KR20110036579A - 당뇨병에 대한 11베타 ｈｓｄ1 억제제로서 테트라하이드로신놀린 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 약학 조성물의 형태로 이용될 수 있는 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
A 및 R1 내지 R3은 특허청구범위 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
화학식 I
상기 식에서,
A 및 R1 내지 R3은 특허청구범위 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
Description
본 발명은 11b-HSD1 억제제(T2D)로서 유용한 신규한 테트라하이드로신놀린 유도체에 관한 것이다.
본 발명은 특히 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터에 관한 것이다:
[화학식 I]
상기 식에서,
A는 CRaRb 또는 -CH2-CH2-이고,
R1은 수소 또는 알킬이고,
R2는 수소 또는 알킬이고,
R3은 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-알킬, 아릴, 치환된 아릴, 1H-피라졸릴 또는 치환된 1H-피라졸릴이고, 이때 치환된 아릴은 알킬, 할로겐 및 할로알킬로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴이고, 치환된 1H-피라졸릴은 알킬 및 아릴로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 1H-피라졸릴이고,
Ra는 수소 또는 메틸이고,
Rb는 수소 또는 메틸이거나,
Ra 및 Rb는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필, 사이클로뷰틸 또는 사이클로펜틸을 형성하되,
단, Ra 및 Rb가 동시에 둘 다 수소이거나 둘 다 메틸인 경우 R3은 (1-메틸사이클로프로필)메틸이다.
글루코코르티코이드(인간에서는 코르티티솔, 마우스 및 래트에서는 코르티코스테론)는, 많은 대사 작용 및 항상성 과정을 조절하고 스트레스에 대한 반응의 주요 요소를 형성하는 아드레노코르티코스테로이드의 중요한 부류이다. 글루코코르티코이드는 세포내 글루코코르티코이드 수용체, 및 일부 조직에서는 광물코르티코이드 수용체를 통해 작용하고; 이들 둘 다는 핵 전사 인자이다. 표적 조직에 대한 글루코코르티코이드 작용은 순환하는 스테로이드 농도 및 수용체의 세포 발현 뿐만 아니라, 글루코코르티코이드가 활성 형태로 수용체에 접근하는 정도를 임계적으로 결정하는 세포내 효소에 의해 좌우된다. 11베타-하이드록시스테로이드 탈수소화효소(11베타-HSD)는 주요한 활성 물질인 11-하이드록시-글루코코르티코이드(인간에서는 코르티솔) 및 그의 불활성 물질인 11-케토 대사물(인간에서는 코르티손)의 상호전환을 촉매화한다.
효소 11베타-하이드록시스테로이드 탈수소화효소 유형 1(11베타-HSD1)은 불활성 글루코코르티코이드를 활성 글루코코르티코이드로 전환시켜서, 세포 작용제 농도를 국소 조정하고 그 결과 표적 조직에서의 코르티코스테로이드 수용체의 활성화에서 중요한 역할을 한다. 에프.호프만-라 로슈(F.Hoffmann-La Roche)의 최근 연구에서, 인슐린 내성 또는 대사 변화와 연관될 수 있는 유전자 발현의 특이적 변화를 밝히기 위해서 유전자 어레이법을 사용하여 마른 인간과 비만인 인간간의 유전자 발현의 차이를 분석하였다. 이 연구는 11베타-HSD1의 mRNA가 비만인 개체의 지방조직에서 약 2배 높게 조절된다는 것을 밝혔다. 또한, 마우스의 지방세포에서의 11베타-HSD1의 과발현은 내장 비만 및 증후군-X와 같은 표현형을 초래한다(문헌[Masuzaki H. et al., Science. 2001 Dec 7; 294(5549): 2166-70]). 종합하면, 이러한 데이터는 글루코스 항상성과 지질 파라미터의 손상 및 비만 유도에서 11베타-HSD1의 중요한 역할을 매우 강하게 뒷받침한다. 따라서, 이 효소의 선택적 억제는 II형 당뇨병 환자의 혈당 농도를 낮추고, 높아진 지질 파라미터를 정상화화고/하거나 비만인 대상의 체중을 감량시킬 수 있다.
인간의 11베타-HSD1 억제가 유익한 결과를 가질 수 있다는 첫번째 약리적 징후는 11베타-HSD1 및 관련 효소인 11베타-HSD2 둘 다를 억제하는 항궤양 약물인 카벤옥솔론을 이용함으로써 얻어졌다. 카벤옥솔론에 의한 치료는 인슐린 민감도를 증가시키는데, 이는 11베타-HSD1의 억제가 세포의 코르티솔 농도를 감소시킬 수 있고, 그 결과 그의 유해 효과 일부를 최소화시킬 수 있음을 나타낸다(문헌[Walker 등, 1995; J. Clin. Endocrinol. Metab. 80, 31155-3159]).
11베타-HSD1은 간, 지방조직, 혈관 평활근, 췌장 및 뇌를 비롯한 많은 조직에서 발현된다. 그 활성도는 NADP(H)에 좌우되고, (11베타-HSD2에 비해) 비교적 낮은 기질 친화도를 갖는다. 조직 균질물에서 및 정제시에 11베타-HSD1은 이방향성으로서, 11베타-탈수소화효소 반응 및 11베타-환원효소 반응 둘 다를 나타내고, 보다 큰 탈수소화효소 활성의 안정성을 갖는다(문헌[P.M. Stewart and Z.S.Krozowski, Vitam. Horm. 57(1999), pp.249-324]). 그러나, 비손상 세포에서 효소 활성을 시험하면, 불활성 11-케토 형태로부터 활성 글루코코르티코이드를 재생시키는 11베타-환원효소 활성이 우세하다. 이러한 글루코코르티코이드 재생은 유효한 세포내 글루코코르티코이드 농도를 증가시키고, 그 결과 글루코코르티코이드 활성을 증폭시킨다. 이는 간 글루코스 생산 증가, 지방세포 분화 및 인슐린 내성의 증가를 야기할 수 있는 것은 상승된 세포 코르티솔 농도이다.
11베타-HSD1의 억제는 전형적인 증후군-X/당뇨병 관련 증상을 감소시킬 뿐만 아니라, 안전하고, 큰 부작용이 없다. 비특이적 억제제인 카벤옥솔론에 관한 연구는 특이적 11베타-HSD1 억제제 개발의 중요성을 강조한다. 11베타-HSD2 효소의 억제는 내성이 나쁘며, 혈압을 증가시킨다. 반대로, 11베타-HSD1 녹아웃(knockout) 마우스가 건강하고 비만 또는 스트레스에 의해 유발된 고혈당증에 저항하는 것으로 밝혀졌으므로, 11베타-HSD1의 억제는 내성이 좋다(문헌[Kotelevtsev Y. et al., Proc Natl Acad Sci USA. 1997 Dec 23; 94(26): 14924-9]). 유사하게, 기아시에 이들 마우스는 글루코스 신합성에 관련된 주요 간효소의 활성화를 감소시켰다. 또한, 이들 마우스는 증가된 지질 및 지질단백 프로파일을 가졌으며, 이는 HSD1의 억제가 매우 효험 있고 안전할 것임을 시사한다. 최근 논문은 11베타-HSD1 억제제가 고혈압 감소(문헌[Masuzaki H. et al., J Clin Invest. 2003 July; 112(1): 83-90; Rauz S. et al., QJM. 2003 July; 96(7): 481-90]), 인지 향상(문헌[Sandeep TC et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2004 Apr. 27; 101(17):6734-9]) 또는 알츠하이머 관련 장애의 향상에 유익할 수도 있음을 보여준다. 종합하면, 11베타-HSD1 억제는 당뇨병, 비만 및 기타 질환의 증상을 치료하는데 안전하고 효험있는 접근 방법이 될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 신규하며, 유용한 약리적 특성을 갖는다. 특히, 이들은 11b-HSD1 억제제(T2D)이고, 관련 11베타-HSD2 효소에 대하여 선택성을 보여준다. 따라서, 특이적인 11베타-HSD1 억제제(T2D)인 화합물은 예를 들면, 표적 조직(간, 지방조직)에서 활성 글루코코르티코이드 코르티솔의 국소 농도를 조정함으로써 II형 당뇨병 환자의 혈당 농도를 낮추고 지질 파라미터를 정상화하는 접근 방법을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 대사 장애, 비만, 이상지질혈증 및/또는 당뇨병, 특히 II형 당뇨병의 예방 및/또는 치료에 이용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 높은 안압, 인지, 고혈압, 알츠하이머 및/또는 신경변성의 예방 및/또는 치료에 추가로 이용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 특히 국부 도포에 의해 창상 치유를 촉진시키는데 이용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 인지 장애, 특히 노화와 관련된 장애 및 기억을 향상시키는데 이용될 수 있다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 전술한 염 및 에스터 그 자체, 및 이들의 치료적 활성 물질로서의 용도, 상기 화합물의 제조 방법, 중간물질, 약학 조성물, 상기 화합물, 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터를 함유하는 약제, 질병의 예방 및/또는 치료, 특히 섭식 장애, 비만, 이상지질혈증 및/또는 당뇨병, 특히 II형 당뇨병의 치료 또는 예방에 있어서 상기 화합물, 에스터 및 염의 용도, 및 대사 장애, 비만, 이상지질혈증 및/또는 당뇨병, 특히 II형 당뇨병을 치료 또는 예방하는 약제를 제조하는데 있어서 상기 화합물, 염 및 에스터의 용도이다.
본 발명의 화합물은 또한 PPAR(알파, 감마 및 델타) 작용제, DHEA(데하이드로에피안드로스테론), DPPIV 억제제, 인슐린 및/또는 리파제 억제제, 특히 오를리스타트와 병용될 수 있다.
본 발명의 상세한 설명에서, "알킬"이란 용어는 단독으로 또는 조합되어, 탄소 원자 1 내지 8개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 바람직하게는 탄소 원자 1 내지 6개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 특히 바람직하게는 탄소 원자 1 내지 5개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 의미한다. 직쇄 및 분지쇄 C1-C8 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, 아이소뷰틸, 3급-뷰틸, 이성질체 펜틸, 이성질체 헥실, 이성질체 헵틸 및 이성질체 옥틸이고, 바람직하게는 메틸, 2,2-다이메틸프로필 및 3급-뷰틸이다.
"사이클로알킬"이란 용어는 단독으로 또는 조합되어, 탄소 원자 3 내지 8개의 사이클로알킬 고리, 바람직하게는 탄소 원자 3 내지 6개의 사이클로알킬 고리를 의미한다. C3-C8 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 메틸-사이클로프로필, 다이메틸사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 메틸-사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 메틸-사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메틸-사이클로헥실, 다이메틸-사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이다. 바람직한 사이클로알킬은 사이클로프로필, 메틸-사이클로프로필이고, 특히 1-메틸-사이클로프로필이다.
"아릴"이란 용어는 단독으로 또는 조합되어, 페닐 또는 나프틸 기를 의미하고, 바람직하게는 할로겐, 할로알킬 및 알킬로 이루어진 군 중에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기를 선택적으로 갖는 페닐 기를 의미한다. 예는 메틸, 플루오르, 염소 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이다.
"할로겐"이란 용어는 단독으로 또는 조합(예컨대, 할로알킬)되어, 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 플루오르 또는 염소를 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 생물학적 유효성 및 유리 염기 또는 유리 산의 특성을 보유하며 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않은 염을 지칭한다. 상기 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 바람직하게는 염산과 같은 무기 산, 및 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥실산, 말레산, 말론산, 숙신산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인 등과 같은 유기 산과 함께 형성된다. 또한, 이들 염은 유리 산에 무기 염기 또는 유기 염기를 첨가하여 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 유기 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 천연의 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 환형 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들면 아이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 라이신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리민 수지 등의 염을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 화학식 I의 화합물은 또한 쯔비터이온(zwitterion)의 형태로 존재할 수도 있다. 화학식 I의 화합물의 특히 바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 염산 염이다.
화학식 I의 화합물은 또한 용매화, 예를 들면 수화될 수 있다. 용매화는 제조 과정중에 이루어질 수 있거나 또는 예를 들면 화학식 I의 초기 무수 화합물의 흡습성의 결과(수화)로 발생할 수 있다. "약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 또한 생리적으로 허용가능한 용매화물을 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 에스터"는 화학식 I의 화합물이 작용기에서 유도화되어서, 생체내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있음을 의미한다. 이러한 화합물의 예는 생리적으로 허용가능하고 대사적으로 불안정한 에스터 유도체, 예를 들면 메톡시메틸 에스터, 메틸티오메틸 에스터 및 피발로일옥시메틸 에스터를 포함한다. 부가적으로, 생체내에서 화학식 I의 모 화합물을 생성시킬 수 있으며 대사적으로 불안정한 에스터와 유사한 화학식 I의 화합물의 임의의 생리적으로 허용가능한 등가물이 본 발명의 범위내에 있다.
화학식 I의 화합물은 여러 비대칭 중심을 가질 수 있고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 예를 들면 라세미체(racemates), 광학적으로 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체의 라세미체, 또는 부분입체이성질체의 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
"비대칭 탄소 원자"란 용어는 4개의 다른 치환기를 갖는 탄소 원자를 의미한다. 칸-인골드-프렐로그 협약(Cahn-Ingold-Prelog Convention)에 따르면, 비대칭 탄소 원자는 "R" 또는 "S" 배치형태일 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 특히 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
Ra가 수소 또는 메틸인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
또한, Rb가 수소 또는 메틸인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
더 나아가, Ra 및 Rb가 동시에 둘 다 수소이거나 둘 다 메틸인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
Ra 및 Rb가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필 또는 사이클로펜틸을 형성하는 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
Ra 및 Rb가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필을 형성하는 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
Ra 및 Rb가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로뷰틸을 형성하는 화학식 I의 화합물이 더욱 바람직하다.
또한, Ra 및 Rb가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로펜틸을 형성하는 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
또한, A가 -CH2-CH2-인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
더 나아가, R1이 수소 또는 메틸인 화학식 I의 화합물, 특히 R1이 수소인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
R2가 수소 또는 메틸인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다. R2가 수소인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
R3이 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬-알킬인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
또한, R3이 다이메틸프로필, 3급-뷰틸, 사이클로프로필, 메틸사이클로프로필 또는 (메틸사이클로프로필)메틸인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
R3이 2,2-다이메틸프로필, 3급-뷰틸, 사이클로프로필, 1-메틸사이클로프로필 또는 (1-메틸사이클로프로필)메틸인 화학식 I의 화합물이 더욱 바람직하다.
R3이 페닐, 치환된 페닐, 1H-피라졸릴 또는 치환된 1H-피라졸릴이고, 이때 치환된 페닐이 알킬, 할로겐 및 할로알킬로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이고, 치환된 1H-피라졸릴이 알킬 및 페닐로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 1H-피라졸릴인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
R3이 페닐, 치환된 페닐, 1H-피라졸릴 또는 치환된 1H-피라졸릴이고, 이때 치환된 페닐이 메틸, 플루오르, 염소 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이고, 치환된 1H-피라졸릴이 메틸, 3급-뷰틸 및 페닐로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 1H-피라졸릴인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
R3이 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-알킬, 아릴, 치환된 아릴, 1H-피라졸릴 또는 치환된 1H-피라졸릴이고, 이때 치환된 아릴이 메틸, 플루오르, 염소 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴이고, 치환된 1H-피라졸릴이 메틸, 3급-뷰틸 및 페닐로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 1H-피라졸릴인 화학식 I의 화합물이 더욱 바람직하다.
R3이 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-알킬, 페닐, 치환된 페닐, 1H-피라졸릴 또는 치환된 1H-피라졸릴이고, 이때 치환된 페닐이 알킬, 할로겐 및 할로알킬로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이고, 치환된 1H-피라졸릴이 알킬 및 페닐로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 1H-피라졸릴인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
R3이 다이메틸프로필, 3급-뷰틸, 사이클로프로필, 메틸사이클로프로필, (메틸사이클로프로필)메틸, 페닐, 치환된 페닐, 1H-피라졸릴 또는 치환된 1H-피라졸릴이고, 이때 치환된 페닐이 메틸, 플루오르, 염소 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이고, 치환된 1H-피라졸릴이 메틸, 3급-뷰틸 및 페닐로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 1H-피라졸릴인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
R3이 다이메틸프로필, 3급-뷰틸, 사이클로프로필, 메틸사이클로프로필, (메틸사이클로프로필)메틸, 페닐, 메틸로 치환된 페닐, 트라이플루오로메틸로 치환된 페닐, 플루오로 및 트라이플루오로메틸로 치환된 페닐, 클로로 및 트라이플루오로메틸로 치환된 페닐, 클로로 및 플루오로로 치환된 페닐, 메틸 및 페닐로 치환된 1H-피라졸릴, 또는 3급-뷰틸 및 메틸로 치환된 1H-피라졸릴인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
R3이 2,2-다이메틸프로필, 3급-뷰틸, 1-메틸사이클로프로필, (1-메틸사이클로프로필)메틸, 사이클로프로필, (트라이플루오로메틸)페닐, 플루오로-(트라이플루오로메틸)페닐, 클로로-(트라이플루오로메틸)페닐, 5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일, 1-3급-뷰틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일, 클로로-플루오로페닐 또는 메틸페닐인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
또한, 하기 화학식 Ia의 화합물이 바람직하다:
[화학식 Ia]
상기 식에서,
A, R1, R2 및 R3은 상기 정의한 바와 같다.
화학식 Ia에서, 칸-인골드-프렐로그 협약에 따라, 비대칭 탄소 1은 (S) 배치형태를 갖고, 비대칭 탄소 2는 (R) 배치형태를 갖는다.
또한, 하기 화학식 Ib의 화합물이 바람직하다:
[화학식 Ib]
상기 식에서,
A, R1, R2 및 R3은 상기 정의한 바와 같다.
화학식 Ib에서, 칸-인골드-프렐로그 협약에 따라, 비대칭 탄소 1은 (R) 배치형태를 갖고, 비대칭 탄소 2는 (S) 배치형태를 갖는다.
다음과 같은 화학식 I의 화합물이 바람직하다:
(5'RS,8'SR)-3'-(2,2-다이메틸프로필)-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로프로페인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린];
(5'R,8'S)-3'-(2,2-다이메틸프로필)-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로프로페인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린];
(5'S,8'R)-3'-(2,2-다이메틸프로필)-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로프로페인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린];
(5'RS,8'SR)-3'-3급-뷰틸-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로프로페인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린];
(5'R,8'S)-3'-3급-뷰틸-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로프로페인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린];
(5'S,8'R)-3'-3급-뷰틸-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로프로페인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린];
(5'RS,8'SR)-3'-[(1-메틸사이클로프로필)메틸]-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로프로페인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린];
(5'RS,8'SR)-3'-(1-메틸사이클로프로필)-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로프로페인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린];
(5'RS,8'SR)-3'-사이클로프로필-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로프로페인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린];
(5'R,8'S)-3'-사이클로프로필-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로프로페인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린];
(5'S,8'R)-3'-사이클로프로필-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로프로페인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린];
(5'RS,8'SR)-3'-사이클로프로필-4'-메틸-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로프로페인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린];
3-사이클로프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-에타노신놀린;
3-[(1-메틸사이클로프로필)메틸]-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-에타노신놀린;
3-(2,2-다이메틸프로필)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-에타노신놀린;
3-3급-뷰틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-에타노신놀린;
(5'RS,8'SR)-3'-(1-메틸사이클로프로필)-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로펜테인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린];
(5'RS,8'SR)-3'-[(1-메틸사이클로프로필)메틸]-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로펜테인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린];
(5'RS,8'SR)-3'-(2,2-다이메틸프로필)-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로펜테인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린];
(5'RS,8'SR)-3'-3급-뷰틸-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로펜테인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린];
(5'RS,8'SR)-3'-사이클로프로필-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로펜테인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린];
(5RS,8SR)-9,9-다이메틸-3-[(1-메틸사이클로프로필)메틸]-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린;
(5R,8S)-8,9,9-트라이메틸-3-[(1-메틸사이클로프로필)메틸]-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린;
(5RS,8SR)-3-[(1-메틸사이클로프로필)메틸]-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린;
(5'RS,8'SR)-3'-[4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐]-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로프로페인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린];
(5'RS,8'SR)-3'-(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로프로페인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린];
(5'RS,8'SR)-3'-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로프로페인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린];
(5'RS,8'SR)-3'-[2-(트라이플루오로메틸)페닐]-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로프로페인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린];
(5'RS,8'SR)-3'-(1-3급-뷰틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로프로페인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린];
(5'RS,8'SR)-3'-[5-클로로-2-(트라이플루오로메틸)페닐]-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로프로페인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린];
3-[4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-에타노신놀린;
(5'RS,8'SR)-3'-(2-메틸페닐)-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로프로페인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린];
(5'RS,8'SR)-3'-[4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐]-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로펜테인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린];
(5'RS,8'SR)-3'-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로펜테인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린];
(5'RS,8'SR)-3'-(2-메틸페닐)-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로펜테인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린];
(5'RS,8'SR)-3'-(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로펜테인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린];
(5'RS,8'SR)-3'-(1-3급-뷰틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로펜테인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린]; 및
(5'RS,8'SR)-3'-[5-클로로-2-(트라이플루오로메틸)페닐]-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로펜테인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린].
다음과 같은 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다:
(5'RS,8'SR)-3'-(2,2-다이메틸프로필)-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로프로페인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린];
(5'R,8'S)-3'-(2,2-다이메틸프로필)-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로프로페인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린];
(5'S,8'R)-3'-(2,2-다이메틸프로필)-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로프로페인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린];
(5'RS,8'SR)-3'-3급-뷰틸-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로프로페인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린];
(5'R,8'S)-3'-3급-뷰틸-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로프로페인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린];
(5'S,8'R)-3'-3급-뷰틸-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로프로페인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린];
(5'RS,8'SR)-3'-[(1-메틸사이클로프로필)메틸]-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로프로페인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린];
(5'RS,8'SR)-3'-(1-메틸사이클로프로필)-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로프로페인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린];
(5'RS,8'SR)-3'-사이클로프로필-4'-메틸-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로프로페인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린];
3-사이클로프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-에타노신놀린;
3-[(1-메틸사이클로프로필)메틸]-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-에타노신놀린;
3-(2,2-다이메틸프로필)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-에타노신놀린; 및
3-3급-뷰틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-에타노신놀린.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적이거나 수렴적인 합성 경로로 실시될 수 있다. 본 발명의 합성이 하기 반응식에 도시되어 있다. 반응 및 수득된 생성물의 정제를 실시하는데 필요한 기술이 당업계의 숙련자들에게 공지되어 있다. 방법에 대한 하기 상세한 설명에서 사용된 치환기 및 지수는 달리 기재되지 않는 한, 상기에서 주어진 의미를 갖는다.
일반적으로, 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물을 하이드라진으로 처리함으로써 용이하게 수득할 수 있다. 상이한 반응 조건을 사용하여 축합 반응을 수행할 수 있다: 예컨대, (i) 화학식 II의 화합물을 산, 예컨대 p-톨루엔 설폰산의 존재하에 톨루엔 중 하이드라진 일수화물과 함께 가열하고, (ii) 환류 온도에서 물/아세트산의 혼합물 중 하이드라진 일수화물 및 화학식 II의 화합물을 가열하고, (iii) 환류 온도에서 염기, 예컨대 트라이에틸 아민의 존재하에 용매, 예컨대 에탄올 중 하이드라진 일수화물 및 화학식 II의 화합물을 가열한다.
상이한 조건의 적용은 사용되는 개별 출발 물질에 따라 좌우되고, 실험 부분에 요약되어 있다. 유형 II의 화합물의 이중 결합의 기하구조는 E 또는 Z, 또는 E와 Z의 혼합일 수 있다. 이중 결합 기하구조와 독립적으로, 이들은 상기 요약한 가장 적절한 반응 조건을 선택함으로써 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있고, 이는 실험 부분에 예시되어 있다.
[반응식 1]
출발 물질로서 반응식 1에서 사용되는 유형 II의 화합물은 반응식 2에 요약한 바와 같이 제조될 수 있다.
따라서, 화학식 III의 1,2-다이케톤을 화학식 IV의 포스폰에이트와 호르너-에몬스(Horner-Emmons)(또는 비티그-호르너(Wittig-Horner)) 반응으로 반응시킬 때, 화학식 II의 화합물이 생성된다. 사용될 수 있는 조건은, 예컨대 (i) 환류 조건하에 용매로서 3급-뷰탄올 중 염기로서 칼륨 3급-뷰톡사이드, 또는 (ii) 0℃에서 용매로서 THF 중 염기로서 NaH의 사용이다.
화학식 II의 화합물의 이중 결합 기하구조는 R1, R2, R3 기 및 반응 조건에 따라 E, Z 또는 E와 Z의 혼합일 수 있다. 대부분의 경우, 크로마토그래피에 의해 분리되거나, 고리 형성 반응에서 혼합물로서 사용될 수 있는 혼합물이 수득된다. 화학식 II의 화합물에 대한 이중 결합의 입체화학은 NMR에 의해 부여될 수 있다. 유형 IV의 포스폰에이트 대신에, 상응하는 알파-할로 케톤 유사체를 또한 사용할 수 있고, 레포르마스키(Reformatsky) 반응 후 물 제거 반응을 수행할 수 있다(이러한 유형의 반응에 대한 예: 문헌[Huang, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1989, 2397]).
R1이 알킬인 화학식 III의 화합물에 대해서, 화학식 II의 화합물은 바람직하게는 입체 장애에 기인한 R1에 인접한 카본일 기의 낮은 반응성으로 인하여 주요 생성물로서 수득된다. 혼합물이 수득되는 경우, 이들은 크로마토그래피에 의해 용이하게 분리될 수 있으며 따라서 추가로 처리될 수 있다.
[반응식 2]
화학식 IV의 포스폰에이트는 문헌에 공지되거나 표준 절차에 의해 제조될 수 있다. 화학식 IV의 화합물을 제조하는 방법의 예는 -78℃에서 용매로서 THF 중 알킬-포스폰산 다이메틸 에스터를 염기, 예컨대 N-뷰틸리튬으로 처리하고, 이어서 알킬 카복실레이트와 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 수득함으로 구성된다. 다르게는, 메틸-포스폰산 다이메틸 에스터(R2 = H)(다른 것도 가능함)를 반응에 사용한 후 후속적으로 알킬화 단계를 수행하여 R2를 도입하고; 염기, 예컨대 칼륨 t-뷰톡사이드 또는 N-뷰틸리튬 또는 탄산칼륨의 존재하에 화학식 IV의 화합물(R = H)을 알킬화제(R2-hal)와 반응시킬 수 있다(유사한 반응: 문헌[B. Kirschberger, Synthesis, 1986, 11, 926]).
반응식 2에 사용되는 1,2-다이케톤은 시판되거나, 문헌에 공지되거나, 당해 분야에 공지된 방법을 조합함으로써 제조될 수 있다(반응식 3). 화학식 III의 다이케톤을 제조하는 바람직한 방법은 환류 온도에서 상응하는 화학식 V의 모노케톤을 아세트산 중 SeO2에 의해 산화시킴으로 구성된다. 다르게는, 먼저 화학식 V의 화합물을 알킬 나이트라이트와 반응시켜 상응하는 옥심을 생성시키고, 이어서 옥심을 화학식 III의 화합물로 가수분해시킴으로써 전환될 수 있다(일반적인 방법: 문헌[B. E. Love et al. Synth. Communications; 1999; 16; 2831]).
[반응식 3]
R2가 H인 화학식 II의 화합물(첨가된 것도 가능함)을 제조하는 다른 방법은 하기 반응식 4에 따라 화학식 V의 케톤을 화학식 VI의 화합물과 반응시킴으로 구성된다. 이 반응은 교차-알돌 반응을 통한 뮤카이야마(Mukaiyama)(문헌[J. Am. Chem. Soc., 1974, 96, 7503])에 의해 기재된 방법과 유사하게 달성될 수 있으며; 주요 커플링 생성물의 탈수 후에 화학식 V의 화합물을 그의 미리형성된 실릴 에놀-에터를 통해 사염화티탄의 존재하에 화학식 IV의 포름일 카본일과 반응시켜 R2가 H인 화학식 II의 화합물(가능함)을 수득한다. 화학식 VI의 화합물은 시판되거나, 문헌에 기재된 방법과 유사하게 제조되며, 예컨대 상응하는 메틸 케톤 및 SeO2 산화로부터(문헌[K.C. Joshi, Heterocycles, 1981, 16, 1545]), 또는 알파-할로 케톤 및 스베른(Swern) 산화로부터(문헌[D. Swern, Synthesis, 1981, 165]) 제조될 수 있다.
[반응식 4]
화학식 I의 화합물을 제조하는 또 다른 방법은 반응식 5에 요약되어 있다. 이는 상기 논의한 조건하에 화학식 VII의 1,4-다이케톤을 하이드라진과 반응시켜 화학식 VIII의 다이하이드로피리다진(가능한 유도되는 몇몇 이성질체 형태 중 하나)을 수득함으로 구성된다. 이 후, 이를 예를 들면 Pd/C 또는 Br2와 같은 다른 산화제에 의해 방향족화시켜(유사한 절차: 문헌[Baumgarten, J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 6609]) 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 VII의 1,4-다이케톤은 합성 빌딩 블록에서 통상적으로 사용되며 그의 제법에 대한 수많은 방법은 문헌에 공지되어 있다(예를 들면, 문헌[Corey J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 4926; Katritzky, J. Org. Chem. 1991, 56, 6917]). 이러한 화합물을 제조하는 보다 최근의 예는 바바(A. Baba)에 의해 공개된 절차를 사용한다(문헌[J. Org. Chem, 1997, 62, 8282]): 이는 상응하는 주석 에놀레이트로의 사전 전환을 통해 화학식 V의 케톤을 촉매량의 ZnCl2의 존재하에 화학식 IX의 알파-할로 케톤과 반응시킴으로 구성된다.
[반응식 5]
화학식 I의 화합물을 제조 방법은 본 발명의 목적이다.
(a) 하기 화학식 IIa 또는 IIb의 화합물을 하이드라진의 존재하에 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계, 및
(b) 하기 화학식 VIII의 화합물을 산화제의 존재하에 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계
중 하나를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 특히 바람직하다:
[화학식 IIa]
[화학식 IIb]
[화학식 VIII]
상기 식에서,
A, R1, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같다.
단계 (b)의 산화제는 예를 들면 Pd/C 또는 Br2일 수 있다.
치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 상기 개시된 화학식 I의 화합물이 본 발명의 추가의 목적이다.
또한, 본 발명의 목적은 효소 11베타-하이드록시스테로이드 탈수소화효소1(11bHSD1)과 관련된 장애에 의해 야기되는 질병의 예방 및 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 상기 개시된 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 목적은 상기 개시된 화학식 I의 화합물 및 치료적 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물이다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태는 당뇨병, 비만, 식이 장애 또는 이상지질혈증의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서 상기 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 추가의 바람직한 목적은 당뇨병, 비만, 식이 장애 또는 이상지질혈증의 치료 또는 예방을 위한 약제로서 사용되는 화학식 I의 화합물이다.
II형 당뇨병의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서 상기 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도가 특히 바람직하다.
II형 당뇨병의 치료 또는 예방을 위한 약제로서 이용되는 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명의 추가의 목적은 개시된 임의의 방법에 따라 제조된 상기 개시된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또한, 본 발명의 목적은 효과량의 상기 개시된 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는 당뇨병, 비만, 식이 장애 및 이상지질혈증의 치료 또는 예방 방법이다.
효과량의 상기 개시된 화학식 I에 따른 화합물을 투여함을 포함하는, II형 당뇨병의 치료 또는 예방 방법이 특히 바람직하다.
분석 절차
일시적 발현 및 부분 정제:
인간의 11베타-HSD1 단백질을 암호화하는 cDNA를 발현 벡터 pcDNA3(스트라타겐: Stratagene)에 클로닝(cloning)하였다. 이 구조체(세부사항은 문헌[Alex Odermatt et al.; J Biol Chem., 1999, Vol.274, Issue 40, 28762-28770] 참고)는 리포펙타민을 이용하여 HEK293 세포(ATCC 번호: CRL-1573, 문헌[Graham, F.L., Smiley, J., Russell, W.C., Nairn, R.;(1977)]에 기재되어 있음)에서 상기 단백질을 일시적 발현시키기 위하여 이용하였다. 형질감염 48시간 후에, 세포를 얼음-냉각된 PBS(포스페이트 완충 염수)로 2회 세척하였다. PBS 중 세포 현탁액 1부피에 얼음-냉각된 용해 완충액(lysis buffer)(50mM 트리스; pH 7.5; 1mM EDTA; 100mM NaCl) 2부피를 첨가하였다. 용기(Potter)-균질화(20회 타격)에 의해 세포를 용해시켰다. 생성된 균질물을 말단 초음파분쇄기(tip sonicator)(10% 출력; 2 x 30초)에 의해 초음파 처리하고, 저속 원심분리(10분 x 9000g; 4℃)로 투명하게 하였다. 마이크로솜 분획을 고속 원심분리(60분 x 110'000g)에 의해 모았다. 생성된 펠릿을 저장 완충액(20mM 트리스 pH 7.5; 1mM EDTA; 10% 글리세롤)에 재현탁시키고, 원심분리를 반복하였다. 마이크로솜 분획물을 함유한 생성된 펠릿을 다시 저장 완충액에 넣고, 사용시까지 분액들을 액체 질소에서 냉동 상태로 유지시켰다.
11베타-HSD1을 발현하는 안정한 세포주의 생성:
인간의 11베타-HSD1의 일시적 발현에 사용된 동일한 구조물을 또한 단백질을 안정하게 발현하는 세포주를 확립하는데 이용하였다. 즉, (HEK293) 세포를 제조업체 지시에 따라 리포펙타민 시약(깁코(Gibco) BRL)을 이용하여 11베타-HSD1 구조체로 형질감염하였다. 형질감염 2일 후에, 제네티신(geneticin) 선택(0.8mg/ml)을 시작하고, 여러 개의 안정한 클론을 분리하였다. 약리적 특성 규명을 위해 하나의 클론을 더 이용하였다.
마이크로솜 분석
인간의 11베타-HSD1을 일시적 발현하는 HEK293 세포(세부사항에 대해서는 상기 참고)로부터 분리된 마이크로솜을 서로 다른 농도의 시험 물질과 함께 분석 완충액(100mM NaCl; 1mM EDTA; 1mM EGTA; 1mM MgCl; 250mM 슈크로스; 20mM 트리스 pH 7.4; 코르티손 50 내지 200nM 및 NADPH 1mM)에서 배양하였다. 37℃에서 배양한지 60분후, 80℃까지 가열(5분)하고 억제제 카벤옥솔론(1uM)을 첨가하여, 분석을 중지시켰다. 본 분석에서 생성된 코르티솔의 양은 시판중인, ELISA에 근거한 코르티솔-검출 키트(kit)(어세이 디자인, 인코포레이티드(Assay Design, Inc.)에서 유통)를 이용하여 측정하였다. 억제제는 IC50 값, 즉 코르티솔의 생성이 50% 감소되는 농도에 의해 특징화된다.
세포 분석
손상되지 않은 세포에서 억제제의 효과를 측정하기 위하여, 인간 11베타-HSD1를 안정하게 발현하는 HEK293 세포(상기 참고)를 DMEM중 96 웰 플레이트에서 배양하였다. 먼저 억제제를 첨가하고, 60분 후에 코르티손을 상기 세포에 첨가하였다. 5% CO2 대기에서 37℃로 60분 배양한 후에 배지의 일부를 회수하여, 시판중인 ELISA 키트(어세이 디자인 인코포레이티드 유통)를 이용하여 코르티손으로부터 코르티솔로의 전환을 측정하였다.
시험 화합물로서 본 발명의 대표적인 화합물을 이용한 마이크로솜 분석에서 수득된 결과를 하기 표에 나타내었다:
전술한 바와 같은 화합물은 1nM 미만의 IC50 값을 갖는다. 바람직한 화합물은 0.1nM 내지 0.001nM의 IC50 값을 갖는다. 보다 바람직한 화합물은 0.06nM 내지 0.001nM의 IC50 값을 갖는다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 약제로 이용될 수 있다(예: 약학 제제의 형태). 약학 제제는 내부적으로, 예를 들면 경구적으로(예: 정제, 피복정, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액 형태로), 비강으로(예: 비강 분무액 형태로) 또는 직장으로(예: 좌제 형태로) 투여될 수 있다. 그러나, 비경구적으로, 예를 들면 근육내로 또는 정맥내로(예: 주사액 형태로) 투여가 이루어질 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 정제, 피복정, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위하여 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 보조제와 함께 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등이 예를 들면 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 보조제로서 이용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐에 적합한 보조제는 예를 들면 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고형 물질 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조에 적합한 보조제는 예를 들면, 물, 폴리올, 사카로스, 전화당, 글루코스 등이다.
주사액에 적합한 보조제는 예를 들면, 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다.
좌제에 적합한 보조제는 예를 들면, 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반고형물 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 점도-증가 물질, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 풍미제, 삼투압을 변경시키기 위한 염, 완충액, 차폐제(masking agent) 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 다른 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수도 있다.
본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 관절염, 심혈관 질환, 당뇨병, 신부전증, 특히 섭식 장애, 및 비만의 예방 및 치료를 위해 이용될 수 있다. 투약량은 넓은 한도에서 변할 수 있고, 각각의 구체적인 경우에서 개별적인 요건에 따라 맞추어질 수 있다. 일반적으로, 경구 투여의 경우에 체중 1kg당 약 0.1mg 내지 20mg, 바람직하게는 체중 1kg당 약 0.5mg 내지 4mg의 일일 투약량(예를 들면, 1인당 약 300mg)이 분할, 바람직하게는 동일량일 수 있는 1 내지 3회의 개별 투약량으로 분할되는 것이 적합하다. 그러나, 처방시에는 상기 상한치를 초과할 수 있음이 자명하다.
본 발명은 이를 제한하지 않는 실시예에 의해 하기에서 예시된다.
실시예
실시예 1
(5'RS,8'SR)-3'-(2,2-다이메틸프로필)-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로프로페인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린]
단계 A]: (4,4-다이메틸-2-옥소-펜틸)-포스폰산 다이메틸 에스터
아르곤 대기하에 THF(50 mL) 중 메틸-포스폰산 다이메틸 에스터(9.53 g)의 용액을 -65℃에서 냉각시키고, 반응 혼합물의 온도를 -65℃ 미만으로 유지시키면서 헥세인 중 N-뷰틸리튬의 1.6M 용액 48 ml로 적가 처리하였다. 15분 동안 교반한 후, 3,3-다이메틸-뷰티르산 메틸 에스터(5 ml THF 중 5 g)를 서서히 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다(반응 온도를 -65℃ 미만으로 유지시킴). 반응 혼합물을 0℃로 가온시키고, 1N 수성 HCl로 켄칭시킨 후, AcOEt와 물 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜 (4,4-다이메틸-2-옥소-펜틸)-포스폰산 다이메틸 에스터(9.21 g)를 밝은 황색 액체로서 수득하였다. MS(ESI): 223.2(MH+).
단계 B]: 스피로[바이사이클로[2.2.1]헵테인-7,1'-사이클로프로페인]-2,3-다이온
아세트산(38 ml) 중 스피로[바이사이클로[2.2.1]헵테인-7,1'-사이클로프로페인]-2-온(rac)(8.6 g)(합성: 문헌[N. J. Turro, JACS, 1980, 102, 6056])의 용액을 실온에서 SeO2(16.15 g)로 처리하고, 그 후 현탁액을 12시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하고, 여과 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 3N 수성 NaOH를 사용하여 염기성으로 만들고 추가로 AcOEt를 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과한 후 증발시켰다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(헵테인/AcOEt: 100% 내지 90%)에 의해 정제하여 스피로[바이사이클로[2.2.1]헵테인-7,1'-사이클로프로페인]-2,3-다이온(2.5 g)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 168 (M+NH4)+.
단계 C]: (3E)-3-(4,4-다이메틸-2-옥소펜틸리덴)스피로[바이사이클로[2.2.1]헵테인-7,1'-사이클로프로페인]-2-온 및 (3Z)-3-(4,4-다이메틸-2-옥소펜틸리덴)스피로[바이사이클로[2.2.1]헵테인-7,1'-사이클로프로페인]-2-온
아르곤 대기하에 THF(40 ml) 중 (4,4-다이메틸-2-옥소-펜틸)-포스폰산 다이메틸 에스터(1.249 g)의 용액을 0℃로 냉각하고, 수소화나트륨(0.268 g)을 4부분으로 나누어 첨가하였다. 그 후, THF(30 ml)에 용해된 스피로[바이사이클로[2.2.1]헵테인-7,1'-사이클로프로페인]-2,3-다이온(1.023 g)을 반응 혼합물에 적가하였다. 그 후, 혼합물을 0℃에서 추가로 15분 동안 교반하였다(TLC 분석에 따른 반응 완료시까지). 반응 혼합물을 물/3N HCl과 AcOEt 사이에 분배하고, 층을 분리하고, 유기 층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과한 후 증발시켰다. 잔여물을 용리액으로서 헵테인/AcOEt: 100% 내지 95%를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (3E)-3-(4,4-다이메틸-2-옥소펜틸리덴)스피로[바이사이클로[2.2.1]헵테인-7,1'-사이클로프로페인]-2-온(0.284 g) 및 (3Z)-3-(4,4-다이메틸-2-옥소펜틸리덴)스피로[바이사이클로[2.2.1]헵테인-7,1'-사이클로프로페인]-2-온(0.287 g)을 각각 황색 오일로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. E/Z 이성질체의 부여는 NMR에 의해 수행하였다.
단계 D]: (5'RS,8'SR)-3'-(2,2-다이메틸프로필)-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로프로페인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린]
에탄올(15 ml) 중 (3E)-3-(4,4-다이메틸-2-옥소펜틸리덴)스피로[바이사이클로[2.2.1]헵테인-7,1'-사이클로프로페인]-2-온(0.284 g)의 용액을 실온에서 하이드라진 일수화물(0.237 g) 및 트라이에틸 아민(0.234 g)으로 처리한 후, 혼합물을 12시간 동안 가열하여 환류시켰다(오일 욕 온도: 105℃). 반응 혼합물을 물과 AcOEt 사이에 분배하였다. 그 후, 층을 분리하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과한 후 증발시켰다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(헵테인/AcOEt: 100% 내지 65%)에 의해 정제하여 (5'RS,8'SR)-3'-(2,2-다이메틸프로필)-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로프로페인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린](0.188 g)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 243.1 (MH+).
상기와 동일한 반응 조건하에, (3Z)-3-(4,4-다이메틸-2-옥소펜틸리덴)스피로[바이사이클로[2.2.1]헵테인-7,1'-사이클로프로페인]-2-온(0.287 g)을 목적하는 화합물 (5'RS,8'SR)-3'-(2,2-다이메틸프로필)-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로프로페인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린](0.191 g)으로 전환시켰다.
실시예 1a, b
(5'R,8'S)-3'-(2,2-다이메틸프로필)-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로프로페인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린] 및 (5'S,8'R)-3'-(2,2-다이메틸프로필)-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로프로페인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린]
용리액으로서 헵테인/아이소프로판올: 95/2을 갖는 키랄 컬럼 키랄팩(Chiralpak) AD를 사용하여 실시예 1의 화합물을 분취용 HPLC로 처리하여 백색 고체로서 광학적으로 순수한 형태로 두 개의 거울상이성질체를 수득하였다.
하기 화합물을 실시예 1, 단계 A] 내지 D]에 따라 제조하였다.
실시예 2
(5'
RS
,8'
SR
)-3'-3급-
뷰틸
-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[
사이클로프로페인
-1,9'-[1',2']
다이아자
[5',8']
메타노신놀린
]
회백색 고체 MS (ESI): 229.0 (MH+). 스피로[바이사이클로[2.2.1]헵테인-7,1'-사이클로프로페인]-2,3-다이온, (3,3-다이메틸-2-옥소-뷰틸)-포스폰산 다이메틸 에스터, 하이드라진 일수화물로부터 제조하였다.
실시예 2a, b
(5'R,8'S)-3'-3급-뷰틸-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로프로페인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린] 및 (5'S,8'R)-3'-3급-뷰틸-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로프로페인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린]
용리액으로서 헵테인/아이소프로판올: 95/2를 갖는 키랄 컬럼 키랄팩 AD를 사용하여 실시예 2의 화합물을 분취용 HPLC로 처리하여 백색 고체로서 광학적으로 순수한 형태로 두 개의 거울상이성질체를 수득하였다.
실시예 3
(5'RS,8'SR)-3'-[(1-메틸사이클로프로필)메틸]-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로프로페인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린]
밝은 황색 고체 MS (ESI): 241.1 (MH+). 스피로[바이사이클로[2.2.1]헵테인-7,1'-사이클로프로페인]-2,3-다이온, [3-(1-메틸-사이클로프로필)-2-옥소-프로필]-포스폰산 다이메틸 에스터, 하이드라진 일수화물로부터 제조하였다.
출발 물질의 제조:
3.1) 3-(1-메틸-사이클로프로필)-2-옥소-프로필]-포스폰산 다이메틸 에스터의 제조:
이를 용리액으로서 헵테인/AcOEt: 60-40%를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 후에 실시예 1, 단계 A]에 따라 메틸-포스폰산 다이메틸 에스터(7.44 g), N-뷰틸리튬(1.6M, 37.5 ml) 및 (1-메틸-사이클로프로필)-아세트산 에틸 에스터(4.266 g)로부터 밝은 황색 액체(2.4 g)로서 제조하였다.
3.2) (1-메틸-사이클로프로필)-아세트산 에틸 에스터의 제조:
다이에틸 에터(20 ml)에 현탁된 Zn-Cu 커플(10.726 g)을 아르곤 대기하에 실온에서 CH2I2(14.86 g) 및 3-메틸-뷰트-3-엔산 에틸 에스터(3.9 g)로 처리하고, 20시간 동안 60℃에서 밀폐된 반응관 안에서 가열하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고, AcOEt(50 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과 케이크를 AcOEt로 세척하고, 합한 여과물을 물(125 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조한 후 증발시켰다(40 mbar 진공 인가). 이로 인해 목적하는 (1-메틸-사이클로프로필)-아세트산 에틸 에스터(4.4 g)를 갈색 액체로서 수득하였고, 이는 본질적으로 순수하였으며(NMR에 따름) 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
실시예 4
(5'RS,8'SR)-3'-(1-메틸사이클로프로필)-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로프로페인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린]
밝은 황색 고체 MS (ESI): 227.0 (MH+). 스피로[바이사이클로[2.2.1]헵테인-7,1'-사이클로프로페인]-2,3-다이온, [2-(1-메틸-사이클로프로필)-2-옥소-에틸]-포스폰산 다이메틸 에스터, 하이드라진 일수화물로부터 제조하였다.
실시예 5
(5'RS,8'SR)-3'-사이클로프로필-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로프로페인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린]
밝은 황색 점성질 오일 MS (ESI): 213.0 (MH+). 스피로[바이사이클로[2.2.1]헵테인-7,1'-사이클로프로페인]-2,3-다이온, (2-사이클로프로필-2-옥소-에틸)-포스폰산 다이메틸 에스터, 하이드라진 일수화물로부터 제조하였다.
실시예 5a, b
(5'R,8'S)-3'-사이클로프로필-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로프로페인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린] 및 (5'S,8'R)-3'-사이클로프로필-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로프로페인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린]
용리액으로서 헵테인/아이소프로판올: 95/5를 갖는 키랄 컬럼 키랄팩 AD를 사용하여 실시예 5의 화합물을 분취용 HPLC로 처리하여 백색 고체로서 광학적으로 순수한 형태로 두 개의 거울상이성질체를 수득하였다.
실시예 6
(5'RS,8'SR)-3'-사이클로프로필-4'-메틸-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로프로페인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린]
밝은 황색 오일 MS (ESI): 227.2 (MH+). 스피로[바이사이클로[2.2.1]헵테인-7,1'-사이클로프로페인]-2,3-다이온, (2-사이클로프로필-1-메틸-2-옥소-에틸)-포스폰산 다이에틸 에스터, 하이드라진 일수화물로부터 제조하였다.
실시예 7
3-사이클로프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-에타노신놀린
백색 고체 MS (ESI): 201.1 (MH+). 바이사이클로[2.2.2]옥테인-2,3-다이온, (2-사이클로프로필-2-옥소-에틸)-포스폰산 다이메틸 에스터, 하이드라진 일수화물로부터 제조하였다.
출발 물질의 제조:
7.1) 바이사이클로[2.2.2]옥테인-2,3-다이온의 제조
실시예 1, 단계 B]와 유사하게, 바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-온(1.416 g)(합성: 문헌[JOC., 1993, 58, 7622])으로부터, 12시간 동안 130℃에서 아세트산(8 ml) 중 SeO2(2.218 g)를 가열하고, 조질 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(헵테인/AcOEt 100-75%)에 의해 정제하여, 바이사이클로[2.2.2]옥테인-2,3-다이온(0.396 g)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 156 (M+ NH4)+.
실시예 8
3-[(1-메틸사이클로프로필)메틸]-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-에타노신놀린
밝은 황색 고체 MS (ESI): 229.2 (MH+). 바이사이클로[2.2.2]옥테인-2,3-다이온, [3-(1-메틸-사이클로프로필)-2-옥소-프로필]-포스폰산 다이메틸 에스터, 하이드라진 일수화물로부터 제조하였다.
실시예 9
3-(2,2-다이메틸프로필)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-에타노신놀린
백색 고체 MS (ESI): 231.1 (MH+). 바이사이클로[2.2.2]옥테인-2,3-다이온, (4,4-다이메틸-2-옥소-펜틸)-포스폰산 다이메틸 에스터, 하이드라진 일수화물로부터 제조하였다.
실시예 10
3-3급-뷰틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-에타노신놀린
백색 고체 MS (ESI): 217.1 (MH+). 바이사이클로[2.2.2]옥테인-2,3-다이온, (3,3-다이메틸-2-옥소-뷰틸)-포스폰산 다이메틸 에스터, 하이드라진 일수화물로부터 제조하였다.
실시예 11
(5'RS,8'SR)-3'-(1-메틸사이클로프로필)-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로펜테인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린]
밝은 황색 고체 MS (ESI): 255.2.1 (MH+). 스피로[바이사이클로[2.2.1]헵테인-7,1'-사이클로펜테인]-2,3-다이온, 2-(1-메틸-사이클로프로필)-2-옥소-에틸]-포스폰산 다이메틸 에스터, 하이드라진 일수화물로부터 제조하였다.
출발 물질의 제조:
11.1) 스피로[바이사이클로[2.2.1]헵테인-7,1'-사이클로펜테인]-2-온의 제조
에탄올(15 ml) 중 바이사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-온-7-스피로-1'-사이클로펜테인(1.063 g)(합성: 문헌[A.P. Marchand et al, JOC, 1985, 50, 396])의 용액을 10% Pd/C(35 mg)로 처리한 후 12시간 동안 대기압, 실온에서 수소화시켰다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 진공(30℃, 85 bar)하에 농축하여 목적하는 스피로[바이사이클로[2.2.1]헵테인-7,1'-사이클로펜테인]-2-온(1.05 g)을 무색 오일로서 수득하였고, 이는 본질적으로 순수하였으며 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
11.2) 스피로[바이사이클로[2.2.1]헵테인-7,1'-사이클로펜테인]-2,3-다이온의 제조
실시예 1, 단계 B]에 기재된 바와 같이, 스피로[바이사이클로[2.2.1]헵테인-7,1'-사이클로펜테인]-2-온(1.05 g)으로부터, 아세트산(5 ml) 중 SeO2(1.56 g)를 12시간 동안 120℃에서 가열하고, 조질 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(헵테인/AcOEt 100-90%)에 의해 정제하여, 스피로[바이사이클로[2.2.1]헵테인-7,1'-사이클로펜테인]-2,3-다이온(0.88 g)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): 196.2 (M+ NH4)+.
실시예 12
(5'RS,8'SR)-3'-[(1-메틸사이클로프로필)메틸]-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로펜테인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린]
회백색 고체 MS (ESI): 269.1 (MH+). 스피로[바이사이클로[2.2.1]헵테인-7,1'-사이클로펜테인]-2,3-다이온, [3-(1-메틸-사이클로프로필)-2-옥소-프로필]-포스폰산 다이메틸 에스터, 하이드라진 일수화물로부터 제조하였다.
실시예 13
(5'RS,8'SR)-3'-(2,2-다이메틸프로필)-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로펜테인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린]
회백색 고체 MS (ESI): 271.1 (MH+). 스피로[바이사이클로[2.2.1]헵테인-7,1'-사이클로펜테인]-2,3-다이온, (4,4-다이메틸-2-옥소-펜틸)-포스폰산 다이메틸 에스터, 하이드라진 일수화물로부터 제조하였다.
실시예 14
(5'RS,8'SR)-3'-3급-뷰틸-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로펜테인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린]
회백색 고체 MS (ESI): 257.1 (MH+). 스피로[바이사이클로[2.2.1]헵테인-7,1'-사이클로펜테인]-2,3-다이온, (3,3-다이메틸-2-옥소-뷰틸)-포스폰산 다이메틸 에스터, 하이드라진 일수화물로부터 제조하였다.
실시예 15
(5'RS,8'SR)-3'-사이클로프로필-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로펜테인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린]
회백색 오일 MS (ESI): 241.2 (MH+). 스피로[바이사이클로[2.2.1]헵테인-7,1'-사이클로펜테인]-2,3-다이온, (2-사이클로프로필-2-옥소-에틸)-포스폰산 다이메틸 에스터, 하이드라진 일수화물로부터 제조하였다.
실시예 16
(5RS,8SR)-9,9-다이메틸-3-[(1-메틸사이클로프로필)메틸]-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린
밝은 황색 고체 MS (ESI): 243.1 (MH+). 7,7-다이메틸-바이사이클로[2.2.1]헵테인-2,3-다이온(문헌[R. F. Childs et al., J. Am. Chem. Soc.; 1980; 102; 4159]), [3-(1-메틸-사이클로프로필)-2-옥소-프로필]-포스폰산 다이메틸 에스터, 하이드라진 일수화물로부터 제조하였다.
실시예 17
(5R,8S)-8,9,9-트라이메틸-3-[(1-메틸사이클로프로필)메틸]-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린
밝은 황색 고체 MS (ESI): 257.1 (MH+). (1S,4R)-1,7,7-트라이메틸-바이사이클로[2.2.1]헵테인-2,3-다이온(시판됨), [3-(1-메틸-사이클로프로필)-2-옥소-프로필]-포스폰산 다이메틸 에스터, 하이드라진 일수화물로부터 제조하였다.
실시예 18
(5RS,8SR)-3-[(1-메틸사이클로프로필)메틸]-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린
밝은 황색 고체 MS (ESI): 215.2 (MH+). (1S,4R)- 바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,3-다이온(문헌[M. Hanack et al, Justus Liebigs Annalen der Chemie; 1973; 1557]), [3-(1-메틸-사이클로프로필)-2-옥소-프로필]-포스폰산 다이메틸 에스터, 하이드라진 일수화물로부터 제조하였다.
실시예 19
(5'RS,8'SR)-3'-[4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐]-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로프로페인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린]
회백색 고체 MS (ESI): 335.1 (MH+). 스피로[바이사이클로[2.2.1]헵테인-7,1'-사이클로프로페인]-2,3-다이온, [2-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-페닐)-2-옥소-에틸]-포스폰산 다이메틸 에스터, 하이드라진 일수화물로부터 제조하였다.
실시예 20
(5'RS,8'SR)-3'-(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로프로페인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린]
황색 포말 MS (ESI): 329.1 (MH+). 스피로[바이사이클로[2.2.1]헵테인-7,1'-사이클로프로페인]-2,3-다이온, [2-(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-에틸]-포스폰산 다이메틸 에스터, 하이드라진 일수화물로부터 제조하였다.
실시예 21
(5'RS,8'SR)-3'-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로프로페인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린]
황색 고체 MS (ESI): 301.1 (MH+). 스피로[바이사이클로[2.2.1]헵테인-7,1'-사이클로프로페인]-2,3-다이온, [2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-옥소-에틸]-포스폰산 다이메틸 에스터, 하이드라진 일수화물로부터 제조하였다.
실시예 22
(5'RS,8'SR)-3'-[2-(트라이플루오로메틸)페닐]-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로프로페인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린]
밝은 황색 고체 MS (ESI): 317.1 (MH+). 스피로[바이사이클로[2.2.1]헵테인-7,1'-사이클로프로페인]-2,3-다이온, 2-옥소-2-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-포스폰산 다이메틸 에스터, 하이드라진 일수화물로부터 제조하였다.
실시예 23
(5'RS,8'SR)-3'-(1-3급-뷰틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로프로페인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린]
황색 고체 MS (ESI): 309.2 (MH+). 스피로[바이사이클로[2.2.1]헵테인-7,1'-사이클로프로페인]-2,3-다이온, [2-(1-3급-뷰틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-에틸]-포스폰산 다이메틸 에스터, 하이드라진 일수화물로부터 제조하였다.
실시예 24
(5'RS,8'SR)-3'-[5-클로로-2-(트라이플루오로메틸)페닐]-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로프로페인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린]
황색 비정질 고체 MS (ESI): 351.1 (MH+). 스피로[바이사이클로[2.2.1]헵테인-7,1'-사이클로프로페인]-2,3-다이온, [2-(5-클로로-2-트라이플루오로메틸-페닐)-2-옥소-에틸]-포스폰산 다이메틸 에스터, 하이드라진 일수화물로부터 제조하였다.
실시예 25
3-[4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-에타노신놀린
백색 고체 MS (ESI): 323.1 (MH+). 바이사이클로[2.2.2]옥테인-2,3-다이온, [2-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-페닐)-2-옥소-에틸]-포스폰산 다이메틸 에스터, 하이드라진 일수화물로부터 제조하였다.
실시예 26
(5'RS,8'SR)-3'-(2-메틸페닐)-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로프로페인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린]
밝은 황색 오일 MS (ESI): 363.0 (MH+). 스피로[바이사이클로[2.2.1]헵테인-7,1'-사이클로프로페인]-2,3-다이온, (2-옥소-2-o-톨릴-에틸)-포스폰산 다이메틸 에스터, 하이드라진 일수화물로부터 제조하였다.
실시예 27
(5'RS,8'SR)-3'-[4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐]-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로펜테인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린]
회백색 고체 MS (ESI): 363.2 (MH+). 스피로[바이사이클로[2.2.1]헵테인-7,1'-사이클로펜테인]-2,3-다이온, [2-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-페닐)-2-옥소-에틸]-포스폰산 다이메틸 에스터, 하이드라진 일수화물로부터 제조하였다.
실시예 28
(5'RS,8'SR)-3'-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로펜테인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린]
회백색 고체 MS (ESI): 329.1 (MH+). 스피로[바이사이클로[2.2.1]헵테인-7,1'-사이클로펜테인]-2,3-다이온, [2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-2-옥소-에틸]-포스폰산 다이메틸 에스터, 하이드라진 일수화물로부터 제조하였다.
실시예 29
(5'RS,8'SR)-3'-(2-메틸페닐)-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로펜테인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린]
회백색 고체 MS (ESI): 291.0 (MH+). 스피로[바이사이클로[2.2.1]헵테인-7,1'-사이클로펜테인]-2,3-다이온, (2-옥소-2-o-톨릴-에틸)-포스폰산 다이메틸 에스터, 하이드라진 일수화물로부터 제조하였다.
실시예 30
(5'RS,8'SR)-3'-(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로펜테인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린]
밝은 백색 고체 MS (ESI): 357.2 (MH+). 스피로[바이사이클로[2.2.1]헵테인-7,1'-사이클로펜테인]-2,3-다이온, [2-(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-에틸]-포스폰산 다이메틸 에스터, 하이드라진 일수화물로부터 제조하였다.
실시예 31
(5'RS,8'SR)-3'-(1-3급-뷰틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로펜테인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린]
황색 고체 MS (ESI): 337.2 (MH+). 스피로[바이사이클로[2.2.1]헵테인-7,1'-사이클로펜테인]-2,3-다이온[2-(1-3급-뷰틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-에틸]-포스폰산 다이메틸 에스터, 하이드라진 일수화물로부터 제조하였다.
실시예 32
(5'RS,8'SR)-3'-[5-클로로-2-(트라이플루오로메틸)페닐]-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로펜테인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린]
황색 비정질 고체 MS (ESI): 379.1 (MH+). 스피로[바이사이클로[2.2.1]헵테인-7,1'-사이클로펜테인]-2,3-다이온, [2-(5-클로로-2-트라이플루오로메틸-페닐)-2-옥소-에틸]-포스폰산 다이메틸 에스터, 하이드라진 일수화물로부터 제조하였다.
실시예 A
화학식 I의 화합물을 하기 조성의 정제를 생산하기 위한 활성 성분으로서 당 분야에 공지된 방식으로 이용할 수 있다:
실시예 B
화학식 I의 화합물을 하기 조성의 캡슐을 생산하기 위한 활성 성분으로서 당 분야에 공지된 방식으로 이용할 수 있다:
Claims (22)
- 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터:
화학식 I
상기 식에서,
A는 CRaRb 또는 -CH2-CH2-이고,
R1은 수소 또는 알킬이고,
R2는 수소 또는 알킬이고,
R3은 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-알킬, 아릴, 치환된 아릴, 1H-피라졸릴 또는 치환된 1H-피라졸릴이고, 이때 치환된 아릴은 알킬, 할로겐 및 할로알킬로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴이고, 치환된 1H-피라졸릴은 알킬 및 아릴로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 1H-피라졸릴이고,
Ra는 수소 또는 메틸이고,
Rb는 수소 또는 메틸이거나,
Ra 및 Rb는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필, 사이클로뷰틸 또는 사이클로펜틸을 형성하되,
단, Ra 및 Rb가 동시에 둘 다 수소이거나 둘 다 메틸인 경우 R3은 (1-메틸사이클로프로필)메틸이다. - 제 1 항에 있어서,
A가 CRaRb이고, Ra 및 Rb가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필을 형성하는 화합물. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
A가 -CH2-CH2-인 화합물. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
R1이 수소 또는 메틸인 화합물. - 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
R2가 수소 또는 메틸인 화합물. - 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
R3이 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-알킬, 페닐, 치환된 페닐, 1H-피라졸릴 또는 치환된 1H-피라졸릴이고, 이때 치환된 페닐이 알킬, 할로겐 및 할로알킬로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이고, 치환된 1H-피라졸릴이 알킬 및 페닐로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 1H-피라졸릴인 화합물. - 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
R3이 다이메틸프로필, 3급-뷰틸, 사이클로프로필, 메틸사이클로프로필, (메틸사이클로프로필)메틸, 페닐, 치환된 페닐, 1H-피라졸릴 또는 치환된 1H-피라졸릴이고, 이때 치환된 페닐이 메틸, 플루오르, 염소 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐이고, 치환된 1H-피라졸릴이 메틸, 3급-뷰틸 및 페닐로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 1H-피라졸릴인 화합물. - 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
R3이 다이메틸프로필, 3급-뷰틸, 사이클로프로필, 메틸사이클로프로필, (메틸사이클로프로필)메틸, 페닐, 메틸로 치환된 페닐, 트라이플루오로메틸로 치환된 페닐, 플루오로 및 트라이플루오로메틸로 치환된 페닐, 클로로 및 트라이플루오로메틸로 치환된 페닐, 클로로 및 플루오로로 치환된 페닐, 메틸 및 페닐로 치환된 1H-피라졸릴, 또는 3급-뷰틸 및 메틸로 치환된 1H-피라졸릴인 화합물. - 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
(5'RS,8'SR)-3'-(2,2-다이메틸프로필)-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로프로페인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린];
(5'R,8'S)-3'-(2,2-다이메틸프로필)-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로프로페인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린];
(5'S,8'R)-3'-(2,2-다이메틸프로필)-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로프로페인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린];
(5'RS,8'SR)-3'-3급-뷰틸-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로프로페인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린];
(5'R,8'S)-3'-3급-뷰틸-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로프로페인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린];
(5'S,8'R)-3'-3급-뷰틸-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로프로페인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린];
(5'RS,8'SR)-3'-[(1-메틸사이클로프로필)메틸]-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로프로페인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린];
(5'RS,8'SR)-3'-(1-메틸사이클로프로필)-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로프로페인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린];
(5'RS,8'SR)-3'-사이클로프로필-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로프로페인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린];
(5'R,8'S)-3'-사이클로프로필-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로프로페인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린];
(5'S,8'R)-3'-사이클로프로필-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로프로페인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린];
(5'RS,8'SR)-3'-사이클로프로필-4'-메틸-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로프로페인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린];
3-사이클로프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-에타노신놀린;
3-[(1-메틸사이클로프로필)메틸]-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-에타노신놀린;
3-(2,2-다이메틸프로필)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-에타노신놀린;
3-3급-뷰틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-에타노신놀린;
(5'RS,8'SR)-3'-(1-메틸사이클로프로필)-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로펜테인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린];
(5'RS,8'SR)-3'-[(1-메틸사이클로프로필)메틸]-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로펜테인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린];
(5'RS,8'SR)-3'-(2,2-다이메틸프로필)-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로펜테인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린];
(5'RS,8'SR)-3'-3급-뷰틸-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로펜테인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린];
(5'RS,8'SR)-3'-사이클로프로필-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로펜테인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린];
(5RS,8SR)-9,9-다이메틸-3-[(1-메틸사이클로프로필)메틸]-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린;
(5R,8S)-8,9,9-트라이메틸-3-[(1-메틸사이클로프로필)메틸]-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린;
(5RS,8SR)-3-[(1-메틸사이클로프로필)메틸]-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린;
(5'RS,8'SR)-3'-[4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐]-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로프로페인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린];
(5'RS,8'SR)-3'-(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로프로페인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린];
(5'RS,8'SR)-3'-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로프로페인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린];
(5'RS,8'SR)-3'-[2-(트라이플루오로메틸)페닐]-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로프로페인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린];
(5'RS,8'SR)-3'-(1-3급-뷰틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로프로페인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린];
(5'RS,8'SR)-3'-[5-클로로-2-(트라이플루오로메틸)페닐]-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로프로페인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린];
3-[4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-에타노신놀린;
(5'RS,8'SR)-3'-(2-메틸페닐)-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로프로페인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린];
(5'RS,8'SR)-3'-[4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐]-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로펜테인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린];
(5'RS,8'SR)-3'-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로펜테인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린];
(5'RS,8'SR)-3'-(2-메틸페닐)-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로펜테인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린];
(5'RS,8'SR)-3'-(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로펜테인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린];
(5'RS,8'SR)-3'-(1-3급-뷰틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로펜테인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린]; 및
(5'RS,8'SR)-3'-[5-클로로-2-(트라이플루오로메틸)페닐]-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로펜테인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린]
으로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물. - 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
(5'RS,8'SR)-3'-(2,2-다이메틸프로필)-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로프로페인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린];
(5'R,8'S)-3'-(2,2-다이메틸프로필)-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로프로페인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린];
(5'S,8'R)-3'-(2,2-다이메틸프로필)-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로프로페인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린];
(5'RS,8'SR)-3'-3급-뷰틸-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로프로페인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린];
(5'R,8'S)-3'-3급-뷰틸-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로프로페인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린];
(5'S,8'R)-3'-3급-뷰틸-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로프로페인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린];
(5'RS,8'SR)-3'-[(1-메틸사이클로프로필)메틸]-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로프로페인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린];
(5'RS,8'SR)-3'-(1-메틸사이클로프로필)-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로프로페인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린];
(5'RS,8'SR)-3'-사이클로프로필-4'-메틸-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로프로페인-1,9'-[1',2']다이아자[5',8']메타노신놀린];
3-사이클로프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-에타노신놀린;
3-[(1-메틸사이클로프로필)메틸]-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-에타노신놀린;
3-(2,2-다이메틸프로필)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-에타노신놀린; 및
3-3급-뷰틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-에타노신놀린
으로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물. - (a) 하기 화학식 IIa 또는 IIb의 화합물을 하이드라진의 존재하에 반응시켜 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계, 및
(b) 하기 화학식 VIII의 화합물을 산화제의 존재하에 반응시켜 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계
중 하나를 포함하는, 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
화학식 IIa
화학식 IIb
화학식 VIII
상기 식에서,
A, R1, R2 및 R3은 제 1 항에서 정의된 바와 같다. - 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
치료 활성 물질로서 사용되는 화합물. - 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
효소 11베타-하이드록시스테로이드 탈수소화효소 1과 관련된 장애에 의해 유발된 질병의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 사용되는 화합물. - 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물.
- 당뇨병, 비만, 식이 장애 또는 이상지질혈증의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 있어서 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- II형 당뇨병의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 있어서 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
당뇨병, 비만, 식이 장애 또는 이상지질혈증의 치료 또는 예방용 약제로서 사용되는 화합물. - 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
II형 당뇨병의 치료 또는 예방용 약제로서 사용되는 화합물. - 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
제 11 항의 방법에 따라 제조되는 화합물. - 효과량의 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여함을 포함하는, 당뇨병, 비만, 식이 장애 또는 이상지질혈증의 치료 또는 예방 방법.
- 효과량의 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여함을 포함하는, II형 당뇨병의 치료 또는 예방 방법.
- 본원에 개시된 바와 같은 발명.
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