MX2011000142A - 3-(n-heterociclil)pirrolidinil-fenil-oxazolidinonas como agentes antibacterianos. - Google Patents

3-(n-heterociclil)pirrolidinil-fenil-oxazolidinonas como agentes antibacterianos.

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MX2011000142A
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Antonio Guglietta
Montserrat Cano
Albert Palomer
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Ferrer Int
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Abstract

La invención provee nuevos compuestos de oxazolidinona de fórmula (I), en donde R1, R2 y R3 tienen significados diferentes. (ver fórmula (I)) También se proveen procesos de preparación, composiciones farmacéuticas y usos de las mismas en el tratamiento de infecciones bacterianas.

Description

3-(N-HETEROCICLIÜ-PIRROUDINlL-FENIL-OXAZOLIDINONAS COMO AGENTES ANTIBACTERIANOS CAMPO TÉCNICO Esta invención se refiere a compuestos de oxazolidinona antibacterianos que son activos contra bacterias Gram-positivas y algunas Gram-negativas, que presentan, específicamente, una potente actividad contra cepas resistentes a linezolid (LNZ-R) de bacterias Gram-positivas y, de forma más específica, contra bacterias respiratorias patógenas Gram-positivas.
TÉCNICA ANTERIOR Las oxazolidinonas son agentes antimicrobianos Gram-positivos. Las oxazolidinonas se unen a la subunidad 50S del ribosoma procariótico, previniendo la formación del complejo de iniciación de la síntesis de proteínas. Este es un modo de acción novedoso. Otros inhibidores de la síntesis de proteínas bloquean la extensión de polipéptidos o provocan errores de lectura del ARNm. Linezolid (N-[[(5S)-3-[3-fluorO-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetam¡da), documento US5688792, es la primera oxazolidinona antimicrobiana aprobada para uso clínico en los Estados Unidos y en otros lugares. La fórmula estructural de linezolid es: Linezolid Las concentraciones inhibidoras mínimas (CIM) de Linezolid varían ligeramente con el modo de ensayo, laboratorio y significación atribuida a finos enturbiamientos de supervivencia bacteriana, pero todos los investigadores han encontrado que las distribuciones de susceptibilidad son estrechas y unimodales con valores de CIM que varían de 0,5 a 4 g/ml para estreptococos, enterococos y estafilococos. La actividad completa es retenida contra cocos Gram-positivos resistentes a otros antibióticos, incluyendo estafilococos resistentes a meticilina y enterococos resistentes a vancomicina. Las CIM son 2-8 pg/ml para Moraxella, Pasteurella y Bacteroides spp. pero otras bacterias Gram-negativas son resistentes como resultado de la actividad de flujo de salida endógeno, así como de entrada presentada por bacterias Gram-negativas fuera dé la membrana celular. Linezolid está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con las siguientes infecciones: infecciones por Enterococcus faecium resistentes a la vancomicina, incluyendo bacteremia concurrente; neumonía intrahospitalaria; infecciones cutáneas y de estructuras cutáneas complicadas; neumonía extrahospitalaria, incluyendo bacteremia concurrente; infecciones diabéticas del pie; e infecciones cutáneas y de estructuras cutáneas sin complicaciones.
Desafortunadamente, algunas bacterias Gram-positivas tales como Staphylococcus aureus (LNZ-R 432), Haemophylus influenzae (ATCC 49247), Bacteroides fragilis (ATCC 25285), Moraxella catarrhalis (HCI-78) y Enterococcus faecium (LNZ-R) presentan una importante resistencia a linezolid, sugiriendo así la necesidad de nuevos compuestos de oxazolidinona activos en estas cepas. Algunas de ellas son el origen de infecciones severas y, en algunas ocasiones, mortales, tales como la sepsis y el choque septicémico. Además, existe una creciente necesidad de agentes mejorados contra bacterias respiratorias patógenas Gram-positivas, como S eptococcus pneumoniae, Haemophylus influenzae y Moraxella catarrhalis.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN De forma sorprendente, los compuestos de la présente solicitud son agentes antimicrobianos activos potentes que presentan una relevante actividad contra bacterias Gram-positivas resistentes a LNZ y, más específicamente, contra bacterias respiratorias patógenas Gram-positivas. Propiedades características diferenciales de los compuestos de la presente invención frente a linezolid indican su uso posible en infecciones severas que no pueden tratarse de forma apropiada con linezolid.
En un primer aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), en forma libre o de sal, solvato, hidrato o enantiómero farmacéuticamente aceptable, en la que: R es un anillo heterocíclico total o parcialmente insaturado de 5 miembros unido por N, que contiene 0 a 3 heteroátomos nitrógeno adicionales, estando dicho anillo opcionalmente sustituido sobre cualquier átomo de carbono disponible con un sustituyente seleccionado de alquilo (1-6C) lineal o ramificado, cicloalquilo (3-6C), halógeno, OR4, S(0)mR5, COOH, COOR6, COR7, CONH2, CONHR8, CONR9R10, SO2NH2, SO2NHR11, S02NR12Ri3, NH2, NHRu, NR15R16, NHCORi7, N(R18)COR19, NHSO2R20, N(R2i)S02R22, CN, CF3, NO2, fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-6C) lineal o ramificado, cicloalquilo (3-6C), halógeno, OR23, S(0)nR24, NH2, NHR25, NR26R27, NHCQR28, N(R29)COR3o, NHS02R3i, N(R32)S02R33, CN, CF3) NO2l y grupo heteroarilo de 5-6 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-6C) lineal o ramificado, cicloalquilo (3-6C), halógeno, OR34, S(0)pR35, NH2, NHR36> NR37R38, NHCOR39) N(R4o)COR4i, NHS02R42, N(R43)S02R44, CN, CF3 y N02, estando dicho anillo opcionalmente condensado con un fenilo o un heterociclo de 5-6 miembros total o parcialmente ¡nsaturado que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, formando un sistema benzocondensado o heterocondensado, en el que el resto benzo- o hetera- está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-6C) lineal o ramificado, cicloalquilo (3-6C), halógeno, OR45, S(O)qR46, NH2, NHR4 , NR48R49, NHCOR50, N(R5i)COR52, NHS02R53, N(R54)S02R55, CN, CF3 y NO2; Ri y R2 son radicales iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de hidrógeno y flúor; R3 es un grupo alquilo (1-6C) lineal o ramificado opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de flúor, hidroxi y OR56; R4 a R56 son grupos alquilo (1-6C) lineales o ramificados ¡guales o diferentes; o R9+R 0, Ri2+Ri3, Ri5+Ri6, 26+R27, R37+R38 y R48+R49 junto con el átomo de nitrógeno que los lleva, forman un heterociclo monocíclico saturado de 5, 6 o 7 miembros que opcionalmente contiene en el sistema cíclico un segundo heteroátomo seleccionado de oxígeno y nitrógeno; y m, n, p y q son números enteros ¡guales o diferentes seleccionados independientemente de 0, 1 y 2.
En un segundo aspecto, la presente invención se refiere a un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) en forma libre o de sal, solvato, hidrato o enantiómero farmacéuticamente aceptable que comprende: (i) a) hacer reaccionar un intermedio de fórmula (II), en la que R-i , R2 V R3 son como se han definido antes, y R57 se selecciona de metilo, fenilo, p-tolilo, p-bromofenilo, p-nitrofenilo, trifluorometilo y 2,2,2- trifluoroetilo, con un intermedio de fórmula RH (III), en la que R es como se ha definido antes; o b) hacer reaccionar un intermedio de fórmula (IV), (IV) en la que R, Ri y F¾ son como se han definido antes, y R5s se selecciona de alquilo (1-6C) lineal o ramificado, y bencilo opcionalmente sustituido en el anillo fenilo con hasta tres grupos alquilo (1-6C) lineales o ramificados, con un intermedio de fórmula (V), (V) en la que R3 es como se ha definido antes, R5g es un grupo alquilo (1-6C) lineal o ramificado, y X es un átomo de halógeno; y (ii) recuperar el compuesto resultante de fórmula (I) en forma libre o de sal, solvato, hidrato o enantiómero farmacéuticamente aceptable.
En un tercer aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con el primer aspecto de la invención, junto con las cantidades apropiadas de excipientes o vehículos farmacéuticos.
En un cuarto aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con el primer aspecto de la invención, para uso como medicamento.
En un quinto aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con el primer aspecto de la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de infecciones bacterianas en un animal o ser humano. Este aspecto también se puede formular como un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con el primer aspecto de la invención para uso en el tratamiento de infecciones bacterianas.
Otro objeto de esta invención es proporcionar nuevos procedimientos para tratar un mamífero, incluyendo un ser humano, que padece una infección bacteriana, administrando una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una de sus formas de sal, solvato, hidrato o enantiómero farmacéuticamente aceptables.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El término "sales farmacéuticamente aceptables" usado en la presente memoria incluye cualquier forma de sal de ácidos orgánicos e inorgánicos, tales como ácidos bromhídrico, clorhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, acético, adípico, aspártico, bencenosulfónico, benzoico, cítrico, etanosulfónico, fórmico, fumárico, glutámico, láctico, maleico, málico, malónico, mandélico, metanosulfónico, 1 ,5-naftalenodisulfónico, oxálico, piválico, propiónico, p-toluenosulfónico, succínico, tartárico y similares, y cualquier sal formada de bases orgánicas e inorgánicas, tales como las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, en especial las sales de sodio y de potasio, sales de amonio y sales de aminas, incluyendo aminas alquiladas inferiores, como metilamina, etilamina y dietanolamina, y aminas heterocíclicas como morfolina y piperazina.
En una realización preferente, la presente invención se refiere a un compuesto de acuerdo con el primer aspecto de la invención en el que R se selecciona de benzotriazolilo, 1-imidazolilo, 4-acetilpirazol-1-ilo, 4-bromopirazol-1-ilo, 4-nitropirazolilo, 3-trifluorometil-pirazol-1-ilo, 3-fenilpirazol-1-ilo, 3-(2-fluorofenil)-pirazol-1-ilo, 3-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol-1-ilo, 4-(4-fluorofenil)-pirazol-1-ilo, 4-(2- metoxifenil)-p¡razol-1 -ilo, 4-(4-nitrofen¡l)-pirazol-1 -No, 4-(2-tr¡fluorometil-fenil)-pirazol-1-ilo, 4-pirazin-2-¡l-p¡razol-1-¡lo, 4-p¡r¡d¡n-4-il-pirazol-1-ilo, 4-pirim¡din-4-¡l-pirazol-1-ilo, 1-tetrazolilo, 2-tetrazolilo, 5-metiltetrazol-2-ilo, 5-metilsulfaniltetrazol-2-¡lo, 5-feniltetrazol-2-ilo, 5-p-toliltetrazol-2-ilo, 5-t¡ofen-2-il-tetrazol-2-ilo, 1-triazolilo, 2-triazolilo, [1 ,2,3]triazol-1 -ilo, [1 ,2,3]triazol-2-ilo, (3-c¡anofenil)-[1 ,2,3]triazol-2-il], 4-piridin-2-il-[1 ,2,3]triazol-2-ilo y [1 ,2,4]triazol-1-ilo es Ri es flúor, R2 sé selecciona de flúor e hidrógeno, y R3 es metilo.
Preferentemente, el compuesto de acuerdo con el primer aspecto de la invención se selecciona del grupo constituido por: A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3-(2-triazolil)pirrolidin-1-¡l]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidinil metil) acetamida; A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3-(1 -triazolil)pirrolidin-1 -il]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidinil metil) acetamida; A/-((5S)-3-[3-fluoro-4-[3-(1-imidazolil)pirrolidin-1-il]-fen¡l}-2-oxo-5-oxazolid¡nil metil) acetamida; A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3-(2-tetrazolil)pirrolidinil]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidinil metil) acetamida; A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3-(1-tetrazolil)pirrolidinil]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidinil metil) acetamida; A/-{(5S)-3-[3-fluoro-4-(3-[1 , 2, 4]triazol:1-il-pirrol¡d¡n-1-il)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidiriilmetil} acetamida; A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3-(benzotriazolil)pirrolidin-1-il]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidinil metil) acetamida; A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3-(4-nitropirazolil)pirrol¡din¡l]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidinil metil) acetamida; A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3-(5-p-toliltetrazol-2-il)pirrolidin-1-il]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidinilmetil) acetamida; A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3-(4-pirimidin-4-il-pirazol-1-il)pirrolidin-1-il]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidinilmetil) acetamida; A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3-(4-pirazin-2-il-pirazol-1 -il)pirrolidin-1 -il]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidinilmetil) acetamida; A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3-(5-feniltetrazol-2-il)pirrolidin-1-il]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidinilmetil) acetamida; W-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3-(5-metilsulfaniltetrazol-2-il)pirrolidin-1-il]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidinilmetil) acetamida; A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3-(5-tiofen-2-il-tetrazol-2-il)pirrolidin-1-il]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidinilmetil) acetamida; A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3-(5-metiltetrazol-2-il)pirrolidin-1-il]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidinilmetil) acetamida; A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3-(4-bromopirazol-1 -il)pirrolidin-1 -il]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidinilmetil) acetamida; /V-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3-(4-piridin-4-il-pirazo oxazolidinilmetil) acetamida; /V-[(5S)-3-(3-fluoro-4-{3-[4-(4-nitro^ oxazolidinilmetil] acetamida; /V-[(5S)-3-(3-fluoro-4-{3-[4-(2-trifluorom ???-5-oxazolidinilmetil] acetamida; /V-[(5S)-3-(3-fluoro-4-{3-[4-(2-metoxifenil)-pirazol-1-il]pirrolidin-1-il}-fenil)-^ oxazolidinilmetil] acetamida; A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3-(4-acetilpirazol-1 -il)pirrolidin-1 -il]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidinilmetil) acetamida; A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3-(3-fenilpirazol-1-il)pirrolidin-1-il]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidinilmetil) acetamida; /V-[(5S)-3-(3-fluoro-4-{3-[4-(4-fluorofenil)-pirazol-1-N]pirrolidin-1-il}-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinilmetil] acetamida; A/-[(5S)-3-(3-fluoro-4-{3-[3-(2-fluorofenil)-pirazol-1 -il]p¡rrol¡d¡n-1 -il}-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinilmetil] acetamida; A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3-(3-trifluorometil-pirazol-1-il)pirrolidin-1-il]-fen oxazolidinilmetil) acetamida; N-[(5S)-3-(3-fluoro-4-{3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol-1-il]pirrolidin-1-il}-fen ???-5-oxazolidinilmetil] acetamida; A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3-(4-piridin-2-il-[1 ,2,3]triazol-2-il)pirrolidin-1-in oxazolidinilmetil) acetamida; A/-[(5S)-3-(3-fluoro-4-{3-[4-(3-cianofenil)-[1 ,2,3]triazol-2-il]pirrolidin-1 -il}-fenil)-2-???-5-oxazolidinilmetil] acetamida; A/-{(5S)-3-[3, 5-difluoro-4-[3-([1 ,2,3]triazol-2-il pirrolidin-1-il) fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil metil} acetamida; A/-{(5S)-3-[3, 5-difluoro-4-[3-([1 ,2,3]triazol-1-il pirrolidin-1-il) fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil metil} acetamida; W-{(5S)-3-[3, 5-difluoro-4-[3-(tetrazol-2-il pirrolidin-1-il) fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil metil} acetamida; A/-{(5S)-3-[3, 5-difluoro-4-[3-(tetrazol-1-il pirrolidin-1-il) fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil metil} acetamida; A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3(R)-(2-triazolil)pirrolidin-1-il]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidin metil) acetamida; /V-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3(/?)-(1-triazolil)pirrolidin-1-il]-fenil}-2-oxo-5-oxazoli metil) acetamida; /V-((5S)-3-[3-fluoro-4-[3(R)-(1-imidazolN^ metil) acetamida; A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3(f?)-(2-tetrazolil)pirrolidinil]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidmil metil) acetamida; /V-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3(f?)-(1 -tetrazol¡l)p¡rrolidinil]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidin¡l metil) acetamida; A/-{(5S)-3-[3-fluoro-4-(3(R)-[1 , 2, 4]triazol-1-il-pirrolidin-1-il)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinilmetil} acetamida; A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3(/?)-(benzotriazolil)pirrolidin-1-il]-fenil}-2-oxo-5-ox metil) acetamida; A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3(f?)-(4-nitropirazolil)pirrolidinil]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidinil metil) acetamida; A -((5S)-3-{3-fluoro-4-[3(/?)-(5-p-toliltetrazol-2-il)pirrolidin-1-il]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidinilmetil) acetamida; A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3(R)-(4-pirimidin-4-il-pirazol-1 -il)pirrolidin-1 -il]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidinilmetil) acetamida; /V-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3(/?)-(4-pirazin-2-il-pirazol-1 -il)pirrolidin-1-il]-feni^ oxazolidinilmetil) acetamida; A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3(R)-(5-feniltetrazol-2-il)pirrolidin-1-il]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidinilmetil) acetamida; N-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3(ft)-(5-metilsu^ oxazolidinilmetil) acetamida; A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3(f?)-(5-tiofen-2-il-tetrazol-2-il)pirrolidin-1-il]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidinilmetil) acetamida; \/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3(R)-(5-metiltetrazol-2-il)pirrolidin-1-i!]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidinilmetil) acetamida; r A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3(f?)-(4-bromopirazol-1 -il)pirrolidin-1 -il]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidinilmetil) acetamida; A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3( ?)-(4-p¡r¡d¡n-4-¡l-pirazol-1-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidinilmetil) acetamida; A/-[(5S)-3-(3-fluoro-4-{3(R)-[4-(4-nitrofenil)-pirazol-1-il]pirrolidin-1-N}-fenil)-2-o^ oxazolidinilmetil] acetamida; A/-[(5S)-3-(3-fluoro-4-{3(R)-[4-(2-trifl^^ 2-oxo-5-oxazolidinilmetil] acetamida; A/-[(5S)-3-(3-fluoro-4-{3(R)-[4-(2-metoxifenil)-pirazol-1-il]pirrolidin-1-il}-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinilmetil] acetamida; A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3(R)-(4-ace^ oxazolidinilmetil) acetamida; A/-((5S)-3-{3-f luoro-4-[3( ?)-(3-fenilpirazol-1 -il)pirrolidin-1 -il]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidinilmetil) acetamida; /V-[(5S)-3-(3-fluoro-4-{3(R)-[4-(4-fluorofenil)-pirazol-1 -il]pirrolidin-1 -il}-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinilmetil] acetamida; A/-[(5S)-3-(3-fluoro-4-{3(R):[3-(2-fluorofenil)-pirazol-1-il]pirrolidin-1-ilH^ oxazolidinilmetil] acetamida; A/-((5S)-3-{3-ftuoro-4-[3(R)-(3-tr¡fluorometil-pirazol-1-iI)pirrolidin-1-il]-fenil^ oxazolidinilmetil) acetamida; /V-[(5S)-3-(3-fluoro-4-{3(R)-[3-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol-1-il]pirroli 2-oxo-5-oxazolidinilmetil] acetamida; /V-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3(R)-(4-pirid¡n-2^ ???-5-oxazolidinilmetil) acetamida; A/-[(5S)-3-(3-fluoro-4-{3( )-[4-(3-cianofen¡l)-[1 ,2,3]triazol-2-il]pirrolidin-1-i^^ ???-5-oxazolidinilmetil] acetamida; A/-{(5S)-3-[3, 5-d¡flupro-4-[3(RM[1.2,3]triazol-2-il pirrolidin-1-il) fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil metil} acetamida; A/-{(5S)-3-[3, 5-d¡fluoro-4-[3(R)-([1 ,2,3]tr¡azol-1-il pirrolidin-1-il) fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil metil} acetamida; A/-{(5S)-3-[3, 5-difluoro-4-[3(f?)-(tetrazol-2-il pirrolidin-1-il) fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil metil} acetamida; /V-{(5S)-3-[3, 5-difluoro-4-[3( ?)-(tetrazol-1-il pirrolidin-1 -il) fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil metil} acetamida; A/-((5S)-3 3-fluoro-4-[3(S)-(2-triazolil)pirrolidin-1-il]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidinil metil) acetamida; /V-((5S)-3-{3-fluorc-4-[3(S)-(1 -triazolil)pirrolidin-1 -il]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidinil metil) acetamida; /V-((5S)-3-[3-fluoro-4-[3(S)-(1-imidazolil)pirrolidin-1-il]-fenil}-2-oxo-5-oxazoli^ metil) acetamida; A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3(S)-(2-tetrazolil)pirrolidinil]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidinil metil) acetamida; A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3(S)-(1-tetrazolil)p¡rrol¡dinil]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidin metil) acetamida; A/-{(5S)-3-[3-fluoro-4-(3(S)-[1 , 2, 4]triazol-1-il-pirrolidin-1-il)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinilmetil} acetamida; / -((5S)-3-{3-fluoro-4-[3(S)-(benzotriazolil)pirrolidin-1-il]-fenil}-2-oxo-5-oxazoli metil) acetamida; A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3(S)-(4-nitropirazolil)pirrolidinil]-fenil}-2-oxo-5-oxazoli metil) acetamida; /V-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3(S)-(5-p-toliltetrazol-2-il)pirrolidin-1-il]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidinilmetil) acetamida; A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3(S)-(4-pirimidin^ oxazolidinilmetil) acetamida; N-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3(S)-(4-pirazin-2-¡l-pirazol-1-il)p¡rrol¡d¡n-1-il]-fen¡l}-2-^^ oxazolidinilmetil) acetamida; A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3(S)-(5-feniltetrazol-2-il)pirrolidin-1-il]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidinilmetil) acetamida; A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3(S)-(5-metilsülfaniltetrazol-2-il)pirrolidin-1-il]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidinilmetil) acetamida; A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3(S)-(5-tiofen-2-il-tetrazol-2-il)pirrol¡din-1-¡l]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidinilmetil) acetamida; A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3(S)-(5-metiltetrazol-2-il)pirrolidin-1-il]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidinilmetil) acetamida; N-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3(S)-(4-bromopirazol-1-il)pirrolidin-1-il]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidinilmetil) acetamida; N-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3(S)-(4-piridin-4-il-pirazol-1 -il)pirrolidin-1 -il]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidinilmetil) acetamida; A/-[(5S)-3-(3-fluoro-4-{3(SH4-(4-nitro^ oxazolidinilmetil] acetamida; A/-[(5S)-3-(3-fluoro-4-{3(SH4-(2-trifluoro^ 2-Oxo-5-oxazolidinilmetil] acetamida; A/-[(5S)-3-(3-fluoro-4-{3(S)-[4-(2-metoxifenil)-pirazol-1-il]pirrolidin-1-il}-feni 5-oxazolidinilmetil] acetamida; V-((5S)-3 3-fluoro-4-[3(S)-(4-acetilpirazol-1-il)pirrol¡din-1-il]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidinilmetil) acetamida; N-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3(S)-(3-fenilpirazol-1 -il)pirrolidin-1 -il]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidinilmetil) acetamida; V-[(5S)-3-(3-fluoro-4-{3(S)-[4-(4-fluorofenil)-p¡razol-1-¡l]pirrol¡din-1-¡l}-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinilmetil] acetamida; N-[(5S)-3-(3-fluoro-4-{3(S)-[3-(2-fluorofenil)-p¡razol-1-¡l]pirrol¡din-1-¡l}-fenil^ oxazolidinilmetil] acetamida; N-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3(S)-(3-trifluorom oxazolidinilmetil) acetamida; A/-[(5S)-3-(3-fluoro-4-{3(SH3-(4-trifluorom 2-oxo-5-oxazolidinilmetil] acetamida; /V-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3(S)-(4-piri^ ???-5-oxazolidinilmetil) acetamida; /V-[(5S)-3-(3-fluoro-4-{3(S)-[4-(3-cianofenil)-[1 ,2,3]triazol-2-il]pirrolidin-1-ilH^ ???-5-oxazolidinilmetil] acetamida; A/-{(5S)-3-[3, 5-difluoro-4-[3(S)-([1 ,2,3]triazol-2-il pirrolidin-1-il) fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil metil} acetamida; A/-{(5S)-3-[3, 5-difluoro-4-[3(S)-([1 ,2,3]triazol-1 -il pirrolidin-1 -il) fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil metil} acetamida; A/-{(5S)-3-[3, 5-difluoro-4-[3(S)-(tetrazol-2-il pirrolidin-1 -il) fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil metil} acetamida; y A/-{(5S)-3-[3, 5-difluoro-4-[3(S)-(tetrazol-1-il pirrolidin- -il) fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil metil} acetamida.
Los compuestos de fórmula general (I) se pueden preparar (i) a) haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (II), en la que Ri, R2 y R3 son como se han definido antes, y R57 se selecciona de metilo, fenilo, p-tolilo, p-bromofenilo, p-nitrofenilo, trifluorometilo y 2,2,2-trifluoroetilo, con un intermedio de fórmula RH (III), en la que R es como se ha definido antes, en un disolvente inerte y en presencia de una base; o b) haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (IV), en la que R, R-? y R2 son como se han definido antes y R58 se selecciona de alquilo (1-6C) lineal o ramificado, y bencilo opcionalmente sustituido en el anillo fenilo con hasta tres grupos alquilo (1-6C) lineales o ramificados, con un intermedio de fórmula (V), en la que R3 es como se ha definido antes, R59 es un grupo alquilo (1-6C) lineal o ramificado, y X es un átomo de halógeno, en un disolvente inerte y en presencia de un catalizador básico fuerte; y (ii) recuperando el compuesto resultante de fórmula (I) en forma libre o de sal, solvato, hidrato o enantiómero farmacéuticamente aceptable.
Preferentemente R57 es metilo, R58 es bencilo, R59 es metilo y X es bromo.
Disolventes inertes en la etapa (ia) son preferentemente disolventes apróticos. Disolventes apróticos adecuados son éteres polares tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, dioxano, éter íerc-butilmetílico o éter dimetoxietílico, o amidas tales como, por ejemplo, dimetilformamida 0 lactamas tales como, por ejemplo, N-metilpirrolidona, y sus mezclas. Ejemplos de bases incluyen carbonates tales como carbonato de litio, bicarbonato de litio, carbonato sódico, bicarbonato sódico, carbonato potásico, bicarbonato potásico, carbonato de cesio y similares, y sus mezclas.
Disolventes inertes en la etapa (ib) son preferentemente disolventes apróticos. Disolventes apróticos adecuados son éteres polares tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, dioxano, éter ferc-butilmetílico o éter dimetoxietílico, o amidas tales como, por ejemplo, dimetilformamida o lactamas tales como, por ejemplo, N-metilpirrolidona, y sus mezclas. Disolventes adecuados son también mezclas de tales disolventes apróticos y alcoholes tales como, por ejemplo, metanol o etanol. Ejemplos de catalizadores básicos fuertes incluyen hidróxidos tales como hidróxido de litio, hidróxido sódico e hidróxido potásico, alcóxidos tales como terc-butóxido de litio, terc-butóxido sódico y terc-butóxido potásico, alquil litios tales como terc-butil litio, n-butil litio y metil litio, dialquilamidas tales como diisopropilamida de litio, disililamidas tales como hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida potásica y hexametildisilazida sódica, e hidruros tales como hidruro de litio, hidruro sódico e hidruro potásico.
Procesos útiles para recuperar los compuestos resultantes en la etapa (ii) incluyen procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la técnica tales como procesos de cristalización y cromatográficos, resolución de formas racémicas por separación cromatográfica usando una fase estacionaria quiral y también procesos que conllevan cristalización fraccionada. Esto puede, en particular, suponer la separación de enantiómeros individuales, por ejemplo, sales diastereoisoméricas formadas con ácidos quirales, por ejemplo, ácido (+)-tartárico, ácido (-)-tartárico o ácido (+)-10-canfosulfónico.
Los compuestos son agentes antimicrobianos útiles, eficaces contra una serie de microorganismos humanos y veterinarios. Algunos ejemplos no limitantes de estos microorganismos son Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Haemophylus influenzae, Bacteroides fragilis, Moraxella catarrhalis y Enterococcus faecium.
Los compuestos de la presente invención se pueden formular normalmente de acuerdo con la práctica farmacéutica habitual en forma de una composición farmacéutica.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar de la forma convencional para el estado de enfermedad que se desea tratar, por ejemplo, mediante administración oral, parenteral, por inhalación, rectal, transdérmica o tópica. A estos efectos, los compuestos de esta invención se pueden formular por medios conocidos en la técnica en forma de, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, jarabes, soluciones o suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos dispersables, soluciones para inhalación, supositorios, pomadas, cremas, gotas y soluciones o suspensiones acuosas u oleosas estériles para inyección y similares. Las composiciones farmacéuticas pueden contener agentes aromatizantes, edulcorantes y similares en vehículos o diluyentes sólidos o líquidos adecuados, o en medios estériles adecuados para formar suspensiones 0 soluciones adecuadas para inyección intravenosa, subcutánea o intramuscular. Tales composiciones contienen, de forma típica, de 1 & 40%, preferentemente de 1 a 10% en peso de compuesto activo, siendo el resto de la composición vehículos, diluyentes, disolventes y similares farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de fórmula (I) se administran en una cantidad de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal/día, preferentemente de 1 a 50 mg/kg de peso corporal/día. Los compuestos y composiciones de la presente invención son útiles en el tratamiento de estados patológicos tales como neumonía intrahospitalaria, neumonía extrahospitalaria, causada por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA), incluyendo bacteremia concurrente, Streptococcus pneumoniae resistente y sensible a la penicilina, infecciones diabéticas del pie e infecciones cutáneas y de estructuras cutáneas, y cualquier otra infección causada por bacterias sensibles a los compuestos descritos en la invención. Los compuestos de la presente invención son eficaces contra una serie de patógenos humanos o animales, aislados clínicos, incluyendo organismos resistentes a la vancomicina, organismos resistentes a la meticilina y organismos resistentes a LNZ.
A lo largo de la descripción y reivindicaciones, la palabra "comprende" y sus variaciones tales como "que comprende" no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos componentes o etapas. Serán evidentes otros objetos, ventajas y características de la invención para los expertos en la técnica tras el examen de la descripción o pueden aprenderse con la práctica de la invención. Los siguientes Ejemplos se proporcionan a modo de ilustración, y no pretenden ser limitantes de la presente invención.
EJEMPLOS Ejemplo 1 : A/-{(5S)-3-[3-fluoro-4-(3-metilsulfonílox¡ pirrolidín-1-il)-fenil]-2-oxo-5-oxazolídinil metil} acetamida Se disolvieron en diclorometano (DCM) a temperatura ambiente la A/-{(5S)-3-[3-fluoro-4-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinilmetil}acetamida (2,8 g), preparada como se describe en el documento WO 96/13502, y trietilamina (2,3 mi, 2 eq) y se purgó en argón. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,9 mi, 1 ,5 eq) a 0°C y durante la noche a temperatura ambiente. Se añadieron trietilamina y cloruro de metanosulfonilo para convertir el alcohol que quedaba. La mezcla de reacción se lavó con agua, salmuera y las fases orgánicas se secaron sobre MgS04. El residuo orgánico se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, DCM/MeOH polaridad creciente) proporcionando 1 ,97 g del compuesto del epígrafe.
HPLC (t, %): 6,53 min, 90%.
MS(ESI) m/z = 416(M+1 ) RMN de ? (400 MHz, d, ppm, DMSO): 2,21 (2H, m), 3,24 (3H, m), 3,35 (5H, 3,67 (2H, m), 4,05 (1 H, t, J = 8 Hz), 4,67 (,1 H, m), 5,35 (1 H, m), 6,80 (1 H, t, J = 9,6 Hz), 7,11 (1 H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 7,43 ((1 H, dd, J = 2,8, 16 Hz), 8,24 (1 H, NH) Ejemplo 2: A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3-(2-triazolil)pirrolidin-1 -il]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidinil metil) acetamida Se pesaron K2C03 (0,6 mmol) y A/-{(5S)-3-[3-fluoro-4-(3-metilsulfonilox¡ pirrolidin-1-¡l)-fenil]-2-oxo-5-oxazol¡d¡nil metil} acetamida (200 mg) y se purgaron en argón en un matraz de fondo redondo de 25 mi. Se añadieron dimetilformamida (DMF) y 1 ,2,3-triazol y se mantuvo la mezcla a reflujo a 70°C durante la noche. Se añadieron agua fría y DCM y la fase orgánica separada se secó sobre MgS04 y se concentró a presión reducida. Se purificó la mezcla de regioisómeros por cromatografía en columna (gel de sílice, DCM/MeOH 95:5) dando 46 mg del compuesto del epígrafe como un regioisómero mayoritario (Rendimiento = 25%).
HPLC (t, %): 6,8 min, 88%.
MS(ESI) m/z = 389 (M+1 ) RMN de 1H (400 MHz, d, ppm, CDCI3): 1,98 (3H, s), 2,55 (1H, m), 2,65 (1H, m), 3,62 (5H,m), 3,87 (1H, m), 3,97 (1H, m), 4,71 (1H, m), 5,31 (1H, m), 6,72 (1H, m), 6,98 (1H, m), 7,35 (1H, m), 7,59 (2H, s) Ejemplo 3: A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3-(1-triazol¡l)p¡rrol¡din-1-¡l]-fen¡l}-2-oxo-5-oxazolidinil metil) acetamida Se obtuvo de forma conjunta con el compuesto del Ejemplo 2 que, después de cromatografía en columna proporcionó 36 mg del compuesto del epígrafe (Rendimiento = 32%).
HPLC(t, %): 6,1 min, 99%.
MS(ESI)m/z = 389(M+1) RMN de 1H (400 MHz, d, ppm, DMSO): 1,82 (3H, s), 2,45 (1H, m), 2,55 (1H, m), 3,37 (3H,m), 3,55 (1H, M), 3,65 (2H, m), 3,85 (1H, m), 4,05 (1H, t, J = 8,8 Hz), 4,71 (1H, m), 5,38 (1H, m), 5,75 (1H, s), 6,83(1 H, st, J = 10 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 2,4, 9 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 3, 16 Hz), 7,75(1 H, s), 8,21 (1H, s), 8,22 (1H, NH) Ejemplo 4: A/-((5S)-3-[3-fluoro-4-[3-(1-imidazolil)pirrolidin-1-il]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidinil metil) acetamida Se preparó siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2, obteniendo 28 mg del compuesto del epígrafe purificado por HPLC preparativa.
HPLC(t, %): 6,18 min, 90%.
MS(ESI)m/z = 388(M+1) RMN de H (400 MHz, d, ppm, CDCI3): 1,98 (3H, s), 2,20 (1H, m), 2,50 (1H, m), 3,37 (1H,m), 3,61 (6H, m), 3,98 (1H, t, J = 8,8 Hz), 4,71 (1H, m), 4,82 (1H, m), 6,66 (1H, st, J = 9,2 Hz), 7,01 (3H, m), 7,35 (1H, dd, J = 2,8, 15 Hz), 7,62(1 H, s), 8,05 (ÍH, NH) Ejemplo 5: A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3-(2-tetrazolil)pirrolidinil]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidinil metil) acetamida Se preparó siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2, obteniendo 45 mg del compuesto del epígrafe purificado por HPLC preparativa.
HPLC (t, %): 6,53 min, 92%.
MS(ESI) m/z = 390 RMN de 1H (400 MHz, d, ppm, DMSO): 2,00 (3H, s), 2,66 (2H, m), 3,71 (7H, m), 4,73. (1H, m), 5,55 ( H, m), 5,96 (1H, m), 6,69 (1H, t, J = 10 Hz), 7,02 (1H, m), 7,36 (1H, m), 8,50(1 H,s) Ejemplo 6: A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3-(1-tetrazolil)pirrol¡dinil]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidinil metil) acetamida Se obtuvo de forma conjunta con el compuesto del Ejemplo 5 que, después de purificación por HPLC proporcionó 11 mg del compuesto del epígrafe.
HPLC(t, %): 6,10 min, 94%.
MS(ESI)m/z = 390(M+1) RMN de H (400 MHz, d, ppm, DMSO): 2,00 (3H, s), 2,39 (1H, m), 2,64 (1H, m), 3,55 (7H, m), 3,98 (1H, t, J = 8,8 Hz), 4,70 (1H, m), 5,39 (1H, m), 6,70 (1H, t, J = 9,6 Hz), 7,01 (1 H, m), 7,36 (1 H, dd, J = 15, 2,4 Hz), 8,77(1 H, s) Ejemplo 7: A/-{(5S)-3-[3-fluoro-4-(3-[1 , 2, 4]triazol-1-il-pirrolidin-1-il)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinilmetil} acetamida Se preparó siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2, obteniendo 27 mg del compuesto del epígrafe.
HPLC (t, %): 5,99 min, 90%.
MS(ESI) m/z = 389 (M+1 ) RMN de 1H (400 MHz, d, ppm, DMSO): 2,00 (3H, s), 2,49 (2H, m), 3,65 (7H, m), 3,98 (1 H, t, J = 8,8 Hz), 4,74 (1 H, m), 5,07 (1 H,. m), 6,36 (1 H, NH), 6,67 (1 H, t, J = 9,2 Hz), 7,05 (1 H, m), 7,35 (1 H, dd, J = 15, 2,8 Hz), 7,93 (1 H, s), 8,18 (1 H, s) Ejemplo 8: A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3-(benzotriazolil)pirrolidin-1-il]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidinil metil) acetamida Se preparó siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2, obteniendo 71 ,5 mg del compuesto del epígrafe como una mezcla de los dos regioisómeros posibles.
HPLC (t, %): 4,68 min, 37,7%; 5,08, 57,8%.
MS(ESI) m/z = 439 (M+1) Ejemplo 9: A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3-(4-n¡trop¡razol¡l)p¡rrol¡dinil]-fen¡l}-2-oxo-5-oxazolidinil metil) acetamida Se preparó siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2, obteniendo 49,1 mg del compuesto del epígrafe.
HPLC (t, %): 4,68 min, 97%.
MS(ESI)m/z = 433(M+1) RMN de 1H (400 MHz, d, ppm, DMSO): 1,84 (3H, s), 2,45 (2H, m), 3,39 (3H, m), 3,58 (1H, m), 3,68 (2H, m), 3,79 (1H, m), 4,06 (1H, m), 4,69 (1H, m), 5,18 (1H, m), 6,84 (1H, t, J = 8 Hz), 7,12 (1H, d, J = 6,2 Hz), 7,42 (1H, d, J = 13 Hz), 8,23 (1H, NH), 8,32(1 H,s), 8,99(1 H, s) Ejemplo 10: A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3-(5-p-toliltetrazol-2-il)pirrolid¡n-1-¡l]-fen¡l}-2-???-5-oxazolidinilmetil) acetamida Se preparó siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2, obteniendo 41 ,1 mg del compuesto del epígrafe.
HPLC (t, %): 5,45 min, 95%.
MS(ESI) m/z = 480 (M+1) RMN de H (400 MHz, d, ppm, DMSO): 1 ,84 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,65 (2H, m), 3,40 (2H, m), 3,48 (1 H, m), 3,67 (2H, m), 3,90 (1H, m), 3,97 (1 H, m), 4,07 (1 H, m), 4,69 (1 H, m), 5,74 (1 H, m), 6,88 (1 H, t, J = 7,5 Hz), 7,13 (1 H, d, J = 6,7 Hz), 7,37 (2H, d, J = 6,2 Hz), 7,42 (1 H, d, J = 13 Hz), 7,95 (2H, d, J = 6,2 Hz), 8,24 (1H, NH) Ejemplo 11: A-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3-(4-pirimidin-4-il-pirazol-1-il)pirrolidin-1-il]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidinilmetil) acetamida Se preparó siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2, obteniendo 61 ,7 mg del compuesto del epígrafe.
HPLC (t, %): 4,08 min, 96%.
MS(ESI) m/z = 466 (M+1) RMN de H (400 MHz, d, ppm, DMSO): 1,84 (3H, s), 2,45 (2H, m), 3,39 (3H, m), 3,59 (1H, m), 3,68 (1H, m), 3,81 (2H, m), 4,06 (1H, m), 4,69 (1H, m), 5,18 (1H, m), 6,85 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,12 (1H, d, J = 6,7 Hz), 7,43 (1H, d, J = 12,5 Hz), 7,76 (1H, d, J = 4 Hz), 8,23 (2H, m), 8,64 (1 H, s), 8,69 (1 H, d, J = 4 Hz), 9,05 (1 H, s) Ejemplo 12: /\/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3-(4-pirazin-2-il-pirazol-1-il)pirrolidin-1-il]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidinilmetil) acetamida Se preparó siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2, obteniendo 62,1 mg del compuesto del epígrafe.
HPLC (t, %): 4,20 min, 98%.
MS(ESI)m/z = 466(M+1) RMN de 1H (400 MHz, d, ppm, DMSO): 1,84 (3H, s), 2,45 (2H, m), 3,39 (3H, m), 3,59 (1H, m), 3,68 (1H, m), 3,81 (2H, m), 4,06 (1H, m), 4,69 (1H, m), 5,18 (1H, m), 6,85 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,12 (1H, d, J = 6,7 Hz), 7,43 (1H, d, J = 12,5 Hz), 8,17 (1H, s), 8,24 (1 H, m), 8,42 (1 H, s), 8,55 (1 H, s), 8,58 (1 H, s), 9,01 (1 H, s) Ejemplo 13: A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3-(5-fen¡ltetrazol-2-il)pirrolidin-1 -il]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidinilmet¡l) acetamida Se preparó siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2, obteniendo 61 ,6 mg del compuesto del epígrafe.
HPLC (t, %): 5,22 min, 96%.
MS(ESI) A77/z = 466 (M+1) RMN de H (400 MHz, d, ppm, DMSO): 1 ,84 (3H, s), 2,65 (2H, m), 3,40 (2H, m), 3,48 (1 H, m), 3,67 (2H, m), 3,90 (1 H, m), 3,97 (1 H, m), 4,07 (1 H, m), 4,69 (1 H, m), 5,76 (1 H, m), 6,88 (1 H, t, J = 7,5 Hz), 7,13 (1 H, d, J = 6,7 Hz), 7,44 (1 H, d, J = 13 Hz), 7,56 (3H, m),, 8,06 (2H, m), 8,24 (1 H, NH) Ejemplo 14: A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3-(5-metilsulfaniltetrazol-2-il)pirrolidin-1-il]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidinilmetil) acetamida Se preparó siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2, obteniendo 55 mg del compuesto del epígrafe.
HPLC (t, %): 4,72 min, 98%.
MS(ESI) /77/z = 436(M+1) RMN de 1H (400 MHz, d, ppm, CDCI3): 2,02 (3H, s), 2,65 (2H, m), 2,66 (3H, s), 3,59 (2H, m), 3,70 (3H, m), 3,90 (1H, m), 4,02 (2H, m), 4,75 (1H, m), 5,45 (1H, m), 6,68 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,03 (1H, m), 7,36 (1H, d, J = 12 Hz) Ejemplo 15: /V-((5S)-3-{3-f luoro-4-[3-(5-tiofen-2-il-tetrazol-2-il)pirrolidin-1 -il]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidinilmetil) acetamida.
Se preparó siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2, obteniendo 50 mg del compuesto del epígrafe.
HPLC (t, %): 5,07 min, 97%.
MS(ESI)m/z = 472(M+1) RMN de H (400 MHz, d, ppm, CDCI3): 2,02 (3H, s), 2,65 (1H, m), 2,80 (1H, m), 3,60 (2H, m), 3,72 (3H, m), 3,97 (2H, m), 4,08 (1H, m), 4,74 (1H, m), 5,53 (1H, m), 5,96 (1H, m), 6,71 (1H, t, J = 7,5Hz), 7,04 (1H, m), 7,15 (1H, m), 7,37 (1H, d, J = 12 Hz), 7,45 (1 H, m), 7,79(1 H, s) Ejemplo 16: A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3-(5-metiltetrazol-2-il)pirrolidin-1 -il]-fenil}-2-5-oxazolidinilmetil) acetamida Se preparó siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2, obteniendo 36,6 mg del compuesto del epígrafe.
HPLC (t, %): 4,25 min, 95%.
MS(ESI) A77/z = 404 (M+1 ) RMN de H (400 MHz, d, ppm, CDCI3): 2,02 (3H, s), 2,53 (3H, s), 2,61 (2H, m), 3,58 (2H, m), 3,70 (3H, m), 3,90 (1 H, m), 4,02 (2H, m), 4,75 (1 H, m), 5,46 (1 H, m), 5,96 (1 H, m), 6,68 (1 H, t, J = 7,4 Hz), 7,03 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,36 (1 H, d, J = 1 1 Hz) Ejemplo 17: A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3-(4-bromopirazol-1-il)pirrolid¡n-1-il]-fen¡l}-2-???-5-oxazolidinilmetil) acetamida Se preparó siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2, obteniendo 51 ,7 mg del compuesto del epígrafe.
HPLC (t, %): 4,92 min, 97%.
MS(ESI) m/z = 466-468 (M+1 ) RMN de 1H (400 MHz, d, ppm, DMSO): 1,84 (3H, s), 2,45 (2H, m), 3,39 (3H, m), 3,54 (1H, m), 3,60 (1H, m), 3,68 (1H, m), 3,75 (1H, m), 4,06 (1H, m), 4,69 (1H, m), 5,08 (1H, m), 6,84 (1H, t, J = 8 Hz), 7,12 (1H, d, J = 6,2 Hz), 7,42 (1H, d, J = 13 Hz), 7,59 (1?, s), 8,11(1 H, s), 8,23 (1H, NH) Ejemplo 18: A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3-(4-piridin-4-il-pirazol-1 -il)pirrolidin-1 -il]-fenil}-2-oxo-5-oxazolid¡n¡lmet¡l) acetamida Se preparó siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2, obteniendo 61 ,6 mg del compuesto del epígrafe.
HPLC (t, %): 3,50 min, 96%.
MS(ESI)m/z = 465(M+1) RMN de 1H (400 MHz, d, ppm, DMSO): 1,84 (3H, s), 2,45 (2H, m), 3,42 (3H, m), 3,59 (1H, m), 3,69 (1H, m), 3,81 (2H, m), 4,06 (1H, m), 4,69 (1H, m), 5,12 (1H, m), 6,85 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,12 (1H, d, J = 6,7 Hz), 7,42 (1H, d, J = 12,5 Hz), 7,59 (2H, m), 8,12 (1H, s), 8,24 (1H, NH), 8,49 (1H, m), 8,56 (1H, s) Ejemplo 19: A/-[(5S)-3-(3-fluoro-4-{3-[4-(4-nitrofenil)-pirazol-1 -il]pirrolidin-1 -il}-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinilmet¡l] acetamida Se preparó siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2, obteniendo 52,2 mg del compuesto del epígrafe.
HPLC (t, %): 5,20 min, 99%.
MS(ESI) m/z = 509 (M+1 ) RMN de 1H (400 MHz, d, ppm, DMSO): 1 ,84 (3H, s), 2,45 (2H, m), 3,39 (5H, m), 3,59 (1 H, m), 3,69 (1 H, m), 3,81 (2H, m), 4,06 (1 H, m), 4,69 (1 H, m), 5,13 (1 H, m), 6,85 (1 H, t, J .= 7,5 Hz), 7,12 (1 H, d, J = 6,7 Hz), 7,42 (1 H, d, J = 12,5 Hz), 7,89 (2H, m), 8,15 (1 H, s), 8,24 (3H, m), 8,59 (1 H, s) Ejemplo 20: A/-[(5S)-3-(3-fluoro-4-{3-[4-(2-trifluorometil-fenil)-pirazol-1-il]pirrolidin-1 -il}-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinilmetil] acetamida Se preparó siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2, obteniendo 55 mg del compuesto del epígrafe.
HPLC (t, %): 5,62 min, 99%.
MS(ESI) m/z = 532 (M+1) RMN de 1H (400 MHz, d, ppm, CDCI3): 2,02 (3H, s), 2,53 (2H, m), 2,50 (1H, m), 3,55 (2H,m), 3,70 (5H, m), 3,82 (1H, m), 3,89 (1H, m), 4,01 (1H, m), 4,75 (1H, m), 5,08 (1H, m), 6,03 (1H, NH), 6,47 (1H, s), 6,71 (1H, m), 7,03 ( H, d, J = 7 Hz), 7,37 (1H, m), 7,45 (1 H, m), 7,54 (1 H, m), 7,66 (1 H, m), 7,73 (1 H, m) Ejemplo 21 : A/-[(5S)-3-(3-fluoro-4-{3-[4-(2-metox¡fenil)-p¡razol-1-il]p¡rrol¡d¡n-1-¡l}-fenil)-2-oxo-5-oxazolid¡nilmetil] acetamida Se preparó siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2, obteniendo 21 ,6 mg del compuesto del epígrafe.
HPLC(t, %): 5,28 min, 96%.
MS(ESI)m/z = 494(M+1) RMN de H (400 MHz, d, ppm, CDCI3): 2,02 (3H, s), 2,52 (2H, m), 3,55 (2H,m), 3,70 (4H, m), 3,87 (1H, m), 3,88 (3H, s), 3,99 (1H, m), 4,01 (1H, m), 4,75 (1H, m), 5,08 (1H, m), 5,98 (1H, NH), 6,70 (1H, m), 6,78 (1H, s), 7,00 (3H, m), 7,37 (1H, m), 7,52 (1H,s), 7,91 (1H, d, J = 6,4 Hz) Ejemplo 22: A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3-(4-acetilpirazol-1 -il)pirrolidin-1 -il]-fenil}-2-5-oxazolidinilmetil) acetamida Se preparó siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2, obteniendo 34,6 mg del compuesto del epígrafe.
HPLC (t, %): 8,38 min, 96%.
MS(ESI) m/z = 430 (M+1) RMN de 1H (400 MHz, d, ppm, CDCI3): 2,02 (3H, s), 2,47 (1H, m), 2,56 (4H, s), 3,48 (1H, m), 3,60 (1H, m), 3,70 (3H, m), 3,85 (2H, m), 4,01 (1H, m), 4,75 (1H, m), 5,08 (1H, m), .5,99 (1H, m), 6,71 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,79 (1H, s), 7,05 (1H, d, J = 6,8), 7,38 (1H, d, J = 12Hz), 7,52 (1H, s) Ejemplo 23: A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3-(3-fenilpirazol-1 -il)pirrolidin-1 -il]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidinilmetil) acetamida Se preparó siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2, obteniendo 43,7 mg del compuesto del epígrafe.
HPLC (t, %): 5,35 min, 96%.
MS(ESI)/TÍ/Z = 464(M+1) RMN de 1H (400 MHz, d, ppm, CDCI3): 2,02 (3H, s), 2,52 (2H, m), 3,55 (2H, m), 3,73 (3H, m), 3,85 (2H, m), 4,01 (1H, m), 4,75 (1H, m), 5,08 (1H, m), 5,99 (1H, m), 6,56 (1H, s), 6,71 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,04 (1H, d, J = 6 Hz), 7,26 (1H, m), 7,38 (3H, m), 7,52 (1H,s), 7,79 (1H, d, J = 6 Hz) Ejemplo 24: /V-[(5S)-3-(3-fluoro-4-{3-[4-(4-fluorofenil)-p¡razol-1 -il]p¡rrolidin-1 -il}-fenil)-2-oxo-5-oxazolid¡nilmetil] acetamida Se preparó siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2, obteniendo 48,7 mg del compuesto del epígrafe.
HPLC (t, %): 5,42 min, 99%.
MS(ESI)m/z = 482(M+1) RMN de 1H (400 MHz, d, ppm, CDCI3): 2,02 (3H, s), 2,50 (2H, m), 3,55 (2H, m), 3,71 (3H, m), 3,83 (2H, m), 4,01 (1 H, t, J = 7 Hz), 4,75 (1 H, m), 5,06 (1 H, m), 5,96 (1 H, m), 6,51 (1H, s), 6,71 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,05 (3H, m), 7,37 (1H, d, J = 13 Hz), 7,51 (1H, s), 7,76 (1H, m) Ejemplo 25: A/-[(5S)-3-(3-fluoro-4-{3-[3-(2-fluorofenil)-pirazol-1-il]pirrolidin-1-il}-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinilmetil] acetamida Se preparó siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2, obteniendo 26 mg del compuesto del epígrafe.
HPLC (t, %): 5,42 min, ,99%.
MS(ESI) m/z = 482 (M+1 ) RMN de 1H (400 MHz, d, ppm, CDCI3): 2,02 (3H, s), 2,50 (2H, m), 3,55 (2H, m), 3,71 (3H, m), 3,83 (2H, m), 4,01 (1 H, t, J = 7 Hz), 4,75 (1 H, m), 5,06 (1 H, m), 5,96 (1 H, m), 6,71 (2H, m), 7,10 (3H, m), 7,37 (1 H, d, J = 13 Hz), 7,51 (1 H, s), 7,98 (1 H, m) Ejemplo 26: A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3-(3-trifluorometil-pirazol-1 -il)p¡rrolidin-1 -il]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidinilmet¡l) acetamida Se preparó siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2, obteniendo 62,2 mg del compuesto del epígrafe.
HPLC (t, %): 5,18 min, 99%.
MS(ESI) m/z = 456 (M+1 ) RMN de 1H (400 MHz, d, ppm, CDCI3): 2,02 (3H, s), 2,50 (2H, m), 3,47 (1 H, m), 3,59 (1 H, m), 3,70 (4H, m), 4,02 (1 H, t, J = 7 Hz), 4,75 (1 H, m), 5,09 (1H, m), 5,96 (1 H, m), 6,53 (1 H, s), 6,70 (1 H, t, J = 7,4 Hz), 7,04 (1 H, d, J = 6 Hz), 7,39 (1 H, d, J = 12 Hz), 7,57 (1 H, s) Ejemplo 27: A/-[(5S)-3-(3-fluoro-4-{3-[3-(4-tr¡fluorometil-fen¡l)-pirazol-1 -il]pirrolidin-1-il}-fen¡l)-2-oxo-5-oxazolidinilmet¡l] acetamida Se preparó siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2, obteniendo 37,2 mg del compuesto del epígrafe.
HPLC (t, %): 5,83 min, 98%.
MS(ESI) m/z = 532 (M+1) RMN de H (400 MHz, d, ppm, CDCI3): 2,02 (3H, s), 2,52 (2H, m), 3,55 (2H,m), 3,70 (4H, m), 3,87 (1 H, m), 3,88 (3H, s), 3,99 (1 H, m), 4,01 (1H, m), 4,75 (1 H, m), 5,08 (1 H, m), 5,98 (1 H, NH), 6,60 (1H, s), 6,72 (1 H, t, J = 7,5 Hz), 7,05 (1 H, d, J = 7 Hz), 7,38 (1 H, d, J = 12 Hz), 7,55 (1 H, s), 7,63 (2H, d, J = 7 Hz), 7,89 (2H, d, J = 6 Hz) Ejemplo 28: A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3-(4-pirid¡n-2-il-[1 ,2,3]triazol-2-il)p¡rrolidin-1-il]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidinilmetil) acetamida.
Se preparó siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2, obteniendo 76,6 mg del compuesto del epígrafe como una mezcla de los dos regioisómeros posibles (solo se muestra el mayoritario).
HPLC (t, %): 4,15 min, 16%; 4,57 min, 82%.
MS(ESI) m/z = 466 (M+1 ) Ejemplo 29: /V-[(5S)-3-(3-fluoro-4-{3-[4-(3-cianofenil)-[1 ,2,3]triazol-2-il]pirrolidin-1-il}-fenil)-2-oxo-5-oxazolídinilmetil] acetamida Se preparó siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2, obteniendo 64,7 mg del compuesto del epígrafe como una mezcla de los dos regioisómeros posibles (solo se muestra el mayoritario).
HPLC (t, %): 4,85 min, 19%; 5,27 min, 77%.
MS(ESI) m/z = 490 Ejemplo 30: 3, 5-difluoro-4-(3-hidroxi pirrolidin-1-il)-4-nitrobenceno Se disolvieron 3-pirrolidinol (2 ml, 24,7 mmol) y carbonato potásico (4,8 g) en DMF (5 ml), y se añadió lentamente 3,4,5-trifluoronitrobenceno (2,6 ml) y se agitó en argón a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se trató con agua fría y el producto se separó como un sólido. Este sólido se filtró, se lavó con agua y se secó a 60°C a vacío dando 5,4 g (Rendimiento = 89%) del compuesto del epígrafe.
HPLC (t,.%): 7,71 min, 100 %.
MS(ESI) m/z = 245 (M+1) RMN de 1H (400 MHz, d, ppm, DMSO): 1 ,87 (2H, m), 3,45 (1 H, m), 3,69 (1H, m), 3,85 (2H, m), 4,33 (1 H, m), 5,05 (1 H, m), 7,86(2H, dd, J = 2,8, 9,6 Hzj Ejemplo 31: 3, 5-difluoro-4-(3-metilsulfoniloxi pirrolidin-1-il)-nitrobenceno Se disolvieron 3,5-difluoro-4-(3-hidroxi pirrolidinil)-nitrobenceno (5,4 g) y trietilamina (6,1 ml) en DCM (125 ml) a temperatura ambiente y se purgó en argón. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (2,6 ml) a 0°C y a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lavó con agua, salmuera y las fases orgánicas se secaron sobre MgS0 . El residuo concentrado se traspasó a un mortero y se secó a vacío a 55°C durante 3 horas proporcionando 6,4 g del compuesto del epígrafe.
HPLC (t, %): 8,32 min, 100 %.
MS(ESI) m/z = 323 (M+1) RMN de H (400 MHz, d, ppm, DMSO): 2,2 (2H, m), 3,26 (3H, s), 3,83 (3H, m), 4,09 (1 H, m), 5,38 (1 H, s), 7,90 (2H, dd, J = 2,8, 9,2 Hz) Ejemplo 32: 3, 5-difluoro-4-[3-([1 ,2,3]-triazol-2-il)pirrolidinil]-nitrobenceno Se pesaron K2CO3 (322 mg) y 3, 5-difluoro-4-(3-metilsulfoniloxi pirrolidinil)-nitrobenceno (500 mg) y se purgaron en argón en un matraz de fondo redondo de 25 mi. Se añadieron D F (10 mi) y triazol (0,135 mi) y la mezcla se mantuvo a reflujo a 70°C durante la noche. Se añadieron agua fría y DCM y la fase orgánica separada se secó sobre MgS0 y se concentró a presión reducida. Se purificó la mezcla de regioisómeros por cromatografía en columna (gel de sílice, DCM/MeOH 95:5) dando 274 mg del compuesto del epígrafe como un regioisómero mayoritario (Rendimiento = 60%).
HPLC (t, %): 8,79 min, 100%.
MS(ESI) m/z = 296 (M+1) RMN de H (400 MHz, d, ppm, DMSO): 2,49 (2H, m), 3,88 (2H, m), 4,11 (1 H, m), 4,27 (1 H, m), 5,37 (1 H, m), 7,83 (2H, s), 7,90 (2H, dd, J = 2, 9,2 Hz) Ejemplo 33: 3, 5-d¡fluoro-4-[3-([1 ,2,3]-triazol-1-il)pirrolid¡n¡l]-nitrobenceno Se obtuvo de forma conjunta con el compuesto del Ejemplo 32 que, después de cromatografía en columna proporcionó 72 mg del compuesto del epígrafe (Rendimiento = 15%).
HPLC (t, %): 7,72 min, 80%.
MS(ESI) m/z = 296 (M+1) RMN de 1H (400 MHz, d, ppm, DMSO): 2,49 (2H, m), 3,88 (2H, m), 4,08 (1 H, m), 4,27 (1 H, m), 5,36 (1 H, m), 7,76 (1 H, s), 7,92 (2H, dd, J = 2,4, 9,2 Hz), 8,28 (1 H, s) Ejemplo 34: 3, 5-difluoro-4-[3-(tetrazol-2-il) pirrolidin-1-il]-nitrobenceno Se pesaron K2CO3 (322 mg) y 3, 5-difluoro-4-(3-metilsulfoniloxi pirrolidinil)-nitrobenceno (500 mg) y se purgaron en argón en un matraz de fondo redondo de 100 mi. Se añadieron DMF (10 mi) y solución de tetrazol (3% en peso en acetonitrilo, 13,76 mi) y la mezcla se mantuvo a reflujo a 100°C durante la noche cuando se observó que la reacción se había completado por HPLC-MS. La mezcla de reacción se vertió en hielo picado y el sólido separado se lavó con agua fría dando 278 mg de una mezcla de regioisómeros. Las fases orgánicas acuosas se extrajeron con DCM y la fase orgánica separada se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida recuperando 100 mg de la mezcla de regioisómeros. Los compuestos brutos como una mezcla de regioisómeros se purificaron por cromatografía en columna (gel de sílice, DCM/EtOAc polaridad creciente) dando 180 mg del compuesto del epígrafe como un regioisómero mayoritario (Rendimiento = 40%).
HPLC (t, %): 8,34 min, 100%.
MS(ESI) m/z = 297 (M+1 ) RMN de H (400 MHz, d, ppm, DMSO): 2,56 (2H, m), 3,91 (2H, m), 4,15 (1 H, m), 4,36 (1 H, m), 5,73 (1 H, m), 7,92 (2H, dd, J = 2,4, 9,2 Hz), 9,01 (1 H, s) Ejemplo 35: 3, 5-difluoro-4-[3-(tetrazol-1-il) pirrolidin-1-¡l]-nitrobenceno Se obtuvo de forma conjunta con el compuesto del Ejemplo 34 que, después de cromatografía en columna proporcionó 30 mg del compuesto del epígrafe (Rendimiento = 15%).
HPLCl(t, %): 7,72 min, 96%.
MS(ESI) m/z = 297 (M+1 ) RMN de 1H (400 MHz, d, ppm, DMSO): 2,56 (2H, m), 3,88 (2H, m), 4,10 (1 H, m), 4,31 (1 H, m), 5,45 (1 H, m), 7,92 (2H, dd, J = 2,4, 9,2 Hz), 9,55 (1 H, s) Ejemplo 36: A/-{(5S)-3-[3, 5-difluoro-4-[3-(tetrazol-2-il pirrolidin-1-il) fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil metil} acetamida 3, 5-difluoro-4-[3-(tetrazol-2-il pirrolidin-1-il)]-fenilam¡na: Se disolvió 3,5-difluoro-4-[3-(tetrazol-2-ilpirrolidin-1-il)]-nitrobenceno (4 g) en metanol (300 mi) y la cantidad mínima de DCM. La mezcla se sometió a hidrogenación en un reactor de hidrogenación de flujo continuo usando hidrógeno generado in situ a partir dé la electrólisis de agua. En primer lugar, se combina el sustrato a temperatura ambiente con hidrógeno a presión atmosférica. Y, a continuación, se hace pasar la mezcla a través de un cartucho relleno de Pd sobre carbón (10%) en el que tiene lugar la reacción. El producto eluyó del cartucho y al vial de recepción dando, después de concentrar, 3,6 g de compuesto de 99% de pureza (100% de rendimiento).
HPLC (t, %): 7,41 min, 98%.
MS(ESI) m/z = 267 (M+1 ).
RMN de 1H (400 MHz, d, ppm, DMSO): 2,54 (2H, m), 3,26 (1 H, m), 3,42 ( H, m), 3,54 (1 H, m), 3,75 (1 H, m), 5,59 (1 H, m), 6,18 (2H, d, J = 12 Hz), 8,97 (1 H, s). éster bencílico del ácido 3,5-difluoro-4-[3-(tetrazol-2-il pirrolidin-1-il)]-fenil carbámico: Se disolvió 3,5-difluoro-4-[3-(tetrazol-2-ilp¡rrolidin-1-il)]-fenilamina (3,6 g) en acetona (100 mi) y se enfrió hasta 0°C. Se añadió hidrogenocarbonato sódico (4,6 g, 4 eq) en agua (50 mi), seguido por cloroformiato de bencilo (3,9 mi, 2 eq) durante 30 minutos. La mezcla se agitó y se dejó que la temperatura se elevara hasta ambiente durante 12 horas. Se añadió DCM y se separó la fase orgánica y se lavó con agua y salmuera. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con DCM y DCM/AcOEt desde 0 a 10% dando 6,29 g del producto del . epígrafe (94% de rendimiento).
HPLC (t, %): 9,71 min, 94%.
MS(ESI) m/z = 401 (M+1). .
RMN de 1H (400 MHz, d, ppm, DMSO): 2,54 (2H, m), 3,4 (2H, m), 3,61 (1 H, m), 3,73 ' (1 H, m), 3,94 (1 H, m), 5,13 (2H, s), 5,64 (1 H, m), 7,09 (2H, d, J = 12 Hz), 7,38 (5H, m), 8,99 (1 H, s).
N-{(5S)-3-[3, 5-difluoro-4-[3-(tetrazol-2-il pirrolidin-1-il) fenil]-2-oxo-5- oxazolidinil metil} acetamida.
A una solución de 3,5 g de éster bencílico del ácido 3,5-difluoro-4-[3-(tetrazol-2-il pirrolidin-1-il)]-fenil carbámico en 5 mi de DMF se añadieron 22 mi de una solución 1 M de ferc-butóxido de litio en THF y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadieron 0,6 mi de metanol y una solución de 3,5 g de {S)-N-{3-bromo-2-acetoxipropil)acetamida en 5 mi de DMF y se dejó reposar a temperatura ambiente durante dos días, momento en el que la HPLC mostró una conversión casi completa. Se añadieron DCM y cloruro amónico acuoso saturado a la solución de reacción y la fase orgánica separada se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM/AcOEt de 0 a 10% y DCM/Metanol a 10%) proporcionando 2,6 g del compuesto del epígrafe (86% de rendimiento).
HPLC (t, %): 6,95, 100.
MS(ESI) /7)/z = 407 (M+1 ) RMN de 1H (400 MHz, d, ppm, DMSO): 1 ,82 (3H, s), 2,55 (2H, m), 3,39 (2H, m), 3,51 (1 H, m), 3,67 (2H, m), 3,81 (1 H, m), 4,02 (2H, m), 4,71 (1 H, m), 5,66 (1 H, m), 7,22 (2H, d, J = 12 Hz), 8,24 (1 H, NH), 8,99 (1 H, s).
Ejemplo 37: A/-{(5S)-3-[3, 5-difluoro-4-[3-([1 ,2,3]triazol-2-il pirrolidin-1-il) fenil]-2-???-5-oxazolidinil metil} acetamida Se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo 32 siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 36 dando, después de cromatografía en columna, 2,6 g del compuesto del epígrafe.
HPLC (t, %): 7,22 min, 99%.
MS(ESI)m/z = 407(M+1) RMN de 1H (400 MHz, d, ppm, DMSO): 1,82 (3H, s), 2,49 (2H, m), 3,50 (1H, m), 3,65 (2H, m), 3,76 (1H, m), 3,92 (1H, m), 4,04 (1H, t, J = 8,8 Hz), 4,69 (1H, m), 5,31 (1H, q, J = 4,4 Hz), 7,20 (2H, d, J = 12 Hz), 7,81 (2H, s), 8,22 (1H, NH) Ejemplo 38: N-{(5S)-Z-[3, 5-difluoro-4-[3-([1,2,3]triazol-1-il pirrolidin-1-il) fenil]-2-???-5-oxazolidinil metil} acetamida Se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo 33 siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 36 dando, después de cromatografía en columna, 1,29 g del compuesto del epígrafe.
HPLC(t, %): 6,52 min, 97%.
MS(ESI)m/z = 407(M+1) RMN de 1H (400 MHz, d, ppm, DMSO): 1,82 (3H, s), 2,35 (1H, m), 2,55 (1H, m), 3,83 (2H, m), 3,65 (2H, m), 3,88 (1H, m), 4,05 (1H, t, J = 8 Hz), 4,70 (1H, m), 5,33 (1H, m), 7,22 (2H, d, J = 12 Hz), 7,75 (2H, d, J = 0,8 Hz), 8,19 (1H, d, J = 1,2 Hz), 8,22 (1H, NH) Ejemplo 39: A/-{(5S)-3-[3, 5-difluoro-4-[3-(tetrazol-1-il pirrolidin-1-il) fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil metil} acetamida Se obtuvo a partir del compuesto del Ejemplo 35 siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 36 dando, después de cromatografía en columna, 0,5 g del compuesto del epígrafe.
HPLC (t, %): 6,48 min, 98%.
MS(ESI) /77/z = 408 (M+1 ) RMN de 1H (400 MHz, d, ppm, DMSO): 1 ,82 (3H, s), 2,41 (1 H, m), 2,56 (1 H, m), 3,34 (2H, m), 3,62 (4H, m), 3,87 (1 H, m), 4,00 (1 H, t, J = 9,2 Hz), 4,71 (1 H, m), 5,40 (1 H, m), 7,23 (2H, d, J = 12 Hz), 8,23 (1 H, NH), 9,48 (1 H, s) Ejemplo 40: Actividad antibacteriana Se determinaron las CIM usando un procedimiento de microdilución normalizado de acuerdo con The National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS), 5th Approved standard M7-A5 ("Comité Nacional de Normas de Laboratorio Clínico (NCCLS) 5a Norma Aprobada M7-A5"), 2001 , Wayne, PA, EEUU. Todos los compuestos se ensayaron contra bacterias Gram-positivas y Gram-negativas que presentaban especificaciones de susceptibilidad y resistencia diferentes relevantes. Los microorganismos usados se seleccionador de bacterias de referencia de laboratorio y de aislados clínicos. Las concentraciones ensayadas fueron diluciones a la mitad desde 0,06 pg/ml hasta 128 pg/ml en placas de microvaloración de 96 pocilios.
Las .CIM se determinaron en el medio de sangre de Brucella para las cepas anaerobicas y el medio de cultivo de Mueller-Hinton (ajustado en cationes) para las bacterias aeróbicas.
Los compuestos ensayados se disolvieron en DMSO y se diluyeron hasta 2560 pg/ml con los diferentes medios de acuerdo con los requerimientos específicos para cada grupo de cepas. Las placas de microvaloración selladas de 96 pocilios que contenían bacterias se incubaron en diferentes condiciones de laboratorio dependiendo de la naturaleza del microorganismo. Así, las bacterias aeróbicas se incubaron durante 16-24 h a 35°C y las bacterias denominadas de cultivo exigente, tales como M. catarrhalis y S. pneumoniae, durante 20-24h a 35°C en una atmósfera microaerobiótica que contenía C02 al 5% (Anaerocult C, MERCK). Los resultados de estos ensayos se presentan en la Tabla 1.
Tabla 1 Microorganismo Compuesto (1 ) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) O) Ej. 3 1 1 0,5 16 4 4 1 1 8 Ej. 9 1 0,25 1 8 1 2 0,5 1 4 Ej. 11 0,5 0,125 0,25 2 NE (*) 4 0,5 0,5 8 Ej. 15 0,5 0,125 0,25 4 NE 8 0,5 2 8 Ej. 17 1 0,25 0,5 8 1 1 0,5 2 1 Ej. 18 0,5 0,06 0,25 2 NE 4 0,25 0,5 8 Ej. 19 0,5 0,125 0,25 2 NE 4 1 1 64 Ej. 26 2 0,5 1 16 1 1 1 2 2 Linezolid 1 ,00 1 ,00 0,50 16-32 128 16 2 2 64 (1 ) S. aureus ATCC25923 MS (2) S. pneumoniae ATCC49619 PR (3) E. faecium ATCC51559 MDR (4) S. aureus LNZ-R 432 (5) S. haemolyticus (6) H. influenzae ATCC49247 (7) B. fragilis sp. fragilis ATCC25285 (8) M. catarrhalis HCI-78 (9) E. faecium LNZ-R LR-4 (*) NE: No Ensayado \ Ejemplo 41 : Composiciones farmacéuticas A continuación se ilustran composiciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para uso antimicrobiano en seres humanos o animales: Comprimido 1 mg/comprimido Ingrediente activo 100 Lactosa 179 Croscarmelosa de sodio 12 Polivinilpirrolidona 6 Estearato de magnesio 3 Comprimido 2 mq/comprimido Ingrediente activo 50 Lactosa 229 Croscarmelosa de sodio 12 Polivinilpirrolidona 6 Estearato de magnesio 3 Comprimido 3 mg/comprimido Ingrediente activo 1 Lactosa 92 Croscarmelosa de sodio 4 Polivinilpirrolidona 2 Estearato de magnesio 1 Cápsula mg/cápsula Ingrediente activo 10 Lactosa 389 Croscarmelosa de sodio 100 Estearato de magnesio 1 Invección 50 mg/ml Ingrediente activo 5,0% p/v Solución acuosa isotónica c. s. p. 100% Para ayudar a la formulación se pueden usar tampones, disolventes comunes farmacéuticamente aceptables tales como polietilenglicol, polipropilenglicol, glicerol o etanol o agentes complejantes.
Las formulaciones anteriores se pueden preparar por procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica. Los comprimidos 1-3 pueden estar recubiertos entéricamente por medios convencionales, por ejemplo, para proporcionar un recubrimiento de acetato ftalato de celulosa.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I), (I) en forma libre o de sal, solvato, hidrato o enantiomero farmacéuticamente aceptable, en la que: R es un anillo heterocíclico total o parcialmente insaturado de 5 miembros unido por N, que contiene 0 a 3 heteroátomos nitrógeno adicionales, que está opcionalmente sustituido sobre cualquier átomo de carbono disponible con un sustituyente seleccionado de alquilo (1-6C) lineal o ramificado, cicloalquilo (3-6C), halógeno, OR , S(0)mR5, COOH, COOR6, COR7, CONH2, CONHR8, CONR9R10, S02NH2, S02NHRn, S02NR12R13, NH2, NHR14, NR15R16, NHCOR17, N(R18)COR19> NHSO2R20, N(R21)SO2R22, CN, CF3, N02, fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-6C) lineal o ramificado, cicloalquilo (3-6C), halógeno, OR23> S(0)nR24, NH2, NHR25, NR26R27, NHCOR28, N(R29)COR3o, NHS02R31, N(R32)S02R33, CN, CF3, N02, y grupo heteroarilo de 5-6 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufré, opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-6C) lineal o ramificado, cicloalquilo (3-6C), halógeno, OR34, S(0)pR35, NH2, NHR36, NR37R38, NHCOR39> N(R4o)COR4i, NHSO2R42, N(R43)S02R44, CN, CF3 y NO2, estando dicho anillo opcionalmente condensado con un fenilo o un heterociclo de 5-6 miembros total o parcialmente insaturado que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, formando un sistema benzocondensado o heterocondensado, en el que el resto benzo- o hetera- está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-6C) lineal o ramificado, cicloalquilo (3-6C), halógeno, OR45, S(0)qR46, NH2, NHR47, NR48R49, NHCOR50, N(R5i)COR52, NHSO2R53, N(R54)S02R55, CN, CF3 y NO2; R1 y R2 son radicales iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de hidrógeno y flúor; R3 es un grupo alquilo (1-6C) lineal o ramificado opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de flúor, hidroxi y OR56; R4 a R56 son grupos alquilo (1-6C) lineales o ramificados iguales o diferentes; o R9+ io. Ri2+Ri3> Ri5+Ri6> R26+ 2 , R37+R38 y 48+R49 junto con el átomo de nitrógeno que los lleva, forman un heterociclo monocíclico saturado de 5, 6 o 7 miembros que opcionalmente contiene en el sistema cíclico un segundo heteroátomo seleccionado de oxígeno y nitrógeno; y m, n, p y q son números enteros iguales o diferentes seleccionados independientemente de 0, 1 y 2.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que R se selecciona del grupo constituido por benzotriazolilo, 1 -imidázolilo, 4-acetilpirazol-1-ilo, 4-bromopirazol-1 -ilo, 4-nitropirazolilo, 3-tr¡fluorometil-pirazol-1 -ilo, 3-fenilpirazol-1 -ilo, 3- (2-fluorofenil)-pirazol- rilo, 3-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol-1-ilo, 4-(4-fluorofenil)-pirazol-1 -ilo, 4-(2-metoxifenil)-pirazol-1 -ilo, 4-(4-nitrofenil)-pirazol-1-ilo, 4-(2-trifluorometil-fenil)-pirazol-1 -ilo, 4-pirazin-2-il-pirazol-1 -ilo, 4-piridin-4-il-pirazol-1 -ilo, 4- pirim¡din-4-il-pirazol-1-ilo, 1 -tetrazolilo, 2-tetrazolilo, 5-metiltetrazol-2-ilo, 5-metilsulfaniltetrazol-2-ilo, 5-feniltetrazol-2-ilo, 5-p-tóliltetrazol-2-¡lo, 5-tiofen-2-il- tetrazol-2-ilo, 1-tr¡azolilo, 2-triazolilo, [1 ,2,3]triazol-1-ilo, [1 ,2,3]triazol-2-ilo, (3-cianofenil)-[1 ,2,3]triazol-2-il], 4-piridin-2-il-[1 ,2,3]triazol-2-ilo y [1,2,4]triazol-1-¡lo.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que Ri es flúor.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que R2 se selecciona de flúor e hidrógeno.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que R3 es metilo.
6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que se selecciona del grupo constituido por: /V-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3-(2-triazolil)pirrolidin-1-il]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidini metil) acetamida; A7-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3-(1 -triazolil)pirrolidin-1 -il]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidinil metil) acetamida; L AV-((5S)-3-[3-fluoro-4-[3-(1 -imidazolil)pirrolidin-1 -il]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidinil metil) acetamida; A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3-(2-tetrazolil)pirrolidinil]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidinil metil) acetamida; A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3-(1-tetrazolil)pirrolidinil]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidi metil) acetamida; A7-{(5S)-3-[3-fluoro-4-(3-[1 , 2, 4]triazol-1-il-pirrol¡din-1-il)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinilmetil} acetamida; A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3-(benzotriazolil)pirrolidin-1-il]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidi metil) acetamida; A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3-(4-nitropirazolil)pirrolidinil]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidini metil) acetamida; A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3-(5-p-toliltetrazol-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-il]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidinilmetil) acetamida; A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3-(4-pirimidin-4-il-pirazol-1-il)pirrolidin-1-il]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidinilmetil) acetamida; A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3-(4-p¡razin-2-il-pirazol-1 -il)p¡rrol¡din-1 -il]-fen¡l}-2-oxo-5-oxazolidinilmetil) acetamida; A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3-(5-feniltetrazol-2-il)p¡rrolidin-1-il]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidinilmetil) acetamida; A/-((5S)-3-{3-fluoro-4 3-(5-metilsulfaniltetrazol-2-il)pirrolidin-1-il]-fenil}-^ oxazolidinilmetil) acetamida; A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3-(5-tiofen-2-il-tetrazol-2-il)pirrolidin-1-il]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidinilmetil) acetamida; A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3-(5-metiltetrazol-2-il)pirrol¡din-1-il]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidinilmetil) acetamida; A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3-(4-bromopirazol-1 -il)pirrolidin-1 -il]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidinilmetil) acetamida; A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3-(4-piridin-4-il-pirazol-1-il)pirrolidin-1-il]-fenil}-2-^^ oxazolidinilmetil) acetamida; /V-[(5S)-3-(3-fluoro-4-{3-[4-(4-nitrofenil)-pirazol-1-il]pirrol¡din-1-il}-fen oxazolidinilmetil] acetamida; A/-[(5S)-3-(3-fluoro-4-{3-[4-(2-trifluorometil-fenil)-pirazol-1-il]pirrolidin-1-ilH^ ???-5-oxazolidinilmetil] acetamida; A/-[(5S)-3-(3-flúoro-4-{3-[4-(2-metoxifenil)-pirazol-1 -il]pirrolidin-1 -il}-fenil)-2-oxo-5-oxazolidinilmetil] acetamida; A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3-(4-acetilpirazol-1 -il)pirrolidin-1 -il]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidinilmetil) acetamida; A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3-(3-fenilp¡razol-1-¡l)p¡rrolidin-1-¡l]-fen¡l}-2-oxo-5- oxazolidinilmetil) acetamida; " A/-[(5S)-3-(3-fluoro-4-{3-[4-(4-fluorofenil)-pirazol-1 -il]pirrol¡din-1 -il}-fenil)-2-oxo-5- oxazolidinilmetil] acetamida; A -[(5S)-3-(3-fluoro-4-{3-[3-(2-fluorofenil)-pirazol-1 -il]pirrol¡din-1 -il}-fenil)-2-oxo-5- oxazolidinilmetil] acetamida; /V-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3-(3-trifluorometil-pirazol-1-il)pirrolidin-1-il]-feni^ oxazolidinilmetil) acetamida; /V-[(5S)-3-(3-fluoro-4-{3-[3-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol-1-il]pirrolidin ???-5-oxazolidinilmetil] acetamida; A-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3-(4-piridin-2-il-[1 ,2,3]triazol-2-il)pirrolidin-1-i oxazolidinilmetil) acetamida; A/-[(5S)-3-(3-fluoro-4-{3-[4-(3-cianofenil)-[1 ,2,3]triazol-2-il]pirrolidin-1-ilH^ ???-5-oxazolidinilmetil] acetamida; /V-{(5S)-3-[3, 5-difluoro-4-[3-([1 ,2,3]triazol-2-il pirrolidin-1-il) fenil]-2-oxo-5- oxazolidinil metil} acetamida; A/-{(5S)-3-[3, 5-difluoro-4-[3-([1 ,2,3]triazol-1-il pirrolidin-1-il) fenil]-2-oxo-5- oxazolidinil metil} acetamida; /\/-{(5S)-3-[3, 5-difluoro-4-[3-(tetrazol-2-il pirrolidin-1-il) fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil metil} acetamida; /\/-{(5S)-3-[3, 5-difluoro-4-[3-(tetrazol-1-il pirrolidin-1-il) fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil metil} acetamida; N-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3(R)-(2-triazolil)pirrolidin-1-il]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidini metil) acetamida; /V-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3(R)-(1-triazolil)p¡rrolidin-1-¡l]-fen¡l}-2-oxo-5-oxazolidi metil) acetamida; A/-((5S)-3-[3-fluoro-4-[3(R)-(1-¡m¡dazol¡l)pirrol¡d¡n-1-¡l]-fen¡l}-2-oxo-5-oxazolidin metil) acetamida; A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3( ?)-(2-tetrazol¡l)p¡rrol¡din¡l]-fen¡l}-2-oxo-5-oxazolidin¡l metil) acetamida; /V-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3(R)-(1-tetrazolil)pirrolidinil]-fenil}-2-oxo-5-oxazo metil) acetamida; A/-{(5S)-3-[3-fluoro-4-(3(R)-[1 , 2, 4]triazol-1-il-pirrol¡din-1-il)-fenil]-2-oxo-5-oxazolidinilmetil} acetamida; /V-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3( ?)-(benzotriazolil)pirrolidin-1-il]-fenil}-2-oxo-5-oxazo metil) acetamida; N-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3(ft)-(4-nitro metil) acetamida; A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3(R)-(5-p-toliltetrazol-2-il)pirrolidin-1-il]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidinilmetil) acetamida; /V-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3(R)-(4-p¡r¡m^ oxazolidinilmetil) acetamida; /V-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3( )-(4-pirazin-2-il-pirazol-1-il)pirrolidin-1 -il]-feni oxazolidinilmetil) acetamida; A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3(R)-(5-feniltetrazol-2-il)pirrolidin-1-il]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidinilmetil) acetamida; A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3( )-(5-metilsulfaniltetrazol-2-il)pirrolidin-1-il]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidinilmetil) acetamida; /V-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3(R)-(5-tiofen-2-il-tetrazol-2-il)pirrolidin-1-il]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidinilmetil) acetamida; A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3(R)-(5-metiltetrazol-2-il)p¡rrolidin-1-il]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidinilmetil) acetamida; /V-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3( ?)-(4-bromopirazol-1-¡l)p¡rrolid¡n-1-il]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidinilmetil) acetamida; /V-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3(R)-(4-piridin-4^ oxazolidinilmetil) acetamida; /V-[(5S)-3-(3-fluoro-4-{3(ft)-[4-(4-nitrofen¡^^ oxazolidinilmetil] acetamida; A/-[(5S)-3-(3-fluoro-4-{3( ?)-[4-(2-trifluorometil-fenil)-pirazol-1-il]pirrolidi 2-oxo-5-oxazolidinilmetil] acetamida; A/-[(5S)-3-(3-fluoro-4-{3(R)-[4-(2-metoxifenil)-pirazol-1-il]pirrolidin-1-il}-fen 5-oxazolidinilmetil] acetamida; A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3(R)-(4-acetilpirazol-1-il)pirrolidin-1-il]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidinilmetil) acetamida; A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3(R)-(3-fenilpirazol-1-il)pirrolidin-1-il]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidinilmetil) acetamida; /V-[(5S)-3-(3-fluoro-4-{3(fi)-[4-(4-fluoro oxazolidinilmetil] acetamida; /V-[(5S)-3-(3-fluoro-4-{3(R)-[3-(2-fluorofen^ oxazolidinilmetil] acetamida; A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3(ft)-(3-trifluoro^ oxazolidinilmetil) acetamida; A/-[(5S)-3-(3-fluoro-4-{3( ?)-[3-(4-trifluorometil-fen¡l)-pirazol-1-¡l]pirrolid 2-oxo-5-oxazolidinilmetil] acetamida; /V-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3(R)-(4-piridin-2-il-[1 ,2,3]triazol-2-il)pirrolid ???-5-oxazolidinilmetil) acetamida; N-[(5S)-3-(3-fluoro-4-{3(R)-[4-(3-cianofenil)-[1 ,2,3]triazol-2-il]pirrolidin-1-i ???-5-oxazolidinilmetíl] acetamida; /V-{(5S)-3-[3, 5-difluoro-4÷[3(R)-([1 ,2,3]tr¡azol-2-¡l pirrolidin-1-il) fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil metil} acetamida; A/-{(5S)-3-[3, 5-d¡fluoro-4-[3(R)-([1 ,2,3]triazol-1-il pirrolidin-1 -il) fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil metil} acetamida; A/-{(5S)-3-[3, 5-difluoro-4-[3( ?)-(tetrazol-2-il pirrolidin-1 -il) fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil metil} acetamida; A/-{(5S)-3-[3, 5-difluoro-4-[3(f?)-(tetrazol-1-il pirrolidin-1 -il) fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil metil} acetamida; /V-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3(S)-(2-triazolil)pirrolidin-1-¡l]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidini metil) acetamida; A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3(S)-(1 -triazolil)pirrolidin-1 -il]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidinil metil) acetamida; /V-((5S)-3-[3-fluoro-4-[3(S)-(1-imidazolil)pirrolidin-1-il]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidinil metil) acetamida; /V-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3(S)-(2-tetrazolil)pirrolidinil]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidini metil) acetamida; /\/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3(S)-(1-tetrazolil)p¡rrolidinil]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidinil metil) acetamida; /V-{(5S)-3-[3-fluoro-4-(3(S)-[1 , 2, 4]triazol-1-il-pirrolidin-1-il)-fen¡l]-2-oxo-5-oxazolidinilmetil} acetamida; N-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3(S)-(benzotr¡azolil)pirrolidin-1-il]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidini metil) acetamida; A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3(S)-(4-nitropirazolil)pirrolidinil]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidin metil) acetamida; A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3(S)-(5-p-toliltetrazol-2-il)pirrolidin-1-il]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidinilmetil) acetamida; /V-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3(S)-(4-pirimid^ oxazolidinilmetil) acetamida; A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3(S)-(4-p¡raz¡n-2-il-pirazol-1-¡l)pirrol¡din-1-¡l]-fen¡l}-2 oxazolidinilmetil) acetamida; ^ A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3(S)-(5-feniltetrazol-2-il)p¡rrolidin-1-il]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidinilmetil) acetamida; W-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3(S)-(5-metilsulfaniltetrazol-2-il)pirrolidin-1-il]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidinilmetil) acetamida; A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3(S)-(5-tiofen-2-il-tetrazol-2-il)pirrolidin-1-¡l]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidinilmetil) acetamida; A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3(S)-(5-metiltetrazol-2-il)pirrolidin-1-il]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidinilmetil) acetamida; A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3(S)-(4-bromopirazol-1-il)pirrolidin-1-¡l]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidinilmetil) acetamida; A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3(S)-(4-piridin-4-il-pirazol-1 -il)pirrolidin-1 -?]-?ß??}-2-???-5t oxazolidinilmetil) acetamida; A/-[(5S)-3-(3-fluoro-4-{3(S)-[4-(4-ni ^ oxazolidinilmetil] acetamida; A/-[(5S)-3-(3-fluoro-4-{3(S)-[4-(2-trifl^^ 2-oxo-5-oxazolidinilmet¡l] acetamida; /V-[(5S)-3-(3-fluoro-4-{3(S)-[4-(2-metoxifenil)-pirazol-1-il]pirrolidin-1-il}-feni 5-oxazolidinilmetil] acetamida; A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3(S)-(4-acetN^ oxazolidinilmetil) acetamida; A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3(S)-(3-fenilpirazol-1 -il)pirrolid¡n-1 -il]-fenil}-2-oxo-5-oxazolidinilmetil) acetamida; N-[(5S)-3-(3-fluoro-4-{3(S)-[4-(4-fluorofenil)-pirazol-1-il]pirrolidin-1-il}-fenil^ oxazolidinilmetil] acetamida; N-[(5S)-3-(3-fluoro-4-{3(S)-[3-(2-fluorofen¡ ^^ oxazolidinilmetil] acetamida; V-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3(S)-(3-trifluorometil-p^ oxazolidinilmetil) acetamida; /V-[(5S)-3-(3-fluoro-4-{3(S)-[3-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol-1-il]pirrolidin-1^ 2-oxo-5-oxazolidinilmetil] acetamida; A/-((5S)-3-{3-fluoro-4-[3(S)-(4-piridin-2-il-[1 ,2,3]triazol-2-il)pirrolidin-1-il]-fe oxo-5-oxazolidinilmetil) acetamida; A/-[(5S)-3-(3-fluoro-4-{3(S)-[4-(3-cianofenil)-[1 ,2,3]triazol-2-il]pirrolidin-1-il}-fen ???-5-oxazolidinilmetil] acetamida; A/-{(5S)-3-[3, 5-difluoro-4-[3(S)-([1 ,2,3]triazol-2-il pirrolidin-1-il) fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil metil} acetamida; A/-{(5S)-3-[3, 5-difluoro-4-[3(S)-([1 ,2,3]triazol-1-il pirrolidin-1-il) fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil metil} acetamida; /V-{(5S)-3-[3, 5-difluoro-4-[3(S)-(tetrazol-2-il pirrolidin-1-il) fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil metil} acetamida; y A/-{(5S)-3-[3, 5-difluoro-4-[3(S)-(tetrazol-1-il pirrolidin-1-il) fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil metil} acetamida.
7. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) en forma libre o de sal, solvato, hidrato o enantiómero farmacéuticamente aceptable que comprende: a) hacer reaccionar un intermedio de fórmula (II), (II) en la que R-?, R2 y R3 son como se han definido antes, y R57 se selecciona de metilo, fenilo, p-tolilo, p-bromofenilo, p-nitrofenilo, trifluorometilo y 2,2,2-trifluoroetilo, con un intermedio de fórmula RH (III), en la que R es como se ha definido antes; o b) hacer reaccionar un intermedio de fórmula (IV), en la que R, R1 y R2 son como se han definido antes y R5s se selecciona de alquilo (1-6C) lineal o ramificado, y bencilo opcionalmente sustituido en el anillo fenilo con hasta tres grupos alquilo (1-6C) lineales o ramificados, con un intermedio de fórmula (V), (V) en la que R3 es como se ha definido antes, R59 es un grupo alquilo (1-6C) lineal o ramificado, y X es un átomo de halógeno; y (i¡) recuperar el compuesto resultante de fórmula (I) en forma libre o de sal, solvato, hidrato o enantiómero farmacéuticamente aceptable.
8. Procedimiento de la reivindicación 7, en el que R57 es metilo, R5s es bencilo, R59 es metilo y X es bromo.
9. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, junto con las cantidades apropiadas de excipientes o vehículos farmacéuticos.
10. Un compuesto de fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para uso como medicamento.
11. Uso de un compuesto de fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de infecciones bacterianas en un animal o ser humano.
12. Un compuesto de fórmula (I) como se define en cualquiera de reivindicaciones 1 a 6 para uso en el tratamiento de infecciones bacterianas.
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