TW201004948A

TW201004948A - 3-(n-heterocyclyl)-pyrrolidinyl-phenyl-oxazolidinones as antibacterial agents

Info

Publication number: TW201004948A
Application number: TW098121938A
Authority: TW
Inventors: Montserrat Cano Blosca; Albert Palomer Benet; Antonio Guglietta
Original assignee: Ferrer Int
Priority date: 2008-07-01
Filing date: 2009-06-30
Publication date: 2010-02-01
Also published as: WO2010000704A1; AR072390A1; RU2011103484A; US20110136829A1; UY31954A; CA2729493A1; PE20110107A1; CL2009001494A1; CN102112472A; KR20110036603A; AU2009265791A1; EP2141162A1; MX2011000142A; EP2324016B1; JP2011526590A; CL2010001590A1; ATE555110T1; EP2324016A1; BRPI0913840A2

Description

201004948 六、發明說明：【技術領域】本發明係關於抗微生物之η惡唾烧酮化合物其具有對抗革蘭氏陽性菌及一些革蘭氏陰性菌之活性，尤其顯示對抗革蘭氏陽性菌的利奈吐胺（linez〇lid )抗藥性（LNZ-R ) 菌株且更尤其對抗革蘭氏陽性呼吸病原菌的有效活性。【背景技術】。惡唾烧酮為革蘭氏陽性抗微生物劑。噁唑烷酮結合原核生物核糖體的50S亞單位，避免形成蛋白質合成的起始複合物。這是一種新穎作用模式。其它的蛋白質合成抑制劑或阻斷多肽延伸或引起mRNA錯讀。US 5688792之利奈唾fe· (N-[[(5S)-3-[3 -氟-4-(4-嗎琳基）苯基]_2 - _基-5^惡唾院基]曱基]乙醯胺）為美國及其它地區最先認可為臨床使用的抗微生物噁唑烷酮。利奈唑胺之結構式為：

利奈唑胺利奈唑胺的最低抑菌濃度（MIC )隨試驗模式、實驗室及歸因於細菌存活的薄霧意義而有些微的變動，但是所有的研究者發現以介於0.5至4微克/毫升之間的鏈球菌屬、腸球菌屬及葡萄球菌屬之MIC值的敏感性分布為窄且單峰 201004948 w 分布。保留完整的活性對抗對其它抗體的革蘭氏陽性球菌抗藥性，包括二甲苯青黴素（methicillin)抗藥性葡萄球菌屬及萬古黴素（vancomycin)抗藥性腸球菌屬。莫沙氏菌屬 (Moxarella )、巴斯德菌屬（Pasteurella )及類桿菌屬 (Bacteroides)之MIC為2-8微克/毫升，但是其它的革蘭氏陰性菌由於内源引流活性與以革蘭氏陰性菌外薄膜細胞造成的攝取而具有抗藥性。利奈唑胺成為治療患有下列感染的成人病患所需要之藥物：萬古黴素抗藥性乳酸腸球菌霤感染’包括併發菌血症；院内感染性肺炎；複雜性皮膚及皮膚組織感染；社區感染性肺炎，包括併發菌血症；糖尿病足部感染；及非複雜性皮膚及皮膚組織感染。不幸地’一些革蘭氏陽性菌，諸如金黃色葡萄球菌 (Staphylococcus aureus) (LNZ-R 432 )、流行性感冒嗜血桿菌（Haemophylus influenzae) ( ATCC 49247 )、脆弱擬桿菌（Bacteroides fragilis) ( ATCC 25285 )、黏膜炎莫 ❷ 沙氏菌（Moraxella catarrhalis) ( HCI-78 )及乳酸腸球菌 (Enterococcus faecium )( LNZ-R )顯示重要的利奈唑胺抗藥性，因此暗示在這些菌株中需要新穎噁唑烷酮化合物活性。一些菌株為嚴重且有時致命感染之起源，諸如敗血性休克。再者，對經改進用於對抗革蘭氏陽性呼吸病原菌，像是肺炎鏈球菌、流行性感冒嗜血桿菌及黏膜炎莫沙氏菌之藥劑有逐漸增加的需求。【發明摘述】令人驚訝地，本發明化合物為有效活性抗微生物劑， 5 201004948 其顯示對抗LNZ-R革蘭氏陽性菌且更尤其對抗革蘭氏陽性呼吸病原菌之相關活性。本發明化合物相對於利奈唑胺的不同特性顯示其在不可以利奈唑胺適當地治療之嚴重感染的潛在性用途。在第一個觀點中，本發明係指式（I)化合物，

其為游離形式或醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或鏡像異構物形式，其中： R為N-鍵聯之5-員完全或部分不飽和雜環狀環，含有〇至 3個另外的氮雜原子，該環可視需要在任何有效的碳原子上以選自直鏈或支鏈 (1-6C)烷基、（3-6C)環烷基、由素、〇R4、S(0)mR5、COOH、 COOR6、COR7、CONH2、CONHR8、CONR9R10、S02NH2、 S02NHRu ' S02NR12R13、NH2、NHR14、NR15R16、 NHCOR17、N(R18)COR19、NHSO2R20、N(R21)S02R22、CN、 CF3、N〇2 ;視需要以至多3個獨立選自直鏈或支鏈（1-6C) 烷基、（3-6C)環烷基、鹵素、〇R23、S(0)nR24、NH2、NHR25、 NR26R27 、NHCOR28 、N(R29)COR30 、NHSO2R31 、 N(R32)S02R33、CN、CF3、N02之取代基取代之苯基；及 201004948 含有1至3個選自氮、氧及硫之雜原子，視需要以達3 個獨立選自直鏈或支鏈（1-6C)烷基、（3-6C)環烧基、豳素、 OR34、S(〇)pR35、NH2、NHR36、NR37R38、丽c〇R39、 N(R4〇)COR41 x NHSO2R42 ' N(R43)S02R44 ' CN ' CF3 JSL N02 之取代基取代之5-6員雜芳基之取代基取代，

該環視需要與苯基或含有1至3個選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員完全或部分不飽和雜環稠合，形成苯并稠合或雜-稠合系統，其中苯并-或雜-部分視需要以至多3 個獨立選自直鏈或支鏈（1-6〇院基、（3_6C)環烷基、齒素、〇R45、s(〇)qR46、迎2、NHR47、NRnR49、NHc〇R5。 n(r51)COR52、NHS〇2R53、N(R54)s〇2R55、cn、cF3 及 n〇2 之取代基取代； ^及尺2為相同或不同的基，且獨立選自氣及氣；汉3為直鏈或支鏈（1-6C)烧基，其雜帝面 )&具視需要以選自氟、羥基及之基團取代；尺4至R56為相同或不同的吉鍅 ^ ^ U的1鏈或支鏈（1-6C)烷基；或 K9 + Ri〇 ' R12 + R13 ' Ri5 + R16 > R,, + R ^ 彻描册 A 26 R”、R37 + R38 及 R48 + R49 /、攜帶彼等之氮原子一 SA α.' 43 πϋ» …… 需要在環系統中含有第二選自氧及氮之雜原子的單環5_、+ m 丄平辰> 6-或7_員飽和雜環；及 m、n、p&q為獨立選自〇、 ^ ^ 之相同或不同的整數。在第一個觀點中，本發明彡形式或醫藥上可接受之鹽：:種用二製備具有游離物形式之式⑴化合物的方法，其包含水合物或鏡像異構 (i) a)將式（II)中間物， ^ 7 201004948

其中、R2及R3如上述所定義，及R57係選自甲基、苯基、對-甲苯基、對-溴苯基、對-硝苯基、三氟曱基及2,2,2-三氟乙基，與式RH(III)中間物，其中R如上述所定義，反應；或 b)將式（IV)中間物，

(IV) 其中尺、1^及R2如上述所定義，及R58係選自直鏈或支鏈 (1-6C)烷基及視需要在苯基環上以至多3個直鏈或支鏈 (1-6C)烷基取代之苯曱基，與式（V)中間物， 0

(V)

其中R3如上述所定義，R59為直鏈或支鏈（1-6C)烷基，及X 201004948 為鹵素原子，反應；及 (H)回收具有游離形式或醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或鏡像異構物形式之所得式（1)化合物。在第三個觀點中，本發明係指一種包含治療有效量之根據本發明第一個觀點的通式⑴化合物與適量之醫藥賦形劑或載劑一起的醫藥組成物。

在第四個觀點中，本發明係指根據本發明第一個觀點的式（I)化合物用作為醫藥劑。在第五個觀點中，本發明係指根據本發明第一個觀點的式（I)化合物用於製造供治療在動物或人類中的細菌感染之醫藥劑的用途。該觀點亦可制定為根據本發明第一個觀點的式（I)化合物用於治療細菌感染。本發明的另-目的係提供藉由投予治療有效量之式⑴ 化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或鏡像異構物形式而治療遭受細菌感染之哺乳類（包括人類）的新穎方法。

L本發明的詳細敘述J 本文所使用之術語'醫藥上可接受之鹽類1含從有機及無機酸，諸如氣溴酸、氯氣酸、酸、乙酸、己二酸、天冬胺酸、笼盛舱 # 本碩酸、苯曱酸、檸檬酸、乙烧確酸、曱酸、反丁稀二酸、艇脸缺 ^ ^麩胺酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、苦杏仁酸、甲忙成祕 ^ T烷嶮酸、1，5_萘二磺酸、草酸、特戊酸、丙酸、對-甲笨磁酴 _ """酸丁一酸、酒石酸及類似物所形成之任何鹽，及從有機月紐地a _ β 巧機及無機鹼’諸如鹼金屬及鹼 201004948 土金屬鹽類’尤其為鈉與鉀鹽類、銨鹽類及胺之鹽類，包括低碳烷基化⑯’諸如甲胺、乙胺、三甲胺及類似物，羥基低碳烧基胺’諸如乙醇胺及二乙醇胺，及雜環胺，諸如嗎淋及β底啡所形成之任何鹽。在較佳的具體實例中，本發明係指根據本發明第一個觀點的化合物，其中R係選自苯并三唑基、丨_咪唑基、4· 乙醯基吡唑-1-基、4-溴吡唑―丨·基、私硝基吡唑基、3·三氟甲基H1-基、3-苯基吼唾小基、3_(2_氣苯基）_吼唑小、4-(4-敗苯基）-η比嗤_1 基、3-(4-三氟曱基-苯基）比唾-1_基基、4-(2-曱氧基苯基）·》比唑-丨_基、4·(4硝苯基）吼唑_丨·基 4-(2-三氟甲基-苯基）-吡唑_ι_基、4_吡畊_2_基-吡唑丨―基、 •°比》坐-1-基、1-四峻基比唆-4 -基-β比嗤·1·基、4·嘴咬-4 -基 2-四唑基、5-曱基四唑-2-基、5-甲硫基四唑-2_基、5•苯基四唑-2-基、5-對-甲苯基四唑-2-基、5_噻吩_2_基_四唑_2_基、 i-三唑基、2-三唑基、[^3]三唑基、[123]三唑_2基、、 (3-氰私基）-[1，2,3]二唾-2-基、4-〇比咬_2_基-[ι，2,3]三唾 < 基及[1，2,4]二唑-1-基’ 1為氟，I係選自氟及氫，及&為甲基。、、、由下列所根據本發明第一個觀點的化合物較佳地選自組成之群組： N-((5S)-3-{3-氟-4-[3-(2·三唑基）^比咯啶_丨基]苯基卜2 。基（οχο)-5-°惡0坐坑基曱基）乙醯胺；挪 N-((5S)-3-{3 -氟-4-[3-(1-三唑基）吡咯啶_丨基]-苯基卜2 基-5-噁唑烷基甲基）乙醯胺； ^ 201004948 1^-((53)-3-{3-氟-4-[3-(1-咪唑基）11比咯啶-卜基]_苯基}_2-酮基-5-噁唑烷基甲基）乙醯胺； N-((5S)-3-{3-氟-4-[3-(2-四唑基）n比咯啶基]-笨基卜2_酮基 -5-噁唑烷基甲基）乙醯胺； N-((5S)-3-{3 -氟-4-[3-(l -四唑基）D比咯啶基]-苯基卜2-酮基 -5-噁唑烷基甲基）乙醯胺； N-{(5S)-3-[3-氟-4-(3-[1,2,4]三唑-1·基-吼咯啶-1-基）-苯基]-2-酮基-5-噁唑烷基曱基}乙醯胺； • N-((5S)-3-{3-氟-4-[3-(苯并三唑基）n比咯啶_1_基]-苯基}-2- 酮基-5-噁唑烷基甲基）乙醯胺； N-((5S)-3-{3-氟-4-[3-(4-硝基比唑基）吼咯啶基]-苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基曱基）乙醯胺； N-((5S)-3_{3 -氟-4-[3-(5-對-甲苯基四口坐-2-基）°比嘻咬-1-基]-苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基甲基）乙醯胺； N-((5S)-3-{3 -氣-4-[3-(4 -嘴咬-4 -基比嗅-1-基比洛咬-1-基]-苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基甲基）乙醯胺；參 N-((5S)-3_{3-氟-4-[3-(4_吡啡_2-基-吡唑-1-基）吡咯啶-1-基]-苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基曱基）乙醯胺； N-((5S)-3-{3 -氣-4-[3-(5 -本基四0坐-2 -基）n比咯咬-1-基]-苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基甲基）乙醯胺； N-((5S)-3-{3-氟-4-[3-(5-甲硫基四唑-2-基）》比咯啶-1-基]-苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基甲基）乙醯胺； N-((5S)-3-{3_氟-4-[3-(5-噻吩-2-基-四唑-2-基）吡咯啶-卜基]-苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基曱基）乙醯胺； 201004948 N-((5S)-3-{3-氟-4-[3-(5-曱基四唑-2-基）《比咯啶-1-基；苯 ' 基}-2-酮基-5-噁唑烷基甲基）乙醯胺； N-((5S)-3-{3-氟-4-[3-(4-溴 °比唑-1-基）吡咯啶-1-基]-苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基甲基）乙醯胺； N-((5S)-3-{3-氟-4-[3-(4-吡啶-4-基-吡唑-1-基）吡咯啶基]-苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基甲基）乙醯胺； N-[(5S)-3-(3-氟-4-{3-[4-(4-硝苯基）·吼唑-1-基]吡咯啶 q-基}-苯基）-2-酮基-5-噁唑烷基甲基]乙醯胺； N-[(5S)-3-(3-氟-4-{3-[4-(2-三氟曱基-苯基）-吡唑-1·基]吡咯〇啶-1-基卜苯基）-2-酮基-5-噁唑烷基甲基]乙醯胺； 1^-[(5 8)-3-(3-氟-4-{3-[4-(2-甲氧基苯基）-咐4唑-1-基]1»比咯啶 -l-基}-苯基）-2-酮基-5-噁唑烷基甲基]乙醯胺； >^-((5 3)-3-{3-氟-4-[3-(4-乙醯基咐)唑-1-基）°比咯啶-1-基]_苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基甲基）乙醯胺； N-((5S)-3-{3-氟-4-[3-(3-苯基°比唑-1-基）吼咯啶-1-基]苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基甲基）乙醯胺； N-[(5S)-3-(3-氟-4-{3-[4-(4-氟苯基）-«比唑-1-基]吡咯啶 _丨-Q 基}-苯基）-2-酮基-5-噁唑烧基甲基]乙醯胺； N-[(5S)-3-(3-氟-4-{3-[3-(2-氟苯基）-«比唑-1·基]D比咯啶 4-基}-苯基）-2-酮基-5-噁唑炫基甲基]乙醯胺； N-((5S)-3-{3-氟-4-[3-(3-三氟曱基-吡唑-1-基）》比咯啶-1-基]_ 苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基甲基）乙醯胺； N-[(5S)-3-(3-氟-4-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基）-吡唑-1-基]η比咯啶-l-基}-苯基）-2-酮基-5-噁唑烷基甲基]乙醯胺； 12 201004948 1<[-((5 8)-3-{3-氟-4-[3-(4-°比啶-2-基-[1，2,3]三唑-2-基）吡咯啶-1-基]-苯基}-2-酮基-5-°惡吐烧基甲基）乙醯胺； N-[(5S)-3-(3 -氟-4-{3-[4-(3-氰笨基）-[1,2,3]三唑-2-基]"比咯咬-l-基}-苯基）-2-酮基-5-D惡吐烧基曱基]乙酿胺； N-{(5S)-3-[3,5 -二氟-4-[3-([1，2,3]三唑-2-基）吡咯啶-1-基]_ 苯基]-2-酮基-5-噁唑烷基曱基}乙醯胺； N-{(5S)-3-[3,5-二氟-4-[3-([1，2,3]三唑-1-基）》比咯啶-1-基]-苯基]-2 -酮基-5-°惡°坐烧基甲基}乙醢胺； # N-{(5S)-3-[3,5-二氟-4-[3·(四唑-2-基）吡咯啶-1-基]-苯基]-2-酮基-5-噁唑烷基曱基}乙醯胺； N-{(5S)-3-[3,5 -二氟-4-[3-(四唑-1-基）°比咯啶-1-基]-苯基]-2-酮基-5-噁唑烷基曱基}乙醯胺； N-((5S)-3-{3 -氟-4-[3(R)-(2-三唑基）吼咯啶-1-基]-苯基}-2-酮基-5 -噁β坐烧基曱基）乙醯胺； N-((5S)-3-{3-氟-4-[3(R)-(l-三唑基比咯啶-1-基]-苯基}-2-_基- 5-°惡。坐烧基曱基）乙酿胺； ® N-((5S)-3-{3-氟-4-[3(R)-(l-咪唑基）吼咯啶-1-基]-苯基}-2- 酮基-5-噁唑烷基曱基）乙醯胺； N-((5S)-3-{3-氟-4-[3(R)-(2-四唑基）《比咯啶基]苯基}_2_ 晒基-5-噁唑烷基曱基）乙醯胺； N-((5S)-3-{3 -氟-4 - [ 3 (R) - (1 -四唾基比哈咬基]-本基}-2 -酮基- 5-°惡嗓烧基曱基）乙醯胺； ]^-{(58)-3-[3-氟-4-(3(1〇-[1，2,4]三唑-1-基°比咯啶-卜基）-苯基]-2-酮基-5-噁唑烷基甲基}乙醯胺； 13 201004948 N-((5S)-3-{3-氟-4-[3(R)-(苯并三唑基）°比咯啶-1-基]-苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基甲基）乙醯胺； N-((5S)-3-{3-氟-4-[3(R)-(4-硝基》比唑基）。比咯啶基]-苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基甲基）乙醯胺； N-((5S)-3-{3-氟-4-[3(R)-(5-對-甲苯基四唑-2-基）°比咯啶-1-基]-苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基曱基）乙醯胺； N-((5S)-3-{3-氟-4-[3(R)-(4-嘧啶-4-基-。比唑-1-基）吼咯啶-1-基]-苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基曱基）乙醯胺； N-((5S)-3-{3-氟-4-[3(R)-(4-吡畊-2-基-吡唑-1-基）吡咯啶-1- © 基]-苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基甲基）乙醯胺； N-((5S)-3-{3-氟-4-[3(R)-(5-苯基四唑-2-基）吼咯啶-1-基]-苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基甲基）乙醯胺；义（（58)-3-{3-氟-4-[3(1〇-(5-曱硫基四唑-2-基）。比咯啶-1-基]-苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基甲基）乙醯胺； N-((5S)-3-{3-氟-4-[3(R)-(5-噻吩-2-基-四唑-2-基）吡咯啶-1-基]-苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基曱基）乙醯胺； N-((5S)-3-{3-氟-4-[3(R)-(5-甲基四唑-2-基）。比咯啶-1-基]-苯 © 基}-2-酮基-5-噁唑烷基甲基）乙醯胺； N-((5S)-3-{3-氟-4-[3(R)-(4-溴吼唑-1-基）。比咯啶-1-基]-苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基甲基）乙醯胺； N-((5S)-3-{3 -乳·4-[3(Κ)-(4 -°比咬 _4_基-°比嗤-1 -基）σ比洛咬-1 _ 基]-苯基卜2-酮基-5-噁唑烷基曱基）乙醢胺； N-[(5S)-3-(3-氟-4-{3(R)-[4-(4-硝苯基）-吼唑-1-基]吼咯啶 -1 -基}-苯基）· 2 -嗣基-5 _ °惡°坐烧基甲基]乙酿胺， 14 201004948 Λ N-[(5S)-3-(3-氟-4-{3(R)-[4-(2-三氟曱基-苯基）-η比唑-1-基] 吡咯啶-l-基}-苯基）-2-酮基-5-噁唑烷基甲基]乙醯胺； ]^-[(5 8)-3-(3-氟-4-{3(1〇-[4-(2-甲氧基笨基）-〇比唑-1-基]咐>咯啶-l-基}-苯基）-2-酮基-5-噁唑烷基甲基]乙醯胺； N-((5S)-3-{3-氟-4-[3(R)-(4_乙醯基吡唑-1-基）》比咯啶 _1_基]_ 苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基曱基）乙醯胺； N-((5S)-3-{3-氟-4·[3(Ι〇-(3-苯基"比唑-1-基）。比咯啶-1-基]•苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基甲基）乙醯胺； Ο N-[(5S)-3-(3-氟-4-{3(R)-[4-(4-氟苯基）-吼唑-1-基]η比咯啶 -l-基}-苯基）-2-酮基-5-噁唑烷基曱基]乙醯胺； N-[(5S)-3-(3-氟-4-{3(R)-[3-(2-氟苯基）-"比唑-1-基]。比咯啶 -l-基}-笨基）-2-酮基-5-噁唑烷基曱基]乙醯胺； N-((5S)-3-{3-氟-4-[3(R)-(3-三氟甲基比唑-1-基 V比咯啶-1-基]-苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基甲基）乙醯胺； N-[(5S)-3-(3-氟-4-{3(R)-[3-(4-三氟曱基-苯基）-咬唑-i_基] 吡咯啶-l-基}-苯基）-2-酮基-5-噁唑烷基甲基]乙醯胺； _ N-((5S)-3-{3-氟-4-[3(R)-(4-吡啶 _2·基-[1，2,3]三唑-2-基）吡咯啶-1-基]-苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基甲基）乙醯胺； N-[(5S)-3-(3-氟-4-{3(R)-[4-(3-氰苯基）-[1，2,3]三〇坐-2-基]口比咯啶-l-基}-苯基）-2-酮基-5-噁唑烷基甲基]乙醯胺； N-{(5S)-3-[3,5-二氟-4-[3(R)-([l，2,3]三唑-2-基吡咯啶-i_基）苯基]-2-酮基-5-噁唑烷基曱基}乙醯胺； >^-{(5 8)-3-[3,5-二氟-4-[3(11)-([1，2,3]三唑-1-基吡咯啶-1_基）苯基]-2-酮基-5-噁唑烷基甲基}乙醯胺； 15 201004948 N-{(5S)-3-[3,5-二氟-4-[3(R)-(四唑-2-基 °比咯啶-1-基）苯基]-2-酮基-5-噁唑烷基甲基}乙醯胺； N-{(5S)-3-[3,5-二氟-4-[3(R)-(四唑-卜基《比咯啶-1-基）苯基]-2-酮基-5-噁唑烷基曱基]乙醯胺； N-((5S)-3-{3-氟-4-[3(S)-(2-三唑基）<·比咯啶-1-基]-苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基曱基）乙醯胺； N-((5S)-3-{3 -氟-4-[3(S)-(l -三唾基）β比洛咬-1-基]-苯基}-2- 酮基-5-噁唑烷基曱基）乙醯胺； N-((5S)-3-{3 -氟-4-[3(S)-(l-咪唾基）β比洛咬-1-基]-苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基甲基）乙醯胺； N-((5S)-3-{3-氟-4-[3(S)-(2-四唑基）。比咯啶基]-苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基甲基）乙醯胺； N-((5S)-3-{3 -氟-4-[3(S)-(l -四唑基比咯啶基]-苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基甲基）乙醯胺； N-{(5S)-3-[3-氟-4-(3(S)-[l，2,4]三唑-1-基吼咯啶-1-基）-苯基]-2-酮基-5-噁唑烷基曱基}乙醯胺； N-((5S)-3-{3-氟-4-[3(S)-(苯并二 β坐基）°比洛咬-1-基]-苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基曱基）乙醯胺； N-((5S)-3-{3-氟-4-[3(S)-(4-硝基》比唑基）〇比咯啶基]-苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基甲基）乙醯胺； N-((5S)-3-{3 -氟-4-[3(S)-(5-對-甲苯基四唑-2-基）0比咯啶-1-基]-苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基甲基）乙醢胺； N-((5S)-3-{3-氟-4_[3(S)-(4-嘧啶-4-基比唑-1-基）吡咯啶-1-基]-苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基甲基）乙醯胺； 201004948 N-((5S)-3-{3 -氟- 4-[3(S)-(4-a比啡-2-基- η比唾-1-基）°比洛 °定-1-基]-苯基}-2-酮基惡0坐烧基曱基）乙酿胺； N-((5S)-3-{3 -氟- 4-[3(R)-(5 -苯基四嗤-2-基）"比洛咬-1-基]-苯基} - 2 -酮基-5 -D惡吐院基甲基）乙醢胺； >^-((5 3)-3-{3-氟-4-[3(3)-(5-甲硫基四唑-2-基）0比咯啶-1-基]-苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基甲基）乙醯胺； ^^-((5 8)-3-{3-氟-4-[3(3)-(5-嗟吩-2-基-四〇坐-2-基）°比洛咬·1-基]-苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基曱基）乙醯胺；瘳 N-((5S)-3- {3-氟-4-[3(S)-(5-曱基四唑-2-基）吡咯啶-1-基]-苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基甲基）乙醯胺； N-((5S)-3-{3-氟-4-[3(S)-(4-溴"比唑-1-基）〇比咯啶-1-基]-苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基甲基）乙醯胺； N-((5S)-3-{3-氟-4-[3(S)-(4-吡啶-4-基·吡唑-卜基）吡咯啶-1-基]-苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基曱基）乙醯胺； N-[(5S)-3-(3 -氟-4-{3(S)-[4-(4-硝苯基比唑-1-基]"比咯啶 -l-基}-苯基）-2-酮基-5-噁唑烷基甲基]乙醯胺； ® N-[(5S)-3-(3-氟-4-{3(S)-[4-(2-三氟曱基苯基）-。比唑-1-基] D比咯啶-l-基}-苯基）-2-酮基-5-噁唑烷基曱基]乙醯胺； N-[(5S)-3-(3-氟-4-{3(S)-[4-(2-甲氧基苯基）-吼唑-1-基]吡咯啶-l-基}-苯基）-2-酮基-5-噁唑烷基曱基]乙醯胺； N-((5S)-3-{3-氟-4-[3(S)-(4-乙醯基》比唑-1-基）η比咯啶基]· 苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基甲基）乙醯胺； N-((5S)-3-{3 -氟- 4-[3(S)-(3 -苯基 0比〇坐-1-基）〇比洛咬-ΐ_ 基]•苯基}-2 -酮基-5-<»惡嗅烧基甲基）乙酿胺； 17 201004948 N-[(5S)-3-(3-氟-4-{3(S)-[4-(4-氟苯基）-»比唑-1-基]«比咯啶 -l-基}-苯基）-2-酮基-5-噁唑烷基曱基]乙醯胺； N-[(5S)-3-(3-氟-4-{3(S)-[3-(2-氟苯基比唑-1-基]〇比咯啶 -l-基}-苯基）-2-酮基-5-噁唑烷基甲基]乙醯胺； N-((5S)-3-{3-氟-4-[3(S)-(3-三氟曱基-0比唑-1-基）η比咯啶 j-基]-苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基甲基）乙醯胺； N-[(5S)-3-(3-氟-4-{3(SH3-(4-三氟曱基-苯基）-〇比唑-基] '比咯啶-l-基}-苯基）-2-酮基-5-噁唑烷基甲基]乙醯胺； N-((5S)-3-{3-氟-4-[3(S)-(4-«比啶-2-基-[1，2,3]三唑-2-基）。比 ® 咯啶-1-基]-苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基甲基）乙醯胺； N-[(5S)-3-(3-氟-4-{3(S)-[4-(3-氰苯基）-[1，2,3]三唑-2-基]〇比咯啶-l-基}-苯基）-2-酮基-5-噁唑烷基曱基]乙醯胺； N-{(5S)-3-[3,5-二氟-4-[3(S)-([l，2,3]三唑-2-基咐《咯啶-i_基）苯基]-2-酮基-5-噁唑烷基曱基}乙醯胺； N-{(5S)-3-[3,5_二氟-4-[3(S)-([l，2,3]三唑-1-基吼咯啶-i_基）苯基]-2-酮基-5-噁唑烷基曱基}乙醯胺； N-{(5S)-3-[3,5-二氟-4-[3(S)-(四唑-2-基吼咯啶-1_ 基）苯〇基]-2-酮基-5-噁唑烷基甲基}乙醯胺；及 N-{(5S)-3-[3,5-二氟-4-[3(S)-(四嗤-1-基。比洛咬 _1_基）苯基]-2-酮基-5-噁唑烷基甲基}乙醯胺。通式（I)化合物可以下列反應製備： (i)a)將式（II)中間物， 18 201004948 fv*s92

NH

(II)

其中R,、R2及R3如上述所定義，及R57係選自曱基、苯基、對-曱苯基、對-溴苯基、對-硝苯基、三氟甲基及2,2,2-三氟乙基，與式RH(III)中間物，其中R如上述所定義，在惰性溶劑中及在鹼的存在下反應；或 b)將式（IV)中間物，

1 Η

(IV)

其中尺〜心及R2如上述所定義，及R58係選自直鏈或支鏈 (1-6C)烷基及視需要在苯基環上以至多3個直鏈或支鏈 (1-6C)烷基取代之苯曱基，與式（V)中間物，

(V)

其中R3如上述所定義，R59為直鏈或支鏈（1-6C)烷基，及X 19 201004948 為ώ素原子’在惰性溶劑中及在強驗觸媒的存在反應；及 ' (ii)回收具有游離形式或醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或鏡像異構物形式之所得式⑴化合物。較佳地’汉57為曱基，R58為苯曱基，R59為甲基及X為溴。在步驟（ia)中的惰性溶劑較佳為非質子性溶劑。適合的非質子性溶劑為極性醚，諸如四氫呋喃、曱基四氫呋喃、二°惡烧、第三丁基甲醚或二甲氧基乙醚；或醯胺，諸如二曱基曱醯胺，或内醯胺，諸如N -甲基吐洛烧及其混合 ❹ 物。驗的實例包括碳酸鹽，諸如碳酸鋰、碳酸氫鋰、碳酸納、碳酸氩鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸铯及類似物；及其混合物。在步驟（ib)中的惰性溶劑較佳為非質子性溶劑。適合的非質子性溶劑為極性謎’諸如四氫吱喝、曱基四氫〇夫味、二°惡烧、第三丁基甲醚或二甲氧基乙醚；或醯胺，諸如二甲基曱醯胺；或内醯胺，諸如\_甲基吡咯烷酮；及其混合

物。適合的溶劑亦為此等非質子性溶劑與醇，諸如曱醇或 Q 乙醇之混合物。強鹼觸媒的實例包括氫氧化物，諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉及氫氧化鉀；烷醇化物，諸如第三丁醇鋰、第三丁醇鈉及第三丁醇鉀；烷基鋰，諸如第三丁基鋰、正丁基鋰及甲基鋰；二烷基醯胺，諸如二異丙基醯胺鋰；二矽基醯胺，諸如六甲基二矽重氮化鋰、六曱基二矽重氮化鉀及六甲基二矽重氮化鈉；及氫化物，諸如氫化鋰、氩化納及氫化鉀。 20 201004948 有用於回收步驟⑴）中技藝者已知的慣例方法，諸如方法包括熟習本性靜相之層析分離法分解外、.肖=及層析法，以使用對掌 ^ B ^ ^ 4 ^物形式，且亦以包含分段 …晶之方去。此回收法離，W h U I 特別包3個別鏡像異構物的分樟腦㈣Γ 如（+)_酒石酸、㈠⑽酸或⑴]0- 棒腦磺酸所形成之非鏡像異構性鹽類。醫興tit為有用的抗微生物劑’有效對抗許多人類及獸 •萄：菌：些微生物的—些非限制性實例為金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、流行黏# 仃丨4 9嗜血桿菌、脆弱擬桿菌、黏膜火莫沙氏菌及乳酸腸球菌。組成Γ明化合物通常可依照標準的醫藥實務調配成醫藥 =發明的醫藥組成物可以欲治療之疾病症狀的標準方式投予’例如以口服、非經腸、吸入、直腸、穿透皮膚或 =投予。本發明化合物可就這些目的以本技藝中已知的 •調:成例如藥片、膠囊、糖聚、水性或油性溶液或懸子液、礼液、可分散藥粉、吸入溶液、拴劑、軟膏、乳霜、滴劑及用於注射之無菌水性或油性溶液或懸浮液形式及類二：：：：組成物可含有在適合的固體或液體載劑或稀釋則卜或在適合的無菌介質中的調味劑、甜味劑等，以形成適合於靜脈内、皮下或肌肉内注射之懸浮液或溶液。此等組成物典型地含有以重量計從1至40%，較佳為！至 10%之活性化合物，組成物的其餘部分為醫藥上可接受之載劑、稀釋劑、溶劑及類似物。 21 201004948 式（i)化合物係以〇」至100毫克/每公斤體重/天較佳、為1至50毫克/每公斤體重/天之量投予。本發明化合物及組成物有用於治療諸如由二甲苯青黴素抗藥性金黃色葡萄球菌（MRSA)所引起的院内感染性肺炎、社區感染性肺炎，包括併發的菌血症、青黴素抗藥性及敏感性鏈球菌性肺炎、糖尿病足部感染及皮膚與皮膚組織感染的症狀，以及由對本發明所述之化合物敏感的細菌所引起的所有其它感染。本發明化合物有效對抗許多人類或動物病原菌、臨床分離株，包括萬古黴素抗藥性有機體、二甲苯青黴素抗藥 ❹ 性有機體及LNZ-R有機體。在整個說明書及申請專利範圍之中’字詞、包含（c〇mprise)" 及該字詞之變體，諸如、包含（comprising)//不意欲排除其他的技術特色、添加劑、組份或步驟《在_經檢閱本發明的說明書時’本發明額外的目的、優點及特色將為那些熟習本技藝者明白或可以本發明的實務學習。下列的實施例係以說明方式提供，並不意欲限制本發明。實施例〇實施例l:N-{(5S)-3-[3-氟-4-(3-甲基磺醯氧基》比咯啶-1-基）-苯基]-2-酮基-5-°惡唾烧基甲基}乙醯胺

將如WO 96/13502中所述而製備之N-{(5S)-3-[3-氟 22 201004948

A -4-(3-羥基吡咯啶-1-基）-苯基]-2-酮基-5-噁唑烷基甲基}乙醯胺（2.8公克）及三乙胺（2·3毫升，2當量）在室溫下溶解在二氣甲烷（DCM)中且在氬氣下沖洗。在〇°c下加入甲燒磺醯氣（0.9毫升，1·5當量）且在室溫下隔夜。加入三乙胺及甲烷磺醢氣以轉化剩餘酵。將反應混合物以水、鹽水清洗且將有機層經MgSCU乾燥。將濃縮殘餘物以管柱層析術（石夕膠，DCM/逐漸增加極性之MeOH )純化，以供應1.97 公克標題化合物。 —HPLC ( t，％ ) : 6.53 分鐘，90%。 MS ( ESI) m/z = 416 ( M+l ) 'H NMR ( 400 MHz, δ , ppm, DMSO) : 2.21 (2H,m), 3.24 (3H,m), 3.35 (5H,m), 3.67 (2H,m), 4.05 (1 H,t,J=8Hz), 4.67 (lH,m), 5.35 (lH,m), 6.80 (lH，t，J=9.6Hz), 7.11 (1 H,dd,J=2.4,8,4Hz), 7.43 (lH,dd,J=2.8,16Hz), 8.24 (1H，NH)。實施例2: N-((5S)-3-{3-氟-4_[3-(2-三唑基）吡咯啶-1-基]-苯基}-2 -酮基- 5-°惡嗤烧基曱基）乙酿胺

將 K2CO3(0.6 毫莫耳）及 N-{(5S)-3-[3-氟-4-(3-曱基磺醯氧基"比咯啶-1-基）-苯基]-2-酮基-5-噁唑烷基甲基}乙醯胺（200毫克）秤重至25毫升圓底燒瓶中且在氬氣下沖洗。 23 201004948 加入二曱基甲醢胺（DMF)及1，2,3-三唑，並將混合物在7〇 °C下回流隔夜。加入冷水及DCM，並將分離的有機層經 MgSCU乾燥且在減壓下濃縮。將位向異構物之混合物以管柱層析術（矽膠，95 : 5之DCM/MeOH)純化，得到成為主要位向異構物（regioisomer)的46毫克標題化合物（產率。 25% )。 HPLC ( X,% ) : 6.8 分鐘，88%。 MS ( ESI) m/z = 389 ( M+l ) *H NMR ( 400 MHz, δ , ppm, CDC13 ) : 1.98 (3H,s), 2 55 (lH,m), 2.65 (lH,m), 3.62 (5H,m)} 3.87 (lH,m), 3.97 (lH，m)，4.71 (lH，m), 5.31 (lH，m)，6.72 (lH，m)，6.98 (lH，m)，7.35 (lH，m)，7.59 (2H，s)。實施例3 : N-((5S)-3 - {3 -氟-4-[3-(l-三唾基）D比洛咬_ i _基]-苯基}-2 -酮基- 5-°惡嗤烧基甲基）乙醯胺

其係與實施例2之化合物同時獲得，在管柱層析術之後供應36毫克標題化合物（產率=32% )。 HPLC ( t,% ) : 6·1 分鐘，99%。 MS ( ESI) m/z = 389 ( M+l ) 'H NMR ( 400 MHz, δ , ppm, DMSO) ： 1.82 (3H,s), 2.45 (lH,m), 2.55 (lH,m), 3.37 (3H,m), 3.55 (lH,m), 3.65 201004948 (2H，m)，3.85 (lH，m)，4.05 (lH，t，J=8.8Hz)，4.71 (1H 坩） 5.38 (lH，m)，5·75 (lH，s)，6.83 (lH，st，J=l〇Hz)，7 u (lH，dd，J = 2.4,9Hz)，7.41 (1 H，dd，J = 3,16Hz)，7.75 (1¾ s) 8_21 (lH，s)，8.22 (1H，NH)。 ’ ’ 實施例4: N-((5S)-3-{3-氟-4-[3-(l-咪唑基）n比咯啶_丨_基]-笨基}-2 -嗣基-5-°惡°坐院基甲基）乙酿胺

其係依照與實施例2相同的程序製備，獲得以製備性 HPLC純化的28毫克標題化合物。 HPLC ( t,% ) : 6·18 分鐘，90%。 MS ( ESI) m/z = 388 ( M+l ) !H NMR( 400 MHz, 5, ppm, CDC13) . j 98 (3H,s), 2.2〇 • 2.50 (lH,m), 3.37 (lH,m), 3>61 (6H,m), 3.98 (lH,t,J = 8.8Hz), 4.71 (lH,m), 4.82 6.66 (lH,st5J=9.2Hz)5 7.01 (3H,m), 7.35 (lH5dd,J=2.85 15Hz), 7.62 (lH，s), 8.05 (ΙΗ,ΝΗ)。實施例5 : N-((5S)-3-{3-氟-4-[3-(2-四唑基）他咯啶基]-笨基}-2-酮基-5-噁唑烷基甲基）乙醯胺 25 201004948

其係依照與實施例2相同的程序製備，獲得以製備性 HPLC純化的45毫克標題化合物。 HPLC ( t,% ) : 6.53 分鐘，92%。 MS ( ESI) m/z = 390 ( M+l ) NMR ( 400 MHz，δ , ppm, DMSO) ： 2.00 (3H,s), 2.66 (2H,m), 3.71 (7H,m), 4.73 (lH,m), 5.55 (lH,m), 5.96 (lH,m), 6.69 (lH,t,J=10Hz), 7.02 (lH,m), 7.36 (lH,m), 8.05 (lH，s)。實施例6 : N-((5S)-3-{3 -氟-4-[3-(l -四坐基）D比洛咬基]_苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基甲基）乙醯胺

❹ 其係與實施例5之化合物同時獲得，在HPLC純化之後供應11毫克標題化合物。 HPLC ( X,% ) : 6.10 分鐘，94%。 MS ( ESI) m/z = 390 ( M+l ) 'H NMR ( 400 MHz, δ , ppm, DMSO) : 2.00 (3H,s), 2.39 (lH,m), 2.64 (lH,m), 3.55 (7H,m), 3.98 (lH,t,J=8.8Hz), 26 201004948 4.70 (lH,m)，5_39 (lH，m)，6.70 (lH，t，J=9.6Hz)，7.01 (lH，m)， 7.36 (lH，dd，J=15,2_4Hz), 8.77 (lH，s)。實施例 7: N-{(5S)-3-[3-氟-4-(3-[l，2,4-]三唑-1-基比咯啶-1-基）-苯基]-2-酮基-5-噁唑烧基甲基}乙醯胺

其係依照與實施例2相同的程序製備，獲得27毫克標題化合物。 HPLC ( t,% ) : 5.99 分鐘，90%。 MS ( ESI) m/z = 389 ( M+l ) !H NMR ( 400 MHz, δ, ppm, DMSO) ； 2.00 (3H,s), 2.49

(2H,m), 3.65 (7H,m), 3.98 (1 H,t,J=8.8Hz), 4.74 (lH,m), 5.07 (lH，m)，6.36 (1H，NH)，6.67 (lH，t，J=9.2Hz)，7.05 (lH，m), 7.35 (lH，dd，J=15,2.8Hz)，7.93 (1H，S)，8.18 (lH，s)。實施例8 : N-((5S)-3- {3-氟-4-[3-(苯並三唾基）e比洛啶-1_基]_ 苯基}-2 -晒基-5-°惡。坐烧基甲基）乙醯胺

其係依照與實施例 2相同的程序製冑，獲#成為兩種 27 201004948 可能的位向異構物之混合物的71.5毫克標題化合物。 HPLC ( t,% ) : 4.68 分鐘 ’ 37.7% ; 5.08 分鐘，57.8%。 MS ( ESI) m/z = 439 ( M+1 )。實施例9· N-((5S)-3-{3-氟-4-[3-(4-硝基u比嗤基）D比嘻咬基]_ 苯基}-2 -酮基-5-°惡。坐烧基甲基）乙醯胺

其係依照與實施例2相同的程序製備，獲得49.1毫克標題化合物。 HPLC ( t，％ ) : 4.68 分鐘，97%。 MS ( ESI) m/z = 433 ( M+1 ) *H NMR ( 400 MHz, δ, ppm, DMSO) : 1.84 (3H,s), 2.45 (2H,m), 3.39 (3H,m), 3.58 (lH5m), 3.68 (2H,m), 3.79 4.06 (lH,m), 4.69 (lH,m), 5.18 (lH,m), 6.84 q (lH,t,J=8Hz), 7.12 (lH,d,J=6.2Hz), 7.42 (lH,d,J=l 3Hz), 8.23 (ΙΗ,ΝΗ), 8·32 (lH，s)，8.99 (lH，s)。實施例10 : N-((5S)-3-{3-氟-4-[3-(5-對-甲苯基四唑-2-基） «比咯啶-1-基]-苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基甲基）乙醯胺

201004948 其係依照與實施例2相同的程序製備標題化合物。 ’獲得41.i 亳克 HPLC ( t，％ ) : 5.45 分鐘，95%。 MS ( ESI) m/z = 480 ( M+l ) NMR ( 400 MHz, 5，ppm, DMSO) : 1 (3H ) ^ (3H，s), 2.65 (2H，m)，3.40 (2H，m)，3.48 (lH，m)，3.67 (2H m) 3.90 (lH，m)，3.97 (lH，m)，4.07 (lH，m)，4.69 5.74’

(lH，m)，6.88 (1 H，t，J=7.5Hz)，7.13 (lH,d,J=6.7Hz), 7.37 (2H,d,J=6.2Hz), 7.42 (lH,d,J=13Hz), 7.95 (2H,d,J=6.2Hz), 8.24 (1H，NH)。實施例 11 : N-((5S)-3-{3-氟-4-[3-(4-嘧啶-4-基-吡唑-1-基）吡咯啶-1-基]-苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基甲基）乙醯胺

其係依照與實施例2相同的程序製備’獲得61.7毫克標題化合物。 HPLC ( X,% ) : 4.08 分鐘，96%。 MS ( ESI) m/z = 466 ( M+l ) ιΉ NMR ( 400 MHz, δ, ppm, DMSO) ： 1.84 (3H,s), 2.45 (2H,m), 3.39 (3H,m), 3.59 (lH,m), 3.68 (lH,m), 3.81 (2H,m), 4.06 4.69 (lH,m), 5.18 (lH,m), 6.85 (lH,t,J = 7.5Hz), 7.12 (1 H,d,J=6.7Hz), 7.43 (lH,d,J=12.5Hz), 29 201004948 7.73 (lH,d,J=4Hz), 8.23 (2H,m), (lH，d，J=4Hz)，9.05 (lH，s)。 8.64 UH，S)， 8.69 實施例 12 : N-((5S)-3-{3-氟-4-[3-(4-吡啡 _2 義〇比吡咯啶-1-基]-苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基曱基） ^ -基）

其係依照與實施例2相同的程序製備，媒^ 獲件62.1毫克標題化合物。 HPLC ( t,% ) : 4.20 分鐘，98%。 MS ( ESI) m/z = 466 ( M+l ) 'H NMR ( 400 MHz, <5 , ppm，DMSO) : i.84 (3Ή s) ^ (2H，m)，3.39 (3H，m)，3.59 (lH，m)，3.68 (iH，m), 3 81 (2H，m), 4.06 (lH，m)，4.69 (lH，m)，5.18 (iH,m)，685 〇 (lH，t，J=7.5Hz)，7.12 (lH，d，J=6.7Hz), 7.43 (lH，d，J=l2.5Hz), 8.17 (lH,s), 8.24 (lH,m), 8.42 (lH,s), 8.55 (lH,s), 8.58 (lH，s), 9.01 (lH，s)。實施例13 : N-((5S)-3-{3-氟-4-[3-(5-苯基四嗤-2-基）n比略〇定 -1-基]-苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基曱基）乙醯胺

30 201004948 其係依照與實施例2相同的程序製備，獲得616毫克標題化合物。 HPLC ( t,% ) : 5.22 分鐘，96%。 MS ( ESI) m/z = 466 ( M+l ) ιΐί NMR ( 400 MHz, δ, ppm, DMSO) ； ! 84 (3H s) 2 65 (2H,m), 3.40 (2H,m), 3.48 (lH,m), 3.67 (2H,m), 3 90 (1 H,m), 3.97 (1 H,m), 4.07 (1 H,m), 4.69 (1 H,m), 5 76 (lH,m), 6.88 (lH,t,J=7.5Hz), 7.13 (1 H,d,J=6.7Hz), 7.44 (lH，d，J=13Hz)，7.56 (3H，m)，8.06 (2H，m)，8.24 (1H，NH)。實施例14 : N-((5S)-3-{3-氟-4·[3-(5-甲硫基四0坐_2_基）0比口各啶-1-基]-苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基甲基）乙醯胺

其係依照與實施例2相同的程序製備，獲得55毫克標題化合物。 HPLC ( X,% ) : 4.72 分鐘，98%。 MS ( ESI) m/z = 436 ( M+l ) *H NMR ( 400 MHz, <5, ppm, CDC13) : 2.02 (3H,s), 2.65 (2H,m), 2.66 (3H,s), 3.59 (2H,m), 3.70 (3H,m), 3.90 (lH,m), 4.02 (2H,m), 4.75 (lH,m), 5.45 (lH,m), 6.68 (lH,t,J=7.4Hz), 7.03 (lH，m)，7.36 (lH，d，J=12Hz)。實施例 15 : N-((5S)-3-{3-氟-4-[3-(5-噻吩-2-基-四唑-2-基） 31 201004948 吡咯啶-1-基]-苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基甲基）乙醯胺

其係依照與實施例2相同的程序製備，獲得50毫克標題化合物。 HPLC ( t,% ) : 5.07 分鐘，97%。， MS ( ESI) m/z = 472 ( M+l ) !H NMR ( 400 MHz, 5，pprn，CDC13) : 2.02 (3H，s)，2.65 (lH，m)，2.80 (lH，m)，3·60 (2H，m)，3.72 (3H，m)，3.97 (2H,m)，4.08 (lH，m)，4.74 (lH，m)，5·53 (nm)，5.96 (lH,m), 6.71 (lH,d,J=7.5Hz), 7.04 (lH,m), 7.15 (lH,m), 7.37 (lH，d，J=12Hz)，7.45 (lH，m)，7.79 (iH，s)。實施例16 : N-((5S)-3-{3-氟-4-[3-(5-曱基四唑_2_基）吡咯啶 -1-基]-苯基}·_2 -嗣基-5-°惡°坐烧基甲基）乙酿胺

其係依照與實施例2相同的程序製儀，獲得36 6毫克標題化合物。 HPLC ( t,% ) : 4.25 分鍾，95%。 32 201004948 MS ( ESI) m/z = 404 ( M + l ) ppm, CDC13) 2·02 (3H，s)，2.53 JH NMR ( 400 MHz, (3H，s)，2.61 (2H，m)，3.58 (2H，m)，3.70 (3H，m), 3 9〇 4.02 (2H，m)，4.75 (lH,m), 5.46 (lH，m)，5 (1H’m)， UH，m)，6 68 (lH，t，J = 7.4Hz)，7·03 (lH，d，J = 8HZ)，7.36 (lH，d，j=11Hz) 實施例17 : N-((5S)-3-{3_氟-4-[3-(4-溴吡唑_丨·基）n比略基]-苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基甲基）乙醯胺 _

其係依照與實施例2相同的程序製備，獲得5丨7毫標題化合物。 HPLC ( X,% ) : 4.92 分鐘，97%。 MS ( ESI) m/z = 466-468 ( M+l ) ]H NMR ( 400 MHz, δ, ppm, DMSO) : 1.84 (3H,s), 2.45 (2H,m), 3.39 (3H,m), 3.54 (lH,m), 3.60 (lH,m), 3.68 (lH,m), 3.75 (lH,m), 4.06 (lH,m), 4.69 (lH,m), 5.08 (lH，m)， 6.84 (lH,t，J = 8Hz), 7.12 (lH，d，J=6.2Hz)， 7.42 (lH，d，J=13Hz)，7.59 (lH，s)，8.11 (lH，s)，8.23 (1H，NH)。實施例 18 : N-((5S)-3-{3-氟-4-[3-(4-吡啶-4-基-吡唑-1-基）吡咯啶-1-基]-苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基甲基）乙醯胺 33 201004948

獲得61.6毫克

其係依照與實施例2相同的程序製備標題化合物。 HPLC ( t,% ) : 3.50 分鐘，96%。 MS ( ESI) m/z = 465 ( M+l ) !H NMR ( 400 MHz, δ , ppm, DMSO)： (2H,m), 3.42 (3H,m), 3.59 (lH,m), 3.69 nw 、 (1H，m), 3.81 (2H，m)，4.06 (lH，m)，4.69 (lH，m), 5 12 • 6.85

(lH，t，J=7.5Hz)，7.12 (lH，d，J=6.7HZ)，7·42 (ΊΜ a T ⑽，d，J=l2.5Hz) 7.59 (2H，m)，8.12 (lH,s)，8_24 (1H，NH)，8 4(WlTT ， 8.56 (lH，s)。 0 實施例 19 : N-[(5S)-3-(3-氟-4-{3_[4_(4-確笨基）n 比 '基] 0比哈。定- l-基}-苯基）-2 -酮基- 5-°惡唾院基甲I h τ卷J乙酿胺

其係依照與實施例2相同的程序製傷標題化合物。獲得 52.2 亳克 HPLC ( X,% ) : 5.20 分鐘，99%。 MS ( ESI) m/z = 509 ( M+l ) 34 201004948 NMR ( 400 MHz，占，ppm, DMSO) : ι 34 (3H s)，2.45 (2H，m)，3.39 (5H，m)，3.59 (lH，m)，3.69 (iH，m)，3.81 (2H,m), 4.06 (lH,m), 4.69 (lH,m), 5.13 (lH,m), 6.85 (lH,t,J=7.5Hz), 7.12 (lH,d,J = 6.7Hz), 7.42 (lH,d,J=12.5Hz), 7.89 (2H,m)，8.15 (lH，s), 8.42 (3H，m)，8.59 (ih，s)。實施例20 : N-[(5S)-3-(3-氟-4-{3-[4-(2-三氟甲基-苯基）-〇比 0坐-1 -基]。比嘻唆-1 -基}-苯基）-2-酮基-5-噁唑院基甲基]乙酿胺

其係依照與實施例2相同的程序製備，獲得5 5毫克標題化合物。 HPLC ( t,% ) : 5.62 分鐘，99%。 MS ( ESI) m/z = 532 ( M+l ) !H NMR ( 400 MHz, δ, ppm, CDC13) : 2.02 (3H,s), 2.53 (2H,m), 2.50 (lH5m), 3.55 (2H,m), 3.70 (5H,m), 3.82 (lH,m), 3.89 (lH,m), 4.01 (lH,m), 4.75 (lH,m), 5.08 (lH,m), 6.03 (ΙΗ,ΝΗ), 6.47 (lH,s), 6.71 (ΙΗ,ηι), 7.03 (lH,d,J=7Hz), 7.37 (lH,m), 7.45 (lH,m), 7.54 (lH,m), 7.66 (lH，m)，7.73 (lH，m)。實施例 21: N-[(5S)-3-(3-氟-4-{3-[4-(2-曱氧基苯基比唑-i_ 基]吡咯啶-l-基}-苯基）-2-酮基-5-噁唑烷基甲基]乙醯胺 35 201004948

其係依照與實施例2相同的程序製備，獲得21.6亳克標題化合物。 HPLC ( \,% ) : 5.28 分鐘，96%。 MS ( ESI) m/z = 494 ( M+l ) 'H NMR ( 400 MHz, δ , ppm, CDC13 ) 2.52 (3H，S)，，m)，5.98 叫，7.37 .2.02 (3H，s)， (2H,m), 3.55 (2H,m), 3.70 (4H,m), 3.87 (]U 、，坩)，3.88 3.99 (lH，m)，4.01 (lH，m)，4.75 (lH，m)，5 〇8 ㈣ (ΙΗ,ΝΗ), 6.70 (lH,m), 6.78 (lH,s), 7 〇〇加 (lH,m)，7.52 (lH，s)，7.91 (lH，d，J=6.4Hz) 〇 ’ 土比唑、1-基）吡 °定-1-基]-苯基}·_2 -嗣基- 5-°惡°坐烧基甲基）乙咯酿胺實施例 22 : N-((5S)-3-{3-氟-4-[3-(4-乙驢美叫

其係依照與實施例2相同的程序製傷，獲得3 4 6哀± 標題化合物。宅克〇 HPLC ( t,% ) : 8.38 分鐘，96%。 MS ( ESI) m/z = 430 ( M+l ) *Η NMR ( 400 MHz, δ , ppm, CDC13 ) Λ ^.02 Πΐί λ UH’s)，2.47 36 201004948 (lH，m)，2·56 (4H，s)，3.48 (lH，m)，3.60 (lH，m)，3·70 (3H,m)， 3.85 (2H，m)，4.01 (lH，m)，4.75 (lH，m)，5.08 (lH，m)，5.99 (lH，m)， 6.71 (lH，t，J=7.6Hz), 6.79 (lH,s), 7.05 (lH，d，J=6.8Hz), 7.38 (lH，d，J=12Hz), 7.52 (lH，s)。

實施例23 : N-((5S)-3-{3-氟-4-[3-(3-苯基吡唑-1-基）吡咯啶 -1 -基]-苯基} - 2 -嗣基-5 - °惡嗤烧基曱基）乙酿胺

其係依照與實施例2相同的程序製備，獲得43.7毫克標題化合物。 HPLC ( t,% ) : 5.35 分鐘，96%。 MS ( ESI) m/z = 464 ( M+l ) !H NMR ( 400 MHz, δ, ppm, CDC13) ： 2.02 (3H,s), 2.52 (2H,m), 3.55 (2H,m), 3.73 (3H,m), 3.85 (2H，m)，4.01 (lH,m), 4.75 (lH,m), 5.08 (lH,m), 5.99 (lH,m), 6.56 (lH,s), 6.71 (lH,t,J=7.3Hz), 7.04 (1 H,d,J=6Hz), 7.26 (lH,m), 7.38 (3H,m), 7.52 (lH，s)，7.79 (lH，d,J=6Hz)。實施例 24 : N-[(5S)-3-(3-氟-4-{3-[4-(4-氟苯基）-。比唑-1-基] n比咯啶-l-基}-苯基）-2-酮基-5-噁唑烷基甲基]乙醯胺 37 201004948

其係依照與實施例2相同的程序製備標題化合物。 ’獲得48.7毫克 HPLC ( t,% ) : 5.42 分鐘，99%。 MS ( ESI) m/z = 482 ( M+l )

JH NMR ( 400 MHz, (5 , ppm, CDC13) ： 2.02 (3H,s), 2.50 (2H，m), 3.55 (2H，m)，3.71 (3H，m), 3.83 (2jj m) 4 〇1 (lH5t,J=7Hz), 4.75 (lH,m), 5.06 (lH,m), 5.96 (lH,m), 6.51 (lH，s)， 6.71 (lH,t,J=7.6Hz), 7.05 (3H,m), ? 7 37 (lH，d，J=13Hz)，7.51 (lH,s), 7.76 (lH，m)。 ’ ’ 實施例25 : N-[(5S)-3-(3-氟-Μ3·[3_(2_氟苯基）d比唑卜基] "比洛咬- l-基}-苯基）-2-酮基-5-°惡唾烧基甲基]乙酿胺

其係依照與實施例2相同的程序製備，獲得26毫克標題化合物。

G HPLC ( t,% ) : 5.42 分鐘，99%。 38 201004948 MS ( ESI) m/z = 482 ( M+l ) b NMR ( 400 MHz，5，Ppm，CDCl3) : 2 〇2 (3H s)，2 5〇 (2H，m)，3.55 (2H，m)，3.71 (3H，m)，3 83 (2H m)，4 〇1 (lH，t，J=7HZ)，4·75 5.06 (1H，m)，5 % (iH m)，6 7i (2H，m)，7.U) (3H，m)’ 7.37 (1H，dJ=13Hz)，7 5i (iH s)，7% (lH，m)。

實施例26 : N-((5S)-3-{3-氟-4·[3-(3_三氟甲基_吡唑j基） °比π各咬-1 -基]-苯基}-2-酮基-5-°惡唾烧基甲基）乙酿胺

其係依照與實施例2相同的程序製備，獲得62 2毫克標題化合物。 HPLC ( t,% ) : 5.18 分鐘，99%。 MS ( ESI) m/z = 456 ( M+l ) !H NMR ( 400 MHz, δ , ppm, CDC13) ： 2.02 (3H,s), 2.50 (2H,m), 3.47 (lH,m), 3.59 (lH,m), 3.70 (4H,m), 4.02 (lH,t5J=7Hz), 4.75 (lH,m)s 5.09 (lH,m), 5.96 (lH,m), 6.53 (lH,s), 6.70 (lH,t,J=7.4Hz), 7.04 (lH,d,J=6Hz), 7.39 (lH，d，J=12Hz)，7.5 7 (lH，s)。實施例27 : N-[(5S)-3-(3-氟-4-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基）-D比唑-1-基]吡咯啶-l-基}-苯基）-2-酮基-5-噁唑烷基甲基]乙醢胺 39 201004948

其係依照與實施例2相同的程序製備’獲得37.2毫克標題化合物。 HPLC ( t,% ) : 5.83 分鐘，98%。 MS ( ESI) m/z = 532 ( M+l ) *H NMR ( 400 MHz, δ, ppm, CDC13) ： 2.02 (3H,s), 2.52 (2H,m), 3.55 (2H,m), 3.70 (4H,m), 3.87 (lH,m), 3.88 (3H,s), 3.99 (lH,m), 4.01 (lH,m), 4.75 (lH,m), 5.08 (lH,m), 5.98 (ΙΗ,ΝΗ), 6.60 (lH,s), 6.72 (lH,t,J=7.5Hz), 7.05 (lH,d,J=7Hz), 7.38 (lH,d,J=12Hz), 7.55 (lH,s), 7.63 (2H，d，J=7Hz)，7.89 (2H，d，J=6Hz)。實施例 28 : N-((5S)-3-{3-氟-4-[3-(4·» 比啶-2-基-[1，2,3]三唑 -2 -基）°比略咬-1-基]-苯基}-2 -嗣基-5-^^烧基甲基）乙酿胺

其係依照與實施例2相同的程序製備，獲得成為兩種可能的位向異構物之混合物的76.6毫克標題化合物（只顯示 201004948 主要者）。 HPLC ( t,% ) : 4.15 分鐘，16% ; 4.57 分鐘，82%。 MS ( ESI) m/z = 466 ( M+l )

實施例 29 : N-[(5S)-3-(3-氟-4-{3-[4-(3-氰苯基）-[l,2,3]三唑 -2-基]"比嘻咬- l-基}-苯基）-2-鋼基-5_嗯嗤烧基甲基]乙酿胺

其係依照與實施例2相同的程序製備，獲得成為兩種可能的位向異構物之混合物的64·7毫克標題化合物（只顯示主要者）。 HPLC ( t，％ ) : 4.85 分鐘，19% ; 5_27 分鐘，77%。 MS ( ESI) m/z = 490 ( M+l )

實施例30. 3,5 -二氣- 4- (3 -經基》比洛咬_i_基）硝苯

A。，將3-吡咯烷醇（2毫升’ 24·7毫莫耳）及碳酸鉀（4 8 公克）溶解在DMF ( 5毫升）中，並緩慢加入3,4,5-三氟確苯（2.6毫升）且在氬氣及室溫下授拌隔夜。將混合物以冷水處理且分離出成為固體的產物。將此固體過濾，以水清洗且在6(TC之真空下乾燥，㈣5.4公克（產率=89%)標題化合物。 201004948 HPLC ( t,% ) : 7.71 分鐘，100%。 MS ( ESI) m/z = 245 ( M+l ) 】H NMR ( 400 MHz，δ , ppm, DMSO) : 1.87 (2H,m) 3 45 (lH,m), 3.69 (lH,m), 3.85 (2H,m), 4.33 (lH,m), 5 〇5 (lH，m)，7.86 (2H，dd，J=2.8,9.6Hz)。實施例31 : 3,5-二氟-4-(3-曱基磺醯氧基吡咯啶4•基）·硝苯

將3,5-二氟-4-(3-羥基〇比嘻啶基）_硝苯（5 4公克）及= 乙胺（6.1毫升）在室溫下溶解在DMF ( 125毫升）中且在氬氣下沖洗。在0°C下加入曱垸磺醯氯（2.6毫升）且在室溫下隔夜。將反應混合物以水、鹽水清洗且將有機層經 MgSCU乾燥。將濃縮殘餘物轉移至研砵中且在55°C之真空下經3小時乾燥’以供應6.4公克標題化合物。 HPLC ( t,% ) : 8.32 分鐘，i〇Q%。 MS ( ESI) m/z = 323 ( M+l ) ❹ *H NMR ( 400 MHz, δ ? ppm, DMSO) ： 2.2 (2H,m), 3.26 (3H，s)， 3.83 (3H，m)， 4.09 (lH,m), 5.38 (lH,s), 7.90 (2H，dd,J=2.8,9.2Hz)。實施例32: 3,5-二l-4-[3-([i，2,3]-三哇-2-基比σ各咬基]-石肖苯

42 201004948 將K2C03 ( 322毫克）及3,5-二氟-4-(3-甲基磺醯氧基吡咯啶基）-硝苯（ 500毫克）秤重至25毫升圓底燒瓶中且在氬氣下沖洗。加入DMF( 10毫升）及三唑（0.135毫升），並將混合物在70°C下回流隔夜。加入冷水及DCM，並將分離的有機層經MgS〇4乾燥且在減壓下濃縮。將位向異構物之混合物以管柱層析術（矽膠，95 : 5之DCM/MeOH)純化，得到成為主要位向異構物的274毫克標題化合物（產率=60% )。 HPLC ( X,% ) : 8.79 分鐘，100%。 MS ( ESI) m/z = 296 ( M+l ) *H NMR ( 400 MHz, 6，ppm, DMSO) : 2.49 (2H，m)，3.88 (2H,m), 4.11 (lH,m), 4.27 (lH,m), 5.37 (lH,m), 7.83 (2H,S), 7.90 (2H，dd，J = 2,9.2Hz)。實施例33 : 3,5 -二氟-4-[3-([1，2,3]-三°坐-1-基）<»比洛。定基]__石肖苯

其係與實施例32之化合物同時獲得，在管柱層析術之後供應72毫克標題化合物（產率=15%)。 HPLC ( t,% ) : 7·72 分鐘，80%。 MS ( ESI) m/z = 296 ( M+l ) !Η NMR ( 400 MHz, δ , ppm, DMSO) ： 2.49 (2H,m), 3 gg (2H,m), 4.08 (lH,m), 4.27 (lH,m), 5.36 (lH,m), 7.76 (1H,S) 7.92 (2H，dd，J=2.4,9.2Hz) 8.28 (lH,s)。 43 201004948 實施例34: 3,5-二氟-4-[3-(四唑-2-基）吡咯啶-1-基]-硝苯

將K2C〇3 ( 322毫克）及3,5-二氟-4-(3-甲基磺醯氧基 °比洛咬基）_硝苯（500毫克）秤重至100毫升圓底燒瓶中且在氬氣下沖洗。加入DMF (10毫升）及四唑溶液（在乙腈中的3重量％之溶液，13 76毫升），並將混合物在i〇〇〇c 下回流隔夜，同時以HPLC-MS觀察完成的反應。將反應混 © 合物倒入碎冰中且將分離的固體以冷水清洗，得到278毫克位向異構物之混合物。將水性有機層以DCM萃取，並將分離的有機層經MgS04乾燥且在減壓下濃縮，以回收1〇〇毫克位向異構物之混合物。將成為位向異構物之混合物的粗化合物以管柱層析術（矽膠，DCM/逐漸增加極性之 EtOAc )純化，得到成為主要位向異構物的1 8〇毫克標題化合物（產率=40% )。 HPLC ( t，％ ) : 8.34 分鐘，1〇〇%。〇 MS ( ESI) m/z = 297 ( M+l ) H NMR ( 400 MHz，（5，ppm，dmSO) : 2.56 (2H，m)，3·91 (2H，m)，4.15 (lH，m)，4.36 (iH，m)，5.73 (lH,m), 7·92 (2H，dd，J=2.4,9.2Hz), 9.01 (ih，s)。實施例35 : 3,5-二氟·4_[3_(四唑_丨·基）吡咯。定_丨_基]_硝苯

44 201004948 其係與實施例34之化合物同時獲得，在管柱層析術之後供應30毫克標題化合物（產率=15%)。 HPLC ( X,% ) : 7.72 分鐘，96%。 MS ( ESI) m/z = 297 ( M + l ) !H NMR ( 400 MHz, 5 , ppm, DMSO) ： 2.56 (2H,m), 3.88 (2H,m), 4.10 (lH,m), 4.31 (lHsm), 5.45 (lH,m), 7 92 (2H，dd，J=2.4,9.2Hz)，9.55 (1H，S) 〇實施例36 : N- {(5S)-3-[3,5-二氣_4_[3_(四唑_2基〇比洛咬小 _ 基）]苯基]-2-S同基-5-°惡°坐烧基甲基}乙酿胺

3,5-二氟-4-[3-(四。坐-2-基°比嘻唆-1_基）]_苯胺：

將3,5-二氟-4-[3-(四唑·2-基吡咯啶-1-基）卜硝苯（4公克）溶解在甲醇（ 300毫升）及少量DCM中。將混合物在連續流動式氫化反應器中使用從水電解而當場產生之氫氣氫化。先將基質在室溫下與氫在大氣壓力下組合。接著使混合物通過填充之Pd/C ( 10% )匣，在此發生反應。從匣溶析出產物且進入收集瓶中，在濃縮之後得到3 6公克化合物，具有99%純度（loo%產率）。 45 201004948 HPLC ( t,% ) : 7.41 分鐘，98%。 MS ( ESI) m/z = 267 ( M+l ) !H NMR ( 400 MHz, δ , ppm, DMSO) ： 2.54 (2H,m), 3.26 (lH，m)，3.42 (lH，m), 3.54 (lH，m)，3·75 (lH，m)，5.59 (lH，m)，6.18 (2H，d，J=12Hz)，8.97 (lH,s)。 3,5-二氟-4-[3-(四唑-2-基吡咯啶_i_基）]_苯基胺基曱酸苯甲酯：

將3,5-二氟-4-[3-(四嗤-2-基》比略咬-1-基）]·苯胺（3.6 公克）溶解在丙酮（100毫升）中且冷卻至。加入在水 (50毫升）中的碳酸氫鈉（4.6公克，4當量），接著經30 分鐘加入氣甲酸苯曱酯（3.9毫升，2當量）。攪拌混合物且允許溫度經12小時上升至周圍溫度。加入DCM且分離有機相，並以水及鹽水清洗。將合併的有機層經硫酸鎂乾燥且濃縮。將殘餘物在矽膠上以DCM及DCM/從0至10% 之AcOEt溶析之管柱層析術純化，得到6.29公克標題產物 (94%產率）。 HPLC ( t，％ ) : 9.71 分鐘，94%。 MS ( ESI) m/z = 401 ( M+l ) !H NMR ( 400 MHz, δ, ppm, DMSO) : 2.54 (2H,m), 3.4 (2H，m)，3-61 (lH，m)，3.73 (lH，m)，3.94 (lH，m), 5.13 (2H，s)， 5-64 (lH,m), 7.09 (2H,d,J=l2Hz), 7.38 (5H,m), 8.99 (lH,s)〇 >^-{(58)-3-[3,5-二氟-4-[3-(四唑-2-基"比咯啶_1-基）]苯基]_2- 46 201004948 酮基-5-噁唑烷基甲基}乙醯胺

將22毫升在THF中的1M第三丁醇鋰溶液加入在5毫升 DMF 中的 3.5 公克 • 基）]_苯基胺基甲酸苯甲酯之溶液中且在室溫下攪拌3〇分鐘。加入0.6毫升甲醇及在5毫升DMF中的35公克 (S)-N-(3-溴-2-乙醯氧基丙基）乙醯胺之溶液且允許在室溫下放置2天，HPLC在此時顯示幾乎完成轉化。將DCM及飽和水性氣化銨加入反應溶液中，並將分離的有機層以水、鹽水清洗且經無水硫酸鎮乾燥。將溶劑蒸發且將殘餘物以妙膠管柱層析術（DCM/從〇至1〇%之AcOEt及DCM/10 %之甲醇）純化，得到2.6公克標題化合物（86%產率）。 φ HPLC ( t，％ ) : 6.95 分鐘，100%。 MS ( ESI ) m/z = 407 ( M+l ) !H NMR ( 400 MHz, δ , ppm, DMSO) : 1.82 (3H,s), 2.55 (2H,m), 3.39 (2H,m), 3.51 (lH,m), 3.67 (2H,m), 3.81 (lH,m), 4.02 (2H,m), 4.71 (lH,m), 5.66 (lHsm), 7.22 (2H，d，J=12Hz)，8.24 (1H，NH)，8.99 (lH’s)。實施例 37 : N-{(5S)-3-[3,5-二氟-4-[3-([l，2,3]三唑-2-基吡咯啶-1-基）]苯基]-2-酮基-5-噁唑烷基甲基}乙醯胺 47 201004948

其係從實施例32之化合物依照實施例36中所述之程序而獲得，在管柱層析術之後得到2.6公克標題化合物。 HPLC ( t，％ ) : 7,22 分鐘，99%。 MS ( ESI) m/z = 407 ( M+l )

!H NMR ( 400 MHz, 5，ppm，DMSO) : 1.82 (3H，s)，2.49 (2H，m), 3.50 (lH，m)，3.65 (2H，m)，3.76 (lH，m)，3.92 (lH，m)， 4.04 (lH，t，J=8.8Hz)， 4.69 (lH，m)， 5.31 (lH，q，J=4.4Hz)，7.20 (2H,d, J= 12Hz), 7.81 (2H,s), 8.22 (1H，NH)。實施例 38 : N-{(5S)-3-[3,5-二氟-4-[3-([l，2,3]三唑-卜基 °比咯咬-1-基）]笨基]-2-酮基-5_嗓唾烧基甲基}乙酿胺

其係從實施例33之化合物依照實施例36中所述之程序而獲得’在管柱層析術之後得到1.29公克標題彳b σ物。 HPLC ( t，％ ) : 6.52 分鐘，97%。 MS ( ESI) m/z = 407 ( M+l ) 'H NMR ( 400 MHz, (5 , ppm, DMSO) ： 1.82 0^S)，2'35 48 201004948 (lH，m)，2.55 (lH，m)，3·83 (2H，m)，3.65 (2H，m)，3.88 (lH}m), 4.05 (lH,t,J=8Hz), 4.70 (lH,m), 5.33 (lH,m), 7.22 (2H,d,J=12Hz), 7.75 (2H,d5J=〇.8Hz), 8.19 (lH,d,J=l .2Hz), 8.22 (1H，NH)。實施例 39 : N-{(5S)-3-[3,5-二氟-4-[3-(四唑-1-基吡咯啶-1- 基）]笨基]-2-酮基-5-噁唑烧基曱基）乙醯胺

其係從實施例3 5之化合物依照實施例3 6中的程序而獲得’在管柱層析術之後得到〇5公克標題化合物。 HPLC ( t，％ ) : 6.48 分鐘，98%。 MS ( ESI) m/z = 408 ( M+l )

NMR ( 400 MHz, <5, ppm, DMSO) ： 1.82 (3H,s), 2.41 (lH,m), 2.56 (lH,m), 3.34 (2H,m), 3.62 (4H,m), 3.87 (lH，m)，4.00 (lH，t,J=9.2Hz)，4.71 (lH，m)，5.40 (lH，m)， 7.23 (2H,d，J=12Hz)，8.23 (1H，NH)，9.48 (lH，s)。實施例40 :抗菌活性 MIC係使用根據美國賓州韋恩（Wayne)於2001年的國家臨床實驗室標準委員會（National Committee for Clinical Laboratory Standards ) ( NCCLS )第 5 屆之認可標準 M7_A5 的標準微稀釋法測定。測試所有化合物對抗革蘭氏陽性及革蘭氏陰性菌，顯示相關而不同的敏感性及抗藥特異^生。 49 201004948 所使用之微生物係選自實驗室參照細菌及臨床分離株。在 96槽孔微滴定盤中的測試濃度為從〇〇6微克/毫升至I” 微克/毫升之雙重稀釋液。 MIC係在補充布氏桿菌（Brucella)血液培養基之厭氧菌株中及在補充水解酪蛋白瓊脂（MueUer_Hint〇n )培養基 (以陽離子調整）之需氧菌中測定。將測試的化合物溶解在刪〇中且根據每一組菌株的特殊需求而以不同的培養基—直稀釋成256〇微克/毫升。將含有細菌的密封型96槽孔微滴定盤依據微生物本性而在不❹ 同的實驗條件中培育。因此’需氧菌係在抗下培育MW 小時期限及俗稱的不易培養菌（諸如黏膜炎莫沙氏菌及肺炎鏈球菌）係在含有5% C〇2之微需氧氣體（—c， MERCK)中於35 C下培育2〇_24小時期限。這些試驗結果提供於表1中。表 _ —微生物化合物 (1) (2) (3) ⑷ (5) (6) (7) ⑻ (9) 實施例3 1 1 0.5 16 4 4 1 \u/ 1 8 實施例9 1 0.25 — ‘8 2 0.5 1 4 實施例11 0.5 0.125 0.25 2 NTf*) 4 0.5 0.5 8 實施例15 0.5 0.125 0.25 4 NT 8 0.5 2 8 實施例17 1 0.25 0.5 8 1 1 0.5 2 1 實施例18 0.5 0.06 0.25 2 NT 4 0.25 0.5 8 實施例19 0.5 0.125 0.25 2 NT 4 1 1 64_ ❹ 50 201004948 實施例26 2 0.5 1 16 1 1 1 2 2 利奈唑胺 1.00 1.00 0.50 16- 32 128 16 2 2 64

(1 )金黃色葡萄球菌ATCC25923 MS

(2) 肺炎鏈球菌ATCC49619 PR

(3) 乳酸腸球菌ATCC51559 MDR (4) 金黃色葡萄球菌LNZ-R 432 (5 )溶血性葡萄球菌 (6 )流行性感冒嗜血桿菌ATCC49247 (7)脆弱擬桿菌屬ATCC25285 (8 )黏膜炎莫沙氏菌HCI-78 (9 )乳酸腸球菌LNZ-R LR-4 (* ) NT :未測試實施例41 :醫藥組成物下列說明在人類或動物中用於抗微生物之含有式（I)化合物或其醫藥上可接受之鹽的代表性醫藥組成物：藥片1 毫克/藥片活性成分 100 乳糖 179 交聯羧甲纖維素鈉 12 聚乙婦基略烧酮 6 硬脂酸鎂 3 藥片2 毫克/藥片活性成分 50 51 229 201004948 乳糖交聯羧甲纖維素鈉 12 聚乙烯基吡咯烷酮 6 硬脂酸鎂 3 藥片3 毫克/藥片活性成分 1 乳糖 92 交聯羧甲纖維素鈉 4 聚乙烯基吡咯烷酮 2 硬脂酸鎂 1 膠囊毫克/膠囊活性成分 10 乳糖 3 89 交聯羧甲纖維素鈉 100 硬脂酸鎂 1 注射液

50毫克/毫升

活性成分 5.0% w/v 等滲透壓水溶液至100% 可使用緩衝劑、醫藥上可接受之共溶劑（諸如聚乙二醇、聚丙二醇、甘油或乙醇）或複合劑輔助調配。上述調配物可以醫藥技藝中熟知的慣用程序製備。可將藥片1 -3以慣用方式經腸包膜，例如以提供纖維素乙酸酞酸酯之包膜 52 201004948 参【圖式簡單說明】無【主要元件符號說明】無

53

Claims

201004948 七、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物’

其具有游離形式或醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或鏡像異構物形式，其中： R為N-鍵聯之5-員完全或部分不飽和雜環狀環，含有〇至 3個另外的氛雜原子，該環視需要在任何有效的碳原子上以選自直鏈或支鏈 (1-6C)烷基、（3-6C)環烷基、鹵素、OR4、S(0)mR5、COOH、 COOR6、COR7、CONH2、CONHRs、CONR9R10、S02NH2、 SO2NHR11 ' SO2NR12R13、NH2、NHR14、NR 15R丨6、 NHCOR17、N(R18)COR19、nhso2r20、n(r21)so2r22、CN、 CF3、N〇2;視需要以至多3個獨立選自直鏈或支鏈（1-6C) 烷基、（3-6C)環烷基、函素、OR23、S(0)nR24、NH2、NHR25、 NR26R27 、NHCOR28 、N(R29)COR3〇、NHSO2R31 、 N(R32)S02R33、CN、cf3、no2之取代基取代之苯基；及含有1至3個選自氮、氧及硫之雜原子，視需要以至多3 個獨立選自直鏈或支鏈（1-6C)烷基、（3-6C)環烷基、鹵素、 54 201004948 or34、s(o)pr35、NH2、NHR36、NR37R38、NHCOR39、 N(R40)COR41、NHSO2R42、N(R43)S02R44、CN、cf3 及 N〇2 之取代基取代之5-6員雜芳基之取代基取代，該環視需要與苯基或含有1至3個選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員完全或部分不飽和雜環稠合，形成苯并-稠合或雜-稠合系統，其中苯并-或雜-部分視需要以至多3 個獨立選自直鏈或支鏈（1-6C)烷基、（3-6C)環烷基、函素、 OR45 ' S(0)qR46 ' NH2 ' NHR47 ' NR48R49 ' NHCOR50 > N(R51)COR52、NHSO2R53、N(R54)S02R55、CN、CF3 及 N〇2 之取代基取代； Ri及R_2為相同或不同的基，且獨立選自氫及氟； R3為直鏈或支鏈（1-6C)烧基，其視需要以選自氟、羥基及 ORw之基團取代；尺4至R·56為相同或不同的直鍵或支鍵（1_6〇烧基；或 R9 + R10、R12 + R13、R15+R16、R26 + R27、R37 + r38 及 R48 + R〇鲁與攜帶彼等之氮原子一起形成視需要在環系統中含有第二個選自氧及氮之雜原子的單環5-、6-或7-員飽和雜環；及 m、n、P及q為獨立選自〇、1及2之相同或不同的整數。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中r係選自由笨并二唑基、1 _咪唑基、4-乙醯基吡唑基、4_溴吡唑_ 基、4-硝基吡唑基、3_三氟甲基_吡唑_丨_基、3_苯基吡唑卜基、3-(2-氟苯基比唑-丨-基、3·(4_三氟甲基苯基）·吼唑-卜基、4-(4-氟苯基）_〇比唑_丨_基、4_(2_甲氧基苯基）·β比唑“基、 (4-硝苯基）-吨嗅-1-基、4-(2-三氟甲基·苯基）_„比嗅·丨_基、 55 201004948 4-"比畊-2-基m_基、基…基一基、一、”基…= 甲硫基四唾_2·基、5·苯基四吐_2•基、5_對_甲苯基四^ 基、5-噻吩-2-基-四唑_2_基、卜三唑基、2三唑基、以，23] 三嗤-1-基、[1，2,3]三唾_2_基、（3_氰苯基）^ ,2 3^坐·2基、群組。 3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Rl為氟。 4. 根據申。月專利範圍第j項之化合物，其中I係選自⑩ 氟及氫。 5. 根據申請專利範圍第i項之化合物，其中&為甲基。 6. 根據上述申請專利範圍中任一項之化合物，其係選自由下列所組成之群組： N-((5S)-3-{3 -氟-4-[3-(2-三唑基）吡咯啶_ι_基]-苯基卜2酮基-5-噁唑烷基甲基）乙醯胺； N-((5S)-3-{3-氟-4-[3-(1·三唑基）吼咯啶_ι_基]_苯基卜2酮基-5-噁唑烷基甲基）乙醯胺； © N-((5S)-3-{3-氟-4-[3-(1-«米。坐基）吡咯咬-1-基卜苯基卜2_酮基-5-噁唑烷基曱基）乙醯胺； N-((5S)-3- {3-氟·4-[3-(2-四嗤基）β比洛咬基]-笨基卜2_酮基 -5 -β惡吐炫基曱基）乙酿胺； N-((5S)-3-{3-氟-4-[3·(1-四唑基）吡咯啶基]-苯基卜2_酮基 -5 -。惡生炫*基曱基）乙醯胺； N-{(5S)-3-[3-氟-4-(3-[1，2,4]三唑-1-基-吡咯啶 _1_ 基）_ 笨 56 201004948 $ 基]-2-酮基-5-噁唑烷基曱基}乙醯胺； N-((5S)-3-{3 -氟-4-[3-(苯并三唑基）〇比咯啶-1-基]-苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基甲基）己醯胺； N-((5S)-3-{3-氟-4-[3-(4-硝基°比唑基）D比咯啶基]-苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基甲基）乙酿胺； N-((5S)-3-{3-氟-4-[3-(5-對·曱苯基四唑-2-基）°比咯啶-1-基]-苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基曱基）乙醯胺； N-((5S)-3- {3-氟 _4-[3-(4-嘴咬-4 -基-«比唑-1 -基）"比洛啶-1 -魯基]-苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基甲基）乙醯胺； N-((5S)-3-{3 -氟-4·[3-(4-»比啡-2-基-吡唑-1-基）吡咯啶-1-基]-苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基甲基）乙醯胺； N-((5S)-3-{3-氟-4-[3-(5-苯基四唑-2-基）吼咯啶-1-基]-笨基}-2 -酮基-5-°惡峻烧基甲基）乙醯胺； N-((5S)-3-{3-氟-4-[3-(5-曱硫基四唑-2-基比咯啶-1-基]-苯基}-2 -酮基- 5-°惡唾烧基甲基）乙酿胺； N-((5S)-3-{3-氟 _4_[3-(5-噻吩-2-基-四唑-2-基）吡咯啶 _1· ❿ 基]-苯基}-2-酮基-5-°惡0坐烧基甲基）乙醢胺； N-((5S)-3-{3 -氟-4-[3-(5 -曱基四唑-2-基比咯啶_1_基]-苯基}-2-酮基-5-°惡°坐烧基甲基）乙醯胺； N-((5S)-3-{3-氟_4-[3-(4-溴°比唑_1基）〇比咯啶_丨·基卜苯基}-2 -酮基-5-"惡嗤燒基甲基）乙醯胺； N-((5S)-3- {3-氟_4-[3-(4-0比咬-4-基_吡唑_1 _基）吡洛啶_卜基]-苯基卜2-酮基-5-°惡°坐烧基甲基）乙醯胺； N-[(5S)-3-(3-氟-4-{3-[4-(4-硝苯基）-»比唑-丨_基]D比略啶 57 201004948 基}-笨基）-2-酮基-5-°惡嗤燒基甲基]乙醯胺；〜[(58)-3-(3-氟-4-{3-[4-(2-三氟甲基-苯基）-"比唾-1-基]吼咯啶-l-基}-苯基）-2-酮基-5-噁嗅烧基甲基]乙醯胺； N-[(5S)-3-(3-氟-4-{3-[4-(2-甲氧基苯基）-D比唑-1-基]〇比咯啶 -l-基}-苯基）-2-酮基-5-噁唑烷基甲基]乙醯胺； N-((5S)-3-{3 -氟-4-[3-(4-乙醯基吡唑-1-基）β比咯啶-1·基]•苯基}-2-酮基-5-噁唑烧基甲基）乙醯胺； N-((5S)-3-{3-氟-4-[3-(3-苯基°比唑-1-基）°比咯啶-1-基]-苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基曱基）乙醯胺； © N-[(5S)-3-(3-氟-4-{3-[4-(4-氟苯基）-°比唑-1-基]«比咯啶 _1-基}-苯基）-2-酮基-5-噁唑烷基甲基]乙醯胺； N-[(5S)-3-(3-氟-4-{3-[3-(2-氟苯基）-啦唑- l-基 p比咯啶-1-基}-苯基）-2-酮基-5-噁唑烷基甲基]乙醯胺； N-((5S)-3-{3-氟-4-[3-(3-三氟甲基-β比唑-1-基）°比咯啶-1-基]_ 苯基}-2-酿I基-5-D惡σ坐炫基甲基）乙醢胺； N-[(5S)-3-(3-氟-4-{3-[3-(4-三氟曱基-苯基）-吼唑-ΐ_基]吼咯啶-1_基}_苯基）-2-酮基-5-噁唑院基甲基]乙醯胺； © N-((5S)-3-{3 -氟-4-[3-(4-°比啶-2-基-[1，2,3]三唑-2-基）"比咯啶-1-基]-苯基}-2-酮基-5-噁唑烧基甲基）乙醯胺； 1^-[(5 8)-3-(3-氟-4-{3-[4-(3-氰苯基）-[1，2,3]三唑-2-基]〇比咯啶_1_基卜苯基）-2-酮基-5-噁唑烷基甲基]乙醯胺； N-{(5S)-3-[3,5-二氟·4-[3-([1，2,3]三唑-2-基吼咯啶-卜基]苯基]-2-酮基-5-噁唑烷基甲基}乙醯胺； N-{(5S)-3-[3,5-二氟-4-[3-([1，2,3]三唑- l-基 D比咯啶 _1_基]苯 58 201004948 基]-2-酮基-5-噁唑烷基甲基}乙醯胺； 1^-{(5 8)-3-[3,5-二氟-4-[3-(四唑_2-基11比咯啶_1-基；|苯基]_2_ 酮基-5-噁唑烷基甲基}乙醯胺； N-{(5S)-3-[3,5-二氟-4-[3-(四嗤 _1_基〇比洛。定 _ι_ 基]苯基]_2_ 酮基-5-噁唑烷基甲基）乙醯胺； N_((5S)-3 - {3 -氟-4-[3(R)-(2-三唾基）n比咯。定· 1 _基]_ 苯基卜2-酮基-5-噁唑烷基曱基）乙醯胺； N-((5S)-3-{3_ 敗-4-[3(R)-(l-三嗤基）D比洛咬-1_基]·苯基卜 2-® 酮基_5_噁唑烷基曱基）乙醯胺； N-((5S)-3-{3-氟-4-[3(R)-(l-咪唑基）<·比咯啶-i_基;苯基卜2_ 酮基- 5-°惡0全烧基甲基）乙酿胺； N-((5S)-3-{3-氟-4-[3(R)-(2-四唑基）D比咯啶基]-苯基卜2_酮基-5 - °惡β坐烧基曱基）乙醯胺； N-((5S)-3-{3-氟-4-[3(R)-(l-四唑基比咯啶基]-苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基甲基）乙醯胺； N-{(5S)-3-[3-氟-4-(3(R)-[l，2,4]三唑-1-基他咯啶-1-基）-苯 w 基]-2-酮基-5-噁唑烷基甲基}乙醯胺； N-((5S)-3-{3-氟-4-[3(R)-(苯并三唑基）吼咯啶-1·基]-苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基曱基）乙醯胺； N-((5S)-3-{3-氟-4-[3(R)-(4·硝基》比唑基）》比咯啶基]•苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基曱基）乙醯胺； N-((5S)-3-{3-氟-4-[3(R)-(5-對-甲苯基四唑-2-基）。比咯啶-1-基]-苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基甲基）乙醯胺； N-((5S)-3 - {3 -氣-4- [3 (R)-(4 -啦 n定-4 -基-β比嗤 _1_基）11比洛咬-1· 59 201004948 基]-苯基}-2-酮基-5-噁唑烧基曱基）乙醯胺； N-((5S)-3-{3-氟-4-[3(R)-(4-吡啡-2-基-吡唑-1-基）吡咯啶基]-苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基曱基）乙醯胺； N-((5S)-3-{3-氟-4-[3(R)-(5-苯基四唑-2-基比咯啶-1·基;苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基甲基）乙醯胺； N-((5S)-3-{3-氟-4-[3(R)-(5-甲硫基四唑-2-基）吼咯啶-i_基μ 苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基曱基）乙醯胺； N-((5S)-3-{3-氟-4-[3(R)-(5-噻吩-2-基-四唑-2-基）吼咯啶基]-苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基曱基）乙醯胺； N-((5S)-3-{3-氟-4-[3(RH5-曱基四唑-2-基比咯啶-i_基；]-苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基曱基）乙醯胺； N-((5S)-3-{3-氟-4-[3(R)-(4-溴"比唑- l-基）D比咯啶-丨-基卜苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基曱基）乙醯胺； N-((5S)-3-{3-氟-4-[3(R)-(4-吼啶-4-基-处唑-i_基）吡咯啶-卜基]-苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基甲基）乙醯胺； N-[(5S)-3-(3 -氟-4 - {3(R)-[4-(4 -硝苯基）-β比嗤-1 _ 基]„比嘻 0定 -l-基}-苯基）-2-酮基-5-噁唑烷基甲基]乙醯胺； N-[(5S)-3-(3-氟-4-{3(R)-[4-(2-三氟甲基苯基）_吼唑-^基] 吡咯啶-1-基卜苯基）-2-酮基-5-噁唑烷基甲基]乙醯胺； N-[(5S)-3-(3-氟-4-{3(R)-[4-(2-甲氧基苯基）-比唑-^基^比咯啶-l-基}-苯基）-2-酮基-5-噁唑烷基甲基]乙醯胺； N-((5S)-3-{3-氟-4-[3(R)-(4-乙醯基吡唑-1-基）吡咯啶-丨—基卜苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基曱基）乙醯胺； N-((5S)-3-{3-氟-4-[3(R)-(3-苯基吼唑-1-基比咯啶-1-基]-苯 201004948 $ 基}-2-酮基-5-噁唑烷基甲基）乙醯胺； N-[(5S)-3-(3 -氟-4-{3(R)-[4-(4-氟苯基）-n比唾基]„比洛咬 -l-基}-苯基）-2-酮基-5-噁唑烷基甲基]乙醯胺； N-[(5S)-3-(3 -氣-4-{3(R)-[3-(2 -乱苯基）-»比 β坐-1-基]υ比洛咬 -l-基}-苯基）-2-酮基-5-噁唑烷基曱基]乙醯胺； N-((5S)-3-{3-氟-4-[3(R)-(3-三氟曱基比唑-1-基）吡咯啶基]-苯基}-2·酮基-5-噁唑烷基曱基）乙醯胺； N-[(5S)-3-(3-氟-4-{3(R)-[3-(4-三氟曱基-苯基）_ 吼唑-^基1 ’ 吡咯啶-l-基}-苯基）-2-酮基-5-噁唑烷基甲基]乙醯胺； N-((5S)-3-{3-氟-4-[3(R)-(4-°比啶-2-基-[1，2,3]三唑-2·基）口比咯啶-1-基]-苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基甲基）乙醯胺； N-[(5S)-3-(3-氟-4-{3(R)-[4-(3-氰苯基）-[1，2,3]三唑-2-基]口比咯啶-l-基}-苯基）-2-酮基-5-噁唑烷基甲基]乙醯胺； N-{(5S)-3-[3,5-二氟-4-[3(R)-([l，2,3]三唑-2-基吡咯啶-i_基）苯基]-2-酮基-5-噁唑烷基曱基}乙醯胺； ©N-{(5S)-3-[3,5-二氟-4-[3(R)-([l，2,3]三唑-1-基《•比咯啶-1-基）苯基]-2-酮基-5-噁唑烷基甲基}乙醯胺； N-{(5S)-3-[3,5-二氟-4-[3(R)-(四唑-2-基"比咯啶-1-基）苯基]-2-酮基-5-噁唑烷基曱基}乙醯胺； N-{(5S)-3-[3,5-二氟-4-[3(R)-(四唑-1-基"比咯啶-1-基）苯基>2-酮基_5_噁唑烷基甲基]乙醯胺； N-((5S)-3-{3-氟-4-[3(S)-(2-三唑基）"比咯啶-1-基]-苯基}_2_ 酮基-5-噁唑烷基甲基）乙醯胺； N-((5S)-3-{3-氟-4-[3(S)-(l-三唑基）<·比咯啶-1-基]-苯基}_2_ 61 201004948 酮基-5-噁唑烷基甲基）乙醯胺； N-((5S)-3-{3 -氟-4-[3(S)-(l -咪嗤基比咯。定-1-基]-苯基}-2-酮基-5-°惡。坐烧基甲基）乙醯胺； N-((5S)-3-{3 -氟-4-[3(S)-(2-四唾基）u比洛 α定基]-苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基甲基）乙醯胺； N-((5S)-3-{3-氟-4-[3(S)-(l-四唑基）》比咯啶基]-苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基甲基）乙醯胺； ]^-{(58)-3-[3-氟-4-(3(3)-[1，2,4]三唑-1-基"比咯啶-1-基）-苯基]-2-酮基-5-噁唑烷基甲基}乙醯胺； N-((5S)-3-{3-氟-4-[3(S)-(苯并三嗤基）"比咯啶-卜基]-苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基甲基）乙醯胺； N-((5S)-3-{3-亂-4-[3(S)-(4-石肖基η比〇坐基比ρ各唆基]•本基}-2-酮基-5-噁唑烷基甲基）乙醯胺； N-((5S)-3-{3-氟-4-[3(S)-(5-對-甲苯基四唑-2-基比咯啶-1 _ 基]-苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基甲基）乙醯胺； N-((5S)-3-{3-氟-4-[3(S)-(4-嘧啶-4-基比唑-1-基）°比咯啶 _卜基]-苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基甲基）乙醯胺； N-((5S)-3-{3-氟-4-[3(S)-(4-吡啡-2-基-吡唑-1-基）吡咯啶 _卜基]-苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基甲基）乙醯胺； N-((5S)-3-{3-氟-4-[3(R)-(5-苯基四唑-2-基）《•比咯啶-1-基]_ 苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基甲基）乙醯胺； N-((5S)-3-{3-氟-4-[3(S)-(5-曱硫基四唑-2-基）。比咯啶- l-基 l· 苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基甲基）乙醯胺； N-((5S)-3-{3-氟-4-[3(S)-(5-噻吩-2-基-四唑-2-基）吡咯设-1_ 62 201004948 Λ 基]-苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基甲基）乙醯胺； N-((5S)-3-{3·氟-4-[3(S)-(5-曱基四唑-2-基比咯啶-i_ 基]•苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基甲基）乙醯胺； N-((5S)_3-{3-氟-4-[3(8)-(4-溴 °比唑-1-基）"比咯啶-1·基]_苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基曱基）乙醢胺； N-((5S)-3-{3 -氣-4-[3(S)-(4-°比咬-4-基-ntb 坐-i_基）β比嘻咬基]-苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基甲基）乙醯胺； N-[(5S)-3-(3-氟-4-{3(S)-[4-(4·硝苯基）-吼唑-1-基]吼咯啶 ® -l-基}-苯基）-2-酮基-5-噁唑烷基甲基]乙醯胺； N-[(5S)-3-(3·氟-4-{3(S)-[4-(2-三氟曱基-苯基）-吼唑-基] °比咯啶-l-基}-苯基）-2-酮基-5-噁唑烷基甲基]乙醯胺； N-[(5S)-3-(3 -氟-4-{3(S)-[4-(2 -甲氧基苯基）-〇比〇坐-1-基]〇比略啶-l-基}-苯基）-2-酮基-5-噁唑烷基曱基]乙醯胺； N-((5S)-3-{3-氟-4-[3(S)-(4-乙醯基吡唑-1-基 V比咯啶-1·基;|_ 苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基甲基）乙醯胺； ^ N-((5S)-3-{3-氟-4-[3(S)-(3-苯基"比唑-1-基）"比咯啶-1-基]•苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基甲基）乙醯胺； N-[(5S)-3-(3-氟-4-{3(S)-[4-(4-氟苯基）-吼唑-1-基]。比咯啶 -l-基}-苯基）-2-酮基-5-噁唑烷基甲基]乙醯胺； N-[(5S)-3-(3·氟-4-{3(S)-[3-(2-氟苯基）·"比唑-1-基]D比咯啶 •l-基}-苯基）-2-酮基-5-噁唑烷基甲基]乙醯胺； N-((5S)-3-{3-氟-4-[3(S)-(3-三氟甲基-吡唑-1-基）吡咯啶“-基]-苯基}-2-酮基-5-噁唑烷基甲基）乙醯胺； N-[(5S)-3-(3-氟-4-{3(S)-[3-(4-三氟曱基-苯基比唑-^基] 63 201004948 吡咯啶-卜基}-苯基）-2-酮基-5-噁唑烷基甲基]乙醯胺； >1-((5 8)-3-{3-氟-4-[3(8)-(4-'1比啶-2-基-[1，2,3]三唑-2-基）0比咯啶-1-基]-苯基}-2-酮基-5-噁坐烧基甲基）乙醯胺； N-[(5S)-3-(3-氟-4-{3(S)-[4-(3-氰苯基 H1，2,3]三唑-2-基]»比咯啶_1_基}-苯基）-2-酮基-5-噁唑烷基曱基]乙醯胺； N-{(5S)-3-[3,5-二氟-4-[3(S)-([l，2,3]三唑-2-基吡咯啶-1-基）苯基]-2-酮基-5-噁唑烷基甲基]乙醯胺； N-{(5S)-3-[3,5-二氟-4-[3(S)-([l，2,3]三唑-1-基吡咯啶-1-基）-苯基]-2-酮基-5-噁唑烷基曱基}乙醯胺； N-{(5S)-3-[3,5-二氟-4-[3(S)-(四唑-2-基 °比咯啶-1-基）苯基]-2-酮基-5-噁唑烷基甲基}乙醯胺；及 N-{(5S)-3-[3,5 -二氟-4-[3(S)-(四唑-1-基吼咯啶-1-基）苯基]-2-酮基-5-噁唑烷基甲基}乙醯胺。 7.—種製備具有游離形式或醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或鏡像異構物形式之式（I)化合物的方法，其包含： (i) a)將式（II)中間物，

64 201004948 其中Ri、R2及R3如上述所久我及R57係選白审其、笑某、對-甲笨基、對-溴苯基、對_ —選自曱基本基乙美，i彳KTimni 土、二氤曱基及2,2,2-三氟乙基，與式RH(III)中間物，或、中R如上述所定義，反應； b)將式（IV)中間物，

^58 (IV) 其中R'R〗及R2如上述所中莫a ^ n 斤定義，及R58係選自直鏈或支鏈基及視需要在笨基環上以至多3個直鏈或支鍵 ()烧基取代之苯曱基，與式（V)中間物，

. (V) 、R3如上述所定義’ R59為直鏈或支鏈（1_6C)院基，及X 為ώ素原子’反應；及 2)口收具有游離形式或醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水口物或鏡像異構物形式之所得式⑴化合物。根據申哨專利範圍第7項之方法，其尹R57為甲基， 58為苯f基，R”為尹基及X為溴。 9· 一種醫藥組成物，其包含治療有效量之如申請專利範 65 201004948 圍第1至6項中任— 之醫藥賦形劑或载劑項所定義之式（1)化合物與一起的適量 1〇.種如申δ月專利範圍第1至6項中任-項所定義之式（I)化合物’其係用作為醫藥劑。 11· 一種如申凊專利範圍第1灵6項中任一項所定義之式（I)化合物的用途，其係用於製造供治療在人類或動物中的細菌感染之醫藥劑。

12·—種如申請專利範圍第1炱6項中任一項所定義之式⑴化合物’其係用於治療細菌感染。八、圖式： (無）

66