KR20110036603A - 항균제로서의 3-(ｎ-헤테로사이클일)-피롤리딘일-페닐-옥사졸리디논 - Google Patents

항균제로서의 3-(ｎ-헤테로사이클일)-피롤리딘일-페닐-옥사졸리디논 Download PDF

Info

Publication number
KR20110036603A
KR20110036603A KR1020117002615A KR20117002615A KR20110036603A KR 20110036603 A KR20110036603 A KR 20110036603A KR 1020117002615 A KR1020117002615 A KR 1020117002615A KR 20117002615 A KR20117002615 A KR 20117002615A KR 20110036603 A KR20110036603 A KR 20110036603A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
phenyl
oxo
acetamide
fluoro
pyrrolidin
Prior art date
Application number
KR1020117002615A
Other languages
English (en)
Inventor
몬세라트 카노
알베르트 팔로마
안토니오 구글리에따
Original Assignee
페레르 인터내쇼날 에스.에이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 페레르 인터내쇼날 에스.에이. filed Critical 페레르 인터내쇼날 에스.에이.
Publication of KR20110036603A publication Critical patent/KR20110036603A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Abstract

본 발명은 제형
Figure pct00268
의 새로운 옥사졸리디논 화합물을 제공하고, 여기서 R, R1, R2 및 R3는 다른 의미들을 가진다. 세균감염의 치료에서 제조 방법들, 약학 조성물들, 및 그것의 사용들이 또한 제공된다.

Description

항균제로서의 3-(Ｎ-헤테로사이클일)-피롤리딘일-페닐-옥사졸리디논{3-(N-HETEROCYCLYL)-PYRROLIDINYL-PHENYL-OXAZOLIDINONES AS ANTIBACTERIAL AGENTS}
본 발명은 그람 양성 세균의 리네졸리드-내성(LNZ-R) 균속(strain)에 대해 특히 강한 활성을 나타내고 그리고 그람-양성 병원성 호흡기 세균에 대해 더욱 특히 강한 활성을 나타내는 그람-양성 및 일부 그람-음성 세균에 대해 활성인 항균 옥사졸리디논 화합물에 관한 것이다.
옥사졸리디논은 그람-양성 항균제이다. 옥사졸리디논은 단백질 합성에 대한 개시 복합체의 형성을 차단하는 원핵 리보솜의 50S 서브유닛과 결합한다. 이것은 활성의 새로운 모드이다. 다른 단백질 합성 억제제들은 폴리펩티드 확장을 블록(block)킹하거나 또는 mRNA의 오역(misreading)을 야기한다. 리네졸리드 (N-[[(5S)-3-[3-플로로-4-(4-모포린일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]아세트아마이드), US5688792, 는 미국 및 다른 지역에서 임상용으로 최초 승인된 항균 옥사졸리디논이다. 리네졸리드의 구조식은:
Figure pct00001
이다.
리네졸리드 최소 억제 농도(MICs)는 테스트 모드, 실험실, 및 세균 생존의 신 헤이즈(thin haze)에 기여하는 중요성와 함께 약간 변화하나, 그러나 모든 작업자들은 감수성 분포가 연쇄상구균(streptococci), 장구균(enterococci) 및 포도상구균(staphylococci)에 대해 0.5㎍/mL와 4 ㎍/mL 사이의 MIC 값을 가지며 좁고 그리고 단봉형이라는 점을 발견한다. 완전한 활성은 메티실린-내성 포도상구균 및 반코마이신-내성 장구균을 포함하는 다른 항생제에 대한 그람-양성 구균 내성에 대해 유지된다. MIC들은 모락셀라(Moraxella), 파스튜렐라(Pasteurella) 및 박테로이드 균속(Bacteroides spp.)에 대해 2-8 ㎍/mL이나, 그러나 다른 그람-음성 세균은 그람-음성 세균 외부 막 세포에 의해 나타난 흡입은 물론 내생적인 유출활동의 결과로서 내성을 지닌다. 리네졸리드는: 동시 균열증을 포함하는 반코마이신-내성 엔테로코커스 패슘(Enterococcus faecium) 감염; 병원내 폐렴; 합병성 피부 및 피부구조 감염; 동시 균열증을 포함하는 원외 획득 폐렴; 당뇨병성 족부 감염; 및 비합병성 피부 및 피부구조 감염을 갖는 성인 환자의 치료를 위해 처방된다.
불행히도, 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus)(LNZ-R 432), 헤모필러스 인플루엔자(Haemophylus influenzae)(ATCC 49247), 박테로이드 프라길리스(Bacteroides fragilis)(ATCC 25285), 모락셀라 카타랄리스(Moraxella catarrhalis)(HCL-78), 및 엔테로코커스 패슘(LNZ-R)과 같은 일부 그람-양성 세균은 리네졸리드에 대한 중요한 내성을 보이므로, 따라서 이러한 균속에서 활성인 새로운 옥사졸리디논 화합물의 요구가 제안된다. 그것들 중 일부는 패혈증 및 패혈성 쇼크와 같은 심각하고 때로는 치명적인 감염의 근원이다. 또한, 폐렴연쇄상구균(Streptococcus pneumoniae), 헤모필러스 인플루엔자, 모락셀라 카타랄리스 같은 그람-양성 병원성 호흡기 세균에 대해 개선된 약품에 대한 증가하는 요구가 있다.
본 발명의 화합물은 LNZ-R 그람-양성 세균에 대해 그리고 더 상세하게 그람 양성 병원성 호흡기 세균에 대한 관련된 활성을 나타내는 강력한 활성 항균제이다. 본 발명 대 리네졸리드의 화합물의 다른 특징적 속성들은 리네졸리드로 적합하게 치료될 수 없는 심각한 감염에 있어서 그것의 잠재적 사용을 나타낸다.
제 1 실례에서 본 발명은 제형
Figure pct00002
의 화합물에 관한 것으로서,
Figure pct00003
자유로운 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 수화물, 또는 거울상체 형태로, 여기서:
R은 0 내지 3 질소 헤레로원자를 더 포함하는, N-결합형 5-원 완전하게 또는 부분적으로 불포화된 헤테로고리이며,
그 고리는 선형 또는 분지 (1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, 할로겐, OR34, S(O)pR35, NH2, NHR36, NR37R38, NHCOR39, N(R40)COR41, NHSO2R42, N(R43)SO2R44,CN, CF3, 및 NO2로부터 독립적으로 선택된 세 개까지의 치환기들과 선택적으로 대체된 질소, 산소 및 유황으로부터 선택된 하나 내지 세 개의 헤테로원자들을 포함하는 선형 또는 분지 (1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, 할로겐, OR23, S(O)nR24, NH2, NHR25, NR26R27, NHCOR28, N(R29)COR30, NHSO2R31, N(R32)SO2R33, CN, CF3, NO2, 및 5-6 원 헤테로아릴 그룹로부터 독립적으로 선택된 세 개까지의 치환기들과 선택적으로 대체된 선형 또는 분지 (1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, 할로겐, OR4, S(O)mR5, COOH, COOR6, COR7, CONH2, CONHR8,CONR9R10, SO2NH2, SO2NHR11, SO2NR12R13, NH2, NHR14, NR15R16, NHCOR17, N(R18)COR19, NHSO2R20, N(R21)SO2R22, CN, CF3, NO2, 페닐에서 선택된 치환기와 임의의 가능한 탄소 원자상에서 선택적으로 대체되고,
벤조-융합된 또는 헤테로-융합된 시스템을 형성하기 위해 질소, 산소 및 유황으로부터 선택된 하나 내지 세 개의 헤테로원자들을 포함하는 페닐 또는 5-6 원 완전하게 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클과 선택적으로 융합된 그 고리, 여기서 벤조- 또는 헤테로- 반(moiety)은 선형 또는 분지 (1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, 할로겐, OR45, S(O)qR46, NH2, NHR47, NR48R49, NHCOR50, N(R51)COR52, NHSO2R53, N(R54)SO2R55, CN, CF3, 및 NO2로부터 독립적으로 선택된 세 개까지의 치환기들과 선택적으로 대체되며;
R1 및 R2는 동일하거나 또는 다른 라디칼(radical)이고 그리고 독립적으로 수소, 및 플루오르로부터 선택되고;
R3는 플루오르, 하이드록시, 및 OR56으로부터 선택된 그룹에 의해 선택적으로 대체된 선형 또는 분지 (1-6C)알킬 그룹이며;
R4 내지 R56은 동일하거나 또는 다른 선형 또는 분지 (1-6C)알킬 그룹이거나; 또는 R9+R10, R12+R13, R15+R16, R26+R27, R37+R38, 및 R48+R49 모두는 그것들을 이동하는 질소 원자와 함께, 산소 및 질소로부터 선택된 제 2 헤테로 원자를 사이클릭 시스템에서 선택적으로 포함하는 모노사이클릭 5-, 6- 또는 7-원 포화 헤테로사이클을 형성하고; 그리고
m,n,p 및 q는 0, 1, 및 2로부터 독립적으로 선택된 동일하거나 또는 다른 정수들이다.
제 2 실례에서 본 발명은 자유로운 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 수화물, 또는 거울상체 형태로 제형
Figure pct00004
의 화합물을 제조하기 위한 방법에 관한 것이고, 그 방법은:
(i) 제형
Figure pct00005
의 중간물을 반응시키는 단계,
Figure pct00006
여기서 R1, R2 및 R3는 위에서 정의된 바와 같고, 그리고 R57은 제형 RH
Figure pct00007
의 중간체와 함께, 메틸, 페닐, p-브로모페닐, p-니트로페닐, 트리플로로메틸, 및 2,2,2-트리플로로에틸로부터 선택되거나; 또는
b) 제형
Figure pct00008
의 중간체를 반응시키는 단계,
Figure pct00009
여기서 R, R1 및 R2는 위에서 정의된 바와 같고 그리고 R58은 제형
Figure pct00010
의 중간체를 갖는, 세 개까지의 선형 또는 분지 (1-6C)알킬 그룹들에 의해 페닐 고리에서 선택적으로 대체된 선형 또는 분지 (1-6C)알킬, 및 벤질로부터 선택되고,
여기서 R3는 위에서 정의된 바와 같고, R59는 선형 또는 분지 (1-6C)알킬 그룹이며, 그리고 X는 할로겐 원자이고; 그리고
(ii) 자유로운 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 수화물, 또는 거울상체 형태로 제형
Figure pct00011
의 결과 화합물을 복구하는 단계를 포함한다.
제 3 실례에서 본 발명은 약제학적 첨가제 또는 캐리어의 적합한 양과 함께, 본 발명의 제 1 실례를 따르는, 일반적인 제형
Figure pct00012
의 화합물의 치료적으로 효과적인 양을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
제 4 실례에서 본 발명은 약제로서 사용하기 위한, 본 발명의 제 1 실례를 따르는 제형
Figure pct00013
의 화합물에 관한 것이다.
제 5 실례에서 본 발명은 동물 또는 인간에 있어서 세균 감염 치료용 약제의 제조를 위한 본 발명의 제 1 실례를 따르는 제형
Figure pct00014
의 화합물의 사용에 관한 것이다. 이러한 실례은 세균 감염의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 제 1 실례를 따르는 제형
Figure pct00015
의 화합물로서 또한 제조될 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 제형
Figure pct00016
의 화합물의 치료적으로 효과적인 양 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 수화물, 또는 거울상체 형태를 투여하는 것에 의해 세균 감염을 겪는 인간을 포함하는 포유류를 치료하기 위한 새로운 방법을 제공하는 데 있다.
여기에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 브롬화수소산, 염화수소산, 인산, 질산, 황산, 아세트산, 아디프산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 구연산, 에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 글루타민산, 젖산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 1,5-나프탈렌디설폰산, 옥살산, 피발산, 프로피온산, p-톨루엔설폰산, 호박산, 타르타르산, 및 그와 유사한 것과 같은, 유기산 및 비유기산으로부터 형성된 임의의 염 및 모르폴린 및 피페라진과 같은 에탄올아민 및 디에탄올아민, 및 이종환식아민과 같은, 메틸아민, 에틸아민, 트리메틸아민 및 그와 유사한 것, 하이드록시로우어알킬아민과 같은 로우어(lower) 알킬레이티드 아민을 포함하는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속염, 특히 나트륨 및 칼륨염, 암모늄염 및 아민염과 같은 유기 기제 및 비유기 기제로부터 형성된 임의의 염을 포함한다.
바람직한 실시예에서, 본 발명은 본 발명의 제 1 실례를 따르는 화합물에 관한 것이고, 여기서 R은 벤조트리아졸일, 1-이미다졸일, 4-아세틸피라졸일-1-일, 브로모피라졸-1-일, 4-니트로피라졸일, 3-트리플로로메틸-피라졸-1-일, 3-페닐피라졸-1-일, 3-(2-플로로페닐)-피라졸-1-일, 3-(4-트리플로로메틸-페닐)-피라졸-1-일, 4-(4-플로로페닐)-피라졸-1-일, 4-(2-메톡시페닐)-피라졸-1-일, 4-(4-니트로페닐)-피라졸-1-일, 4-(2-트리플로로메틸-페닐)-피라졸-1-일, 4-피라진-2-일-피라졸-1-일, 4-피리딘-4-일-피라졸-1-일, 4-피리미딘-4-일-피라졸-1-일, 1-테트라졸일, 2-테트라졸일, 5-메틸테트라졸-2-일, 5-메틸설판일테트라졸-2-일, 5-페닐테트라졸-2-일, 5-p-톨일테트라졸-2-일, 5-티오펜-2-일-테트라졸-2-일, 1-트리아졸일, 2-트리아졸일, [1,2,3]트리아졸-1-일, [1,2,3]트리아졸-2-일, (3-시아노페닐)-[1,2,3]트리아졸-2-일], 4-피리딘-2-일-[1,2,3]트리아졸-2-일, 및 [1,2,4]트리아졸-1-일로부터 선택되고, R1은 플루오르이며, R2는 플루오르 및 수소로부터 선택되며, 그리고 R3는 메틸이다.
바람직하게, 본 발명의 제 1 실례를 따르는 화합물은:
N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3-(2-트리아졸일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일 메틸)아세트아미드;
N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3-(1-트리아졸일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일 메틸)아세트아미드;
N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3-(1-이미다졸일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일 메틸)아세트아미드;
N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3-(2-테트라졸일)피롤리딘일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일 메틸)아세트아미드;
N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3-(1-테트라졸일)피롤리딘일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일 메틸)아세트아미드;
N-{(5S)-3-[3-플로로-4-(3-[1,2,4]트리아졸-1-일-피롤리딘-1-일)-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸}아세트아미드;
N-((5S)-3-{3-플로로-4-(3-(벤조트리아졸일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일 메틸)아세트아미드;
N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3-(4-니트로피라졸일)피롤리딘일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일 메틸)아세트아미드;
N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3-(5-p-톨일테트라졸-2-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드;
N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3-(4-피리미딘-4-일-피라졸-1-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드;
N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3-(4-피라진-2-일-피라졸-1-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드;
N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3-(5-페닐테트라졸-2-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드;
N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3-(5-메틸설판일테트라졸-2-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드;
N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3-(5-티오펜-2-일-테트라졸-2-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드;
N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3-(5-메틸테트라졸-2-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드;
N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3-(4-브로모피라졸-1-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드;
N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3-(4-피리딘-4-일-피라졸-1-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드;
N-[(5S)-3-(3-플로로-4-{3-[4-(4-니트로페닐)-피라졸-1-일]피롤리딘-1-일}-페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸]아세트아미드;
N-[(5S)-3-(3-플로로-4-{3-[4-(2-트리플로로메틸-페닐)-피라졸-1-일]피롤리딘-1-일}-페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸]아세트아미드;
N-[(5S)-3-(3-플로로-4-{3-[4-(2-메톡시페닐)-피라졸-1-일]피롤리딘-1-일}-페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸]아세트아미드;
N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3-(4-아세틸피라졸-1-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드;
N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3-(3-페닐피라졸-1-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드;
N-[(5S)-3-(3-플로로-4-{3-[4-(4-플로로페닐)-피라졸-1-일]피롤리딘-1-일}-페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸]아세트아미드;
N-[(5S)-3-(3-플로로-4-{3-[3-(2-플로로페닐)-피라졸-1-일]피롤리딘-1-일}-페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸]아세트아미드;
N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3-(3-트리플로로메틸-피라졸-1-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드;
N-[(5S)-3-(3-플로로-4-{3-[3-(4-트리플로로메틸-페닐)-피라졸-1-일]피롤리딘-1-일}-페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸]아세트아미드;
N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3-(4-피리딘-2-일-[1,2,3]트리아졸-2-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드;
N-[(5S)-3-(3-플로로-4-{3-[4-(3-시아노페닐)-[1,2,3]트리아졸-2-일]피롤리딘-1-일}-페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸]아세트아미드;
N-{(5S)-3-[3,5-디플로로-4-[3-([1,2,3]트리아졸-2-일 피롤리딘-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일 메틸}아세트아미드;
N-{(5S)-3-[3,5-디플로로-4-[3-([1,2,3]트리아졸-1-일 피롤리딘-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일 메틸}아세트아미드;
N-{(5S)-3-[3,5-디플로로-4-[3-(테트라졸-2-일 피롤리딘-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일 메틸}아세트아미드;
N-{(5S)-3-[3,5-디플로로-4-[3-(테트라졸-1-일 피롤리딘-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일 메틸}아세트아미드;
N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3(R)-(2-트리아졸)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일 메틸)아세트아미드;
N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3(R)-(1-트리아졸)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일 메틸)아세트아미드;
N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3(R)-(1-이미다졸일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일 메틸)아세트아미드;
N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3(R)-(2-테트라졸일)피롤리딘일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일 메틸)아세트아미드;
N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3(R)-(1-테트라졸일)피롤리딘]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일 메틸)아세트아미드;
N-{(5S)-3-[3-플로로-4-(3(R)-[1,2,4]트리아졸-1-일-피롤리딘-1-일)-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸}아세트아미드;
N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3(R)-(벤조트리아졸일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일 메틸)아세트아미드;
N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3(R)-(4-니트로피라졸일)피롤리딘일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일 메틸)아세트아미드;
N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3(R)-(5-p-톨일테트라졸-2-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드;
N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3(R)-(4-피리미딘-4-일-피라졸-1-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드;
N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3(R)-(4-피라진-2-일-피라졸-1-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드;
N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3(R)-(5-페닐테트라졸-2-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드;
N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3(R)-(5-메틸설판일테트라졸-2-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드;
N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3(R)-(5-티오펜-2-일-테트라졸-2-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드;
N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3(R)-(5-메틸테트라졸-2-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드;
N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3(R)-(4-브로모피라졸-1-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드;
N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3(R)-(4-피리딘-4-일-피라졸-1-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드;
N-[(5S)-3-(3-플로로-4-{3(R)-[4-(4-니트로페닐)-피라졸-1-일]피롤리딘-1-일}-페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸]아세트아미드;
N-[(5S)-3-(3-플로로-4-{3(R)-[4-(2-트리플로로메틸-페닐)-피라졸-1-일]피롤리딘-1-일}-페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸]아세트아미드;
N-[(5S)-3-(3-플로로-4-{3(R)-[4-(2-메톡시페닐)-피라졸-1-일]피롤리딘-1-일}-페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸]아세트아미드;
N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3(R)-(4-아세틸피라졸-1-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드;
N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3(R)-(3-페닐피라졸-1-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드;
N-[(5S)-3-(3-플로로-4-{3(R)-[4-(4-플로로페닐)-피라졸-1-일]피롤리딘-1-일}-페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸]아세트아미드;
N-[(5S)-3-(3-플로로-4-{3(R)-[3-(2-플로로페닐)-피라졸-1-일]피롤리딘-1-일}-페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸]아세트아미드;
N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3(R)-(3-트리플로로메틸-피라졸-1-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드;
N-[(5S)-3-(3-플로로-4-{3(R)-[3-(4-트리플로로메틸-페닐)-피라졸-1-일]피롤리딘-1-일}-페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸]아세트아미드;
N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3(R)-(4-피리딘-2-일-[1,2,3]트리아졸-2-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드;
N-[(5S)-3-(3-플로로-4-{3(R)-[4-(3-시아노페닐)-[1,2,3]트리아졸-2-일]피롤리딘-1-일}-페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸]아세트아미드;
N-{(5S)-3-[3,5-디플로로-4-[(3(R)-([1,2,3]트리아졸-2-일-피롤리딘-1-일)-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일 메틸}아세트아미드;
N-{(5S)-3-[3,5-디플로로-4-[(3(R)-([1,2,3]트리아졸-1-일-피롤리딘-1-일)-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일 메틸}아세트아미드;
N-{(5S)-3-[3,5-디플로로-4-[(3(R)-(테트라졸-2-일 피롤리딘-1-일)-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일 메틸}아세트아미드;
N-{(5S)-3-[3,5-디플로로-4-[(3(R)-(테트라졸-1-일 피롤리딘-1-일)-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일 메틸}아세트아미드;
N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3(S)-(2-트리아졸일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일 메틸)아세트아미드;
N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3(S)-(1-트리아졸일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일 메틸)아세트아미드;
N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3(S)-(1-이미다졸일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일 메틸)아세트아미드;
N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3(S)-(2-테트라졸일)피롤리딘일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일 메틸)아세트아미드;
N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3(S)-(1-테트라졸일)피롤리딘일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일 메틸)아세트아미드;
N-{(5S)-3-[3-플로로-4-(3(S)-[1,2,4]트리아졸-1-일-피롤리딘-1-일)-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸}아세트아미드;
N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3(S)-(벤조트리아졸일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일 메틸)아세트아미드;
N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3(S)-(4-니트로피라졸일)피롤리딘일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일 메틸)아세트아미드;
N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3(S)-(5-p-톨일테트라졸-2-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드;
N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3(S)-(4-피리미딘-4-일-피라졸-1-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드;
N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3(S)-(4-피라진-2-일-피라졸-1-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드;
N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3(S)-(5-페닐테트라졸-2-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드;
N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3(S)-(5-메틸설판일테트라졸-2-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드;
N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3(S)-(5-티오펜-2-일-테트라졸-2-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드;
N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3(S)-(5-메틸테트라졸-2-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드;
N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3(S)-(4-브로모피라졸-1-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드;
N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3(S)-(4-피리딘-4-일-피라졸-1-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드;
N-[(5S)-3-(3-플로로-4-{3(S)-[4-(4-니트로페닐)-피라졸-1-일]피롤리딘-1-일}-페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸]아세트아미드;
N-[(5S)-3-(3-플로로-4-{3(S)-[4-(2-트리플로로메틸-페닐)-피라졸-1-일]피롤리딘-1-일}-페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸]아세트아미드;
N-[(5S)-3-(3-플로로-4-{3(S)-[4-(2-메톡시페닐)-피라졸-1-일]피롤리딘-1-일}-페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸]아세트아미드;
N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3(S)-(4-아세틸피라졸-1-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드;
N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3(S)-(3-페닐피라졸-1-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드;
N-[(5S)-3-(3-플로로-4-{3(S)-[4-(4-플로로페닐)-피라졸-1-일]피롤리딘-1-일}-페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸]아세트아미드;
N-[(5S)-3-(3-플로로-4-{3(S)-[3-(2-플로로페닐)-피라졸-1-일]피롤리딘-1-일}-페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸]아세트아미드;
N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3(S)-(3-트리플로로메틸-피라졸-1-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드;
N-[(5S)-3-(3-플로로-4-{3(S)-[3-(4-트리플로로메틸-페닐)-피라졸-1-일]피롤리딘-1-일}-페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸]아세트아미드;
N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3(S)-(4-피리딘-2-일-[1,2,3]트리아졸-2-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드;
N-[(5S)-3-(3-플로로-4-{3(S)-[4-(3-시아노페닐)-[1,2,3]트리아졸-2-일]피롤리딘-1-일}-페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸]아세트아미드;
N-{(5S)-3-[3,5-디플로로-4-[3(S)-([1,2,3]트리아졸-2-일 피롤리딘-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일 메틸}아세트아미드;
N-{(5S)-3-[3,5-디플로로-4-[(3(S)-([1,2,3]트리아졸-1-일 피롤리딘-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일 메틸}아세트아미드;
N-{(5S)-3-[3,5-디플로로-4-[3(S)-(테트라졸-2-일 피롤리딘-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일 메틸}아세트아미드; 및
N-{(5S)-3-[3,5-디플로로-4-[3(S)-(테트라졸-1-일 피롤리딘-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일 메틸}아세트아미드로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
일반적인 제형
Figure pct00017
의 화합물은
(i) a) 제형
Figure pct00018
의 중간체를 반응시키는 단계,
Figure pct00019
여기서 R1, R2 및 R3는 위에서 언급된 바와 같고, 그리고 R57은 제형 RH
Figure pct00020
의 중간체를 갖는, 메틸, 페닐, p-톨일, p-브로모페닐, p-니트로페닐, 트리플로로메틸, 및 2,2,2-트리플로로에틸로부터 선택되고, 여기서 R은 삽입 용매에서 그리고 기제의 존재에서, 위에서 언급된 바와 같거나; 또는
b) 제형
Figure pct00021
의 중간체를 반응시키는 단계,
Figure pct00022
여기서 R, R1 및 R2는 위에서 언급된 바와 같고 그리고 R58은 제형
Figure pct00023
의 중간체를 갖는 세 개까지의 선형 또는 분지 (1-6C)알킬 그룹에 의해 페닐 고리에서 선택적으로 대체된 선형 또는 분지 (1-6C)알킬, 및 벤질로부터 선택되고,
Figure pct00024
여기서 삽입 용매에서 그리고 강력한 기본 촉매의 존재에서, R3는 위에서 설명된 바와 같고, R59는 선형 또는 분지 (1-6C)알킬 그룹이며, 그리고 X는 할로겐 원자이며; 그리고
(ⅱ) 자유로운 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 수화물, 또는 거울상체 형태로 제형
Figure pct00025
의 결과 화합물을 복구하는 단계에 의해 제조될 수 있다.
바람직하게 R57은 메틸이고, R58은 벤질이며, R59는 메틸, 그리고 X는 브롬이다.
단계(ia)에서 삽입 용매들은 바람직하게 비양자성 용매이다. 적합한 비자양성 용매는 예를 들어, 테트라하이드로퓨란, 메틸테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 터트-뷰틸메틸에테르 또는 디메톡시에틸에테르와 같은 극성 에테르이거나, 또는 예를 들어, 디메틸포름아미드와 같은 아미드, 또는 예를 들어, N-메틸피롤리돈, 및 그것의 혼합물과 같은 락탐이다. 기제의 예들은 탄산 리튬, 중탄산 리튬, 탄산 나트륨, 중탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 중탄산 칼륨, 탄산 세슘, 및 그와 유사한 것, 및 그것의 혼합과 같은 탄산염을 포함한다.
단계(ib)에서 삽입 용매는 바람직하게 비자양성 용매이다. 적합한 비자양성 용매는 예를 들어, 테트라하이드로퓨란, 메틸테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 터트-뷰틸메틸에테르, 또는 디메톡시에틸에테르와 같은 극성 에테르이거나, 또는 예를 들어, 디메틸포름아미드와 같은 아미드이거나, 또는 예를 들어, N-메틸피롤리돈, 및 그것의 혼합과 같은 락탐이다. 적합한 용매는 또한 예를 들어, 메탄올 또는 에탄올과 같은 그러한 자양성 용매 및 알코올의 혼합이다. 강력한 기본 촉매의 예들은 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 및 수산화 칼륨과 같은 수산화물, 터트-뷰톡사이드 리튬, 터트-뷰톡사이드 나트륨, 및 터트-뷰톡사이드 칼륨 같은 알콕사이드, 터트-뷰틸리튬, n-뷰틸리튬, 및 메틸리튬과 같은 알킬리튬, 디이소프로필아미드 리튬과 같은 디알킬아미드, 헥사메틸디실아지드 리튬, 헥사메틸디실아지드 칼륨, 및 헥사메틸디실아지드 나트륨과 같은 디실일아미드, 및 수소화 리튬, 수소화 나트륨, 및 수소화 칼륨과 같은 수소화물을 포함한다.
단계(ⅱ)에서 결과 화합물을 복구하기 위한 유용한 방법은 결정화 및 크로마토그래피 방법들, 키랄 고정상을 사용한 크로마토그래피 분리에 의한 라세미 형태의 분해, 및 또한 분별 결정화를 포함하는 방법들과 같은 해당 기술분야의 당업자에게 잘 알려진 종래의 방법을 포함한다. 이것은 특히, 예를 들어, (+)-타르타르산, (-)-타르타르산, 또는 (+)-캠포설폰산과 같은 예를 들어, 키랄산으로 형성된 부분입체이성질체염들과 같은 개별 거울상체들의 분리를 포함한다.
화합물은 수많은 인간 및 수의 미생물들에 대해 효과적인, 유용한 항균제이다. 이러한 미생물들의 일부 비제한적인 예들은 스타필로코커스 아우레우스, 폐렴연쇄상구균, 헤모필러스 인플루엔자, 박테로이드 프라길리스, 모락셀라 카타랄리스, 및 엔테로코커스 패슘이다.
본 발명의 화합물은 약학 조성물로서 표준 약제학적 원칙에 따라 일반적으로 제조될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 예를 들어, 경구투여, 비경구 투여, 흡입투여, 직장투여, 경피투여 또는 국소투여에 의해 치료하도록 소망되는 질병 상태에 대해 표준 방법으로 투여될 수 있다. 이러한 목적을 위해 본 발명의 화합물들은 예를 들어, 정제, 캡슐, 시럽, 수용액 또는 유성액 또는 현탁, 유상액, 분산 파우더, 흡입용액, 좌약, 연고, 크림, 드랍스 및 멸균 수용액 또는 유성액 또는 주입을 위한 현탁 및 그와 유사한 것과 같은 형태로 해당 기술분야의 당업자들에게 잘 알려진 수단에 의해 제조될 수 있다. 약학 조성물들은 적합한 고형 또는 액상 캐리어 또는 희석액에서, 또는 정맥주사, 피하주사 또는 근육내주사에 적합한 현탁 또는 수용액을 형성하기 위한 적합한 멸균 배지에서 착향제, 감미료 등을 포함할 수 있다. 그러한 조성물은 활성 화합물의 중량에 의해 1% 내지 40%, 바람직하게 1% 내지 10%를 일반적으로 포함하고, 화합물의 나머지는 약학적으로 허용가능한 캐리어, 희석액, 용매 및 그와 유사한 것이 된다.
제형
Figure pct00026
의 화합물은 체중/하루(day)의 0.1㎎/㎏ 내지 100㎎/㎏, 바람직하게 체중/하루의 1㎎/㎏ 내지 50㎎/㎏의 양으로 투여된다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 동시 균혈증, 페니실린 내성 및 감수성 폐렴연쇄상구균, 당뇨병성 족부 감염 및 피부 및 피구구조 감염, 및 본 발명에서 설명된 화합물에 대해 감수성을 지닌 세균에 의해 야기되는 모든 다른 감염을 포함하는, 메티실린-내성 스타필로코커스 아우레우스(MRSA)에 의해 야기된 병원내 폐렴, 원외 획득 폐렴과 같은 병상들의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 반코마이신-내성 유기체, 메티실린-내성 유기체, 및 LNZ-R 유기체를 포함하는, 수많은 인간 또는 동물의 병원균, 임상 분리주에 대해 효과적이다.
설명 및 청구항을 통해 단어 "포함하다(comprise)" 및 "포함하는(comprising)"과 같은 단어의 변형은 다른 기술적 특성들, 부가물들, 성분들, 또는 단계들을 배제하도록 의도되지 않는다. 본 발명의 부가적인 목적, 이점 및 특성은 설명의 실시상에서 해당 기술분야의 당업자들에게 명백해질 것이고, 또는 본 발명의 실행에 의해 습득될 수 있다. 다음의 예들은 도해의 방식에 의해 제공되고, 그리고 본 발명의 한정을 의도하지 않는다.
실시예들
예 1: N-{(5S)-3-[3-플로로-4-(3-메틸설폰일옥시 피롤리딘-1-일)-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일 메틸}아세트아미드
Figure pct00027
WO 96/13502에서 설명된 바와 같이 제조된, N-{(5S)-3-[3-플로로-4-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸}아세트아미드(2.8g) 및 트리에틸아민(2.3mL, 2eq)은 실온에서 디클로로메탄(DCM)에 용해되고 그리고 아르곤 하에서 제거된다. 메탄설폰일 클로라이드(0.9mL, 1.5 eq)는 0℃에서 부가되고 그리고 밤새 실온에 둔다. 트리에틸아민 및 메탄설폰일 클로라이드는 나머지 알코올을 변환시키도록 부가된다. 반응 혼합물은 물로 씻겨지고, 염수 및 유기층은 MgSO4로 건조된다. 응축된 잔류물은 대표 화합물의 1.97g을 산출하기 위해 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM/MeOH 증가 극성)에 의해 정제된다.
HPLC (t,%): 6.53분( min ), 90%.
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
예 2: N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3-(2-트리아졸일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일 메틸)아세트아미드
Figure pct00033
K2CO3(0.6mmol) 및 N-{(5S)-3-[3-플로로-4-(3-메틸설폰일옥시 피롤리딘-1-일)-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일 메틸}아세트아미드(200mg)는 중량되고 그리고 25mL-둥근 바닥 플라스크에서 아르곤 하에서 제거된다. 디메틸포름아미드(DMF) 및 1,2,3-트리아졸은 부가되고 그리고 그 혼합물은 밤새 70℃에서 환류된다. 차가운 물 및 DCM이 부가되고 그리고 분리된 유기층은 MgSO4로 건조하며 그리고 감소된 압력 하에서 응축된다. 이성질체의 혼합물은 주요한 이성질체로서 대표 화합물의 46mg을 산출하기 위해 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM/MeOH 95:5)에 의해 정제된다(산출=25%).
HPLC (t,%): 6.8분, 88%.
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
예 3: N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3-(1-트리아졸일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일 메틸)아세트아미드
Figure pct00038
그것은 대표 화합물의 36mg이 산출된 칼럼 크로마토그래피 이후에, 예 2의 화합물과 함께 동시에 획득된다(산출=32%).
HPLC (t,%): 6.1 분, 99%.
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
예 4: N-((5S)-3-[3-플로로-4-[3-(1-이미다졸일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일 메틸)아세트아미드
Figure pct00044
그것은 제조용 HPLC에 의해 정제된 대표 화합물의 28mg을 산출한, 예 2에서와 같이 동일한 방법에 따라 제조한다.
HPLC (t,%): 6.18분, 90%.
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
예 5: N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3-(2-테트라졸일)피롤리딘일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일 메틸)아세트아미드
Figure pct00050
그것은 제조용 HPLC에 의해 정제된 대표 화합물의 45mg을 산출하는, 예 2에서와 같은 동일한 방법에 따라 제조된다.
HPLC (t,%): 6.53분, 92%.
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
예 6: N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3-(1-테트라졸일)필롤리딘일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일 메틸)아세트아미드
Figure pct00055
그것은 대표 화합물의 11mg을 산출한 HPLC 정제 이후에, 예 5의 화합물과 동시에 획득된다.
HPLC (t,%): 6.10분, 94%.
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
예 7: N-{(5S)-3-[3-플로로-4-(3-[1,2,4]트리아졸-1-일-피롤리딘-1-일)-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸}아세트아미드
Figure pct00060
그것은 대표 화합물의 27mg을 획득하는, 예 2에서와 같은 동일한 방법에 따라 제조된다.
HPLC (t,%): 5.99분, 90%.
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
예 8: N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3-(벤조트리아졸일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일 메틸)아세트아미드
Figure pct00065
그것은 두 개의 가능한 이성질체의 혼합물로서 대표 화합물의 71.5mg을 획득하는, 예 2에서와 같은 동일한 방법에 따라 제조된다.
HPLC (t,%): 4.68분, 37.7%; 5.08, 57.8%.
Figure pct00066
예 9: N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3-(4-니트로피라졸일)피롤리딘일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일 메틸)아세트아미드
Figure pct00067
그것은 대표 화합물의 49.1 mg을 획득하는, 예 2에서와 같은 동일한 방법에 따라 제조된다.
HPLC (t,%): 4.68분, 97%.
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
예 10: N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3-(5-p-톨일테트라졸-2-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드
Figure pct00073
그것은 대표 화합물의 41.1mg을 획득하는, 예 2에와 같은 동일한 방법에 따라 제조된다.
HPLC (t,%): 5.45분, 95%.
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
예 11: N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3-(4-피리미딘-4-일-피라졸-1-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드
Figure pct00080
그것은 대표 화합물의 61.7mg을 획득하는, 예 2에서와 같은 동일한 방법에 따라 제조된다.
HPLC (t,%): 4.08분, 96%.
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
예 12: N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3-(4-피라진-2-일-피라졸-1-일)피롤리딘-1-일]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드
Figure pct00087
그것은 대표 화합물의 62.1mg을 획득하는, 예 2에서와 같은 동일한 방법에 따라 제조된다.
HPLC (t,%): 4.20분, 98%.
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
예 13: N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3-(5-페닐테트라졸-2-일)피롤리딘-1-일]-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드
Figure pct00093
그것은 대표 화합물의 61.6mg을 획득하는, 예 2에서와 같은 동일한 방법에 따라 제조된다.
HPLC (t,%): 5.22분, 96%.
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
예 14: N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3-(5-메틸설판일테트라졸-2-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드
Figure pct00099
그것은 대표 화합물의 55mg을 획득하는, 예 2에서와 같은 동일한 방법에 따라 제조된다.
HPLC (t,%): 4.72분, 98%.
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
예 15: N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3-(5-티오펜-2-일-테트라졸-2-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드.
Figure pct00104
그것은 대표 화합물의 50mg을 획득하는, 예 2에서와 같은 동일한 방법에 따라 제조된다.
HPLC (t,%): 5.07분, 97%.
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
예 16: N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3-(5-메틸테트라졸-2-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드
Figure pct00110
그것은 대표 화합물의 36.6mg을 획득하는, 예 2에서와 같은 동일한 방법에 따라 제조된다.
HPLC (t,%): 4.25분, 95%.
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
예 17: N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3-(4-브로모피라졸-1-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드
Figure pct00116
그것은 대표 화합물의 51.7mg을 획득하는, 예 2에서와 같은 동일한 방법에 따라 제조된다.
HPLC (t,%): 4.92분, 97%.
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
예 18: N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3-(4-피리딘-4-일-피라졸-1-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드
Figure pct00122
그것은 대표 화합물의 61.6mg을 획득하는, 예 2에서와 같은 동일한 방법에 따라 제조된다.
HPLC (t,%): 3.50분, 96%.
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
예 19: N-[(5S)-3-(3-플로로-4-{3-[4-(4-니트로페닐)-피라졸-1-일]피롤리딘-1-일}-페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸]아세트아미드
Figure pct00128
그것은 대표 화합물의 52.2mg을 획득하는, 예 2에서와 같은 동일한 방법에 따라 제조된다.
HPLC (t,%): 5.20분, 99%.
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
예 20: N-[(5S)-3-(3-플로로-4-{3-[4-(2-트리플로로메틸-페닐)-피라졸-1-일]피롤리딘-1-일}-페닐)-2-옥소-5 옥사졸리딘일메틸]아세트아미드
Figure pct00134
그것은 대표 화합물의 55mg을 획득하는, 예 2에서와 같은 동일한 방법에 따라 제조된다.
HPLC (t,%):5.62분, 99%
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
예 21: N-[(5S)-3-(3-플로로-4-{3-[4-(2-메톡시페닐)-피라졸-1-일]피롤리딘-1-일}-페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸]아세트아미드
Figure pct00140
그것은 대표 화합물의 21.6mg을 획득하는, 예 2에서와 같은 동일한 방법에 따라 제조된다.
HPLC (t,%): 5.28분, 96%.
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
예 22: N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3-(4-아세틸피라졸-1-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드
Figure pct00146
그것은 대표 화합물의 34.6mg을 획득하는, 예 2에서와 같은 동일한 방법에 따라 제조된다.
HPLC (t,%): 8.38분, 96%.
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
예 23: N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3-(3-페닐피라졸-1-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드
Figure pct00152
그것은 대표 화합물의 43.7mg을 획득하는, 예 2에서와 같은 동일한 방법에 따라 제조된다.
HPLC (t,%): 5.35분, 96%.
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
예 24: N-[(5S)-3-(3-플로로-4-{3-[4-(4-플로로페닐)-피라졸-1-일]피롤리딘-1-일}-페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸]아세트아미드
Figure pct00158
그것은 대표 화합물의 48.7mg을 획득하는, 예 2에서와 같은 동일한 방법에 따라 제조된다.
HPLC (t,%): 5.42분, 99%.
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
예 25: N-[(5S)-3-(3-플로로-4-{3-[3-(2-플로로페닐)-피라졸-1-일]피롤리딘-1-일}-페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸]아세트아미드
Figure pct00164
그것은 대표 화합물의 26mg을 획득하는, 예 2에서와 같은 동일한 방법을 따라 제조된다.
HPLC (t,%): 5.42분, 99%.
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
예 26: N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3-(3-트리플로로메틸-피라졸-1-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드
Figure pct00170
그것은 대표 화합물의 62.2mg을 획득하는, 예 2에서와 같은 동일한 방법에 따라 제조된다.
HPLC (t,%): 5.18분, 99%.
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
예 27: N-[(5S)-3-(3-플로로-4-{3-[3-(4-트리플로로메틸-페닐)-피라졸-1-일]피롤리딘-1-일}-페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸]아세트아미드
Figure pct00176
그것은 대표 화합물의 37.2mg을 획득하는, 예 2에서와 같은 동일한 방법에 따라 제조된다.
HPLC (t,%): 5.83분, 98%.
MS ( ESI )m/z=532(M+1)
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
예 28: N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3-(4-피리딘-2-일-[1,2,3]트리아졸-2-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드.
Figure pct00182
그것은 두 개의 가능한 이성질체의 혼합물로서 대표 화합물의 76.6mg을 획득하는, 예 2에서와 같은 동일한 방법에 따라 제조된다(중요부만 도시).
HPLC (t,%): 4.15분, 16%; 4.57분, 82%.
Figure pct00183
예 29: N-[(5S)-3-(3-플로로-4-{3-[4-(3-시아노페닐)-[1,2,3]트리아졸-2-일]피롤리딘-1-일}-페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸]아세트아미드
Figure pct00184
그것은 두 개의 가능한 이성질체의 혼합물로서 대표 화합물의 64.7mg을 획득하는, 예 2에서와 같은 동일한 방법에 따라 제조된다(중요부만 도시).
HPLC (t,%): 4.85분, 19%; 5.27분, 77%.
Figure pct00185
예 30: 3,5-디플로로-4-(3-하이드록시 피롤리딘-1-일)-4-니트로벤젠
Figure pct00186
3-피롤리디놀(2mL, 24.7mmol) 및 탄산 칼륨(4.8g)은 DMF(5mL)에서 용해되고 그리고 3,4,5-트리플로로니트로벤젠(2.6mL)은 천천히 부가되며 그리고 밤새 실온에서 아르곤 하에서 교반된다. 그 혼합물은 차가운 물로 처리되고 그리고 제품은 고형으로 분리된다. 이 고형은 여과되고, 물로 씻겨지며 그리고 대표 화합물의 5.4g을 산출하기 위해 진공 하에서 60℃에서 건조된다(산출=89%).
HPLC (t,%): 7.71분, 100%.
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
예 31: 3, 5-디플로로-4-(3-메틸설폰일옥시 피롤리딘-1-일)-니트로벤젠
Figure pct00190
3,5-디플로로-4-(3-하이드록시 피롤리딘일)-니트로벤젠(5.4g) 및 트리에틸아민(6.1mL)은 실온에서 DCM(125mL)에 용해되고 그리고 아르곤 하에서 제거된다. 메탄설폰일 클로라이드(2.6mL)가 0℃에서 부가되고 그리고 실온에서 밤새 유지된다. 반응 혼합물은 물로 씻겨지고, 염수 및 유기층은 MgSO4로 건조된다. 응축된 잔류물은 모르타르로 옮겨지고 그리고 대표 화합물의 6.4g을 산출하기 위해 3시간 동안 55℃에 진공 하에서 건조된다.
HPLC (t,%): 8.32분, 100%.
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
예 32: 3,5-디플로로-4-[3-([1,2,3]-트리아졸-2-일)피롤리딘일]-니트로벤젠
Figure pct00194
K2CO3(322mg) 및 3,5-디플로로-4-(3-메틸설폰일옥시 피롤리딘일)-니트로벤젠(500mg)은 중량되고 그리고 25mL 둥근 바닥 플라스크에 아르곤 하에서 제거된다. DMF(10mL) 및 트리아졸(0.135mL)이 부가되고 그리고 혼합물은 밤새 70℃에서 환류된다. 차가운 물 및 DCM이 부가되고 그리고 분리된 유기층이 MgSO4로 건조되며 그리고 감소된 압력하에서 응축된다. 구조이성질체의 혼합물은 중요 구조이성질체로서 대표 화합물의 274mg을 산출하기 위해 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM/MeOH 95:5)에 의해 정제된다(산출=60%).
HPLC (t,%): 8.79분, 100%.
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
예 33: 3,5-디플로로-4-[3-([1,2,3]-트리아졸-1-일)피롤리딘일]-니트로벤젠
Figure pct00198
그것은 대표 화합물의 72mg이 산출된 칼럼 크로마토그래피 이후에, 예 32의 화합물과 동시에 획득된다(산출=15%).
HPLC (t,%): 7.72분, 80%.
MS ( ESI )m/z=296(M+1)
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
예 34: 3,5-디플로로-4-[3-(테트라졸-2-일)피롤리딘-1-일]-니트로벤젠
Figure pct00202
K2CO3(322mg) 및 3,5-디플로로-4-(3-메틸설폰일옥시 피롤리딘일)-니트로벤젠(500mg)은 중량되고 그리고 100mL 둥근 바닥 플라스크에 아르곤 하에서 제거된다. HPLC-MS에 의한 완전한 반응이 발견될 때 DMF(10mL) 및 테트라졸 용액(아세토니트릴에서 3%wt., 13.76mL)이 부가되고 그리고 그 혼합물은 밤새 100℃에서 환류된다. 반응 혼합물은 얼음 조각에 부어지고 그리고 분리된 고형은 구조이성질체의 혼합물의 278mg을 산출하기 위해 차가운 물에 씻겨진다. 수성 유기층은 DCM으로 산출되고 그리고 분리된 유기층은 MgSO4로 건조되며 그리고 구조이성질체의 혼합물의 100mg을 복구하기 위한 감소된 압력 하에서 응축된다. 구조이성질체의 혼합물로서 원료 화합물은 중요 구조이성질체로서 대표 화합물의 180mL을 산출하기 위한 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM/EtOAc 증가 극성)에 의해 정제된다(산출=40%).
HPLC (t,%): 8.34분, 100%.
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
예 35: 3,5-디플로로-4-[3-(테트라졸-1-일)피롤리딘-1-일]-니트로벤젠
Figure pct00206
그것은 대표 화합물의 30mg이 산출된 칼럼 크로마토그래피 이후에 예 34의 화합물과 동시에 획득된다(산출=15%).
HPLC (t,%): 7.72분, 96%.
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
예 36: N-{(5S)-3-[3,5-디플로로-4-[3-(테트라졸-2-일 피롤리딘-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일 메틸}아세트아미드
Figure pct00210
3,5- 디플로로 -4-[3-( 테트라졸 -2-일 피롤리딘 -1-일)]- 페닐아민 :
Figure pct00211

3,5-디플로로-4-[3-(테트라졸-2-일피롤리딘-1-일)]-니트로벤젠(4g)은 메탄올(300mL) 및 DCM의 최저 양에서 용해된다. 혼합물은 물의 전기분해로부터 수소화 발생 원위치(in-situ)를 사용하여 연속 흐름 수소화 반응기에서 수소화된다. 우선, 기질이 대기압력에서 수소와 실온에서 결합된다. 그런 후에, 혼합물은 반응이 일어나는 탄소(10%) 카트리지 상에서 패킹된 Pd를 통과한다. 생성물은 카트리지로부터 녹여서 분리되고 그리고 응축 후에 순도 99%의 화합물의 3.6g을 산출하기 응축 용기(collection vial)에 보관된다(100% 산출).
HPLC (t,%): 7.41분, 98%.
Figure pct00212
Figure pct00213
3,5- 디플로로 -4-[3-( 테트라졸 -2-일 피롤리딘 -1-일)]- 페닐 카르밤산 벤질 에스터:
Figure pct00215
3,5-디플로로-4-[3-(테트라졸-2-일피롤리딘-1-일)]-페닐아민(3.6g)은 아세톤(100mL)에서 용해되고 그리고 0℃에서 냉각된다. 물(50mL)에 탄산수소 나트륨(4.6g, 4eq)이 부가되고, 30분이 지나 벤질 클로로포르메이트(3.9mL, 2eq)가 부가된다. 혼합물은 교반되고 그리고 온도는 12시간이 지나 대기 온도로 상승되도록 한다. DCM이 부가되고 그리고 유기층은 분리되며, 그리고 물 및 염수로 씻겨진다. 결합된 유기층은 마그네슘 설페이트로 건조되고 응축된다. 잔류물은 대표 생성물의 6.29g을 산출하기 위해 0% 내지 10%의 DCM 및 DCM/AcOEt로 녹여서 분리된 실리카를 통해 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제된다(94% 산출).
HPLC (t,%): 9.71분, 94%.
Figure pct00216
Figure pct00217
Figure pct00218
Figure pct00219
N-{(5S)-3-[3,5- 디플로로 -4-[3-( 테트라졸 -2-일 피롤리딘 -1-일) 페닐 ]-2-옥소-5-옥 사졸리딘 일 메틸 } 아세트아미드 .
Figure pct00220
DMF의 5mL인 3,5-디플로로-4-[3-(테트라졸-2-일 피롤리딘-1-일)]-페닐 카르밤산 벤질 에스터의 3.5g의 용액에 THF에서 터트-뷰톡시 리튬의 1M의 용액의 22mL가 부가되고 그리고 30분 동안 실온에서 교반된다. 메탄올의 0.6mL 및 DMF의 5mL인(S)-N-(3-보르모-2-아세톡시프로필)아세트아미드의 3.5g의 용액이 부가되고 그리고 HPLC가 거의 완전한 변환을 보이는 지점에서 이틀동안 실온에서 유지되도록 한다. DCM 및 포화된 수성 암모늄 클로라이드가 반응 용액에 부가되고 그리고 분리된 유기층은 물, 염수로 씻겨지고, 무수 황상 마그네슘으로 건조된다. 용매는 증발되고 그리고 잔류물은 대표 화합물의 2.6g을 산출하기 위해 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(0% 내지 10%의 DCM/AcOET 및 10%에 DCM/메탄올)에 의해 정제된다(86% 산출).
HPLC (t,%): 6.95, 100.
Figure pct00221
Figure pct00222
Figure pct00223
Figure pct00224
예 37: N-{(5S)-3-[3,5-디플로로-4-[3-([1,2,3]트리아졸-2-일 피롤리딘-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일 메틸}아세트아미드
Figure pct00225
그것은 대표 화합물의 2.6g을 칼럼 크로마토그래피 이후에 산출하기 위한 예 36에서 설명된 방법을 따르는 예 32의 화합물로부터 획득된다.
HPLC (t,%): 7.22분, 99%.
Figure pct00226
Figure pct00227
Figure pct00228
Figure pct00229
예 38: N-{(5S)-3-[3,5-디플로로-4-[3-([1,2,3]트리아졸-1-일 피롤리딘-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일 메틸}아세트아미드
Figure pct00230
그것은 대표 화합물의 1.29g을 칼럼 크로마토그래피 이후에 산출하기 위해 예 36에서 설명된 방법을 따르는 예 33의 화합물로부터 획득된다.
HPLC (t,%): 6.52분, 97%.
Figure pct00231
Figure pct00232
Figure pct00233
Figure pct00234
Figure pct00235
예 39: N-{(5S)-3-[3,5-디플로로-4-[3-(테트라졸-1-일 피롤리딘-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일 메틸}아세트아미드
Figure pct00236
그것은 대표 화합물의 0.5g을 칼럼 크로마토그래피 이후에 산출하기 위한 예 36에서 설명된 방법을 따르는 예 35의 화합물로부터 획득된다.
HPLC (t,%): 6.48분, 98%.
Figure pct00237
Figure pct00238
Figure pct00239
Figure pct00240
예 40: 항균 작용
MIC들은 미국 임상검사표준화협회(NCCLS), 제5 승인표준 M7-A5, 2001, Wayne, PA, USA에 따라 표준 미량 희석법을 사용하여 판단된다. 모든 화합물은 상응하는 다양한 감수성 및 내성 명세들을 나타내는 그람-양성 및 그람-음성 세균에 대해 테스트된다. 사용된 미생물들은 실험실 표준 세균 및 임상 분리주로부터 선택된다. 실험된 농도는 96-웰 마이크로 티터 플레이트에서 0.06㎍/mL 내지 128 ㎍/mL의 두 배 희석이다.
MIC들은 혐기성 균속를 보충하는 브루셀라 블러드 배지 및 혐기성 세균을 위한 뮬러-힌튼 컬쳐 배양기(양이온-조절)에서 판단된다.
실험된 화합물은 DMSO에서 용해되고, 그리고 균속의 각 그룹을 위한 소정 요구사항들을 따르는 다양한 배지들과 함께 2560㎍/mL까지 희석된다. 세균을 포함하는 96-웰 실드 마이크로 티터 플레이트는 미생물의 성격에 따라 다른 실험 조건들에서 배양된다. 따라서, 혐기성 세균은 35℃에서 16-24시간 동안 배양되고, 모락셀라 카타랄리스 및 폐렴연쇄상구균과 같은, 소위 배양이 까다로운 세균은 5% CO2를 포함하는 미세호기성 환경에서 35℃에 20-24시간 동안 배양된다(언에어로컬트 C, MERCK). 이러한 테스트의 결과들은 표 1에서 주어진다.
Figure pct00241
예 41: 약학 조성물
다음은 인간 또는 동물에서 항균용으로 사용하기 위한 제형
Figure pct00242
의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 대표적인 약학 조성물을 나타낸다:
Figure pct00243
Figure pct00244
폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 글리세롤 또는 에탄올 도는 착화제와 같은 완충제, 약제학적으로 허용가능한 공동용매가 제조를 돕기 위해 사용될 수 있다.
위의 제조는 약학 분야에서 잘 알려진 종래의 방법들에 의해 제조될 수 있다. 정제 1-3은 예를 들어, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트의 코팅을 제공하기 위해 장용 코팅될 수 있다.

Claims (12)

  1. 자유로운 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 수화물, 또는 거울상체 형태의 제형
    Figure pct00245
    의 화합물로서:
    Figure pct00246

    R은 0 내지 3 질소 헤레로원자를 더 포함하는, N-결합형 5-원 완전하게 또는 부분적으로 불포화된 헤테로고리이며,
    상기는 선형 또는 분지 (1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, 할로겐, OR34, S(O)pR35, NH2, NHR36, NR37R38, NHCOR39, N(R40)COR41, NHSO2R42, N(R43)SO2R44,CN, CF3, 및 NO2로부터 독립적으로 선택된 세 개까지의 치환기들과 선택적으로 대체된 질소, 산소 및 유황으로부터 선택된 하나 내지 세 개의 헤테로원자들을 포함하는 선형 또는 분지 (1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, 할로겐, OR23, S(O)nR24, NH2, NHR25, NR26R27, NHCOR28, N(R29)COR30, NHSO2R31, N(R32)SO2R33, CN, CF3, NO2, 및 5-6 원 헤테로아릴 그룹로부터 독립적으로 선택된 세 개까지의 치환기들과 선택적으로 대체된 선형 또는 분지 (1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, 할로겐, OR4, S(O)mR5, COOH, COOR6, COR7, CONH2, CONHR8,CONR9R10, SO2NH2, SO2NHR11, SO2NR12R13, NH2, NHR14, NR15R16, NHCOR17, N(R18)COR19, NHSO2R20, N(R21)SO2R22, CN, CF3, NO2, 페닐에서 선택된 치환기와 임의의 가능한 탄소 원자상에서 선택적으로 대체되고,
    벤조-융합된 또는 헤테로-융합된 시스템을 형성하기 위해 질소, 산소 및 유황으로부터 선택된 하나 내지 세 개의 헤테로원자들을 포함하는 페닐 또는 5-6 원 완전하게 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클과 선택적으로 융합된 상기 고리, 여기서 벤조- 또는 헤테로- 반은 선형 또는 분지 (1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, 할로겐, OR45, S(O)qR46, NH2, NHR47, NR48R49, NHCOR50, N(R51)COR52, NHSO2R53, N(R54)SO2R55, CN, CF3, 및 NO2로부터 독립적으로 선택된 세 개까지의 치환기들과 선택적으로 대체되며;
    R1 및 R2는 동일하거나 또는 다른 라디칼이고 그리고 독립적으로 수소, 및 플루오르로부터 선택되고;
    R3는 플루오르, 하이드록시, 및 OR56으로부터 선택된 그룹에 의해 선택적으로 대체된 선형 또는 분지 (1-6C)알킬 그룹이며;
    R4 내지 R56은 동일하거나 또는 다른 선형 또는 분지 (1-6C)알킬 그룹이거나; 또는 R9+R10, R12+R13, R15+R16, R26+R27, R37+R38, 및 R48+R49 모두는 그것들을 이동하는 질소 원자와 함께, 산소 및 질소로부터 선택된 제 2 헤테로 원자를 사이클릭 시스템에서 선택적으로 포함하는 모노사이클릭 5-, 6- 또는 7-원 포화 헤테로사이클을 형성하고; 그리고
    m,n,p 및 q는 0, 1, 및 2로부터 독립적으로 선택된 동일하거나 또는 다른 정수들인 것을 특징으로 하는 제형
    Figure pct00247
    의 화합물.
  2. 제 1항에 있어서,
    R은 벤조트리아졸일, 1-이미다졸일, 4-아세틸피라졸일-1-일, 브로모피라졸-1-일, 4-니트로피라졸일, 3-트리플로로메틸-피라졸-1-일, 3-페닐피라졸-1-일, 3-(2-플로로페닐)-피라졸-1-일, 3-(4-트리플로로메틸-페닐)-피라졸-1-일, 4-(4-플로로페닐)-피라졸-1-일, 4-(2-메톡시페닐)-피라졸-1-일, 4-(4-니트로페닐)-피라졸-1-일, 4-(2-트리플로로메틸-페닐)-피라졸-1-일, 4-피라진-2-일-피라졸-1-일, 4-피리딘-4-일-피라졸-1-일, 4-피리미딘-4-일-피라졸-1-일, 1-테트라졸일, 2-테트라졸일, 5-메틸테트라졸-2-일, 5-메틸설판일테트라졸-2-일, 5-페닐테트라졸-2-일, 5-p-톨일테트라졸-2-일, 5-티오펜-2-일-테트라졸-2-일, 1-트리아졸일, 2-트리아졸일, [1,2,3]트리아졸-1-일, [1,2,3]트리아졸-2-일, (3-시아노페닐)-[1,2,3]트리아졸-2-일], 4-피리딘-2-일-[1,2,3]트리아졸-2-일, 및 [1,2,4]트리아졸-1-일로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제형
    Figure pct00248
    의 화합물.
  3. 제 1항에 있어서,
    R1은 플루오르인 것을 특징으로 하는 제형
    Figure pct00249
    의 화합물.
  4. 제 1항에 있어서,
    R2는 플루오르 및 수소로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제형
    Figure pct00250
    의 화합물.
  5. 제 1항에 있어서,
    R3는 메틸인 것을 특징으로 하는 제형
    Figure pct00251
    의 화합물.
  6. 제 1항 내지 5항 중 어느 하나에 있어서,
    N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3-(2-트리아졸일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일 메틸)아세트아미드;
    N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3-(1-트리아졸일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일 메틸)아세트아미드;
    N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3-(1-이미다졸일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일 메틸)아세트아미드;
    N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3-(2-테트라졸일)피롤리딘일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일 메틸)아세트아미드;
    N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3-(1-테트라졸일)피롤리딘일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일 메틸)아세트아미드;
    N-{(5S)-3-[3-플로로-4-(3-[1,2,4]트리아졸-1-일-피롤리딘-1-일)-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸}아세트아미드;
    N-((5S)-3-{3-플로로-4-(3-(벤조트리아졸일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일 메틸)아세트아미드;
    N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3-(4-니트로피라졸일)피롤리딘일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일 메틸)아세트아미드;
    N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3-(5-p-톨일테트라졸-2-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드;
    N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3-(4-피리미딘-4-일-피라졸-1-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드;
    N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3-(4-피라진-2-일-피라졸-1-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드;
    N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3-(5-페닐테트라졸-2-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드;
    N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3-(5-메틸설판일테트라졸-2-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드;
    N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3-(5-티오펜-2-일-테트라졸-2-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드;
    N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3-(5-메틸테트라졸-2-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드;
    N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3-(4-브로모피라졸-1-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드;
    N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3-(4-피리딘-4-일-피라졸-1-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드;
    N-[(5S)-3-(3-플로로-4-{3-[4-(4-니트로페닐)-피라졸-1-일]피롤리딘-1-일}-페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸]아세트아미드;
    N-[(5S)-3-(3-플로로-4-{3-[4-(2-트리플로로메틸-페닐)-피라졸-1-일]피롤리딘-1-일}-페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸]아세트아미드;
    N-[(5S)-3-(3-플로로-4-{3-[4-(2-메톡시페닐)-피라졸-1-일]피롤리딘-1-일}-페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸]아세트아미드;
    N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3-(4-아세틸피라졸-1-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드;
    N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3-(3-페닐피라졸-1-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드;
    N-[(5S)-3-(3-플로로-4-{3-[4-(4-플로로페닐)-피라졸-1-일]피롤리딘-1-일}-페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸]아세트아미드;
    N-[(5S)-3-(3-플로로-4-{3-[3-(2-플로로페닐)-피라졸-1-일]피롤리딘-1-일}-페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸]아세트아미드;
    N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3-(3-트리플로로메틸-피라졸-1-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드;
    N-[(5S)-3-(3-플로로-4-{3-[3-(4-트리플로로메틸-페닐)-피라졸-1-일]피롤리딘-1-일}-페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸]아세트아미드;
    N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3-(4-피리딘-2-일-[1,2,3]트리아졸-2-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드;
    N-[(5S)-3-(3-플로로-4-{3-[4-(3-시아노페닐)-[1,2,3]트리아졸-2-일]피롤리딘-1-일}-페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸]아세트아미드;
    N-{(5S)-3-[3,5-디플로로-4-[3-([1,2,3]트리아졸-2-일 피롤리딘-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일 메틸}아세트아미드;
    N-{(5S)-3-[3,5-디플로로-4-[3-([1,2,3]트리아졸-1-일 피롤리딘-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일 메틸}아세트아미드;
    N-{(5S)-3-[3,5-디플로로-4-[3-(테트라졸-2-일 피롤리딘-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일 메틸}아세트아미드;
    N-{(5S)-3-[3,5-디플로로-4-[3-(테트라졸-1-일 피롤리딘-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일 메틸}아세트아미드;
    N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3(R)-(2-트리아졸)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일 메틸)아세트아미드;
    N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3(R)-(1-트리아졸)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일 메틸)아세트아미드;
    N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3(R)-(1-이미다졸일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일 메틸)아세트아미드;
    N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3(R)-(2-테트라졸일)피롤리딘일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일 메틸)아세트아미드;
    N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3(R)-(1-테트라졸일)피롤리딘]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일 메틸)아세트아미드;
    N-{(5S)-3-[3-플로로-4-(3(R)-[1,2,4]트리아졸-1-일-피롤리딘-1-일)-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸}아세트아미드;
    N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3(R)-(벤조트리아졸일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일 메틸)아세트아미드;
    N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3(R)-(4-니트로피라졸일)피롤리딘일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일 메틸)아세트아미드;
    N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3(R)-(5-p-톨일테트라졸-2-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드;
    N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3(R)-(4-피리미딘-4-일-피라졸-1-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드;
    N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3(R)-(4-피라진-2-일-피라졸-1-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드;
    N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3(R)-(5-페닐테트라졸-2-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드;
    N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3(R)-(5-메틸설판일테트라졸-2-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드;
    N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3(R)-(5-티오펜-2-일-테트라졸-2-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드;
    N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3(R)-(5-메틸테트라졸-2-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드;
    N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3(R)-(4-브로모피라졸-1-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드;
    N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3(R)-(4-피리딘-4-일-피라졸-1-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드;
    N-[(5S)-3-(3-플로로-4-{3(R)-[4-(4-니트로페닐)-피라졸-1-일]피롤리딘-1-일}-페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸]아세트아미드;
    N-[(5S)-3-(3-플로로-4-{3(R)-[4-(2-트리플로로메틸-페닐)-피라졸-1-일]피롤리딘-1-일}-페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸]아세트아미드;
    N-[(5S)-3-(3-플로로-4-{3(R)-[4-(2-메톡시페닐)-피라졸-1-일]피롤리딘-1-일}-페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸]아세트아미드;
    N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3(R)-(4-아세틸피라졸-1-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드;
    N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3(R)-(3-페닐피라졸-1-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드;
    N-[(5S)-3-(3-플로로-4-{3(R)-[4-(4-플로로페닐)-피라졸-1-일]피롤리딘-1-일}-페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸]아세트아미드;
    N-[(5S)-3-(3-플로로-4-{3(R)-[3-(2-플로로페닐)-피라졸-1-일]피롤리딘-1-일}-페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸]아세트아미드;
    N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3(R)-(3-트리플로로메틸-피라졸-1-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드;
    N-[(5S)-3-(3-플로로-4-{3(R)-[3-(4-트리플로로메틸-페닐)-피라졸-1-일]피롤리딘-1-일}-페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸]아세트아미드;
    N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3(R)-(4-피리딘-2-일-[1,2,3]트리아졸-2-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드;
    N-[(5S)-3-(3-플로로-4-{3(R)-[4-(3-시아노페닐)-[1,2,3]트리아졸-2-일]피롤리딘-1-일}-페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸]아세트아미드;
    N-{(5S)-3-[3,5-디플로로-4-[(3(R)-([1,2,3]트리아졸-2-일-피롤리딘-1-일)-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일 메틸}아세트아미드;
    N-{(5S)-3-[3,5-디플로로-4-[(3(R)-([1,2,3]트리아졸-1-일-피롤리딘-1-일)-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일 메틸}아세트아미드;
    N-{(5S)-3-[3,5-디플로로-4-[(3(R)-(테트라졸-2-일 피롤리딘-1-일)-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일 메틸}아세트아미드;
    N-{(5S)-3-[3,5-디플로로-4-[(3(R)-(테트라졸-1-일 피롤리딘-1-일)-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일 메틸}아세트아미드;
    N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3(S)-(2-트리아졸일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일 메틸)아세트아미드;
    N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3(S)-(1-트리아졸일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일 메틸)아세트아미드;
    N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3(S)-(1-이미다졸일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일 메틸)아세트아미드;
    N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3(S)-(2-테트라졸일)피롤리딘일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일 메틸)아세트아미드;
    N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3(S)-(1-테트라졸일)피롤리딘일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일 메틸)아세트아미드;
    N-{(5S)-3-[3-플로로-4-(3(S)-[1,2,4]트리아졸-1-일-피롤리딘-1-일)-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸}아세트아미드;
    N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3(S)-(벤조트리아졸일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일 메틸)아세트아미드;
    N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3(S)-(4-니트로피라졸일)피롤리딘일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일 메틸)아세트아미드;
    N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3(S)-(5-p-톨일테트라졸-2-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드;
    N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3(S)-(4-피리미딘-4-일-피라졸-1-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드;
    N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3(S)-(4-피라진-2-일-피라졸-1-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드;
    N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3(S)-(5-페닐테트라졸-2-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드;
    N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3(S)-(5-메틸설판일테트라졸-2-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드;
    N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3(S)-(5-티오펜-2-일-테트라졸-2-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드;
    N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3(S)-(5-메틸테트라졸-2-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드;
    N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3(S)-(4-브로모피라졸-1-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드;
    N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3(S)-(4-피리딘-4-일-피라졸-1-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드;
    N-[(5S)-3-(3-플로로-4-{3(S)-[4-(4-니트로페닐)-피라졸-1-일]피롤리딘-1-일}-페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸]아세트아미드;
    N-[(5S)-3-(3-플로로-4-{3(S)-[4-(2-트리플로로메틸-페닐)-피라졸-1-일]피롤리딘-1-일}-페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸]아세트아미드;
    N-[(5S)-3-(3-플로로-4-{3(S)-[4-(2-메톡시페닐)-피라졸-1-일]피롤리딘-1-일}-페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸]아세트아미드;
    N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3(S)-(4-아세틸피라졸-1-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드;
    N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3(S)-(3-페닐피라졸-1-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드;
    N-[(5S)-3-(3-플로로-4-{3(S)-[4-(4-플로로페닐)-피라졸-1-일]피롤리딘-1-일}-페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸]아세트아미드;
    N-[(5S)-3-(3-플로로-4-{3(S)-[3-(2-플로로페닐)-피라졸-1-일]피롤리딘-1-일}-페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸]아세트아미드;
    N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3(S)-(3-트리플로로메틸-피라졸-1-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드;
    N-[(5S)-3-(3-플로로-4-{3(S)-[3-(4-트리플로로메틸-페닐)-피라졸-1-일]피롤리딘-1-일}-페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸]아세트아미드;
    N-((5S)-3-{3-플로로-4-[3(S)-(4-피리딘-2-일-[1,2,3]트리아졸-2-일)피롤리딘-1-일]-페닐}-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸)아세트아미드;
    N-[(5S)-3-(3-플로로-4-{3(S)-[4-(3-시아노페닐)-[1,2,3]트리아졸-2-일]피롤리딘-1-일}-페닐)-2-옥소-5-옥사졸리딘일메틸]아세트아미드;
    N-{(5S)-3-[3,5-디플로로-4-[3(S)-([1,2,3]트리아졸-2-일 피롤리딘-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일 메틸}아세트아미드;
    N-{(5S)-3-[3,5-디플로로-4-[(3(S)-([1,2,3]트리아졸-1-일 피롤리딘-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일 메틸}아세트아미드;
    N-{(5S)-3-[3,5-디플로로-4-[3(S)-(테트라졸-2-일 피롤리딘-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일 메틸}아세트아미드; 및
    N-{(5S)-3-[3,5-디플로로-4-[3(S)-(테트라졸-1-일 피롤리딘-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일 메틸}아세트아미드로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제형
    Figure pct00252
    의 화합물.
  7. 자유로운 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 수화물, 또는 거울상체 형태로 제형
    Figure pct00253
    의 화합물을 제조하기 위한 방법으로서, 그 방법은:
    (i) 제형
    Figure pct00254
    의 중간체를 반응시키는 단계,
    Figure pct00255

    여기서 R1, R2 및 R3는 위에서 정의된 바와 같고, 그리고 R57은 제형 RH
    Figure pct00256
    의 중간체와 함께, 메틸, 페닐, p-브로모페닐, p-니트로페닐, 트리플로로메틸, 및 2,2,2-트리플로로에틸로부터 선택되거나; 또는
    b) 제형
    Figure pct00257
    의 중간체를 반응시키는 단계,
    Figure pct00258

    여기서 R, R1 및 R2는 위에서 정의된 바와 같고 그리고 R58은 제형
    Figure pct00259
    의 중간체를 갖는, 세 개까지의 선형 또는 분지 (1-6C)알킬 그룹들에 의해 페닐 고리에서 선택적으로 대체된 선형 또는 분지 (1-6C)알킬, 및 벤질로부터 선택되고,
    Figure pct00260

    여기서 R3는 위에서 정의된 바와 같고, R59는 선형 또는 분지 (1-6C)알킬 그룹이며, 그리고 X는 할로겐 원자이고; 그리고
    (ⅱ) 자유로운 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 수화물, 또는 거울상체 형태로 제형
    Figure pct00261
    의 결과 화합물을 복구하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제형
    Figure pct00262
    의 화합물 제조 방법.
  8. 제 7항에 있어서,
    R57은 메틸이고, R58은 벤질이며, R59는 메틸, 그리고 X는 브롬인 것을 특징으로 하는 제형
    Figure pct00263
    의 화합물 제조 방법.
  9. 제 1항 내지 6항에 있어서,
    약학 첨가제 또는 캐리어의 적합한 양을 함께 갖는, 제형
    Figure pct00264
    의 화합물의 치료적으로 효과적인 양을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  10. 제 1항 내지 6항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제로서 사용하기 위한 것을 특징으로 하는 제형
    Figure pct00265
    의 화합물.
  11. 제 1항 내지 6항 중 어느 한 항에 있어서 ,
    동물 또는 인간에 있어서 세균 감염의 치료용 약제의 제조를 위한 것을 특징으로 하는 제형
    Figure pct00266
    의 화합물의 사용.
  12. 제 1항 내지 6항 중 어느 한 항에 있어서,
    세균 감염의 치료에서 사용하기 위한 것을 특징으로 하는 제형
    Figure pct00267
    의 화합물.
KR1020117002615A 2008-07-01 2009-06-29 항균제로서의 3-(ｎ-헤테로사이클일)-피롤리딘일-페닐-옥사졸리디논 KR20110036603A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08159447A EP2141162A1 (en) 2008-07-01 2008-07-01 3-(n-heterocyclyl)-pyrrolidinyl-phenyl-oxazolidinones as antibacterial agents
EP08159447.5 2008-07-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20110036603A true KR20110036603A (ko) 2011-04-07

Family

ID=40040120

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117002615A KR20110036603A (ko) 2008-07-01 2009-06-29 항균제로서의 3-(ｎ-헤테로사이클일)-피롤리딘일-페닐-옥사졸리디논

Country Status (17)

Country Link
US (1) US20110136829A1 (ko)
EP (2) EP2141162A1 (ko)
JP (1) JP2011526590A (ko)
KR (1) KR20110036603A (ko)
CN (1) CN102112472A (ko)
AR (1) AR072390A1 (ko)
AT (1) ATE555110T1 (ko)
AU (1) AU2009265791A1 (ko)
BR (1) BRPI0913840A2 (ko)
CA (1) CA2729493A1 (ko)
CL (2) CL2009001494A1 (ko)
MX (1) MX2011000142A (ko)
PE (1) PE20110107A1 (ko)
RU (1) RU2011103484A (ko)
TW (1) TW201004948A (ko)
UY (1) UY31954A (ko)
WO (1) WO2010000704A1 (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101128029B1 (ko) 2010-03-08 2012-03-29 주식회사 레고켐 바이오사이언스 (ｒ)-3-(3-플루오로-4-(1-메틸-5,6-다이하이드로-1,2,4-트리아진-4(1ｈ)-일)페닐)-5-(치환된 메틸)옥사졸리딘-2-온 유도체의 제조방법
US10112924B2 (en) * 2015-12-02 2018-10-30 Astraea Therapeutics, Inc. Piperdinyl nociceptin receptor compounds

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5688792A (en) 1994-08-16 1997-11-18 Pharmacia & Upjohn Company Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials
JP3933198B2 (ja) 1994-10-26 2007-06-20 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー フェニルオキサゾリジノン抗菌剤

Also Published As

Publication number Publication date
WO2010000704A1 (en) 2010-01-07
AR072390A1 (es) 2010-08-25
RU2011103484A (ru) 2012-08-10
US20110136829A1 (en) 2011-06-09
UY31954A (es) 2010-01-29
CA2729493A1 (en) 2010-01-07
PE20110107A1 (es) 2011-02-23
CL2009001494A1 (es) 2009-10-09
CN102112472A (zh) 2011-06-29
AU2009265791A1 (en) 2010-01-07
EP2141162A1 (en) 2010-01-06
MX2011000142A (es) 2011-04-05
EP2324016B1 (en) 2012-04-25
JP2011526590A (ja) 2011-10-13
CL2010001590A1 (es) 2011-08-05
TW201004948A (en) 2010-02-01
ATE555110T1 (de) 2012-05-15
EP2324016A1 (en) 2011-05-25
BRPI0913840A2 (pt) 2015-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3255920B2 (ja) 置換ジアジン部分を含むオキサゾリジノン類とその殺菌剤としての利用
US20040242591A1 (en) Oxazolidinone derivatives as pontential antimicrobials
EP1904489B1 (en) Process for the synthesis of triazoles
RU2215740C2 (ru) Оксазолидиноновые производные и фармацевтические композиции на их основе
JP2000500489A (ja) 三環置換基を有するオキサゾリジノン抗菌剤
JP2004525876A (ja) 抗細菌活性を有する新規複素環式化合物、それらの調製方法、およびそれらを含有する薬学的組成物
KR20020067557A (ko) 설폭시민 관능기를 가지는 옥사졸리디논 및항미생물제로서의 그의 용도
JP2004531518A (ja) スルホンイミド基を含有する、抗生物質としてのオキサゾリジノン
US6518285B2 (en) Piperidinyloxy and pyrrolidinyloxy oxazolidinone antibacterials
JP5662940B2 (ja) 新規な抗微生物薬
KR20110036603A (ko) 항균제로서의 3-(ｎ-헤테로사이클일)-피롤리딘일-페닐-옥사졸리디논
KR100307211B1 (ko) 옥사졸리디논유도체,이의제조방법및그를함유한항균제조성물
KR20110036601A (ko) 항균제로서의 3-시아노피롤리딘일-페닐-옥사졸리디논
CA2536480A1 (en) Novel antimicrobial aryloxazolidinone compounds
WO2009077485A2 (en) 1(2)h-tetrazol-5-yl-phenyl-oxazolidinones as antibacterial agents
WO2024069378A1 (en) Novel compounds for the treatment of mammalian infections
WO2007004032A1 (en) Oxazolidiones containing cyclobutane as antibacterial agents

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid