TW201609665A - 作為ＲＯＲｃ調節劑的嗒衍生物 - Google Patents

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安德魯 克理得藍
班哲明 法柏
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克里斯多夫 赫利
大衛 赫斯特
羅伯特 梅可西
強納生 吉倫
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Abstract

本發明揭示式I化合物： □或其醫藥學上之鹽，其中，X、Ar1、R1、R2、R3、R4、R5、R6及R7如本文所定義。亦揭示製造該等化合物以及使用該等化合物治療諸如關節炎之發炎疾病的方法。

Description

作為RORc調節劑的嗒 衍生物
本發明係關於調節與類視黃素受體相關之孤兒受體(retinoid-receptor related orphan receptor，RORc)(RORγ)之功能的化合物以及將此等化合物用於治療自體免疫疾病之用途。
T輔助17細胞(T helper 17 cells，Th17)為自體免疫疾病發病機制中所涉及的分泌CD4+T細胞之介白素(interleukin，IL)-17，該等自體免疫疾病諸如類風濕性關節炎、腸激躁症、牛皮癬、牛皮癬性關節炎及脊椎關節炎。公認與視黃酸相關之孤兒受體γ(RORγ或RORc)為Th17細胞分化需要之轉錄因子。RORc為核激素受體子族之孤兒成員，其包括RORα(RORa)及RORβ(RORb)。RORc通過以單體形式結合至DNA來控制基因轉錄。已提出將RORc之選擇性調節作為發現及顯現與Th17細胞相關之自體免疫疾病的途徑。
因此，需要抑制RORc用於治療自體免疫疾病之化合物，該等自體免疫疾病諸如類風濕性關節炎、腸激躁症、牛皮癬、牛皮癬性關節炎及脊椎關節炎。
本發明提供式I化合物： 或其醫藥學上之鹽，其中：X為：一鍵；-C1-6伸烷基-；-NRa-；-NRa-C1-6伸烷基-；-C1-6伸烷基-NRa-；-O-；-O-C1-6伸烷基-；-C1-6伸烷基-O-；或-C1-6伸烷基-O-C1-6伸烷基-；R1為：氫；C1-6烷基；或鹵基-C1-6烷基；R2為：氫；C1-6烷基；側氧基；或鹵基-C1-6烷基；R3為：氫； C1-6烷基；鹵基；羥基；C1-6烷氧基；-O-C(O)-Re；-CN；羧基；側氧基；或=CH2；其中，C1-6烷基部分各自可未經取代或經鹵基取代一或多次；或R2及R3可與其所連接之原子一起形成雙鍵；R4為：C1-6烷基；鹵基-C1-6烷基；鹵基；羥基；羥基-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-C1-6烷基；氰基；氰基-C1-6烷基；胺基磺醯基C1-6烷基；-(CRfRg)m-NRhRi；-(CRfRg)m-C(O)-NRjRk；-(CRfRg)m-C(O)-Rm；-(CRfRg)m-NRp-C(O)-Rn； -(CRfRg)m-O-C(O)-Rn；選自嗒-2-基、1-甲基吡啶-2-酮-6-基、吡啶-2-基及吡啶-3-基之6員雜芳基，選自噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、三唑基及吡唑基之5員雜芳基，其中之每一者可未經取代或經C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、側氧基、C3-6環烷基、鹵基-C1-6烷基、胺基、N-C1-6烷基-胺基、N,N-二C1-6烷基-胺基、胺基-C1-6烷基、氰基-C1-6烷基或C1-6烷氧基羰基取代一或多次；雜芳基-CH2-，其中雜芳基部分係選自吡唑基及噁二唑基，其中之每一者可未經取代或經C1-6烷基、羥基-C1-6烷基、鹵基-C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、胺基-C1-6烷基或側氧基取代一或多次；雜芳氧基-CH2-，其中雜芳基部分係選自噁二唑基、吡啶基及吡基，其中之每一者可未經取代或經C1-6烷基、羥基-C1-6烷基、鹵基-C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、胺基-C1-6烷基或側氧基取代一或多次；苯基-C1-6烷氧基-CH2-，其中苯基部分可未經取代或經C1-6烷氧基-羰基、羧基或胺基羰基取代一或多次；選自吡咯啶基、咪唑啶基、噁唑啶基及1,1-二側氧基異噻唑啶基之雜環基，其中之每一者可未經取代或經C1-6烷基或側氧基取代一或多次；或雜環基-CH2-，其中雜環基部分係選自咪唑啶基、嗎啉-4-基及吖丁啶基(azetidinyl)，其中之每一者可未經取代或經C1-6烷基、側氧基、嗎啉基乙基或氰基取代一或多次；m為0至2；R5為C1-6烷基，其可未經取代或經鹵基取代一或多次； R6為C1-6烷基，其可未經取代或經鹵基或C1-6烷基羰氧基取代一或多次；或R5及R6可與其所連接之原子一起形成3至7員碳環之環，其可未經取代或經Rx取代一或多次，且其中環原子可經選自O、N及S之雜原子取代；R7為：氫；C1-6烷基；鹵基；或鹵基-C1-6烷基；Ar1為：芳基；或選自吡啶基、嘧啶基、嗒基及噻吩基之雜芳基；其中，芳基及雜芳基各自可未經取代或經C1-6烷基或鹵基取代一或多次；Re為：C1-6烷基；或C1-6烷氧基；其中之每一者可未經取代或經鹵基取代一或多次；Rf及Rg各自獨立地為：氫；或C1-6烷基；Rh為氫；C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基； 羥基-C1-6烷基；胺基-C1-6烷基；N-C1-6烷基-胺基-C1-6烷基；N,N-二C1-6烷基-胺基-C1-6烷基；或鹵基-C1-6烷基；Ri為：C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；鹵基-C1-6烷基；羥基-C1-6烷基；C1-6烷基磺醯基；C1-6烷基羰基；羥基-C1-6烷氧基；胺基羰基-C1-6烷基，羥基-C1-6烷基-羰基；氰基-C1-6烷基；氧雜環丁基；C1-6烷基磺醯基；鹵基-C1-6烷基磺醯基；或選自噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基及吡基之雜芳基，其中之每一者可未經取代或經C1-6烷基、羥基-C1-6烷基、側氧基或鹵基-C1-6烷基取代一或多次；Rj為：氫；C1-6烷基；或苯甲基 Rk為：氫；C1-6烷基；鹵基-C1-6烷基；氰基-C1-6烷基；羥基-C1-6烷氧基；C1-6烷氧基；C3-6環烷基；C3-6環烷基-C1-6烷基；選自噁二唑基或吡啶基之雜芳基，其中之每一者可未經取代或經C1-6烷基、氰基、C1-6烷基磺醯基或鹵基取代一或多次；苯基，其可未經取代或經C1-6烷基磺醯基取代一或多次；或苯甲基，其苯基部分可未經取代或經C1-6烷基、鹵基取代一或多次，或Rj及Rk可與其所連接之原子一起形成4至7員選自以下之雜環基：吖丁啶基，嗎啉基，吡咯啶基，氮雜雙環[3.1.0]己基，哌啶基，哌基，2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基，3-氮雜雙環[3.1.0]己基，2-氮雜雙環[2.1.1]己基，四氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯基， 2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛基，5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛基，2-氮雜雙環[3.1.0]己基，2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基，2-氮雜螺[3.3]庚基，7-氮雜雙環[2.2.1]庚基，或8-氮雜雙環[3.2.1]辛基，其中之每一者可未經取代或經以下取代一或多次C1-6烷基，鹵基，胺基，N-C1-6烷基-胺基，N,N-二C1-6烷基-胺基，羥基，C1-6烷氧基-羰基，C1-6烷氧基，C1-6烷基磺醯基，羥基-C1-6烷基，C1-6烷氧基-C1-6烷基，鹵基-C1-6烷基，氰基，氰基-C1-6烷基，胺基-羰基，N-C1-6烷基-胺基-羰基，N,N-二C1-6烷基-胺基-羰基，C1-6烷基-羰基-胺基， C1-6烷氧基-羰基-胺基，C1-6烷氧基-羰基-胺基-C1-6烷基，苯甲氧基，吡咯啶基，其可未經取代或經C1-6烷基或鹵基取代一或多次；或選自吡唑基、嘧啶基之雜芳基，其中之每一者可未經取代或經C1-6烷基、側氧基或鹵基取代一或多次；Rm為：氫；C1-6烷基；氰基-C1-6烷基；鹵基-C1-6烷基；羥基-C1-6烷基；C1-6烷氧基；C3-6環烷基；C3-6環烷基-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羥基-C1-6烷基胺基-C1-6烷基；選自吡啶基、吲哚基及吲哚啉基之雜芳基；其中之每一者可未經取代或經C1-6烷基、鹵基、氰基、鹵基-C1-6烷基或C1-6烷基-磺醯基取代一或多次，苯基，其可未經取代或經C1-6烷基取代一或多次，苯基-C1-6烷基，其中其苯基部分可未經取代或經C1-6烷基取代一或多次，或選自吖丁啶基或氧雜環丁基之雜環基，其中之每一者可未經取代或經C1-6烷基、鹵基、氰基或鹵基-C1-6烷基取代一或多次， Rn為：氫；C1-6烷基；鹵基-C1-6烷基；羥基-C1-6烷基；羥基-C1-6烷氧基；C3-6環烷基；C3-6環烷基-C1-6烷基；C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷基；羥基-C1-6烷基，胺基，N-C1-6烷基-胺基，N,N-二C1-6烷基-胺基，胺基-C1-6烷基，N-C1-6烷基-胺基-C1-6烷基，N,N-二C1-6烷基-胺基-C1-6烷基，胺基-羰基-C1-6烷基，N-C1-6烷基-胺基-羰基-C1-6烷基，N,N-二C1-6烷基-胺基-羰基-C1-6烷基，胺基-羰基-胺基-C1-6烷基，5-甲基異噁唑-3-基；氰基-C1-6烷基；C1-6烷基磺醯基；C1-6烷基羰基-胺基-C1-6烷基，或C1-6烷基磺醯基-C1-6烷基；及 Rp為：氫；C1-6烷基；鹵基-C1-6烷基；羥基-C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基；或氰基-C1-6烷基；其限制條件為當X為一鍵，R1、R2及R3為氫且R4為C1-6烷基時，則Ar1為2,6-二鹵苯基。
本發明亦提供包含該等化合物之醫藥組合物、使用該等化合物之方法以及製備該等化合物之方法。
定義
除非另外陳述，否則以下用於本申請案(包括說明書及申請專利範圍)之術語具有下文給定之定義。應注意，除非上下文另外明確指定，否則如本說明書及隨附申請專利範圍中所使用，單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數個指示物。在一些情況下，破折號(「-」)可在定義內互換使用(舉例而言，「烷氧基烷基」略去存在於等效術語「烷氧基-烷基」中之短劃線。
「烷基」意謂僅由碳及氫原子組成之單價直鏈或支鏈飽和烴部分，其具有1至12個碳原子。「低碳數烷基」係指具有1至6個碳原子之烷基，亦即C1-C6烷基。烷基之實例包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基及其類似基團。
「烯基」意謂具有2至6個碳原子之直鏈單價烴基或具有3至6個碳原子之支鏈單價烴基，其含有至少一個雙鍵，例如乙烯基、丙烯基及其類似基團。
「炔基」意謂具有2至6個碳原子之直鏈單價烴基或具有3至6個碳原子之支鏈單價烴基，其含有至少一個參鍵，例如乙炔基、丙炔基及其類似基團。
「伸烷基」意謂具有1至6個碳原子之直鏈飽和二價烴基或具有3至6個碳原子之支鏈飽和二價烴基，例如亞甲基、伸乙基、2,2-二甲基伸乙基、伸丙基、2-甲基伸丙基、伸丁基、伸戊基及其類似基團。
可互換使用之「烷氧基」及「烷基氧基」意謂式-OR之部分，其中R為如本文所定義之烷基部分。烷氧基部分之實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、異丙氧基及其類似基團。
「烷氧基烷基」意謂式Ra-O-Rb-之部分，其中Ra為烷基且Rb為如本文所定義之伸烷基。例示性烷氧基烷基包括例如2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、1-甲基-2-甲氧基乙基、1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基、及1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。
「烷氧基烷氧基」意謂式-O-R-R'之基團，其中R為伸烷基且R'為如本文所定義之烷氧基。
「烷基羰基」意謂式-C(O)-R之部分，其中R為如本文所定義之烷基。
「烷氧基羰基」意謂式-C(O)-R之基團，其中R為如本文所定義之烷氧基。
「烷基羰基胺基」意謂式-R-C(O)-NR'-之基團，其中R為烷基且R'為氫或烷基。
「烷基羰基烷基」意謂式-R-C(O)-R'之基團，其中R為伸烷基且R'為如本文所定義之烷基。
「烷氧基烷基羰基」意謂式-C(O)-R-R'之部分，其中R為伸烷基且R'為如本文所定義之烷氧基。
「烷氧基羰基烷基」意謂式-R-C(O)-R之基團，其中R為伸烷基且R'為如本文所定義之烷氧基。
「烷氧基羰基胺基」意謂式R-C(O)-NR'-之部分，其中R為烷氧基且R'為氫或如本文所定義之烷基。
「烷氧基羰基胺基烷基」意謂式R-C(O)-NR'-R"-之部分，其中R為烷氧基，R'為氫或烷基且R"為如本文所定義之伸烷基。
「烷氧基羰基烷氧基」意謂式-O-R-C(O)-R'之部分，其中R為伸烷基且R'為如本文所定義之烷氧基。
「羥基羰基烷氧基」意謂式-O-R-C(O)-OH之基團，其中R為如本文所定義之伸烷基。
「烷胺基羰基烷氧基」意謂式-O-R-C(O)-NHR'之基團，其中R為伸烷基且R'為如本文所定義之烷基。
「二烷胺基羰基烷氧基」意謂式-O-R-C(O)-NR'R"之基團，其中R為伸烷基且R'及R"為如本文所定義之烷基。
「烷胺基烷氧基」意謂式-O-R-NHR'之基團，其中R為伸烷基且R'為如本文所定義之烷基。
「二烷胺基烷氧基」意謂式-O-R-NR'R'之基團，其中R為伸烷基且R'及R"為如本文所定義之烷基。
「烷基磺醯基」意謂式-SO2-R之部分，其中R為如本文所定義之烷基。
「烷基磺醯基烷基」意謂-R'-SO2-R"之部分，其中R'為伸烷基且R"為如本文所定義之烷基。
「烷基磺醯基烷氧基」意謂式-O-R-SO2-R'之基團，其中R為伸烷基且R'為如本文所定義之烷基。
「胺基」意謂式-NRR'之部分，其中R及R'各自獨立地為氫或如本文所定義之烷基。因此，「胺基」包括「烷胺基」(其中R與R'中之一者為烷基且另一者為氫)及「二烷胺基」(其中R與R'均為烷基)。
「胺基羰基」意謂式-C(O)-R之基團，其中R為如本文所定義之胺基。
「N-羥基-胺基羰基」意謂式-C(O)-NR-OH之基團，其中R為氫或如本文所定義之烷基。
「N-烷氧基-胺基羰基」意謂式-C(O)-NR-R'之基團，其中R為氫或烷基且R'為如本文所定義之烷氧基。
「胺基羰基胺基烷基」意謂式R2N-C(O)-NR'-R"-之基團，其中各R獨立地為氫或烷基，R'為氫或烷基且R"為如本文所定義之伸烷基。
「N-烷基-胺基羰基」意謂式-C(O)-NH-R之基團，其中R為如本文所定義之烷基。
「N-羥基-N-烷胺基羰基」意謂式-C(O)-NRR'之基團，其中R為如本文所定義之烷基且R'為羥基。
「N-烷氧基-N-烷胺基羰基」意謂式C(O)-NRR'之基團，其中R為烷基且R'為如本文所定義之烷氧基。
「N,N-二C1-6烷基-胺基羰基」意謂式-C(O)-NRR'之基團，其中R及R'為如本文所定義之烷基。
「胺基磺醯基」意謂式-SO2-NH2之基團。
「N-烷胺基磺醯基」意謂式-SO2-NHR之基團，其中R為如本文所定義之烷基。
「N,N-二烷胺基磺醯基」意謂式-SO2-NRR'之基團，其中R及R'為如本文所定義之烷基。
「烷磺醯胺基」意謂式NR'-SO2-R之基團，其中R為烷基且R'為氫或如本文所定義之烷基。
「N-(烷基磺醯基)-胺基烷基」意謂式-R-NH-SO2-R'之基團，其中R為伸烷基且R'為如本文所定義之烷基。
「N-(烷基磺醯基)胺基羰基」意謂式C(O)-NH-SO2-R之基團，其中R為如本文所定義之烷基。
「N-(烷基磺醯基)-N-烷胺基羰基」意謂式-C(O)-NR-SO2-R'之基團，其中R及R'為如本文所定義之烷基。
「N-烷氧基烷基-胺基羰基」意謂式-C(O)-NR-R'-OR"之基團，其中R為氫或烷基，R'為伸烷基且R"為如本文所定義之烷基。
「N-羥基烷基-胺基羰基」意謂具有式-C(O)-NR-R'-OH之部分，其中R為氫或烷基且R'為如本文所定義之伸烷基。
「烷氧基胺基」意謂式-NR-OR'之部分，其中R為氫或烷基且R'為如本文所定義之烷基。
「烷基硫基」意謂式-SR之部分，其中R為如本文所定義之烷基。
「胺基烷基」意謂基團-R-R'，其中R'為胺基且R為如本文所定義之伸烷基。
「胺基烷基」包括胺基甲基、胺基乙基、1-胺基丙基、2-胺基丙基及其類似基團。「胺基烷基」之胺基部分可經烷基取代一次或兩次以分別得到「烷胺基烷基」及「二烷胺基烷基」。「烷胺基烷基」包括甲胺基甲基、甲胺基乙基、甲胺基丙基、乙胺基乙基及其類似基團。「二烷胺基烷基」包括二甲胺基甲基、二甲基胺基乙基、二甲胺基丙基、N-甲基-N-乙胺基乙基及其類似基團。
「胺基烷氧基」意謂基團-OR-R'，其中R'為胺基且R為如本文所定義之伸烷基。
「烷基磺醯基醯胺基」意謂式-NR'SO2-R之基團，其中R為烷基且R'為氫或烷基。
「胺基羰氧基烷基」或「胺甲醯基烷基」意謂式-R-O-C(O)-NR'R"之基團，其中R為伸烷基且R'、R"各自獨立地為氫或如本文所定義之烷基。
「炔基烷氧基」意謂式-O-R-R'之基團，其中R為伸烷基且R'為如本文所定義之炔基。
「芳基」意謂單價環狀芳族烴部分，其由單環、雙環或三環芳族環組成。如本文所定義，芳基可視情況經取代。芳基部分之實例包括(但不限於)苯基、萘基、菲基、茀基、茚基、葐基(pentalenyl)、薁基、氧二苯基、聯苯基、亞甲基二苯基、胺基二苯基、二苯基硫醚基、二苯基磺醯基、二苯基亞異丙基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、苯并二氧基、苯并哌喃基、苯并噁基、苯并噁酮基、苯并哌啶基、苯并哌基、苯并吡咯啶基、苯并嗎啉基、亞甲基二氧基苯基、伸乙基二氧基苯基及其類似基團，如本文所定義，其可視情況經取代。
可互換使用之「芳基烷基」及「芳烷基」意謂基團-RaRb，其中Ra為伸烷基且Rb為如本文所定義之芳基；例如，芳基烷基之實例為苯烷基，諸如苯甲基、苯乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基及其類似基團。
「芳基磺醯基」意謂式-SO2-R之基團，其中R為如本文所定義之芳基。
「芳氧基」意謂式-O-R之基團，其中R為如本文所定義之芳基。
「芳烷氧基」意謂式-O-R-R"之基團，其中R為伸烷基且R'為如本文所定義之芳基。
可互換使用之「羧基」或「羥羰基」，其意謂式-C(O)-OH之基團。
「氰基烷基」意謂式-R'-R"之部分，其中R'為如本文所定義之伸 烷基且R"為氰基或腈。
「環烷基」意謂單價飽和碳環部分，其由單環或雙環環組成。 特定環烷基未經取代或經烷基取代。環烷基可如本文所定義視情況經取代。除非另外定義，否則環烷基可視情況經一或多種取代基取代，其中各取代基獨立地為羥基、烷基、烷氧基、鹵基、鹵烷基、胺基、單烷胺基或二烷胺基。環烷基部分之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及其類似基團，包括其部分不飽和(環烯基)衍生物。
如本文所定義，「環烯基」意謂包括至少一個雙鍵或不飽和之環烷基。例示性環烯基包括環己烯基、環戊烯基、環丁烯基及其類似基團。
「環烷基烷基」意謂式-R'-R"之部分，其中R'為伸烷基且R"為如本文所定義之環烷基。
「環烷基烷氧基」意謂具有式-O-R-R'之基團，其中R為伸烷基且R'為如本文所定義之環烷基。
「環烷基羰基」意謂式-C(O)-R之部分，其中R為如本文所定義之環烷基。
「C3-6環烷基-C1-6烷基-羰基」意謂式-C(O)-R之部分，其中R為如本文所定義之環烷基烷基。
「氰基烷基羰基」意謂式-C(O)-R-R'之部分，其中R為如本文所定義之伸烷基且R'為氰基或腈。
「N-氰基-胺基羰基」意謂式-C(O)-NHR之部分，其中R為氰基或腈。
「N-氰基-N-烷基-胺基羰基」意謂式-C(O)-NRR'-R之部分，其中R'為如本文所定義之烷基且R為氰基或腈。
「環烷基磺醯基」意謂式-SO2-R之基團，其中R為如本文所定義 之環烷基。
「環烷基烷基磺醯基」意謂式-SO2-R之基團，其中R為如本文所定義之環烷基烷基。
「甲醯基」意謂式-C(O)-H之部分。
「雜芳基」意謂具有5至12個環原子之單環或雙環基團，其具有至少一個芳族環，該芳族環含有1、2或3個選自N、O或S之環雜原子，其餘環原子為C，應瞭解雜芳基之連接點應在芳環上。雜芳基環可如本文所定義視情況經取代。雜芳基部分之實例包括(但不限於)視情況經取代之咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡基、噻吩基、苯并噻吩基、苯硫基、呋喃基、哌喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并硫哌喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并哌喃基、吲哚基、異吲哚基、三唑基、三基、喹喏啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹基、口奈啶基、喋啶基、咔唑基、氮呯基(azepinyl)、二氮呯基、吖啶基及其類似基團，其中之每一者可如本文所定義視情況經取代。
「雜芳基烷基」或「雜芳烷基」意謂式R-R'之基團，其中R為伸烷基且R'為如本文所定義之雜芳基。
「雜芳基磺醯基」意謂式-SO2-R之基團，其中R為如本文所定義之雜芳基。
「雜芳氧基」意謂式-O-R之基團，其中R為如本文所定義之雜芳基。
「雜芳烷氧基」意謂式-O-R-R"之基團，其中R為伸烷基且R'為如本文所定義之雜芳基。
可互換使用之術語「鹵基」、「鹵素」、及「鹵」係指取代基氟、氯、溴或碘。
「鹵烷基」意謂如本文所定義之烷基，其中一或多個氫已經相同或不同鹵素替代。例示性鹵烷基包括-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CCl3、全氟烷基(例如，-CF3)及其類似基團。
「鹵烷氧基」意謂式-OR之部分，其中R為如本文所定義之鹵烷基部分。例示性鹵烷氧基為二氟甲氧基。
「雜環胺基」意謂飽和環，其中至少一個環原子為N、NH或N-烷基且其餘環原子形成伸烷基。
「雜環基」意謂由1至3個環組成之單價飽和部分，其併有1、2或3或4個雜原子(選自氮、氧或硫)。雜環基環可如本文所定義視情況經取代。雜環基部分之實例包括(但不限於)視情況經取代之哌啶基、哌基、嗎啉基、硫代嗎啉基、氮呯基、吡咯啶基、吖丁啶基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、氧雜環丁基及其類似基團。該雜環基可如本文所定義視情況經取代。
「雜環基烷基」意謂式-R-R'之部分，其中R為伸烷基且R'為如本文所定義之雜環基。
「雜環基氧基」意謂式-OR之部分，其中R為如本文所定義之雜環基。
「雜環基烷氧基」意謂式-OR-R'之部分，其中R為如本文所定義之伸烷基且R'為雜環基。
「羥基烷氧基」意謂式-OR之部分，其中R為如本文所定義之羥烷基。
「羥基烷胺基」意謂式-NR-R'之部分，其中R為氫或烷基且R'為如本文所定義之羥烷基。
「羥基烷胺基烷基」意謂式-R-NR'-R"之部分，其中R為伸烷基，R'為氫或烷基且R"為如本文所定義之羥烷基。
「羥基羰基烷基」或「羧烷基」意謂式-R-(CO)-OH之基團，其 中R為如本文所定義之伸烷基。
「羥基羰基烷氧基」意謂式-O-R-C(O)-OH之基團，其中R為如本文所定義之伸烷基。
「羥基烷基羰基」意謂式-C(O)-R-R'之部分，其中R為如本文所定義之伸烷基且R'為羥基。
「羥基烷基氧基羰基烷基」或「羥基烷氧基羰基烷基」意謂式-R-C(O)-O-R-OH之基團，其中各R為伸烷基且可相同或不同。
「羥烷基」意謂如本文所定義之烷基部分，其經一或多個(例如1、2或3個)羥基取代，限制條件為同一碳原子不帶有一個以上羥基。 代表性實例包括(但不限於)羥甲基、2-羥乙基、2-羥丙基、3-羥丙基、1-(羥甲基)-2-甲基丙基、2-羥丁基、3-羥丁基、4-羥丁基、2,3-二羥丙基、2-羥基-1-羥甲基乙基、2,3-二羥丁基、3,4-二羥丁基及2-(羥甲基)-3-羥丙基。
「羥基環烷基」意謂如本文所定義之環烷基部分，其中環烷基中之1、2或3個氫原子已經羥基取代基替代。代表性實例包括(但不限於)2-、3-或4-羥基環己基及其類似基團。
「側氧基」意謂式=O之基團(亦即，具有雙鍵之氧)。因此，例如1-側氧基-乙基為乙醯基。
可互換使用之「烷氧基羥烷基」及「羥基烷氧基烷基」意謂如本文所定義之烷基，其經羥基取代至少一次且經烷氧基取代至少一次。
因此，「烷氧基羥烷基」及「羥基烷氧基烷基」涵蓋例如2-羥基-3-甲氧基-丙-1-基及其類似基團。
「脲」或「脲基」意謂式-NR'-C(O)-NR"R'''之基團，其中R'、R"及R'''各自獨立地為氫或烷基。
「胺基甲酸酯」意謂式-O-C(O)-NR'R"之基團，其中R'及R"各自 獨立地為氫或烷基。
「羧基」意謂式-O-C(O)-OH之基團。
「磺醯胺基」意謂式-SO2-NR'R"之基團，其中R'、R"及R'''各自獨立地為氫或烷基。
當與「芳基」、「苯基」、「雜芳基」、「環烷基」或「雜環基」部分結合使用時，「視情況經取代」意謂該部分可未經取代(亦即，所有開放價數由氫原子佔據)或經與本文相關之特定基團取代。
「脫離基」意謂具有習知地與合成有機化學中之脫離基結合之含義的基團，亦即原子或基團可在取代反應條件下替換。脫離基之實例包括(但不限於)鹵素、烷-或亞芳基磺醯基氧基，諸如甲烷磺醯基氧基、乙烷磺醯基氧基、硫基甲基、苯磺醯基氧基、甲苯磺醯基氧基及噻吩基氧基、二鹵基膦醯氧基、視情況經取代之苯甲氧基、異丙氧基、醯氧基及其類似基團。
「調節劑」意謂與目標相互作用之分子。如本文所定義，相互作用包括(但不限於)促效作用、拮抗作用及其類似作用。
術語「視情況(optional)」或「視情況(optionally)」意謂隨後描述之事件或情形可能發生但非必須發生，且該描述包括事件或情形發生之情況及不發生之情況。
「疾病」及「疾病病況」意謂任何疾病、病狀、症狀、病症或適應症。
「惰性有機溶劑」或「惰性溶劑」意謂在反應條件下結合反應條件所描述之溶劑為惰性的，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、三氯甲烷、氯化甲烷(methylene chloride)或二氯甲烷(dichloromethane)、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、第三丁醇、二噁烷、吡啶及其類似物。除非相反地說明，否則用於本發明反應之溶劑為惰性溶劑。
術語「醫藥學上可接受」意謂其適用於製備醫藥組合物，該醫藥組合物通常為安全、無毒且既非生物上不當亦非其他方面不當的，且包括對於獸醫以及人類醫藥使用可接受之醫藥組合物。
化合物之『醫藥學上可接受之鹽』意謂為如本文所定義醫藥學上可接受且具有母體化合物之所要藥理學活性的鹽。
應理解，醫藥學上可接受之鹽的所有參考物包括同一酸加成鹽之如本文所定義之溶劑添加形式(溶劑合物)或晶體形式(多晶型物)。
「保護性基團(protective group)」或「保護基(protecting group)」在習知地與合成化學中之保護性基團(保護基)結合之含義中意謂在多官能化合物中選擇性地阻斷一個反應部位以便化學反應可選擇性地在另一未受保護之反應部位實施的基團。本發明之某些製程依賴於保護基阻斷存在於反應物中之反應性氮及/或氧原子。舉例而言，術語「胺基保護基」及「氮保護基」在本文中可互換使用且係指彼等在合成程序期間意欲保護氮原子以免發生不當反應之有機基團。例示性氮保護基包括(但不限於)三氟乙醯基、乙醯胺基、苯甲基(Bn)、苯甲氧羰基(benzyloxycarbonyl)(苯甲酯基(carbobenzyloxy，CBZ))、對甲氧基苯甲氧羰基、對硝基苯甲氧羰基、第三丁氧基羰基(BOC)及其類似基團。此項技術中之技術人員應知曉如何選擇易於移除且能夠耐受以下反應之基團。
「溶劑合物」意謂含有化學計算量或非化學計算量之溶劑之溶劑添加形式。一些化合物具有截留固定莫耳比之晶形固體狀態之溶劑分子的傾向，由此形成溶劑合物。若溶劑為水，則形成之溶劑合物為水合物；若溶劑為醇，則形成之溶劑合物為醇化物。水合物藉由將一或多個水分子與水在其中保持其H2O之分子狀態的物質中之一者組合形成，該等組合能夠形成一或多種水合物。
「關節炎」意謂造成對身體關節之損害以及與該等關節損害相 關之疼痛的疾病或病狀。關節炎包括類風濕性關節炎、骨關節炎、牛皮癬性關節炎、敗血性關節炎、脊椎關節病、痛風性關節炎、全身性紅斑性狼瘡症及幼年期關節炎以及其他關節炎病狀。
「呼吸病症」係指(但不限於)慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、哮喘、支氣管痙攣及其類似病症。
「個體」意謂哺乳動物及非哺乳動物。哺乳動物意謂哺乳動物類別之任何成員，其包括(但不限於)：人類；非人靈長類，諸如黑猩猩以及其他猿類及猴類物種；農畜，諸如牛、馬、綿羊、山羊及豬；家養動物，諸如兔、狗及貓；實驗室動物，包括嚙齒動物，例如大鼠、小鼠及天竺鼠；及其類似動物。非哺乳動物之實例包括(但不限於)鳥類及其類似動物。術語「個體」不表示特定年齡或性別。
「治療有效量」意謂向個體投與化合物以治療疾病病況時足以使用於疾病病況之該等治療起作用的量。「治療有效量」應視化合物、所治療之疾病病況、所治療之疾病之嚴重程度、個體之年齡及相對健康、投予之途徑及形式、主治之醫療或獸醫從業者之判斷以及其他因素而變化。
若出現，則當術語「上文所定義之彼等者」及「本文所定義之彼等者」係指變數時，其以引用之方式併入變數之廣泛定義以及特定定義。
疾病病況之「治療(treating)」或「治療(treatment)」包括(尤其為)抑制疾病病況，亦即阻止疾病病況或其臨床症狀之發展，及/或緩解疾病病況，亦即使疾病病況或其臨床症狀暫時或永久消退。
當涉及化學反應時，術語「治療」、「接觸」及「反應」意謂在適當條件下添加或混合兩種或兩種以上試劑以產生指定產物及/或所要產物。應理解，產生指定產物及/或所要產物之反應可不一定由最初添加之兩種試劑之組合直接引起，亦即可存在產生於混合中之一或 多種中間物，其最終導致指定產物及/或所要產物形成。
命名法及結構
一般而言，用於本申請案之命名法及化學名稱係基於CambridgeSoftTM之ChembioOfficeTM。除非另外指明，否則在本文結構中之碳、氧、硫或氮原子上出現之任何開放價數表示存在氫原子。若展示氮原子上具有開放價數之含氮雜芳基環，且展示雜芳基環上之變數(諸如Ra、Rb或Rc)，則該等變數可結合或接合至價數開放之氮。若結構中存在對掌性中心但對掌性中心未展示特定立體化學，則結構包涵與對掌性中心相關之兩個對映異構體。若本文中展示之結構可以多種互變異構形式存在，則結構包涵所有該等互變異構體。本文結構中呈現之原子意欲涵蓋所有該等原子之天然存在之同位素。因此，舉例而言，本文呈現之氫原子意欲包括氘及氚，且碳原子意欲包括C13及C14同位素。本發明化合物之一或多個碳原子可由矽原子替代，且預期本發明化合物之一或多個氧原子可由硫或硒原子替代。
本發明之化合物
本發明提供式I化合物：
或其醫藥學上之鹽，其中：X為：一鍵；-C1-6伸烷基-；-NRa-；-NRa-C1-6伸烷基；-C1-6伸烷基-NRa-；-O-；-O-C1-6伸烷基-；-C1-6伸烷基-O-；或-C1-6伸烷基-O-C1-6伸烷基-；R1為：氫；C1-6烷基；或鹵基-C1-6烷基； R2為：氫；C1-6烷基；側氧基；或鹵基-C1-6烷基；R3為：氫；C1-6烷基；鹵基；羥基；C1-6烷氧基；-D-C(O)-Rc；CN；羧基；側氧基；或=CH2；其中C1-6烷基部分各自可未經取代或經Rv取代一或多次；R4為：C1-6烷基；鹵基；羥基；C1-6烷氧基；-A-CN；-A-SO2-NRaRb；-A-NRaRb；-A-C(O)-NRaRb；-A-NRa-C(O)-NRaRb；-A-C(O)-O-Rc；-B-SO2-Rd；-D-C(O)-Rc；-D-Ar2；或-D-雜環基；其中C1-6烷基部分各自可未經取代或經Rw取代一或多次；且其中雜環基可未經取代或經Rx一或多次取代；R5為C1-6烷基，其可未經取代或經鹵基取代一或多次；R6為C1-6烷基，其可未經取代或經鹵基或C1-6烷基羰氧基取代一或多次；或R5及R6可與其所連接之原子一起形成3至7員碳環之環，其可未經取代或經Rx取代一或多次，且其中環原子可經選自O、N及S之雜原子取代；R7為：氫；C1-6烷基；鹵基；或鹵基-C1-6烷基；Ar1為：芳基；或雜芳基；其中芳基及雜芳基各自可未經取代或經Ry取代一或多次；Ar2為：芳基；或雜芳基；其中芳基及雜芳基各自可未經取代或經Rz取代一或多次；-A-為：一鍵；或-C1-6伸烷基- -B-為：一鍵；-C1-6伸烷基-；-O-；或-NRd-；-D-為：一鍵；-C1-6伸烷基-；-NRd-；-NRd-C1-6伸烷基；-C1-6伸烷基-NRd-；-O-；-O-C1-6伸烷基-；-C1-6伸烷基-O-；或-C1-6伸烷基-O-C1-6伸烷基-；Ra為：氫；或C1-6烷基；其可未經取代或經Rw取代一或多次； Rb為：氫；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C3-6環烷基；C3-6環烷基-C1-6烷基；-A-CN；-A-SO2-Rd；-A-C(O)-Rc；-A-C(O)-NRaRb；-A-雜環基；或-A-Ar2；其中C1-6烷基及C3-6環烷基部分各自可未經取代或經Rw取代一或多次；且其中雜環基可未經取代或經Rx取代一或多次；或Ra及Rb可與其所連接之原子一起形成3至6員雜環基，其未經取代或經Rx取代一或多次；Rc為：氫；C1-6烷基；C3-6環烷基；C3-6環烷基-C1-6烷基；或-A-Ar2；其中C1-6烷基及C3-6環烷基部分各自可未經取代或經Rw取代一或多次；Rd為：氫；C1-6烷基；C3-6環烷基；C3-6環烷基-C1-6烷基；或-NRaRb；其中C1-6烷基及C3-6環烷基部分各自可未經取代或經Rw取代一或多次；Rv為：鹵基；羥基；或C1-6烷氧基；Rw為：鹵基；羥基；C1-6烷氧基；氰基；或胺基；Rx為：C1-6烷基；鹵基-C1-6烷基；鹵基；羥基；羥基-C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；側氧基；胺基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基；-A-C(O)-NRaRb；-A-C(O)-O-Rc；-D-雜環基；-D-Ar2；或D-C(O)-Rc；或兩個鄰接或偕位Rx可形成伸烷基；Ry為：C1-6烷基；鹵基-C1-6烷基；鹵基；羥基；C1-6烷氧基；氰基；苯氧基；或雜環基；其可未經取代或經Rx取代一或多次；及Rz為：C1-6烷基；鹵基-C1-6烷基；鹵基；羥基；側氧基；羥基-C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；氰基；苯氧基；C3-6環烷基；C3-6環烷基-C1-6烷基；-A-雜環基；-A-NRaRb；-A-C(O)-NRaRb；-A-C(O)-O-Rc；-A-C(O)-Rc；或-B-SO2-Rd；其中雜環基可未經取代或經Rx取代一或多次；其限制條件為當X為一鍵，R1、R2及R3為氫且R4為C1-6烷基時， 則Ar1為2,6-二鹵苯基。
在另一態樣中，本發明提供式I化合物：
或其醫藥學上之鹽，其中：X為：一鍵；-C1-6伸烷基-；-NRa-；-NRa-C1-6伸烷基-；-C1-6伸烷基-NRa-；-O-；-O-C1-6伸烷基-；-C1-6伸烷基-O-；或-C1-6伸烷基-O-C1-6伸烷基-；R1為：氫；C1-6烷基；或鹵基-C1-6烷基；R2為：氫；C1-6烷基；側氧基；或鹵基-C1-6烷基； R3為：氫；C1-6烷基；鹵基；羥基；C1-6烷氧基；- -O-C(O)-Re；-CN；羧基；側氧基；或=CH2；其中，C1-6烷基部分各自可未經取代或經鹵基取代一或多次；或R2及R3可與其所連接之原子一起形成雙鍵；R4為：C1-6烷基；鹵基-C1-6烷基；鹵基；羥基；羥基-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-C1-6烷基；氰基；氰基-C1-6烷基；胺基磺醯基C1-6烷基；-(CRfRg)m-NRhRi；-(CRfRg)m-C(O)-NRjRk； -(CRfRg)m-C(O)-Rm；-(CRfRg)m-NRp-C(O)-Rn；-(CRfRg)m-O-C(O)-Rn；選自嗒-2-基、1-甲基吡啶-2-酮-6-基、吡啶-2-基及吡啶-3-基之6員雜芳基，選自噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、三唑基及吡唑基之5員雜芳基，其中之每一者可未經取代或經C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、側氧基、C3-6環烷基、鹵基-C1-6烷基、胺基、N-C1-6烷基-胺基、N,N-二C1-6烷基-胺基、胺基-C1-6烷基、氰基-C1-6烷基或C1-6烷氧基羰基取代一或多次；雜芳基-CH2-，其中雜芳基部分係選自吡唑基及噁二唑基，其中之每一者可未經取代或經C1-6烷基、羥基-C1-6烷基、鹵基-C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、胺基-C1-6烷基或側氧基取代一或多次；雜芳氧基-CH2-，其中雜芳基部分係選自噁二唑基、吡啶基及吡基，其中之每一者可未經取代或經C1-6烷基、羥基-C1-6烷基、鹵基-C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、胺基-C1-6烷基或側氧基取代一或多次；苯基-C1-6烷氧基-CH2-，其中苯基部分可未經取代或經C1-6烷氧基-羰基、羧基或胺基羰基取代一或多次；選自吡咯啶基、咪唑啶基、噁唑啶基及1,1-二側氧基異噻唑啶基之雜環基，其中之每一者可未經取代或經C1-6烷基或側氧基取代一或多次；或雜環基-CH2-，其中雜環基部分係選自咪唑啶基、嗎啉-4-基及吖丁啶基，其中之每一者可未經取代或經C1-6烷基、側氧基、嗎啉基乙基或氰基取代一或多次； m為0至2；R5為C1-6烷基，其可未經取代或經鹵基取代一或多次；R6為C1-6烷基，其可未經取代或經鹵基或C1-6烷基羰氧基取代一或多次；或R5及R6可與其所連接之原子一起形成3至7員碳環之環，其可未經取代或經Rx取代一或多次，且其中環原子可經選自O、N及S之雜原子取代；R7為：氫；C1-6烷基；鹵基；或鹵基-C1-6烷基；Ar1為：芳基；或選自吡啶基、嘧啶基、嗒基及噻吩基之雜芳基；其中，芳基及雜芳基各自可未經取代或經C1-6烷基或鹵基取代一或多次；Re為：C1-6烷基；或C1-6烷氧基；其中之每一者可未經取代或經鹵基取代一或多次；Rf及Rg各自獨立地為：氫；或C1-6烷基； Rh為氫；C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羥基-C1-6烷基；胺基-C1-6烷基；N-C1-6烷基-胺基-C1-6烷基；N,N-二C1-6烷基-胺基-C1-6烷基；或鹵基-C1-6烷基；Ri為：C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；鹵基-C1-6烷基；羥基-C1-6烷基；C1-6烷基磺醯基；C1-6烷基羰基；羥基-C1-6烷氧基；胺基羰基-C1-6烷基，羥基-C1-6烷基-羰基；氰基-C1-6烷基；氧雜環丁基；C1-6烷基磺醯基；鹵基-C1-6烷基磺醯基；或選自噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基及吡基之雜芳基，其中之每一者可未經取代或經C1-6烷基、羥基-C1-6烷基、側氧基或鹵基-C1-6烷基取代一或多次； Rj為：氫；C1-6烷基；或苯甲基Rk為：氫；C1-6烷基；鹵基-C1-6烷基；氰基-C1-6烷基；羥基-C1-6烷氧基；C1-6烷氧基；C3-6環烷基；C3-6環烷基-C1-6烷基；選自噁二唑基或吡啶基之雜芳基，其中之每一者可未經取代或經C1-6烷基、氰基、C1-6烷基磺醯基或鹵基取代一或多次；苯基，其可未經取代或經C1-6烷基磺醯基取代一或多次；或苯甲基，其苯基部分可未經取代或經C1-6烷基、鹵基取代一或多次，或Rj及Rk可與其所連接之原子一起形成4至7員選自以下之雜環基：吖丁啶基，嗎啉基，吡咯啶基，氮雜雙環[3.1.0]己基，哌啶基，哌基， 2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基，3-氮雜雙環[3.1.0]己基，2-氮雜雙環[2.1.1]己基，四氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯基，2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛基，5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛基，2-氮雜雙環[3.1.0]己基，2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基，2-氮雜螺[3.3]庚基，7-氮雜雙環[2.2.1]庚基，或8-氮雜雙環[3.2.1]辛基，其中之每一者可未經取代或經以下取代一或多次C1-6烷基，鹵基，胺基，N-C1-6烷基-胺基，N,N-二C1-6烷基-胺基，羥基，C1-6烷氧基-羰基，C1-6烷氧基，C1-6烷基磺醯基，羥基-C1-6烷基，C1-6烷氧基-C1-6烷基，鹵基-C1-6烷基，氰基，氰基-C1-6烷基， 胺基-羰基，N-C1-6烷基-胺基-羰基，N,N-二C1-6烷基-胺基-羰基，C1-6烷基-羰基-胺基，C1-6烷氧基-羰基-胺基，C1-6烷氧基-羰基-胺基-C1-6烷基，苯甲氧基，吡咯啶基，其可未經取代或經C1-6烷基或鹵基取代一或多次；或選自吡唑基、嘧啶基之雜芳基，其中之每一者可未經取代或經C1-6烷基、側氧基或鹵基取代一或多次；Rm為：氫；C1-6烷基；氰基-C1-6烷基；鹵基-C1-6烷基；羥基-C1-6烷基；C1-6烷氧基；C3-6環烷基；C3-6環烷基-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羥基-C1-6烷基胺基-C1-6烷基；選自吡啶基、吲哚基及吲哚啉基之雜芳基；其中之每一者可未經取代或經C1-6烷基、鹵基、氰基、鹵基-C1-6烷基或C1-6烷基-磺醯基取代一或多次，苯基，其可未經取代或經C1-6烷基取代一或多次， 苯基-C1-6烷基，其中其苯基部分可未經取代或經C1-6烷基取代一或多次，或選自吖丁啶基或氧雜環丁基之雜環基，其中之每一者可未經取代或經C1-6烷基、鹵基、氰基或鹵基-C1-6烷基取代一或多次，Rn為：氫；C1-6烷基；鹵基-C1-6烷基；羥基-C1-6烷基；羥基-C1-6烷氧基；C3-6環烷基；C3-6環烷基-C1-6烷基；C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷基；羥基-C1-6烷基，胺基，N-C1-6烷基-胺基，N,N-二C1-6烷基-胺基，胺基-C1-6烷基，N-C1-6烷基-胺基-C1-6烷基，N,N-二C1-6烷基-胺基-C1-6烷基，胺基-羰基-C1-6烷基，N-C1-6烷基-胺基-羰基-C1-6烷基，N,N-二C1-6烷基-胺基-羰基-C1-6烷基，胺基-羰基-胺基-C1-6烷基，5-甲基異噁唑-3-基； 氰基-C1-6烷基；C1-6烷基磺醯基；C1-6烷基羰基-胺基-C1-6烷基，或C1-6烷基磺醯基-C1-6烷基；及Rp為：氫；C1-6烷基；鹵基-C1-6烷基；羥基-C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基；或氰基-C1-6烷基；其限制條件為當X為一鍵，R1、R2及R3為氫且R4為C1-6烷基時，則Ar1為2,6-二鹵苯基。
在某些實施例中，若Ar1為2-鹵苯基，則R4不為C1-6烷基。
在某些實施例中，X為一鍵。
在某些實施例中，X為-C1-6伸烷基-。
在某些實施例中，X為-NRa-。
在某些實施例中，X為-NRa-C1-6伸烷基。
在某些實施例中，X為-C1-6伸烷基-NRa-。
在某些實施例中，X為-O-。
在某些實施例中，X為-O-C1-6伸烷基。
在某些實施例中，X為-C1-6伸烷基-O-。
在某些實施例中，X為-C1-6伸烷基-O-C1-6伸烷基-。
在某些實施例中，R1為氫。
在某些實施例中，R1為C1-6烷基。
在某些實施例中，R1為鹵基-C1-6烷基。
在某些實施例中，R2為氫。
在某些實施例中，R2為C1-6烷基。
在某些實施例中，R2為側氧基。
在某些實施例中，R2為鹵基-C1-6烷基。
在某些實施例中，R3為氫。
在某些實施例中，R3為C1-6烷基，其可未經取代或經Rv取代一或多次。
在某些實施例中，R3為鹵基。
在某些實施例中，R3為羥基。
在某些實施例中，R3為C1-6烷氧基，其中C1-6烷基部分可未經取代或經Rv取代一或多次。
在某些實施例中，R3為C1-6烷基羰氧基，其中C1-6烷基部分可未經取代或經Rv取代一或多次。
在某些實施例中，R3為羧基。
在某些實施例中，R3為側氧基。
在某些實施例中，R3為=CH2。
在某些實施例中，R3為-C(O)-Re。
在某些實施例中，R4為：C3-6烷基；鹵基；羥基；C1-6烷基羰氧基；C1-6烷基羰氧基-C1-6烷基；C1-6烷氧基；-A-CN；-A-NRaRb；-A-C(O)-NRaRb；-A-C(O)-O-Rc；-D-C(O)-Rc；-D-苯基；-D-雜芳基；或-D-雜環基；其中C1-6烷基部分各自可未經取代或經Rw取代一或多次；且其中苯基、雜芳基及雜環基可未經取代或經Rx取代一或多次。
在某些實施例中，R4為：C3-6烷基；鹵基；羥基；C1-6烷基羰氧基；C1-6烷基羰氧基-C1-6烷基；C1-6烷氧基；-A-CN；-A-SO2-NRaRb；-A-NRaRb；-A-C(O)-NRaRb；-A-NRa-C(O)-NRaRb；-A-C(O)-O-Rc；-B-SO2-Rd；-D-C(O)-Rc；-D-Ar2；或-D-雜環基；其中C1-6烷基部分各自 可未經取代或經Rw取代一或多次；且其中雜環基可未經取代或經Rx取代一或多次。
在某些實施例中，R4為：鹵基；羥基；C1-6烷基羰氧基；C1-6烷基羰氧基-C1-6烷基；C1-6烷氧基；-A-CN；-A-SO2-NRaRb；-A-NRaRb；-A-C(O)-NRaRb；-A-NRa-C(O)-NRaRb；-A-C(O)-O-Rc；-B-SO2-Rd；-D-C(O)-Rc；-D-Ar2；或-D-雜環基；其中C1-6烷基部分各自可未經取代或經Rw取代一或多次；且其中雜環基可未經取代或經Rx取代一或多次。
在某些實施例中，R4為：C1-6烷基羰氧基；C1-6烷基羰氧基-C1-6烷基；-A-CN；-A-SO2-NRaRb；-A-NRaRb；-A-C(O)-NRaRb；-A-NRa-C(O)-NRaRb；-A-C(O)-O-Rc；-B-SO2-Rd；-D-C(O)-Rc；-D-Ar2；或-D-雜環基；其中C1-6烷基部分各自可未經取代或經Rw取代一或多次；且其中雜環基可未經取代或經Rx取代一或多次。
在某些實施例中，R4為：-A-SO2-NRaRb；-A-NRaRb；-A-C(O)-NRaRb；-A-NRa-C(O)-NRaRb；-A-C(O)-O-Rc；-B-SO2-Rd；-D-C(O)-Rc；-D-Ar2；或-D-雜環基；其中C1-6烷基部分各自可未經取代或經Rw取代一或多次；且其中雜環基可未經取代或經Rx取代一或多次。
在某些實施例中，R4為：-A-SO2-NRaRb；-A-NRaRb；-A-C(O)-NRaRb；-D-Ar2；或-D-雜環基；其中C1-6烷基部分各自可未經取代或經Rw取代一或多次；且其中雜環基可未經取代或經Rx取代一或多次。
在某些實施例中，R4為：鹵基；羥基；C1-6烷氧基；-A-CN；-A-SO2-NRaRb；-A-NRaRb；-A-C(O)-NRaRb；-A-NRa-C(O)-NRaRb；-A-C(O)-O-Rc；-B-SO2-Rd；-D-C(O)-Rc；-D-Ar2；或-D-雜環基；其中C1-6烷基部分各自可未經取代或經Rw取代一或多次；且其中雜環基可未經取代或經Rx取代一或多次。
在某些實施例中，R4為：-A-CN；-A-SO2-NRaRb；-A-NRaRb；- A-C(O)-NRaRb；-A-NRa-C(O)-NRaRb；-A-C(O)-O-Rc；-B-SO2-Rd；-D-C(O)-Rc；-D-Ar2；或-D-雜環基；其中C1-6烷基部分各自可未經取代或經Rw取代一或多次；且其中雜環基可未經取代或經Rx取代一或多次。
在某些實施例中，R4為：-A-SO2-NRaRb；-A-NRaRb；-A-C(O)-NRaRb；-B-SO2-Rd；-D-C(O)-Rc；-D-Ar2；或-D-雜環基；其中C1-6烷基部分各自可未經取代或經Rw取代一或多次；且其中雜環基可未經取代或經Rx取代一或多次。
在某些實施例中，R4為：-A-SO2-NRaRb；-A-NRaRb；-A-C(O)-NRaRb；-D-Ar2；或-D-雜環基；其中C1-6烷基部分各自可未經取代或經Rw取代一或多次；且其中雜環基可未經取代或經Rx取代一或多次。
在某些實施例中，R4為：-A-NRaRb；-A-C(O)-NRaRb；-D-Ar2；或-D-雜環基；其中C1-6烷基部分各自可未經取代或經Rw取代一或多次；且其中雜環基可未經取代或經Rx取代一或多次。
在某些實施例中，R4為C1-6烷基，其可未經取代或經Rw取代一或多次。
在某些實施例中，R4為C3-6烷基，其可未經取代或經Rw取代一或多次。
在某些實施例中，R4為鹵基。
在某些具體實例中，R4為羥基。
在某些實施例中，R4為C1-6烷基羰氧基，其中C1-6烷基部分可未經取代或經Rv取代一或多次。
在某些實施例中，R4為C1-6烷基羰氧基-C1-6烷基，其中C1-6烷基部分可未經取代或經Rv取代一或多次。
在某些實施例中，R4為C1-6烷氧基，其中C1-6烷基部分可未經取代或經Rv取代一或多次。
在某些實施例中，R4為-A-CN。
在某些實施例中，R4為-A-SO2-NRaRb。
在某些實施例中，R4為-A-NRaRb。
在某些實施例中，R4為-A-C(O)-NRaRb。
在某些實施例中，R4為-A-NRa-C(O)-NRaRb。
在某些實施例中，R4為-A-C(O)-O-Rc。
在某些實施例中，R4為-B-SO2-Rd。
在某些實施例中，R4為-D-C(O)-Rc。
在某些實施例中，R4為-D-Ar2。
在某些實施例中，R4為-D-雜環基。
在某些實施例中，R4為-D-苯基。
在某些實施例中，R4為-D-雜芳基。
在某些實施例中，R4為：鹵基-C1-6烷基；鹵基；羥基；羥基-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-C1-6烷基；氰基；氰基-C1-6烷基；-(CRfRg)m-NRhRi；-(CRfRg)m-C(O)-NRjRk；-(CRfRg)m-C(O)-Rm；-(CRfRg)m-NRp-C(O)-Rn；-(CRfRg)m-O-C(O)-Rn； 選自嗒-2-基、1-甲基吡啶-2-酮-6-基、吡啶-2-基及吡啶-3-基之6員雜芳基，選自噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、咪唑基、三唑基及吡唑基之5員雜芳基，其中之每一者可未經取代或經C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、側氧基、C3-6環烷基、鹵基-C1-6烷基、胺基、N-C1-6烷基-胺基、N,N-二C1-6烷基-胺基、胺基-C1-6烷基、氰基-C1-6烷基或C1-6烷氧基羰基取代一或多次；雜芳基-CH2-，其中C1-6烷基部分可未經取代或經羥基或C1-6烷氧基取代一或多次，且其中雜芳基部分係選自吡唑基、噁二唑基及吡啶基，其中之每一者可未經取代或經C1-6烷基、羥基-C1-6烷基、鹵基-C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、胺基-C1-6烷基或側氧基取代一或多次；雜芳氧基-CH2-，其中雜芳基部分係選自噁二唑基、吡啶基及吡基，其中之每一者可未經取代或經C1-6烷基、羥基-C1-6烷基、鹵基-C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、胺基-C1-6烷基或側氧基取代一或多次；苯基-C1-6烷氧基-CH2-，其中苯基部分可未經取代或經C1-6烷氧基-羰基、羧基或胺基羰基取代一或多次；選自吡咯啶基、咪唑啶基、噁唑啶基及1,1-二側氧基異噻唑啶基之雜環基，其中之每一者可未經取代或經C1-6烷基或側氧基取代一或多次；雜環基-CH2-，其中雜環基部分係選自咪唑啶基、嗎啉基及吖丁啶基，其中之每一者可未經取代或經C1-6烷基、側氧基、嗎啉基乙基或氰基取代一或多次；在某些實施例中，R4為C1-6烷基。
在某些實施例中，R4為鹵基-C1-6烷基。
在某些實施例中，R4為鹵基。
在某些具體實例中，R4為羥基。
在某些實施例中，R4為C1-6烷氧基。
在某些實施例中，R4為羥基-C1-6烷基。
在某些實施例中，R4為C1-6烷氧基-C1-6烷基。
在某些實施例中，R4為C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-C1-6烷基。
在某些實施例中，R4為氰基；在某些實施例中，R4為氰基-C1-6烷基。
在某些實施例中，R4為-(CRfRg)m-NRhRi。
在某些實施例中，R4為-(CRfRg)m-C(O)-NRjRk。
在某些實施例中，R4為-(CRfRg)m-C(O)-Rm。
在某些實施例中，R4為-(CRfRg)m-NRp-C(O)-Rn。
在某些實施例中，R4為-(CRfRg)m-O-C(O)-Rn。
在某些實施例中，R4為-NRhRi。
在某些實施例中，R4為-CH2-NRhRi。
在某些實施例中，R4為-C(O)-NRjRk。
在某些實施例中，R4為-CH2-C(O)-NRjRk。
在某些實施例中，R4為-C(O)-Rm。
在某些實施例中，R4為-CH2-C(O)-Rm。
在某些實施例中，R4為-NRp-C(O)-Rn。
在某些實施例中，R4為-CH2-NRp-C(O)-Rn。
在某些實施例中，R4為-O-C(O)-Rn。
在某些實施例中，R4為-CH2-O-C(O)-Rn。
在某些實施例中，R4為：-NRhRi；-CH2-NRhRi；-C(O)-NRjRk；-CH2-C(O)-NRjRk；-C(O)-Rm；-CH2-C(O)-Rm；-NRp-C(O)-Rn；-CH2-NRp-C(O)-Rn；-O-C(O)-Rn；或-CH2-O-C(O)-Rn。
在某些實施例中，R4為：-CH2-NRhRi；-C(O)-NRjRk；或-CH2-NRp-C(O)-Rn。
在某些實施例中，R4為選自嗒-2-基、1-甲基吡啶-2-酮-6-基、吡啶-2-基及吡啶-3-基之6員雜芳基。
在某些實施例中，R4為選自噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、咪唑基、三唑基及吡唑基之5員雜芳基，其中之每一者可未經取代或經C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、側氧基、C3-6環烷基、鹵基-C1-6烷基、胺基、N-C1-6烷基-胺基、N,N-二C1-6烷基-胺基、胺基-C1-6烷基、氰基-C1-6烷基或C1-6烷氧基羰基取代一或多次。
在某些實施例中，R4為雜芳基-CH2-，其中C1-6烷基部分可未經取代或經羥基或C1-6烷氧基取代一或多次，且其中雜芳基部分係選自吡唑基、噁二唑基及吡啶基，其中之每一者可未經取代或經C1-6烷基、羥基-C1-6烷基、鹵基-C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、胺基-C1-6烷基或側氧基取代一或多次。
在某些實施例中，R4為雜芳氧基-CH2-，其中雜芳基部分係選自噁二唑基、吡啶基及吡基，其中之每一者可未經取代或經C1-6烷基、羥基-C1-6烷基、鹵基-C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、胺基-C1-6烷基或側氧基取代一或多次。
在某些實施例中，R4為苯基-C1-6烷氧基-CH2-，其中苯基部分可未經取代或經C1-6烷氧基-羰基、羧基或胺基羰基取代一或多次。
在某些實施例中，R4為選自吡咯啶基、咪唑啶基、噁唑啶基及1,1-二側氧基異噻唑啶基之雜環基，其中之每一者可未經取代或經C1-6烷基或側氧基取代一或多次。
在某些實施例中，R4為雜環基-CH2-，其中雜環基部分係選自咪唑啶基、嗎啉基及吖丁啶基，其中之每一者可未經取代或經C1-6烷 基、側氧基、嗎啉基乙基或氰基取代一或多次。
在某些實施例中，m為0或1。
在某些實施例中，m為0。
在某些實施例中，m為1。
在某些實施例中，R5為C1-6烷基，其可未經取代或經鹵基取代一或多次。
在某些實施例中，R6為C1-6烷基，其可未經取代或經鹵基或C1-6烷基羰氧基取代一或多次。
在某些實施例中，R5及R6可與其所連接之原子一起形成3至7員碳環之環，其可未經取代或經Rx取代一或多次，且其中環原子可經選自O、N及S之雜原子取代。
在某些實施例中，R7為：氫；或C1-6烷基。
在某些實施例中，R7為氫。
在某些實施例中，Ar1為芳基，其可未經取代或經Ry取代一或多次。
在某些實施例中，Ar1為苯基，其可未經取代或經Ry取代一或多次。
在某些實施例中，Ar1為2,6-二鹵基-苯基。
在某些實施例中，Ar1為2-鹵基-苯基。
在某些實施例中，Ar1為2,6-二氟-苯基。
在某些實施例中，Ar1為2-氟-苯基。
在某些實施例中，Ar1為雜芳基，其可未經取代或經Ry取代一或多次。
在某些實施例中，Ar1為雜芳基，該等雜芳基可為吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基或噻二唑基，其中之每一者 可未經取代或經Ry取代一或多次。
在某些實施例中，Ar1為吡啶基，其可未經取代或經Ry取代一或多次。
在某些實施例中，Ar2為芳基，其可未經取代或經Rz取代一或多次。
在某些實施例中，Ar2為苯基，其可未經取代或經Rz取代一或多次。
在某些實施例中，Ar2為雜芳基，其可未經取代或經Rz取代一或多次。
在某些實施例中，Ar2為雜芳基，該雜芳基可為吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基或噻二唑基，其中之每一者可未經取代或經Rz取代一或多次。
在某些實施例中，-A-為一鍵。
在某些實施例中，-A-為-C1-6伸烷基-。
在某些實施例中，-B-為：一鍵；或-C1-6伸烷基-。
在某些實施例中，-B-為一鍵。
在某些實施例中，-B-為-C1-6伸烷基-。
在某些實施例中，-B-為-O-。
在某些實施例中，-B-為-NRd-。
在某些實施例中，-D-為：一鍵；-C1-6伸烷基-；-NRd-；或-O-。
在某些實施例中，-D-為：一鍵；或-C1-6伸烷基-。
在某些實施例中，-D-為一鍵。
在某些實施例中，-D-為-C1-6伸烷基-。
在某些實施例中，-D-為-NRd-。
在某些實施例中，-D-為-NRd-C1-6伸烷基。
在某些實施例中，-D-為-C1-6伸烷基-NRd-。
在某些實施例中，-D-為-O-。
在某些實施例中，-D-為O-C1-6伸烷基-。
在某些實施例中，-D-為-C1-6伸烷基-O-。
在某些實施例中，-D-為-C1-6伸烷基-O-C1-6伸烷基-；在某些實施例中，Ra為氫。
在某些具體實例中，Ra為C1-6烷基。
在某些實施例中，Rb為氫。
在某些實施例中，Rb為C1-6烷基，其可未經取代或經Rw取代一或多次。
在某些實施例中，Rb為C1-6烷氧基，其中C1-6烷基部分可未經取代或經Rw取代一或多次。
在某些實施例中，Rb為C3-6環烷基，其可未經取代或經Rw取代一或多次。
在某些實施例中，Rb為C3-6環烷基-C1-6烷基，其中雜環基可未經取代或經Rx取代一或多次。
在某些實施例中，Rb為-A-雜環基，其中雜環基可未經取代或經Rx取代一或多次。
在某些具體實例中，Rb為-A-Ar2。
在某些具體實例中，Rb為-A-CN。
在某些具體實例中，Rb為-A-SO2-Rd。
在某些具體實例中，Rb為-A-C(O)-Rc。
在某些具體實例中，Rb為-A-C(O)-NRaRb。
在某些實施例中，Ra及Rb可與其所連接之原子一起形成3至6員雜環基，其未經取代或經Rx取代一或多次。
在Ra及Rb與其所連接之原子一起形成3至6員雜環基之實施例中， 該雜環基可為：咪唑啉基、吖丁啶基、吡咯啶基、哌啶基、哌基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,1-二氧硫代嗎啉基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫硫代呋喃基、四氫硫代哌喃基、1,1-二氧四氫硫代呋喃基、1,1-二氧四氫硫代哌喃基或2,3-二氫吲哚基；其中之每一者可未經取代或經Rx取代一或多次。
在Ra及Rb與其所連接之原子一起形成雜環基之實施例中，該雜環基可為咪唑啉基，其可未經取代或經Rx取代一或多次。
在Ra及Rb與其所連接之原子一起形成雜環基之實施例中，該雜環基可為吖丁啶基，其可未經取代或Rx取代一或多次。
在Ra及Rb與其所連接之原子一起形成雜環基之實施例中，該雜環基可為吡咯啶基，其可未經取代或經Rx取代一或多次。
在Ra及Rb與其所連接之原子一起形成雜環基之實施例中，該雜環基可為哌啶基，其可未經取代或經Rx取代一或多次。
在Ra及Rb與其所連接之原子一起形成雜環基之實施例中，該雜環基可為哌基，其可未經取代或經Rx取代一或多次。
在Ra及Rb與其所連接之原子一起形成雜環基之實施例中，該雜環基可為嗎啉基。
在Ra及Rb與其所連接之原子一起形成雜環基之實施例中，該雜環基可為硫代嗎啉基，其可未經取代或經Rx取代一或多次。
在Ra及Rb與其所連接之原子一起形成雜環基之實施例中，該雜環基可為1,1-二氧硫代嗎啉基，其可未經取代或經Rx取代一或多次。
在Ra及Rb與其所連接之原子一起形成雜環基之實施例中，該雜環基可為四氫呋喃基，其可未經取代或經Rx取代一或多次。
在Ra及Rb與其所連接之原子一起形成雜環基之實施例中，該雜環基可為四氫哌喃基，其可未經取代或經Rx取代一或多次。
在Ra及Rb與其所連接之原子一起形成雜環基之實施例中，該雜環 基可為四氫硫代呋喃基，其可未經取代或經Rx取代一或多次。
在Ra及Rb與其所連接之原子一起形成雜環基之實施例中，該雜環基可為四氫硫代哌喃基，其可未經取代或經Rx取代一或多次。
在Ra及Rb與其所連接之原子一起形成雜環基之實施例中，該雜環基可為1,1-二氧四氫硫代呋喃基，其可未經取代或經Rx取代一或多次。
在Ra及Rb與其所連接之原子一起形成雜環基之實施例中，該雜環基可為1,1-二氧四氫硫代哌喃基，其可未經取代或經Rx取代一或多次。
在Ra及Rb與其所連接之原子一起形成雜環基之實施例中，該雜環基可為2,3-二氫吲哚基，其可未經取代或經Rx取代一或多次。
在R4為-D-雜環基之實施例中，該雜環基可為：咪唑啉基、吖丁啶基、吡咯啶基、哌啶基、哌基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,1-二氧硫代嗎啉基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫硫代呋喃基、四氫硫代哌喃基、1,1-二氧四氫硫代呋喃基、1,1-二氧四氫硫代哌喃基或2,3-二氫吲哚基；其中之每一者可未經取代或經Rx取代一或多次。
在R4為-D-雜環基之實施例中，該雜環基可為咪唑啉基，其可未經取代或經Rx取代一或多次。
在R4為-D-雜環基之實施例中，該雜環基可為吖丁啶基，其可未經取代或經Rx取代一或多次。
在R4為-D-雜環基之實施例中，該雜環基可為吡咯啶基，其可未經取代或經Rx取代一或多次。
在R4為-D-雜環基之實施例中，該雜環基可為哌啶基，其可未經取代或經Rx取代一或多次。
在R4為-D-雜環基之實施例中，該雜環基可為哌基，其可未經取代或經Rx取代一或多次。
在R4為-D-雜環基之實施例中，該雜環基可為嗎啉基。
在R4為-D-雜環基之實施例中，該雜環基可為硫代嗎啉基，其可未經取代或經Rx取代一或多次。
在R4為-D-雜環基之實施例中，該雜環基可為1,1-二氧硫代嗎啉基，其可未經取代或經Rx取代一或多次。
在R4為-D-雜環基之實施例中，該雜環基可為四氫呋喃基，其可未經取代或經Rx取代一或多次。
在R4為-D-雜環基之實施例中，該雜環基可為四氫哌喃基，其可未經取代或經Rx取代一或多次。
在R4為-D-雜環基之實施例中，該雜環基可為四氫硫代呋喃基，其可未經取代或經Rx取代一或多次。
在R4為-D-雜環基之實施例中，該雜環基可為四氫硫代哌喃基，其可未經取代或經Rx取代一或多次。
在R4為-D-雜環基之實施例中，該雜環基可為1,1-二氧四氫硫代呋喃基，其可未經取代或經Rx取代一或多次。
在R4為-D-雜環基之實施例中，該雜環基可為1,1-二氧四氫硫代哌喃基，其可未經取代或經Rx取代一或多次。
在R4為-D-雜環基之實施例中，該雜環基可為2,3-二氫吲哚基，其可未經取代或經Rx取代一或多次。
在某些實施例中，Rc為氫。
在某些實施例中，Rc為C1-6烷基，其可未經取代或經Rw取代一或多次。
在某些實施例中，Rc為C3-6環烷基，其可未經取代或經Rw取代一或多次。
在某些實施例中，Rc為C3-6環烷基-C1-6烷基，其中C1-6烷基及C3-6環烷基部分各自可未經取代或經Rw取代一或多次。
在某些實施例中，Rc為-A-Ar2。
在某些實施例中，Rd為氫。
在某些實施例中，Rd為C1-6烷基，其可未經取代或經Rw取代一或多次。
在某些實施例中，Rd為C3-6環烷基，其可未經取代或經Rw取代一或多次。
在某些實施例中，Rd為C3-6環烷基-C1-6烷基，其中C1-6烷基及C3-6環烷基部分各自可未經取代或Rw取代一或多次。
在某些實施例中，Rd為-NRaRb。
在某些實施例中，Rd為鹵基。
在某些實施例中，Re為C1-6烷基，其可未經取代或經鹵基取代一或多次。
在某些實施例中，Re為C1-6烷氧基，其可未經取代或經鹵基取代一或多次。
在某些實施例中，Rf為氫。
在某些實施例中，Rf為C1-6烷基。
在某些實施例中，Rg為氫。
在某些實施例中，Rg為C1-6烷基。
在某些實施例中，Rh為氫。
在某些實施例中，Rh為C1-6烷基。
在某些實施例中，Rh為C1-6烷氧基-C1-6烷基。
在某些實施例中，Rh為羥基-C1-6烷基。
在某些實施例中，Rh為胺基-C1-6烷基。
在某些實施例中，Rh為N-C1-6烷基-胺基-C1-6烷基。
在某些實施例中，Rh為N,N-二C1-6烷基-胺基-C1-6烷基。
在某些實施例中，Rh為鹵基-C1-6烷基。
在某些實施例中，Ri為C1-6烷基。
在某些實施例中，Ri為C1-6烷氧基-C1-6烷基。
在某些實施例中，Ri為鹵基-C1-6烷基。
在某些實施例中，Ri為羥基-C1-6烷基。
在某些實施例中，Ri為C1-6烷基磺醯基。
在某些實施例中，Ri為C1-6烷基羰基。
在某些實施例中，Ri為羥基-C1-6烷氧基。
在某些實施例中，Ri為胺基羰基-C1-6烷基。
在某些實施例中，Ri為羥基-C1-6烷基-羰基。
在某些實施例中，Ri為氰基-C1-6烷基。
在某些實施例中，Ri為氧雜環丁基。
在某些實施例中，Ri為C1-6烷基磺醯基。
在某些實施例中，Ri為鹵基-C1-6烷基磺醯基。
在某些實施例中，Ri為選自噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基及吡基之雜芳基，其中之每一者可未經取代或經C1-6烷基、羥基-C1-6烷基、側氧基或鹵基-C1-6烷基取代一或多次。
在某些實施例中，Rj為氫。
在某些實施例中，Rj為C1-6烷基。
在某些實施例中，Rj為苯甲基。
在某些實施例中，Rk為氫。
在某些實施例中，Rk為C1-6烷基。
在某些實施例中，Rk為鹵基-C1-6烷基。
在某些實施例中，Rk為氰基-C1-6烷基。
在某些實施例中，Rk為羥基-C1-6烷氧基。
在某些實施例中，Rk為C1-6烷氧基。
在某些實施例中，Rk為C3-6環烷基。
在某些實施例中，Rk為C3-6環烷基-C1-6烷基。
在某些實施例中，Rk為選自噁二唑基或吡啶基之雜芳基，其中之每一者可未經取代或經C1-6烷基、氰基、C1-6烷基磺醯基或鹵基取代一或多次。
在某些實施例中，Rk為苯基，其可未經取代或經C1-6烷基磺醯基取代一或多次。
在某些實施例中，Rk為苯甲基，其苯基部分可未經取代或經C1-6烷基、鹵基取代一或多次。
在某些實施例中，Rj及Rk與其所連接之原子一起形成4至7員選自以下之雜環基：吖丁啶基、嗎啉基、吡咯啶基、氮雜雙環[3.1.0]己基、哌啶基、哌基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、2-氮雜雙環[2.1.1]己基、四氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛基、5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛基、2-氮雜雙環[3.1.0]己基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基、2-氮雜螺[3.3]庚基、7-氮雜雙環[2.2.1]庚基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基；其中之每一者可未經取代或經C1-6烷基、鹵基、胺基、N-C1-6烷基-胺基、N,N-二C1-6烷基-胺基、羥基、C1-6烷氧基-羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺醯基、羥基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、鹵基-C1-6烷基、氰基、氰基-C1-6烷基、胺基-羰基、N-C1-6烷基-胺基-羰基、N,N-二C1-6烷基-胺基-羰基、C1-6烷基-羰基-胺基、C1-6烷氧基-羰基-胺基、C1-6烷氧基-羰基-胺基-C1-6烷基、苯甲氧基、吡咯啶基(其可未經取代或經C1-6烷基或鹵基取代一或多次)取代一或多次；或選自吡唑基、嘧啶基之雜芳基，其中之每一者可未經取代或經C1-6烷基、側氧基或鹵基取代一或多次。
在某些實施例中，Rj及Rk與其所連接之原子一起形成吖丁啶基，其可如本文所述未經取代或一或多次經取代。
在某些實施例中，Rj及Rk與其所連接之原子一起形成嗎啉基，其 可如本文所述未經取代或一或多次經取代。
在某些實施例中，Rj及Rk與其所連接之原子一起形成吡咯啶基，其可如本文所述未經取代或一或多次經取代。
在某些實施例中，Rm為氫。
在某些實施例中，Rm為C1-6烷基。
在某些實施例中，Rm為氰基-C1-6烷基。
在某些實施例中，Rm為鹵基-C1-6烷基。
在某些實施例中，Rm為羥基-C1-6烷基。
在某些實施例中，Rm為C1-6烷氧基。
在某些實施例中，Rm為C3-6環烷基。
在某些實施例中，Rm為C3-6環烷基-C1-6烷基。
在某些實施例中，Rm為C1-6烷氧基-C1-6烷基；羥基-C1-6烷基。
在某些實施例中，Rm為胺基-C1-6烷基。
在某些實施例中，Rm為選自吡啶基、吲哚基及吲哚啉基之雜芳基；其中之每一者可未經取代或經C1-6烷基、鹵基、氰基、鹵基-C1-6烷基或C1-6烷基-磺醯基取代一或多次。
在某些實施例中，Rm為苯基，其可未經取代或經C1-6烷基取代一或多次。
在某些實施例中，Rm為苯基-C1-6烷基，其中其苯基部分可未經取代或經C1-6烷基取代一或多次。
在某些實施例中，Rm為選自吖丁啶基或氧雜環丁基之雜環基，其中之每一者可未經取代或經C1-6烷基、鹵基、氰基或鹵基-C1-6烷基取代一或多次。
在某些實施例中，Rn為氫。
在某些實施例中，Rn為C1-6烷基。
在某些實施例中，Rn為鹵基-C1-6烷基。
在某些實施例中，Rn為羥基-C1-6烷基。
在某些實施例中，Rn為羥基-C1-6烷氧基。
在某些實施例中，Rn為C3-6環烷基。
在某些實施例中，Rn為C3-6環烷基-C1-6烷基。
在某些實施例中，Rn為C1-6烷氧基。
在某些實施例中，Rn為C1-6烷氧基-C1-6烷基。
在某些實施例中，Rn為羥基-C1-6烷基。
在某些實施例中，Rn為胺基。
在某些實施例中，Rn為N-C1-6烷基-胺基。
在某些實施例中，Rn為N,N-二C1-6烷基-胺基。
在某些實施例中，Rn為胺基-C1-6烷基。
在某些實施例中，Rn為N-C1-6烷基-胺基-C1-6烷基。
在某些實施例中，Rn為N,N-二C1-6烷基-胺基-C1-6烷基。
在某些實施例中，Rn為胺基-羰基-C1-6烷基。
在某些實施例中，Rn為N-C1-6烷基-胺基-羰基-C1-6烷基。
在某些實施例中，Rn為N,N-二C1-6烷基-胺基-羰基-C1-6烷基。
在某些實施例中，Rn為胺基-羰基-胺基-C1-6烷基。
在某些實施例中，Rn為5-甲基異噁唑-3-基。
在某些實施例中，Rn為氰基-C1-6烷基。
在某些實施例中，Rn為C1-6烷基磺醯基。
在某些實施例中，Rn為C1-6烷基羰基-胺基-C1-6烷基。
在某些實施例中，Rn為C1-6烷基磺醯基-C1-6烷基。
在某些實施例中，Rp為氫。
在某些實施例中，Rp為C1-6烷基。
在某些實施例中，Rp為鹵基-C1-6烷基。
在某些實施例中，Rp為羥基-C1-6烷基。
在某些實施例中，Rp為C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基。
在某些實施例中，Rp為氰基-C1-6烷基。
在某些實施例中，Rv為羥基。
在某些實施例中，Rv為C1-6烷氧基。
在某些實施例中，Rw為鹵基。
在某些實施例中，Rw為羥基。
在某些實施例中，Rw為C1-6烷氧基。
在某些實施例中，Rw為氰基。
在某些實施例中，Rw為胺基。
在某些實施例中，Rx為C1-6烷基。
在某些實施例中，Rx為鹵基-C1-6烷基。
在某些實施例中，Rx為鹵基。
在某些實施例中，Rx為羥基。
在某些實施例中，Rx為羥基-C1-6烷基。
在某些實施例中，Rx為C1-6烷氧基。
在某些實施例中，Rx為C1-6烷氧基-C1-6烷基。
在某些實施例中，Rx為側氧基。
在某些實施例中，Rx為胺基。
在某些實施例中，Rx為C1-6烷基羰基。
在某些實施例中，Rx為C1-6烷氧基。
在某些實施例中，Rx為-A-C(O)-NRaRb。
在某些實施例中，Rx為-A-C(O)-O-Rc。
在某些實施例中，Rx為-D-雜環基。
在某些實施例中，Rx為-D-Ar2。
在某些實施例中，Rx為-D-C(O)-Rc；在某些實施例中，Ry為C1-6烷基。
在某些實施例中，Ry為鹵基-C1-6烷基。
在某些實施例中，Ry為鹵基。
在某些實施例中，Ry為羥基。
在某些實施例中，Ry為C1-6烷氧基。
在某些實施例中，Ry為氰基。
在某些實施例中，Ry為苯氧基。
在某些實施例中，Ry為雜環基，其可未經取代或經Rx取代一或多次。
在某些實施例中，Rz為C1-6烷基。
在某些實施例中，Rz為鹵基-C1-6烷基。
在某些實施例中，Rz為鹵基。
在某些實施例中，Rz為羥基。
在某些實施例中，Rz為側氧基；羥基-C1-6烷基。
在某些實施例中，Rz為C1-6烷氧基。
在某些實施例中，Rz為C1-6烷氧基-C1-6烷基。
在某些實施例中，Rz為氰基。
在某些實施例中，Rz為苯氧基。
在某些實施例中，Rz為C3-6環烷基。
在某些實施例中，Rz為C3-6環烷基-C1-6烷基。
在某些實施例中，Rz為-A-雜環基，其中雜環基可未經取代或經Rx取代一或多次。
在某些實施例中，Rz為-A-NRaRb。
在某些實施例中，Rz為-A-C(O)-NRaRb。
在某些實施例中，Rz為-A-C(O)-O-Rc。
在某些實施例中，Rz為-A-C(O)-Rc。
在某些實施例中，Rz為-B-SO2-Rd。
在Rz為-A-雜環基之實施例中，該雜環基可為：咪唑啉基、吖丁啶基、吡咯啶基、哌啶基、哌基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,1-二氧硫代嗎啉基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫硫代呋喃基、四氫硫代哌喃基、1,1-二氧四氫硫代呋喃基、1,1-二氧四氫硫代哌喃基或2,3-二氫吲哚基；其中之每一者可未經取代或經Rx取代一或多次。
在某些實施例中，本化合物可具有式II：
或其醫藥學上之鹽，其中R8為鹵基；R9為：氫；或鹵基；及R4係如本文所定義。
在某些實施例中，R8為氟且R9為氫或氟。
在某些實施例中，R8與R9為鹵基。
在某些實施例中，R8與R9為氟。
方法
本發明亦提供一種用於治療由RORc受體介導或者與RORc受體相關之疾病或病狀之方法，該方法包含向有需要之個體投與有效量之本發明化合物。
疾病可為關節炎，諸如類風濕性關節炎或骨關節炎。
疾病可為哮喘或COPD。
根據本發明方法之代表性化合物展示於下文實驗性實例中。
合成
本發明化合物可藉由下文所展示且描述之說明性合成反應流程中描繪之各種方法製造。
用於製備此等化合物之起始物質及試劑一般購自商業供應商，諸如Aldrich Chemical Co.，或按照以下參考文獻所列舉之程序藉由熟習此項技術者已知之方法製備，諸如Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis；Wiley & Sons：New York,1991，第1-15卷；Rodd's Chemistry of Carbon Compounds,Elsevier Science Publishers,1989，第1-5卷及增刊；以及Organic Reactions,Wiley & Sons：New York,1991，第1-40卷。以下合成反應流程僅為可合成本發明化合物之一些方法之說明，且可對此等合成反應流程進行各種修改且應向已參考本申請案所含之本發明的熟習此項技術者推薦該等修改。
視需要，可使用習知技術分離且純化合成反應流程之起始物質及中間物，該等習知技術包括(但不限於)過濾、蒸餾、結晶、層析法及其類似技術。可使用習知方式(包括物理常數及光譜資料)來表徵該等物質。
除非相反地說明，否則本文所述之反應可在大氣壓下於惰性氛圍下進行，其反應溫度範圍為約-78℃至約150℃，例如約0℃至約125℃，或宜為約室內(或環境)溫度，例如約20℃。
下文之流程A說明一個適用於製備特定式I化合物之合成程序，其中R為低碳數烷基，X為脫離基，且R1、R2、R3、R4、R5、R6及R7如本文所定義。
流程A
在流程A之步驟1中，在強鹼存在下使樟腦化合物a與α鹵酯試劑b反應，獲得酯化合物c。在步驟2中，藉由與肼反應使酯化合物進行環化，隨後加熱，得到二氮雜化合物d。隨後，在步驟3中還原化合物d，得到啉酮化合物e。隨後，在步驟4中用POCl3或類似氯化劑處理啉酮化合物e，得到氯啉化合物f。在步驟5中，使氯啉與芳基酉朋酸化合物g反應，獲得芳基啉h，其為根據本發明之式I化合物。
對流程A程序之多種變化為可能的且該等變化對於熟習此項技術者應為不言自明的。用於製造本發明化合物之特定細節描述於下文實例中。
投藥與醫藥組合物
本發明包括之醫藥組合物包含至少一種本發明之化合物或單獨異構物、外消旋或非外消旋異構物之混合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，以及至少一種醫藥學上可接受之載劑及視情況存在之其他治療性及/或預防性成分。
一般而言，本發明之化合物應藉由提供類似效用之藥劑的可接受之投與模式中之任一者以治療有效量投與。視大量因素而定，諸如 待治療疾病之嚴重程度、個體之年齡及相對健康、所使用化合物之效能、投藥之途徑及形式、定向投與之適應症以及所涉及之醫療從業者之偏好及經驗，適合之劑量範圍通常為每日1-500mg，例如每日1-100mg且最佳每日1-30mg。治療該等疾病之一般技術者應能夠不經不當實驗且依賴於個人知識及本申請案之本發明，對於給定疾病確定本發明化合物之治療有效量。
可以醫藥調配物形式投與之本發明化合物包括適用於經口(包括口腔及舌下)、經直腸、經鼻、局部、經肺、經陰道或非經腸(包括肌肉內、動脈內、鞘內、皮下及靜脈內)投與或呈適於藉由吸入或吹入投與之形式之彼等者。特定投藥方式一般為使用可根據病痛程度調整之適宜日劑量方案經口投與。
可將本發明之化合物以及一或多種習知佐劑、載劑或稀釋劑置放於醫藥組合物及單位劑量之形式中。醫藥組合物及單位劑型可在含有或不含有其他活性化合物或成分的情況下由習知成分以習知比例構成，且單位劑型可含有與待採用之預期日劑量範圍相稱的任何適合之有效量之活性成分。醫藥組合物可用作固體(諸如錠劑或填充膠囊)、半固體、散劑、持續釋放調配物，或液體(諸如溶液、懸浮液、乳液、酏劑)，或用於經口使用之填充膠囊；或呈用於經直腸或經陰道投與之栓劑形式；或呈用於非經腸使用之無菌可注射溶液形式。因此，每個錠劑含有約一(1)毫克或較概括地約0.01毫克至約一百(100)毫克活性成分之調配物為適合之代表性單位劑型。
本發明化合物可以各種經口投與劑型調配。醫藥組合物及劑型可包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽作為有效組分。醫藥學上可接受之載劑可為固體或液體。固體形式製劑包括散劑、錠劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑及分散性顆粒劑。固體載劑可為一或多種物質，其亦可充當稀釋劑、調味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、黏合 劑、防腐劑、錠劑崩解劑或封裝材料。散劑中之載劑一般為細粉狀固體，其為具有細粉狀活性組分之混合物。錠劑中之活性組分一般以適合比例與具有所需結合能力之載劑混合且以所要形狀與大小壓實。散劑及錠劑可含有約百分之一(1)至約百分之七十(70)之活性化合物。適合之載劑包括(但不限於)碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂及其類似物。術語「製備」意欲包括以封裝材料作為載劑之活性化合物調配物，其提供膠囊，其中含或不含載劑之活性組分由與該活性組分締合之載劑包圍。同樣，包括扁囊劑及口含錠。 錠劑、散劑、膠囊、丸劑、扁囊劑及口含錠可用作適於經口投與之固體形式。
適於經口投與之其他形式包括液體形式製劑，包括乳液、糖漿劑、酏劑、水溶液、水性懸浮液，或意欲在即將使用之前轉化成液體形式製劑之固體形式製劑。乳液可在溶液中(例如在丙二醇水溶液中)製備或可含有乳化劑，例如，諸如卵磷脂、脫水山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯膠。水溶液可藉由將活性組分溶解於水中且添加適合之著色劑、調味劑、穩定劑及增稠劑來製備。水性懸浮液可藉由用黏性物質將細粉狀活性組分分散於水中來製備，該黏性物質諸如天然或合成膠、樹脂、甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉及其他熟知懸浮劑。固體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳液，且除活性組分以外可含有著色劑、調味劑、穩定劑、緩衝劑、人造及天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑及其類似物。
本發明化合物可經調配用於非經腸投與(例如，藉由注射，例如快速注射或連續輸注)，且可以安瓿、預填充注射器、較小體積輸注物之單位劑型或以具有附加防腐劑之多劑量容器呈現。組成物可採用該等油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液之形式，例如水性聚乙 二醇中之溶液。油性或非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄欖油)及可注射有機酯(例如油酸乙酯)，且可含有調配劑，諸如保持劑、濕潤劑、乳化或懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。或者，活性成分可呈散劑形式，其藉由無菌隔離無菌固體或藉由自用於在使用之前用適合媒劑(例如，無菌、無熱原質之水)構造的溶液凍乾獲得。
本發明化合物可經調配用於以軟膏、乳膏或洗劑之形式或以經皮貼片之形式局部投與至表皮。軟膏及乳膏可例如用添加適合增稠劑及/或膠凝劑之水性或油性基質調配。洗劑可用水性或油性基質調配且一般而言亦應含有一或多種乳化劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。適於在口中局部投與之調配物包括在調味基質(通常為蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍膠)中包含活性劑之口含錠；在惰性基質(諸如明膠及甘油或蔗糖及阿拉伯膠)中包含活性成分之片劑；及在適合之液體載劑中包含活性成分之漱口劑。
本發明化合物可經調配用於以栓劑形式投與。首先熔化低熔點蠟，諸如脂肪酸甘油酯或可可脂之混合物，且例如藉由攪拌來均勻分散活性組分。隨後將熔融之均勻混合物倒入適宜大小之模具中，使其冷卻且固化。
本發明化合物可經調配用於經陰道投與。此項技術中已知除活性成分以外含有該等載劑之子宮托、棉塞、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫劑或噴霧劑為適當的。
本化合物可經調配用於經鼻投與。藉由習知方式，例如用滴管、移液管或噴霧器將溶液或懸浮液直接塗覆至鼻腔。可以單次或多次劑型提供調配物。在滴管或移液管之後一情況下，此可藉由向患者投與適當預定體積之溶液或懸浮液實現。在噴霧器情況下，此可例如藉助於計量霧化噴霧泵實現。
本發明化合物可經調配用於噴霧劑投與，尤其投與至呼吸道，且包括鼻內投與。化合物一般應具有較小粒徑，例如約五(5)微米或五(5)微米以下。該粒徑可藉由此項技術中已知之方式，例如藉由微粉化獲得。活性成分係提供於含適合推進劑之加壓包裝中，該推進劑諸如氯氟碳化物(chlorofluorocarbon，CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，或二氧化碳或其他適合氣體。噴霧劑亦宜含有諸如卵磷脂之界面活性劑。可藉由計量閥控制藥物劑量。或者，活性成分可呈乾燥散劑之形式提供，例如化合物於合適散劑基質中之散劑混合物，該基質諸如乳糖、澱粉、澱粉衍生物(諸如羥丙基甲基纖維素)及聚乙烯吡咯啶酮(polyvinylpyrrolidine，PVP)。散劑載劑會在鼻腔中形成凝膠。散劑組合物可呈例如膠囊或藥筒(例如，明膠或泡殼包裝)之單位劑型，散劑可藉助於吸入器投藥。
若需要，則可用適於持續或控制釋放投與活性成分之腸溶衣製備調配物。舉例而言，本發明化合物可在經皮或皮下藥物遞送裝置中調配。此等遞送系統有利於需要持續釋放化合物及當患者必需順應治療方案時。經皮遞送系統中之化合物常常附著於皮膚黏著性固體載體。所關注之化合物亦可與穿透增強劑，例如氮酮(Azone)(1-十二烷基氮雜環庚-2-酮)組合。持續釋放遞送系統藉由手術或注射經皮下插入皮下層中。皮下植入物將化合物囊封於脂質可溶薄膜(例如聚矽氧橡膠)或生物可降解聚合物(例如聚乳酸)中。
醫藥製劑可呈單位劑型。在此類形式中，製劑再分為含有適量活性組分之單位劑量。單位劑型可為經封裝之製劑，所述封裝含有獨立劑量之製劑，諸如經封裝之錠劑、膠囊及小瓶或安瓿中之散劑。此外，單位劑型可為膠囊、錠劑、扁囊劑或口含錠本身，或其可為適當數目之其中任一種單位劑型形成之封裝形式。
其他適合醫藥學上之載劑及其調配物描述於Remington：The Science and Practice of Pharmacy 1995，由E.W.Martin編輯，Mack Publishing Company，第19版，Easton,Pennsylvania中。下文描述含有本發明化合物之代表性醫藥調配物。
用途
本發明化合物一般適用於治療免疫病症。該等化合物可用於治療關節炎，包括類風濕性關節炎、骨關節炎、牛皮癬性關節炎、敗血性關節炎、脊椎關節病、痛風性關節炎、全身性紅斑性狼瘡症及幼年期關節炎以及其他關節炎病狀。
該等化合物可用於治療呼吸病症，諸如慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、哮喘、支氣管痙攣及其類似病症。
該等化合物可用於治療胃腸病症(gastrointestinal disorder，「GI病症」)，諸如大腸急躁症(Irritable Bowel Syndrome，IBS)、發炎性腸病(Inflammatory Bowel Disease，IBD)、膽絞痛及其他膽道病症、腎絞痛、腹瀉型IBS、與GI膨脹相關之疼痛及其類似病症。
該等化合物可用於治療疼痛病狀，諸如發炎性疼痛；關節炎疼痛、手術疼痛；內臟疼痛；牙齒疼痛；月經前期疼痛；中樞性疼痛；因灼傷所致之疼痛；偏頭痛或叢集性頭痛；神經損傷；神經炎；神經痛；中毒；局部缺血損傷；間質性膀胱炎；癌疼痛；病毒、寄生蟲或細菌感染；創傷後損傷；或與大腸急躁症相關之疼痛。
該等化合物可用於治療肌肉硬化、休格連氏病(Sjogren's disease)、狼瘡及肺纖維化。
一般實驗 LCMS方法：
使用以下方法中之一者進行高壓液相層析-質譜分析(LCMS)實驗以測定滯留時間(retention times，RT)及相關質量離子： 方法A：使用以下條件分析化合物：在連接至具有UV二極體陣列偵測器及100位自動進樣器之Hewlett Packard HP1100 LC系統的Waters ZMD單四極質譜儀上進行實驗。光譜儀具有以正離子及負離子模式操作之電噴霧源。此系統在環境溫度及2.0毫升/分鐘流速下使用Phenomenex Luna 3μm C18(2)30×4.6mm管柱。第一0.5分鐘之初始溶劑系統為95%含0.1%甲酸之水(溶劑A)及5%含0.1%甲酸之乙腈(溶劑B)，隨後4分鐘之梯度為至多5%溶劑A及95%溶劑B。此保持1分鐘，在隨後之0.5分鐘返回至95%溶劑A及5%溶劑B。總操作時間為6分鐘。
方法B：使用以下條件分析化合物：在連接至具有PDA UV偵測器之Waters Acquity UPLC系統的Waters Micromass ZQ2000四極質譜儀上進行實驗。光譜儀具有以正離子及負離子模式操作之電噴霧源。 此系統使用保持於40℃下之Acquity BEH C18 1.7μm 100×2.1mm管柱，或保持於40℃及0.4毫升/分鐘流速下之Acquity BEH Shield RP18 1.7μm 100×2.1mm管柱。第一0.4分鐘之初始溶劑系統為95%含0.1%甲酸之水(溶劑A)及5%含0.1%甲酸之乙腈(溶劑B)，隨後5.6分鐘之梯度為至多5%溶劑A及95%溶劑B。此保持0.8分鐘，在隨後之1.2分鐘返回至95%溶劑A及5%溶劑B。總操作時間為8分鐘。
NMR方法：
在環境溫度下或在80℃下指定使用以下機器中之一者記錄1H NMR光譜：具有三重共振5mm探針之Varian Unity Inova(400MHz)光譜儀，具有三重共振5mm探針之Bruker Avance DRX 400(400MHz)光譜儀，配備有偵測1H及13C之標準5mm雙頻率探針的Bruker Avance DPX 300(300MHz)，配備有標準5mm 1H/13C探針之Bruker Fourier 300MHz系統，使用BBI寬頻反向5mm探針之Bruker AVIII(400MHz)，或使用QNP(四極核偵測)5mm探針之Bruker AVIII(500 MHz)。相對於內標(四甲基矽烷)(ppm=0.00)，以ppm計表示化學位移。已使用以下縮寫：br=寬信號，s=單峰，d=二重峰，dd=雙二重峰，t=三重峰，td=三二重峰，dddd=雙雙雙二重峰，q=四重峰，m=多重峰，或其任何組合。
微波反應器：
以描述於實驗細節中之溫度及時間在對於反應規模適當之小瓶中使用Biotage® Initiator®實施微波反應。
純化設備：
在Teledyne ISCO CombiFlash®或Biotage® Isolera Four®上使用預裝填矽膠藥筒或使用壓縮空氣施加外部壓力來實施純化。使用展示於實驗細節中之溶劑及梯度。
指定使用逆相高壓液相層析法(HPLC)來純化化合物。在作為固定相之Phenomenex Gemini C18管柱(250×21.2mm，5微米)上使用梯度溶離及使用指定之移動相進行分離，在18毫升/分鐘流速下使用Gilson UV/Vis-155雙通道偵測器及Gilson GX-271自動液體處置器進行操作。
相分離器藥筒由Biotage®以Isolute®相分離器藥筒之形式提供。
縮寫清單
AcOH 乙酸
AIBN 2,2'-偶氮雙(2-甲基丙腈)
Atm. 大氣壓
BOC 第三丁氧基羰基
(BOC)2O 二碳酸二第三丁酯
CrO3 氧化鉻(VI)
CDCl3 氘化三氯甲烷
DavePhos 2-二環己基膦基-2'-(N,N-二甲胺基)聯苯
DCM 二氯甲烷/氯化甲烷
DMA N,N-二甲基乙醯胺
DIAD 偶氮二甲酸二異丙酯
DIPEA DIPEA
DMAP 4-二甲胺基吡啶
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
DPPF 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵
ES 電噴霧
Et2O 乙醚
Et3N 三乙胺
EtOH 乙醇(Ethanol)/乙醇(Ethyl alcohol)
EtOAc 乙酸乙酯
H2O 水
H2SO4 硫酸
HATU 2-(1H-7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基六氟磷酸鹽甲銨(2-(1H-7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyl uronium hexafluorophosphate methanaminium)
HBTU O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基六氟磷酸鹽
HCO2H 甲酸
HCl 鹽酸
HOBT 1-羥基苯并三唑
HPLC 高壓液相層析法
RP HPLC 逆相高效液相層析法
IBX 2-二氧碘基苯甲酸
IMS 工業含甲基酒精
KOH 氫氧化鉀
K2CO3 碳酸鉀
LDA 二異丙基胺基鋰
i-PrOH 異丙醇(Isopropanol)/異丙醇(isopropyl alcohol)/丙-2-醇
LCMS 液體層析/質譜分析
LiOH 氫氧化鋰
MgSO4 硫酸鎂
MeOH 甲醇(Methanol)/甲醇(Methyl alcohol)
MW 微波
NaH 氫化鈉
NaCl 氯化鈉
NaOH 氫氧化鈉
Na2SO4 硫酸鈉
Na2CO3 碳酸鈉
NaHCO3 酸性碳酸鈉/碳酸氫鈉
NBS N-溴丁二醯亞胺
NH4Cl 氯化銨
NMP 1-甲基-2-吡咯啶酮
POCl3 氧氯化磷
PhCH3 甲苯
Pd2(dba)3 參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)
PSI 磅/平方吋
RT 室溫
sat. 飽和
SCX-2 預裝填之具有化學鍵結丙基磺酸官能基的基於二氧化矽之Isolute®吸附劑
TBDMS 第三丁基二甲基矽烷基
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
TIPS 三異丙基矽烷基
TLC 薄層層析法
XantPhos 4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃
實例1：(5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-8,9,9-三甲基-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋 啉
步驟1：((1S,4S)-4,7,7-三甲基-3-側氧基-雙環[2.2.1]庚-2-基)-乙酸甲酯
在-78℃下藉由標準程序[二異丙胺(20mL，150mmol)、六甲基磷醯胺(26mL，15mmol)、n-BuLi(150mmol，2.5M己烷溶液)]製備LDA溶液，且於15min內，於5℃在N2氛圍下添加至(-)-樟腦(15.2g，100mmol)於無水THF(50mL)之溶液中。攪拌混合物20min，隨後添加BrCH2COOMe(16.7mL，150mmol)。攪拌反應物0.5h，接著用2N HCl水溶液(100ml)淬滅。分離有機層、用Et2O萃取且用Na2SO4乾燥合併之有機物溶液且在真空中濃縮。粗產物用於下一步驟中。
步驟2：(5S,8S)-8,9,9-三甲基-4,4a,5,6,7,8-六氫-5,8-甲橋 啉-3(2H)-酮
向來自步驟1之產物於EtOH(200mL)之溶液中添加水合肼(30 mL)。將反應物回流12小時，冷卻至環境溫度，在減壓下蒸發，且將殘餘物萃取至DCM中。用H2O及鹽水洗滌有機層、用MgSO4乾燥、過濾且在減壓下蒸發，得到油。藉由二氧化矽層析(EtOAc)進行純化，得到呈白色固體狀之((1S,4S)-4,7,7-三甲基-3-側氧基-雙環[2.2.1]庚-2-基)-乙酸醯肼(未圖示)(10.7g)。LCMS(m/z)225[M+1]+。隨後將醯肼(10.7g，47.8mmol)於NMP(500mL)中之溶液加熱至230℃持續3h，冷卻至室溫且倒入H2O中。用EtOAc萃取水層，且合併有機層、用鹽水及H2O洗滌、用MgSO4乾燥、過濾且在真空中濃縮。藉由二氧化矽層析(1：1之含EtOAc之己烷)進行純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(7.0g，71.1%)。LCMS(m/z)207[M+1]+。
步驟3：(5R,8S)-8,9,9-三甲基-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋 啉-3(2H)-酮
在250℃下加熱來自步驟2之產物(7.0g，34mmol)及Pd/C(2g，10%濕潤)於二苯醚(50mL)中之溶液2h。每半個小時添加Pd/C(1g)直至反應由TLC指示完成。將反應物冷卻至室溫且藉由二氧化矽層析(EtOAc)進行純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(4.2g，60%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.32-12.07(m,1H),6.53(s,1H),2.77(s,1H),2.16-2.03(m,1H),1.92-1.81(m,1H),1.25(ddd,J=26.4,15.5,7.6Hz,2H),1.10(s,3H),0.95(s,3H),0.61(s,3H)。LCMS(m/z)205[M+1]+。
步驟4：(5R,8S)-3-氯-8,9,9-三甲基-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋 啉
在70℃下加熱來自步驟3之產物(6.36g)及POCl3(15mL)4h。將反應物冷卻至環境溫度且倒入飽和NaHCO3水溶液中，且萃取至EtOAc中。用飽和NaHCO3水溶液、水、鹽水洗滌經合併之有機萃取物，用MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由二氧化矽層析(0%至40%之EtOAc-環己烷)進行純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(4.2g，60%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.17(s,1H)；2.91(d,J=4.3 Hz,1H)；2.21(ddt,J=12.5,10.5,4.2Hz,1H)；1.98(ddd,J=12.6,10.5,3.9Hz,1H)；1.43(s,3H)；1.33-1.35(m,1H)；1.18(ddd,J=12.6,9.2,3.9Hz,1H)；1.04(s,3H)；0.58(s,3H)。
步驟5：(5R,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-8,9,9-三甲基-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋 啉
用隔膜密封含有THF(16mL)及0.5M K3PO4(32mL)之燒瓶且藉由使氬氣通過溶液脫氣。以脈衝使用音波處理浴液3分鐘，促進溶液脫氣。在氬氣氛圍下經由注射器將脫氣溶液轉移至含有來自步驟5之產物(1.84g，8.28mmol)、2,6-二氟苯基酉朋酸(4.26g，27mmol)及氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)鈀(II)(210mg，3mol%)之燒瓶中。緊接著將反應燒瓶置放於50℃預加熱之浴液中1h。將反應物冷卻至環境溫度且分配於H2O與EtOAc之間，且用Na2SO4乾燥有機萃取物、過濾且濃縮。藉由二氧化矽層析(0%至20%之EtOAc-環己烷)進行純化，得到呈無色固體狀之標題化合物(1.24g，50%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.38(tt,J=8.4,6.2Hz,1H)；7.30(s,1H)；7.02(t,J=7.9Hz,2H)；2.96(d,J=4.3Hz,1H)；2.21-2.23(m,1H)；2.00-2.01(m,1H)；1.50(s,3H)；1.23-1.25(m,2H)；1.07(s,3H)；0.62(s,3H)。LCMS(m/z，方法B)ES+ 301[M+1]+。
實例2：(5R,8S)-3-(2-氯-6-氟苯氧基)-8,9,9-三甲基-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋 啉
在150℃下加熱(1S,8R)-5-氯-1,11,11-三甲基-3,4-二氮雜-三環[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2,4,6-三烯(49mg，0.22mmol)、2-氯-6-氟苯酚(65mg)、K2CO3(152mg)於DMSO中之溶液24h。添加額外之2-氯-6- 氟苯酚(65mg)且加熱持續5h。將冷卻之反應物分配於H2O與EtOAc之間，萃取，用H2O洗滌合併之有機相、用MgSO4乾燥、過濾、濃縮且藉由使用MeCN-H2O/0.1% HCO2H(50-98%)之梯度的RP HPLC經0.5h純化。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.23(dt,J=8.0,1.6Hz,1H)；7.10-7.11(m,2H)；7.01(s,1H)；2.94(d,J=4.3Hz,1H)；2.20(ddt,J=12.5,10.6,4.2Hz,1H)；1.95-1.96(m,1H)；1.36(s,3H)；1.24-1.25(m,1H)；1.04(s,4H)；0.60(s,3H)。LCMS(m/z，方法B)ES+ 333[M+1]+。
實例3：(5R,8R)-3-(2,6-二氟苯基)-8-(甲氧基甲基)-9,9-二甲基-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋 啉
步驟1：(1R,4S)-7,7-二甲基-2-側氧基-雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯
在0℃下向MeOH(700mL)中逐滴添加亞硫醯二氯(45mL)。添加(-)-酮品酸((-)-ketopinic acid)(24.38g)且完成添加之後移除冷卻浴。攪拌17h之後，在真空中濃縮反應物且藉由二氧化矽層析法純化(含0%至25% EtOAc之環己烷)，得到呈淡棕色油狀之標題化合物(27.27g)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 3.76(s,3H)；2.54(dt,J=18.4,3.9Hz,1H)；2.36-2.38(m,1H)；2.06-2.08(m,3H)；1.80(ddd,J=14.1,9.3,4.7Hz,1H)；1.41-1.43(m,1H)；1.16(s,3H)；1.09(s,3H)。
步驟2：(1S,4S)-1-羥基甲基-7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚-2-酮
藉由標準程序在-78℃下製備LDA溶液[二異丙胺(505mg，5 mmol)、n-BuLi(2mL，5mmol，2.5M己烷溶液)]且使其經0.5h升溫至0℃接著再冷卻至-78℃。於-78℃下在氮氣氛圍下經1分鐘向來自步驟1之產物(980mg，5mmol)於無水THF(10mL)中之溶液中添加LDA溶液，且攪拌40分鐘。添加LiAlH4(2.5mL，5mmol，2M於THF中之溶液)且經1h使反應物升溫至-40℃。在劇烈攪拌下將反應物謹慎地倒入1N HCl水溶液中，萃取至Et2O中，用MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由二氧化矽層析(含0%至23% EtOAc之環己烷)進行純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(492mg)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 3.89(d,J=11.9Hz,1H)；3.65(d,J=11.9Hz,1H)；2.40-2.43(m,1H)；2.02-2.04(m,2H)；1.86-1.88(m,2H)；1.61(ddd,J=13.7,9.2,4.5Hz,1H)；1.39-1.40(m,1H)；1.00(d,J=6.9Hz,6H)。
步驟3：(1S,4S)-1,7,7-三甲基-雙環[2.2.1]庚-2-酮
向來自步驟2之產物(168mg)於無水THF(3mL)中之溶液中添加NaH(48mg，60%油分散液)，隨後在10分鐘後添加MeI(170mg)。攪拌18小時之後，將反應物分配於H2O與EtOAc之間，用Na2SO4乾燥有機相、過濾且在真空中濃縮。藉由二氧化矽層析法純化(含0%至15% EtOAc之環己烷)，得到呈無色油狀之標題化合物，其靜置時結晶(151mg)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 3.51-3.52(m,2H)；3.35(s,3H)；2.38-2.40(m,1H)；1.99-2.02(m,3H)；1.84(d,J=18.3Hz,1H)；1.36(d,J=8.2Hz,2H)；1.05(s,3H)；0.95(s,3H)。
步驟4：(5R,8R)-3-(2,6-二氟苯基)-8-(甲氧基甲基)-9,9-二甲基-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋 啉
以與描述於實例1之步驟1-5中類似之方式使來自步驟3之產物反應，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.38(tt,J=8.4,6.3Hz,1H)；7.32(t,J=1.4Hz,1H)；7.02(t,J=7.9Hz,2H)；4.25(d,J=10.6Hz,1H)；4.02(d,J=10.6Hz,1H)；3.49(s,3H)；2.91(d,J=4.2 Hz,1H)；2.42(ddd,J=12.4,10.6,3.8Hz,1H)；2.27(ddt,J=12.3,10.6,4.1Hz,1H)；1.35-1.36(m,1H)；1.24(ddd,J=12.3,9.2,3.8Hz,1H)；1.19(s,3H)；0.72(s,3H)。LCMS(m/z，方法B)ES+ 331[M+1]+。
實例4：(5S,8R)-3-(2-氟苯基)-9,9-二甲基-8-(1H-吡唑-1-基甲基)-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋 啉
步驟1：(1R,4R)-1-苯甲氧基甲基-7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚-2-酮
向(1R,4R)-1-羥基甲基-7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚-2-酮(3.74g，22.26mmol)於無水THF(50mL)中之溶液中添加氫化鈉(1g，25mmol，60%油分散液)，且在添加溴甲苯(4.28g，25mmol)時，在室溫下攪拌15分鐘。隔夜攪拌之後，用H2O及Et2O稀釋溶液且用MgSO4乾燥有機相、過濾且在真空中濃縮。藉由二氧化矽急驟層析(含0%至5% EtOAc之環己烷)進行純化，得到呈幾乎無色油狀之標題化合物(4.95g)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.28-7.29(m,5H)；4.53(s,2H)；3.62(d,J=4.7Hz,2H)；2.39-2.41(m,1H)；2.04-2.06(m,3H)；1.85(d,J=18.3Hz,1H)；1.37-1.38(m,2H)；1.07(s,3H)；0.95(s,3H)。
步驟2：(1S,8S)-1-苯甲氧基甲基-5-(2-氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮雜三環[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯
以與描述於實例1之步驟1-5中類似之方式使來自步驟1之產物反應，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.11(td,J=7.9,1.9Hz,1H)；7.65(d,J=2.6Hz,1H)；7.34-7.36(m,7H)；7.17(ddd,J=11.5,8.2,1.2Hz,1H)；4.70(s,2H)；4.23(dd,J=84.5,10.5Hz,2H)；2.91(d,J=4.2Hz,1H)；2.48-2.49(m,1H)；2.27(tt,J=11.4,4.0Hz,1H)；1.29-1.31(m,2H)；1.21(s,3H)；0.70(s,3H)。LCMS(m/z，方法A)ES+ 389.3[M+1]+。
步驟3：乙酸(1S,8S)-5-(2-氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮雜-三環[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基甲酯
在AcOH(3mL)中溶解來自步驟2之產物(1.24g，3.19mmol)且添加含33%溴化氫之AcOH(10mL)。在室溫下攪拌所得溶液1h，接著倒入H2O及Et2O中且謹慎地用NaHCO3鹼化。乾燥(MgSO4)有機相、過濾且在真空中蒸發。藉由二氧化矽層析(含0-60% EtOAc之環己烷)進行純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.07g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.14(td,J=7.9,1.9Hz,1H)；7.68(d,J=2.6Hz,1H)；7.42-7.43(m,1H)；7.29(td,J=7.6,1.2Hz,1H)；7.18(ddd,J=11.5,8.2,1.2Hz,1H)；4.80-4.81(m,2H)；2.96(d,J=3.6Hz,1H)；2.26-2.28(m,2H)；2.11(s,3H)；1.43-1.44(m,1H)；1.27-1.29(m,1H)；1.17(s,3H)；0.74(s,3H)。LCMS(m/z，方法A)ES+ 341.3[M+1]+。
步驟4：[(1S,8S)-5-(2-氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮雜-三環[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-甲醇
在MeOH(30mL)及1M NaOH水溶液中溶解來自步驟3之產物(1.02g，3mmol)且在室溫下攪拌1.5h。隨後在真空中蒸發反應物且將殘餘物分配於EtOAc與H2O之間，用Na2SO4乾燥、過濾且蒸發有機相。藉由二氧化矽層析法(含0-70% EtOAc之環己烷)純化粗殘餘物，得到白色固體，用戊烷濕磨得到標題化合物(858mg)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 8.06(td,J=7.8,1.8Hz,1H)；7.69(d,J=2.6Hz,1H)；7.45(dddd,J=8.3,7.4,5.1,1.9Hz,1H)；7.30(td,J=7.6,1.2Hz,1H)；7.19(ddd,J=11.4,8.3,1.2Hz,1H)；4.37(dd,J=11.9,4.7Hz,1H)；4.04(dd,J=11.9,8.9Hz,1H)；3.62(dd,J=8.9,4.8Hz,1H)；2.97(d,J=4.2Hz,1H)；2.29(ddt,J=12.6,10.5,4.2Hz,1H)；2.15(ddd,J=12.8,10.5,3.9Hz,1H)；1.65(ddd,J=12.8,9.3,4.1Hz,1H)；1.30(ddd,J=12.6,9.3,4.0Hz,1H)；1.12(s,3H)；0.74(s,3H)。LCMS(m/z，方法A)ES+ 299.3[M+1]+。
步驟5：三氟-甲磺酸(1S,8S)-5-(2-氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮雜-三環[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基甲酯
在0℃下向來自步驟4之產物於吡啶(0.2mL)及DCM(3mL)中之攪拌溶液中添加三氟甲烷磺酸酐(282mg，1mmol)30分鐘。用H2O及DCM稀釋所得溶液且經由相分離器過濾。在真空中蒸發濾液且藉由二氧化矽層析法純化殘餘物(含0-25% EtOAc之40-60汽油)，得到呈無色膠狀之標題化合物(124mg)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.10(td,J=7.8,1.9Hz,1H)；7.72(d,J=2.5Hz,1H)；7.44-7.46(m,1H)；7.31(td,J=7.6,1.2Hz,1H)；7.19(ddd,J=11.5,8.2,1.2Hz,1H)；5.30(dd,J=79.5,11.0Hz,2H)；3.02(d,J=4.1Hz,1H)；2.39-2.41(m,2H)；1.49-1.51(m,1H)；1.32-1.35(m,1H)；1.24-1.25(m,3H)；0.78(s,3H)。LCMS(m/z，方法A)ES+ 431.1[M+1]+。
步驟6：(5S,8R)-3-(2-氟苯基)-9,9-二甲基-8-(1H-吡唑-1-基甲基)-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋 啉
向咪唑(39mg，0.58mmol)於無水THF(3mL)中之攪拌溶液中添加氫化鈉(23mg，0.58mmol，60%油分散液)且攪拌10分鐘。向來自步驟5之產物(124mg，0.29mmol)於無水THF(2mL)中之溶液中添加所得懸浮液且在60℃下加熱1.5h。冷卻混合物、用EtOAc及H2O稀 釋，用Na2SO4乾燥有機相、過濾且在真空中蒸發。藉由二氧化矽層析(含0-10% MeOH之DCM)純化殘餘物且用1：1之乙醚/40-60汽油濕磨，得到呈白色固體狀之標題化合物(54mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.12(td,J=7.8,1.8Hz,1H)；7.77(s,1H)；7.69(d,J=2.5Hz,1H)；7.43-7.46(m,2H)；7.32(td,J=7.6,1.2Hz,1H)；7.18-7.19(m,1H)；7.03(s,1H)；4.64-4.65(m,2H)；2.97(d,J=4.2Hz,1H)；2.24-2.26(m,1H)；2.09-2.10(m,1H)；1.27-1.29(m,2H)；1.13(s,3H)；0.53(s,3H)。LCMS(m/z，方法B)ES+ 349.2[M+1]+。
實例5：(5R,8R)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋 啉
步驟1：2-(2,6-二氟苯基)-2-側氧基乙醛
在55℃下攪拌二氧化硒(111g，1000mmol)於二噁烷/H2O(500mL/20mL)中之混合物30分鐘，接著添加1-(2,6-二氟苯基)乙酮(156g，1000mmol)。回流混合物20h。使反應物冷卻至室溫且過濾。在減壓下濃縮濾液。在大約1mm汞下藉由分餾純化殘餘物，收集90℃與94℃之間的部分，獲得呈黃色油狀之標題化合物(98.5g，58%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.48(t,J=2.0Hz,1H)；7.79-7.76(m,1H)；7.33-7.29(m,2H)；MS(ESI)：[M+H]+ 171。
步驟2：(1R)-3-[2-(2,6-二氟苯基)-2-側氧基亞乙基]-7,7-二甲基-2-側氧基雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯及(1R)-甲基3-(2-(2,6-二氟苯基)-1-羥基 -2-側氧基乙基)-7,7-二甲基-2-側氧基雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯
於-78℃下在氮氣下向(1R)-7,7-二甲基-2-側氧基雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯(19.6g，100mmol)於無水THF(100mL)中之溶液中逐滴添加LDA(75mL，2M於THF中)。在-78℃下攪拌混合物1小時，接著添加含2-(2,6-二氟苯基)-2-側氧基乙醛(20.4g，120mmol)之THF(50mL)。在-78℃下攪拌混合物1h，且使其升溫至室溫。用1N HCl水溶液(100mL)淬滅反應混合物且在減壓下濃縮。用EtOAc(100mL×3)萃取殘餘物。在減壓下濃縮合併之有機層且藉由二氧化矽層析(1：30之EtOAc於汽油醚中)純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物：(1R)-3-[2-(2,6-二氟苯基)-2-側氧基亞乙基]-7,7-二甲基-2-側氧基雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯，(2.12g，6%)，1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )：δ 7.72-7.66(m,1H),7.29-7.26(m,2H),6.99(s,1H),3.72(s,3H),3.30-3.29(m,1H),2.45-2.39(m,1H),2.24-2.17(m,1H),1.79-1.74(m,1H),1.43-1.38(m,1H),1.07(s,3H),1.03(s,3H)；MS(ESI)：[M+H]+ 349.1；(1R)-3-(2-(2,6-二氟苯基)-1-羥基-2-側氧基乙基)-7,7-二甲基-2-側氧基雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯，(5.51g，15%)，1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )：δ 7.65-7.58(m,1H),7.24-7.20(m,2H),6.27(d,J=7.5Hz,1H),4.63-4.60(m,1H),3.66(s,3H),2.28-2.23(m,1H),2.04-1.97(m,2H),1.87-1.81(m,1H),1.51-1.46(m,1H),1.89(s,3H),0.99(s,3H)；MS(ESI)：[M+H]+ 367.1。
步驟3：(1R)-5-(2,6-氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮雜三環[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-甲酸甲酯
在135℃下加熱(1R)-3-[2-(2,6-二氟苯基)-2-側氧基亞乙基]-7,7-二甲基-2-側氧基雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯(2.09g，6.0mmol)及鹽酸肼(4.08g，60mmol)於丁-1-醇(100mL)中之混合物20小時。在減壓下濃縮反應混合物。在H2O(100mL)中溶解殘餘物且用EtOAc(20mL× 3)萃取。在減壓下濃縮合併之有機部分且藉由二氧化矽層析(3：1之汽油醚/EtOAc)純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(1.78g，84%)。MS(ESI)：[M+H]+ 345.1。
遵循如上所述之程序且以(1R)-3-(2-(2,6-二氟苯基)-1-羥基-2-側氧基乙基)-7,7-二甲基-2-側氧基雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯(5.49g，15mmol)為起始物質，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(4.39g，84%)。MS(ESI)：[M+H]+ 345.1。
步驟4：(1R)-5-(2,6-氟苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮雜三環[6.2.1.02,7]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-甲酸
在30℃下加熱來自步驟3之產物(5.16g，15mmol)及LiOH單水合物(0.84g，63.5mmol)於THF/H2O(50mL/5mL)中之混合物20小時。使反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。在H2O(100mL)中溶解殘餘物，且緩慢添加1N HCl水溶液直至達至pH 3。用EtOAc(20mL×3)萃取混合物且在減壓下濃縮合併之有機部分，獲得呈黃色固體狀之標題化合物(4.21g，85%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )：δ 12.88(s,1H),7.75(s,1H),7.65-7.59(m,1H),7.32-7.29(m,1H),3.16-3.15(m,1H),2.61-2.54(m,1H),2.32-2.27(m,1H),1.52-1.47(m,1H),1.18-1.13(m,overlap,4H),0.79(s,3H)；MS(ESI)：[M+H]+ 331.1。
步驟5：(1R,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮雜-三環[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-甲酸N'-乙醯基-醯肼
向來自步驟4之產物及DMF(1滴)於DCM(5mL)中之溶液中添加乙二醯氯(85mg，0.67mmol)，且攪拌30分鐘之後在真空中蒸發且與PhCH3共沸。在DCM(5mL)中溶解殘餘物且添加乙醯肼(37mg，0.5mmol)及Et3N(101mg，1mmol)，攪拌混合物1小時。添加DCM及H2O且經由相分離器過濾混合物，且在真空中蒸發濾液，得到呈黃色油狀之標題化合物(133mg)。LCMS(m/z，方法A)ES+ 387.2[M+1]+。
步驟6：(5R,8R)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋 啉
在85℃下攪拌並加熱來自步驟5之產物(130mg，0.33mmol)及POCl3(178mg，1.33mmol)於PhCH3(4mL)中之溶液18h，隨後冷卻且在真空中蒸發。在EtOAc及H2O中溶解殘餘物且用Na2SO4乾燥、過濾且蒸發有機相。藉由二氧化矽層析(含20-100% EtOAc之環己烷)純化殘餘物且用1：1之Et2O/環己烷濕磨，得到呈白色固體狀之標題化合物(43mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.40-7.43(m,2H)；7.05(t,J=7.9Hz,2H)；3.17(d,J=4.2Hz,1H)；2.94-2.99(m,1H)；2.61(s,3H)；2.46(t,J=11.4Hz,1H)；1.96(ddd,J=13.2,9.2,4.2Hz,1H)；1.37-1.43(m,1H)；1.19(s,3H)；0.93(s,3H)。LCMS(m/z，方法B)369.2[M+1]+。
實例6：吖丁啶-1-基[(5S,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氫-5,8-甲橋 啉-8(5H)-基]甲酮
步驟1：(1S,8S)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮雜-三環[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-甲酸
使用CrO3(2.67g)於濃H2SO4(2.3mL)及H2O(10mL)中之溶液製備瓊斯試劑(Jones reagent)溶液。向[(5S,8S)-3-(2-氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氫-5,8-甲橋啉-8(5H)-基]甲醇(525mg)於丙酮(30mL)中之冰-冷溶液中添加瓊斯試劑(1.8mL)且攪拌反應物1h。添加MeOH(2mL)且蒸發反應物，在H2O-EtOAc中溶解殘餘物且用2M KOH水溶液成鹼性。分離鹼相且用AcOH酸化，萃取至EtOAc中且過濾。用Na2SO4乾 燥有機濾液、過濾、蒸發，接著與PhCH3共沸，得到呈粉紅色固體狀之標題化合物(424mg)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.47-7.50(m,2H)；7.08(t,J=8.1Hz,2H)；3.10(d,J=4.1Hz,1H)；2.71-2.78(m,1H)；2.50(t,J=11.3Hz,1H)；1.76-1.83(m,1H)；1.44(s,4H)；0.80(s,3H)。LCMS(m/z，方法A)ES+ 331[M+1]+。
步驟2：吖丁啶-1-基[(5S,8S)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-6,7-二氫-5,8-甲橋 啉-8(5H)-基]甲酮
使來自步驟1之產物(36mg)與含乙二醯氯(1mL)及DMF(1滴)之DCM(5ml)合併，且在23℃下攪拌30分鐘之後在真空中蒸發，且與PhCH3共沸，得到(1S,8S)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮雜-三環[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-羰基氯化物(未圖示)，使其在DCM(1mL)中溶解且添加吖丁啶(30μL)。18h之後，將反應物分配於H2O與EtOAc之間，用Na2SO4乾燥有機相且在真空中濃縮。藉由二氧化矽層析(含0%至60% EtOAc之環己烷)進行純化且用Et2O濕磨，得到呈無色固體狀之標題化合物(16mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.40-7.41(m,2H)；7.04(t,J=8.0Hz,2H)；4.78-4.81(m,1H)；4.38(q,J=7.9Hz,1H)；4.23-4.27(m,1H)；4.12-4.16(m,1H)；2.93(d,J=4.2Hz,1H)；2.58(ddd,J=12.6,10.5,4.0Hz,1H)；2.28-2.34(m,3H)；1.73-1.74(m,1H)；1.27(s,4H)；0.98(s,3H)。LCMS(m/z，方法B)ES+ 370[M+1]+。
實例7：(5S,8S)-3-(2-氟苯基)-8-(2-甲氧基乙基)-9,9-二甲基-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋 啉
步驟1：[(1S,8S)-5-(2-氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮雜-三環[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-乙腈
在80℃下攪拌且加熱三氟甲磺酸(1S,8S)-5-(2-氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮雜-三環[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基甲酯(717mg，1.66mmol)及氰化鈉(123mg，2.5mmol)於CH3CN(10mL)中之混合物20h，隨後冷卻，用EtOAc及H2O稀釋，用Na2SO4乾燥有機相、過濾且在真空中蒸發。藉由二氧化矽層析法(含0-40% EtOAc之環己烷)進行純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(448mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.11(td,J=7.9,1.8Hz,1H)；7.70(d,J=2.5Hz,1H)；7.45(dddd,J=8.3,7.4,5.1,1.9Hz,1H)；7.30(td,J=7.6,1.2Hz,1H)；7.19(ddd,J=11.5,8.3,1.2Hz,1H)；3.42(d,J=17.7Hz,1H)；3.03(d,J=4.2Hz,1H)；2.87(d,J=17.7Hz,1H)；2.46(ddd,J=12.4,10.5,3.7Hz,1H)；2.35-2.36(m,1H)；1.51-1.52(m,1H)；1.34(ddd,J=12.5,9.3,3.7Hz,1H)；1.28(s,3H)；0.72(s,3H)。LCMS(m/z，方法A)ES+ 308.3[M+1]+。
步驟2：[(1S,8S)-5-(2-氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮雜-三環[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-乙酸
在EtOH(8mL)及4M KOH水溶液(8mL)中溶解來自步驟1之產物 (177mg，0.58mmol)且在90℃下加熱26h，接著在室溫下保持靜置4天，隨後在真空中蒸發。在Et2O及H2O中溶解殘餘物，且分離水相、用AcOH酸化且用EtOAc萃取。用Na2SO4乾燥有機相、過濾、在真空中蒸發且與PhCH3共沸，得到呈無色膠狀之標題化合物(181mg)。1H NMR(300MHz,CDCl3：δ 8.05(t,J=7.7Hz,1H)；7.84(s,1H)；7.49-7.53(m,1H)；7.34(t,J=7.4Hz,1H)；7.18-7.21(m,1H)；3.15(d,J=13.9Hz,1H)；2.70(d,J=14.1Hz,1H)；2.32-2.35(m,1H)；2.10(s,2H)；1.58(t,J=10.0Hz,1H)；1.33-1.39(m,1H)；1.14(s,3H)；0.69(s,3H)。LCMS(m/z，方法A)ES+ 327.2[M+1]+。
步驟3：2-[(1S,8S)-5-(2-氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮雜-三環[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-乙醇
在0℃下向來自步驟2之產物(124mg，0.38mmol)於無水THF中之溶液中添加1M THF：硼烷錯合物溶液(0.76mL)且攪拌2h。藉由添加H2O及EtOAc淬滅反應物。用Na2SO4乾燥有機相、過濾、在真空中蒸發，且在MeOH中溶解殘餘物且攪拌1h之後在真空中蒸發。藉由二氧化矽層析(含10-60% EtOAc之環己烷)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(51mg)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.05(t,J=7.8Hz,1H)；7.70(s,1H)；7.42-7.47(m,1H)；7.22-7.24(m,2H)；4.02-4.15(m,2H)；3.03(d,J=4.2Hz,1H)；2.22-2.33(m,2H)；1.95-2.04(m,1H)；1.84(d,J=14.8Hz,1H)；1.62(t,J=10.8Hz,1H)；1.26-1.46(m 1H)；1.06(s,3H)；0.67(s,3H)。LCMS(m/z，方法A)ES+ 313.2[M+1]+。
步驟4：(5S,8S)-3-(2-氟苯基)-8-(2-甲氧基乙基)-9,9-二甲基-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋 啉
向來自步驟3之產物(51mg，0.16mmol)於無水THF(3mL)中之溶液中添加氫化鈉(10mg，0.25mmol，60%油分散液)，且在添加碘甲烷(48mg，0.33mmol)時，在室溫下攪拌10分鐘。額外攪拌混合物2 h，在55℃下加熱5h，接著冷卻至室溫且用EtOAc及H2O稀釋。用Na2SO4乾燥有機相、過濾、在真空中蒸發，且藉由二氧化矽層析(含0-30% EtOAc之環己烷)且接著(含0-40%甲基第三丁基醚之環己烷)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(33mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.14(td,J=7.9,1.9Hz,1H)；7.64(d,J=2.6Hz,1H)；7.42(dddd,J=8.2,7.4,5.1,1.9Hz,1H)；7.28-7.29(m,1H)；7.17(ddd,J=11.5,8.2,1.2Hz,1H)；4.28(td,J=9.2,5.4Hz,1H)；3.85(td,J=9.1,6.1Hz,1H)；3.43(s,3H)；2.92(d,J=4.2Hz,1H)；2.37-2.38(m,1H)；2.23-2.24(m,1H)；2.12(ddd,J=12.6,10.5,3.8Hz,1H)；1.91(ddd,J=13.5,9.3,6.1Hz,1H)；1.44(ddd,J=12.7,9.2,3.9Hz,1H)；1.24-1.26(m,1H)；1.08(s,3H)；0.65(s,3H)。LCMS(m/z，方法B)ES+ 327.2[M+1]+。
實例8：(5R,8R)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(1,2,4-噁二唑-3-基甲基)-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋 啉
步驟1：2-[(1R,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮雜-三環[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-1-甲基-亞乙胺
在80℃下攪拌[(1R,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮雜-三環[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2,4,6-三烯-1-基]-乙腈(625mg，1.92mmol)及50%羥胺水溶液(0.4mL，6mmol)於EtOH(15mL)中之溶液7h，靜置冷卻隔夜，接著在真空中蒸發。在EtOAc及H2O中溶解殘餘物，用Na2SO4乾燥有機相、過濾且蒸發，得到呈黃色泡沫狀之標題化合物(681mg)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.24-7.25(m,2H)；6.89 (t,J=8.0Hz,2H)；2.85(d,J=3.9Hz,1H)；2.76(d,J=14.3Hz,1H)；2.24(d,J=14.3Hz,1H)；2.06-2.09(m,2H)；1.29-1.31(m,1H)；1.09(t,J=7.1Hz,1H)；0.96(s,3H)；0.49(s,3H)。LCMS(m/z，方法A)ES+ 359.2[M+1]+。
步驟2：(5R,8R)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(1,2,4-噁二唑-3-基甲基)-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋 啉
在原甲酸三乙酯(3mL)中溶解來自步驟1之產物(179mg，0.5mmol)及對甲苯磺酸吡啶鎓(10mg，0.04mmol)且在110℃下加熱2h，接著冷卻且在真空中蒸發。藉由二氧化矽層析(含0-40% EtOAc之DCM)純化殘餘物，隨後用1：1之Et2O/環己烷濕磨，得到呈白色固體狀之標題化合物(79mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.69(s,1H)；7.39(tt,J=8.4,6.3Hz,1H)；7.34(t,J=1.4Hz,1H)；7.03(t,J=8.0Hz,2H)；3.61(dd,J=182.4,15.3Hz,2H)；2.94(d,J=4.3Hz,1H)；2.48(ddd,J=13.0,10.5,4.0Hz,1H)；2.24(ddt,J=12.7,10.5,4.3Hz,1H)；1.66(ddd,J=13.0,9.3,4.2Hz,1H)；1.28-1.29(m,1H)；0.93(s,3H)；0.76(s,3H)。LCMS(m/z，方法B)ES+ 369.3[M+1]+。
實例9：3'-(2-氟苯基)-8'-(甲氧基甲基)-5',6',7',8'-四氫螺[環丙烷-1,9'-[1,2]二氮雜[5,8]甲橋 啉]
步驟1：1-(甲氧基甲基)螺[雙環[2.2.1]庚烷-7,1'-環丙]-2-酮
在0℃下用NaH(301mg，7.53mmol，含60%分散液之油)處理1- (羥甲基)螺[雙環[2.2.1]庚烷-7,1'-環丙]-2-酮(1.0g，6.02mmol；J.Org.Chem. 2002,67,3682)於無水THF(10mL)中之溶液，且在0℃下攪拌20分鐘。添加碘甲烷(562μL，9.03mmol)且1小時之後用飽和NH4Cl水溶液淬滅反應物且用EtOAc萃取。用H2O、鹽水洗滌合併之有機萃取物，用Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由二氧化矽層析法(含0-20% EtOAc之環己烷)純化殘餘物，獲得呈無色油狀之標題化合物(794mg)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 3.38(s,2H),3.27(s,3H),2.44-2.34(m,1H),2.10-2.02(m,1H),2.01-1.95(m,1H),1.88-1.83(m,1H),1.56-1.44(m,3H),0.77-0.72(m,2H),0.56-0.40(m,2H)。LCMS(m/z，方法A)ES+ 181.2[M+1]+。
步驟2：[4-(甲氧基甲基)-3-側氧基螺[雙環[2.2.1]庚烷-7,1'-環丙]-2-基]膦酸二乙酯
於-78℃下在氮氣氛圍下於無水THF(2.5mL)中溶解來自步驟1之產物(220mg，1.22mmol)，且用LDA(671μL，1.34mmol，2M於THF/庚烷/乙苯中之溶液)處理且攪拌45分鐘。添加氯磷酸二乙酯(194μL，1.34mmol)且在0℃下攪拌混合物1小時，接著將其再冷卻至-78℃且用另一份LDA(1.34mL，2.68mmol，2M於THF/庚烷/乙苯中之溶液)處理。在環境溫度下攪拌反應物1小時，接著用飽和NH4Cl水溶液淬滅且用EtOAc(2×)萃取。用H2O、鹽水洗滌合併之有機萃取物，用Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由二氧化矽層析(含0-100% EtOAc之環己烷)純化殘餘物，得到呈淺黃色油狀之標題化合物(271mg)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 4.33-4.07(m,4H),3.47-3.32(m,2H),3.28-3.25(m,3H),3.02(dd,J=24.4,4.3Hz,0.75H),2.70(d,J=26.1Hz,0.25H),2.39-1.83(m,3H),1.65-1.47(m,2H),1.38-1.30(m,6H),0.84-0.76(m,2H),0.55-0.50(m,2H)。LCMS(m/z，方法A)ES+ 317.2[M+1]+。
步驟3：2-[4-(甲氧基甲基)-3-側氧基螺[雙環[2.2.1]庚烷-7,1'-環丙]-2-亞基]乙酸乙酯
於-78℃下在氮氣氛圍下用正丁基鋰(2.5M己烷溶液，140μL，348μmol)處理來自步驟2之產物(100mg，316μmol)於無水THF(2.5mL)中之溶液，且攪拌冷卻1小時。添加乙醛酸乙酯(69μL，0.348μmol，約50%於甲苯中之溶液)且15分鐘之後使混合物升溫至環境溫度，攪拌2小時，接著用飽和NH4Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取。用H2O、鹽水洗滌合併之有機萃取物，用Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由二氧化矽層析(含0%至20% EtOAc之環己烷)純化殘餘物，獲得呈淺黃色油狀之標題化合物(66mg)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.37(d,J=1.0Hz,1H),4.22(q,J=7.1Hz,2H),3.44(dd,J=18.0,10.5Hz,2H),3.22-3.28(m,4H),2.23-2.01(m,2H),1.69-1.48(m,2H),1.30(t,J=7.1Hz,3H),0.86-0.78(m,1H),0.74-0.66(m,1H),0.58-0.44(m,2H)。LCMS(m/z，方法A)ES+ 265.2[M+1]+。
步驟4：8'-(甲氧基甲基)-5',6',7',8'-四氫螺[環丙烷-1,9'-[1,2]二氮雜[5,8]甲橋 啉]-3'-醇
在密封試管中於回流下加熱來自步驟3之產物(105mg，397μmol)及水合肼(228μL，3.97mmol)於AcOH(250μL)及EtOH(IMS級，2.5mL)中之混合物18小時。用EtOAc稀釋經冷卻之混合物、用H2O及鹽水洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾且在真空中濃縮，得到呈無色殘餘物之產物，其不經純化用於下一步驟中(87mg)。LCMS(m/z，方法A)ES+ 233.2[M+1]+。
步驟5：3'-氯-8'-(甲氧基甲基)-5',6',7',8'-四氫螺[環丙烷-1,9'-[1,2]二氮雜[5,8]甲橋 啉]
在80℃下加熱來自步驟4之粗產物(85mg，366μmol)及POCl3(341μL，3.66mmol)於PhCH3(3mL)中之混合物2小時。用EtOAc稀釋 經冷卻之混合物，用飽和NaHCO3水溶液、H2O、鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由二氧化矽層析(含0-50% EtOAc之環己烷)純化殘餘物，獲得呈淺黃色殘餘物之標題化合物(34mg)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.20(s,1H),3.92(dd,J=59.8,10.6Hz,2H),3.39(s,3H),2.71(d,J=3.8Hz,1H),2.37-2.22(m,2H),1.44-1.33(m,2H),0.95-0.87(m,1H),0.75-0.66(m,1H),0.52-0.39(m,2H)。LCMS(m/z，方法A)ES+ 251.2[M+1]+。
步驟6：3'-(2-氟苯基)-8'-(甲氧基甲基)-5',6',7',8'-四氫螺[環丙烷-1,9'-[1,2]二氮雜[5,8]甲橋 啉]
使來自步驟5之產物(50mg，200μmol)、2-氟苯基酉朋酸(84mg，600μmol)、肆(三苯膦)鈀(0)(23mg，20.0μmol)及K2CO3(300μL，600μmol，2M水溶液)於PhCH3(2mL)及EtOH(IMS級，2mL)中之混合物脫氣，用氮氣淨化且在80℃下加熱1小時。將經冷卻之混合物分配於1M NaOH水溶液與EtOAc之間。用H2O鹽水洗滌有機相、用Na2SO4乾燥、過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(含0-40% EtOAc之環己烷)進行純化，隨後用戊烷濕磨，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(34mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.11(td,J=7.9,1.9Hz,1H),7.65(d,J=2.6Hz,1H),7.45-7.39(m,1H),7.30-7.26(m,1H),7.20-7.13(m,1H),4.00(dd,J=72.6,10.5Hz,2H),3.43(s,3H),2.77(d,J=3.8Hz,1H),2.37-2.24(m,2H),1.49-1.38(m,2H),0.94-0.88(m,1H),0.77-0.71(m,1H),0.53-0.44(m,2H)。LCMS(m/z，方法B)ES+ 311.1[M+1]+
實例10：乙酸(5S,7S,8R)-3-(2-氟苯基)-8,9,9-三甲基-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋 啉-7-酯
步驟1：乙酸(1S,2S,4S)-1,7,7-三甲基-5,6-二側氧基-雙環[2.2.1]庚-2-酯
在1,4-二噁烷(90mL)及H2O(9mL)中溶解(1S,2S,4S)-1,7,7-三甲基-5-側氧基-雙環[2.2.1]庚-2-酯(12.04g，57.33mmol；Can.J.Chem. 1979,733)之混合物且添加二氧化硒(19.09g，172mmol)。在105℃下攪拌且加熱所得混合物48h，隨後冷卻至環境溫度且在真空中蒸發。在EtOAc/H2O中溶解殘餘物，且用Na2SO4乾燥有機部分、過濾且在真空中蒸發。藉由二氧化矽層析(含0-100% DCM之環己烷)純化殘餘物，隨後再層析(含0-25% EtOAc之環己烷)，得到呈橙色固體狀之標題化合物(3.31g)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 4.86(dd,J=7.3,4.7Hz,1H)；2.85(dd,J=4.6,1.4Hz,1H)；2.30-2.31(m,2H)；2.10(s,3H)；1.26(s,3H)；1.10(s,3H)；0.94(s,3H)。
步驟2：乙酸(1S,2S,4S)-5-[2-(2-氟-苯基)-2-側氧基-亞乙基]-1,7,7-三甲基-6-側氧基-雙環[2.2.1]庚-2-酯
向[2-(2-氟-苯基)-2-側氧基-乙基]-膦酸二甲酯(6.43g，26.16mmol)於第三丁醇(120mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(2.93g，26.16mmol)，且在室溫下攪拌30分鐘。添加來自步驟1之產物且在90℃下加熱混合物2h，接著冷卻至環境溫度且在真空中蒸發。在EtOAc/H2O中溶解殘餘物，且用Na2SO4乾燥有機層、過濾且在真空中蒸發。藉由二氧化矽層析法(含0-20% EtOAc之40-60汽油)進行純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(4.19g)。LCMS(m/z，方法A)ES+ 345.3[M+1]+。
步驟3：乙酸(5S,7S,8R)-3-(2-氟苯基)-8,9,9-三甲基-5,6,7,8-四氫-5,8-甲 橋 啉-7-酯
在90℃下攪拌且加熱來自步驟2之產物(4.18g，12.15mmol)、水合肼(10mL)、AcOH(20mL)、EtOH(90mL)及H2O(15mL)之混合物41h，接著冷卻至環境溫度且在真空中蒸發。在EtOAc/H2O中溶解殘餘物，且用Na2SO4乾燥有機層、過濾且在真空中蒸發。藉由二氧化矽層析(首先含0-20% EtOAc之DCM，接著含0-40% EtOAc之40-60汽油)進行純化，得到呈無色膠狀之標題化合物，其在靜置時結晶(1.17g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.11(td,J=7.9,1.9Hz,1H)；7.62(d,J=2.5Hz,1H)；7.43(dddd,J=8.3,7.4,5.1,1.9Hz,1H)；7.29(td,J=7.6,1.2Hz,1H)；7.17(ddd,J=11.5,8.2,1.2Hz,1H)；4.76(dd,J=7.7,3.6Hz,1H)；3.06(d,J=4.1Hz,1H)；2.19(dt,J=13.8,3.9Hz,1H)；2.12(s,3H)；2.05-2.06(m,1H)；1.49(s,3H)；1.29(s,3H)；0.68(s,3H)。LCMS(m/z，方法B)ES+ 341.3[M+1]+
實例11：(5R,8R)-9-(溴甲基)-3-(2-氟苯基)-8,9-二甲基-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋 啉
以與描述於實例1中類似之方式使(1R,4R)-7-溴甲基-1,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚-2-酮(T.Money,Natural Product Reports 1985,253)反應，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.12(td,J=7.9,1.9Hz,1H)；7.68(d,J=2.5Hz,1H)；7.42-7.43(m,1H)；7.29(td,J=7.6,1.2Hz,1H)；7.18(ddd,J=11.5,8.2,1.2Hz,1H)；3.67-3.69(m,1H)；3.35(t,J=2.1Hz,2H)；2.21-2.22(m,1H)；2.05-2.06(m,1H)；1.54(d,J=3.1Hz,3H)；1.47-1.48(m,1H)；1.33(ddd,J=12.9,9.4,3.7Hz,1H)；0.81(s,3H)。LCMS(m/z，方法B)ES+ 362[M+1]+。
實例12：乙酸[(5R,8R)-3-(2-氟苯基)-8,9-二甲基-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋 啉-9-基]甲酯
向乙酸銫(0.12g)於無水DMF(0.75mL)中之混合物中添加(5R,8R)-9-(溴甲基)-3-(2-氟苯基)-8,9-二甲基-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋啉(200mg)於無水DMF(0.75mL)中之溶液，且在110℃下加熱反應物20h。使反應物冷卻至環境溫度且分配於H2O與EtOAc之間，用H2O、鹽水洗滌有機部分，用MgSO4乾燥，過濾且蒸發。藉由二氧化矽層析法(含0%至40% EtOAc之環己烷)進行純化，得到呈膠狀之標題化合物(50mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.13(td,J=7.9,1.9Hz,1H)；7.66(d,J=2.6Hz,1H)；7.42-7.43(m,1H)；7.29(td,J=7.6,1.2Hz,1H)；7.18(ddd,J=11.5,8.2,1.2Hz,1H)；4.26(d,J=11.3Hz,1H)；4.07(d,J=11.3Hz,1H)；3.23(d,J=4.2Hz,1H)；2.24-2.25(m,1H)；2.13(s,3H)；2.06-2.07(m,1H)；1.55(s,3H)；1.47-1.48(m,1H)；1.29-1.30(m,1H)；0.72(s,3H)。LCMS(m/z，方法B)ES+ 341[M+1]+。
實例13：(1R,8S,10R)-5-(2-氟-苯基)-1,11,11-三甲基-3,4-二氮雜-三環[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2,4,6-三烯-10-甲醯胺
步驟1及2：(1R,2R,4S)-1,7,7-三甲基-雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸
遵循與概述於Synlett 1992,12,992中之二步合成法類似之方案使α-蘋烯轉化為(1R,2R,4S)-1,7,7-三甲基-雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸。
步驟3：(1R,2R,4S)-1,7,7-三甲基-雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸甲酯
在回流下加熱來自步驟1之產物(16.4g，90.0mmol)及濃H2SO4(12mL)於MeOH(120mL)中之混合物24小時。使混合物冷卻至環境溫度且在真空中濃縮。在EtOAc中吸收殘餘物，用飽和NaHCO3水溶液、H2O、鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥且在真空中濃縮，得到呈淺黃色油狀之標題化合物(14.4g)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 3.68(s,3H),2.66(dd,J=11.2,4.9Hz,1H),1.95-1.84(m,1H),1.76-1.64(m,3H),1.40-1.26(m,3H),0.98(s,3H),0.88(s,3H),0.88(s,3H)。
步驟4：(1R,2R,4S)-1,7,7-三甲基-5-側氧基-雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸甲 酯
在AcOH(50mL)中溶解來自步驟3之產物(4.75g，24.2mmol)，且用CrO3(7.26g，72.6mmol)逐份處理，接著在75℃下加熱18小時。添加另一份CrO3(2.42g，24.2mmol)且加熱持續24小時。使經冷卻之混合物在環境溫度下靜置3天，倒至H2O上且用EtOAc萃取。用H2O(2×)、飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌合併之有機萃取物，用Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。藉由二氧化矽層析法(含0-35% EtOAc之環己烷)進行純化，得到呈無色油狀之標題化合物(1.51g)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 3.71(s,3H),2.94-2.86(m,1H),2.25-1.90(m,5H),1.15(s,3H),1.01(s,3H),0.96(s,3H)。LCMS(m/z，方法A)ES+ 211.2[M+1]+。
步驟5：(1R,2R,4S)-1,7,7-三甲基-5,6-二側氧基-雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸甲酯
在回流下加熱來自步驟4之產物及二氧化硒(1.57g，14.27mmol)於溴苯(10mL)中之混合物18小時。使混合物冷卻至環境溫度，經由用EtOAc洗滌之Celite®過濾，且在真空中濃縮濾液。藉由二氧化矽層析(含0-40% EtOAc之環己烷)純化殘餘物，得到呈鮮黃色固體狀之標題化合物(1.30g)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 3.65(s,3H),3.02(dd,J=11.3,4.8Hz,1H),2.69(d,J=5.3Hz,1H),2.47(m,1H),2.08(dd,J=14.2,4.8Hz,1H),1.17(s,3H),1.11(s,3H),0.93(s,3H)。LCMS(m/z，方法A)ES+ 247.2[M+Na]+。
步驟6：(1R,2R,4S)-5-[2-(2-氟-苯基)-2-側氧基-乙-(Z)-亞基]-1,7,7-三甲基-6-側氧基-雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸甲酯
用第三丁醇鉀(1.03mL，1.03mmol，1M於第三丁醇中之溶液)處理[2-(2-氟-苯基)-2-側氧基-乙基]-膦酸二甲酯(252mg，1.03mmol)於第三丁醇(2mL)中之溶液，且在環境溫度下攪拌20分鐘。一次性添 加來自步驟5之產物(115mg，513μmol)且在回流下加熱混合物3小時。使混合物冷卻至環境溫度，且用EtOAc稀釋，用H2O、鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。藉由二氧化矽層析(含0-35% EtOAc之環己烷)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(141mg)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.82(td,J=7.6,1.9Hz,1H),7.58-7.49(m,1H),7.37(d,J=3.8Hz,1H),7.28-7.22(m,1H),7.15(dd,J=10.9,8.3Hz,1H),3.63(m,4H),2.92(dd,J=11.1,4.6Hz,1H),2.54-2.43(m,1H),1.97(dd,J=13.3,4.6Hz,1H),1.12(m,3H),1.06(s,3H),0.83(s,3H)。LCMS(m/z，方法A)ES+ 345.2[M+1]+。
步驟7：(1R,2R,4S)-5-[2-(2-氟-苯基)-2-亞肼基-乙-(Z)-亞基]-1,7,7-三甲基-6-側氧基-雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸甲酯
在環境溫度下攪拌來自步驟6之產物(1.02g，2.96mmol)、AcOH(420μL，7.40mmol)及水合肼(424μL，7.40mmol)於MeOH(25mL)中之溶液18小時。隨後在真空中將混合物濃縮至低量，且分配於EtOAc與H2O之間。用鹽水洗滌有機相、用Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。藉由二氧化矽層析(含0-60% EtOAc之環己烷)純化殘餘物，得到呈黃色殘餘物之標題化合物(835mg)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.50-7.43(m,1H),7.37-7.01(m,4H),5.90(br s,2H),3.68-3.60(m,3H),2.85-2.71(m,1H),2.27-1.74(m,3H),1.09-1.02(m,3H),0.91-0.70(m,6H)。LCMS(m/z，方法A)ES+ 359.3[M+1]+。
步驟8：(1R,8S,10R)-5-(2-氟-苯基)-1,11,11-三甲基-3,4-二氮雜-三環[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2,4,6-三烯-10-甲酸甲酯
使用迪恩斯塔克裝置(Dean-Stark apparatus)在回流下加熱來自步驟7之產物(900mg，2.51mmol)於二甲苯(10mL)中之溶液4天。在真空中濃縮經冷卻之混合物且藉由二氧化矽層析法(含0-75% EtOAc之環己烷)純化，獲得呈淺橙色泡沫狀之標題化合物(496mg)。1H NMR (300MHz,CDCl3)δ 8.17(td,J=7.9,1.9Hz,1H),7.71(d,J=2.4Hz,1H),7.46-7.37(m,1H),7.30-7.24(m,1H),7.21-7.12(m,1H),3.52(s,3H),3.15(dd,J=9.9,4.3Hz,1H),3.03(d,J=4.3Hz,1H),2.50-2.39(m,1H),1.78(dd,J=13.0,4.3Hz,1H),1.60(s,3H),1.12(s,3H),0.63(s,3H)。LCMS(m/z，方法A)ES+ 341.2[M+1]+。
步驟9：(1R,8S,10R)-5-(2-氟-苯基)-1,11,11-三甲基-3,4-二氮雜-三環[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2,4,6-三烯-10-甲酸
用1M NaOH水溶液(441μL，441μmol)處理來自步驟8之產物(50mg，147μmmol)於MeOH(5ml)中之溶液，且在50℃下加熱5小時。使混合物冷卻至環境溫度且在真空中濃縮至低量，隨後用H2O稀釋。用EtOAc洗滌溶液，使用1M HCl水溶液酸化至pH 1-2且萃取至EtOAc中(2×)。用鹽水洗滌合併之有機萃取物，用Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。藉由二氧化矽層析法(含0-10% MeOH之DCM)純化殘餘物，隨後用Et2O/戊烷濕磨，獲得呈淺黃色固體狀之標題化合物(32mg，67%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.08(td,J=7.9,1.8Hz,1H),7.70(d,J=2.5Hz,1H),7.36(m,1H),7.20(td,J=7.6,1.2Hz,1H),7.11(m,1H),3.24(dd,J=9.8,4.4Hz,1H),3.03(d,J=4.3Hz,1H),2.49-2.40(m,1H),1.81(dd,J=13.0,4.4Hz,1H),1.73(s,3H),1.15(s,3H),0.64(s,3H)。LCMS(m/z，方法A)ES+ 327.2[M+1]+。
步驟10：(1R,8S,10R)-5-(2-氟-苯基)-1,11,11-三甲基-3,4-二氮雜-三環[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2,4,6-三烯-10-羰基氯化物
相繼用乙二醯氯(661mg，5.21mmol)及DMF(1滴)處理來自步驟9之產物(340mg，1.04mmol)於DCM(5mL)中之溶液，且在環境溫度下攪拌1小時。在真空中濃縮反應混合物，得到標題化合物，其即將使用。
步驟11：(1R,8S,10R)-5-(2-氟-苯基)-1,11,11-三甲基-3,4-二氮雜-三環 [6.2.1.0*2,7*]十一碳-2,4,6-三烯-10-甲醯胺
用氫氧化銨(1mL)逐滴處理來自步驟10之產物(240mg，696μmol)於CH3CN(5mL)中之溶液，且在環境溫度下攪拌30分鐘。在真空中濃縮混合物，在DCM中溶解，用H2O、鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。藉由二氧化矽層析(含0-10% MeOH之DCM)純化殘餘物，隨後用Et2O濕磨，獲得呈淺黃色固體狀之標題化合物(218mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.16(td,J=7.9,1.8Hz,1H),7.72(d,J=2.4Hz,1H),7.46-7.39(m,1H),7.31-7.25(m,1H),7.20-7.13(m,1H),5.63(br s,1H),5.26(br s,1H),3.10-3.02(m,2H),2.62-2.53(m,1H)1.70(dd,J=13.1,4.7Hz,1H),1.62(s,3H),1.14(s,3H),0.64(s,3H)。LCMS(m/z，方法A)ES+ 326.1[M+1]+。
實例14：(5S,8R)-3-(2-氟苯基)-9,9-二甲基-8-(1H-吡唑-1-基甲基)-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋 啉
步驟1：[(1R,8S)-5-(2-氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮雜-三環[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基]-胺基甲酸第三丁酯
在85℃下攪拌且加熱(1R,8R)-5-(2-氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮雜-三環[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2,4,6-三烯-1-甲酸(1.94g，5.88mmol)、二苯基磷醯基疊氮化合物(1.89g，6.85mmol)、及Et3N(773mg，7.65mmol)於第三丁醇(30mL)中之混合物，歷時18h，隨後使其冷卻至環境溫度且在真空中蒸發。藉由二氧化矽層析法(含0-100% EtOAc之環己烷)純化殘餘物，得到呈淡色泡沫狀之標題化合物(950mg)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.09(td,J=7.8,1.9Hz,1H)；7.67(d,J=2.6Hz,1H)；7.42-7.46(m,1H)；7.31(td,J=7.6,1.2Hz,1H)； 7.19(dd,J=11.5,8.2Hz,1H)；5.88(s,1H)；2.92(d,J=4.4Hz,1H)；2.33-2.40(m,1H)；2.05(s,1H)；1.50(s,9H)；1.43(s,1H)；1.27-1.30(m,4H)；0.63(s,3H)。LCMS(m/z，方法A)ES+ 384.3[M+1]+。
步驟2：(1R,8S)-5-(2-氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮雜-三環[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-基胺
在4M HCl於二噁烷(10mL)中之溶液中溶解來自步驟1之產物，且在室溫下攪拌30分鐘，接著在真空中蒸發。將殘餘物分配於EtOAc與K2CO3水溶液之間。用Na2SO4乾燥有機部分、過濾且在真空中蒸發，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(671mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.10(td,J=7.8,1.9Hz,1H)；7.63(d,J=2.6Hz,1H)；7.43(dddd,J=8.2,7.4,5.1,1.9Hz,1H)；7.29(td,J=7.6,1.2Hz,1H)；7.18(ddd,J=11.4,8.2,1.2Hz,1H)；2.97(d,J=4.4Hz,1H)；2.29(ddt,J=12.7,10.7,4.2Hz,1H)；2.11(ddd,J=12.3,10.6,4.1Hz,1H)；1.87(s,2H)；1.55(ddd,J=12.7,9.3,4.1Hz,1H)；1.29(ddd,J=12.7,9.3,4.1Hz,1H)；1.14(s,3H)；0.61(s,3H)。LCMS(m/z，方法A)ES+ 284.2[M+1]+。
步驟3：(5S,8R)-3-(2-氟苯基)-9,9-二甲基-8-1H-吡唑-1-基甲基)-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋 啉
向來自步驟2之產物(142mg，0.5mmol)於MeOH(2.5mL)中之溶液中相繼添加40%乙二醛水溶液(0.142mL，1.24mmol)、37%甲醛水溶液(0.082mL，1.1mmol)及乙酸銨(77mg，1mmol)。在回流下攪拌混合物19h。使所得溶液冷卻至環境溫度，用EtOAc及H2O稀釋，且用Na2SO4乾燥有機相、過濾且在真空中蒸發。藉由二氧化矽層析法(含0-8% MeOH之DCM)純化殘餘物，且用Et2O濕磨，得到呈白色固體狀之標題化合物(129mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.17(td,J=7.9,1.8Hz,1H)；8.00(t,J=1.1Hz,1H)；7.81(d,J=2.4Hz,1H)；7.47 (dddd,J=8.3,7.4,5.1,1.9Hz,1H)；7.32-7.33(m,2H)；7.20-7.21(m,2H)；3.17(d,J=4.3Hz,1H)；2.92(ddd,J=12.5,10.7,4.1Hz,1H)；2.50(ddt,J=12.9,10.7,4.3Hz,1H)；1.96(ddd,J=12.5,9.3,4.1Hz,1H)；1.45(ddd,J=12.9,9.3,4.1Hz,1H)；1.14(s,3H)；0.75(s,3H)。LCMS(m/z，方法B)ES+ 335.2[M+1]+。
實例15：(5R,8R)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(1,3-噁唑-2-基)-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋 啉
步驟1：(1R,8R)-5-(2,6-二氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮雜-三環[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-1-甲酸(2,2-二甲氧基-乙基)-醯胺
向(1R,8R)-5-(2-氟-苯基)-11,11-二甲基-3,4-二氮雜-三環[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2,4,6-三烯-1-甲酸(220mg，0.67mmol)及DMF(1滴)於DCM(5mL)中之溶液中添加乙二醯氯(189mg，1.5mmol)，且在室溫下攪拌30分鐘。在真空中蒸發反應物且與甲苯共沸。在DCM(5mL)中溶解殘餘物，且添加胺基乙醛二甲縮醛(84mg，0.8mmol)及Et3N(202mg，2mmol)且攪拌1h。用DCM及H2O稀釋所得溶液，經由相分離器過濾，且在真空中蒸發濾液。藉由二氧化矽層析(含0-50% EtOAc之環己烷)進行純化，得到呈膠狀之標題化合物，其在靜置時結晶(256mg)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 9.25(s,1H)；7.42-7.46(m,2H)；7.06(t,J=8.0Hz,2H)；4.56(t,J=5.6Hz,1H)；3.59-3.62(m,1H)；3.41(d,J=6.8Hz,6H)；2.99(d,J=4.1Hz,1H)；2.83(ddd,J=12.7,10.6,4.1Hz,1H)；2.41-2.47(m,1H)；1.57-1.61(m,2H)；1.41(s, 3H)；1.26-1.28(m,1H)；0.75(s,3H)。LCMS(m/z，方法A)ES+ 418.2[M+1]+。
步驟2：(5R,8R)-3-(2,6-二氟苯基)-9,9-二甲基-8-(1,3-噁唑-2-基)-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋 啉
向來自步驟1之產物與甲磺酸(3.4ml)之混合物中添加五氧化磷(341mg，2.4mmol)，且於130℃下在氮氣氛圍下攪拌。使所得混合物冷卻至環境溫度，用EtOAc及H2O稀釋，且用KOH水溶液成鹼性。用Na2SO4乾燥有機部分、過濾且在真空中蒸發。藉由二氧化矽層析(含0-80% EtOAc之環己烷)純化殘餘物。在1：1之Et2O/環己烷中溶解產物且靜置結晶，隨後過濾出，在DCM中溶解，在真空中蒸發且在Et2O中溶解殘餘物且靜置結晶。過濾出固體，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(46mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.79(d,J=0.8Hz,1H)；7.39-7.40(m,2H)；7.22(d,J=0.8Hz,1H)；7.03(t,J=7.9Hz,2H)；3.13(d,J=4.2Hz,1H)；2.98(ddd,J=13.1,10.6,4.2Hz,1H)；2.43(ddt,J=12.7,10.6,4.3Hz,1H)；1.93(ddd,J=13.1,9.3,4.2Hz,1H)；1.38(ddd,J=12.7,9.3,4.2Hz,1H)；1.14(s,3H)；0.93(s,3H)。LCMS(m/z，方法B)ES+ 354.3[M+1]+。
實例16：(5S,8R)-3-(2-氟苯基)-4,8,9,9-四甲基-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋 啉
步驟1：2-羥基-2-((1R,4R)-4,7,7-三甲基-3-側氧基-雙環[2.2.1]庚-2-基)-丙酸乙酯
向於-78℃下在N2氛圍下藉由標準程序製備之LDA[二異丙胺(2.65mL，18.9mmol)、n-BuLi(7.56mL，2.5M己烷溶液)、無水THF(40 mL)]與DMPU(8.23mL，68.04mmol)之溶液中添加(+)-樟腦(1.6g，10.8mmol)於無水THF(20mL)中之溶液。0.5h之後，添加丙酮酸乙酯(2.1mL，18.9mmol)於THF(10mL)中之溶液，隨後2小時後添加H2O(3mL)且使反應物升溫至室溫。將反應物分配於EtOAc與飽和NH4Cl水溶液之間。用Na2SO4乾燥有機部分且在真空中濃縮。藉由二氧化矽層析(含2-30% EtOAc之環己烷)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(2.52g)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 4.28(q,J=7.1Hz,2H)；2.70(d,J=4.5Hz,1H)；2.04-2.05(m,1H)；1.85(t,J=8.8Hz,1H)；1.72(s,3H)；1.60-1.63(m,3H)；1.33(t,J=7.1Hz,3H)；0.91(t,J=13.1Hz,8H)。
步驟2：(1R,8S)-1,6,11,11-四甲基-3,4-二氮雜-三環[6.2.1.0*2,7*]十一碳-2(7),3,5-三烯-5-醇
以與實例1步驟2類似之方式使來自步驟1之產物(2.32g)反應，得到呈白色片狀之產物(0.79g)。
步驟3：(5S,8R)-3-(2-氟苯基)-4,8,9,9-四甲基-5,6,7,8-四氫-5,8-甲橋 啉
以與實例1步驟4及5類似之方式使來自步驟2之產物(0.79g)反應，得到呈淺黃色油狀之標題化合物(119mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.51(td,J=7.5,1.9Hz,1H)；7.42-7.43(m,1H)；7.25-7.29(m,1H)；7.15(ddd,J=10.1,8.3,1.1Hz,1H)；3.03(d,J=4.2Hz,1H)；2.20(ddt,J=12.5,10.3,4.2Hz,1H)；2.15(d,J=2.1Hz,3H)；1.99-2.00(m,1H)；1.48(s,3H)；1.38-1.39(m,1H)；1.17(ddd,J=12.5,9.2,4.0Hz,1H)；1.06(s,3H)；0.62(s,3H)。LCMS(m/z，方法B)ES+ 297.2[M+1]+。
以上化合物以及使用以上程序製成之其他化合物，連同用於自下文描述之分析法對於所選化合物測定之RORc IC50(微莫耳)資料一起 展示於下表1中。
表1 實例17：活體外RORc配位體結合分析
此分析藉由測定Kiapp、IC50或抑制百分比值，用於確定化合物抑制RORc活性之效能。用於此實例之消費品展示於下表2中。
表2 濾板製備
在分析日，向GFB Unifilter板之全部孔中添加100μL 0.05% CHAPS(於去離子H2O中)，且使其浸泡1h。製備50mM HEPES(pH 7.4)、150mM NaCl及5mM MgCl2之洗滌緩衝液以洗滌濾板。為製備分析緩衝液，向洗滌緩衝液中添加BSA達至0.01%且添加DTT達至1mM。
化合物
對於IC50模式，用DMSO在DMSO中連續稀釋10mM化合物儲備液，得到DMSO中20×所需最終濃度(15μL化合物+30μL DMSO)。在DMSO中用含分析緩衝液4倍稀釋20×化合物儲備液，達至25% DMSO中5×最終測試濃度(10μL化合物+30μL分析緩衝液)。藉由用設定在50μL容量之移液管抽吸若干次來混合溶液。對於分析，向分析板中一式兩份添加含10μL 5×化合物儲備溶液之25% DMSO。
對於兩點篩選，在DMSO中稀釋10mM原料化合物溶液，獲得200μM(20×高測試濃度)，接著10倍稀釋進一步達至20μM(20×低測試濃度)。用分析緩衝液(10μL化合物+30μL分析緩衝液)4倍稀釋20×儲備液，達至5×測試濃度(50μM及5μM)且向兩個分析板之一式兩份孔 中添加10μL。隨著各濃度在2個板上測試，各組80種化合物使用4個分析板(1μM及10μM，n=2)。
非特異性結合(Nonspecific binding，NSB)樣品、總結合(Total Binding，TB)樣品及無受體(No Receptor，無R)樣品
25-羥基膽固醇(1μM)用於確定NSB信號等級，其如以上化合物在DMSO中製備，隨後在分析緩衝液中稀釋，得到5μM之最終濃度。對於含25-羥基膽固醇之25% DMSO/75%分析緩衝液；每孔使用10μL NSB樣品。用於總結合及無受體樣本測定之孔每孔含有10μL 25% DMSO/75%分析緩衝液。
放射性配位體(25-[ 3 H]羥基膽固醇)製備
在分析緩衝液中稀釋25-[3H]羥基膽固醇，獲得15nM且渦旋以混合。向全部孔中添加20μL，在分析中達至6nM最終濃度。
受體製備
發現用於RORc受體之最佳濃度為0.6μg/mL。在分析緩衝液中稀釋儲備液受體溶液，在分析緩衝液中獲得1.5μg/mL。向全部孔中添加20μL。對於無受體樣品，用20μL分析緩衝液取代受體溶液。
向板添加樣本且培育
分析板為96孔聚丙烯V形底板。向測試孔中添加10μL含5×化合物之25% DMSO/75%分析緩衝液。向總結合或無受體孔中添加10μL 25% DMSO/75%分析緩衝液。向NBS孔中添加10μL含5μM 25-羥基膽固醇之25% DMSO/75%分析緩衝液。向全部孔中添加20μL製備於分析緩衝液中之15nM 25-[3H]羥基膽固醇。向孔中添加20μL 1.5μg/mL RORc受體(或向無受體孔中添加40μL分析緩衝液)。向孔中添加之後，在25℃下培育板3h。
過濾
使用Packard Filtermate採集器，轉移所培育之樣品後，洗滌濾板 4次。完全乾燥過濾濾板(在50℃下2h或在室溫下隔夜)。向全部孔中添加50μL Microscint 0且基於反轉之Topcount方案讀取讀數。
最終濃度
最終濃度如下：50mM HEPES緩衝液(pH 7.4)；150mM NaCl；1mM DTT；5mM MgCl2；0.01% BSA；5% DMSO；0.6μg/mL RORc受體；6nM 25-[3H]羥基膽固醇。對於NSB孔，亦存在1μM 25-羥基膽固醇。
實例18：RORc共活化劑肽結合分析
在黑色384 Plus F Proxiplates(Perkin-Elmer 6008269)中以16微升之反應物體積實施分析。除測試配位體之外，將全部分析組分混合於含有5mM DTT之共調節劑緩衝液D(Invitrogen PV4420)中，且以其8微升容量中之兩倍其最終濃度向板中添加。隨後，2×最終濃度之測試配位體於8μL含有5mM DTT及4%DMSO之共調節劑緩衝液D中向孔中添加。最終培育物含有1×共調節劑緩衝液D、5mM DTT、測試配位體、2% DMSO、50nM生物素基-CPSSHSSLTERKHKILHRLLQEGSPS(American Peptide Company；Vista,CA)、2nM銪抗-GST(Cisbio 61GSTKLB)、12.5nM抗生蛋白鏈菌素-D2(Cisbio 610SADAB)、50mM KF及10nM含有N端6×His-GST-標記且寄存號為NP_005051之殘基262-507的細菌表現型人類RORc配位體結合域蛋白。一式兩份地測試10種測試配位體濃度。在暗處於室溫下(22℃至23℃)培育反應物板3h之後，遵循銪/D2 HTRF方案(激發波長320，發射波長615及665，100μs滯後時間，100次閃光，500μs時間窗口)，在EnVision板式讀取器(PerkinElmer)上讀取板的讀數。用665nm下之時差式FRET信號除以615nm下之時差式FRET信號，產生各孔之信號比率。將含有RORc及肽但不含測試配位體之孔信號比率平均化且設定成0作用%，而將含有共活化劑肽但不含RORc的空白孔之信號比率平均化設定成-100作 用%。RORc展現此分析中之基本(構成性)信號且測試配位體可提高或降低相對於此基本信號等級之信號比率。RORc促效劑提高此分析中之信號比率且產生正的作用%值。反向促效劑降低信號比率，且產生負的作用%值。EC50值為提供半最大作用(提高或降低分析信號)之測試化合物濃度，且係使用以下公式藉由Genedata Screener®(Genedata；Basel,Switzerland)軟體計算：作用%=S0+{(Sinf-S0)/[1+(10logEC 50/10c)n]}
其中S0等於測試化合物在0濃度下之活性等級，Sinf為測試化合物在無限濃度下之活性等級，EC50為活性達至50%最大作用之濃度，c為對應於劑量-反應曲線圖x軸之值的濃度(對數單位)，且n為希爾係數(在EC50下之曲線斜率)。
實例19：關節炎小鼠模型
將8至10週齡雄性DBA/1(DBA/1OlaHsd,Harlan Laboratories)小鼠圈養於無特定病原體(specific pathogen free，SPF)之動物設施中。藉由在尾部基部兩次皮下注射膠原蛋白誘導關節炎。初次注射(第0天)使用乳化於等量含有4mg/ml結核分枝桿菌(M.tuberculosis)(Chondrex)之CFA中的牛II型膠原蛋白(2mg/ml，來自Chondrex,Redmond,Wash.)。第29天加強注射乳化於不完全弗氏佐劑(IFA)中之CII。各動物藉由在離小鼠身體2cm至3cm之尾部的皮下/皮內注射接受0.1ml乳液。加強注射部位在初次注射部位附近但與其不同，且更接近動物身體。如上在HRC-6中調配OR-1050。在工作日，動物接受兩次HRC-6給藥(上午及下午)或經口之50mg/kg OR-1050(2.5mls/kg)。在週末，投與100mg/kg之單次劑量(5mls/kg)。
根據以下定性量表每天觀測小鼠之CIA臨床症狀。分別檢測各腳爪且評分。0級，正常；1級，輕度但確定踝或腕部發紅及腫脹，或限於個別足趾之明顯發紅及腫脹，但不管受感染足趾之數量；2級，踝 或腕部中度發紅及腫脹；3級，包括足趾之整個腳爪嚴重發紅及腫脹；4級，涉及多關節之最大限度發炎肢。為估計各動物累積之疾病嚴重程度，藉由求得第24天與第48天之間的每日後腳爪量測值之總和，計算各動物之曲線下面積分值。
實例20：肌肉硬化小鼠模型I
對屬於C57BL/6品系之稱重17-20g的4-6週齡雌性小鼠進行實驗。使用95%純度之合成髓鞘寡樹突神經膠質細胞醣蛋白肽35-55(MOG35-55)(Invitrogen)主動誘導實驗性自體免疫腦脊髓炎(Experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)。各小鼠經麻醉且接受200μgMOG35-55肽及15μg來自乳化於100μL磷酸鹽緩衝鹽水中之Quilija樹皮的皂素提取物。在4個側區皮下注射25μL體積。亦用含200ng百日咳毒素之200μL PBS對小鼠進行腹膜內注射。48h之後給予第二次相同之百日咳毒素注射。
以選定劑量投與本發明之化合物。對照組動物接受25μL DMSO。每日治療自免疫接種後第26天延伸至第36天。自免疫接種後第0天直至第60天每天獲取臨床計分。使用以下方案評估臨床症狀：0，無可偵測病徵；0.5，遠端尾部疲軟度、駝背外觀及安靜行為；1，尾部完全疲軟；1.5，尾部疲軟且後肢無力(步態不穩且後肢抓握差)；2，單側局部後肢麻痹；2.5，雙側後肢麻痹；3，全部雙側後肢麻痹；3.5，全部後肢麻痹且單側前肢麻痹；4，後肢及前肢全部麻痹(Eugster等人，Eur J Immunol 2001,31,2302-2312)。
可藉由組織學對來自EAE小鼠之CNS之切片評估炎症及脫髓鞘。30或60天之後處死小鼠且將整個脊髓移除且置放於4℃下之0.32M蔗糖溶液中隔夜。製備組織且切片。使用Luxol快速藍色染料觀測脫髓鞘區。使用蘇木精及伊紅染色將單核細胞核染成深色來突出顯示炎症區。在光學顯微鏡下以盲法方式計數經H&E染色之免疫細胞。將切片 分成灰色及白色物質且手動計數各切片之後合併，得到切片之總數。用抗CD3+單株抗體對T細胞進行免疫標記。洗滌之後，將切片與山羊抗大鼠HRP二級抗體一起培育。隨後洗滌切片且用甲基綠對比染色。用溶解緩衝液處理免疫接種後第30天及第60天自小鼠分離之脾細胞以移除紅血球。隨後，將細胞再懸浮於PBS中且計數。將密度為約3×106細胞/毫升之細胞與20μg/mL MOG肽一起培育隔夜。使用適當小鼠IFN-γ免疫分析系統分析來自受激細胞清液層之IFNγ蛋白含量。
實例21：肌肉硬化小鼠模型II
在此模型中，於此研究之第0天在背部兩個部位用異氟醚麻醉雌性嚙齒動物且用含有1mg/mL神經元抗原(例如，髓鞘鹼性蛋白、髓鞘寡樹突神經膠質細胞醣蛋白、蛋白脂質蛋白)及4mg/mL結核分支桿菌之弗氏不完全佐劑對其進行注射。隨後，自研究之第0天直至結束，每天以皮下、腹膜內或經口方式以有效劑量給予所關注之化合物。每日觀測麻痹程度視為功效之量度。
實例22：牛皮癬小鼠模型I
可使用嚴重複合免疫不全症(severe,combined immunodeficient，SCID)小鼠模型評估化合物治療人類牛皮癬之功效(Boehncke,Ernst Schering Res Found Workshop 2005,50,213-34；及Bhagavathula等人，J Pharmacol Expt'l Therapeutics 2008,324(3),938-947)。簡言之，將SCID小鼠用作組織受體。將各正常或牛皮癬性志願者(人類)之一個活檢體移植至受體小鼠之背側表面上。移植之後1至2週啟動治療。將帶有人類皮膚移植體之動物劃分成治療組。每天治療動物兩次持續14天。在治療結束時，對動物進行攝影接著處死。以手術方式移除移植之人類組織以及周圍之小鼠皮膚且將其固定在10%福馬林中且獲取樣品用於顯微法。量測表皮厚度。用抗增殖相關之抗原Ki-67之抗體及抗人類CD3.+單株抗體將組織切片染色以偵測移植組織中之人類T淋巴 細胞。亦用c-myc及β-連環蛋白探測切片。牛皮癬性皮膚移植體之平均表皮厚度之減小反映對治療之積極反應。積極反應亦與角質細胞中Ki-67之表現減少相關。
實例23：牛皮癬小鼠模型II
使用皮膚炎症之咪喹莫特(Imidquimod)模型(Fits等人，Journal of Immunology,2009,182：5836-5845)，每天在經刮毛之背部及右耳向10-12週齡BALB/c之Il17c+/+或Il17c-/-、或Il17re+/+或Il17re-/-小鼠投與50毫克Aldara乳膏(5%咪喹莫特於Graceway中，3M)持續5天。每天進行臨床計分及耳厚度量測。計分係基於牛皮癬性症狀之表現，諸如紅斑、脫屑及厚度：0，無疾病。1，極輕度紅斑，伴以極輕度增厚及涉及較小區域之脫屑。2，輕度紅斑，伴以輕度增厚及涉及較小區域之脫屑。3，中度紅斑，伴以中度增厚及涉及較小區域(<25%)之脫屑(不規則且斑駁)。4，嚴重紅斑，伴以顯著增厚及涉及中等區域(25%-50%)之脫屑(不規則且斑駁)。5，嚴重紅斑，伴以顯著增厚及涉及大區域(>50%)之脫屑(不規則且斑駁)。第5天收集耳及背部組織用於組織學評估。在牛皮癬之咪喹莫特(IMQ)小鼠模型中比較化合物之功效。如上所述，Balb/c小鼠(10隻雄性/組)每天在刮毛之背部及右耳接受局部IMQ(5%乳膏)持續5天。動物自第-5天至第+5天接受代表性化合物或DMF(45mg或90mg-eq MMF/kg，每天兩次)或媒劑之經口給藥。紅斑分值為初次結果量度。雄性Balb/C小鼠中在每天兩次持續10天的90mg-eq MMF/kg之經口劑量下測試化合物之紅斑分值。資料展示本發明之化合物等效於DMF。
實例24：腸激躁症小鼠模型I
治療發炎性腸病之效果可如由Jurjus等人，J Pharmaocol Toxicol Methods 2004,50,81-92；Villegas等人，Int'l Immunopharmacol 2003,3,1731-1741；及Murakami等人，Biochemical Pharmacol 2003,66, 1253-1261之描述評估。簡言之，將雌性ICR小鼠劃分成治療組，給予其水(對照組)(在實驗開始時給予其含5% DSS之自來水以誘導結腸炎)或各種濃度之測試化合物。投與測試化合物1週之後，亦向接受測試化合物1週之組投與含5% DSS之自來水。在實驗結束時，處死所有小鼠且移除大腸。獲取結腸黏膜樣品且均質化。定量促炎性介體(例如，IL-1α、IL-1β、TNFα、PGE2及PGF2α)及蛋白濃度。組織學檢測各切除之大腸且對結腸之損害計分。
實例25：慢性阻塞性肺病小鼠模型
Martorana等人，Am J Respir Crit Care Med 2005,172,848-835；及Cavarra等人，Am J Respir Crit Care Med 2001,164,886-890之香菸煙霧模型可用於評定治療肺氣腫之功效。簡言之，將6週齡之C57B1/6J雄性小鼠暴露於室內空氣或5支香菸之煙霧中20分鐘。為了急性研究，將小鼠劃分成三組，每組各40隻動物。隨後，將此等組劃分成如下之4個子組，每組各10隻小鼠：(1)無治療/暴露於空氣；(2)無治療/暴露於煙霧；(3)第一劑量測試化合物加暴露於煙霧；及(4)第二劑量測試化合物。在第一組中，於暴露結束時在支氣管肺泡灌洗液中評估水溶性維生素E(trolox)等效抗氧化能力。在第二組中，使用商業細胞激素板於4小時時在支氣管肺泡灌洗液中測定細胞激素及趨化因子；及在第三組中，在24小時時評估支氣管肺泡灌洗液細胞計數。
在慢性研究中，使小鼠暴露於室內空氣或每週5天每天3支香菸之煙霧中持續7個月。使用五組動物：(1)無治療/暴露於空氣；(2)第一劑量測試化合物加暴露於空氣；(3)無治療/暴露於煙霧；(4)第二劑量測試化合物加暴露於煙霧；及(5)第一劑量測試化合物加暴露於煙霧。長期暴露於室內空氣或香菸煙霧7個月之後，處死來自各組之5至12隻動物且用福馬林將肺氣管內固定。藉由水排出量量測肺容量。將肺染色。肺氣腫評估包括平均線性截距及內部表面積。藉由點計數測 定用抗小鼠Mac-3單株抗體進行免疫組織化學標記的巨噬細胞之體積密度。當至少一或多個中等大小之支氣管/肺對鎖鏈素之測定顯示正過碘酸-希夫染色(periodic acid-Schiff staining)時，視小鼠杯狀細胞化生，藉由高壓液相層析均質化新製肺、加工且分析。
實例26：哮喘小鼠模型
單次吸入之過敏原攻擊可誘導一些個體及動物模型中呼吸道反應之急劇增大。然而，反覆之過敏原吸入已顯示呼吸道反應之較顯著、一致且長期之增大。此長期反覆吸入過敏原之小鼠模型已用於研究肺中過敏疾病之長期作用，且用於描繪與誘導人類肺之呼吸道高反應性有關之細胞、機制、分子及介體。
由Pierce Chem.Co.(Rockford,Ill.)獲得結晶OVA，由Sigma Chem.Co.(St.Louis,Mo.)獲得硫酸鋁鉀(礬)，由Baxter,Healthcare Corporation(Deerfield,Ill.)獲得無熱原質蒸餾水，由Lymphomed(Deerfield,Ill.)獲得0.9%氯化鈉(生理鹽水)，且由Cyclodextrin Technologies Development,Inc.(Gainesville,Fla.)獲得Trappsol.TM.HPB-L100(羥基丙基β環糊精水溶液；45wt/vol%水溶液)。將OVA(含500μg/ml之生理鹽水)與相等體積之含10%(wt/vol)礬之蒸餾水混合。以750g使在室溫下培育60分鐘之後的混合物(使用10N NaOH，pH 6.5)離心5分鐘；使離心塊在蒸餾水中再懸浮至原始體積且在1小時內使用。在Trappsol.TM.Histatek,Inc.(Seattle,Wash.)中溶解選擇性5-脂肪加氧酶抑制劑齊留通(Zileuton)(N-[1-苯并[b]噻吩-2-基乙基]-N-羥基脲；J.Pharmacol Exp Ther.1991；256：929-937)，得到肥大細胞脫粒抑制劑f-Met-Leu-Phe-Phe(「HK-X」)。
基於不同標準及解析度之方案(J.Exp Med.1996；184：1483-1494)，雌性BALB/c 1次(6-8週齡)接受0.2ml(100μg)含礬之OVA之腹膜內注射。用0.2ml含氯胺酮(0.44mg/ml)/甲苯噻嗪(6.3mg/ml)之生 理鹽水對小鼠進行腹膜內麻醉，其之後在不同日期分別接受0.05ml含100μg OVA之生理鹽水之鼻內(i.n.)給藥及0.05ml含50μg OVA之生理鹽水之鼻內給藥。使用兩個對照組：第一組腹膜內接受含礬之生理鹽水且鼻內接受不含礬之生理鹽水；且第二組腹膜內接受含礬之OVA，鼻內接受不含礬之OVA且單獨接受生理鹽水。
獲取氣管及左肺(右肺可用於如下所述之支氣管肺泡灌洗(bronchoalveolar lavage，「BAL」)且於室溫下固定在10%中性甲醛溶液中約15h。嵌入石蠟中之後，將組織切成5μm切片且用不同染色或免疫標記進一步加工。將Discombe's嗜伊紅血球染色用於計數經亞甲基藍對比染色之細胞數目。藉由形態測定來測定每個單位呼吸道區(2,200μm2)之嗜伊紅血球數目(J.Pathol.1992；166：395-404；Am Rev Respir Dis.1993；147：448-456)。用Masson's三色染色法確認纖維化。藉由以下染色方法確認呼吸道黏液：亞甲基藍、蘇木精及伊紅、黏液胭脂紅、愛爾斯藍及愛爾斯藍/過碘酸-希夫(PAS)反應(Troyer,H.,「Carbohydrates」in Principles and Techniques of Histochemistry,Little,Brown and Company,Boston,Mass.,1980：89-121；Sheehan,D.C.等人，「Carbohydrates」in Theory and Practice of Histotechnology,Battle Press,Columbus,Ohio,1980：159-179)。用黏液胭脂紅溶液將黏蛋白染色；採用間胺黃對比染色劑。用pH 2.5之愛爾斯藍將酸性黏蛋白及硫酸化之黏液物質染色；使用核快速紅對比染色劑。藉由pH 2.5之愛爾斯藍及PAS反應確認中性及酸性黏液物質。亦藉由形態測定評估呼吸道(直徑0.5mm-0.8mm)之黏液堵塞程度。呼吸道直徑由黏液堵塞之百分比係基於0至4+之半定量量表分類。可藉由對方案設計匿情之個體進行組織學及形態測定學分析。
在第28天，末次鼻內投與生理鹽水或OVA 24小時之後，可藉由如先前所述之體積描記法在小鼠活體內測定甲膽鹼之靜脈內輸注之肺 部機制(10,1958；192：364-368；J.Appl.Physiol.1988；64：2318-2323；J.Exp.Med.1996；184：1483-1494)。
結紮主支氣管之左肺之後，可用0.4ml生理鹽水灌洗右肺三次。 使用血球計對來自0.05ml合併樣本之等分試樣之支氣管肺泡灌洗(BAL)液細胞進行計數且在4℃下以200g使殘餘液體離心10分鐘。清液層可儲存於70攝氏度直至進行類花生酸分析。細胞小球在含有10%牛血清白蛋白(「BSA」)之生理鹽水中再懸浮之後，在玻璃載玻片上製成BAL細胞塗片。為將嗜伊紅血球染色，用Discombe's稀釋液(0.05%伊紅水溶液及5%丙酮(vol/vol)於蒸餾水中；J.Exp.Med.1970；131：1271-1287)將乾燥載玻片染色5-8分鐘，用水漂洗0.5分鐘，且用0.07%亞甲基藍對比染色2分鐘。
雖然本發明已參考其特定實施例加以描述，但熟習此項技術者應理解，在不脫離本發明之真實精神和範疇之情況下，可進行各種改變且可替代等效物。另外，可進行諸多修改以使特定情形、材料、物質組合物、方法、處理步驟適合於本發明之目標、精神及範疇。所有該等修改均意欲屬於此處隨附之申請專利範圍之範疇內。

Claims (21)

  1. 一種式I化合物 或其醫藥學上之鹽，其中：X為：一鍵；-C1-6伸烷基-；-NRa-；-NRa-C1-6伸烷基-；-C1-6伸烷基-NRa-；-O-；-O-C1-6伸烷基-；-C1-6伸烷基-O-；或-C1-6伸烷基-O-C1-6伸烷基-；R1為：氫；C1-6烷基；或鹵基-C1-6烷基；R2為：氫；C1-6烷基；側氧基；或 鹵基-C1-6烷基；R3為：氫；C1-6烷基；鹵基；羥基；C1-6烷氧基；-O-C(O)-Re；-CN；羧基；側氧基；或=CH2；其中，該等C1-6烷基部分各自可未經取代或經鹵基取代一或多次；或R2及R3可與其所連接之原子一起形成雙鍵；R4為：C1-6烷基；鹵基-C1-6烷基；鹵基；羥基；羥基-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-C1-6烷基；氰基；氰基-C1-6烷基；胺基磺醯基C1-6烷基 -(CRfRg)m-NRhRi；-(CRfRg)m-C(O)-NRjRk；-(CRfRg)m-C(O)-Rm；-(CRfRg)m-NRp-C(O)-Rn；-(CRfRg)m-O-C(O)-Rn；選自嗒-2-基、1-甲基吡啶-2-酮-6-基、吡啶-2-基及吡啶-3-基之6員雜芳基，選自噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、三唑基及吡唑基之5員雜芳基，其中之每一者可未經取代或經C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、側氧基、C3-6環烷基、鹵基-C1-6烷基、胺基、N-C1-6烷基-胺基、N,N-二C1-6烷基-胺基、胺基-C1-6烷基、氰基-C1-6烷基或C1-6烷氧基羰基取代一或多次；雜芳基-CH2-，其中該雜芳基部分係選自吡唑基及噁二唑基，其中之每一者可未經取代或經C1-6烷基、羥基-C1-6烷基、鹵基-C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、胺基-C1-6烷基或側氧基取代一或多次；雜芳氧基-CH2-，其中該雜芳基部分係選自噁二唑基、吡啶基及吡基，其中之每一者可未經取代或經C1-6烷基、羥基-C1-6烷基、鹵基-C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、胺基-C1-6烷基或側氧基取代一或多次；苯基-C1-6烷氧基-CH2-，其中該苯基部分可未經取代或經C1-6烷氧基-羰基、羧基或胺基羰基取代一或多次；選自吡咯啶基、咪唑啶基、噁唑啶基及1,1-二側氧基異噻唑啶基之雜環基，其中之每一者可未經取代或經C1-6烷基或側氧基取代一或多次；或 雜環基-CH2-，其中該雜環基部分係選自咪唑啶基、嗎啉-4-基及吖丁啶基(azetidinyl)，其中之每一者可未經取代或經C1-6烷基、側氧基、嗎啉基乙基或氰基取代一或多次；m為0至2；R5為C1-6烷基，其可未經取代或經鹵基取代一或多次；R6為C1-6烷基，其可未經取代或經鹵基或C1-6烷基羰氧基取代一或多次；或R5及R6可與其所連接之原子一起形成3至7員碳環之環，其可未經取代或經Rx取代一或多次，且其中環原子可經選自O、N及S之雜原子取代；R7為：氫；C1-6烷基；鹵基；或鹵基-C1-6烷基；Ar1為：芳基；或選自吡啶基、嘧啶基、嗒基及噻吩基之雜芳基；其中，該芳基及雜芳基各自可未經取代或經C1-6烷基或鹵基取代一或多次；Re為：C1-6烷基；或C1-6烷氧基；其中之每一者可未經取代或經鹵基取代一或多次； Rf及Rg各自獨立地為：氫；或C1-6烷基；Rh為：氫；C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羥基-C1-6烷基；胺基-C1-6烷基；N-C1-6烷基-胺基-C1-6烷基；N,N-二C1-6烷基-胺基-C1-6烷基；或鹵基-C1-6烷基；Ri為：C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；鹵基-C1-6烷基；羥基-C1-6烷基；C1-6烷基磺醯基；C1-6烷基羰基；羥基-C1-6烷氧基；胺基羰基-C1-6烷基，羥基-C1-6烷基-羰基；氰基-C1-6烷基；氧雜環丁基；C1-6烷基磺醯基；鹵基-C1-6烷基磺醯基；或 選自噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基及吡基之雜芳基，其中之每一者可未經取代或經C1-6烷基、羥基-C1-6烷基、側氧基或鹵基-C1-6烷基取代一或多次；Rj為：氫；C1-6烷基；或苯甲基Rk為：氫；C1-6烷基；鹵基-C1-6烷基；氰基-C1-6烷基；羥基-C1-6烷氧基；C1-6烷氧基；C3-6環烷基；C3-6環烷基-C1-6烷基；選自噁二唑基或吡啶基之雜芳基，其中之每一者可未經取代或經C1-6烷基、氰基、C1-6烷基磺醯基或鹵基取代一或多次；苯基，其可未經取代或經C1-6烷基磺醯基取代一或多次；或苯甲基，其苯基部分可未經取代或經C1-6烷基、鹵基取代一或多次，或Rj及Rk可與其所連接之原子一起形成4至7員選自以下之雜環基：吖丁啶基，嗎啉基， 吡咯啶基，氮雜雙環[3.1.0]己基，哌啶基，哌基，2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基，3-氮雜雙環[3.1.0]己基，2-氮雜雙環[2.1.1]己基，四氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯基，2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛基，5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛基，2-氮雜雙環[3.1.0]己基，2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基，2-氮雜螺[3.3]庚基，7-氮雜雙環[2.2.1]庚基，或8-氮雜雙環[3.2.1]辛基，其中之每一者可未經取代或經以下取代一或多次C1-6烷基，鹵基，胺基，N-C1-6烷基-胺基，N,N-二C1-6烷基-胺基，羥基，C1-6烷氧基-羰基，C1-6烷氧基，C1-6烷基磺醯基，羥基-C1-6烷基， C1-6烷氧基-C1-6烷基，鹵基-C1-6烷基，氰基，氰基-C1-6烷基，胺基-羰基，N-C1-6烷基-胺基-羰基，N,N-二C1-6烷基-胺基-羰基，C1-6烷基-羰基-胺基，C1-6烷氧基-羰基-胺基，C1-6烷氧基-羰基-胺基-C1-6烷基，苯甲氧基，吡咯啶基，其可未經取代或經C1-6烷基或鹵基取代一或多次；或選自吡唑基、嘧啶基之雜芳基，其中之每一者可未經取代或經C1-6烷基、側氧基或鹵基取代一或多次；Rm為：氫；C1-6烷基；氰基-C1-6烷基；鹵基-C1-6烷基；羥基-C1-6烷基；C1-6烷氧基；C3-6環烷基；C3-6環烷基-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羥基-C1-6烷基胺基-C1-6烷基； 選自吡啶基、吲哚基及吲哚啉基之雜芳基；其中之每一者可未經取代或經C1-6烷基、鹵基、氰基、鹵基-C1-6烷基或C1-6烷基-磺醯基取代一或多次，苯基，其可未經取代或經C1-6烷基取代一或多次，苯基-C1-6烷基，其中其苯基部分可未經取代或經C1-6烷基取代一或多次，或選自吖丁啶基或氧雜環丁基之雜環基，其中之每一者可未經取代或經C1-6烷基、鹵基、氰基或鹵基-C1-6烷基取代一或多次，Rn為：氫；C1-6烷基；鹵基-C1-6烷基；羥基-C1-6烷基；羥基-C1-6烷氧基；C3-6環烷基；C3-6環烷基-C1-6烷基；C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷基；羥基-C1-6烷基，胺基，N-C1-6烷基-胺基，N,N-二C1-6烷基-胺基，胺基-C1-6烷基，N-C1-6烷基-胺基-C1-6烷基，N,N-二C1-6烷基-胺基-C1-6烷基， 胺基-羰基-C1-6烷基，N-C1-6烷基-胺基-羰基-C1-6烷基，N,N-二C1-6烷基-胺基-羰基-C1-6烷基，胺基-羰基-胺基-C1-6烷基，5-甲基異噁唑-3-基；氰基-C1-6烷基；C1-6烷基磺醯基；C1-6烷基羰基-胺基-C1-6烷基，或C1-6烷基磺醯基-C1-6烷基；及Rp為：氫；C1-6烷基；鹵基-C1-6烷基；羥基-C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基；或氰基-C1-6烷基；其限制條件為當X為一鍵，R1、R2及R3為氫且R4為C1-6烷基時，則Ar1為2,6-二鹵苯基。
  2. 如請求項1之化合物，其中X為一鍵。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中R1為氫。
  4. 如請求項1或2之化合物，其中R3為氫。
  5. 如請求項1或2之化合物，其中R4為：鹵基-C1-6烷基；鹵基；羥基；C1-6烷氧基； 羥基-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-C1-6烷基；氰基；氰基-C1-6烷基；-(CRfRg)m-NRhRi；-(CRfRg)m-C(O)-NRjRk；-(CRfRg)m-C(O)-Rm；-(CRfRg)m-NRp-C(O)-Rn；-(CRfRg)m-O-C(O)-Rn；選自嗒-2-基、1-甲基吡啶-2-酮-6-基、吡啶-2-基及吡啶-3-基之6員雜芳基，選自噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、咪唑基、三唑基及吡唑基之5員雜芳基，其中之每一者可未經取代或經C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、側氧基、C3-6環烷基、鹵基-C1-6烷基、胺基、N-C1-6烷基-胺基、N,N-二C1-6烷基-胺基、胺基-C1-6烷基、氰基-C1-6烷基或C1-6烷氧基羰基取代一或多次；雜芳基-C1-6烷基，其中該C1-6烷基部分可未經取代或經羥基或C1-6烷氧基取代一或多次，且其中該雜芳基部分係選自吡唑基、噁二唑基及吡啶基，其中之每一者可未經取代或經C1-6烷基、羥基-C1-6烷基、鹵基-C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、胺基-C1-6烷基或側氧基取代一或多次；雜芳氧基-C1-6烷基，其中該雜芳基部分係選自噁二唑基、吡啶基及吡基，其中之每一者可未經取代或經C1-6烷基、羥基-C1-6烷基、鹵基-C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷 基、胺基-C1-6烷基或側氧基取代一或多次；苯基-C1-6烷氧基-C1-6烷基，其中該苯基部分可未經取代或經C1-6烷氧基-羰基、羧基或胺基羰基取代一或多次；選自吡咯啶基、咪唑啶基、噁唑啶基及1,1-二側氧基異噻唑啶基之雜環基，其中之每一者可未經取代或經C1-6烷基或側氧基取代一或多次；或雜環基-C1-6烷基，其中該雜環基部分係選自咪唑啶基、嗎啉基及吖丁啶基，其中之每一者可未經取代或經C1-6烷基、側氧基、嗎啉基乙基或氰基取代一或多次。
  6. 如請求項1或2之化合物，其中R4為-(CRfRg)m-C(O)-NRjRk。
  7. 如請求項6之化合物，其中Rj及Rk與其所連接之原子一起形成4至7員選自以下之雜環基：吖丁啶基、嗎啉基、吡咯啶基、氮雜雙環[3.1.0]己基、哌啶基、哌基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、2-氮雜雙環[2.1.1]己基、四氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛基、5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛基、2-氮雜雙環[3.1.0]己基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基、2-氮雜螺[3.3]庚基、7-氮雜雙環[2.2.1]庚基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基；其中之每一者可未經取代或經C1-6烷基、鹵基、胺基、N-C1-6烷基-胺基、N,N-二C1-6烷基-胺基、羥基、C1-6烷氧基-羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺醯基、羥基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、鹵基-C1-6烷基、氰基、氰基-C1-6烷基、胺基-羰基、N-C1-6烷基-胺基-羰基、N,N-二C1-6烷基-胺基-羰基、C1-6烷基-羰基-胺基、C1-6烷氧基-羰基-胺基、C1-6烷氧基-羰基-胺基-C1-6烷基、苯甲氧基、吡咯啶基(其可未經取代或經C1-6烷基或鹵基取代一或多次)取代一或多次；或選自吡唑基、嘧啶基之雜芳基，其中之每一者可未經取代或經C1-6烷基、側氧基或鹵基取代一或多次。
  8. 如請求項1或2之化合物，其中R4為：-NRhRi、-CH2-NRhRi、-C(O)-NRjRk、-CH2-C(O)-NRjRk、-C(O)-Rm、-CH2-C(O)-Rm、-NRp-C(O)-Rn、-CH2-NRp-C(O)-Rn、-O-C(O)-Rn或-CH2-O-C(O)-Rn。
  9. 如請求項1或2之化合物，其中R4為：-CH2-NRhRi、-C(O)-NRjRk或-CH2-NRp-C(O)-Rn。
  10. 如請求項1或2之化合物，其中R4為-CH2-NRhRi。
  11. 如請求項1或2之化合物，其中R4為-C(O)-NRjRk。
  12. 如請求項1或2之化合物，其中R4為-CH2-NRp-C(O)-Rn。
  13. 如請求項1或2之化合物，其中R4為選自噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、咪唑基、三唑基及吡唑基之5員雜芳基，其中之每一者可未經取代或經C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、側氧基、C3-6環烷基、鹵基-C1-6烷基、胺基、N-C1-6烷基-胺基、N,N-二C1-6烷基-胺基、胺基-C1-6烷基、氰基-C1-6烷基或C1-6烷氧基羰基取代一或多次。
  14. 如請求項1或2之化合物，其中R5為C1-6烷基。
  15. 如請求項1或2之化合物，其中R6為C1-6烷基。
  16. 如請求項1或2之化合物，其中Ar1為2-鹵基-苯基或2,6-二鹵基-苯基。
  17. 如請求項1或2之化合物，其中R7為氫。
  18. 如請求項1或2之化合物，其中該化合物具有式II： 且其中：R8為：氫；或鹵基；及R9為鹵基。
  19. 一種組合物，其包含：(a)醫藥學上可接受之載劑；及(b)如請求項1至18中任一項之化合物。
  20. 如請求項1或2之化合物，其用於治療類風濕性關節炎、骨關節炎、牛皮癬性關節炎、敗血性關節炎、脊椎關節病、痛風性關節炎、幼年期關節炎、慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、哮喘、支氣管痙攣、大腸急躁症(Irritable Bowel Syndrome，IBS)、發炎性腸病(Inflammatory Bowel Disease，IBD)、膽絞痛、腎絞痛、腹瀉型IBS、肌肉硬化、休格連氏疾病(Sjogren's disease)、狼瘡及肺纖維化。
  21. 請求項1至20中任一項之化合物之用途，其用於製備用以治療類風濕性關節炎、骨關節炎、牛皮癬性關節炎、敗血性關節炎、脊椎關節病、痛風性關節炎、幼年期關節炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、支氣管痙攣、大腸急躁症(IBS)、發炎性腸病(IBD)、膽絞痛、腎絞痛、腹瀉型IBS、肌肉硬化、休格連氏疾病、狼瘡及肺纖維化之藥物。
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CN107531644B (zh) * 2015-05-04 2021-07-27 豪夫迈·罗氏有限公司 作为RORc调节剂的哒嗪衍生物
EP3292111A1 (en) 2015-05-04 2018-03-14 H. Hoffnabb-La Roche Ag PYRIDAZINE DERIVATIVES AS RORc MODULATORS
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MX2018006223A (es) * 2015-11-20 2018-12-19 Vitae Pharmaceuticals Inc Moduladores de ror-gamma.
US10662181B2 (en) * 2016-07-13 2020-05-26 Leo Pharma A/S Heteroaromatic modulators of the retinoid-related orphan receptor gamma
KR20190070985A (ko) * 2016-11-01 2019-06-21 에프. 호프만-라 로슈 아게 RORc 조절제로서의 피리다진 유도체
EP3366683A1 (en) 2017-02-28 2018-08-29 Acousia Therapeutics GmbH Cyclic amides, acteamides and ureas useful as potassium channel openers
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200503994A (en) * 2003-01-24 2005-02-01 Novartis Ag Organic compounds
EP1904455B1 (en) * 2005-07-05 2011-08-17 F. Hoffmann-La Roche AG Pyridazine derivatives
US8501940B2 (en) * 2008-07-15 2013-08-06 Hoffmann-La Roche Inc. Tetrahydrocinnoline derivatives
US9216988B2 (en) * 2011-12-22 2015-12-22 Genentech, Inc. Benzyl sulfonamide derivatives as RORc modulators

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