TW201006823A - Use of pyrimidylaminobenzamide derivatives for the treatment of fibrosis - Google Patents

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Paul W Manley
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Description

201006823 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種以如下定義之式I之0i咬胺基笨甲酿 胺或其醫藥可接受之鹽於製備用於治療纖維化之醫藥組合 物上之用途，關於一種以式I之嘧啶胺基苯甲醯胺或其醫 藥可接受之鹽於治療纖維化上之用途，關於一種治療患有 纖維化之溫血動物（包括人）之方法，其係對需要如此治療 之動物投與有效劑量之式I之嘧啶胺基苯甲醯胺或其醫藥 可接受之鹽。 【先前技術】 纖維化係特徵在於皮膚及内臟（包括腎、心、肺、肝、 皮膚及關節）中沉積胞外基質成分之病症。 文中所用之術語「纖維化」涵蓋但不限於肺纖維化、肝 纖維化、腎纖維化、心臟纖維化及硬皮病。在較佳實施例 中，纖維化係經一種或多種DDR1(盤狀結構域受體丨）、 DDR2(盤狀結構域受體2)及PDGFR(血小板衍生之生長因子 受體）激酶活性調節。 在實施例中，本發明係關於治療肺纖維化。 肺纖維化為對非特異性炎症後局部纖維化之普通病理反 歧在間質性肺炎巾發生之特定過程。纖維化變化可引起 功能性功能障礙並歸類為疾病(例如，間質性肺炎及支氣 管擴張）。 肺纖維化可呈五種不同形式屮. U々式出現支氣管、間質性、實 質性、胸膜及血管纖维化。兮τ门”，l 該不同形式即可大概決定功能 141240.doc 201006823 障礙類型，且常會一起出現。 -支氣管纖維化將產生與彌漫阻塞性氣腫有M + π 1稱之功能改 變。 -間質性纖維化主要產生彌漫性障礙。 -血管纖維化將產生肺高壓。 -胸膜纖維化將產生某種程度之換氣功能障礙，同時產 生較高程度之實質性纖維化。 肺纖維化為發病率及死亡率之主要原因。患者—般呈現 咳嗷及呼吸困難的症狀；當病症進展時，通常繼而產生慢 性呼吸困難。儘管一些形式之已知來源之肺纖維化具有^ 好預後，但特發性肺纖維化（IPF)為很少（若有）能自行消除 之漸進性病症。在大系列中，患有IPF之病人5年存活率少 於5〇%。然而，儘管開展了積極研究，治療ιρ]ρ之結果依舊 不佳。 【發明内容】 本發明係回應對治療肺纖維化（尤其間質性纖維化及特 發性肺纖維化）之替代性療法之需求。 在實施例中，本發明係關於治療肝纖維化。 文令所引用之肝纖維化包括但不限於患有下列疾病之患 者k〖生B型肝炎、c型肝炎、非酒精性脂肪肝、 酒精陡肝病、代謝性肝病(WU_氏疾病、血色素沉著 )膽汁阻塞（先天或後天）或與未知原因之纖維化有關之 肝病。 "fell tb T ’本發明係關於硬皮病，其係經DDR1(盤 141240.doc 201006823 狀結構域受體υ或DDR2(盤狀結構域受體2)激酶活性調 節。 現已發現以下定義之式I之嘧啶胺基苯甲醯胺可調節纖 維化疾病，因此給患者帶來益處。 因此，本發明係關於一種以式I之嘧啶胺基苯甲醢胺或 其醫藥可接受之鹽（單獨或與另一活性化合物組合）於製備 用於治療纖維化之醫藥組合物上之用途
其中 (a) py表示3-吡啶基，
Ri表示氫、低碳數烷基、低碳數烷氧基-低碳數烷基、 酿氧基-低碳數烷基、羧基-低碳數烷基、低碳數烷氧羰基-低碳數烷基，或苯基-低碳數烷基； I表示氫、低碳數烷基（其視需要經一個或多個相同或 不同基團R3取代）' 環烷基、苯并環烷基、雜環基、芳 基，或包含0、1、2或3個環氮原子及0或1個氧原子及〇或1 個硫原子之單環或二環雜芳基，該等基團分別未經取代或 經單或多取代；及 I表示羥基、低碳數烷氧基' 醯氧基、羧基、低碳數烷 141240.doc 201006823 氧幾基、胺甲醢基、N_單-或N,N•二取代胺甲酿基、胺 基'單或二取代胺基、環烷基、雜環基、芳基，或包含 〇、1、2或3個環氮原子及個氧原子及〇或丨個硫原子之 單環或二環雜芳基，該等基團分別未經取代或經單或 代； 或其中Ri及R2—起表不具有4、5或6個碳原子之伸烷 基，其視需要經低碳數烷基、環烷基、雜環基 '苯基 '羥 基、低碳數烷氧基、胺基、單或二取代胺基、側氧基、吡 啶基、吡嗪基或嘧啶基單或二取代；具有4或5個碳原子之 苯并伸烷基；具有1個氧原子及3或4個碳原子之氧雜伸烷 基；或具有1個氮原子及3或4個碳原子之氮雜伸烷基，其 中氮未經取代或經低碳數烷基、苯基-低碳數烷基、低碳 數烷氧羰基-低碜數烷基、羧基_低碳數烷基、胺甲醯基-低 碳數烷基、N-單-或N，N-二取代胺甲醯基-低碳數烷基、環 烷基、低碳數烷氧羰基、羧基、苯基、經取代之苯基、吡 啶基 '嘧啶基或吡嗪基取代； R4表示氫，低碳數烷基或鹵素；或 (b) py表示5-嘧啶基，R!為氫，尺2為[[(3S)_3_(二甲基 胺基）-1-。比咯烷基]甲基]-3-(三氟曱基）苯基及尺4為曱基。 較佳係式I之嘧啶胺基苯甲醯胺，其中py為3_吡啶基， 且其中彼此獨立之基團具有以下定義： • Ri表示氫、低碳數烷基、低碳數烷氧基-低碳數烷基、 醯氧基-低碳數烷基、羧基-低碳數烷基、低碳數烷氧 羰基-低碳數烷基，或苯基-低碳數烷基；以氫更佳； 141240.doc 201006823 • R2表示氫、低碳數烷基（其視需要經一個或多個相同气 不同基團R·3取代）、環烷基、笨并環烷基、雜環基、芳 基’或包含0、1、2或3個環氮原子及〇或1個氧原子及 0或1個硫原子之單環或二環雜芳基，該等基團分別未 經取代或經單或多取代； • R3表示羥基、低碳數烷氧基、醯氧基、羧基、低碳數 烷氧羰基、胺甲醯基、N-單-或n，N-二取代胺甲酿 基、胺基、單或二取代之胺基、環烷基、雜環基、芳 基，或包含0、1、2或3個環氮原子及〇或丨個氧原子及 0或1個硫原子之單環或二環雜芳基，該等基團分別未 經取代或經單或多取代；及 • R_4表示低碳數烷基，尤指曱基。 一種較佳嘧啶胺基苯甲醯胺為4_甲基_3_[〔 4_(3_吡啶 基）-2-嘧啶基]胺基〕-N-[5-(4-曱基·1Η-咪唑-i_基）_3_(三氣 甲基）苯基]苯甲醯胺，其亦稱為「尼祿替尼（nil〇tinib)」。 上文及下文使用之通用術語在本發明範圍内較佳地具有 以下意義，除非另作說明： 字首「低碳數」表示具有至多且包括最多7個碳原子（尤 其至多且包括最多4個碳原子）之基團，論述中之基團或為 直鏈或具單一或多重支鏈。 當使用複數形式之化合物、鹽等等時，此亦指單一化合 物、鹽等等。 低碳數烷基較佳係具有自丨個開始且包括丨個至包括7個 (較佳係1個開始至包括4個）碳原子，且為直鍵或分支鏈之 141240.doc 201006823 烷基；較佳地，低碳數烷基為丁基，諸如正丁基、第二丁 基、異丁基、第三丁基、丙基（諸如正丙基或異丙基）、乙 基或甲基。低碳數烷基較佳係曱基、丙基或第三丁基。 低碳數醯基較佳係甲醯基或低碳數烷基羰基，特定言之 乙醯基。 芳基為經一個位於基團之芳環碳原子上之化學鍵連接至 分子之芳香基。在較佳實施例中，芳基為具有6至14個碳 原子之芳香基，尤指苯基、萘基、四氫萘基、芴基或菲 基，且係未經取代或經一個或多個，較佳為經至多3個， 尤指1或2個特別選自下列之取代基取代：胺基、經單_或 二取代之胺基、齒素、低碳數烷基、經取代之低碳數烷 基、低奴數烯基、低碳數炔基、苯基、經基、醚化或醋化 羥基、硝基、氰基、羧基、酯化羧基、烧醢基、苯曱醯 基、胺甲醯基、N-單-或N，N-二取代之胺曱醯基、肺基、 胍基、脲基、鲸基、磺基、低碳數烷基硫基、苯基硫基、 笨基-低碳數烧基硫基、低峻數燒基苯基硫基、低碳數院 基亞磺醯基、苯基亞磺醯基、苯基-低碳數烷基亞磺醯 基、低碳數烷基苯基亞磺醯基、低碳數烷基磺醯基、苯續 醯、苯基-低碳數炫基續醯基、低碳數炫基苯基績醯基、 鹵素-低碳數烷基巯基、齒素_低碳數烷基磺酿基，諸如尤 其三氟甲基磺醯基、二羥基硼基（_B(OH)2)、雜環基、單 或二環雜芳基及結合在環中相鄰碳原子之低碳數伸燒基二 氧基，諸如亞甲二氧基。芳基更佳係苯基、萘基或四氫萘 基’其分別未經取代或獨立地經選自包括如下之群之一個 141240.doc 201006823 或兩個取代基取代：齒素，尤其氟、氣或溴；羥基；經低 碳數烧基（例如甲基）、i素-低碳數烷基（例如三氟甲基）或 苯基_化的羥基；連接至兩個相鄰碳原子之低碳數伸烷基 二氧基，例如亞甲二氧基，低碳數烷基，例如曱基或丙 基，齒素-低碳數烷基，例如三氟曱基；羥基-低碳數烷 基’例如羥甲基或2-羥基-2-丙基；低碳數烷氧基_低碳數 烧基；例如甲氧基曱基或2_甲氧基乙基；低碳數烷氧基羰 基-低碳數烷基’例如’甲氧基羰基甲基；低碳數炔基， 諸如1·丙炔基；酯化羧基，尤指低碳數烷氧基羰基，例 如’甲氧基羰基’正丙氧基羰基或異丙氧基羰基；N_單取 代之胺曱酿基’特定言之經低碳數烧基（例如甲基、正丙 基或異丙基）單取代之胺甲醯基；胺基；低碳數烷基胺 基’例如甲基胺基；二低碳數烷基胺基，例如二甲基胺基 或二乙基胺基；低碳數伸烧基-胺基，例如，。比咯燒基或 哌啶基；低碳數氧雜伸烷基-胺基，例如嗎啉基，低碳數 氮雜伸烧基-胺基’例如η底唤基，醯基胺基，例如，乙醯 基胺基或本曱酿基胺基，低碳數烧基績酿基，例如，曱確 醯基；胺磺酿基；或苯磺醢基。 環烷基較佳係環丙基、環戊基、環己基或環庚基，及可 未經取代或經一個或多個（尤其一個或兩個）選自如上所定 義芳基之取代基之群取代，最佳係經低碳數烷基（諸如甲 基）、低碳數院氧基（諸如甲氧基或乙氧基）或經基取代，及 進一步經側氧基取代或稠合成苯并環，諸如苯并環戊基或 苯并環己基。 141240.doc -10- 201006823 經取代烷基為如上所定義之烷基’尤其低碳數烷基，較 佳係甲基；其中可出現一個或多個（尤其至多三個）取代 基’其主要係選自鹵素（尤其氟）、胺基、N-低碳數烷基胺 基、N，N-二-低碳數烷基胺基、N_低碳數烷醯基胺基、羥 基、氰基、羧基、低碳數烷氧基羰基及苯基-低碳數烷氧 基羰基之群。以三氟曱基特別佳。 早或一 _取代胺基尤指經一個或兩個彼此獨立地選自如 下之取代基取代之胺基：低碳數烷基，諸如甲基；羥基 -低碳數烷基，諸如2-羥乙基；低碳數烷氧基-低碳數烷 基’諸如甲氧基乙基；苯基-低碳數烷基，諸如笨甲基或2-苯乙基；低碳數烷醯基，諸如乙醢基；苯甲醯基；經取代 之苯甲醯基，其中苯基尤其經一個或多個，較佳為1或2個 選自硝基、胺基、鹵素、N-低碳數烷基胺基、N，N-二-低 碳數烧基胺基、經基、氰基、缓基、低碳數烧氧基幾基、 低碳數烷醯基及胺甲醯基之取代基取代；及苯基_低碳數 烷氧基羰基，其中苯基未經取代或尤其經一個或多個（較 佳係一個或兩個）選自硝基、胺基、鹵素、N-低碳數烷基 胺基、N，N-二-低碳數烷基胺基、羥基、氰基、羧基、低 碳數烷氧基羰基、低碳數烷醯基及胺甲醯基之取代基取 代；較佳係N-低碳數烷基胺基（諸如N-曱基胺基）、羥基-低 碳數烷基胺基（諸如2·羥乙基胺基或2-羥丙基）、低碳數烷 氧基-低碳數烷基（諸如甲氧基乙基）、苯基·低碳數烷基胺 基（諸如苯曱基胺基）、N，N-二-低碳數烷基胺基、N-苯基 -低碳數烷基-N-低碳數烷基胺基、N，N-二-低碳數烷基苯基 141240.doc -11 - 201006823 胺基、低碳數烷醯基胺基（諸如乙醯基胺基），或為選自包 括苯甲醯基胺基及苯基-低碳數烷氧基羰基胺基之群之取 代基’其中苯基分別未經取代或尤其係經硝基或胺基取 代，或亦經鹵素、胺基、N-低碳數烷基胺基、n，N-二-低 碳數烧基胺基、幾基、氰基、叛基、低碳數烧氧基幾基、 低碳數烷醯基及胺甲醯基或胺基羰基胺基取代。二取代胺 基亦為低碳數伸烧基-胺基’例如，π比洛烧基、2 -側氧基n比 咯烷基或哌啶基；低碳數氧雜伸烷基-胺基，例如：嗎啉 基，或低碳數氮雜伸烧基-胺基，例如：派嘻基或Ν_經取 ◎ 代哌嗪基，諸如Ν-曱基哌嗪基或Ν_甲氧基羰基哌嗪基。 鹵素尤其為氟、氣、溴或碘，尤其為氟、氣或溴。 醚化羥基尤指Cs-Cm烷氧基，諸如正癸氧基，低碳數烷 氧基（較佳），諸如甲氧基、乙氧基、異丙氧基，或第三丁 氧基，苯基-低碳數烷氧基，諸如苄氧基、苯氧基，鹵素 -低碳數烷氧基，諸如三氟甲氧基、2,2,2_三氟乙氧基或 1，1，2,2-四氟乙氧基，或經包含一個或兩個氮原子之單或 雙環雜芳基取代之低碳數烷氧基，較佳係經下列取代基取Ο 代之低碳數烷氧基：咪唑基（諸如1H咪唑_丨·基）、吡咯 基、苯并咪唑基（諸如i•苯并咪唑基）、吡啶基（尤其2·、3_ 或4-吼啶基）、嘧啶基（尤其2·嘧啶基）、β比嗪基、異喹啉基 (尤其3-異喹啉基）、喹啉基、吲哚基或噻唑基。 S旨化經基尤指低碳數㈣氧基、苯甲醯氧基、低碳數烧 氧基叛基氧基，諸如第三τ氧基幾基氧基，或苯基·低礙 數烷氧基羰基氧基，諸如节氧基羰基氧基。 141240.doc •12· 201006823 s曰化叛基尤其為低ί反數烧氧基幾基，諸如第三丁氧基獄 基、異丙氧基羰基、甲氧基羰基或乙氧基羰基、苯基_低 碳數烷氧基羰基或苯氧基羰基。 烷醯基主要為烷基羰基，尤其低碳數烷醯基，例如乙醯 基。 Ν-單-或Ν，Ν-二取代胺曱醯基係尤其經一個或兩個分別 選自如下之取代基取代：低碳數烷基、苯基_低碳數烷基 及羥基-低碳數烷基，或低碳數伸烷基、氧雜_低碳數伸烷 基或於末端氮原子上視需要取代之氧雜_低碳數伸烷基。 包含〇、1、2或3個環氮原子及0或丨個氧原子及個硫 原子之單或雙環雜芳基（該基團分別未經取代或經單或多 取代）係:ί曰其中雜芳基結合至中分子其餘部分之環位置 為不飽和之雜環部分，及較佳環為在結合之環中（視需要 亦在任何稠合之環中），至少一個碳原子被選自包括氮、 氧及硫之群之雜原子置換；其中結合環較佳係具有5至12 個更佳係5或6個環原子；及其未經取代或可經一個或多 個（尤其一個或兩個）選自如上所定義芳基之取代基之群取 代最佳係經低碳數烷基（諸如甲基）、低碳數烷氧基（諸如 甲氧基或乙氧基）或羥基取代。較佳地，該單或二環雜芳 基係選自：2Η-°比咯基、σ比咯基、咪唑基、苯并咪唑基、 唑基吲唑基、嘌呤基、°比咬基、η比嗅基、喷咬基、建 嗪基、4Η·喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、酞嗪基、喹啶 基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹諾啉基、蝶啶基、吲哚嗪 基、3Η-吲哚基、吲哚基、異吲哚基、噁唑基、異噁唑 141240.doc •13· 201006823 基嘆唾基、異嗟峻基、三啥基、四β坐基、咬咱基苯并 [d]比唾基、嘆吩基及吱„南基。更佳地，該單或二環雜芳基 係選自》比略基、β米咬基（諸如1H__唾卜基）、苯并味。坐基 (諸如1·苯并_ 4基）H基（尤其5_。弓卜坐基）"比咬基（尤 其2_，3-或4_°比啶基）、嘧啶基（尤其2-嘧啶基）、吼嗪基、異 喹啉基（尤其3-異喹啉基）、喹啉基（尤其4或8_喹啉基）、吲 哚基（尤其3-吲哚基）、噻唑基、苯并[dp比唑基、噻吩基、 及咬味基。在本發明之一個較佳實施例中，^比咬基中氮 原子之鄰位上經經基取代，因此係至少部分呈η比咬_(1 Η): — 酮之對應互變異構體之形式存在。 在另一較佳實施例中，嘧啶基之位置2及4同時經羥基取 代及因此係呈右干互變異構物形式.（如，呈嘴t^_(iH，3H) 2,4-二酮）存在。 雜環基尤其為具有選自包括氮、氧及硫之群之一個或兩 個雜原子之五、六或七員雜環系，其可為不飽和或完全或 部分飽和，且未經取代或尤其經如下取代基取代：低碳數 烷基（諸如甲基）、苯基_低碳數炫基（諸如苯甲基）、侧氧 基、或雜芳基（諸如2-哌嗪基）；雜環基尤其為2_或3_吡咯 烷基、2-側氧基_5_吡咯烷基、哌啶基、N_苯甲基哌啶 基、N-低碳數烷基_4_哌啶基、N_低碳數烷基_哌嗪基、嗎 啉基（例如2-或3-嗎啉基）、2-側氧基-1H-氮雜環庚烯 基、2-四氫呋喃、或孓曱基_丨，3·二氧戊環_2_基。 式I範圍内之嘧啶胺基苯甲醯胺，其中py為3-比啶基及 其製備方法已揭示於2004年1月15日公告之w〇 〇4/()()5281 141240.doc -14- 201006823 中，其内容已透過引用之方式併入本發明。 式I之嘧啶胺基苯甲醯胺（其中py表示5·嘧啶基，心為 氫，R2為[[(3S)-3-(二甲基胺基）-ΐ·〇比洛燒基]甲基]_3 (:氣 甲基）笨基及R_4為甲基）亦稱為ΙΝΝΟ-406。該化合物、其製 備及適合其投與之醫藥組合物在EP 1533304A中有揭示。 式I之嘧啶胺基苯甲醯胺之醫藥可接受之鹽（其中”為3· 吡啶基）尤其為彼等揭示於WO 2007/015871中者。在較佳 實施例中，尼祿替尼（nilotinib)係以其鹽酸鹽單水合物形 式使用。WO 2007/015870揭不某些適用於本發明之尼祿替 尼（nilotinib)之多晶形及其醫藥可接受之鹽。 式I之嘧啶胺基苯甲醯胺（其中py為3_吡啶基）可經任何途 徑投與’包括經口、非經腸胃式’例如腹膜内、靜脈内、 肌内、皮下 '腫瘤内或直腸，或經腸内投與。較佳地，式 I之嘧啶胺基苯甲醯胺（其中py為3-吡啶基）較佳係以每曰劑 量50至2000 mg經口投與。一種尼祿替尼（nii〇tinib)之較佳 每曰口服劑量為200至1200 mg(例如800 mg)，尼祿替尼 (nilotinib)作為單一劑量或分成多劑量（諸如每曰兩次劑量） 投與。INNO-406可每日兩次以200至300 mg(例如240 mg) 之劑量經口投與。 通常’最初投與小劑量’然後逐漸增加劑量，直至達到 確定用於治療病人之最佳劑量。劑量上限係受副作用限 制，且可由接受治療之病人之試驗決定。 術語「治療」或」療法」係指文中揭示疾病之預防性或 較佳係治療性（包括但不限於減輕、治療、減緩症狀、減 141240.doc 15 201006823 少症狀、調節激酶及/或抑制激酶）處理。 在進步之態樣中，本發明係關於一種組合（諸如組合 製劑或醫藥組合物），其包含⑷至少-種式I之嘴咬胺基苯 甲酿胺，及（b)選自ΑΤι受體抬抗劑及AcE抑制劑之至少一 種化°物其中活性成分係彼此獨立地呈游離形式或呈醫 藥可接又之鹽之形式存在，&包含視需要選用之至少一種 醫藥可接受之用於同時、分開或依序使用。下文中 稱該組合為本發明之組合。 本發明之組合特別適用於治療肝纖維化。 々驚奇地相較於僅使用本發明之組合中一種醫藥活 陡成/7之單一療法，本發明之組合之活體内投藥不僅產生 有益效果（尤其協同治療效果，例如在減慢 '阻止或逆轉 纖維化方面還進—步產生令人驚奇的有益效果，例如 較少副作用、改進生活品質及減少死亡率及發病率。 另個益處為本發明之組合中活性成分劑量可以降低， 例如’不僅所需之劑量通常較低，而且其施用次數亦減 少’或可用於消除副作用之發生。此點符合待治療患者之 需要及要求。 應理解AT 1受體拮抗劑（亦為▲管緊張素11受體枯抗劑）為 連接至血管緊張素„受體之AT〗受體亞型，但不會造成受 體活化之彼等活性成分。由於ΑΤι受體抑制之結果，該等 心抗劑可例如’作為抗高血壓藥物使用或用於治療充也性 心力衰竭。 AT,受體括抗劑類包括具有不同結構特徵之化合物基 141240.doc 201006823 本上較佳的為彼等非肽類。例如，可提及選自卞列各物所 組成群中之化合物：綠沙坦（valsartan)(如在歐洲專利申請 案第0 443 983號或美國專利第5,399,578號-CAS : 137862-53 4中有敍述，商品名稱：Di〇van)、氣沙坦（i〇sartan)(如 在歐洲專利申請案第Ep 2533 1〇號中有敍述）、坎地沙坦 (candesartan)(如在歐洲專利申請案第459136號中有敍 述）、依普羅沙坦（eprosartan)(如在歐洲專利申請案第 ^^^^^號中有敍述”厄貝沙坦&^加⑽乂如在歐洲專利 申叫案第4545 11號中有敍述）、奥美沙坦（〇imesartan)(如在 歐洲專利申請案第503785號中有敍述）、他索沙坦 (tasosartan)(如在歐洲專利申請案第539〇86號中有敍述）、 替米沙坦七111^&1^11)(如在歐洲專利申請案第522314號中 有敍述）或西來替昔酯（cilexetil)。 ACE抑制劑類包含具有不同結構特徵之化合物。例如， 可提及選自下列各物所組成群中之化合物：阿拉普利 (alacepril)、貝那普利（benazepril)、貝那普利拉 (benazeprilat)、卡托普利（capt〇prii)、西羅普利 (ceronapril)、西拉普利（Ciiazaprii)、地拉普利（delapril)、 依拉普利（enalapril)、依拉普利拉（enaprilat)、福辛普利 (fosinopril)、依米普利（imidapril)、賴諾普利（lisinopril)、 莫維普利（moveltopril)、培哚普利（perindopril)、喹那普利 (quinapril)、雷米普利（ramipril)、螺普利（spiraprii)、替莫 普利（temocapril)及群多普利（trandolapril)，或其各醫藥可 接受之鹽。較佳ACE抑制劑為彼等已上市之藥劑，最佳係 141240.doc 201006823 貝那普利（benazepril)及依拉普利（enaiapril)。 應理解’所提及之組合物對象亦包括化合物之醫藥可接 受之鹽。 以代碼、類別名稱或商品名稱標識之活性劑之結構可自 現行版本之標準綱要「Merek指南（Merck index)」或自資 料庫例如國際專利（例如IMS世界出版物）獲得。其相應内 容已以引用之方式併入。 當本文中揭示之組合中所使用組合對象係以作為單一藥 物上市之形式施用時，其劑量及投與方式可按照各市售藥© 物之藥品說明書上之資訊而進行，以產生文中敍述之有益 效果’除非本文中另有說明。 I在最佳實施例中，血管緊張素受體阻斷劑為纈沙坦。纈 4坦為強力之口服活性血管緊張素π受體括抗劑，其在每 :一次80及160 mg劑量下’當用於治療輕度及中度原發性 问血壓時’已顯示與常用之ACE抑制劑（包括依拉普利卜 樣有效’且具有更佳耐受性。根據本發明之組合之織沙坦 之較佳每日口服劑量為40至⑽mg之間，較佳係8〇至16〇❹ mg。 因 jit，jfe 5 _ . 組人、 項較佳態樣中，本發明係關於如上敍述之 曱酿胺用：：方法’其中⑷為至少-種式1之嘧啶胺基苯 需H其尼祿替尼(nilotinib)’及(b)為纈沙坦，且視 沙挺呈塞嗓化物。令人驚奇地，作為組合對象⑻之顯 ㈦相互促有進果人預料之效果’例如，組合對象⑷及 進之政果’尤其協同作用，例如，超過加成效 I41240.doc •18· 201006823 應、額外的有益效果、較少副作用、非有效劑量下之一種 或兩種組合對象（a)及（b)所產生之組合療效，及極佳係組 合對象（a)及（b)之強力協同作用。 本發明進一步係關於一種以該組合於製備用於治療纖維 化之藥物上之用途，一種商業包裝或產品，其包含該組合 及說明書，形成組合製劑，供同時、分開或依序施用該組 合，治療纖維化，並有關一種治療纖維化之方法。 • 文中所用之術語「組合製劑」尤其定義為「成分套 組」，其疋義為如上定義之組合對象（a)及（b)可獨立投與劑 量，或使用各自獨立用量之組合對象0)及（b)之不同固定 組合投與劑量，亦即同時或在不同時間點投藥。成分套組 之成分進而可例如同時或按時程先後交錯投與，亦即對於 成分套組之成分，在不同時間點及使用相同或不同時間間 隔投藥。極佳地，選擇時間間隔，以使組合施用之成分所 治療疾病之效果大於僅施用組合對象（a)及（b)中任何一種 φ 可此單獨獲得之效果。組合製劑中待投與之組合對象（a)與 組σ對象（b)之總量比例可以變化，例如以配合待治療患者 亞群之需要或單一患者之需要（其需要可能隨患者特定疾 病、年齡、性別、體重等而不同）。較佳地，存在至少一 種有益效果’例如組合對象（a)及（b)相互促進之效果尤 其協同作用，例如，超過加成效果、額外的有益效果較 少副作用、非有效劑量之一種或兩種組合對象（a)及化）之 組合療效，及極佳係組合對象（a)及（b)之強力協同作用。 因此’在另一實施例中’本發明提供一種治療已罹患或 141240.doc •19· 201006823 可能罹患纖維化疾、虑+、β , i 七土 、病之&血動物（尤其人）（尤其治療肝纖唯 化）之方法，其包括啦外▲ 梁奸纖.准 括對该動物投與一種組合，其 明之組合及視需要潠+ s , 、匕3本發 為要選用t至少—種醫藥可Μ 合（諸如組合製劑或醫藥組合物）。 、， 本發月之自目標為提供一種醫藥組合物 纖維化疾病（尤a肝敏給儿、* 匕3紂對 组a。在^ Γ )為組合治療有效量之本發明之 組合對象⑷及（b)可呈
單位劑量形式或兩個分開之單位劑量形式共同、接連：分 開投藥。單位劑量形式亦可為固定組合。 連或刀 :於“u又與組合對象⑷及⑻及用於以固定組合 =含至少兩種組合對象⑷及⑻之單一蓋侖製劑組合物）投 醫樂組合物可根據本發明本身已知之方式製備，且為 <等適(諸如經口、直腸）及非經腸式投與包括人之 °“L動物(溫血動物)’其包含單獨或與-種或多種醫藥可 ，又之載劑組合之治療有效量之至少—種藥理活性組合對 ，尤其適合經腸或非經腸式施用。
。新穎醫藥組合物包含例如：約1〇%至1〇〇%(較佳係自約 20/。至60%)之活性成分1於經腸或非經腸式投與醫藥製 劑之組合療法為例如彼等呈單位劑型(諸如糖衣錠劑：錠 劑膠囊或栓劑及安瓶）者。若未說明，彼等係依本身已 知之方式製備，例如：f用之混合、製粒、包糖衣、溶解 或束乾法。應理解：由於可由投與多個劑量單元達到必要 :有效量’因此每一劑型之單一劑量中所包含組合對象之 早位含量本身不一定構成有效量。 141240.doc •20· 201006823 特定言之’本發明組合中各組合對象之治療有效量可同 時或依序及依任何順序投與，且成分可分開或形成固定組 合投與。本發明之組合之單獨組合對象可於治療過程期 間，在不同時間分開投與，或呈分開或單一組合形式同時 投與。而且，術語」投與」亦涵蓋施用可在活體内轉換成 該組合對象之前體藥物。因此，本發明應理解其包括所有 該等同時或交替性治療法，且術語「投與」亦可作相 釋。 應用於本發明之組合之每—組合對象之有效劑量可依施 用之特定化合物或醫藥組合物、投與方式、待治療病症、 待治療病症之嚴重性而變化。因此，本發明之組合之劑量 療法係根據包括投與途徑及患者腎及肝⑽之諸多因素而 選擇。習此相關技藝之醫生、臨床人員或獸醫很容易即可 ^並開立用於預防、對抗或阻止病症進展所需有效量之 單一活性成分處方。需要以活性成分在標無位置之可利用 性動力學為主之療程才可在沒有毒性下產生功效之活性成 分濃度範圍内達到最佳精確性。 此外，本發明提供包含作為活性成分之本發明之组合之 商業包裝’其連同說明’供同時、分開或依序用於治^纖 維化疾病或延遲其進展。 【實施方式】 熟悉相關技術者完全能夠選擇有關測試模型，以證明上 文及下文所闡明之治療適應症及有益效果。藥理學^性係 在例如已確立的活體外及活體内測試法中或在下文中主要 141240.doc -21 - 201006823 敍述之臨床研究中證實。例如，如根據以下敍述之方法或 由 Driscoll KE 等人於 Toxico.I Appl. Pharmacol. (1992) 116: 30-7中敍述之方法，於活體内測試顯示，式I之嘧啶胺基苯 曱醯胺或其醫藥可接受之鹽可抑制小鼠經石棉所誘發肺部 疤痕之形成或顯著減少小鼠經釩所誘發之肺纖維化（亦即 抑制纖維母細胞增殖，減少羥脯胺酸累積）。用於肺纖維 化之另一已確立的模式為由E.White等人公開於Am J Respir Crit Care Med. 2006,173:112-121之大鼠博來黴素模 式。 實例 實例1-大鼠博來黴素模式中之尼祿替尼（nilotinib) (AMN107) 僅使用博來黴素及使用博來黴素與若干其他化合物（包 括AMN107)之組合，藉由天狼猩紅染色法，進行測定肺部 間質中膠原沉積濃度之組織學分析。其結果示於圖1。如 圖1所示，由天狼猩紅染色組織學所測定肺部組織中間質 性膠原濃度（統計分析：曼-懷氏（Man-Whitney)分級總和試 驗法）顯示，共同投與AMN107可減少博來黴素之效應超過 50%。 【圖式簡單說明】 圖1顯示利用天狼猩紅染色測定之肺間質性膠原之相對 面積及強度（人工記分）（統計分析：曼-懷氏（Man-Whitney) 分級總和試驗法）。 141240.doc -22-

Claims (1)

  1. 201006823 七、申請專利範圍： 1. 一種式I之嘧啶胺基苯甲醯胺或其醫藥可接受之鹽之用 途，
    其中 (a) py表示3-吼啶基， Ri表示氫、低碳數烷基、低碳數烷氧基-低碳數烷 基、醯氧基-低碳數烷基、羧基-低碳數烷基、低 碳數烷氧羰基-低碳數烷基，或苯基-低碳數烷 基； 尺2表示氫、低碳數烷基（其視需要經一個或多個相 同或不同基團R3取代）、環烷基、苯并環烷基、 雜環基、芳基，或包含0、1、2或3個環氮原子及 0或1個氧原子及0或1個硫原子之單環或二環雜芳 基，該等基團分別未經取代或經單或多取代；且 R3表示羥基、低碳數烷氧基、釅氧基、羧基、低碳 數院氧羰基、胺曱醯基、N_單-或N，N-二取代胺 曱醯基、胺基、單或二取代胺基、環烷基、雜環 基、芳基，或包含0、i、2或3個環氣原子及⑷ 個氧原子及0或1個硫原子之單環或二環雜芳基， 141240.doc 201006823 該等基團分別未經取代或經單或多取代； 或其中Ri及R2—起表示具有4、5或6個碳原子之 伸烷基，其視需要經低碳數烷基、環烷基、雜環 基、苯基、羥基、低碳數烷氧基、胺基、單或二 取代胺基、側氧基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基單 或二取代；具有4或5個碳原子之苯并伸烷基；具 有1個氧原子及3或4個碳原子之氧雜伸烷基；或 具有1個氮原子及3或4個碳原子之氮雜伸烷基， 其中氮未經取代或經低碳數烷基、苯基_低碳數 烷基、低碳數烷氧羰基-低碳數烷基、羧基-低碳 數烷基、胺甲醯基-低碳數烷基、N-單-或Ν,Ν-二 取代胺甲醯基-低碳數烷基、環烷基、低碳數烷 氧羰基、羧基、苯基、經取代之苯基、吼啶基、 嘧咬基或"比嗪基取代； 尺4表示氫’低碳數烷基或鹵素；或 (b) py表示5-嘧啶基’ R】為氫，心為[[(38)·3·(二曱基胺 基）-1-°比洛烷基]甲基]-3-(三氟甲基）苯基及r4為曱 基； 其中字首「低碳數」表示具有至多7個且包括最多7個 碳原子之基團， 其係用於製備供治療纖維化之醫藥組合物，其中纖維 化係選自肺纖維化及肝纖維化。 2.如請求項1之用途，其中式I之嘧啶胺基苯甲醯胺為4_曱 基-3-[[4-(3-吼啶基）·2-嘧啶基]胺基_N-[5-(4-甲基-1H-咪 141240.doc -2- 201006823 唑-1-基）_3·(三氟曱基）苯基]苯甲醯胺。 3. 如請求項2之用途，其中該嘧啶胺基苯甲醯胺係呈其鹽 酸鹽單水合物之形式使用。 4. 一種治療或預防肺纖維化或肝纖維化之方法，其包括投 與式I之嘧啶胺基苯甲醯胺
    罾 其中 (a) py表示3-°比咬基，
    艮表示氫、低碳數烷基、低碳數烷氧基-低碳數烷 基、醯氧基-低碳數烷基、羧基-低碳數烷基、低 碳數烷氧羰基-低碳數烷基，或苯基-低碳數烷 基； R2表示氫、低碳數烧基（其視需要經一個或多個相 同或不同基團R3取代）、環烷基、苯并環烷基、 雜環基、芳基’或包含0、1、2或3個環氮原子及 0或1個氧原子及0或1個硫原子之單環或二環雜芳 基’該等基團分別未經取代或經單或多取代；且 R3表示羥基、低碳數烷氧基、醯氧基、羧基、低碳 數烧氧魏基、胺甲醯基、N-單或N，N-二取代胺曱 141240.doc 201006823 醯基、胺基、單或二取代胺基、環烷基、雜環 基、芳基，或包含0、1、2或3個環氮原子及 個氧原子及0或1個硫原子之單環或二環雜芳基， 該等基團分別未經取代或經單或多取代；或 1^及112—起表示具有4、5或6個碳原子之伸烷基，其 視需要經低碳數烷基、環烷基、雜環基、苯基、 羥基、低碳數烷氧基、胺基、單或二取代胺基、 侧氧基、"比啶基、η比嗪基或嘧啶基單或二取代； 具有4或5個瑞原子之苯并伸烷基；具有1個氧原 Q 子及3或4個碳原子之氧雜伸烷基；或具有1個氮 原子及3或4個碳原子之氮雜伸烷基，其中氮未經 取代或經低碳數烷基、苯基-低碳數烷基 '低碳 數烷氧羰基-低碳數烷基、羧基·低碳數烷基、胺 甲酿基-低碳數烧基、Ν-單或Ν,Ν-二基取代胺甲 酿基-低碳數烷基、環烷基、低碳數烷氧羰基、 叛基、苯基、經取代之苯基、η比咬基、嘴咬基或 吡嗪基取代； Ρ 表不風’低碳數烧基或齒素；或 (b) py表示5-嘧啶基，R,為氫，r2為[[(3S)_3_(二甲基胺 基）-1-D比咯烷基]曱基]·3-(三氟甲基）苯基及r4為甲 基； 或該化合物之醫藥可接受之鹽。 5.如明求項4之用途，其中該嘧啶胺基苯甲醯胺為4_甲基_ 3 [[4'(3-»比啶基）_2_嘧啶基]胺基]_N-[5-(4-曱基-1H-咪唑- 141240.doc • 4 - 201006823 1基）3-(二氟甲基）苯基]苯甲醯胺。 ”求員5之用途’其中該嘧啶胺基苯甲醯胺係呈其鹽 酸鹽單水合物之形式使用。 .θ求項1至3中任一項之用途或如請求項4至6中任一項 =方法，其中該纖維化係經至少-種DDR1(盤狀結構域 又體1)、DDR2(盤狀結構域受體U及(血小板衍生 之生長因子受體）激酶活性調節。
    8.種組合’其包含⑷至少-種如請求項!定義之式工之嘧 啶胺基苯甲醯胺及（b)選自ΑΤι受體拮抗劑及抑制劑 之至^種化合物，其中活性成分係分別獨立呈游離形 弋或呈省藥可接受之鹽之形式存在，及包含視需要選用 之至少—種醫藥可接受之載劑；用於同時、分開或依序 施用。 9·如請求項8之組合，其中該ΑΤι受體拮抗劑係選自纈沙坦 (valSartan)、氯沙坦（losartan)、坎地沙坦 依普羅沙坦（eprosartan)、厄貝沙坦（irbesartan)、奥美沙 坦（olmesartan)、他索沙坦（tasosartan)、替米沙坦 (telmisartan)或西來替昔醋（cilexetil)。 10. 如請求項9之組合，其中該ΑΤι受體拮抗劑為纈沙坦。 11. 如請求項8至1〇中任一項之組合’其中該嘴咬胺基苯甲 醯胺為4·曱基-3-[〔 4-(3-吡啶基）-2-嘧啶基]胺基·Ν_[5·(4_ 曱基·1Η-0米唾-1-基）-3-(三曱基）苯基]笨甲酿胺。 12. —種治療已罹患或可能罹患肺纖維化或肝纖維化之溫企 動物（尤其人）之方法，其包括對該動物投與如請求項8至 141240.doc 201006823 11中任/項之組合， 受之載劑。 及視需要選用之至少 〜種醫藥可接 治療肝纖維化 13. —種以如請求項8至11中任一項之組合於 上之用途。 14.如請求項1至3或13中任—項之用途，其 於為患有慢性 B型肝炎、C型肝炎、非酒精性脂肪肝、酒精性肝病、代 謝性肝病、膽汁阻塞或與未知原因之纖維化有關之肝病 之病人治療肝纖維化。 141240.doc
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