KR20160070162A - 자가면역 질병의 치료를 위한 RORc 조절인자로서 5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린 유도체 - Google Patents

자가면역 질병의 치료를 위한 RORc 조절인자로서 5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린 유도체 Download PDF

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앤드류 크리드랜드
벤자민 파우버
알베르토 고비
크리스토퍼 헐리
데이비드 허스트
로버트 막세이
조나단 킬렌
스튜어트 와드
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 개시된다. 또한, 상기 화합물의 제조 방법 및 염증성 질병, 예컨대 관절염의 치료를 위한 상기 화합물의 용도가 개시된다:
[화학식 I]
Figure pct00102

상기 식에서,
X, Ar1, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 본원에 정의된 바와 같다.

Description

자가면역 질병의 치료를 위한 RORc 조절인자로서 5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린 유도체{5,6,7,8-TETRAHYDRO-5,8-METHANOCINNOLINE DERIVATIVES AS RORc MODULATORS FOR THE TREATMENT OF AUTOIMMUNE DISEASES}
본 발명은 레티노이드-수용체 관련 오르판 수용체 RORc(RORγ)의 기능을 조절하는 화합물 및 자가면역 질병의 치료를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
T 헬퍼 17 세포(Th17)는 자가면역 질병, 예컨대 류마티스성 관절염, 과민성 대장 질환, 건선, 건선성 관절염 및 척추 관절염의 진단에 수반된 인터류킨(IL)-17 분비 CD4+ T 세포이다. 레티노산-관련 오르판 수용체 γ(RORγ 또는 RORc)는 Th17 세포 분화에 필요한 전사 인자로서 인식된다. RORc는 RORα(RORa) 및 RORβ(RORb)를 포함하는 핵 호르몬 수용체 하위계열의 오르판 일원이다. RORc는 단량체로서 DNA에 결합하여 유전자 전사를 조절한다. RORc의 선택적인 조절은 Th17 세포-연관 자가면역 질병의 개발 및 발달에 대한 경로로서 제안되고 있다.
따라서, RORc를 억제하는 자가면역 질병, 예컨대 류마티스성 관절염, 과민성 대장 질환, 건선, 건선성 관절염 및 척추 관절염의 치료에 사용하기 위한 화합물이 요구된다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
X는 결합, -C1 - 6알킬렌-, -NRa-, -NRa-C1 - 6알킬렌, -C1 - 6알킬렌-NRa-, -O-, -O-C1-6알킬렌-, -C1 - 6알킬렌-O-, 또는 -C1 - 6알킬렌-O-C1 - 6알킬렌-이고;
R1은 수소, C1 - 6알킬 또는 할로-C1 - 6알킬이고;
R2는 수소, C1 - 6알킬, 옥소 또는 할로-C1 - 6알킬이고,
R3은 수소, C1 - 6알킬, 할로, 하이드록시, C1 - 6알콕시, -O-C(O)-Re, -CN, 카복시, 옥소, 또는 =CH2이고, 상기 C1 - 6알킬 잔기는 각각 할로로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있거나,
R2 및 R3은 이들이 부착된 원자와 함께 이중 결합을 형성할 수 있고;
R4는 C1 - 6알킬, 할로-C1 - 6알킬, 할로, 하이드록시, 하이드록시-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 시아노, 시아노-C1 - 6알킬, 아미노설폰일C1- 6알킬, -(CRfRg)m-NRhRi, -(CRfRg)m-C(O)-NRjRk, -(CRfRg)m-C(O)-Rm, -(CRfRg)m-NRp-C(O)-Rn, -(CRfRg)m-O-C(O)-Rn; 피리다진-2-일, 1-메틸피리딘-2-온-6-일, 피리딘-2-일 및 피리딘-3-일로부터 선택된 6-원 헤테로아릴; 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴 및 피라졸릴로부터 선택되고 각각이 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 하이드록시-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 옥소, C3 - 6사이클로알킬, 할로-C1 - 6알킬, 아미노, N-C1 - 6알킬-아미노, N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노 아미노-C1 - 6알킬, 시아노-C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알콕시카본일로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 5-원 헤테로아릴; 헤테로아릴-CH2-(여기서, 헤테로아릴 잔기는 피라졸릴 및 옥사다이아졸릴로부터 선택되고 각각은 C1 - 6알킬, 하이드록시-C1 - 6알킬, 할로-C1-6알킬, 하이드록시, C1 - 6알콕시, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 아미노-C1 - 6알킬 또는 옥소로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있다); 헤테로아릴옥시-CH2-(여기서, 헤테로아릴 잔기는 옥사다이아졸릴, 피리딘일 및 피라진일로부터 선택되고 각각은 C1 - 6알킬, 하이드록시-C1 - 6알킬, 할로-C1 - 6알킬, 하이드록시, C1 - 6알콕시, C1 -6알콕시-C1 - 6알킬, 아미노-C1 - 6알킬 또는 옥소로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있다); 페닐-C1 - 6알콕시-CH2-(여기서, 페닐 잔기는 C1 - 6알콕시-카본일, 카복시 또는 아미노카본일로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있다); 피롤리딘일, 이미다졸리딘일, 옥사졸리딘일 및 1,1-다이옥소이소티아졸리딘일로부터 선택되고 각각이 C1-6알킬 또는 옥소로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 헤테로사이클릴; 또는 헤테로사이클릴-CH2-(여기서, 헤테로사이클릴 잔기는 이미다졸리딘일, 모폴린-4-일 및 아제티딘일로부터 선택되고 각각은 C1 - 6알킬, 옥소, 모폴린일에틸 또는 시아노로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있다)이고;
m은 0 내지 2이고;
R5는 할로로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 C1 - 6알킬이고,
R6은 할로 또는 C1 - 6알킬카본일옥시로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 C1-6알킬이거나,
R5 및 R6은 이들이 부착된 원자와 함께 Rx로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 3- 내지 7-원 카보사이클릭 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리 원자는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로 원자로 치환될 수 있고;
R7은 수소, C1 - 6알킬, 할로, 또는 할로-C1 - 6알킬이고;
Ar1은 아릴, 또는 피리딘일, 피리미딘일, 피리다진일 및 티엔일로부터 선택된 헤테로아릴이고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 각각 C1 - 6알킬 또는 할로로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있고;
Re는 C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알콕시이되, 각각은 할로로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있고;
Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
Rh는 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 하이드록시-C1 - 6알킬, 아미노-C1 - 6알킬, N-C1 - 6알킬-아미노-C1 - 6알킬, N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노-C1 - 6알킬 또는 할로-C1 - 6알킬이고;
Ri는 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 할로-C1 - 6알킬, 하이드록시-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬설폰일, C1 - 6알킬카본일, 하이드록시-C1 - 6알콕시, 아미노카본일-C1 - 6알킬, 하이드록시-C1 - 6알킬-카본일, 시아노-C1 - 6알킬, 옥세탄일, C1 - 6알킬설폰일, 할로-C1 - 6알킬설폰일; 또는 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피리딘일, 피리미딘일 및 피라진일로부터 선택되고 각각이 C1 - 6알킬, 하이드록시-C1 - 6알킬, 옥소 또는 할로-C1 - 6알킬로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 헤테로아릴이고;
Rj는 수소, C1 - 6알킬, 또는 벤질이고,
Rk는 수소, C1 - 6알킬, 할로-C1 - 6알킬, 시아노-C1 - 6알킬, 하이드록시-C1 - 6알콕시, C1-6알콕시, C3 - 6사이클로알킬, C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬; 옥사다이아졸릴 및 피리딘일로부터 선택되고 각각이 C1 - 6알킬, 시아노, C1 - 6알킬설폰일 또는 할로로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 헤테로아릴; C1 - 6알킬설폰일로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 페닐; 또는 페닐 부분이 C1 - 6알킬 또는 할로로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 벤질이거나,
Rj 및 Rk는 이들이 부착된 원자와 함께 아제티딘일, 모폴린일, 피롤리딘일, 아자바이사이클로[3.1.0]헥산일, 피페리딘일, 피페라진일, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산일, 2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산일, 테트라하이드로-1H-푸로[3,4-c]피롤릴, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄일, 5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄일, 2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산일, 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 2-아자스피로[3.3]헵탄일, 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 및 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄일로부터 선택되고 각각이 C1 - 6알킬, 할로, 아미노, N-C1 - 6알킬-아미노, N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노, 하이드록시, C1 - 6알콕시-카본일, C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬설폰일, 하이드록시-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 할로-C1 - 6알킬, 시아노, 시아노-C1 - 6알킬, 아미노-카본일, N-C1 - 6알킬-아미노-카본일, N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노-카본일, C1 - 6알킬-카본일-아미노, C1 - 6알콕시-카본일-아미노, C1 - 6알콕시-카본일-아미노-C1 - 6알킬, 벤질옥시; C1 - 6알킬 또는 할로로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 피롤리딘일; 또는 피라졸릴 및 피리미딘일로부터 선택되고 각각이 C1 - 6알킬, 옥소 또는 할로로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 헤테로아릴로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 4 내지 7 원 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고;
Rm은 수소, C1 - 6알킬, 시아노-C1 - 6알킬, 할로-C1 - 6알킬, 하이드록시-C1 - 6알킬, C1-6알콕시, C3 - 6사이클로알킬, C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 하이드록시-C1 - 6알킬, 아미노-C1 - 6알킬; 피리딘일, 인돌릴 및 인돌린일으로부터 선택되고 각각이 C1 - 6알킬, 할로, 시아노, 할로-C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알킬-설폰일로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 헤테로아릴; C1 - 6알킬로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 페닐; 페닐 부분이 C1 - 6알킬로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 페닐-C1 - 6알킬; 또는 아제티딘일 및 옥세탄일로부터 선택되고 각각이 C1 - 6알킬, 할로, 시아노 또는 할로-C1 - 6알킬로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 헤테로사이클릴이고;
Rn은 수소, C1 - 6알킬, 할로-C1 - 6알킬, 하이드록시-C1 - 6알킬, 하이드록시-C1 - 6알콕시, C3 - 6사이클로알킬, C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 하이드록시-C1 - 6알킬, 아미노, N-C1 - 6알킬-아미노, N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노, 아미노-C1 - 6알킬, N-C1 - 6알킬-아미노-C1 - 6알킬, N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노-C1 - 6알킬, 아미노-카본일-C1-6알킬, N-C1 - 6알킬-아미노-카본일-C1 - 6알킬, N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노-카본일-C1 - 6알킬, 아미노-카본일-아미노-C1 - 6알킬, 5-메틸이속사졸-3-일, 시아노-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬설폰일, C1 - 6알킬카본일-아미노-C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알킬설폰일-C1 - 6알킬이고;
Rp는 수소, C1 - 6알킬, 할로-C1 - 6알킬, 하이드록시-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시카본일-C1-6알킬, 또는 시아노-C1 - 6알킬이되,
X가 결합이고, R1, R2 및 R3이 수소이고, R4가 C1 - 6알킬인 경우, Ar1은 2,6-다이할로페닐이다.
본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 상기 화합물의 사용 방법, 및 상기 화합물의 제조 방법을 제공한다.
정의
달리 언급하지 않는 한, 명세서 및 청구범위를 포함하는 본원에 사용된 하기 용어는 하기 주어진 정의를 갖는다. 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수형은 달리 명확하게 나타내지 않는 한 복수형을 포함함을 주목해야 한다. 일부 예에서, 대시("-")는 정의에서 상호교환적으로 사용될 수 있다(예를 들면, "알콕시알킬"은 동등한 용어 "알콕시-알킬"에서 보이는 대시를 생략한다).
"알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 탄소 및 수소 원자로만 이루어진 1가 선형 또는 분지형 포화된 탄화수소 잔기를 의미한다. "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자의 알킬 기, 즉, C1-C6알킬을 지칭한다. 알킬 기의 예는 비제한적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, n-헥실, 옥틸, 도데실 등을 포함한다.
"알켄일"은 하나 이상의 이중 결합을 함유하는, 2 내지 6개의 탄소 원자의 1가 선형 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 1가 분지형 탄화수소 라디칼, 예를 들면 에텐일, 프로펜일 등을 의미한다.
"알킨일"은 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는, 2 내지 6개의 탄소 원자의 1가 선형 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 1가 분지형 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 에틴일, 프로핀일 등을 의미한다.
"알킬렌"은 1 내지 6개의 탄소 원자의 2가 선형 포화된 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 2가 분지형 포화된 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, 2,2-다이메틸에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 등을 의미한다.
"알콕시"는 및 "알킬옥시"는 상호교환적으로 사용될 수 있고, 화학식 -OR(여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 잔기이다)의 잔기를 의미한다. 알콕시 잔기의 예는 비제한적으로, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 등을 포함한다.
"알콕시알킬"는 화학식 Ra-O-Rb-(여기서, Ra는 알킬이고, Rb는 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이다)의 잔기를 의미한다. 예시적인 알콕시알킬 기는 예로써, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 1-메틸-2-메톡시에틸, 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필, 및 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필을 포함한다.
"알콕시알콕시"는 화학식 -O-R-R'(여기서, R은 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 바와 같은 알콕시이다)의 기를 의미한다.
"알킬카본일"은 화학식 -C(O)-R(여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다)의 잔기를 의미한다.
"알콕시카본일"은 화학식 -C(O)-R(여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 알콕시이다)의 기를 의미한다.
"알킬카본일아미노"는 화학식 -R-C(O)-NR'-(여기서, R은 알킬이고, R'은 수소 또는 알킬이다)의 기를 의미한다.
"알킬카본일알킬"은 화학식 -R-C(O)-R'(여기서, R은 알킬렌이고, 본원에 정의된 바와 같은 R'은 알킬이다)의 기를 의미한다.
"알콕시알킬카본일"은 화학식 -C(O)-R-R'(여기서, R은 알킬렌이고, 본원에 정의된 바와 같은 R'은 알콕시이다)의 잔기를 의미한다.
"알콕시카본일알킬"은 화학식 -R-C(O)-R(여기서, R은 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 바와 같은 알콕시이다)의 기를 의미한다.
"알콕시카본일아미노"는 화학식 R-C(O)-NR'-(여기서, R은 알콕시이고, R'은 본원에 정의된 바와 같은 수소 또는 알킬이다)의 잔기를 의미한다.
"알콕시카본일아미노알킬"은 화학식 R-C(O)-NR'-R"-(여기서, R은 알콕시이고, R'은 수소 또는 알킬이고, R"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이다)의 잔기를 의미한다.
"알콕시카본일알콕시"는 화학식 -O-R-C(O)-R'(여기서, R은 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 바와 같은 알콕시이다)의 기를 의미한다.
"하이드록시카본일알콕시"는 화학식 -O-R-C(O)-OH(여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이다)의 기를 의미한다.
"알킬아미노카본일알콕시"는 화학식 -O-R-C(O)-NHR'(여기서, R은 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다)의 기를 의미한다.
"다이알킬아미노카본일알콕시"는 화학식 -O-R-C(O)-NR'R"(여기서, R은 알킬렌이고, R' 및 R"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다)의 기를 의미한다.
"알킬아미노알콕시"는 화학식 -O-R-NHR'(여기서, R은 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다)의 기를 의미한다.
"다이알킬아미노알콕시"는 화학식 -O-R-NR'R'(여기서, R은 알킬렌이고, R' 및 R"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다)의 기를 의미한다.
"알킬설폰일"은 화학식 -SO2-R(여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다)의 잔기를 의미한다.
"알킬설폰일알킬"은 화학식 -R'-SO2-R"(여기서, R'은 알킬렌이고, R"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다)의 잔기를 의미한다.
"알킬설폰일알콕시"는 화학식 -O-R-SO2-R'(여기서, R은 알킬렌이고, 본원에 정의된 바와 같은 R'은 알킬이다)의 기를 의미한다.
"아미노"는 화학식 -NRR'(여기서, R 및 R'은 각각 독립적으로 본원에 정의된 바와 같은 수소 또는 알킬이다)의 잔기를 의미한다. 따라서 "아미노"는 "알킬아미노"(여기서, R 및 R' 중 하나는 알킬이고 다른 하나는 수소이다) 및 "다이알킬아미노"(여기서, R 및 R'은 둘다 알킬이다)를 포함한다.
"아미노카본일"은 화학식 -C(O)-R(여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 아미노이다)의 기를 의미한다.
"N-하이드록시-아미노카본일"은 화학식 -C(O)-NR-OH(여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 수소 또는 알킬이다)의 기를 의미한다.
"N-알콕시-아미노카본일"은 화학식 -C(O)-NR-R'(여기서, R은 수소 또는 알킬이고, R'은 본원에 정의된 바와 같은 알콕시이다)의 기를 의미한다.
"아미노카본일아미노알킬"은 화학식 R2N-C(O)-NR'-R"-(여기서, R은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고, R'은 수소 또는 알킬이고, R"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이다)의 기를 의미한다.
"N-알킬-아미노카본일"은 화학식 -C(O)-NH-R(여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다)의 기를 의미한다.
"N-하이드록시-N-알킬아미노카본일"은 화학식 -C(O)-NRR'(여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬이고, R'은 하이드록시이다)의 기를 의미한다.
"N-알콕시-N-알킬아미노카본일"은 화학식 -C(O)-NRR'(여기서, R은 알킬이고, R'은 본원에 정의된 바와 같은 알콕시이다)의 기를 의미한다.
"N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노카본일"은 화학식 -C(O)-NRR'(여기서, R 및 R'은 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다)의 기를 의미한다.
"아미노설폰일"은 화학식 -SO2-NH2의 기를 의미한다.
"N-알킬아미노설폰일"은 화학식 -SO2-NHR(여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다)의 기를 의미한다.
"N,N-다이알킬아미노설폰일"은 화학식 -SO2-NRR'(여기서, R 및 R'은 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다)의 기를 의미한다.
"알킬설폰일아미노"는 화학식 -NR'-SO2-R(여기서, R은 알킬이고, R'은 본원에 정의된 바와 같은 수소 또는 알킬이다)의 기를 의미한다.
"N-(알킬설폰일)-아미노알킬"은 화학식 -R-NH-SO2-R'(여기서, R은 알킬렌이고, R'은 알킬 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다)의 기를 의미한다.
"N-(알킬설폰일)아미노카본일"은 화학식 -C(O)-NH-SO2-R(여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다)의 기를 의미한다.
"N-(알킬설폰일)-N-알킬아미노카본일"은 화학식 -C(O)-NR-SO2-R'(여기서, R 및 R'은 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다)의 기를 의미한다.
"N-알콕시알킬-아미노카본일"은 화학식 -C(O)-NR-R'-OR"(여기서, R은 수소 또는 알킬이고, R'은 알킬렌이고, R"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다)의 기를 의미한다.
"N-하이드록시알킬-아미노카본일"은 화학식 -C(O)-NR-R'-OH"(여기서, R은 수소 또는 알킬이고, R'은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이다)의 기를 의미한다.
"알콕시아미노"는 화학식 -NR-OR'(여기서, R은 수소 또는 알킬이고, R'은 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다)의 잔기를 의미한다.
"알킬설판일"은 화학식 -SR(여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다)의 잔기를 의미한다.
"아미노알킬"은 기 -R-R'(여기서, R'은 아미노이고, R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이다)을 의미한다.
"아미노알킬"은 아미노메틸, 아미노에틸, 1-아미노프로필, 2-아미노프로필 등을 포함한다. "아미노알킬"의 아미노 잔기는 알킬로 1 또는 2회 치환되어 각각 "알킬아미노알킬" 및 "다이알킬아미노알킬"을 제공할 수 있다. "알킬아미노알킬"은 메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, 메틸아미노프로필, 에틸아미노에틸 등을 포함한다. "다이알킬아미노알킬"은 다이메틸아미노메틸, 다이메틸아미노에틸, 다이메틸아미노프로필, N-메틸-N-에틸아미노에틸 등을 포함한다.
"아미노알콕시"는 기 -OR-R'(여기서, R'은 아미노이고, R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이다)을 의미한다.
"알킬설폰일아미도"는 화학식 -NR'SO2-R(여기서, R은 알킬이고, R'은 수소 또는 알킬이다)의 잔기를 의미한다.
"아미노카본일옥시알킬" 또는 "카밤일알킬"은 화학식 -R-O-C(O)-NR'R"(여기서, R은 알킬렌이고, R' 및 R"은 각각 독립적으로 본원에 정의된 바와 같은 수소 또는 알킬이다)의 기를 의미한다.
"알킨일알콕시"는 화학식 -O-R-R'(여기서, R은 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 바와 같은 알킨일이다)의 기를 의미한다.
"아릴"은 모노-, 바이- 또는 트라이사이클릭 방향족 고리로 이루어진 1가 사이클릭 방향족 탄화수소 잔기를 의미한다. 아릴 기는 본원에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 아릴 잔기의 예는 비제한적으로, 본원에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있는, 페닐, 나프틸, 페난트릴, 플루오렌일, 인덴일, 펜탈렌일, 아줄렌일, 옥시다이페닐, 바이페닐, 메틸렌다이페닐, 아미노다이페닐, 다이페닐설피딜, 다이페닐설폰일, 다이페닐이소프로필리덴일, 벤조다이옥산일, 벤조푸란일, 벤조다이옥실릴, 벤조피란일, 벤즈옥사진일, 벤즈옥사진온일, 벤조피페라딘일, 벤조피페라진일, 벤조피롤리딘일, 벤조모폴린일, 메틸렌다이옥시페닐, 에틸렌다이옥시페닐 등을 포함한다.
"아릴알킬"은 및 "아르알킬"은 상호교환적으로 사용될 수 있고, 라디칼-RaRb(여기서, Ra는 알킬렌 기이고, Rb는 본원에 정의된 바와 같은 아릴 기이다)를 의미하고, 예를 들면, 페닐알킬, 예컨대 벤질, 페닐에틸, 3-(3-클로로페닐)-2-메틸펜틸 등이 아릴알킬의 예이다.
"아릴설폰일"은 화학식 -SO2-R(여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 아릴이다)의 기를 의미한다.
"아릴옥시"는 화학식 -O-R(여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 아릴이다)의 기를 의미한다.
"아르알킬옥시"는 화학식 -O-R-R"(여기서, R은 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 바와 같은 아릴이다)의 기를 의미한다.
"카복시" 또는 "하이드록시카본일"은 상호교환적으로 사용될 수 있고, 화학식 -C(O)-OH의 기를 의미한다.
"시아노알킬"은 화학식 -R'-R"(여기서, R'은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이고, R"은 시아노 또는 니트릴이다)의 잔기를 의미한다.
"사이클로알킬"은 모노- 또는 바이사이클릭 고리로 이루어진 1가 포화된 카보사이클릭 잔기를 의미한다. 특정한 사이클로알킬은 알킬로 치환되거나 비치환된다. 사이클로알킬은 임의적으로 본원에 정의된 바와 같이 치환될 수 있다. 달리 정의되지 않는 한, 사이클로알킬은 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있고, 각각의 치환기는 독립적으로 하이드록시, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 아미노, 모노알킬아미노, 또는 다이알킬아미노이다. 사이클로알킬 잔기의 예는 비제한적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등, 예컨대 이의 부분적으로 불포화된 (사이클로알켄일) 유도체를 포함한다.
"사이클로알켄일"은 하나 이상의 이중 결합 또는 불포화를 포함하는 본원에 정의된 바와 같은 사이클로알킬을 의미한다. 예시적인 사이클로알켄일은 사이클로헥센일, 사이클로펜텐일, 사이클로부텐일 등을 포함한다.
"사이클로알킬알킬"은 화학식 -R'-R"(여기서, R'은 알킬렌이고, R"은 본원에 정의된 바와 같은 사이클로알킬이다)의 잔기를 의미한다.
"사이클로알킬알콕시"는 화학식 -O-R-R'(여기서, R은 알킬렌이고, R'은 사이클로알킬 본원에 정의된 바와 같은 사이클로알킬이다)의 기를 의미한다.
"사이클로알킬카본일"은 화학식 -C(O)-R(여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 사이클로알킬이다)의 잔기를 의미한다.
"C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬-카본일"은 화학식 -C(O)-R(여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 사이클로알킬알킬이다)의 잔기를 의미한다.
"시아노알킬카본일"은 화학식 -C(O)-R-R'(여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이고, R'은 시아노 또는 니트릴이다)의 잔기를 의미한다.
"N-시아노-아미노카본일"은 화학식 -C(O)-NHR(여기서, R은 시아노 또는 니트릴이다)의 잔기를 의미한다.
"N-시아노-N-알킬-아미노카본일"은 화학식 -C(O)-NRR'-R(여기서, R'은 본원에 정의된 바와 같은 알킬이고, R은 시아노 또는 니트릴이다)의 잔기를 의미한다.
"사이클로알킬설폰일"은 화학식 -SO2-R(여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 사이클로알킬이다)의 기를 의미한다.
"사이클로알킬알킬설폰일"은 화학식 -SO2-R(여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 사이클로알킬알킬이다)의 기를 의미한다.
"포름일"은 화학식 -C(O)-H의 잔기를 의미한다.
"헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로 원자를 함유하는 하나 이상의 방향족 고리를 갖고, 나머지 고리 원자가 C이고, 헤테로아릴 라디칼의 부착점이 방향족 고리에 존재할 것으로 이해되는 5 내지 12개의 고리 원자의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴 고리는 본원에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 잔기의 예는 비제한적으로, 임의적으로 치환된 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피라진일, 티엔일, 벤조티엔일, 티오페닐, 푸란일, 피란일, 피리딜, 피롤릴, 피라졸릴, 피리미딜, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 벤조티오피란일, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조옥사다이아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조피란일, 인돌릴, 이소인돌릴, 트라이아졸릴, 트라이아진일, 퀴녹살린일, 푸린일, 퀴나졸린일, 퀴놀리진일, 나프티리딘일, 프테리딘일, 카바졸릴, 아제핀일, 다이아제핀일, 아크리딘일 등을 포함하고, 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아르알킬"은 화학식 -R-R'(여기서, R은 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴이다)의 기를 의미한다.
"헤테로아릴설폰일"은 화학식 -SO2-R(여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴이다)의 기를 의미한다.
"헤테로아릴옥시"는 화학식 -O-R(여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴이다)의 기를 의미한다.
"헤테로아르알킬옥시"는 화학식 -O-R-R"(여기서, R은 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴이다)의 기를 의미한다.
용어 "할로", "할로겐" 및 "할라이드"는 상호교환적으로 사용될 수 있고, 치환기 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도를 지칭한다.
"할로알킬"은 하나 이상의 수소가 동일하거나 상이한 할로겐으로 대체되는, 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 의미한다. 예시적인 할로알킬은 -CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CCl3, 퍼플루오로알킬(예를 들면, -CF3) 등을 포함한다.
"할로알콕시"는 화학식 -OR(여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 할로알킬 잔기이다)의 잔기를 의미한다. 예시적인 할로알콕시는 다이플루오로메톡시이다.
"헤테로사이클로아미노"는 하나 이상의 고리 원자가 N, NH 또는 N-알킬이고 나머지 고리 원자가 알킬렌 기를 형성하는 포화된 고리를 의미한다.
"헤테로사이클릴"은 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자(질소, 산소 및 황으로부터 선택됨)를 혼입하는 1 내지 3개의 고리로 이루어진 1가 포화된 잔기를 의미한다. 헤테로사이클릴 고리는 본원에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴 잔기의 예는 비제한적으로, 임의적으로 치환된 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일, 티오모폴린일, 아제핀일, 피롤리딘일, 아제티딘일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로푸란일, 옥세탄일 등을 포함한다. 상기 헤테로사이클릴은 본원에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다.
"헤테로사이클릴알킬"은 화학식 -R-R'(여기서, R은 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴이다)의 잔기를 의미한다.
"헤테로사이클릴옥시"는 화학식 -OR(여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴이다)의 잔기를 의미한다.
"헤테로사이클릴알콕시"는 화학식 -OR-R'(여기서, R은 알킬렌이고, R'은 본원에 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴이다)의 잔기를 의미한다.
"하이드록시알콕시"는 화학식 -OR(여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 하이드록시알킬이다)의 잔기를 의미한다.
"하이드록시알킬아미노"는 화학식 -NR-R'(여기서, R은 수소 또는 알킬이고, R'은 본원에 정의된 바와 같은 하이드록시알킬이다)의 잔기를 의미한다.
"하이드록시알킬아미노알킬"은 화학식 -R-NR'-R"(여기서, R은 알킬렌이고, R'은 수소 또는 알킬이고, R"은 본원에 정의된 바와 같은 하이드록시알킬이다)의 잔기를 의미한다.
"하이드록시카본일알킬" 또는 "카복시알킬"은 화학식 -R-(CO)-OH(여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이다)의 기를 의미한다.
"하이드록시카본일알콕시"는 화학식 -O-R-C(O)-OH(여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이다)의 기를 의미한다.
"하이드록시알킬카본일"은 화학식 -C(O)-R-R'(여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이고, R'은 하이드록시이다)의 잔기를 의미한다.
"하이드록시알킬옥시카본일알킬" 또는 "하이드록시알콕시카본일알킬"은 화학식 -R-C(O)-O-R-OH(여기서, 각각의 R은 알킬렌이고 동일하거나 상이할 수 있다)의 기를 의미한다.
"하이드록시알킬"은 하나 이상, 예를 들면, 1, 2 또는 3개의 하이드록시 기로 치환되되, 동일한 탄소 원자가 1개 초과의 하이드록시 기를 전달하지 않는, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 잔기를 의미한다. 대표적인 예는 비제한적으로, 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 3-하이드록시부틸, 4-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 3,4-다이하이드록시부틸 및 2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시프로필을 포함한다.
"하이드록시사이클로알킬"은 사이클로알킬 라디칼 중 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 하이드록시 치환기로 대체되는 본원에 정의된 바와 같은 사이클로알킬 잔기를 의미한다. 대표적인 예는 비제한적으로, 2-, 3- 또는 4-하이드록시사이클로헥실 등을 포함한다.
"옥소"는 화학식 =O(즉, 이중 결합을 갖는 산소)의 기를 의미한다. 따라서, 예를 들면, 1-옥소-에틸 기는 아세틸 기이다.
"알콕시 하이드록시알킬" 및 "하이드록시 알콕시알킬"은 상호교환적으로 사용될 수 있고, 하이드록시로 1회 이상 및 알콕시로 1회 이상 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 의미한다.
따라서, "알콕시 하이드록시알킬" 및 "하이드록시 알콕시알킬"은 예를 들면, 2-하이드록시-3-메톡시-프로판-1-일 등을 포괄한다.
"우레아" 또는 "우레이도"는 화학식 -NR'-C(O)-NR"R"'(여기서, R', R" 및 R"'은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다)의 기를 의미한다.
"카바메이트"는 화학식 -O-C(O)-NR'R"(여기서, R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다)의 기를 의미한다.
"카복시"는 화학식 -O-C(O)-OH의 기를 의미한다.
"설폰아미도"는 화학식 -SO2-NR'R"(여기서, R', R" 및 R"'은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다)의 기를 의미한다.
"임의적으로 치환된"은, "아릴", 페닐", "헤테로아릴" "사이클로알킬"은 또는 "헤테로사이클릴" 잔기와 회합하여 사용되는 경우, 상기 잔기가 비치환되거나(즉, 모든 개방 원자가가 수소 원자에 의해 점유된다), 본원에 관련된 바와 같이 특정한 기로 치환될 수 있음을 의미한다.
"이탈기"는 합성 유기 화학에서 이와 통상적으로 회합되는 의미를 갖는 기, 즉, 치환 반응 조건하에 대체가능한 원자 또는 기를 의미한다. 이탈기의 예는 비제한적으로, 할로겐, 알칸- 또는 아릴렌설폰일옥시, 예컨대 메탄설폰일옥시, 에탄설폰일옥시, 티오메틸, 벤젠설폰일옥시, 토실옥시, 및 티엔일옥시, 다이할로포스핀오일옥시, 임의적으로 치환된 벤질옥시, 이소프로필옥시, 아실옥시 등을 포함한다.
"조절인자"는 표적과 상호작용하는 분자를 의미한다. 상호작용은 비제한적으로, 본원에 정의된 바와 같은 작용제, 길항제 등을 포함한다.
"임의적인" 또는 "임의적으로"는 후속 기재된 사건 또는 환경이 발생할 수 있으나 반드시 발생할 필요는 없고, 상기 기재가 상기 사건 또는 환경이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함하는 것을 의미한다.
"질병" 및 "질병 상태"는 임의의 질병, 질환, 증상, 장애 또는 징후를 의미한다.
"불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매"는, 용매가 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, N,N-다이메틸포름아미드, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 또는 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, t-부탄올, 다이옥산, 피리딘 등을 포함하여 함께 기재되는 반응 조건하에 불활성인 것을 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 반응에 사용된 용매는 불활성 용매이다.
"약학적으로 허용되는"은 일반적으로 안전하고 무독성이고 생물학적으로 또는 달리 바람직한 약학 조성물의 제조에 유용한 것을 의미하고, 수의학뿐만 아니라 인간 약학 용도에 허용되는 것을 포함한다.
화합물의 "약학적으로 허용되는 염"은 본원에 정의된 바와 같이 약학적으로 허용되고 모 화합물의 목적한 약리 활성을 갖는 염을 의미한다.
약학적으로 허용되는 염에 대한 모든 언급은 본원에 정의된 바와 같이 동일한 산 부가 염의 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형체)를 포함함이 이해되어야 한다.
"보호기"는 합성 화학에서 이와 통상적으로 회합되는 의미로 또 다른 비보호된 반응성 부위에서 선택적으로 화학 반응이 수행될 수 있도록 다작용성 화합물에서 하나의 반응성 부위를 선택적으로 차단하는 기를 의미한다. 본 발명의 특정한 과정은 반응물에 존재하는 반응성 질소 및/또는 산소 원자를 차단하는 보호기에 따른다. 예를 들면, 용어 "아미노 보호기" 및 "질소 보호기"는 본원에서 상호교환적으로 사용되고 합성 과정 동안 바람직하지 않은 반응에 대하여 질소 원자를 보호하도록 의도된 유기 기를 지칭한다. 예시적인 질소 보호기는 비제한적으로, 트라이플루오로아세틸, 아세트아미도, 벤질(Bn), 벤질옥시카본일(카보벤질옥시, CBZ), p-메톡시벤질옥시카본일, p-니트로벤질옥시카본일, t-부톡시카본일(BOC) 등을 포함한다. 당해 분야의 숙련자는 제거에 용이하고 후속 반응에 견딜 수 있는 기를 선택하는 방법을 알 것이다.
"용매화물"은 화학량론 또는 비화학량론 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 결정질 고체 상태에서 고정된 몰 비의 용매 분자를 가두는 경향을 가짐으로써 용매화물을 형성한다. 용매가 물인 경우, 형성된 용매화물은 수화물이고, 용매가 알코올인 경우, 형성된 용매화물은 알코올레이트이다. 수화물은 물의 하나 이상의 분자와 물이 H2O로서 이의 분자 상태를 보유하는 물질 중 하나의 조합으로 형성되고, 상기 조합은 하나 이상의 수화물을 형성할 수 있다.
"관절염"은 신체의 관절에 대한 손상 및 상기 관절 손상과 관련한 통증을 야기하는 질병 또는 질환을 의미한다. 관절염은 류마티스성 관절염, 골관절염, 건선성 관절염, 화농성 관절염, 척추 관절염, 통풍성 관절염, 전신 홍반성 루푸스 및 소아 관절염, 골관절염, 및 다른 관절염 질환을 포함한다.
"호흡기 장애"는 제한 없이, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 천식, 기관지 경련 등을 지칭한다.
"대상체"는 포유동물 및 비포유동물을 의미한다. 포유동물은 비제한적으로, 인간; 비인간 영장류, 예컨대 침팬지, 다른 유인원 및 원숭이 종; 농장 동물, 예컨대 소, 말, 양, 염소 및 돼지; 가축, 예컨대 토끼, 개 및 고양이; 설치류를 비롯한 실험 동물, 예컨대 래트, 마우스 및 기니아 피그 등을 포함하는 포유류 강의 임의의 일원을 의미한다. 비포유동물의 예는 비제한적으로, 조류 등을 포함한다. 용어 "대상체"는 특정한 연령 또는 성별을 나타내지 않는다.
"치료 효과량"은, 질병 상태를 치료하기 위해 대상체에게 투여되는 경우, 상기 질병 상태의 치료에 충분히 효과적인 화합물의 양을 의미한다. "치료 효과량"은 화합물, 치료될 질병 상태, 중증도 또는 치료된 질병, 대상체의 연령 및 관련 건강, 투여 경로 및 형태, 의사 또는 수의사의 판단, 및 다른 인자에 따라 달라질 것이다.
용어 "상기 정의된 것" 및 "본원에 정의된 것"은, 변수를 지칭하는 경우, 변수의 광범위한 정의뿐만 아니라 임의의 경우 특정한 정의를 참조하여 혼입된다.
"치료하는" 또는 질병 상태의 "치료"는 그 중에서도 질병 상태를 억제하는 것, 즉, 질병 상태 또는 이의 임상 증상의 발달을 저지하는 것, 및/또는 질병 상태를 완화하는 것, 즉, 질병 상태 또는 이의 임상 증상의 퇴행을 일시적으로 또는 영구적으로 야기하는 것을 포함한다.
용어 "처리하는", "접촉하는" 및 "반응하는"은 화학 반응을 지칭하는 경우, 적절한 조건하에 2개 이상의 시약을 첨가하거나 혼합하여 지시 및/또는 목적 생성물을 생성하는 것을 의미한다. 지시 및/또는 목적 생성물을 생성하는 반응은 초기에 첨가되는 2개 시약의 조합으로부터 직접적으로 반드시 야기될 수 없는바, 궁극적으로 혼합물 중에 생성되는 하나 이상의 중간체는 지시 및/또는 목적 생성물의 형성을 야기할 수 있음이 이해되어야 한다.
명명법 및 구조
일반적으로, 본원에 사용된 명명법 및 화학 명칭은 캠브릿지소프트(CambridgeSoft: 상표)의 켐바이오오피스(ChembioOffice: 상표)에 기초한다. 본원의 구조에서 탄소, 산소, 황 또는 질소 원자를 나타내는 임의의 개방 원자가는 달리 나타내지 않는 한 수소 원자의 존재를 나타낸다. 질소-함유 헤테로아릴 고리를 질소 원자에서 개방 원자가와 함께 나타내고, 변수, 예컨대 Ra, Rb 또는 Rc를 헤테로아릴 고리에서 나타내는 경우, 상기 변수는 개방 원자가 질소에 결합하거나 연결될 수 있다. 키랄 중심이 구조에 존재하지만 특이적 입체화학이 키랄 중심에 대하여 보이지 않는 경우, 키랄 중심과 결합된 거울상이성질체는 모두 구조로 포괄된다. 본원에 나타낸 구조가 다중 호변이성질체 형태로 존재할 수 있는 경우, 상기 호변이성질체는 모두 구조로 포괄된다. 본원의 구조에 나타낸 원자는 상기 원자의 모든 천연 동위원소를 포괄하는 것으로 의도된다. 따라서, 예를 들면, 본원에 나타낸 수소 원자는 중수소 및 삼중수소를 포함하는 것을 의미하고, 탄소 원자는 C13 및 C14 동위원소를 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물의 하나 이상의 탄소 원자는 규소 원자로 대체될 수 있고, 이는 본 발명의 화합물의 하나 이상의 산소 원자가 황 또는 셀레늄 원자로 대체될 수 있는 것으로 고려된다.
본 발명의 화합물
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00002
상기 식에서,
X는 결합, -C1 - 6알킬렌-, -NRa-, -NRa-C1 - 6알킬렌, -C1 - 6알킬렌-NRa-, -O-, -O-C1-6알킬렌-, -C1 - 6알킬렌-O- 또는 -C1 - 6알킬렌-O-C1 - 6알킬렌-이고;
R1은 수소, C1 - 6알킬 또는 할로-C1 - 6알킬이고;
R2는 수소, C1 - 6알킬, 옥소 또는 할로-C1 - 6알킬이고;
R3은 수소, C1 - 6알킬, 할로, 하이드록시, C1 - 6알콕시, -D-C(O)-Rc, CN, 카복시, 옥소 또는 =CH2이고, 상기 C1 - 6알킬 잔기는 각각 Rv로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있고;
R4는 C1 - 6알킬, 할로, 하이드록시, C1 - 6알콕시, -A-CN, -A-SO2-NRaRb, -A-NRaRb, -A-C(O)-NRaRb, -A-NRa-C(O)-NRaRb, -A-C(O)-O-Rc, -B-SO2-Rd, -D-C(O)-Rc, -D-Ar2 또는 -D-헤테로사이클릴이고, 상기 C1 - 6알킬 잔기는 각각 Rw로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있고, 상기 헤테로사이클릴은 Rx로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있고;
R5는 할로로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 C1 - 6알킬이고,
R6은 할로 또는 C1 - 6알킬카본일옥시로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 C1-6알킬이거나,
R5 및 R6은 이들이 부착된 원자와 함께 Rx로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 3- 내지 7-원 카보사이클릭 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리 원자는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로 원자로 치환될 수 있고;
R7은 수소, C1 - 6알킬, 할로, 또는 할로-C1 - 6알킬이고;
Ar1은 Ry로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Ar2는 Rz로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
-A-는 결합 또는 -C1 - 6알킬렌-이고;
-B-는 결합, -C1 - 6알킬렌-, -O- 또는 -NRd-이고;
-D-는 결합, -C1 - 6알킬렌-, -NRd-, -NRd-C1 - 6알킬렌, -C1 - 6알킬렌-NRd-, -O-, -O-C1-6알킬렌-, -C1 - 6알킬렌-O- 또는 -C1 - 6알킬렌-O-C1 - 6알킬렌-이고;
Ra는 수소, 또는 Rw로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 C1 - 6알킬이고,
Rb는 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C3 - 6사이클로알킬, C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬, -A-CN, -A-SO2-Rd, -A-C(O)-Rc, -A-C(O)-NRaRb, -A-헤테로사이클릴 또는 -A-Ar2이고, 상기 C1 - 6알킬 및 C3 - 6사이클로알킬 잔기는 각각 Rw로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있고, 상기 헤테로사이클릴은 Rx로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있거나,
Ra 및 Rb는 이들이 부착된 원자와 함께 Rx로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고;
Rc는 수소, C1 - 6알킬, C3 - 6사이클로알킬, C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬 또는 -A-Ar2이고, 상기 C1 - 6알킬 및 C3 - 6사이클로알킬 잔기는 각각 Rw로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있고;
Rd는 수소, C1 - 6알킬, C3 - 6사이클로알킬, C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬 또는 -NRaRb이고, 상기 C1 - 6알킬 및 C3 - 6사이클로알킬 잔기는 각각 Rw로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있고;
Rv는 할로, 하이드록시 또는 C1 - 6알콕시이고;
Rw는 할로, 하이드록시, C1 - 6알콕시, 시아노 또는 아미노이고;
Rx는 C1 - 6알킬, 할로-C1 - 6알킬, 할로, 하이드록시, 하이드록시-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 옥소, 아미노, C1 - 6알킬카본일, C1 - 6알콕시, -A-C(O)-NRaRb, -A-C(O)-O-Rc, -D-헤테로사이클릴, -D-Ar2 또는 D-C(O)-Rc이거나, 2개의 근접한 또는 같은자리 Rx는 알킬렌을 형성할 수 있고;
Ry는 C1 - 6알킬, 할로-C1 - 6알킬, 할로, 하이드록시, C1 - 6알콕시, 시아노, 페닐옥시, 또는 Rx로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 헤테로사이클릴이고;
Rz는 C1 - 6알킬, 할로-C1 - 6알킬, 할로, 하이드록시, 옥소, 하이드록시-C1 - 6알킬, C1-6알콕시, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 시아노, 페닐옥시, C3 - 6사이클로알킬; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬, -A-헤테로사이클릴, -A-NRaRb, -A-C(O)-NRaRb, -A-C(O)-O-Rc, -A-C(O)-Rc 또는 -B-SO2-Rd이고, 상기 헤테로사이클릴은 Rx로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있되,
X가 결합이고, R1, R2 및 R3이 수소이고, R4가 C1 - 6알킬인 경우, Ar1은 2,6-다이할로페닐이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00003
상기 식에서,
X는 결합, -C1 - 6알킬렌-, -NRa-, -NRa-C1 - 6알킬렌, -C1 - 6알킬렌-NRa-, -O-, -O-C1-6알킬렌-, -C1 - 6알킬렌-O- 또는 -C1 - 6알킬렌-O-C1 - 6알킬렌-이고;
R1은 수소, C1 - 6알킬 또는 할로-C1 - 6알킬이고;
R2는 수소, C1 - 6알킬, 옥소 또는 할로-C1 - 6알킬이고,
R3은 수소, C1 - 6알킬, 할로, 하이드록시, C1 - 6알콕시, -O-C(O)-Re, -CN, 카복시, 옥소 또는 =CH2이고, 상기 C1 - 6알킬 잔기는 각각 할로로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있거나,
R2 및 R3은 이들이 부착된 원자와 함께 이중 결합을 형성할 수 있고;
R4는 C1 - 6알킬, 할로-C1 - 6알킬, 할로, 하이드록시, 하이드록시-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 시아노, 시아노-C1 - 6알킬, 아미노설폰일C1- 6알킬, -(CRfRg)m-NRhRi, -(CRfRg)m-C(O)-NRjRk, -(CRfRg)m-C(O)-Rm, -(CRfRg)m-NRp-C(O)-Rn, -(CRfRg)m-O-C(O)-Rn; 피리다진-2-일, 1-메틸피리딘-2-온-6-일, 피리딘-2-일 및 피리딘-3-일로부터 선택된 6-원 헤테로아릴; 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴 이미다졸릴, 트라이아졸릴 및 피라졸릴로부터 선택되고 각각이 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 하이드록시-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 옥소, C3 -6사이클로알킬, 할로-C1 - 6알킬, 아미노, N-C1 - 6알킬-아미노, N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노 아미노-C1 - 6알킬, 시아노-C1 - 6알킬 또는 C1 -6알콕시카본일로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는, 5-원 헤테로아릴; 헤테로아릴 잔기가 피라졸릴 및 옥사다이아졸릴로부터 선택되고 각각이 C1 - 6알킬, 하이드록시-C1 - 6알킬, 할로-C1 - 6알킬, 하이드록시, C1 - 6알콕시, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 아미노-C1 - 6알킬 또는 옥소로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는, 헤테로아릴-CH2-; 헤테로아릴 잔기가 옥사다이아졸릴, 피리딘일 및 피라진일로부터 선택되고 각각이 C1 - 6알킬, 하이드록시-C1 - 6알킬, 할로-C1 - 6알킬, 하이드록시, C1 - 6알콕시, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 아미노-C1 - 6알킬 또는 옥소로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는, 헤테로아릴옥시-CH2-; 페닐 잔기가 C1 - 6알콕시-카본일, 카복시 또는 아미노카본일로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는, 페닐-C1 - 6알콕시-CH2-; 피롤리딘일, 이미다졸리딘일, 옥사졸리딘일 및 1,1-다이옥소이소티아졸리딘일로부터 선택되고 각각이 C1 - 6알킬 또는 옥소로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는, 헤테로사이클릴; 또는 헤테로사이클릴 잔기가 이미다졸리딘일, 모폴린-4-일 및 아제티딘일로부터 선택되고 각각이 C1 - 6알킬, 옥소, 모폴린일에틸 또는 시아노로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는, 헤테로사이클릴-CH2-이고;
m은 0 내지 2이고;
R5는 할로로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 C1 - 6알킬이고,
R6은 할로 또는 C1 - 6알킬카본일옥시로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 C1-6알킬이거나,
R5 및 R6은 이들이 부착된 원자와 함께 Rx로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 3- 내지 7-원 카보사이클릭 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리 원자는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로 원자로 치환될 수 있고;
R7은 수소, C1 - 6알킬, 할로 또는 할로-C1 - 6알킬이고;
Ar1은 아릴, 또는 피리딘일, 피리미딘일, 피리다진일 및 티엔일로부터 선택된 헤테로아릴이고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 각각 C1 - 6알킬 또는 할로로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있고;
Re는 C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알콕시이고 각각은 할로로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있고;
Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
Rh는 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 하이드록시-C1 - 6알킬, 아미노-C1 - 6알킬, N-C1 - 6알킬-아미노-C1 - 6알킬, N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노-C1 - 6알킬 또는 할로-C1 - 6알킬이고;
Ri는 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 할로-C1 - 6알킬, 하이드록시-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬설폰일, C1 - 6알킬카본일, 하이드록시-C1 - 6알콕시, 아미노카본일-C1 - 6알킬, 하이드록시-C1 - 6알킬-카본일, 시아노-C1 - 6알킬, 옥세탄일, C1 - 6알킬설폰일, 할로-C1 - 6알킬설폰일; 또는 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피리딘일, 피리미딘일 및 피라진일로부터 선택되고 각각이 C1 - 6알킬, 하이드록시-C1 - 6알킬, 옥소 또는 할로-C1 - 6알킬로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는, 헤테로아릴이고;
Rj는 수소, C1 - 6알킬 또는 벤질이고,
Rk는 수소, C1 - 6알킬, 할로-C1 - 6알킬, 시아노-C1 - 6알킬, 하이드록시-C1 - 6알콕시, C1-6알콕시, C3 - 6사이클로알킬, C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬; 옥사다이아졸릴 및 피리딘일로부터 선택되고 각각이 C1 - 6알킬, 시아노, C1 - 6알킬설폰일 또는 할로로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 헤테로아릴; C1 - 6알킬설폰일로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 페닐; 또는 페닐 부분이 C1 - 6알킬 또는 할로로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 벤질이거나,
Rj 및 Rk는 이들이 부착된 원자와 함께 아제티딘일, 모폴린일, 피롤리딘일, 아자바이사이클로[3.1.0]헥산일, 피페리딘일, 피페라진일, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산일, 2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산일, 테트라하이드로-1H-푸로[3,4-c]피롤릴, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄일, 5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄일, 2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산일, 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 2-아자스피로[3.3]헵탄일, 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일 및 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄일로부터 선택되고 각각이 C1 - 6알킬, 할로, 아미노, N-C1 - 6알킬-아미노, N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노, 하이드록시, C1 - 6알콕시-카본일, C1 - 6알콕시, C1 -6알킬설폰일, 하이드록시-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 할로-C1 - 6알킬, 시아노, 시아노-C1 - 6알킬, 아미노-카본일, N-C1 - 6알킬-아미노-카본일, N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노-카본일, C1 - 6알킬-카본일-아미노, C1 - 6알콕시-카본일-아미노, C1 - 6알콕시-카본일-아미노-C1 - 6알킬, 벤질옥시; C1 - 6알킬 또는 할로로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 피롤리딘일; 또는 피라졸릴 및 피리미딘일로부터 선택되고 각각이 C1 - 6알킬, 옥소 또는 할로로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 헤테로아릴로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는, 4 내지 7 원 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고;
Rm은 수소, C1 - 6알킬, 시아노-C1 - 6알킬, 할로-C1 - 6알킬, 하이드록시-C1 - 6알킬, C1-6알콕시, C3 - 6사이클로알킬, C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 하이드록시-C1 - 6알킬, 아미노-C1 - 6알킬; 피리딘일, 인돌릴 및 인돌린일로부터 선택되고 각각이 C1 - 6알킬, 할로, 시아노, 할로-C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알킬-설폰일로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는, 헤테로아릴; C1 - 6알킬로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 페닐; 페닐 부분이 C1 - 6알킬로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는, 페닐-C1 -6알킬; 또는 아제티딘일 및 옥세탄일로부터 선택되고 각각이 C1 - 6알킬, 할로, 시아노 또는 할로-C1 - 6알킬로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는, 헤테로사이클릴이고;
Rn은 수소, C1 - 6알킬, 할로-C1 - 6알킬, 하이드록시-C1 - 6알킬, 하이드록시-C1 - 6알콕시, C3 - 6사이클로알킬, C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 하이드록시-C1 - 6알킬, 아미노, N-C1 - 6알킬-아미노, N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노, 아미노-C1-6알킬, N-C1 - 6알킬-아미노-C1 - 6알킬, N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노-C1 - 6알킬, 아미노-카본일-C1 - 6알킬, N-C1 - 6알킬-아미노-카본일-C1 - 6알킬, N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노-카본일-C1-6알킬, 아미노-카본일-아미노-C1 - 6알킬, 5-메틸이속사졸-3-일, 시아노-C1 - 6알킬, C1-6알킬설폰일, C1 - 6알킬카본일-아미노-C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알킬설폰일-C1 - 6알킬이고;
Rp는 수소, C1 - 6알킬, 할로-C1 - 6알킬, 하이드록시-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시카본일-C1-6알킬 또는 시아노-C1 - 6알킬이되,
X가 결합이고, R1, R2 및 R3이 수소이고, R4가 C1 - 6알킬인 경우, Ar1은 2,6-다이할로페닐이다.
특정 실시양태에서, Ar1이 2-할로페닐인 경우, R4는 C1 - 6알킬이 아니다.
특정 실시양태에서, X는 결합이다.
특정 실시양태에서, X는 -C1 - 6알킬렌-이다.
특정 실시양태에서, X는 -NRa-이다.
특정 실시양태에서, X는 -NRa-C1 - 6알킬렌이다.
특정 실시양태에서, X는 -C1 - 6알킬렌-NRa-이다.
특정 실시양태에서, X는 -O-이다.
특정 실시양태에서, X는 -O-C1 - 6알킬렌-이다.
특정 실시양태에서, X는 -C1 - 6알킬렌-O-이다.
특정 실시양태에서, X는 -C1 - 6알킬렌-O-C1 - 6알킬렌-이다.
특정 실시양태에서, R1은 수소이다.
특정 실시양태에서, R1은 C1 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, R1은 할로-C1 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, R2는 수소이다.
특정 실시양태에서, R2는 C1 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, R2는 옥소이다.
특정 실시양태에서, R2는 할로-C1 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, R3은 수소이다.
특정 실시양태에서, R3은 Rv로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 알킬이다.
특정 실시양태에서, R3은 할로이다.
특정 실시양태에서, R3은 하이드록시이다.
특정 실시양태에서, R3은, C1 - 6알킬 잔기가 Rv로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 C1 - 6알콕시이다.
특정 실시양태에서, R3은, C1 - 6알킬 잔기가 Rv로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 C1 - 6알킬카본일옥시이다.
특정 실시양태에서, R3은 카복시이다.
특정 실시양태에서, R3은 옥소이다.
특정 실시양태에서, R3은 =CH2이다.
특정 실시양태에서, R3은 -C(O)-Re이다.
특정 실시양태에서, R4는 C3 - 6알킬, 할로, 하이드록시, C1 - 6알킬카본일옥시, C1-6알킬카본일옥시-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, -A-CN, -A-NRaRb, -A-C(O)-NRaRb, -A-C(O)-O-Rc, -D-C(O)-Rc, -D-페닐, -D-헤테로아릴 또는 -D-헤테로사이클릴이고, 상기 C1 - 6알킬 잔기는 각각 Rw로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있고, 상기 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 Rx로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있다.
특정 실시양태에서, R4는 C3 - 6알킬, 할로, 하이드록시, C1 - 6알킬카본일옥시, C1-6알킬카본일옥시-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, -A-CN, -A-SO2-NRaRb, -A-NRaRb, -A-C(O)-NRaRb, -A-NRa-C(O)-NRaRb, -A-C(O)-O-Rc, -B-SO2-Rd, -D-C(O)-Rc, -D-Ar2 또는 -D-헤테로사이클릴이고, 상기 C1 - 6알킬 잔기는 각각 Rw로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있고, 상기 헤테로사이클릴은 Rx로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있다.
특정 실시양태에서, R4는 할로, 하이드록시, C1 - 6알킬카본일옥시, C1 - 6알킬카본일옥시-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, -A-CN, -A-SO2-NRaRb, -A-NRaRb, -A-C(O)-NRaRb, -A-NRa-C(O)-NRaRb, -A-C(O)-O-Rc, -B-SO2-Rd, -D-C(O)-Rc, -D-Ar2 또는 -D-헤테로사이클릴이고, 상기 C1 - 6알킬 잔기는 각각 Rw로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있고, 상기 헤테로사이클릴은 Rx로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있다.
특정 실시양태에서, R4는 C1 - 6알킬카본일옥시, C1 - 6알킬카본일옥시-C1 - 6알킬, -A-CN, -A-SO2-NRaRb, -A-NRaRb, -A-C(O)-NRaRb, -A-NRa-C(O)-NRaRb, -A-C(O)-O-Rc, -B-SO2-Rd, -D-C(O)-Rc, -D-Ar2 또는 -D-헤테로사이클릴이고, 상기 C1 - 6알킬 잔기는 각각 Rw로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있고, 상기 헤테로사이클릴은 Rx로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있다.
특정 실시양태에서, R4는 -A-SO2-NRaRb, -A-NRaRb, -A-C(O)-NRaRb, -A-NRa-C(O)-NRaRb, -A-C(O)-O-Rc, -B-SO2-Rd, -D-C(O)-Rc, -D-Ar2 또는 -D-헤테로사이클릴이고, 상기 C1 - 6알킬 잔기는 각각 Rw로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있고, 상기 헤테로사이클릴은 Rx로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있다.
특정 실시양태에서, R4는 -A-SO2-NRaRb, -A-NRaRb, -A-C(O)-NRaRb, -D-Ar2 또는 -D-헤테로사이클릴이고, 상기 C1 - 6알킬 잔기는 각각 Rw로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있고, 상기 헤테로사이클릴은 Rx로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있다.
특정 실시양태에서, R4는 할로, 하이드록시, C1 - 6알콕시, -A-CN, -A-SO2-NRaRb, -A-NRaRb, -A-C(O)-NRaRb, -A-NRa-C(O)-NRaRb, -A-C(O)-O-Rc, -B-SO2-Rd, -D-C(O)-Rc, -D-Ar2 또는 -D-헤테로사이클릴이고, 상기 C1 - 6알킬 잔기는 각각 Rw로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있고, 상기 헤테로사이클릴은 Rx로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있다.
특정 실시양태에서, R4는 -A-CN, -A-SO2-NRaRb, -A-NRaRb, -A-C(O)-NRaRb, -A-NRa-C(O)-NRaRb, -A-C(O)-O-Rc, -B-SO2-Rd, -D-C(O)-Rc, -D-Ar2 또는 -D-헤테로사이클릴이고, 상기 C1 - 6알킬 잔기는 각각 Rw로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있고, 상기 헤테로사이클릴은 Rx로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있다.
특정 실시양태에서, R4는 -A-SO2-NRaRb, -A-NRaRb, -A-C(O)-NRaRb, -B-SO2-Rd, -D-C(O)-Rc, -D-Ar2 또는 -D-헤테로사이클릴이고, 상기 C1 - 6알킬 잔기는 각각 Rw로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있고, 상기 헤테로사이클릴은 Rx로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있다.
특정 실시양태에서, R4는 -A-SO2-NRaRb, -A-NRaRb, -A-C(O)-NRaRb, -D-Ar2 또는 -D-헤테로사이클릴이고, 상기 C1 - 6알킬 잔기는 각각 Rw로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있고, 상기 헤테로사이클릴은 Rx로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있다.
특정 실시양태에서, R4는 -A-NRaRb, -A-C(O)-NRaRb, -D-Ar2 또는 -D-헤테로사이클릴이고, 상기 C1 - 6알킬 잔기는 각각 Rw로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있고, 상기 헤테로사이클릴은 Rx로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있다.
특정 실시양태에서, R4는 Rw로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 C1 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, R4는 Rw로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 C3 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, R4는 할로이다.
특정 실시양태에서, R4는 하이드록시이다.
특정 실시양태에서, R4는, C1 - 6알킬 잔기가 Rv로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 C1 - 6알킬카본일옥시이다.
특정 실시양태에서, R4는, C1 - 6알킬 잔기가 Rv로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 C1 - 6알킬카본일옥시-C1 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, R4는, C1 - 6알킬 잔기가 Rv로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 C1 - 6알콕시이다.
특정 실시양태에서, R4는 -A-CN이다.
특정 실시양태에서, R4는 -A-SO2-NRaRb이다.
특정 실시양태에서, R4는 -A-NRaRb이다.
특정 실시양태에서, R4는 -A-C(O)-NRaRb이다.
특정 실시양태에서, R4는 -A-NRa-C(O)-NRaRb이다.
특정 실시양태에서, R4는 -A-C(O)-O-Rc이다.
특정 실시양태에서, R4는 -B-SO2-Rd이다.
특정 실시양태에서, R4는 -D-C(O)-Rc이다.
특정 실시양태에서, R4는 -D-Ar2이다.
특정 실시양태에서, R4는 -D-헤테로사이클릴이다.
특정 실시양태에서, R4는 -D-페닐이다.
특정 실시양태에서, R4는 -D-헤테로아릴이다.
특정 실시양태에서, R4는 할로-C1 - 6알킬, 할로, 하이드록시, 하이드록시-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 시아노, 시아노-C1 - 6알킬, -(CRfRg)m-NRhRi, -(CRfRg)m-C(O)-NRjRk, -(CRfRg)m-C(O)-Rm, -(CRfRg)m-NRp-C(O)-Rn, -(CRfRg)m-O-C(O)-Rn; 피리다진-2-일, 1-메틸피리딘-2-온-6-일, 피리딘-2-일 및 피리딘-3-일로부터 선택된 6-원 헤테로아릴; 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴 및 피라졸릴로부터 선택되고 각각이 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 하이드록시-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 옥소, C3 - 6사이클로알킬, 할로-C1 -6알킬, 아미노, N-C1-6알킬-아미노, N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노 아미노-C1 - 6알킬, 시아노-C1-6알킬 또는 C1 - 6알콕시카본일로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는, 5-원 헤테로아릴; C1-6알킬 잔기가 하이드록시 또는 C1 - 6알콕시로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있고 헤테로아릴 잔기가 피라졸릴, 옥사다이아졸릴 및 피리딘일로부터 선택되고 각각이 C1 - 6알킬, 하이드록시-C1 - 6알킬, 할로-C1 - 6알킬, 하이드록시, C1 - 6알콕시, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 아미노-C1 - 6알킬 또는 옥소로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는, 헤테로아릴-CH2-; 헤테로아릴 잔기가 옥사다이아졸릴, 피리딘일, 및 피라진일로부터 선택되고 각각이 C1 - 6알킬, 하이드록시-C1 - 6알킬, 할로-C1 - 6알킬, 하이드록시, C1 - 6알콕시, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 아미노-C1 - 6알킬 또는 옥소로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는, 헤테로아릴옥시-CH2-; 페닐 잔기가 C1 - 6알콕시-카본일, 카복시 또는 아미노카본일로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는, 페닐-C1 - 6알콕시-CH2-; 피롤리딘일, 이미다졸리딘일, 옥사졸리딘일 및 1,1-다이옥소이소티아졸리딘일로부터 선택되고 각각이 C1 - 6알킬 또는 옥소로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는, 헤테로사이클릴; 또는 헤테로사이클릴 잔기가 이미다졸리딘일, 모폴린일 및 아제티딘일로부터 선택되고 각각이 C1 - 6알킬, 옥소, 모폴린일에틸 또는 시아노로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는, 헤테로사이클릴-CH2-이다.
특정 실시양태에서, R4는 C1 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, R4는 할로-C1 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, R4는 할로이다.
특정 실시양태에서, R4는 하이드록시이다.
특정 실시양태에서, R4는 C1 - 6알콕시이다.
특정 실시양태에서, R4는 하이드록시-C1 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, R4는 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, R4는 C1 - 6알콕시-C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, R4는 시아노이다.
특정 실시양태에서, R4는 시아노-C1 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, R4는 -(CRfRg)m-NRhRi이다.
특정 실시양태에서, R4는 -(CRfRg)m-C(O)-NRjRk이다.
특정 실시양태에서, R4는 -(CRfRg)m-C(O)-Rm이다.
특정 실시양태에서, R4는 -(CRfRg)m-NRp-C(O)-Rn이다.
특정 실시양태에서, R4는 -(CRfRg)m-O-C(O)-Rn이다.
특정 실시양태에서, R4는 -NRhRi이다.
특정 실시양태에서, R4는 -CH2-NRhRi이다.
특정 실시양태에서, R4는 -C(O)-NRjRk이다.
특정 실시양태에서, R4는 -CH2-C(O)-NRjRk이다.
특정 실시양태에서, R4는 -C(O)-Rm이다.
특정 실시양태에서, R4는 -CH2-C(O)-Rm이다.
특정 실시양태에서, R4는 -NRp-C(O)-Rn이다.
특정 실시양태에서, R4는 -CH2-NRp-C(O)-Rn이다.
특정 실시양태에서, R4는 -O-C(O)-Rn이다.
특정 실시양태에서, R4는 -CH2-O-C(O)-Rn이다.
특정 실시양태에서, R4는 -NRhRi; -CH2-NRhRi; -C(O)-NRjRk; -CH2-C(O)-NRjRk; -C(O)-Rm; -CH2-C(O)-Rm; -NRp-C(O)-Rn; -CH2-NRp-C(O)-Rn; -O-C(O)-Rn; 또는 -CH2-O-C(O)-Rn이다.
특정 실시양태에서, R4는 -CH2-NRhRi; -C(O)-NRjRk; 또는 -CH2-NRp-C(O)-Rn이다.
특정 실시양태에서, R4는 피리다진-2-일, 1-메틸피리딘-2-온-6-일, 피리딘-2-일, 및 피리딘-3-일로부터 선택된 6-원 헤테로아릴이다.
특정 실시양태에서, R4는 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴 및 피라졸릴로부터 선택되고 각각이 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 하이드록시-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 옥소, C3 - 6사이클로알킬, 할로-C1 -6알킬, 아미노, N-C1-6알킬-아미노, N,N-다이-C1-6알킬-아미노 아미노-C1 - 6알킬, 시아노-C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알콕시카본일인, 5-원 헤테로아릴이다.
특정 실시양태에서, R4는, C1 - 6알킬 잔기가 하이드록시 또는 C1 - 6알콕시로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있고 헤테로아릴 잔기가 피라졸릴, 옥사다이아졸릴 및 피리딘일로부터 선택되고 각각이 C1 - 6알킬, 하이드록시-C1 - 6알킬, 할로-C1 - 6알킬, 하이드록시, C1 - 6알콕시, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 아미노-C1 - 6알킬 또는 옥소로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 헤테로아릴-CH2-이다.
특정 실시양태에서, R4는, 헤테로아릴 잔기가 옥사다이아졸릴, 피리딘일, 및 피라진일로부터 선택되고 각각이 C1 - 6알킬, 하이드록시-C1 - 6알킬, 할로-C1 - 6알킬, 하이드록시, C1 - 6알콕시, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 아미노-C1 - 6알킬 또는 옥소로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 헤테로아릴옥시-CH2-이다.
특정 실시양태에서, R4는, 페닐 잔기가 C1 - 6알콕시-카본일, 카복시 또는 아미노카본일로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 페닐-C1 - 6알콕시-CH2-이다.
특정 실시양태에서, R4는 피롤리딘일, 이미다졸리딘일, 옥사졸리딘일, 및 1,1-다이옥소이소티아졸리딘일으로부터 선택되고 각각이 C1 - 6알킬 또는 옥소로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 헤테로사이클릴이다.
특정 실시양태에서, R4는, 헤테로사이클릴 잔기가 이미다졸리딘일, 모폴린일 및 아제티딘일로부터 선택되고 각각이 C1 - 6알킬, 옥소, 모폴린일에틸 또는 시아노로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 헤테로사이클릴-CH2-이다.
특정 실시양태에서, m은 0 또는 1이다.
특정 실시양태에서, m은 0이다.
특정 실시양태에서, m은 1이다.
특정 실시양태에서, R5는 할로로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 C1 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, R6은 할로 또는 C1 - 6알킬카본일옥시로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 C1 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, R5 및 R6은 이들이 부착된 원자와 함께 Rx로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 3- 내지 7-원 카보사이클릭 고리를 형성하고, 상기 고리 원자는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로 원자로 치환될 수 있다.
특정 실시양태에서, R7은 수소 또는 C1 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, R7은 수소이다.
특정 실시양태에서, Ar1은 Ry로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 아릴이다.
특정 실시양태에서, Ar1은 Ry로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 페닐이다.
특정 실시양태에서, Ar1은 2,6-다이할로-페닐이다.
특정 실시양태에서, Ar1은 2-할로-페닐이다.
특정 실시양태에서, Ar1은 2,6-다이플루오로-페닐이다.
특정 실시양태에서, Ar1은 2-플루오로-페닐이다.
특정 실시양태에서, Ar1은 Ry로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 헤테로아릴이다.
Ar1이 헤테로아릴인 특정 실시양태에서, 상기 헤테로아릴은 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 피리다진일, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 또는 티아다이아졸릴일 수 있고, 이들 각각은 Ry로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있다.
특정 실시양태에서, Ar1은 Ry로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 피리딘일이다.
특정 실시양태에서, Ar2는 Rz로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 아릴이다.
특정 실시양태에서, Ar2는 Rz로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 페닐이다.
특정 실시양태에서, Ar2는 Rz로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 헤테로아릴이다.
Ar2가 헤테로아릴인 특정 실시양태에서, 상기 헤테로아릴은 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 피리다진일, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 또는 티아다이아졸릴일 수 있고, 이들 각각은 Rz로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있다.
특정 실시양태에서, -A-는 결합이다.
특정 실시양태에서, -A-는 -C1 - 6알킬렌-이다.
특정 실시양태에서, -B-는 결합 또는 -C1 - 6알킬렌-이다.
특정 실시양태에서, -B-는 결합이다.
특정 실시양태에서, -B-는 -C1-6알킬렌-이다.
특정 실시양태에서, -B-는 -O-이다.
특정 실시양태에서, -B-는 -NRd-이다.
특정 실시양태에서, -D-는 결합, -C1 - 6알킬렌-, -NRd- 또는 -O-이다.
특정 실시양태에서, -D-는 결합 또는 -C1 - 6알킬렌-이다.
특정 실시양태에서, -D-는 결합이다.
특정 실시양태에서, -D-는 -C1 - 6알킬렌-이다.
특정 실시양태에서, -D-는 -NRd-이다.
특정 실시양태에서, -D-는 -NRd-C1 - 6알킬렌이다.
특정 실시양태에서, -D-는 -C1 - 6알킬렌-NRd-이다.
특정 실시양태에서, -D-는 -O-이다.
특정 실시양태에서, -D-는 O-C1 - 6알킬렌-이다.
특정 실시양태에서, -D-는 -C1 - 6알킬렌-O-이다.
특정 실시양태에서, -D-는 -C1 - 6알킬렌-O-C1 - 6알킬렌-이다.
특정 실시양태에서, Ra는 수소이다.
특정 실시양태에서, Ra는 C1 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, Rb는 수소이다.
특정 실시양태에서, Rb는 Rw로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 C1 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, Rb는, C1 - 6알킬 잔기가 Rw로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 C1 - 6알콕시이다.
특정 실시양태에서, Rb는 Rw로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 C3 - 6사이클로알킬이다.
특정 실시양태에서, Rb는, 헤테로사이클릴이 Rx로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, Rb는, 헤테로사이클릴이 Rx로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 -A-헤테로사이클릴이다.
특정 실시양태에서, Rb는 -A-Ar2이다.
특정 실시양태에서, Rb는 -A-CN이다.
특정 실시양태에서, Rb는 -A-SO2-Rd이다.
특정 실시양태에서, Rb는 -A-C(O)-Rc이다.
특정 실시양태에서, Rb는 -A-C(O)-NRaRb이다.
특정 실시양태에서, Ra 및 Rb는 이들이 부착된 원자와 함께 Rx로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성한다.
Ra 및 Rb가 이들이 부착된 원자와 함께 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하는 실시양태에서, 상기 헤테로사이클릴은 이미다졸린일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일, 티오모폴린일, 1,1-다이옥시티오모폴린일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오푸란일, 테트라하이드로티오피란일, 1,1-다이옥시테트라하이드로티오푸란일, 1,1-다이옥시테트라하이드로티오피란일, 또는 2,3-다이하이드로인돌릴일 수 있고, 이들 각각은 Rx로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있다.
Ra 및 Rb가 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하는 실시양태에서, 상기 헤테로사이클릴은 Rx로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 이미다졸린일일 수 있다.
Ra 및 Rb가 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하는 실시양태에서, 상기 헤테로사이클릴은 Rx로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 아제티딘일일 수 있다.
Ra 및 Rb가 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하는 실시양태에서, 상기 헤테로사이클릴은 Rx로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 피롤리딘일일 수 있다.
Ra 및 Rb가 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하는 실시양태에서, 상기 헤테로사이클릴은 Rx로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 피페리딘일일 수 있다.
Ra 및 Rb가 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하는 실시양태에서, 상기 헤테로사이클릴은 Rx로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 피페라진일일 수 있다.
Ra 및 Rb가 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하는 실시양태에서, 상기 헤테로사이클릴은 모폴린일일 수 있다.
Ra 및 Rb가 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하는 실시양태에서, 상기 헤테로사이클릴은 Rx로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 티오모폴린일일 수 있다.
Ra 및 Rb가 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하는 실시양태에서, 상기 헤테로사이클릴은 Rx로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 1,1-다이옥시티오모폴린일일 수 있다.
Ra 및 Rb가 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하는 실시양태에서, 상기 헤테로사이클릴은 Rx로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 테트라하이드로푸란일일 수 있다.
Ra 및 Rb가 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하는 실시양태에서, 상기 헤테로사이클릴은 Rx로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 테트라하이드로피란일일 수 있다.
Ra 및 Rb가 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하는 실시양태에서, 상기 헤테로사이클릴은 Rx로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 테트라하이드로티오푸란일일 수 있다.
Ra 및 Rb가 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하는 실시양태에서, 상기 헤테로사이클릴은 Rx로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 테트라하이드로티오피란일일 수 있다.
Ra 및 Rb가 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하는 실시양태에서, 상기 헤테로사이클릴은 Rx로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 1,1-다이옥시테트라하이드로티오푸란일일 수 있다.
Ra 및 Rb가 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하는 실시양태에서, 상기 헤테로사이클릴은 Rx로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 1,1-다이옥시테트라하이드로티오피란일일 수 있다.
Ra 및 Rb가 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하는 실시양태에서, 상기 헤테로사이클릴은 Rx로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 2,3-다이하이드로인돌릴일 수 있다.
R4가 -D-헤테로사이클릴인 실시양태에서, 상기 헤테로사이클릴은 이미다졸린일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일, 티오모폴린일, 1,1-다이옥시티오모폴린일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오푸란일, 테트라하이드로티오피란일, 1,1-다이옥시테트라하이드로티오푸란일, 1,1-다이옥시테트라하이드로티오피란일, 또는 2,3-다이하이드로인돌릴일 수 있고, 이들 각각은 Rx로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있다.
R4가 -D-헤테로사이클릴인 실시양태에서, 상기 헤테로사이클릴은 Rx로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 이미다졸린일일 수 있다.
R4가 -D-헤테로사이클릴인 실시양태에서, 상기 헤테로사이클릴은 Rx로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 아제티딘일일 수 있다.
R4가 -D-헤테로사이클릴인 실시양태에서, 상기 헤테로사이클릴은 Rx로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 피롤리딘일일 수 있다.
R4가 -D-헤테로사이클릴인 실시양태에서, 상기 헤테로사이클릴은 Rx로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 피페리딘일일 수 있다.
R4가 -D-헤테로사이클릴인 실시양태에서, 상기 헤테로사이클릴은 Rx로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 피페라진일일 수 있다.
R4가 -D-헤테로사이클릴인 실시양태에서, 상기 헤테로사이클릴은 모폴린일일 수 있다.
R4가 -D-헤테로사이클릴인 실시양태에서, 상기 헤테로사이클릴은 Rx로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 티오모폴린일일 수 있다.
R4가 -D-헤테로사이클릴인 실시양태에서, 상기 헤테로사이클릴은 Rx로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 1,1-다이옥시티오모폴린일일 수 있다.
R4가 -D-헤테로사이클릴인 실시양태에서, 상기 헤테로사이클릴은 Rx로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 테트라하이드로푸란일일 수 있다.
R4가 -D-헤테로사이클릴인 실시양태에서, 상기 헤테로사이클릴은 Rx로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 테트라하이드로피란일일 수 있다.
R4가 -D-헤테로사이클릴인 실시양태에서, 상기 헤테로사이클릴은 Rx로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 테트라하이드로티오푸란일일 수 있다.
R4가 -D-헤테로사이클릴인 실시양태에서, 상기 헤테로사이클릴은 Rx로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 테트라하이드로티오피란일일 수 있다.
R4가 -D-헤테로사이클릴인 실시양태에서, 상기 헤테로사이클릴은 Rx로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 1,1-다이옥시테트라하이드로티오푸란일일 수 있다.
R4가 -D-헤테로사이클릴인 실시양태에서, 상기 헤테로사이클릴은 Rx로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 1,1-다이옥시테트라하이드로티오피란일일 수 있다.
R4가 -D-헤테로사이클릴인 실시양태에서, 상기 헤테로사이클릴은 Rx로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 2,3-다이하이드로인돌릴일 수 있다.
특정 실시양태에서, Rc는 수소이다.
특정 실시양태에서, Rc는 Rw로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 C1 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, Rc는 Rw로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 C3 - 6사이클로알킬이다.
특정 실시양태에서, Rc는 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬이고, 상기 C1 - 6알킬 및 C3 - 6사이클로알킬 잔기는 각각 Rw로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있다.
특정 실시양태에서, Rc는 -A-Ar2이다.
특정 실시양태에서, Rd는 수소이다.
특정 실시양태에서, Rd는 Rw로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 C1 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, Rd는 Rw로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 C3 - 6사이클로알킬이다.
특정 실시양태에서, Rd는 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬이고, 상기 C1 - 6알킬 및 C3 - 6사이클로알킬 잔기는 각각 Rw로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있다.
특정 실시양태에서, Rd는 -NRaRb이다.
특정 실시양태에서, Rd는 할로이다.
특정 실시양태에서, Re는 할로로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 C1 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, Re는 할로로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 C1 - 6알콕시이다.
특정 실시양태에서, Rf는 수소이다.
특정 실시양태에서, Rf는 C1 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, Rg는 수소이다.
특정 실시양태에서, Rg는 C1 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, Rh는 수소이다.
특정 실시양태에서, Rh는 C1 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, Rh는 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, Rh는 하이드록시-C1 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, Rh는 아미노-C1 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, Rh는 N-C1 - 6알킬-아미노-C1 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, Rh는 N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노-C1 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, Rh는 할로-C1 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, Ri는 C1 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, Ri는 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, Ri는 할로-C1 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, Ri는 하이드록시-C1 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, Ri는 C1 - 6알킬설폰일이다.
특정 실시양태에서, Ri는 C1 - 6알킬카본일이다.
특정 실시양태에서, Ri는 하이드록시-C1 - 6알콕시이다.
특정 실시양태에서, Ri는 아미노카본일-C1 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, Ri는 하이드록시-C1 - 6알킬-카본일이다.
특정 실시양태에서, Ri는 시아노-C1 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, Ri는 옥세탄일이다.
특정 실시양태에서, Ri는 C1 - 6알킬설폰일이다.
특정 실시양태에서, Ri는 할로-C1 - 6알킬설폰일이다.
특정 실시양태에서, Ri는 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피리딘일, 피리미딘일 및 피라진일로부터 선택되고 각각이 C1 - 6알킬, 하이드록시-C1 - 6알킬, 옥소 또는 할로-C1 - 6알킬로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는, 헤테로아릴이다.
특정 실시양태에서, Rj는 수소이다.
특정 실시양태에서, Rj는 C1 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, Rj는 벤질이다.
특정 실시양태에서, Rk는 수소이다.
특정 실시양태에서, Rk는 C1 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, Rk는 할로-C1 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, Rk는 시아노-C1 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, Rk는 하이드록시-C1 - 6알콕시이다.
특정 실시양태에서, Rk는 C1 - 6알콕시이다.
특정 실시양태에서, Rk는 C3 - 6사이클로알킬이다.
특정 실시양태에서, Rk는 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, Rk는 옥사다이아졸릴 및 피리딘일로부터 선택되고 각각이 C1 - 6알킬, 시아노, C1 - 6알킬설폰일 또는 할로로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는, 헤테로아릴이다.
특정 실시양태에서, Rk는 C1 - 6알킬설폰일로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 페닐이다.
특정 실시양태에서, Rk는, 페닐 부분이 C1 - 6알킬 또는 할로로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 벤질이다.
특정 실시양태에서, Rj 및 Rk는 이들이 부착된 원자와 함께 아제티딘일, 모폴린일, 피롤리딘일, 아자바이사이클로[3.1.0]헥산일, 피페리딘일, 피페라진일, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산일, 2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산일, 테트라하이드로-1H-푸로[3,4-c]피롤릴, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄일, 5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄일, 2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산일, 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 2-아자스피로[3.3]헵탄일, 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄일로부터 선택되고 각각이 C1 - 6알킬, 할로, 아미노, N-C1 - 6알킬-아미노,N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노,하이드록시, C1 - 6알콕시-카본일, C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬설폰일, 하이드록시-C1 -6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 할로-C1 - 6알킬, 시아노, 시아노-C1 -6알킬, 아미노-카본일, N-C1-6알킬-아미노-카본일, N,N-다이-C1-6알킬-아미노-카본일, C1-6알킬-카본일-아미노, C1-6알콕시-카본일-아미노, C1-6알콕시-카본일-아미노-C1-6알킬, 벤질옥시; C1 - 6알킬 또는 할로로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 피롤리딘일; 또는 피라졸릴 및 피리미딘일로부터 선택되고 각각이 C1 - 6알킬, 옥소 또는 할로로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 헤테로아릴로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는, 4 내지 7 원 헤테로사이클릴을 형성한다.
특정 실시양태에서, Rj 및 Rk는 이들이 부착된 원자와 함께 본원에 기재된 바와 같이 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 아제티딘일을 형성한다.
특정 실시양태에서, Rj 및 Rk는 이들이 부착된 원자와 함께 본원에 기재된 바와 같이 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 모폴린일을 형성한다.
특정 실시양태에서, Rj 및 Rk는 이들이 부착된 원자와 함께 본원에 기재된 바와 같이 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 피롤리딘일을 형성한다.
특정 실시양태에서, Rm은 수소이다.
특정 실시양태에서, Rm은 C1 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, Rm은 시아노-C1 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, Rm은 할로-C1 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, Rm은 하이드록시-C1 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, Rm은 C1 - 6알콕시이다.
특정 실시양태에서, Rm은 C3 - 6사이클로알킬이다.
특정 실시양태에서, Rm은 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, Rm은 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬 또는 하이드록시-C1 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, Rm은 아미노-C1 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, Rm은 피리딘일, 인돌릴 및 인돌린일로부터 선택되고 각각이 C1 - 6알킬, 할로, 시아노, 할로-C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알킬-설폰일로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 헤테로아릴이다.
특정 실시양태에서, Rm은 C1 - 6알킬로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 페닐이다.
특정 실시양태에서, Rm은 페닐 부분이 C1 - 6알킬로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 페닐-C1 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, Rm은 아제티딘일 및 옥세탄일로부터 선택되고 각각이 C1 - 6알킬, 할로, 시아노 또는 할로-C1 - 6알킬로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 헤테로사이클릴이다.
특정 실시양태에서, Rn은 수소이다.
특정 실시양태에서, Rn은 C1 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, Rn은 할로-C1 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, Rn은 하이드록시-C1 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, Rn은 하이드록시-C1 - 6알콕시이다.
특정 실시양태에서, Rn은 C3 - 6사이클로알킬이다.
특정 실시양태에서, Rn은 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, Rn은 C1 - 6알콕시이다.
특정 실시양태에서, Rn은 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, Rn은 하이드록시-C1 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, Rn은 아미노이다.
특정 실시양태에서, Rn은 N-C1 - 6알킬-아미노이다.
특정 실시양태에서, Rn은 N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노이다.
특정 실시양태에서, Rn은 아미노-C1 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, Rn은 N-C1 - 6알킬-아미노-C1 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, Rn은 N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노-C1 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, Rn은 아미노-카본일-C1 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, Rn은 N-C1 - 6알킬-아미노-카본일-C1 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, Rn은 N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노-카본일-C1 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, Rn은 아미노-카본일-아미노-C1 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, Rn은 5-메틸이속사졸-3-일이다.
특정 실시양태에서, Rn은 시아노-C1 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, Rn은 C1 - 6알킬설폰일이다.
특정 실시양태에서, Rn은 C1 - 6알킬카본일-아미노-C1 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, Rn은 C1 - 6알킬설폰일-C1 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, Rp는 수소이다.
특정 실시양태에서, Rp는 C1 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, Rp는 할로-C1 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, Rp는 하이드록시-C1 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, Rp는 C1 - 6알콕시카본일-C1 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, Rp는 시아노-C1 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, Rv는 하이드록시이다.
특정 실시양태에서, Rv는 C1 - 6알콕시이다.
특정 실시양태에서, Rw는 할로이다.
특정 실시양태에서, Rw는 하이드록시이다.
특정 실시양태에서, Rw는 C1 - 6알콕시이다.
특정 실시양태에서, Rw는 시아노이다.
특정 실시양태에서, Rw는 아미노이다.
특정 실시양태에서, Rx는 C1 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, Rx는 할로-C1 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, Rx는 할로이다.
특정 실시양태에서, Rx는 하이드록시이다.
특정 실시양태에서, Rx는 하이드록시-C1 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, Rx는 C1 - 6알콕시이다.
특정 실시양태에서, Rx는 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, Rx는 옥소이다.
특정 실시양태에서, Rx는 아미노이다.
특정 실시양태에서, Rx는 C1 - 6알킬카본일이다.
특정 실시양태에서, Rx는 C1 - 6알콕시이다.
특정 실시양태에서, Rx는 -A- C(O)-NRaRb이다.
특정 실시양태에서, Rx는 -A-C(O)-O-Rc이다.
특정 실시양태에서, Rx는 -D-헤테로사이클릴이다.
특정 실시양태에서, Rx는 -D-Ar2이다.
특정 실시양태에서, Rx는 -D-C(O)-Rc이다.
특정 실시양태에서, Ry는 C1 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, Ry는 할로-C1 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, Ry는 할로이다.
특정 실시양태에서, Ry는 하이드록시이다.
특정 실시양태에서, Ry는 C1 - 6알콕시이다.
특정 실시양태에서, Ry는 시아노이다.
특정 실시양태에서, Ry는 페닐옥시이다.
특정 실시양태에서, Ry는 Rx로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 헤테로사이클릴이다.
특정 실시양태에서, Rz는 C1 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, Rz는 할로-C1 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, Rz는 할로이다.
특정 실시양태에서, Rz는 하이드록시이다.
특정 실시양태에서, Rz는 옥소 또는 하이드록시-C1 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, Rz는 C1 - 6알콕시이다.
특정 실시양태에서, Rz는 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, Rz는 시아노이다.
특정 실시양태에서, Rz는 페닐옥시이다.
특정 실시양태에서, Rz는 C3 - 6사이클로알킬이다.
특정 실시양태에서, Rz는 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬이다.
특정 실시양태에서, Rz는, 헤테로사이클릴이 Rx로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 -A-헤테로사이클릴이다.
특정 실시양태에서, Rz는 -A-NRaRb이다.
특정 실시양태에서, Rz는 -A-C(O)-NRaRb이다.
특정 실시양태에서, Rz는 -A-C(O)-O-Rc이다.
특정 실시양태에서, Rz는 -A-C(O)-Rc이다.
특정 실시양태에서, Rz는 -B-SO2-Rd이다.
Rz가 -A-헤테로사이클릴인 실시양태에서, 상기 헤테로사이클릴은 이미다졸린일; 아제티딘일; 피롤리딘일; 피페리딘일; 피페라진일; 모폴린일; 티오모폴린일; 1,1-다이옥시티오모폴린일; 테트라하이드로푸란일; 테트라하이드로피란일;테트라하이드로티오푸란일; 테트라하이드로티오피란일; 1,1-다이옥시테트라하이드로티오푸란일; 1,1-다이옥시테트라하이드로티오피란일; 또는 2,3-다이하이드로인돌릴일 수 있고, 이들 각각은 Rx로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있다.
특정 실시양태에서, 대상 화합물은 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염일 수 있다:
[화학식 II]
Figure pct00004
상기 식에서,
R8은 할로이고;
R9는 수소 또는 할로이고;
R4는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, R8은 플루오로이고, R9는 수소 또는 플루오로이다.
특정 실시양태에서, R8 및 R9는 할로이다.
특정 실시양태에서, R8 및 R9는 플루오로이다.
방법
본 발명은 본 발명의 화합물을 효과량으로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, RORc 수용체에 의해 매개되거나 달리 관련된 질병 또는 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
질병은 관절염, 예컨대 류마티스성 관절염 또는 골관절염일 수 있다.
질병은 천식 또는 COPD일 수 있다.
본 발명의 방법에 따른 대표적인 화합물을 하기 실험적인 실시예에 나타내었다.
합성
본 발명의 화합물은 하기 나타내고 기재된 예시적인 합성 반응식에 도시된 다양한 방법으로 제조될 수 있다.
이러한 화합물을 제조하는데 사용된 출발 물질 및 시약은 일반적으로 상업적인 공급처, 예컨대 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)로부터 이용가능하거나, 예컨대 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15]; [Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5] 및 보충자료; 및 [Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40]에 제시된 방법에 따라 당업자에게 공지된 방법으로 제조된다. 하기 합성 반응식은 본 발명의 화합물이 합성될 수 있는 일부 방법을 단지 예시하고, 이러한 합성 반응식에 대한 다양한 변형이 본원에 함유된 개시내용을 언급하여 당업자에게 제안될 것이다.
합성 반응식의 출발 물질 및 중간체는 필요한 경우 통상적인 기법, 예컨대 비제한적으로, 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 사용하여 단리되고 정제될 수 있다. 상기 물질은 물리 상수 및 스펙트럼 데이타를 비롯한 통상적인 방식을 사용하여 특징될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 기재된 반응은 불활성 대기하에 대기압에서 약 -78℃ 내지 약 150℃, 예를 들면 약 0℃ 내지 약 125℃ 범위의 반응 온도에서, 또는 통상적으로 약 실온(주변 온도), 예를 들면 약 20℃에서 수행될 수 있다.
하기 반응식 A는 화학식 I(여기서, R은 저급 알킬이고, X는 이탈기이고, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 본원에 정의된 바와 같다)의 특정한 화합물을 제조하는데 유용한 한가지 합성 과정을 예시한다.
[반응식 A]
Figure pct00005
반응식 A의 단계 1에서, 캄포르 화합물(a)을 강염기의 존재하에 알파 할로 에스터 시약(b)과 반응시켜 에스터 화합물(c)을 수득한다. 단계 2에서, 에스터 화합물을 하이드라진과 반응시켜 환화를 수행한 후 가열하여 다이아자 화합물(d)을 수득한다. 이어서, 화합물(d)을 단계 3에서 환원시켜 신놀린온 화합물(e)을 수득한다. 이어서, 신놀린온 화합물(e)을 단계 4에서 POCl3 또는 유사 염소화제로 처리하여 클로로신놀린 화합물(f)을 수득한다. 단계 5에서, 클로로신놀린을 아릴 보론산 화합물(g)로 처리하여 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물인 아릴 신놀린(h)을 수득한다.
반응식 A의 과정에서 많은 변형이 가능하고, 변형 자체는 당업자에게 제안될 것이다. 본 발명의 화합물을 생성하기 위한 특히 상세한 설명은 하기 실시예에 기재된다.
투여 및 약학 조성물
본 발명은 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세믹 또는 비라세믹 혼합물, 또는 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 함께 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 및 임의적으로 다른 치료적 및/또는 예방적 성분을 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 유용성을 제공하는 약제의 임의로 채택된 투여 방식에 의해 치료 효과량으로 투여된다. 적절한 투여량 범위는 전형적으로 다수의 인자, 예컨대 치료될 질병의 중증도, 대상체의 연령 및 관련 건강, 사용된 화합물의 효능, 투여 경로 및 형태, 투여를 유도하는 방향으로의 지시 및 관련된 의사의 선호 및 경험에 따라 일일 1 내지 500 mg, 예를 들면, 일일 1 내지 100 mg, 가장 바람직하게는 일일 1 내지 30 mg이다. 과도한 실험 없이 개인의 지식 및 본원의 개시내용을 신뢰하여 상기 질병을 치료하는 당업자는 주어진 질병에 대한 본 발명의 화합물의 치료 효과량을 확인할 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구(구강 및 설하 포함함), 직장, 비강, 국소, 폐, 질, 또는 비경구(근육내, 동맥내, 척추강내, 피하 및 정맥내 포함함) 투여에 적절한 것을 포함하는 약학 제형으로서 또는 흡입 또는 흡입제의 투여에 적절한 형태로 투여될 수 있다. 특정한 투여 방식은 고통의 정도에 따라 조정될 수 있는 통상의 일일 투여량 양생법을 사용하는 경구 투여이다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 통상의 어쥬번트, 담체 또는 희석제와 함께 약학 조성물 및 단위 투여 형태로 놓일 수 있다. 약학 조성물 및 단위 투여 형태는 추가 활성 화합물 또는 법칙을 갖거나 갖지 않고 통상의 비율의 통상의 성분으로 이루어질 수 있고, 단위 투여 형태는 의도된 일일 투여량 범위에 비례하는 활성 성분이 이용되는 임의의 적절한 효과량을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 고체, 예컨대 정제 또는 충전된 캡슐, 반고체, 분말, 지속 방출 제형으로서, 또는 액체, 예컨대 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르, 또는 경구 사용을 위해 충전된 캡슐로서; 또는 직장 또는 질 투여를 위한 좌제 형태로; 또는 비경구 용도를 위한 멸균된 주사가능한 용액의 형태로 이용될 수 있다. 따라서, 정제당 약 1 mg, 또는 더욱 광범위하게, 약 0.01 내지 약 100 mg의 활성 성분을 함유하는 정제가 적절한 대표적인 단위 투여 형태이다.
본 발명의 화합물은 매우 다양한 경구 투여 형태로 제형화될 수 있다. 약학 조성물 및 투여 형태는 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 알약, 캡슐, 샤쉐, 좌제, 및 분산가능한 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 방부제, 정제 붕해제, 또는 캡슐화 물질로서 또한 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로 미분된 활성 성분을 갖는 혼합물인 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 일반적으로 적절한 비율로 필수 결합 능력을 갖는 담체와 혼합되고 목적한 외형 및 크기로 압축된다. 분말 및 정제는 활성 화합물을 약 1 내지 약 70% 함유할 수 있다. 적절한 담체는 비제한적으로 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 저융 왁스, 코코아 버터 등을 포함한다. 용어 "제제"는 담체로서 캡슐화 물질을 갖는 활성 화합물의 제형을 포함하는 것으로 의도되고, 담체를 갖거나 갖지 않는 활성 성분은 담체에 의해 둘러싸이고, 이와 결합하여 존재하는 캡슐을 제공한다. 유사하게, 샤쉐 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 알약, 샤쉐 및 로젠지는 경구 투여에 적절한 고체 형태로서 존재할 수 있다.
경구 투여에 적절한 다른 형태는 에멀젼, 시럽, 엘릭시르, 수성 용액, 수성 현탁액을 포함하는 액체 형태 제제, 또는 액체 형태 제제에 사용하기 직전에 전환되도록 의도된 고체 형태 제제를 포함한다. 에멀젼은 용액, 예를 들면, 수성 프로필렌 글리콜 용액 중에서 제조될 수 있거나, 유화제, 예를 들면, 예컨대 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트, 또는 아카시아를 함유할 수 있다. 수성 용액은 물 중에 활성 성분을 용해하고 적절한 착색제, 풍미제, 안정화제, 및 증점제를 첨가하여 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 고무, 수지, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 및 다른 널리 공지된 현탁제와 함께 물 중에 미분된 활성 성분을 분산시켜 제조될 수 있다. 고체 형태 제제는 용액, 현탁액, 및 에멀젼을 포함하고, 활성 성분 이외에, 착색제, 풍미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미료, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여(예를 들면, 주사, 예를 들면 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의해)를 위해 제형화될 수 있고 앰플, 예비 충전된 주사기, 소 용량 투입의 단위 투여 형태로 또는 첨가된 방부제와 함께 다중 용량 용기에 제시될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중에서 현탁액, 용액, 또는 에멀젼과 같은 형태, 예를 들면 수성 폴리에틸렌 글리콜 중 용액으로 취해질 수 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일(예를 들면, 올리브유), 및 주사가능한 유기 에스터(예를 들면, 에틸 올레에이트)를 포함하고, 제형화제, 예컨대 방부제, 습윤제, 에멀젼화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 멸균 고체의 무균성 단리에 의해 또는 동결건조에 의해 적합한 비히클, 예를 들면, 멸균 주사용 증류수로 사용 전 구성용 용액으로부터 수득된 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 연고, 크림 또는 로션으로서, 또는 경피 패치로서 표피에 국소 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은 예를 들면, 적절한 증점제 및/또는 겔화제를 수성 또는 유성 염기에 첨가하여 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 염기로 제형화될 수 있고, 일반적으로 또한 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제, 또는 착색제를 함유한다. 입으로 국소 투여하기에 적절한 제형은 풍미 베이스 중에서 활성제, 일반적으로 수크로스 및 아카시아를 포함하는 로젠지 또는 트라가칸트; 불활성 베이스 중에서 활성 성분, 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아를 포함하는 사탕형 알약; 및 적절한 액체 담체 중에서 활성 성분을 포함하는 구강 청결제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 좌제로서 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 저융 왁스, 예컨대 먼저 용융된 지방산 글리세리드 또는 코코아 버터 및 활성 성분의 혼합물은 예를 들면, 교반에 의해 균질하게 분산된다. 이어서, 균질하게 용융된 혼합물을 통상적인 크기의 몰드에 붓고 냉각하고 고체화하였다.
본 발명의 화합물은 질 투여를 위해 제형화될 수 있다. 활성 성분 이외에 상기와 같은 담체를 함유하는 페서리, 타폰, 크림, 겔, 포말 또는 스프레이가 적절하게 당업자에게 공지되어 있다.
대상 화합물은 비강 투여를 위해 제형화될 수 있다. 용액 또는 현탁액은 통상의 방식에 의해, 예를 들면, 드롭퍼, 피펫 또는 스프레이를 사용하여 비강에 직접 적용된다. 제형은 단일용량 또는 다중용량 투여로 제공될 수 있다. 후자에서 드롭퍼 또는 피펫의 경우, 이는 환자에게 적절한 소정된 용량의 용액 또는 현탁액을 투여함으로써 달성될 수 있다. 스프레이의 경우, 이는 예를 들면 계량 분무 스프레이 펌프로 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 에어로졸 투여를 위해, 특히 기도관 및 예컨대 비강내 투여를 위해 제형화될 수 있다. 화합물은 일반적으로 5 ㎛ 미만 정도의 작은 입자 크기를 갖는다. 상기 입자 크기는 당해 분야에 공지된 방식으로, 예를 들면 원자화로 수득될 수 있다. 활성 성분은 적절한 추진체, 예컨대 클로로플루오로카본(CFC), 예를 들면, 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄, 또는 다이클로로테트라플루오로에탄, 또는 이산화탄소 또는 다른 적절한 기체로 가압된 팩에 제공된다. 에어로졸은 또한 통상적으로 계면활성제, 예컨대 레시틴을 함유할 수 있다. 약물의 용량은 계량 밸브로 조절될 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 건조 분말, 예를 들면 적절한 분말 베이스, 예컨대 락토스, 전분, 전분 유도체, 예컨대 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리딘(PVP) 중 화합물의 분말 믹스의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강에서 겔 형태이다. 분말 조성물은 예를 들면, 분말이 흡입 방식으로 투여될 수 있는 것으로부터의 젤라틴 또는 블리스터 팩의 캡슐 또는 카트리지에 단위 투여 형태로 제시될 수 있다.
바람직한 경우, 제형은 활성 성분의 지속 방출 투여 또는 제어 방출 투여를 위해 채택된 장용성 코팅물로 제조될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치로 제형화될 수 있다. 이러한 전달 시스템은 화합물의 지속 방출이 필요한 경우 및 환자가 치료 양생법을 준수하는 것이 어려운 경우 유리하다. 경피 전달 시스템에서 화합물은 종종 피부-접착성 고체 지지체에 부착된다. 관심 화합물은 또한 경피흡수 촉진제, 예를 들면, 아존(1-도데실아자사이클로헵탄-2-온)과 결합될 수 있다. 지속 방출 전달 시스템은 수술 또는 주사에 의해 피하 층으로 피하로 삽입된다. 피하 이식물은 액체 용해성 막, 예를 들면, 실리콘 고무, 또는 생분해가능한 중합체, 예를 들면, 폴리락트산 중에서 화합물을 캡슐에 넣는다.
약학 제제는 단위 투여 형태로 존재할 수 있다. 상기 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분된다. 단위 투여 형태는 포장된 제제, 별도의 양의 제제를 함유하는 포장물, 예컨대 바이알 또는 앰플 중에 포장된 정제, 캡슐, 및 분말일 수 있다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐, 정제, 샤쉐, 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 포장된 형태 중에 이러한 임의의 적절한 수일 수 있다.
다른 적절한 약학 담체 및 이들의 제형은 미국 펜실베니아주 이스톤 소재의 맥(Mack) 출판사에 의해 편집된 문헌[E.W. Martin, Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995]의 19번째 판에 기재되어 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제형은 하기 기재된다.
유용성
본 발명의 화합물은 일반적으로 면역 장애의 치료에 유용하다. 상기 화합물은 관절염, 예컨대 류마티스성 관절염, 골관절염, 건선성 관절염, 화농성 관절염, 척추 관절염, 통풍성 관절염, 전신 홍반성 루푸스 및 소아 관절염, 골관절염, 및 다른 관절염 질환의 치료에 사용될 수 있다.
상기 화합물은 호흡기 장애, 예컨대 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 천식, 기관지 경련 등의 치료에 사용될 수 있다.
상기 화합물은 위장관 장애("GI 장애"), 예컨대 과민성 대장 증후군(IBS), 염증성 대장 질환(IBD), 담석산통 및 다른 담즙 장애, 신산통, 설사형 IBS, GI 팽창과 관련한 통증 등의 치료에 사용될 수 있다.
상기 화합물은 통증 질환, 예컨대 염증성 통증; 관절 통증, 수술 통증; 내장통; 치통; 월경전 통증; 중추통; 화상으로 인한 통증; 편두통 또는 군발성 두통; 신경 손상; 신경염; 신경통; 중독; 허혈성 손상; 간질성 방광염; 암 통증; 바이러스, 기생충 또는 세균 감염; 외상후 손상; 또는 과민성 대장 증후군과 관련된 통증의 치료에 사용될 수 있다.
상기 화합물은 근육 경화증, 쇼그렌 질병, 루푸스, 및 폐 섬유증의 치료에 사용될 수 있다.
일반적인 실험
LCMS 방법:
체류 시간(RT) 및 관련된 질량 이온을 결정하기 위한 고압 액체 크로마토그래피-질량 분광법(LCMS) 실험을 하기 방법 중 하나를 사용하여 수행하였다.
방법 A:
다음 조건을 사용하여 화합물을 분석하였다: 실험을 UV 다이오드 어레이 검출기 및 100 포지션 자동 샘플러가 장착된 휴렛 팩카드(Hewlett Packard) HP1100 LC 시스템에 연결된 워터스 ZMD 단일 4중극 질량 분광계에서 수행하였다. 분광계는 양이온 및 음이온 모드에서 작동하는 전기분무 공급원을 갖는다. 이 시스템은 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) 3 μm C18(2) 30 x 4.6 mm 컬럼을 주변 온도 및 2.0 mL/분 유속에서 사용한다. 초기 용매 시스템은 처음 0.5분 동안 0.1% 포름산(용매 A)을 함유하는 95% 물 및 0.1% 포름산(용매 B)을 함유하는 5% 아세토니트릴이었고, 이후 다음 4분에 걸쳐서 5% 용매 A 및 95% 용매 B까지의 구배였다. 이를 1분 동안 유지한 후 다음 0.5분에 걸쳐서 95% 용매 A 및 5% 용매 B로 회복시켰다. 총 실행 시간은 6분이었다.
방법 B:
다음 조건을 사용하여 화합물을 분석하였다: 실험을 PDA UV 검출기가 장착된 워터스 액퀴티(Waters Acquity) UPLC 시스템에 연결된 워터스 마이크로매스(Waters Micromass) ZQ2000 4중극 질량 분광계에서 수행하였다. 분광계는 양성 이온 및 음성 이온 모드에서 작동하는 전기분무 공급원을 갖는다. 이 시스템은 40℃에서 유지된 액퀴티 BEH C18 1.7 μm 100 x 2.1 mm 컬럼 또는 40℃에서 유지된 액퀴티 BEH 쉴드 RP18 1.7 μm 100 x 2.1 mm 컬럼을 0.4 mL/분 유속으로 사용한다. 초기 용매 시스템 처음 0.4분 동안 0.1% 포름산(용매 A)을 함유하는 95% 물 및 0.1% 포름산(용매 B)을 함유하는 5% 아세토니트릴이었고, 이후 다음 5.6분에 걸쳐서 5% 용매 A 및 95% 용매 B까지의 구배였다. 이를 0.8분 동안 유지한 후 다음 1.2분에 걸쳐서 95% 용매 A 및 5% 용매 B로 회복시켰다. 총 실행 시간은 8분이었다.
NMR 방법:
1H NMR 스펙트럼을 하기 기계 중 하나를 사용하여 나타낼 경우, 주변 온도 또는 80℃에서 기록하였다: 삼중 공명 5 mm 프로브가 장착된 바리안 유니티 이노바(Varian Unity Inova)(400 MHz) 분광계, 삼중 공명 5 mm 프로브가 장착된 브루커 애반스(Bruker Avance) DRX 400(400 MHz) 분광계, 1H 및 13C의 검출을 위한 표준 5 mm 이중 주파수 프로브가 장착된 브루커 애반스 DPX 300(300 MHz), 표준 5 mm 1H/13C 프로브가 장착된 브루커 푸리에(Bruker Fourier) 300MHz 시스템, BBI 브로드 밴드 인버스 5 mm 프로브를 사용하는 브루커 AVIII(400 MHz), 또는 QNP(쿼드 핵 탐지) 5 mm 프로브를 사용하는 브루커 AVIII(500 MHz). 화학 이동을 내부 표준에 대한 ppm으로 나타내었다(테트라메틸실란(ppm = 0.00)). 하기 약어를 사용하였다: br = 넓은 신호, s = 일중항, d = 이중항, dd = 이중 이중항, t = 삼중항, td = 삼중항 이중항, dddd = 이중항 이중항 이중항 이중항, q = 사중항, m = 다중항, 또는 이들의 임의의 조합.
마이크로파 판독기:
마이크로파 반응을 바이오타지(Biotage: 등록상표) 개시기(등록상표)를 사용하여 실험 규모에 적절한 바이알 및 실험부에 상세하게 기재된 온도 및 시간으로 수행하였다.
정제 장비:
정제를 텔레다인(Teledyne) ISCO 콤비플래시(CombiFlash: 등록상표) 또는 바이오타지(등록상표) 이소레라 포(Isolera Four: 등록상표)에서 예비-포장된 실리카 겔 카트리지를 사용하거나, 외부 압력을 적용하는 압축 공기를 사용하여 수행하였다. 실험부에 상세하게 나타낸 용매 및 구배를 사용하였다.
역상 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 나타낸 화합물을 정제하였다. 정지상으로서 페노메넥스 게미니(Phenomenex Gemini) C18 컬럼(250 x 21.2 mm, 5 ㎛)에서 구배 용리를 사용하고 나타낸 이동상을 사용하여 분리를 수행하고, 이는 길슨(Gilson) UV/Vis-155 이중 채널 검출기 및 길슨 GX-271 자동화된 액체 핸들러를 사용하여 18 mL/분 유속에서 작동한다.
상 분리기 카트리지는 이솔루트(Isolute: 등록상표) 상 분리기 카트리지로서 바이오타지(등록상표)에 의해 공급된다.
약어 목록
AcOH 아세트산
AIBN 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)
Atm. 대기
BOC t -부틸옥시카본일 기
(BOC)2O 다이-t-부틸 다이카보네이트
CrO3 크로뮴(VI) 옥사이드
CDCl3 중수소화된 클로로포름
DavePhos 2-다이사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-다이메틸아미노)바이페닐
DCM 다이클로로메탄/메틸렌 클로라이드
DMA N,N-다이메틸아세트아미드
DIAD 다이이소프로필 아조다이카복실레이트
DIPEA DIPEA
DMAP 4-다이메틸아미노피리딘
DME 1,2-다이메톡시에탄
DMF N,N-다이메틸포름아미드
DMSO 다이메틸 설폭사이드
DPPF 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센
ES 전기분무
Et2O 다이에틸 에터
Et3N 트라이에틸아민
EtOH 에탄올/에틸 알코올
EtOAc 에틸 아세테이트
H2O 물
H2SO4 황산
HATU 2-(1H-7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥산플루오로포스페이트 메탄아미늄
HBTU O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N ',N'-테트라메틸우로늄 헥산플루오로포스페이트
HCO2H 포름산
HCl 염산
HOBT 1-하이드록시벤조트라이아졸
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
RP HPLC 역상 고압 액체 크로마토그래피
IBX 2-요오독시벤조산
IMS 공업용 변성 알코올
KOH 칼륨 하이드록사이드
K2CO3 칼륨 카보네이트
LDA 리튬 다이이소프로필아미드
i-PrOH 이소프로판올/이소프로필 알코올/프로판-2-올
LCMS 액체 크로마토그래피/질량 분광학
LiOH 리튬 하이드록사이드
MgSO4 마그네슘 설페이트
MeOH 메탄올/메틸 알코올
MW 마이크로파
NaH 나트륨 하이드라이드
NaCl 나트륨 클로라이드
NaOH 나트륨 하이드록사이드
Na2SO4 나트륨 설페이트
Na2CO3 나트륨 카보네이트
NaHCO3 나트륨 바이카보네이트/나트륨 수소 카보네이트
NBS N-브로모숙신이미드
NH4Cl 암모늄 클로라이드
NMP 1-메틸-2-피롤리딘온
POCl3 인 옥시클로라이드
PhCH3 톨루엔
Pd2(dba)3 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)
PSI 평방 인치당 파운드
RT 실온
sat. 포화된
SCX-2 화학적으로 결합된 프로필설폰산 작용기를 갖는 예비-포장된 이솔루트(등록상표) 실리카계 흡착제
TBDMS t-부틸다이메틸실릴
TFA 트라이플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TIPS 트라이이소프로필실릴
TLC 박층 크로마토그래피
XantPhos 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐
실시예 1: (5 R ,8 S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-8,9,9-트라이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린
Figure pct00006
단계 1: ((1 S ,4 S )-4,7,7-트라이메틸-3-옥소-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-아세트산 메틸 에스터
-78℃에서 LDA의 용액을 표준 절차[다이이소프로필아민(20 mL, 150 mmol), 헥산메틸포스포아미드(26 mL, 15 mmol), n-BuLi(150 mmol, 헥산 중 2.5 M 용액)]로 제조하고, 5℃에서 N2 대기하에 15분 이내에 무수 THF(50 mL) 중 (-)-캄포르(15.2 g, 100 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 후 BrCH2COOMe(16.7 mL, 150 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 0.5시간 동안 교반한 후 2 N 수성 HCl(100 ml)로 급랭하였다. 유기 층을 분리하고, Et2O로 추출하고, 합한 유기 용액을 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 조질 생성물을 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: (5S,8S)-8,9,9- 트라이메틸 -4,4a,5,6,7,8- 헥산하이드로 -5,8- 메타노신놀린 -3(2H)-온
EtOH(200 mL) 중 단계 1로부터의 생성물의 용액에 하이드라진 수화물(30 mL)을 첨가하였다. 반응 생성물을 12시간 동안 환류하고, 주변 온도로 냉각하고, 감압하에 증발시키고, 잔사를 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 오일을 수득하였다. 실리카 크로마토그래피(EtOAc)로 정제하여 백색 고체로서 ((1S,4S)-4,7,7-트라이메틸-3-옥소-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-아세트산 하이드라지드(10.7 g)(나타내지 않음)를 수득하였다. LCMS(m/z) 225 [M+1]+. 이어서, NMP(500 mL) 중 하이드라지드(10.7 g, 47.8 mmol)의 용액을 230℃로 3시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, H2O에 부었다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수 및 H2O로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 실리카 크로마토그래피(헥산 중 1:1 EtOAc)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(7.0 g, 71.1%)을 수득하였다. LCMS(m/z) 207 [M+1]+ .
단계 3: (5R,8S)-8,9,9- 트라이메틸 -5,6,7,8- 테트라하이드로 -5,8- 메타노신놀린 -3(2H)-온
다이페닐 에터(50 mL) 중 단계 2로부터의 생성물(7.0 g, 34 mmol) 및 Pd/C(2 g, 10% 습식)의 용액을 250℃에서 2시간 동안 가열하였다. TLC가 반응의 완료를 나타낼 때까지 Pd/C(1 g)를 30분마다 첨가하였다. 반응 생성물을 실온으로 냉각하고, 실리카 크로마토그래피(EtOAc)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(4.2 g, 60%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.32 - 12.07(m, 1H), 6.53(s, 1H), 2.77(s, 1H), 2.16 - 2.03(m, 1H), 1.92 - 1.81(m, 1H), 1.25(ddd, J = 26.4, 15.5, 7.6 Hz, 2H), 1.10(s, 3H), 0.95(s, 3H), 0.61(s, 3H). LCMS(m/z) 205 [M+1]+.
단계 4: (5R,8S)-3-클로로-8,9,9-트라이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린
단계 3으로부터의 생성물(6.36 g) 및 POCl3(15 mL)을 70℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 주변 온도로 냉각하고 포화 수성 NaHCO3에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 실리카 크로마토그래피(0 내지 40 % EtOAc-사이클로헥산)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(4.2 g, 60%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.17(s, 1H); 2.91(d, J = 4.3 Hz, 1H); 2.21(ddt, J = 12.5, 10.5, 4.2 Hz, 1H); 1.98(ddd, J = 12.6, 10.5, 3.9 Hz, 1H); 1.43(s, 3H); 1.33-1.35(m, 1H); 1.18(ddd, J = 12.6, 9.2, 3.9 Hz, 1H); 1.04(s, 3H); 0.58(s, 3H).
단계 5: (5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-8,9,9-트라이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린
THF(16 mL) 및 0.5 M K3PO4(32 mL)를 함유하는 플라스크를 격막으로 밀봉하고, 용액을 통해 아르곤 가스를 통과시켜 탈기하였다. 초음파 욕을 3분 동안 펄스로 사용하여 용액의 탈기를 도왔다. 탈기된 용액을 주사기를 통해 아르곤 대기하에 단계 5로부터의 생성물(1.84 g, 8.28 mmol), 2,6-다이플루오로페닐보론산(4.26 g, 27 mmol) 및 클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이펜-일)팔라듐(II)(210 mg, 3 몰%)을 함유하는 플라스크로 옮겼다. 반응 플라스크를 50℃에서 예열된 욕에 1시간 동안 즉시 방치하였다. 반응 생성물을 주변 온도로 냉각하고, H2O와 EtOAc 사이에 분배하고, 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 실리카 크로마토그래피(0 내지 20% EtOAc-사이클로헥산)로 정제하여 무색 고체로서 표제 화합물(1.24 g, 50%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.38(tt, J = 8.4, 6.2 Hz, 1H); 7.30(s, 1H); 7.02(t, J = 7.9 Hz, 2H); 2.96(d, J = 4.3 Hz, 1H); 2.21-2.23(m, 1H); 2.00-2.01(m, 1H); 1.50(s, 3H); 1.23-1.25(m, 2H); 1.07(s, 3H); 0.62(s, 3H). LCMS(m/z, 방법 B) ES+ 301 [M+1]+.
실시예 2: (5 R ,8 S )-3-(2-클로로-6-플루오로페녹시)-8,9,9-트라이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린
Figure pct00007
DMSO 중 (1S,8R)-5-클로로-1,11,11-트라이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0*2,7*]운데카-2,4,6-트라이엔(49 mg, 0.22 mmol), 2-클로로-6-플루오로페놀(65 mg), K2CO3(152 mg)의 용액을 150℃에서 24시간 동안 가열하였다. 추가 2-클로로-6-플루오로페놀(65 mg)을 첨가하고, 5시간 동안 계속 가열하였다. 냉각된 반응 생성물을 H2O와 EtOAc 사이에 분배하고, 추출하고, 합한 유기 상을 H2O로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 0.5시간에 걸쳐서 MeCN-H2O/0.1% HCO2H(50 내지 98%)의 구배를 사용하여 역상 HPLC로 정제하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23(dt, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H); 7.10-7.11(m, 2H); 7.01(s, 1H); 2.94(d, J = 4.3 Hz, 1H); 2.20(ddt, J = 12.5, 10.6, 4.2 Hz, 1H); 1.95-1.96(m, 1H); 1.36(s, 3H); 1.24-1.25(m, 1H); 1.04(s, 4H); 0.60(s, 3H). LCMS(m/z, 방법 B) ES+ 333 [M+1]+.
실시예 3: (5 R ,8 R )-3-(2,6- 다이플루오로페닐 )-8-( 메톡시메틸 )-9,9- 다이메틸 -5,6,7,8-테 트라 하이드로-5,8- 메타노신놀린
Figure pct00008
단계 1: (1 R ,4 S )-7,7-다이메틸-2-옥소-바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실산 메틸 에스터
티온일 클로라이드(45 mL)를 0℃에서 MeOH(700 mL)에 적가하였다. (-)-케토핀산(24.38 g)을 첨가하고, 첨가가 완료된 후 냉각 욕을 제거하였다. 17시간 동안 교반한 후, 반응 생성물을 진공에서 농축하고, 실리카 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0 내지 25% EtOAc)로 정제하여 연갈색 오일로서 표제 화합물(27.27 g)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 3.76(s, 3H); 2.54(dt, J = 18.4, 3.9 Hz, 1H); 2.36-2.38(m, 1H); 2.06-2.08(m, 3H); 1.80(ddd, J = 14.1, 9.3, 4.7 Hz, 1H); 1.41-1.43(m, 1H); 1.16(s, 3H); 1.09(s, 3H).
단계 2: (1 S ,4 S )-1- 하이드록시메틸 -7,7- 다이메틸 - 바이사이클로[2.2.1]헵탄 -2-온
LDA의 용액을 -78℃에서 표준 절차[다이이소프로필아민(505 mg, 5 mmol), n-BuLi(2 mL, 5 mmol, 헥산 중 2.5 M 용액)]로 제조하고, 0.5시간에 걸쳐서 0℃로 가온하도록한 후 -78℃로 재냉각하였다. LDA의 용액을 -78℃에서 질소 대기하에 1분에 걸쳐서 무수 THF(10 mL) 중 단계 1로부터의 생성물(980 mg, 5 mmol)의 용액에 첨가하고, 40분 동안 교반하였다. LiAlH4(2.5 mL, 5 mmol, THF 중 2 M 용액)를 첨가하고, 반응 생성물을 1시간에 걸쳐서 -40℃로 가온하도록 하였다. 반응 생성물을 격렬하게 교반하면서 1 N 수성 HCl에 조심스럽게 붓고, Et2O로 추출하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 실리카 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0 내지 23% EtOAc)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(492 mg)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 3.89(d, J = 11.9 Hz, 1H); 3.65(d, J = 11.9 Hz, 1H); 2.40-2.43(m, 1H); 2.02-2.04(m, 2H); 1.86-1.88(m, 2H); 1.61(ddd, J = 13.7, 9.2, 4.5 Hz, 1H); 1.39-1.40(m, 1H); 1.00(d, J = 6.9 Hz, 6H).
단계 3: (1 S ,4 S )-1,7,7-트라이메틸-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-온
무수 THF(3 mL) 중 단계 2로부터의 생성물(168 mg)의 용액에 NaH(48 mg, 오일 중 60% 분산액)를 첨가하고 10분 후 MeI(170 mg)를 첨가하였다. 18시간 교반한 후, 반응 생성물을 H2O와 EtOAc 사이에 분배하고, 유기 상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 실리카 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0 내지 15% EtOAc)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(151 mg)(방치시 결정화됨)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 3.51-3.52(m, 2H); 3.35(s, 3H); 2.38-2.40(m, 1H); 1.99-2.02(m, 3H); 1.84(d, J = 18.3 Hz, 1H); 1.36(d, J = 8.2 Hz, 2H); 1.05(s, 3H); 0.95(s, 3H).
단계 4: (5 R ,8 R )-3-(2,6- 다이플루오로페닐 )-8-( 메톡시메틸 )-9,9- 다이메틸 -5,6,7,8-테 트라 하이드로-5,8- 메타노신놀린
단계 3으로부터의 생성물을 실시예 1의 단계 1 내지 5에 기재된 것과 유사한 방식으로 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.38(tt, J = 8.4, 6.3 Hz, 1H); 7.32(t, J = 1.4 Hz, 1H); 7.02(t, J = 7.9 Hz, 2H); 4.25(d, J = 10.6 Hz, 1H); 4.02(d, J = 10.6 Hz, 1H); 3.49(s, 3H); 2.91(d, J = 4.2 Hz, 1H); 2.42(ddd, J = 12.4, 10.6, 3.8 Hz, 1H); 2.27(ddt, J = 12.3, 10.6, 4.1 Hz, 1H); 1.35-1.36(m, 1H); 1.24(ddd, J = 12.3, 9.2, 3.8 Hz, 1H); 1.19(s, 3H); 0.72(s, 3H). LCMS(m/z, 방법 B) ES+ 331 [M+1]+.
실시예 4: (5 S ,8 R )-3-(2-플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(1H-피라졸-1-일메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린
Figure pct00009
단계 1: (1 R ,4 R )-1-벤질옥시메틸-7,7-다이메틸-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-온
나트륨 하이드라이드(1 g, 25 mmol, 오일 중 60% 분산액)를 무수 THF(50 mL) 중 (1R,4R)-1-하이드록시메틸-7,7-다이메틸-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-온(3.74 g, 22.26 mmol)의 용액에 첨가하고, 벤질 브로마이드(4.28 g, 25 mmol)가 첨가된 경우 실온에서 15분 동안 교반하였다. 밤새 교반한 후, 용액을 H2O 및 Et2O로 희석하고, 유기 상을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 실리카 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0 내지 5% EtOAc)로 정제하여 거의 무색 오일로서 표제 화합물(4.95 g)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.28-7.29(m, 5 H); 4.53(s, 2H); 3.62(d, J = 4.7 Hz, 2H); 2.39-2.41(m, 1H); 2.04-2.06(m, 3H); 1.85(d, J = 18.3 Hz, 1H); 1.37-1.38(m, 2H); 1.07(s, 3H); 0.95(s, 3H).
단계 2: (1 S ,8 S )-1- 벤질옥시메틸 -5-(2- 플루오로 - 페닐 )-11,11- 다이메틸 -3,4-다이아자트라이사이클로[ 6.2.1.0*2,7*]운데카 -2(7),3,5- 트라이엔
단계 1로부터의 생성물을 실시예 1의 단계 1 내지 5에 기재된 것과 유사한 방식으로 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.11(td, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H); 7.65(d, J = 2.6 Hz, 1H); 7.34-7.36(m, 7 H); 7.17(ddd, J = 11.5, 8.2, 1.2 Hz, 1H); 4.70(s, 2H); 4.23(dd, J = 84.5, 10.5 Hz, 2H); 2.91(d, J = 4.2 Hz, 1H); 2.48-2.49(m, 1H); 2.27(tt, J = 11.4, 4.0 Hz, 1H); 1.29-1.31(m, 2H); 1.21(s, 3H); 0.70(s, 3H). LCMS(m/z, 방법 A) ES+ 389.3 [M+1]+.
단계 3: 아세트산(1 S ,8 S )-5-(2-플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0*2,7*]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일메틸 에스터
단계 2로부터의 생성물(1.24 g, 3.19 mmol)을 AcOH(3 mL)에 용해하고, AcOH(10 mL) 중 33% 수소 브로마이드를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 H2O 및 Et2O에 붓고, NaHCO3으로 조심스럽게 염기성화하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 실리카 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0 내지 60% EtOAc)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(1.07 g)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.14(td, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H); 7.68(d, J = 2.6 Hz, 1H); 7.42-7.43(m, 1H); 7.29(td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H); 7.18(ddd, J = 11.5, 8.2, 1.2 Hz, 1H); 4.80-4.81(m, 2H); 2.96(d, J = 3.6 Hz, 1H); 2.26-2.28(m, 2H); 2.11(s, 3H); 1.43-1.44(m, 1H); 1.27-1.29(m, 1H); 1.17(s, 3H); 0.74(s, 3H). LCMS(m/z, 방법 A) ES+ 341.3 [M+1]+.
단계 4: [(1 S ,8 S )-5-(2-플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0*2,7*]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-메탄올
단계 3으로부터의 생성물(1.02 g, 3 mmol)을 MeOH(30 mL) 및 1 M 수성 NaOH에 용해하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 진공에서 증발시키고, 잔사를 EtOAc와 H2O 사이에 분배하고, 유기 상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 조질 잔사를 실리카 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0 내지 70% EtOAc)로 정제하여 백색 고체를 수득하고, 이를 펜탄으로 마쇄하여 표제 화합물(858 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.06(td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H); 7.69(d, J = 2.6 Hz, 1H); 7.45(dddd, J = 8.3, 7.4, 5.1, 1.9 Hz, 1H); 7.30(td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H); 7.19(ddd, J = 11.4, 8.3, 1.2 Hz, 1H); 4.37(dd, J = 11.9, 4.7 Hz, 1H); 4.04(dd, J = 11.9, 8.9 Hz, 1H); 3.62(dd, J = 8.9, 4.8 Hz, 1H); 2.97(d, J = 4.2 Hz, 1H); 2.29(ddt, J = 12.6, 10.5, 4.2 Hz, 1H); 2.15(ddd, J = 12.8, 10.5, 3.9 Hz, 1H); 1.65(ddd, J = 12.8, 9.3, 4.1 Hz, 1H); 1.30(ddd, J = 12.6, 9.3, 4.0 Hz, 1H); 1.12(s, 3H); 0.74(s, 3H). LCMS(m/z, 방법 A) ES+ 299.3 [M+1]+.
단계 5: 트라이플루오로-메탄설폰산(1 S ,8 S )-5-(2-플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0*2,7*]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일메틸 에스터
무수 트라이플루오로메탄설폰산(282 mg, 1 mmol)을 피리딘(0.2 mL) 및 DCM(3 mL) 중 단계 4로부터의 생성물의 교반된 용액에 0℃에서 30분 동안 첨가하였다. 생성된 용액을 H2O 및 DCM으로 희석하고, 상 분리기를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 증발시키고, 잔사를 실리카 크로마토그래피(40-60 석유 중 0 내지 25% EtOAc)로 정제하여 무색 검으로서 표제 화합물(124 mg)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.10(td, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H); 7.72(d, J = 2.5 Hz, 1H); 7.44-7.46(m, 1H); 7.31(td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H); 7.19(ddd, J = 11.5, 8.2, 1.2 Hz, 1H); 5.30(dd, J = 79.5, 11.0 Hz, 2H); 3.02(d, J = 4.1 Hz, 1H); 2.39-2.41(m, 2H); 1.49-1.51(m, 1H); 1.32-1.35(m, 1H); 1.24-1.25(m, 3H); 0.78(s, 3H). LCMS(m/z, 방법 A) ES+ 431.1 [M+1]+.
단계 6: (5 S ,8 R )-3-(2-플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(1 H -피라졸-1-일메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린
나트륨 하이드라이드(23 mg, 0.58 mmol, 오일 중 60% 분산액)를 무수 THF(3 mL) 중 이미다졸(39 mg, 0.58 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 무수 THF(2 mL) 중 단계 5로부터의 생성물(124 mg, 0.29 mmol)의 용액에 첨가하고, 60℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, EtOAc 및 H2O로 희석하고, 유기 상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 잔사를 실리카 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 10% MeOH)로 정제하고 1:1 다이에틸 에터/40-60 석유로 마쇄하여 백색 고체로서 표제 화합물(54 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.12(td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H); 7.77(s, 1H); 7.69(d, J = 2.5 Hz, 1H); 7.43-7.46(m, 2H); 7.32(td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H); 7.18-7.19(m, 1H); 7.03(s, 1H); 4.64-4.65(m, 2H); 2.97(d, J = 4.2 Hz, 1H); 2.24-2.26(m, 1H); 2.09-2.10(m, 1H); 1.27-1.29(m, 2H); 1.13(s, 3H); 0.53(s, 3H). LCMS(m/z, 방법 B) ES+ 349.2 [M+1]+.
실시예 5: (5 R ,8 R )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린
Figure pct00010
단계 1: 2-(2,6-다이플루오로페닐)-2-옥소아세트알데하이드
55℃에서 다이옥산/H2O(500 mL/20 mL) 중 셀레늄 다이옥사이드(111 g, 1000 mmol)의 혼합물을 30분 동안 교반한 후 1-(2,6-다이플루오로페닐)에탄온(156 g, 1000 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20시간 동안 환류하였다. 반응 생성물을 실온으로 냉각하고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 대략 1 mm 수은하에, 90 내지 94℃에서 분획을 수집하는 분별 증류로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(98.5 g, 58%)을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.48(t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79-7.76(m, 1H), 7.33-7.29(m, 2H); MS(ESI): [M+H]+ 171.
단계 2: 메틸(1 R )-3-[2-(2,6-다이플루오로페닐)-2-옥소에틸리덴]-7,7-다이메틸-2- 옥소바이사이클로[2.2.1]헵탄 -1- 카복실레이트 및 (1 R )- 메틸 3-(2-(2,6- 다이플 루오로페닐)-1- 하이드록시 -2- 옥소에틸 )-7,7- 다이메틸 -2- 옥소바이사이클로[2.2.1]헵탄 -1- 카복실레이트
-78℃에서 질소하에 무수 THF(100 mL) 중 (1R)-메틸 7,7-다이메틸-2-옥소바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실레이트(19.6 g, 100 mmol)의 용액을 LDA(75 mL, THF 중 2 M)에 적가하였다. 혼합물을 -78℃ 1시간 동안 교반한 후, THF(50 mL) 중 2-(2,6-다이플루오로페닐)-2-옥소아세트알데하이드(20.4 g, 120 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 가온하도록 하였다. 반응 혼합물을 1 N 수성 HCl(100 mL)로 급랭하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 EtOAc(100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카 크로마토그래피(석유 에터 중 1:30 EtOAc)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 메틸(1R)-3-[2-(2,6-다이플루오로페닐)-2-옥소에틸리덴]-7,7-다이메틸-2-옥소바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실레이트(2.12 g, 6%)[1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.72-7.66(m, 1H), 7.29-7.26(m, 2H), 6.99(s, 1H), 3.72(s, 3H), 3.30-3.29(m, 1H), 2.45-2.39(m, 1H), 2.24-2.17(m, 1H), 1.79-1.74(m, 1H), 1.43-1.38(m, 1H), 1.07(s, 3H), 1.03(s, 3H); MS(ESI): [M+H]+ 349.1] 및 (1R)-메틸 3-(2-(2,6-다이플루오로페닐)-1-하이드록시-2-옥소에틸)-7,7-다이메틸-2-옥소바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실레이트(5.51 g, 15%)[1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.65-7.58(m, 1H), 7.24-7.20(m, 2H), 6.27(d, J=7.5 Hz, 1H), 4.63-4.60(m, 1H), 3.66(s, 3H), 2.28-2.23(m, 1H), 2.04-1.97(m, 2H), 1.87-1.81(m, 1H), 1.51-1.46(m, 1H), 1.89(s, 3H), 0.99(s, 3H); MS(ESI): [M+H]+ 367.1]를 수득하였다.
단계 3: 메틸(1 R )-5-(2,6-플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-카복실레이트
부탄-1-올(100 mL) 중 메틸(1R)-3-[2-(2,6-다이플루오로페닐)-2-옥소에틸리덴]-7,7-다이메틸-2-옥소바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실레이트(2.09 g, 6.0 mmol) 및 하이드라진 하이드로클로라이드(4.08 g, 60 mmol)의 혼합물을 135℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔사를 H2O(100 mL)에 용해하고, EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카 크로마토그래피(3:1 석유 에터/EtOAc)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(1.78 g, 84%)을 수득하였다. MS(ESI): [M+H]+ 345.1.
상기한 방법에 따라 (1R)-메틸 3-(2-(2,6-다이플루오로페닐)-1-하이드록시-2-옥소에틸)-7,7-다이메틸-2-옥소바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실레이트(5.49 g, 15 mmol)로 출발하여, 황색 고체로서 표제 화합물(4.39 g, 84%)을 수득하였다. MS(ESI): [M+H]+ 345.1.
단계 4: (1 R )-5-(2,6-플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-카복실산
THF/H2O(50 mL/5 mL) 중 단계 3으로부터의 생성물(5.16 g, 15 mmol) 및 LiOH 일수화물(0.84 g, 63.5 mmol)의 혼합물을 30℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 H2O(100 mL)에 용해하고, 1 N 수성 HCl을 pH 3에 도달할 때까지 서서히 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(20 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 분획을 감압하에 농축하여 황색 고체로서 표제 화합물(4.21 g, 85%)을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.88(s, 1H), 7.75(s, 1H ), 7.65-7.59(m, 1H ), 7.32-7.29(m, 1H), 3.16-3.15(m, 1H), 2.61-2.54(m, 1H), 2.32-2.27(m, 1H), 1.52-1.47(m, 1H), 1.18-1.13(m, 중첩, 4H), 0.79(s, 3H); MS(ESI): [M+H]+ 331.1.
단계 5: (1 R ,8 R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0*2,7*]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-카복실산 N '-아세틸-하이드라지드
옥살릴 클로라이드(85 mg, 0.67 mmol)를 DCM(5 mL) 중 단계 4로부터의 생성물 및 DMF(1 방울)의 용액에 첨가하고 30분 동안 교반한 후 진공에서 증발시키고, PhCH3과 공비혼합하였다. 잔사를 DCM(5 mL)에 용해하고, 아세트하이드라지드(37 mg, 0.5 mmol) 및 Et3N(101 mg, 1 mmol)을 첨가한 후 혼합물 1시간 동안 교반하였다. DCM 및 H2O를 첨가하고, 혼합물을 상 분리기를 통해 여과하고, 여액을 진공에서 증발시켜 황색 오일로서 표제 화합물(133 mg)을 수득하였다. LCMS(m/z, 방법 A) ES+ 387.2 [M+1]+.
단계 6: (5 R ,8 R )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린
PhCH3(4 mL) 중 단계 5로부터의 생성물(130 mg, 0.33 mmol) 및 POCl3(178 mg, 1.33 mmol)의 용액을 교반하고, 85℃에서 18시간 동안 가열한 후 냉각하고 진공에서 증발시켰다. 잔사를 EtOAc 및 H2O에 용해하고, 유기 상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔사를 실리카 크로마토그래피(사이클로헥산 중 20 내지 100% EtOAc)로 정제하고, 1:1 Et2O/사이클로헥산으로 마쇄하여 백색 고체로서 표제 화합물(43 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.43(m, 2H); 7.05(t, J = 7.9 Hz, 2H); 3.17(d, J = 4.2 Hz, 1H); 2.94-2.99(m, 1H); 2.61(s, 3H); 2.46(t, J = 11.4 Hz, 1H); 1.96(ddd, J = 13.2, 9.2, 4.2 Hz, 1H); 1.37-1.43(m, 1H); 1.19(s, 3H); 0.93(s, 3H). LCMS(m/z, 방법 B) 369.2 [M+1]+.
실시예 6: 아제티딘-1-일[(5 S ,8 S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5 H )-일]메탄온
Figure pct00011
단계 1: (1 S ,8 S )-5-(2,6- 다이플루오로 - 페닐 )-11,11- 다이메틸 -3,4- 다이아자 -트라이사이클로[ 6.2.1.0*2,7*]운데카 -2(7),3,5- 트라이엔 -1- 카복실산
존스(Jones) 시약의 용액을 농축 H2SO4(2.3 mL) 및 H2O(10 mL) 중 CrO3(2.67 g)을 사용하여 제조하였다. 존스 시약(1.8 mL)을 아세톤(30 mL) 중 [(5S,8S)-3-(2-플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일]메탄올(525 mg)의 빙냉 용액에 첨가하고, 반응 생성물을 1시간 동안 교반하였다. MeOH(2 mL)를 첨가하고, 반응 생성물을 증발시키고, 잔사를 H2O-EtOAc에 용해하고 2 M 수성 KOH를 사용하여 알칼리로 만들었다. 알칼리 상을 분리하고, AcOH로 산성화하고, EtOAc로 추출하고 여과하였다. 유기 여액을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 증발시킨 후 PhCH3과 공비혼합하여 분홍색 고체로서 표제 화합물(424 mg)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.50(m, 2H); 7.08(t, J = 8.1 Hz, 2H); 3.10(d, J = 4.1 Hz, 1H); 2.71-2.78(m, 1H); 2.50(t, J = 11.3 Hz, 1H); 1.76-1.83(m, 1H); 1.44(s, 4H); 0.80(s, 3H). LCMS(m/z, 방법 A) ES+ 331 [M+1]+.
단계 2: 아제티딘 -1-일[(5 S ,8 S )-3-(2,6- 다이플루오로페닐 )-9,9- 다이메틸 -6,7-다 이하이 드로-5,8- 메타노신놀린 -8(5 H )-일] 메탄온
단계 1로부터의 생성물(36 mg)을 DCM(5 ml) 중 옥살릴 클로라이드(1 mL) 및 DMF(1 방울)와 합하고, 30분 동안 23℃에서 교반한 후 진공에서 증발시키고, PhCH3과 공비혼합하여 (1S,8S)-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0*2,7*]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-카본일 클로라이드(나타내지 않음)를 수득하고, 이를 DCM(1 mL)에 용해하고, 아제티딘(30 μL)을 첨가하였다. 18시간 후, 반응 생성물을 H2O와 EtOAc 사이에 분배하고, 유기 상을 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 실리카 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0 내지 60% EtOAc)로 정제하고, Et2O로 마쇄하여 무색 고체로서 표제 화합물(16 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.41(m, 2H); 7.04(t, J = 8.0 Hz, 2H); 4.78-4.81(m, 1H); 4.38(q, J = 7.9 Hz, 1H); 4.23-4.27(m, 1H); 4.12-4.16(m, 1H); 2.93(d, J = 4.2 Hz, 1H); 2.58(ddd, J = 12.6, 10.5, 4.0 Hz, 1H); 2.28-2.34(m, 3H); 1.73-1.74(m, 1H); 1.27(s, 4H); 0.98(s, 3H). LCMS(m/z, 방법 B) ES+ 370 [M+1]+.
실시예 7: (5 S ,8 S )-3-(2- 플루오로페닐 )-8-(2- 메톡시에틸 )-9,9- 다이메틸 -5,6,7,8-테 트라 하이드로-5,8- 메타노신놀린
Figure pct00012
단계 1: [(1 S ,8 S )-5-(2-플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0*2,7*]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-아세토니트릴
CH3CN(10 mL) 중 트라이플루오로-메탄설폰산 (1S,8S)-5-(2-플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0*2,7*]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일메틸 에스터(717 mg, 1.66 mmol) 및 나트륨 시아나이드(123 mg, 2.5 mmol)의 혼합물을 교반하고, 80℃에서 20시간 동안 가열한 후 냉각하고, EtOAc 및 H2O로 희석하고, 유기 상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 실리카 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0 내지 40% EtOAc)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(448 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.11(td, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H); 7.70(d, J = 2.5 Hz, 1H); 7.45(dddd, J = 8.3, 7.4, 5.1, 1.9 Hz, 1H); 7.30(td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H); 7.19(ddd, J = 11.5, 8.3, 1.2 Hz, 1H); 3.42(d, J = 17.7 Hz, 1H); 3.03(d, J = 4.2 Hz, 1H); 2.87(d, J = 17.7 Hz, 1H); 2.46(ddd, J = 12.4, 10.5, 3.7 Hz, 1H); 2.35-2.36(m, 1H); 1.51-1.52(m, 1H); 1.34(ddd, J = 12.5, 9.3, 3.7 Hz, 1H); 1.28(s, 3H); 0.72(s, 3H). LCMS(m/z, 방법 A) ES+ 308.3 [M+1]+.
단계 2: [(1 S ,8 S )-5-(2-플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0*2,7*]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-아세트산
단계 1로부터의 생성물(177 mg, 0.58 mmol)을 EtOH(8 mL) 및 4 M 수성 KOH(8 mL)에 용해하고, 90℃에서 26시간 동안 가열하고, 이어서 실온에서 4일 동안 방치한 후 진공에서 증발시켰다. 잔사를 Et2O 및 H2O에 용해하고, 수성 상을 분리하고, AcOH로 산성화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발시키고, PhCH3과 공비혼합하여 무색 검으로서 표제 화합물(181 mg)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.05(t, J = 7.7 Hz, 1H); 7.84(s, 1H); 7.49-7.53(m, 1H); 7.34(t, J = 7.4 Hz, 1H); 7.18-7.21(m, 1H); 3.15(d, J = 13.9 Hz, 1H); 2.70(d, J = 14.1 Hz, 1H); 2.32-2.35(m, 1H); 2.10(s, 2H); 1.58(t, J = 10.0 Hz, 1H); 1.33-1.39(m, 1H); 1.14(s, 3H); 0.69(s, 3H). LCMS(m/z, 방법 A) ES+ 327.2 [M+1]+.
단계 3: 2-[(1 S ,8 S )-5-(2-플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0*2,7*]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-에탄올
1 M THF:보란 착체 용액(0.76 mL)을 무수 THF 중 단계 2로부터의 생성물(124 mg, 0.38 mmol)에 0℃에서 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 H2O 및 EtOAc를 첨가하여 급랭하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발시키고, 잔사를 MeOH에 용해하고, 1시간 동안 교반한 후 진공에서 증발시켰다. 잔사를 실리카 크로마토그래피(사이클로헥산 중 10 내지 60% EtOAc)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(51 mg)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.05(t, J = 7.8 Hz, 1H); 7.70(s, 1H); 7.42-7.47(m, 1H); 7.22-7.24(m, 2H); 4.02-4.15(m, 2H); 3.03(d, J = 4.2 Hz, 1H); 2.22-2.33(m, 2H); 1.95-2.04(m, 1H); 1.84(d, J = 14.8 Hz, 1H); 1.62(t, J = 10.8 Hz, 1H); 1.26-1.46(m 1H); 1.06(s, 3H); 0.67(s, 3H). LCMS(m/z, 방법 A) ES+ 313.2 [M+1]+.
단계 4: (5 S ,8 S )-3-(2-플루오로페닐)-8-(2-메톡시에틸)-9,9-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린
나트륨 하이드라이드(10 mg, 0.25 mmol, 오일 중 60% 분산액)를 무수 THF(3 mL) 중 단계 3으로부터의 생성물(51 mg, 0.16 mmol)의 용액에 첨가하고 요오도메탄(48 mg, 0.33 mmol)이 첨가된 경우 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 추가 2시간 동안 교반하고, 55℃에서 5시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하고, EtOAc 및 H2O로 희석하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발시키고, 잔사를 실리카 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0 내지 30% EtOAc 및 이어서 사이클로헥산 중 0 내지 40% 메틸 t-부틸 에터)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(33 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.14(td, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H); 7.64(d, J = 2.6 Hz, 1H); 7.42(dddd, J = 8.2, 7.4, 5.1, 1.9 Hz, 1H); 7.28-7.29(m, 1H); 7.17(ddd, J = 11.5, 8.2, 1.2 Hz, 1H); 4.28(td, J = 9.2, 5.4 Hz, 1H); 3.85(td, J = 9.1, 6.1 Hz, 1H); 3.43(s, 3H); 2.92(d, J = 4.2 Hz, 1H); 2.37-2.38(m, 1H); 2.23-2.24(m, 1H); 2.12(ddd, J = 12.6, 10.5, 3.8 Hz, 1H); 1.91(ddd, J = 13.5, 9.3, 6.1 Hz, 1H); 1.44(ddd, J = 12.7, 9.2, 3.9 Hz, 1H); 1.24-1.26(m, 1H); 1.08(s, 3H); 0.65(s, 3H). LCMS(m/z, 방법 B) ES+ 327.2 [M+1]+.
실시예 8: (5 R ,8 R )-3-(2,6- 다이플루오로페닐 )-9,9- 다이메틸 -8-(1,2,4- 옥사다이아졸 -3- 일메틸 )-5,6,7,8- 테트라하이드로 -5,8- 메타노신놀린
Figure pct00013
단계 1: 2-[(1 R ,8 R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0*2,7*]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-1-메틸-에틸리덴아민
EtOH(15 mL) 중 [(1R,8R)-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0*2,7*]운데카-2,4,6-트라이엔-1-일]-아세토니트릴(625 mg, 1.92 mmol) 및 50% 수성 하이드록실아민(0.4 mL, 6 mmol)의 용액을 80℃에서 7시간 동안 교반하고, 밤새 냉각시킨 후 진공에서 증발시켰다. 잔사를 EtOAc 및 H2O에 용해하고, 유기 상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 증발시켜 황색 포말로서 표제 화합물(681 mg)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.24-7.25(m, 2H); 6.89(t, J = 8.0 Hz, 2H); 2.85(d, J = 3.9 Hz, 1H); 2.76(d, J = 14.3 Hz, 1H); 2.24(d, J = 14.3 Hz, 1H); 2.06-2.09(m, 2H); 1.29-1.31(m, 1H); 1.09(t, J = 7.1 Hz, 1H); 0.96(s, 3H); 0.49(s, 3H). LCMS(m/z, 방법 A) ES+ 359.2 [M+1]+.
단계 2: (5 R ,8 R )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(1,2,4-옥사다이아졸-3-일메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린
단계 1로부터의 생성물(179 mg, 0.5 mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(10 mg, 0.04 mmol)를 트라이에틸 오르토포름에이트(3 mL)에 용해하고, 110℃에서 2시간 동안 가열한 후 냉각하고, 진공에서 증발시켰다. 잔사를 실리카 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 40% EtOAc)로 정제한 후 1:1 Et2O/사이클로헥산으로 마쇄하여 백색 고체로서 표제 화합물(79 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.69(s, 1H); 7.39(tt, J = 8.4, 6.3 Hz, 1H); 7.34(t, J = 1.4 Hz, 1H); 7.03(t, J = 8.0 Hz, 2H); 3.61(dd, J = 182.4, 15.3 Hz, 2H); 2.94(d, J = 4.3 Hz, 1H); 2.48(ddd, J = 13.0, 10.5, 4.0 Hz, 1H); 2.24(ddt, J = 12.7, 10.5, 4.3 Hz, 1H); 1.66(ddd, J = 13.0, 9.3, 4.2 Hz, 1H); 1.28-1.29(m, 1H); 0.93(s, 3H); 0.76(s, 3H). LCMS(m/z, 방법 B) ES+ 369.3 [M+1]+.
실시예 9: 3'-(2-플루오로페닐)-8'-(메톡시메틸)-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로프로판-1,9'-[1,2]다이아자[5,8]메타노신놀린]
Figure pct00014
단계 1: 1-(메톡시메틸)스피로[바이사이클로[2.2.1]헵탄-7,1'-사이클로프로판]-2-온
0℃에서 무수 THF(10 mL) 중 1-(하이드록시메틸)스피로[바이사이클로[2.2.1]헵탄-7,1'-사이클로프로판]-2-온(1.0 g, 6.02 mmol; 문헌[J. Org . Chem . 2002, 67, 3682])의 용액을 NaH(301 mg, 7.53 mmol, 오일 중 60% 분산액)로 처리하고, 20분 동안 0℃에서 교반하였다. 요오도메탄(562 μL, 9.03 mmol)을 첨가하고, 1시간 후 반응 생성물을 포화 수성 NH4Cl 용액으로 급랭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0 내지 20% EtOAc)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(794 mg)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 3.38(s, 2H), 3.27(s, 3H), 2.44-2.34(m, 1H), 2.10-2.02(m, 1H), 2.01-1.95(m, 1H), 1.88-1.83(m, 1H), 1.56-1.44(m, 3H), 0.77-0.72(m, 2H), 0.56-0.40(m, 2H). LCMS(m/z, 방법 A) ES+ 181.2 [M+1]+.
단계 2: 다이에틸 [4-(메톡시메틸)-3-옥소스피로[바이사이클로[2.2.1]헵탄-7,1'-사이클로프로판]-2-일]포스포네이트
단계 1로부터의 생성물(220 mg, 1.22 mmol)을 무수 THF(2.5 mL)에 -78℃에서 질소 대기하에 용해하고, LDA(671 μL, 1.34 mmol, THF 중 2 M 용액/헵탄/에틸 벤젠)로 처리하고 45분 동안 교반하였다. 다이에틸 클로로포스페이트(194 μL, 1.34 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후 -78℃로 재냉각하고, LDA(1.34 mL, 2.68 mmol, THF 중 2 M 용액/헵탄/에틸 벤젠)의 추가 부분으로 처리하였다. 반응 생성물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반한 후 포화 수성 NH4Cl 용액으로 급랭하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 담황색 오일로서 표제 화합물(271 mg)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 4.33-4.07(m, 4H), 3.47-3.32(m, 2H), 3.28-3.25(m, 3H), 3.02(dd, J = 24.4, 4.3 Hz, 0.75H), 2.70(d, J = 26.1 Hz, 0.25H), 2.39-1.83(m, 3H), 1.65-1.47(m, 2H), 1.38-1.30(m, 6H), 0.84-0.76(m, 2H), 0.55-0.50(m, 2H). LCMS(m/z, 방법 A) ES+ 317.2 [M+1]+.
단계 3: 에틸-2-[4-(메톡시메틸)-3-옥소스피로[바이사이클로[2.2.1]헵탄-7,1'-사이클로프로판]-2-일리덴]아세테이트
-78℃에서 질소 대기하에 무수 THF(2.5 mL) 중 단계 2로부터의 생성물(100 mg, 316 μmol)의 용액을 n-부틸리튬(헥산 중 2.5 M 용액, 140 μL, 348 μmol)으로 처리하고 1시간 동안 냉각하면서 교반하였다. 에틸 글리옥살레이트(69 μL, 0.348 μmol, 톨루엔 중 약 50% 용액)를 첨가하고 15분 후 혼합물을 주변 온도로 가온하도록 하고 2시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NH4Cl 용액으로 급랭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0 내지 20% EtOAc)로 정제하여 담황색 오일로서 표제 화합물(66 mg)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 6.37(d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.22(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.44(dd, J = 18.0, 10.5 Hz, 2H), 3.22-3.28(m, 4H), 2.23-2.01(m, 2H), 1.69-1.48(m, 2H), 1.30(t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.86-0.78(m, 1H), 0.74-0.66(m, 1H), 0.58-0.44(m, 2H). LCMS(m/z, 방법 A) ES+ 265.2 [M+1]+.
단계 4: 8'-(메톡시메틸)-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로프로판-1,9'-[1,2]다이아자[5,8]메타노신놀린]-3'-올
AcOH(250 μL) 및 EtOH(IMS 등급, 2.5 mL) 중 단계 3으로부터의 생성물(105 mg, 397 μmol) 및 하이드라진 수화물(228 μL, 3.97 mmol)의 혼합물을 밀봉관 내에서 18시간 동안 환류 가열하였다. 냉각된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 무색 잔사로서 생성물(87 mg)을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS(m/z, 방법 A) ES+ 233.2 [M+1]+.
단계 5: 3'-클로로-8'-(메톡시메틸)-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로프로판-1,9'-[1,2]다이아자[5,8]메타노신놀린]
PhCH3(3 mL) 중 단계 4로부터의 조질 생성물(85 mg, 366 μmol) 및 POCl3(341 μL, 3.66 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3, H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0 내지 50% EtOAc)로 정제하여 담황색 잔사로서 표제 화합물(34 mg)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.20(s, 1H), 3.92(dd, J = 59.8, 10.6 Hz, 2H), 3.39(s, 3H), 2.71(d, J = 3.8 Hz, 1H), 2.37-2.22(m, 2H), 1.44-1.33(m, 2H), 0.95-0.87(m, 1H), 0.75-0.66(m, 1H), 0.52-0.39(m, 2H). LCMS(m/z, 방법 A) ES+ 251.2 [M+1]+.
단계 6: 3'-(2-플루오로페닐)-8'-(메톡시메틸)-5',6',7',8'-테트라하이드로스피로[사이클로프로판-1,9'-[1,2]다이아자[5,8]메타노신놀린]
PhCH3(2 mL) 및 EtOH(IMS 등급, 2 mL) 중 단계 5로부터의 생성물(50 mg, 200 μmol), 2-플루오로페닐 보론산(84 mg, 600 μmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(23 mg, 20.0 μmol) 및 K2CO3(300 μL, 600 μmol, 2 M 수성 용액)의 혼합물을 탈기하고, 질소로 퍼징하고 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 1 M 수성 NaOH와 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0 내지 40% EtOAc)로 정제한 후 펜탄으로 마쇄하여 회백색 고체로서 표제 화합물(34 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.11(td, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.65(d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.45-7.39(m, 1H), 7.30-7.26(m, 1H), 7.20-7.13(m, 1H), 4.00(dd, J = 72.6, 10.5 Hz, 2H), 3.43(s, 3H), 2.77(d, J = 3.8 Hz, 1H), 2.37-2.24(m, 2H), 1.49-1.38(m, 2H), 0.94-0.88(m, 1H), 0.77-0.71(m, 1H), 0.53-0.44(m, 2H). LCMS(m/z, 방법 B) ES+ 311.1 [M+1]+
실시예 10: (5 S ,7 S ,8 R )-3-(2- 플루오로페닐 )-8,9,9- 트라이메틸 -5,6,7,8- 테트라하이드로 -5,8- 메타노신놀린 -7-일 아세테이트
Figure pct00015
단계 1: 아세트산(1 S ,2 S ,4 S )-1,7,7-트라이메틸-5,6-다이옥소-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일 에스터
(1S,2S,4S)-1,7,7-트라이메틸-5-옥소-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일 에스터(12.04 g, 57.33 mmol; 문헌[Can . J. Chem. 1979, 733])의 혼합물을 1,4-다이옥산(90 mL) 및 H2O(9 mL)에 용해하고, 셀레늄 다이옥사이드(19.09 g, 172 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 교반하고 105℃에서 48시간 동안 가열한 후 주변 온도로 냉각하고 진공에서 증발시켰다. 잔사를 EtOAc/H2O에 용해하고, 유기 분획을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 잔사를 실리카 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0 내지 100% DCM)로 정제하고 재크로마토그래피(사이클로헥산 중 0 내지 25% EtOAc)로 정제하여 주황색 고체로서 표제 화합물(3.31 g)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 4.86(dd, J = 7.3, 4.7 Hz, 1H); 2.85(dd, J = 4.6, 1.4 Hz, 1H); 2.30-2.31(m, 2H); 2.10(s, 3H); 1.26(s, 3H); 1.10(s, 3H); 0.94(s, 3H).
단계 2: 아세트산(1 S ,2 S ,4 S )-5-[2-(2-플루오로-페닐)-2-옥소-에틸리덴]-1,7,7-트라이메틸-6-옥소-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일 에스터
칼륨 t-부톡사이드(2.93 g, 26.16 mmol)를 t-부탄올(120 mL) 중 [2-(2-플루오로-페닐)-2-옥소-에틸]-인산 다이메틸 에스터(6.43 g, 26.16 mmol)의 용액에 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 단계 1로부터의 생성물을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열하고, 이어서 주변 온도로 냉각하고 진공에서 증발시켰다. 잔사를 EtOAc/H2O에 용해하고, 유기 층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 실리카 크로마토그래피(40-60 석유 중 0 내지 20% EtOAc)로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(4.19 g)을 수득하였다. LCMS(m/z, 방법 A) ES+ 345.3 [M+1]+.
단계 3: (5 S ,7 S ,8 R )-3-(2-플루오로페닐)-8,9,9-트라이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린-7-일 아세테이트
단계 2로부터의 생성물(4.18 g, 12.15 mmol), 하이드라진 수화물(10 mL), AcOH(20 mL), EtOH(90 mL) 및 H2O(15 mL)의 혼합물을 교반하고, 90℃에서 41시간 동안 가열한 후 주변 온도로 냉각하고 진공에서 증발시켰다. 잔사를 EtOAc/H2O에 용해하고, 유기 층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 실리카 크로마토그래피(먼저 DCM 중 0 내지 20% EtOAc 및 이어서 40-60 석유 중 0 내지 40% EtOAc)로 정제하여 무색 검으로서 표제 화합물(1.17 g)(방치시 결정화됨)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.11(td, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H); 7.62(d, J = 2.5 Hz, 1H); 7.43(dddd, J = 8.3, 7.4, 5.1, 1.9 Hz, 1H); 7.29(td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H); 7.17(ddd, J = 11.5, 8.2, 1.2 Hz, 1H); 4.76(dd, J = 7.7, 3.6 Hz, 1H); 3.06(d, J = 4.1 Hz, 1H); 2.19(dt, J = 13.8, 3.9 Hz, 1H); 2.12(s, 3H); 2.05-2.06(m, 1H); 1.49(s, 3H); 1.29(s, 3H); 0.68(s, 3H). LCMS(m/z, 방법 B) ES+ 341.3 [M+1]+
실시예 11: (5 R ,8 R )-9-(브로모메틸)-3-(2-플루오로페닐)-8,9-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린
Figure pct00016
(1R,4R)-7-브로모메틸-1,7-다이메틸-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-온(문헌[T. Money, Natural Product Reports 1985, 253])을 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방식으로 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.12(td, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H); 7.68(d, J = 2.5 Hz, 1H); 7.42-7.43(m, 1H); 7.29(td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H); 7.18(ddd, J = 11.5, 8.2, 1.2 Hz, 1H); 3.67-3.69(m, 1H); 3.35(t, J = 2.1 Hz, 2H); 2.21-2.22(m, 1H); 2.05-2.06(m, 1H); 1.54(d, J = 3.1 Hz, 3H); 1.47-1.48(m, 1H); 1.33(ddd, J = 12.9, 9.4, 3.7 Hz, 1H); 0.81(s, 3H). LCMS(m/z, 방법 B) ES+ 362 [M+1]+.
실시예 12: [(5 R ,8 R )-3-(2-플루오로페닐)-8,9-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린-9-일]메틸 아세테이트
Figure pct00017
무수 DMF(0.75 mL) 중 (5R,8R)-9-(브로모메틸)-3-(2-플루오로페닐)-8,9-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린(200 mg)의 용액을 DMF(0.75 mL) 중 세슘 아세테이트(0.12 g)의 혼합물에 첨가하고, 반응 생성물을 110℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 주변 온도로 냉각하고 H2O와 EtOAc 사이에 분배하고, 유기 분획을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 실리카 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0 내지 40% EtOAc)로 정제하여 검으로서 표제 화합물(50 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.13(td, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H); 7.66(d, J = 2.6 Hz, 1H); 7.42-7.43(m, 1H); 7.29(td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H); 7.18(ddd, J = 11.5, 8.2, 1.2 Hz, 1H); 4.26(d, J = 11.3 Hz, 1H); 4.07(d, J = 11.3 Hz, 1H); 3.23(d, J = 4.2 Hz, 1H); 2.24-2.25(m, 1H); 2.13(s, 3H); 2.06-2.07(m, 1H); 1.55(s, 3H); 1.47-1.48(m, 1H); 1.29-1.30(m, 1H); 0.72(s, 3H). LCMS(m/z, 방법 B) ES+ 341 [M+1]+.
실시예 13: (1 R ,8 S ,10 R )-5-(2- 플루오로 - 페닐 )-1,11,11- 트라이메틸 -3,4- 다이아자 - 트라이사이클로[6.2.1.0*2,7*]운데카 -2,4,6- 트라이엔 -10- 카복실산 아미드
Figure pct00018
단계 1 및 2: (1 R ,2 R ,4 S )-1,7,7-트라이메틸-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산
문헌[Synlett 1992, 12, 992]에 요약된 2 단계 합성과 유사한 프로토콜에 따라 α-피넨을 (1R,2R,4S)-1,7,7-트라이메틸-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산으로 전환하였다.
단계 3: (1 R ,2 R ,4 S )-1,7,7-트라이메틸-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 메틸 에스터
MeOH(120 mL) 중 단계 1로부터의 생성물(16.4 g, 90.0 mmol) 및 농축 H2SO4(12 mL)의 혼합물을 24시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 EtOAc로 취하고, 포화 수성 NaHCO3, H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하여 담황색 오일로서 표제 화합물(14.4 g)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 3.68(s, 3H), 2.66(dd, J = 11.2, 4.9 Hz, 1H), 1.95-1.84(m, 1H), 1.76-1.64(m, 3H), 1.40-1.26(m, 3H), 0.98(s, 3H), 0.88(s, 3H), 0.88(s, 3H).
단계 4: (1 R ,2 R ,4 S )-1,7,7-트라이메틸-5-옥소-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 메틸 에스터
단계 3으로부터의 생성물(4.75 g, 24.2 mmol)을 AcOH(50 mL)에 용해하고, CrO3(7.26 g, 72.6 mmol)을 나눠서 처리한 후 75℃에서 18시간 동안 가열하였다. CrO3(2.42 g, 24.2 mmol)의 추가 부분을 첨가하고 24시간 동안 계속 가열하였다. 냉각된 혼합물을 주변 온도에서 3일 동안 방치하고, H2O에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O로 2회, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 실리카 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0 내지 35% EtOAc)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(1.51 g)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 3.71(s, 3H), 2.94-2.86(m, 1H), 2.25-1.90(m, 5H), 1.15(s, 3H), 1.01(s, 3H), 0.96(s, 3H). LCMS(m/z, 방법 A) ES+ 211.2 [M+1]+.
단계 5: (1 R ,2 R ,4 S )-1,7,7-트라이메틸-5,6-다이옥소-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 메틸 에스터
브로모벤젠(10 mL) 중 단계 4로부터의 생성물 및 셀레늄 다이옥사이드(1.57 g, 14.27 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각하고, EtOAc로 세척하면서 셀라이트(Celite: 등록상표)를 통해 여과하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0 내지 40% EtOAc)로 정제하여 밝은 황색 고체로서 표제 화합물(1.30 g)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 3.65(s, 3H), 3.02(dd, J = 11.3, 4.8 Hz, 1H), 2.69(d, J = 5.3 Hz, 1H), 2.47(m, 1H), 2.08(dd, J = 14.2, 4.8 Hz, 1H), 1.17(s, 3H), 1.11(s, 3H), 0.93(s, 3H). LCMS(m/z, 방법 A) ES+ 247.2 [M+Na]+.
단계 6: (1 R ,2 R ,4 S )-5-[2-(2- 플루오로 - 페닐 )-2-옥소-에트-(Z)- 일리덴 ]-1,7,7-트라이메틸-6-옥소- 바이사이클로[2.2.1]헵탄 -2- 카복실산 메틸 에스터
t-부탄올(2 mL) 중 [2-(2-플루오로-페닐)-2-옥소-에틸]-인산 다이메틸 에스터(252 mg, 1.03 mmol)의 용액을 칼륨 t-부톡사이드(1.03 mL, 1.03 mmol, t-부탄올 중 1 M 용액)로 처리하고, 주변 온도에서 20분 동안 교반하였다. 단계 5로부터의 생성물(115 mg, 513 μmol)을 한번에 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각하고 EtOAc로 희석하고, H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0 내지 35% EtOAc)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(141 mg)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.82(td, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.58-7.49(m, 1H), 7.37(d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.28-7.22(m, 1H), 7.15(dd, J = 10.9, 8.3 Hz, 1H), 3.63(m, 4H), 2.92(dd, J = 11.1, 4.6 Hz, 1H), 2.54-2.43(m, 1H), 1.97(dd, J = 13.3, 4.6 Hz, 1H), 1.12(m, 3H), 1.06(s, 3H), 0.83(s, 3H). LCMS(m/z, 방법 A) ES+ 345.2 [M+1]+.
단계 7: (1 R ,2 R ,4 S )-5-[2-(2- 플루오로 - 페닐 )-2- 하이드라조노 - 에트 -(Z)- 일리덴 ]-1,7,7- 트라이메틸 -6-옥소- 바이사이클로[2.2.1]헵탄 -2- 카복실산 메틸 에스터
MeOH(25 mL) 중 단계 6으로부터의 생성물(1.02 g, 2.96 mmol), AcOH(420 μL, 7.40 mmol) 및 하이드라진 수화물(424 μL, 7.40 mmol)의 용액을 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 적은 용량으로 농축하고, EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0 내지 60% EtOAc)로 정제하여 황색 잔사로서 표제 화합물(835 mg)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.43(m, 1H), 7.37-7.01(m, 4H), 5.90(br s, 2H), 3.68-3.60(m, 3H), 2.85-2.71(m, 1H), 2.27-1.74(m, 3H), 1.09-1.02(m, 3H), 0.91-0.70(m, 6H). LCMS(m/z, 방법 A) ES+ 359.3 [M+1]+.
단계 8: (1 R ,8 S ,10 R )-5-(2-플루오로-페닐)-1,11,11-트라이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0*2,7*]운데카-2,4,6-트라이엔-10-카복실산 메틸 에스터
자일렌(10 mL) 중 단계 7로부터의 생성물(900 mg, 2.51 mmol)의 용액을 딘-스타크(Dean-Stark) 장치를 사용하여 4일 동안 환류 가열하였다. 냉각된 혼합물을 진공에서 농축하고, 실리카 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0 내지 75% EtOAc)로 정제하여 담주황색 포말로서 표제 화합물(496 mg)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.17(td, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.71(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.46-7.37(m, 1H), 7.30-7.24(m, 1H), 7.21-7.12(m, 1H), 3.52(s, 3H), 3.15(dd, J = 9.9, 4.3 Hz, 1H), 3.03(d, J = 4.3 Hz, 1H), 2.50-2.39(m, 1H), 1.78(dd, J = 13.0, 4.3 Hz, 1H), 1.60(s, 3H), 1.12(s, 3H), 0.63(s, 3H). LCMS(m/z, 방법 A) ES+ 341.2 [M+1]+.
단계 9: (1 R ,8 S ,10 R )-5-(2-플루오로-페닐)-1,11,11-트라이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0*2,7*]운데카-2,4,6-트라이엔-10-카복실산
MeOH(5 mL) 중 단계 8로부터의 생성물(50 mg, 147μmmol)의 용액을 1 M 수성 NaOH(441 μL, 441 μmol)로 처리하고, 50℃에서 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각하고 진공하에 적은 용량으로 농축한 후 H2O로 희석하였다. 용액을 EtOAc로 세척하고, 1 M 수성 HCl을 사용하여 pH 1 내지 2로 산성화하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 10% MeOH)로 정제한 후 Et2O/펜탄으로 마쇄하여 담황색 고체로서 표제 화합물(32 mg, 67%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.08(td, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.70(d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.36(m, 1H), 7.20(td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.11(m, 1H), 3.24(dd, J = 9.8, 4.4 Hz, 1H), 3.03(d, J = 4.3 Hz, 1H), 2.49-2.40(m, 1H), 1.81(dd, J = 13.0, 4.4 Hz, 1H), 1.73(s, 3H), 1.15(s, 3H), 0.64(s, 3H). LCMS(m/z, 방법 A) ES+ 327.2 [M+1]+.
단계 10: (1 R ,8 S ,10 R )-5-(2- 플루오로 - 페닐 )-1,11,11- 트라이메틸 -3,4- 다이아자 - 트라이사이클로[6.2.1.0*2,7*]운데카 -2,4,6- 트라이엔 -10-카본일 클로라이드
DCM(5 mL) 중 단계 9로부터의 생성물(340 mg, 1.04 mmol)의 용액을 옥살릴 클로라이드(661 mg, 5.21 mmol)로 처리한 후 DMF(1 방울)로 처리하고, 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물을 수득하고 이를 즉시 사용하였다.
단계 11: (1 R ,8 S ,10 R )-5-(2- 플루오로 - 페닐 )-1,11,11- 트라이메틸 -3,4- 다이아자 - 트라이사이클로[6.2.1.0*2,7*]운데카 -2,4,6- 트라이엔 -10- 카복실산 아미드
CH3CN(5 mL) 중 단계 10으로부터의 생성물(240 mg, 696 μmol)의 용액을 암모늄 하이드록사이드(1 mL)로 적가 처리하고, 주변 온도에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, DCM에 용해하고, H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 10% MeOH)로 정제한 후 Et2O로 마쇄하여 담황색 고체로서 표제 화합물(218 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.16(td, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.72(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.46-7.39(m, 1H), 7.31-7.25(m, 1H), 7.20-7.13(m,1H), 5.63(br s, 1H), 5.26(br s, 1H), 3.10-3.02(m, 2H), 2.62-2.53(m, 1H) 1.70(dd, J = 13.1, 4.7 Hz, 1H), 1.62(s, 3H), 1.14(s, 3H), 0.64(s, 3H). LCMS(m/z, 방법 A) ES+ 326.1 [M+1]+.
실시예 14: (5 S ,8 R )-3-(2-플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(1 H -피라졸-1-일메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린
Figure pct00019
단계 1: [(1 R ,8 S )-5-(2-플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0*2,7*]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-카밤산 t-부틸 에스터
t-부탄올(30 mL) 중 (1R,8R)-5-(2-플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0*2,7*]운데카-2,4,6-트라이엔-1-카복실산(1.94 g, 5.88 mmol), 다이페닐포스폰일 아자이드(1.89 g, 6.85 mmol) 및 Et3N(773 mg, 7.65 mmol)의 혼합물을 교반하고 85℃에서 18시간 동안 교반하고, 이어서 주변 온도로 냉각하고 진공에서 증발시켰다. 잔사를 실리카 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 연한색 포말로서 표제 화합물(950 mg)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.09(td, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H); 7.67(d, J = 2.6 Hz, 1H); 7.42-7.46(m, 1H); 7.31(td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H); 7.19(dd, J = 11.5, 8.2 Hz, 1H); 5.88(s, 1H); 2.92(d, J = 4.4 Hz, 1H); 2.33-2.40(m, 1H); 2.05(s, 1H); 1.50(s, 9 H); 1.43(s, 1H); 1.27-1.30(m, 4H); 0.63(s, 3H). LCMS(m/z, 방법 A) ES+ 384.3 [M+1]+.
단계 2: (1 R ,8 S )-5-(2-플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0*2,7*]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일아민
단계 1로부터의 생성물을 다이옥산(10 mL) 중 4 M HCl에 용해하고, 실온에서 30분 동안 교반한 후 진공에서 증발시켰다. 잔사를 EtOAc와 수성 K2CO3 용액 사이에 분배하였다. 유기 분획을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발시켜 담황색 고체로서 표제 화합물(671 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.10(td, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H); 7.63(d, J = 2.6 Hz, 1H); 7.43(dddd, J = 8.2, 7.4, 5.1, 1.9 Hz, 1H); 7.29(td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H); 7.18(ddd, J = 11.4, 8.2, 1.2 Hz, 1H); 2.97(d, J = 4.4 Hz, 1H); 2.29(ddt, J = 12.7, 10.7, 4.2 Hz, 1H); 2.11(ddd, J = 12.3, 10.6, 4.1 Hz, 1H); 1.87(s, 2H); 1.55(ddd, J = 12.7, 9.3, 4.1 Hz, 1H); 1.29(ddd, J = 12.7, 9.3, 4.1 Hz, 1H); 1.14(s, 3H); 0.61(s, 3H). LCMS(m/z, 방법 A) ES+ 284.2 [M+1]+.
단계 3: (5 S ,8 R )-3-(2-플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(1H-피라졸-1-일메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린
40% 수성 글리옥살 용액(0.142 mL, 1.24 mmol)을 MeOH(2.5 mL) 중 단계 2로부터의 생성물(142 mg, 0.5 mmol)의 용액에 첨가한 후 37% 수성 포름알데하이드 용액(0.082 mL, 1.1 mmol) 및 암모늄 아세테이트(77 mg, 1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 19시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 주변 온도로 냉각하고, EtOAc 및 H2O로 희석하고, 유기 상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 잔사를 실리카 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 8% MeOH)로 정제하고 Et2O로 마쇄하여 백색 고체로서 표제 화합물(129 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.17(td, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H); 8.00(t, J = 1.1 Hz, 1H); 7.81(d, J = 2.4 Hz, 1H); 7.47(dddd, J = 8.3, 7.4, 5.1, 1.9 Hz, 1H); 7.32-7.33(m, 2H); 7.20-7.21(m, 2H); 3.17(d, J = 4.3 Hz, 1H); 2.92(ddd, J = 12.5, 10.7, 4.1 Hz, 1H); 2.50(ddt, J = 12.9, 10.7, 4.3 Hz, 1H); 1.96(ddd, J = 12.5, 9.3, 4.1 Hz, 1H); 1.45(ddd, J = 12.9, 9.3, 4.1 Hz, 1H); 1.14(s, 3H); 0.75(s, 3H). LCMS(m/z, 방법 B) ES+ 335.2 [M+1]+.
실시예 15: (5 R ,8 R )-3-(2,6- 다이플루오로페닐 )-9,9- 다이메틸 -8-(1,3- 옥사졸 -2-일)-5,6,7,8- 테트라하이드로 -5,8- 메타노신놀린
Figure pct00020
단계 1: (1 R ,8 R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0*2,7*]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-카복실산(2,2-다이메톡시-에틸)-아미드
옥살릴 클로라이드(189 mg, 1.5 mmol)를 DCM(5 mL) 중 (1R,8R)-5-(2-플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0*2,7*]운데카-2,4,6-트라이엔-1-카복실산(220 mg, 0.67 mmol) 및 DMF(1 방울)의 용액에 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 생성물을 진공에서 증발시키고, 톨루엔과 공비혼합하였다. 잔사를 DCM(5 mL)에 용해하고, 아미노아세트알데하이드 다이메틸 아세탈(84 mg, 0.8 mmol) 및 Et3N(202 mg, 2 mmol)을 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 DCM 및 H2O로 희석하고, 상 분리기를 통해 여과하고, 여액을 진공에서 증발시켰다. 실리카 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0 내지 50% EtOAc)로 정제하여 검으로서 방치시 결정화되는 표제 화합물(256 mg)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 9.25(s, 1H); 7.42-7.46(m, 2H); 7.06(t, J = 8.0 Hz, 2H); 4.56(t, J = 5.6 Hz, 1H); 3.59-3.62(m, 1H); 3.41(d, J = 6.8 Hz, 6H); 2.99(d, J = 4.1 Hz, 1H); 2.83(ddd, J = 12.7, 10.6, 4.1 Hz, 1H); 2.41-2.47(m, 1H); 1.57-1.61(m, 2H); 1.41(s, 3H); 1.26-1.28(m, 1H); 0.75(s, 3H). LCMS(m/z, 방법 A) ES+ 418.2 [M+1]+.
단계 2: (5 R ,8 R )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(1,3-옥사졸-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린
인 펜톡사이드(341 mg, 2.4 mmol)를 단계 1로부터의 생성물 및 메탄설폰산(3.4 ml)의 혼합물에 첨가하고, 130℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 생성된 혼합물을 주변 온도로 냉각하고, EtOAc 및 H2O로 희석하고, 수성 KOH 용액을 사용하여 알칼리로 만들었다. 유기 분획을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 잔사를 실리카 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0 내지 80% EtOAc)로 정제하였다. 생성물을 1:1 Et2O/사이클로헥산에 용해하고, 결정이 되게 내버려둔 후 여과 제거하고, DCM에 용해하고, 진공에서 증발시키고, 잔사를 Et2O에 용해하고, 결정이 되게 내버려두었다. 고체를 여과 제거하여 회백색 고체로서 표제 화합물(46 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.79(d, J = 0.8 Hz, 1H); 7.39-7.40(m, 2H); 7.22(d, J = 0.8 Hz, 1H); 7.03(t, J = 7.9 Hz, 2H); 3.13(d, J = 4.2 Hz, 1H); 2.98(ddd, J = 13.1, 10.6, 4.2 Hz, 1H); 2.43(ddt, J = 12.7, 10.6, 4.3 Hz, 1H); 1.93(ddd, J = 13.1, 9.3, 4.2 Hz, 1H); 1.38(ddd, J = 12.7, 9.3, 4.2 Hz, 1H); 1.14(s, 3H); 0.93(s, 3H). LCMS(m/z, 방법 B) ES+ 354.3 [M+1]+.
실시예 16: (5 S ,8 R )-3-(2-플루오로페닐)-4,8,9,9-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린
Figure pct00021
단계 1: 2- 하이드록시 -2-((1 R ,4 R )-4,7,7- 트라이메틸 -3-옥소- 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일)-프로피온산 에틸 에스터
-78℃에서 N2 대기하에 표준 절차[다이이소프로필아민(2.65 mL, 18.9 mmol), n-BuLi(7.56 mL, 헥산 중 2.5 M 용액), 무수 THF(40 mL)]에 의해 제조된 LDA 및 DMPU(8.23 mL, 68.04 mmol)의 용액에 무수 THF(20 mL) 중 (+)-캄포르(1.6 g, 10.8 mmol)의 용액을 첨가하였다. 0.5시간 후, THF(10 mL) 중 에틸 피루베이트(2.1 mL, 18.9 mmol)의 용액을 첨가한 후, 2시간 후 H2O(3 mL)를 첨가하고, 반응 생성물을 실온으로 가온하도록 하였다. 반응 생성물을 EtOAc와 포화 수성 NH4Cl 사이에 분배하였다. 유기 분획을 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카 크로마토그래피(사이클로헥산 중 2 내지 30% EtOAc)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(2.52 g)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 4.28(q, J = 7.1 Hz, 2H); 2.70(d, J = 4.5 Hz, 1H); 2.04-2.05(m, 1H); 1.85(t, J = 8.8 Hz, 1H); 1.72(s, 3H); 1.60-1.63(m, 3H); 1.33(t, J = 7.1 Hz, 3H); 0.91(t, J = 13.1 Hz, 8 H).
단계 2: (1 R ,8 S )-1,6,11,11-테트라메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0*2,7*]운데카-2(7),3,5-트라이엔-5-올
단계 1로부터의 생성물(2.32 g)을 실시예 1의 단계 2와 유사한 방식으로 반응시켜 백색 플레이크로서 생성물(0.79 g)을 수득하였다.
단계 3: (5 S ,8 R )-3-(2- 플루오로페닐 )-4,8,9,9- 테트라메틸 -5,6,7,8- 테트라하이드로 -5,8- 메타노신놀린
단계 2로부터의 생성물(0.79 g)을 실시예 1의 단계 4 및 5와 유사한 방식으로 반응시켜 담황색 오일로서 표제 화합물(119 mg)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.51(td, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H); 7.42-7.43(m, 1H); 7.25-7.29(m, 1H); 7.15(ddd, J = 10.1, 8.3, 1.1 Hz, 1H); 3.03(d, J = 4.2 Hz, 1H); 2.20(ddt, J = 12.5, 10.3, 4.2 Hz, 1H); 2.15(d, J = 2.1 Hz, 3H); 1.99-2.00(m, 1H); 1.48(s, 3H); 1.38-1.39(m, 1H); 1.17(ddd, J = 12.5, 9.2, 4.0 Hz, 1H); 1.06(s, 3H); 0.62(s, 3H). LCMS(m/z, 방법 B) ES+ 297.2 [M+1]+.
상기 화합물은, 상기 과정을 사용하여 제조된 추가 화합물과 함께 표 1에 하기 기재된 분석으로부터 측정된 화합물을 선택하기 위한 RORc IC50(마이크로몰) 데이타와 함께 나타내었다.
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실시예 17: 시험관내 RORc 리간드 결합 분석
이 분석을 사용하여 Kiapp, IC50, 또는 억제 값(%)을 측정함으로써 RORc의 억제 활성에 있어서 화합물의 효능을 측정하였다. 이 실시예에 사용된 소모품을 하기 표 2에 나타내었다.
소모품 공급처 및 제품 코드
GFB 유니필터 플레이트 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) 6005177
3-[(3-콜아미도프로필)다이메틸암모니오]-1-프로판설포네이트(CHAPS) 시그마(Sigma) C5070
96-웰 폴리프로필렌 U-바닥 분석 플레이트 눈크(Nunc) 267245
HEPES 완충제, 1 M 시그마 H3375
마그네슘 클로라이드(MgCl2) 시그마 M8266
D,L-다이티오트레이톨(DTT) 시그마 D0632
나트륨 클로라이드(NaCl) 시그마 71382
소 혈청 알부민(BSA) 시그마 A7030 [동결건조된 분말, ≥98%(아가로즈 겔 전기영동), 필수 지방산 없음, 필수 글로불린 없음]
25-하이드록시콜레스테롤 시그마 H1015
25-[26,27-3H]하이드록시콜레스테롤 퍼킨 엘머 NET674250UC
어메리칸 레디오레이블드 케미칼스(American Radiolabeled Chemicals) ART0766
RORc 리간드 결합 도메인 제넨테크(Genentech)(예를 들면, PUR 28048), 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli)에서 발현됨
플레이트 밀봉제 퍼킨 엘머 6005185
마이크로신트 0 퍼킨 엘머 6013611
필터 플레이트 제조
분석 일에, (탈이온화 H2O 중) 0.05% CHAPS(100 μL)를 GFB 유니필터 플레이트의 모든 웰에 첨가하고, 1시간 동안 담가 두었다. 50 mM HEPES(pH 7.4), 150 mM NaCl, 및 5 mM MgCl2의 세척 완충액을 제조하여 필터 플레이트를 세척하였다. 분석 완충액을 제조하기 위해, BSA를 세척 완충액에 첨가하여 0.01%로 만들고, DTT를 첨가하여 1 mM로 만들었다.
화합물
IC50 모드를 위해, 10 mM 화합물 스톡을 DMSO를 사용하여 DMSO 중에 순차적으로 희석하여 DMSO(15 μL 화합물 + 30 μL DMSO) 중 20x 요구된 최종 농도를 수득하였다. 20x 화합물 스톡을 4-배 분석 완충액을 사용하여 DMSO 중에 희석하여 25% DMSO(10 μL 화합물 + 30 μL 분석 완충제) 중 5x 최종 시험 농도를 만들었다. 용액을 50 μL 용량으로 피펫 설정을 사용하여 수 회 흡인하여 혼합하였다. 분석을 위해, 25% DMSO 중 5x 화합물 스톡 용액(10 μL)을 분석 플레이트에 중복하여 첨가하였다.
2점 스크리닝을 위해, 10 mM 스톡 화합물 용액을 DMSO 중에 희석하여 200 μM(20x 고 시험 농도)을 수득하고, 이어서 10-배 희석하여 20 μM(20x 저 시험 농도)로 만들었다. 20x 스톡을 분석 완충액(10 μL 화합물 + 30 μL 분석 완충액)을 사용하여 4-배 희석하여 5x 시험 농도(50 μM 및 5 μM)로 만들고, 10 μL를 중복 웰에 대하여 2개의 분석 플레이트에 첨가하였다. 2개의 플레이트에서 시험된 각각의 농도를 사용하여, 80개 화합물의 각 설정을 4개 분석 플레이트(1 μM 및 10 μM, n=2)에 사용하였다.
비특이적 결합(NSB) 샘플, 총 결합(TB) 샘플 및 수용체 없는(No R) 샘플
25-하이드록시콜레스테롤(1 μM)을 사용하여 상기 화합물에 대하여 DMSO 중에 제조된 NSB 신호의 수준을 측정하고, 이어서 분석 완충액에 희석하여 5 μM의 최종 농도를 수득하였다. 25% DMSO/75% 분석 완충액 중 25-하이드록시콜레스테롤의 경우, 웰당 10 μL를 NSB 샘플을 위해 사용하였다. 총 결합용 웰 및 수용체 없는 샘플 측정용은 웰당 10 μL의 25% DMSO/75% 분석 완충제를 함유하였다.
방사선 리간드(25-[ 3 H] 하이드록시콜레스테롤 ) 제조
25-[3H]하이드록시콜레스테롤을 분석 완충액 중에 희석하여 15 nM을 수득하고 볼텍싱하여 혼합하였다. 분석시 6 nM 최종 농도에 도달하도록 모든 웰에 20 μL를 첨가하였다.
수용체 제조
RORc 수용체에 대한 최적 농도는 0.6 ㎍/mL인 것으로 밝혀졌다. 스톡 수용체 용액을 분석 완충액 중에 희석하여 분석 완충액 중 1.5 ㎍/mL를 수득하였다. 모든 웰에 20 μL를 첨가하였다. 수용체 없는 샘플의 경우, 20 μL 분석 완충액을 수용체 용액으로 대체하였다.
플레이트에 샘플 첨가 및 항온처리
분석 플레이트는 96-웰 폴리프로필렌 V-바닥 플레이트이었다. 25% DMSO/75% 분석 완충액 중 5x 화합물(10 μL)을 시험 웰에 첨가하였다. 25% DMSO/75% 분석 완충액(10 μL)을 총 결합 또는 수용체 없는 웰에 첨가하였다. 25% DMSO/75% 분석 완충액 중 5 μM 25-하이드록시콜레스테롤(10 μL)을 NSB 웰에 첨가하였다. 분석 완충액 중에 제조된 15 nM 25-[3H]하이드록시콜레스테롤(20 μL)을 모든 웰에 첨가하였다. 1.5 ㎍/mL RORc 수용체(20 μL)를 웰에 첨가하였다(또는 분석 완충액(40 μL)을 수용체 없는 웰에 첨가하였다). 웰에 첨가한 후, 플레이트를 3시간 동안 25℃에서 항온처리하였다.
여과
팩카드 필터메이트 하베스터(Packard Filtermate Harvester)를 사용하여, 여과 플레이트를 4회 세척한 후 항온처리된 샘플을 옮겼다. 플레이트를 완전히 건조 여과하였다(50℃에서 2시간 또는 실온에서 밤새). 마이크로신트 0(50 μL)을 모든 웰에 첨가하고, 탑카운트 프로토콜 인버티드(Topcount protocol Inverted)로 판독하였다.
최종 농도
최종 농도는 다음과 같다: 50 mM HEPES 완충액(pH 7.4); 150 mM NaCl; 1 mM DTT; 5 mM MgCl2; 0.01% BSA; 5% DMSO; 0.6 ㎍/mL RORc 수용체; 6 nM 25-[3H]하이드록시콜레스테롤. NSB 웰의 경우, 1 μM 25-하이드록시콜레스테롤이 또한 존재하였다.
실시예 18: RORc 공활성자 펩티드 결합 분석
흑색 384 플러스 F 프록시플레이트(퍼킨 엘머 6008269) 중에서 16 μL 반응 용량으로 분석을 수행하였다. 시험 리간드를 제외한 모든 분석 성분을 5 mM DTT를 함유하는 공조절인자 완충액 D(인비트로겐 PV4420)에서 혼합하고, 8 μL의 용량으로 이들의 최종 농도 2배로 플레이트에 첨가하였다. 이어서, 2x 최종 농도에서 시험 리간드를 5 mM DTT 및 4% DMSO를 함유하는 공조절인자 완충액 D(8 μL)의 웰에 첨가하였다. 최종 항온처리는 1x 공조절인자 완충액 D, 5 mM DTT, 시험 리간드, 2% DMSO, 50 nM 비오티닐-CPSSHSSLTERKHKILHRLLQEGSPS(어메리칸 펩티드 캄파니(American Peptide Company); 미국 캘리포니아주 비스타 소재), 2 nM 유로퓸 항-GST(시스바이오(Cisbio) 61GSTKLB), 12.5 nM 스트렙타비딘-D2(시스바이오 610SADAB), 50 mM KF, 및 10 nM의 N-말단 6x His-GST-태그 및 기탁 번호 NP_005051의 잔기 262 내지 507을 함유하는 세균에 의해 발현된 인간 RORc 리간드 결합 도메인 단백질을 함유하였다. 10개의 시험 리간드 농도를 중복하여 시험하였다. 반응 플레이트를 3시간 동안 어둠 속에서 실온(22 내지 23℃)에서 항온처리한 후, 플레이트를 유로퓸/D2 HTRF 프로토콜(여기 320, 방출 615 및 665, 100초 지체 시간, 100 플래시, 500 μs 윈도우)에 따라 엔비젼 플레이트 판독기(EnVision plate reader, 퍼킨 엘머)에서 판독하였다. 665 nm에서의 시간 분해 FRET 신호를 615 nm에서의 시간 분해 FRET 신호로 나눠 각 웰의 신호 비를 생성하였다. RORc 및 펩티드를 함유하지만 시험 리간드가 없는 웰의 신호 비를 평균내고 0% 효과로 설정하고, 공활성자 펩티드를 함유하지만 RORc가 없는 블랭크 웰의 신호 비를 평균내고 -100% 효과로 설정하였다. RORc는 이 분석에서 기저 (구성) 신호를 나타내고, 시험 리간드는 이 기저 신호 수준에 비례하여 신호 비를 증가시키거나 감소시킬 수 있다. RORc 작용제는 이 분석에서 신호 비를 증가시키고, +%효과 값을 초래한다. 역 작용제는 신호 비를 감소시키고, -%효과 값을 초래한다. EC50 값은 절반 최대 효과(증가되거나 감소된 분석 신호)를 제공하는 시험 화합물의 농도이고 하기 수학식 1을 사용하여 젠데이타 스크리너(등록상표) 소프트웨어(Genedata Screener software)(젠데이타(Genedata); 스위스 바젤 소재)로 계산하였다:
[수학식 1]
%효과 = S0 + {(Sinf - S0)/[1+(10logEC 50/10c)n]}
상기 식에서,
S0은 시험 화합물의 0 농도에서의 활성도 수준이고;
Sinf는 시험 화합물의 무한 농도에서 활성도 수준이고;
EC50은 활성도가 최대 효과의 50%에 도달하는 농도이고;
c는 용량 반응 곡선 플롯의 X-축에서의 값에 상응하는 농도(로그 단위)이고;
n은 힐 계수(EC50에서 곡선의 경사)이다.
실시예 19: 관절염 마우스 모델
8 내지 10 주령 수컷 DBA/1(DBA/1OlaHsd, 하를란 래보래토리즈(Harlan Laboratories)) 마우스를 무 특이 병원체(SPF) 동물 시설에서 수용하였다. 꼬리의 맨 끝에 피하로 콜라겐을 2회 주사하여 관절염을 유도하였다. 초기 주사(0일)는 4 mg/ml의 마이코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)(콘드렉스(Chondrex; 미국 워싱턴주 레드몬드 소재))를 함유하는 CFA의 동량에 유화된 우형 II 콜라겐(2 mg/ml, 콘드렉스로부터 입수)을 사용하였다. 29일에 CII 부스터 주사를 불완전 프로이트 어쥬번트(IFA)에 유화하였다. 각각의 동물은 마우스 몸체로부터 2 내지 3 cm 꼬리에 피하/피내 주사에 의해 에멀젼(0.1 ml)을 받았다. 부스터 주사 부위는 초기 주사 부위와 다르지만 인접하고 동물의 몸체와 가깝다. OR-1050을 상기와 같이 HRC-6에서 제형화하였다. 주중에, 동물은 HRC-6 또는 50 mg/kg OR-1050 p.o.(2.5 ml/kg)를 2회(오전 및 오후) 투여받았다. 주말에, 100 mg/kg의 단일 용량을 투여하였다(5 ml/kg).
질적 규모에 따라 기초된 CIA의 임상 증상에 대하여 마우스를 매일 관찰하였다. 각각의 발을 개별적으로 검사하고 점수를 매겼다. 득점 0, 정상; 득점 1, 온화하지만 분명한 홍반 및 발목 또는 손목의 붓기, 또는 영향을 받은 발가락의 수에 상관없이 분명한 홍반 및 각각의 발가락에 제한된 붓기; 득점 2, 보통의 홍반 및 발목 또는 손목의 붓기; 득점 3, 심각한 홍반 및 발가락을 포함하는 발 전체의 붓기; 득점 4, 여러 관절의 개입으로 염증이 최대로 생긴 팔다리. 각각의 동물에 대한 누적 질병 심각도를 추정하기 위해, 24일 내지 48일 사이에 일일 뒷발 측정의 합을 통계내어 각각의 동물에 대한 곡선 점수하 면적을 계산하였다.
실시예 20: 근육 경화증 마우스 모델 I
실험을, C57BL/6 균주에 속하는 17 내지 20 g 무게의 4 내지 6주령 암컷 마우스로 수행하였다. 실험적 자가면역 뇌척수염(EAE)은 95% 순수한 합성 미엘린 희소돌기아교세포 당단백질 펩티드 35-55(MOG35 -55)(인비트로겐)를 사용하여 활발히 유도된다. 각각의 마우스를 마취시키고 MOG35 -55 펩티드(200 ㎍) 및 포스페이트-완충된 염수(100 μL)에 유화된 퀼리야 껍질(Quilija bark)로부터 사포닌 추출물(15 ㎍)을 받았다. 25 μL 용량을 4개의 측면을 따라 피하로 주사하였다. 또한, 마우스에 PBS(200 μL) 중 백일해 독소(200 ng)를 복강내 주사하였다. 백일해 독소의 두번째 동일한 주사를 48시간 후 제공하였다.
본 발명의 화합물을 선택된 용량으로 투여하였다. 대조군 동물에 DMSO(25 μL)를 투여하였다. 일일 치료를 면역화 후 26일로부터 36일까지 연장하였다. 임상 점수를 면역화 후 0일로부터 60일까지 매일 기록하였다. 임상 징후를 하기 프로토콜을 사용하여 기록하였다: 0, 검출가능한 징후 없음; 0.5, 말단 꼬리 유연함, 웅크린 외형 및 조용한 태도; 1, 완전히 축 처진 꼬리; 1.5, 축 처진 꼬리 및 뒷다리 힘이 없음(불안정한 걸음걸이 및 뒷다리의 불량한 잡기); 2, 한쪽 부분적인 뒷다리 마비; 2.5, 양쪽 뒷다리 마비; 3, 완전한 양쪽 뒷다리 마비; 3.5, 완전한 뒷다리 마비 및 한쪽 앞다리 마비; 4, 뒷다리 및 앞다리의 전체 마비(문헌[Eugster et al., Eur J Immunol 2001, 31, 2302-2312]).
염증 및 탈수는 EAE 마우스의 CNS로부터의 단면에서 조직학으로 추정될 수 있다. 마우스를 30 또는 60일 후 희생시키고 전체 척수를 제거하고 4℃에서 밤새 0.32 M 수크로스 용액에서 방치하였다. 조직을 준비하고 절개하였다. 룩솔 패스트 블루 염색(Luxol fast blue stain)을 사용하여 탈수 부위를 관찰하였다. 해마톡실린 및 에오신 염색을 사용하여 단핵 세포의 핵을 어둡게 염색하여 염증 부위를 강조하였다. H&E로 염색된 면역 세포를 광학 현미경을 사용하여 맹검 방식으로 카운팅하였다. 단면을 회질 및 백질로 분리하고, 각각의 부분을 수동으로 카운팅한 후 합하여 총 단면을 수득하였다. T 세포를 항-CD3+ 단클론 항체로 면역표지하였다. 세척 후, 단면을 염소 항-토끼 HRP 2차 항체로 항온처리하였다. 이어서, 단면을 세척하고 메틸 그린으로 대비염색하였다. 면역화 후 30일 및 60일에 마우스로부터 단리된 비장 세포를 용리 완충액으로 처리하여 적혈구를 제거하였다. 이어서, 세포를 PBS에 재현탁하고 카운팅하였다. 약 3 x 106 세포/mL의 밀도에서 세포를 밤새 MOG 펩티드(20 ㎍/mL)로 항온처리하였다. 자극된 세포로부터의 상청액을 적절한 마우스 IFN-감마 면역분석 시스템을 사용하여 IFN감마 단백질 수준에 대하여 분석하였다.
실시예 21: 근육 경화증 마우스 모델 II
이 모델에서, 암컷 설치류를 이소플루레인으로 마취시키고, 1 mg/mL 신경 항원(예를 들면, 미엘린 기저 단백질, 미엘린 희소돌기아교세포 당단백질, 단백지질 단백질) 및 4 mg/mL 마이코박테리움 투베르쿨로시스를 함유하는 프로이드 불완전 어쥬번트를 이 연구의 0일에 등의 2개 부위에 주사하였다. 이어서, 관심 화합물을 피하, 복강내, 또는 경구 방식으로 0일로부터 효과적인 용량으로 연구가 끝날 때 까지 매일 투여하였다. 마비 정도를 매일 관찰하여 효능을 측정하였다.
실시예 22: 건선 마우스 모델 I
중증 종합 면역결핍(SCID) 마우스 모델을 사용하여 인간에서 건선을 치료하는 화합물의 효능을 평가할 수 있다(문헌[Boehncke, Ernst Schering Res Found Workshop 2005, 50, 213-34]; 및 문헌[Bhagavathula et al., J Pharmacol Expt'l Therapeutics 2008, 324(3), 938-947]). 간단히, SCID 마우스를 조직 수용체로서 사용하였다. 정상 또는 건선 지원자(인간) 각각에 대한 하나의 생검을 수용체 마우스의 등 표면 위에 이식하였다. 이식 후 1 내지 2주에 치료를 개시하였다. 인간 피부가 이식된 동물을 치료 군으로 나눴다. 동물을 14일 동안 매일 2회 치료하였다. 치료 마지막에, 동물의 사진을 찍은 후 안락사시켰다. 마우스 피부 주위를 따라 이식된 인간 조직을 수술로 제거하고, 10% 포르말린에 고정시키고, 현미경 관찰을 위해 샘플을 수득하였다. 표피 두께를 측정하였다. 조직 단면을 증식-관련 항원 Ki-67에 대한 항체 및 항-인간 CD3.sup.+ 단클론 항체로 염색하여 이식된 조직에서 인간 T 림프구를 검출하였다. 또한, 단면을 c-myc 및 베타-카테닌에 대한 항체로 침지하였다. 치료에 대한 양성 반응은 건선 피부 이식물의 평균 표피 두께의 감소를 반영한다. 양성 반응은 또한 각질 세포에서 Ki-67의 감소된 발현과 관련된다.
실시예 23: 건선 마우스 모델 II
피부 염증의 이미퀴모드 모델을 사용하여(문헌[Fits et al, Journal of Immunology, 2009, 182: 5836-5845]), 10 내지 12주령의 BALB/c, Il17c+/+ 또는 Il17c-/-, 또는 Il17re+/+ 또는 Il17re-/- 마우스의 면도된 등 및 오른쪽 귀에 알다라 크림(그레이스웨이(Graceway) 중 5% 이미퀴모드, 쓰리엠(3M))(50 mg)을 5일 동안 매일 투여하였다. 임상 점수 및 귀 두께 측정을 매일 수행하였다. 점수는 건선 증상의 징후, 예컨대 홍반, 스케일링 및 농화에 기초하였다: 0, 질병이 없음; 1, 적은 부위를 수반하는 매우 가벼운 농화 및 스케일링을 갖는 매우 가벼운 홍반; 2, 적은 부위를 수반하는 가벼운 농화 및 스케일링을 갖는 가벼운 홍반; 3, 적은 부위(25% 미만)를 수반하는 보통의 농화 및 스케일링(불규칙하고 고르지 못함)을 갖는 보통의 홍반; 4, 보통의 부위(25 내지 50%)를 수반하는 뚜렷한 농화 및 스케일링(불규칙하고 고르지 못함)을 갖는 심각한 홍반; 5, 넓은 부위(50% 초과)를 수반하는 뚜렷한 농화 및 스케일링을 갖는 심각한 홍반. 조직학적 평가를 위해 귀 및 등 조직을 5일에 수집하였다. 화합물의 효능을 건선의 이미퀴모드(IMQ) 마우스 모델과 비교하였다. Balb/c 마우스(10 마리 수컷/군)의 면도된 등 및 오른쪽 귀에 상기 기재된 바와 같이 5일 동안 매일 국소 IMQ(5% 크림)를 제공하였다. 동물은 대표적인 화합물 또는 DMF(45 또는 90 mg-eq MMF/kg 매일 2회) 또는 비히클을 -5일 내지 +5일 동안 경구 용량으로 받았다. 홍반 점수는 초기 결과 측정이다. 수컷 Balb/C 마우스에서 10일 동안 90 mg-eq MMF/kg BID의 경구 용량으로 치료된 화합물의 홍반 점수 값을 하기 표 3에 제시하였다. 데이타는 본원의 화합물이 DMF에 대해 효력과 동등함을 보여준다.
실시예 24: 과민성 대장 질환 마우스 모델 I
염증성 대장 질환의 치료 효과는 문헌[Jurjus et al., J Pharmaocol Toxicol Method 2004, 50, 81-92]; [Villegas et al., Int'l Immunopharmacol 2003, 3, 1731-1741]; 및 [Murakami et al., Biochemical Pharmacol 2003, 66, 1253-1261]에 기재된 바와 같이 평가될 수 있다. 간단히, 암컷 ICR 마우스를 물(대조군)(수돗물 중 5% DSS는 대장염을 유도하는 실험의 시작시 주어진다) 또는 다양한 농도의 시험 화합물이 제공된 치료 군으로 나눴다. 1주 동안 시험 화합물을 투여한 후, 수돗물 중 5% DSS를 또한 1주 동안 시험 화합물을 받은 군에 투여하였다. 실험 끝에, 모든 마우스를 희생시키고, 대장을 제거하였다. 결장 점막 샘플을 수득하고 균질화하였다. 전염증성 매개체(예를 들면, IL-1알파, IL-1베타, TNF알파, PGE2, 및 PGF2알파) 및 단백질 농도를 정량화하였다. 각각의 절단된 대장을 조직학적으로 검사하고 대장의 손상을 기록하였다.
실시예 25: 만성 폐쇄성 폐 질환 마우스 모델
기종을 치료하는 효능을 추정하기 위해 문헌[Martorana et al., Am J Respir Crit Care Med 2005, 172, 848-835] 및 문헌[Cavarra et al., Am J Respir Crit Care Med 2001, 164, 886-890]의 담배 연기 모델을 사용할 수 있다. 간단히, 6주령 C57B1/6J 수컷 마우스를 실내 공기 또는 5개 담배 연기에 20분 동안 노출하였다. 급성 연구를 위해, 마우스를 각각 40마리씩 3개 군으로 나눴다. 이어서, 이러한 군을 다음과 같이 각각 10마리씩 4개의 하위군으로 나눴다: (1) 치료 없음/공기 노출됨; (2) 치료 없음/연기 노출됨; (3) 제 1 용량의 시험 화합물 + 연기 노출됨; 및 (4) 제 2 용량의 시험 화합물. 제 1 군에서, 트롤록스 당량 산화방지제 용량을 기관지 폐포 세정액에서의 노출 끝에 추정하였다. 제 2 군에서, 사이토카인 및 케모카인을 4시간에 통상적인 사이토카인 패널을 사용하여 기관지 폐포 세정액 중에서 측정하고, 제 3 군에서 기관지 폐포 세정액 세포 카운트를 24시간에 추정하였다.
만성 연구에서, 마우스를 실내 공기 또는 하루 3개 담배의 연기에, 주당 5일 동안, 7개월 동안 노출하였다. 동물을 5개 군으로 사용하였다: (1) 치료 없음/공기 노출됨; (2) 제 1 용량의 시험 화합물 + 공기 노출됨; (3) 치료 없음/연기 노출됨; (4) 제 2 용량의 시험 화합물 + 연기 노출됨; 및 (5) 제 1 용량의 시험 화합물 + 연기 노출됨. 실내 공기 또는 담배 연기에 만성 노출하여 7개월 후, 각각의 군으로부터 5 내지 12 마리의 동물을 희생시키고, 폐를 포르말린으로 기관내 고정하였다. 폐 용량을 물 치환도로 측정하였다. 폐를 염색하였다. 기종의 평가는 평균 선형 절편 및 내표면적을 포함한다. 항-마우스 Mac-3 단클론 항체로 면역조직화학적으로 표지된 대식 세포의 부피 밀도를 포인트 카운팅으로 측정하였다. 마우스는, 하나 이상의 중간 크기의 기관지/폐가 데스모신의 측정에 대한 양성 과요오드산-시프(Schiff) 염색을 나타내는 경우, 배상 세포 변질 형성을 갖는 것으로 간주되고, 신선한 폐는 균질화되고, 가공되고, 고압 액체크로마토그래피로 분석된다.
실시예 26: 천식 마우스 모델
하나의 흡입된 알레르겐 공격은 일부 개인 및 동물 모델에서 기도 민감도의 급성 증가를 유도할 수 있다. 그러나, 반복된 알레르겐 흡입은 기도 민감도에서 더욱 현저하고 일관되고 연장된 증가를 입증하였다. 알레르겐을 장기간 반복하여 흡입한 마우스 모델은 폐에서 알레르기 질병의 장기 효과를 연구하고, 인간에서 폐의 기도 과민성 반응의 유도에 수반된 세포, 기작, 분자 및 매개체를 기술하기 위해 사용되었다.
결정질 OVA를 피어스 켐 캄파니(Pierce Chem. Co.; 미국 일리노이주 록포드 소재)로부터 수득하고, 알루미늄 칼륨 설페이트(alum)를 시그마 켐 캄파니(Sigma Chem. Co.; 미국 미저리주 세인트 루이스 소재)로부터 수득하고, 멸균 주사용 증류수를 벡스터 헬스케어 코포레이션(Baxter, Healthcare Corporation; 미국 일리노이주 디어필드 소재)으로부터 수득하고, 0.9% 나트륨 클로라이드(표준 염수)를 림포메드(Lymphomed; 미국 일리노이주 디어필스 소재)로부터 수득하고, 트랩솔(Trappsol: 등록상표) HPB-L100(수성 하이드록시프로필베타 사이클로덱스트린; 45 중량/부피% 수성 용액)을 사이클로덱스트린 테크놀로지즈 디벨롭먼트 인코포레이티드(Cyclodextrin Technologies Development, Inc.; 미국 플로리다주 게인스빌 소재)로부터 수득하였다. OVA(표준 염수 중 500 ㎍/ml)를 증류수 중 동량의 10%(중량/부피) alum과 합하였다. 실온에서 60분 동안 항온처리한 후, 혼합물(10 N NaOH를 사용하여 pH 6.5)을 750 x g에서 5분 동안 원심분리하고, 펠렛을 원래 용량의 증류수에 재현탁하고, 1시간 이내에 사용하였다. 선택적인 5-리포게나아제 억제제인 질류톤(Zileuton)(N-[1-벤조[b]티엔-2-일에틸]-N-하이드록시우레아; 문헌[J. Pharmacol Exp Ther. 1991; 256: 929-937])을 트랩솔(Trappsol: 상표)(히스타텍 인코포레이티드(Histatek, Inc.), 미국 워싱톤주 시애틀 소재)에 용해하여 비만 세포 탈과립 억제제인 f-Met-Leu-Phe-Phe("HK-X")를 수득하였다.
암컷 BALB/c(6 내지 8주령)에 표준(도 5a) 및 용해도(도 5b)의 상이한 프로토콜로 alum과 함께 OVA(0.2 ml, 100 ㎍)를 1회 i.p. 주사하였다(문헌[J. Exp Med. 1996; 184:1483-1494]). 마우스를 표준 염수 중 케타민(0.44 mg/ml)/자일라진(6.3 mg/ml)으로 i.p.(0.2 mL) 마취시킨 후 표준 염수(0.05 ml) 중 OVA(100 ㎍)의 비강내(i.n.) 용량 및 표준 염수(0.05 ml) 중 OVA(50 ㎍)의 i.n. 용량으로 다른 날에 별도로 주사하였다. 2개의 대조군을 사용하였다: 제 1 군에는 alum i.p.를 갖는 표준 염수 및 alum i.n.을 갖지 않는 표준 염수를 주사하고; 제 2 군에는 alum i.p.를 갖는 OVA, alum i.n.을 갖지 않는 OVA, 및 표준 염수를 단독으로 주사하였다.
호흡관 및 왼쪽 폐(오른쪽 폐는 하기 기재된 바와 같이 기관지폐포 세척("BAL")을 위해 사용될 수 있다)를 수득하고, 실온에서 약 15시간 동안 10% 중성 포름알데하이드 용액 중에서 고정하였다. 파라핀에 끼워 넣은 후, 조직을 5 ㎛ 단면으로 자르고 상이한 염색 또는 면역표지로 추가 가공하였다. 디스콤브(Discombe) 호산구 염색을 메틸렌 블루의 대비염색으로 세포 수를 카운팅하기 위해 사용하였다. 단위 기도 면적(2,200 μM2)당 호산구 수를 형태 계측으로 측정하였다(문헌[J. Pathol. 1992; 166: 395-404]; [Am Rev Respir Dis. 1993: 147:448-456]). 섬유증을 메이슨 3색(Masson trichrome) 염색으로 확인하였다. 기도 점액을 다음 염색 방법으로 확인하였다: 메틸렌 블루, 헤마톡실린 및 에오신, 뮤시카민, 알시안 블루, 및 알시안 블루/과요오드산-시프(PAS) 반응(문헌[Troyer, H., "Carbohydrates" in Principles and Techniques of Histochemistry, Little, Brown and Company, Boston, Mass., 1980: 89-121]; [Sheehan, D. C., et al., "Carbohydrates" in Theory and Practice of Histotechnology, Battle Press, Columbus, Ohio, 1980: 159-179]). 뮤신을 뮤시카민 용액으로 염색하고; 메타닐 옐로 대비염색을 이용하였다. 산성 뮤신 및 황산화 점성물질을 알시안 블루(pH 2.5)로 염색하고; 뉴클리어 패스트 레드 대비염색을 사용하였다. 중성 및 산성 점성물질을 알시안 블루(pH 2.5) 및 PAS 반응으로 확인하였다. 기도의 점액 축적(mucus plugging) 정도(직경 0.5 내지 0.8 mm)를 또한 형태 계측으로 추정하였다. 점액에 의한 기도 직경의 폐색률(%)을 0 내지 4+의 반정량적인 규모로 분류하였다. 조직학적 및 형태 계측학적 분석을 프로토콜 설계에 대한 개별적인 맹검에 의해 수행할 수 있다.
28일에, 표준 염수 또는 OVA의 마지막 i.n. 투여로부터 24시간 후, 메타콜린의 정맥내 투입에 대한 폐 기전을 이전에 기재된 바와 같은 체적기록 방법으로 마우스에서 생체내 측정할 수 있다(10, 1958; 192: 364-368; J. Appl. Physiol. 1988; 64: 2318-2323; J. Exp. Med. 1996; 184: 1483-1494).
주요 줄기 기관지에서 왼쪽 폐를 묶은 후, 오른쪽 폐를 표준 염수(0.4 ml)로 3회 세척할 수 있다. 풀링된 샘플의 분취액(0.05 ml)으로부터 기관지폐포 세척(BAL) 유체 세포를 혈구 계산기를 사용하여 카운팅하고, 남아있는 유체를 4℃에서 10분 동안 200 x g에서 원심분리하였다. 에이코사노이드 분석이 수행될 때까지 상청액을 70℃에서 저장할 수 있다. 세포 펠렛을 10% 소 혈청 알부민("BSA")을 함유하는 표준 염수 중에서 재현탁한 후, 유리 슬라이드에 BAL 세포 얼룩을 만들었다. 호산구를 염색하기 위해, 건조된 슬라이드를 디스콤브 희석 유체(증류수 중 0.05% 수성 에오신 및 5% 아세톤(vol/vol); 문헌[J. Exp. Med. 1970; 131: 1271-1287])로 5 내지 8분 동안 염색하고, 물로 0.5분 동안 헹구고, 0.07% 메틸렌 블루로 2분 동안 대비염색하였다.
본 발명은 이의 특정한 실시양태를 참조하여 기재되었지만, 본 발명의 취지 및 범주를 벗어나지 않고 다양한 변화가 만들어질 수 있고 등가물이 치환될 수 있음이 당업자에게 이해되어야 한다. 또한, 특정 상황, 물질, 조성물, 공정 또는 공정 단계를 본 발명의 목적 취지 및 범주에 맞추도록 많은 변형이 만들어질 수 있다. 이러한 모든 변형은 첨부된 청구범위의 범주 내인 것으로 의도된다.

Claims (24)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00100

    상기 식에서,
    X는 결합, -C1 - 6알킬렌-, -NRa-, -NRa-C1 - 6알킬렌, -C1 - 6알킬렌-NRa-, -O-, -O-C1-6알킬렌-, -C1 - 6알킬렌-O-, 또는 -C1 - 6알킬렌-O-C1 - 6알킬렌-이고;
    R1은 수소, C1 - 6알킬 또는 할로-C1 - 6알킬이고;
    R2는 수소, C1 - 6알킬, 옥소 또는 할로-C1 - 6알킬이고,
    R3은 수소, C1 - 6알킬, 할로, 하이드록시, C1 - 6알콕시, -O-C(O)-Re, -CN, 카복시, 옥소 또는 =CH2이고, 상기 C1 - 6알킬 잔기는 각각 할로로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있거나,
    R2 및 R3은 이들이 부착된 원자와 함께 이중 결합을 형성할 수 있고;
    R4는 C1 - 6알킬, 할로-C1 - 6알킬, 할로, 하이드록시, 하이드록시-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 시아노, 시아노-C1 - 6알킬, 아미노설폰일C1- 6알킬, -(CRfRg)m-NRhRi, -(CRfRg)m-C(O)-NRjRk, -(CRfRg)m-C(O)-Rm, -(CRfRg)m-NRp-C(O)-Rn, -(CRfRg)m-O-C(O)-Rn; 피리다진-2-일, 1-메틸피리딘-2-온-6-일, 피리딘-2-일 및 피리딘-3-일로부터 선택된 6-원 헤테로아릴; 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴 및 피라졸릴로부터 선택되고 각각이 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 하이드록시-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 옥소, C3 -6사이클로알킬, 할로-C1 - 6알킬, 아미노, N-C1 - 6알킬-아미노, N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노 아미노-C1-6알킬, 시아노-C1-6알킬 또는 C1 - 6알콕시카본일로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 5-원 헤테로아릴; 헤테로아릴 잔기가 피라졸릴 및 옥사다이아졸릴로부터 선택되고 각각이 C1 - 6알킬, 하이드록시-C1 - 6알킬, 할로-C1 - 6알킬, 하이드록시, C1-6알콕시, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 아미노-C1 - 6알킬 또는 옥소로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는, 헤테로아릴-CH2-; 헤테로아릴 잔기가 옥사다이아졸릴, 피리딘일 및 피라진일로부터 선택되고 각각이 C1 - 6알킬, 하이드록시-C1 - 6알킬, 할로-C1 - 6알킬, 하이드록시, C1 - 6알콕시, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 아미노-C1 - 6알킬 또는 옥소로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 헤테로아릴옥시-CH2-; 페닐 잔기가 C1 - 6알콕시-카본일, 카복시 또는 아미노카본일로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 페닐-C1 - 6알콕시-CH2-; 피롤리딘일, 이미다졸리딘일, 옥사졸리딘일, 및 1,1-다이옥소이소티아졸리딘일로부터 선택되고 각각이 C1 - 6알킬 또는 옥소로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는, 헤테로사이클릴; 또는 헤테로사이클릴 잔기가 이미다졸리딘일, 모폴린-4-일 및 아제티딘일로부터 선택되고 각각이 C1 - 6알킬, 옥소, 모폴린일에틸 또는 시아노로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 헤테로사이클릴-CH2-이고;
    m은 0 내지 2이고;
    R5는 할로로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 C1 - 6알킬이고,
    R6은 할로 또는 C1 - 6알킬카본일옥시로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 C1-6알킬이거나,
    R5 및 R6은 이들이 부착된 원자와 함께 Rx로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 3- 내지 7-원 카보사이클릭 고리를 형성할 수 있고, 이때 고리 원자는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로 원자로 치환될 수 있고;
    R7은 수소, C1 - 6알킬, 할로, 또는 할로-C1 - 6알킬이고;
    Ar1은 아릴, 또는 피리딘일, 피리미딘일, 피리다진일 및 티엔일로부터 선택된 헤테로아릴이고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 각각 C1 - 6알킬 또는 할로로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있고;
    Re는 C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알콕시이되, 각각은 할로로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있고;
    Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 수소, 또는 C1 - 6알킬이고;
    Rh는 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 하이드록시-C1 - 6알킬, 아미노-C1 - 6알킬, N-C1 - 6알킬-아미노-C1 - 6알킬, N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노-C1 - 6알킬 또는 할로-C1 - 6알킬이고;
    Ri는 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 할로-C1 - 6알킬, 하이드록시-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬설폰일, C1 - 6알킬카본일, 하이드록시-C1 - 6알콕시, 아미노카본일-C1 - 6알킬, 하이드록시-C1 - 6알킬-카본일, 시아노-C1 - 6알킬, 옥세탄일, C1 - 6알킬설폰일, 할로-C1 - 6알킬설폰일, 또는 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피리딘일, 피리미딘일 및 피라진일로부터 선택되고 각각이 C1 - 6알킬, 하이드록시-C1 - 6알킬, 옥소 또는 할로-C1 - 6알킬로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는, 헤테로아릴이고;
    Rj는 수소, C1 - 6알킬, 또는 벤질이고,
    Rk는 수소, C1 - 6알킬, 할로-C1 - 6알킬, 시아노-C1 - 6알킬, 하이드록시-C1 - 6알콕시, C1-6알콕시, C3 - 6사이클로알킬, C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬; 옥사다이아졸릴 및 피리딘일로부터 선택되고 각각이 C1 - 6알킬, 시아노, C1 - 6알킬설폰일 또는 할로로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 헤테로아릴; C1 - 6알킬설폰일로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 페닐; 또는 페닐 부분이 C1 - 6알킬 또는 할로로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 벤질이거나,
    Rj 및 Rk는 이들이 부착된 원자와 함께 아제티딘일, 모폴린일, 피롤리딘일, 아자바이사이클로[3.1.0]헥산일, 피페리딘일, 피페라진일, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산일, 2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산일, 테트라하이드로-1H-푸로[3,4-c]피롤릴, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄일, 5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄일, 2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산일, 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 2-아자스피로[3.3]헵탄일, 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일 및 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄일로부터 선택되고 각각이 C1 - 6알킬, 할로, 아미노, N-C1 - 6알킬-아미노, N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노, 하이드록시, C1 - 6알콕시-카본일, C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬설폰일, 하이드록시-C1 - 6알킬, C1 -6알콕시-C1 - 6알킬, 할로-C1 - 6알킬, 시아노, 시아노-C1 - 6알킬, 아미노-카본일, N-C1 - 6알킬-아미노-카본일, N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노-카본일, C1 - 6알킬-카본일-아미노, C1 - 6알콕시-카본일-아미노, C1 - 6알콕시-카본일-아미노-C1 - 6알킬, 벤질옥시; C1 - 6알킬 또는 할로로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 피롤리딘일; 또는 피라졸릴 및 피리미딘일로부터 선택되고 각각이 C1 - 6알킬, 옥소 또는 할로로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 헤테로아릴로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는, 4 내지 7 원 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고;
    Rm은 수소, C1 - 6알킬, 시아노-C1 - 6알킬, 할로-C1 - 6알킬, 하이드록시-C1 - 6알킬, C1-6알콕시, C3 - 6사이클로알킬, C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 하이드록시-C1 - 6알킬, 아미노-C1 - 6알킬; 피리딘일, 인돌릴 및 인돌린일로부터 선택되고 각각이 C1 - 6알킬, 할로, 시아노, 할로-C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알킬-설폰일로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는, 헤테로아릴; C1 - 6알킬로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 페닐; 페닐 부분이 C1 - 6알킬로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 페닐-C1 - 6알킬; 또는 아제티딘일 및 옥세탄일로부터 선택되고 각각이 C1 - 6알킬, 할로, 시아노 또는 할로-C1 - 6알킬로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는, 헤테로사이클릴이고;
    Rn은 수소, C1 - 6알킬, 할로-C1 - 6알킬, 하이드록시-C1 - 6알킬, 하이드록시-C1 - 6알콕시, C3 - 6사이클로알킬, C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 하이드록시-C1 - 6알킬, 아미노, N-C1 - 6알킬-아미노, N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노, 아미노-C1-6알킬, N-C1 - 6알킬-아미노-C1 - 6알킬, N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노-C1 - 6알킬, 아미노-카본일-C1 - 6알킬, N-C1 - 6알킬-아미노-카본일-C1 - 6알킬, N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노-카본일-C1-6알킬, 아미노-카본일-아미노-C1 - 6알킬, 5-메틸이속사졸-3-일, 시아노-C1 - 6알킬, C1-6알킬설폰일, C1 - 6알킬카본일-아미노-C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알킬설폰일-C1 - 6알킬이고;
    Rp는 수소, C1 - 6알킬, 할로-C1 - 6알킬, 하이드록시-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시카본일-C1-6알킬, 또는 시아노-C1 - 6알킬이되,
    X가 결합이고, R1, R2 및 R3이 수소이고, R4가 C1 - 6알킬인 경우, Ar1은 2,6-다이할로페닐이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X가 결합인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 수소인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 수소인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 할로-C1 - 6알킬, 할로, 하이드록시, C1 - 6알콕시, 하이드록시-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 시아노, 시아노-C1 - 6알킬, -(CRfRg)m-NRhRi, -(CRfRg)m-C(O)-NRjRk, -(CRfRg)m-C(O)-Rm, -(CRfRg)m-NRp-C(O)-Rn, -(CRfRg)m-O-C(O)-Rn; 피리다진-2-일, 1-메틸피리딘-2-온-6-일, 피리딘-2-일, 및 피리딘-3-일로부터 선택된 6-원 헤테로아릴; 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴 및 피라졸릴로부터 선택되고 각각이 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 하이드록시-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 옥소, C3 - 6사이클로알킬, 할로-C1 - 6알킬, 아미노, N-C1-6알킬-아미노, N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노 아미노-C1 - 6알킬, 시아노-C1 - 6알킬 또는 C1-6알콕시카본일로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 5-원 헤테로아릴; C1 - 6알킬 잔기가 하이드록시 또는 C1 - 6알콕시로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있고, 헤테로아릴 잔기가 피라졸릴, 옥사다이아졸릴 및 피리딘일로부터 선택되고 각각이 C1-6알킬, 하이드록시-C1 - 6알킬, 할로-C1 - 6알킬, 하이드록시, C1 - 6알콕시, C1 - 6알콕시-C1 -6알킬, 아미노-C1 - 6알킬 또는 옥소로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는, 헤테로아릴-C1 - 6알킬; 헤테로아릴 잔기가 옥사다이아졸릴, 피리딘일 및 피라진일로부터 선택되고 각각이 C1 - 6알킬, 하이드록시-C1 - 6알킬, 할로-C1 - 6알킬, 하이드록시, C1 - 6알콕시, C1 -6알콕시-C1 - 6알킬, 아미노-C1 - 6알킬 또는 옥소로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는, 헤테로아릴옥시-C1 - 6알킬; 페닐 잔기가 C1 - 6알콕시-카본일, 카복시 또는 아미노카본일로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 페닐-C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬; 피롤리딘일, 이미다졸리딘일, 옥사졸리딘일 및 1,1-다이옥소이소티아졸리딘일로부터 선택되고 각각이 C1 - 6알킬 또는 옥소로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는, 헤테로사이클릴; 또는 헤테로사이클릴 잔기가 이미다졸리딘일, 모폴린일 및 아제티딘일로부터 선택되고 각각이 C1 - 6알킬, 옥소, 모폴린일에틸 또는 시아노로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는, 헤테로사이클릴-C1 - 6알킬인, 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 -(CRfRg)m-C(O)-NRjRk인 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    Rj 및 Rk가 이들이 부착된 원자와 함께 아제티딘일, 모폴린일, 피롤리딘일, 아자바이사이클로[3.1.0]헥산일, 피페리딘일, 피페라진일, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산일, 2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산일, 테트라하이드로-1H-푸로[3,4-c]피롤릴, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄일, 5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄일, 2-아자바이사이클로[3.1.0]헥산일, 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 2-아자스피로[3.3]헵탄일, 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일 및 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄일로부터 선택되고 각각이 C1 - 6알킬, 할로, 아미노, N-C1 - 6알킬-아미노, N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노, 하이드록시, C1 - 6알콕시-카본일, C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬설폰일, 하이드록시-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 시아노, 시아노-C1-6알킬, 아미노-카본일, N-C1-6알킬-아미노-카본일, N,N-다이-C1-6알킬-아미노-카본일, C1 - 6알킬-카본일-아미노, C1 - 6알콕시-카본일-아미노, C1 - 6알콕시-카본일-아미노-C1 - 6알킬, 벤질옥시; C1 - 6알킬 또는 할로로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 피롤리딘일; 또는 피라졸릴 및 피리미딘일로부터 선택되고 각각이 C1 - 6알킬, 옥소 또는 할로로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 헤테로아릴로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는, 4 내지 7 원 헤테로사이클릴을 형성하는, 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 -NRhRi, -CH2-NRhRi, -C(O)-NRjRk, -CH2-C(O)-NRjRk, -C(O)-Rm, -CH2-C(O)-Rm, -NRp-C(O)-Rn, -CH2-NRp-C(O)-Rn, -O-C(O)-Rn, 또는 -CH2-O-C(O)-Rn인 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 -CH2-NRhRi, -C(O)-NRjRk, 또는 -CH2-NRp-C(O)-Rn인 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 -CH2-NRhRi인 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 -C(O)-NRjRk인 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 -CH2-NRp-C(O)-Rn인 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴 및 피라졸릴로부터 선택되고 각각이 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 하이드록시-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 옥소, C3 - 6사이클로알킬, 할로-C1 - 6알킬, 아미노, N-C1 - 6알킬-아미노, N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노 아미노-C1 - 6알킬, 시아노-C1 - 6알킬 또는 C1-6알콕시카본일로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 5-원 헤테로아릴인 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 C1 - 6알킬인 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 C1 - 6알킬인 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar1이 2-할로-페닐 또는 2,6-다이할로-페닐인 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7이 수소인 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 II의 화합물:
    [화학식 II]
    Figure pct00101

    상기 식에서,
    R8은 수소 또는 할로이고;
    R9는 할로이다.
  19. (a) 약학적으로 허용되는 담체; 및
    (b) 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화합물
    을 포함하는 조성물.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 효과량으로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 류마티스성 관절염, 골관절염, 건선성 관절염, 화농성 관절염, 척추 관절염, 통풍성 관절염, 소아 관절염, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 천식, 기관지 경련, 과민성 대장 증후군(IBS), 염증성 대장 질환(IBD), 담석산통, 신산통, 설사형 IBS, 근육 경화증, 쇼그렌 질병, 루푸스, 및 폐 섬유증으로부터 선택된 질병의 치료 방법.
  21. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    류마티스성 관절염, 골관절염, 건선성 관절염, 화농성 관절염, 척추 관절염, 통풍성 관절염, 소아 관절염, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 천식, 기관지 경련, 과민성 대장 증후군(IBS), 염증성 대장 질환(IBD), 담석산통, 신산통, 설사형 IBS, 근육 경화증, 쇼그렌 질병, 루푸스, 및 폐 섬유증의 치료를 위한 화합물.
  22. 류마티스성 관절염, 골관절염, 건선성 관절염, 화농성 관절염, 척추 관절염, 통풍성 관절염, 소아 관절염, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 천식, 기관지 경련, 과민성 대장 증후군(IBS), 염증성 대장 질환(IBD), 담석산통, 신산통, 설사형 IBS, 근육 경화증, 쇼그렌 질병, 루푸스, 및 폐 섬유증의 치료를 위한 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  23. 류마티스성 관절염, 골관절염, 건선성 관절염, 화농성 관절염, 척추 관절염, 통풍성 관절염, 소아 관절염, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 천식, 기관지 경련, 과민성 대장 증후군(IBS), 염증성 대장 질환(IBD), 담석산통, 신산통, 설사형 IBS, 근육 경화증, 쇼그렌 질병, 루푸스, 및 폐 섬유증의 치료용 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  24. 상기 기재된 바와 같은 발명.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG11201606080SA (en) 2014-02-03 2016-08-30 Vitae Pharmaceuticals Inc Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ror-gamma
CN107531669B (zh) * 2015-05-04 2020-12-18 豪夫迈·罗氏有限公司 作为RORc调节剂的哒嗪衍生物
EP3292117B1 (en) * 2015-05-04 2020-08-12 H. Hoffnabb-La Roche Ag Pyridazine derivatives as rorc modulators
CN107531644B (zh) 2015-05-04 2021-07-27 豪夫迈·罗氏有限公司 作为RORc调节剂的哒嗪衍生物
EP3377482B1 (en) * 2015-11-20 2021-05-12 Vitae Pharmaceuticals, LLC Modulators of ror-gamma
US10662181B2 (en) * 2016-07-13 2020-05-26 Leo Pharma A/S Heteroaromatic modulators of the retinoid-related orphan receptor gamma
KR20190070985A (ko) * 2016-11-01 2019-06-21 에프. 호프만-라 로슈 아게 RORc 조절제로서의 피리다진 유도체
EP3366683A1 (en) * 2017-02-28 2018-08-29 Acousia Therapeutics GmbH Cyclic amides, acteamides and ureas useful as potassium channel openers
WO2019018975A1 (en) 2017-07-24 2019-01-31 Vitae Pharmaceuticals, Inc. INHIBITORS OF ROR GAMMA

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200503994A (en) * 2003-01-24 2005-02-01 Novartis Ag Organic compounds
SI1904455T1 (sl) * 2005-07-05 2011-11-30 Hoffmann La Roche Piridazinski derivati
US8501940B2 (en) * 2008-07-15 2013-08-06 Hoffmann-La Roche Inc. Tetrahydrocinnoline derivatives
US9216988B2 (en) * 2011-12-22 2015-12-22 Genentech, Inc. Benzyl sulfonamide derivatives as RORc modulators

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