4·20 (t, J=6.83 赫茲， 2 Η) 7.10 (d, J=8.20 赫茲，2 Η) 7.51 (s, 2 Η) 7.62 (d, J=8.20 赫茲，2 Η) 7.97 (d, J=8.20 赫茲，2 Η) 8.19 (d, J=8.20 赫茲，2 H)。 實例5 Ν-{5-[4·(胺基磺醯基）苯基]-1，3,4-噻二唑-2-基}-协丁 基苯曱醯胺
201018679 按照實例1中所述之程序’自製備8之標題化合物獲 得（產率：90%)。 ^ LRMS ： m/z417 (M+l)+ •滯留時間：16.02分鐘（方法C) 4 NMR (200 兆赫，DMSO〇5 ppm 0.71 (t，7=7 03 赫 茲，3 Η) 1.16 (m，2 Η) 1.69 (m，2 Η) 4·13 (m，2 Η) 7.63 (m 5 Η)入98 (d，JUO 赫茲，2 Η) 8.21 (d，J=8.20 赫茲，2 Η) 8 料 〇 (寬單峰，2 Η)。 實例6 3-(4-(5-(Ν-丁基-3-甲氧基苯甲醯胺基pm嗟二峻 基)苯基)丙酸
在〇C下向製備14之標題產物（74毫克，〇 μ毫莫 =)於=氣甲烧（2毫升）中之經擾拌溶液中，添加〇5 宅升一氣乙酸且在至派下擾拌混合物隔夜。在真空中移除 溶劑且用乙醚處理所得粗產物。過濾由此獲得之固體，且 用冷乙醚洗滌，得到14毫克（產率：21%)標題產物。 LRMS · m/z 440 (M+l)+ 滯留時間：17.76分鐘（方法c) 4 NMR (200 兆赫，DMSO-D6) δ ppm 0.7 (t，·7=7·4 赫 157 201018679 兹，3 Η) 1.1 (m，2 Η) 1.7 (m，2 Η) 2.6 (t,戶7.2 赫茲，2 Η) 2 9 (t，戶7.4 赫兹，2 η) 3.8 (s，3 Η) 4.1 (m，2 Η) 7 2 (m，3 Η) λ5 (m，3 Η) 7.9 (d，J=8.2 赫茲，2 Η) 12,2 (s，i Η)。 實例7 ， Ν·丁基-2-氣-Ν-[5-(4-甲氧基_3,5-二甲基苯基}1，3,4_ 噻二唑-2-基]苯甲醢胺
向製備9之標題產物（1公克，3 43毫莫耳）於二氯 甲烷（40毫升）中之懸浮液中，添加DIEA(2 4毫升，13 72 毫莫耳）且攪拌混合物5分鐘。接著，逐滴添加2_氯苯甲 醯氣（0.87毫升’ 6.85毫莫耳）於二氣甲烷（5毫升）中 之溶液且攪拌最終混合物隔夜。用二氯曱烧稀釋反應混合 物且用2莫耳濃度HC卜飽和Na2C03溶液及鹽水洗滌。 經NajO4乾燥有機相，過濾且在真空中移除溶劑，得到 固體，根據純化方法A將其純化。獲得620毫克標題產物 (產率：42%)。 LRMS ： m/z 430 (M+l)+ 滯留時間：20.52分鐘（方法C) 4 NMR (200 兆赫，DMS0-4) δ ppm 0.63 (t，J=7.20 赫 茲，3 Η) 1.12 (m，2 Η) 1.70 (m，2 Η) 2.30 (s，6 Η) 3.72 (s，3 Η) 158 201018679 4·10 (m，2 Η) 7.60-7.90 (m，6H)。 實例8 N-丁基-2-氣-Ν·[5-(4-經基 _3 二唑-2-基]苯曱醯胺 ’
在-78 C下，向實例7之標題產物（3〇〇毫克，請毫 ，耳）之經雜懸浮液中，添加三溴化册二氯甲烧中之 2 (1莫耳濃度，1.4〇毫升，毫莫耳）且在彼溫度 下攪拌混合物15分鐘且使其在2小時期間缓慢達到室溫。 添加冰水至反應混合物中且將其在室溫下授拌分鐘。用 鹽水洗滌有機層，經NkSO4乾燥且在真空中移除溶劑。 鲁 使由此獲付之固體自二異丙_中再結晶。獲得203毫克（產 率：70%)標題產物。 LRMS ： m/z416(M+l)+ 滯留時間：18.80分鐘（方法C) 4 NMR (200 兆赫，DMSO〇 δ ppm 0.69 (t，》7=7 22 赫 茲，3 Η) 1.10 (m，2 Η) 1.66 (m，2 Η) 2.25 (s，6 Η) 4.05 (m， 2H) 7.48 - 7.83 (m，6 Η) 8.94 (寬單峰，1 H)。 ’ 實例9 N- 丁基-2-氟·Ν-[5-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基) 159 201018679 噻二唑-2-基】苯甲醯胺
按照實例7中所述之程序，自2-氟苯曱醯氯及製備9 之標題化合物獲得（產率：22%)。 LRMS ： m/z414 (M+l)+ 滯留時間：19.94分鐘（方法C) 4 NMR (200 兆赫，CDC13) δ ppm 0.8 (t, J=7.6 赫茲，3 Η) 1.2 (m, 2 Η) 1.7 (m, 2 Η) 2.4 (s, 6 Η) 3.8 (s, 3 Η) 4.1 (m, 2 Η) 7.3 (m, 2 Η) 7.5 (m, 2 Η) 7.7 (s，2 H)。 實例10 Ν- 丁基-2-氟-Ν- [5-(4-羥基 _3,5_ 二甲基苯基)-1，3,4-噻 二唑-2-基]苯甲醯胺
按照實例8中所述之程序，自實例9之標題化合物獲 得（產率：14%)。 LRMS ： m/z 400 (M+l)+ 160 201018679 滯留時間：18.00分鐘（方法C) 1HNMR (400 兆赫，CDC13) δ ppm 0.77 (t，J=7.43 赫茲, 3 Η) 1.09 - 1.32 (m, 2 Η) 1.74 (m, 2 Η) 2.32 (s, 6 Η) 4.14 (t, J=7.24 赫茲，2 Η) 7.03 - 7.60 (m，4 Η) 7.70 (s, 2 H)。 實例11 Ν-丁基-Ν-[5_(4-曱氧基-3,5-二甲基苯基)-l，3,4-嗟二咬 -2-基]苯甲醯胺
按照實例7中所述之程序，自苯曱醯氯及製備9之標 題化合物獲得（產率：27%)。 LRMS ： m/z 396 (M+l)+ 滯留時間：20.10分鐘（方法C) 4 NMR (200 兆赫，DMSO-為）δ ppm 0.72 (t, /=7.26 赫 茲，3 Η ) 1.13 (六重峰，/=7.26赫茲，2 Η) 1.68 (五重峰， J=7.26 赫茲，2 H) 2.31 (s, 6 H) 3.78 (s，3 H) 4.09 (t，J=7.42 赫茲，2 Η) 7.58 - 7.93 (m, 7 Η)。 實例12 Ν- 丁基-3-甲氧基-Ν·[5-(4-甲氧基-3,5·二甲基苯 基)-1，3,4-嗟二嗅-2-基]苯曱酿胺 161 201018679
按照實例7中所述之程序，自3_甲氧基苯曱醯氯及製 備9之標題化合物獲得（產率：31%)。 LRMS ： m/z 426 (M+l)+ 滯留時間：20.15分鐘（方法C) 4 NMR (200 兆赫，DMSO-D6) δ ppm 0.7 (t, J=7.4 赫 茲，3 Η) 1.1 (m, 2 Η) 1.7 (m, 2 Η) 2.3 (s, 6 Η) 3.7 (s, 3 Η) 3.8 (s，3 Η) 4.1 (m, 2 Η) 7.2 (m，3 Η) 7.5 (t, /=8.0 赫茲，1 Η) 7.7 (s, 2 Η)。 實例13 Ν_ 丁基-Ν-[5-(4-曱氧基-3,5-二甲基苯基)-1,3,4-噻二唑 -2-基]-1-蔡甲釀胺
向製備9之標題化合物（350毫克，1.2毫莫耳）於 THF (4毫升）中之0°C經攪拌溶液中，添加三乙胺（0.52 毫升，3.6當量）、1-萘曱醢氯（360毫克，1.44毫莫耳） 201018679
及4-DMAP(4毫克）。在室溫下攪拌最終混合物1小時且 接著在6〇°C下攪拌隔夜。讓其冷卻至室溫且添加2莫耳濃 度HC1直至pH值為7。在真空中移除溶劑且根據方法A 純化最終粗產物。獲得348毫克（產率：63%)標題產物 LRMS · m/z 446 (M+l)+ 滞留時間：21.00分鐘（方法C) b NMR (200 兆赫，CDC13) δ ppm 0.62 (t，j=7 26 赫*
3 H) 1.05 (m, 2 H) 2.37 (s, 6 H) 3.79 (s，3 H) 7.42 _ 7 84 广 7 H) 7.98 (m，2 H)。 . （m， 實例14 N- 丁基 _2,6-二氯-N-(5-(4-甲氧基 _3,5 二甲基 基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯曱醯胺
按照實例13中所述之程序，自2,6_二氯苯甲醯氯及製 備9之標題化合物獲得（產率：31%)。 LRMS ： m/z 464 (M+l)+ 滯留時間：21.11分鐘（方法C) 4 NMR (200 兆赫，CDC13) δ ppm 0.82 (t，j=7 22 赫茲 3 Η) 1.30 (m, 2 Η) 1.81 (m, 2 Η) 2.36 (s, 6 Η) 3.78 (s, 3 m 4.01 (m, 2 H) 7.41 (m, 3 H) 7.80 (s，2 H)。 ’ 實例15 163 201018679 N-丁基-N-[5-(4-曱氧基-3,5-二曱基苯基)-l，3,4-噻二嗤 -2-基]-2-(三氟甲基)苯曱醯胺
按照實例13中所述之程序，自2-(三氟甲基)苯曱醯氯 及製備9之標題化合物獲得（產率：45%)。 LRMS : m/z 464 (M+l)+ 滯留時間：20.40分鐘（方法C) bNMR (200 兆赫，CDC13) δ ppm 0.81 (t,/=7.22 赫兹, 3 Η) 1.24 (m, 2 Η) 1.65 - 1.95 (m, 2 Η) 2.34 (s, 6 Η) 3.76 (s, 3 Η) 4.13 (m，2 Η) 7.51 - 7.96 (m，6 H)。 實例16 Ν-丁基-Ν-[5-(4-曱氧基-3,5-二曱基苯基)-1,3,4-嗟二唾 -2-基]-2-苯基乙醯胺
用Biotage引發器裝置將含有製備9之標題化合物 (200毫克，0.69毫莫耳）、2-苯基乙醯氯（118毫克，0.76 201018679 毫莫耳）、三乙胺（290微升，2.08莫耳）及DMAP (i〇 宅克’ 0.08宅莫耳）於THF (2毫升）混合物中之混合物 的微波反應器在微波中在90°C及中等吸收度下加熱15分 -鐘。接著添加2當量濃度HC1且在減壓下移除溶劑。: 純化方法A純化所獲得之粗產物，得到呈黃=狀3 需產物（產率：29%)。 LRMS : m/z410 (M+l)+ ❹ 滯留時間：20.14分鐘（方法c) 4 NMR (200 兆赫，CDC13) δ ppm 0.98 (t，J=7.22 赫兹， 3 Η) 1.45 (m, 2 Η) 1.80 (m, 2 Η) 2.30 (s, 6 Η) 3.76 (s, 3 Η) 4.05 (s，2 Η) 4.28 (m, 2 Η) 7.30 (m, 5 Η) 7.60 (s，2 H)。’ 實例17 ， Ν_ 丁基善[5_(4·甲氧基二甲基苯基)-1,3,4-嘆二唑 -2-基]-2-萘甲醯胺
按照實例16中所述之程序，自2-萘甲醯氯及製備9 之標題化合物獲得（產率：3%)。 LRMS : m/z 446 (M+l)+ 滯留時間：21.10分鐘（方法c) 1H NMR (200 兆赫，CDC13) δ ppm 0.8 (t，>7.2 赫茲，3 165 201018679 Η) 1.2 (m，2 Η) 1.8 (m，2 Η) 2.4 (s，6 Η) 3.8 (s，3 Η) 4.3 (m，2 Η) 7.6 (m，3 Η) 7.7 (s，2 Η) 8.0 (m, 4 Η)。 實例18 Ν· 丁基刊5-(4·甲氧基-3,5-二甲基苯基)-1,3,4-嗟二唑 -2-基】-2,3-二氫-1，4-苯並二氧雜環己二烯甲醯胺
在微波爐容器中，置放製備9之標題化合物（25〇毫 克’ 0.86毫莫耳）、2,3_二氫苯並[b][1，4]二氧雜環己二稀-6_ 甲酸（m毫克，〇.94毫莫耳）、HBTU (325毫克，〇86 笔莫耳）及一異丙基乙胺（0.300毫升，ι·7ΐ毫莫耳）且 添加DMF (3毫升）。用Biotage引發器裴置在15〇χ：及高 吸收度下將混合物加熱15分鐘。接著，恭加2莫耳濃度 HC1且在真空中移除溶劑。根據純化方法八純化反應粗產 ⑬ 物，得到108毫克（27%)標題化合物。 LRMS ： m/z454 (M+l)+ 滯留時間：19.90分鐘（方法C) b NMR (200 兆赫，CDC13) δ ppm 0.80 (m,戶7.42 赫兹， 3 Η) 1.28 (m, 2 Η) 1.79 (m, 2 Η) 2.35 (s, 6 Η) 3.77 (s, 3 Η) 4.32 (m，6 Η) 6.88 _ 7.17 (m, 2 Η) 7.23 (s，2 Η) 7.66 (s，1 Η)。 實例19 166 201018679 N- 丁基-2-曱氧基-N-[5-(4-甲氧基-3,5-二曱基苯 基)-1，3,4_噻二唑-2-基】苯甲醯胺
按照實例16中所述之程序，自2-甲氧基苯甲醯氣及 ® 製備9之標題化合物獲得（產率：27%)。 LRMS · m/z 426 (M+l)+ 滯留時間：19.60分鐘（方法C) 4 NMR (200 兆赫，CDC13) δ ppm 0.8 (m, 3 Η) 1.2 (m， 2 H) 1.7 (m, 2 H) 2.3 (m, 6 H) 3.8 (s, 3 H) 3.9 (s, 3 H) 4.2 (m, J=14.3, 6.4 赫茲，2 H) 7.0 (d，J=8.6 赫茲，1 H) 7.1 (d, ·7=7.8 赫茲，1 H) 7.3 (m，1 H) 7.5 (m，1 H) 7.7 (s，2 H)。 實例20 ❹ N-丁基-3-氟-N-【5-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)-1,3,4- 噻二唑-2-基】苯甲醢胺
按照實例I6 t所述之程序，自额9之標題化合物 167 201018679 Π比啶作為溶劑 及3-氟苯曱醯氣獲得（產率：36%)。使用 LRMS ： m/z 414 (M+l)+ 滯留時間：19.80分鐘（方法C) 1Η NMR (400 兆赫，CDC13) δ ppm 0.82 (t， ，.24赫茲 3 Η) 1.24 (m，2 Η) 1.79 (m，2 Η) 2.36 (s，6 Η) 3.77 4.19 (m，2 Η) 7.38 (m，3 Η) 7.49 (m，1 Η) 7.66 (s，2 jJ’。3 Ή) 實例21
Ν-丁基-Ν-[5-(4·曱氧基-3,5-二甲基苯基)4 -2-基]菸鹼醯胺 ^ —&
按照實例16中所述之程序，自製備9之標題化合物 及於驗醯氯獲得（產率：34%)。使用°比咬作為溶劑。 LRMS ： m/z 397 (M+l)+ 滯留時間：17.60分鐘（方法C) b NMR (200 兆赫，CDC13) δ ppm 0.8 (t，j=7 4 赫兹 3 H) 1.3 (m，2 H) 1.8 (m，2 H) 2.4 (s，6 H) 3.8 (s，3 H) 4 2 (m: 2 H) 7.5 (dd, /=7.8, 5.9 赫茲，1 H) 7.7 (s，2 H) 7.9 (m，1 h) 8.8 (m, 2 H)。 實例22 N-丁基-Ν·[5-(4-曱氧基-3,5-二甲基笨基)_u，4_嗟二唾 -2-基]吡啶-2-甲醢胺 168 201018679
按照實例16中所述之程序，自製備9之標題化合物 及吡啶甲醯氯獲得（產率：21%)。使用吡啶作為溶劑。 φ LRMS ： m/z 397 (M+l)+ 滯留時間：19.00分鐘（方法C) 4 NMR (200 兆赫，CDC13) δ ppm 0.83 (t，J=7.22 赫茲, 13 Η) 1.26 (m, 2 Η) 1.87 (m, 2 Η) 2.36 (s, 6 Η) 3.77 (s, 3 Η) 4.41 (m，2 Η) 7.49 (d，J=5.47 赫茲，111)7.67(3,2 11)7.74-8.00 (m，2 Η) 8.69 (d，J=4.69 赫茲，1 H)。 實例23 Ν-丁基-6-氟-Ν-[5-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)-1，3,4-_ 噻二唑-2-基]吡啶-2-曱醯胺
按照實例18中所述之程序，自製備9之標題化合物 及6-氟吡啶曱酸獲得（產率：5%)。 LRMS ： m/z 415 (M+l)+ 169 201018679 滞留時間：19.70分鐘（方法C) WNMR (200 兆赫，CDC13) δ ppm 0.87 (t，J=7.22 赫茲， 3 H) 1.31 (m，2 H) 1.93 (m，2 H) 2.35 (s，6 H) 3.77 (s，3 H) 4.37 (m，2 H) 7.00 - 7.40 (m, 2 H) 7.45 - 8.25 (m, 3 H)。 實例24 N-丁基_N-[5-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)-l，3,4-噻二唑 -2-基]-2-甲基苯曱醯胺
按照實例16中所述之程序，自製備9之標題化合物 及2-甲基苯甲醯氯獲得（產率：30%)。使用吼啶作為溶劑。 LRMS : m/z410(M+l)+ 滯留時間：20.50分鐘（方法C) 1H NMR (200 兆赫，CDC13) δ ppm 0.8 (t, «7=7.2 赫茲，3 Η) 1.2 (m, 2 Η) 1.7 (m, 2 Η) 2.3 (s, 6 Η) 2.4 (s, 3Η) 3.8 (s, 3 Η) 4.1 (s, 2 Η) 7.3 (m, 4 Η) 7.7 (s, 2 H)。 實例25 2_氣-Ν-[5-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)-l，3,4-噻二唑-2_ 基】-N曱基苯甲醯胺 170 201018679
按照實例13中所述之程序，自製備15之標題化合物 及2-氯苯甲醯氯獲得（產率：60%)。 LRMS ： m/z 388 (M+l)+ 滯留時間：18.60分鐘（方法C) 4 NMR (200 兆赫，CDC13) δ ppm 2.36 (s, 6 Η) 3.52 (s， 3Η) 3.91 (s，3 Η) 7.34 - 7.80 (m, 6 Η)。 實例26 Ν- 丁基-2-氣-Ν-[5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1，3,4-噻二 唑-2-基]苯曱醯胺
按照實例13中所述之程序，自製備16之標題化合物 及2-氯苯曱醯氯獲得（產率：44%)。 LRMS ： m/z416(M+l)+ 滯留時間：20.20分鐘（方法C) 4 NMR (200 兆赫，DMSO-為）δ ppm 0.69 (t, J=7.22 赫 茲，3 Η) 1.21 (m, 2 Η) 1.66 (m，2 Η) 2.24 (s, 3 Η) 3.88 (s，3 Η) 4.20(m, 2H)7.11 (d, J=8.20 赫茲，1H)7.35-8.01 (m，6H)。 171 201018679 實例27 N-丁基-2-氯-N-[5-(3-氯-4-甲氧基苯基)_1，3,4_噻二唑 -2-基]苯甲醯胺
按照實例13中所述之程序，自製備17之標題化合物 及2-氯苯甲醯氯獲得（產率：49%)。 LRMS ： m/z 437 (M+l)+ 滯留時間：20.10分鐘（方法C) 4 NMR (200 兆赫，DMSO-馬）δ ppm 0.69 (t, J=7.42 赫 茲，3 Η) 1.14 (m, 2 Η) 1.65 (m，2 Η) 3·96 (s, 3 Η) 4.10 (m, 2Η) 7·33 (d，《7=8.98 赫茲，1 Η) 7.46 - 7.84 (m, 4 Η) 7·95 (dd, J=8.59, 1.95 赫茲，1 Η) 8.03 (s，1Η)。 實例28 4-{5-[丁基(2-氣苯甲醯基)胺基]-1，3,4-噻二唑-2-基}苯 曱酸曱酯
按照實例13 _所述之程序，自製備18之標題化合物 201018679 及2-氯苯甲醯氯獲得（產率：58%)。 LRMS ： m/z430 (M+l)+ 滯留時間：18.66分鐘（方法C) 4 NMR (200 兆赫，DMSO-為）δ ppm 0.69 (t, J=7.22 赫 茲，3 Η) 1.2 (m, 2 Η) 1.6 (m, 2 Η) 3.9 (s，3 Η) 4.1 (m，2 Η) 7.6 (m, 4 Η) 8.2 (m，4 H)。 實例29 ❿ 甲酸 4-{5-[丁基(2-氣苯甲醯基)胺基]-1，3,4-噻二唑-2-基}苯
將實例28之標題化合物（200毫克，0.47毫莫耳）於 濃HC1(10毫升）中之懸浮液在50°C下攪拌隔夜。冷卻反 應混合物且過濾。用水及己烷洗滌由此獲得之固體且乾 燥。獲得137毫克（產率：71%)呈白色固體狀之標題產 物。 LRMS : m/z416 (M+1). 滯留時間：18.00分鐘（方法C) 4 NMR (200 兆赫，DMSO-為）δ ppm 0.70 (t，7=7.22 赫 茲，3 Η) 1.16 (m，2 Η) 1.68 (m，2 Η) 3.93 (m, 2 Η) 7.47 - 7.86 (m，4 Η) 8.01 - 8.27 (m，4 H)。 實例30 173 201018679 N-丁基-2-氣-N-{5-[4-(2,3-二羥基丙氧基)-3,5-二甲基 苯基]-1，3,4-噻二唑-2-基}苯曱醯胺
向製備21之標題化合物（56毫克，0.11毫莫耳）於 ❹ 乙腈（2毫升）中之經攪拌溶液中，添加2莫耳濃度HC1 (0.1毫升，0.20毫莫耳）且在40°C下攪拌混合物2小時。 移除溶劑且根據純化方法A純化所得粗產物。獲得25毫 克（產率：47%)標題化合物。 LRMS ： m/z491 (M+l)+ 滯留時間：17.40分鐘（方法C) 4 NMR (200 兆赫，DMSO-為）δ ppm 0.69 (t, J=7.22 赫 茲，3 Η) 1.12 (m, 2 Η) 1.65 (m，2 Η) 2.33 (s，6 Η) 3.45 - 3.96 _ (m, 5 Η) 4.66 (t，47 赫茲，1 Η) 4.98 (d，/=4.69 赫茲，1 Η) 7.40 - 7.94 (m, 6 Η)。 實例31 Ν· 丁基_2_氣-Ν·[5-(2-氣-6-曱氧基β比咬·4·基)·1，3,4·嗟 二唑-2-基]苯甲醯胺 174 201018679
按照實例13中所述之程序，自製備22之標題化合物 及2-氯苯曱醯氯獲得（產率：58%)。 LRMS ： m/z 438 (M+l)+ 滯留時間：20.80分鐘（方法C) β 4 NMR (200 兆赫，DMSO-為）δ ppm 0.69 (t，/=7.42 赫 茲，3 Η) 1.12 (m, 2 Η) 1.67 (m, 2 Η) 3.79 (m，2 Η) 4.13 (s，3 Η) 7.41 (s，2 Η) 7.48 - 7.91 (m, 4 Η)。 實例32 Ν-丁基-2-氣-Ν_{5-[4-(2-曱氧基乙氧基)-3,5-二曱基苯 基]-1，3,4-噻二唑-2-基}苯曱醯胺
按照實例13中所述之程序，自製備26之標題化合物 及2-氯苯甲醯氯獲得（產率：21%)。 LRMS ： m/z 475 (M+l)+ 滯留時間：19.90分鐘（方法C) 4 NMR (200 兆赫，CDC13) δ ppm 0.8 (t，*7=7.4 赫茲，3 175 201018679 Η) 1.2 (m, 2 Η) 1.8 (m, 2 Η) 2.4 (s, 6 Η) 3.5 (s, 3 Η) 3.8 (dd, J=6.1，3.3 赫茲，2 Η) 4.0 (m，2 Η) 4.3 (m，2 Η) 7.5 (m, 4 Η) 7·7 (s, 2 Η)。 實例33 2-氣-Ν-[5-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-N-(2-甲氧基乙基)苯甲醢胺
按照實例16中所述之程序，自製備24之標題化合物 及2-氣苯甲醯氯獲得（產率：16%)。 LRMS ： m/z 432 (M+l)+ 滞留時間：18.85分鐘（方法C) 4 NMR (200 兆赫，CDC13) δ ppm 2.4 (s，6 Η) 3.2 (s，3 Η) 3.6 (m, 1 Η) 3.8 (s, 3 Η) 3.9 (m, 1 Η) 4.1 (m, 1 Η) 4.5 (m, 1 Η) 7.4 (m，4 Η) 7.7 (s, 2 Η)。 實例34 2-氣-Ν-乙基-Ν-[5-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2_基】苯甲醯胺
176 201018679 按照實例16中所述之程序，自製備25之標題化合物 及2-氯苯甲醯氯獲得（產率：20%)。 LRMS ： m/z 402 (M+l)+ 滯留時間：19.00分鐘（方法C) 1HNMR (200 兆赫，CDC13) δ ppm 1.32 (t，J=7.03 赫茲, 3 Η) 2.36 (s，6 Η) 3.78 (s, 3 Η) 7.45 (m，4 Η) 7.67 (s，2 H)。 實例35 (4-{5-[丁基(2-氯苯甲醯基）胺基】-1，3,4-噻二唑-2-基}-2,6_二甲基苯氧基)乙酸第三丁酯
按照實例13中所述之程序，自製備34之標題化合物 及2-氯苯曱醯氯獲得（產率：70%)。 LRMS ： m/z 530 (M+1) 滯留時間：21.01分鐘（方法C) 4 NMR (200 兆赫，DMSO-D6) δ ppm 0.7 (t, J=7.4 赫 茲，3 Η) 1.2 (m, 2 Η) 1.5 (s, 9 Η) 1.7 (m, 2 Η) 2.3 (s，6 Η) 3.8 (m，1 Η) 4.1 (m，1 Η) 4.5 (s, 2 Η) 7.7 (m, 6 H)。 實例36 (4-{5-[丁基(2-氯苯甲醯基）胺基】-1，3,4-噻二唑-2-基}-2,6-二甲基苯氧基)乙酸 177 201018679
按照實例6中所述之程序，自實例35之標題化合物 獲得（產率：45%)。 LRMS : m/z 474 (M+l)+ 滯留時間：18.31分鐘（方法C) 4 NMR (200 兆赫，DMSO-D6) δ ppm 0.7 (t, J=7.22 赫 茲，3 Η) 1.2 (m, 2 Η) 1.7 (m，2 Η) 2.33 (s，6 Η) 3.60 (t, JN6.25 赫茲，2 Η) 4.47 (s，2 Η) 7.7 (m，6 Η)。 實例37 2-氣-Ν-[5-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)-1，3,4-噻二唑-2-基]-N-(3-曱基丁基)苯甲醯胺
按照實例16中所述之程序，自製備28之標題化合物 及2-氯苯甲醯氯獲得（產率：30%)。 LRMS ： m/z 444 (M+l)+ 滯留時間：20.90分鐘（方法C) 178 201018679 4 NMR (200 兆赫，CDC13) δ ppm 0.74 (s，6 Η) 1·50 (m， 2 H) 2.36 (s，6 H) 3.78 (s，3 H) 4.12 (m，2 H) 7.72 (m，6 H)。 實例38 2-氣-N-[3-(二乙基胺基）丙基】-N-[5-(4-甲氧基-3,5-二 甲基苯基)-l，3,4-噻二唑-2-基】苯甲醯胺
按照實例16中所述之程序，自製備30之標題化合物 及2-氯苯甲醯氯獲得（產率：30%)。 LRMS · m/z 488 (M+l)+ 滯留時間：13.70分鐘（方法C) 4 NMR (200 兆赫，CDC13) δ ppm 0.9 (t,戶7.2 赫茲，6 〇 Η) 2.4 (m, 12 Η) 3.8 (s, 3 Η) 3.9 (m, 1 Η) 4.3 (m, 1 Η) 7.5 (m, 4 Η) 7·7 (s, 2 Η)。 實例39 Ν-丁基-2-氯_Ν-[5-(2-氣-6-甲基吡啶·4-基)-1，3,4-噻二 唑-2-基]苯甲醯胺
179 201018679 按照實例13中所述之程序，自製備31之標題化合物 及2-氯苯曱醯氯獲得（產率：25%)。 LRMS ： m/z 422 (M+l)+ 滯留時間：19.80分鐘（方法C) 4 NMR (200 兆赫，DMSO-d6) δ ppm 0.69 (t，J=7.22 赫 兹，3 Η) 1.15 (m，2 Η) 1.65 (m，2 Η) 2.51 (s，3 Η) 3.95 _ 4 24 (m, 2 Η) 7.42 - 7.80 (m，4 Η) 7.95 (s，2 Η)。 實例40 Ν- 丁基-2_氣-Ν-[5-(6-氯-2-側氧基-1，2-二氫吡咬_4_ ❹ 基)-1,3,4-噻二唑-2-基]苯甲醢胺
N—N 在氬氣下，向實例31之標題化合物（1〇〇亳克，〇 23 毫莫耳）於乙腈（5毫升）中之經攪拌溶液中，添加碘化 鈉（172毫克，U5毫莫耳）及三甲基矽烷氣（145微升， 1.15毫莫耳）。在室溫下攪拌混合物丨小時且接著添加水 (50毫+升）。用二氯曱烷萃取水溶液，接著鹼化且再用二氯 甲烷萃取。乾燥合併之有機層且移除溶劑。根據純化方法 A純化由此獲得之粗產物，得到82亳克（85%)標題化合 物。 LRMS : m/z 424 (M+l)+ 滯留時間：18·4〇分鐘（方法C) 180 201018679 W NMR (200 兆赫，DMSO-d6) δ ppm 0.69 (t, J=7.26 赫 茲，3 H) 1.14 (六重峰，戶7.26 赫兹，211)1.67(111，211)3.85-4.18 (m，2 Η) 7.18 (s, 2 Η) 7.45 - 7.88 (m，4 Η)。 實例41 Ν- 丁基-Ν-[5-(2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)-1，3,4-噻二唑 -2-基]-2-氣苯甲酿胺
按照實例13中所述之程序，自製備22之標題化合物 及2-氟苯曱醯氯獲得（產率：68%)。 LRMS ： m/z421 (M+l)+ 滯留時間：20.40分鐘（方法C) NMR (200 兆赫，CDC13) δ ppm 0.87 (t，J=7.22 赫茲， 3 H) 1.31 (m, 2 H) 1.93 (m, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 4.37 (m, 2 H) 7.42 (m，3 H) 7.75 (m, 3 H)。 實例42 N_丁基-N-[5-(2-氯-6_ 曱基吡啶-4-基)_1，3,4-噻二唑-2-基】-2-氟苯甲醯胺
181 201018679 按照實例13中所述之程序，自製備31之標題化合物 及2-氟苯曱醯氯獲得（產率：40%)。 LRMS ： m/z 405 (M+l)+ 滯留時間：19.20分鐘（方法C) 4 NMR (200 兆赫，DMSO-d6) δ ppm 0.70 (t, J=7.22 赫 茲，3 Η) 1.10 (m, 2 Η) 1.65 (m，2 Η) 2.53 (s，3 Η) 4.09 (t, J=7.22 赫茲，2 Η) 7.42 (m，2H), 7.68 (m，2H) 7.92 (s，2 H)。 實例43 2-氟-N-[5-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2_ 基】-N-丙基苯曱醢胺
按照實例16中所述之程序，自製備33之標題化合物 及2-氟苯甲醯氣獲得（產率：40%)。 LRMS ： m/z 400 (M+l)+ 滯留時間：19.30分鐘（方法C) hNMR (200 兆赫，CDC13) δ ppm 0.80 (t，J=7.42 赫茲, 3 H) 1.78 (m, 2H) 2.36 (s, 6 H) 3.78 (s, 3H) 4.08 (m, 2 H) 7.23 (m, 2H) 7.45 (m, 2 H) 7.66 (s，2 H)。 實例44 N-丁基-2-氟-Ν-[5-(2·曱基吡啶-4-基)-l，3,4-噻二唑-2_ 基]苯甲醯胺 201018679
向實例42之標題化合物（60毫克，0.15毫莫耳）於 乙醇（10毫升）中之經攪拌溶液中，添加10% Pd/C (12 毫克）及於二噁烷中之HC1 (0.1毫升）且在氫氣（30磅/ ® 平方吋）下攪拌混合物4天。過濾反應混合物且在真空中 移除溶劑，得到粗產物，根據純化方法A將其純化，得到 36毫克（65%)標題化合物。 LRMS ： m/z371 (M+l)+ 滯留時間：15.90分鐘（方法C) W NMR (200 兆赫，DMSO-d6) δ ppm 0.70 (t，J=7.42 赫 茲，3 Η) 1.05 (m，2H) 1.64 (m，2 Η) 2.54 (s, 3 Η) 4.09 (t, J=7.42 赫茲，2 Η) 7.40 (m，2Η) 7.64 (m, 2 Η) 7.82 (s，2Η) ❿ 8.63 (d，J=5.08 赫茲，1 Η)。 實例45 Ν-丁基-2-氟-Ν·[5·(2-甲氧基吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑 -2-基】苯甲酿胺
183 201018679 按照實例13中所述之程序，自製備36之標題化合物 及2-氟苯甲醯氯獲得（產率：16%)。 LRMS ： m/z 387 (M+l)+ 滯留時間：18.70分鐘（方法C) 4 NMR (200 兆赫，DMSO-d6) δ ppm 0.70 (t, J=7.22 赫 茲，3 Η) 1.16 (m, 2 Η) 1.66 (m，2 Η) 3.85 (s, 3 Η) 4.09 (m, 2 Η) 7.37 - 7.80 (m, 6 Η) 8.35 (d, «7=5.08 赫茲，1 Η)。 實例46 Ν-(環丙基曱基)-2-氟-N-[5-(4-曱氧基-3,5-二甲基苯 基)-1，3,4-噻二唑-2-基]苯曱醯胺
按照實例16中所述之程序，自製備38之標題化合物 及2-氟苯甲醯氯獲得（產率：10%)。 LRMS ： m/z 419 (M+l)+ 滯留時間：19,44分鐘（方法C) iHNMRpOO 兆赫，CDCl3)5ppm0.1 (q，J=5.3 赫茲，2 Η) 0.4 (m, 2 Η) 1.3 (m, 1 Η) 2.4 (s, 6 Η) 3.8 (s, 3 Η) 4.1 (d, J=7.0 赫茲，2 Η) 7.3 (m, 2 Η) 7.5 (m，2 Η) 7.7 (s, 2 H)。 實例47 3-(4-{5-[丁基(2-氟苯甲醯基）胺基】-1，3,4-噻二唑-2- 201018679 基}-2,6-二曱基苯基)丙酸
按照實例1中所述之程序，自製備59之標題化合物 獲得（產率：6%)。 LRMS ： m/z 456 (M+l)+ 滯留時間：18.01分鐘（方法C)。 實例48 N- 丁基-2-氟-N-(5-(6-甲氧基吡啶_3_基)-1，3,4-噻二唑 -2-基)苯甲醯胺
按照實例13中所述之程序，自製備40之標題化合物 及2-氟苯甲醯氯獲得（產率：20%)。 LRMS : m/z 387 (M+l)+ 滯留時間：18.26分鐘（方法C) W NMR (200 兆赫，CDC13) δ ppm 0.77 (t，J=8 赫茲，3 Η) 1.23 (m, 2 Η) 1.74 (m, 2 Η) 4.01 (s, 3 Η) 4.16 (m, 2 Η) 6.87 (d，J=10 赫茲，1 Η) 7.35 (m, 2 Η) 7·52 (m，2 Η) 8.23 (m， 185 201018679 1 Η) 8.73 (s, 1 Η)。 實例49 Ν-丁基·2_ 氟-Ν-(5_(咪唑並[l，2-a]吡啶-6-基)-1,3,4-噻 二唑-2-基)苯甲醯胺
按照實例13中所述之程序，自製備41之標題化合物 及2-氟苯曱醯氯獲得（產率：36%)。 LRMS ： m/z 396 (M+l)+ 滯留時間：11.96分鐘（方法C) iHNMRpOO 兆赫，DMSO-d6) δρρπιθ.71 (t，/=8 赫茲， 3 Η) 1.17 (m，2 Η) 1.67 (m, 2 Η) 4.08 (t, J=8 赫茲，2 Η) 7.46 (m, 2 Η) 7.75 (m, 4 Η) 8.07 (s, 1 Η) 8.36 (s, 1 Η) 9.41 (s, 1 Η)。 實例50 Ν-丁基-2-氟-Ν-(5-(咪唑並[l，2-a】吼啶-7-基)-1，3,4-噻 二唑-2-基)苯甲醯胺
按照實例13中所述之程序，自製備44之標題化合物 201018679 及2-氟苯曱醯氯獲得（產率：34%)。 LRMS : m/z 396 (M+l)+ 滯留時間：11.91分鐘（方法c) 4 NMR (200 兆赫，DMSO-d6) δ Ppm 〇 3 Η) 1.17 (m, 2 H) 1.67(m, 2 H) 4.08(t ^ / ， 8.7〇(d，片赫兹，1H)。 5(^6 赫兹，2H) 鲁 實例51 3_(4_(5_(N丁基_2_氣苯甲酿胺基K3 苯甲醯胺基)丙酸 变2基）
將實例29之標題化合物（5〇毫克 (25毫克，0.13毫莫耳）⑽（毫^毫莫耳）、EDC 於thF(2毫升）中之混合物在 添加3-胺基丙酸乙酯（16毫克，〇14亳 ^接者 應混合物隔夜。移除溶劑且將粗產物再二^2 毫二及Γί機層’乾燥且移除溶劑。添加TFA ( 1 在直处 升）且在室溫下攪拌最終混合物隔夜。 物:以工，據純化方法A純化所獲得之油狀 ， 克呈白色固體狀之標題化合物（產率： 187 201018679 49% ) ° LRMS ： m/z 487 (M+l)+ 滯留時間：16.67分鐘（方法C) hNMRpOO 兆赫，CDC13) δρρπιθ.76 (t, J=7.03 赫茲, 3 Η) 1.20 (m, 2 Η) 1.48 - 2.01 (m, 2 Η) 2.57 - 2.89 (m, 2 Η) 3.54 - 3.96 (m, 2 Η) 4.27 (d，J=8.20 赫茲，2 Η) 7.47 (m, 4 Η) 7.76 8.23 (m, 4 Η)。 實例52 3-(4-(5-(Ν- 丁基-2-氯苯甲醯胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基) 苯甲醯胺基)丙酸乙酯
按照實例29中所述之程序，自製備51之標題化合物 獲得（產率：2%)。 LRMS ： m/z 442 (M+l)+ 滯留時間：18.14分鐘（方法C) 4 NMR (400 兆赫，氯仿-岣5?卩111〇.77(3,3 11)1.10-1.33 (m, 2 Η) 1.64 - 1.83 (m, 2 Η) 2.70 - 2.80 (m, 2 Η) 2.93 - 3.08 (m, 2 Η) 4.09 - 4.22 (m, 2 Η) 7.13 - 7.24 (m, 2 Η) 7.24 - 7.25 (m, 1 Η) 7.29 - 7.34 (m, 1 Η) 7.43 - 7.49 (m, 1 Η) 7.50 - 7.58 (m，1 Η) 7.64 - 7.68 (m, 1 Η)。 201018679 實例53 N-丁基-N-(5-(4-胺甲醯基苯基)-l，3,4-噻二唑-2-基)-2-氣苯甲醯胺
根據實例51中所述之程序，自實例29之標題化合物 及氨獲得（產率：23%)。 LRMS ： m/z415 (M+l)+ 滯留時間：16.51分鐘（方法C) 4 NMR (200 兆赫，DMS0-4) δ ppm 0.70 (t, /=7.03 赫 茲，3 Η) 1.01 - 1.25 (m，2 Η) 1.65 (d，《7=8.59 赫茲，2 Η) 3.86 (寬單峰，2 Η) 7.43 - 7.84 (m, 4 Η) 7.93 - 8.22 (m，4 Η) 8.39 (s, 2 Η)。 實例54 1-(4-(5-(Ν- 丁基-2-氟苯甲醯胺基)-1，3,4-噻二唑-2-基) 苯甲基)氮雜環丁烷-3_甲酸
201018679 根據製備10中所述之程序，自製備47之標題化合物 及氮雜環丁烷-3_曱酸獲得（產率：23%)。 LRMS ： m/z 469 (M+l)+ 滯留時間：13.02分鐘（方法C) 4 NMR (200 兆赫，DMSO-為）δ ppm 0.72 (t，3 Η) 1.16 (m, 2 Η) 1.66 (m, 2 Η) 3.24 (m., 1 Η) 3.34 - 3.53 (m, 2 Η) 3.64 (s, 6 Η) 4.06 (t, 2 Η) 7.46 (m, 4 Η) 7.61 - 7.86 (m, 2 Η) 7.95 (m，2 Η)。 實例55 (R)-N-丁基-Ν-(5-(4-(2,3-二羥基丙氧基)-3,5-二甲基苯 基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氟苯甲醯胺
按照實例30中所述之程序，自製備61之標題化合物 獲得（產率：16%)。 LRMS ： m/z 475 (M+l)+ 滯留時間：16.96分鐘（方法C) 4 NMR (200 兆赫，CDC13) δ ppm 0.73 (t, J=7.22 赫茲， 3 Η) 1.18 (m, 2 Η) 2.33 (s, 6 Η) 3.86 (m, 4 Η) 4.66 (m, 3 Η) 7.40 - 7.84 (m, 6 H)。 190 201018679 實例56 2-氟-N_(5-(4-曱氧基-3,5-二曱基苯基)-l，3,4-噻二唑-2-基)-N-苯乙基苯曱醯胺
❿ 按照實例13中所述之程序，自製備52之標題化合物 及2-氟苯曱醯氯獲得（產率：27%)。 LRMS ： m/z 462 (M+l)+ 滯留時間：20.26分鐘（方法C) b NMR (200 兆赫，CDC13) δ ppm 2.4 (s，6 Η) 3.1 (t, «7=7.0 赫茲，2 Η) 3.8 (s, 3 Η) 4.4 (m, 2 Η) 7.0 (m, 3 Η) 7.2 (m， 5 Η) 7.5 (m，1 Η) 7.7 (s，2 Η)。 實例57 © 2-(4-(5·(Ν- 丁基-2-氟苯甲醯胺基)-1，3,4-噻二唑-2-基） 苯曱醯胺基）乙酸
按照實例51中所述之程序，自製備63之標題化合物 191 201018679 及2-胺基乙酸第三丁酯獲得（產率：5%)。 LRMS ： m/z 457 (M+l)+ 滯留時間：15.85分鐘（方法c) 4 NMR (200 死赫，CDC13) δ ppm 0.6 (t，j=7.0 赫兹，： Η) 1.1 (m, 2 Η) 1.6 (m, 2 Η) 4.0 (m, 4 Η) 7.2 (m, 2 Η) 7 4 (m 2 Η) 7.8 (m，4 Η) 8.2 (s，1 Η)。 ’ ' 實例58 尽丁基-2-氟·Ν-[5-(1-甲基-2-側氧基_1，2_二氫吨唆 基)-1，3,4·噻二唑-2-基】苯甲醯胺
向製備67之標題化合物（114宅克，〇 43毫莫耳）於 THF (3毫升）中之經攪拌懸浮液中，添加DMAp (1〇 ^ 克’ 0.08毫莫耳）、DIEA (0.23毫升，132毫莫耳）及= 氟苯甲醯氯（82毫克’ 0.52毫莫耳）。將所得懸浮液在氮 氣氛圍下在室溫下攪拌隔夜。用二氯甲烷稀釋反應混合 物’用水及鹽水洗滌，乾燥，過渡且在真空下蒸發，得到 粗產物，將其使用Biotage40+S管柱（5〇/0於二氯甲烧中之 曱醇）純化且接著使用乙鱗使其結晶，得到Μ毫克呈白色 結晶固體狀之標題化合物（產率：49%)。 LRMS ： m/z 387 (M+l)+ 201018679 滯留時間：15.41分鐘（方法C) 1H NMR (200 兆赫，氯仿-φ δ ppm 0.77 (t，J=7.22 赫兹, 3 Η) 1.04 - 1.38 (m, 2 Η) 1.63 - 1.84 (m, 2 Η) 3.60 (s, 3 Η) 4.07 - 4.27 (m，2 Η) 6.96 (dd，J=7.03, 1·95 赫茲，1 Η) 7.05 (d， J=1.95 赫茲，1 Η) 7.15 - 7.67 (m，5 Η)。 實例59 Ν-(4-{5-[丁基(2-氟苯甲醯基)胺基】-1，3,4-噻二唑-2-基} 苯甲基)-Ρ-丙胺酸
按照製備10中所述之程序，自製備47之標題化合物 及β-丙胺酸獲得（產率：28%)。 LRMS ： m/z 457 (M+l)+ 滯留時間：12.32分鐘（方法C) 1H NMR (200 兆赫，DMSO_d6) δ ppm 0.70 (t, J=10.45 赫茲，3 H) 1.06 - 1.23 (m，2 H) 1.64 (m，2 H) 2.35 (t，J=6.64 赫茲，3 H) 2.76 (t, J=6.64 赫茲，2 H) 3.83 (s，2 H) 4.01 - 4.12 (m，2 H) 7.37 - 7.56 (m, 4 H) 7.58 - 7.81 (m，3 H) 7.96 (d， J=8.20 赫兹，2H)。 實例60 N-丁基-2-氟-N-[5-(l-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3- 193 201018679 基)-1,3,4-噻二唑-2-基]苯曱醯胺
按照實例58中所述之程序，自製備69之標題化合物 及2-氟苯曱醯氯獲得（產率：10%)。 LRMS ： m/z 387 (M+l)+ 滯留時間：15.35分鐘（方法C) 1H NMR (200 兆赫，氣仿-d) $ppm 0.67 - 0.86 (m, 3 Η) 1.03 - 1.36 (m，2 Η) 1.73 (五重峰，J=7.51 赫茲，2 Η) 3.65 (s, 3 Η) 4.13 (d，J=7.51 赫茲，2 Η) 6.69 (d，J=9.37 赫茲，1 Η) 7.16 - 7.37 (m，2 Η) 7.39 - 7.62 (m，2 Η) 7.92 (dd，JN9.57, 2.54 赫茲，1 Η) 8.08 (d，J=2.54 赫茲，1 H)。 實例61 Ν_ 丁基-2-氟-Ν-[5-(6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]苯曱醯胺
向實例48之標題化合物（84毫克，0.16毫莫耳）於 201018679 乙腈（3毫升）中之經擾拌溶液中，添加填化納（16〇毫克， 1.08毫莫耳）及三曱基矽烷氯（〇14毫升，U1毫莫耳） 且在室溫下攪拌混合物1.5小時。將反應混合物傾注至冰/ 水中’用二氯甲烷萃取且用水、鹽水洗滌有機層，乾燥， 過滤且在真空中移除溶劑，得到粗產物，根據純化方法A 將其純化’得到21亳克（36%)標題化合物。 LRMS ： m/z 373 (M+l)+ 滞留時間：14.54分鐘（方法C) 1HNMR (200 兆赫，氯仿-d) δ ppm 0.69 (t，J=7.22 赫茲， 3 Η) 1.02 - 1.22 (m, 2 Η) 1.53 - 1.73 (m, 2 Η) 3.57 (s, 1 Η) 3.95 - 4·12 (m, 2 Η) 6.50 (d，J=9.37 赫茲，1 Η) 7.36 - 7.53 (m， 2 Η) 7.59 - 7.78 (m, 2 Η) 7·97 - 8.14 (m, 2 H)。 實例62 Ν- 丁基-2-氟-Ν-[5-(6-侧氧基-1,6-二氫 °比啶-3-基)-1，3,4-噻二唑基]苯甲醯胺
按照實例6中所述之程序，自製備74之標題化合物 獲得（產率：28%)。 LRMS ： m/z 428 (M+l)+ 滯留時間：19.20分鐘（方法C) 1HNMR (200 兆赫，〇MSO-d6) δ ppm 1.45 (t，3 Η) 2.37 195 201018679 (s, 6 Η) 2.78 - 2.95 (m, 2 Η) 4.50 (q, 2 Η) 7.21 - 7.38 (m, 2 Η) 7.55 (s, 2 Η) 8.02 8.22 (m, 1 Η) 8.31 - 8.49 (m，1 H)。 實例63 Ν- 丁基-N-[5-(4-{[(2S)-2,3-二羥基丙基]氧基}-3,5-二 甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-氟苯曱醯胺
按照實例30中所述之程序，自製備75之標題化合物 獲得（產率：96%)。 LRMS ： m/z 474 (M+l)+ 滯留時間：16.93分鐘（方法C) 4 NMR (200 兆赫，氣仿-c〇 δ ppm 0.72 - 0.83 (m, 3 Η) 1.24 (q，J=7.29 赫茲，2 Η) 1.72 (d，J=7.42 赫茲，2 Η) 2.36 (s, 6 Η) 3.75 - 3.97 (m, 4 Η) 4.04 - 4.22 (m, 3 Η) 7.13 - 7.37 (m, 2 Η) 7.48 (dd，J=11.91, 6.05 赫茲，2 Η) 7·67 (s，2 Η)。 實例64 1-(4-{5-【丁基(2-氟苯甲醯基)胺基】-1，3,4-噻二唑-2-基} 苯甲基)哌啶-4-曱酸 196 201018679
按照實例54中所述之程序，自製備47之標題化合物 及哌啶-4-曱酸獲得（產率：10%)。 LRMS ： m/z 497 (M+l)+ ❿ 滯留時間：12.12分鐘（方法C) 1H NMR (200 兆赫，DMSO-d6) δ ppm 0.60 - 0.83 (m, 3 Η) 0.99 - 1.26 (m, 2 Η) 1.60 (m, 6 Η) 2.15 (m, 3 Η) 2.66 -2.89 (m, 2 Η) 3·51 (s, 2 Η) 4.03 (d, J=8.20 赫茲，2 11)7.33-7.54 (m，4 Η) 7.58 - 7.81 (m, 2 Η) 7.93 (d, J=8.20 赫茲，2 H)。 實例65 1-(4-{5-[丁基(2-曱氧基苯曱醯基)胺基】-1，3,4_噻二唑 _ -2-基}苯甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸
按照實例54中所述之程序，自製備78之標題化合物 及氮雜環丁烷-3-曱酸獲得（產率：82%)。 197 201018679 LRMS ： m/z 481 (M+l)+ 滯留時間：13.02分鐘（方法C) 1H NMR (200 兆赫，DMSO-d6) δ ppm 0.68 (t，3 Η) 0.99-1.23 (m, 2 H) 1.52-1.72 (m, 2 H) 3.32-3.49 (m, 5 H) 3.62 (s, 5 H) 4.01 - 4.16 (m, 2 H) 7.04 - 7.28 (m, 2H) 7.37 - 7.62 (m，4 H) 7.92 (d, J=8.59 赫茲，2 H)。 實例66 N-(環丙基甲基)-N-[5-(4-{[(2R)-2,3-二羥基丙基】氧 基}-3,5-二甲基-苯基)-l，3,4-嘍二唑-2-基]-2-氟苯甲醯胺
在〇°C下，向製備80之標題化合物（360毫克，0.92 毫莫耳）於THF (4毫升）中之經擾拌溶液中，以一份添 加60% NaH (75毫克，1.88毫莫耳）且攪拌混合物30分 鐘。接著將2-氟苯甲醯氯（295毫克，1.86毫莫耳）於THF (3毫升）中之溶液逐滴添加至此混合物中且在室溫下授拌 1小時。向此溶液中’添加2莫耳濃度HC1(3.7毫升，7.4 毫莫耳）且在室溫下攪拌混合物丨小時且接著在6〇。〇下攪 拌1小時。將混合物分配於水與二氯甲烷之間，乾燥古機 201018679 LRMS ： m/z 472 (M+l)+ 滯留時間：16.13分鐘（方法C) 1H NMR (200 兆赫，氣仿-d) δ ppm 0.13 (m, J=5.34 赫 茲，2 H) 0.37 - 0.52 (m, 2 H) 1.15 - 1.37 (m, 1 H) 2.37 (s, 6 H) 3.75 - 3.89 (m, 2 H) 3.93 (d，J=5.08 赫茲，2 H) 4.14 (m， J=4.49 赫茲，3 H) 7.13 - 7.37 (m，2 H) 7.44 - 7.58 (m, 2 H) 7.67 (s，2 H)。 實例67 l-(4-{5-[丁基(吼啶-3-基羰基)胺基]-1，3,4-噻二唑-2-基} 苯甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸
按照實例54中所述之程序，自製備82之標題化合物 ❿ 及氮雜環丁烷-3-甲酸獲得（產率：7%)。 LRMS ： m/z 452 (M+l)+ 滯留時間：10.04分鐘（方法C) 1H NMR (200 兆赫，DMSO-d6) δ ppm 0.67 - 0.81 (m, 3 H) 1.06 - 1.26 (m, 2 H) 1.59 - 1.82 (m, 2 H) 3.16 - 3.25 (m, 3 H) 3.32 - 3.52 (m, 2 H) 3.62 (s, 2 H) 3.99 - 4.17 (m, 2 H) 7.43 (s, 1 H) 7.47 (s，1 H) 7.62 (dd, J=8.00, 4.88 赫茲，1 H) 7.92 (s, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.10 - 8.22 (m, 1 H) 8.80 (dd, J=5.08, 1.17 199 201018679 赫茲，1 Η) 8.89 (d, J=2.34 赫茲，1 Η)。 實例68 1-(4-(5-[乙基(2-氟苯曱醯基)胺基]-1，3,4·噻二唑-2-基} 苯甲基)氮雜環丁烷-3-甲睃
按照實例54中所述之程序，自製備86之標題化合物 及氮雜環丁烷-3-甲酸獲得（產率：44%)。 LRMS ： m/z 441 (M+l)+ 滯留時間：11.13分鐘（方法C) 4 NMR (200 兆赫，DMSO-為）δ ppm 0.72 (t, /=7.22 赫 茲，3 Η) 3.09- 3.50 (m, 5 Η) 3.59 - 3.70 (m，2 Η) 4.01 (d， J=9.37 赫兹，2 Η) 7.47 (m，4 Η) 7.60 - 7.80 (m，2 Η) 7.96 (d, 2Η)。 ❹ 實例69 N-(4-{5-[丁基(2-氟苯曱醯基)胺基]-1，3,4-噻二唑-2-基} 苯甲酿基)-P-丙胺酸
200 201018679 按照實例6中所述相同之程序，自製備87之標題化 合物獲得（產率：76%)。 LRMS ： m/z471 (M+l)+ 滯留時間：15.94分鐘（方法C) 1H NMR (200 兆赫，DMSO-d6) δ ppm 0.71 (t，3 Η) 1.02 - 1.28 (m, 2 Η) 1.57 - 1.80 (m, 2 Η) 2.42 - 2.60 (m, 2 Η) 3.41 - 3.55 (m, 2 Η) 4.01 - 4.18 (m, 2 Η) 7.39 - 7.54 (m, 2 Η) 7.62 - 7.81 (m，2 Η) 7.96 - 8.05 (m, 2 Η) 8.07 - 8.15 (m，2 Η) 8.77 (t，JN5.66 赫茲，1 H)。 實例70 Ν-(環丙基甲基)-N-[5-(4-{[(2S)-2,3_二羥基丙基】氧 基}-3,5-二甲基-苯基)-1，3,4-噻二唑-2-基]-2-氟苯曱醯胺
按照實例66中所述之程序，自製備88之標題化合物 及2-氟苯曱基氯獲得（產率：50%)。 LRMS ： m/z 472 (M+l)+ 滯留時間：16.31分鐘（方法C) 1H NMR (200 兆赫，氯仿-d) δ ppm 0.07 - 0.20 (m，2 Η) 0.44 (q，J=5.99 赫茲，2 Η) 1.16 - 1.36 (m, 1 Η) 2.36 (s, 6 Η) 3.86 (t，J=4.49 赫茲，2 Η) 3.93 (d, J=5.08 赫茲，2 Η) 4.05 - 201 201018679 4.21 (m, 3 Η) 7.13 - 7.37 (m, 2 Η) 7.44 - 7.61 (m, 2 Η) 7.67 (s, 2 H)。 實例71 1-(4-{5·[(2·氟苯曱醯基)(丙基）胺基]-1，3,4-噻二唑-2-基}苯曱基)氮雜環丁烷-3-甲酸
按照實例54中所述相同之程序，自製備91之標題化 合物及氮雜環丁烷_3_甲酸獲得（產率：81%)。 LRMS ： m/z455 (M+l)+ 滯留時間：12.19分鐘（方法C) NMR (200 兆赫，DMSO-馬）δ ppm 0.72 (t, J=7.22 赫 茲，3 Η) 1.57 - 1.79 (m, 2 Η) 3.11 - 3.52 (m, 5 Η) 3.62 - 3.72 (m，2 Η) 4.04 (d, J=9.37 赫兹，2 Η) 7.43 (d，/=3.12 赫兹，4 Η) ❹ 7.62 - 7.84 (m, 2 Η) 7.97 (d，2 Η)。 實例72 (3R)_3-[(4-{5-[丁基(2-氟苯曱醯基)胺基]-1，3,4-噻二唑 -2-基}苯曱醯基)胺基】-丁酸
202 201018679 按照實例62中所述相同之程序，自製備92之標題化 合物獲得（產率：69%)。 LRMS ： m/z 485 (M+l)+ 滯留時間：16.43分鐘（方法C) 1H NMR (200 兆赫，DMSO-d6) δ ppm 0.70 (t，J=7.22 赫茲，3 H) 1.02 - 1.38 (m+d，2H + 3H) 1.56 - 1.80 (m, 2 H) 2.31 - 2.70 (m, 2 H) 3.96 - 4.19 (t, 2 H) 4.21 - 4.53 (m, 1 H) 7.31 - 7.58 (m, 2 H) 7.62 - 7.86 (m，2 H) 7.87 - 8.20 (m，4 H) 8.58 (d, 1 H) 〇 實例73 (3S)-3-[(4-{5-[丁基(2-氟苯曱醯基)胺基H，3,4-噻二唑 -2-基}苯甲醯基)胺基]-丁酸
按照實例62中所述相同之程序，自製備93之標題化 合物獲得（產率：93%)。 LRMS ： m/z 485 (M+l)+ 滯留時間：16.43分鐘（方法C) 1H NMR (200 兆赫，氯仿-(1)3??111〇.77〇,3 11)1.09- 1.32 (m, 2 Η) 1.39 (d, 3 Η) 1.63 - 1.85 (m, 2 Η) 2.75 (t, J=4.49 赫茲，2 Η) 4.11 - 4.27 (m，2 Η) 4.52 - 4.73 (m，1 Η) 203 201018679 7.41 - 7.63 (m， 2H)。 7.05 (d，J=8.98 赫兹，1 H) 7 17 _ 7 2H)=+95(d，2H)8.Gw_ N-{5_[4-(胺基子基)苯基]-l，3,4 -2-氟苯甲酿胺
-嗔二唾Q
向製備47之標題化合物（1·〇〇公古 於曱醇（4G毫升）中之溶液中，添加毫莫耳 羥胺（0.39公克，5.61毫莫耳）且在卜（2鼋升）中 時。添加鋅⑽公克，溶液2 得懸浮液隔夜。财藻土過濾反應混合物，===
溶劑，匕方法A純化所得=; 所付口體/谷解於4當量濃度於二噁烧中之Hci (5毫升 中，攪拌5小時，濃縮且用乙醚使其結晶，得到22〇毫j (21%)呈鹽酸鹽形式之標題化合物。 LRMS · m/z 385 (M+l)+ 滯留時間：10.75分鐘（方法C) 1H NMR (200 兆赫，DMSO-d6) δ ppm 0.70 (t，3 H) 1.04 - 1.26 (m，2 H) 1.55 - 1.76 (m，2 H) 4.00 - 4.15 (m，4 H) 7.35 - 7.54 (m，2 H) 7.60 - 7.81 (m，4 H) 8.06 (d，J=8.20 赫兹， 204 201018679 2H)。 實例75 l-[2-(4-{5-[丁基(2-氟苯曱醯基)胺基]-1，3,4_噻二唑-2-基}苯基）乙基]氮雜環丁烷-3-甲酸
按照實例54中所述相同之程序，自製備96之標題化 合物獲得（產率：11%)。 LRMS : m/z 483 (M+l)+ 滯留時間：13.54分鐘（方法C)。 實例76 1-(4-{5-[(環丙基甲基)(2_氟苯曱醯基)胺基]-1，3,4-噻 二唑-2-基}苯曱基)氮雜環丁烷-3-甲酸
按照關於實例54之合成所述相同之程序，自製備99 之標題化合物及氮雜環丁烷-3-甲酸獲得（產率：21%)。 LRMS ： m/z 467 (M+l)+ 205 201018679 滯留時間：12.10分鐘（方法C) 4 NMR (200 兆赫，DMSO-為）δ 0.04 (q, J=4.82 赫茲，2 Η) 0.26 - 0.47 (m, 2 Η) 0.94 - 1.31 (m, 2 Η) 3.18 (d, J=1.95 赫茲，4 Η) 3.37 (寬單峰，2 Η) 3.57 (s，2 Η) 3.98 (d，J=6.64 赫茲，2 Η) 7.38 (dd，J=8.00, 2.15 赫茲，3 Η) 7.52 - 7.79 (m, 3 Η) 7.88 (d，/=8.20 赫兹，2 Η)。 實例77 1-(4-{5-[(2-氟苯曱醯基)(3-甲基丁基)胺基]-1，3,4-噻二 唑-2-基}苯曱基)-氮雜環丁烷-3-曱酸
按照實例54中所述之程序，自製備102之標題化合 物及氮雜環丁烷-3-甲酸獲得（產率：16%)。 LRMS ： m/z483 (M+l)+ ❿ 滯留時間：14.03分鐘（方法C) 4 NMR (200 兆赫，DMSO-為）δ ppm 0.68 (d，J=6.64 赫 茲，6 Η) 1.30 - 1.67 (m, 3 Η) 3.12 - 3.73 (m，9 Η) 4.05 (d， J=7.81 赫茲，2 Η) 7.45 (d, J=8.20 赫茲，3 Η) 7.74 (t，J=7.22 赫茲，3 H) 7.95 (d，J=8.20 赫茲，2 H)。 實例78 1_(4·{5-[(2·氟苯甲醯基)（甲基)胺基H，3,4-噻二唑-2· 206 201018679 基}苯甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸
按照實例54中所述之程序，自製備105之標題化合 物及氮雜環丁烷-3-甲酸獲得（產率：5%)。 LRMS ： m/z 427 (M+l)+ 滯留時間：10.16分鐘（方法C) hNMR (200 兆赫，DMSO-為）δ ppm 2.97 - 3.83 (m, 10 Η) 7.45 (d, J=7.42 赫茲，4 Η) 7.58 - 7.81 (m，2 Η) 7.94 (d, •7=7.81 赫茲，2 H)。 實例79 1_(4-{5-[丁基(2-氟苯甲醯基）胺基]-1，3,4-噻二唑-2_ 基}-3-曱基苯甲基)-氮雜環丁烷-3-甲酸
按照實例54中所述之程序，自製備111之標題化合 物及氮雜環丁烷-3-曱酸獲得（產率：27%)。 LRMS ： m/z 483(M+l)+ 207 201018679 滯留時間：13.55分鐘（方法C) 4 NMR (200 兆赫，DMSO-馬）δ ppm 0.70 (t, J=7.22 赫 茲，3 Η) 1.02 - 1.27 (m, J=7.32, 7.32, 7.32, 7.32, 7.03 赫茲，2 Η) 1.67 (五重峰，J=7.32 赫茲，2 Η) 3.22 (寬單峰，3 Η) 3.43 (寬單峰，3 Η) 3.49 - 3.65 (m, 4 Η) 4.07 (t，J=7.61 赫茲，2 Η) 7.26 (d, /=8.20 赫茲，1 Η) 7.36 - 7.58 (m，2 Η) 7.67 (d， •7=7.81 赫茲，2 Η)。 實例80 4-[(4-{5-[丁基(2-氟苯甲醯基)胺基】-1，3,4-噻二唑-2-基} 苯甲醯基)胺基]-丁酸
按照關於實例62之合成所述相同之程序，自製備112 之標題化合物獲得（產率：76%)。 LRMS ： m/z 485(M+1)+ 滯留時間：16.18分鐘（方法C) 1H NMR (200 兆赫，氣仿-d) δ ppm 0.77 (t，J=7.22 赫茲, 3 Η) 1.07 - 1.33 (m, 2 Η) 1.73 (s, 2 Η) 1.90 - 2.13 (m, 2 Η) 2.53 (t，J=6.44 赫茲，2 Η) 3.57 (q，J=5.86 赫茲，2 Η) 4.17 (t, 2 Η) 6.81 - 6.94 (m, 1 Η) 7.14 - 7.38 (m, 2 Η) 7.40 - 7.63 (m, 2 Η) 7.90 (d，2 Η) 8.04 (d, 2 H)。 201018679 實例81 l-(4-{5-[(2-氟苯曱醯基)(2-曱氧基乙基)胺基]-1，3,4-噻 二唑-2-基}苯甲基)-氮雜環丁烷-3-甲酸
¥ 按照實例54中所述之程序，自製備115之標題化合 物及氮雜環丁烷-3-曱酸獲得（產率：28%)。 LRMS : m/z471(M+l)+ 滯留時間：10.78分鐘（方法C) hNMR (300 兆赫，DMSO-禹）δ ppm 3.49 - 3.70 (m，11 Η) 4.20 - 4.38 (m, 2 Η) 7.33 - 7.51 (m, 4 Η) 7.60 - 7.78 (m, 2 Η) 7.94 (d, ·7=8·24 赫茲，2 Η)。 實例82 〇 1-(4-{5-[丁基（苯基乙醯基）胺基]-1，3,4-噻二唑-2-基} 苯甲基)氮雜環丁烷-3·甲酸
按照關於實例54之合成所述之程序，自製備116之 209 201018679 標題化合物及氮雜環丁烷-3-曱酸獲得（產率：7%)。 LRMS ： m/z465(M+l)+ 滯留時間：13.49分鐘（方法C) 1H NMR (200 兆赫，DMSO-d6) δ ppm 0.93 (t, 3 H) 1.28 - 1.52 (m, 2 H) 1.69 (q, 2 H) 3.31 - 3.50 (m, 5 H) 3.63 (s, 2 H) 4.20 (s, 2 H) 4.30 (t, 2 H) 7.28 - 7.47 (m, 7 H) 7.86 (d, J=8.20 赫茲，2H)。 實例83 l-(4-{5-[丁基(2,6_二氟苯甲醯基）胺基]-1，3,4-噻二唑 -2-基}苯甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸
按照實例54中所述之程序，自製備117之標題化合 物及氮雜環丁烷-3-甲酸獲得（產率：9%)。 LRMS ： m/z487(M+l)+ 滯留時間：11.96分鐘（方法C)。 實例84 N-(4-{5-[丁基（苯基乙醯基)胺基]-1，3,4-噻二唑-2-基} 苯甲基)-P-丙胺酸 201018679
按照關於實例54之合成所述之程序，自製備116之 標題化合物及β-丙胺酸獲得（產率：41%)。 LRMS ： m/z 453(M+1)+
滯留時間：13.10分鐘（方法C) 1H NMR (200 兆赫，DMSO-d6) δ ppm 0.92 (t，3 Η) 1.30 - 1.48 (m, 2 Η) 1.62 - 1.78 (m, 2 Η) 2.33 (t，J=6.64 赫茲， 2 Η) 2.76 (t, 2 Η) 3.82 (s, 2 Η) 4.17 (s, 2 Η) 4.25 (t, 2 Η) 7.24 -7.38 (m, 5 Η) 7.47 (d, J=8.20 赫茲，2 Η) 7.86 (d，J=8.20 赫 茲，2H)。 實例85 N-(4-{5-[丁基(2-氟苯曱醯基)胺基】-1，3,4-噻二唑-2-基} 苯甲基)甘胺酸
按照實例54中所述之程序，自製備47之標題化合物 及甘胺酸獲得（產率：2%)。 LRMS : m/z 443(M+1)+ 滯留時間：14.48分鐘（方法C) 211 201018679 1H NMR (200 兆赫，氯仿-d) δ ppm 0.68 (t, J=7.03 赫茲， 3 H) 0.99 - 1.32 (m，J=13.03, 6.78, 6.78, 6.59 赫茲，2 H) 1.48 -1.83 (m, 2 H) 3.30 - 3.65 (m，2 H) 3.92 - 4.33 (m, 4 H) 7.10 -7.33 (m, 2 H) 7.37 - 7.73 (m，4 H) 7.89 (寬單峰，2 H)。 實例86 l-(4-{5-[丁基(2-氟苯曱醢基)胺基]-1，3,4-噻二唑-2-基} 苯曱基)氮雜環丁烷-3-甲酸乙酯
將實例54之標題化合物（3.00公克，6.4毫莫耳）溶 解於1.25當量濃度於乙醇中之HC1(12毫升）中且在75°C 下攪拌溶液3小時且在室溫下攪拌隔夜。在真空下蒸發溶 劑且用二異丙醚濕磨粗產物，得到不純化合物，根據純化 方法A將其純化，得到20毫克呈固體狀之標題化合物 ❹ (0.6%)。 LRMS : m/z497(M+l)+ 滯留時間：12.50分鐘（方法C) 4 NMR (200 兆赫，DMSO-為）δ ppm 0.61 - 0.77 (m, 3 Η) 1.19 (t，《7=7.03 赫茲，5 Η) 1.53 - 1.75 (m, J=7.81, 7.42, 7.22, 7.22 赫茲，2 Η) 3.33 (s, 3 Η) 3.43 (d, «7=4.69 赫茲，2 Η) 3.62 (s, 2 Η) 3.98 - 4.18 (m，4 Η) 7.44 (d, «7=7.81 赫茲，4 Η) 212 201018679 7.60 7.84 (m, 2 Η) 7.94 (d，J=8.20 赫茲，2 Η)。 實例87 1 -[4-(5-{丁基[(2-氟苯基）乙醯基]胺基}-1，3,4-噻二唑 -2-基)苯甲基]氮雜環丁烷-3-曱酸
按照實例54中所述之程序，自製備118之標題化合 物及氮雜環丁烷-3-曱酸獲得（產率：28%)。 LRMS ： m/z 483(M+l)+ 滯留時間：13.63分鐘（方法C) 1H NMR (200 兆赫，DMSO-d6) δ ppm 0.97 (t，3 H) 1.43 (q, 2 H) 1.72 - 1.88 (m, 2 H) 3.52 - 3.66 (m, 7 H) 4.26 (s, 2 H) 4.27 - 4.41 (m, 2 H) 7.11 - 7.30 (m, 3 H) 7.31 - 7.47 (m，
3 H) 7.85 (d, J=8.20 赫茲，2 H)。 實例88 l-(4-{5_[(環丙基曱基)(2-甲基苯曱醯基)胺基]-1，3,4-噻二唑_2-基}苯曱基)氮雜環丁烷-3-甲酸
213 201018679 按照實例54中所述之程序，自製備120之標題化合 物及氮雜環丁烷-3-甲酸獲得（產率：10%)。 LRMS ： m/z463(M+l)+ 滯留時間：12.62分鐘（方法C) 4 NMR (200 兆赫，DMSO-4) δ ppm 0.53 (d，J=6.64 赫 茲，211)1.17 0，17=7.〇3赫茲，2 11)1.3〇-1.51(111，111)3.12-3.65 (m，5 Η) 3.91 - 4.13 (m，2 Η) 4.32 (d, J=6.64 赫茲，2 Η) 7.41 (d，J=7.81 赫茲，4Η) 7.86 (d,J=8.20 赫茲，4Η)。 實例89 1-(4-{5-[(環丙基甲基)(苯基乙醯基)胺基]-1,3,4-噻二 唑-2-基}苯曱基)氮雜環丁烷-3-甲酸
按照實例54中所述相同之程序，自製備122之標題 化合物及氮雜環丁烷-3-甲酸獲得（產率：24%)。 LRMS ： m/z463(M+l)+ 滯留時間：12.94分鐘（方法C) hNMRGOO 兆赫，DMSO-木）δρριη0.05 (d, J=3.51 赫 茲，2 Η) 0.41 (d，《7=7.42 赫茲，2 Η) 1.04 - 1.26 (m, 2 Η) 3.42 (m, 2 Η) 3.09 - 3.42 (m, 3 Η) 3.62 (s, 2 Η) 3.96 (d，J=6.64 赫 茲，2 Η) 7.27 - 7.63 (m，5 Η) 7.94 (d，J=8.20 赫茲，4 H)。 214 201018679 實例90 1-(4-{5-[(環丙基曱基）(4-甲氧基苯曱醯基）胺 基】-1，3,4-噻二唑-2-基}苯甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸
按照關於實例54之合成所述之程序，自製備124之 標題化合物及氮雜環丁烷-3-曱酸獲得（產率：29%)。 LRMS ： m/z479(M+l)+ 滯留時間：12.27分鐘（方法C) 4 NMR (200 兆赫，DMS0-4) δ ppm 0.05 - 0.17 (m, 3 Η) 0.39 (d，J=7.03 赫兹，2 Η) 1.18 (t，/=7.22 赫茲，3 Η) 3.12 -3.50 (m，5 Η) 3.62 (s，2 Η) 3.85 (s，3 Η) 4.17 (d, /=6.64 赫 茲，2 Η) 7.09 (d，J=8.98 赫茲，2 Η) 7.44 (d，J=8.20 赫茲，2 Η) G 7.64 (d，J=8.59 赫兹，2 Η) 7.92 (d, 2 H)。 實例91 1-(4-{5-[苯甲醯基（丁基）胺基】-1，3,4-噻二唑-2-基}苯 甲基)氮雜環丁烷-3-曱酸
215 201018679 …實例54中所述之程序，自製備125之標題化合 物及氮雜環丁烷-3-甲酸獲得（產率：2〇%)。 LRMS ： m/z 451(M+1)+ 滯留時間：12.95分鐘（方法c) 1H NMR (200 死赫，DMSCM6) δ ppm 0.71 (t，3 Η) 1.02 -1.27 (m，2 Η) 1.56 - 1.79 (m，2 Η) 3.61 (s，2 Η) 4.02 4.21 (m, 2 Η) 7.44 (d, «7=8.20 赫茲，2 η) 7.54 _ 7.71 (m，5 Η) 7.92 (d,J=8.59 赫兹，2Η)。 實例92 ❹ 1-(4-{5-[丁基(2-氟苯甲醯基）胺基】噻二唑_2_ 基}-2-甲基苯曱基)-氮雜環丁烧各甲酸
按照實例54中所述相同之程序，自製備129之標題 ❿ 化合物及氮雜環丁烷-3-甲酸獲得（產率：21%)。 LRMS ： m/z 483(M+1)+ 滯留時間：13.55分鐘（方法c) 1H NMR (400 兆赫，DMSCM6) § ppm 0.70 (t,J=7.24 赫茲，3 Η) 1.04 - 1.25 (m，2 Η) 1.51 - 1.77 (m, 2 Η) 2.35 (s，3 Η) 3.17 - 3.33 (m, 4 Η) 3.53 - 3.66 (m, 2 Η) 3.97 - 4.14 (m, 2 Η) 7.27 - 7.54 (m，3 Η) 7.57 - 7.87 (m，4 H)。 216 201018679 實例93 l-(4-{5-[丁基(2-氣苯甲醯基)胺基]-1，3,4-噻二唑-2-基} 苯甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸
按照實例54中所述相同之程序，自製備130之標題 化合物及氮雜環丁烷-3-甲酸獲得（產率：48%)。 LRMS ： m/z 485(M+l)+ 滯留時間：13.69分鐘（方法C) 1H NMR (200 兆赫，DMSO-i/6) δ ppm 0.49 - 0.84 (m，3 Η) 0.94 - 1.30 (m, 2 Η) 1.48 - 1.87 (m, 2 Η) 3.08 - 3.30 (m, 2 Η) 3.52 - 3.70 (m, 2 Η) 3.97 - 4.32 (m, 2 Η) 7.36 - 7.50 (m, 2 Η) 7.51 - 7.83 (m, 3 Η) 7.85 - 8.06 (m, 2 H)。 ⑩ 實例94 1_(4-{5-[乙基（苯基乙醯基)胺基】-1，3,4-噻二唑-2-基} 苯甲基)氮雜環丁烷-3-曱酸
217 201018679 按照實例54中所述之程序，自製備132之標題化合 物及氮雜環丁烷-3-曱酸獲得（產率：20%)。 LRMS ： m/z437(M+l)+ 滯留時間：11.21分鐘（方法C) 1H NMR (400 兆赫，DMSO-说）δ ppm 1.34 (t，《7=7.04 赫茲，3 Η) 3.17 - 3.25 (m, 4 Η) 3.59 (s, 2 Η) 4.19 (s, 2 Η) 4.36 (q，J=6.78 赫茲，2 Η) 7.18 - 7.50 (m，7 Η) 7.85 (d, «7=8.22 赫茲，2 H)。 實例95 1-(4-{5-[乙基(2-曱氧基苯甲醯基)胺基】-1，3,4-噻二唑 -2-基}苯甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸
按照關於實例54之合成所述之程序，自製備135之 標題化合物及氮雜環丁烷-3-甲酸獲得（產率：5%)。 LRMS ： m/z453(M+l)+ 滯留時間：11.14分鐘（方法C) bNMRGOO 兆赫，DMSO-馬）δρρπι 1.18 (t, J=6.85 赫 茲，3 Η) 3.13 - 3.52 (m，5 Η) 3.62 (寬單峰，2 Η) 3.84 (s, 3 Η) 4.14 (寬單峰，2 Η) 7.12 (t，《7=7.43 赫茲，2 Η) 7.23 (d，J=8.22 赫茲，1 Η) 7.45 (d，/=13.69 赫茲，2 Η) 7.56 (d，《7=15.26 赫兹, 201018679 2 Η) 7.92 (d，J=7.83 赫茲，1 Η)。 實例96 1-(4_{5_[(2_氣苯甲醯基)（乙基）胺基Η，3,4·噻二唑_2-基}苯甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸
按照關於實例54之合成所述之程序，自製備137之 標題化合物及氮雜環丁烷-3-甲酸獲得（產率：7%)。 LRMS ： m/z 457(M+1)+ 滯留時間：11.90分鐘（方法C) 4 NMR (200 兆赫，DMSO-為）δ ppm 1.23 (t, /=6.25 赫 茲，3 Η) 3.22 (寬單峰，3 Η) 3.40 (d，J=4.69 赫茲，2 Η) 3.62 (寬單峰，1印4.13(寬單峰，2 11)7.44((1，1/=7.42赫茲，2 11) ⑩ 7.51 -7.82 (m，4 Η) 7.94 (d，*7=7.42 赫茲，2 Η)。 實例97 1-(4-{5-[丁基(2-氟苯曱醯基）胺基]-1，3,4-噻二唑-2-基}_3·甲基苯甲基)-η比洛咬-3·甲酸
219 201018679 按照關於實例54之合成所述之程序，自製備111之 標題化合物及吡咯啶-3-曱酸獲得（產率：19%)。 LRMS ： m/z497(M+l)+ 滯留時間：13.10分鐘（方法C) 1H NMR (200 兆赫，DMSO-d6) δ ppm 0.70 (t，3 H) 1.07 - 1.24 (m，2 Η) 1.67 (t，J=8.39 赫茲，2 Η) 1.86 - 2.05 (m， 2 H) 2.54 (s, 3 H) 2.57 - 2.81 (m, 2 H) 2.84 - 3.03 (m, 2 H) 3.61 (s, 3 H) 4.08 (t, 2 H) 7.24 - 7.54 (m, 4 H) 7.59 - 7.79 (m, 3 H)。 實例98 l-(4_{5-[苯甲醯基（乙基）胺基]-1，3,4-噻二唑-2-基}苯 甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸
按照實例54中所述之程序，自製備138之標題化合 物及氮雜環丁烷-3-曱酸獲得（產率：29%)。 LRMS ： m/z 423(M+1)+ 滯留時間：11.04分鐘（方法C) 4 NMR (400 兆赫，DMSO-為）δ ppm 1.26 (t，/=6.85 赫 兹，3 Η) 3.27 (寬單峰，3 Η) 3.46 (寬單峰，2 Η) 3.66 (寬單峰， 2 H) 4.12 (q, /=7.04 赫茲，2 H) 7.45 (d, «7=7.83 赫茲，2 H) 220 201018679 7.51 - 7.61 (m, 3 Η) 7.94 (d, /=8.22 赫茲，2 Η)。 實例99 1-(4-{5-[丁基(2-氟苯甲醯基)胺基】-1，3,4-噻二唑-2-基} 苯甲基)吡咯啶-3-曱酸
按照實例54中所述之程序，自製備47之標題化合物 及吡咯啶-3-甲酸獲得（產率：23%)。 LRMS ： m/z 483(M+1)+ 滯留時間：11.65分鐘（方法C) 1H NMR (200 兆赫，DMSO_d6) δ ppm 0.73 (t，J=7.22 赫茲，3 11) 1.09 - 1.25 (111,2 11) 1.58 - 1.76 (111，2 11)1.90-2.09 (m, 3 H) 2.63 - 2.79 (m, 2 H) 2.89 - 3.06 (m, 2 H) 3.68 〇 (寬單峰，2 H) 4.08 (t, J=8.59 赫茲，2 H) 7.39 - 7.58 (m，4 H) 7.64 - 7.81 (m，2 H) 7.91 - 8.04 (m, 2 H)。 實例100 l-(4-{5-[丁基（苯基乙醯基）胺基】-1，3,4-噻二唑-2-基}-3-甲基苯甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸 221 201018679
按照實例54中所述相同之程序，自製備140之標題 化合物及氮雜環丁烷-甲酸獲得（產率：9%)。 LRMS ： m/z 479(M+1)+ 滯留時間：14.08分鐘（方法C) ❿ 1HNMR (200 兆赫，DMS0-4) δ ppm 0.94 (t，/=7.22 赫 茲，3 Η) 1.26 - 1.52 (m，2 Η) 1.57 - 1.82 (m，2 Η) 3.20 (寬單 峰，4 Η) 3.56 (寬單峰，2 Η) 3.99 - 4·40 (m，4 Η) 7.08 - 7.42 (m, 7 Η) 7·60 (d，J=7.42 赫茲，1 H)。 實例101 1-[4-(5-{丁基[(2-氣苯基）乙醯基]胺基}-1，3,4-噻二唑 -2-基)-3-曱基-苯甲基】氮雜環丁烷-3-甲酸
按照關於實例54之合成所述之程序，自製備144之 標題化合物及氮雜環丁烷-3-甲酸獲得（產率：66%)。 LRMS ： m/z514(M+l)+ 滯留時間：15·15分鐘（方法C) 222 201018679 1H NMR (400 兆赫，DMSO-说）δ ppm 0.99 (t, /=7.26 赫茲，3 H) 1.39 - 1.55 (m，《7=14.88, 7.39, 7.39, 7.26 赫茲，2 H) 1.79 - 1.94 (m, 2 H) 2.48 (s, 3 H) 3.15 - 3.26 (m, 4 H) 3.56 (s，2 H) 4.28 - 4.42 (m，4 H) 7.22 (d，/=7.88 赫茲，1 H) 7.28 (s, 1 H) 7.31 - 7.40 (m, 2 H) 7.36 (qd, 2 H) 7.41 - 7.52 (m, 2 H) 7.59 (d, J=7.88 赫茲，1 H)。 實例102 l-(4-{5-[乙基(3-氟苯曱醯基)胺基】-1，3,4-噻二唑-2-基} 苯曱基)氮雜環丁烷-3-甲酸
按照實例54中所述之程序，自製備145之標題化合 物及氮雜環丁烷-3-甲酸獲得（產率：10%)。 LRMS ： m/z441(M+l)+ 滯留時間：11.55分鐘（方法C) b NMR (200 兆赫，DMSO-為）δ ppm 1.25 (d, «7=5.86 赫 茲，3 Η) 3.19 (d，《7=9.76 赫茲，5 Η) 3.61 (寬單峰，2 Η) 4.08 (寬單峰，2 Η) 7.44 (d，J=7.42 赫茲，3 Η) 7.60 (d，/=7.03 赫 茲，2 Η) 7.93 (d, «7=7.42 赫茲，2 Η)。 實例103 1-[4-(5-{丁基[(2-氣苯基）乙醯基】胺基}-1，3,4-噻二唑 223 201018679 -2-基)-3-甲基-苯甲基]nt洛鳴:-3-甲酸
按照實例54中所述之程序，自製備144之標題化合 物及吡咯啶-3-甲酸獲得（產率：10%)。 LRMS ： m/z 528(M+1)+ ❿ 滯留時間：14.52分鐘（方法C) 1H NMR (400 兆赫，DMSO-必）δ ppm 0.99 (t，J=7.43 赫茲，3只）1.37 - 1.56 (111，3 11) 1.78 - 1.92 (111,2 11)1.92-2.01 (m, 2 H) 2.49 (s, 3 H) 2.60 - 2.69 (m, 1 H) 2.70 - 2.80 (m, 1 H) 2.84 - 3.02 (m, 2 H) 3.52 - 3.66 (m, 3 H) 4.23 - 4.45 (m, 4 H) 7.26 (d, J=8.61 赫兹，1 Η) 7·30 - 7.40 (m，3 H) 7.40 -7.53 (m, 2 H) 7.61 (d, J=7.83 赫茲，1 H)。 實例104 q 1-0H5-[丁基(2-氣苯甲醯基）胺基]-1，3,4-噻二唑-2-基}-3-甲基苯甲基)-氮雜環丁烷-3-甲酸
224 201018679 按照實例54中所述之程序’自製備147之標題化合 物及氮雜環丁统-3-甲酸獲得（產率：25%)。 LRMS ： m/z 499(M+1)+ 滯留時間：14.28分鐘（方法C) 1H NMR (200 兆赫，DMSO-木）δ ppm 0·69 (t，/=7.22 赫 茲，3 Η) 0.95 - 1.38 (m，2 Η) 1.39 - 1.96 (m，2 Η) 2.52 (s，3 Η) 3·〇3 - 3.31 (m，4 Η) 3.32 3.48 (m，2 Η) 3.49 - 3.65 (m，2 Η) ❺ 6.97 - 7.40 (m，2 Η) 7.40 · 7.93 (m，5 Η)。 實例105 Ν-{5·[4-(2_胺基乙氧基)-3,5-二甲基苯基】-1，3,4-噻二 唾-2-基}·]^-丁基-2-氟苯甲醯胺
向製備148之標題化合物（0.54公克，1.28毫莫耳） = THF(6毫升）中之〇〇c經冷卻溶液中，添加氫化納（Η)8 $克’ 2.70亳莫耳）且在〇°c下攪拌反應混合物3〇分鐘。 =加於THF (5毫升）中之2-氟苯曱醯氯（428毫克，2.70 莫耳）且在0°C下攪拌反應混合物30分鐘且在室溫下攪 用2 ^時。添加於水（25毫升）中之乙酸（5毫升），將其 扁^酸乙酯（X2)萃取，用水、鹽水洗滌有機層，乾燥， 且在真空中濃縮溶劑。將粗產物溶解於二噁烷（25毫 中’添加4莫耳濃度於二噁烷中之鹽酸（2毫升，8 225 201018679 毫莫耳）且在室溫下攪拌反應混合物48小時。濾出固體， 用乙醚洗滌且乾燥，得到335毫克（產率：59%)呈白色 結晶固體狀之標題化合物。 LRMS ： m/z443(M+l)+ 滯留時間：12.83分鐘（方法C) 1H NMR (200 兆赫，DMSO-d6) d ppm 0.70 (t, J=7.42 赫茲，3田 1.03 - 1.25 (111,2 11) 1.53 - 1.76 (111,2 11)2.26- 2.41 (s, 6 H) 3.17 - 3.35 (m, 2 H) 3.90 - 4.15 (m, J=5.08, 5.08 赫茲，4 11) 7.35 - 7.55 (111,2 11) 7.60 - 7.80 (111,4 11)8.11· 8.35 (m, 3 H)。 實例106 l-(4-{5-[丁基(2-氟苯甲醯基）胺基】_1，3,4-噻二唑-2· 基}-2,6-二曱基苯甲基)-氮雜環丁烷-3-甲酸
按照實例54中所述之程序，自製備152之標題化合 物及氮雜環丁烷-3-甲酸獲得（產率：35%)。 LRMS ： m/z 497(M+1)+ 滯留時間：14.34分鐘（方法C) 1H NMR (400 兆赫，DMSO-说）δ ppm 0.71 (t, J=7.43 赫茲，3 H) 1.08 - 1.22 (m，2H) 1·57 - 1.74 (m，2 H) 2.45 (s，6 226 201018679 Η) 3.13 - 3.21 (m, 1 Η) 3.26 (t, J=6.46 赫茲，3 Η) 3.41 (t, «/=6.85 赫茲，3 Η) 3·97 - 4.11 (m, 2 Η) 7.36 - 7.54 (m，2 Η) 7.57-7.81 (m, 4 Η)。 實例107 Ν- 丁基-Ν-{5-[4-(2,3-二羥基丙氧基)-3,5-二甲基苯 基]-1，3,4-噻二唑-2-基}-2-甲基苯甲醯胺
按照製備78中所述之程序，自製備155之標題化合 物獲得（產率：89%)。 LRMS : m/z 470(Μ+1)+ 滯留時間：17.68分鐘（方法C) 1H NMR (300 兆赫，DMSO-d6) δ ppm 0.69 (t, J=7.42 赫茲，3H) 1.03 - 1.20 (m，2H) 1.54 - 1.74 (m, J=6.87 赫茲，2 H) 2.26 (s, 3 H) 2.33 (s, 6 H) 3.43 - 3.55 (m, 2 H) 3.66 - 3.78 (m, 1 H) 3.78 - 3.89 (m, 4 H) 4.69 (s, 1 H) 5.02 (s, 1 H) 7.31 -7.43 (m，2 H) 7.44 · 7.57 (m, 2 H) 7.67 (s, 2 H)。 實例108 l-(4-{5-[(3_氣-2_氟苯T醯基)（乙基)胺基H，3,4-噻二 唑-2-基}苯曱基)_氮雜環丁烷-3-曱酸 227 201018679
按照實例54中所述之實驗程序，自製備157之標題 化合物及氮雜環丁烷-3-曱酸獲得（產率：19%)。 LRMS ： m/z 475(M+1)+ 滯留時間：12.38分鐘（方法C) ❿ hNMR (400 兆赫，DMSO-d6) δ 1.09 (t, 7.0 赫茲， 3H), 1.25 (t, «7 = 6.9 赫茲，2H), 3.62 (m，2H)，4.11 (dd, J = 13.6, 6.6 赫茲，1H)，4.17 (d, /= 25.3 赫茲，2H), 4.48 (d, / = 10.3 赫茲，1H), 7.47 (t, «/= 7.9 赫茲，OH), 7.68 (t，8.9 赫 茲，1H)，7.71 (s，1H), 7.87 (t, ·/= 7.1 赫茲，1H)，8.10 (d, J = 8.1 赫茲，1H)。 實例109 l-(4-{5-[丁基(3_氯-2-氟苯甲醯基)胺基】-1，3,4-噻二唑 _
Q -2-基}-3-曱基-苯甲基)痕咬-4-曱酸
按照實例54中所述之程序，自製備160之標題化合 228 201018679 物及哌啶-4-甲酸獲得（產率：27%)。 LRMS ： m/z 546(M+1)+ 滯留時間：13.48分鐘（方法C) 1H NMR (400 兆赫，DMSO_d6) δ ppm 0.73 (t，J=7.42 赫茲，3 H) 1.12 - 1.24 (m, J=14.61, 7.57, 7.57, 7.38 赫茲，2 H) 1.69 (五重峰，J=7.52 赫茲，2 11) 1.76 - 1.90 (111，2 11)2.00-2.11 (m, 2 H) 2.57 (s，3 H) 3.36 (寬單峰，4 H) 4.06 (t，2 H) 4.29 - 4.35 (m, 1 H) 4.35 - 4.40 (m，0 H) 7.47 (t，J=8.01 赫茲， 1 H) 7.53 - 7.68 (m，2 H) 7.75 (t, J=7.82 赫茲，111)7.81-7.91 (m，2 H)。 實例110 l-(4-{5-[丁基(3-氯-2_氟苯曱醯基)胺基]-1，3,4_噻二唑 -2-基}-3-甲基-苯曱基)氮雜環丁烷-3-甲酸
按照實例54中所述之程序，自製備160之標題化合 物及氮雜環丁烷-3-甲酸獲得（產率：20%)。 LRMS ： m/z518(M+l)+ 滯留時間：14.80分鐘（方法C) 1H NMR (400 兆赫，DMSO-d6) δ ppm 0.72 (t，J=7.42 229 201018679 赫兹，3 Η) 1.12 - 1.24 (m, 2 Η) 1.62 - 1.74 (m，J=7.82, 7.52, 7.38, 7.38 —|^，2H)2.56(s,3H)3.36 -3.43 (m,lH)3.54_ 3.69 (m，2 H) 4.06 (t，2 H) 4.15 _ 4·21 (m，2 H) 4.40 (寬單峰， 2 Η) 7.42 - 7.54 (m, 2 Η) 7.57 (s, 1 Η) 7.71 - 7.78 (m, 1 Η) 7.80 (d，J=8.21 赫茲，1 Η) 7.87 (t, J=7.82 赫茲，1 H)。 實例111 Ν· 丁基-3-氣-N-{5-[4-(2,3-二經基丙氧基)-3,5-二甲基 苯基]-1，3,4-噻二唑-2-基}-2-氟苯曱醢胺
按照製備78中所述之實驗程序，自製備161之標題 化合物獲得（產率：95%)。 LRMS ： m/z 509(M+1)+ 滯留時間：18.34分鐘（方法C) 1H NMR (400 兆赫，DMSO-d6) δ ppm 0.72 (t，J=7.42 赫茲，3 H) 1.10 - 1.22 (m，2 H) 1.60 - 1.72 (m，2 H) 2.33 (s，6 H) 3.49 (t，J=5.67 赫兹，2 H) 3.69 - 3.78 (m, 1 H) 3.77 - 3.90 (m，2 H) 3.99 - 4.09 (m，2 H) 4.64 (t，J=5.67 赫茲，1 H) 4.96 (d，J=5.08 赫茲，1 H) 7.45 (t，J=7.82 赫茲，1 H) 7.68 (s，2 H) 7.74 (t，J=6.25 赫茲，1 H) 7.82 - 7.90 (m，1 H)。 實例112 230 201018679 l-(4-{5-[(3-氯-2-氟苯甲醯基)（乙基)胺基】-1，3,4-噻二 唑-2-基}苯甲基)-哌啶-4-曱酸
Φ 按照實例54中所述之程序，自製備157之標題化合 物及哌啶-4-曱酸獲得（產率：89%)。 LRMS ： m/z 503(M+1)+ 滯留時間：11.55分鐘（方法C)。 實例113 N-{5-[4-(3-胺基-2-羥基丙氧基）-3,5-二甲基苯 基]-1，3,4-噻二唑-2-基}-沁丁基-2-氟苯甲醯胺
向製備159之標題化合物（123毫克，0.20毫莫耳） 於THF(5毫升）及甲醇（5毫升）中之溶液中，添加Pd/C (10%，180毫克）且在28磅/平方吋下氫化反應混合物20 小時。過濾催化劑且在真空下蒸發溶劑，得到粗產物，按 231 201018679 照純化方法A將其純化，得到43毫克（43%)標題化合 物。 LRMS : m/z 473(M+1)+ 滯留時間：12.48分鐘（方法C) iHNMR (400 兆赫，DMSO-d6)) δ 0.70 (t，7.3 赫茲， 3H), 1.34 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 2.33 (m, 6H), 3.80 (m, 1H), 4.07 (m, 3H), 7.08 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.73 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.06 (dt，24.3, 17.7 赫茲，1H)，8.25 (t, J = 11.7 赫茲，1H)。 實例Π4 l-(4-{5-[(3-氣-2-氟苯甲醯基）（環丙基甲基）胺 基】-1，3,4-噻二唑-2-基}苯曱基)哌啶-4-甲酸
按照實例54中所述之程序，自製備163之標題化合 物及哌啶-6-曱酸獲得（產率：6%)。 LRMS ： m/z 530(M+1)+ 滯留時間：12.51分鐘（方法C) 4 NMR (400 兆赫，DMSO-d6)) δ 0.13 (d, J = 4.2 赫茲, 2H), 0.44 (d,J= 7.5 赫茲，2H)，1.11 (dd，J= 24.6, 17·6 赫茲， 2Η)，1.81 (d，J= 11.9 赫茲，1Η)，2.06 (d，/= 13.0 赫茲，2Η)， 232 201018679 2.97 (d，J= 10.5 赫茲，1Η)，3.39 (dd，J= 17.8, 10.7 赫茲，2H)， 4.05 (d, «/= 6.4 赫茲，1H), 4.39 (d, «/= 24.1 赫茲，1H), 7.41 (m, 1H)，7.73 (m, 1H), 7.99 (m，1H), 8.06 (m，1H)。 實例115 l-(4-{5-[丁基(3-氣-2-氟苯甲醯基)胺基】-l，3,4-噻二唑 -2_基}_2,6-二甲基苯甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸
按照關於實例54之合成所述之程序，自製備166之 標題化合物及氮雜環丁烷-3-甲酸獲得（產率：16%)。 LRMS ： m/z 532(M+1)+ 滯留時間：15.13分鐘（方法C) 1H NMR (400 兆赫，DMSO-為）δ ppm 0.72 (t, /=7.23 赫 茲，3 11) 1.04 - 1.25 (111，211)1.67(五重峰，《/=7.42赫茲，211) 2.50 (s, 6 Η) 3.35 (m, 3 Η) 4.05 (t, 2 Η) 4.12 - 4.74 (m, 2 Η) 7.47 (t, J=7.82 赫茲，1 Η) 7.65 - 7.83 (m，3 Η) 7.82 - 7.97 (m, 1 H)。 實例116 1-(4-{5-[丁基(3_氣-2-氟苯甲醯基)胺基]_1，3,4-噻二唑 -2-基}-2,6-二曱基-苯曱基)旅唆-4-甲酸 233 201018679
按照實例54中所述之實驗程序，自製備166之標題 化合物及哌啶-4-甲酸獲得（產率：68%)。 LRMS ： m/z 560(M+1)+ 滯留時間：13.78分鐘（方法C) ❹ 1H NMR (400 兆赫，DMS0-4) δ ppm 0.72 (t，/=7.42 赫 茲，3 Η) 1.09 - 1.25 (m, 2 Η) 1.57 - 1.76 (m，2 Η) 1.79 - 2.21 (m, 5 Η) 2.55 (s, 6 Η) 3.11 - 3.56 (m, 4 Η) 4.05 (t, 2 Η) 4.40 (d，J=4.69 赫茲，2 Η) 7.47 (t, /=7·82 赫茲，1 Η) 7.76 (t, 1 Η) 7.82(s, 2H)7.88(td,J=7.82, 1.56 赫茲，1H)。 實例117 l-(4-{5-[丁基(2-氯苯曱醯基）胺基]-1，3,4-噻二唑-2-基}-2,6-二曱基苯甲基)·氮雜環丁烷-3-甲酸 〇
按照實例54中所述之程序，自製備169之標題化合 物及氮雜環丁烷-3-甲酸獲得（產率：20%)。 LRMS ： m/z 514(M+1)+ 234 201018679 滯留時間：14.43分鐘（方法C) 1H NMR (400 兆赫，DMSO-馬）δ ppm 0.41 - 0.88 (m, 3 Η) 0.99 - 1.34 (m, 2 Η) 1.45 - 1.90 (m, 2 Η) 2.45 (s, 6 Η) 3.04 -3.51 (m, 6 Η) 3.61 (t, 2 Η) 7.14 - 8.11 (m, 6 H)。 實例118 1-(4·{5-[丁基(2-氣苯甲醯基）胺基卜1，3,4_噻二唑-2-基}-3-甲基苯曱基)-旅淀-4-甲酸
按照實例54中所述之程序，自製備147之標題化合 物及哌啶-4-曱酸獲得（產率：18%)。 LRMS ： m/z 528(M+1)+ 滯留時間：12·35分鐘（方法C) 1H NMR (400 兆赫，DMSO-d6) δ ppm 0.70 (t，J=7.23 赫茲，3 H) 1.08 - 1.21 (m，2 H) 1.59 1·86 (m, 4 H) 2.05 (寬 單峰，4 H) 2.55 - 2.61 (m, 3 H) 2.91 - 3.05 (m, 2 H) 3.29 (寬 單峰，1 H) 3.43 (d，J=12.90 赫茲，1 H) 3.84 (寬單峰，1 H) 4·15 (寬單峰，1 H) 4.28 - 4·42 (m, 2 H) 7.51 _ 7.66 (m，4 H) 7.68 - 7.72 (m, 1 H) 7.77 (d，J=7.42 赫茲，1 H) 7.82 - 7.88 (m, 1 H)。 實例119 235 201018679 l-(4-{5-[丁基(2-氯苯甲醢基）胺基H，3,4-噻二唑_2 基}-2,6-二甲基苯甲基)-哌啶-4-甲酸
按照實例54中所述之程序’自製備169之標題化合 物及α底唆-4-甲酸獲得（產率：7%)。 LRMS : m/z 542(Μ+1) 滯留時間：13.85分鐘（方法C) 1H NMR (400 兆赫，DMSCW6) δ ppm 0.69 (t，J=7.23 赫 茲，3 Η) 1.05 - 1.25 (m，2 Η) 1.54 - 1.81 (m，2 Η) 1.81 - 2.18 (m，4 Η) 2.55 (s，6 Η) 3.16 3.33 (m，2 Η) 3.42 - 3·53 (m，2 Η) 3.74 - 3.94 (m, 1 Η) 4.04 - 4.24 (m，1 Η) 4.3(Κ 4.53 (m, 2 Η) 7.43 - 7.93 (m, 6 Η)。 ’ 藥理學活性 35S-GTP-gM 合檢定： 使用35S-GTPyS結合檢定量測化合物之作用。簡言 之，在含有20毫莫耳濃度HEPES (pH 7.4)、100毫莫耳 濃度NaC卜10毫莫耳濃度MgCl2、10微莫耳濃度GDp、 50微克/毫升皂素及各種濃度（0.1奈莫耳濃度_1()微莫耳 濃度）之0.2%無脂肪酸BSA及0.1奈莫耳濃度35S-GTPyS 之緩衝液中培育膜。使用10微莫耳濃度SIP作為100%最 236 201018679 大功效。在和緩混合下，將檢定物在室溫下培育90分鐘， 且藉由使用Manifold過濾系統經GF/C過濾板過濾反應混 合物來終止。立即用磷酸鈉pH 7.4缓衝液洗滌過濾器。乾 燥後’將過濾板之閃燦液體添加至各孔中且在Trilux閃爍 計數器上量測35S-GTPyS結合。 結果展示於表1中。 表1
實例 EC5〇(奈莫耳濃度）~ 8 6.2 9 4.4 19 8.3 31 3.4 32 64.2 39 3.8 46 36.0 48 115.5 49 88.7 — 53 46.3 59 2.3 69 55 87 1.4 97 2 105 0.45 108 7.0 111 0.15 113 1.52 118 4.42 ❹ 本發明之2-醯胺基噻二唑衍生物亦可與其他用於治 療已知易由神經鞘胺醇-1-填酸受體促效劑（S1P1)之治療 所改善之疾病的活性化合物組合。 237 201018679 本發明之組合可視情況包含一或多種已知適用於治 療以下疾病之其他活性物質：自體免疫疾病、慢性免疫及 發炎性疾病、移植排斥反應、惡性贅生性疾病、血管生成 相關病症、疼痛、神經疾病、病毒及感染性疾病，所述活 性物質諸如（Ο β干擾素’諸如倍泰龍（Betaseron)、艾 萬尼（Avonex)或利比（Rebif);(b)免疫調節劑，諸如 乙酸格拉替雷（Glatiramer acetate);(c ) DNA合成及修復 抑制劑’諸如米托蒽醌（Mitoxantrone) ; ( d)抗α4整合素 抗體’諸如那他珠單抗（Natalizumab，Tysabri) ; (e) α4 整合素拮抗劑，諸如 R-1295、TBC-4746、CDP-323、 ELND-002、法瑞格特(Firategrast)及 TMC-2003 ; (f)二 氫葉酸還原酶抑制劑，諸如甲胺喋呤或ch_15〇4 ; (g)糖 皮質激素，諸如強的松（prednisone )或甲基潑尼松龍 (methylprednisolone) ; (h) DHODH 抑制劑，諸如特立氟 胺（Terifhinomide) ; (i)反丁烯二酸酯，諸如 bg-12 ; (j) 免疫調節劑’諸如拉喧莫德（LaqUinim〇d) ; (k)抗CD20 單株抗體，諸如利妥昔單抗（R]tuximab)、奥克麗珠單抗 (Ocrelizumab)、奥法木單抗（〇fatumumab)或 TRU 〇15 ; ⑴抗CD52，諸如阿來組單抗（aiemtuzumab) ; (m)抗 CD25 ’諸如達利珠單抗（daclizumab) ; (η)抗CD88，諸 如艾庫組單抗（⑽lizumab)或培克珠單抗（pexilizumab); (〇)約調神經磷酸酶抑制劑，諸如環孢黴素A(cycl〇sp〇rine A)或他克莫司（tacr〇limus) ; (p) IMPDH抑制劑，諸如 徽紛酸醋（mycophenolate mophetyl);(q)大麻鹼受體促 238 201018679 =劑，諸如薩替維（Sativex);⑴趨化因子CCR1拮抗劑， =如=·撕或觸1291;(s)趨化因子咖 齊，诸如腳_6 ;⑴干擾*α，諸如薩米法龍娜
Lrion (u)脈κΒ活化抑制劑，諸如膽及 H0415;(v)厦抑制劑，諸如〇>_娜5〇或 =Γ24; (w)Syk 抑制劑，諸如 R_112; (X)PKC 抑 旃1 / * ΝνΡ·ΑΕΒ〇71 ;(y)磷酸二酯酶1v抑制劑， ;⑴P38抑制劑，諸如ARRY_797 ;及 職抑制劑，諸如ARRY]伽6或a娜樣幻。 本發明之組合可祕治療$料轉 (㈣）改善之病症。因此，本㈣案涵蓋治ς 之方法，以及本發明德合用於製造 症之藥物的用途。 胸 ^病症之較佳實例為多發性硬化症、移植排斥反 ^*由性紅斑狼瘡、译喘、牛皮癬、類風濕性關節炎、 生關節炎及克羅恩氏病，更佳為多發性硬化症、移 ，排斥反應、哮喘及類職性關節炎且最佳為錄性硬化 症0 本發明組合中之活性化合物可視待治療之病症性質 朦^精由任何合適途徑投與，例如經口（以糖漿、錠劑、 、口含劑、控制釋放製劑、速溶製劑等形式）；局部（以 2劑、油膏、洗劑、經鼻喷霧劑或氣霧劑等形式）；藉由 皮下、皮内、肌肉内、靜脈内等）；或藉由吸入（以 祀叙、溶液、分散液等形式）。 239 201018679 組合中之活性化合物（亦即本發明之神經鞘胺醇 磷酸促效劑）及另一視情況選用之活性化合物可於同一醫 藥組合物中共同投與或以意欲單獨、同時、伴隨或連續投 藥之不同組合物藉由相同或不同途徑投與。 本發明之一實施例（execution)由分裝部分之套組組 成，所述套組包含本發明之神經鞘胺醇磷酸促效劑連同 · 與另一適用於治療多發性硬化症、移植排斥反應、全身性 紅斑狼瘡、哮喘、牛皮癬、類風濕性關節炎、牛皮癖性關 節炎及克羅恩氏病之活性化合物組合以同時、並行、單獨 © 或連續使用之說明書。 本發明之另一實施例由包装組成，所述包裝包含式（I) 之神經鞘胺醇-1 -磷酸促效劑及另一適用於治療多發性硬 化症、移植排斥反應、全身性紅斑狼瘡、哮喘、牛皮癖、 類風濕性關節炎、牛皮癖性關節炎及克羅恩氏病之活性化 合物。 醫藥調配物適宜以單位劑型存在且<藉由藥學技術 中熟知之任何方法來製備。 ❹ 適用於經口投藥之本發明調配物可以以下形式存 在.各含有預定量之活性成份的不連續單元，諸如膠囊、 扁膠劑或錠劑；散劑或顆粒劑；於水性液體或#水性液體 中之溶液或懸浮液；或水包油液體乳液或油包水液體乳 液。活性成份亦可以丸劑、舐劑或糊劑形式存在。 糖漿調配物一般由化合物或鹽以及芳香劑或著色劑 於液體载劑（例如乙醇、花生油、撖欖油、甘油或水）中 240 201018679 之懸浮液或溶液組成。 體調=:華呈：形;=，常規用於製備固 石於、明曬2所述载劑之實例包括硬脂酸鎂、滑 可膠、硬月旨酸、殿粉、乳糖及蔗糖。 Υ同—或多獅屬成份藉由壓製或模製來 ini射藉纟在合賴11巾㈣視情況— =、潤滑劑、惰性稀釋劑、潤滑劑、表面活性劑或= f此合之^自由流動形式（諸如粉末或顆粒）之活性成广 =備。模製錠劑可藉由在合適機器中模製經惰性液體^ 釋劑濕狀粉末狀化合物之混合物來製備。錠射視 經包覆或刻痕且可經概以提供其巾紐成份之緩慢或控 制釋放。 & 右組合物呈膠囊形式，則任何常規囊封為合適的，例 如在硬明膠膠囊中使用上述載劑。若組合物呈軟明踢膠囊 形式，則可考慮任何常規用於製備分散液或懸浮液之醫藥 載劑，例如水性樹膠、纖維素、矽酸鹽或油且所述醫藥^ 劑併入軟明膠膠囊中。 藉由吸入局部傳遞至肺中之乾粉組合物可例如提供 於由例如明膠或例如層合鋁箔之泡梯製成用於吸入器或吹 入器中之膠囊及藥筒中。調配物一般含有本發明化合物及 合適粉末基質（載劑物質，諸如乳糖或澱粉）之吸入用粉 末混合物。較佳使用乳糖。各膠囊或藥筒一般可含有介於 2微克與150微克之間的各治療活性成份。或者，可在無 賦形劑之情況下提供活性成份。 241 201018679 供吸入用之調配物的包裝可藉由使用下列專利申請 案中所述之合適吸入裝置（諸如Nov〇lizer SD2FL)來進 行· WO 97/000703、WO 03/000325 及 WO 03/061742。 用於經鼻傳遞之典型組合物包括彼等上文所述之供 吸入用之組合物，且更包括未加壓之組合物，其呈可藉由 經鼻栗投與之於惰性媒劑（諸如水）t視情況與習知^形 劑（諸如緩細、抗微生物劑、張力_劑及雜調 組合之溶液或懸浮液形式。
典型皮膚及經皮調配物包含習知水性或非水性 劑’例如乳膏劑、油膏、洗劑或糊劍或呈藥用藥膏、貼月 或膜形或。 _ ^地’組合物呈單位劑型，例如錠劑、膠囊或定劑 重風霧劑劑量，以便可向患者投與單一劑量。 達成治療作用所需之各活性劑之量 =:藥途徑、所治療之個體及所治療之特定病t
有效劑量通常處於每曰2毫克活性成份至 活性成份之範圍内。每曰劑量可在 亳克 佳1至4次治療）中投與。較^ =心口療（較 或兩次。 縣地，母日投與活性成份- 在極劑之組合’顺有活性咖_時投盘或 在極#近之時_投與。或者，可在 =次 :劑增天稍後時間服用其他活性劑。或在;= ，—或_活_每日服用2次，且其他活性劑每日月民 242 201018679 與—天兩次給藥中之-次給藥同時進行或單猶推 二二地較==性劑同時服用且更佳所有活性劑 物形式投與 兩種活關且更佳所有活性劑以混合 引用下列製劑形式作為調配物實例： 組合物實例1 ❹ 美·Ν^4下甲列^來製傷50,000個各含有刚毫克时 土 L (4甲氧基-3,5-二甲美笑其^ ] 萘甲_^祕)_U，4_f基]_卜
程序 ❹ 經由60目篩筛分上述成份，且裂载於混入 且填充於50,000個明膠膠囊中。 、口 /，： 組合物實例2
-N ^°00^ 50 ^N.TA 甲醯胺（活性成份）之旋劑： 嚷一坐-2-基]小萘 斤 活性成份 243 201018679 程序 羧甲基澱粉 0.4公斤 硬脂醯反丁烯二酸納 0.1公斤 膠態二氧化矽 0.1公斤 使所有粉末穿過具有0.6毫米孔徑之篩，接著在合適 混合器中混合20分鐘且使用9毫米沖模及平坦削平衝壓機 壓製成300毫克錠劑。錠劑之崩解時間約為3分鐘。
244

Claims (1)

  1. 201018679 七、申謗專利範圍·· 或其W藥學上可接受之鹽或 L 一種式（I)化合物 N-氧化物，
    N--N 其中 R1表示：
    式（I)， 8員至10員雙環含N雜芳其 選自鹵素原子、祕縣、c \’/、視情況經一或多個 氧基及h環烧基之取代基取;^基、U烧基、b烧 比咬基，其經一或多個 基、k燒基、C"齒燒基、c 子、經基、羥基J
    R，，表示氫料麵情況子或心烧基且 吡咬酮基，其瘦取代之Cl_4烧基； 或多個選自齒夸居$ r » Cw鹵炫基之取代基取代；$ 时原子、CM絲及 下式之基團：
    其中Z Rb 245 201018679 Ra表示氫原子或烷基， Rb表示氳原子、鹵素原子或Cl_4烷基’ Rd表示氫原子、CM烷基或c3_4環烷基， Rc表示羥基；視情況經一或多個選自羥基、c 一 基、羥基羰基、Cm烷氧羰基及NHR4基團之取=烷氧 之C"烧氧基，其中W表示氫原子；或Rc為視^= 基羰基取代之C2_4醯基或Cm烧基；或如、°二 -(CH2)㈣-L-R5 ’ 其中 L 表示 _C(0)〇_、^示 -S(0)2NH-、-NH-、-C0NHS(0)2-或下式之基圏： _、 •N
    0— 其中η及m獨立地為1至2之整數，且R5表八穴 子或視情況經羥基羰基取代之Cl 4烷基； 不氫原 R2表示： 單環或雙環C5_10芳基，其視情況經一或多個 原子、匕4錄、L純基及笨基之取代絲代，H 述烷基視情況經一或多個南素原子取代； /、r汴 。包含-或多個選自N、S及Q之雜原子的單環 5貝至1G S雜芳基，其視情況經—或多個選自自素原, Cm烷基及Cw烷氧基之取代基取代，其 視情況經一或多個鹵素原子取代； ι_4、元基 息 氧雜環己二烯基或苯甲基’其視情況】 或多個選自齒素原子之取代基取代； 246
    Rd 201018679 R3表示： 、"直鏈或分支鏈CK6烷基、c3_6環烷基-cM烷基、 烷虱基-Cl·4烷基、二烷基胺基-Cw烷基或苯基-CM烷基； 限制條件為當Rc表示甲氧基或乙氧基時，則Rb Rd中之-者不可為氳原子； 另限制條件為所述式（I )化合物不為甲基 N (5-(6-甲基吡啶_3_基噻二唑_2_基)菸驗醯胺及#_ 曱基-Ν·(5-(6-曱基吡啶-3-基)-1，3,4-噻二唑-2-基)異菸鹼醯 胺。 2. 如申請專利範圍第i項所述之化合物，其中尺5表 示氫原子或視情況經羥基羰基取代之直鏈或分支鏈Cl4烷 基。 3. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之化合物，其 中R1表示咪嗤並[l，2-a]«比啶基；經一或多個選自鹵素原 子、CM烷基及Cw烷氧基之取代基取代之吡啶基；經氣 原子取代之σ比唆酮基；或下式之基團： 其中： Ra表示氫原子或曱基， Rb表示氮原子、鹵素原子或Cl 4烷基， Rd表示氛原子或CV4烧基， Rc表示輕基；視情況經一或多個選自羥基或Cl_3烷氧 247 201018679 基之取代基取代之CM烷氧基；或Rc表示 -(CH2)(0-2)-L-R5 ’ 其中 L 表示-C(0)NH-、-NH-或下式之基 團：
    其中η及m獨立地為1至2之整數，且R5表示氫原 子或視情況經羥基羰基取代之Cl 4烷基。
    4.如申請專利範圍前述項中任一項所述之化合物，其 中R1表示經一或兩個選自鹵素原子、Ci 4烷基及c]_4烷氧 基之取代基取代之吡啶基；或下式之基團： 其中： Ra表示氩原子， Rb表示氫原子或CM烷基， Rd表示氫原子或Cw烷基， Rc表示經基’視情況經一或多個選自經基之取代基取
    代之Cm炫氧基，·或RC表示·仰如士尺5，其中L表示 -C(〇)NH-、-NH-或下式之基團： 其中η及m獨立地為}至2之整數，且&5表示氮原 201018679 子或視情況經羥基羰基取代之Cy烧基。 5.如申請專利範圍前述項中任一項所述之化合物，其 中R1表示經一或兩個選自氯原子、曱基及曱氧基之取代基 取代之吡啶基；或下式之基團： Rb ❹ 其中： Ra表示氫原子， Rd表不氮原子或甲基， Rb表示氫原子或曱基， 、Rc表雜基；視情況經—❹個選基之取代基取 代之Cm烧氧基；或RC表示仰2)㈣)_l_r5，其中l -C(0)NH-、-NH_或下式之基團：
    R表示氫原子或視情 丹Τ η及m皆具有 況經羥基羰基取代之Cl_2烷基 物，其 代以表其/:述燒基視二經-Γ員=基或表不_素軒取代之單環含Η員ί I如申請專利範圍前述項中任-項所述之化合物，其 249 201018679 中R表示經一個選自氟原子、氯原子、甲基、三氟甲基或 甲氧基之減絲狀苯基；或R2表示減原子取代之吼 唆基。 8.如申請專利範圍前述項中任一項所述之化合物，其 中R表不經一個選自氟原子、氯原子或曱氧基之取代基取 代之苯基。 .9.如申請專利範圍第丨項至第8項中任一項所述之化 合物’其中R3表不直鏈C3_6烷基或C3 4環烷基_Ci 2烷基。 10. 如申請專利範圍前述項中任一項所述之化合物， 其中R3表示丙基、丁基或環丙基甲基。 11. 如申請專利範圍前述項中任一項所述之化合物， 其中R3表示丁基或環丙基甲基。 12. 如中請專職圍第丨項至第^項巾任—項所述之
    化合物，其中R1表示經一或兩個選自氯原子、甲基及甲氧 基之取代基取代之Π比咬基；或下式之基團： 其中： Ra表不氮原子， Rb表不氮原子或曱基， Rd表示氫原子或甲基， Rc表示羥基；視情況經一或多個選自羥基之取代基取 代之烧氧基’或Rc表示，其中L表示 201018679 -C(0)NH-、-NH-或下式之基團：
    且R5表示氫原子或視情 其中η及m皆具有1之值， 況經羥基羰基取代之Cw烷基； 取代之苯基； ® 且R3表示丁基或環丙基曱基 個選自a原子、氣料及甲氧基之取代基 13.如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中Ri 表示下式之基團：
    其中： Ra表示氫原子， Rb表示氫原子或CV4烷基， Rd表示氫原子或cM烷基， Re表示視情況經一或多個選自羥基或_NH2基團之取 代基取代之烷氧基；或Rc表示_(CH2)((MrL-R5，其中 [表示下式之基團：
    其中η及m皆具有2之值，且R5表示氩原子或視情 251 201018679 況經羥基羰基取代之cM烷基； R2表示經一或兩個選自氟原子或氯原子之取代基取 代之苯基； 且R3表示丁基或環丙基曱基。 14.如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中r1 表示： 經一或兩個選自氣原子、曱基及甲氧基之取代基取代 之°比啶基； ❿ 視情況經氣原子或甲基取代之吡啶酮基；或 下式之基團：
    其中 Ra表示氫原子或甲基， Rb表示氫原子、氣原子或甲基， Rd表示氫原子或甲基， Rc表示羥基；視情況經一或多個選自羥基、曱氧基、 經基幾基、Cw烷氧羰基及_Nh2基團之取代基取代之Cl_4 院氧基；或Rc表示-(CH2)(〇-2)-L-R5，其中L表示-CO(O)-、 -C(0)NH-、-S(〇)2NH_、-NH_或下式之基團： 〇
    252 201018679 其中η及m獨立地為1或2之整數’且R5表示氫原 子或視情況經羥基羰基取代之直鏈或分支鏈Cy烷基； R2表示： 視情況經一或兩個選自氯原子、氟原子、曱基、三氟 甲基、烷氧基及苯基之取代基取代之苯基或萘基； 視情況經氟原子取代之η比唆基； 二氫苯並二氧雜環己二烯基或苯曱基；且 R3表示直鏈或分支鏈Cw烷基、環丙基甲基、甲氧基 丙基、二乙基胺基丙基或苯基乙基。 15.如申請專利範圍第1項所述之化合物，其為下列 化合物中之一者： Ν-{5·[4-(胺基磺醯基)苯基]—lk噻二唑_2_基卜Ν_τ 基-3-甲氧基-苯曱醯胺 Ν-{5-[4-(胺基磺醯基)苯基噻二唑_2_基}_Ν-丁 基-2-萘甲醯胺 Ν_{5-[4-(胺基磺醯基)苯基]_1，3,4_噻二唑·2_基卜Ν_ 丁 〇 基聯苯-4-曱醯胺 Ν_{5-[4-(胺基磺醯基）苯基]_1，3,4_噻二唑_2_基}-4-丁 氧基_Ν-丁基苯曱醯胺 ν_{5-[4-(胺基磺醯基）苯基]·ΐ，3,4-噻二唑-2-基}-沁丁 基苯甲醯胺 3-(4-(5-(义丁基-3-甲氧基苯甲醯胺基)-1,3,4-噻二唑 _2_基)苯基)丙酸 Ν-丁基-2-氣-Ν-[5-(4-曱氧基-3,5-二曱基苯基)-1,3,4- 253 201018679 噻二唑-2-基]苯甲醯胺 N-丁基-2-氣_N-[5-(4-羥基_3,5_二甲基苯基)-1,3,4-噻 二唑-2-基]苯甲醯胺 N-丁基-2-氟-N-[5-(4-甲氧基-3,5_二甲基苯基)-1，3,4-噻二唑-2-基]苯甲醯胺 N-丁基-2-氣-N-[5-(4-起基-3,5-二甲基苯基)-1，3,4-β塞 二唑-2-基]苯甲醯胺 Ν-丁基-Ν·[5-(4-甲氧基-3,5-二曱基苯基)-1，3,4·噻二唑 -2-基]苯甲酿胺 ® Ν- 丁基_3_甲氧基-Ν-[5-(4-甲氧基-3,5-二曱基苯 基)-1，3,4-噻二唑-2-基]苯曱醯胺 Ν-丁基-Ν-[5-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)·1，3,4-噻二唑 -2-基]萘甲醯胺 Ν- 丁基-2,6-二氣-Ν-(5-(4-甲氧基-3,5-二曱基苯 基)-1，3,4-噻二唑-2-基)苯曱醯胺 Ν-丁基-Ν_[5_(4·甲氧基·3,5_二甲基苯基)_ι，3,4-嗔二唑 -2-基]-2-(三氟曱基)苯甲醯胺 ❹ 丁基-N-[5-(4_甲氧基_3,5-二甲基苯基嗟二唑 基]苯基乙醯胺 1^-丁基->1-[5-(4-曱氧基-3,5-二曱基苯基)_1，3,4-嗟二唑 _2_基]萘甲醯胺 N-丁基-Ν-[5-(4·甲氧基-3,5-二甲基苯基)_1，3,4_嗟二唑 -2-基]-2,3-二氫_1，4_苯並二氧雜環己二烯_6_甲醯胺 Ν-丁基-2-曱氧基_Ν-[5-(4·甲氧基-3,5-二甲基苯 254 201018679 基)-1,3,4-噻二唑-2-基]苯甲醯胺 沁丁基-3-氟-]^-[5-(4-曱氧基-3,5-二曱基苯基)_1,3,4-噻二唑-2-基]苯甲醯胺 N-丁基-N-[5-(4-曱氧基-3,5-二甲基苯基)-1，3,4-噻二唑 -2-基]於驗酸胺 N-丁基-N-[5-(4-曱氧基-3,5-二曱基苯基)-1,3,4-噻二唑 -2-基]吡啶-2-甲醯胺 N-丁基-6-氟-N-[5-(4-曱氧基-3,5-二曱基苯基)-1，3,4-® 噻二唑-2-基]吡啶-2-曱醯胺 N-丁基-N-[5-(4-曱氧基-3,5-二甲基苯基)-1,3,4-噻二唑 -2-基]-2-曱基苯曱醯胺 2-氯-N-[5-(4-甲氧基-3,5-二曱基苯基)-l，3,4-噻二唑-2-基]-N曱基苯甲醯胺 N-丁基-2-氯-N-[5-(4-曱氧基-3-曱基苯基)-1，3,4-噻二 唑-2-基]苯甲醯胺 N-丁基-2-氯-N-[5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1，3,4-π塞二嗤 φ -2-基]苯曱醯胺 4-{5-[丁基(2-氯苯甲醯基)胺基]-1，3,4-噻二唑-2-基}苯 甲酸曱酯 4-{5-[丁基(2-氯苯甲醯基)胺基]-1，3,4-噻二唑-2-基}苯 曱酸 Ν-丁基-2-氯-Ν-{5-[4-(2,3-二羥基丙氧基)-3,5-二曱基 苯基]-1，3,4-噻二唑-2-基}苯曱醯胺 Ν-丁基-2-氯-Ν-[5-(2-氯-6-曱氧基吡啶-4-基)-1,3,4-噻 255 201018679 二唾-2-基]苯甲酿胺 N-丁基-2-氯-N-{5-[4-(2-甲氧基乙氧基)-3,5-二甲基苯 基]-1，3,4-噻二唑_2-基}苯曱醯胺 2-氣-N-[5-(4-甲氧基_3,5·二甲基苯基)-1，3,4-噻二唑-2-基]-Ν-Ο曱氧基乙基)苯甲醯胺 2-氣-Ν-乙基·Ν-[5-(4-曱氧基3,5-二甲基苯基)-l,3,4-噻二唑-2-基]苯甲醯胺 (4-{5·[丁基(2-氯苯曱醯基）胺基]_ι,3,4-噻二唑-2-基}-2,6-二甲基苯氧基）乙酸第三丁酯 (4_{5_[丁基(2-氯苯曱醯基）胺基]_ι，3,4-噻二唑-2-基}-2,6-二甲基苯氧基)乙酸 2-氯-；^-[5-(4-甲氧基-3,5_二曱基苯基)-1，3,4-噻二唑-2_ 基]-Ν-〇甲基丁基)苯甲醯胺 2-氯-Ν-[3_(二乙基胺基）丙基]-Ν-[5-(4-曱氧基-3,5-二 曱基苯基)-1，3,4-噻二唑-2-基]苯曱醯胺 Ν-丁基—2-氣-Ν-[5-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)·1,3,4·噻二 唾-2-基]笨Τ醯胺 Ν_ 丁基-2-氣-Ν-[5-(6-氣-2-侧氧基_1，2_二氫吼咬-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]苯甲醢胺 N-丁基-Ν·[5-(2-氯-6-甲氧基吼淀-4-基)-1，3,4-嗔二嗤 _2_基]氟苯甲醯胺 Ν-丁基-Ν-[5-(2-氯-6-甲基°比咬-4-基)-1，3,4-嗟二嗤-2-基]-2-氟苯甲醯胺 2-氟-Ν-[5-(4-甲氧基-3,5-二曱基苯基)_1，3,4_嘆二嗤-2- 201018679 基]-N-丙基苯甲醯胺 Ν·丁基-2-氟-N-[5-(2-曱基吡啶-4-基)-l，3,4-噻二唑-2-基]苯甲醯胺 N-丁基-2-氟-N-[5-(2-曱氧基吡啶-4-基)-1，3,4-噻二唑 -2-基]苯甲醯胺 >1-(環丙基曱基)-2-氟-义[5-(4-曱氧基-3,5-二曱基苯 基)-1,3,4-噻二唑-2-基]苯甲醯胺 3-(4-{5-[丁基(2-氟苯曱醯基）胺基]-1，3,4-噻二唑-2-® 基}-2,6-二曱基-苯基)丙酸 N-丁基-2-氟-N-(5-(6-曱氧基吼啶-3-基)-1，3,4-噻二唑 -2-基)苯甲醯胺 N-丁基-2-氟-N-(5-(咪唑並[1,2-a]吼啶-6-基)-1，3,4-噻 二唑-2-基)苯曱醯胺 N-丁基-2-氟-N-(5-(咪唑並[l，2-a]吡啶-7-基)-1，3,4-噻 二唑-2-基)苯曱醢胺 3_(4-(5-(lSl·丁基-2-氯苯甲醯胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基) 〇 苯曱醯胺基)丙酸 3-(4-(5-(Ν·丁基-2-氯苯甲醯胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基) 苯甲醯胺基)丙酸乙酯 N-丁基-N-(5-(4-胺曱醯基苯基)-l,3,4-噻二唑-2-基)-2-氯苯曱醢胺 l_(4-(5-(N-丁基-2-氟苯甲醯胺基)-1，3,4-噻二唑-2-基) 苯甲基)氮雜環丁烷-3-曱酸 (R)-N-丁基-N-(5-(4-(2,3-二羥基丙氧基)-3,5-二曱基苯 257 201018679 基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氟苯曱醯胺 2-氟-N-(5-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)-1，3,4-噻二唑-2-基)-N-苯乙基苯甲醯胺 2- (4-(5-(N-丁基-2-氟苯曱醯胺基)-1,3,4-噻二唑-2-基） 苯甲醯胺基）乙酸 N-丁基-2-氟-N-[5-(l-甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]苯曱醯胺 N-(4-{5-[丁基(2-氟苯曱醯基)胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基} 苯曱基)-β-丙胺酸 ® Ν-丁基-2-氟-N-[5-(l-甲基-6-侧氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1，3,4-噻二唑-2-基]苯曱醯胺 Ν- 丁基-2-氟_Ν-[5-(6-侧氧基-1,6_二氳吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]苯曱醯胺 3- (4-{5-[乙基(2-氣苯曱酿基）胺基]-1，3,4-〇塞二唆-2_ 基}-2,6-二曱基苯基)丙酸 N-丁基-N-[5-(4-{[(2S)-2,3-二羥基丙基]氧基}-3,5-二 曱基苯基)-1，3,4-噻二唑-2-基]-2-氟苯甲醯胺 ❹ 1-(4-{5-[丁基(2-氣苯曱酿基)胺基]-1,3,4-1¾二唆-2-基} 苯曱基)哌啶-4-曱酸 1-(4-{5-[丁基(2-曱氧基苯甲醯基)胺基]-1,3,4-噻二唑 -2-基}苯甲基)氮雜環丁烷-3-曱酸 N-(環丙基曱基)-N-[5-(4-{[(2R)-2,3-二羥基丙基]氧 基}-3,5-二曱基苯基)-1，3,4_0塞二嗤-2-基]-2-氣苯曱酿胺 1-(4- {5-[丁基(α比唆-3-基幾基)胺基]-1，3,4-σ塞二°坐-2-基} 258 201018679 苯甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸 1-(4]5·[乙基(2-氟笨甲醯基)胺基]-U4-嘆二唑-2-基} 苯曱基)氮雜環丁烷-3-曱酸 N-(4-{5-[丁基(2-氟苯甲醯基)胺基]嗟二唑_2_基} 本甲§^基)-0-丙胺酸 N-(環丙基甲基)_Nk4_{[(2S)_2,3_二羥基丙基]氧 基卜3,5_二曱基苯基)-1，3,4-噻二唑-2-基]-2-氟苯甲醯胺 ❹ 1-(4-{5-[(2-氣笨甲醯基)（丙基）胺基噻二唑_2_ 基}苯曱基)氮雜環丁烷_3_甲酸 (3R)-3-[(4-{5-[丁基(2-氟苯曱醯基)胺基]_ι，3,4-噻二唑 _2-基}苯甲醯基)胺基]-丁酸 (3S)-3-[(4气5-[丁基Ο氟苯曱醯基)胺基]-1，3,4-噻二唑 _2-基}苯甲醯基)胺基]-丁酸 N-{5-[4-(胺基甲基）苯基]4,3+噻二唑丁基 -2-氟^苯曱醯胺 1-[2_(4]5_[丁基(2_氟苯甲醯基)胺基]·l,3,4-嗟二唾-2-® 基}苯基）乙基]氮雜環丁烧_3_曱酸 ^(4-(5-((環丙基甲基)(2_氟苯曱醯基)胺基]_丨，3,4-噻 二唑-2-基}苯曱基)_氮雜環丁烷_3_甲酸 氟笨甲醯基)(3_甲基丁基)胺基]-1，3,4·嗟二 唑_2-基}苯曱基)_氮雜環丁烷_3_甲酸 1-(4-{5_[(2-氟苯甲醯基)（甲基)胺基]_u，4_嗟二唑_2_ 基}苯甲基)氮雜環丁烷_3_甲酸 1 _(4-{5_[丁基(2_氟苯甲醯基）胺基]-1,3,4-噻二唑_2_ 259 201018679 基}-3_甲基苯曱基)-氮雜環丁烷_3_曱酸 4-[(4-{5_[丁基(2-氟笨甲醯基)胺基噻二唑_2_基} 苯甲醯基)胺基]丁酸 1-(4-{5-[(2·氟苯甲醯基)(2_甲氧基乙基)胺基卜^‘噻 二唆_2_基}苯甲基)_氮雜環丁烷各曱酸 1-(4-{5-[丁基（苯基乙醯基)胺基] 笨曱基)氮雜環丁燒-3-曱酸 1-(4-{5-[丁基(2,6-二氟苯甲醯基）胺基]-U4-嗟二唑 -2_基}苯甲基)氮雜環丁燒_3_曱酸 N_(M5-[丁基（苯基乙醯基)胺基；μ，3,噻二唑_2_基} 本曱基)-β-丙胺酸 N-(M5-[丁基(2-氟苯甲醯基)胺基]_1，3,4_嘆二唑-2-基} 笨甲基)甘胺酸 ^ [丁基(2-氟苯曱醯基)胺基]-1，3,4-噻二唑-2-基} 笨甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸乙酯 丁基[(2-氟苯基）乙醯基]胺基}-1，3,4-噻二唑 2_基)苯甲基]氮雜環丁烷-3-曱酸 _ U(445'[(環丙基甲基)(2-甲基苯曱醯基)胺基]-1，3,4-噻一唑_2-基}苯甲基)·氮雜環丁烷_3_甲酸 b WMLIX環丙基甲基)(苯基乙醯基)胺基]-1，3,4-噻二 圭2-基}笨甲基)_氮雜環丁烧_3_甲酸 1_(4·{5-[(環丙基曱基）(4·曱氧基苯甲醮基）胺 基Η，3,4-嗔二唑_2_基}苯甲基)氮雜環丁烷_3甲酸 [苯曱醯基(丁基)胺基]-1，3,4·噻二唑-2-基}苯 201018679 甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸 1-(4-{5-[丁基(2-氟苯甲醯基）胺基]-1，3,4-噻二唑-2-基}-2-曱基苯甲基)-氮雜環丁烷-3-甲酸 1-(4-{5-[丁基(2-氯苯甲醯基)胺基]-1，3,4-噻二唑-2-基} 苯甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸 1-(4-{5-[乙基（苯基乙醯基)胺基]-1,3,4-噻二唑-2-基} 苯曱基)氮雜環丁烷-3-曱酸 1-(4-{5-[乙基(2-曱氧基苯曱醯基)胺基]-1，3,4-噻二唑 ® -2-基}苯甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸 1-(4-{5-[(2-氯苯曱醯基)（乙基)胺基]-1，3,4-噻二唑-2-基}苯曱基)氮雜環丁烷-3-曱酸 1 -(4-{5-[丁基(2-氟苯曱醯基）胺基]-1，3,4-噻二唑-2-基}-3-甲基苯曱基)-吡咯啶-3-甲酸 1-(4-{5-[苯曱醯基（乙基)胺基]-1，3,4-噻二唑-2-基}苯 曱基)氮雜環丁烷-3-曱酸 1-(4-{5-[丁基(2-氟苯曱醯基)胺基]-1，3,4-噻二唑-2-基} 〇 苯曱基)吡咯啶-3-曱酸 1-(4-{5-[丁基（苯基乙醯基）胺基]-1，3,4-噻二唑-2-基}-3-甲基苯曱基)氮雜環丁烷-3-甲酸 1-[4-(5-{丁基[(2-氯苯基）乙醯基]胺基}-1，3,4-噻二唑 -2-基)-3-曱基苯甲基]-氮雜環丁烷-3-甲酸 1-(4-{5-[乙基(3-氟苯甲醯基)胺基]-1，3,4_噻二唑-2-基} 苯甲基)氮雜環丁烷-3-曱酸 1-[4-(5-{丁基[(2-氯苯基）乙醯基]胺基}-1,3,4-噻二唑 261 201018679 -2-基)-3-甲基苯曱基]-吡咯啶-3-曱酸 1 -(4-{5-[丁基(2·氣苯曱醯基）胺基]-1，3,4-噻二唑-2-基}-3-曱基苯甲基)-氮雜環丁烷-3-甲酸 N-{5-[4-(2-胺基乙氧基)-3,5-二曱基苯基]-1,3,4-噻二 唑-2-基}-休丁基-2-氟苯曱醯胺 1-(4- {5-[丁基(2_氟苯曱醯基）胺基]-1，3,4-噻二唑-2-基}-2,6-二曱基苯曱基)-氮雜環丁烷-3-曱酸 N-丁基-N-{5-[4-(2,3-二羥基丙氧基）-3,5-二曱基苯 基]-1，3,4-噻二唑-2-基}-2-曱基苯甲醯胺 1-(4-{5-[(3-氯-2-氟苯甲醯基)（乙基)胺基]-1，3,4-噻二 唑-2-基}苯甲基)-氮雜環丁烷-3-曱酸 1-(4-{5-[丁基(3-氣-2-氟苯曱醯基)胺基]-1，3,4-噻二唑 -2-基}-3-甲基苯曱基)哌啶-4-甲酸 1-(4-{5-[丁基(3-氣-2-氣苯曱酿基)胺基]-1,3,4-嗟二〇坐 -2-基}-3-曱基苯曱基)氮雜環丁烷-3-曱酸 N-丁基-3-氯-N-{5-[4-(2,3-二羥基丙氧基)-3,5-二甲基 苯基]_1，3,4-β塞二0坐-2-基]·_2-敦苯甲酿胺 1-(4-{5-[(3-氯-2-氟苯甲醯基)（乙基）胺基]-1,3,4-噻二 唑-2-基}苯曱基)-哌啶-4-曱酸 Ν-{5-[4-(3-胺基-2-經基丙氧基）-3,5-二曱基苯 基]-1，3,4-噻二唑-2-基}-沁丁基-2-氟苯曱醯胺 1-(4-{5-[(3-氯-2-氟苯甲醯基）（環丙基曱基）胺 基]-1，3,4-噻二唑-2-基}苯曱基)哌啶-4-甲酸 1-(4-{5-[丁基(3-氣-2-氟苯甲醯基)胺基]-1，3,4-噻二唑 262 201018679 2基I 2^6-—甲基_笨甲基)氮雜環丁烧士甲酸 (4 {5-[丁基(3_氣-2_氟苯曱醯基)胺基]噻二唑 基卜2,6_二甲基笨曱基)哌啶-4-曱酸 ·(4:{5·[丁基(2-氯苯甲醯基）胺基]-1，3,4-噻二唑士 土）2j6 —甲基_苯甲基)氮雜環丁烧-3-曱酸 _(4-{5-[丁基(2_氯苯甲醯基）胺基h，3,4_噻二唑沙 土 甲基苯甲基)-°辰咬-4-甲酸
    [丁基(2-氣苯甲醯基）胺基H，3,4_噻二唑_2_ 基卜2,6-二甲基苯甲基)_哌啶_4_甲酸 及其醫藥學上可接受之鹽及N-氧化物。 Μ.如申請專利範圍第1項至第15項中任一項所述之 化σ物A用於治療人類或動物體。 17. 人如申請專利範圍第1項至第15項中任一項所述之 化。物，其用於治療易由神經鞘胺醇-1-磷酸受體（S1JP1) 促效劑改善之病理錄或疾病。 、I8.如申請專利範圍第17項所述之化合物，其中所述 病理病狀或疾病選自自體免疫_、慢性免疫及發炎性疾 =,、移植排斥反應、惡性贅生性疾病、Α管生成相關病症、 ;、痛、神經疾病、病毒及感染性疾病。 19.如申請專利範圍第18項所述之化合物，其中所述 病理病狀或疾病選自多發性硬化症、移植排斥反應、全身 性=斑狼瘡、哮喘、牛皮癬、類風濕性關節炎、牛皮癬性 關郎义及克羅恩氏病（Crohn's disease )。 2〇· —種醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第j項 263 201018679 至第15項中任—s 稀釋劑或糊。叙化合物’以及醫t學上可接受之 項T項中所述之病上或二申 中所、十）、^°療罹患如申請專利範圍第17項至第19項 ；L病病狀或疾病之個體的方法，豆包含丙所、十、袖 體投與有效量之如申靖:、包3向所逸個
    所述之化合物。 仏圍第1項㈣15項中任一項 項至第15：^合產品’其包含⑴如申請專利範圍第1 ^^5物項中任-項所述之化合物；及㈤另一選自以 ·+、4丨Ί : 素諸如倍泰龍(Bet·。11〕、艾萬尼(AV〇neX〕 或利比（Rebif) b)免疫調節齊卜諸如乙酸格拉替雷（Glatiramer acetate )
    c ) DNA δ成及修復抑制劑，諸如米托蒽醌 (Mitoxantrone ) d) 抗(x4整合素抗體，諸如那他珠單抗（Natalizumab， Tysabri) e) ct4整合素拮抗劑，諸如r_1295、TBC 4746、 CDP-323、ELM)-002、法瑞格特（Firategrast)及 TMC_2〇〇3 f) 二氫葉酸還原酶抑制劑，諸如甲胺喋呤或CH_15〇4 g) 糖皮貝激素’諸如強的松（pre(JniS〇ne)或甲基潑 264 201018679 尼松龍（methylprednisolone ) h ) DHODH抑制劑，諸如特立氣胺⑽伽麵说） 0反丁婦二酸酯，諸如 j)免疫調節劑，諸如拉喧莫德（Laquinim〇d) k_)抗CD20單株抗體，諸如利妥昔單抗（胞恤必）、 奥克麗珠單抗（〇Crelizumab)、奥法木單抗（〇fatumumab) 或 TRU-015 ❹ ）抗CD52諸如阿來組單抗（也她观瓜沾） m)抗CD25，諸如達利珠單抗（dadizumab) /)抗CD88，諸如艾庫組單抗（eeuUz_b)或培克 珠單抗（pexilizumab) 〇)鈣調神經磷酸酶抑制劑，諸如環孢黴素A (cyclosporineA)或他克莫司（tacr〇li_) p) IMPDH抑制劑，諸如黴紛酸醋（叫^⑶ mophetyl) q) 大麻鹼㈣促效劑’諸如㈣維（Sativex) Γ)趨化因子CCR1拮抗劑，諸如MLN-3897或 PS-031291 s)趨化因子CCR2拮抗劑，諸如 INCB-8696 )干擾素α諸如薩米法龍Mp ( sumifer〇n mp) u) NF-κΒ活化抑制劑，諸如FAE及MLN_〇415 V) JAK 抑制劑，諸如 CP-690550 或 INCB018424 w) Syk抑制劑，諸如r_U2 x) pkc抑制劑，諸如 NVP-AEB071 265 201018679 y) 磷酸二酯酶IV抑制劑，諸如GRO4039 z) P38抑制劑，諸如ARRY-797 aa ) MEK 抑制劑，諸如 ARRY-142886 或 ARRY-438162。
    266 201018679 四、指定代表圖： (一） 本案之指定代表圖：圖 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵 的化學式： R2\^°
    式⑴
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