JP2011528003A - 糖尿病のための11β−HSD1阻害剤としてのテトラヒドロシンノリン - Google Patents
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Abstract
Description
Aは、CRaRb又は−CH2−CH2−であり;
R1は、水素又はアルキルであり;
R2は、水素又はアルキルであり;
R3は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、置換アリール、1H−ピラゾリル又は置換1H−ピラゾリルであり、ここで、置換アリールは、アルキル、ハロゲン及びハロアルキルから独立して選択される置換基1〜3個で置換されているアリールであり、そして置換1H−ピラゾリルは、アルキル及びアリールから独立して選択される置換基1〜3個で置換されている1H−ピラゾリルであり;
Raは、水素もしくはメチルであり;
Rbは、水素もしくはメチルであるか;又は
RaとRbは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチルもしくはシクロペンチルを形成しているが、
但し、RaとRbが、両者とも同時に水素又は両者とも同時にメチルである場合、R3は、(1−メチルシクロプロピル)メチルである)で示される化合物、並びに薬学的に許容しうるその塩及びエステルに関する。
(5’RS,8’SR)−3’−(2,2−ジメチルプロピル)−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン];
(5’R,8’S)−3’−(2,2−ジメチルプロピル)−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン];
(5’S,8’R)−3’−(2,2−ジメチルプロピル)−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン];
(5’RS,8’SR)−3’−tert−ブチル−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン];
(5’R,8’S)−3’−tert−ブチル−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン];
(5’S,8’R)−3’−tert−ブチル−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン];
(5’RS,8’SR)−3’−[(1−メチルシクロプロピル)メチル]−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン];
(5’RS,8’SR)−3’−(1−メチルシクロプロピル)−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン];
(5’RS,8’SR)−3’−シクロプロピル−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン];
(5’R,8’S)−3’−シクロプロピル−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン];
(5’S,8’R)−3’−シクロプロピル−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン];
(5’RS,8’SR)−3’−シクロプロピル−4’−メチル−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン];
3−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,8−エタノシンノリン;
3−[(1−メチルシクロプロピル)メチル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,8−エタノシンノリン;
3−(2,2−ジメチルプロピル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,8−エタノシンノリン;
3−tert−ブチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,8−エタノシンノリン;
(5’RS,8’SR)−3’−(1−メチルシクロプロピル)−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロペンタン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン];
(5’RS,8’SR)−3’−[(1−メチルシクロプロピル)メチル]−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロペンタン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン];
(5’RS,8’SR)−3’−(2,2−ジメチルプロピル)−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロペンタン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン];
(5’RS,8’SR)−3’−tert−ブチル−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロペンタン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン];
(5’RS,8’SR)−3’−シクロプロピル−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロペンタン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン];
(5RS,8SR)−9,9−ジメチル−3−[(1−メチルシクロプロピル)メチル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,8−メタノシンノリン;
(5R,8S)−8,9,9−トリメチル−3−[(1−メチルシクロプロピル)メチル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,8−メタノシンノリン;
(5RS,8SR)−3−[(1−メチルシクロプロピル)メチル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,8−メタノシンノリン;
(5’RS,8’SR)−3’−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン];
(5’RS,8’SR)−3’−(5−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン];
(5’RS,8’SR)−3’−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン];
(5’RS,8’SR)−3’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン];
(5’RS,8’SR)−3’−(1−tert−ブチル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン];
(5’RS,8’SR)−3’−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン];
3−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,8−エタノシンノリン;
(5’RS,8’SR)−3’−(2−メチルフェニル)−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン];
(5’RS,8’SR)−3’−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロペンタン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン];
(5’RS,8’SR)−3’−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロペンタン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン];
(5’RS,8’SR)−3’−(2−メチルフェニル)−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロペンタン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン];
(5’RS,8’SR)−3’−(5−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロペンタン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン];
(5’RS,8’SR)−3’−(1−tert−ブチル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロペンタン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン];及び
(5’RS,8’SR)−3’−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロペンタン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン]
から選択される式(I)で示される化合物である。
(5’RS,8’SR)−3’−(2,2−ジメチルプロピル)−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン];
(5’R,8’S)−3’−(2,2−ジメチルプロピル)−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン];
(5’S,8’R)−3’−(2,2−ジメチルプロピル)−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン];
(5’RS,8’SR)−3’−tert−ブチル−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン];
(5’R,8’S)−3’−tert−ブチル−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン];
(5’S,8’R)−3’−tert−ブチル−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン];
(5’RS,8’SR)−3’−[(1−メチルシクロプロピル)メチル]−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン];
(5’RS,8’SR)−3’−(1−メチルシクロプロピル)−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン];
(5’RS,8’SR)−3’−シクロプロピル−4’−メチル−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン];
3−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,8−エタノシンノリン;
3−[(1−メチルシクロプロピル)メチル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,8−エタノシンノリン;
3−(2,2−ジメチルプロピル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,8−エタノシンノリン;及び
3−tert−ブチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,8−エタノシンノリン
から選択される式(I)で示される化合物である。
a)式(IIa)もしくは(IIb):
b)式(VIII):
を含む、式(I)で示される化合物の製造方法である。
一過性発現及び部分精製
ヒト11β−HSD1の一過性発現に用いたものと同じ構築物を用いて、そのタンパク質を安定発現する細胞株も作製した。簡潔に説明すると、Lipofectamine試薬(Gibco BRL)を用いて、製造業者の使用説明書に従い、(HEK293)細胞を11β−HSD1構築物でトランスフェクションした。トランスフェクションの2日後に、ジェネティシン選択(0.8mg/ml)を開始して、複数の安定したクローンを単離した。一つのクローンを、更に薬理学的評価に使用した。
ヒト11β−HSD1を一過性発現するHEK293細胞(詳細は前記を参照)から単離されたミクロソームを、異なる濃度の試験物質と共にアッセイ緩衝液(100mM NaCl;1mM EDTA;1mM EGTA;1mM MgCl;250mM ショ糖;20mM トリス pH7.4;50〜200nM コルチゾン、及び1mM NADPH)中でインキュベーションした。37℃で60分間インキュベーションした後、80℃に加熱(5分間)して阻害剤カルベノキソロン(1μM)を添加することにより、アッセイを停止させた。このアッセイで生成されたコルチゾールの量を、市販のELISAに基づくコルチゾール検出キット(Assay Design, Inc.から販売)を用いて測定した。そのIC50値(例えば、コルチゾールの生成を50%低下させる濃度)により、阻害剤を特性評価した。
インタクト細胞における阻害剤の効果を測定するために、ヒト11β−HSD1(前記を参照)を安定発現するHEK293細胞を、96穴プレート中、DMEMで培養した。最初は阻害剤を、そして60分後にコルチゾンを細胞に添加した。5%CO2雰囲気下、37℃で60分間インキュベーションした後、培地の一部を取り出して、コルチゾンからコルチゾールへの変換を、市販のELISAキット(Assay Design, Inc.から販売)を用いて測定した。
実施例1
(5’RS,8’SR)−3’−(2,2−ジメチルプロピル)−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン]
工程A]:(4,4−ジメチル−2−オキソ−ペンチル)−ホスホン酸ジメチルエステル
THF(50ml)中のメチル−ホスホン酸ジメチルエステル(9.53g)の溶液を、アルゴン雰囲気下、−65℃に冷却し、反応混合物の温度を−65℃より低く保持しながら、ヘキサン中のN−ブチルリチウムの1.6M溶液48mlを滴下して処理した。15分間の撹拌後、3,3−ジメチル−酪酸メチルエステル(THF 5ml中5g)をゆっくりと加え、混合物を30分間撹拌した(反応温度を−65℃より低く保持した)。反応混合物を0℃に温めて、1N HCl水溶液でクエンチし、次にAcOEtと水で分液した。層を分離し、有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、4,4−ジメチル−2−オキソ−ペンチル)−ホスホン酸ジメチルエステル(9.21g)を明黄色の液体として得た。MS(ESI):223.2(MH+)。
酢酸38ml中のスピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−2−オン(rac)8.6g(synthesis: N. J. Turro, JACS, 1980, 102, 6056)の溶液を、室温にてSeO2(16.15g)で処理し、次に懸濁液を12時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄した。濾液を3N NaOH水溶液で塩基性化し、さらにAcOEtを加えた。層を分離し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/AcOEt:100%→90%)により精製して、スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−2,3−ジオン(2.5g)を黄色の固体として得た。MS(ESI):168(M+NH4)+。
THF(40ml)中の(4,4−ジメチル−2−オキソ−ペンチル)−ホスホン酸ジメチルエステル(1.249g)の溶液を、アルゴン雰囲気下、0℃に冷却し、水素化ナトリウム(0.268g)を4回に分けて加えた。スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−2,3−ジオン(1.023g)をTHF(30ml)に溶解し、次に反応混合物に滴下した。次に混合物を、0℃で更に15分間(TLC分析により反応が終了するまで)撹拌した。反応混合物を水/3N HClとAcOEtで分液し、層を分離し、有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、溶離剤としてヘプタン/AcOEt:100%→95%を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、(3E)−3−(4,4−ジメチル−2−オキソペンチリデン)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−2−オン(0.284g)及び(3Z)−3−(4,4−ジメチル−2−オキソペンチリデン)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−2−オン(0.287g)をそれぞれ黄色の油状物として得て、それらをそのまま次の工程に使用した。E/Z異性体比の決定はNMRにより行った。
エタノール(15ml)中の(3E)−3−(4,4−ジメチル−2−オキソペンチリデン)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−2−オン(0.284g)の溶液を、室温にて、ヒドラジン一水和物(0.237g)及びトリエチルアミン(0.234g)で処理し、次に混合物を12時間加熱還流した(油浴温度:105℃)。反応混合物を水とAcOEtで分液した。次に層を分離し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/AcOEt:100%→65%)により精製して、(5’RS,8’SR)−3’−(2,2−ジメチルプロピル)−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン](0.188g)を明黄色の固体として得た。MS(ESI):243.1(MH+)。
(5’R,8’S)−3’−(2,2−ジメチルプロピル)−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン]及び(5’S,8’R)−3’−(2,2−ジメチルプロピル)−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン]
実施例1の化合物を、溶離剤としてヘプタン/イソプロパノール:95/2を用いるキラルカラムChiralpak ADを使用する分取HPLCに付して、光学的に純粋な形態の2個の鏡像異性体を白色の固体として得た。
(5’RS,8’SR)−3’−tert−ブチル−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン]
オフホワイトの固体 MS(ESI):229.0(MH+)。スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−2,3−ジオン、(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
(5’R,8’S)−3’−tert−ブチル−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン]及び(5’S,8’R)−3’−tert−ブチル−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン]
実施例2の化合物を、溶離剤としてヘプタン/イソプロパノール:95/2を用いるキラルカラムChiralpak ADを使用する分取HPLCに付して、光学的に純粋な形態の2個の鏡像異性体を白色の固体として得た。
(5’RS,8’SR)−3’−[(1−メチルシクロプロピル)メチル]−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン]
明黄色の固体 MS(ESI):241.1(MH+)。スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−2,3−ジオン、[3−(1−メチル−シクロプロピル)−2−オキソ−プロピル]−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
3.1)3−(1−メチル−シクロプロピル)−2−オキソ−プロピル]−ホスホン酸ジメチルエステルの調製:
これを、実施例1、工程A]に従って、メチル−ホスホン酸ジメチルエステル(7.44g)、N−ブチルリチウム(1.6M,37.5ml)及び(1−メチル−シクロプロピル)−酢酸エチルエステル(4.266g)から、溶離剤としてヘプタン/AcOEt:60→40%を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、明黄色の液体(2.4g)として調製した。
ジエチルエーテル(20ml)に懸濁したZn−Cuカップル(10.726g)を、アルゴン雰囲気下、室温にて、CH2I2(14.86g)及び3−メチル−ブタ−3−エン酸エチルエステル(3.9g)で処理し、密閉反応バイアル中、60℃で20時間加熱した。次に混合物を室温に冷却し、AcOEt(50ml)を加え、反応混合物を濾過した。フィルターケーキをAcOEtで洗浄し、合わせた濾液を水(125ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、次に濃縮した(40mbarの減圧下)。これにより、所望の(1−メチル−シクロプロピル)−酢酸エチルエステル(4.4g)を褐色の液体として得たが、それは実質的に純粋であり(NMRによる)、そのまま次の反応工程に使用した。
(5’RS,8’SR)−3’−(1−メチルシクロプロピル)−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン]
明黄色の固体 MS(ESI):227.0(MH+)。スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−2,3−ジオン、[2−(1−メチル−シクロプロピル)−2−オキソ−エチル]−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
(5’RS,8’SR)−3’−シクロプロピル−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン]
明黄色の粘性油状物 MS(ESI):213.0(MH+)。スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−2,3−ジオン、(2−シクロプロピル−2−オキソ−エチル)−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
(5’R,8’S)−3’−シクロプロピル−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン]及び(5’S,8’R)−3’−シクロプロピル−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン]
実施例5の化合物を、溶離剤としてヘプタン/イソプロパノール:95/5を用いるキラルカラムChiralpak ADを使用する分取HPLCに付して、光学的に純粋な形態の2個の鏡像異性体を白色の固体として得た。
(5’RS,8’SR)−3’−シクロプロピル−4’−メチル−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン]
明黄色の油状物 MS(ESI):227.2(MH+)。スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−2,3−ジオン、(2−シクロプロピル−1−メチル−2−オキソ−エチル)−ホスホン酸ジエチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
3−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,8−エタノシンノリン
白色の固体 MS(ESI):201.1(MH+)。ビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3−ジオン、(2−シクロプロピル−2−オキソ−エチル)−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
7.1)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3−ジオンの調製
実施例1の工程B]と同様にして、酢酸(8ml)中、ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−オン1.416g(synthesis: JOC., 1993, 58, 7622)、SeO2(2.218g)から、130℃で12時間加熱し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/AcOEt 100→75%)により精製して、ビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3−ジオン(0.396g)を黄色の固体として得た。MS(ESI):156(M+NH4)+。
3−[(1−メチルシクロプロピル)メチル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,8−エタノシンノリン
明黄色の固体 MS(ESI):229.2(MH+)。ビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3−ジオン、[3−(1−メチル−シクロプロピル)−2−オキソ−プロピル]−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
3−(2,2−ジメチルプロピル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,8−エタノシンノリン
白色の固体 MS(ESI):231.1(MH+)。ビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3−ジオン、(4,4−ジメチル−2−オキソ−ペンチル)−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
3−tert−ブチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,8−エタノシンノリン
白色の固体 MS(ESI):217.1(MH+)。ビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3−ジオン、(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
(5’RS,8’SR)−3’−(1−メチルシクロプロピル)−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロペンタン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン]
明黄色の固体 MS(ESI):255.2.1(MH+)。スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロペンタン]−2,3−ジオン、2−(1−メチル−シクロプロピル)−2−オキソ−エチル]−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
11.1)スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロペンタン]−2−オンの調製
エタノール(15ml)中のビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−オン−7−スピロ−1’−シクロペンタン(1.063g)(synthesis: A.P. Marchand et al, JOC, 1985, 50, 396)の溶液を10%Pd/C(35mg)で処理し、次に大気圧下、室温で12時間水素化した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下(30℃、85bar)で濃縮して、所望のスピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロペンタン]−2−オン(1.05g)を無色の油状物として得たが、それは実質的に純粋であり、そのまま次の工程に使用した。
実施例1の工程B]に記載のとおり、酢酸(5ml)中、スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロペンタン]−2−オン1.05g、SeO2(1.56g)から、120℃で12時間加熱し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/AcOEt 100→90%)により精製して、スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロペンタン]−2,3−ジオン(0.88g)を黄色の固体として得た。MS(ESI):196.2(M+NH4)+。
(5’RS,8’SR)−3’−[(1−メチルシクロプロピル)メチル]−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロペンタン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン]
オフホワイトの固体 MS(ESI):269.1(MH+)。スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロペンタン]−2,3−ジオン、[3−(1−メチル−シクロプロピル)−2−オキソ−プロピル]−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
(5’RS,8’SR)−3’−(2,2−ジメチルプロピル)−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロペンタン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン]
オフホワイトの固体 MS(ESI):271.1(MH+)。スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロペンタン]−2,3−ジオン、(4,4−ジメチル−2−オキソ−ペンチル)−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
(5’RS,8’SR)−3’−tert−ブチル−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロペンタン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン]
オフホワイトの固体 MS(ESI):257.1(MH+)。スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロペンタン]−2,3−ジオン、(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
(5’RS,8’SR)−3’−シクロプロピル−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロペンタン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン]
オフホワイトの油状物 MS(ESI):241.2(MH+)。スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロペンタン]−2,3−ジオン、(2−シクロプロピル−2−オキソ−エチル)−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
(5RS,8SR)−9,9−ジメチル−3−[(1−メチルシクロプロピル)メチル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,8−メタノシンノリン
明黄色の固体 MS(ESI):243.1(MH+)。7,7−ジメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3−ジオン(R. F. Childs et al., J. Am. Chem. Soc.; 1980; 102; 4159)、[3−(1−メチル−シクロプロピル)−2−オキソ−プロピル]−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
(5R,8S)−8,9,9−トリメチル−3−[(1−メチルシクロプロピル)メチル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,8−メタノシンノリン
明黄色の固体 MS(ESI):257.1(MH+)。(1S,4R)−1,7,7−トリメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3−ジオン(市販)、[3−(1−メチル−シクロプロピル)−2−オキソ−プロピル]−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
(5RS,8SR)−3−[(1−メチルシクロプロピル)メチル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,8−メタノシンノリン
明黄色の固体 MS(ESI):215.2(MH+)。(1S,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3−ジオン(M. Hanack et al, Justus Liebigs Annalen der Chemie; 1973; 1557)、[3−(1−メチル−シクロプロピル)−2−オキソ−プロピル]−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
(5’RS,8’SR)−3’−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン]
オフホワイトの固体 MS(ESI):335.1(MH+)。スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−2,3−ジオン、[2−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−2−オキソ−エチル]−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
(5’RS,8’SR)−3’−(5−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン]
黄色の泡状物 MS(ESI):329.1(MH+)。スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−2,3−ジオン、[2−(5−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−オキソ−エチル]−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
(5’RS,8’SR)−3’−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン]
黄色の固体 MS(ESI):301.1(MH+)。スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−2,3−ジオン、[2−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
(5’RS,8’SR)−3’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン]
明黄色の固体 MS(ESI):317.1(MH+)。スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−2,3−ジオン、2−オキソ−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
(5’RS,8’SR)−3’−(1−tert−ブチル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン]
黄色の固体 MS(ESI):309.2(MH+)。スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−2,3−ジオン、[2−(1−tert−ブチル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−オキソ−エチル]−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
(5’RS,8’SR)−3’−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン]
黄色の無定形固体 MS(ESI):351.1(MH+)。スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−2,3−ジオン、[2−(5−クロロ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−2−オキソ−エチル]−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
3−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,8−エタノシンノリン
白色の固体 MS(ESI):323.1(MH+)。ビシクロ[2.2.2]オクタン−2,3−ジオン、[2−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−2−オキソ−エチル]−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
(5’RS,8’SR)−3’−(2−メチルフェニル)−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン]
明黄色の油状物 MS(ESI):363.0(MH+)。スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロプロパン]−2,3−ジオン、(2−オキソ−2−o−トリル−エチル)−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
(5’RS,8’SR)−3’−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロペンタン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン]
オフホワイトの固体 MS(ESI):363.2(MH+)。スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロペンタン]−2,3−ジオン、[2−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−2−オキソ−エチル]−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
(5’RS,8’SR)−3’−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロペンタン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン]
オフホワイトの固体 MS(ESI):329.1(MH+)。スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロペンタン]−2,3−ジオン、[2−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
(5’RS,8’SR)−3’−(2−メチルフェニル)−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロペンタン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン]
オフホワイトの固体 MS(ESI):291.0(MH+)。スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロペンタン]−2,3−ジオン、(2−オキソ−2−o−トリル−エチル)−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
(5’RS,8’SR)−3’−(5−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロペンタン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン]
明白色の固体 MS(ESI):357.2(MH+)。スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロペンタン]−2,3−ジオン、[2−(5−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−オキソ−エチル]−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
(5’RS,8’SR)−3’−(1−tert−ブチル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロペンタン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン]
黄色の固体 MS(ESI):337.2(MH+)。スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロペンタン]−2,3−ジオン[2−(1−tert−ブチル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−オキソ−エチル]−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
(5’RS,8’SR)−3’−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロペンタン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン]
黄色の無定形固体 MS(ESI):379.1(MH+)。スピロ[ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7,1’−シクロペンタン]−2,3−ジオン、[2−(5−クロロ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−2−オキソ−エチル]−ホスホン酸ジメチルエステル、ヒドラジン一水和物から調製した。
式(I)の化合物は、それ自体公知の方法により、下記の組成の錠剤を製造する活性成分として使用することができる:
1錠当たり
活性成分 200mg
微晶質セルロース 155mg
トウモロコシデンプン 25mg
タルク 25mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 20mg
425mg
式(I)の化合物は、それ自体公知の方法により、下記の組成のカプセル剤を製造する活性成分として使用することができる:
1カプセル当たり
活性成分 100.0mg
トウモロコシデンプン 20.0mg
乳糖 95.0mg
タルク 4.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
220.0mg
Claims (22)
- 式(I):
(式中、
Aは、CRaRb又は−CH2−CH2−であり;
R1は、水素又はアルキルであり;
R2は、水素又はアルキルであり;
R3は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、置換アリール、1H−ピラゾリル又は置換1H−ピラゾリルであり、ここで、置換アリールは、アルキル、ハロゲン及びハロアルキルから独立して選択される置換基1〜3個で置換されているアリールであり、そして置換1H−ピラゾリルは、アルキル及びアリールから独立して選択される置換基1〜3個で置換されている1H−ピラゾリルであり;
Raは、水素もしくはメチルであり;
Rbは、水素もしくはメチルであるか;又は
RaとRbは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチルもしくはシクロペンチルを形成しているが、
但し、RaとRbが、両者とも同時に水素又は両者とも同時にメチルである場合、R3は、(1−メチルシクロプロピル)メチルである)で示される化合物、並びに薬学的に許容しうるその塩及びエステル。 - Aが、CRaRbであり、そしてRaとRbが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピルを形成している、請求項1記載の化合物。
- Aが、−CH2−CH2−である、請求項1又は2記載の化合物。
- R1が、水素又はメチルである、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物。
- R2が、水素又はメチルである、請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物。
- R3が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、フェニル、置換フェニル、1H−ピラゾリル又は置換1H−ピラゾリルであり、ここで、置換フェニルが、アルキル、ハロゲン及びハロアルキルから独立して選択される置換基1〜3個で置換されているフェニルであり、そして置換1H−ピラゾリルが、アルキル及びフェニルから独立して選択される置換基1〜3個で置換されている1H−ピラゾリルである、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物。
- R3が、ジメチルプロピル、tert-ブチル、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、(メチルシクロプロピル)メチル、フェニル、置換フェニル、1H−ピラゾリル又は置換1H−ピラゾリルであり、ここで、置換フェニルが、メチル、フッ素、塩素及びトリフルオロメチルから独立して選択される置換基1〜3個で置換されているフェニルであり、そして置換1H−ピラゾリルが、メチル、tert−ブチル及びフェニルから独立して選択される置換基1〜3個で置換されている1H−ピラゾリルである、請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物。
- R3が、ジメチルプロピル、tert-ブチル、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、(メチルシクロプロピル)メチル、フェニル、メチルで置換されているフェニル、トリフルオロメチルで置換されているフェニル、フルオロ及びトリフルオロメチルで置換されているフェニル、クロロ及びトリフルオロメチルで置換されているフェニル、クロロ及びフルオロで置換されているフェニル、メチル及びフェニルで置換されている1H−ピラゾリル、又はtert-ブチル及びメチルで置換されている1H−ピラゾリルである、請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物。
- (5’RS,8’SR)−3’−(2,2−ジメチルプロピル)−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン];
(5’R,8’S)−3’−(2,2−ジメチルプロピル)−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン];
(5’S,8’R)−3’−(2,2−ジメチルプロピル)−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン];
(5’RS,8’SR)−3’−tert−ブチル−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン];
(5’R,8’S)−3’−tert−ブチル−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン];
(5’S,8’R)−3’−tert−ブチル−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン];
(5’RS,8’SR)−3’−[(1−メチルシクロプロピル)メチル]−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン];
(5’RS,8’SR)−3’−(1−メチルシクロプロピル)−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン];
(5’RS,8’SR)−3’−シクロプロピル−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン];
(5’R,8’S)−3’−シクロプロピル−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン];
(5’S,8’R)−3’−シクロプロピル−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン];
(5’RS,8’SR)−3’−シクロプロピル−4’−メチル−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン];
3−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,8−エタノシンノリン;
3−[(1−メチルシクロプロピル)メチル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,8−エタノシンノリン;
3−(2,2−ジメチルプロピル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,8−エタノシンノリン;
3−tert−ブチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,8−エタノシンノリン;
(5’RS,8’SR)−3’−(1−メチルシクロプロピル)−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロペンタン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン];
(5’RS,8’SR)−3’−[(1−メチルシクロプロピル)メチル]−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロペンタン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン];
(5’RS,8’SR)−3’−(2,2−ジメチルプロピル)−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロペンタン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン];
(5’RS,8’SR)−3’−tert−ブチル−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロペンタン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン];
(5’RS,8’SR)−3’−シクロプロピル−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロペンタン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン];
(5RS,8SR)−9,9−ジメチル−3−[(1−メチルシクロプロピル)メチル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,8−メタノシンノリン;
(5R,8S)−8,9,9−トリメチル−3−[(1−メチルシクロプロピル)メチル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,8−メタノシンノリン;
(5RS,8SR)−3−[(1−メチルシクロプロピル)メチル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,8−メタノシンノリン;
(5’RS,8’SR)−3’−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン];
(5’RS,8’SR)−3’−(5−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン];
(5’RS,8’SR)−3’−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン];
(5’RS,8’SR)−3’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン];
(5’RS,8’SR)−3’−(1−tert−ブチル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン];
(5’RS,8’SR)−3’−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン];
3−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,8−エタノシンノリン;
(5’RS,8’SR)−3’−(2−メチルフェニル)−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン];
(5’RS,8’SR)−3’−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロペンタン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン];
(5’RS,8’SR)−3’−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロペンタン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン];
(5’RS,8’SR)−3’−(2−メチルフェニル)−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロペンタン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン];
(5’RS,8’SR)−3’−(5−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロペンタン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン];
(5’RS,8’SR)−3’−(1−tert−ブチル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロペンタン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン];及び
(5’RS,8’SR)−3’−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロペンタン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン]
から選択される、請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物。 - (5’RS,8’SR)−3’−(2,2−ジメチルプロピル)−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン];
(5’R,8’S)−3’−(2,2−ジメチルプロピル)−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン];
(5’S,8’R)−3’−(2,2−ジメチルプロピル)−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン];
(5’RS,8’SR)−3’−tert−ブチル−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン];
(5’R,8’S)−3’−tert−ブチル−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン];
(5’S,8’R)−3’−tert−ブチル−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン];
(5’RS,8’SR)−3’−[(1−メチルシクロプロピル)メチル]−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン];
(5’RS,8’SR)−3’−(1−メチルシクロプロピル)−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン];
(5’RS,8’SR)−3’−シクロプロピル−4’−メチル−5’,6’,7’,8’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,9’−[1’,2’]ジアザ[5’,8’]メタノシンノリン];
3−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,8−エタノシンノリン;
3−[(1−メチルシクロプロピル)メチル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,8−エタノシンノリン;
3−(2,2−ジメチルプロピル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,8−エタノシンノリン;及び
3−tert−ブチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,8−エタノシンノリン
から選択される、請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物。 - 治療活性物質として使用される、請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物。
- 酵素11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1が関連する障害により誘発される疾病の予防及び治療用の医薬を製造するための、請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物。
- 請求項1〜10のいずれか1項記の化合物、及び治療上不活性な担体を含む医薬組成物。
- 糖尿病、肥満症、摂食障害又は脂質代謝異常症の治療又は予防用の医薬を製造するための、請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物の使用。
- II型糖尿病の治療又は予防用の医薬を製造するための、請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物の使用。
- 糖尿病、肥満症、摂食障害又は脂質代謝異常症の治療又は予防用の医薬として使用される、請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物。
- II型糖尿病の治療又は予防用の医薬として使用される、請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物。
- 請求項11記載の方法により製造される、請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物。
- 請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物を有効量投与することを含む、糖尿病、肥満症、摂食障害及び脂質代謝異常症の治療又は予防の方法。
- 請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物を有効量投与することを含む、II型糖尿病の治療又は予防の方法。
- 本明細書の先に記載された発明。
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