TW201006802A - Tetrahydrocinnolines as 11 beta HSD1 inhibitors for diabetes - Google Patents
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201006802 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於適用作11 β-HSD 1抑制劑（T2D)之新穎四氫 碎啦衍生物。 本發明詳言之係關於式（I)化合物：
其中： A為 CRaRb 或-CH2-CH2-; R1為氫或院基； R2為氫或烷基； R為烧基、環烧基、環烧基_院基、芳基、經取代之芳 基、1H-咬峻基或經取代之ιΗ_吡唑基，其中經取 代之芳基為經1至3個獨立地選自烷基、函素及鹵
取代的1H-"比唑基；
Ra為氫或曱基； Rb為氫或甲基；或 汉3及Rb與其所連接之碳原子 環戊基； 其限制條件為：若Ra及Rb同 ~起形成環丙基、環丁基或 若Ra及Rb同時均為氣或
均為甲基，則R I4I401.doc 201006802 為（i -甲基環丙基）甲基； 以及其醫藥學上可接受之鹽及酯。 【先前技術】 糖皮質激素（在人類中為皮質醇，在小鼠及大鼠中為皮 • 質酮）為重要的一類腎上腺皮質類固醇，其調節許多代謝 及内穩疋過程且开> 成應激反應之關鍵組分。糖皮質激素經 由細胞内糖皮質激素受體及某些組織中之鹽皮質激素受體 起作用；該兩種受體均為核轉錄因子。糖皮質激素對標靶 組織之作用不僅依賴於循環類固醇濃度及受體之細胞表 現，而且依賴於關鍵性地決定著糖皮質激素接近活性形式 之受體至何種程度的細胞内酶β 11β_羥基類固醇脫氳酶 (1 Ιβ-HSD)可催化主要活性u_羥基_糖皮質激素（人類中之 皮質醇）與其非活性11-酮基代謝物（人類_之皮質酮）之互 變。 酶Ιΐβ-羥基類固醇脫氫酶1型（1 ip_HSD1)使非活性糖皮 春質激素與活性糖皮質激素互相轉化，進而在標靶組織中細 胞促效劑濃度之局部調節及因此之皮質類固醇受禮之活化 方面起主要作用。在近來由F. H〇ffmann-La Roche進行之 一項研究中，使用基因陣列技術來分析痩人與胖人之基因 表現差異，以便鑑別可能與胰島素抵抗或代謝改變相關之 基因表現的特定變化。此項研究顯示在肥胖個體之脂肪組 織中Πβ-HSDl之mRNA上調約兩倍。此外，在小鼠脂肪細 胞中過度表現ΙΙβ-HSDl導致内贜肥胖及類X症候群表型 (Masuzaki Η等人，Science. 2001 年 12月 7 日；294(5549): 141401.doc 201006802 2166-70)。總之，此等資料極其強有力地支持丨丨卜^^^⑴在 誘發肥胖以及損害葡萄糖内穩定及脂質參數方面之重要作 用。因此，選擇性地抑制此酶可降低2型糖尿病患者之血 糖含量，使升局之脂質參數正常化及/或減輕肥胖個艘之 體重。 藉由使用生胃酮（carbenox〇l〇ne)來獲得關於110_118〇1抑 制在人類中可能具有有益作用的第一藥理學指示，其中該 生胃酮為一種可抑制ΙΙβ-HSDl及相關酶lip-HSD2兩者之 抗潰瘍藥物。用生胃酮治療導致胰島素敏感性增加，此表 明抑制ΙΙβ-HSDl可降低細胞皮質醇含量且因此使其某些有 害作用降至最低程度。（Walker等人1995; J. Clin. Endocrinol. Metab· 80, 31155-3159)。 11 β-HSDl在許多組織中有表現，該等組織包括肝、脂 肪組織、血管平滑肌、胰腺及腦。其活性依賴於 NADP(H)，且其對其受質之親和力相對較低（與Up_HSD2 相比）。11 β-HSDl在組織勻漿中及當純化時係雙向的，展 現11β-脫氫酶與11β-還原酶反應，其中脫氫酶活性具較大 穩定性（P.M. Stewart及 Z.S. Krozowski, Vitam. Horm. 57 (1999) ’第249-324頁）。然而，當在完整細胞中測試酶活 性時’ 11 β-還原酶活性佔優勢，其自惰性11 _酮基形式再生 出活性糖皮質激素。該糖皮質激素再生將使有效細胞内糖 皮質激素含量增加，且進而增強糖皮質激素活性。正是此 升高之細胞皮質醇濃度可能導致肝葡萄糖產生增加、脂肪 細胞分化及胰島素抵抗。 141401.doc 201006802 11MiSD1之抑财僅應減輕典型X症候群/糖尿病相關 之症狀，而且亦應為安全的且無嚴重副作用。關於非特異 性抑制劑生胃鋼之研究突顯出開發特異mlp_HSD1抑制劑 之重要性。llp-HSD2酶之抑制耐受$良且導致血壓增高。 相反，UP_HSD1之抑制竟然耐受性良好，此係因為已發現 • ΙΙβ-HSDl基因剔除小鼠係健康的且能抵抗由肥胖或麼力引 起之高血糖症（K〇teievtsev γ.等人，Pr〇c Natl Acad Sci u s A. 1997年12月23日；94(26):14924-9)。類似地，在挨餓之 後，此等小鼠體内與葡糖新生有關之關鍵性肝酶的活化即 有所減弱。此外，此等小鼠之脂質及脂蛋白概況亦有所改 善，此表明HSD1之抑制可能為高度有效且安全的❶近期 報導指出，ΙΙβ-HSDl抑制劑亦可有益於降低高血壓 (Masuzaki H.等人，j Clin Invest 2〇〇3年 7月；112(1):83_ 90; Rauz S.等人，QJM. 2〇〇3 年 7月；96⑺:4819〇)以改善 邊知力（Sandeep TC.等人，proc Natl Acad Sci u s a 2〇〇4 • 年4月27日；10 1(1 7):6734-9)或改善阿茲海默氏相關性缺陷 (Alzheimer associated deficit)。總之，ΙΙβ-HSDl抑制可為 治療糖尿病、肥胖及其他疾病之症狀的安全且有效之方 法。 【發明内容】 式（I)化合物以及其醫藥學上可接受之鹽及酯為新穎的且 具有重要的藥理學性質。詳言之，其為Uj3_HSm抑制劑 (T2D)且其顯示優先於相關之^ p_HSD2酶之選擇性。因 此，作為特異性Πβ-HSDl抑制劑（T2D)之化合物代表一種 141401.doc 201006802 藉由調節標乾組織（肝、脂肪組織）中活性糖皮質激素皮質 醇之局部濃度而(例如)在2型糖尿病患纟中降低血糖含量且 使脂質參數正常化的方法。 本發月化〇物可用於預防及/或治療代謝失調、肥胖 症、血脂異常及/或糖尿病，尤其π型糖尿病。 本發明化合物可進一步用於預防及/或治療高眼壓症、 涊知疾病、高金壓、阿茲海默氏症及/或神經退化症。 此外，本發明化合物可特定言之藉由局部應用而用於促 進傷口療合《此外，本發明化合物可用以改善認知障礙 (尤其隨年齡增長逐漸顯現之障礙）及改善記憶。 本發明之目標為式（I)化合物及其上述鹽及酯本身，及其 作為治療活性物質之用途；製造該等化合物、中間物之方 法’含有該等化合物、其醫藥學上可接受之鹽及醋之醫藥 組合物、藥物；該等化合物、酯及鹽用於預防及/或治療 疾病、特定言之用於治療或預防飲食障礙、肥胖症、血脂 異常及/或糖尿病（尤其II型糖尿病）的用途；及該等化合 物、鹽及酯用於製造用以治療或預防代謝失調、肥胖症、 血脂異常及/或糖尿病（尤其II型糖尿病）之藥物的用途。 本發明化合物可進一步與PPAR(a、γ及δ)促效劑、 DHEA(脫氫表雄固酮）、DPPIV抑制劑 '胰島素及/或脂肪 酶抑制劑（尤其羅氏鮮（orlistat))組合。 在本說明書中’單獨或組合形式之術語「烷基」表示具 有1至8個碟原子之直鏈或分支鏈炫基，較佳為具有1至6個 碳原子之直鍵或分支鍵烧基，且尤佳為具有1至5個碳原子 141401.doc 201006802 之直鏈或分支鏈烷基。直鏈及分支鏈仏-^烷基之實例為 甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、 戍基之異構物、己基之異構物、庚基之異構物及辛基之異 構物，較佳為甲基、2,2-二甲基丙基及第三丁基。 單獨或組合形式之術語「環烷基」表示具有3至8個碳原 子之環烧基環，且較佳為具有3至6碳原子之環烷基環。
C3_cs環烧基之實例為環丙基、甲基環丙基、二甲基環丙 基、環丁基、甲基環丁基、環戊基、甲基環戊基、環己 基、甲基環己基、二甲基環己基、環庚基及環辛基。較佳 環烷基為環丙基、甲基環丙基且尤其為丨甲基環丙基。 單獨或組合形式之術語「芳基」表示苯基或萘基較佳 為視情況帶有-或多個（較佳為卜2或3個）各自獨立地選自 齒素、齒烷基及烷基之取代基的苯基。實例為視情況經i 至3個、較佳即個獨立地選自甲基、氟、氣及三氧甲基 之取代基取代的苯基。 單獨或組合形式之術語「處音 _ 國京」（例如，在鹵烷基中）表 示氟、氣、溴或碘，較佳為氟或氣。 術#§·「醫藥學上可接受之鹽I在社扣d > 鹽」係私保留游離鹼或游離酸 之生物有效性及性質、在生物學上或其他方面均益不良之 處的彼等鹽。該等鹽係由諸如以下之無機酸形成’:、鹽酸、 氫溴酸、硫酸、硝酸、碰酴芬甘 其類似酸，較佳為鹽酸；或 係由诸如以下之有機酸形成： 德隹故 H乙醇酸、丙酮 酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、 丁一酸、反丁烯二酸、 酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂 ^扁桃酸、甲烷磺酸、 141401.doc 201006802 乙烧確酸、對甲笨續酸、水揚酸、Ν·乙酿基半胱胺酸及其 類似酸。此外，可藉由向游離酸中添加無機鹼或有機鹼來 製備此等鹽。源自無機鹼之鹽包括（但不限於）鈉鹽、鉀 鹽、鐘鹽、錄鹽、舞鹽、鎂鹽及其類似鹽。源自有機驗之 鹽包括（但不限於）下列各物之鹽：一級胺、二級胺及三級 胺；經取代之胺，包括天然存在之經取代之胺；環胺；及 鹼性離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺三乙 胺、三丙胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸、义乙基哌啶、哌 啶、聚乙稀亞胺樹脂（polymine resin)及其類似物。式⑴化❹ σ物亦可以兩f生離子形式存在。式⑴化合物之特別較佳的 醫藥學上可接受之鹽為鹽酸鹽。 式（I)化合物亦可為溶劑合物，例如水合物。溶合可在製 造過程期間實現或可例如由於最初無水式⑴化合物之吸濕 性質而發生(水合）。術語「醫藥學上可接受之鹽」亦包括 生理學上可接受之溶合物。 「醫藥學上可接受之g旨」意謂通式⑴之化合物可在官能 基處衍生化以提供能夠在活體内轉化回母體化合物的衍生粵 物。該等化合物之實例包括生理學上可接受且代謝上不穩 定之醋衍生物’諸如甲氧基甲醋、甲硫基甲醋及特戊醯氧 基甲醋。此外，類似於能夠在活體内產生通式⑴之母體化· 合物的代謝上不穩定之醋’通式（I)之化合物的任何生理學 、 上可接受之等效物均屬於本發明之範疇内。 式⑴化合物可含有數個不對稱中心，且可以光學純對映 異構想、對映異構趙之混合物（諸如外消旋體）、光學純非 I41401.doc •10· 201006802 對映異構體、非對映異構體之混合物、非對映異構外消旋 體或非對映異構外消旋體之混合物的形式存在。 術語「不對稱碳原子」意謂具有四個不同取代基之碳原 子。根據Cahn-Ing〇ld_Prei〇g規則，不對稱碳原子可具有 「R」或「S」構型。 較佳為式（I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽尤其式⑴ 化合物。 尤佳為Ra為氛或甲基之式⑴化合物。
Rb為氫或甲基之式⑴化合物亦較佳。 此外，較佳為同時均為氫或均為甲基之式⑴化合 物。 較佳為與其所連接之碳原子—起形成環丙基或環 戊基之式（I)化合物。 尤佳為Ra及Rb與其所連接之碳原子一起形成環丙基之式 ⑴化合物。 更佳為K及Μ與其所連接之碳原子一起形成環丁基之 (I)化合物。
Ra及Rb與其所連接之碳原子-起形成環戊基之式⑴化合 物亦較佳。 A為-CHrCH2·之式（I)化合物亦更佳。 此外，較佳為R1為氫或甲基之式⑴化合物，且尤其為r 為風之式（I)化合物。 Λ 尤佳為R2為氫之式 R2為氫或甲基之式（I)化合物亦較佳 ⑴化合物。 141401.doc • 11 · 201006802 較佳為R3為烷基、環烷基或環烷基·烷基之式⑴化合 物。 R3為二甲基丙基、第三丁基、環丙基、曱基環丙基或 (甲基環丙基）曱基之式（I)化合物亦較佳。 更佳為R為2,2 -二甲基丙基、第三丁基、環丙基、1_甲 基環丙基或（1-甲基環丙基）甲基之式（I)化合物。 較佳為R3為苯基、經取代之苯基、1H_吡唑基或經取代 之1H-吼唑基的式⑴化合物，其中經取代之苯基為經1至3 個獨立地選自烷基、齒素及函烷基之取代基取代的苯基， 且其中經取代之1H-吡唑基為經1至3個獨立地選自烷基及 苯基之取代基取代的1H-吡唑基。 如下之式（I)化合物亦較佳，其中R3為苯基、經取代之苯 基、1H-吡唑基或經取代之1H_吡唑基，其中經取代之苯基 為經1至3個獨立地選自曱基、氟、氣及三氟甲基之取代基 取代的苯基’且其中經取代之1H_吡唑基為經1至3個獨立 地選自甲基、第三丁基及苯基之取代基取代的1H_吡唑 基。 更佳為如下之式⑴化合物，其中R3為烷基、環烷基、環 烷基-烷基、芳基、經取代之芳基、1H_吡唑基或經取代之 lH-η比》坐基’其中經取代之芳基為經1至3個獨立地選自曱 基、氟、氣及三氟曱基之取代基取代的芳基，且其中經取 代之1H-吡唑基為經丨至3個獨立地選自甲基、第三丁基及 苯基之取代基取代的1H_吡唑基。 較佳為如下之式⑴化合物’其中R3為烷基、環烷基環 141401.doc •12· 201006802 烷基-烷基、苯基、經取代之苯基、1H_吡唑基或經取代之 1H·吡唑基，其中經取代之苯基為經1至3個獨立地選自烷 基、齒素及齒烷基之取代基取代的苯基，且其中經取代之 1H-吡唑基為經1至3個獨立地選自烷基及苯基之取代基取 代的1H-吡唑基。 如下之式（I)化合物亦較佳，其中R3為二甲基丙基、第三 丁基、環丙基、甲基環丙基、（甲基環丙基）甲基、苯基、 經取代之苯基、1H-吡唑基或經取代之1H_吡唑基，其中經 取代之苯基為經1至3個獨立地選自甲基、氟、氣及三氟甲 基之取代基取代的苯基，且其中經取代之1H_n比唑基為經工 至3個獨立地選自甲基、第三丁基及苯基之取代基取代的 ΙΗ-吼。坐基。 較佳為如下之式（I)化合物，其中R3為二甲基丙基、第三 丁基、環丙基、甲基環丙基、（甲基環丙基）甲基、苯基、 經甲基取代之苯基、經三氟甲基取代之苯基、經氟基及三 氟甲基取代之苯基、經氣基及三氟甲基取代之苯基、經氯 基及氟基取代之苯基、經甲基及苯基取代之1Η·„Λ唑基或 經第三丁基及曱基取代之1Η-吡唑基。 如下之式⑴化合物亦較佳，其中R3為2 2_二曱基丙基、 第二丁基、1-甲基環丙基、（1_曱基環丙基）曱基、環丙 基（二氟甲基）苯基、氟-(三氟甲基）苯基、氣-(三氟甲基） 苯基、5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基、1·第三丁基·5·甲基· lH-nt唑_4_基、氣_氟苯基或甲基苯基。 如下之式（la)化合物亦較佳： 141401.doc -13· 201006802
其中A、R1、R2及R3如上文所定義。在（Ia)中，根據Cahn_ Ingold-Prelog規則’不對稱碳1具有（S)構型且不對稱碳2具 有（R)構型。 如下之式（lb)化合物亦較佳：
其中A、R1、R2及R3如上文所定義。在（lb)中，根據cahn-Ingold-Prelog規則，不對稱碳1具有（R)構型且不對稱碳2具 有（S)構型。 較佳為選自以下之式（I)化合物： (5，118,8,811)_3，-(2,2-二甲基丙基）-5'，6'，7’，8’-四氫螺[環丙 烷-1,9，-[1'，2']二氮雜[5'，8，]甲橋4啉]; (541,83)-3^(2,2-二甲基丙基广5'，6’，7’，8’-四氫螺[環丙 烷-1,9，-[Γ，2，]二氮雜[5’，8，]甲橋 ; (5，S，8，R)-3，-(2,2-二甲基丙基）_5’，6’，7’，8’-四氫螺[環丙 烷-1,9，-[1，,2，]二氮雜[5'，8，]甲橋碲你]; (5,RS，8'SR)-3'-第三丁基 _5’，6’,7，，8匕四氫螺[環丙烷-I，9，- 141401.doc •14- 201006802 [1，,2，]二氮雜[5’，8']甲橋4啉]; (5'R，8，S)-3，-第三丁基-5·，6’，7·，8，-四氫螺[環丙烷-i，9，-[l，，2’] 二氮雜[5',8']甲橋4啉]; (5'S，8，R)-3·-第三丁基-5’，6’，7’，8'-四氫螺[環丙烷-1，9，-[Γ,2·] 二氮雜[5’，8·]曱橋唓啉]; (5，RS，8'SR)-3’-[(l-甲基環丙基）甲基]-5，，6，，7'，8'-四氫螺[環 丙烷-1，9’-[1、2」二氮雜[5’，8’]甲橋啐啉]; (5，RS，8'SR)-3’-(l-甲基環丙基）-5·，6'，7，，8，-四氫螺[環丙 • 烷-1，9MU]二氮雜[5'，8]甲橋啐啉]; (5，RS，8'SR)-3'·環丙基-5’，6’，7'，8’-四氫螺[環丙烷-1，9，-[1，，2，] 二氮雜[5’，8']甲橋啐啉]; (5'R，8iS)-3’_環丙基-5'，6’，7'，8’-四氫螺[環丙烷-1，9’-[1'，2']二 氮雜[5、8’]曱橋4啉]; (5’S，8'R)-3L環丙基-5·，6'，7·，8’-四氫螺[環丙烷-1，9·-[Γ，2，]二 氮雜[5’,8’]甲橋4啉]; (5’RS，8'SR)-3’-環丙基-4’-甲基-5，，6，，7，，8，-四氫螺[環丙 • 烷-1，9’-[1·，2·]二氮雜[5·，8，]甲橋唓啉]; 3-環丙基-5,6,7,8-四氫-5,8-乙橋4淋； -3-[(1-甲基環丙基）甲基]-5,6,7,8-四氫-5,8-乙橋碎琳； 3-(2,2-—甲基丙基）-5,6,7,8-四氫-5,8-乙橋碎咐; 3-第三丁基_5,6,7,8-四氫·5,8-乙橋碲啉； yRSj’SRy-Cl-甲基環丙基）_5ι，6’,7|，8，·四氫螺[環戊 烷-1，9'-[1',2’]二氮雜[5，,8，]甲橋4啉]; (5'RS，8’SR)-3’-[(l-甲基環丙基）甲基]_5，，6，，7，，8|_四氫螺[環 141401.doc -15- 201006802 戊烷-1,9’-[1'，2|]二氮雜[5’，8|]曱橋4啉]; (5，118,8,811)-3'-(2,2-二甲基丙基）-5’，6'，7'，8，-四氮螺[環戊 烷-1，9’-[1’，2’]二氮雜[5’,8’]曱橋4啉]; (5，RS，8，SR)-3，-第三丁基-5，，6，，7，，8，-四氫螺[環戊烷 [1·，2·]二氮雜[5’，8’]曱橋畤啉]; (5'RS，8'SR)_3，_環丙基 _5',6’，7，，8，_ 四氫螺[環戊烷-ΐ，9，-[1，，2·] 二氮雜[5'，8']甲橋4啉]; (5118,8811)-9,9-二甲基-3-[(1-甲基環丙基）甲基]-5,6,7,8-四 氫-5,8-甲橋啐琳； _ (511,88)-8,9,9-三甲基-3-[(1-曱基環丙基）甲基]-5,6,7,8-四 氫·5,8-曱橋4啉； (5RS，8SR)-3-[(l-曱基環丙基）曱基]_5,6,7,8_四氫-5,8-曱橋 吟淋； (5'RS，8'SR)-3，-[4-氟-2-(三氟甲基）苯基]-5，，6’，7，，8，-四氫螺 [環丙烷-1，9’-[1，，2·]二氮雜[5，,8·]曱橋啐啉]; (5’RS，8，SR)-3，-(5-曱基·1-苯基-1Η-吡唑-4-基）-5，，6，，7'，8，-四 氫螺[環丙烷-1，9·-[1，，2，]二氮雜[5'，8，]曱橋4啉]; ® (5’RS，8’SR)-3’-(2-氣-4-氟苯基）-5，,6，,7，,8，-四氫螺[環丙 烧-1，9’-[1’，2']二氮雜[5，,8，]甲橋啐啉]; (5’RS，8’SR)-3’-[2-(三氟甲基）苯基]-5'，6，，7'，8’_四氫螺[環丙 垸-1，9’-[1’，2’]二氮雜[51，8，]甲橋唓啉]; (5’RS，8’SR)-3’-(l-第三丁基 _5_ 甲基 _1H-吡唑-4- 基）·5’，6’，7’，8’-四氫螺[環丙烷 _1，9，-[Γ，2，]二氮雜[5，，8，]甲橋 4啉]; 141401.doc •16- 201006802 (5’RS，8’SR)-3’-[5-氯-2-(二氟甲基）苯基]_5’，6，，7,,8，四氫螺 [環丙烷-1，9’·[1·，2·]二氮雜[5·，8’]甲橋 4 啉]; 3-[4-氟-2-(三氟甲基）苯基]-5,6,7,8-四氫-5,8-乙橋吟淋； (5，1^，8,8尺)_3，-(2-甲基苯基）-5，，6，，7，，8，-四氫螺[環丙院_1，9，_ [1·，2·]二氮雜[5·，8']甲橋啐啉]; (5'RS，8’SR)-3’-[4-氣-2_(二氟^ 曱基）苯基]_5’，6，，7，,8，_四氫螺 [環戊烷-1，9'-[1’，2’]二氮雜[5·，8·]甲橋峙啉]; (5，RS，8’SR)-3，-(2-氣-4-氟苯基）_5，，6，，7，，8，_ 四氫螺[環戊 烷·1，9，-[1’，2，]二氮雜[5，，8，]甲橋啐啉]; (5’118,8’8幻-3’-(2-甲基苯基）_5，，6，，7，，8，_四氫螺[環戊烷_1，9，_ [1',2’]二氮雜[5'，8|]甲橋4啉]; (5'118,8|8尺)_3’-(5-甲基-1-苯基_出-«1比唾_4-基）_5，，6'，7，,8’-四 氫螺[環戊烷-1，9·-[1·，2’]二氮雜[5，，8，]曱橋4啉]; (5'RS，8，SR)-3，-(l-第三丁基-5-曱基 _m•吡唑 _4-基）-5，，6’， 7，，8，-四氫螺[環戊烷二氮雜[5·，8，]甲橋碎啉];及 (5,118,8,81〇-3’-[5-氣_2-(三氟甲基）笨基]_5，，6，，7，，8'-四氬螺 [環戊烷-1，9’-[1’，2·]二氮雜[5，，8，]甲橋啐啉]。 尤佳為選自以下之式（I)化合物： (5 RS，8'SR)-3 -(2,2-二甲基丙基）_5',6，，7，,8，_ 四氫螺[環丙 院-1，9’-[1’，2’]二氮雜[5ι，8’;| 甲橋啐啉]; (5 R，8 S)-3 -(2,2-二甲基丙基）_51，6’，7，，81_四氫螺[環兩 燒-1，9’-[1’，2’]二氮雜[51，8，]曱橋唓啉]; 二甲基丙基）_5,，6，,7，，8,四氫嫘 I；環肉 烷-1，9’-[1'，2']二氡雜[5ι8ι]曱橋啐啉]; 141401.doc -17- 201006802 (5'RS，8'SR)-3·-第三丁基-5’，6，，7·，8'-四氫螺[環丙烷-l，9，-[1,2] 一氮雜[5’，8’]曱橋吟琳]; (5’R，8’S)-3’-第三丁 基_5丨 6，，7，，8，_四氫螺[環丙烷_1，9，-[1，,2·] 二氮雜[5·，8·]甲橋啐啉]; (5'S，8’R)-3’-第三丁基·5，，6，，7，，8，-四氫螺[環丙烷-1，9'-[Γ，2，] 二氮雜[5·，8·]甲橋啐啉]; (5'RS，8'SR)-3'_[(1-甲基環丙基）甲基]-5，，6，，7，，8，-四氫螺[環 丙烧-1，9|-[1，，2’]二氮雜[51,8|]甲橋_啉]; (5’RS，8’SR)-3’-(l-甲基環丙基）_5，，6ι,7ι，8，_ 四氫螺[環丙 烧-1，9’-[1’,2']二氮雜[5，，8，]甲橋啐啉]; (5'RS，8’SR)-3'-環丙基-4·-曱基-5·，6’,7’,8，-四氫螺[環丙 烧-1，9’-[1’，2’]二氮雜[5，，8，]曱橋碲啉]; 3-環丙基-5,6,7,8-四氫_5,8-乙橋碎啉； 3-[(1_甲基環丙基）曱基]_5,6,7,8_四氫_5,8_乙橋啐啉； 3-(2,2-二曱基丙基）_5,6,7,8_四氫_5,8_乙橋啐啉；及 3-第二丁基_5,6,7,8-四氣-5,8-乙橋碎琳。 本發明之式（I)化合物之製備可以依序或彙集合成途徑進 行。本發明之合成展示於以下流程中。進行反應及純化所 得產物所需之技術為熟習此項技術者所知。以下對過程之 說明中所使用之取代基及指數具有上 文所給出之含義。 通常’可容易地藉由以肼處理式（Π)化合物來獲得式⑴ 化合物：可使用不同的反應條件來進行該縮合反應，例 如.（1)在諸如對甲苯磺酸之酸存在下在甲苯中加熱（Π)與 單水合肼；（ii)在回流溫度下在水/乙酸之混合物中加熱（π) 141401.doc -18- 201006802 及單水合肼；（iii)在諸如三乙胺之鹼存在下在回流溫度下 於諸如乙醇之溶劑中加熱（II)及單水合肼。 不同條件之應用取決於所使用之相應起始物質且在實驗 部分中給予概述。（II)型化合物之雙鍵的幾何結構可為E或 Z，或E與Z之混合物。與雙鍵幾何結構無關，可藉由選擇 上文所概述及實驗部分中所例示之最適當的反應條件使 (H)轉化成（I)。 流程1 ❹ R1
流程1中用作起始物質之II型化合物可如流程2中所概述 來製備。 因而’在使式（ΠΙ)之1，2-二酮與式（IV)之膦酸酯發生霍 納-埃蒙斯（Horner-Emmons)(或維蒂希-霍納（Whtig Horner))反應後，此舉產生式（II)化合物。可使用之條件為 (例如）：（i)在回流條件下在第三丁醇溶劑中以第三丁醇卸 作為鹼；或（ii)在〇°C下在THF溶劑中以NaH作為驗。 141401.doc •19· 201006802 視R1、R2、R3基團及反應條件而定，式（II)化合物之雙 鍵幾何結構可為E、Z或E與Z之混合物。在大多數情況 下，獲得混合物，其可藉由層析法來分離或用作成環反應 中之混合物。可藉由NMR來確定式（II)化合物之雙鍵的立 體化學。亦有可能使用相應的α-鹵代酮類似物替代（IV)型 膦酸醋，且進行雷福馬斯基反應（Reformatsky reaction)， 接著消除水（關於該類反應之一個實例，請參看：Huang, J. Chem. Soc·，Perkin Trans. 1, 1989，2397)。 對於R1為烷基之式（III)化合物而言，式（II)化合物較佳 係作為主產物獲得，此係由於鄰近於R1之羰基的反應性因 位阻而較低。在獲得混合物之情況下，可容易地藉由層析 法來分離此等混合物且相應地作進一步處理。 流程2
KOtBu,第三丁醇，回流
或 NaH, THF , 0°C
式（IV)之膦酸酯在文獻中係已知的或可藉由標準程序來 製備。製備化合物（IV)之一個實例係由以下步驟組成： 141401.doc -20- 201006802 在-78°C下在溶劑THF中以諸如正丁基鋰之鹼處理烷基-膦 酸二曱酯，且隨後與烷基羧酸酯反應以獲得（IV)。或者， 可在反應中使用甲基-膦酸二甲酯（R2=H)，隨後進行烷基 化步驟以引入R2;在諸如第三丁醇鉀或正丁基鋰或碳酸鉀 之鹼存在下使（IV)(R=H)與烷基化試劑（R2-函基）反應（關於 類似反應，請參看：B_ Kirschberger, Synthesis, 1986，11， 926)。 流程2中使用之1,2-二酮（III)為市售者、文獻中之已知者 • 或可藉由此項技術中已知之方法的組合（流程3)來製備。製 備二酮（III)之較佳方法係由在回流溫度下在乙酸中以Se02 氧化相應一元酮（V)組成。或者，可藉由首先使（V)與烷基 亞硝酸酯反應以產生相應肟且隨後使該肟水解成式（III)化 合物來進行轉化（關於一般方法，請參看：B. E. Love等人 Synth. Communications; 1999; 16; 2831) ° 流程3
(V) (Ml) 製備式（II)化合物（其中R2為Η)之替代途徑係由根據流程 4使式（V)之酮與式（VI)之化合物反應組成。該反應可類似 於由 Mukaiyama(J. Am. Chem. Soc·，1974，96，7503)描述之 方法經由交叉醛醇反應達成；使（V)在四氣化鈦存在下經 141401.doc •21 · 201006802 由其預形成之矽烷基烯醇醚與式（ιν)之甲醯基羰基反應， 以在主要偶合產物脫氫之後獲得（11)(其中R2為H)。化合物 (VI)為市售者或類似於文獻中描述之方法來製得，例如來 自相應甲基酮及Se02氧化（關於文獻實例，請參看：K.C. Joshi，Heterocycles, 1981，16, 1545)或來自 α-鹵代嗣及 Swern氧化（關於實例，請參看·· D. Swern, Synthesis, 1981， 165)。 流程4
(V) (VI) 在流程5中概述製備式（I)化合物之另一替代途徑：其在 於使式（VII)之1,4-二酮與肼在上文論述之條件下反應以獲 得式（VIII)之二氫噠嗪（圖示若干可能之異構形式中之一 者）。接著，可例如用鈀/木炭或諸如Br2之另一氧化試劑使 此等二氫噠嗪芳族化（關於類似程序，請參看： Baumgarten, J. Am. Chem. Soc. 1958，80，6609)以獲得式（I) 化合物。式（VII)之1,4-二酮為廣泛使用之合成建構體 (building block)，且在文獻中已知許多用於其製備之方法 (例如·· Corey J. Am. Chem. Soc. 1969，91，4926 ; Katritzky，J. Org. Chem. 1991, 56, 6917)。製備此等化合物 之更新實例為使用由A. Baba公開之程序（J. Org. Chem, 141401.doc -22- 20100 6802 1997，62, 8282):其係由在催化量之ZnCl2存在下在預先使 酮（V)轉化成相應烯醇化錫之後與α-鹵代酮（IX)反應組成。
R_
(V)
鹵基意謂Cl、Br或I °+ ha.^YR3 0 (IX) 製造式（I)化合物之方法為本發明之一個目標。 尤佳為包含下列步驟中之一者的製備式（I)化合物之方 法： a)使式（Ila)或式（lib)化合物：
R
0
A
R
R。 (Ila) 、 0 R3(IIb) 在肼存在下反應以獲得式（I)化合物；或 b)使式（VIII)化合物： 141401.doc -23· (VIII) 201006802 R1
R3 在氧化試劑存在下反應以獲得式⑴化合物； 其中A、R、R2及R3如上文所定義。 步驟b)之氧化試劑可例如為鈀/木炭或Br^ 上述用作治療活性物質之式⑴化合物為本發明之另一目 標。 φ 此外，本發明之一目標為用於製備用以預防及治療由與 酶ιΐβ_經基類_脫氫酶丨⑴阳SD1)相關之病症引起的疾 病之藥物的如上文所述之式⑴化合物。 同樣’本發明之—目標為包含如上文所述之式⑴化合物 及治療學惰性載劑的醫藥組合物。 本發明之另-較佳實施例為如上文所述之式⑴化合物用 於氣備用以治療或預防糖尿病、肥胖症、飲食障礙或血脂 異常之藥物的用途。 本發明之另-較佳目標為用作用以治療或預防糖尿病、 肥胖症、飲食障礙或血脂異常之藥物的式⑴化合物。 尤佳為如上文所述之式⑴化合物用於製備用以治療或預 防11型糖尿病之藥物的用途。 尤佳為用作用以治療或預防„型糖尿病之藥物的式⑴化 合物。 本發明之另一目標包含根據任何所述方法製造的如上文 141401.doc •24- 201006802 所述之式（i)化合物。 此外’本發明之一目標為一種治療或預防糖尿病、肥胖 症、飲食障礙及血脂異常之方法，該方法包含投與有效量 的如上文所述之式（I)化合物。 尤佳為一種治療或預防π型糖尿病之方法，該方法包含 投與有效量的如上文所述之式（I)化合物。 檢定程序 過渡表現及部分純化 將編碼人類ΙΙβ-HSDl蛋白之CDNA選殖至表現載體 pcDNA3(Stratagene)中。採用此構築體（關於詳情請參看： Alex Odermatt等人；j Biol Chem” 1999，第 274卷，第 40 期 ’ 28762-28770) ’ 利用脂質轉染胺（iip〇fectamine)於 HEK293 細胞中（ATCC編號：CRL-1573，描述於 Graham， F.L.，Smiley，J.，Russell，W.C.，Nairn，R·; (1977)中）過渡表 現該蛋白質。在轉染後48 h，以冰冷PBS(磷酸鹽緩衝鹽 水）洗滌細胞兩次。向1體積於PBS中之細胞懸浮液中添加2 體積冰冷溶解緩衝液（50 mM Tris ; pH 7.5 ; 1 mM EDTA ; 100 mM NaCl)。藉由波特（potter)均質器（20次）來使細胞溶 解。用尖端音波處理器（tip sonicator)(10%輸出；2x30秒） 對所得勻漿作超音波處理，且藉由低速離心（10 minx9000 g ; 4°C)使其澄清。藉由高速離心（60 minx 11〇,〇〇〇 g)收集 微粒體部分。使所得離心塊再懸浮於儲存缓衝液（20 mM Tris，pH 7.5 ; 1 mM EDTA ; 10%甘油）中，且重複離心操 作。將含有微粒體部分之所得離心塊再次溶解於儲存緩衝 141401.doc -25· 201006802 液中，且使等分試樣保持冷凍於液態氮中，直至使用。 表現ΙΙβ-HSDl之穩定細胞株的產生 亦採用過渡表現人類ΙΙβ-HSDl之同一構築體建立穩定 表現該蛋白質之細胞株。簡言之，根據製造商之說明，使 用脂質轉染胺試劑（Gibco BRL)，以ΙΙβ-HSDl構築體轉染 (HEK293)細胞。在轉染後兩天，開始使用遺傳黴素 (geneticin)選擇（0.8 mg/ml)，且分離出若干穩定純系。將 其中一個純系進一步用於判別藥理學特徵。 微粒體檢定 在檢定緩衝液（100 mM NaCl ; 1 mM EDTA ; 1 mM EGTA ; 1 mM MgCl ; 250 mM蔗糖；20 mM Tris，pH 7.4 ;皮質酮50-200 nM ;及NADPH 1 mM)中，由不同濃度 之測試物質與自過渡表現人類ΙΙβ-HSDl之HEK293細胞分 離的微粒體（關於詳情，請參見上文）一起培育。在37°C下 培育60 min後，藉由加熱至80°C (5 min)且藉由添加抑制劑 生胃酮（1 μΜ)來停止檢定。使用市售之基於ELISA的皮質 醇僧測套組（由Assay Design, Inc.經銷）來測定此檢定中所 產生之皮質醇的量。用IC5〇值（例如，皮質醇之產生減少 50%時的濃度）來判別抑制劑。 細胞檢定 為了量測抑制劑在完整細胞中之作用，在96孔盤中於 DMEM中培養穩定表現人類ΙΙβ-HSDl之HEK293細胞（參見 上文）。首先向細胞添加抑制劑，且60 min後添加皮質酮。 在37°C下於5% C02氛圍中培育60 min後，移除部分培養 141401.doc •26- 201006802 基，且使用市售ELISA套組（由Assay Design, Inc.經銷）來 量測皮質酮形成皮質醇之轉化率。 在微粒體檢定中使用本發明之代表性化合物作為測試化 合物獲得的結果展示於下表中。
化合物 h Ιΐβ-HSD 1 實例 IC5〇(nM) 1 0.003 la 0.004 lb 0.001 2 0.02 2a 0.011 2b 0.013 3 0.006 4 0.058 5 0.603 5a 0.566 5b 0.382 6 0.035 7 0.047 8 0.006 9 0.001 10 0.002 11 0.002 12 0.001 141401.doc -27- 201006802 13 0.001 14 0.002 15 0.013 16 0.001 17 0.001 18 0.037 19 0.002 20 0.089 21 0.007 22 0.001 23 0.095 24 0.04 25 0.001 26 0.005 27 0.001 28 0.001 29 0.001 30 0.062 31 0.013 32 0.006 如上文所述之化合物具有低於1 nM之IC5G值。較佳化合 物具有介於〇·1 nM與0.001 nM之間的IC5Q值。更佳化合物 具有介於0.06 nM與0·001 nM之間的IC50值。 式（I)化合物以及其醫藥學上可接受之鹽及酯可用作藥物 141401.doc -28· 201006802 (例如，以醫藥製劑形式）。醫藥製劑可經體内，諸如經口 (例如，以錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬明膠膠囊及軟 明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液形式）、經鼻（例如，以鼻 喷霧劑形式）或經直腸（例如以栓劑形式）投與。然而，投藥 亦可以非經腸方式’諸如經肌肉内或靜脈内（例如以注射 溶液形式）來實現。
式（I)化合物以及其醫藥學上可接受之鹽及酯可用醫藥學 上惰性之無機或有機佐劑加工以便製造錠劑、包衣鍵劑、 糖衣藥丸及硬明膠膠囊。可例如將乳糖、玉米澱粉或其衍 生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等作為該等佐劑用於錠劑、 糖衣藥丸及硬明膠膠囊。 適用於軟明膠膠囊之佐劑為（例如）植物油、蠟、脂肪、 半固體物質及液體多元酵等。 適用於製造溶液及糖漿之佐劑為（例如）水、多元醇、蔗 糖、轉化糖、葡萄糖等。 ’、'、 適用於注射溶液之佐劑為（例如）水、醇類、多元醇、甘 油、植物油等。 適用於栓劑之佐劑為（例如）天然或硬化油、蠟、脂肪 半固體或液體多元醇等。 、穩 用於 可含 此外’醫藥製劑可含有防腐齊卜增溶劑、增黏物質 定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、 改變滲透壓之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦 有其他有治療價值之物質。 根據本發明，式⑴化合物及其醫藥學上可接受之鹽可用 14I401.doc •29- 201006802 於預防及治療關節炎、心血管疾病、糖尿病、腎衰竭且尤 其用於預防及治療飲食障礙及肥胖症。劑量可在較寬範圍 内變化，且當然將會適合於各特定情況下之個體需求。通 常’在經口投藥之情況下，每公斤體重約〇 1 mg至20 mg、較佳每公斤體重約〇.5 „^至4 mg(例如，每人約300 mg)且分成可例如由相同量組成之較佳1_3份個別劑量的每 曰劑量應較為適當。然而，應清楚的是當已展示有相關指 示時，可超過上文所給出之上限。 【實施方式】 在下文中利用不具限制性特徵之實例來說明本發明。 實例 實例1 (5’118,8’8只)-3’-(2,2-二甲基丙基）_5，，6,，7，，8，_四氫螺【環丙 烷·1，9’-[1，，2，】二氮雜[5，，8，】甲橋4啉] 步驟A] : (4,4·二曱基-2-側氧基_戊基膦酸二甲酯 在氬氣氛圍下將甲基膦酸二甲酯（9 53 g)sTHF(5〇 mL) 中之溶液冷卻至-65°C，且用48 mL正丁基鋰於己烷中之 1.6 Μ溶液逐滴處理，同時保持反應混合物之溫度低 於-65°C。在攪拌15分鐘之後，缓慢添加3,3_二甲基-丁酸 甲酯（5 g於5 ml THF中），且攪拌該混合物3〇分鐘（保持反 應溫度低於-65°C)。使反應混合物溫熱至ot，以丨N Hci 水溶液中止反應，且接著在AC〇Et與水之間分溶。分離各 層，以水洗滌有機層，經MgS〇4乾燥，過濾且蒸發以獲得 /炎貫色液體狀4,4-二甲基_2-側氧基_戊基）_膦酸二曱酯（9 u 141401.doc •30- 201006802 g) » MS (ESI): 223.2 (MH+)。 步驟B]:螺[二環[2.2.1]庚烷-7，1'-環丙烷]-2,3-二酮 在室溫下以Se02(16.15 g)處理8_6 g螺[二環[221]庚 烷-7，Γ-環丙烷]-2-酮（外消旋）（合成：N. J. Turro, JACS, 1980，102，6056)於38 ml乙酸中之溶液，且接著在回流下 加熱該懸浮液12 he使反應混合物冷卻至室溫，過渡且以 乙酸乙醋洗蘇濾餅。用3 N NaOH水溶液使滤液呈驗性， 且再添加AcOEt。分離各層，使有機層經Na2S04乾燥，過 濾、並蒸發。藉由急驟層析法（庚烧/AcOEt : 1〇〇%至90%)純 化殘餘物以獲得黃色固體狀螺[二環[2·2·1]庚烷-7,1，-環丙 烷]-2,3-二酮（2.5§)。]^8(丑81):168(1^+>^4)+。 步驟C] : (3Ε)-3-(4,4-二甲基-2-側氧基亞戊基）螺[二環 [2.2.1]庚烧-7，1’-環丙烧]_2·嗣及（3Ζ)-3-(4,4-二曱基-2-側氧 基亞戊基）螺[二環[2·2·1]庚烷-7，Γ-環丙烷]-2-酮 在氬氣氛圍下將（4,4-二甲基-2-侧氧基-戊基膦酸二曱 醋（1.249 g)於THF(40 ml)中之溶液冷卻至〇°c，且以4份添 加氫化納（0.268 g)。接著，向反應混合物中逐滴添加溶解 於THF(30 ml)中之螺[二環[2 2 j]庚烷_71，_環丙烷]_23_二 酮（1.023 g)。接著’再在〇艽下攪拌混合物15分鐘（根據 TLC分析，直至反應完畢）。使反應混合物在水/3 n HC1與 AcOEt之間分溶，分離各層，用飽和溶液洗滌有機 層’經Na2S〇4乾燥，過濾且蒸發。藉由急驟層析法以庚烷 /AcOEt: 100%至95%作為溶離劑來純化殘餘物，以分別獲 得呈黃色油狀之（3E)-3-(4,4-二甲基-2-側氧基亞戊基）螺[二 141401.doc •31- 201006802 環[2.2.1]庚烷-7，1，-環丙烷]-2-酮（0.284 g)及（3Z)-3-(4,4-二 甲基-2-側氧基亞戊基）螺[二環[2.2.1]庚烷-7，1，_環丙烷]-2-酮（0.287 g)，其直接用於下一步中。藉由NMR來確定E/Z 異構體。 步驟D]:(。’尺呂^^尺^-⑺之-二曱基丙基^/^^-四氫 螺[環丙烷-1，9，-[1，，2，]二氮雜[5，，8，]甲橋啐啉] 在室溫下以單水合肼（0.237 g)及三乙胺（0.234 g)處理 (3E)-3-(4,4-二曱基-2-側氧基亞戊基）螺[二環[2.2.1]庚 烧-7,1'-環丙烷]-2-酮（0.284 g)於乙醇（15 ml)中之溶液，且 接著將該混合物加熱至回流歷時12 h(油浴溫度：105°C )。 使反應混合物在水與AcOEt之間分溶。接著分離各層；使 合併之有機層經Na2S04乾燥，過濾且蒸發。藉由急驟層析 法（庚烧/AcOEt : 100%至65%)純化殘餘物以獲得呈淡黃色 固體狀之（5，RS，8'SR)-3'-(2,2-二曱基丙基）-5，，6，,7，，8，-四氫 螺[環丙烷-1，9，-[Γ，2']二氮雜[5，，8，]曱橋啐啉](0.188 g)。MS (ESI): 243.1 (MH+)。 在與上文相同之反應條件下，使（3Z)_3_(4,4-二甲基_2-側氧基亞戊基）螺[二環[2.2.1]庚烷-7, Γ-環丙烷]-2-酮（0.287 g)轉化成所要化合物（S'RSJ'SRW’-PJ-二曱基丙基）-5’’6'，7’，8'-四氫螺[環丙烷_159，_[1，,2']二氮雜[5'，8，]曱橋啐 啉](0.191 g) 〇 實例la、實例lb (S’R，8’S)_3’-(2,2_二甲基丙基）-5’，6，，7，，8，-四氩螵 I環丙烷-1，9’-[1’，2’1二氮雜【5’，8’】甲橋唓啉 J及（5，S，8，R)-3，-(2,2-二甲 141401.doc -32· 201006802 基丙基）-5，，6，,7，，8’-四氫螺[環丙烷山^口，，；^】二氣雜 【5’，8’]甲橋唓啉】 使實例1之化合物經受製備HPLC，其中使用對掌性管柱 Chiralpak AD以庚烧/異丙醇：95/2作為溶離劑，從而獲得 兩種呈光學純形式的白色固體狀對映異構體。 根據實例1步驟A]至D]製備下列化合物。 實例2 (5，RS，8，SR)-3，-第三丁基-5，，6，，7，，8，-四氩螺[環丙烷 • [Γ，2’]二氮雜[5’，8·]甲橋啐啉】 灰白色固體MS (ESI): 229.0 (ΜΗ+)。由螺[二環[2.2.1]庚 烷-7，1'-環丙烷]-2,3-二酮、（3,3-二甲基-2-側氧基-丁基）_膦 酸二甲酯、單水合肼製得。 實例2a、實例2b (5’R，8’S)-3，-第三丁基-5，，6，，7，，8，-四氩螺[環丙烷 4,9，-[1’，2’】二氮雜[5’，8’】甲橋唓啉】及（5’S，8’R)_3’_第三丁基· 5’，6’，7，，8，-四氫螺[環丙烷-1，9’-[1，，2，]二氮雜[5，，8，】甲橋崎 ❿ 啉] 使實例2之化合物經受製備HPLC，其中使用對掌性管柱 • Chiralpak AD以庚烧/異丙醇：95/2作為溶離劑，從而獲得 兩種呈光學純形式的白色固體狀對映異構體。 實例3 (5’RS，8，SR)-3，-[(l-甲基環丙基）甲基】-5’，6*，7’,8，-四氩螺 [環丙烷-1，9’-【1’，2’]二氮雜[5’，8’]甲橋4啉] 淡黃色固體MS (ESI)·· 241·1 (MH+)。由螺[二環[2.2.1]庚 141401.doc -33- 201006802 、元，1 ·環丙烧]-2,3-二酮、[3-(ι曱基_環丙基）_2_側氧基_ 丙基]-膦酸二甲酯、單水合肼製得。 起始物質之製備： 1) 3 (1-甲基_環丙基）_2側氧基丙基]膦酸二甲酯之製 備： 根據實例1步驟A]由甲基-膦酸二曱酯（7 44 g)、正丁基 鋰（1.6 Μ，37.5 ml)及（1-甲基-環丙基）_乙酸乙酯（4 266 g) 進行製備’在藉由急驟層析法以庚烷/AcOEt : 60%至40% 作為溶離劑來純化之後獲得呈淡黃色液體狀的此化合物 (2.4 g) 〇 3.2)(1-甲基-環丙基）_乙酸乙酯之製備： 在室溫下在氬氣氛圍下以CH2I2(14_86 g)及3-甲基-丁 -3-稀酸乙醋（3.9 g)處理懸浮於乙醚（20 ml)中之Zn-Cu偶合物 (10.726 g) ’且在60°c下於閉合反應瓶中加熱2〇 h。接著， 將該混合物冷卻至室溫，添加Ac〇Et(5〇 ml)且過濾反應混 合物。以AcOEt洗滌濾餅，以水洗滌合併之濾液（125 ml) ’經MgS〇4乾燥且接著進行蒸發（施加40毫巴之真空）。 此舉獲得棕色液體狀的所要（1-甲基·環丙基乙酸乙酯（4.4 g) ’其基本上為純的（根據NMR)且直接用於下一反應步 驟。 實例4 (5’RS，8’SR)-3’-(l-甲基環丙基）·5’，6’，7’，8’_四氩螺[環丙烷-1，9’-【1’，2’】二氮雜【5’，8’]甲橋碲啉] 淡黃色固體MS (ESI)·· 227.0 (ΜΗ+)。由螺[二環[2.2.1]庚 141401.doc -34- 201006802 烷-7，1·-環丙烷]-2,3-二酮、[2-(1-曱基-環丙基）-2-側氧基-乙基]-膦酸二曱酯、單水合肼製得。 實例5 (5iRS，8iSR)-3·-環丙基-5，，6，，7，，8，-四氫螺[環丙烷-1,9，-[1’,2’]二氮雜[5’，8’】甲橋啐啉】 淡黃色黏性油 MS (ESI): 213.0 (MH+)。由螺[二環[2.2.1] 庚烷-7，1·-環丙烷]-2,3-二酮、（2-環丙基-2-側氧基-乙基）-膦 酸二甲酯、單水合肼製得。 實例5a、實例5b (5’R，8’S)-3’_環丙基，5，，6，，7，，8，-四氫螺【環丙烷-1，9，-[Γ，2，】 二氮雜[5’，8’]甲橋唓啉】及（5，S，8，R)-3’-環丙基-5，，6，，7，，8，-四氫螺[環丙烷-1，9，-【1，，2，】二氮雜[5，，8，】甲橋唓啉] 使實例5之化合物經受製備HPLC，其中使用對掌性管柱 Chiralpak AD以庚烷/異丙醇：95/5作為溶離劑，從而獲得 兩種呈光學純形式的白色固體狀對映異構體。 實例6 (5，RS，8’SR)-3，-環丙基-4，-甲基·5，，6，，7，，8，-四氩螺[環丙 烷-1，9’-[1’，2，]二氮雜[5，，8，】甲橋4啉】 淡黃色油 MS (ESI): 227.2 (ΜΗ+)。由螺[二環[2.2.1]庚 烷-7，1’-環丙烷]-2,3-二酮、（2-環丙基-1-甲基-2-側氧基-乙 基）-膦酸二乙酯、單水合肼製得。 實例7 3-環丙基-5,6,7,8_四氫·5,8-乙橋啐啉 白色固體MS (ESI): 201.1 (ΜΗ+)。由二環[2.2.2]辛烷- 141401.doc 35· 201006802 2,3-一鲷、（2·環丙基-2-側氧基-乙基）-膦酸二甲醋、單水合 肼製得。 起始物質之製備 7· 1)二環[2.2.2]辛烷-2,3-二酮之製備 類似於實例1步驟B]:使二環[2.2.2]辛-2-酮（1.416 g)(合 成.JOC.，1993，58，7622)、Se〇2(2.218 g)於乙酸（8 ml)中 在13 0°C下加熱12 h後，藉由急驟層析法（庚烷/Ac〇Et 100%至75%)來純化粗產物’獲得黃色固體狀二環[2 2 2]辛 烷-2,3-二酮（0.396 g)。MS (ESI): 156 (M+ NH4)+。 實例8 3-[(l-甲基環丙基）甲基]-5,6,7,8-四氫-5,8-乙橋啐啉 淡黃色固體MS (ESI): 229.2 (MH+)。由二環[2.2.2]辛烷-2，3- —_、[3-(1-甲基-環丙基）-2-側氧基-丙基]-膦酸二甲 酯、單水合肼製得。 實例9 3-(2,2-二甲基丙基）_5,6,7,8·四氩-5,8-乙橋啐啉 白色固體MS (ESI): 231.1 (MH+)。由二環[2.2.2]辛烷- 2.3- 二酮、（4,4-二曱基-2-側氧基-戊基）-膦酸二甲酯、單水 合肼製得。 實例10 3-第三丁基-S，6,7,8-四氩-5,8-乙橋今琳 白色固體MS (ESI): 217.1 (MH+)。由二環[2·2·2]辛烷 _ 2.3- 二酮、（3,3-二甲基-2-側氧基-丁基）-膦酸二曱醋、單水 合肼製得。 141401.doc -36- 201006802 實例11 (5’RS，8’SR)-3’-(l-甲基環丙基）_5，，6，，7，，8，-四氫螺[環戊烷-1，9’-[1’，2’】二氮雜[5，，8’】甲橋畤啉】 淡黃色固體MS (ESI): 255.2.1 (MH+)。由螺[二環[2.2.1] 庚烷-7，Γ-環戊烷]_2,3_二酮、2_(1_甲基_環丙基）_2_側氧基_ 乙基]-膦酸二甲酯、單水合肼製得。 起始物質之製備： 11.1) 螺[二環[2.2_1]庚烷_7，1，_環戊烷]_2_酮之製備 以 10% Pd/C(35 mg)處理二環[2.2_1]庚-5-烯-2-酮-7-螺-1’-環戊院（1.063 g)(合成：Α·Ρ· Marchand等人，JOC, 1985, 50，396)於乙醇（15 ml)中之溶液，且接著在室溫下在大氣 壓下氫化12 h。藉由過濾移除催化劑，且在真空中濃縮濾 液（30°C，85巴）以獲得無色油狀的所要螺[二環[2.2.1]庚 烷-7,Γ-環戊烷]-2-酮（1.05 g)，其基本上為純的且直接用於 下一步〇 11.2) 螺[二環[2.2.1]庚烷-7,Γ-環戊烷]-2,3-二酮之製備 如實例1步驟B]中所描述：使螺[二環[2.2.1]庚烷-7,1’-環 戊烷]-2-酮（1.05 g)、Se02(1.56 g)於乙酸（5 ml)中在 120°C 下加熱12 h後，藉由急驟層析法（庚烷/AcOEt 100%至90%) 來純化粗產物’獲得黃色固體狀螺[二環[2.2.1]庚烷-7，Γ-環戊烷]-2,3-二酮（〇·88 g)。MS (ESI): 196.2 (Μ+ ΝΗ4)+。 實例12 (5，RS，8，SR)-3’-【（l-甲基環丙基）甲基1-5’，6’，7’，8，-四氫螺 【環戊烷·1，9’-【1’，2’]二氮雜[5’，8’】甲橋啐啉] 141401.doc -37- 201006802 灰白色固體MS (ESI): 269」（MH+)。由螺[二環[22」]庚 烷-7，1·環戊烷]-2,3-二酿i、甲基_環丙基）_2側氧基_ 丙基]-膦酸二曱酯、單水合肼製得。 實例13 (5 118,8 811)-3’-(2,2-二甲基丙基）_5’，6，，7’，8’-四氣螺【環戊 烷_1，9，-[1，，2’】二氮雜[s，，8，】甲橋啐啉】 灰白色固體MS (ESI): 271.1 (MH+)。由螺[二環[2.2.1]庚 烷環戊烷]-2,3-二酮、（4,4-二甲基-2-側氧基-戊基）_膦 酸二甲酯、單水合肼製得。 實例14
(5’RS，8，SR)-3，-第三丁基-5，，6，，7，，8丨-四氩螺【環戊烷_1，9，_ ί1%!’]二氮雜[5’，8’1甲橋畤啉I 灰白色固體MS (ESI): 257.1 (MH+)。由螺[二環[2.2.1]庚 烷-7，1，-環戊烷]-2,3-二酮、（3,3-二甲基-2-側氧基-丁基）_膦 酸二曱酯、單水合肼製得。 實例15 (5，RS，8’SR)-3，·環丙基 _5，，6，，7，，8’-四氫螺[環戊烷-19,. [Γ，2’】二氮雜[5’，8’]甲橋碲啉] 灰白色油MS (ESI): 241.2 (ΜΗ+)。由螺[二環[2.2.1]庚 烷_7，1'-環戊烷]-2,3-二酮、（2-環丙基-2-側氧基-乙基）_膦酸 二曱酯、單水合肼製得。 實例16 (5RS，8SR)-9,9-二甲基 _3-[(1_甲基環丙基）甲基]-5,6,7,8-四 氩-5,8-甲橋4啉 141401.doc • 38· 201006802 淡黃色固體MS (ESI): 243.1 (MH+)。由7,7-二甲基-二環 [2.2·1]庚燒·2,3_ 二酮（R. F· Childs等人 ’ J. Am. Chem. Soc.; 1980; 102; 4159)、[3-(1-甲基-環丙基）_2-側氧基-丙基]-膦 酸二甲酯、單水合肼製得。 實例17 (5只，88)-8,9,9-三甲基-3-[(1-甲基環丙基）甲基】_5,6,7,8-四 氫-5,8-甲採碎琳 淡黃色固體MS (ESI): 257.1 (MH+)。由（1S，4R)-1，7,7-三 ϋ 甲基-二環[2·2·1]庚烷-2,3-二酮（市售）、[3-(1-甲基-環丙 基）-2-侧氧基-丙基]-膦酸二甲酯、單水合肼製得。 實例18 (5RS，8SR)-3-[(l-甲基環丙基）甲基卜5,6,7,8•四氫·5,8_甲橋 淡黃色固體MS (ESI): 215.2 (ΜΗ+)。由（1S，4R)-二環 [2_2.1]庚烧-2,3-二酮（Μ· Hanack 等人，Justus Liebigs Annalen der Chemie; 1973; 1557)、[3-(1-曱基·環丙基）-2- 側氧基-丙基]-膦酸二甲酯、單水合肼製得。 實例19 (5’只8,8,8只)-3，-[4-氟-2-(三氟甲基）苯基]_5，，6丨，7，，8，_四氫螺 [環丙烷-1，9，-[1，，2，]二氮雜[5，，8，】甲橋啐啉】 灰白色固體MS (ESI): 335.1 (MH+)。由螺[二環[2.2.1]庚 烷-7，1·-環丙烷]-2,3-二酮、[2-(4-氟-2-三氟甲基-苯基）-2-側氧基-乙基]-膦酸二甲酯、單水合肼製得。 實例20 -39- 141401.doc 201006802 (5’RS，8’SR)-3’-(5_ 甲基 _1-苯基-1H-吡唑-4-基）-5*，6’，7’，8’-四氩螺[環丙烷-1，9’_[1，，2，】二氮雜[5，，8，]甲橋啐啉] 黃色泡沫MS (ESI): 329.1 (MH+)。由螺[二環[2.2.1]庚 烷-7，1'-環丙烷]-2,3-二酮、[2_(5·曱基-1-苯基-1H-吡唑_4-基）-2-側氧基-乙基]-膦酸二曱酯、單水合肼製得。 實例21 (5，RS，8，SR)-3，-(2-氣-4-氟苯基）-5，，6，，7，，8’-四氫螺[環丙 烷-1，9’-【1’，2’]二氮雜【5’，8’】甲橋啐啉】 黃色固體MS (ESI): 301.1 (MH+)。由螺[二環[2.2.1]庚 烷-7，Γ-環丙烷]-2,3-二酮、[2-(2-氣-4-氟-苯基）-2-側氧基-乙基]-膦酸二曱酯、單水合肼製得。 實例22 (5，118,8,811)-3，-[2-(三氟甲基）苯基]-5’，6，，7，，8，-四氩螺[環 丙烷-1，9’-【1’，2’】二氮雜[5，，8，】甲橋唓啉】 淡黃色固體MS (ESI): 317.1 (MH+)。由螺[二環[2.2.1]庚 烷-7，1·-環丙烷]-2,3-二酮、2-側氧基-2-(2-三氟甲基-苯基）· 乙基]-膦酸二甲酯、單水合肼製得。 實例23 (5，118,8,811)-3，-(1-第三丁基-5-甲基-111-吡唑-4-基）-5，，6，， 7，，8，-四氩螺[環丙烷-1，9’-[1’，2，】二氮雜[5’，8·】甲橋啐啉】 黃色固體MS (ESI): 309.2 (MH+)。由螺[二環[2.2.1]庚 烷-7，Γ-環丙烷]-2,3-二酮、[2-(1-第三丁基-5-甲基-1H-吡 唑-4-基）-2-側氧基-乙基]-膦酸二甲酯、單水合肼製得。 實例24 141401.doc -40· 201006802 (5’RS，8’SR)-3，-【5-氣-2·(三氟甲基）苯基】-5’，6，，7\8，-四氩螺 ί環丙烷-1，9，-【1，，2，】二氮雜丨5，，8，】甲橋唓啉] 黃色非晶形固體MS (ESI): 351.1 (ΜΗ+)。由螺[二環 [2.2.1]庚烷-7,1'-環丙烷]_2,3_二酮、[2-(5-氣-2-三氟甲基· 苯基）-2-側氧基-乙基]-膦酸二甲酯、單水合肼製得。 實例25 3-[4·氟-2-(三氟甲基）苯基ι_5,6,7,8·四氫-5,8-乙橋啐啉 白色固體MS (ESI): 323.1 (ΜΗ+)。由二環[2.2.2]辛烷-2,3-• 二酮、[2-(4-氟-2·三氟甲基-苯基）-2-側氧基-乙基]•膦酸二 曱酯、單水合肼製得。 實例26 (5’RS，8’SR)-3，-(2-甲基苯基）-5，，6，，7，，8，-四氩螺【環丙烷· 1，9’-[1’，2’]二氮雜[5，，8，]甲橋唓啉] 淡黃色油 MS (ESI): 363.0 (MH+)。由螺[二環[2.2.1]庚 烧-7,1’-環丙烷]-2,3-二酮、（2-側氧基-2-鄰甲苯基-乙基）-膦 酸二甲酯、單水合肼製得。 實例27
(5’只8,8,811)-3，-[4-氟-2-(三氟甲基）苯基]-5，，6，，7，，8，-四氩螺 【環戊烷-1，9’-[1，，2，]二氮雜[5，，8，】甲橋4啉J 灰白色固體MS (ESI): 363.2 (MH+)。由螺[二環[2.2.1]庚 烧-7，Γ-環戍烷]-2,3-二酮、[2-(4-氟-2-三氟曱基-苯基）-2-侧氧基-乙基]-膦酸二甲酯、單水合肼製得。 實例28 (5’118,8|811)-3’-(2-氣-4-氟苯基）-5，，6，，7，，8，-四氩螺[環戊烷- 141401.doc -41- 201006802 1，9’-【1’，2’]二氮雜[5’，8，】甲橋啐啉】 灰白色固體 MS (ESI): 329.1 (MH+)。由螺[二環[2.2.im 烷-7，1·環戊烷]-2,3-二酮、[2-(2-氯-4-氟-苯基）-2-側氧基_ 乙基]-膦酸二甲酯、單水合肼製得。 實例29 (5’RS，8’SR)-3，-(2-甲基苯基）-5，,6，，7，，8，_ 四氩螺[環戊 烷-1，9’-[1，，2’】二氮雜[5，，8，】甲橋啐啉】 灰白色固體MS (ESI): 291.0 (MH+)。由螺[二環[2.2.1]庚 烧巧，1 -環戊燒]-2,3-二鲖、（2-側氧基-2-鄰甲苯基-乙基）_膦 酸二甲酯、單水合肼製得。 實例30 (5’RS，8’SR)-3’-(5-甲基-1-苯基-1H-»* 峡-4-基）-5，，6，，7，,8，- 四氩螺[環戊烷1，9,-[1，，2，】二氮雜[5，，8，】甲橋唓啉】 淡白色固體MS (ESI): 357.2 (MH+)。由螺[二環[2.2.1]庚 烷-7，1’-環戊烷]-2,3-二酮、[2-(5-曱基-1-苯基-1H-吡唑-4-基）-2-側氧基-乙基]-膦酸二曱酯、單水合肼製得。 實例31 (5’狀，8’8只)-3，-(1-第三丁基-5_甲基_111-吡唑-4-基）_5’，6，， 7，，8’-四氫螺[環戊烷-1，9，-[1，，2，】二氮雜[5，，8，]甲橋啐啉] 黃色固體MS (ESI): 337.2 (MH+)。由螺[二環[2.2.1]庚 烷-7，1·-環戊烷]-2,3-二酮、[2-(1-第三丁基-5-甲基-1H-吡 °坐-4-基）-2-側氧基-乙基]-膦酸二曱醋、單水合肼製得。 實例32 (5'RS，8’SR)-3’-【5-氣-2-(三氟甲基）苯基】-5，，6，，7*，8，-四氫螵 141401.doc -42- 201006802 【環戊烷-1，9，-[1，，2，】二氮雜[5，，8，1甲橋啐啉】 黃色非晶形固體MS (ESI): 379.1 (MH+)。由螺[二環 [2.2.1]庚烷-7，1，-環戊烷]-2,3-二酮、[2-(5-氯-2-三氟甲基_ 苯基:)·2-側氧基_乙基]-膦酸二曱酯、單水合肼製得。
實例A 式（I)化合物可以本身已知之方式作為活性成份用於製造 以下組成之録;劑。 每一錠剤
活性成份 200 mg 微晶纖維素 155 mg 玉米澱粉 25 mg 滑石粉. 25 mg 經丙基曱基纖維素 20
425 mg 實例B
式⑴化合物可以本身已知之方式作為活性成份 以下組成之膠囊。 每一膠囊 活性成份 100.0 mg 玉米搬粉 20.0 mg 乳糖 95.0 mg 滑石粉 4.5 mg 硬脂酸鎂： 0.5 mg 220.0 mg 141401.doc 用於製造 -43-
Claims (1)
- 201006802 七、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物：其中： A為 CRaRb 或-CH2-CH2-; R1為氫或烷基； R2為氫或烷基； R為烧基、環烧基、環烧基-炫基、芳基、經取代之芳 基、1H- °比唾基或經取代之1 Η- η比β坐基，其中經取 代之芳基為經1至3個獨立地選自烧基、鹵素及商 烧基之取代基取代的芳基’且其中經取代之1 σ比唑基為經1至3個獨立地選自烷基及芳基之取代基 取代的1Η-βΛ η坐基； Ra為氫或甲基； R為氮或甲基；或 Ra及Rb與其所連接之碳原子一起形成環丙基、環丁基或 同時均為氫或物基，3為 以及其醫藥學上可接受之鹽及酯。 且其中及妒與 2.如請求項1之化合物’其中Α為CRaRb 141401.doc 201006802 其所連接之碳原子一起形成環丙基。 3. 如請求項1或2之化合物，其中a為-CH2-CH2-。 4. 如請求項1或2之化合物，其中R1為氫或曱基。 5. 如請求項1或2之化合物，其中R2為氫或甲基。 6. 如請求項1或2之化合物’其中R3為烷基、環烷基、環院 基-烷基、苯基、經取代之苯基、1H_吡唑基或經取代之 1H-"比嗤基，其中經取代之苯基為經1至3個獨立地選自 烷基、i素及i烷基之取代基取代的苯基，且其中經取 代之坐基為經1至3個獨立地選自烧基及苯基之取 參 代基取代的1H·吡唑基。 7. 如請求項1或2之化合物，其中R3為二甲基丙基、第三丁 基、環丙基、甲基環丙基、（甲基環丙基）甲基、苯基、 經取代之苯基、1H-吡唑基或經取代之1 Η·吡唑基，其中 經取代之苯基為經1至3個獨立地選自曱基、氟、氣及三 氟甲基之取代基取代的苯基，且其中經取代之1 Η_ 〇比唾 基為經1至3個獨立地選自甲基、第三丁基及苯基之取代 基取代的1Η-吡唑基。 ❹ 8. 如請求項1或2之化合物，其中R3為二甲基丙基、第三丁 基、環丙基、甲基環丙基、（甲基環丙基）甲基、苯基、 經曱基取代之苯基、經三氟甲基取代之苯基、經氟基及 二氣甲基取代之苯基、經氣基及三氟甲基取代之苯基、 經氣基及氟基取代之苯基、經曱基及苯基取代之1Η_^ 嗤基或經第三丁基及甲基取代之1Η_吡唑基。 9. 如請求項1或2之化合物，其係選自： 141401.doc 201006802 (5’RS，8，SR)-3，-(2,2-二甲基丙基）-5'，6’，7'，8、四氫螺[環丙 烷 _1，9，-[1'，2，]二氮雜[5，，8，]甲橋唓啉]; (5，R，8iS)-3，-(2,2-二甲基丙基）-5，，6’，7’，8’-四氫螺[環丙烷_ 1，941’，2’]二氮雜[5'，8’]甲橋4啉]; (5'8,8'汉)-3，-(2,2-二甲基丙基）-5，，6’，7’，8'-四氫螺[環丙烷_ 1,9'-[1'，2']二氮雜[5’，8’]甲橋4啉]; (5，RS，8，SR)-3，-第三丁基-5·，6，，7，，8，-四氫螺[環丙烧 _19，_ [1'，2']二氮雜[5·，8’]曱橋啐啉]; (5，R，8，S)_3，_第三丁基-5i，6’，7，，8，-四氫螺[環丙烧_19,_ Π'，2']二氮雜[5'，8」曱橋4啉]; (5’S，8，R)_3，_ 第三丁基-5，，6，，7'，8·-四氫螺[環丙烧 _19,_ Π'，2']二氮雜[5'，8’]曱橋 4 啉]; (5'RS，8’SR)-3，-[(l-曱基環丙基）曱基]-5，，6，，7，，8，-四氫螺 [環丙烷-1，9，-[Γ，2，]二氮雜[5，，8，]曱橋4啉]； (5’RS，8’SR)-3'-(l-曱基環丙基）-5，，6’，7，，8，-四氫螺[環丙烧_ 1，9’-[Γ，2·]二氮雜[5’，8·]甲橋 4 啉]; (5’RS，8，SR)-3，-環丙基-5，，6’，7’，8’·四氫螺[環丙烷·19,· Π’，2']二氮雜[5’，8’]曱橋 4啉]; (5’R，8，S)-3，-環丙基^^’了^-四氫螺卜裒丙烷^ ^，/] 二氮雜[5·,8」曱橋畤啉]; (5’S,8’R)-3’_環丙基-5’，6’，7’，8，-四氫螺[環丙烧_19，[1,2，] 二氮雜[5’，8·]曱橋啐啉]; (5iRS，8，SR)-3，·環丙基_4’-曱基-5’，6，，7，，8，_四氫螺[環丙烧_ 1，9’-[1’，2’]二氮雜[5’,8’]甲橋啐啉]; 141401.doc 201006802 3-環丙基·5,6,7，8 -四氮-5,8 -乙橋吟琳； 3-[(l-甲基環丙基）甲基]-5,6,7,8-四氫-5,8-乙橋崎琳； 3-(2,2-.一甲基丙基）-5,6,7,8 -四風-5,8 -乙橋吟嘴； 3-第三丁基-5,6,7,8-四氫-5,8-乙橋啐啉； (5’RS，8，SR)-3，_(1-甲基環丙基）-5·，6，，7·，8，-四氫螺[環戊烧_ 1，9·-[1’，2’]二氮雜[5’，8·]曱橋唓啉]; (5’RS，8’SR)-3’-[(l-甲基環丙基）曱基]-5，，6，，7，，8，-四氫螺 [環戊烷-1，9·-[1’,2’]二氮雜[5'，8’]甲橋啐啉]; (5’1^，8’81〇-3’-(2,2-二甲基丙基）-5，，6'，7’，8，-四氫螺[環戊 烷-1，9’-[1·,2·]二氮雜[5'，8’]甲橋 4 啉]; (5，RS,8，SR)-3，-第三丁基-5，，6，，7，，8，-四氫螺[環戊烷_1，9，-[1'，2’]二氮雜[5·，8·]甲橋 4 啉]; (5'RS,8，SR)-3，-環丙基-5·，6’,7’，8’-四氫螺[環戊烷-1,9’-[Γ，2’]二氮雜[5'，8·]曱橋唓啉]; (5RS，8SR)-9,9-二甲基-3-[(1-甲基環丙基）甲基]-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋畤啉； (511，88)-8,9,9-三甲基-3-[(1-甲基環丙基）甲基]-5,6,7,8-四 氫_5,8_曱橋4啉； (5RS，8SR)-3-[U-甲基環丙基）甲基]_5,6,7,8-四氫_5,8_ 甲 橋碎琳； (5，118,8,811)-3，-[4-氟-2-(三氟甲基）苯基]-5,，6，，7'，8'-四氮 螺[環丙烷-1，9，-[1'，2，]二氮雜[5'，8']甲橋唓啉]; (5，RS，8，SR)-3'-(5-甲基-1-苯基-旧-吡唑-4-基）-5 ’6’’7·’8 _ 四氫螺[環丙烷-lJ'-n’J']二氮雜[5，，8，]甲橋碎淋]; 141401.doc 201006802 (5'RS，8'SR)-3'-(2-氯-4-氟苯基）-5'，6'，7·，8'-四氣螺[環丙 烷-1,9·-[1’，2’]二氮雜[5'，8']甲橋 4 啉]; (5，118,8,811)-3，-[2-(三氟甲基）苯基]-5，，6|，7’，8'-四氫螺[環 丙烷-1，9，-[Γ，2·]二氮雜[5’，8’]甲橋 4 啉]; (S’RSj'SRy-U-第三丁基-5-甲基 _1Η- 〇比唾-4-基）-5，，6'，7，，8’-四氫螺[環丙烷-1，9，-[1，，2，]二氮雜[5·，8·]曱橋4 啉]; (5，118,8,811)-3'-[5-氣-2-(三氟甲基）苯基]-5'，6'，7’，8'-四氫 _ 螺[環丙烷-1，9·-[1·，2·]二氮雜[5'，8']甲橋4啉]; 3-[4-氟-2-(三氟甲基）苯基]-5,6,7,8-四氫-5,8-乙橋4啉； (5iRS,8，SR)-3，-(2-甲基苯基）-5·，6'，7，，8，-四氫螺[環丙烷_ 1,9’-[1'，2’]二氮雜[5',8']甲橋啐啉]; (5，RS，8，SR)-3，-[4-氟-2-(三氟甲基）苯基]-5，，6，，7，，8·-四氫 螺[環戊烷-1,9·-[Γ，2」二氮雜[5·，8·]甲橋4啉]; (5’RS,8，SR)-3，-(2-氣-4-氟苯基）_5，，6，，7，，8，_ 四氫螺[環戊 烷-1，9’-[1’,2’]二氮雜[5’，8·]甲橋 4 啉]; (5’RS，8，SR)-3，-(2-甲基笨基）-5，，6，，7，，8，-四氫螺[環戊燒_ 1，9’-[1·，2·]二氮雜[5'，8·]甲橋 4 啉]; . (5’RS，8，SR)-3，-(5-甲基-1-苯基-1Η-吡唑-4-基）-5,,6，，7,，8,- . 四氫螺 [環 戊烷-1，9，-[1，，2，]二氮雜[5，，8，]甲橋4啉]; (5，RS，8，SR)-3'-(l-第三丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基）_ 5'，6'，7'，8’-四氫螺[環戊烷-1，9’-[Γ,2，]二氮雜[5'，8']曱橋吟 淋];及 (5'RS，8’SR)-3’-[5-氣_2·(三氟甲基）苯基]·5·，6，，7ι，8，四氫 141401.doc 201006802 螺[環戊烷-1，9，-[1，，2，]二氮雜[5，，8，]曱橋碎淋]° 10.如請求項1或2之化合物，其係選自： (5，1^，8,811)-3'-(2,2-二甲基丙基）-5,，6，，7,，8'-四氫螺[環丙 烷-1，9，-[1，,2']二氮雜[5，,8']甲橋啐啉]; (5,尺，8,8)-3，-(2,2-二甲基丙基）-5，，6'，7'，8匕四氫螺[環丙烷-1，9’-[1·,2’]二氮雜[5’，8’]曱橋碎啉]; (53,8^)-3^(2,2-二曱基丙基）-5·，6，,7，,8'-四氫螺[環丙烷-1，9'-[1’，2']二氮雜[5',8|]甲橋碎啉]; (5，118,8,311)-3，-第三丁基-5，,6，，7，,8，-四氫螺[環丙烷-1，9，- ❹ [Γ，2']二氮雜[5’,8']甲橋 4 啉]; (5，R，8'S)-3'-第三丁基-5，,6·,7，，8，-四氫嫘[環丙烷-1,9，-[1'，2·]二氮雜[5'，8’]曱橋 4 啉]; (5，S，8，R)-3'-第三丁基-5’，6f，7，，8*-四氫嫘[環丙烷-1,9，-[1’，2’]二氮雜[5’，8’]曱橋啐啉]; (5，RS，8，SR)-3，-[(l-曱基環丙基）甲基]_5'，6’，7’，8’-四氫螺 [環丙烷-1，9，-[1，，2，]二氮雜[5'，8，]甲橋 4 啉]; (5，118,8,811)-3，_(1-曱基環丙基）-5'，6，，7，,8’-四氫螺[環丙烷-β 1，9'-[1'，2']二氮雜[5'，8’]甲橋4 啉]; (5，RS，8，SR)-3i-環丙基-4，-甲基-5，，6，,7，，8，-四氫螺[環丙烷_ 1，9^[1’，2’]二氮雜[5·，8·]甲橋 4 啉]; 3-環丙基-5,6,7,8-四氫-5,8-乙橋碎啉； 3-[(1-甲基環丙基）甲基]-5,6,7,8-四氫-5,8-乙橋吟琳； 3-(2,2-二甲基丙基）_5,6 7 8_四氫_5,8_乙橋_啉；及 3-第三丁基-5,6,7,8-四氫-5,8-乙橋碎你。 141401.doc -6 - 201006802 11. 一種製備如請求項1至10中任— 包含以下步驟中之一者： 項之化合物的方法 其 a)使式（Ila)或式（lib)之化合物：1至10中任一項之式⑴ 在肼存在下反應’獲得如請求項 化合物；或 b)使式（VIII)化合物：(VIII) • 在氧化試劑存在下反應，以獲得如請求項1至10中任一 項之式（I)化合物； 其中A ' R1、R2及R3係如請求項J中所定義。 12. 如請求項丨或2之化合物，其係用作治療活性物質。 13. 如凊求項1或2之化合物，其係用於製備用以預防及治療 由與酵素11β-羥基類固醇脫氫酶丨相關之病症引起之疾病 的藥物。 14. 一種醫藥組合物’其包含如請求項1至1〇中任一項之化 141401.doc 201006802 合物及治療上惰性之載劑。 15· 一種如請求項1至10中任一項之化合物的用途，其係用 於製備用以治療或預防糖尿病、肥胖症、飲食障礙或血 月旨異常之藥物。 16. —種如請求項丨至⑺中任一項之化合物的用途其係用 於製備用以治療或預防Π型糖尿病之藥物。 17.如請求項1或2之化合物，其係用作用以治療或預防糖尿 病、肥胖症、飲食障礙或血脂異常之藥物。 18. 如請求項1或2之化合物 糖尿病之藥物。 19. 如請求項1或2之化合物 造〇 其係用作用以治療或預防II型 其係如請杰TS , t 1 月永項11之方法來製 141401.doc 201006802 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：141401.doc
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