TW201004941A - Alpha7 nicotinic acetylcholine receptor inhibitors - Google Patents

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TW201004941A
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acid
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TW098122040A
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Simon N Haydar
Hendrick Bothmann
Chiara Ghiron
Laura Maccari
Iolanda Micco
Arianna Nencini
Riccardo Zanaletti
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Wyeth Corp
Siena Biotech Spa
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Description

201004941 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 參考相關申請案 本發明係申明美國暫時專利申請案序 號61/081,211，於 2008年7月16日提申’之優先權，在此完整併入本案以作為 參考資料。 發明領域 本發明係相關於—種具有α7菸鹼乙醯膽鹼受體（α7 nAChR)協同劑活性之化合物、其製備方法、含有其之醫藥 組成物，以及其用於治療神經性、精神性、發炎性疾病之 用途。 【斗軒3 發明背景 可結合至於驗乙酿膽驗受體之試劑，已證實可使用於 各種疾病與病症之治療及/或預防，尤其是精神疾病、涉及 膽驗系統(cholinergic system)功能失常之神經退化疾病， 或記憶或認知受損病症，包括如精神分裂症、焦慮、失智 症、憂繫、狂躁抑鬱症、妥瑞氏症候群（Tourette’s syndrome)、帕金森氏症（Parkinson’s disease)、漢丁頓氏舞 蹈症（Huntington's disease)、認知失調（如阿兹海默症 (Alzheimer’s disease)、路易氏體失智症（Lewy Body 失智 症）、肌萎縮性脊髓側索硬化症、記憶受損、記憶缺失、認 知缺陷、注意力不足、注意力不足之過動症），以及其他用 途，如於驗成癮、誘發性煙癌戒斷症狀之治療，治療疼痛 201004941 (如止痛用途）、提供神經保護作用，以及治療時差。請見如 WO 97/30998； WO 99/03850； WO 00/42044； WO 01/36417 ； Holladay et al., J. Med. Chem., 40:26, 4169-94 (1997); Schmitt et al., Annual Reports Med. Chem., Chapter 5, 41-51 (2000) ； Stevens et al., Psychopharmatology, (1998) 136: 320-27 ;以及Shytle et al.，Mo/ecw/aT- (2002), 7, pp.525-535 ° 各種不同之雜環化合物，帶有鹼性氮基並具有菸鹼型 與蕈毒鹼型乙醯膽鹼受體親和性，或聲明可用於阿茲海默 症者’已描述於如1//-吡唑與吡咯-吖雙環化合物 (W02004013137);菸鹼乙醯膽鹼協同劑（W02004039366); 脲基-吡唑衍生物(WO0112188);具有乙醯膽鹼酯酶-抑制劑 活性’以及蕈毒鹼協同劑活性之噁二唑衍生物 (WO9313083)，作為醫藥化合物之β比β坐_3-叛酸酿胺衍生物， (W02006077428);芳基哌啶(W02004006924);脲基烷基哌 咬（US6605623);對於蕈毒鹼受體具有活性之化合物 (WO9950247)。此外’ α7菸鹼乙醯膽鹼受體之調節劑係揭 示於W006008133，其名稱如同本申請案。 【曰月内】 發明概要 在其他選擇中’本發明係提供一種新穎之化合物，可 作為α7於驗乙醯膽鹼受體(a7 nAChR)之完全或部分協同 劑、含有該化合物之醫藥組成物，以及其用於治療疾病之 用途，該疾病歸因於α7菸鹼乙醯膽鹼受體之活化，如神經 201004941 性病症、神經退化、精神病、認知、免疫、發炎、代謝、 成瘾、疼痛反應，以及性功能病症，尤其是阿茲海默症、 精神分裂症，及/或其他病症。 圖式簡單說明 第1圖：氫氯酸鹽類之各種結晶形式之光繞射圖。 第2圖：氫氣酸鹽類之各種結晶形式之DSC掃瞄圖。 第3圖：氫氯酸鹽類之各種結晶形式之TGA圖。 第4圖：單_HC1鹽類之DVS圖（DVS測試後無形式改變）。 第5圖：氫氣酸鹽類（晶形II)之DVS(DVS測試後無形式 改變）。 第6圖：氫氣酸鹽類（晶形III)之DVS(得自預篩選之資 料）。 第7圖：氫氣酸鹽類（晶形V)之DVS。 ^ 第8圖：pH值與HC1當量對於HC1鹽類形成之影響。 第9圖：pH值與HC1當量對於HC1鹽類形成之影響。 第10圖：由較高鹽類轉換為單_HC1晶形〗，259 rng之二 _HC1鹽類係於室溫下攪拌於4倍體積之丙酮+0.5體積之乙 醇ASDQ中。所得之漿液可提供pH~2。為了增加pH值，係 加入0.02 mL之30% NaOH ’其可增加pH值至5-5.5。該漿液 攪摔至隔日’轉換為單-HCU。可獲得173 mg之單HC1。 第11圖：單_配1轉換為形式II，藉由降低pH值(揽拌至 隔曰）。 第I2圖：5-(4_乙醯基]，4_二雜氮環庚烷·h)_n_(5_(4_ 甲氧基苯基)_1H_„比唑_3•基）戊酿胺氫氣酸鹽類，形式 5 201004941 DSC掃猫圖。 第13圖：5-(4-乙醯基-1，4-二雜氮環庚烷-1-基)-N-(5-(4-曱氧基苯基）-1Η-。比唑-3-基）戊醯胺氫氣酸鹽類，形式I之 TGA熱重圖。 第14圖：5-(4-乙醯基-1，4-二雜氮環庚烷-1-基)-N-(5-(4-甲氧基苯基)-1Η-吡唑-3-基)戊醯胺氫氣酸鹽類，形式I之X-光繞射圖樣。 第15圖：5-(4-乙醯基-1，4-二雜氮環庚烷-1-基)-N-(5-(4-甲氧基苯基)-1Η-吼唑-3-基）戊醯胺氫氣酸鹽類，形式I之 DVS等溫分析。 第16圖：5-(4-乙醯基-1,4-二雜氮環庚烷-1-基)-N-(5-(4-甲氧基苯基)-1Η-η比唑-3-基）戊醯胺氫氯酸鹽類，形式II之 DSC掃描圖。 第17圖：5-(4-乙醯基-1,4-二雜氮環庚烷-1-基)-N-(5-(4-甲氧基苯基)-1Η-吡唑-3-基）戊醯胺氫氣酸鹽類，形式II之 TGA熱重圖。 第18圖：5-(4-乙醯基-1,4-二雜氮環庚烷-1-基)-N- (5-(4-曱氧基苯基)-1Η-。比唑-3-基)戊醯胺氫氣酸鹽類，形式II之X-光繞射圖樣。 第19圖：5-(4-乙醯基-1，4-二雜氮環庚烷-1-基)-N-(5-(4-甲氧基苯基)-1Η-。比唑-3-基）戊醯胺氫氣酸鹽類，形式II之 DVS等溫分析。 L實施方式3 部分實施例之詳細說明 201004941 化合物 在某些實施例中，本發明係提供一種式(i)化合物：
Ο (R')p—^ χΝ ()q Τ' -n/Q、 K R—(Y)rn ⑴ 其中 T為一（C3-C5)烷-α,ω-二基，或烯-α，ω-二基，選擇性地帶有 一氧基，以及選擇性地經一或多個鹵素；羥基；（C1-C5)烷 基、烧氧基、氟烧基、羧基烧基、亞烧基、氟亞炫基；（C3-C6) 環烷基-U-二基、噁環烷-U-二基；（C3-C6)環烷-1,2-二 基、噁環烷-1,2-二基取代，其中該1，2-二基自由基之鍵結， 與Τ鏈形成一融合環；但書為當Τ帶有一氧基，則此並非醯 胺鍵之一部分； ζ為 CH2、Ν、Ο、S、S(=0)，或 S(=0)2 ; q與q’係獨立為整數1至4，但書為q + q’之總和不大於6 ; p為0、1或2 ; R·，當p=2時，獨立地選自於由單-或二-[線狀、分支或環狀 (C1-C6)烷基]胺基羰基；線狀、分支或環狀(C1-C6)烷基、 烷氧基、醯基組成之族群； Q為式
R”為C1-C3烷基； 7 201004941 j為〇或1 ; R為5-至10-元芳香或雜芳環； m為 〇、1、2 或 3 ; γ ’當m大於1時，獨立地代表鹵素；羥基；巯基；氰基； 硝基；胺基；線狀、分支或環狀(C1-C6)烷基、三齒化烷基、 二-或三鹵化烷氧基、烷氧基，或烷基羰基；（C3-C6)環烷 基-(C1-C6)烷氧基；（C3-C6)環烷基-(C1-C6)烷基；線狀、 分支或環狀(C1-C6)烷基羰基胺基；單-或二-，線狀、分支 或環狀(C1-C6)烷基胺基羰基；胺基甲醯基；線狀、分支或 環狀(C1-C6)烷基磺醯基胺基；線狀、分支或環狀(C1-C6) 烧基磺醯基；單-或二-’線狀、分支或環狀(C1-C6)烷基胺 磺醯基；線狀、分支或環狀(C1-C6)烧氧基-(C1-C6)烷基； 或當m=2，二Y取代基與其上所聯結之r基團上之原子一同 形成一環。 在某些實施例中，本發明係提供式(I)化合物，其中： T為丁烧-1,4-二基’選擇性地經一或多個（C1_C3)炫基、鹵 素取代； z為N或Ο ; R'，當p=2時，獨立地選自於由單-或二-[線狀 '分支或環狀 (C1-C6)烷基]胺基羰基；線狀、分支或環狀(C1-C6)烷基、 烷氧基、醯基組成之族群；
p、q、q’、R”、j、R、Y與m係如式(I)所定義； 201004941 在某些實施例中，式(i)化合物為其中： T為丁烷-1,4-二基； z為N或Ο ; R'係選自於由線狀、分支或環狀(C1-C6)烷基、烷氧基、醯 基組成之族群， p為0或1 ;
j為0 ; R為一 5-至10-元芳香環或雜芳環； q、q’、R、Y與m係如式(I)所定義者； 在某些實施例中，化合物為其中 T為丁烷-1,4-二基； z為N ; p為1 ; R'為(C1-C6)醯基；
j為0 ; R為苯基、吡啶基、噻吩基；吲哚基； m為0、1或2 ; Y，當m大於1時，獨立地代表鹵素；羥基；線狀、分支或 環狀(C1-C6)烷基、三鹵化烷基、二-或三鹵化烷氧基、烷氧 基；（C3-C6)環烷基-(C1-C6)烷氧基； 9 201004941 q、q’如式(I)所定義者； 在某些實施例中，本發明係提供如式⑴之G1化合物， 其中： T為丙烷-1,3-二基，選擇性地經(C1-C3)烷基、幽素取代； z 為 CH2、N、Ο ;
R，、p、q、q，、R”、j、R、Y與m如式(I)所定義； 在G1中，某些實施例為其中 T為丙烷-1,3-二基，選擇性地經(C1-C3)烷基、鹵素取代； z 為 CH2 ;
Q為
q與q’獨立地為1或2 ; p為0或1 ; R'係選自於由線狀、分支或環狀(C1-C6)烷基、烷氧基、醯 基組成之族群； j為0 ; R、Y與m如式(I)所定義者； 在G1中，某些實施例為其中： T為丙烧-1,3-二基， z 為 CH2 ’ q與q’獨立地為1或2 ; 10 201004941 p為0或1 ; R'係選自於線狀、分支或環狀(C1-C6)烷基；
j為0 ; R為苯基、°比啶基、萘基； m為1或2 ;
Y，當m大於1時，獨立地代表鹵素；羥基；線狀、分支或 環狀(C1-C6)烷基、三i化烷基、二-或三鹵化烷氧基、烷氧 基；（C3-C6)環烷基-(C1-C6)烷氧基。
在此基團中，某些化合物為其中Q-R為 R者。 在某些實施例中，係提供式(I)化合物： T為丙烷-1，3-二基，選擇性地經(C1-C3)烷基、鹵素取代； z 為 CH2 ;
q與q’獨立地為1或2 ; p為0或1 ; R'係選自於由線狀、分支或環狀(C1-C6)烷基、烷氧基、醯 基組成之族群； j為0 ; R、Y與m如式(I)所定義； 11 201004941 在某些實施例中，G1化合物為其中 T為丙烷-1，3-二基； z 為 CH2 ; q與q’獨立地為1或2 ; p為0或1 ; R'選自線狀、分支或環狀(C1-C6)烷基；
j為0 ; R為苯基、吼啶基、萘基； m為1或2 ; Y，當m大於1時，獨立地代表鹵素；經基；線狀、分支或 環狀(C1-C6)烷基、三鹵化烷基、二-或三鹵化烷氧基、烷氧 基；（C3-C6)環烷基-(C1-C6)烷氧基。 在某些實施例中，所提供之化合物為其中Q-R為
在某些實施例中，本發明係提供式II化合物：
或其藥學上可接受之鹽類，其中： 環A為一 4至7-元飽和環； Τ’為一直(^_6烯鏈或分支C!_6烯鏈； 12 201004941 χ為鹵素或氫；以及 環B為一5-6元單環雜芳環，具有1-3個雜原子，獨立地選自 於氮、氧或硫，或一8-1〇元雙環雜芳環，具有1-3個雜原 子獨立地選自於氮、氧或硫，其中該環B係選擇性地經鹵 素；羥基；氧基；酼基、氰基；硝基；胺基；線狀、分 支或環狀(C1-C6)烷基、函化烷基、二鹵化烷基、三鹵化 烷基、二-或三鹵化烷氧基、烷氧基，或烷基羰基；（C3-C6) 環烷基-(C1-C6)烷氧基；（C3-C6)環烷基-(C1-C6)烷基；線 狀、分支或環狀(C1-C6)烷基羰基胺基；單-或二-，線狀、 分支或環狀(C1-C6)烷基胺基羰基；胺基甲醯基；線狀、 分支或環狀(C1-C6)烷基磺醯基胺基；線狀、分支或環狀 (C1-C6)烷基磺醯基；單-或二，線狀、分支或環狀(C1-C6) 烷基胺磺醯基；或線狀、分支或環狀（C1-C6)烷氧基 -(C1-C6)烷基取代。 在某些實施例中，環A為一4-元飽和環。在某些實施例 中，環A為5-元飽和環。在某些實施例中，環A為一6-元飽 和環。在某些實施例中，環A為一7-元飽和環。在某些實施 例中，環A為一5至6-元飽和環。在某些實施例中，環A為娘 啶基。在其他實施例中，環A為吡咯烷基。 在某些實施例中，本發明係提供式II化合物，其中環B 為一 6-元單環雜芳環，具有一或二個氮。在某些實施例中， 環B為°比啶基。在某些實施例中，環B為吼啶基，選擇性地 經鹵素或(C1-C6)烷基、二函化烷基，或烷氧基取代。在某 些實施例中，環B為吡啶-2-基。在某些實施例中，環B為吡 13 201004941 啶-3-基。在某些實施例中，環B為吡啶_4_基。在某些實施 例中，環B為吡啶酮基。 在某些實施例中，環B為一8-10元雙環雜芳環，具有一 或二個氮。在某些實施例中，環B為一 1〇_元環雙環雜芳環， 具有一個氮。在某些實施例中，環B為喹啉基。在某些實施 例中，環B為啥琳-6-基或啥琳_3_基。 在某些實施例中，式II之X基團為氟、氣或碘。在某些 實施例中，X為氟。在其他實施例中，X為氫。 在某些實施例中，T，為直Cl.5烯鏈或分支Ci 5烯鏈。在 某些實此例中，τ為分支〇2_5烯鍵。在某些實施例中，丁， 為直Ci·5烯鏈。在某些實施例中，丁’為Cl4稀鏈。在某些實 施例中，τ’為-CH2CH2CH2-。 在某些實施例中，τ’為-ch(ch3)ch2ch2-、 -C(CH3)2CH2CH2- 、 -CH2CH(CH3)CH2- ， 或 -CH2C(CH3)2CH2_ 。在某些實施例中，τ’為 -CH(CH3)CH2CH2_。在某些實施例中，丁’為 -C(CH3)2CH2CH2_ 。在某些實施例中，τ’為 CH2CH(CH3)CH2-。在某些實施例中，τ’為 -CH2C(CH3)2CH2- 〇 在某些實施例中，τ’並非-ch2c(ch3)2ch2-。在某些 實施例中，Τ’並非-CH(CH3)CH2CH2-。在某些實施例中， Τ’並非-C(CH3)2CH2CH2-。
在某些實施例中，其中Τ’為-CH(CH3)CH2CH2-，環B 14 x 201004941 並非 ο °在某些實施例中， -CH(CH3)CH2CH2·，以及環，χ並非氣 在某些實施例中，所提供之化合物為式n_a: 其中τ， 為
II-a 其中環A、環B與X之每一者係如上述族群與亞族群 義與描述。 b : 在某些實施例中，所提供之化合物為式
II-b
其中環A、環B與X之每—者係如上述族群與亞族群中所定 義與描述。 在某些實施例中，所提供之化合物為式n_c:
其中環A、環B與X之每-者係如上述族群與亞族群中所定 義與描述。 在某些實施例中，所提供之化合物為式n_d : 15 201004941
II-d 其中環A、環之每—者係如上述族群與亞族群中所定 義與描述。 在某些實施例中，所提供之化合物為式丨丨-e :
II-e 其中環A、X與T之每-者係如上述族群與亞族群中所定義 與描述，以及
Rx係選自於由函素；祕；疏基；氰基；硝基；胺基；線 狀、分支或環狀(C1-C6)烧基、_化烷基、二函化烧基、 二鹵化烷基、二或三i化烷氧基，以及烷氧基組成之族群。 在某些實施例中，所提供之化合物為式
其中環A、X、RX與Τ’每一者係如上述族群與亞族群中所定 義與描述。 在某些實施例中，所提供之化合物為sn_g :
II-g 16 201004941 其中環A、X、Rx與T，之每-者係如上述族群與亞族群中所 定義與描述。 在某些實施例中，所提供之化合物為式1141:
其中環A、Χ與Τ’之每-者係如上述族群與亞族群中所定義 與描述。 在某些實施例中，所提供之化合物為式H_j :
II-J 其中環A、X與T，每—者係如上述族群與亞族群中所定義與 描述。 在某些實施例中，所提供之化合物為式Ii_k:
II-k 其中環A、環8射，之每—者係如上述族群與亞族群 義與描述。 式II之示範性化合物包括下列： 17 201004941
II-3 II-4
II-9 II-10
18 201004941
11-15 ΙΙ-16
ΙΙ-17 ΙΙ-18
11-23 ΙΙ-24 19 201004941
11-25 11-26
11-33 ΙΙ-34 20 201004941
11-43 11-44
II-45 11-46 21 201004941
11-53 ΙΙ-54
11-55 ΙΙ-56 22 201004941
11-61 。 本發明其他範例化合物包括下列：
23 201004941 201004941
25 201004941
26 201004941
在某些實施例中，式II化合物並非5-哌啶-1-基-戊酸 [5-(1Η-β3|π朵-5-基)-2Η-β比D坐-3-基]-酿胺、5-派β定-1-基-戍酸 (5-呋喃-2-基-2Η-吡唑-3-基）-醯胺、Ν-[5-(6-甲基-吡啶-3-基)-1Η-吡唑-3-基]-4-哌啶-1-基-丁醯胺、Ν-[5-(5-甲基-吡啶 27 201004941 -3-基）-1Η-吡唑-3-基]-4-哌啶-1-基-丁醯胺、5-雜氮環庚烷 -1-基-戊酸(5-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基）-醯胺、Ν-[5-(1Η-吲 哚-3-基)-2H-吡唑-3-基]-4-哌啶-1-基-丁醯胺，或N-[5-(l-乙 基-lH-η引哚-3-基)-2H-吡唑-3-基]-4-吡咯烷-1-基-丁醯胺。 在某些實施例中，式II化合物並非下列任一者：
28 201004941
29 201004941
如同此技術領域者立即可知，該未經取代之環氮吡唑 與咪唾，如同本發明化合物中所述，已知可於溶液中快速 平衡，作為二互變物之混合物： 0 Η 因此，在下列敘述中，其中僅有一互變物由式⑴或⑻化合 物指出，而另一互變物亦落於本發明範疇中。
本發明化合物可為自由驗或酸添加鹽類形式，較佳為 具有藥學上可接受之酸之鹽類。本發财提供式⑴或(π) 化合物之齡㈣難射對映異構物，或魏合 消旋物與㈣映異構物混合物），以及同位素組成物。 式⑴或(π)化合物代表性族群之醫藥活性係 驗呈現，使用可經辦驗乙酿膽驗受體穩定轉染之細胞 =表麻】細於驗乙酿膽驗受體與則受體之 為篩選控制組。 也1卞 30 201004941 式（I)或（II)化合物可依據本發明提供多種可使用形 式，如為藥學上可接受之鹽類，特定結晶形式等。在某些 實施例中，係提供式(I)或(II)化合物一或多者之前藥。各種 形式之前藥為技術上已知，如討論於Bundgaard (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985) ； Widder et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985)； Kgrogsgaard-Larsen et al. (ed.) ; “Design and Application of Prodrugs”，Textbook of Drug Design and Development， Chapter 5, 113-191 (1991) ； Bundgaard et al., Journal of Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992) ； Bundgaard et al., J. Pharmaceutical Sciences，77:285 et seq. (1988);以及 Higuchi and Stella (eds.), Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems，American Chemical Society (1975)中者。 用途 可結合至菸鹼乙醯膽鹼受體之試劑已證實可用於各種 疾病與症狀之治療及/或預防，尤其是精神疾病、涉及膽鹼 系統功能失常之神經退化疾病，以及記憶及/或認知受損 症狀’包括如精神分裂症、焦慮、失智症、憂鬱、狂躁抑 鬱症、妥瑞氏症候群(Tourette's syndrome)、帕金森氏症 (Parkinson’s disease)、漢 丁頓氏舞蹈症（Huntington’s disease)、認知失調（如阿兹海默症（Alzheimer’s disease)、路 易氏體失智症(Lewy Body Dementia)、肌萎縮性脊髓側索 硬化症、記憶受損、記憶缺失、認知缺陷、注意力不足、 注意力不足之過動症），以及其他用途，如菸鹼成瘾、誘發 31 201004941 性抽煙戒斷症狀之治療，治療疼痛（如止痛用途）、提供神經 保護作用，以及治療時差。請見如wo 97/30998 ; wo 99/03850 ； WO 00/42044 ； WO 01/36417 ； Holladay et al., J. Med. Chem” 40:26, 4169-94 (1997) ; Schmitt et al.，Annual Reports Med. Chem., Chapter 5, 41-51 (2000) ； Stevens et al.5 Psychopharmatology，（1998) 136: 320-27，以及Shytle et al”
Molecular Psychiatry, (2002), 7, pp. 525-535 ° 因此，依據本發明，係提供一種治療一病患，尤其是 人類，其患有精神疾病、涉及膽鹼系統功能失常之神經退 ® 化疾病，以及記憶及/或認知受損症狀，包括如精神分裂 症、焦慮、失智症、憂鬱、狂躁抑鬱症、妥瑞氏症候群 •w (Tourette's syndrome)、帕金森氏症（Parkinson’s disease)、漢 丁頓氏舞蹈症(Huntington’s disease)、認知失調（如阿兹海默 症（Alzheimer's disease)、路易氏體失智症（Lewy Body
Dementia)、肌萎縮性脊髓侧索硬化症、記憶受損、記憶缺 失、認知缺陷、注意力不足、注意力不足之過動症），之方 法包含技以该病患醫療有效劑量之式⑴或(II)化合物。 在某些實施例中’本發明係提供一種方法，包含投以 醫療有效劑量之式⑴或(11)化合物至患有或可能患有一或 多種精神疾病、涉及膽驗系統(cholinergic system)功能失常 之神經退化疾病，或記憶或認知受損病症之個體中。在某些 實施例中，本發明係提供一種增進或穩定個體認知功能之方 法’包含投以該個體醫療有效劑量之式⑴或(π)之化合物。 其治療方法包含於本發明方法中之神經退化疾病包括 32 201004941 但不偈限於，阿茲海默症、皮克氏症（Pick's disease) (Friedland, Dementia, (1993) 192-203; Procter, Dement Geriatr Cogn Disord. (1999) 80-4; Sparks, Arch Neurol. (1991) 796-9; Mizukami, Acta Neuropathol. (1989) 52-6; Hansen，Am J Pathol. (1988) 507-18)、廣泛路易小體病、 進行性核上眼神經麻痒症（Steel- Richardson syndrome)，請 見 Whitehouse，J Neural Transm Suppl. (1987) 24:175-82; Whitehouse, Arch Neurol. (1988) 45(7):722-4; Whitehouse, Alzheimer Dis Assoc Disord. 1995;9 Suppl 2:3-5; Warren, Brain. 2005 Feb;128(Pt 2):239-49)、夏依-得雷格症候 (Shy-Drager syndrome)、運動神經疾病，包括肌萎縮性脊趙 側索硬化症（Nakamizo, Biochem Biophys Res Commun. (2005) 330(4), 1285-9; Messi, FEBS Lett. (1997) 411(l):32-8; Mohammadi, Muscle Nerve. (2002) Oct;26(4):539-45;
Hanagasi, Brain Res Cogn Brain Res. (2002) 14(2):234-44; Crochemore, Neurochem Int. (2005) 46(5):357-68)、退化性 運動失調、皮質基底核退化、關島ALS-帕金森氏症-失智症 綜合症、亞急性硬化性腦炎、漢丁頓氏症（Kanazawa, J Neurol Sci. (1985) 151-65; Manyam, J Neurol. (1990) 281-4; Lange, J Neurol. (1992) 103-4; Vetter, J Neurochem. (2003) 1054-63; De Tommaso, Mov Disord. (2004) 1516-8; Smith, Hum Mol Genet. (2006) 3119-31; Cubo, Neurology. (2006) 1268-71)、帕金森氏症、共核蛋白病（synucleinopathies)、原 發性進行性失語、紋狀體黑質退化、馬喬氏症 33 201004941 (Machado-Joseph disease)/第3型脊髓小腦萎縮症、橄欖體 腦小腦退化、妥瑞氏症、延髓性、假延髓性麻痒、脊髓性 肌肉萎縮、脊髓延髓性肌肉萎縮（甘迺迪氏症）、原發性侧 索硬化症、家族性癌攣性截癱、韋霍氏症 (Werdnig-Hoffmann disease) 、 庫 韋氏症 (Kugelberg-Welander disease)、泰-沙奇症（Tay_Sach's disease)、山霍夫症（Sandhoffdisease)、家族性痙攣症、沃庫 韋氏症（Wohlfart-Kugelberg-Welander disease)、瘦攣性截 癱、漸進性多病灶腦白質病、普昂病（pri〇n diseases)(如庫 賈氏症（Creutzfeldt- Jakob disease)、杰史沈氏症 (Gerstmann- Straussler-Scheinker disease)、庫魯病（Kuru)與 致命性家族性睡眠病），以及神經退化疾病，由於大腦局部 缺血或梗塞’包括栓子閉塞(emb〇iic oceiusi〇n)與血栓閉塞 (thrombotic occlusion)，以及任一形式之顱内出血（包括但 不偈限於硬膜外、硬膜下、蛛網膜下與大腦内出血），以 及頭蓋内與脊椎内損害（包括但不侷限於挫傷、穿刺傷、 切力傷、壓縮與撕裂傷）之治療及/或預防。 此外，a7nACh受體協同劑，如本發明化合物，可用於 治療年紀相關之失智症與其他失智症，以及記憶損失症狀 包括年紀相關記憶損失、衰老、血管型失智症、廣泛性白 質病變（賓氏症(Binswanger，s disease))、内分泌或代謝來源 性失智症、腦部創傷失智症，以及廣泛性腦部傷害、拳擊 手失智症、酒精成癩相關失智症（Korsakoff症候），以及額 葉失曰症。β月見如 W〇 99/62505·，Tomimoto Dement Geriatr 34 201004941
Cogn Disord. (2005), 282-8 ； Tohgi - J Neural Transm. (1996), 1211-20; Casamenti, Neuroscience (1993) 465-71, Kopelman, Br J Psychiatry (1995) 154-73 ； Cochrane, Alcohol Alcohol. (2005) 151-4)。
澱粉體前驅蛋白質（APP)與其衍生之Αβ胜肽，如 Αβ 1 -42與其他片段，已知涉及阿兹海默症之致病機制。 Αβ1-42胜肽不僅與神經毒性相關，同時已知可抑制膽鹼性 神經傳導物質功能。此外，已瞭解Αβ胜肽可結合至a7nACh 受體。該發炎性反射為自律神經系統反應，反應一發炎訊 號。基於感知一發炎刺激，該自律神經系統會反應迷走神 經，藉由釋放乙醯膽鹼，並活化巨噬體上之菸鹼α7受體。 之後這些巨噬體會釋放細胞生長激素。此路徑之功能失常 已與人類發炎疾病相關，包括風濕性關節炎、糖尿病與敗 血症。巨噬體會表現菸鹼α7受體，以及類似地，此受體會 產生膽鹼性抗發炎反應。請見如Czura, C J et al.，J.Intern. Med., (2005) 257(2), 156-66 ! Wang, H. et al Nature (2003) 421: 384-388 » de Jonge British Journal of Pharmacology (2007) 151，915-929。哺乳動物精子之頂體(acrosome)反應 為一胞吐作用，對於卵子受精相當重要。精子細胞上α7 nAChR之活化，已顯示出為頂體反應所必須的（s〇n，j_H and Meizel，S. Biol· Repr〇duct· 68: 1348-1353, 2003)。此 外，於驗受體已顯示出在身體對於酒精攝入之反應中扮演 相當重要的角色。因此，a7nACh受體協同劑，如此所提供 之化合物，亦可用於治療這些病症、疾病與症狀。 35 201004941 例如a7nACh受體亞型之協同劑亦可用於菸鹼成瘾、誘 發性抽煙戒斷症狀之治療，治療疼痛，以及治療時差、肥 胖、糖尿病、性功能與生育力失調(如早洩或陰道乾燥，請 見US6448276)、藥物濫用（Solinas，Journal of Neuroscience (2007) 27(21)，5615-5620)，以及發炎（\\^叩11，61&1· (2003) Nature 421:384-388) ° 最近有多項觀察指向菸鹼對於多種神經退化模式具有 潛在之神經保護效果，不論是在動物或培養細胞中，涉及 興奮性毒性衝擊(Prendergast, M. A,, et al. Med. Sci. Monit. (2001), 7, 1153-1160 ； Garrido, R., et al. (2001), J.Neurochem. 76, 1395-1403 ； Semba, J., et al. (1996) Brain Res. 735, 335-338 ; Shimohama, S., et al.(1996),
Ann.N.Y.Acad.Sci. 777, 356-361 ； Akaike, A., et al. (1994) Brain Res. 644，181-187)、營養剝奪（Yamashita, H.， Nakamura, S. (1996) Neurosci丄ett. 213，145-147)、局部缺 血(Shimohama, S. (1998) Brain Res. 779, 359-363)、創傷 (Socci, D. J., Arendash, G. W. (1996) Mol.Chem.Neuropathol. 27，285-305)、Αβ-產生之神經死亡 (Rusted, J. M., et al. (2000) Behav.Brain Res. 113, 121-129; Kihara, T., et al. (1997) Ann.Neurol. 42, 159-163; Kihara, T., et al· (2001) J.Biol.Chem· 276, 13541-13546)，以及蛋白質 堆積產生之神經退化(Kelton，M. C. et al.(2000) Brain Cogn 43, 274-282)。在許多案例中，菸鹼扮演神經保護作用，直 接涉及包含α7亞型之受體（Shimohama，S. et al. (1998) 201004941
Brain Res. 779, 359-363; Kihara, T., et al. (2001) J.Biol.Chem. 276, 13541-13546; Kelton, M. C., et al. (2000) Brain Cogn 43, 274-282; Kem, W. R. (2000) Behav. Brain Res. 113, 169-181; Dajas-Bailador, F. A., et al. (2000) Neuropharmacology 39, 2799-2807; Strahlendorf, J. C., et al. (2001) Brain Res· 901，71-78)，說明含a7亞型之菸鹼乙醯膽 鹼受體之活化，對於菸鹼產生之神經保護作用有幫助。目 前可獲得之資料顯示a7菸鹼乙醯膽鹼受體為一成立之分子 標的，用於發展協同劑/正向調節劑，活性為神經保護分 子。的確，a7菸鹼受體協同劑已經辨識出，並評估為發展 神經保護藥物之目標藥物(Jonnala，R. R.，et al.(2002) Life Sci. 70， 1543-1554; Bencherif, M., et al. (2000)
Eur.J.Pharmacol· 409, 45-55; Donnelly-Roberts，D. L·，et al. (1996) Brain Res. 719, 36-44; Meyer, E. M., et al. (1998) J. Pharmacol. Exp.Ther. 284, 1026-1032; Stevens, T. R., et al. (2003) J· Neuroscience 23，10093-10099)。於此描述之化合 物可用於治療此類疾病。 依據本發明，其係提供一種治療病患之方法，尤其是 人類，患有與年紀相關之失智症以及其他失智症，以及與 記憶缺失有關之症狀，包含投以該病患一醫療有效劑量之 式(I)或(II)化合物。 本發明包括治療患有記憶受損之病患之方法，該記憶 受損係由於如輕度認知受損，歸因於年紀、阿茲海默症、 精神分裂症、帕金森氏症、漢丁頓氏症、皮克氏症、庫賈 37 201004941 氏症(Creutzfeldt-Jakob diesease)、憂鬱症、老化、頭部創傷、 中風、CNS組織缺氧、大腦衰老、多發腦梗塞失智症與其 他神經病症，以及HIV與心血管疾病，包含投以一醫療有效 劑量之式⑴或(II)化合物。 在某些實施例中，本發明係提供一種方法，包含投以 醫療有效劑量之式(I)或(II)化合物至患有或可能患有一或 多種中樞神經系統(CNS)疾病或病症之個體中。在某些實施 例中’該疾病或病症係選自於由精神病、焦慮、老人失智 症、憂鬱症、癲癇、強迫症、偏頭痛、認知病症、睡眠病 參 症、進食病症、厭食症、暴食症、飲食疾患、恐慌發作、 由於停止藥物濫用引起之病症、精神分裂症、腸胃道病症、 激燥性結腸症、記憶病症、阿兹海默症（Alzheimeris disease)、帕金森氏症（parkinsonis disease)、漢丁頓氏舞蹈 - 症(Huntington’s chorea)、精神分裂症、注意力缺乏過動症、 特徵為神經生長受損之神經退化疾病，以及疼痛組成之族群。 在某些實施例中，係提供一種治療及/或預防阿茲海默 症病患失智症之方法，其包含投以該個體一醫療有效劑量 _ 之式(I)或(II)化合物，以抑制澱粉樣P胜肽（較佳為Αρι_42) 與nACh受體之結合’較佳為a7nACh受體，最佳為人類 •ACh受體（以及祕及/或預防阿茲海默症之其他臨床證 據，包括料侷限於，認知與語言缺失、失動症、憂營症、: 想症與其他神_神性症狀與徵候，以及運動與步伐失常）。 本發明亦提供-種治療其他澱粉樣蛋白堆積疾病，如 遣傳性腦血管病變、非神經病變遺傳性趨粉樣病、、唐氏症 38 201004941 (Down’s syndrome)、巨球蛋白血症、次發型家族性地中海 熱、馬韋氏症(Muckle- Wells disease)、多發性骨趙瘤、騰 臟與心臟相關澱粉樣變性、慢性血液透析關節炎，以及 Finnish與Iowa殿粉樣變性。 此外，菸鹼受體已顯示出在身體對於酒精攝入反應上 扮演重要角色。因此a7nACh受體之協同劑可用於治療酒精 戒斷與戒毒療法。因此’依據本發明之一實施例，其係提 供一種治療酒精戒斷或戒毒病患之方法，包含投以該病串 醫療有效劑量之式(I)或(II)化合物。 a7nACh受體亞型之協同劑亦可用於神經保護，對抗與 中風及局部缺血，與麩胺酸鹽-誘發之神經興奮毒性相關之 傷害。因此’依據本發明之實施例，係提供一種治療病患 之方法，以提供神經保護，對抗與中風與局部缺血與穀胺 酸鹽-誘發之神經興奮毒性相關之傷害，包含投以該病患醫 療有效劑量之式(I)或(II)化合物。 a7nACh受體亞型之協同劑亦可用於治療如菸鹼成 瘾、誘發性抽煙戒斷症狀之治療，治療疼痛（如止痛用途）、 提供神經保護作用，以及治療時差、肥胖、糖尿病、性功 能與生育力失調(如早洩或陰道乾燥，請見US6448276)、藥 物溢用（Solinas，Journal of Neuroscience (2007) 27(21), 5615-5620)，與發炎。因此，依據本發明實施例，係提供一 種治療病患之方法，其患有於驗成瘾、疼痛、時差、肥胖 及/或糖尿病，或誘發性抽煙戒斷症狀之治療，包含投以該 病患醫療有效劑量之式(I)或(II)化合物。 39 201004941 發炎反射為自律神經系統對於發炎訊號之反應。基於 感知到發炎刺激，該自律神經系統會藉由釋放乙醯贍驗， 並活化巨噬體上之菸鹼α7受體回應迷走神經。之後這些巨 噬體會釋放細胞生長激素。此路徑之功能失常已發現與人 類發炎疾病相關，包括風濕性關節炎、糖尿病與敗血症。 巨噬體會表現菸鹼α7受體，以及類似地，此受體會產生膽 驗性抗發炎反應。請見如Czura，C J et al·，J. Intern. Med.， (2005) 257(2), 156-66, Wang, H. et al Nature (2003) 421 : 384-388; de Jonge British Journal of Pharmacology (2007) 151，915-929。 因此’依據本發明實施例，係提供一種治療患有發炎 疾病之病患（如哺乳動物如人類）之方法，如但不偈限於，風 濕性關節炎、糖尿病或敗血症，包含投以該病患醫療有效 劑量之式⑴或(Π)化合物。 哺乳動物精子之頂體反應（acrosome reaction)為一胞吐 作用，對於卵子受精相當重要。精子細胞上a7nAChR之活 化’已顯示出為頂體反應所必須的（S〇n，j.__h. and Meizel, S.
Biol，Reproduct. 68: 1348-1353 2003)。因此，選擇性α7試劑 便呈現出可治療生育失調之能力。 此外，由於其對於a7nACh受體之親和性，式⑴或(11) 化合物之經標記衍生物（如C11或F18標記衍生物），可使用 於如腦内受體之神經呈像。因此，使用此經標記試劑之受 體體内呈像，可使用如PET呈像法進行。 該記憶爻損之症狀係由學習新資訊能力受損，及/或無 40 201004941 法回憶先前學習之資訊而證實。記憶受損為失智症之初步 症候，並與疾病如阿茲海默症、精神分裂症、帕金森氏症、 /莫丁頓氏症、皮克氏症、庫賈氏症（Creutzfeldt-Jakob disease)、HIV、心血管疾病，以及頭部創傷，以及年紀相 關之認知衰退有關。 因此’依據本發明之一實施例’係提供患有如輕度認 知受損（MCI)、血管性失智症（VaD)、年紀相關認知衰退 (AACD)、與開放性心臟手術相關之失智症、心臟停止，及 /或麻醉、由於過早暴露於麻醉試劑而造成之記憶缺失、剝 奪睡眠誘發之認知缺失、慢性疲勞症狀、嗜眠病、AIDS-相關失智症、癲癇相關之認知受損、唐氏症（D0Wnis syndrome)、酒精成瘾相關之失智症(Korsakoff症候）、藥物/ 物質誘發之3己憶受彳貝、拳擊手失智症(拳擊手症候），以及動 物失智症（如犬、貓、馬等）之病患之治療方法，包含投以該 病患醫療有效劑量之式⑴或(II)化合物。 用於治療之化合物劑量可依據如投藥路徑、特性與疾 病嚴重程度而變化。一般而言，人類之可接受藥物作用之 每曰劑量範圍自0.01至200 mg/kg。 在本發明之某些實施例中，式(1)或(11)之一或多種化合 物，係與4多種其他醫藥活性Μ組合投藥^術語 合”，使用於此仙這些試劑同時個體中。應瞭解 到，二或更多試劑可考慮“組合”投藥，不論該個體是否同 時暴露於該二(或更多）試劑下。該二或更多試劑之每—者可 依據不同時程表投藥；不需要不同試劑各自於同—時間投 201004941 藥，或於相同組成物中。此外，只要二者（或多者)試劑維持 於個體中，便被認為是“組合”投藥。 例如，式(I)或(II)化合物，以此述之形式，可與一或多 種其他α7菸鹼乙醯膽鹼受體調節劑組合投藥。此外或額外 地，式(I)或(II)化合物，以此述形式，可與一或多種抗精神 病試劑、疼痛減輕劑、抗發炎劑或其他醫藥活性試劑組合。 其他醫藥活性試劑之廣範圍有效劑量為技術上已知。 然而，在此技術領域者所認知的，可決定其他醫藥活性試 劑之最佳有效劑量。式(I)或(II)化合物與其他醫藥活性試劑 ® 可產生加成作用，或者，在某些實施例中，協同作用。在 本發明之某些實施例中，其中另一醫藥活性試劑係投於動 物中’該式(I)或(II)化合物之有效劑量係小於另一未投藥之 醫藥活性試劑之有效量。在此案例中，不受理論侷限，— - 般相信式（I)或（II)化合物與其他醫藥活性試劑係協同作 用。在某些範例中，需要治療之病患係以一或多種其他醫 藥活性試劑治療。在某些範例中’需要治療之病患係以至 少二其他醫藥活性試劑治療。 © 在某些實施例中，其他醫藥活性試劑係選自於由抗憂 繁劑、抗焦慮劑、抗精神病試劑，或認知增強劑組成族群 之或多者。可用於與本發明化合物組合之抗憂鬱劑族群 範例包括正腎上腺素再吸收抑制劑、選擇性血清素再吸收 抑制劑（SSR^NK-i受體括抗齊卜單胺氧化酶抑制劑 (MAOs)、單贱化酶可逆抑制劑(RIMAs)、a清素與正腎 上腺素再吸收抑制劑（SNRIs)、促皮質素釋放因子(crf)抑 42 201004941 制劑、α-腎上腺文體抑制劑，以及非典型抗憂鬱劑。適當 之正腎上腺素再吸收抑制劑包括四級胺三環類，與二級胺 二ί衣類。適當之四級胺三環類與二級胺三環類包括阿米替 林（amitriptyline)氣米帕明（clomipramine)、多塞平 (doxepin)、依米帕明（imipramine)、三米帕明 (tdmipramine)、多塞爾平(d〇thiepin)、布替林(butriptyUne)、 依匹i嗓（iprindole)、洛非帕明（1〇fepramine)、諾替林 (nortriptyline)、普替林（pr〇triptyline)、阿莫沙平 (amoxapine)、地西帕明（desipramine)與瑪替林 (maprotiline)。適當之選擇性血清素再吸收抑制劑包括氟塞 汀（fluoxetine)、西托樂平（cit〇1〇pram)、愛西托樂平 (escitalopram)、氟沙明（fluv〇xamine)、帕洛塞汀(par〇xetine) 與塞它林(sertraline)。單胺氧化酶抑制劑之範例包括異唑肼 (isocarboxazid)、苯乙肼（pheneizjne)與反式苯環丙胺 (tranylcypromine)。適當之可逆單胺氧化酶抑制劑包括模氯 貝胺(moclobemide)。使用於本發明之適當血清素與正腎上 腺素再吸收抑制劑範例包括文拉法辛(veniafaxine)、奈法嗤 _ (nefazodone)、来那普倫（miinacipran)與度洛西 >、丁 (duloxetine)。適當之CRF拮抗劑包括描述於國際專利公開
案號 WO 94/13643、WO 94/13644、WO 94/13661、WO 94/13676與WO 94/13677中之化合物。適當之非典型抗憂繁 劑包括布普平(bupropion)、鋰、奈法唑酮(nefazodone)、徹 β坐酮(trazodone)與維洛沙嗓(viloxazine)。適當之NK-1受體拮 抗劑包括國際專利公開案號WO 01/77100中描述之化合物。 43 201004941 可用於與式（I)或（II)化合物結合之抗焦慮藥物包括但 不侷限於，苯並二氮雜環丁基，以及血清素1Α(5_ΗΤ1Α)協 同劑或拮抗劑，尤其是5-HT1A部分協同劑，以及促皮質素 釋放因子(CRF)拮抗劑。苯並二氮雜環丁基之適當範例包括 阿普唾藍（alprazolam)、氯氮革（chlordiazepoxide)、氯那西 平（clonazepam)、氣那西佩（chlorazepate)、二阿西平 (diazepam)、哈洛西平（halazepam)、洛拉西平（lorazepam)、 奥沙西平（oxazepam)與普西平（prazepam)。5-111^受體協同 劑或拮抗劑之適當範例包括丁螺酮（bUSpirone)、福新諾山 (flesinoxan)、吉螺嗣（gepirone)與依沙螺嗣（ipsapirone)。 可用於與式（I)或（II)化合物結合之抗精神病藥物包括 但不侷限於，脂肪性苯並噻嗪、哌嗪苯並噻嗪、丁基苯酮、 經取代之苯並醯胺，，以及硫代黃嘌呤。此類藥物之額外範例 包括但不侷限於’氯哌丁苯（haloperidol)、奥氮平 (olanzapine)、氣氮平（ci〇zapine)、瑞伯瑞酮（risperid〇ne)、 匹末脾（pimozide)、阿匹瑞。垒（aripipraz〇i)與西普席酮 (ziprasidone)。在某些範例中，該藥物為一抗痙攣劑如苯巴 比妥（phenobarbital)、苯你托（phenytoin)、普理米酮 (primidone)或卡馬西平（以作啦犯印丨狀）。 可用於與式(I)或(II)化合物結合之認知增強劑包括，但 不侷限於可調節神經傳導物質之藥物（如乙醯膽鹼脂酶或 膽鹼脂酶抑制劑、膽鹼系受體協同劑，或血清素受體拮抗 劑）、調節Α β溶解量、澱粉樣蛋白纖維形成或澱粉樣斑負荷 之藥物（如γ-分泌酶抑制劑、（3_分泌酶抑制劑、抗體療法與 44 201004941 分解酵素），以及保護神經完整性之藥物（如抗氧化劑、激酶 抑制劑、半硫胱胺酸蛋白酶(caspase)抑制劑，以及贺爾蒙）。 其他可與本發明化合物共投藥之代表性候選藥物包括，膽 驗脂酶抑制劑（如他克林(tacrine)(COGNEX®)、東尼披。坐 (donepezil)(ARICEPT ) 若非替明（rivastigmine) (EXELON®)、加藍它明（galantamine)(REMINYL®)、美翠硬 (metrifonate)、毒扁豆驗（physostigmine)，以及石山驗 (Huperzine A))、N-甲基-D-天門冬胺酸鹽(NMDA)拮抗劑與 協同劑（如右美沙芬（dextromethorphan)、米美、汀 (memantine)、地唑西平（dizocilpine)順丁烯二酸鹽 (MK-801)、氤(xenon)、理瑪斯米（remacemide)、依里普地 (eliprodil)、阿曼它汀（amantadine)、D-環絲胺酸、菲巴美 (felbamate)、依分普地（ifenprodil)、CP-101606 (Pfizer))、 地魯西明（Delucemine)，以及描述於美國專利號6,821，985 與6,635,270之化合物）、安帕激素(ampakines)(如環嗟唤、阿 尼西坦（aniracetam)、CX-516 (Ampalex®)、CX-717、 CX-516、CX-614 與 CX-691 (Cortex Pharmaceuticals, Inc. Irvine, CA)、7_氣-3-甲基-3-4-二氫-2H-1，2,4-苯並嗟二唤 S，S-二氧化物(^lZivkovicetaL，1995，J.Pharmacol.Exp. Therap., 272:300-309; Thompson et al., 1995, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92:7667-7671)、3-雙環[2,2,1]庚-5-烯-2-基 -6-氯-3,4-二氫-2H-1，2,4-苯並噻二嗪-7-磺醯胺-1，1-二氧化 物（Yamada, et al” 1993, J. Neurosc· 13:3904-3915) ; 7-氣-3- 甲基-5-乙基-1,2,4-苯並噻二嗪-8,8-二氧化物；以及描述於 45 201004941 美國專利號6,620,808與國際專利申請案號w〇 94/02475、 WO 96/38414、WO 97/36907、WO 99/51240 與 WO 99/42456之化合物），苯並二氮雜環丁基(BZD)/GABA受體 錯合物調g卩劑（如普加比(progabide)、間加濱（gengabine)、 薩普隆（zaleplon) ’以及描述於美國專利案號5,538,956、 5,260,331與5,422,355之化合物）；血清素拮抗劑（如5HT受體 調節劑、5HT1A拮抗劑或協同劑（包括但不侷限於樂寇左坦 (lecozotan) ’以及描述於美國專利案號6,465,482、 6,127,357、6,469,007 與 6,586,436 ’ 及 PCT 公開案號 WO 97/03982之化合物）’以及5-HT6拮抗劑（包括但不侷限於描 述於美國專利案號 6,727,236、6,825,212、6,995，176 與 7,041，695之化合物））；於驗(如於驗酸(niacin));蕈毒驗(如 占諾美林(xanomeline)、CDD-0102、西維美林(cevimeline)、 它力沙定（talsaclidine)、奥席布寧（oxybutin)、拓特定 (tolterodine)、普匹林(propiverine)、拓席氣化物（tropsium chloride)與達分新(darifenacin)) ; B型單胺氧化酶(MAO B) 抑制劑（如羅沙吉林(rasagiline)、塞拉吉林(selegiline)、地潘 尼（deprenyl)、拉比米（lazabemide)、沙芬那米（safinamide)、 克羅吉林(clorgyline)、帕吉林(pargyline)、N-(2_胺基乙基)-4-氣苯醯胺氯化氫，以及N-(2-胺基乙基)-5(3-氟苯基)-4-噻唑 羧醯胺氣化氫）；磷二脂酶（PDE)IV抑制劑（如羅福米拉 (roflumilast)、阿羅法林(arofylline)、西羅米拉（cilomilast)、 羅力潘（rolipram)、RO-20-1724、西歐法林(theophylline)、 丹布法林（denbufylline)、ARIFLO、ROFLUMILAST、 46 201004941 CDP-840( —種二方基乙烧）、CP80633( —種嘴咬嗣）、Rp 734〇l(Rhone-Poulenc Rorer)、丹布法林（denbufylline) (SmithKline Beecham)、阿羅法林（arofyiiine)(Almira⑴、 CP-77,059 (Pfizer)、吡啶[2,3d]吡噠嗪-5-酮（Syntex)、 EP-685479 (Bayer)、T-440 (Tanabe Seiyaku)，以及 SDZ-ISQ-844 (Novartis)); G蛋白；通道調節劑；免疫治療(如 描述於美國專利申請公開號US 2005/0197356與US 2005/0197379之化合物），抗;殿粉樣蛋白或殿粉樣蛋白降低 試劑（如巴平紐瑪（bapineuzumab)，以及描述於美國專利號 6,878,742或美國專利中請公開號US 2005/0282825或US 2005/0282826);施德丁（statins)與過氧化小體增生劑活化受 體(PPARS)調節劑(如吉福柏希(gemfibrozil)(LOPID®)、芬諾 法布（fenofibrate)(TRICOR®)、羅西里他左（rosigiitazone)順 丁烯二酸鹽（AVANDIA®)、皮歐里他左（pi〇giitazone) (Actos )、羅西里他左(rosiglitazone)(AvandiaTM)、克里法布 (clofibrate)與貝法布（bezafibrate));半胱胺酸蛋白酶抑制 劑；進階醣化終端產物之受體抑制劑(RAGE)(如胺基胍、比 多胺肌肽(pyridoxaminem carnosine)、苯二胺、OPB-9195與 替尼西坦(tenilsetam));直接或間接神經滋養試劑（如施普善 (Cerebrolysin®)、匹拉西坦（piracetam)、奥司西坦 (oxiracetam) ' AIT-082 (Emilieu, 2000, Arch. Neurol. 57:454)); β-分泌酶(BACE)抑制劑、α·分泌酶、免疫親和素、 caspase-3抑制劑、Src激酶抑制劑、組織漿素原活化劑(τρα) 活化劑、ΑΜΡΑ(α-胺基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸)調節 47 201004941 劑、M4協同劑、JNK3抑制劑、LXR協同劑、H3拮抗劑， 以及血管收縮素IV拮抗劑。其他認知增強劑包括，但不侷 限於’乙醯基-1-肉鹼、膽構膽鹼、石杉驗、DMAE (二曱基 胺基乙醇）、過長沙(Bacopa monneiri)萃取物、鼠尾草萃取 物、L-α甘油基填酸基膽驗、銀杏（Ginko biloba)與銀杏 (Ginko biloba)萃取物、長春西汀(Vinpocetine)、DHA、心 智轉變藥(nootropics)’包括苯基特平(phenyltropin)、皮卡 特平（Pikatropin)(得自 Creative Compounds, LLC，Scott City, MO)、比西匹汀(besipirdine)、里諾匹汀（linopirdine)、西波 匹汀（sibopirdine)、雌激素與雌激素化合物、艾地苯 (idebenone)、T-588 (Toyama Chemical，Japan)，以及FK960 (Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd.)。描述於美國專利號 5,219,857、4,904,658、4,624,954與4,665，183之化合物亦可 作為此述之認知增強劑。以上述一或多種機制作用之認知 增強劑亦包含於本發明範嘴中。 在某些實施例中，式(I)或(II)化合物與認知增強劑可加 成作用’在某些實施例中，為協同作用。在某些實施例中， 當認知增強劑與本發明式⑴或（11)化合物共投藥至動物 中，該有效劑量之本發明化合物或其藥學上可接受之鹽 類，係小於尚未投藥之認知增強劑之有效劑量。在某些實 施例中’當認知增強劑與式⑴或(II)化合物共投藥之動物 中，該認知增強劑之有效劑量係小於尚未投藥之本發明化 合物或其藥學上可接受鹽類之有效量。在某些實施例中， 認知增強劑與本發明式⑴或(Η)化合物係共投藥至一動物 201004941 中’其劑量小於為共投藥者之有效劑暈。在這些案例中， 不受理論限制，一般相信式(I)或(II)化合物與認知增強劑係 產生協同作用。 在某些實施例中，另一醫藥活性試劑為可用於治療阿 兹海默症或與阿茲海默症相關之症狀如失智症之藥物。可 用於治療阿茲海默症之範例試劑包括，但不侷限於，多内 匹錄（donepezil)、維伐替明（rivastigmine)、迦拉他明 镰 （galantamine)、米美他明（memantine)與他克林(tacrine)。 在某些實施例中，式(I)或(II)化合物係與另一醫藥活性 試劑單次投藥或以組成物投藥。 • 在某些實施例中’可投予包含有效劑量之式（I)或(II) - 化合物與有效劑量之另一醫藥活性試劑之組成物。 在另一實施例中，包含有效劑量之式⑴或(11)化合物之 組成物，與包含有效劑量之另一醫藥活性試劑之單獨組成 物，可共同投藥。在另一實施例中，式⑴或⑴)化合物係於 • 有效劑量之另一醫藥活性試劑投藥前或後投藥。在此實施 例中，式(I)或(II)化合物係在另一醫藥活性試劑發揮其藥效 時投藥，或者該另一醫藥活性試劑係於式⑴或(11)化合物發 揮其預防或治療效果時投藥。 因此，在某些實施例中，本發明係提供一種組成物， 包含有效劑量之本發明式⑴或(11)化合物與其醫藥上可接 受之載體。在某些實施例中，該組成物更可包含第二醫藥 活性試劑。 纟另-實施财，本發明更包含—醫藥活性試劑選 49 201004941 自於由其他抗憂鬱劑、抗焦慮劑、抗精神病試劑或認知增 強劑組成族群之一或多者。適用於本發明組成物中之抗憂 繁劑、抗焦慮劑、抗精神病試劑或認知增強劑，包括上述 提供之抗憂鬱劑、抗焦慮劑、抗精神病試劑或認知增強劑。 在另一實施例中’該醫藥上可接受之載體係適用於口 服投藥，且該組成物包含一口服藥劑形式。 在某些實施例中，式(I)或(II)化合物係與抗憂鬱藥物療 法、抗精神病藥物療法及/或抗痙攣藥物治療結合。 在某些實施例中，式(I)或(II)化合物係與一或多種選 擇性血清再吸收抑制劑（SSRIs)結合投藥（例如，氟塞汀 (fluoxetine)、西托樂平（cit〇l〇Pram)、愛西托樂平 (escitaloprara)草酸鹽、氣沙明（fluvoxamine)順丁稀二酸鹽、 帕洛塞iT (paroxetine)或塞它林(sertraline))、三環抗憂鬱劑 (如地西帕明（desipramine)、阿米替林(amitriptyline)、阿莫 西平（amoxipine)、氣米帕明（clomipramine)、多塞平 (doxepin)、依米帕明（imipramine)、諾替林(nortriptyline)、 普替林(protriptyline)、三米帕明（trimipramine)、多塞爾平 (dothiepin)、布替林(butriptyline)、依匹i^(iprindole)，或 洛非帕明（lofepramine))、胺基酮類化合物（如布普平 (bupropion));在某些實施例中，式(I)或（II)化合物係與單 胺氧化酶抑制劑（MAOI)(如苯乙肼（phenelzine)、異峻肼 (isocarboxazid)或反式苯環丙胺(tranylcypromine))、血清素 與正腎上腺素再吸收抑制劑（SNRI)(例如文拉法辛 (venlafaxine)、奈法嗤酮（nefazodone)、米那普倫 50 201004941 (milnacipran)、度洛西汀(duloxetine))、正腎上腺素再吸收 抑制劑（NRI)(例如瑞波西汀（reboxetine))、部分5-HTi a協 同劑（如丁螺酮(buspirone))、5-HT2A受體拮抗劑（例如奈法 唑酮（nefazodone))、典型抗精神病藥物或非典型抗精神病 藥物。此類抗精神病藥物包括脂肪族苯噻嗪、哌嗪苯並嗟 °秦、丁基苯酮、經取代之苯並醯胺，以及硫代黃嗓吟。此類 藥物之額外範例包括氣哌丁苯（haloperidol)、奥氮平 (olanzapine)、氯氮平（clozapine)、瑞伯瑞酮(risperid〇ne)、 匹末肼（pimozide)、阿匹瑞唾（aripiprazol)與西普席酮 (ziprasidone)。在某些範例中’該藥物為一抗痙攣劑如苯巴 比妥（phenobarbital)、苯你托（phenytoin)、普理米鋼 (primidone)或卡馬西平(carbamazepine)。在某些案例中，式 (I)或(II)化合物係與抗憂鬱藥物、抗精神藥物、抗痙攣藥物 或其組合之至少二藥物結合。 醫藥組成物 在另一觀點中，本發明係指一醫藥組成物，包含一或 多種式(I)或(II)化合物’其與醫藥上可接受之載體與賦形劑 結合。該醫藥組成物可為固體形式、半固體形式或液體形 式製劑’較佳為溶液、懸浮液、粉末、顆粒、藥錠、膝囊、 糖漿、栓劑、氣霧或經控制釋放系統。該組成物可以各種 路徑投藥，包括口服、經皮、皮下、靜脈内、肌肉内、直 腸或鼻内，較佳配製為單位投藥形式，每一劑量包含約is 約1000 mg，較佳1至600 mg之活性成分。本發明之化合物 可為自由鹼形式或酸添加鹽類，較佳為具有醫藥上可接受 51 201004941 之酸之鹽類。本發明亦包括化合物i之經單離異構物與非鏡 像異構物，或其混合物(如外消旋混合物）。製備該醫藥組成 物之原則與方法係描述於如Remington’s Pharmaceutical
Science, Mack Publishing Company, Easton (PA)= 當投藥至一動物時，式(I)或(II)化合物，以任何希望之 形式(如鹽類形式、結晶形式等），可單獨投藥或作為醫藥組 成物之一成分投樂，該組成物包含一生理上可接受之載體 或載劑。本發明之此醫藥組成物可使用標準方法製備，如 將化合物與生理上可接受之載體、賦形劑，或稀釋劑混合。 · 混•合可使用已知技術完成，可混合式⑴或(11)化合物與生理 上可接受之載體、賦形劑或稀釋劑。 所提供之醫藥組成物（即包含一或多種式(I)或(II)化合 - 物，於適當形式中，可口服投藥。此外或額外地，所提供 之醫藥组成物可以任一其他方便的路徑投藥，如非經腸胃 (如皮下、靜脈内等，藉由注入或彈丸注射等）、經由上皮或 黏膜皮膚内襯吸收(如口服、直腸、陰道與小腸黏膜等）等。 杈藥可為系統性與局部性。各種已知之傳送系統，包括如 鳴 包覆於微脂體、微顆粒'微膠囊與膠囊中，皆可使用。 才又藥之方法包括，但不侷限於，皮内、肌肉内、腹膜 内、靜脈内、皮下、鼻内、硬膜外、口服、舌下、腦内、 陰道内、經皮、直腸、藉由吸入或局部投藥，尤其是投至 耳朵、鼻子、眼晴或皮膚。在某些範例中，投藥可造成化 合物(及/或-或多種其代謝物)釋放至血流中。投 藥方法可 留待醫師決定。 52 201004941 在某二實施例中’所提供之醫藥組成物可口服投藥； 在某些實施例中，所提供之醫藥組成物可靜脈内投藥。 在某些實施例中，希望可局部投予所提供之醫藥組成 物。此可藉由如手術時局部注人、局部施加如與手術後傷 口敷藥結合、藉由注射、藉由導管、藉由栓劑或灌腸，或藉 由植人物而達成人物可為—孔狀、非孔狀或凝膠化材 料’包括薄膜如赠膠薄膜(sialastiememb_s)或纖維。 在某些實施例中，希望引入式(I)或(II)化合物至中樞神 經系統、循環系統或腸胃道，藉由任—適當之路徑，包括 心室内、膜内注射、脊椎旁注射、硬膜外注射、灌腸，以 及藉由鄰近周邊神經注射。心室内注射可藉由心室内導管 幫助，如聯結至一儲存槽，如〇mmaya儲存槽。 亦可使用肺部投藥，如藉由使用吸入器或霧化器，並 以霧化試劑配製，或經由灌注於氟碳化物中或合成之肺部 界面活性劑中。在某些實施例中，式⑴或(11)化合物可與傳 統黏著劑與賦形劑如三酸甘油酯配製為栓劑。 在某些實施例中’一或多種式(I)或(11)化合物可於載 劑中傳送’尤其是微脂體（請見Langer，Science 249:1527-1533, 1990 and Treat et al., Liposomes in the
Therapy of Infectious Disease and Cancer 317-327 and 353-365, 1989)° 在某些實施例中，一或多種式(I)或(II)化合物可以經 控制釋放系統或延遲釋放系統傳送（請見如Goodson，in Medical Applications of Controlled Release, vol. 2, pp. 53 201004941 115-138，1984)。其他經控制或延遲釋放系統係討論於 Langer，Science 249:1527-1533, 1990之回顧文獻中’皆可使 用。在某些實施例中，可使用一幫浦（Langer，Science 249:1527-1533, 1990; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201, 1987; Buchwald et al·，Surgery 88:507，1980;以及 Saudek et al·，N. Engl. J Med_ 321:574, 1989)。在另一實施 例中，可使用聚合物材料（請見Medical Applications of
Controlled Release (Langer and Wise eds., 1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance (Smolen and Ball eds., 1984); Ranger and Peppas, J. Macromol. Sci· Rev. Macromol. Chem. 2:61，1983; Levy et al., Science 228:190, 1935; During et al., Ann. Neural. 25.351，1989;以及Howard et al·, J. Neurosurg. 71:105, 1989)。 如上所述’所提供之醫藥組成物可選擇性地包含適當 量之生理上可接受之賦形劑。生理上可接受賦形劑之範例 可為液體，如水與油，包括石油、動物、蔬菜或合成來源 之油，如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油與類似物。舉 例而έ，可使用之生理上可接受賦形劑為生理食鹽水、洋 槐膠、明膠、搬粉糊、滑石、角蛋白、顆粒石夕膠、尿素與 類似物Λ外或額外地，辅助劑、穩定劑、增稠劑、潤滑 劑與增色劑皆可使用。 在某些實施例中，當投藥於動物時可使用無菌之生理 上可接又賦形劑。-般希望此生理上可接受之賦形劑在製 54 201004941 造與儲存條件下為穩定，一般可預防微生物作用造成之污 染。當式(I)或(II)化合物於靜脈内投藥時，水為特佳之赋形 劑。生理食鹽水溶液與水性葡萄醣與甘油溶液亦可使用作 為液體賦形劑’尤其是可注射溶液。適當之生理上可接受 賊形劑亦包括澱粉、葡萄醋、乳膽、嚴糖、明膠、麥芽、 米、麵粉、石灰、矽膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑 石、氣化鈉、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇與類似 • ⑯。所提供之醫藥組成物’若希望的話，亦可包含次要量 之濕潤劑或乳化劑，或pH緩衝劑。 液體載體可用於製備溶液、懸浮液、乳液、糖漿與醜 ‘ ^ °式⑴或(11)化合物可溶於或懸浮於醫藥上可接受之液體 • 魏中，如水、有機溶劑，或二者之混合物，或醫藥上可 - 帛受之油類或脂肪。此液體裁體可包含其他適當之醫藥添 加物，包括溶解劑、乳化劑、緩衝液、防腐劑、甜味劑: 香味劑、懸洋劑、增稠劑、色素、黏度調節劑、穩定劑或 • 渗透調節劑。用於口服與非經腸胃投藥之液體載體適當範 例包括水(特狀含有上述添加物，如纖維素添加物，包括 羧基甲基纖維素納溶液）、醇類（包括一元醇與多元醇，如二 醇類），及其衍生物，與油類(如片段化椰子油與花生油）。 就非經腸胃投藥而言，該載體亦可為油性醋類，如油酸乙 自旨與肉莖謹酸異丙醋。無菌液體載體為用於非經腸胃投藥 之無菌液體形式組成物。用於加I组成物，該液體載體可 為齒化碳氫化合物’或其他醫藥上可接受之推進劑。 所提供之醫藥組成物可採用溶液、懸浮液、乳液、藥 55 201004941 錠、藥片、藥丸、膠囊、含液體之膠囊、粉末、遲緩釋放 配方、栓劑、乳液、氣霧、喷劑、懸浮劑，或其他任一適 用之形式。在某些實施例中，係提供膠囊形式之醫藥組成 物。適當之生理上可接受賦形劑之範例係描述於 Remington^ Pharmaceutical Sciences 1447-1676 (Alfonso R.
Gennaro, ed.，19th ed. 1995)。 在某些實施例中，式(I)或(II)化合物(於適當形式中）係 依據一般流程配製為適用於口服投藥至人類之組成物。用 於口服傳送之組成物可為藥錠、菱形錠、口内錠形式、含 零 片、水性或油性懸浮抑或溶液、顆粒、粉末、乳液、膠囊、 糖漿或酏劑，舉例而言。口服投藥組成物可含有一或多種 試劑，如甜味劑，如果醣、阿斯巴甜或糖精；香味劑如薄 荷、冬青油或櫻桃；增色劑；以及防腐劑，以提供藥學上 - 使人愉悅之製劑。就粉末而言，該載體可為微細分散之固 體，其可與微細分散之化合物或該化合物之藥學上可接受 鹽類混合。就藥錠而言，該化合物或該化合物之藥學上可 接受鹽類係與一載體混合，其具有必須之適當比例壓 〇 性，並可壓製為希望之形狀與尺寸。該粉末與藥錠可含有 至多約99%之該化合物或該化合物之藥學上可接受鹽類。 膠囊可含有-或多種式⑴或(11)化合物與惰性填充物 及/或稀釋劑之混合物’該稀釋劑如醫藥上可接受之微於咖 玉米、馬鈴薯賴薯_)、絲、人玉甘味劑、粉末⑽ 維素(如結晶髮與微結晶纖維素）、麵粉、明膠、樹膠等 藥鍵配方可以-般壓縮、濕式膠囊化或乾式顆粒化法 56 201004941 製造，並使用醫藥上可接受之稀釋劑、黏著劑、潤滑劑、 分解劑、表面修飾劑（包括界面活性劑）、懸浮或穩定試劑（包 括’但不侷限於，硬脂酸鎂、硬脂酸、月桂基硫酸鈉、滑 石、蔗糖、乳醣、糊精、澱粉、明膠、纖維素、甲基纖維 素、微結晶纖維素、羧基甲基纖維素鈉、羧基甲基纖維素 鈣、聚乙烯基吼咯烷、海藻酸、阿拉柏樹膠、黃原膠、檸 檬酸鈉、錯合矽酸鹽、碳酸鈣、甘胺酸、蔗糖、山梨糖醇、 鱗酸二#5、硫酸辦、乳醣、高嶺土、甘露糖醇、氣化鈉、 低熔點犧，以及離子交換樹脂）。表面修飾劑包括非離子性 與陰離子性表面修飾劑。表面修_劑之代表性範例包括， 但不侷限於，伯絡沙姆(poloxamer) 188、苯札氣錄、硬脂 酸弼、十六烧硬脂醇(cetostearl alcohol)、十六烧聚乙二醇 (cetomacrogol)乳化蝶、山梨糖醋、膠體二氧化;ε夕、碟酸鹽、 十二硫酸鈉、矽酸鋁鎂，以及三乙醇胺。 此外，若使用藥疑或藥片形式’所提供之醫藥組成物 可經塗覆’以延遲在腸胃道中之分解與吸收，因而可提供 一延遲作用，在一段長時間内。其内包覆一滲透活性驅動 化合物之選擇性可通透薄膜係，亦適用於口服投藥。在後 者平台中，環繞於穆'囊之流體可被該驅動化合物吸收，其 會膨脹以取代該試劑或試劑組成物，經由一孔洞。這些傳 送平台可提供實質上零級之傳送圖，相對於立即釋放配方 之尖銳圖。時間延遲之材料，如單硬脂酸甘油酯，或硬脂 酸甘油酯，亦可使用。口服組成物可包括標準賦形劑，如 山梨糖醇、乳醣、澱粉、硬脂酸鎂、澱粉鈉、纖維素與碳 57 201004941 酸鎂。在某些實施例中，該賦形劑為醫藥級。 在某些實施例中，一或多種式⑴或(11)化合物(於適當 形式中）可配製為靜脈内投藥形式。一般而言，用於靜脈内 投藥之組成物包含無菌等張緩衝溶液。若有需要，該組成 物亦可包括一溶解試劑。用於靜脈内投藥之組成物可選擇 性地包括一局部麻醉劑，如利諾卡因（lignocaine)，以於注 射位置減輕疼痛。一般而言，該成分係單獨供應，或與單 位藥劑形式混合提供，如，為冷凍乾燥粉末，或不含水之 濃縮物，於密封容器中，如安瓿或氣泡罩，其上標示有活 性試劑量。若式(I)或(II)化合物藉由注入投藥，其可以含有 無菌醫藥級純水或生理食鹽水之點滴瓶注入。若式(J)或(π) 化合物以注射投藥，便可提供用於注射之無菌水或生理食 鹽水安瓿’使得該成分可在投藥前混合。 在某些實施例中，一或多種式⑴或(II)化合物（於適當 形式中）可經皮投藥，經由使用經皮貼片。經皮投藥包括通 過體表與身體通道内概如上皮與黏膜組織投藥。此投藥可 使用乳液、乳霜、泡沫、貼片、懸浮液、溶液與栓劑（如直 腸或陰道）。 經皮投藥可經由使用含有一或多種式⑴或(π)化合物 (於適當形式中）’以及一對於該化合物或其藥學上可接受之 鹽類呈惰性之經皮貼片投藥，其對於皮膚為非毒性並可 經由皮膚傳送用於系統性吸收之試劑至血流中。該載體可 為任一形式，如乳霜或油膏、藥膏、凝膠或密閉裝置。該 乳霜或油膏可為黏性液體或半固體性乳化物，不論是水包 58 201004941 油或油包水形式。亦可使用包含吸收性粉末，分散於含有 活性成分之石油或親水性石油中之藥膏。多種密閉式裝置 可用於釋放該化合物或其藥學上可接受之鹽類至血流中， 如覆蓋於儲存槽上之半通透薄膜，該槽含有式⑴或(11)化合 物’具有或不具一載體，或含有該活性成分之基質。 一或多種式⑴或(η)化合物(於適當形式中）可直腸投藥 或陰道投藥’以一般栓劑形式。栓劑製劑可以傳統材料製 備’包括可可油、具有或不具有蠟添加，以改變栓劑之熔 點’以及甘油。水溶性栓劑基底，如各種分子量之聚乙二 醇，亦可使用。 一或多種式(I)或(II)化合物(於適當形式中）可以經控制 釋放或延遲釋放裝置投藥，其為技術上已知。此藥劑形式 可用於提供一或多種活性成分之經控制_或延遲釋放，使用 如氫化丙基甲基纖維素、其他聚合物基質、凝膠、可通透 薄膜、滲透系統、多層塗覆物、微顆粒、微脂體、微球體， 或其組合物，以提供希望之釋放情況，於各種比例下。適 备之經控制-或延遲-釋放配方為熟習此技術領域者所知，包 括於此描述者，可快速選擇以用於本發明活性成分中。因 此，本發明包含單一單位藥劑形式，適用於口服投藥，如， 但不侷限於，藥錠、膠囊、凝膠與易呑藥錠，其適用於經 控制-或延遲_釋放。 在某些實施例中，該經控制_或延遲_釋放組成物包含一 最小量之式(I)或(II)化合物，以治療或預防一或多種與(^菸 驗乙醯膽較體活性相_之雜、疾病或症狀。經控制-或 59 201004941 延遲-釋放組成物之優點包括藥物之活性延長、投藥頻率降 低，以及接受治療之動物之順從性增加。此外，經控制_或 延遲-釋放組成物較佳可影響開始作用時間，或其他特徵如 該化合物或其藥學上可接受鹽類之血液中含量，因此可降 低副作用之發生率。
經控制-或延遲-釋放組成物一開始可釋放特定量之式 (I)或(II)化合物，該量可適當產生希望之治療或預防效果， 並逐漸與持續地釋放另一量之該化合物，以維持此療效或 預防效果，經一段長時間後。為了於體内維持固定量之該 化合物，該化合物可自藥劑形式中釋放出，以可置換經代 謝與排出體外之化合物量之速率。經控制_或延遲-釋放之活 性成分可由多種條件刺激，包括，但不侷限於，pH之變化、 溫度之變化、料之濃度或謂得性、水之濃度或可獲得 性’或其他生理條件或化合物。
在某些實施例中，所提供之醫藥組成物可傳送一哀 之式⑴或(11)化合物，其可有效治療—❹種與α7终驗乙 膽驗受體活化（或失活)㈣之雜、疾錢錄。依㈣ 明，可選擇性使用體外或體内試驗，崎助辨識出最仓 量範圍。所㈣之Μ㈣取聽㈣_、症狀、^ 療症狀之嚴重度’以及各種相關於待治療個體之生驾 素，皆可依據照護醫師之判斷蚊。可於多種不同^ 間隔投以相等劑量，包括但不侷限於，約每2小時、 小時、約每8小時、約每12小時、約每24小時、約每36 ^ 約每48小時、約每72小時、約每週、約每二週、約每^ 60 201004941 約每月，以及約每二個月。完整療程之投藥次數與頻率， 係依據照護醫師之判斷決定。於此描述之有效劑量一般為 投藥之總劑量；亦即，若投以大於一種之式⑴或（π)化合 物，該有效劑量係對應於投藥之總劑量。 於此所使用之式（I)或（II)化合物之有效劑量一般範圍 為約0.001 mg/kg至約600 mg/kg體重每日，在某些實施例 中，約1 mg/kg至約600 mg/kg體重每曰，在另一實施例中， 約10 mg/kg至約400 mg/kg體重每日，在另一實施例中，約 10 mg/kg至約2〇0 mg/kg體重每曰，在另一實施例中，約1〇 mg/kg至約100 mg/kg體重每曰’在另一實施例中，約1 mg/kg 至約10 mg/kg體重每曰，在另一實施例中，約〇 〇〇1 mg/kg 至約100 mg/kg體重每曰，在另一實施例中，約〇 〇〇i mg/kg 至約10 mg/kg體重每曰，在另一實施例中，約oooi mg/kg 至約1 mg/kg體重每曰。 在某些實施例中’所提供之醫藥組成物為單位藥劑形 式，如為藥錠、膠囊、粉末、溶液、懸浮液、乳液、顆粒 或栓劑。在此形式中’該組成物係微細分散於單位劑量中， 其含有適當量之活性成分；該單位劑量形式可為經包裝之 組成物’如經包裝粉末、小瓶、安瓿、預填充注射器或含 有液體之藥包。單位藥劑形式可為如膠囊或藥旋本身，或 可為適當量之此類化合物包裝形式。此單位藥劑形式可包 含如約0.01 mg/kg至約250 mg/kg’且可以單—劑量或以 二或多次劑量提供。各種劑量皆可’取決於待治療之病患 之物種、體重與症狀，以及病患對於該藥物之個別反應f 61 201004941 在某些實施例中 mg。在另一實施例中 mg ;在另一實施例中 mg ;在另一實施例中 mg ;在另一實施例中 mg ;在另一實施例中 mg ;在另一實施例中 mg ;在另一實施例中， 以及在另一實施例中
該單位藥劑形式為約〇.〇1至約1〇〇〇 ，該單位藥劑形式為約0.01至約500 ，該單位藥劑形式為約0.01至約250 ，該單位藥劑形式為約0.01至約100 ，該單位藥劑形式為約0.01至約50 ，該單位藥劑形式為約0.01至約25 ，該單位藥劑形式為約0.01至約10 該單位藥劑形式為約0.01至約5 mg ; ，該單位藥劑形式為約0.01至約10 mg。 式（I)或(II)化合物可在用於人體之前，經體外或體内試 驗希望之治療或預防活性。動物模式系統可用於呈現安全 性與藥效評估。 合成與製備
式⑴或(II)化合物或其前驅物，可經由數種合成路徑製 備，其顯示於下流程圖1-5，其中R”包含式I中R”之定義， 或結合至式II之吡唑片段上之氟原子： a)流程圖1
Br 又
CI + H2N-q — R-(Y)m
Br、 叉
〇 mi XnAN-°'^iY)m H 依據流程圖1，ω-i化烷醯基氯1(於此範例為CO-溴烷醯 基氣）係與適當之雜環胺2反應，於溶劑如但不侷限於二氯 甲烷、二甲基曱醯胺、二曱基乙醯胺、四氫呋喃、乙酸乙 62 201004941 酯與類似溶劑，或其混合物中，於驗如但不侷限於三乙基 胺、Hunig’s鹼(二異丙基乙基胺）’或無機鹼如碳酸釺存在 下，得耦合之醯胺產物3，其可經或不經單離與純化。之後 醯胺3係於適當溶劑中，如但不侷限於，二氣曱烧、二甲基 甲醯胺，或二甲基乙醯胺中，與胺X反應，其可或不過量， 在另一驗如三乙基胺或Hunig’s驗之存在或不存在下，得主 要式(I)或(II)化合物。 b)流程圖2
Br>
X OH h HiN'v(Y)n
Br、 X ----- 胺
,CKR (V)m
依據流程圖2 ’ ω-_化烧基酸係經適當活化，使用一試 劑如但不侷限於，1，Γ-羰基二咪唑，於溶劑如二氣甲炫、 二甲基甲醯胺，或其混合物中，與適當之雜環胺反應，以 獲得中間物ω-齒化烧基酸醯胺3，其可經或不經單離與純 化。醯胺3之後係於適當溶劑，如但不偈限於二氣甲烷、二 甲基曱醯胺，或二曱基乙酿胺中，與胺X反應，其可或不過 量，在另一驗如三乙基胺或Hunig’s驗之存在或不存在下， 得主要式(I)或(II)化合物。 c)流程圖3 、丁人 I R、(Y)m 〇 (RB)i χ、τ 人 oh + h2n/q'r 肩 m 父=胺 5 2 63 201004941 依據流程圖3，ω-胺基烷基酸係經適當活化，使用試劑 如，但不侷限於，1，1，_羰基二咪唑，於溶劑如二氣甲烷、 二甲基曱醯胺，或其混合物中，並與適當之雜環胺反應， 得主要式(I)或(II)化合物。 d)流程圖4
x =胺 5
nh2
Br，Q、(Re)j — 6 依據流程圖4 ’ ω-胺基烷基酸5係經適當活化，使用試 劑如’但不侷限於，丨，丨，_幾基二咪唑，於溶劑如二氣甲烷、 一甲基甲酿胺，或其混合物中，並與適當之漠雜環胺反應， 得式7溴雜環醯胺，其之後更於交聯耦合條件下反應，如 Suzuki條件，得主要式(I)或(II)化合物。 e)流程圖5顯示鏈經取代酸5,其為式⑴或(π)化合物之前驅 物’之一可能合成路徑。
5 依據流程圖5，經烷基_取代之丙二酸二酯係經鹼處 理，如但不侷限於氫化鈉，於溶劑如四氫呋喃或二曱基甲 醯胺中，並與〇1，〇)-二_化烷反應。因此所獲得之該經取代 丙二酸二酯係經水解與單脫羧基化，藉由使用強酸如氫溴 酸。之後進行酯化反應，如使用甲醇與催化量之酸處理。① 64 201004941 鹵素之取代可藉由使用適當之胺，於溶劑如曱苯中加熱進 行’但不侷限於此溶液。最後’以鹼性水溶液水解該酯類， 得式5中間物，其可如上所述活化，得式(I)或(η)化合物。 該式⑴或(II)化合物’或其光學異構物或非對映異構 物，可依據已知流程純化或單離，包括但不侷限於具有不 對稱基質之層析法，以及分液結晶法。 範例 實驗流程-化合物之合成 一般 除非另有指出’所有核磁共振光譜皆使用Varian
Mercury Plus 400 MHz光譜儀紀錄，其配有pFG ATB
Broadband探針。 HPLC-MS分析係使用Waters 2795分離模組進行，裝配 有 Waters Micromass ZQ (ES ionisation)與 Waters PDA 2996，使用 Waters XTerra MS C18，3·5μιη 2.1x50mm管柱。 當‘甲酵梯度’於範例中指出時，係使用Gemini-NX 3u C18 110A 50x2.0 mm管柱。 梯度係使用0.1%甲酸/水與0.1%甲酸/乙腈，具有梯度 5/95至95/5 ’流速為1 mL/min ;或0.1%甲酸/水與〇.1〇/0甲酸/ 甲醇，具有梯度5/95至95/5,流速為0.8 mL/min (‘曱醇梯 度），於範例中指出之執行時間中。 製備級HLPC係使用Waters 2767系統，具有雙梯度模組
Waters 2525 幫浦’並耗合至 Waters Micromass ZQ (ES)，或 Waters 2487 DAD，使用 Supelco Discovery HS C18 5.Ομπι 65 201004941 10x21.2mm管柱。 後配有 製備級不對稱HLPC係使用Waters 2767系統’ & Chiralcel OD-H, 2x25 cm。梯度沖提液係由10〇/〇肀醉 8/2n-丙醇，於己烷/n_丙醇中製備。 除非另有指出，所有管柱層析法係依據下列方法進 行，於Still，C.; J. Org Chem 43, 2923 (1978)中所述。所有 TLC分析係於石夕膠上進行(Merck 60 F254)，點由254 nm UV 照射、KM11O4或茚三酮染色顯示。
s k及陣列合成時，加熱係於Buchi Syncore®系統中進行。 所有微波反應係於CEM Discover供箱中進行。 實驗流程中所使用之縮寫 AcOEt 乙基乙醋 DCM 二氣甲烷 DCE 1，2-二氣乙烷 DMEA n，n-二甲基乙基胺 DMF n，n-二甲基甲醯胺 DMSO, dmso —甲基硬 DAM N，N-二甲基乙醯胺 sex 強離子交換劑 TEA 三乙基胺 TFA 三氟醋酸 THF 四氫呋喃 TLC 薄層層析法 LC-MS 液相層析法-質譜法 HPLC 高效能液相層析法 3·胺基-5-芳基/雜芳基。比唑之一般合成 使用於範例中之3_胺基蝴/雜芳基^坐係
由商業 66 201004941
上購得’或使用下流程合成： Λ 1 Α1 或 A1bis ϊ --- Ar^l CN λΛ B1 Ψ -- ΑγΛ^ CN 芳基/雜芳基β-酮腈之一般合成(Al):
參
J CH3CN Αγ ? NaH,f·^
1 CN 芳基或雜芳基甲基羧酸酯係為商業上可購得，或可依 據下列標準流程合成：芳基或雜芳基羧酸(32 mm〇i)係溶解 於MeOH (40 mL)中’加入硫酸（1 mL)。混合物回流至隔日， 之後溶劑減壓揮發；粗產物溶於DCM中，並以飽和NaHC03 水溶液清洗。有機層係經除水，並減壓揮發，粗產物直接 使用不需進一步純化。 务基或雜芳基甲基叛酸鹽(6.5 mmol)之無水甲苯(6 mL) 溶液中’於A下小心加入NaH(50-60%分散於礦物油中，624 mg ’ 13 mmol)。混合物於80°C加熱，之後滴加入無水 CH3CN(1.6mL，30.8mmol)。反應加熱18小時，產物自反應 混合物中沈澱出，為Na鹽形式。 之後反應冷卻至室溫，形成之固體經過濾，之後溶解 於水中。之後溶液以2 N HC1溶液酸化，並於pH 2-6(取決於 芳基/雜芳基系統之環取代)下，產物沈澱出並過濾。若無沈 澱產生，該產物則以DCM萃取。 67 201004941 經檢查後，產物一般直接使用於下一步驟不 步純化。—般產率介於40至80%間。 芳基/雜芳基卜_腈之-般合成流程(路徑A1 bis): 叉 ch3cn 或 rch2cn BuLi,甲苯
CN
HR 芳基-或雜芳基-羧酸甲酯係為商業上可購得或經棹準 流程合成，描述於一般流程A1中。 T, 在無水烷腈之甲苯溶液中（1 mm〇1/mL，5當量），於氮冬 下冷卻至-78°c，係滴加入!!_丁基鋰之n-己烷溶液（丨6 N 當量）。混合物於-78X：攪拌20分鐘，之後加入芳基或雜芳兴 甲基羧酸酯之曱苯溶液(0.75 mmol/mL，1當量），反應到達^
溫。待反應完成後，經約20分鐘，混合物冷卻至〇。匚，並力 入11(：12 1^至阳2。有機相移出，以他28〇4除水，並減壓濃 縮，得如標題產物’其可直接使用不需進一步純化。 芳基胺基吡唑之一般合成流程(路徑A2):
H,R
在β-酮腈(7.5 mmoL)之絕對EtOH (15 mL)溶液中，加入 單水合肼(0.44 mL，9.0 mmol)，反應回流加熱18小時。反應 混合物冷卻至室溫’溶劑減壓揮發。殘餘物溶解於DCM中， 並以水清洗。 有機相減壓濃縮，得粗產物，其之後以Si〇2管柱純化， 或自Et20中沈澱出。產率一般介於65至90%。 經基-芳基-或經基_雜芳基-叛酸轉換為甲醋—般流程 68 201004941 4-羥基-苯甲酸（一般為24·〇 mmol)，係溶於MeOH(50 mL)中，並加入硫酸（1 mL/g受質）。混合物回流至隔日，之 後溶劑減壓揮發；粗產物溶於DCM中，並以飽和NaHC03 清洗至呈鹼性pH。有機相係經除水，並減壓揮發，產物直 接使用不需進一步純化。產率介於80至90%。 羥基-芳基_或羥基-雜芳基-羧酸甲酯轉換為F2CHO-芳基-或 雜芳基羧酸甲酯-一般流程 在N2環境下，4-羥基-苯甲酸甲酯或乙酯（1.0當量），以 及氣化二氟醋酸鈉（1.2當量）係溶解於DMF(20-25 mL)中，於 二頸圓底瓶中；加入碳酸鉀（1.2當量），混合物於125°C加 熱，直至起始物質完全轉換，以LC-MS觀察。之後混合物 以水稀釋並以DCM萃取；有機相係經除水，並減壓移除， 粗產物經Si管柱純化，得產物（產率為20至70%)。 下表1係報導產率與分析數據，得自一系列F2CHO-芳基-或 FsCHO-雜芳基羧酸甲酯之製備，依據上述一般流程 表1 起始材料 甲酯-OH 曱酯-OCHF2 3-氟-4-羥基-笨 甲酸 C8H7FO3 庠率=85% Ή NMR (DMSO-d6) δ 3.78 (3Η, s), 7.00-7.05 (1H, m), 7.60-7.65 (2H, m) C9H7F3O3 糞率=66% Ή NMR (DMSO-d6) δ 3.78 (3H, s), 6.24 (1H, m), 7.61 (1H, m), 7.64 (lH,m), 10.89 (1H, bs) 二氟-4-經 基-苯曱酸 CgH6F2〇3 痒率=85% H NMR (DMSO-d6) δ 3.79 (s, 3H, s), 6.53 (2H, d, J=10.8 Hz), 11.13 (1H, s) C9H6F4O3 雇率=34% Ή NMR (DMSO-d6) δ 3.86 (3H, s), 7.18-7.24 (2H, m), 7.42 (1H, t, J=72.4 Hz). 3,5-二氣-4-經 基-苯曱酸 商業上可獲得 C9H6Cl2F2〇3 產率=74% Ή NMR (DMSO-d6) δ 3.31 (3H, s), 7.22 (1H, t, J=71.6 Hz), 8.05 (2H, s). 69 201004941 起始材料 甲酯-OH 甲酯-OCHF2 3-氣-4-羥基-苯 甲酸 商業上可獲得 C9H7ClF2〇3 庠率=85% Ή NMR (DMSO-d6) δ 3.85 (3H, s), 7.39 (1H, t, J=72.4 Hz), 7.50 (1H, t, J=8.4 Hz), 7.82-7.89 (2H, m). 4-羥基-3-甲氧 基-笨甲酸 商業上可獲得 C10H10F2O4 聋率=85% Ή NMR (DMSO-d6) 3.84 (3H, s), 3.87 (3H, s); 7.22 (1H, t, J=73.6 Hz), 7.29 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.57-7.60 (2H, m). 4-羥基-2-曱基- 苯曱酸 C9H10O3 瘅率=95% H NMR (DMSO-d6) 2.43 (3H, br s), 3.72 (3H, s); 6.61-6.64 (2H, m); 7.71-7.73 (1H, m), 10.10 (1H, s). C10H10F2O3 摩率=85% Ή NMR (DMSO-d6) 2.52 (3H, br s), 3.80 (3H, s); 7.07-7.13 (2H, m); 7.34 (1H, t, J=73.6 Hz), 7.89 (1H, d, J=8.8 Hz). 3-咪唑[l，2-a]°比啶-6-基-3-氧基-丙腈 產物係由咪唑[l，2-a]吡啶-6-羧酸曱酯獲得，依據一般 — 流程A1 : . 產率39% * C10H7N3O 質量（計算值）[185];(觀測值）[M+H+]=186 [M-H]=184 LC Rt=0.23, 100% (3分鐘法） ❿ 'H-NMR: (dmso-d6): 4.72 (2H,s), 7.61-7.65 (2H, m), 7.70 (1H, m), 8.07 (1H，s)，9.40 (s，1H)。 5-咪唑[l，2-a]吡啶-6-基-1H-吡唑-3-基胺 如標題化合物係依據一般流程A2合成，起始自3-咪唑 [l，2-a]°比啶-6-基-3-氧基-丙腈： 產率：84% C10H9N5質量（計算值）[199];(觀測值）[M+1]= 2〇〇 LCMS，（5分鐘法，rt=0.21 分鐘） 70 201004941 NMR (*H, 400MHz, MeOH-d4) 3,34 (s, 2H), 5,90 (br s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,63 (br s, 1H), 7j86 (s, 1H), 8,73 (s, 1H) 氣化肉桂腈合成(路徑Bl)
CN POCI3 (2备量，相對於芳基/雜芳基苯乙闕）係滴加至4 莫耳當量之無水DMF中’其冷卻至叱，以使溫度不會超過 l〇t之速率加入。苯乙酮(1當量)之後滴加入，反應到達室溫。 反應之後繼續攪拌30分鐘，之後加入〇4 mm〇1之羥基 胺氣化氫。之後反應加熱至5〇它，加熱移除後，部分地加 入4當量之羥基胺氣化氫(該速率可使溫度不超過12〇。〇。該 反應之後攪拌至混合物溫度自動降至25它。之後加入水 (100 mL) ’混合物以乙醚萃取。有機相以Na2S〇4除水，並 減壓濃縮。粗產物用於下一步驟不需進一步純化。 芳基胺基"比唑之合成(路徑B2)
Ar^S " X^nh2
CN 氣化肉桂腈（0·5 mmol/mL，1當量）之絕對EtOH溶液 中’加入2當量之單水合肼，反應回流加熱4小時。反應混 合物冷卻至室溫，溶劑減壓揮發。殘餘物以Et2〇研磨，回 收如標題之化合物，其一般可直接使用不需進一步純化。 5-(2-三氟曱基-苯基)-2H-n比嗤-3-基胺 a) 3-氧基-3-(2-三氟甲基-苯基)_丙腈 產物係依據胺基》比唾合成之一般流程(路徑A1)製備， 71 201004941 起始自2-三氟曱基_苯甲酸甲醋αι g，14〇臟乂 1〇當 量）。粗產物自HC1中沈澱出，得如標題產物，為黃色固體 (2_8 g，產率：94%)。
C10H6F3NO !H-NMR (CD3OD): 4.90 (2H, br s); 7.52-7.86 (4H, m)= b) 5-(2-二氣甲基-苯基)_2H_n比〇坐_3_基胺 產物係依據胺基<>比唑合成之一般流程（路徑A2)製備。 粗產物經Si管柱純化（沖提液：DCM)並乾燥，得如標題產物 (0.6 g，20%產率）。 參 5-(2,6-二甲基·笨基)_2H_吡唑_3基胺 a) 3-(2,6-二甲基·苯基)_3_氧基_丙腈 產物係依據胺基吡唑合成之一般流程（路徑Al)製備， 將該混合物回流加熱至隔日，之後於110 °C加熱2小時。粗 ' 產物係以DCM萃取，並直接使用於下一步驟，不需進一步 · 純化(2.2 g，產率：76%)。 , b) 5-(2,6-一甲基-笨基)-2Η-β比0坐-3-基胺 產物係依據胺基吡唑合成之一般流程（路徑Α2)製備。 參 粗產物經si管柱純化(沖提液：DCM)，並以水清洗萃取並 乾燥，得如標題產物（0·25 g，產率1〇%)。 、, C11H13N3 ^-NMR (CD3OD): 2.09-2.23 (6H, m); 7.04-7.12 λ 7-18-7.26 (2H，m)。 ，_ 5-(2-氣-4-氟-苯基)比唑-3-基胺 a) 3-(2-氯-4-氟-苯基)_3_氧基_丙腈 72 201004941 產物係依據胺基吡唑合成之〜般流程(路徑Al)製備， 起始自2-氯-4-氟-苯甲酸甲酯（0.7 g，3 7 mm〇1,丨〇當量）。粗 產物以DCM萃取，並直接使用於下一步驟，不需進一步純 化(0.4 g，產率：60%)。 C9H5C1FN0 b) 5-(2-氯-4-氟-苯基)-2Η-β比唾-3-基胺 產物係依據胺基11比唑合成之一般流程（路徑Α2)製備。 粗產物溶於DCM中’以飽和NaHC〇3清洗、萃取並乾燥，得 如標題產物(0.12 g，產率26%)。 c9h7cifn3 丨H-NMR (dmso-d6): 7.03-7.53 (4H，m)。 5_(5-苐二-丁基_π塞吩-2-基)-2H-°比《•坐-3-基胺 &)3-(5-第三-丁基-噻吩_2_基)_3_氧基_丙腈 產物係依據胺基吡唑合成之一般流程（路徑Al)製備， 起始自5-第三丁基-噻吩_2_羧酸曱酯（3 〇 g, 15 〇 工〇 當量）。粗產物經DCM萃取，並直接使用於下一步驟，不需 進一步純化(2.7 g，產率：86%)。 b) 5_(5-第三丁基-喧吩_2_基pH-"比唑-3-基胺 產物係依據胺基β比唾合成之一般流程（路經Α2)製備。 粗產物係以水清洗並沈澱出，得如標題產物（27 g，產 91%)。 ’
chH15N3S 質量(計算值）[221];(觀測值）[m+H+] =222。 73 201004941 'H-NMR (dmso-d6)： 1.26-1.29 (9H, m); 4.87 (2H, br s); 5.47 (1H, br s); 6.66-6.79 (1H, m)； 6.97-7.02 (1H, m) 5-(3-氯-2-曱基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺 a) 2-乙基-苯曱酸曱酉旨 2-乙基-苯甲酸(3.0 g, 17.6 mmol)係溶解於MeOH (20 mL)中，並加入硫酸（1 mL)。混合物加熱回流至隔日，之後 溶劑減壓揮發；粗產物溶解於DCM中，並以飽和Na2C03至 鹼性pH值。有機相係經除水，並減壓揮發，產物(3.1 g,產 率96%)係直接使用不需進一步純化。 c9h9cio2 !H-NMR (dmso-d6)： 2.48 (3H, br s); 3.82 (3H, s); 7.31 (1H, t, J=7.6 Hz); 7.63-7.67 (2H, m)。 b) 3-(3-氣-2-甲基-苯基)-3-氧基-丙猜 產物係依據胺基吡唑合成之一般流程（路徑A1)製備， 起始自3-氣-2-甲基-苯甲酸甲醋（3.1 g，16.8 mmol，1.0當 量）。粗產物自水中沈殿出’並用於下一步驟不需進一步純 化(2.4 g，產率：74%)。
C10H8C1NO *H-NMR (dmso-d6)： 2.31 (3H, br s); 4.64 (2H, br s); 7.27-7.36 (2H，m); 7.54-7.77 (1H, m)。 c) 5-(3-氣-2-甲基-苯基)-2H_〇比〇坐-3-基胺 產物係依據胺基吡唑合成之一般流程(路徑A2)製備。 粗產物經Si〇2管柱純化(20 g) ’以沖提梯度1〇〇% EtOAc至 EtOAc-MeOH 80:20。得如標題產物（1 3 g，產率 5〇%)。 201004941 C10H10C1N3 質量(計算值）[207];(觀測值）[M+H+] =208。 LC Rt = 1.96分鐘，85% (10分鐘法） ^-NMR (CDC13)： 2.41 (3H, s); 5.74 (1H, s); 7.16 (1H, t, J=8.0 Hz); 7.20-7.26 (1H, m); 7.38-7.40 (1H, m)。 5-(2-乙基-苯基)-2H-吡唑-3-基-胺 a) 2-乙基-苯甲酸甲酯 2-乙基-苯曱酸(3.0 g, 20.0 mmol)係溶於MeOH (20 mL) 中，並加入催化量之硫酸（1 mL)。混合物回流加熱至隔曰， 溶劑減壓揮發；粗產物溶於DCM中，並以飽和Na2C03清洗 至pH值呈鹼性。有機相除水，並減壓揮發，產物(2.9 g，產 率88%)直接使用不需進一步純化。
Ci〇Hi2〇2 !H-NMR (dmso-d6): 1.12 (3H, t, J=7.2 Hz); 2.86 (2H, q, J=7.2 Hz); 3.81 (3H, s); 7.27-7.34 (2H, m); 7.46-7.51 (1H, m); 7.73-7.75 (1H，m)。 b) 3-(2-乙基-苯基)-3-氧基-丙猜 產物係依據胺基吡唑合成之一般流程（路徑A1)製備， 起始自2-乙基-苯曱基曱酯（2.9 g，17.6 mmol, 1.0當量）。粗產 物以DCM萃取，為黃色油狀物，並用於下一步驟不需進一 步純化(2.8 g,產率：92%)。
CuHnNO ^-NMR (dmso-d6): 1.10-1.18 (3H, m); 2.78 (2H, q, J=7.2 Hz); 4.67 (1H, s); 7.23-7.53 (3H, m); 7·73-7·78 (1H, m)。 75 201004941 C) 5-(2-乙基-苯基)_2H-吡唑_3_基·胺 產物係依據胺基-tb哇合成之—般流程(路徑A2)製備。 粗產物經狐錄⑽_化，财沖提為丨嶋扮㈣至 EtOAc-MeOH 80:20。得如標題產物（1 2 g，產率4〇%)。 C11H13N3 質量(計算值）[187] ·，（觀測值）[M+H+] =188。 LC Rt = 1.58分鐘，90°/。（1〇分鐘法） H-NMR (CDC13): 1.15 (3H, t, J=7.6 Hz); 2.71 (2H, q, J=7.6
Hz); 5.72 (1H，s); 7.20-7.26 (1H, m); 7.29-7.35 (3H, m)。 5-(4-甲氧基-苯基)_4_甲基_2jj_n比唾基胺 勾3-(4-甲氧基_苯基)_2_曱基_3_氧基_丙腈 產物係依據胺基吡唑合成之一般流程（路徑A1)製備， 起始自4_曱氧基-苯甲酸甲酯（3 〇 mL，18 〇 mm〇1，h〇當 量）、NaH(1.4 g, 36.0 mmol，2.0當量）與丙腈(6J mL，84.9 mmol，4.7當量）。粗產物經Si_管柱純化（沖提液己烷/乙酸乙 醋）’得2.1 g如標題產物（產率：62%)。 b) 5-(4-甲氧基-苯基)_4_曱基_2H_0比唑_3_基胺 產物係依據胺基吡唑合成之一般流程（路徑A2)製備。 粗產物經鹼性水清洗並乾燥，如標題產物（18 g，產率8〇%) 直接使用，不需進一步純化。
C11H13N3O 質量（δ十异值）[203];(觀測值）[m+h+] =204。 LC Rt = 1.34分鐘，91% (1〇分鐘法） H-NMR (CDC13): 2.03 (3H, s)； 3.84 (3H, s); 6.96-6.98 (2H, 76 201004941 m); 7.37-7.39 (2H, m) ° 4-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)_2H-°比唑-3-基胺 a) 2-甲基-3-氧基_3-(4-三氟甲基-苯基)_丙腈 產物係依據胺基吡唑合成之一般流程（路徑Ai)製備， 起始自4-三氟曱基-苯甲酸甲酯（3·〇 g，Μ? mm〇1，ίο當 量）、NaH (1.2 g，29_4 mmol, 2.0當量）與丙腈(4.9 mL，69.4 mmol, 4.7當量）。粗產物以DCM萃取，使用於下一步驟，不 需進一步純化(3,2g，產率:96%)。 b) 4-曱基-5-(4-三氟甲基-苯基；)_2Η_"比唑-3-基胺 產物係依據胺基吡唑合成之一般流程(路徑Α2)製備。 粗產物以鹼性水清洗並乾燥，如標題產物(2 8 g，產率84%) 係直接使用不需進一步純化。
CllHl〇F3N3 質量(計算值）[241];(觀測值）[M+H+] =242。 LCRt = 2.34分鐘，92%(1〇分鐘法） ^-NMR (CDC13): 2.05 (3H, s); 7.56 (2H, d, J=8.4 Hz); 7.64 (2H, d, J=8.4 Hz)。 5-(4-環丙基曱氧基-2-曱基-苯基比唾-3-基胺 a) 4-沒基-2-曱基-苯甲酸曱酿 4-羥基-2-甲基-苯甲酸（4.8 g, 32.0 mm〇i)係溶於 MeOH(40 mL)中，並加入催化量之硫酸（1 mL)。混合物回 流加熱至隔日’之後溶劑減壓蒸發；粗產物溶解於DCM中， 並以飽和NaHC〇3清洗至呈鹼性PH值。有機相除水並減壓揮 發，產物(5.0 g，產率95%)係直接使用不需進一步純化。 77 201004941 C9H10O3 ^-NMR (dmso-d6): 2.43 (3H, s); 3.72 (3H, s); 6.62-6.64 (2H, m); 7.71-7.73 (1H, m); 10.10 (1H，s)。 b) 4-環丙基甲氧基_2-曱基-苯甲酸曱酯 4-經基-2-甲基-苯甲酸甲酯（1.0 g，6.0 mmol，1.0當量） 係溶解於丙酮中（14 mL)，加入Nal (0.45 g，3.0 mmol, 0.5當 量）與K2C03(1.66 g，12_0 mmol，2.0當量），混合物於室溫下 攪拌20分鐘。加入(溴甲基)環丙烷(〇.53 mL，5.4 mm〇l，〇.9 當量），混合物係回流加熱2天。溶劑減壓濃縮，加入NaOH 10°/〇 ’粗產物以DCM萃取並乾燥。0.42 g如標題產物(產率 32°/〇)係經回收，直接使用不需進一步純化。 C"Hi6〇3 H-NMR (CDCI3): 0.23-0.34 (2H, m); 0.52-0.64 (2H, m); 1.15-1.24 (1H, m); 2.52 (3H, s); 3.75 (2H, d, J=7.2 Hz); 3.77 (3H，s); 6.64-6.66 (1H, m); 7.83-7.85 (2H, m)。 c) 3-(4-環丙基甲氧基-2-甲基-苯基)_3_氧基-丙腈 產物係依據胺基"比》坐合成之一般流程（路徑A1 b i s)製 備，起始自4-環丙基甲氧基-2-甲基-苯甲酸甲酯。〇 54 g如 標題產物自水中萃取出並乾燥（產率69%)，直接使用於下一 步驟。 d) 5-(4-環丙基甲氧基-2-甲基-苯基)-2H-°比唑-3-基胺 產物係依據胺基吡唑合成之一般流程（路徑A 2)製備。 粗產物經Si〇2管柱純化，以沖提梯度i00% Et〇Ac至
EtOAc-MeOH 90:10。得如標題產物(206 mg，產率36°/〇)。 78 201004941 c14h17n3o ^-NMR (CD3OD): 0.29-0.36 (2H, m); 0.54-0.63 (2H, m); 1.18-1.28 (1H，m); 2.33 (3H, s); 3.81 (2H，d, J=7.2 Hz). 5 67 (1H, s); 6.74-6.80 (2H，m); 7.25 (1H, d, J=8.8 Hz)。 5-(3-氣-4-環丙基甲氧基-苯基)-2H-n比唾_3_基胺 a) 3-氣-4-環丙基甲氧基-苯甲酸曱龜 3-氣-4-羥基-苯甲酸甲酯（1.1 g，6 〇 mm〇1，i 〇當量)係 溶於丙酮中（14 mL) ’ 加入Nal (0.45 g，3.〇 mm〇i，〇 5當量） 與KAO3 (1.66 g，12.0 mmol，2.0當量）’混合物於室溫下攪 拌20分鐘。加入(溴化甲基)環丙烷(0.53社，5 4 〇 9 當量），混合物加熱回流2天。溶劑減壓濃縮，加入Na〇H 10%，粗產物以DCM萃取並乾燥。如標題產物(〇 88 g，產率 32%)係經回收，直接使用不需進一步純化。 C12H13Cl〇3 ^-NMR (dmso-d6): 0.33-0.37 (2H, m)； 0.55-0.60 (2H, m); 1.25-1.27 (1H, m); 3.80 (3H, s); 3.99 (2H, d, J=7.2 Hz); 7.21 (1H, s，J=8.8 Hz); 7.85-7.91 (2H, m)。 b) 3-(3-氣-4-環丙基甲氧基-笨基)_3_氧基_丙猜 產物係依據一般流程(路徑A1 bis)製備，起始自3_氣_4_ 環丙基甲氧基-苯甲酸甲醋。0.74 g如標題產物係經水中萃 取並乾燥(產率81%) ’直接使用於下一步驟。 c) 5-(3-氣-4-環丙基甲氧基-笨基)_2H_D比唑_3_基胺 產物係依據胺基11比"坐合成之一般流程（路徑A 2 )製備。 粗產物經Si〇2管柱純化（沖提梯度自1〇〇0/。
EtOAc 至 79 201004941
EtOAc-MeOH 90:10)。得521 mg如標題產物（產率 67%) 〇 c13h14cin3o 質量（計算值）[263];(觀測值）[M+H+] =264. 1^1^ = 2.51分鐘，90°/。（10分鐘法） ^-NMR (CD3OD): 0.25-0.29 (2H, m); 0.52-0.55 (2H, m). 1.10-1.18 (1H, m); 3.81 (2H, d, J=6.8 Hz); 5.74 (1H，s). 6.95-6.99 (1H，m); 7.24-7.30 (2H, m)。 5-(4-環丙基甲氧基-2三氟甲基-苯基)-2H-n比0坐-3-基胺 a) 4-經基-2-三氟甲基-苯甲酸曱g旨 4-經基-2-三氟曱基-苯甲酸(5.0 g，24.0 mmol)係溶於 MeOH (50 mL)中’並加入催化量之硫酸。混合物加熱回流 至隔日，溶劑減壓揮發；粗產物溶於DCM中，並以飽和 NaHC〇3清洗。有機相除水並減壓揮發，產物直接使用不需 進—步純化。 b) 4_環丙基甲氧基-2-三氟甲基-苯曱酸甲酯 4-羥基-2-三氟甲基-苯甲酸甲酯（ι·ι g，4.8 mmol，ι·〇當 量）係溶於丙酮中（14mL)，加入Nal (0.5當量）與K2C03 (1 〇4 g，2.〇當量），混合物於室溫下攪拌30分鐘。加入（漠甲基)環 丙燒(0.42 mL，4.3 mmol，0.9當量），混合物加熱回流2曰。 /容劑減壓濃縮’加入NaOH 10%，並以DCM萃取並乾燥。回 收如標題產物（1.21 g’產率92%)直接使用不需進一步純化。 e)3'(4-環丙基曱氧基-2-三氟曱基-笨基)_3_氧基_丙腈 產物依據一般流程製備(路徑A1 bis)。混合物以iM HC1 馼化，有機層分離出並乾燥，得1.2 g如標題產物（產率 201004941 94%)，直接使用於下一步驟。 C,4Hi2F3N02
質量（計算值）[283];(觀測值）[M+H+] =284 乙(：沿=3.86分鐘，98%(10分鐘法） d) 5-(4-環丙基甲氧基-2-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺 產物係依據胺基吡唑合成之一般流程（路徑A2)製備。 粗產物經Si02管柱純化（沖提梯度為乙酸乙酯-環己烷1:1至 6酸乙酯-MeOH 90:10)。得650 mg如標題產物（產率52%)。 C14H14F3N3O 質量(計算值）[297];(觀測值）[M+H+] =298。 1^沿=2.78分鐘，59%(10分鐘法） 'H-NMR (CDC13): 032-0.44 (2H, m); 0.64-0.62 (2H, m); 1.22-1.37 (1H, m); 3.80-3.92 (2H, m); 5.78 (1H, s); 7.04-7.07 (1H，m); 7.24-7.26 (1H，m); 7.38-7.40 (1H，m)。 5-(4-環丙基甲氧基-2,3-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基胺 a) 4-經基-2,3-二氟-苯甲酸甲醋 4-罗坐基-2,3-二氟-苯甲酸(2 〇 g，u 5 mmol)係溶於
Me〇H(2〇mL)中，並加入催化量之硫酸。混合物加熱回流 炱隔日，之後溶劑減壓揮發；粗產物溶於DCM_，並以飽 和NaHC〇3清洗。有機相係除水並減壓揮發，產物直接使用 不需進一步純化。 b) 4-環丙基甲氧基-2,3-二氟-苯曱酸曱酯 4-羥基-2,3-二氟-苯曱酸曱酯（〇 9 g，4 8 mm〇i，1 〇當 量)係溶於丙酮中（14 mL)，加入Nal (0.5當量）與K2C〇3 〇 〇3 201004941 g，2.0當量），混合物於室溫下授拌3〇分鐘。加入(溴曱基)環 丙烷(0.42 mL，0.9當量）’混合物加熱回流2曰。溶劑減壓濃 縮’加入NaOH 10%，以DCM萃取並乾燥。回收如標題產 物（0.97 g，產率84%)’直接使用不需進一步純化。 c) 3-(4-環丙基甲氧基-2,3-二氟^-苯基)-3-氧基-丙腈 產物依據一般流程製備（路徑A1 bis)。混合物以1 Μ HC1酸化，有機相分離出並乾燥，得〇·79 g如標題產物(產率 79%)，直接使用不需進一步純化。 C13HnF2N02 . 質量(計算值）[251];(觀測值）[M+H+] =252。 1^以=3.53分鐘，82%(10分鐘法） d) 5-(4-環丙基甲氧基-2,3-二氟·苯基)-2H-«比唑-3-基胺 — 產物係依據胺基吡唑合成之一般流程（路徑A2)製備。 . 粗產物經Si〇2管柱純化（沖提梯度自EtOAc-環己垸1:1至
EtOAc:MeOH 90:10)。得810 mg如標題產物（產率97%)。
C13H13F2N3O 質量(計算值）[265];(觀測值)[M+H+] =266。 Θ 1^沿=2.59分鐘，75%(10分鐘法） 'H-NMR (CDCI3): 032-0.47 (2H, m); 0.64-0.75 (2H, m)； 1.19-1.38 (1H, m); 3.67-4.15 (4H, m); 5.95 (1H, s); 6.74-6.88 (1H, m); 7.17-7.26 (1H, m)。 5-(3,5-二氯-4-環丙基甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3基胺 a) 3,5-二氣-4-環丙基甲氧基-苯甲酸甲酯 3,5-二氣-4-經基-苯曱酸乙醋（1.0 g，4.5 mmol, 1.〇當量） 82 201004941 係溶於丙酮中（l4 mL)，加入Nal (0.5當量）與K2C〇3 (0.98 g， 9_0 mmol，2.0當量），混合物於室溫下授拌30分鐘。加入(溴 甲基)環丙烷(0.39 mL，4.1 mmol，0.9當量），混合物加熱回流 2曰。溶劑減壓濃縮’加入NaOH 10%，以DCM萃取並乾燥。 回收如標題產物(〇·98 g ’產率79%)，直接使用不需進一步 純化。 b) 3(3,5-二氣-4-環丙基甲氧基-苯基)_3-氧基-丙腈 產物係依據胺基之一般流程(路徑A1 bis)製備。混合物 係以1 M HC1酸化，有機相分離出並乾燥，得0.91 g如標題 產物(產率90%)，直接使用不需進一步純化。
C13H13CI2N3O 質量（計算值）[283];(觀測值）[M+H+] =284 » 1^€似=4.06分鐘，99%(10分鐘法） c) 5-(3,5-二氣-4-環丙基曱氧基-苯基比唑-3基胺
產物係依據胺基吡唑合成之一般流程（路徑A2)製備。 粗產物經Si02管柱純化（沖提梯度自EtOAc-環己烷1:1至乙 酸乙酯:MeOH90:10)。得75〇 mg如標題產物（產率79 %)。 C13H13CI2N3O 質量(計算值）[297];(觀測值）[M+H+] =298。 1^1^ = 3.23分鐘，93%(1〇分鐘法） ^-NMR (CDCI3)： 023-0.46 (2H, m); 0.64-0.74 (2H, m); 1.30-1.48 (1H, m); 3.60-4.04 (4H, m); 5.86 (1H, s); 7.48 (2H, s) 5-(4-環丙基曱氧基-3-甲氧基-苯基)_2H-°比唑-3-基胺 a) 4-環丙基甲氧基-3-甲氧基·苯曱酸曱酯 83 201004941 4·經基·3-甲氧基-笨甲酸甲酿（1·0 g，5.5咖1，！·〇當量） 係溶於丙綱中（14 mL)，加入NaI(〇 5當量)與K2c〇3 (ι 〇 & 2.0當量），混合物於室溫下授摔3〇分鐘。加人(漠甲基)_ 烷(0.53 mL，0.9S量）’混合物回流加熱2日。溶劑減壓濃 縮，加入NaOH 1〇%，以DCM萃取並乾燥。回收如標題產 物（1.21 g，產率93%) ’直接使用不需進一步純化。 b) 3(4-環丙基甲氧基_3_甲氧基_苯基)_3_氧基丙腈 產物係依據一般流程(路徑A1 bis)製備。混合物以i M HC1酸化，有機相分離出並乾燥，得124 g如標題產物(產率 參 99%)，其直接使用於下一步驟。 c14h15no3 質量(計算值）[245];(觀測值）[M+H+] =246。 LC Rt = 3.03分鐘，100% (10分鐘法） ’ c) 5-(4-環丙基甲氡基_3_甲氧基·苯基)_2H-n比唑_3_基胺 產物係依據胺基吡唑合成之一般流程（路徑A2)製備。 粗產物經Si〇2管柱純化（沖提梯度自EtOAc·環己烷1:1至乙 ga 酸乙酯:MeOH 9(hl〇)。得220 mg如標題產物(產率50%)。 C14H17N3O2 質量(計算值）[259];(觀測值）[M+H+] =260。 LC Rt = 1.86分鐘，93% (10分鐘法） !H-NMR (CDCI3): 027-0.43 (2H, m); 0.56-0.72 (2H, m); 1.23-1.40 (1H, m); 348 (2H, m); 3.87 (3H, s); 3.98 (2H, br s); 5.82 (1H，s); 6.85-6.89 (1H, m); 7.05-7.10 (2H, m)。 3-胺基-5-(3-氟苯基)-吡唑_i_羧酸第三-丁酯 84 201004941
3-胺基-5-(3-氟-苯基)-吡唑(5·〇 g，28.0 mmol，1.0當量） 與KOH 4.5 Μ (50 mL，226 mmol, 8當量）係溶解於DCM (200 mL)中，加入二-第三-丁基二碳酸酯（6 5g, 3〇 〇mm〇1， 1.1當量）；混合物於室溫下攪拌至轉換完全，以lc_ms分析 觀察。有機相以飽和食鹽水清洗並揮發；粗產物aMe〇H 結晶純化，得7·4 g如標題產物(產率95%)。 C14H16FN3O2 *H-NMR (dmso-d6): 1.57 (9H, s), 5.80 (1H, s), 6.43 (2H, br s), 7.16-7.21 (1H, m), 7.41-7.47 (1H, m); 7.50-7.54 (1H, m); 7.58-7.60 (1H, m)。 3-胺基_5_o-甲苯基-0比。坐-1-叛酸-第三-丁醋 3-胺基-5-0-甲苯基-吡唑(〇.5 g，2.89 mmol, 1.0當量）與 KOH 4.5 Μ (5.1 mL，23.1 mm〇l, 8.0當量）係溶sDCM (2〇 mL)，加入二-第三-丁基二碳酸酯（0.66 g，3.0 mm〇i，丨」當 量）；混合物於室溫下授拌至轉換完成，以LC-MS分析觀 察。有機相以飽和食鹽水清洗並揮發，得〇·6 g如標題產物 (產率76%)。 C15H19N3O2 質量(計算值）[273];(觀測值）[M+H+] =274。 LC Rt = 2.34分鐘，96% (5分鐘法） 3-胺基-5-(4-三氟甲基-苯基)比唾_ι_缓酸_第三-丁醋 胺基_5_(4_二氟曱基苯基)-0比0坐(2.0 g, 8.8 mmol，1.0 當量）與ΚΟΗ 4·5 M (15‘7 mL，70.5 mmol, 8‘0當量）係溶於 DCM(70 mL)中，加入二-第三-丁基二碳酸酯（2〇2 g，92 85 201004941 mmol, 1.1當量）；混合物於室溫下授拌至轉換完成，以 LC-MS分析觀察。有機相以飽和食鹽水清洗並揮發；粗產 物以CH3CN結晶，得1.9g如標題產物（產率69%)。 C15H16F3N3O2 質量(計算值）[327];(觀測值）[M+H+] =328。 1^沿=2.59分鐘，100%(5分鐘法） 'H-NMR (dmso-d6): 1.57 (9H, s), 5.83 (1H, s), 6.46 (2H, s), 7.74 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.8 Hz) 5-°比唆-2-基-2H-。比嗤-3-基胺 a) 氧基比啶-2-基-乙腈 產物係依據胺基吡唑合成之一般流程（路徑A1)製備， 起始自吡啶-2-羧酸甲酯（3.〇 g，21·9 mm〇1，丨〇當量）。粗產物 自HC1沈殿出，得如標題產物，為固體(2 j g，產率：69〇/〇)， 其直接使用於下一步驟。 b) 5-π比咬-2-基-2H-d比β坐基胺 產物係依據胺基吡唑合成之一般流程（路徑Α 2 )製備。 ㈣祕WEtOAet ’卩咖叫清洗、除水鱗發。nmr 分析顯示粗產物大部分仍為開環形式：m合物溶於 CH3COOH，並於 8GC 加熱至^ 日， 之後回收產物’為酿基化形式，其與6N肥於贼下搜掉 至隔日以去醯基化，得如標題產師施目，產率峨）。 C8H8N4 ^-NMRCdmso-de): 4 81 rou u x (2H，bs)，5.92 (1H，s)，7.21-7.24 (1H，m)，7·76 (2H, d)，8 swm h δ·51 (1H, d), 11.96 (1H, bs) 86 201004941 5-(3-二氟甲氧基-苯基)-2H-。比唑-3-基胺 a) 3-二氟甲氧基-苯甲酸甲酯 二氟甲氧基-苯甲酸(2.0 g, 10.6 mmol, 1.0當量）係溶於 MeOH (15 mL)中，並加入催化量之硫酸。混合物回流加熱 至隔日，溶劑減壓揮發；粗產物溶於DCM中，並以飽和 NaHC03清洗至呈鹼性pH值。有機相除水並減壓揮發，如標 題產物直接使用不需進一步純化（1.9 g，產率90%)。 C9H8F2O3 !H-NMR (dmso-d6): 3.86 (3H, s), 7.33 (1H, t, J = 73.6 Hz), 7.46-7.50 (1H, m), 7.59 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.67 (1H, s); 7.82 (1H，d, J=7.6 Hz)。 b) 3-(3-二氟曱氧基-苯基)-3-氧基-丙腈 _ 產物係依據胺基吡唑合成之一般流程（路徑A1 bis)製 備，起始自3-二氟甲氧基-苯甲酸甲酯（1.5 g, 7.4 mmol, 1.0 當量）。粗產物係以加入HC1水溶液沈澱出，得產物，其直 接使用於下一步驟。 c,〇h7f2no2 c) 5-(3-二氟曱氧基-苯基)-2H-吼唑-3-基胺
產物係依據胺基吡唑合成之一般流程（路徑A2)製備。 粗產物經Si-管柱純化，沖提梯度自100% EtOAc至 EtOAc_MeOH 90:10。得 1.45 g如標題產物（產率87%)。 C10H9F2N3O *H-NMR (dmso-d6): 4.89 (2H, br s), 5.75 (1H, s), 7.02 (1H, d) , 7.25 (1H, t, J= 74.0 Hz), 7.36-7.42 (2H, m), 7.48-7.50 87 201004941 (1H, d), 11.76 (1H, br s) 5_〇比嗤[i，5-a]n比咬_3_基_2H-n比坐_3_基胺 a) 3-氧基-3-°比〇坐[l，5-a]0比。定-3-基-丙腈 無水乙腈之甲苯溶液(0.66 mL，13 mmol, 5當量）於氮 氣下冷卻至-78°C，滴加入《-丁基鐘之〜己烧溶液(5.2 mL， 13 mmol, 5當量），混合物於-78°C攪拌20分鐘，之後加入吡 0坐[l，5-a]0比咬-3-叛酸曱S旨（0.46 g, 2.6 mmol, 1當量，依據 報導流程製備（Anderson et al. ·7〇π«α/ 〇/ /feieroc>；c//c 1981，队1149-1152))之甲苯溶液，反應到達室 溫。待反應完成’約經20分鐘後，混合物冷卻至(Tc，加入 2>111(：1至0112。回收有機相，以他28〇4除水，並減壓濃縮， 得如標題產物’直接使用於下一步驟不需進一步純化。 b) 5-吡唑[l，5-a]吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基胺 在3-氧基-3-吡唑[1,5-a]吡啶-3-基-丙腈（0.66 g，3.6 mmol)之絕對EtOH(25 mL)溶液中，加入單水合肼(0.44mL， 9.0 mmol)，反應回流加熱ι8小時。反應混合物冷卻至室溫， 溶劑減壓揮發。殘餘物溶解於DCM中，並以水清洗。 有機相減壓濃縮，得粗產物，之後經Si〇2管柱純化 (DCM至DCM:Me〇H 95:5至85:15梯度），得如標題化合 物’產率41% (0.29 g, 1.48 mmol)。
Ci〇H9N5 'H-NMR (dmso-d6)： 8.68 (s, 1H); 8.21 (s, 1H); 7.92 (s, 1H); 7.28 (s, 1H); 6.90 (s, 1H); 5.75 (s, 1H); 5.10 (s, 2H) 〇 質量(計算值）[199];(觀測值）[m+h+] =200。 88 201004941 LC Rt = 0.86分鐘，92% (5分鐘法）。 5-(6-曱氧基-°比0定-3-基)-2Η_ο比《•坐-3-基胺 在無水MeCN (4.17 mL，80.0 mmol, 2.0當量）之無水 THF (50 mL)溶液中，其在N2環境下冷卻至_78。(：，滴加入 1.6 M n-BuLi之己烧溶液（50.0 mL，80.0 mmol, 2.0當量），並 於-78°授拌1小時’形成白色懸浮物。混合物至_4〇它，15 分鐘，之後回到-78°C。滴加入6-甲氧基-於鹼酸甲酯（6.68 g， 40.0 mmol，1_0當量）之THF溶液，混合物回溫至室溫，並撲 拌至隔日。加入5 N醋酸之乙醚溶液（18 mL, 88 mmol, 2.2當 量），溶劑於真空下移除。 粗產物混合物係溶於DCM(50 mL)中，以NaHC03飽和 溶液清洗(2 X 20 mL)。有機相於真空下揮發，得一固體， 直接用於下一步驟不需進一步純化。在3-(6-曱氧基-吡咬-3- 基)-3-氧基-丙腈（40.0 mmol, 1.0當量）之絕對EtOH (4〇 mL) 溶液中，加入單水合肼(3.88 mL，80·0 mmol, 2.0當量），反 應回流加熱至隔曰。 反應混合物冷卻至室溫，溶劑減壓揮發，殘餘物於 EtOAc與NaHC〇3飽和溶液中分層。有機相揮發，殘餘物溶 於MeOH中，並使用SCX卡匣純化(60 g，沖提液DCM/MeOH (1:1)，之後為MeOH，之後為2 N甲醇胺）。溶劑揮發後，回 收5-(6-甲氧基比啶-3-基)-2H-吡唑-3-基胺，為純形式之淡 黃色固體(5.5 g，72%)。 C9H10N4O質量(計算值）[190];(觀測值）[M+H+] = 19〇 1^沿=1.38分鐘，100°/。（5分鐘法） 89 201004941 h-NMR (400 MHz，义氣仿，δ): 3.96 (s，3H); 5.86 (s，1H); 6,79 (d，·/ = 8_0 Hz，1H); 7.72 (d,«/ = 8.0 Hz，1H); 8.36 (m，1H)。 5-胺基-3-(6-甲氧基-吡啶_3_基)_吡唑_i_鲮酸第三·丁西旨 5_(6_甲氧基-d比〇定_3_基）-2H-0比0坐-3-基胺（3.0 g 159 mmol，1.0當量）係溶於 12〇mLDCM中。加入4 5Nk〇h(3〇 mL)，之後加入二_第三_丁基二碳酸酯（36 g，i67爪爪〇1， 1·〇5當量）之8 mLDCM溶液。反應混合物於室溫下攪拌至隔 日。有機相分離出，以NaHC〇3飽和溶液清洗(2x2〇mL)， 並揮發至乾燥。殘餘物溶解於MeOH中，並使用scx卡匣純 化(6〇g，沖提液為DCM/Me0H(1:1)，之後為Me〇H ,之後 為2 N甲醇胺）。溶劑揮發後，得棕色固體。固體最終以戊 烷(50 mL)研磨，得5_胺基_3_(6_甲氧基_吡啶_3基)-吡唑_卜 綾酸第三-丁酯（3.3 g, 71%)。 C14H18N403質量(計算值）[290];(觀測旬[M+H+卜29ι 1^1^ = 3.18分鐘，1〇〇%(5分鐘法） h-NMR (400 MHz，氣仿，δ): 1.67 (s，9H); 3.96 (s，3H);
5.36 (s, 2H); 5.70 (s, 1H); 6.76 (d, J = s Hz, 1H); 8.09 (dd, J =4 Hz，= 8Hz，1H); 8_55 (d，= 4 Hz，1H)。 4-氣_5-(6-曱基-n比〇定_3-基)-2H-d比。坐-3-基胺 6-甲基於驗酸(5,0 g，36 mmol，1·〇當量）溶於無水THF (70 mL)中’於正氮氣壓下加入CDI (5·8 g，36 mm〇1，1 〇當 量），反應混合物於40°C攪拌3小時。之後反應混合物以80 mL THF稀釋，並冷卻至_78°C。加入氟化乙腈(2.1 g，36 mmol，1.0當量），之後滴加入1 μ jjhmDS之THF溶液(72 90 201004941 mL，72 mmol, 2.0當量）。添加完成後’移除冷卻浴，所得深 色混合物攪拌2小時。此時反應混合物以冰浴冷卻，並加入 1 M HC1水溶液(36 mL, 36 mmol，1.0當量）。非均勻混合物 係以EtOAc萃取。有機層除水(硫酸鈉）’並減壓濃縮，得粗 產物2-敦-3-(6-甲基-η比咬_3-基)-3-氧基-丙腈，其溶解於
EtOH (80 mL)中。加入單水合肼（1.35 mL，43.2 mmol, 1.2當 量）’混合物回流加熱至隔日。反應混合物冷卻至室溫，溶 劑減壓揮發。粗產物經矽膠管柱純化(EtOAc/MeOH 99:1)， ® 得4-氟-5-(6-甲基比咬_3·基)-2H-°比0坐-3-基胺(2.9 g，55%)。 C9H9FN4 質量(計算值）[192];觀測值[M+H+] =193 LC Rt=0.33分鐘(5分鐘法） W-NMR (400 MHz ;氣仿，δ): 2.62 (s，3H); 7.25 (m, 1H); 8.06 (m，1H); 8.90 (m，1H)。 5-胺基-4-氣-3-(6-曱基比咬-3-基)-°比e坐_i_繞酸第三_丁 g旨 4-氟-5-(6-甲基 比啶-3-基）-2H-吡唑 _3•基胺（2.〇 g，10.4 mmol，1.0當量)係溶於50 mL DCM中。加入4 5 N K〇H (2〇 mL， 8.0¾里）中’之後加入二-第二·丁基二碳酸酯（2 % ι〇 92 mm〇1，L05當量）。反應混合物於室溫下授日。 離出並揮發至乾燥。殘餘物以鄉管枝純化，得5_胺基 _4|3_(6甲基_„比咬_3•基χ嗤小_第三·丁醋，為淡黃色固 體，其進一步以戊烷研磨（1.9 g，63%)。 C14H17F4N02 質量(計算值）[292];觀測值[M+H+] = 293 Lc Rt=1.35分鐘(5分鐘法） 5-(5-胺基-1H-吡唑-3-基)-1-二氟曱基·1H_n比啶_2-酮 91 201004941 a) 6-乙醯基胺基-菸鹼酸甲酯 6-胺基-於驗酸甲醋（5.0 g，32.85 mmol, 1.0當量）係懸浮 於1:1二噁烷/醋酸酐混合物中（20 mL)，懸浮液加熱至1〇〇 °C，1小時。反應完成後(LCMS)，反應混合物冷卻至室溫， 倒入含有200 g水/冰之錐形瓶中。所得白色懸浮液攪拌15 小時，之後過濾出6-乙醯基胺基-菸鹼酸甲酯，並抽氣乾燥 (5.85 g，92%)。 C9H10N2O3 質量(計算值）[194];觀測值[M+H+] = 204
Lc Rt=l .30分鐘(5分鐘法） 修 b) 卜二氟甲基-6-氧基-1，6-二氫比咬-3-叛酸第三-丁酯 在攪拌中之6-乙醯基胺基·菸鹼酸曱酯（6.5 g，335 mmol，1.0當量）之無水乙腈溶液中（13〇mL)，加入氣化二氟 醋酸鈉（6.63 mg，43.5 mmol，1.3 當量）與 18-冠醚-6 (1.77 ' mg’ 6.7 mmol, 0.2當量）。混合物於氮氣下加熱回流16小 時。所得混合物於室溫下加入1% KHS04 (130 mL)水溶液， 混合物加熱回流5小時。反應完成後(LCms)，反應混合物 減壓濃縮至初始體積之一半，丨_二氟曱基_6_氧基_丨，6_二氫· ® °比唆-3-叛酸曱酯自水相沈澱出。產物經過濾，並於4〇°c真 空下乾燥（5.8 g, 86%)。 C8H7F2N03質量(計算值）[2〇3];觀測值[μ+Η+] = 204 Lc Rt=l_38分鐘(5分鐘法） 4 NMR (400 MHz 4氣仿，δ): 3·90 (3H，s)，6.57 (1H，dd， =0.8, 9.6 Hz), 7.67 (1H, t, J = 59.9 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 2.4, 9.6 Hz), 8.33 (1H, d, */= 2.4 Hz)。 92 201004941 c) 一乱甲基-6-氧基-1，6-二氯-η比咬-3-魏酸 在1-二氟甲基-6-氧基-1，6-二氫-«·比咬-3-叛酸曱醋（5.0 g， 24.6 mmol，1.0當量）之1:1 MeOH/水混合物（50 mL)懸浮液 中’固體NaOH係部分地加入(2.0 g, 50 mmol, 2.0當量），所 得混合物於室溫下攪拌16小時。反應完成後(LCMS)，滴加 入1 N HC1水溶液至pH 3，所得懸浮液攪拌1小時。固體1_ 二氟甲基-6-氧基-1，6-二氫-吡啶-3·羧酸係經過濾，以水清洗 並真空乾燥（3.8 g，82%)。 C7H5F2N03質量(計算值）[189];觀測值[M+H+] = 190 Lc Rt=0·88分鐘(5分鐘法） !H NMR (400 MHz ofg-DMSO, δ): 6.55 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.82 (1H, t, 60 Hz), 7.86 (1H, dd, J= 3.0, 9.8 Hz), 8.22 (1H, d，J= 2.3 Hz)。 d) 5-(5-胺基-lH-n比。坐_3_基)_i_二氟甲基_ΐΗ_α比咬_2-酮 氰基醋酸(496 mg，5.83 mmol, 1.1當量）係溶於無水 THF (30mL)中，溶液於氮氣下冷卻至-78°C。滴加入η-丁基 鐘（1.6 Μ之己烧溶液，7.3 mL, 11.66 mmol, 2.2當量），戶斤得 懸浮液攪拌3〇分鐘。 1-二氟甲基-6-氧基-l，6-二氫-»比咬-3-叛酸（ίο g，5.3 mmol)係以純嗟吩基氣(3 mL)處理，混合物於4〇°c擾拌1小 時。形成之醯基氣係以LCMS監測。之後，揮發物減壓揮發， 醯基氣粗產物以甲笨汽提(stripped)(2 X 5 mL)。 固體醯基氣係於-78°C加至預先準備之氰基醋酸懸浮 液中，之後移除冷卻浴，混合物整夜回溫至室溫。 93 201004941 經16小時後，反應混合物冷卻至0°c，以1 MHC1水溶 液(6 mL)處理。加入Et〇Ac ’收集有機層，以Na2S〇4除水並 減壓濃縮。所得之深色油懸浮於乙醇中，以單水合肼處理 (1.35 mL，43.2 mmol, 1.2當量），混合物回流加熱至隔曰。 反應混合物冷卻至室溫，減壓濃縮，得5_(5_胺基 -3-基)-1-二氟甲基-in-吡啶-2-酮產物，為深色油狀物（520 mg，43%)。 質量(計算值）[22引；觀測值[M+H+] = 227 Lc Rt=0.65分鐘(5分鐘法） 5-胺基-3-喧琳-3-基-吼唆-1-叛酸第三-丁酯 5-喹啉-3-基-2H-吡唑-3-基胺（3.0 g，15.5 mmol, 1.0當 量）係溶於DCM(60mL)與THF(lOmL)中，加入4.5NKOH 溶液(27 mL，124 mmol, 8.0當量），反應搜拌1〇分鐘。之後 加入二-第三丁基二碳酸酯（3.56 g, 16·3 mmol, 1.05當 量）’反應於室溫下攪拌至隔曰，之後有機溶劑揮發，EtOAc (3 X 60 mL)用於萃取。收集有機相、除水並揮發，得5_胺 基-3-喹啉-3-基-吡唑-1-羧酸第三-丁酯，為黃色固體(3.5 g, 73%) 〇 C17H18N402質量(計算值）[310];觀測值[M+H+]=311 h-NMR (400 MHz 甲醇，δ): 1.68 (s，9H); 5.96 (s, 1H); 7.55 (m, 1H); 8.05 (m, 1H); 8.23 (m, 1H); 8.33 (m, 1H); 8.41 (m, 1H); 8.84 (m，1H)。 5-胺基-3-(6-曱基-吡啶-3-基)-吡唑-卜羧酸第三-丁酯 5-(6-甲基-0比 π定-3-基）-2H-0比0坐-3-基胺（1.85 g, 10.6 94 201004941 mmol, 1_〇當量）之DCM (50 mL)溶液，加入4.5 N KOH溶液 (19 mL，85 mmol, 8.0當量），反應擾拌10分鐘。之後加入二 -第三丁基二碳酸醋（2.43 g，11.2 mmol, 1.05當量），反應於 室溫下授拌至隔日。加入DCM (50 mL)，有機層自水相分 離出，之後以濃鹽水清洗。收集有機相、除水並揮發，得 5-胺基-3-(6-甲基-吡啶-3-基)-吡唑-1-羧酸第三-丁酯，為黃 色油狀物，之後以《-戊烷與乙醚研磨（1.2 g，41%)。 ^-NMR (400 MHz 甲醇，δ): 1.68 (s, 9H); 2.55 (s，3H); 5.82 (s，1H); 7.35 (m，1H); 8.10 (m，1H); 8.78 (m，1Η)。 4-氟-5-喹啉-6-基-2H-吡唑-3-基胺 喹琳-6-羧酸(5.0 g, 28.9 mmol，1.0當量）係溶於無水之 THF (120 mL)中，加入CDI (4.6 g，28.9 mmol，1.0當量）。反 應混合物於氮氣環境室溫下攪拌16小時，之後反應冷卻至 -78°C。加入THF (160 mL)與氟化乙腈（1.6 mL，28.9 mmol， 1.0當量），之後滴加入1M LiHMDS之THF溶液（57.7 mL， 57.7 mmol，2.0當量）。反應混合物回溫至室溫，並繼續授拌 16小時。反應混合物冷卻至_78°C ’加入5N醋酸之乙醚溶液 (17.6 mL，63.5 mmol, 2.2當量）’溶劑於真空下移除，得粗 產物2-氟-3-乳基-3-啥琳-6-基-丙腈，用於下一步驟不需進 一步純化。 在粗產物2-氟-3-氧基-3-喹啉-6-基-丙腈（23 〇9 mm〇1， 1.0當量）之絕對EtOH (80 mL)溶液中，加入單水合肼（1 35 mL，27.7 mmol，L2當量），反應混合物回流加熱至隔日。反 應混合物冷卻至室溫，溶劑減壓揮發，殘餘物於腿心與 95 201004941
NaHC〇3飽和溶液中分層。粗產物經矽膠管柱純化 (EtOAc/MeOH 99:1)，得4-氟-5-喹啉-6-基-2H-。比唑-3-基胺 (2.9 g，55°/〇) ’為一固體’被喹啉_6_羧酸醯胺污染（ca 1〇%， LCMS)。 C12H9FN4質量(計算值）[228];觀測值[M+H+] =229 LC Rt=1.52分鐘(5分鐘法） 純度可藉由將產物轉換為其Boc_衍生物，之後再次去 保護而增加： 5-胺基-4-氟-3-喹啉_6_基比唑小緩酸第三_丁酯 4- 氟-5-喹啉_6-基-2Η-吡唑_3·基胺（2.9 g，12·7 mmol, 1.0當量）係溶解於1，4-二噁烷中（5〇 mL)，並加入二第三丁 基-碳酸醋（8.3 g，38.1 mm〇1，3 〇當量）。反應混合物於贼 攪拌至隔日。溶劑揮發，殘餘物經矽膠管柱純化(Et〇Ac/環 己烧0:100至20:80)。經純化後，得5_胺基_4氟_3_啥琳_6基 -吡唑-1·羧酸第三·丁酯（1.2g,30%)。 C17H17FN4〇2質量(計算值）[328];觀測值[M+H+] =329 LC Rt=3.13分鐘(5分鐘法） 4-氟-5-喧嘴-6-基_2心比唾_3_基4安氯化氫
5- 胺基-4-氟_3·喹啉_6_基_吡唑_丨_羧酸第三_丁酯（68〇 爪8, 2.07 mmo1，L〇當量）係溶於DCM (8 mL)中，加入2 N C1之乙合液(5 2 mL，1〇 4 5 〇當量之後反應於室 溫下授拌2小時。溶劑揮發，之後以乙趟清洗，得4-氟-5-唾 琳冬基_2H-°比唾·3_基-錢氣化氫，為一固體(472 mg ’大量）。 Cl2H9FN4.HC1 質量(計算值）U28];觀測值[M+H+] =228 201004941 LC Rt=3.13分鐘(5分鐘法） 4 -氣 5 -啥琳-3 -基-2 Η · °比坐-3 -基胺
喧琳-3-1^(5.0 g，28.9 mm〇l，丨.0當量）係溶解於無水 THF(l2〇mL)中，加入草酿氣(2.4mL，28.9mm〇i, i 〇當量） 與DMF(催化量）。反應混合物於室溫、氮氣環境下攪拌2小 時。之後反應混合物冷卻至-78°C，加入氟化乙腈（1 6 mL 28.9 mmol，1.0當量），之後滴加入i μ LiHMDS之THF溶液 (86.6 mL，86_6 mmol，3當量）。反應回溫至室溫，並授摔^ 小時。反應混合物冷卻至_78°C，加入5 N醋酸之乙崎溶液 (11.5 mL，57.8 mmol，2.0當量）。反應回溫至室溫，溶劑於 真空下移除。所獲付之2-氟-3-氧基-3-啥琳-3-基-丙腈係用 於下一步驟，不需進一步純化。 2-氟-3-乳基-3-喧琳-3-基-丙猜（28.9 mmol)之絕對
EtOH(62 mL)溶液中，加入單水合肼（17 mL，34 6 mm〇1，i 2 當量），反應加熱回流至隔日。反應混合物冷卻至室溫，溶 液減壓揮發，殘餘物於EtOAc與NaHCCb飽和溶液中分層。 有機相揮發，粗產物經Si〇2管柱純化(EtOAc)。得4-氟-5-唾 啉-3-基-2H-吡唑-3-基胺，為一固體（i.0g, 15%)。 C12H9FN4質量(計算值）[228];觀測值[M+H+] =229 LC Rt= 2_32分鐘(5分鐘法） iH-NMR (400 MHz，甲酵，δ): 7.67 (m，1H)，7.96 (m，1H), 8.06 (m, 2H)，8.58 (m, 1H)，9.15 (m，1H)。 4-氟-5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2H-°比唑-3_基胺 6-甲氧基-於驗酸(2.5 g，16.34 mmol, 1.0當量)係溶於無 97 201004941
水THF(60 mL)中，加入草酿氣（1.38 mL, 16.34 mmol, 1.0當 量）與DMF(催化量）。反應混合物於室溫、氮氣環境下搜拌 1.5小時，之後反應混合物冷卻至-78°C ;加入氟化乙腈(〇.9 mL，16.3 mmol, 1.0當量）’之後滴加入1 M LiHMDS之THF 溶液(49.0 mL，49.0 mmol，3.0當量）。溶液於相同溫度下授 拌2小時’之後加入5 N醋酸之乙醚溶液(6.5 mL, 32.6 mmol, 2.0當量）。反應回溫至室溫，溶劑於真空下移除，得2-氟 -3-(6-甲氧基-β比咬-3-基)-3-氧基-丙腈，用於下一步驟，不 需進一步純化。 粗產物2-氟-3-(6-曱氧基-吡啶-3-基）-3-氧基-丙腈 (16.3 mmol)之絕對EtOH(15 mL)溶液，加入單水合肼(〇·95 mL，19·6 mmol, 1.2當量），反應加熱回流至隔日。反應混合 物冷卻至室溫，溶劑減壓揮發，殘餘物於EtOAc與NaHC03 飽和溶液中分層。有機相分離出並揮發，粗產物經矽膠管 柱(EtOAc)純化。得4-氟-5-(6-甲氧基-β比咬 基胺(2.04 g，60%)，被6-曱氧基-終鹼醯胺(2〇〇/0, 300 mg)污 染，為一固體。 C9H9FN4〇質量(計算值)[2〇8];觀測值[M+H+]=209 LC Rt= 2.27分鐘(5分鐘法） 'H-NMR (400 MHz, d6-OUSO, δ): 3.88 (s, 3H), 6.98 (d, 1H, / = 8.75 Hz), 8.00 (dd, 1H, J= 8.68Hz, J = 2.55 Hz), 8.52 (d, 1H, «/= 2.47 Hz)。 純度可藉由將產物轉換為其B〇C-衍生物，之後再次去 保護而增加： 98 201004941 5-胺基-4-氟-3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-吡唑-1-羧酸第三-丁酯 4- 氟-5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基胺（2.7 g, 13.0 mmol, 1.0當量）係溶於1,4-二°惡烧中（45 mL)，加入二-第三丁基二碳酸酯（5.7 g，25.9 mmol, 2.0當量）。反應混合物 於80°C攪拌至隔日。溶劑揮發，粗產物經矽膠管柱純化(環 己烷/EtOAc 100:0至70:30)。 得5-胺基-4-氟-3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-吡唑-1-羧酸第 三-丁酯，為一固體（1.3 g, 31%)。 C14H17FN403質量(計算值）[308];觀測值[M+H+] = 309 LC Rt=3.72分鐘(5分鐘法） b-NMR (400 ΜΗζ，ί/4-曱醇，δ): 1.66 (s, 9H), 3.96 (m，3H)， 6.88 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, J = 0.69 Hz), 8.11 (ddd, 1H, J = 8.74Hz，2.41 Hz，J= 0.57 Hz), 8.59 (m，1H)。 4-氣-5-(6-曱乳基比咬-3-基)-2H~n比唾-3-基胺氣化鼠 5- 胺基-4-氣-3-(6-甲氧基-11比°定-3-基)-11比11坐-1-叛酸第二-丁酯（1.27 g, 4.1 mmol, 1.0當量）係溶於二氯甲烷中（8 mL)，加入2 M HC1 之乙醚溶液(4.1 mL，8.2 mmol, 2.0當 量）。反應於室溫下攪拌16小時。溶劑揮發後，得如標題產 物，為一固體（1.0 g, 98%)。 C9H9FN40質量(計算值）[208];觀測值[M+H+] =209 LC Rt= 2.27分鐘(5分鐘法） !H-NMR (400 MHz, d6-OMSO, δ): 3.88 (s, 3Η), 6.98 (d, 1H, J= 8.75 Hz), 8.00 (dd, 1H, J= 8.68 Hz, J= 2.55 Hz), 8.52 (d, 1H, /= 2.47 Hz)。 99 201004941 5-(5-甲氧基-0比咬-3-基)-2H-0比0坐-3-基胺 在無水CH3CN (1.9 mL，35.9 mmol，2.0當量）之無水 THF (10 mL)溶液中，於n2環境下冷卻至_78t，滴加入】6 M n-BuLi之己烷溶液（22·4 mL，35.9 mmol, 2.0當量）。混合物回 溫至-30°C，10分鐘，之後冷卻回_78»c。滴加入5•甲氧基_ 菸鹼酸曱酯（3.0 g，17.9 mmol，1.0當量）之THF溶液，混合物回 溫至室溫，繼續攪拌1小時。加入5 ^^醋酸之乙醚溶液(7 2 35·8 mmol, 2.2當量），溶劑於真空下移除。粗產物3_(5_曱氧 基-吡啶-3-基)-3-氧基-丙腈用於下一步驟，不需進—步純化。 在3-(5-甲氧基-吡啶_3_基)_3_氧基_丙腈（17 9 mm〇1)之 絕對EtOH (10 mL)溶液中，加入單水合肼（1〇 mL, 21 5 mmol，1.2當量），反應回流加熱至隔日。反應混合物冷卻至 至溫，溶劑減壓揮發，殘餘物於EtOAc與NaHC03飽和溶液 中分層。有機相揮發，殘餘物溶於MeOH中，以活性碳處理 並加熱回"IL15分鐘。濾除不溶物後，溶液濃縮殘餘物以 乙醚處理。甲氧基-吡啶-3-基）-2H-吡唑-3-基胺沈澱 出，為淡黃色粉末（1.88 g，55%)。 C9H1()n4〇質量(計算值）[19〇 21];觀測值[M+H勺=19135 LCRt=0.19、1.24 分鐘（1〇 分鐘法） 5胺基-3-(5-甲氧基_0比咬_3_基)_〇比唾巧緩酸第三丁酯
5-(5-曱氧基-u比啶_3_基)_211_吡唑·3_基胺（15〇 g，7 9 mmol，1.〇當量）溶於DCM (2〇 中加入4 $ ν κ〇Η溶液 (14 mL’ 63·1 mm〇1，8 〇當量），反應攪拌1〇分鐘。之後加入 —_第二丁基二碳酸酯（L81 g，8.3 mmol, 1.05當量）之DCM 100 201004941 溶液（5 mL)，反應於室溫下攪拌至隔日。加入DCM (5〇 mL)，有機層自水層分離出，之後以濃食鹽水清洗。有機相 經收集、除水並揮發，得5-胺基_3·(5-曱氧基·吡啶_3_基)_ 吡唑-1-羧酸第三_丁酯。產物以戊烷處理，產物沈澱出，為 淡黃色固體（1.88 g，82%)。 C14H18N4〇3質量(計算值)[29〇];觀測值[M+H+] =291 LC Rt=1.52分鐘(5分鐘法） 5-(5-氟比啶_3_基)_21^吡唑_3_基胺 5_氟-菸鹼酸(3.0 g，21.2 mmol, 1.〇當量)於氮氣環境下 懸浮於無水甲苯中(2G mL)，並滴加人草醯氣(丨8 mL，Μ 2 mmol, 1.〇當量）’之後加入一滴dmf。混合物於仙。〇授拌1 小時。溶液之後冷卻至_78〇c。 在一單獨錐形瓶中，無水MeCN (2.2 mL，42 4 mm〇1， 2·〇田量）之無水THF (35 mL)溶液係於n2環境下冷卻至-78 C，滴加入2.5 M n-BuLi之己烷溶液（16.6 mL，41.5 mmol, i.95當1)，並於-78°C攪拌1小時，形成白色懸浮液，於_78 C滴加入醯基氣至該溶液中，回溫至室溫，並於Η〗環境下 攪拌至隔日。加入5 酸之乙醚溶液3 mL，46 6 mm〇1， 2.2虽量）’溶劑於真空下移除。粗產物用於下一步驟，不需 進一步純化。 3-(5-氟-吡啶_3_基）_3氧基丙腈（21 2 mmol)之絕對
Et〇H (35 mL)溶液中，加入單水合肼（12〇 mL，25 5 mm〇1)，反應回流加熱2.5小時。反應混合物冷卻至室溫， /各劑減壓移除。殘餘物溶於EtOAc中，並以飽和NaHC03水 101 201004941 溶液清洗。有機相濃縮，得粗產物，經Si〇2管杈純化 (EtOAc/MeOH 100:0至95:5)。 得5-(5-氟-吡咬-3-基)-2H-吡唑-3-基胺，為一固體（j 3 34%)。 C8H7FN4質量(計算值）[178];觀測值[M+H+]=179 LC Rt=0.95分鐘(5分鐘法） W-NMR (400 MHz, 曱醇，δ): 6.02 (m，1H); 7.36 (m，阳). 8.14 (m，1H); 8.27 (m，1H)。
5-胺基-3-喹琳-6-基-吡唆-l-羧酸第三-丁酯
5-喹啉基_2H-吡唑_3_基胺〇.7 g，8.1 mm〇i，1〇當量） 係溶於DCM (60 mL)中。加入4·5 N KOH (15 mL，63 mm〇1
8.0當量）’之後加入二-第三-丁基二碳酸酯（1.8 g，8.5 1.05當量）之DCM溶液(8 mL)。反應混合物於室溫下攪拌至 隔日。溶劑於真空下揮發，所得之粗產物溶於Ac〇Et中（1 〇〇 mL)，並以濃鹽水清洗(3 χ4〇 mL)。 有機相經收集，於真空揮發，得5-胺基-3-喹啉-6-基-。比唑-1-羧酸第三-丁酯’為淡棕色固體(2.2 g, 88%)。 h-NMR (400 MHz,心甲醇，δ): l69 (s，9H); 6.01 〇, 1H); 7.65 (m, 1H); 7.80 (m, 1H); 8.03 (m, 2H); 8.70 (m, 1H); 9.30 (m, 1H)。 102 201004941 NMR MeOD 3.92 (3H， s); 6.04 (1H, s); 6.96-7.00 (1H, m); 7.07-7.09 (1H, m); 7.28-7.32 (1H，m); 7.57-7.59 (1H, m) MeOD 6.08 (1H, s); 7.52-7.55 (1H, m); 8.02-8.08 (2H, m); 8.18 (1H, s); 8.35-8.37 (1H, m); 8.79-8.81 (1H, m) ]H NMR (DMSO-d65 400 MHz) δ 3.84 (s5 1H), 6.29 (s, 1H), 7.11 (d, 1H? J=8.6 Hz), 7.59 (dd? 1H, J=2.0 Hz, J=8.6 Hz), 7.83 (d, 1H, J=2.0 Hz), 12.50 (s, 1H). Hji' G ε ^ K tn — 气w t^· m κ a Ov 00 'X 〇 ® -s00 二 Q S od lH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.67 (m, 6H)，3·53 (m，1H)，5.45 (m，1H)，5.65 (bs，1H)，6.99 (d，2H，J=8.8 Hz)，7.53 (d， 2H, J=8.8Hz). NMR (CDC13, 400 MHz) δ 6.10 (s， 1H), 7.42 (d, 1H, J=12.6 Hz), 7.45 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.73 (dd，1H，J=7.7 Hz). 'H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 5_96 (s， 1H)，7.40 (d，1H, J=11.4 Hz), 7.44 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.62 (d, 1H, J=7.8 Hz). 2- IT) 1 o 1 1 LCRt 1.08 0.45 1 0.22 ΓΛ Os 1 1 LC純度 〇 〇 1 o 1 1 質量 觀測值 4 CN 1 260.2 1 1 MW 189.22 210.24 268.11 160.18 260.3 245.18 245.18 MF C10HnN3O Z X <N U C10H10BrN3O c8h8n4 C13H16N4O2 c10h7f4n3 c,〇h7f4N3 % 產率 On m 5 名稱 5-(2-甲氧基-苯基)-2H-«比唑 -3_基胺 5-啥淋-6-基-2H-^e坐-3-基胺 1 X i-4 rA ♦ :χ穿 5-°比淀-3-基-211-11比°坐-3-基胺 5-[6-(四風基·戴^基>)-°比咬-3-基]-211-|*比11坐-3-基胺 i4 1 t| 5-(3-氟-4-三氟甲基-苯 基)-2H-吡唑-3-基胺 103 201004941 *H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 2.45 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 7.30 (dd, 1H, J=7.7 Hz), 7.49 (d, 1H? J=7.7 Hz), 7.66 (d, 1H, J=7.7 Hz). 'H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 5.93 (s, 1H), 7.50 (d, 1H, J=8.34 Hz), 7.66 (dd, 1H, J=8.34 Hz, J=2.0 Hz), 7.88 (d, 1H, J=2.0 Hz). 1 DMSO 4.82 (2H, bs), 5.79 (1H, s), 7.00-7.37 (4H, m), 7.79 (1H, d), 11.74 (1H, bs) DMSO 4.89 (2Η，bs)，5.75 (1Η，s)，7.02 (1H? d), 7.25 (1H? t, J = 74.0 )? 7.36-7.42 (2H，m), 7.48-7.50 (1H，d)，11.76 (1H， bs) CDC13 4.45 (2H, bs), 5.86 (1H? s), 7.10 (1H? d), 7.32 (2H, t), 7.41 (1H, d) CDC13 3.71 (2H, bs)? 5.96 (1H, s), 7.24-7.30 (3H? m), 7.55 (1H, dd) DMSO 4.90 (2H, bs), 5.72 (1H, s), 7.32 (2H, d, J = 8), 7.73 (2H, d, J = 8.4 ), 11_74(1H, bs) DMSO 4.97 (2H, bs), 5.67 (1H, s), 7.17 (2H, d), 7.82 (1H, bs), 11.74 (1H, bs) CDC13 3.64 (2H, bs), 5.82 (1H, s), 6.50 (1H, t, J = 73.2), 7.20-7.27 (2H, m)5 7.30 (1H, dd,J= 11.2, J = 2.0) 1 1 in 1 1 1 1 1 1 1 1 m 1 1 1 1 1 1 1 1 69% 1 1 1 1 1 1 98% 1 1 00 1 1 1 1 1 1 244 241.22 261.64 177.18 225.20 225.20 243.19 243.19 243.19 195.17 243.19 C11H10F3N3 c,〇h7cif3n3 c9h8fn3 c,〇h9f2n3o cI0h9f2n3o cI0h8f3n3o c10h8f3n3o c10h8f3n3o c9h7f2n3 C10HsF3N3O 5 m VO VD m 5-(2-甲基-3-三氟曱基-笨 基)-2H-吡唑-3-基胺 5-(4-氣-3-三氟甲基-苯 基)-2H-吼唑-3-基胺 5-(3-氟-苯基)-2H-«比唑-3-基 胺 X (N 5ί \ 1 ΠΊ ;χ智 5-(3-二氟甲氧基-苯基)-2H-σ比。坐-3-基胺 X CA iipif <N X CA 硪 t-4 ：X吞 5-(4-三氟曱氧基苯基)-2H-°比〇坐-3-基胺 5-(2,4-二氟-苯基)-2H-"比唑 -3-基胺 5-(4-二氟甲氧基-3-氟-苯 基)-2H-吼唑-3-基胺 104 201004941
m ir*> v〇 v〇 CO O Sffi 11 tr； d wr m ε /^V /^N /--N w ε ε /--N /-^s « g -II 令 /—S Ο «Ν 11? Kffi —— w w l r. r. K K ffi ^ 1—1 »—( w w w ffi K s' w w t—Γ χ 2 ^ K 1 1 ^ X w_T〇 m Ϊ ^ w II X 1-寸o S ^ y^S 72 (2H， i - 8.4,. t, J =74 IH, s) s〇 m on n 〇s C UO 〇 ON — \〇 Γγ OO 寸m 〇S —2 C 9 ^ π ^ ^ —〇〇 ^ iTi m 2? bs)，f 7.20 i.4, J 25 CN 蕊 II 寸;二 ΪΛ卜 06 ζΛ • CN · C\ „ ^r. 00 a、 X K °i " -° c II ·—ϊ r> K s ^ C S S ε ε苕 κ ε ^ 0 ε (N /—v woo π OO H X> OO 11 r, ^ ^ K (N 〇 wd m ^o ^ II π h ess' g II ^ 3.51 (2] ,6.50 (: =8.4, J ffi m ?? O ^°6 Π k - 11 ^ On —山 ^ wO ^ in in as ό rv r· ffi ffi κ (N ——亡 卜wwO <n i〇 r^* 々〇 (N _ κ a HH ON wC^ …r-二 ^ 00 〇 Π3 ^ -i1 ^S j 2 S »—H rs (sj </J s^/ *Π Q 〇d Q 00 00 Q K K C/2 04 IkSk 〇 <N rA ii OS v〇 〇 rA ό "4 ^ Tt 〇 (N r\ 1 · Q ^ u o O O Co Q Ok C S *> 00 2 K 〇〇 00 S r^ ^Ti ΙΤϊ UO un yr% in Ο ^r> Os Os $ Ό m <N 〇 rA 2 ON >—H 〇 〇 F"M CN ON 'sO OO oi o »—H Os 〇 〇 00 00 O T—H iN VO CN 芸 (N s (N VO w-> (N o 艺 175.21 225.27 240.28 冢 OO § s m CN ro (N T-H (N 卜 (N 〇〇 (N (N CN 'sO (N CN (N trl in (N Os ΓΛ (N ^H 寸· (N (N 〇\ m (N Os 00 »—H q C*·) q 〇 0 2 1¾ z ^k ΡΛ rp ffi O u Do K o CJ 4〇 X ύ b O (¾ K u X O' u X m u r^i U X u 对 g OO 穿 S 00 m 00 § 1 i-4 i-4 jj -l3 '1 iiSf ¢-¾ ®~绪 <?砩 ¢- K CN 1 K CN s 1 K (N s 1 a <N *^rA '1 <7 (^) ^O 1 (N iliif *fi 4¾ ,1 ^ 誉 i-4 1 fr* _L3 世-矿 &- ^ ®-ft ψ pi； tl ffi ^ K iisf 、以 .^ ^ X '1^ '1 κ &辦 ¢-^ ιΑ ^ 1 <N rn A ι CN 5" A d… 1/^，货 105 201004941
MeOD 5.91 (1H, s); 7.57-7.63 (2H, m); 7.38-7.58 (1H, m); 7.99-8.03 (1H, m) *H-NMR (dmso-de)： 4.83 (2H, bs); 5.75 (1H, s); 7.14-7.45 (2H, m); 7.65-7.88 (1H, m) 'H-NMR (CDCI3)： 2.36 (3H, s); 3.73 (2H, bs); 5.78 (1H, s); 7.19 (lH，bs); 7.22-7.23 (1H, m); 7.34-7.35 (1H, m) 'H-NMR (CDCls): 2.45 (3H, s); 3.72 (2H, bs); 5.76 (1H, s); 7.28-7.34 (lH,m); 7.46-7.51 (1H, m); 7.64-7.68 (1H, m) ^-NMR (CDCI3)： 2.38 (3H, s); 3.72 (2H, bs); 5.75 (1H, s); 6.89-7.08 (2H,m); 7.28-7.36 (1H, m) *H-NMR (CDC13): 2.35 (3H, s); 2.37 (3H, s); 3.67 (2H, bs); 5.77 (1H, s); 7.02-7.10 (2H,m); 7.23-7.25 (1H, m) *H-NMR (CDC13): 2.36 (3H, s); 5.74 (1H, s); 7.17-7.20 (1H, m); 7.24-7.26 PH, m;. 'H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 5.84 (s, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.75 (m, 1H). DMSO 4.82 (2H, bs), 5.71 (1H, s), 7.15 (2H, d, J = 8.4), 7.22 (1H, t, J = 74.0 ), 7.67 (2H, d, J = 8.8) 11.58 (1H, bs) IT) to in 1 1 1 1 1 1 S r· 1 CN 0 vo p 1 1 1 1 1 1 寸 cn rn OO ON 0 0 1 1 1 1 1 1 〇 ss 228.19 00 r^m 00 卜 1 1 1 1 1 f VO <N (N 卜 ίΝ (N 227.19 OO § 00 卜 0 0 K <N r4 (N T—H CS Os in (N ss f—H (N ss OO 艺 (N (N CS OO (N (N (N C10H8F3N3 X 00 u ΓΟ (JU 00 K 〇 U u 0 tj (JU u £ X u ΓΛ a cJ 〇 K 0 z Pm DC 〇 〇 q X 〇 〇 对 z ffi m u 00 <N (N ΓΛ 3 VO (N m (N OO K (N 5 i4 w\ 4^? 1 m i X (N jJ 1 1 cn i _l3 a (N 1 ίΝ CN 5 B- 1 u丨1f .^ 1 (N X CN 5 ί爭 福 B- :x訾 K (N 硪 i4 ®-、1鍥 ^ a' K (N i-4 ®- 4 i4 1 4 i (N X Ή 51 瑰铷-HZ-(赁 -S- Ιέ» -HI- ^ n. -1)-5 ❿ 106 201004941
^-NMR (DMSO-d6): 2.62 (3H, s);4.89 (2H? bs); 5.85 (1H, s); 7.35-7.40 (1H, m); 7.83-7.89 (1H, m); 7.85-7.87 (1H, m); 8.11 (lH，bs); 8.18-8.21 (lH,m) ^-NMR (DMSO-d6): 5.03 (2H, bs); 5.92 (1H, s); 7.52-7.61 (1H，m); 7.66-7.64 (1H, m); 7.92-7.99 (2H5 m); 8.50 (1H, s); 9.25 (1H, s) 'H-NMR (DMSO-d6): 4.94 (2H, bs); 5.88 (1H, s); 7.44-7.54 (1H, m); 7.93-8.01 (1H, m); 8.08-8.15 (1H, m); 8.16-8.20 (1H, m); 8.30-8.35 (1H, m); 8.80-8.84 (1H, m). lH NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 5.81 (s, 1H), 7.37 (d5 1H? J=8.0 Hz), 7.51 (dd, 1H, J=8.0 Hz, J=1.6 Hz), 7.61 (d, 1H, J=1.6 Hz). *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 5.13 (s, 1H), 7.85 (d, 1H, J=7.9 Hz), 8.25 (dd, 1H, J=7.7 Hz, J=1.63 Hz), 9.03 (d, 1H, J=1.63 Hz), 11.89 (s, 1H). IT) κη 1 m rn (N 〇 a 00 <N o 1 C\ 00 卜 rn § 0 1 ON Os 卜 CN CN tN (N cs 1 (N 〇〇 <N (N 226.28 ! _i 224.27 210.24 210.24 241.22 242.21 228.18 C13H14N4 对 X C12H10N4 C12H10N4 C11H10F3N3 C10H9F3N4 1 1 c9h7f3n4 VO 〇〇 1—H m o 5-(1-乙基-1H-吲哚-6-基)-2H-吡唑-3-基胺 X (N 辦 B-地 | <N ^ iX嘲 1 cn i f X (N 辦 t m 4 ψ 1 1 rn f 1 CN 械 1 令1 <0 1 &- »-ώ 1 (N Ψ B- Ph s—✓ 1 ιΛ ^ 1 rn P·鍥 、，丨έ 1 ' 107 201004941 ω-溴·烧基酸（1H-吡唑_3_基_5_芳基醯胺之一般合成法
ω-漠烧酿基氣（15.7 mmol, 1當量）之無水DMA (35 mL) 溶液係冷卻至-10°C (冰/水浴），於n2環境下；加入5-芳基/ 雜芳基-1H-吡唑-3-基胺（15.7 mmol，1當量）與二異丙基乙基 胺（15.7 mmol，1當量）之無水DMA(15 mL)溶液’歷時30分 鐘。於-10°C ’ 2小時後反應完成，以LC-MS監測（亦偵測到 11比唑環上產生醯化反應）。之後反應以加入H2〇(ca. 50 mL) 中止；加入水後形成厚白色沈澱物，以過濾回收。以Et2〇(3 x 10 mL)清洗’通常可有效移除吡唑環上醯化產生之副產物。 ω-胺基-统基酸(lH-η比唾-3-基-5-芳基)-醯胺之一般合成方法
ω-漠-院基酸[5-芳基_1Η-°比。坐-3-基]-酿胺（〇.6mm〇i，1 當量）係溶於DMF (4 mL)，加入碘化鈉（〇·6 mm〇i，1 〇當 量），之後加入二級胺（1.5 mmol, 2.5當量）與二異丙基乙基胺 (0.6mmol，l當量）。之後反應於+50°C、N2環境下授拌18小時。 待反應完成後（以LC-MS監測）’溶劑減壓移除，所得油 狀殘餘物係溶於DCM(20mL)中，以飽和Na2CO3(2x20mL> 與飽和NaCl(2 X 20 mL)清洗；有機層以NajO4除水，溶劑 201004941 減壓移除。如標題化合物經;δ夕膠管桂或製備級HpLC純化。 ω-胺基-烧基酸（1Η-»比β坐_3_基-5-芳基)_酿胺之—般一瓶合 成法：醯化-親核性取代
ω-溴烷醯基氣(0.94 mmol，1當量）2DMA(1 mL)溶液係 冷卻至0C，加入3-胺基-5-芳基/雜芳基吡唑(〇 94 mm〇1，丄 當量）與二異丙基乙基胺（1.88 mmol，2當量）之DMA (2 mL) 溶液，反應於〇°C攪拌1小時。之後加入二級胺(2 % mm〇1， 2.5當量）與Nal(0.94mmol，1當量）。就3_碳鏈衍生物而言， 反應一般於至溫反應2小時後完成。就4_碳鏈衍生物而言， 反應混合物一般係於6CTC加熱24-48小時。待完全轉換為漠 -中間物（以LC-MS監測），溶劑減壓移除。殘餘物溶於dcm(2 mL)中，以飽和NafO3水溶液清洗。有機相減壓濃縮，粗 產物自CHsCN中再結晶，或經Si〇2管柱純化（梯度自 100%DCM至DCM-NH3Me〇H 2 N溶液8:2)，或經製備級 HPLC純化(標準酸性條件）。 ω-胺基-烷基酸（1H-吡唑-3-基-5-芳基)_醯胺之一般合成方 法，經由胺基酸路徑
ω-胺基醋之一般合成方法(路徑ci) 胺X(65 mmol)之甲笨溶液（15 mL)中加入乙基ω溴烷 109 201004941 酸酯（26 mmol)，反應混合物回流加熱10小時。混合物冷卻 至室溫’過濾、移除任何出現之固體，並以喊類清洗滤液 減壓濃縮，得ω-胺基酯，直接使用於下一步驟，不需進一 步純化。 ω-胺基酸之一般合成方法(路徑〇2) 前一步驟之粗產物乙基ω_胺基烷酸酯（ab〇ut 25 mmol) 之15 1^水溶液中，加入>^〇11(14^25_〇1)，混合物回 流加熱16小時。之後反應物冷卻至室溫，溶液於〇〇C&6N HC1酸化並減壓濃縮。殘餘物以Et〇H處理，沈澱出之氣化 · 鈉過濾移除。溶劑減壓揮發，得ω_胺基，為白色固體或無 色油狀物。 4-(2-甲基-派咬·1-基)-丁酸 - a) 4-(2-甲基-哌啶-1-基)-丁酸乙醋 如標題產物係依據ω-胺基酯之一般流程製備（路徑 C1)。濾除過量之2-曱基哌啶後，有機相減壓濃縮，得46g 胺基醋（產率99%)，其使用於下—步驟，不需進—步純化。 C12H23NO2 ^-NMR (dmso-d6): 0.94 (3H, d, J=6.〇 Hz); (4H, m); 1.31-1.40 (1H, m); 1.46-1.62 (5H, m); 1.97-2.02 (1H, m); 2.12-2.28 (5H, m); 2.52-2.59 (1H, m); 2.68-2.73 (1H, m); 4.02 (2H，q, J=7.2 Hz)。 b) 4-(2-曱基辰咬-1-基)-丁酸 產物係依據ω-胺基酯之—般流程製備（路徑C2)。水減 壓揮發’得4.1 g如標題化合物(99。/❶產率）。 110 201004941 C10H19NO2 *H-NMR (dmso-d6): 1.01 (3H, d, J=6.4 Hz); 1.19-1.27 (2H, m); 1.40-1.49 (2H, m); 1.54-1.61 (4H, m); 2.10-2.13 (2H, m); 2.18-2.25 (1H, m); 2.28-2.35 (1H, m); 2.42-2.48 (1H, m)； 2.62-2.69 (1H，m); 2.69-2.84 (1H, m)。 4-(2-甲基-0比洛烧-1-基)-丁酸 a) 4-(2-曱基-ο比0各烧-1-基)-丁酸乙醋 產物係依據ω-胺基酯之一般流程製備（路徑C1)。濾除 過量之2-曱基吡咯烷後，有機相減壓濃縮，得4.1 g之胺基 酯，為油狀物(產率99%) ’其使用於下一步驟，不需進一步 純化。
ChH21N〇2 'H-NMR (CDCI3): 1.09-1.11 (3H, m); 1.23 (3H, t, J=6.8 Hz); 1.41-1.48 (2H, m); 1.63-1.95 (6H, m); 2.10-2.14 (2H, m); 2.78-2.81 (1H, m); 3.17-3.21 (2H, m); 4.10 (2H, q, J=7.2 Hz) b) 4-(2-甲基-吡咯烷-l-基)-丁酸 產物係依據ω-胺基酯之一般流程製備（路徑C2)。水減 壓揮發，並自丙酮中結晶’得1.4 g如標題化合物(49%產率）。 c9h17no2 'H-NMR (dmso-d6): 1.31 (3H, d, J=6.4 Hz); 1.51-1.60 (1H, m); 1.81-1.91 (4H, m); 2.03-2.17 (1H, m); 2.24-2.37 (2H, m)； 2.82-2.95 (1H, m); 2.97-3.02 (1H, m); 3.19-3.32 (2H, m)； 3.49-3.57 (1H, m); 10.06 (1H, br s)。 4((S)-2-甲基-n底咬-l-基)-丁酸 111 201004941 a) 4-((S)-(2-曱基-哌啶-1-基)-丁酸乙酯 產物係依據ω-胺基酯之一般流程製備（路徑C1)。濾除 過量之(S)-2-甲基哌啶，該有機相減壓濃縮，得2.4 g胺基酯 (產率92%)，其使用於下一步驟，不需進一步純化。 c12h23no2 'H-NMR (CDC13)： 0.93(3H, d, J=6.0 Hz); 1.10-1.21 (5H, m); 1.31-1.39 (1H, m); 1.44-1.64 (5H, m); 1.97-2.03 (1H, m); 2.11-2.25 (4H, m); 2.53-2.59 (lH,m); 2.68-2.72 (lH,m); 4.01 (2H, q, J=6.8 Hz)。 b) 4((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-丁酸 產物係依據ω-胺基酸之一般流程製備（路徑C2)。水減 壓揮發，得1.9 g如標題化合物（85%產率）。 C10H19NO2 !H-NMR (dmso-d6): 1.22 (3H, d, J=6.4 Hz); 1.40-1.43 (1H, m); 1.50-1.70 (4H, m); 1.76-1.83 (3H, m); 2.26-2.33 (2H, m); 2.80-2.89 (2H, m); 2.95-3.00 (1H，m); 3.11-3.19 (2H，m)。 4-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丁酸 a) 4-((R)-2-甲基比洛烧-1-基)-丁酸乙西旨 (R)-2-甲基-吡咯烷氯化氫（1.0 g, 8.2 mmol, 1.1當量）係 溶於2-丁酮中（25 mL)，並加入碳酸钟（2.2 g，15.7 mmol, 2.1 當量）。加入乙基4-漠化丁酸S旨（1.07 mL, 7_5 mmol, 1.0當 量），反應混合物回流加熱2日。混合物冷卻至室溫，固體 過濾移除並以醚類清洗。濾液減壓濃縮，得1.5 g如標題化 合物（產率99%)，其使用於下一步驟，不需進一步純化。 201004941 C11H21NO2 !H-NMR (dmso-d6): 0.95 (3H, d, J=6.0 Hz); 1.15 (3H, t, J=7.2 Hz); 1.20-1.27 (1H, m); 1.56-1.64 (4H, m); 1.77-1.86 (1H, m); 1.91-1.99 (2H, m); 2.15-2.22 (lH,m); 2.25-2.30 (2H, m); 2.62-2.69 (1H, m); 2.97-3.01 (1H, m); 4.01 (2H, q, J=7.2 Hz)。 b) 4-((R)-2-甲基-°比咯烷-1-基)-丁酸 產物係依據ω-胺基酸之一般流程製備（路徑C2)。水減 壓揮發，得1_4 g如標題化合物(88%產率），為其氣化氫鹽類。 c9h17no2 b-NMR (dmso-d6，HC1鹽類）：1.34 (3H，d，J=6.4 Hz); 1.56-1.61 (1H, m); 1.83-1.92 (3H, m); 2.11-2.14 (1H, m); 2.31-2.39 (2H, m); 2.81-2.90 (1H, m); 2.95-3.04 (1H, m); 3.19-3.44 (3H, m); 3.51-3.58 (1H, m); 10.20 (1H, br s); 12.29 (1H, br s)。 2-曱基-4-(吡咯烷-1-基)-2-丁酸 a) 4-溴-2-曱基-丁基溴化物 2-甲基丁内酯（50 mmol, 5.0 g)與磷酸三溴化物（41 mmol, 3.7 mL)係於140〇C加熱2.5小時。反應混合物轉移至
Kugelrohr蒸鶴裝置中減壓蒸德(40 mmHg, T=128°C)，得6.21 g(產率：51%)之4-溴-2-曱基-丁基溴化物，為澄清油狀物。 C5H8Br20 'H-NMR (CDCI3)： 3.45 (2 H, t, J=6.8 Hz); 3.22-3.18 (1 H, m); 2.42-2.36 (1 H, m); 1.99-1.94 (1 H, m); 1.32 (3 H, d, 113 201004941 J=7.2 Hz) ° b) 4-溴-2-甲基-丁酸甲酯 4-溴-2-甲基-丁基溴化物（6 2 g，43 〇 mm〇1，1 〇當量）之 CHCI3溶液（1〇 mL)於(TC冷卻。緩慢加入Me〇H⑽扯）， 所得混合物於室溫下攪拌16小時。溶劑揮發，殘餘物溶於 CHCl3中，並以水與濃鹽水清洗。有機相收集並以Na2S〇4 除水。溶劑揮發得4 -溴_ 2 _甲基_ 丁酸甲酯，為濃稠油狀物(4 3 g，產率 51%)。 C6HnBr〇2 Φ *H-NMR (DMSO-d6): I.19 (3H, d, J=7.2 Hz); 1.94-1.89 (2H, m); 2.29-2.23 (2H，m); 3.43-3.40 (1H, m); 3.69 (3H, s)。 c) 2-甲基-4-(°比洛烧-1-基)丁酸 0比洛烷(5.4 mL，66 mmol)係溶於甲苯中（40 mL)。加入 _ 4-溴-2-甲基-丁酸甲酯（4·3 g，22 〇 mrnol)，反應於回流加熱 下攪拌2.5小時。溶劑與過量胺減壓移除，得2_甲基_4_(吡咯 烷-1-基)-丁酸甲酯’為濃掏油狀物。粗產物以MeOH (3 mL) 稀釋，加入1.0 M NaOH水溶液(22 mL)，反應於回流下加熱 18小時。 冷卻至室溫後’混合物減壓濃縮，移除有機溶劑與水。 加入6N HC1，使pH達4.5 ;之後加入EtOH以沈澱出NaCn。 過濾後，溶劑減壓揮發（維持於室溫水浴中，提供酯化反 應），得4-吡咯烷-2-甲基-丁酸，為黃色油狀物（3.58g，產率 90%)。 C9H17NO2 114 201004941 質量(計算值）[199];(觀測值）[M+H+]= 200。 LC Rt= 1.12分鐘；90% (5分鐘法）：
!H-NMR (DMSO-d6): 2.79 (4H, m); 2.73 (2H, m); 2.37 (1H m)； 1.84 (2H, m); 1.81-1.75 (3H, br m); 1.57 (iH, m); j 5 (3H, d, J=7.2 Hz) ’ 2-曱基-4-0底咬-1-基_丁酸 哌啶（1.1 mL’ 20.0 mmo丨，3.0當量）溶解於甲笨中（b mL)。加入4-溴-2-甲基-丁酸甲醋（13 g，66 _〇1，1〇當 量）’反應於回流下_3小時。減壓移除溶劑與過量胺田 得4-吼略院-2-甲基-丁酸甲g|，為濃稍油狀物。粗產物以 MeOH稀釋(2 mL)，加入i 〇M Na〇H水溶液（u灿，7 〇當 量），反應於回流下授拌16小時。冷卻至室溫後，混合物： 壓濃縮移除有機溶劑與水。加人6 Ν Ηα達到阳4.5 ;之後 加入EtOH以沈版出Naci。過慮後溶劑減壓移除(於室溫水浴 中’以預防酯化)’得“比咯烷_2甲基丁酸，為黃色油狀物 (0.9 g，產率 66%)。 C10H19NO2 質里十算值）[171];(觀測值） [M+H+] =172. LC Rt= 0.22分鐘；9〇% (5分鐘法）。 H-NMR (CDC13): 3.66 (m, iH)； 3.59 (m5 1H); 3.53 (m, 2H); 3.45 (m，2H); 2·93 (m，1H); 1.62-1.51 (br m, 8H); 1.10 (d， 3H, J=7.2) 5-[l，4]-氧代氮雜烷_4_基·丁酸 同馬啉（1.0 g，7.3 mm〇i，12當量）係溶於甲烷中（15 115 201004941 mL)’加入4-溴-2-甲基-丁酸曱酯（〇 9 g，6.1 mm〇i, l.o當 量），反應於回流下攪拌3小時。溶劑與過量胺減壓移除， 得甲酯，為油狀物。粗產物以H2〇 (1〇 mL)與MeOH (2 mL) 稀釋’加入l.OMNaOH水溶液(〇·3 g，7.0當量），反應於回流 下攪拌18小時。冷卻至室溫後，混合物減壓濃縮，移除有 機溶劑與水。加入6 N HC1，達到pH 4 ;之後加入EtOH，以 沈澱出NaCl。過濾後溶劑於室溫下減壓移除，得4-吡咯烷 -2-甲基-丁酸，為黃色油狀物（0.9 g，產率66%)。 C9H17NO3 !H-NMR (DMSO-d6): 3.73 (m, 2H); 3.68 (m, 2H); 3.16-3.11 (m, 2H); 2.93 (m, 2H); 2.28 (m, 2H); 2.23 (m, 2H); 1.96 (m, 2H); 1.79 (m，2H)。 4-吡咯烷-1-基-丁酸 a) 4-吡咯烷-1-基-丁酸乙酯 吡洛炫(8.42 mL，102 mmol, 4.0當量）之甲苯溶液中（30 mL)，加入乙基4-溴丁基酯（3.8 mL，26 mmol, 1.0當量），反 應混合物回流加熱10小時。混合物冷卻至室溫，出現之白 色固體過濾出，以Et20清洗。濾液減壓濃縮，得如標題產 物，其使用於下一步驟’不需進一步純化。 b) 4-吡咯烷-1-基-丁酸氣化氫 4-吡咯烷-1-基-丁酸乙酯（約25 mmol)懸浮於1〇〇 mL之 10% NaOH中，混合物回流加熱1〇小時。之後反應混合物冷 卻至室溫，以AcOEt清洗。水層藉由萃取回收，並於〇。〇以 37% HC1酸化至pH 4，並減壓濃縮。殘餘物以m〇H處理， 201004941 沈澱出之氣化鈉過濾移除。粗產物以Et2〇處理並過濾；溶 劑減壓揮發’得2.5 g如標題化合物，為白色固體，步驟a) 與b)之總產率為61%。
CgHi5N〇2 質量（計算值）[I57];(觀測值）[厘+11+]=158· LC Rt = 0.21 分鐘，100% (5分鐘法） Α-ΝΜΙ^ίΙη^ο-ίΙόπα鹽類）：1.80-1.93 (6H，m); 2.31 (2H,t， J= 14.8); 3_03-3.11 (2H，m); 3.18-3.32 (4H, m，寬） 4-嗎琳-4-基-丁酸 a) 4-嗎啉-4-基-丁酸乙酯 嗎啉(8.96 mL, 102 mmol，4.0當量）之甲苯溶液中（30 mL)，加入乙基4-溴丁酸酯（3.8 mL，26 mmol，1.0當量），反 應混合物回流加熱10小時。混合物冷卻至室溫；出現之白 色固體過濾移出，並以Et20清洗。濾液減壓濃縮，得如標 題產物’其使用於下一步驟，不需進一步純化。 b) 4·嗎啉-4-基-丁酸 4-嗎琳-4-基-丁酸乙酯（約25 mmol)係懸浮於100 mL之 10% NaOH中，混合物回流加熱1〇小時。之後反應混合物冷 卻至室溫’並以AcOEt清洗。水層以萃取回收，並於〇它以 37。/。HC1酸化至pH 4，並減壓濃縮。殘餘物以Et〇H處理， 沈澱出之氣化納過慮移除。粗產物以丙_處理並過渡；溶 劑減壓揮發，得3.2 g如標題化合物，為白色固體，步驟a) 與b)之總產率為72%。 C8H15N〇3 117 201004941 質量（計算值）[173];(觀測值）[M+H+] =174. 1^玢=〇.30分鐘，1〇〇%(5分鐘法） ^-NMR (DMSO-d6 of HC1 salt): 1.86-1.95 (2HS m)· 2.29-2.34 (2H, m); 2.94-3.08 (4H, m); 3.34-3.38 (2H, m); 3.74-3.83 (2H, m); 3.88-3.91 (2H, m); 11.24 (1H, s) 醯胺耦合之一般流程 ω-胺基酸（7.93 mmol)之12,2-二氯乙烷懸浮液中（2〇 mL) ’加入N，N’-羰基二咪唑（1.2 g，7.4 mmol)，混合物於室 溫下攪拌2小時（當觀察到所有胺基酸經活化，完全溶於懸 浮液中）。之後加入3-胺基-5-芳基/雜芳基n比唾(5.29 mmol)， 反應繼續授拌10小時。待反應完全（以LC-MS監測），若形成 二異構物’混合物係於50°C加熱’至使較不穩定之異構物 轉換為如標題化合物為止（以LC-MS監測）。溶劑以飽和 NafO3溶液清洗、萃取並減壓移除。粗產物自ch3CN中再 結晶出，或經Si02管柱或製備級HPLC純化。 4-(4-三氟甲氧基-苯基)_1H-咪唑-2-基胺 a) N-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-1Η-咪唑-2-基]-乙醯胺 乙醯基脈（2.6 g，25.7 mmol, 3.0當量）係溶於無水 DMF(40 mL)中，加入2-溴-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酮中 (2.4 g，8.6 mmol，1.0當量）；渡合物於室溫下攪拌4曰。DMF 減壓移除，殘餘物以水清洗、過濾並以硫酸鈉除水；自MeOH 中再結晶’回收〇.7g如標題化合物（產率30%)。 C12H10F3N3O2 !H-NMR (DMS0-d6)： 2.14 (3H, s); 7.37-7.40 (3H, m); 201004941 7.88-7.91 (2H，m); 11.33 (1H, s); 11.78 (1H，br s)。 b) 4-(4-三氟甲氧基-苯基)-1Η_咪唑-2-基胺 N-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-1Η-咪唑-2-基]-乙醯胺(0.7 g，2·6 mmol，1.0當量）係溶於水（18 mL)與甲醇（18 mL)中，加 入20滴硫酸。反應回流加熱2日，之後混合物乾燥；殘餘物 以水稀釋，pH值以NaOH2N調整至8，產物以DCM萃取， 減壓濃縮，得0.6 g如標題化合物(產率98%)。
ci〇H8F3N30 !H-NMR (DMSO-d6): 5.73 (2H, br s); 7.10 (1H, s); 7.26 (2H, d，J=8‘〇 Hz); 7.67-7.69 (2H, m)。 3-甲基-4-吡咯烷_1-基-丁酸氯化氫 a) (E)-3-曱基-4-吡咯烷-1-基丁_2_烯酸乙酯 乙基3-甲基-4-氧基丁稀酸(9.6 mL，70.4 mmol, 1.0當量） 係溶於400 mL之THF中，並於〇。(：冷卻。於0。(：滴加入哌啶 (5·5 mL, 66.9 mmol，0.95當量），之後加入一滴醋酸。反應 混合物回溫至室溫，並攪拌丨小時。加入三乙氧基氫溴化鈉 (14·2 g，66·9 mmol，ΐ·〇當量），混合物於室溫下攪拌至隔 日。反應混合物冷卻至〇°C，以加入80 mL之1 N HC1中止反 應。THF於真空下移除’水相以乙酸乙酯清洗(2 χ 5〇 mL)。 水相以碳酸鉀處理至pH 8，並以EtOAc(3 X 50 mL)萃取。收 集有機相，並於真空揮發，得(E)_3_甲基_4_吡咯烷_丨_基-丁 -2-烯酸以酯，為淡黃色油狀物（1〇58g，78%)。 cuh19n〇2 質量(計算值）[197];(觀測值）[M+H+] =198 1^：1^ = 〇.51分鐘，（3分鐘法） 119 201004941 ^-NMR (400 MHz，d-氣仿，δ): 1.26 (t，J = 7 Hz，3H); 1.76 (m, 4H); 2.15 (s, 3H); 2.47 (m, 4H); 3.06 (s, 2H); 4.14 (q, J = 7 Hz, 2H); 5.87 (s，1H)。 b) 3-甲基-4-吡咯烷·1-基-丁酸乙酯 (Ε)-3-甲基-4-0比洛院-1-基-丁-2-稀酸乙醋（10.1 g，51.3 mmol，1_0當量)係溶於300 mL MeOH中，並使用H-cube氫化 (Catcart® Cartridge 10% Pd/C，10 bar H2，45°C，流速0.8 mL/min)。有機相真空揮發，得3-甲基_4-吡咯烷-1-基-丁酸 乙酯，為淡黃色油狀物（9.0 g，88%)。
CuH21N02質量(計算值）[199];(觀測值）[m+H+] = 200 !^犯=0.32分鐘，（5分鐘法） b-NMR (400 MHz, d-氣仿，δ): 0.95 (d，J = 6.4 Hz，3H); 1.25 (t, J = 7.2, 3H); 1.73 (m, 4H); 2.02-2.35 (m, 4H); 2.37-2.55 (m, 5H); 4.11 (q, J = 7.2 Hz，2H)。 c) 3_曱基_4_0比洛院-1-基-丁酸氣化氫 曱基-4_吡咯烷-1-基-丁酸乙酯（9 〇 g, 45 2 mm〇1, i 〇 當量）係溶於50mL之6NHC1中。加入Me〇H(2 5mL)，反 應混合物於回流下攪拌15小時。反應混合物真空揮發，殘 餘水係與甲苯(20 mL)㈣移除。所得之深色油狀物係以5〇 mL丙酮/乙醚(1:1)研磨，得3·甲基如比錢4备丁酸氯化 氫，為棕色固體(7.62 g, 81%)。 C9h17n〇2.HC1 質量(計算值）[171];(觀難）[m+h+]叫72 1^似=0.27分鐘，（3分鐘法） b-NMR (400 MHz，d6.SO, S): i 〇1 ⑷】=6 5 Hz 3h); 201004941 1.92 (m, 4H); 2.1-2.27 (m，2H); 2.55 (m，1H); 2.85-3.13 (m, 4H);3.5(m，2H);1〇5(brsiH);i23(brsiH)。 4-吼嘻炫-1-基-丁酸氣化氫 a)4_吡咯烷-1·基-丁酸乙酯
在四_底瓶中（1 L)，滴加入乙基4·溴化丁醋(30 mL, 212 _〇1，1畲量）至吡咯烧(7〇 mL, 847 mmol, 4當量）之甲 苯心液中（31 〇 mL)。反應混合物之後回流加熱攪拌二小 時。冷部至至溫後，加入200 mL水，混合物以EtOAc萃取(3 X 2〇OmL)。收集之有機分液係以硫酸納除水，過慮並減壓 揮心’付4-比洛燒七基_丁酸乙酿為淡黃色油狀物。產物 用於下一步驟，不需進一步純化。 產率：99%，40.0 g H-NMR (400 MH2 PFiPi 1、 ，CDCl3, δ): QUm，3H); l.73(m，4H); 1.80(m, 2H); 2.31 (m, 2H)· 2 45 (m Λ 3 (m，6H); 4_〇8(m，2H)。 b) 4-吡咯烷-1-基-丁酸氣化氫 甲基-W各烷-i-基)丁酸酯(39 g，〇 22响糾n HC1 (200 mL)之混合物，係回流加埶_ “，、二小時，在單頸圓底瓶 中攪拌（500 mL)。反應混合物冷名 7部至至溫，溶劑揮發。殘 餘水係與甲苯共沸移除，得4-比來p , w 坑基-丁酸氣化氫，為 灰白色固體。 產率：65%, 28 g
*H-NMR (4〇〇 MHZ，DMS〇，S):l 90(m，6H);2.34(m，2H)· 2.94 3.08 3.48 (m,2H);11〇(s iH)〇 5 3 -甲基-4-°底0基-丁酸氣化氫 121 201004941
。HCI6N a) (E/Z)-3-甲基-4-哌啶基_丁_2_晞酸乙酯 乙基3_甲基·4_氧基丁烯酸酯（100 mL, 0.73 mol，1_0當 量）係溶於1.2L之THF*，並冷卻至ye。於加入哌啶(69 mL，0.70 mmol, 〇 95當量），之後加入一滴醋酸。反應混合 物回溫至室溫，並攪拌3小時。部分地加入三乙氧基氫溴化 鈉（156 g，0.73 m〇1，i 〇當量），混合物於室溫下攪拌至隔 日。反應混合物冷卻至〇〇c，以加入5〇 mL H2C^2〇〇 mL 6 Ν φ HC1中止反應。THF於真空下移除，水相冷卻至0°c，並以 碳酸鉀處理至pH 8。水相以Et〇Ac萃取(3 X 500 mL)。收集 有機相，並於真空揮發，得(E/Z)_3_甲基_4_哌啶小基-丁—厶 ' 烯酸乙酯，為淡黃色油狀物（丨2〇 g, 77.5%)。 · c12h21no2 質量(計算值）[211];(觀測值）[M+H+] = 212 1^似=0.70分鐘’（5分鐘法） b-NMR (400 MHz, d-氣仿，δ): 1.25 (t，J = 7.0 Hz，3H); 1.35-1.43 (m, 2H); 1.50-1.58 (m, 4H); 2.10-2.12 (m, 3H)； ® 2-21-2.36 (m，4H); 2.85-2.87 (m，2H); 4.13 (q, J = 7.0 Hz， 2H); 5.84-5.87 (m，1H)。 b) 3 -甲基-4-旅咬-1-基-丁酸乙酉旨 (E/Z)-3-甲基-4-派啶小基_丁_2_烯酸乙酯（5 g，23.7 mmol, 1.0當量）混合物係溶於1〇〇 mL乙醇中；加入甲酸錄 (7_3 g，118_5 mmol，5.0當量）’之後加入附於活性碳上 之鈀（1 g，0.97 mmol，0.04當量）。反應混合物於回流下授拌j 122 201004941 小時’之後經纖維素墊過濾，移除催化劑。有機相於真空 下移除，再溶解於l〇0niL乙酸乙酯中，以NaHC03飽和溶液 (30mL)清洗。水相以EtOAc(3 X 50mL)萃取，有機相收集 在一起、除水並真空揮發，得3_甲基_4_哌啶小基-丁酸乙 酯’為黃色油狀物(3.6g，71.3%)。 iH_NMR (400 MHz, d-氯仿，δ): 0.90 (d，J = 6.7 Hz，3H); 1.24 (t, J = 7.10, 3H). 1.32-1.41 (m, 2H); 1.45-1.54 (m, 4H); φ i.96.2·07 (m，3H); 2.12-2.29 (m, 3H); 2.29-2.39 (m，2H); 2.40-2.47 (m，1H); 4.10 (q，J = 7.10 Hz，2H)。 c) 3-甲基-4-哌啶-i_基-丁酸氣化氫 - 甲基-4-哌啶-1·基-丁酸乙酯（8.4 g，39.43 mm〇l)係溶 - 於6 NHC1 (120 mL)，所得溶液回流攪拌至隔日。反應混合 物真空揮發，殘餘水與甲苯共沸移除(2〇 mL)。所得深色油 狀物係以丙酮研磨（1〇〇 mL)並過濾，得3_甲基_4_哌啶 丁酸氣化氫’為白色固體(3.8 g, 43.6%)。 ❹ ci〇H丨9n〇2.hci 質量(計算值）[185];(觀測值）[M+H+] = 186 1^1^ = 0.32分鐘，（5分鐘法） H-NMR (400 MHz, d^-DMSO, δ): 1.00 (d, J = 6.7 Hz 3H)' 1.59-1.93 (m，6H); 2.10-2.19 (m，1H); 2.30 (m，1H); 2.49-2.57 (m, 1H); 2.74-2.92 (m5 3H); 2.92-3.02 (m, 1H); 3.36 (m, 2H); 9.85 (brs，1H); 12.37 (brs, 1H)。 2-甲基-4-(»比咯烷-1-基）丁酸氣化氫 a)甲基2-甲基-4-(β比洛烧-1-基)丁酸酯 在四頸圓底瓶中（500 mL)，4_氣-2-甲基丁酸甲醋（120 123 201004941 mL, 86.3 mmol，1.0當量）、吡咯烷(28 5 mL，345.2 mmol，4.0 當量）與甲苯（120 mL)之混合物係回流攪拌至隔日。反應混 合物冷卻至室溫、經過濾、以EtOAc (100 mL)稀釋，並以 水清洗(4 X 100 mL)。有機相以MgS04除水、過濾並減壓揮 發，得粗產物甲基2-甲基-4十比略烧_ι_基）丁酸酯，為淡黃色 油狀物（13.1 g，82%)。產物用於下一步驟，不需進一步純化。 TLC: (EtOAc:MeOH=9:l + 1% 之30% NH4OH水溶液）Rf = 0.35 (茚三酮）。 FT1R (cm·1): 2958, 2787, 1737, 1459, 1152。 b) 2-甲基-4-(。比咯烷-1-基）丁酸氣化氫 在單頸圓底瓶中（250 mL)，曱基2-甲基-4-(吡咯烷-1-基) 丁酸酯（13.1 g，70.7 mmol, 1.〇當量）與NaOH 15% (140 mL, 516 mmol, 7.0當量）混合物係回流加熱攪拌三小時。反應混 合物冷卻至室溫，並以EtOAc(3 X 100 mL)清洗。水層冷卻 至0°C，以37% HC1水溶液(50 mL)酸化至pH 1並濃縮，得淡 黃色固體。此固體懸浮於MeOH(200 mL)中，並過濾移除。 濾、液減壓揮發，得一固體，之後以乙喊研磨（100 mL)並過 濾，得2-曱基-4-(吡咯烷-1-基）丁酸氣化氫，為灰白色固體 (12.3 g, 84%)。 FTIR (cm·1): 2981，2712, 2625，2500，1730，1458，1402, 1202, 1165, 856, 823, 622。 b-NMR (400 MHz, d-氣仿，δ): 1.19 (s，3H); 1.82 (m, 1H); 2.04 (m, 5H); 2.47 (m, 1H); 3.10 (m, 2H); 3.24 (m, 4H); 11.20 (brs，1H)。 124 201004941 2·甲基-4-(哌啶-1-基）丁酸氣化氫 a) 甲基2-甲基-4-(哌啶-1-基）丁酸酯 在四頸圓底瓶中（500 mL)，4-氯-2-甲基丁酸甲酯（12.0 mL，86.3 mmol, 1.0當量）、派咬（34.1 mL，345.2 mmol, 4.0 當量）與甲苯（130 mL)之混合物係回流攪拌至隔日。反應混 合物係冷卻至室溫、過濾、以EtOAc (100 mL)稀釋，並以 水清洗(4x 100mL)。有機層以MgS04除水、過濾並減壓揮 發，得粗產物甲基2-曱基-4-(哌啶-1-基）丁酸酯，為橘色油 狀物（15.6 g，90%)。產物用於下一步驟，不需進一步純化。 TLC: (EtOAc/MeOH 9:1 + 1%之30% NH4OH水溶液）Rf =0.33(茚三嗣）。 FTIR (cm·1): 2935, 1738, 1455, 1166。 b) 2-甲基-4-(哌啶-1-基）丁酸氯化氫 在單頸圓底瓶中（250 mL)，甲基2-甲基·4·(哌啶-1-基) 丁酸酯（15.6 g，78.3 mmol，1.0當量）與 15% NaOH水溶液 (150 mL，572 mmol, 7.0當量）之混合物係回流加熱搜拌三 小時。反應混合物冷卻至室溫，並以EtOAc (3 X 100 mL) 清洗。水層冷卻至〇°C，以37°/〇HCl水溶液酸化(90mL)並濃 縮，得白色固體。此固體係懸浮於丙酮/H20混合物中 (95:5)，回流攪拌約1小時，趁懸浮液仍熱時過濾。濾液減 壓濃縮，得2-甲基基）丁酸氣化氫，為白色固體 (12.2 g，70%)。 FTIR (cm·1): 2945, 1731，1434, 1183, 1156, 855, 623。 W-NMR (400 MHz, d-氯仿，δ): 1.24 (s，3H); 1.4 (m，1H); 125 201004941 1.94 (m, 4H); 2.22 (m, 3H); 2.64 (m, 3H); 3.06 (m, 2H)； 3.57 (m，2H); 11.9 (brs, 1H)。 範例1 5-雜氮環庚烷小基戊酸[5_(4_甲氧基-苯基）_1H_吡哇 基]-酿胺 5-(4-甲氧基-苯基）-1Η-吡唑-3-基-胺（0.089 g, 〇 45 mmol)係溶於DCE:DMF 4:1 (2.5 mL )之溶液中，加入5_填戊 醯基氯(0.057 mL，0.43 mmol)，之後加入二異丙基乙基胺 (0.078 mL, 0.45 mmol)。反應於〇°C、N2環境下揽拌1小時。 之後加入雜氮環庚烷(0.152 mL，1.35 mmol)與更多之二異 丙基乙基胺(0.078 mL, 0.45 mmol)。反應於+ 50°C搜拌18小 時。待反應完成後（以LC-MS監測）’溶劑減壓移除，所得油 狀殘餘物溶於DCM(20 mL)中，以飽和Na2C03 (2 X 20 與飽和NaCl (2 x 20 mL)清洗；有機層以Na2S04除水。 經製備級HPLC (標準酸性條件）純化，得0.046 g之標題 化合物，為甲酸鹽(0.11 mmol,產率250/〇)。 C21H3〇N402質量(計算值）[370.50];(觀測值）[m+H+]=371 LC Rt=1.97, 96% (10分鐘法） NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.79-1.71 (6H, m); 1.89 (6H, m); 3.17 (2H, t); 3.34 (2H, m); 3.82 (3H, s); 6.7 (1H, s); 6.98 (2H, d); 7.58 (2H, d); 8.26 (1H，HCOOH’s); 10.21 (1H, s)。 範例2 5-(4-甲基-哌啶-1-基)-戊酸[5-(4-曱氧基-苯基）_1H_0比唑_3· 基]-醯胺 201004941 5-溴-戊酸[5-(4-曱氧基-苯基）_ιΗ- β比嗤_3_基]•酿胺 (0.106 g，0.6 mmol)溶於DMF (2 mL)中’加入硪化納（〇_〇45g， 0.6 mmol)，之後加入4-甲基哌啶(0.054 mL，1·5 mmol)與二 異丙基乙基胺(0.052 mL，0.6 mmol，1當量）。反應於+ 50 °C、N2環境下攪拌18小時。 待反應完成後（以LC-MS監測）’溶劑減壓移除，所得油 狀殘餘物溶於DCM (20 mL)中，以飽和Na2C03 (2 X 20 mL) 與飽和NaCl (2 x 20 mL)溶液清洗；有機層以Na2S04除水。 以製備級HPLC(標準酸性條件）純化，得0.057 g如標題 化合物，為曱酸鹽（0.14 mmol, 45%產率）。 C21H3〇N402 質量(計算值）[370.50];(觀測值）[M+H+]=371.26 LC Rt=1.73, 100% (10分鐘法） NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.84 (3H, d, J=6.23 Hz); 1.13-1.07 (2H, m); 1.33-1.27 (4H, m); 1.45 (1H, m); 1.50(2H, m); 1.96 (2H, m); 2.26 (2H, m); 2.35 (2H, m); 2.88 (2H, m); 3.14 (3H, s); 6.71 (1H, s); 6.96 (2H, d); 7.6 (2H, d); 8.17 (1H, s，HCOOH); 10.13 (1H，s)。 範例3 5-(4-乙醯基-[1，4]二雜氮環庚烷-1-基）-戊酸（5-噻吩-2-基 -1H-吡唑-3-基)-醯胺 溴戊醯基氣（1.62 mL, 12.12 mmol)係溶於DMA(50 mL) 中。在此溶液中，於0°C部分地加入5-嘆吩-2-基-2Η-α比唾-3-基胺(2 g，12.12 mmol)與DIEA (2.1 mL, 12.12 mmol)溶液。 反應混合物於0°C繼續攪拌1小時，之後於室溫攪拌2小時。 127 201004941 經總共3小時後’ PS-Trisamine(l g，〜4mmol/g)加入該混合物 中，搜拌2小時。之後加入N-乙酿基高娘嗓（4.3 g，30.3 mmol)，混合物於室溫下繼續授拌60小時。減壓揮發DMA， 加入水(50 mL) ’並以乙酸乙酿卒取(3 X 30 mL)。水層以固 體NaOH鹼化’並以乙酸乙酯於pH=l〇萃取，之後於pH=u 再次萃取。所有有機層合併、除水並揮發。殘餘物經石夕膠 管柱純化，以梯度乙酸乙酯/甲醇9:1至最高乙酸乙酯/曱醇 8:2沖提’知如標題化合物’為黃色油狀物(8〇〇 mg，η%)。
Ci9H27N502S質量（計算值）[389.52];(觀測值） [M+H+]=390.11 NMR (400 MHz, CDC13): 1.52 (2H, m); 1.77 (2H, m); 1.82 (2H, m); 2.13+2.09 (3H, s); 2.44 (2H, m);2.56 (2H, m); 2.62 (1H, m); 2.76-2.70 (3H, m); 3.51 (2H, m); 3.61 (1H, m); 3.64 (1H, m); 6.48 (1H, s); 6.56 (1H, s); 7.05-7.02 (2H, m); 6.9-7.26 (2H，m); 8.94 (1H, s); 9.53 (1H, s)。 如標題化合物轉換為其氣化氫鹽，藉由加入HC1 (1.05 mL，2 N)之乙醚溶液至（5_(4_乙醯基_[M]二雜氣環庚烧小 基)戊酸(5·η塞吩m比嗤·3基)酿胺(8〇 〇mg，2〇5 顏〇1)之Me〇H懸浮液中（1〇叫。溶液於室溫下挽摔h、 時，之後揮發至乾燥，得如標題化合物，為黃色粉末(75〇呵， 86%) ° 範例4 5♦乙酿基-[1，4]二雜氮環庚烧-1-基)-戊酸[5-(4-甲氧基-苯 基)-2Η-β比唑-3-基]-醯胺 128 201004941 a)第一種方法 ai) 5-溴-戊酸[5_(4_甲氧基-苯基)_1H_0比唑_3_基]-醯胺 5-漠戊醯基氯(2.1 mL，15.7 mmol, 1當量）之無水DMA (35mL)溶液係冷卻至_1〇°c (冰/水浴），於仏下；加入5_(4_ 甲氧基本基)-1Η-πΛβ坐-3-基胺(3.0 g，15.7 mmol, 1當量）與 二異丙基乙基胺(2.74 mL, 15.7 mmol，1當量）之無水DMA (15 mL)溶液’歷時3〇分鐘。於_10°c，2小時後，LC-MS顯 示反應完全’以加入H2〇(ca. 50mL)中止反應。沈澱出之固 體過濾，以Et2〇清洗，得4.68 g之5-溴-戊酸[5-(4-曱氧基-笨基)-1Η-吡唑·3-基]-醯胺，為白色粉末（13_3 mmol,產率 85%) ° mp= 149.5-151.5 〇C。
CuHuBrl^Cb質量（計算值）[352.23];(觀測值） [M+H+]=352.09/354.10 LC Rt=2.07，95% (5分鐘法） NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.69-1.63 (2H, m); 1.81-1.75 (2H, m); 2.29 (2H, t); 3.52 (2H, t); 3.75 (3H, s); 6.75 (1H, bs); 6.96 (2H, d); 7.6 (2H, d); 10.28 (1H, s); 12.57 (1H, s) aii) 5-(4-乙醯基-[1，4]二雜氮環庚烷-1-基)-戊酸[5-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-醯胺 750 mg (1.96 mmol) 5-溴-戊酸[5-(4-甲氧基-苯基)-2H-0比0坐-3-基]-酿胺之7 mL DMA溶液中，加入N-乙醯基-二雜 氮環庚烧(278 mg，1.96 mmol)與Nal (240 mg, 1.96 mmol) ’ 反應於60°C加熱18小時。完全轉換後（以LC-MS監測），混合 129 201004941 物以20 mL DCM稀釋並以水清洗。有機相減壓濃縮，得殘 餘物’其經Si〇2管柱（1〇 g)純化，以梯度DCM至DCM-MeOH 90:10沖提。回收如標題之純化合物（38〇 m幻（產率46%)。 C22H31N503 質量(計算值）[413];(觀測值）[M+H+]=414 LCRt=1.91，1〇〇〇/0(1〇 分鐘法） !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.53-1.75 (4H, m), 1.90-2.15 (5H, m), 2.28-2.42 (2H, m), 2.90-3.26 (3H, m), 3.34-3.58 (3H, m), 3.71-3.88 (7H, m) b)第二方法 〇 bi) 5-(4-乙醯基-[1，4]二雜氮環庚烷小基)_戊酸[5_(4-甲氧基-苯基)·1Η-吼唑-3-基]-醯胺（單氯化氫鹽） 5_(4-甲氧基苯基)-1Η-吡唑-3-基胺（12 g，62.8 mmol) 與N，N-二異丙基乙基胺（i〇 % mL，62.8 mmol)之無水N，N-二甲基甲醯胺（150 mL)溶液，係於-lot緩慢加入5-溴戊醯 基氣(8_4 mL，62.8 mmol)之無水N，N-二甲基甲醯胺溶液(5〇 mL)(〜40分鐘）’反應混合物於_1〇至〇°c下攪拌8小時。於〇 C加入峨化鈉（9.44 g, 62.8 mmol)，之後加入N-乙醯基高略 ® 嗪(8.24 mL，62.8 mmol)與N，N-二異丙基乙基胺（10.96 mL， 62·8 mm〇l) ’反應混合物於50°C攪拌18小時。溶劑於真空下 移除。殘餘物溶於二氣曱烷(5〇〇 mL)與飽和碳酸氫鈉水溶 液(500 mL)中’混合物於室溫下攪拌3〇分鐘。有機層分離 出、以硫酸鈉除水，溶劑真空移除，以提供25.8 g (99%)之 5_(4-乙酿基_ 1，4_二雜氮環庚烷_丨_基）_Ν_(5-(4·甲氧基笨 基)-1Η-吡唑-3_基)戊醯胺，為濃稠淡黃色油狀物(粗產物）。 130 201004941 之後在室溫之粗產物5-(4-乙酿基]，4_二雜氮環庚烧小 基)-N-(5-(4-甲氧基苯基HH-〇比唾_3_基）戊酿胺（為自由驗) 之二氣甲炫(270 mL)溶液中，緩慢加入氣化氯(65式丄〇 m 於乙醚中）。所得懸浮液於室溫下攪拌丨小時。溶劑於真空 下移除，得33 gK色泡沐單氣化氫鹽。泡沫溶於6〇_7〇乞之 溶劑中（33〇 mL，乙腈：甲醇=33 : 1}，加入晶種。混合物緩 慢冷卻至室溫，並於室溫下攪拌15小時。所得沈澱物過濾 並乾燥，得20.5 g (72%)如標題化合物，為白色晶體單氯化 氫鹽。MS [Μ-Η]·ηι/ζ 412.3; mp. 132-133°C。 c)第三方法 ci) 3-(4-甲氧基苯基)-3-氧基丙腈 曱基P-茴香酸鹽之乙腈溶液係冷卻至-10°C。滴加入雙 (三甲基矽烷基)醯胺鋰（1 Μ之THF溶液），歷時3小時。混合 物維持於-10至〇°C，直至反應完全。反應混合物以水中止 反應，pH值以濃HC1調整至3-4。混合物攪拌1小時。產物經 過濾單離出、以水清洗，並於真空烘箱中乾燥。產率為73%。 cii) 5-(4-甲氧基苯基)-1Η-吡唑-3-胺 3-(4-曱氧基苯基)-3-氧基丙腈之乙醇懸浮液係加熱至 60°C。於60°C滴加入水合肼，歷時30分鐘。所得溶液維持 於60°C，直至反應完全，一般為15-18小時。反應混合物以 水中止反應。乙醇以蒸餾移除至約5倍體積。產物經過據單 離、以水清洗並於真空烘箱中乾燥。產率為88-95%。 ciii) 5-溴-N-(5-(4-甲氧基苯基)-1Η-吡唑-3-基)戊醯胺 5-(4-甲氧基苯基)-1Η-吡唑-3-胺與二異丙基乙基胺之 131 201004941 10倍體積乙腈:DMF 9:1混合物溶液，係冷卻至-lot：。於_10 °C滴加入5-溴戊醯基氯’歷時最少3小時。所得溶液維持於 -l〇°C，至反應完全，一般為2小時。反應混合物以水中止 反應。產物經過濾單離、以水、TBME清洗，並抽氣乾燥。 濕潤之產物餅係於35°C再攪拌於TBME中最少2小時。產率 為 70-80%。 civ)5-(4-乙醯基-l，4-二雜氮環庚烧-1-基)-N-(5-(4-曱氧 基苯基HH-吡唑-3-基）戊醯胺 溴化-比嗤與κπ〇3與KI之10體積丙酮溶液於室溫下混 〇 合，加入Ν·乙醯基高哌嗪，歷時丨小時。反應混合物攪拌至 反應完全。混合物經過濾、移除無機物、以丙酮清洗，並 蒸餾至2倍體積。自由鹼萃取至甲基THF/Et〇H中，並以NaC1 與NaHCCh清洗。溶劑置換為Et〇H，溶液強度係經測定， 、 加入0.93當量HC1至丙酮、乙醇與水之混合物中，以可獲得 之自由驗為基礎。仔細監測pH，所得之結晶產物總產率為 70% ’並得希望形式i。 d)第四方法 Φ di) 5-(4-甲氧基_苯基)_ih-«比嗤-3-基胺 中間物5-(4-甲氧基-苯基比唑_3_基胺可商業上購 自Sigma-Alrich (USA) ’亦可使用下列一般流程製備： 芳基β-酮猜之合成
芳香酯（6.5 mm〇l)之無水甲苯(6 mL)溶液中，於氮氣 環境下仔細加入NaH (50-60%分散於礦物油中624 mg, 13 mmol)。混合物係於8〇°C加熱，之後滴加入無水之CH3cN 132 201004941 (1.6mL，30.8mmol)。反應加熱18小時，—般而言產物會自 反應混合物沈澱出，為鹽類形式。反應冷卻至室溫，所形 成之固體過濾出，之後溶於水中。溶液以2 N HC1溶液酸 化，到達pH 2-4，產物沈殿出並過濾。若無沈澱產生，產 物係以DCM萃取。檢查水相後，產物一般夠純，可用於下 一步驟，不需進一步純化。分離產率一般為4〇_8〇%。 芳基胺基°比唾之合成 β-酮腈(7.5 mmol)之絕對EtOH(15 mL)溶液中，加入單 水合肼(0.44 mL，9.0 mmol)，反應回流加熱18小時。反應混 合物冷卻至室溫，溶劑減壓揮發。殘餘物溶於2〇 mL DCM 中並以水清洗。有機相濃縮，得粗產物，經si〇2管柱純化， 或自EbO中沈澱出。例如，2_甲氧基衍生物以層析法純化， 以DCM/MeOH梯度沖提（自1〇〇% DCM至9〇/1〇 DCM/MeOH) ; 3-甲氧基衍生物以恥〇研磨。產率一般為 65-90%。 du) 5_漠戊酸[5_(4_甲氧基_苯基^…比。圭_3_基]酿胺 5-漠化戊醯基氣(2.! mL，15·7 _〇1)之無水二甲基乙 酿胺溶液(DMA) (35 mL)，於氮氣下冷卻至_ΐ(Γ(：(冰水 浴）；加入5_(4_甲氧基.苯基Μη』比唾I基胺〇 & Μ 麵〇1)與二異丙基乙基胺(2.74 mL，15 7顏〇1)之無水dma 溶液（15 mL)，歷時30分鐘。於曹c，2小時後，履8顯 示反應完全（亦偵測到吡唑環上夕舶& — ^ — 工之醯化反應）。反應以加入 H2〇 (ca. 50 mL)中止，加入水形成之厚白色沈澱物係以過 濾回收。反應到達室溫後中止s _ 久應’預計Br會與Cl交換， 133 201004941 導致後續步驟之反應問題。以EkO清洗(3 x 1〇 mL)可有效 移除副產物（於吡唑環上醯化）。得4.68g如標題化合物，為 白色粉末（13.3 mmol, 85% 產率）。Mp = 149.5-151 5。(：。 diii) 5-(4-乙醯基-[1，4]二雜氮環庚烷_丨_基)_戊酸[5 (4_ 甲氧基苯基)_1Η-β比嗤-3-基]-酿胺 5-溴-戊酸[5-(4-曱氧基-苯基比唾_3_基]酿胺（j 5 g 4.26 mmol)係溶於DMF (15 mL)中’加入碘化鈉（〇 64 g，4 % mmol)，之後加入N-乙醯基高哌嗪(0.56 mL, 4.26 mmol)與二 異丙基乙胺(〇_74 mL, 4.26 mmol)。反應於5(Tc氮氣下進行 _ 18小時。反應完全後（以LCMS監測），溶劑減壓移除，所得 油狀殘餘物溶於DCM中（20 mL)，以飽和Na2C03 (2 X 20 與飽和NaCl (2 x 20 mL)清洗’並以NajO4除水。溶劑移除 · 後，得1.7 g粗產物，為濃稠油狀物。產物經Si〇2層析法純 、
化（10 g卡匣-快速SI II，得自1ST)，使用DCM與DCM.-MeOH 9:1，得0.92 g純產物與0.52 g較不純之產物。不純部分進行 第二次純化，使用5 gSi〇2卡匣，使用相同沖提液。總共得 到1.09 g之5-(4-乙醯基-[1，4]二雜氮環庚烷-1-基)-戊酸[5-(4· ® 曱氧基-苯基)-1Η-0比啥-3-基]-醯胺(2_64 mmol, 62%產率）， 為濃稠淡黃色油狀物。MS(ES+):414.26(M+H)+。 div)5-(4-乙醯基-[1,4]二雜氮環庚烷-1-基)-戊酸[5-(4-甲氧 基-苯基)-1Η-η比唑-3-基]-醯胺氣化氫 div) 5-(4·乙醯基-[1,4]二雜氮環庚烷-1-基)-戊酸[5-(4-甲氧基-苯基)-1Η-吡唑-3-基]-醯胺（1.05 g, 2.54 mmol)溶於 最小量之DCM (5 mL)，並冷卻至〇°C。加入HC1 (2.0 Μ之 134 201004941 扮2〇溶液，1.4 mL，2.89 mmol)，混合物於室溫下授拌至鹽 類完全沈澱出（約10分鐘）。固體經過濾、以Et20清洗數次， 於乾燥箱中乾燥，得1.09 g氣化氫鹽類(2.42 mmol，95%產 率）。熔點未測定，由於產物極度潮濕。MS (ES+): 414.26 (M+H)+。 e)第五方法 ei) 5-(4-乙醯基-[1，4]二雜氮環庚烷-1-*)_Ν-[5-(4-甲氧 基·苯基)-1Η-°比唑-3-基]-戊醯胺 在圓筒、外罩式3 L反應器中，其裝配有氮氣惰化器、 攪拌器、濃縮/蒸餾頭，以及溫度控制器，加入5-溴-戊酸 [5-(4·甲氧基-苯基）-1Η-°比唑-3-基]醯胺（0·15 kg，0.426 mol)、碳酸卸(0.059 kg, 0.426 mol)、蛾化鉀(0.071 kg, 0_426 mol)與丙酮（1.18 kg, 1.5 L)(於20°C)，形成白色混合物。混 合物於25-30°C攪拌(235 rpm)最少15分鐘。加入N-乙醯基高 略嗪(0.062 kg, 0.057 L, 0.434 mol)，經由添加漏斗至反應器 中，歷時最少45分鐘，維持溫度範圍為25-30°C。添加漏斗 以0.05 L丙酮潤洗。持續白色混合物。混合物於25-30。(：攪 拌(235 rpm) ’最少16h，形成白色/黃色混合物。反應過程 係以HPLC監測至完全，當s 2%起始物質（溴化《比嗤），以及 < 2%碘化吡唑存在。 反應器内容物冷卻至5_15°C，歷時最少15分鐘，授拌 (295 rpm)形成白色/黃色混合物，其攪拌至少1 h。為了移除 無機物，混合物經具有濾紙之Buchner漏斗過德，使用家用 真空器1.5分鐘。餅狀物以丙酮清洗二次（總共0.24 kg, 0.30 135 201004941 L) ’於5_15C。洗液與先前過濾之母液合併，用於潤洗反 應器。渡祕^__.45L，縣澄清溶液。 eii)檢查水相 3有來自步驟1之材料之反應器中，m新鮮製造之均 勻甲基THF (1.22 kg, 1.42 L)與乙醇(0·059 kg, 0 075 L)溶 液，係於25°C加人，形成霧狀溶液。在此溶液巾，於25°C 加入O.45 L之5%氯化鈉（〇 ο。4水溶液⑴43 l)。所得混合 物授拌加熱至3G_35C ’歷時最州分鐘，形賴清之雙層 /合液。攪拌停止使各層分層，產物位於上層。各層分離出， 維持乳狀物於上層有機層。有機層留下。25<^之5%碳酸氫 鈉（0.03 kg)之均勻水溶液(〇 57卩係用於清洗有機層於 10-15°C授拌最少5分鐘。授拌停止使各層分層，產物位於 上層。各層分離’維持乳狀物於上層有機層中。留下有機 層並濃縮至體積G_35L，形成霧狀溶液。混合物以乙醇追縱 (chase) ’以移除殘餘之水。 eiu)5-(4-乙醯基_[丨，4]二雜氮環庚烷小基)_n [5 (4甲 氧基-苯基)_m3_基]_戊酿胺HC1 在含有來自步驟ii材料之反應器中 ，加入0.47 kg (0·60 L)丙酮。所得混合物於25-30Χ：攪拌加熱，最少10分鐘，形 成霧狀溶液。反應器内容物澄清，經由聚丙烯墊過濾至2 L 吸氣報中’使用真空，維持反應器中之内容物於25_3〇〇c。 維持吸氣直至過濾停止。反應器與過濾墊係於20-25T：以丙 網潤洗(0.05 L)。來自吸氣瓶之濾液轉移至反應器中，並使 用丙酮清洗(〇.〇5 L)。係製備5% HC1(0.042 kg，0.036 L)之丙 136 201004941 酮（0.174 1〇與乙醇溶液(0 01741^乙醇：丙酮(91:9)¥〜），並 於l〇°C攪拌至均質。在反應器中加入〇 05 [水，形成澄清溶 液。加入二分之一5% HC丨溶液(〇 〇76 L至反應器中歷時最 多20分鐘，溫度維持於20_2rc。三分之二5% Ηα溶液(〇 〇76 L)之後加入反應器中，歷時最少2〇分鐘，維持於溫度範圍 2〇-25°C。反應器之内容物種入75邮之5 (4乙酿基[μ]二 雜氮環庚烷-1-基)-Ν-[5-(4·甲氧基-苯基)_1H_吡唑_3_基]_戊 醯胺HC1 (如形式1}，之後加入最後三分之一州肥溶液 (0.076 L) ’歷時最少2〇分鐘’維持溫度範圍2〇_25C>c。之後 加入另外0.08當量之5% HC1溶液(〇〇23 L)至反應器中歷 時最少30分鐘，維持於溫度2〇_25t：。進行pH值之判斷監 測，以維持希望之pH值範圍5.2_5 8。 混合物於2〇-坑授拌最少ih，形成稀薄懸浮液。加入 丙網(0.6 L) ’歷時最少6〇分鐘，維持於溫度範圍。 混合物於2G-25X：攪拌最少6G分鐘^加人丙酮（1 5 L)至反應 器中，最少歷時3小時，維持溫度範圍20-251，形成濃稠 懸浮液。之後混合物於2G_25t獅最少12 h。#母液中出 現之產物2 20%時視為結晶完全。 混合物之後以Buehnen料職（聚丙稀墊） ，使用家用 真空。水(0.009 L)、丙嗣(0.23 L)與〇〇6 L乙醇（乙醇丙嗣 (91:9) v/v)之混合物攪拌至均勻（總共2〇%乙醇、州水、π 丙酮）。此溶液係用於清洗過漉餅二維i5 L χ 2)。水(〇 〇〇9 )丙酮(0.171L)與(U2L乙醇（乙醇丙嗣(9ι:9)ν/ν)之溶 液係搜拌至均勻（總共魏乙醇、3%水、㈣丙酮）。此溶液 137 201004941 係用於清洗過濾餅(0.30 L)。濕潤之過濾餅置於氮氣下，使 用家用真空抽氣，停止浸泡後維持30分鐘。產物純度係以 HPLC檢查，進行額外之清洗，若總不純物未< 2%。產物於 真空烘箱中烘乾，於38-45°C注入氮氣，維持真空20t〇rr最 少12h’直乾燥損失小於1%。乾燥後’得0.119kg之如標題 化合物，產率為62% (調整至67%，由於過程中水溶液移除. 60°/。’當校正強度或純度時）。熔點=185。(：；結晶形式=形 式 1 ;粒徑=D90 < 89.4 μηι, D50 < 19.2 μηι 〇 0 5-(4-乙醯基_[1，4]二雜氮環庚烷-1-基)-戊酸[5_(4_甲氧基 -苯基)-2H-"比唑-3-基]-醯胺之氣化氫鹽類 本範例描述5-(4-乙醯基-[1，4]二雜氮環庚烷_丨_基)戊 酸[5-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-醯胺之氣化氫鹽類之 製備。氯化氫鹽類形式可立即採用為固體形式。事實上， 觀察到至少四種不同結晶形式（即多晶形）之氫氣酸鹽類形 式(請見下表）。
所使用之相反離子 所獲得之固艎 熔融起始 濕度 氫氣酸 結晶固體 185〇C 無 185〇C 一也 165〇C 有 125〇C ? 125〇C 有 三個尖峰； 約100 約180 ;以及約200°C
係收集每一固體形式之示差熱分析儀資料，使用DSC (ΤΑ儀器’模組Qi〇〇〇)，使用下列參數：50 mL/min沖洗氣 體(NO ;掃瞄範圍40至200。(：，掃瞄速率l〇°C/分鐘。收集熱 重分析資料，使用TGA儀器（Mettler Toledo，模組TGA/SDTA 138 201004941 851e) ’使用下列參數：40ml/min沖洗氣體(N2);掃瞄範圍 30至25〇。(：，掃瞄速率l〇°C/分鐘。收集χ_光數據，使用χ_ 光粉末繞射儀(Bruker-axs，model D8 advance)，具有下列參 數：電壓40 kV、電流40.0 mA、掃瞄範圍（2θ) 5至30。、掃 兩步進尺寸0·01。、總掃猫時間33分鐘、VANTEC偵測器， 抗散射狹縫1 mm。第1-7圖顯示氣化氫鹽類形式之特徵資料。 氣化氫鹽類為多晶形、採用之結晶形式於119。〇（形式
III)、127°c (形式 IV)、167°c (形式II)與 186°c (形式 I)具有 DSC 吸熱峰。另一形式，可能為乙醇媒合物，具有多吸熱峰， 對應於1)於約100°C之溶劑脫附，2)於約183。(：之形式I，以 及3)於約200 C之另一可能多晶形。下列結晶形式表說明觀 察到的氯化氫鹽類晶體形式之某些特性： 結晶形式表 結晶形式I 結晶形式II 結晶形式III 結晶形式IV 結晶形式V 單-氣化氫 (8% HC1) 熔 點 ： 180-186°C 熔點：165°C 熔點：125°c 熔點：125°c 三尖峰： 約 loot： 約 180°c 約 200°C 非濕潤性（請 見第4圖） 某些程度濕 潤（5%水於 RH 50〇/〇 ;請 見第10圖） 濕潤 （10% 水於 RH 50%;請見第 η圖） 未經測試 濕潤（7%於 RH50%;請 見第12圖） 各種觀察到之氣化氫形式中，只有形式1(186。〇為相 對非濕潤，同樣地僅有約0.5%濕度，當平衡於小於或等於 70%之1111時。於70-100%1^1，形式1獲得至少約12%濕度， 但當RH降低時會失去它，而為無明顯滯後現象。未觀察到 氣化氫水合物證據。 139 201004941 向度之氣化氫鹽類之形成係依據溶液中存在之氫氣 酸量’在反應性結晶時。較高度氣化氫鹽類轉換為單-氣化 氫瓜類，可藉由調整溶液PH值至約pH 4-5。其他調整可導 致無機鹽類產生。在某些實施财，純單_氣化氫鹽類形式 係刀別以等量之氣化氫、Ph<0.95當量(如〇.93)，以及PH〇 5 之漿液製備（請見如第8-11圖）。 g)某些氣化氫鹽類結晶形式之鑑定 本範例係描述二令人意外的5-(4-乙醯基_[1，4]二雜氱 環庚烷-1-基)-戊酸[5_(4_甲氧基_苯基)_2H_吡唑_3_基]-醯胺 之氣化氫鹽類非濕潤結晶形式(上述形式1與11)之鑑定： 0
/-NH
OMe 二形式皆可溶於水。形式I之熔點為185°c (加或滅2 度）；形式II之熔點為166°C(加或減2度）。 形式I於相對濕度(RH)約為50%時會吸收濕氣，最終吸 收至多約2%之水（90% RH) ’當RH下降時會損失水分 (<50°/。）。形式I亦具有特徵性X-光尖峰，於20為15 3。與 21.9°，加減約0.3°時，取決於所使用之儀器與測量法。 形式II於相對濕度(RH)約為20%時會吸收濕氣，最终吸 收至多約7%之水(90% RH)，於低RH (〇%)維持於2%。形式 II亦具有特徵性X-光尖峰，於2Θ為20.2。與24.9。，加減約〇 3。 時，取決於所使用之儀器與測量法。係收集每一固體形式 之示差熱分析儀資料，使用DSC (儀器，模組Qi〇〇0)，使用 140 201004941 下列參數：50 mL/min沖洗氣體(N2);掃瞄範圍40 to 200°C， 掃瞒速率10°C/min。 收集熱重分析資料，使用TGA儀器（Mettler Toledo，模 組TGA/SDTA 851e)，使用下列參數：40 ml/min沖洗氣體 (N2);掃瞄範圍30至250°C，掃瞄速率l〇°C/分鐘。 收集X-光數據，使用X-光粉末繞射儀（Bruker-axs， model D8 advance)，具有下列參數：電壓40 kV、電流40.0 mA、掃瞄範圍（2Θ) 3.7至30。、掃瞄步進尺寸0.01。、總掃瞄 時間33分鐘、VANTEC偵測器，抗散射狹縫1 mm。 動態蒸汽吸附(DVS)係於26°C進行。
晶形I與II所得之熱力學結果顯示於第12-19圖。 h)製備5-(4-乙醯基-[1,4]二雜氮環庚烷-1-基)-戊酸[5-(4-曱 氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-醯胺之氣化氫結晶形式I 本範例係描述製備5-(4-乙醯基-[1,4]二雜氮環庚烷-1_ 基)-戊酸[5-(4-曱氧基-苯基)-2H-»比唑-3-基]-醯胺之氣化氫 結晶形式I。 第一流程：611.7 mg之5-(4-乙醯基-[1，4]二雜氮環庚烷 -1-基)-戊酸[5-(4-甲氧基-苯基比唑-3-基]•醯胺丙酮 中。5% HC1之丙酮-水溶液以使用丙酮稀釋之37.5% HCL水 溶液製備。緩慢加入0.6 ml之5% HC1。緩慢加入1.2 ml EtOH ASDQ (100:10乙醇：甲醇）。溶液在數分鐘内變成乳狀； 攪拌進行約5分鐘。緩慢加入0.25 ml之5% HC1。5分鐘後緩 慢加入0.25 ml之5% HC1。5分鐘後緩慢加入0.087 ml之5% HC1。混合物係加熱至約40-50°C。混合物於室溫下攪拌至 141 201004941 隔曰。晶體過滤出並以2 ml丙酮清洗，於45 °C乾燥約7小 時。回收約505 mg固體。 第二流程：377 mg自由驗形式之5-(4-乙醯基_[ι，4]二雜 氮環庚烷-1-基)_戊酸[5-(4-甲氧基-苯基)·2Η-。比唑-3-基]-醯 胺係溶於35°C之1.2 ml丙酮中。加入0 754 ml乙醇ASDQ (100:10乙醇：甲醇）。5% HC1之丙酮-水溶液以使用丙酮稀 釋之37.5°/〇 HC1水溶液製備。緩慢加入〇 18 mi稀釋HC1溶 液。加入5-(4-乙醢基-[1，4]二雜氮環庚烧小基)_戊酸[5_(4_ 甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]•醯胺之氣化氫鹽類晶體形參 之晶種。緩慢加入0,18 ml稀釋HC1溶液。約2分鐘後，緩慢 加入另0.18 ml稀釋HC1溶液。約2分鐘後，再緩慢加入〇.18 ml稀釋HC1溶液。混合物加熱至約40-5CTC，之後於室溫下 攪拌至隔日。晶體過濾出並以1.5 1111丙_清洗，於45°C乾燥 、 約6小時。 範例5 5-娘咬-1-基-戍酸[5-(3-漠-苯基)-2H-^b°坐-3-基]-酿胺 a) 3-(3-溴-苯基)-3-氣-丙烯腈 @ 30.9 mL之無水DMF (400 mmol)係冷卻至〇°C，滴加入 18.3 mL之P〇Cl3 (200 mmol)，使溫度永遠低於10。(：。混合 物中滴加入19.9 g (100 mmol)之1-(3-溴苯基）乙酮，反應到 達室溫。 當添加完成後，反應繼續攪拌30分鐘，之後加入2.7 g (40 mmol)之羥基胺氣化氫，反應加熱至50°c。之後移除 加熱’部分地加入其他27 g (400 mmol)經基胺氯化氫(使得 142 201004941 溫度不超過120。〇。 最終添加後，反應持續攪拌，直至混合物温度自動降 至25°C。之後加入水（1〇〇 mL)，混合物以乙醚萃取。有機 相以NaJO4除水並減壓濃縮。 粗產物用於下一步驟不需進一步純化。
C9H5BrClN
!H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.03 (s, 1H), 7.44-7.54 m, 1H), 7.72-7.84 (m, 2H), 8.00 (br s, 1H) 產率68% b) 5-(3-溴-苯基)_2H-〇比唑-3-基胺 3-(3-溴-苯基)·3_氣-丙烯腈（1〇 mm〇i)之絕對Et〇H (20 mL)溶液中，加入單水合肼，反應回流加熱4小時。之後反 應混合物冷卻至室溫，溶劑減壓揮發。殘餘物以Et20研磨， 回收1.8 g之如標題化合物，為純產物(產率54%)。 C9HgBrN3 iH-NMRGOO MHz，DMSO-d6): 4.58, 5.03 (1H, 2 互變物尖 岭),5.64,5.84 (111，2互變物尖峰)，7.28(111，8)，7.35(111，3)， 7.53-7.65 (1H，m)，7.77 (1H, s)，11.56, 11.97 (1H，2互變物 尖峰）。 c) 5-哌啶-1-基-戊酸[5_(3-溴-苯基)·2Η-η比唑-3-基]-醯胺 5-溴-戊醯基氣（500 μΐ^，3.74 mmol)之5 mL DMA溶 液’於0 C冷卻’加入5-(3-演-笨基)-2H-B比吐-3-基胺（890 mg, 3.74 mmol)之3 mL DMA溶液，反應於〇〇C攪拌丨小時。反應 完全後，反應以5mL稀釋，產物以20 mL DCM稀釋。有機 143 201004941 相以Na2S〇4除水並減壓濃縮。油狀產物、由於DMA而呈濕 濁’係用於下—步驟不需進一步純化，假設為1〇〇%產率。 5-漠-戊酸[5-(3-溴-笨基pH-吡唑-3-基]-醯胺（約3.74 之 10 mL DMF 溶液中，加入 Na2C03(1.23g, 7.48 mmol)、哌啶(738 叫，7 48 mmol)與Nal (561 mg, 3.74 mmol) ’混合物於6〇°c加熱5小時。當反應完全後，溶劑減 壓移除’殘餘物以DCM稀釋，並以NaHC03飽和溶液清洗。 有機相以NaACU除水，並減壓漢縮。粗產物經si〇2管柱（1〇 g)純化’沖提梯度為1〇〇% DCM至DCM-NH3 (2 N MeOH溶 液）95:5，得如標題化合物（丨2 g，產率79%)。 C19H25BrN40 質量（計算值）[405];(觀測值）[M+H+]=405-407 LC Rt=2.48, 100% (1〇分鐘法） ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.24-1.70 (10H, m), 2.06-2.41 (6H, m), 3.15-3.17 (2H, m), 6.96 (1H, s), 7.29-7.45 (1H, m), 7.46-7.57 (1H, m), 7.63-7.83 (1H, m), 7.94 (1H, s), 10.43 (1H, s)，12.89 (1H, s)。 範例6 5-哌啶-1-基-戊酸[5-(lH-吲哚-5-基)-2H-吡唑-3-基]-醯胺 a) 1 -二異丙基碎烧基-1 H_0引D朵-5 *幾酸甲醋 lg之曱基吲哚-5-羧酸酯（5.7 mmol)之10 mL無水DMF 溶液中，加入273 mg之NaH (分散於礦物油中50-60%，5.7 mmol)，混合物冷卻至0°C。滴加入三異丙基氣矽烷（1.06 g， 5.7mmol)，1小時後LC-MS顯示起始物質完全轉換為如標題 144 201004941 產物。有機相以NazSO4除水並減壓濃縮。粗產物經si〇2管 柱純化，以正己烷沖提。得如標題化合物（500 mg，產率 26%) 〇
C19H29NO2SI 質量（計算值）[331];(觀測值）[M+H+]=332 LC Rt=3.39, 100% (5分鐘法） 'H-NMR: (DMSO-d6): 1.06 (d, 18H, J=7.52), 1.75 (quin, 3H, J=7.52), 6.75 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 8.25 (s，1H)。 b) 3-氧基-3-(l-三異丙基矽烷基-1H-吲哚-5·基)-丙腈 393 pL無水CH3CN (7.5 mmol)之6 mL無水曱苯溶液 冷卻至-78°C，滴加入5.35 mL丁基鋰之己烷溶液（1.6N)。混 合物於-78°C攪拌20分鐘，之後加入500 mg之1-三異丙基矽 烷基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯（1.5 mmol)之2 mL無水甲苯溶 液，反應到達室溫。約20分鐘後反應完成，混合物冷卻至〇 。(：，加入2 NHC1至pH2。有機相分離出，以Na2S04除水， 並減壓濃縮，得490 mg如標題產物，其用於下一步驟不需 進一步純化(產率=96%)。 C20H28N2OS1 質量（計算值）[340];(觀測值）[M+H+]=341 [M-H+]=339 LC Rt=3.10, 89% (5分鐘法） 'H-NMR: (DMSO-d6)： 1.06 (18H,d, J=7.52), 1.76 (3H,quin, J=7.52), 4.76 (1H, d), 7.78-7.81 (1H, m), 7.48-7.52 (1H, m), 7.60-7.73 (2H，m), 8.25 (s，1H)。 145 201004941 c) 5-(1Η-吲哚-5-基)-2H-吡唑-3-基胺 3-氧基-3-(1-三異丙基碎烧基-1 Η-α引D朵-5-基)-丙猜(490 mg, 1.44 mmol)之15 mL絕對EtOH溶液中，加入720 pL單水 合肼（14.4 mmol)，反應回流18小時。LC-MS顯示完全轉換 為胺基吡唑，且矽烷基去保護。混合物減壓濃縮，並以Si02 管柱純化(沖提梯度為100%DCM至DCM:MeOH9:l)，得如 標題化合物（120mg，產率：41%)。 C11H10N4 質量（計算值）[198];(觀測值）[M+H+]=199 LC Rt=0.84, 100% (3分鐘法）。 d) 5-哌啶-1-基-戊酸[5-(1Η-吲哚-5-基)-2H-吡唑-3-基]-醯胺 5-漠化戊醯基氣(80 pL, 0.60 mmol)之DMA溶液（1 mL) 於〇°C冷卻，加入5-(1Η-吲哚-5-基)_2H-吡唑-3-基胺（120mg， 〇·60 mmol)與二異丙基乙基胺（104 μί, 1.20 mmol)之DMA 溶液（2 mL)。反應於0°C攪拌1小時，之後加入哌啶（119 μί，1·20 mmol)與Nal (90 mg, 0.60 mmol)，混合物於60〇C 授 拌5小時’ LC-MS顯示溴-中間物完全轉換，溶劑減壓移除。 殘餘物溶解於DCM(2mL)中，並以Na2C03飽和水溶液 清洗。有機相減壓濃縮，粗產物經製備級HPLC純化。 產率:22%
C21H27N5O 質量（計算值）[365];(觀測值）[M+H+]=366 LC Rt=1.49, 100% (1〇分鐘法） h-NMR (400 MHz, MeOH-d4): 1.47-1.91(l〇H, m), 201004941 2.44-2.56 (2H，m)， 2.80-3.01(2H，m)， 3.07-3.17 (2H, m), 3.40-3.60 (2H, m), 6.48-6.51 (lH,m), 6.76 (lH,s), 7.26-7.30 (1H, m), 7.40-7.44 (2H, m), 7.86 (lH,s), 8.28 (1H, s, HCOOH)。 範例7 5-(4-乙醯基-[1，4]二雜氮環庚烷_丨_基）_戊酸(5_n比啶-3-基 -2Η-吡唑-3-基)-醯胺 a) 3-氧基-3-°比咬-3-基-丙腈 產物係依據胺基吡唑合成之一般流程(路徑A1)製備。 'H-NMR (400 MHz, MeOH-d4): 9.07 (1H, d), 8.81 (2H, dd), 8.26 (1H, dt), 7.59 (1H, dd), 4.79 (2H, s)。 b) 5-"比咬-3-基-2H-D比唾-3-基胺 產物係依據胺基吡唑合成之一般流程(路徑A2)製備。 粗產物經Si02管柱(5 g)純化，以沖提梯度1〇〇% DCM 至DCM-NH3 (2N MeOH溶液）95:5。得如標題產物(371 mg，68% 產率）。 JH-NMR (400 MHz, MeOH-d4): 8.82 (1H, d), 8.41 (1H, dd), 7.98 (1H，dt), 7.37 (1H，dd)，5.82 (2H, s)。 c) 5-(4-乙醯基-[1，4]二雜氮環庚烷-1-基)-戊酸（5-"比啶-3-基 -2H-0比0坐-3-基)-酿胺 產物係依據一般流程ω-胺基-烷基酸（1H-吡唑-3-基-5-芳基)-醯胺之一瓶合成法製備。粗產物經Si02管柱(5 g)純 化，沖提梯度為100% DCM至DCM-NH3 (2 N MeOH溶液） 95:5 0 147 201004941 粗產物進一步以製備級HPLC純化，得772 mg純產物 (產率25°/〇)。 C2〇H28N602 質量(計算值）I；384];(觀測值）[M+H+]=385 LC Rt=l_91，100% (10分鐘法） !H-NMR (400 MHz, Me〇H-d4)： 8.89 (1H, d), 8.49 (1H, dd), 8.12 (1H，d)，7·48 (1H，dd), 6.81 (1H，寬)，3.60 (1H，m), 3.55 (3H, m), 2.72 (3H, m), 2.63 (1H, m), 2.55 (2H, m), 2.43 (2H, m), 2.07 (3H, s), 1.90 (1H, m), 1.80 (1H, m), 1.70 (m, 糝 2H)，1.57 (2H，m)。 範例8 5-n辰咬-1-基-戊酸[5-(4-甲氧基·苯基）-4-曱基-2H-"比唑-3-基]-酿胺 a) 3-(4-曱氧基-苯基)-2-曱基-3-氧基-丙腈 產物係依據胺基吡唑合成之一般流程(路徑A1)製備。 粗產物經Si02管柱（10 g)純化，沖提梯度自ι〇〇〇/0己烷 至己烧-AcOEt 7:3，得1.43 g純產物（產率31%)。 'H-NMR (400 MHz, MeOH-d4)： 7.97 (2H, d), 6.98 (1H, d), 4.31 (1H, q, J = 7.3 Hz), 3.89 (3H, s), 1.63 (3H, d, J = 7.3 Hz)。 b) 5-(4-曱氧基-苯基)-4-曱基-2H-°比唑-3-基胺 產物係依據胺基吡唑合成之一般流程(路徑A2)製備。 粗產物以Si02管柱（10 g)純化，沖提梯度為1〇〇% DCM 至DCM-MeOH 8:2。得 1.0 g純產物（產率65%)。 148 201004941 !H-NMR (400 MHz, CDC13)： 7.37 (2H, d), 6.97 (2H, d), 3.84 (3H，s), 2.03 (3H, s)。 c) 5-旅咬-1-基-戊酸[5-(4-甲氧基-苯基)_4_甲基_2H-吡唑-3- 基]-醯胺 產物係依據ω-胺基-烷基酸（1H_吡唑_3_基_5_芳基)_醯 胺之一瓶合成法一般流程製備。 粗產物經SiCb管柱(2 g)純化，沖提梯度自i00% DCM至 DCM-NH3 (2N MeOH溶液）95:5。 所得粗產物之後再次經製備級-HPLC純化，得54 mg純 產物(產率7%)。 C21H30N4O2 質量（計算值）[370];(觀測值）[M+H+] =371 LC Rt=1.61，100% (10分鐘法） 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.57 (1H, s), 8.12 (1H, s), 7.47 (2H，d), 7.02 (2H，d)，3.78 (3H，s)，2.41 (4H，寬)，2.37 (2H, m), 2.29 (2H, t), 1.91 (3H, s), 1.57 (2H, m), 1.50 (6H, m), 1.38 (2H, m)。 範例9 5-旅咬-1-基-戊酸(5-吱喃-2-基-2H-吼吐-3-基)-醯胺 產物係依據ω-胺基-烷基酸（1H-吡唑-3-基-5-芳基)-醯 胺之一瓶合成法一般流程製備。 粗產物經製備級-HPLC(產率15%)純化。 C17H24N4O2 質量（計算值）[316];(觀測值）[Μ+Η+] =317 149 201004941 LC Rt=1.53, 100% (10分鐘法） !H-NMR (400 MHz, MeOH-d4): 8.48 (1H, s), 7.56 (1H, s), 6.70 (1H，s)，6.66 (1H，s)，6.52 (1H，m)，5.49 (1H, s)，4.88 (1H，s)，3.10 (2H，m)，2·48 (2H, m), 1.77 (l〇, m)。 範例10 N-[5-(4-甲氧基-苯基)-2H-e比唆-3-基]-4_fl底咬-l-基-丁酿胺 a) 4-哌啶-1-基-丁酸乙酯 在哌啶(5.4 g，65 mmol)之甲苯溶液中（15 mL)，加入乙 基4-溴化丁酸酯（3.8 mL，26 mmol)，反應混合物回流1〇小 時。混合物冷卻至室溫，出現之白色固體（溴化哌啶)過濾 出，並以醚類清洗。濾液減壓濃縮，得如標題產物，其用 於下一步驟不需進一步純化。
ChH21N02 質量（計算值）[1"];(觀測值）[M+H+] =2〇0 LC Rt = 0.2, 100% (5分鐘法） 'H-NMR (400 MHz, MeOH-d4): 1.22-1.25 (3H, m), 1.46-1.47 (2H, m), 1.57-1.63 (4H, m), 1.78-1.84 (2H, m), 2.30-2.35 (4H, m), 2.42 (4H, m,寬)，4.08-4.14 (2H, m)。 b) 4-哌咬-1-基-丁酸 在來自前一步驟之粗產物4-哌啶-1-基-丁酸乙酯（約25 mmol)之 15 mL水中，加入NaOH (1.4 g, 25 mmol)，混合物 回流加熱16小時。反應之後冷卻至室溫，溶液於〇°c以6 n HC1酸化’並減壓濃縮。殘餘物以EtOH處理，沈澱出之氣 化鈉過濾移除。溶劑減壓揮發，得2.8 g如標題化合物，為 150 201004941 白色固體，步驟a)與b)之總產率為58%。 c9h17no2 質量（計算值）[171];(觀測值）[M+H+] =172 LCRt = 0.23, 100%(5分鐘法） *H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.44-1.51 (2H, m); 1.64-1.80 (6H, m); 2.22-2.25 (2H, m); 2.75-2.78 (2H, m, %); 2.91-2.94 (2H, m,寬）；3.30-3.40 (2H, m)。 c) N-[5-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-哌啶-1-基-丁醯胺 4-°底°定-1-基-丁酸（1.32 g，7.93 mmol)之 12,2-二氯乙烧 (20 mL)懸浮液中，加入N，N’-羰基二咪唑（1,2 g, 7.4 mmol)，混合物於室溫下攪拌2小時（當一般觀察到所有胺基 酸被活化，完全溶解於懸浮液中時）。之後加入3-胺基-5-(4-甲氧基苯基)吡唑（1 g, 5.29 mmol)，反應繼續攪拌10小時。 反應完全後（以LC-MS監測），觀察到形成二異構物，混合物 於50 °C加熱，至觀察到較不穩定之異構物轉換為如標題化 合物（以LC-MS監測）。溶劑以飽和Na2C03溶液清洗、萃取 並減壓移除。粗產物自乙腈中結晶出，得1.2 g如標題化合 物（產率：70%)。 C19H26N4O2 質量(計算值）[342];(觀測值）[M+H+] =343 LC Rt = 1.54, 100% (10分鐘法） !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.34-1.40 (1H, m); 1.52-1.55 (1H, m); 1.62-1.75 (6H, m); 1.94-1.98 (2H, m); 2.37-2.40 (2H, m); 2.81-2.88 (2H, m); 2.97-3.03 (2H, m); 151 201004941 3.39-3.42 (2H, m); 3.77 (3H, s); 6.77 (1H, s); 6.98 (2H, d, J= 8.8 Hz); 7.61 (2H, d, J= 8.8 Hz); 10.47 (1H, s)，12.66 (1H, s)。 範例11 N-[5-(3-曱氧基-笨基比唑-3-基]-4-嗎啉-4-基-丁醯胺 a) 3-(3-曱氧基-苯基)-3-氧基-丙腈 在商業上可購得之3-甲氧基-苯甲酸乙酯（3.2 g，18 mmol)之無水甲苯溶液中（25 mL)，於氮氣環境下，仔細加 入NaH (50-60%分散於礦物油中，1.44 g，36 mmol)。混合物 於90°(：加熱，滴加入無水(：113€]^(4.45 1111^，85.2 111111〇1)。反 應加熱18小時，產物自反應混合物中沈澱出，為Na鹽。反 應冷卻至室溫，形成之固體過濾出，並以醚類清洗，之後 其溶於水中，溶液以2 NHC1溶液酸化至pH 3，觀察到如標 題化合物沈澱出。自水溶液中沈澱出固體，得1.57 g之如標 題產物(50%產率）。 c,〇h9no2 質量（計算值）[175];(觀測值）[M+H+] =176 LC Rt = 1.69, 94% (5分鐘法） b) 5-(3-甲氧基-苯基)-2H-。比唑-3-基胺 3-(3-甲氧基-苯基）-3-氧基-丙腈（8.96 mmoL)之絕對 EtOH (20 mL)溶液中，加入單水合肼(0.52 mL, 15 mmol)， 反應回流加熱18小時。反應混合物之後回溫至室溫，溶劑 減壓揮發。 粗產物以醚類處理並過濾，得1.4 g如標題產物（產率83%)。 C10HnN3〇 152 201004941 質量（計算值）[189];(觀測值）[M+H+] =190 LCRt= 1.13, 100%(5分鐘法） 'H-NMR (400 MHz, MeOH-d4): 3.82 (3H, s); 5.93 (1H, s)； 6.86-6.88 (1H, m); 7.19-7.31 (3H, m)。 c) N-[5-(3-甲氧基-苯基)-1Η-°比唾-3-基]-4-嗎琳-4-基-丁酿胺 4-溴 丁醯氯（0.104 mL, 0.9 mmol)之無水DMA溶液（1 mL)於&下冷卻至-10°C (冰/水浴）；加入5-(3-甲氧基-苯 基)-2Η-α比峻-3-基胺（170 mg, 0.9 mmol)與二異丙基乙基胺 (0.315 mL，1.8 mmol)之無水DMA溶液（1 mL)。待完全轉換 為中間物4-溴-N-[5-(3-甲氧基-苯基比唑-3-基]-丁醯胺 (以LC-MS監測）後，加入嗎啉(0.079 mL, 0·9 mmol)，混合物 於60°C加熱16小時。殘餘物溶於DCM(2 mL)中，並以飽和 NazCCb溶液清洗。有機相減壓濃縮，粗產物經si〇2管柱純 化(梯度自乙腈100%至MeCN/MeOH，NH3 90/10)。含有如 標題化合物之分液係經收集，得17 mg產物（產率5.5%)。 C18H24N4O3 質量（計算值）[344];(觀測值）[m+H+] =345 LC Rt= 1.36, 95% (10分鐘法） !H-NMR (400 MHz, Me〇H-d4): 1.77-1.85 (2H, m); 2.34-2.40 (8H, m); 3.59-3.62 (4H, m); 3.76 (3H, s); 6.79-6.85 (2H, m); 7.15-7.29 (3H, m)。 範例12 4-雜氮環庚烷-1-基-N-[5-(3-曱氧基-苯基)-1Η-«比唑-3-基]-丁嗎琳醯胺 153 201004941 4->臭 丁醯氯（0.104 mL，0.9 mmol)之無水DMA溶液（1 mL)MN2下冷卻至-l〇°C (冰/水浴）；加入5-(3-甲氧基-苯 基)-2H-n比唾-3-基胺（no mg，0.9 mmol)與二異丙基乙基胺 (〇·315 mL，1.8 mmol)之無水DMA溶液（1 mL)。待完全轉換 為ω-溴醯胺中間物（以lc_ms監測），加入〇丨〇 1 mL之雜氮環 庚炫*至溶液中’混合物於60。(：攪拌16小時。 殘餘物溶於DCM(2 mL)中，並以飽和Na2C03溶液清 洗。有機相減壓濃縮，粗產物經Si〇2管柱純化(梯度自乙腈 100%至MeCN/MeOH，NH3 9〇/1〇)。含有如標題產物之分液 鬱 係經收集，進一步以製備級HPLC純化，得2〇 mgw標題化 合物，為甲酸鹽形式(5.5%產率）。 C20H28N4O2 質量（計算值）[356];(觀測值）[M+H+] =357 - LC Rt=1.71，99% (10分鐘法） lH-NMR (400 MHz, MeOH-d4): 1.65-1.68 (4H, m); 1.80-1.90 (4H, m); 1.97-2.04 (2H, m); 2.49-2.52 (2H, m); 3.12-3.16 (2H，m); 3.24-3.30 (4H, m，寬)；3.75 (3H, s); 6.76 (1H, s); ® 6.82-6.85 (1H, m); 6.13-6.15 (2H, m); 6.23-6.27 (1H, m); 8.37 (1H, s,甲酸鹽）。 範例13 4-雜氮環庚烷-1-基-N-[5-(4-氟-苯基)_2H-吡唑_3-基]-丁雜 氮環庚烷醯胺 係依據ω-胺基-院基酸（iH-nb嗤·3-基_5_芳基)-醯胺之 一瓶合成法一般流程製備。起使物質為商業上可購得之 154 201004941
5-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基胺，依據該流程，可回收25 mg 如標題化合物，為甲酸鹽形式，經製備級HPLC純化後(產 率 7%) 〇 C19H25N4OF 質量（計算值）[344];(觀測值）[M+H+] =345 LC Rt=1.69, 100% (10分鐘法）。 'H-NMR (400 MHz, MeOH-d4): 1.66-1.69 (4H, m); 1.80-1.90 (4H, m,寬）；1.97-2.05 (2H, m); 2.52-2.54 (2H, m); 3.12-3.18 (2H, m); 3.25-3.30 (4H, m，寬)；6.67 (1H，s,寬); 7.08-7.12 (2H，m); 7.59-7.63 (2H，m); 8.43 (1H，s，甲酸鹽）。 範例14 N-[5-(6-甲基-°比咬-3-基坐-3-基]-4-ϊ»底咬-1-基_ 丁酿胺 a) 3-(6-甲基-π比0定-3-基)-3_氧基-丙猜 氧基丙腈係依據3 -氧基丙腈之一般方法合成(路徑Ai)。 C9H8N20 質量（計算值）[160];(觀測值）[m+H+] =161 LC Rt = 0.63, 100% (5分鐘法） !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.55 (3H, s); 4.65 (2H, s); 7.43-7.45 (m, 1); 8.13-8.16 (1H, m); 8.94-8.95 (1H, m) 〇 b) 5-(6-曱基-0比咬-3-基)-iH-D比0坐-3-基胺 胺基坐係依據路徑A2中所描述之一般方法合成。 C9H10N4 質量（計算值）[174];(觀測值）[m+H+] =175 LCRt = 0.23，100%(5分鐘法） 155 201004941 c) N-[5-(6-甲基比咬-3-基比σ坐-3-基]-4-旅咬-1-基-丁 醯胺 係依據ω-胺基-烧基酸（1Η-β比π坐-3-基-5-芳基)-酿胺之 一瓶合成法一般流程製備，得19 mg (產率6%)如標題化合 物，為曱酸鹽形式，經製備級HPLC純化後。
C18H25N5O 質量（計算值）[327];(觀測值）[M+H+；|=328 LCRt = 0.33，1〇〇%(1〇分鐘法） !H-NMR (400 MHz, MeOH-d4): 1.40-1.90 (6H, m); 2.30-2.54 (5H, m); 3.05-3.09 (4H, m); 3.20-3.24 (2H, m); 6.72 (1H, s, 寬）；7.30 (1H，d J = 8.0 Hz); 7.92-7.94 (1H, m); 8.35 (1H, s, 甲酸鹽）；8.67 (1H, s)。 範例15 N-[5-(5-甲基-吼啶-3-基)-iH-吡唑_3_基]_4_0底啶小基_丁醯胺 a) 3-(5-甲基-β比唆-3-基)-3-氧基-丙腈 係依據3-氧基丙腈之一般方法合成(路徑A1)。 c9h8n2o 質量（計算值）[160];(觀測值）[m+h+]=161 LCRt = 0.63, 100%(5分鐘法） ^-NMR (400 MHz, MeOH-d4): 2.55 (3H, s); 4.65 (2H, s); 7.43-7.45 (m, 1H), 8.13-8.16 (1H, m)； 8.94-8.95 (1H, m) ° b) 5-(5-甲基-0比咬-3-基^只-吼唾^基胺 胺基°比°坐係依據路徑A2中所描述之-般方法合成。 C9H10N4 156 201004941 質量(計算值）[174];(觀測值）[m+H+] =175 LCRt = 0.23, 100%(5分鐘法） c) N-[5-(5-甲基比唆-3-基)-1Η-π比《坐-3-基]-4-娘咬-i_基-丁 醯胺 係依據ω-胺基-烷基酸（1Η-吡唑-3-基-5-芳基)_醯胺之 一瓶合成法一般流程製備，得25 mg如標題化合物，為甲酸 鹽形式(產率7.4%) ’經製備級HPLC純化後。
C18H25N5O 質量(計算值）[327];(觀測值）[M+H+] =328 LC Rt = 0.33, 100% (10分鐘法） b-NMR (400 MHz，MeOH-d4): 1.52-1.70 (2H，m,寬）； 1.72-1.84 (4H, m,寬)；1.98-2.06 (2H, m); 2.45 (3H, s); - 2.48-2.54 (2H, m); 3.04-3.10 (4H, m); 3.20-3.24 (2H, m, f,)； 6.74 (1H，s，寬)；7.88 (1H, s); 7.28 (1H，s); 8.37 (1H，s,甲 酸鹽)；8.67 (1H，s)。 範例16 Φ 4-(4-乙醯基-[1，4]二雜氮環庚烷-1-基）_Ν_[5·(6_甲氧基·萘 -2-基)-1Η-吡唑-3-基]-丁醯胺 a) 6-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯 6-曱氧基-萘-2-叛酸（1.01 g，5 mmol)之甲醇（1〇 mL)溶 液中，加入催化量之硫酸。混•合物之後於8〇。(^加熱8小時。 反應完全後（以LCMS監測），溶液緩慢冷卻，觀察到產物沈 澱出。過濾白色固體得1.01 g如標題化合物(產率94%)。 C13H12O3 157 201004941 質量(計算值）[216];(觀測值）[M+H+] =217 LCRt = 2.43，100%(5分鐘法） b) 3-(6-甲氧基-萘-2-基)-3-氧基-丙腈 6-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯（1.0 g，4.7 mmol)之無水甲苯 溶液中（8 mL)，加入NaH (0.55 mg, 9.4 mmol)，混合物於90 °C加熱。此熱溶液中滴加入乙腈（1.2 mL)。反應之後加熱18 小時，產物自反應混合物中沈澱出，為鈉鹽形式。 反應冷卻至室溫，所形成之固體首先經過濾並以醚類 清洗，之後溶於水中，溶液以2 N HC1酸化至pH 3，觀察到 瘳 如標題化合物沈澱出。固體自水溶液中過濾出，得1.1 g如 標題化合物(產率100%)。 C13H12O3 質量（計算值）[225];(觀測值）[M+H+] =226 LC Rt = 2.13, 90% (5分鐘法） c) 5-(6-甲氧基-茶-2-基比坐-3-基胺 3-(6-甲氧基-萘-2-基)-3-氧基-丙腈（1.1 g，4.8 mm〇L)之絕 對EtOH (10 mL)溶液中，加入單水合肼（〇96 mL，192 _ mmol) ’反應回流加熱18小時。反應混合物冷卻至室溫，溶 劑減壓揮發。粗產物經醚類處理並過濾，得〇·95 g如標題化 合物(產率83%)。
C14H13N3O 質量（計算值）[239];(觀測值）[M+H+] =240 LC Rt = 1.49, 90% (5分鐘法）。 d) 4-(4-乙酿基-[1，4]一雜氮環庚烧-1-基)-N-[5-(6-甲氧基 158 201004941 -2_基)-1Η-吡唑_3_基]-丁醯胺 係依據ω-胺基-院基酸（1H-吡唑_3·基-5-芳基)-醯胺之 一瓿合成法一般流程製備，經製備級HPLC純化，得15 mg (3%產率）如標題化合物，為曱酸鹽形式。 C25H31N5O3 質量（計算值）[449];(觀測值）[M+H+] =450 LC Rt = 1.91，1〇〇% (1〇分鐘法） 'H-NMR (400 MHz, MeOH-d4): 1.88-2.0 (4H, m); 2.06 (3H, s); 2.48-2.52 (2H, m); 2.94-3.02 (2H, m); 3.08-3.18 (4H, m); 3.52-3.58 (2H, m); 3.64-3.72 (2H, m); 3.82 (3H, s); 6.78-6.82 (1H, m); 7.04-7.10 (1H, m); 7.16-7.18 (1H, m); 7.62-7.78 (3H，m); 7.98-8.02 (1H，m); 8.28 (1H，s，曱酸鹽）。 範例Π 5-哌啶-1-基-戊酸[5-(3-氟-苯基)-1Η-吡唑-3-基]•醯胺 a) 3-(3-氟_苯基)-3-氧基-丙腈 產物係依據一般路徑A1之修飾流程進行。曱基-3-氟化 苯甲酸醋（3 g, 18 mmol)之無水甲苯溶液中（25 mL)，於N2 下仔細加入NaH (50-60%分散於礦物油中，1.44 g，36 mmol)。 混合物於90°C加熱，，之後滴加入無水CH3CN (4.45 mL， 85.2 mmol)。反應加熱18小時’產物自反應混合物中沈澂 出，為鈉鹽形式。反應冷卻至室溫，所形成之固體經過濾， 之後溶解於水中’溶液以2 NHC1酸化至pH 5-6 ’觀察到沈 澱。水溶液中之固體過濾出’得2.12 g如標題化合物（產率 159 201004941 72%)，其直接使用於下一步驟。 b) 5-(3-氟-苯基)-1Η-吼唑-3-基-胺 產物係依據一般路徑A2之些微修部流程進行。3-(3-氟- 苯基)-3-氧基-丙腈（1.92 g，11.77 mmol)之絕對Et〇H (32 mL) 溶液中，加入單水合肼(0.685 mL，14.12 mmol)，反應回流 加熱2小時。反應混合物冷卻至室溫，溶劑減壓揮發。粗產 物以醚類處理並過濾’回收1.71 g如標題化合物（產率82%)。 C9H8FN3 質量(計算值）[I77];(觀測值）[M+H+] =190 LCRt= 1.13，69%(5分鐘法） c) 5-派咬-1-基-戊酸[5-(3-氟-苯基)-1Η-β比》坐-3-基]-醯胺 產物係依據ω-胺基-院基酸（1Η-β比唾-3-基-5-芳基)-醯 胺之一瓶合成法一般流程製備。5-溴戊醯基氣(0.125 mL, 0.94 mmol)之無水DMA (1 mL)溶液係於N2下冷卻至-l〇°c (冰/水浴）；加入5-(3-氟-苯基)-2H-°比0坐-3-基胺（177 mg, 0.94 mmol)與·一異丙基乙基胺（0.324 mL，1.88 mmol)之無水 DMA(1 ml)。 反應係於0°C攪拌lh，之後加入哌啶(0.232 mL，2.35 mmol)與 Nal (141 mg，0.94 mmol)。反應混合物於 60°C 加 熱，至LC-MS分析顯示完全轉換為溴-中間物，之後反應 冷卻’溶劑減壓移除’殘餘物溶於DCM (2 mL)中，並以飽 和NafO3溶液清洗。有機相減壓濃縮，粗產物經Si〇2管柱 純化(梯度自100% DCM至DCM-NH3MeOH 2 N溶液8:2)，之 後以製備級HPLC純化。含有如標題產物之分液經收集，得 201004941 15 mg產物(4.4%產率），為甲酸鹽形式。
C19H25FN4O 質量（計算值）[344];(觀測值）[M+H+] =345 LC Rt = 1.64, 100% (10分鐘法） *H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.37-1.58 (10H, m); 2.27-2.31 (2H, m); 2.35-2.44 (6H, m); 6.85 (1H, s); 7.14 (1H, t, J=8.6 Hz); 7.45 (1H, m), 7.53-7.55 (2H, m); 8.21 (1H, s, 甲酸鹽）；10.47 (1H，s)。 範例18 5-雜氮環庚烧-1-基-戊酸(5-吡啶-4-基-1H-"比唑-3-基)-醯胺 a) 3-氧基-3-«比啶-4-基-丙腈 產物係依據一般路控A1之修飾流程進行。3 g (22 mmol) 異菸驗酸甲酯之無水曱苯溶液(30 mL)中，於氮氣下仔細加 入NaH (50-60¾ 分散於礦物油中，1.75 g，44 mmol)。 混合物於90。(：加熱，之後滴加入無水之ch3CN (5.39 mL，103 mmol)。反應加熱18小時，產物自反應混合物中沈 殿出’為納鹽形式。反應冷卻至室溫，所形成之固體過濾 出’溶於水中’溶液以你HC1溶液酸化至pH 5-6，產物以 DCM萃取。水相之PH值再次調整至4-5，再次以DCM萃取’ 得更多產物。 有機相合併、除水並揮發。產物直接用於下一步驟。 粗產物產率：58% b) 5-°比咬-4-基-iH-n比唾_3_基胺 產物係依據一般路徑A2之修飾流程進行。3-氧基-3-吡 161 201004941 〇定-4-基-丙腈（1.86 g，12.74 mmol)之絕對EtOH (35 mL)溶液 中，加入單水合肼(0.74 mL，15.29 mmol)，反應回流加熱2 小時。反應混合物冷卻至室溫，溶劑減壓揮發。所得之粗 產物以醚類清洗，得如標題化合物（產率：39%)。 C8H8N4 質量(計算值）[160];(觀測值）[M+H+] =161 LC Rt = 0.23，100% (5分鐘法） ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5.02 (2H, s); 5.85 (1H, s); 7.59 (2H, d, J=6 Hz); 8.50 (2H，d，J=6 Hz); 11.93 (1H，s)。 c) 5_雜氮環庚烷-1-基戊酸(5-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-酿胺 產物係依據ω-胺基-烷基酸（1H-吡唑-3-基-5-芳基)-醯 胺之一瓶合成法一般流程製備。5-溴戊醯基氣(0.125 mL, 0.94 mmol)之無水DMA(1 mL)溶液係於N2下冷卻至-1〇。〇 (冰/水浴），加入5-π比咬-4-基-lH-n比。坐-3-基胺（151 mg，0.94 mmol)與二異丙基乙基胺（0.324 mL, 1.88 mmol)之無水 DMA溶液（1 ml)。反應於0°C攪拌lh，之後加入雜氮環庚烷 (0.265 mL，2.35 mmol)與Nal (0.94 mmol, 1 當量）。 反應混合物於60°C加熱，至LC-MS分析顯示完全轉換 為溴-中間物，之後反應冷卻，溶劑減壓移除。殘餘物溶於 DCM (2 mL)中，並以飽和NaiCOs溶液清洗。有機相減壓濃 縮’粗產物經Si〇2管柱純化（梯度自1〇〇% dcm至 DCM-NH3MeOH 2N溶液8:2);收集含有如標題化合物之 分液(30 mg，產率8.8%)。
C19H27N5O 162 201004941 質量（計算值）[341];(觀測值）[m+H+] =342 LC Rt = 0.23, 100% (10分鐘法） iH-NMR (400 MHz, dmso-d6): 1.58-1.75 (12H, m); 2.34-2.37 (2H, t, J=6.6 Hz); 3.05-3.09 (4H, m); 3.31 (2H, m); 7.09 (1H, s); 7.68 (2H, d, J=4.8 Hz); 8.59 (2H, d, J=4 Hz); 9-14 (1H，s); 10.52 (1H，s); 13.17 (1H, s)。 範例19 6-(4-乙醯基-[1，4]二雜氮環庚烷-l-基)_己酸[5_(4_曱氧基_苯 基)-1Η-吡唑-3-基]-醯胺 產物係依據ω-胺基-院基酸（1Η-»比峻-3-基-5-芳基)-酿 胺之一瓶合成法一般流程製備。5-溴己醯氯（0.144 mL， 0.94 mmol)之無水DMA溶液（1 mL)係於N2下冷卻至_1〇。〇 (冰/水浴），加入5-(4-甲氧基-苯基)-1Η-η比唾-3-基胺（178 mg, 0.94 mmol)與二異丙基乙基胺（0.324 mL，1.88 mmol)之無 水DMA(1 ml)溶液。 反應於0 °C攪拌1小時，之後加入1-[1,4]二雜氮環庚烷 -1-基·乙酮(0.310 mL, 2.35 mmol)與Nal (0.94mmol, 1 當量）。 反應混合物於60°C加熱，至LC-MS分析顯示完全轉換 為溴-中間物’之後反應冷卻，溶劑減壓移除。殘餘物溶於 DCM(2mL)中，並以飽和Na2C03溶液清洗。 有機相減壓濃縮，粗產物經Si02管柱純化(梯度自1〇〇〇/0 DCM至DCM-NH3之2N MeOH溶液8:2)。收集含有如標題化 合物之分液(35 mg)。 C23H33N5O3 163 201004941 質量（計算值）[427];(觀測值）[M+H+]=428 LC Rt= 1.61，96% (10分鐘法） ^-NMR (400 MHz, dmso-d6): 1.24-1.29 (2H, m); 1.36-1.44 (2H, m); 1.54-1.58 (2H, m); 1.62-1.76 (2H, m); 1. 94-1.96 (3H, m); 2.25-2.28 (2H, m); 2.35-2.41 (2H, m); 2.51-2.54 (2H, m); 2.60-2.62 (1H, m); 3.38-3.44 (5H, m); 3.77 (3H, s); 6.73 (1H, s); 6.98 (2H, d, J=8.8 Hz); 7.61 (2H, d, J=8.8); 10.32 (1H, s) 範例20 φ N-[5-(4-甲氧基-苯基)-2H-D比0坐-3-基]-2-曱基-4-派唆_1_基_ 丁醯胺 a) 4-溴-2-甲基-丁酸甲酯 ’ 4-溴-2-曱基-丁酸（2.16 g，1當量，係依據 : J.Am.Chem.Soc. 1990，112，2755 中所描述製備）係溶於 MeOH (10 mL)中，並加入數滴濃H2S04。反應於回流下加 熱16小時。反應完全後，以LC-MS監測，MeOH減壓移除， 油狀殘餘物以水稀釋，pH以10% NaOH調整至9，產物以 〇
El；2〇(2 X 20 mL)萃取，並以NaJO4除水。溶劑移除後得如 標題化合物，為無色油狀物（1.29 g，55%產率）。 C6HllBr02 NMR (400 MHz, CDC13); 1.19 (3H, d); 1.94-1.89 (2H m)· 2.29-2.23 (2H, m); 3.43-3.40 (1H，m); 3.69 (3H，s)。 b) 2-曱基-4-哌啶-1-基-丁酸HC1 甲基-4-漠-2-甲基-丁酸（1.29 g，1當量）係溶於甲苯（Η 164 201004941 mL)中’加入派啶（1.07 mL, 3當量）；反應擾拌3小時。反應 完全後，以LC-MS監測，甲苯減壓移除，粗產物酯類溶於 lMNaOH(14mL，1.1當量）與MeOH(2mL)中。反應回流加 熱16小時；水解完全後，反應減壓濃縮，pH以6NHC1調整 至4。加入EtOH幫助NaCl沈澱。有機相過濾出，EtOH減壓 移除。所得油狀物以2MHC1之Et20溶液處理，得2-甲基-4-哌啶-1-基-丁酸HCl(0.96g，產率66%)。 C10H19NO2 質量(計算值）[185.27];(觀測值）[M+H+]=186.27 LC Rt=0.23, 95% (5分鐘法） c) Ν-[5-(4·甲氧基-苯基)-2H-«比唑-3-基]-2-甲基-4-哌啶-1-基-丁醯胺 2-甲基-4-哌啶-1-基-丁酸HC1 (0.45 g, 1.2當量）係懸浮 於1，2-DCE (15 mL)中，加入三乙基胺(0.29 mL，1.2當量）； 部分地加入1，1’-羰基二咪唑(0.303 g, 1.1當量），反應於室溫 下攪拌2小時。之後加入5-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺 (0.325 g, 1當量），反應於室溫下繼續攪拌16小時。反應完 全後，以LC-MS監測，溶劑減壓移除，粗產物醯胺以管柱 層析法純化(Flash-SI 1〇 g; CH3CN:MeOH 9:1，CH3CN:2N NH3 MeOH 9:1 )，得如標題化合物為濃稠無色油狀物 (0.120 g, 0.33 mmol)。 C20H28N4O2 質量(計算值）[356.48];(觀測值）[Μ+Η+]=357·25 LC Rt=1.67, 97% (10分鐘法） 165 201004941 NMR (400 MHz，dmso-d6); 1.18 (3H，d); 1.35-1.31 (2H m). 1.46-1.41 (4H, m); 1.77-1.72 (1H, m); 2.19-2.16 (2H, m);
2.27-2.23 (4H, m); 2.61-2.58 (2H，m); 3.76 (3H, s); 6.76 (1H s); 6.92 (2H, d); 7.61 (2H，d); 10.33 (1H，s)。 範例21 N-[4-(4-曱氧基-苯基)-1Η-咪嗤-2-基]-4-派。定小基· 丁酿胺 4-哌啶-1-基-丁酸(200 mg, 1.17 mmol，1.〇當量）之 12_ 二氣乙烷(2 mL)懸浮液中，加入N，N，-幾基二咪唑（！ 79 9 mg 1.11 mmol, 0.95當量），混合物於室溫下攪拌丨小時，至胺基 酸活化完全’並溶解於懸浮液中。加入4_(4_甲氧基-苯 基)-1Η-咪嗤-：2-基胺(依據JOC 1994，59，24，72"中所述製 備；110.5 g，0.58 mmol，0_50當量），反應於50乞授拌一曰。 緩慢轉換係以LC-MS監測。加入另一部份之經活化酸⑷略 啶-1-基-丁酸，200 mg與羰基二咪唑，179.9 mg於2 mL之1，2- 二氣乙烷），反應於50°C繼續攪拌2曰。 溶劑減壓揮發，粗產物混合物經製備級HPLC純化，得 9:1產物與未反應4-(4-甲氧基-苯基)-iH-咪唑-2-基胺之混合 物。粗產物以異氰酸酯樹脂處理與SCX管柱純化，得78.0 mg (產率：39%)如標題化合物，為白色固體。 C19H26N402質量（計算值）[342];(觀測值）[M+H+] =343 LC Rt = 1.00 (與溶劑前線）’ 99% (10分鐘法） !H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.30-1.36 (2H, m); 1.43-1.49 (4H, m); 1.67-1.75 (2H, m); 2.22-2.34 (8H, m); 3.73 (3H, s, -OCH3); 6.87 (2H, d, J=8.8 Hz); 7.10 (1H, s); 7.60 (2H, d, J= 201004941 8.8 Hz); 11.26 (1H，s，NHCO)，11.52 (1H，s，NH)。 13C-NMR (400 MHz, DMSO): 21.54 (1C); 23.63 (1C); 24.92 (2C); 33.24 (1C); 53.6 (1C, -OCH3); 55.02 (2C); 57.46 (1C); 113.88 (2C); 125.18 (2C), 141.13 (1C); 157.67 (1C); 162.33 (2C); 163.66 (1C); 171.15 (1C, CO)。 範例22 N-(4-曱基-5-0-甲苯基JH-n比唑-3-基)-4-n比咯炫^.基―丁酿胺 a) 2-甲基-3-氧基-3-0-甲苯基-丙猜 參 產物依據胺基吡唑合成之一般流程（路徑A1)合成。曱 基2-甲基苯曱酸酯(3.0 mL, 20.0 mmol, 1.〇當量)與6 g，40.0 mmol，2.0當量）之無水甲苯（2〇 mL)混合物係於8〇 °C加熱，之後滴加入丙腈(6.7 mL，94.4 mm〇i，4 7當量）.反 - 應加熱18小時。粗產物溶解於水中，並以DCM萃取，用於 下一步驟不需進一步純化(3.04 g，產率：88。/〇)。
C11H11NO ^ *H-NMR (dmso-d6): 1.82 (3H, s); 2.26 (3H, s); 2.48-2.49 (1H, m); 7.10-7.42 (4H，m)。 b) 4_甲基-5-0-甲苯基-2H-0比〇坐-3_基胺 產物依據胺基吡唑合成之一般流程(路徑A2)合成。粗 產物經Si〇2管柱(20 g)純化，沖提梯度自1〇〇%乙酸乙酯 (EtOAc)至EtOAc-MeOH 80:20。得如標題產物（1 2 g， 產率）。 C11H13N3 質量（計算值）[I87];(觀測值）[m+h+]=188 167 201004941 1^：1^=1.33分鐘，1〇〇%(1〇分鐘法) *H-NMR (dmso-d6): 1.68 (3H, s); 2.17 (3H, s)； 4>36 (2fi，br s); 7.14 (lH，d，J=7.2 Hz); 7.20-7.26 (3H, m); 11.24 ⑽ b ) c) N-(4-甲基-5-0-曱苯基-2H-。比吐-3-基）-4-»比嚷浐^ 醯胺 土丁 4-吼η各院-1-基-丁酸（no mg，〇 8 mmc>i ，i·5當量）之 1，2-二氣乙烧懸浮液中（3 mL)，加入N，N’·幾基-山 A米唑（113.0 mg，0.7 mmol, I·4當量），混合物於室溫下攪拌
'J、時，之後 加入N，N-一異丙基乙基胺(87 μί，0.5 mmol, 1 _〇當量）八 物於室溫下繼續攪拌1小時，至完全溶解於懸浮 〇又甲。加入 4-甲基-5-0-甲苯基-2Η-»比嗤-3-基胺（93.5 mg n c ’ .5 mmol, 1.0當量），反應攪拌18小時，之後於50°C攪拌1曰 ’至觀察 到較不穩定之環氮-醯化異構物轉換為如標題化合物（以 LC-MS監測）。溶劑減壓移除，粗產物經Si〇2管杈純化，得 44.0 mg如標題化合物(產率：27%)。 C19H26N40
質量（計算值）[326];(觀測值）[M+H+] =327, [M+2/2] =164。 LC Rt = 1.56分鐘，95% (10分鐘法） 'H-NMR (CD3OD): 1.83 (3H, s); 2.07-2.11 (6H,m); 2.22 (3H, s); 2.62 (2H,t, J=7.2 Hz); 3.27-3.39 (6H,m); 7.22-7.28 (2H, m); 7.32-7.34 (2H，m)。 範例23 N-[5-(4-環丙基甲氧基-3·氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4_°比咯烷 168 201004941 -1-基-丁醯胺 a) 3-氟-4-羥基-苯曱酸甲酯 3-氟-4-羥基-苯甲酸(5 g，32.0 mmol)溶於MeOH(50 mL) 中’加入催化量之硫酸（1 mL)。混合物回流加熱至隔日， 之後溶劑減壓揮發；粗產物溶於DCM中，並以飽和NaHC03 清洗至呈鹼性pH值。有機相除水並減壓揮發，殘餘物直接 使用不需進一步純化(產率85%)。 C8H7F03 !H-NMR (dmso-d6): 3.78 (3H, s); 7.00-7.02 (1H, m); 7.61-7.64 (2H，m); 10.89 (1，br s)。 b) 4-環丙基甲氧基-3-氣-苯甲酸甲醋 3-氟-4-經基-苯曱酸曱醋（ΐ·〇2 g，6.0 mmol，1.0當量）溶 於丙酮中（14 mL)，加入Nal (0.45 g，3.0 mmol，〇·5當量）與 K2C〇3 (1·66 g，12.0 mmol，2.0當量）’混合物於室溫下授摔 20分鐘。加入（溴甲基）環丙烧(0.53 mL，5.4 mmol, 〇9當 量），混合物回流加熱2日。溶劑減壓濃縮，加入1〇%NaQH， 以DCM萃取並乾燥。 回收0.91 g如標題產物(產率69°/。），直接使用不需進一步純化。 C12H13F03 W-NMR (dmso-d6): 0.34-0.37 (2H，m); 0.57-0.62 (2H m). 1.22-1.26 (1H, m); 3.82 (3H，s); 3.99 (2H，d，J=6.8 Hz); 7 26 (1H，t，J=8.4 Hz); 7.67,7·77 (2H，πι) o c) 3-(4-環丙基曱氧基-3-氟-苯基)-3-氧基-丙腈 產物依據胺基吡唑之一般合成法製備，起始自4_環丙 169 201004941 基甲氧基-3-氟-苯甲酸甲S旨（路徑A1 bis)。0.84 g如標題產物 係以水萃取，以硫酸鈉除水(產率88%)，直接用於下一步驟。 C13H12FN02 d) 5-(4-環丙基曱氧基-3-貌-苯基)-2H-Dt°^-3-基胺 產物依據胺基吡唑合成之一般流程（路徑A2)合成。粗 產物經Si02管柱純化，沖提梯度自1〇〇%乙酸乙酯至 EtOAc-MeOH 90:10。得如標題產物（576 mg，65%產率）。 C13H14FN30 質量(計算值）[247];(觀測值）[M+H+] =248. 1^沿=2.19分鐘，99%(10分鐘法） 1H-NMR (CD30D): 0.33-0.38 (2H, m); 0.59-0.65 (2H, m); 1.22-1.31 (1H, m); 2.90-3.92 (2H, m); 7.02-7.20 (2H, m); 7.34-7.40 (2H，m)。 e) N-[5-(4-環丙基曱氧基-3-氟-苯基)-2H-°比0坐-3-基] 烷-1-基· 丁醯胺 產物係依據ω-胺基-炫基酸（1Η-»比嗤-3-基-5-芳基)_醯 胺之一瓶合成法一般流程製備，經由氨基酸路徑，起始自 5-(4-環丙基甲氧基-3-氟-苯基)-2Η-"比唑-3-基胺（123.5 mg， 0.5 mmol, 1.0當量）。回收130 mg如標題化合物，為甲酸鹽 形式，經製備級HPLC純化後(產率67%)。
C21H27N402F 質量(計算值）[386];(觀測值）[M+H+] =387. 1^犯=2.01分鐘，100。/。（10分鐘法） 1H-NMR (dmso-d6，HCOOH 鹽類）：0.32-0.36 (2H，m); 201004941 0.56-0.61 (2H, m); 1.21-1.28 (1H, m); 1.73-1.84 (5H, m); 2.36 (2H, t, J=7.2 Hz); 2.67-2.77 (6H, m); 3.92 (3H, d, J=7.2 Hz); 6.79 (1H, s); 7.18 (1H, t, J=8.8 Hz); 7.45-7.47 (1H, m); 7.55-7.59 (1H, m); 8.19 (1H, s); 10.49 (1H, s) 範例24 N-[4-(4-二氟甲氧基-苯基)-1Η-咪唑-2-基]-4-吼咯烷-1-基- 丁醯胺 a) N-[4-(4-二氟甲氧基-苯基)-1Η-咪唑-2-基]-乙醢胺 乙醯基胍(2.6 g，25.7 mmol, 3.0當量）溶於無水DMF(40 mL)中，加入2-溴-1-(4-二氟曱氧基-苯基)-乙酮(2.3 g, 8.5 mmol，1.0當量）；混合物於室溫氮氣下攪拌4日。DMF乾燥； 殘餘物以水清洗、過濾並乾燥。粗產物自甲醇中結晶出， 得1.2 g如標題化合物(產率：53°/〇)。 C12H11F2N302 'H-NMR (dmso-d6): 3.40 (3H, br s); 7.10-7.47 (4H, m); 7.82 (2H，d, J=8.4 Hz); 11.32 (lH，s); 11.73 (1H，br s)。 b) 4-(4-二氟曱氧基-苯基)·1Η-咪唑-2_基胺 N-[4-(4-二氟曱氧基-苯基)-1Η-咪唑-2·基]-乙醯胺（1 2 g，4.5 mmol，1.0當量）溶於水(30 mL)與甲醇(30 mL)中，加入 30滴硫酸。反應回流加熱2日，之後混合物乾燥；殘餘物以 水稀釋，pH值以2N NaOH調整至8 ’產物以DCM萃取並減 壓濃縮，得1.0 g如標題化合物（產率：99%)。
C10H9F2N3O iH-NMR (dmso-d6): 5.59 (2H，br s); 6.98-7.35 (4H m). 171 201004941 7.60-7.62 (2H，m)。 c) N-[4-(4-二氟曱氧基-苯基)-1Η-咪唑-2-基]-4-n比咯烷-1-基 -丁醯胺 4-°比略烧-1-基-丁酸（386 mg，2.0 mmol，4.0當量）之 1,2-二氣乙烷(3 mL)溶液中，加入N，N’-羰基二咪唑(300 mg, 1.8 mmol, 3.7當量）與Ν,Ν-二異丙基乙基胺（87 pL, 0_5 mmol, 1.0當量），混合物於室溫下繼續攪拌1小時，至胺基酸完全 活化並溶解於懸浮液中。 加入4-(4-二氟曱氧基-苯基)-1Η-咪唑-2-基胺（112.5 mg， 0.5 mmol, 1.0當量）；反應於室溫下攪拌1日，之後於50°C 攪拌2日（緩慢轉換並不完全，以LC-MS監測）。 溶劑減壓揮發，粗產物混合物以製備級HPLC純化，得 · 80 mg(產率·· 44%)如標題化合物，為白色固體。 - C18H22N402F2 質量（計算值）[364];(觀測值）[河+!1+]=365，[]^/2]=183· LCRt= 1.18 分鐘，100%(10分鐘法） _ 1H-NMR (dmso-d6): 1.74-1.84 (6H, m); 2.38 (2H, t, J=7.6 Hz); 2.70-2.79 (6H, m); 6.99-7.37 (4H, m); 7.71 (2H, d, J=8.8 Hz); 8.23 (1H, br s) 範例25 1^-[5-(5-氣-2-曱氧基-苯基)-211-°比唑-3-基]-4-順-2,6-二甲基 -略α定-1 -基)-丁酿胺 a) 4-(2,6-二甲基-哌啶-1-基)-丁酸乙酯 順-2,6-二甲基哌啶(6.9 mL，51.3 mmol, 2.5當量）之甲 172 201004941 苯溶液中（25 mL)，加入乙基4-溴化丁酸酯（2.9 mL，2〇 5 mmol, 1當量）’反應混合物回流加熱2日。混合物冷卻至室 溫，出現之白色固體過滤出，以謎類清洗。粗產物以IN HC1 (8 mL，1當量）稀釋，之後以EtOAc清洗，以IN NaOH處理（16 mL，2當量），並以乙酸乙酯萃取。得如標題產物（1.51 g， 產率32%)，用於下一步驟不需進一步純化。 C13H25N02 • !H-NMR (CD3OD): 0.99 (6H, d, J=6.0 Hz); 1.07-1.21 (6H, m); 1.45-1.58 (5H, m); 2.20 (2H, t, J=6.8 Hz); 2.30-2.35 (2H, m); 2.53-2.57 (2H, m); 4_02 (2H,q，J=7.2 Hz)。 - b) 4-(2,6-二甲基哌啶_1-基)-丁酸 -* 4-(2,6-二曱基·哌啶-1·基)-丁酸乙酯（1.5 g, 6.7 mmol) 之水(5 mL)與MeOH (lmL)懸浮液中，加入NaOH (266 mg， 6·7 mmol, 1.0當量），混合物回流加熱22小時。之後反應冷 卻至室溫，於0 °C以2N HC1調整pH至4，混合減壓濃縮。 % 殘餘物以EtOH處理，沈澱出之氣化鈉濾除。溶劑減壓揮 發’得950 mg如標題化合物，為白色固體(51%產率）。 C11H21N02 1H-NMR (CD30D): 1.28-1.34 (6H, m); 1.46-1.74 (5H, m); 1.81-1.91 (4H，m); 2.36-2.40 (2H，m); 3.20-3.27 (3H, m)。 c) N-[5-(5-氣-2-甲氧基-苯基)-2H-"比唑-3-基]-4-((順)-2,6-二 甲基-哌啶-1-基)-丁醯胺 產物係依據ω-胺基-烷基酸（1H-吡唑-3-基-5-芳基)-醯 胺之一瓶合成法一般流程製備，起始自商業上可購得之 173 201004941 5-(5-氣-2-甲氧基-苯基）-2H-吡唑-3-基胺（111.8 mg, 0.5 mmol, 1.0當量）與4-(2,6-二甲基-哌啶-1-基)-丁酸（149.0 mg, 0.8 mmol, 1.5 當量）。 依據一般流程，回收80 mg如標題化合物，為甲酸鹽形 式，經製備級HPLC純化後(40%產率）。 C21H29N402C1 質量(計算值）[404];(觀測值）[M+H+] =405 1^1^ = 2.03分鐘，100%(10分鐘法） 1H-NMR (dmso-d6，HCOOH鹽類）：1.12 (6H，d，J=6.4 Hz); 1.27- 1.32 (3H, m); 1.57-1.59 (3H, m); 1.68-1.74 (2H, m); 2.27- 2.31 (2H, m); 2.72-2.82 (4H,m); 3.87 (3H, s); 6.92 (1H, s); 7.14 (1H, d, J=9.2 Hz); 7.33-7.36 (1H, m); 7.70 (1H, d, ^ J=2.8 Hz); 8.26 (lH，s); 10.48 (1H，br s)。 - 範例26 N-[5-(4-二氟甲氧基-苯基)-2H-n比唑-3-基]-4-((S)-2-曱基比 咯烷-1-基)-丁醯胺 _ ❿ a) 4-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-丁酸乙酯 (S)-2-曱基-吡咯烷氯化氫(0.8 g, 6.6 mmol, 1.1當量）溶 解於2-丁酮中（20 mL)，並加入碳酸卸（1.7 g, 12.6 mmol, 2.1 當量）。加入乙基4-漠丁酸酯（0.86 mL, 6.0 mmol, 1.0當量）， 反應混合物回流加熱2日。混合物冷卻至室溫，出現之固體 過濾移除，並以醚類清洗。濾液減壓濃縮，得1.20 g如標題 化合物（產率99%)，其用於下一步驟不需進一步純化。 C11H21N02 174 201004941 b-NMR (dmso-d6): 0.95 (3H，d，J= 6.0 HzV 1 1,
3'U7(3H m); 1.20-1.28 (1H, m); 1.59-1.64 (4H, m)； 1.77, ’ 1.90-2.00 (2H, m)； 2.10-2.23 (lH,m); 2 25 9-3, • 1 (2H，m)· 2.62-2.66 (lH,m); 2.96-2.99 (1H, m); 3.98-4 〇3 、化，m) 〇 b) 4-((S)-2-曱基比咯烷-1-基)-丁酸 產物依據ω-胺基酸合成之一般流程（路徑匚2)製備 減壓揮發，得1.1 g如標題化合物(產率76%)，為氣化氫鹽類。 C9H17N02
b-NMR (dmso-d6，HC1 鹽類）：1.22-1.27 (3H, m); 1.62-1 64 (1H, m); 2.03-2.09 (6H，m); 2.19-2.28 (1H, m); 2.47-2 58 (1H，m); 2.86-2.92 (lH，m); 3.15-3.40 (1H，m); 3.69-3.75 (2H m); 7.25 (lH，s)。 c) N-[5-(4-二氟甲氧基-苯基)-2H-n比唾-3_基]_4_((§)_2_甲基 吡咯烷-1-基)-丁醯胺 產物係依據ω-胺基·院基酸（1H-β比哇-3-基_5_芳基)_醯 胺之一瓶合成法一般流程製備，起始自5-(4-二氟甲氧基_苯 基)-2H-°比唑-3-基胺（112.5mg，0·5mmol，1.0當量），以及 4-((S)-2-曱基-吡咯烷·1_ 基)_ 丁酸（155〇 mg，〇8 mm〇1，1 5 當量）。 回收120 mg如標題化合物，為甲酸鹽形式，經製備級HpLC 純化後(產率69%)。 C19H24N402F2 質量(計算值）[378];(觀測值）[m+H+] =379 LC Rt = 1.64分鐘，98% (1〇分鐘法） 175 201004941 1H-NMR (dmso-d6，HCOOH鹽類）：1·04 (3H, d，J=6.0 Hz); 1.30-1.37 (1H, m); 1.65-1.89 (5H, m); 2.16-2.26 (2H, m); 2.28-2.40 (2H, m); 2.80-2.82 (1H, m); 3.12-3.17 (2H, m); 6.79 (1H, s); 7.07-7.44 (3H, m); 7.73-7.75 (2H, m); 8.18 (lH,s); 10.44 (1H, br s)。 範例27 N-[5-(lH-吲哚-3-基)-2H-吡唑-3-基]-4-哌啶-1-基-丁醯胺 a) 3-( 1嗓-3-基)-3 -氧基-丙猜 在錐形瓶中，氰基醋酸(5.0 g，58.8 mmol, 1.2當量）係溶 解於醋酸酐中（50 mL)，並於50°C加熱。加入吲哚（5.8 g, 50.0 mmol, 1.0當量），反應於80°C加熱5分鐘。白色沈殿物出現 於溶液中；反應冷卻至室溫，之後過濾。所得之固體（620.0 mg,產率85%)用於下一步驟不需進一步純化。 C11H8N20 1H-NMR (dmso-d6): 4.48 (2H, s); 7.21-7.24 (2H, m); 7.48-7.50 (1H, m); 8.12-8.14 (1H, m); 8.37 (1H, d, J=3.2 Hz); 12.17 (1H, s)。 b) 5-(lH-吲哚-3-基)-2H-吡唑-3-基胺 3-(lH-0引0朵-3-基)-3-氧基-丙腈（6.4 g, 34.7 mmol, 1.0當 量）之絕對EtOH (40 mL)溶液中，加入單水合肼（5.0 mL, 104.1 mmol, 3.0當量），反應回流加熱24小時。反應混合物 冷卻至室溫；固體過濾並以Et20/EtOAc 10/1清洗，得3.0 g 如標題產物（產率74%)。 C11H10N4 201004941 質量（計算值）[198];(觀測值）[M+H+] =199. LC Rt = 0_98 min, 90% (5分鐘法） !H-NMR (dmso-d6): 4.57 (2H, bs); 5.70 (1H, s); 7.00-7.19 (2H, m); 7.33-7.46 (1H, m); 7.59 (1H, s); 7.69-7.90(lH, bs); 11.11-11.36 (1H, bs); 11.37-11.77 (1H, bs) 〇 c) N-[5_(1H-吲哚-3-基)-2H-〇比唑-3-基]-4-派咬-1_基_丁醯胺 4-«底啶-1-基-丁酸(621.0 mg, 3.0 mmol, 1.5當量）之l，2- 二氯乙烧懸浮液中（6 mL)’加入N,N，_羰基二咪唑(453.0 mg, 2.8 mmol, 1.4當量），混合物於室溫下攪拌丨小時。加入 5-(lH-t朵-3-基)-2H-D比唑-3-基胺（400.0 mg，2.0 mmol，i 〇 當量）之1,2-二氣乙院(6 mL)溶液；反應於室溫下攪拌2日， 之後於70。(：攪拌1日，使環氮上之醯基完全轉移至環外氮 上。之後反應冷卻至室溫，混合物以飽*Na2C〇3清洗並減 壓揮發；粗產物經製備級HPLC純化，得320.0 mg (產率· 41%)如標題化合物，為甲酸鹽。
C20H25N5O 質量（計算值）[351];(觀測值）[m+h+]=352. LC Rt = 1.42分鐘，95% (1〇分鐘法） 1H-NMR (dms〇-d6，HCOOH 鹽類）：1.37-1.39 (2H，m). 1.50-1.54 (4H, m); 1.72-1.80 (2H, m); 2.30-2.34 (2H, m); 2.40-2.48 (6H, m); 6.78 (1 H, s); 7.08-7.17 (2H, m); 7.43 (lH d, J=7.6 Hz); 7.71 (1H, d, J=2.8 Hz); 7.76 (1H, d, J=7.6 Hz)； 8.19 (1H, s); 10.39 (1H, s); 11.39 (1H, s) 範例28 177 201004941 N-[5-(4-異丙氧基-苯基坐-3-基]-4-旅°定-1_基-丁酿胺 a) 4-異丙氧基-苯曱酸甲酯 3.0 g之4-異丙氧基-苯曱酸（16.7 mmol, 1.〇當量）係溶於 MeOH (20 mL)中，並加入催化量之硫酸；混合物回流加熱 2曰。之後溶劑揮發，殘餘物溶於DCM中，並以l〇%NaOH 清洗。有機相除水並揮發，得2.2 g如標題產物（產率67%)。 C11H1403 !H-NMR (dmso-d6): 1.25 (6H, d, J=6.4 Hz); 3.77 (3H, s); 4.67-4.70 (1H, m); 6.96-6.98 (2H，m); 7.84-7.87 (2H, m)。 b) 3-(4-異丙氧基-苯基)-3-氧基-丙腈 4-異丙氧基-苯甲酸曱酯（2.2 g，11.2 mmol, 1.0當量）之 無水甲苯中（15 mL)，於氮氣環境下加入NaH (50-60%分散 於礦物油中’ 1.1 g, 22.4 mmol, 2.0當量）。混合物於80。(：加 熱’之後滴加入無水CH3CN(2.8 mL，56.0 mmol，5.0當量）。 反應加熱18小時，之後冷卻至室溫，並以2N HC1酸化。有 機相回收，得2.0 g粗產物，用於環化反應不需進一步純化。 C11H1403 c) 5-(4-異丙氧基-苯基)-2H-Dite坐-3-基胺 產物製備自3-(4-異丙氧基-苯基)-3_氧基_丙腈，依據胺 基吡唑合成之一般流程(路徑A2)。溶劑減壓揮發，加入水（1〇 mL)，如標題產物（1.0 g，產率94%)沈澱出，為黃色固體， 用於下一步驟不需進一步純化。 C12H15N30 質量（計算值）[217];(觀測值）[M+H+] =218. 201004941 LC Rt = 1.36分鐘，95% (5分鐘法） 1H-NMR (dmso-d6): 1.24 (6H, d, J=6.0 Hz); 4.57-4.69 (3H, br m); 5.64 (1H, s); 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz); 7.51 (2H, d, J=8.8 Hz) d) N-[5-(4-異丙氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-哌啶-1-基-丁 醢胺 產物係依據ω-胺基-烷基酸（1H-吡唑-3-基-5-芳基)-醯 胺之一般流程製備，經由胺基酸路徑，起始自5-(4-異丙氧 基-苯基)-2H-DitD坐-3-基胺(86.0 mg, 0.4 mmol, 1.0當量）。粗 產物經製備級HPLC純化；得如標題產物（56.0 mg，產率 38%)，為曱酸鹽。 C21H30N4O2 質量（計算值）[370];(觀測值）[M+H+] =371，[M+2/2] = 165. 1^1^=1.91分鐘，96%(10分鐘法） W-NMR (dmso-d6，HCOOH鹽類）：1.25 (6H，d，J=6 Hz); 1.33-1.41 (2H, m); 1.48-1.53 (4H, m); 1.71-1.77 (2H, m); 2.29 (2H, t, J=7.2 Hz); 2.35 (2H, t, J=7.2 Hz); 2.42-2.47 (4H, m); 4.60-4.66 (1 H, m); 6.71 (1 H, s); 6.94 (2H, d, J=8.8 Hz); 7.58 (2H, d，J=8.8 Hz); 8.17 (1H，s); 10.38 (1H，s)。 範例29 N-[5-(l-乙基-1H-吲哚-3-基)-2H-吡唑-3-基]-4-吡咯烷-1-基- 丁醯胺 a) 1-乙基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯 179 201004941
NaH (50-60%分散於礦物油中，548 〇 mg, n 4 mm〇1， 2.0當量）之THF(20 mL)懸浮液中，加入1H_吲哚_3_羧酸甲酯 (1.0 g，5.7 mmol, 1.0當量），2〇分鐘後，加入乙基碘(5〇7.〇 μί， 6.3 mmol, 1_1當量）。反應於7(TC加熱丨小時。混合物冷卻至 〇°C ’仔細加入水（l〇mL)。加入Ac0Et，收集有機相並濃縮， 得粗產物化合物’經Si〇2管柱（1〇 g)純化，沖提梯度為1〇〇% 環己烧至環己烧-EtOAc 80:20。得如標題產物（86〇 mg，產 率 74%)。 C12H13N02 ^-NMR (dmso-d6): 1.36 (3H, t, J=7.2 Hz); 3.77 (3H, s); 4.26 (2H, q, J=7.2); 7.16-7.27 (2H, m); 7.55-7.59 (1H, m); 7.97-7.99 (1H, m); 8.15 (1H，s)。 b) 3-(1-乙基-1H-0引°朵-3-基)-3-氧基-丙猜 產物係依據胺基°比哇合成之一般流程製備（路徑A1 bis)，起始自1_乙基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯（860.0 mg，4.2 mmol，1.0當量）。得820.0 mg如標題產物（產率91%)，直接 使用於下一步驟。 C13H12N20 c) 5-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)-2H-吡唑-3-基胺 產物係依據胺基吡唑合成之一般流程製備（路徑A 2)， 起始自3-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)_3·氧基-丙腈(820 mg, 3.87 mmol, 1.0當量）。溶劑減壓移除；固體以EtOH清洗，得如 標題產物(612 11^，產率70°/〇)。 C13H14N4 180 201004941 質量（计算值）[226];(觀測值）[M+H+] =227. LC Rt = 1.30分鐘，69% (5分鐘法） d) N-[5-(l-乙基-1H_吲嗓_3基) 2H 〇比唾·3基Μ』比咯烷_卜 基-丁醯胺 產物係依據胺基-燒基酸（1Η-»比唑-3-基-5-芳基)-醯 胺之一般流程製備，經由胺基酸路徑，起始自5_(1_乙基_1Η_ 0弓卜朵_3_基)-2Η-吡唑士基胺(99 〇 mg，〇 5 mm〇1，i 〇當量）與 4_0比洛烧-1-基-丁酸(118 mg，〇 75 mm〇i)。粗產物經製備級 HPLC純化；得如標題產物（77 〇 mg，產率42%)，為甲酸鹽。 C21H27N50 質量（計算值）[365];(觀測值）[M+H+]=366. LC Rt = 1.83分鐘，99% (10分鐘法） h-NMR (dmso-d6，HCOOH鹽類）：1.38 (3H，t，J=7.2 Hz); 1.71-1.81 (6H, m); 2.34 (2H, t J=7.2 Hz); 2.59-2.65 (6H, m); 4.23 (2H, q, J=7.2 Hz); 6.76 (1H, s); 7.11-7.22 (2H, m); 7.53 (1H, d, J=8.4 Hz); 7.75-7.79 (2H,m); 8.19 (1H, br s); 10.40 (1H，s)。 範例30 N-[5-(4-環丙基甲氧基-苯基)-2H-n比唑-3-基]_4•哌啶-1·基-丁醯胺 a) 4-環丙基甲氧基-苯甲酸甲酯 4-羥基-苯曱酸甲酯（2.0 g，13.1 mmol，1.2當量）係溶於 丙酮中（20 mL)，加入Nal (0.97 g，6.5 mmol，0.5 當量）與 K2C03 (3.0 g，21.8 mmol，2.0當量），混合物於室溫下攪拌20 181 201004941 分鐘。加入(溴曱基)環丙烷（1.1 mL，10.3 mmol, 1.0當量）， 反應回流加熱2日。溶劑減壓濃縮，加入1〇% NaOH，產物 以DCM萃取。有機相以Na2S04除水，溶劑減壓揮發。回收 如標題產物（1.23 g，產率79%)，直接使用不需進一步純化。 C12H1403 質量(計算值）[2〇6];(觀測值）[M+H+] =207。 LCRt = 2.38分鐘，86%(5分鐘法） ^-NMR (dmso-d6): 033-0.34 (2H, m); 0.57-0.59 (2H, m); 1.21-1.25 (1H, m); 3.81 (3H, s); 3.89 (2H, d, J=6.8 Hz); 7.02 (2H, d, J=8.8 Hz); 7.88 (2H，d，J=8.8 Hz)。 b) 5-(4-環丙基曱氧基-苯基)-2H-«比唑-3-基胺 產物係依據一般流程製備(路徑A1 bis)，起始自4-環丙 基曱氧基-苯曱酸甲酯（1.17 g，5.9 mmol，1.0當量）。反應 冷卻至室溫’形成之固體經過濾’並溶解於h2o中。溶液 酸化至pH 4 ’形成之固體經過渡，得1.2 g之3-(4-環丙基甲 氧基-苯基)-3-氧基-丙腈，直接使用於下一步驟。 5-(4-環丙基甲氧基-苯基)-2H-吡唑_3_基胺係依據胺基 °比唑合成之一般流程製備（路徑A2)。反應濃縮，反應物以 水沈澱出：得500 mg如標題產物（37%產率），直接使用 於下一步驟。 C13H15N30 c) N-[5-(4-環丙基曱氧基-苯基)-2H-n比。坐_3_基]_4·β底咬-1-基 -丁醯胺 產物係依據ω-胺基-院基酸（111-°比唑_3_基_5-芳基)-醯 201004941 胺之一般流程製備，經由胺基酸路徑，起始自5-(4-環丙基 甲氧基-苯基)-2H-〇比嗤-3-基胺（152.9 mg，0.7 mmol, 1.0當量) 與4-»底咬-1-基-丁酸（168 mg, 1.0 mmol，1.5當量）。粗產物經 製備級HPLC純化；得72.0 mg如標題產物（28%產率），為 甲酸鹽。 C22H30N4O2 質量（計算值）[382];(觀測值）[M+H+卜383. ❹
LC Rt = 1.99分鐘，1〇〇% (10分鐘法） h-NMR (dmso-d6 ’ HCOOH 鹽類）：033-0.34 (2H，m); 0.55-0.59 (2H, m); 1.19-1.25 (1H, m); 1.38-1.40 (2H, m); 1.49-1.54 (4H, m); 1.70-1.77 (2H, m); 2.28-2.41 (8H, m); 3.84 (2H, d, J= 6.8 Hz); 6.74 (1H, s); 6.97 (2H, d, J=8.8 Hz); 7.60 (2H，d, J=8.8 Hz); 8.19 (lH，s); 10.40 (1H, s)。 範例31 4-雜氮環庚烷-1-基-N-[5-(4-二氟甲氧基-苯基)-2H-"比唑-3-基]-丁醯胺 a) 4-雜氮環庚烧-1-基-丁酸乙g旨 雜II環庚院(10.2 mL, 102.0 mmol, 4.0當量)之甲苯溶 液中（30 mL)，加入乙基4-溴丁酸酯（3.8 mL，26.0 mmol，1.0 當量）’反應混合物回流加熱10小時。混合物冷卻至室溫， 出現之固體過濾並以醚類清洗。濾液減壓濃縮，得胺基酯， 用於下一步驟不需純化。 C12H23N02 b) 4-雜鼠ί展庚炫-1-基·丁酸 183 201004941 產物依據ω-胺基酸合成之一般流程製備（路徑C2)。水 減壓揮發，得3.8 g如標題化合物(產率go%)，為氯化氫鹽類。 C10H19NO2 質量(計算值）[I85];(觀測值）[M+H+] =186. 1^：1^ = 0.26分鐘，1〇〇%(5分鐘法） iH-NMR^dmso-dG，HC1 鹽類）：ι.53-1 66 (4H, m); 1.77-1.91 (6H, m); 2.30 (2H, t, J=7.2 Hz); 2.98-3.09 (4H, m); 3.27-3.30 (2H，m); 10.42 (1H，br s)。 c) 4-二氟曱氧基-苯曱酸甲酯 在氮氣流下’ 1.3 g之4-經基-苯甲酸甲g旨（8.3 mmol, 1.0 當量）與1.5 g氣二氟醋酸鈉（10.0 mmol, 1.2當量）係溶於 DMF (25 mL)中，於二頸圓底瓶中；加入碳酸鉀（1.4 g, 1〇.〇 mmol, 1.2當量），混合物於125°C加熱3.5小時。之後混合物 以水稀釋，並以DCM萃取；有機相除水並揮發。粗產物經 Si管柱純化（沖提液：環己烷/EtOAc 80/20)，得〇·77 g產物（產 率46%)，其直接使用於下一步驟。 C9H8F203 d) 3-(4-二氟甲氧基苯基)-3-氧基-丙腈 產物係依據胺基吡唑合成之一般方法製備，起始自 872.0 mg (4.3 mmol，1·0當量）之4-二氟甲氧基-苯甲酸甲酯 (路徑A1 bis)。818.5 mg之如標題產物（產率90%)係直接用 於下一步驟。 C10H7F2NO2 e) 5-(4-二氟曱氧基-苯基)-2H-n比唑-3-基胺 201004941
產物係依據胺基吡唑合成之一般方法製備（路徑A2)。 粗產物經Si〇2管柱純化，沖提梯度為i〇〇% EtOAc至 EtOAc-MeOH 80:20。得如標題產物（826 mg，產率 59%)。 C10H9F2N3O 質量(計算值）[225];(觀測值）[M+H+] =226. LC Rt = 1·34分鐘，100% (5分鐘法） ^-NMR (dmso-d6): 4.82 (2H, br s), 5.71 (1H, s), 7.15 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.22 (1H, t, J = 74.0 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.8 Hz); 11.58 (1H, br s) 〇 4_雜氮環庚烷-1-基-N-[5-(4_二氟甲氧基_苯基)_2H-n比唑 -3-基]-丁酿胺 產物係依據ω-胺基-烷基酸（1H-吡唑-3-基-5-芳基)·醯 胺之一般流程製備，經由胺基酸路徑，起始自5-(4-二氟甲 氧基-苯基）-2H-吡唑-3-基胺（149.0 mg, 〇_7 mm〇i，1.〇當 量）。回收90.0 mg如標題化合物，為甲酸鹽形式，經製備級 HPLC純化(產率35%)。 C20H26F2N4O2 質量（計算值）[392];(觀測值）[M+H+] =393，[M+2/2] = 197. 1^1^ = 2.26分鐘，100%(10分鐘法） h-NMR (dmso-d6，HCOOH 鹽類）：ΐ·5ΐ_ι·6〇 (8H，m); 1.72- 1.76 (2H, m); 2.31 (2H, t, J=7.6 Hz); 2.56 (2H, t, J=7.2 Hz); 2.69 (4H, t5 J=5.2 Hz); 6.80 (1H, s); 7.08-7.45 (3H, m); 7.73- 7.76 (2H，m); 8.21 (1H，s); 10.50 (1H, br s)。 185 201004941 範例32 反(±)-2-哌啶-1-基曱基_環丙烷羧酸(5_〇_曱苯基_2H_吡唑_3_ 基)-醜胺 a) 反(±)-2-哌啶-1-基甲基_環丙烷羧酸乙酯 在氮氣環境下’乙基2_甲醯基_丨·環丙烷羧酸酯（3.〇 g， 21_1 mmol, 1.2當量）與哌啶u 5 g, 17 6 mm〇i, 1 〇當量）係溶 解DCM(45mL)中；於室溫下2小時後，混合物於冷卻， 滴加入二乙氧基硼氫化鈉（5 6 g，26 4 mm〇1，丨5當量）。混合 物於室溫下攪拌2.5小時，之後有機相以Na〇H水溶液與水 ® 清洗，得3.3 g如標題產物（產率89%)。 C12H21N02 !H-NMR (CDC13): 0.70-0.75 (1H, m); 1.20-1.38 (4H, m)； 1.39-1.43 (3H, m); 1.53-1.61 (5H, m); 2.22-2.27 (1H, m)； : 2.34-2.43 (5H, m); 4.08-4.17 (2H, m)。 b) 反(±)-2-哌啶-1-基曱基_環丙烷羧酸 產物係依據ω-胺基酸合成之一般流程製備（路徑C2)。 水減壓揮發，並以乙醚研磨，得13 g如標題化合物（33%產 ® 率），鹽酸鹽形式。 C10H17NO2 質量(計算值）[183];(觀測值）[m+H+] =184。 LC Rt = 0·19分鐘(5分鐘法） !H-NMR (dmso-d6 ofHCl salt): 0.96-1.01 (1H, m), 1.06-1.11 (1H, m), 1.27-1.41 (1H, m), 1.62-1.85 (7H, m), 2.82-3.06 (4H，m)，3.36-3.37 (2H, m), 10.88 (1H，bs), 12.38 (1H，bs)。 186 201004941 c)反(±)-2-哌啶-1-基甲基-環丙烷羧酸(5-0-甲苯基-2H-吡唑 -3-基)·醯胺
產物係依據ω-胺基-烷基酸（1H-吡唑-3-基-5-芳基)-醯 胺之一般流程製備，經由胺基酸路徑，起始自商業上可購 得之5-0-曱苯基-2Η-吡唑-3-基胺（152.0 mg，0.9 mmol, 1.0 當量）。粗產物經製備級HPLC與Si02管柱純化，沖提梯度自 100% CH3CN至CH3CN/2NNH3之MeOH溶液80:20。得如標 題產物（18 mg，產率6%)。
C20H26N4O 質量(計算值）[338];(觀測值）[M+H+] =339, [M+2/2]=170。 LC Rt = 1.71 分鐘，100% (1〇分鐘法） 1H-NMR (dmso-d6): 0·62 (1H，br s); 0.94-0.97 (1H, m); 1.27-1.37 (3H, m); 1.44-1.49 (4H, m); 1.65-1.68 (1H, m); 2.08-2.13 (1H, m); 2.30-2.35 (8H, m); 6.62 (1H, s); 7.24-7.27 (3H，m); 7.38 (1H, d, J=6.0 Hz); 10.64 (lH，s); 12.45 (1H，s)。 範例33 反(±)-2-哌啶-1-基曱基-環丙烷羧酸[5_(2_二氟甲氧基_苯 基)·2Η-ϋώ嗤-3_基]-酿胺 a) 2-二氟甲氧基·苯甲酸甲酯 2.0 g之2-二氟甲氧基-苯曱酸(1〇 6 mm〇1，i 〇當量）係溶 於MeOH(15 mL)中，並加入催化量之硫酸；混合物回流加 熱至隔日。之後溶劑揮發，殘餘物溶解於DCM中，並以飽 和NaHC〇3清洗。有機相除水並揮發，得19 g如標題產物(產 率 87%)。 187 201004941 C9H8F203 】H-NMR (dmso-d6): 3.82 (3H, s); 6.99-7.40 (2H, m); 7.31 (1H，d, J=8.4 Hz); 7.63-7.67 (1H，m); 7.82-7.84 (1H，m)。 b) 3-(2-二氟曱氧基-笨基)_3_氧基_丙腈 產物依據胺基吡唑合成之一般流程製備，合成自15 g (7.4 mmol，1.0當量）2-二氟曱氧基-苯甲酸甲醋（路徑A1 bis)。粗產物直接使用於下一步驟。 C10H7F2NO2 c) 5-(2-一#1甲氧基-苯基)-2H-D比0坐-3-基胺
產物係依據胺基吡唑合成之一般流程製備(路徑A2)。 粗產物經Si02管柱純化，沖提梯度自1〇〇% EtOAc至 EtOAc-MeOH 90:10。得如標題產物（13 g，76% 產率）。 C10H9F2N3O 'H-NMR (dmso-d6): 4.82 (2H, bs), 5.79 (1H, s), 7.00-7.37 (4H, m), 7.79 (1H, d), 11.74 (1H, bs) d) 反(土)-2-哌啶-1-基曱基-環丙烷羧酸[5_(2_二氟甲氧基_苯 基)-2H-吡唑-3-基]-醯胺 產物係依據ω-胺基-院基酸（lH-°比。坐-3-基-5-芳基)-醯 胺之一般流程製備，經由胺基酸路徑，起始自反(±)_2_哌啶 -1-基甲基-環丙烧叛酸(99.1 mg, 0.6 mmol, 1.3當量）與5-(2-二氟曱氧基-苯基)-2Η-°比唑-3-基胺（125.7 mg, 0.4 mmol，1.0 當量）。粗產物經Si02管柱純化，沖提梯度自1〇〇% DCm至 DCM-NH3之2 N MeOH溶液80:20。得如標題產物（39 9 mg， 產率23%)。 188 201004941 C20H24F2N4O2 質量(計算值）[390];(觀測值）[M+H+] =391. LC Rt = 1.68分鐘，100% (10分鐘法） 1H-NMR (dmso-d6): 0.62-0.65 (1H, m); 0.96-1.00 (1H, m); 1.21-1.69 (7H, br m); 2.13 (1H, br s); 2.30-2.49 (3H, m); 3.29-3.31 (3H, m); 6.91-7.42 (5H, m); 7.72 (1H, d, J=7.2 Hz); 10.67 (1H, s); 12.68 (1H, s) 範例34 N-[5-(4-氯-苯基）-2H-吡唑-3-基]-2-甲基-4-吡咯烷-1-基-丁 醯胺 產物係依據ω-胺基-烷基酸（1H-。比唑-3-基-5-芳基)-醯 胺之一般流程製備，經由胺基酸路徑，起始自5-(4-氣-苯 基)-2Η-π比唾-3-基-胺（58.0 mg，0.3 mmol, 1.0當量）與2-甲基 -4-吡咯烷-1-基-丁酸(77.0 mg，0.45 mmol, 1.5當量）。經製備 級HPLC純化後，回收21.1 mg如標題化合物，為甲酸鹽形 式（18%產率）。 C18H23C1N40 質量（計算值）[346];(觀測值）[M+H+] =347, [M+2/2]= 174. LC Rt = 1.84分鐘，100% (10分鐘法） h-NMR (dmso-d6，HCOOH鹽類）：1.07 (3H，d，J=6.8 Hz); 1.47-1.52 (1H, m); 1.64-1.67 (4H, m); 1.74-1.79 (1H, m); 2.38-2.58 (4H, m); 3.79 (3H, s); 6.87-6.90 (1H, m); 7.25-7.27 (2H, m); 7.33 (1H, t, J=8.4 Hz); 10.42 (1H, br s) 189 201004941 範例35 5-(4-乙醯基_[ι，4]二雜氮環庚烷-1-基)_2_甲基-戊酸[5-(4-甲氧基-苯基)-2H-n比唑-3-基]-醯胺 a) 5-胺基-3-(4-甲氧基-苯基)-吡唑-1-致酸第三-丁酯 二-第三-丁基二碳酸酯（605.0 mg，2.8 mmol, 1.0當量） 之DCM溶液(3 mL)，加至劇烈攪拌之5_胺基_3_(4_曱氧基_ 苯基)-σ比唑(500.0 mg, 2·7 mmol, 1.0當量）、DCM (20 mL)與 KOH 4.5M水溶液(4.7 mL，21.1 mmol, 8當量）中。混合物於
室溫下攪拌20小時。有機相收集並以水/濃鹽水1Λ溶液清 洗。溶劑揮發得粗產物，經Si〇2管柱純化(沖提液DCM)， 得如標題產物(720 mg，產率94%)。 C15H19N303 質量（計算值）[289];(觀測值）[m+h+] =290 1^取=1.43分鐘’100%(3分鐘法）
!H-NMR (dmso-d6): 1.58 (9H, s); 3.78 (3H, s); 5.69 (1H, s); 6.36 (2H, s); 6.96 (2H, br d, J= 8.8 Hz); 7.68 (2H, br d, J= 8.8 Hz)。 b) 2-(3-漠-丙基)-2-甲基-丙二酸二甲醋
NaH 為 60〇/〇 ’ 於礦物油中（163 g，4〇 8 mmol, 1.3 當量） 係以己烷清洗三次，之後乾燥。加入無水之THF (3〇mL)， 懸浮液冷卻至〇°C。二甲基甲基丙二酸酯（4.7 g，32.3 mmol, 1·〇當量）緩慢、仔細地加入，觀察到氣體產生。混合物攪拌 15分鐘，之後加入一部分1,3-二溴丙烷（24 g，119.0 mmol， 3.7當量）。混合物回溫至室溫，之後繼續攪拌16小時。加入 190 201004941
NaOH 1.0 Μ’粗產物以乙酸乙酯萃取；收集有機相並除水， 所得之油狀物經Si〇2管柱純化（梯度：環己烷之後為 EtOAc)。得如標題產物（6 6g 76%產率）。 C9H15Br04 H-NMR (dmso-d6): 1.32 (3H, s); 1.67-1.72 (2H, m); 1.861-1.90 (2H, m); 3.51 (2H，t, J= 6.4 Hz); 3·64 (6H，s)。 c) 5-溴-2-甲基-戊酸 於室溫下加入HBr水溶液48% (10 mL，88.4 mmol)至 2-(3-溴-丙基）-2-甲基-丙二酸二甲酯（18〇 g，6 74 mm〇1) 中’混合物授拌並於12〇t：加熱24小時。冷卻至室溫後，加 入NaOH溶液至達到pH 3，產物使用DCM:MeOH 95:5混合 物萃取。所得粗產物(0.81 g，產率62%)夠純淨，可直接使 用不需進一步純化。 C6HllBr02 !H-NMR (dmso-d6): 1.05 (3H, d, J= 7.2 Hz); 1.41-1.50 (1H, m); 1.61-1.70 (2H, m); 1.75-1.83 PH, m); 2.31-2.40 (1H, m); 3.52 (2H, dd，J= 6.8 Hz, 6.4 Hz)。 d) 5-(5-溴-2-甲基-戊醯基胺基)-3-(4-甲氧基-苯基)_n比e坐_i_ 羧酸第三-丁酯 草醯氯(250.0 pL，3_0 mmol, I·5當量）係於室溫下緩慢 加入5-溴-2-甲基-戊酸（390.0 mg, 2.0 mmol, 1.0當量）之 DCM溶液中（1 mL)，混合物於氮氣環境下攪拌2小時。溶劑 與過量草醯氯揮發，得殘餘物，其溶解於DCM (1 mL)中， 並滴加至5-胺基-3-(4-甲氧基-苯基)-°比唾-i_竣酸第三_丁醋 191 201004941 (656.0 mg, 2.3 mmol’ 1.15當量）與三乙基胺(0.28 mL，2.0 mmol，1.0當量）之DCM溶液中（1 mL)。混合物於室溫下攪拌 48小時，之後加入飽和NaHC〇3溶液，有機相收集並除水。 粗產物經Si〇2管柱純化（沖提液為環己烷-DCM，自1〇:〇至 1:1)，得如標題化合物(237.0 mg，產率25°/〇)。 C21H28BrN304 質量（計算值）[466];(觀測值）[M+H+] =467 LC Rt = 1.83分鐘，92% (3分鐘法） 'H-NMR (dmso-d6): 1.14 (3H, d, J= 6.8 Hz); 1.62 (9H, s); 1.72-1.86 (4H, m); 2.63-2.70 (1H, m); 3.55 (2H, dd, J= 6.8 Hz, 6.4 Hz); 3.78 (3H, s); 7.01 (2H, br d, J= 8.8 Hz); 7.07 (1H, s); 7.79 (2H, br d, J= 8.8 Hz); 10.09 (1H，s)。 e) 5-[5-(4-乙醯基-[1，4]二雜氮環庚烷_l-基)-2-甲基·戊烯胺 基]-3-(4-曱氧基-苯基)-〇比唑-1-羧酸第三-丁酯 5-(5-溴-2-甲基-戊醯基胺基)-3-(4-曱氧基-苯基)-"比唑 -1-羧酸第三-丁酯（280.0 mg，0.6 mmol, 1.0當量）係溶於 DCM (3 mL)中。加入三乙基胺(80 μΐ^，0.6 mmol, 1.0 當量） 與 1-[1,4]-二雜氮環庚烷-1-基-乙酮（158 μί，170.0 mg, 1.2 mmol, 2.0當量），混合物於室温下攪拌24小時，之後於50°C 擾拌16小時。加入NaHC03飽和溶液，有機層分離出並收 集。溶劑揮發得粗產物，經Si02管柱純化（沖提液為DCM、 00\4:]^01199:1至96:4)，得如標題產物（181.3 11^，產率 54%) ° C28H41N505 201004941 質量（計算值）[527];(觀測值）[M+H+] =528 1^1^=1.63分鐘，100°/。（5分鐘法）. 1H-NMR (dmso-d6): 1.13 (3H, d, J= 6.4 Hz); 1.33-1.50 (4H, m); 1.62 (9H, s); 1.65-1.81 (2H, m); 1.96 (3H, s); 2.34-2.44 (1H, m); 2.52-2.67 (3H, m); 2.98-3.13 (3H, m); 3.40-3.46 (4H, m); 3.80 (3H, s); 7.01 (2H, br d, J= 8.8 Hz); 7.06 (1H, s); 7.79 (2H, br d，J= 8.8 Hz); 10.07 (1H，s)。 f) 5-(4-乙醯基-[1，4]二雜氮環庚烷-1-基)-2-甲基-戊酸[5-(4-甲氧基-苯基)-2H-吼唑-3-基]-醯胺 5-[5-(4-乙酿基-[1，4]二雜氣壞庚炫(-1-基)-2-甲基-戍酿 基胺基]-3-(4-甲氧基-苯基）-吼唑-1-羧酸第三-丁酯（181.0 mg，0.34 mmol, 1.0當量）溶於DCM中（3 mL)，於室溫下加入 HC1 4.0 Μ之二 °惡烧溶液中（0.16 mL, 0.64 mmol, 1.9 當量）。3 小時後加入另1.9當量之HC1，混合物額外攪拌3小時。加入 NaHC03飽和溶液，有機層經收集並除水。溶劑揮發得如標 題產物（120 mg ;產率82%)。 C23H33N503 質量(計算值）[427];(觀測值）[M+H+] =428. 1^：1^=1.58分鐘，100°/。（10分鐘法） !H-NMR (dmso-d6): 1.05 (3H, d, J= 6.4 Hz); 1.26-1.40 (3H, m); 1.50-1.57 (1H, m); 1.62-1.68 (1H, m); 1.70-1.76 (1H, m); 1.96 (3H, s); 2.36-2.42 (2H, m); 2.53-2.50 (2H, m); 2.59-2.62 (1H, m); 3.31-3.34 (2H, m); 3.37-3.47 (4H, m); 3.78 (3H, s); 6.80 (1H, s); 7.00 (2H, br d, J= 8.8 Hz); 7.63 (2H, br d, J= 193 201004941 8.8 Hz); 10.30 (1H，s); 12.6 (1H，s)。 範例36 5-(4-乙醯基-[1，4]二雜氣環庚燒]_基)_2_甲基_戊酸[5_(4_ 氣-笨基)-2H-吡唑-3-基]-醯胺 a) 5-胺基-3-(4-氣-苯基)-β比唑-1-綾酸第三_丁醋 5-胺基-3-(4-氣-苯基)-吡唑(2.8 g，14.5 mmol, 1.0當量 之〇匚]\4(3〇1111〇溶液中，依序加入氫氧化鉀(271111^之4.5]^ 溶液）與二-第三-丁基二碳酸酯（3 5 g，16〇 mm〇1, i」當 量）。混合物於室溫下攪拌至轉換完全，以LC_MS分析觀 察。有機相由水中萃取回收，減壓乾燥。固體&Me〇H清洗 並過濾，得3.6 g白色固體(產率85%)。 C14H16C1N302 1H-NMR (dmso-d6): 1.68 (9H, br s); 5.34 (2H, br s); 7.25-7.27 (1H, m); 7.35 (2H, d, J=8.4 Hz)； 7.74 (2H,d, J=8.4 Hz)。 b) 5-(5-溴-2_甲基_戊醯基胺基)_3_(4_氣苯基卜坐小紐 第三-丁酯 在5 /臭-2·甲基·戊酸(1,79 g，92 _〇1,工當量）之無水 觀^^溶液中’滴加人草醯氣⑽仏旧匪。… 當量），混合物㈣溫下祕16小時。_與過量草酿氣揮 發後，殘餘物溶於無水DCM(8mL)中，於代滴加入5胺基 -3-(4-氣-苯基)-吡唑羧酸第三丁酯（2 7 & 9 2 mm〇i，i 〇 备量）與二乙基胺（1·7 mL，12 mm〇1，i 3當量）。混合物回溫 至室溫’並於室溫下_24小時，之後加人另W當量之經 194 201004941 活化5-溴-2-曱基-戊酸。加入HCl 1M;粗產物以DCM萃取， 並經SiCb管柱純化（沖提液為DCM)，得3.3 g(產率97%)如禪 題產物。 C20H25BrClN3O3 質量（計算值）[370];(觀測值）[M+H+] =370/372。 LC Rt = 2.33, 95% (5分鐘法） c) 5-(4-乙醯基-[1，4]二雜氮環庚烷-1-基)_2_曱基-戊酸[5_⑷ 氣-苯基)-2H-吡唑-3-基]-醯胺 加入1-[1，4]二雜氮環庚烷_ι_基-乙酮（μ mL，ίο』 mmol，1 ·2當量）至5-(5-溴-2-甲基-戊醯基胺基)_3_(4_氣_苯 基)-吼唑-1-羧酸第三-丁酯（3_3 g，9.0 mmol, 1.0當量）與三乙 基胺（1.25 mL，9.0 mmol, 1.〇當量）之2·丁酮溶液中（15 mL)，混合物回流加熱48小時。溶劑移除後，加入DCM (5 mL) 與TFA(3 mL)，混合物於室溫下攪拌3小時。dcm與TFA減 壓揮發，粗產物以飽和Na2C03溶液處理，並以Et〇Ac萃取。 粗產物經Si〇2管柱純化（沖提梯度自1〇〇% DCM至 DCM-NH3於2NMeOH中，92:8)。 回收I·7 g (產率44%)如標題產物。 C22H30C1N5O2 質量(計算值）[431];(觀測值）[M+H+] =432。 LC Rt = 1.80分鐘，90% (1〇分鐘法） 1H-NMR (CDC13): 1.14-1.21 (3H, d, J = 6.58 Hz); 1.36-1.53 (1H, m); 1.53-2.0 (6H, m); 2.1 (3H, s); 2.48-3.07 (6H, m); 3.39-3.77 (4H, m); 6.93 (lH,s); 7.49 (2H, d, J= 8.0 Hz); 7.71 195 201004941 (2H，d，J= 8.0 Hz); 10.40 (1H，s); 12.87 (1H, s)。 範例37 4_0比嘻烧-1-基-戊酸[5_…氣笨基)_2H•吡唑_3_基]醯胺 a) 4-哌啶-1-基-戊基甲酯 0比嘻烧（3 mL，36 mmol，1.2當量）溶於DCM中（50 mL) ’加入乙醯丙酸甲酯（4 mL，3〇 mm〇1，丨〇當量）。溶液於 室溫下攪拌一小時，之後加入Na(〇Ac)3BH (76 g，36〇 mmol, 1_2當量）。混合物於室溫下搜掉16小時，之後加入濃 鹽水，粗產物以DCM萃取並乾燥。得2 〇 g如標題產物（34% · 產率）。 C10H19NO2 H-NMR (CDC13): 1.04 (3H, d, J=6.4 Hz); 1.67-1.90 (6H, m);
2.26-2.43 (3H，m); 2.51-2.54 (4H，m); 3.64 (3H, s) D b) 4-吡咯烷-1-基-戊酸 4_ff比111各烧-1-基_戍酸甲酷门〇 β , Λ Λ T%(2.〇g，10‘Ommol)之水溶液中 (20 mL)，加入NaOH (0.8 s η , §，20.0"»加1，2.0當量），混合物回 流加熱10小時。反應冷卻至它、.w 王至皿，pH值以HC1 37%調整至 3，混合物減壓濃縮。殘餘物經E·處理，沈澱出之氣化 鈉濾除，溶劑減壓揮發，得】7 ^ , .g之如標題化合物，為白色 固體(產率99%)。 C9H17N02 1H-NMR (dmso-d6): 1.22 ΠΗ η τ , 洲，d，J=6.4 Hz); 1.64-1.74 (1H m); 1.81-1.96 (4H，m); 1外2〇7 ， ζ·υ7(1Η, m)； 2.23-2.30 (1H, m)· 2.36-2.44 (1H, m); 2.97-3 〇2 、 ， • z C2H, m); 3.20-3.26 (1H, m)· 196 201004941 3.35-3.46 (2H, m); 10.80 (1H, s) c) 4-吡咯烷-1-基-戊酸[5-(4-氣-苯基)-2H-吡唑-3-基]-醯胺 產物係依據ω-胺基-烷基酸（1H-吡唑-3-基-5-芳基)-醯 胺之一般流程製備，經由胺基酸路徑，起始自5-(4·氯-苯 基)-2Η-°比唾-3-基胺（97.0 mg, 0.5 mmol，1.0當量）與4-°比哈 烷-1-基-戊酸（128.0 mg，0.7 mmol, 1.5當量）。反應於室溫下 攪拌16小時，之後於50°C攪拌8小時，以使環外氮醯化異構 物形成完全。經製備級HPLC純化後，回收150.3 mg如標題 化合物，為甲酸鹽（87%產率）。 C18H23C1N40 質量（計算值）[346];(觀測值）[M+H+] =347. LC Rt = 1.69分鐘，100% (10分鐘法） 1H-NMR (dmso-d6，為曱酸鹽形式）：l.ll (3H, d，J=6.4 Hz); 1.63-1.80 (5H, m); 1.90-1.99 (1H, s); 2.29-2.42 (2H,m); 2.80-2.86 (5H, m); 6.82 (lH,s); 7.46-7.49 (2H, m)· 7 70-7 73 (2H, m); 8.19 (1H, s); 10.55 (1H, br s) 表3-範例38-372 表3列出經篩選之合成化合物，其依據該表最後一欄所 述之方法製備，並詳細討論於範例1-37實驗流程一節中。 當指出之化合物為HC1鹽類形式時，該鹽類係由將自由鹼溶 解於曱醇中’並加入1當量之iM HC1 ’之後揮發或不揮發 溶劑而得。當化合物為HCOOH (甲酸)鹽類形式，該化合物 則經製備級HPLC純化。 197 201004941 合成方法 ，磾 5； A 二蝴來 1 ^ -fi V s穿粜 ,f i a 4"? 1 S宇鍥 ω-胺基-烷基酸(1Η-吡唑-3-基-5-芳基)-醯 胺之一瓶合成法 ω-胺基-烷基酸(1Η-。比唑-3-基-5-芳基)-醯 胺之一瓶合成法 ώϊ 岑1f，窜 I 3孕鸽 Ϊ料 ¥呤樂 1 s宇锘 砩，Φ _水窜 缕f w 3字缕 LC方法 (分鐘） 〇 ο 〇 〇 〇 Ο ο LCRt 1.74 0.23 溶劑 Front 1.53 Double peak 0.28 1.34 1.77 Fronted peak 1.96 LC 纯度％ 〇 ο % 質量 觀測值 357 418 328.15 I 317.18 374.22 i____ 331.24 345.22 原MW 356.46 417.93 327.43 316.41 373.46 330.43 344.44 原化學式 C20H28N4O2 C21H28N502C1 C18H25N50 C17H24N402 C19H27N503 C18H26N402 C19H25FN40 鹽類 HCOOH HC00H HCOOH HCOOH HCOOH 結構 一 〇 \ T 0 0 τ 0 。人 1 1 〇 1 〇 t T 9 1 1 0 u. T o 範例 編號. 00 ί^ί ΟΝ m 〇 5
198 201004941
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ω-胺基-烷基酸(1H-吡唑-3-基-5-芳基)-醯 胺之一瓶合成法 ω-胺基-烷基酸(1Η-"比唑-3-基-5-芳基)-醯 胺之一瓶合成法 ω-胺基-烷基酸(1H-"比唑-3-基-5-芳基)-醯 胺之一瓶合成法 ω-胺基-烧基酸(1H-。比唑-3-基-5-芳基)-醯 胺之一瓶合成法 ω-胺基-烷基酸(1Η-'比唑-3-基-5-芳基)-醯 胺之一瓶合成法 ω-胺基-烷基酸(1Η-"比唑-3-基-5-芳基)-醯 胺之一瓶合成法 1 鍩寺W ^<7 1 鸽訾W 3f^ 〇 〇 〇 〇 〇 〇 Ο Ο 1.81 1.74 1___ _ vq ! 1.46 00 Ι> 〇 〇 00 OS 〇 —_Η 〇 〇\ σν 442 399 361 418 ! 375 1_ \ 357 414 卜 m 5 398 360 417 374 1_ 356 413 370 1 C23H31N504 1_ l C22H30N4O3 C19H25C1N40 C21H28C1N502 C20H27C1N4O C20H28N4O2 C22H31N503 C21H30N4O2 HCOOH HCOOH HCOOH HCOOH ί 0 〇 ί t ο CI Ο ί τ 0 1 ί ο ί zx 1 o 1 τ s ί ZI 1 ο 00 iTi as IT) § s S IT) VO 201 201004941
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254 201004941 1έ|ϊ" 缕勃〇辦丧 <；、一 1 福 寺鍩會雄书 穿έ宇键_ 辦一!i人· 锘趔〇辦丧 S潜揪|S W A今“樂 _jJ I ,1 .；M A.s|i 淫!Ijl 〇械丧 ώί"1 缕勃〇辦丧 ㈤个3 il 1 ，，吹 iiid 〇 〇 o Ο ο 1.62 」 (Ν ^-H (Ν s 00 ON 〇 1—Η o »·"Η Ο as 357, 179 381 395 395 345 356.46 380.41 394.43 395.33 ；344.43 C20H28N4O2 C19H23N40F3 C20H25N4OF3 C19H24N40C12 C19H25N40F HC1 _i HC1 HCOOH HC00H HCOOH / ο 工z ...Γ i xz r O ! xz Γ ο i χζ Γ m".(〉 1 Γ III l__(〉 334 335 336 337 338 255 201004941 S潜氷2S $ ^ i 潜 寺锲fig*® 為.S^ ϊ’ 鸽趔〇地丧 < 1 ^ v» ^ 智甾寺‘书 字s f键阖 ^ K A * 锘奧〇辦丧 細㈤ iJ ^ | έ考響壤 蝴·，κ人， 彳碥<7 w鍩 w-e ^ SC A " 集勃C滅丧 S盤米2雲 V4fM ο Ο 〇 〇 O ir> l H 1.49 in ^f 〇〇 ON S ο 1—^ 〇 o 产- o 343 S 347 00 m P—H 00 ΓΛ 342.44 360.43 346.85 381.30 j 1_ 1 380.41 C19H26N402 1 C19H25N402F C18H23N40C1 C18H22N40C12 C19H23N40F3 HCOOH HCOOH HCOOH 1 .... HCOOH 1 HCOOH 〇〆 t xz ..Γ 〇/ $： xz r 0 r 0 o i xz r 0 1 xz r O 339 340 342 ΓΛ
256 201004941 .氷 2'S ^ sf 1¾ 辦·* ώ人* 绪奧丧 _ jJ Μ 1έ|ϊ^ 和f3 1έΐΙ^ »7^ ^ 3 f m'M ^ ffi A ^ 缕鄭〇罐丧 S邈揪2S ifAtn m^· 〇 ο 〇 Ο ο 寸 Os l/Ί iT) Ό· s 1.57 〇 ο Ο oo o ο 331 1 361 379 396 382 330.40 1 360.43 378.42 1_. I 395.42 381.40 1 C18H23N40F 1 C19H25N402F C19H24N402F2 1____ . _ C19H24N50F3 J C18H22N50F3 HCOOH 1 1 HCOOH HCOOH L___ ! HCOOH s HCOOH S ΙΖ Τ 0 1 Ον〜τΛ Η Ν V u. 。又1 i xz r 0 1 ZI 1 o 1 ζχ Λ ο 1 i 344 j 345 346 m 348 257 201004941 ΘΑ…v络 ΐέι!" _奥〇確丧 誼窗*+?喊 3_篇 cA ^ ^ 1_贺 < i ^ x> ^ 寺铤寺g书 ㈤fs ! έ专饍巍 娜一：i人， S盤米2Ϊ 訾缕f i书 3έ¥ 蝴·* pi;人， 鍩勃C辦丧 Ο 〇 ο 〇 〇 1 1.84 1^1 1 1.75 卜 ο »—Η 00 ON 00 ON 〇〇 os 00 ON 00 m 00 m m ro s m 379 380.41 381.30 330.40 360.88 378.42 C19H23N40F3 C18H22N40C12 C18H23N40F C19H25N40C1 C19H24N402F2 HCOOH HCOOH HCOOH i- HCOOH HCOOH 1 xz Γ ό i xz .Γ 1 r Him ί 工2 Γ Λ HZ Γ -o 349 350 in m CN ΐ·η m cn in
258 201004941
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260 201004941 S盔揪2套 訾绪刳士·® 5.έ|^ 结勃丧 >J ^ 2咩询f地 Ϊ·έ!ϊ? S韹米2雰 5·έ|!" _勃〇福丧 lJ ^ 宇s字g趔 务 i人* 〇 o ο ο Ο <Ν 〇 m (N H 0.98 I_ cn Os to 〇\ 〇\ m Os 364, 182 350, 175 378, 189 364,182 378, 189 363.46 349.43 ! 377.48 I_ 363.46 377.48 C21H25N50 C20H23N5O C22H27N50 I C21H25N50 C22H27N50 i ZX Λ 0 1 X ZX 1 o 1 i ZX 1 o ! * ZX Λ o s ZI ；1 o 364 365 366 367 368 261 201004941 細於2套 < i 會绪會娃j ·® 铤勃C辦丧 S盔米2雲 ㈤f5 寺粜寺g·® 1έ|5親 S饀米2S c _ 一 了械 >7 ^ 鍩勃C·辦丧 S_2'S 冰％ 會缕刮g·® 一一;i 人 * 缠勢丧 ο 〇 ο 〇 00 0.15 0.22 5.27 1 §： ON VO 353 314,157 314, 157 396 352.35 I 313.40 i_ 313.40 395.42 C17H19N40F3 C17H23N50 C17H23N50 C19H24N50F3 HCOOH HCOOH HCOOH U. ί zx 。1 ◊ s zx °1 0 r 21 °1 0 f zx \ 0 369 370 1 H m 372
262 201004941 下列流程係使用於範例373與374。 胺基3 (6-甲基比咬_3_基)_n比唾小叛酸第三-丁醋之一 流程 1)芳基/雜芳基β酮腈合成之一般流程 方基或雜芳基甲基㈣s旨係商業上可購得，或可依據 下列標㈣程製備：芳基或雜絲滅(32 mmol)係溶解於 Me〇H(40mL)，並加入硫酸（lmL)。混合物回流加熱至隔 曰，之後溶劑減壓揮發；粗產物溶於DCM中，並以飽和 NaHC〇3溶液清洗。有機相除水，並減壓揮發，粗產物直 接使用不需進一步純化。 芳基或雜芳基甲基羧酸醋(6.5 mmol)之無水甲苯(6 mL) 溶液’係於鼠氣下仔細加入NaH (50-60%分散於礦物油中， 624 mg，13 mmol)。混合物於8〇°C加熱，之後滴加入無水 CH3CN(1.6 mL，30·8 mmol)。反應加熱18小時，產物自反應 混合物中沈澱出，為Na鹽。 反應冷卻至室溫，形成之固體過濾出，之後溶解於水 中。之後溶液以2 NHC1溶液酸化，於pH 2-6間（取決於芳基 /雜芳基系統上之環取代反應）產物沈澱出，並濾出。若無沈 澱產生，產物係以DCM萃取。 檢查後，產物一般可用於下一步驟，不需進一步純化。 一般產率介於40至80%。 3-(6-甲基比咬-3-基)-3-乳基-丙猜 c9h8n2o 質量（計算值）[160];(觀測值）[M+H+] =161 263 201004941 LCRt = 0.63, 100%(5分鐘法） *H-NMR (400 MHz, dmso-d6): 2.55 (3H, s); 4.65 (2H, s); 7.43-7.45 (m, 1); 8.13-8.16 (1H, m); 8.94-8.95 (1H，m)。 ii)芳基胺基吡唑合成之一般流程 3-(6-甲基比咬-3-基)-3-氧基-丙腈（7.5 mmol)之絕對 EtOH溶液中（15 mL) ’ 加入單水合肼(0.44 mL，9.0 mm〇i)， 反應回流加熱18小時。反應混合物冷卻至室溫，溶劑減壓 揮發。殘餘物溶解於DCM，並以水清洗。 有機相減壓濃縮，得粗產物，經Si〇2管柱純化，或自 Et20中沈澱出。產率一般介於65至90%。 a) 5-(6-甲基-η比咬-3-基基胺 C9H10N4 質量(計算值）[174];(觀測值）[M+H+] = 175 LC Rt = 0.23, 100% (5分鐘法） ^-NMR (4〇〇 MHz, DMSO-d6): 2.43 (s, 3H); 4.86 (s, 2H)· 5-75 (s, 1H); 7.22 (d, J=8.0 Hz, 1H); 7.87 (dd, J=8.0, 2.3 Hz 1H)； 8.71 (dj j=2.2 Hz, 1H); 11.72 (s, 1H) b) 5-胺基_3_(6_甲基_〇比鳴_3_基)_11比0坐_1_叛酸第三_丁 g旨 5_(6-甲基比啶_3_基)-2H-吡唑_3_基胺（1.48 g，1〇當 量）與4.5^尺〇11(15.111^，8當量）之5011^1)(：]^溶液中， 加入(B〇C)2〇 (1.95 g，1_〇5當量）之5 mL DCM溶液。混合物 於RT下攪拌至隔曰。 有機相分離出並以水清洗。溶劑除水並揮發，得如標 題產物（1.97 g，84%產率），為一固體。 264 201004941 c14h18n4o2 質量 *H-NMR (400 MHz, CDC13): 1.68 (s, 9H); 2.60 (m, 3H), 5.41 (s, 2H), 5.75 (s, 1H), 7.20 (m, 1H), 8.09 (m, 1H), 8.83 (m, 1H)。 範例373 2-甲基-N-[5-(6-曱基-0比n定-3-基）-211-0比〇坐-3-基]-4-n比鳴·烧 -1-基-丁酿胺
a) 4-溴-2-甲基-丁酸曱酯 3-甲基-二氫-呋喃-2-酮（5.0 g, 1.20當量）係於140°C之 純淨PBr3 (3.90 mL, 1.0當量）中加熱2小時。反應混合物轉移 至Kiigelrohr裝置中，並減壓蒸餾（130°C，於40mmHg)。之 後產物轉移至錐形瓶中，溶解於DCM中（10 mL)，並以冰浴 冷卻至0°C。混合物以CH3OH(10mL)緩慢地處理，由於會 產生強烈放熱反應。反應混合物於氮氣下攪拌24小時，溶 劑真空揮發。得如標題產物(6.10 g, 75%產率），為油狀物。 CeHj iBr〇2 *H-NMR (400 MHz, CDC13): 1.19 (d, J=7.09 Hz, 3H); 1.92 265 201004941 (m，1H)，2.25 (m，1H)，2.70 (m，1H)，3.40 (m，2H), 3 3H)。 lS， b) 2-甲基_4_0比嘻院_丨基_丁酸甲酯 4_填-2_甲基-丁酸甲醋(3.0 g，1.0當量）溶於甲苯中(2〇 mL)，以鱗烧處理(3 82恤，3 〇當量），並回流加熱至隔 曰。冷卻後，不溶物濾除，溶劑揮發，殘餘物經矽膠管柱 層析法純化（沖提液AcOEt:CH3OH具2 NNH3 95:5)。 得如標題產物（1.01 g，36 %)，為油狀物。
Cl〇Hl9N〇2 質量(計算值）[185·27];觀測值[M+H+] = 186.2 ®
Lc Rt = 0.20分鐘 e) 2-甲基_4_吡咯烷4_基_丁酸氣化氫 2-甲基-4-鱗院]-基.丁酸甲醋（1 〇1 g)係溶於6 n . =溶液中（5 mL)，回流加熱至隔日。反應混合物冷卻至室 ' 溫，並揮發至乾燥。殘餘物以段2〇研磨，固體經過滤回收。 得如標題產物（l.l〇g，95%)，為一固體。 糾7叫質量(計算值川7〗糾；觀測值[_+]=购
LcRt = 〇.21分鐘 ❹ •H-NMR (400 MHZ, DMSO)： !.〇8 (d> J=? 〇3 Hz? 3H); , ?2 (m, 1H)，1.84 (m，1H); 1.94 (m，1H); 2.42 (m，1H); 2.92 (m， 2H), 3.07 (m，2H); 3·46 (m，2H); 1G.78 (m, 1H); 12.36 (m, 1H) )2甲基N-[5-(6-甲基·<»比咬_3•基基]-4_n比洛 烷-1-基-丁醯胺 2-甲基-4-吡咯烷_1_基_ 丁酸氣化氫（437 mg, 14〇當量） 266 201004941 係於氮氣下懸浮於DCM中，加入草醯氯(208 μί， 量），之後加入一滴DMF。15分鐘後，加入5-胺基-3-(6-甲基 -吡啶-3-基)-吡唑-1-羧酸第三-丁酯（5〇〇 mg，1.0當量），反鹿 於室溫下攪拌至隔日。反應以LCMS確認，但某些胺基n比唾 仍存在，因此加入半當量之經活化酸，反應混合物搜掉至 隔曰。加入HC1之EtzO溶液（1.2當量）’於室溫下攪拌至隔日 後’ Boc去保護反應完全。混合物係以NH3之甲醇溶液驗 化’不溶物濾出’殘餘物真空濃縮。產物經矽膠管柱層析 法純化（沖提液DCM:CH3OH具2N NH3 92:8、95:5、9:1、 85:15)。得如標題產物（260 mg, 32%)，為一固體。 C18H25N50 質量(計算值）[327.43];觀測值[M+H+] = 328^ Lc Rt = 0.22分 !H-NMR (400 MHz, CD30D): 1.27 (d, J=6.94 Hz, 3H); 1 77 (m, 1H); 1.92 (m, 4H); 2.02 (m, 1H); 2.56 (s, 3H); 2.61 (m, 1H); 2.76 (m, 1H); 2.91 (m, 5H); 7.38 (m, 1H); 8.02 (ms 1H); 8.74 (m, 1H)。 範例374 2-甲基-5-[l，4]°惡雜氮環庚烧-4-基-戊酸[5-(6-甲基_d比咬_3_ 基)-2H-吡唑-3-基]-醯胺 267 201004941
1. (COCI)2, MeCN
h2n
HCI Et20
a) 2-(3-溴-丙基)-2-甲基丙二酸二曱酯 氫化鉀(60%於礦物油中，1.63 g, 1.3當量）以己烷清洗 三次，之後乾燥。加入無水THF (30 mL)，懸浮液冷卻至0 °C。緩慢加入二甲基丙二酸甲酯（4.7 g，1.0當量），觀察到氣 體產生。混合物攪拌15分鐘，之後加入一部份1,3-二溴丙烷 (24 g，3.7當量）。混合物回溫至室溫，之後繼續攪拌16小 時。加入NaOH 1.0 Μ溶液，粗產物以乙酸乙酯萃取；收集 有機相並除水，所得油狀物經矽膠層析法純化（沖提液： 100%環己烷，之後為100% EtOAc)。得如標題產物（6.6 g, 76%產率），為油狀物。 !H-NMR (dmso-d6): 1.32 (3H, s); 1.67-1.72 (2H, m); 1.861-1.90 (2H，m); 3.51 (2H，t, J= 6.4 Hz); 3.64 (6H, s)。 268 201004941 b) 5-溴-2-甲基-戊酸甲酯 HBr 48% (60 mL，16.5當量）水溶液係於室溫下加至 2-(3-溴-丙基)_2·曱基-丙二酸二甲酯中（8.6 g, 1.0當量），混 合物於ll〇°C授拌加熱7小時，之後於室溫下擾拌15小時， 之後再度於11〇。(：攪拌9h。冷卻至室溫後’加入NaOH 15%， 到達pH4，產物使用DCM:MeOH95:5混合物萃取。有機相 揮發至乾燥。 所得產物溶於甲醇中，之後再次真空揮發’得如標題 產物(3.37 g，47%產率），為油狀物。 b-NMR (400 MHz，丙酮_d6): 1.13 (d，J=8.4 Hz, 3H); 1.56 (m, 1H); 1.79 (m, 3H); 2.49 (q, J=6.9 Hz, 1H); 3.49 (t, 3=6.6 Hz，2H); 3.64 (s，3H)。 c) 2-甲基-5-[l,4]噁雜氮環庚烷-4-基-戊酸甲酯 5-溴-2-曱基-戊酸甲酯（2.63 g，1.0當量）、[1,4]噁雜氮環 庚烷氣化氫（1.72 g，1.0當量）、三乙基胺(2.54 g，3.50 mL，2.0 當量）與碘化鈉（1,87 g, 1.0當量）係混合於2-丁酮中（30 mL)，混合物於5〇°C加熱，於氮氣環境下。 所得懸浮液以乙酸乙酯稀釋，產物以2 NHC1萃取。水 相以2 NNaOH鹼化後，產物以乙酸乙酯萃取。有機相之後 除水並揮發。 粗產物經矽膠層析法純化(DCM至DCM: NH3於MeOH 2N 95··5)。得如標題產物（1·82 g, 63%產率），為油狀物。 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.06 (d, J=7.0 Hz, 3H); 1.44 (m，4H); 1.82 (m，2H); 2·60 (m，8H); 3.61 (m, 6H)。 269 201004941 d) 2-曱基-5-[l，4]噁雜氮環庚院-4-基-戊酸氣化氫鹽 2-甲基-5-[1，4]°惡雜氮環庚烧-4-基-戊酸甲酯（1.8 g，1.〇 當量）係溶解於20 mL 6 N HC1中，混合物回流加熱至隔曰。 之後溶劑揮發’殘餘物以乙趟清洗，得標題產物(65〇 mg，33 %產率），為一固體。 W-NMR (400 MHz，DMSO-d6): 1.05 (d，J=7 〇 出，3H)·，i 32 (m，1H); 1·53 (m，1H); 1.66 (m，2H); 1·% (m，1H); 2 19 1H); 2.33 (q, J=6.9 Hz, 1H); 3.13 (m, 4H); 3.41 (m,
3.70 (m, 4H)。 ’ ’， 戊醯基胺基 e) 5-(2-甲基-5-[l，4]噁雜氮環庚烷_4_基 甲基-°比啶-3-基)-响唑小缓酸第三_ 丁醋 驗庚規必-輯氣化氫函 (640 mg，1.0當量）係懸浮於5 mL乙腈中。 ‘ 1,5當量），懸浮液於室溫氮氣環境下攪拌55草醯乳( 化係= LCMS檢查’小量樣本中止反應 之形成。由於酸尚未完全轉換，加入另一 ” 混合物於室溫下攪拌至隔日。 胃蕙之草醯顏
溶液之後於〇t冷卻，加入5_胺基、3_ 基>財]姻第三_T_Gmg，1G:= 溫氮氣環境下攪拌5小時。 哫5物於 所得溶液使用於下—步驟不需進-㈣t [M+H+] C25H满〇4質量（計算值胸你觀 472.15
Lc Rt (5分鐘）=1.17 270 201004941 f)甲基5 [1’4]°惡雜氮環庚烧_4_基-戍酸[5-(6-甲基_n比咬 -3-基)-2Η-吡唑-3-基]-醯胺 在先前製備之溶液中，加入2 NHC1之乙醚溶液(3.6 mL, 2.8當量）’混合物攪拌至LCMS顯示完全去保護。 溶劑之後揮發，產物於乙酸乙酯/飽和NaWCh中分層。 有機相除水並揮發。粗產物經矽膠層析法純化(扭〇八^至 EtOAc: 2 N顺3之MeOH溶液9():1())。得如標題產物(39〇 mg，二步驟之產率41%)，為一固體。 (：2〇出办5〇4質量（計算值）[371.49];觀測值勺= 372.10
LcRt (10分鐘）= 0.22 W-NMR (400 MHz，DMSO-d6): 1.04 (d，J=6.6 Ηζ，3Η)·丄 43 (m，4H); 1.74 (m, 2H); 2.39 (m，1H); 2.46 (s，3H). 2 54 (m 5H); 3.54 (m, 3H); 3.61 (t, J=3.6 Hz, 2H); 6.95 (s, 1H); 7.31 (d, J= 8.1 Hz, 1H); 7.95 (d, J= 8.0 Hz, 1H); 8 78 (s 1H)· 10.37 (s, 1H); 12.86 (s，1H)。 範例375 N-[5-(6-甲氧基-D比咬-3-基)-2HH3_基]底咬-丁 酿胺 271 201004941
4-哌啶-1-基-丁酸氯化氫〇39 mg，0.67 mmol, 1.3當量） 係懸浮於無水DCM (2 mL)，於氮氣環境下。加入乙基二異 〇 丙基胺（117 pL，0.67 mmol, 1.3當量），之後加入草醯氣(54 μΐ，〇·65 mmol, 1.25當量）’並加入一滴DMF。攪拌1小時後， 酸完全轉換為對應之醯基氯，加入5_胺基_3_(6_甲氧基·吡啶 ： -3基)-。比唾-1-叛酸第三丁酯（bo mg，〇 52 mm〇i, 1 〇當 _ 量）。反應於室溫下攪拌至隔日。加入HC1 (2 N之乙醚溶液， 0·57 mL’ 1·〇4 mmol，2當量），之後於室溫下攪拌丨小時，B〇c 完全去保護。溶劑揮發後，混合物經製備級矽膠層 析法純化(DCM/2N甲醇胺1〇〇:〇至9〇:1〇)，得N-[5-(6-甲氧 ❺ 基比咬-3·基)-2H-。比唑_3_基]_4_0底啶•基_丁醯胺，為一固 體(68 mg，38.3%)。
CmHuNsO2 質量(計算值）[343];觀測值[M+H+]=344 Lc Rt=1.41分鐘（10分鐘法） iH-NMR (400 MHz，d4-曱醇，δ): 1.47 (m，2H); 1.63 (m，4H); 1.9 (m, 2H); 2.46 (m，8H); 3.93 (s, 3H); 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.95 (m, 1H); 8.46 (m，iH)。 272 201004941 範例376 N-[5-(6-甲氧基-°比啶-3-基）-2H- »比唑-3-基]-2-甲基-4-娘咬 -1-基-丁醯胺甲酸鹽
1.5當量)係懸浮於無水DCM(3 mL)中，於氮氣環境下。加入 乙基-二異丙基-胺（135 μΐ^，0.78 mmol, 1.5當量），之後加入 草醯氣(63 μΐ^，0.75 mmol, 1.45當量)與一滴DMF。攪拌2小 時後’酸完全轉換為對應之醯基氯，加入5-胺基-3-(6-甲氧 基-吡啶-3-基)-吡唑-1-羧酸第三丁酯（15〇 mg, 0.52 mmol, 1.0當量）。反應於室溫下攪拌至隔曰。加入三氟醋酸（2 mL)，於室溫下攪拌2小時後，可完全去保護。溶劑揮發後， 混合物經製備級HPLC純化，得N-[5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3·基]-2-甲基-4-哌啶-1-基-丁醯胺甲酸鹽（131 mg, 63%)，為一固體。
CwHnNsCVHCOOH (原質量，計算值）[357];觀測值 [M+H+]=358
Lc Rt=1.47分鐘（10分鐘法） 273 201004941 iH-NMR (400 MHz, d4-曱酵，δ): 1.31 (d，J = 7·29 Hz，3H); 1.66 (m, 2H); 1.84 (m, 6H); 2.1 (m, 1H); 2.63 (m, 2H); 3.0 (m, 4H); 3.94 (s, 3H); 6.74 (brs, 1H); 6.87 (m, 1H); 7.95 (m, 1H); 8.45 (m，1H); 8.48 (s，lH)。 範例377 2-甲基-4-n底°定-1-基-N-(5-啥琳-6-基嗤-3-基)-丁酿胺
2-曱基-4-π底咬-1-基-丁酸氣化氯（171 mg, 0.78 mmol, 1·5當量)係懸浮於無水DCM (3 mL)中，於氮氣環境下。加 入乙基-二異丙基-胺（135 μί，0.78 mmol, 1.5當量），之後加 入草醯氣(63 μ、0.75 mmol, 1.45當量)與一滴DMF。攪拌2 小時後，酸完全轉換為醯基氯，加入5-胺基-3-喹啉-6-基-吡唑-1-羧酸第三-丁酯（160 mg，0.52 mmol, 1.0當量）。反應 於室溫下攪拌至隔日。加入三氟醋酸(2 mL)，於室溫下攪 拌2小時，完全去保護。溶劑揮發後，混合物經製備級HPLC 純化，得2-甲基-4-0底咬-1-基-N-(5-喧淋-6-基-111-°比唾-3-基)-丁醯胺甲酸鹽。產物溶於乙酸乙酯中（20 mL)，以飽和 NaHC03溶液（2 X 5 mL)與濃鹽水清洗(2 X 5 mL)。有機相 除使並真空揮發，得2-甲基-4-哌啶-1-基-N-(5-喹啉-6-基 274 201004941 -1H-吡唑-3-基）-丁醯胺（135 mg，69%)，為一固體。 C22H27N50質量(計算值）[377];觀測值[M+H+]=378 Lc Rt=1.43分鐘（10分鐘法） b-NMR (400 MHz，d4-甲醇，δ): 1.25 (d，J = 7.0 Hz，3H); 1.47 (m, 2H); 1.61 (m, 4H); 1.69 (m, 1H); 1.96 (m, 1H); 2.47 (m, 7H); 6.96 (brs, 1H); 7.65 (m, 1H); 7.79 (m,lH); 8.0 (m, 2H); 8.62 (m, 1H); 9.22 (m，1H)。 範例377 N-[5-(6-曱氧基比。定-3-基〇坐-3-基]-2-甲基-4-n比嗜·烧l -1-基-丁醯胺甲酸鹽
2-甲基-4-吡咯烷-1-基-丁酸氯化氫（160 mg, 0.78 mmol，1·5當量)係懸浮於無水DCM (3 mL)中，於氮氣環境 下。加入乙基-二異丙基-胺（135 pL，0.78 mmol, 1.5當量）， 之後加入草醯氯（63.4 pL，0.75 mmol, 1.45當量）與一滴 DMF。攪拌2小時後，酸完全轉換為對應之醯基氣，加入5-胺基-3-(6-甲氧基-0比α定-3-基）-0比。坐-1 -缓酸第二-丁醋（150 mg, 0.52 mmol, 1.0當量）。反應於室溫下攪拌至隔曰。LCMS 275 201004941 分析顯示出存在有未反應之胺基°比°坐，因此加入另一當量 之經/舌化2-曱基-4-°比洛烧-1-基-丁酸（0.52 mmol, 1.0當 量）。反應於室溫下攪拌至隔日。加入三氟醋酸(2 mL)，於 室溫下攪拌2小時，去保護完全。溶劑揮發後，混合物經矽 膠層析法純化(DCM/2N甲醇胺100:0至90:10),之後經製備 級HPLC純化，得N-[5-(6-甲氧基比咬_3_基）_2Hm 基]-2-甲基-4-吡咯烷-1-基_丁醯胺曱酸鹽（59 mg，3〇%)，為 一固體。
CisHmNsCvhcooh (原質量，計算值）[343];觀測值 [Μ+Η+]=344·
Lc Rt=1.35分鐘（10分鐘法） b-NMR (400 MHz，d4-曱醇，δ): i 3〇 ⑷ j = 6 98 Hz，3H); 1.87 (m, 1H); 2.07 (m, 5H); 2.65 (m,lH); 3.13 (m, 1H); 3.25 (m, 1H); 3.28-3.42 (m, 4H); 3.94 (s, 3H); 6.74 (brs, 1H); 6.87 (m, 1H); 7.95 (m，lH); 8.45 (s, 1H)。 範例378
2-甲基-4-°比嘻烧-1-基-N-(5喹啉_3_基_2凡吡唑_3_基)-丁醯胺
276 201004941 2_甲基·4_吡咯烷-1-基-丁酸氯化氫（107 mg, 〇·52 mmol’ 1.5當量)係懸浮於無水MeCN (3 mL)中，於氮氣環境 下。加入草酿氯(42 μ[, 〇.50 mmol, 1.45當量），之後加入一 滴DMF°攪拌1小時後，酸完全轉換為對應之醯基氣，加入 5-胺基_3_喹啉_3_基-吡唑小羧酸第三_ 丁酯（1〇7 mg, 〇.35 mmol, 1.0當量）。反應於室溫下擾拌2小時。加入三氟醋酸 (1 mL) ’於室溫下攪拌2小時，去保護完全。溶劑揮發後，混 合物經製備級HPLC純化，之後經矽膠層析法純化(MeCN/2 N φ 甲醇胺100:0至80:20)，得2-曱基-4-吡咯烷-1-基-N-(5-喹啉-3- 基-2H-吡唑-3-基)-丁醯胺(60 mg，48%)，為一固體。 C2iH25N50 質量(計算值）[363];觀測值[M+H+]=364 • Lc Rt=1.05分鐘（10分鐘法） W-NMR (400 MHz，d4-甲醇，δ): 1.286 (d，J = 6.86 Hz，3H); ' 1.79 (m, 1H); 1.93 (m, 4H); 2.04 (m, 1H); 2.64 (m, 1H); 2.80 (m, 1H); 2.87-2.99 (m, 5H); 6.97 (brs, 1H); 7.57 (m, 1H); 8.06-8.15 (m, 2H); 8.26 (m, 1H); 8,41 (m, 1H); 8.85 (m, 1H) ° 範例379 Φ N-[5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3·曱基-4-哌啶 -1-基-丁醯胺甲酸鹽
277 201004941 3-甲基-4-派咬-1-基-丁酸氯化氫（114 mg, 0.52 mmol, 1.5當量）係懸浮於無水MeCN(3 mL)中，於氮氣環境下。加 入草醯氯（42 pL, 0.50 mmol，1.45當量），之後加入一滴 DMF。攪拌1小時後，酸完全轉換為對應之醯基氣，加入5-胺基-3-(6-甲氧基-吡啶-3-基）-吡唑-1-羧酸第三-丁酯（100 mg, 0.34 mmol, 1.0當量）。反應於室溫下授拌至隔曰。加入 HC1 (2 N之乙醚溶液，0.23 mL, 0.68 mmol, 2當量），於室温下 攪拌1小時後，完全去保護。溶劑揮發後，混合物經製備級 HPLC純化，得N-[5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-甲基-4-哌啶-1-基-丁醯胺曱酸鹽(70 mg, 50%)，為一固體。 C19H27N5CVHCOOH (原質量，計算值）[357];觀測值 [M+H+]=358
LcRt=1.45分鐘（10分鐘法） b-NMR (400 MHz，d4-曱醇，δ): 1.12 (d，J = 6.86 Hz，3H); 1.70 (m, 2H); 1.9 (m, 5H); 2.54 (m, 1H); 2.58-2.64 (m, 2H); 3.0-3.14 (m, 4H); 3.24 (m, 1H); 3.94 (s, 3H); 6.76 (s, 1H); 6.88 (d, J = 8.67, 1H); 7.96 (dd, J = 8.67 J = 2.46, 1H); 8.42 (s, 1H); 8.46 (d, J = 2.46, 1H)。 範例380 3_曱基_4_哌啶-1_基-N-(5-喹啉-6-基-2H-吡唑-3-基)-丁醯胺 曱酸鹽
278 201004941 3_甲基_4_哌啶-1-基-丁酸氣化氫（114 mg，〇52 l·5當量)係懸浮於無水MeCN(3 mL)中，於氮氣環境下。加 入草醯氣（42 μί，0.50 mmol, 1.45當量），之後力入一、、商 DMF。攪拌1小時後，酸完全轉換為對應之醯基氣’加入^ 胺基-3-喹啉-6-基-吡唑-1-羧酸第三_ 丁酯（1〇6 〇35
mmol，1.0當量）。反應於室溫下攪拌至隔日。加入 乙醚溶液，0.35 mL，0·70 m_，2·〇當量），於室溫下授掉ι 小時後完全去賴。溶轉雜，齡物_備嫌LC純 化，得3_甲基.4_㈣小基·Ν办唾琳冬基基) 丁醯胺甲酸鹽（84 mg，58%)，為—固體。 c^h^ohcooh (原質量，計算值）[Μ ;觀測值 [M+H+]=378
Lc Rt=1.47分鐘（10分鐘法） kNMR (400 MHz，d4-曱醇，补 U4 (d，】=6 86 Hz, _ 1.71 (m, 3H); 1.92 (m, 4H); 2.57 (m, 1H); 2.61-2.67 (m, 2H); 3.0-U6 (m，4H); 3.2 (m，1H); 7·02 (⑹，1H); 7別（m，ih)’ 7 8〇 (m，1H); 8.03 (m，2H); 8.41 (s，1H); 8 64 ㈨ 1H); 9 2i ㈣邱。 範例381 3_甲基_4·哌啶小基_N_(5_喹啉_3•基_211_吡唑_3·丁醯胺 曱酸鹽
279 201004941 3-曱基-4-旅咬-1-基-丁酸氣化1(107 mg，0.48 mmol, 1.5當量）係懸浮於無水MeCN (2 mL)中，於氮氣環境下。加 入草醯氯(40 pL，0.47 mmol, 1.45當量），之後加入一滴 DMF。攪拌1小時後酸完全轉換為對應之醯基氣，加入5-胺基-3-喹啉-3-基-吡唑-1-羧酸第三-丁酯（100 mg, 0.32 mmol, 1.0當量）。反應於室溫下授拌至隔日。加入TFA (2 mL)，於室溫下攪拌1小時後去保護完全。溶劑揮發後，混 合物經製備級HPLC純化，得3-甲基-4-哌啶-1-基-N-(5-喹啉 -3-基-2H-吡唑-3-基)-丁醯胺甲酸鹽(46 mg, 33%)，為一固體。 C22H27N5O.HCOOH (原質量，計算值）[377];觀測值 [M+H+]=378
Lc Rt=1.15分鐘（10分鐘法） 'H-NMR (400 MHz, d4-f δ): 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 1.71 (m, 3H); 1.92 (m, 4H); 2.5 (m, 1H); 2.61-2.66 (m, 2H); 3.0-3.13 (m, 4H); 3.2 (m, 1H); 7.00 (brs, 1H); 7.58 (m, 1H); 8.07-8.14 (m，2H); 8.27 (s，1H); 8.39-8.46 (m，2H); 8.84-8.87 (m, 1H)。 範例382 N-[5-(5-曱氧基-吡啶-3-基）-2H-吡唑-3-基]-3-甲基-4-哌啶 -1-基-丁醯胺甲酸鹽
280 201004941
3-曱基-4-哌啶-1-基-丁酸氣化氫（114 mg，0.52 mmQl 1.5當量）係懸浮於無水MeCN (3 mL)，於氮氣環境下。加入 草醯氣(42 gL，0·50 mmol，1.45當量），之後加入一滴。 攪拌1小時後’酸完全轉換為醯基氣，加入5-胺基-3-(5-甲氧 基·吡啶-3-基)-吡唑-1_羧酸第三-丁酯（1〇〇 mg, 0.35 mm〇1 1.0當量）。反應於室溫下攪拌至隔日。加入HC1 (2 N乙喊溶 液，0.35 mL，0.70 mmol, 2.0當量）’於室溫下攪拌丨小時， 去保護完全。溶劑揮發後，混合物經製備級HPLC純化，得 N-[5-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-甲基-4-派咬 -1-基-丁酿胺曱酸鹽(28 mg，20%)，為一固體。 CwHnNsCVHCOOH (原質量，計算值）[357];觀測值 [M+H+]=358
Lc Rt=1.10分鐘（1〇分鐘法） b-NMR (400 MHz，d4-曱醇，δ): 1.12 (d，J = 6.72 Hz，3H); 1.69 (m, 3H); 1.89 (m, 4H); 2.48-2.58 (m, 1H); 2.58-2.63 (m, 2H); 2.97-3.10 (m, 4H); 3.2 (m, 1H); 3.00 (s, 3H); 6.88 (brs, 1H); 7.69-7.72 (m, 1H); 8.20-8.23 (m, 1H); 8.47 (s, 1H) ° 範例383 N-[5-(6-甲氧基比啶_3_基)_2H_吡唑·3_基]_3_甲基斗吡洛烧 -1-基-丁醯胺
201004941 3-甲基-4-吡咯烷-1-基-丁酸氯化氫（963 mg, 4.65 mmol，1.55當量)係懸浮於無水MeCN (30 mL)中，於氮氣環 境下。加入草醯氯(381 pL，4.5 mmol, 1.5當量），之後加入 一滴DMF。攪拌2小時後，酸完全轉換為對應之醯基氯，加 入5-胺基-3-(6-曱氧基-吼咬-3-基）-吡唑-1-羧酸第三-丁酯 (870 mg，3.0 mm〇i，ι·〇當量）。反應於室溫下攪拌至隔曰。 加入HC1 (2 N之乙謎溶液’ 3.0 mL，6.0 mmol, 2當量），之後 於室溫下攪拌1小時。溶劑揮發後，混合物以飽和NaHC03水 溶液鹼化(20 mL)，並以DCM(3 X 50 mL)萃取。有機相合併， 除水並真空揮發。混合物經矽膠層析法純化（MeCN/2 N曱 醇胺100:0至90:10) ’得N-[5-(6-甲氧基比啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-甲基-4-吡咯烷-1-基·丁醯胺(335 mg, 33%)，為一固體。 Ci8H25N5〇2質量（計算值）[343];觀測值[M+H+]=344 LcRt=2.33分鐘（10分鐘法，甲醇梯度） 1H-NMR (400 MHz, d4-甲醇，δ): 1.03 (d，J = 6.7 Hz，3H); 1.82 (m, 4H); 2.20-2.32 (m, 2H); 2.38-2.47 (m, 1H); 2.47-2.57 (m, 2H); 2.56-2.72 (m, 4H); 3.94 (s, 3H); 6.78 (brs, 1H); 6.87 (m, 1H); 7.96 (m，1H); 8.46 (m，1H)。 範例384 1^-[5-(1-二氟甲基-6-氧基-1,6-二氫-〇比咬-3_基)_出-吼》坐-3-基]-4-哌啶-1-基-丁醯胺
282 201004941 4-派°定-1-基-丁酸氣化氫（ns mg, 0.57 mmol, 1.3當量） 之DMF溶液中（〇_5 mL) ’ 加入CDI (89 mg，0.55 mmol，1.25 當量）。混合物於室溫下攪拌2小時，之後於4〇。(：攪拌至隔 日，至胺基酸完全活化(LCMS)。混合物以其他DMF稀釋(〇.5 mL)，加入5-(5-胺基-1H-吡唑-3-基)-1-二氟甲基-1H-吡咬_2-酮（100 mg, 0.44 mmol, 1.〇當量），反應於40t攪拌24小 時。溶劑揮發’粗產物經製備級HPLC純化，之後經二氧化 矽管柱純化(MeCN/2 N甲醇胺ι〇〇:〇至80:20)，得N-[5-〇 二氟曱基-6-氧基-I，6-二氫比咬_3_基比"坐-3-基]-ο底 °定-1-基-丁醯胺(22 mg, 13%)，為一固體。 c18h23f2n5o2 質量(計算值）[379];觀測值[M+H+卜 38〇 LCMS Rt= 0.21分鐘（10分鐘法） W-NMR (400 MHz，d4-甲醇，δ): 1.38 (m，2H)，1.53 (m, 4H), 1.83 (m, 2H), 2.40 (m5 8H), 6.56 (m, 1H), 7.71 (t, 1H, J = 6〇
Hz); 7.84 (m, 1H)，7.98 (m, 1H)。 範例385 N-[4-氟-5-(6-甲基-°比啶-3-基比唑-3-基]-4-"底啶-1_基_ 丁醯胺曱酸鹽
在4_哌啶-1-基-丁酸氣化氫 〇18 mg, 0.57 mmol, 1.0 當量）之DCE懸浮液中（3 mL)，加入CDI (93 mg，0.57 mmol 1.0當量）。混合物於40°C攪拌2小時，至胺基酸完全活化。 283 201004941 加入4-氟-5-(6-甲基-η比啶-3-基)-2H-吡唑-3-基胺（110 mg， 0.57 mmol，1.0當量）’反應於40°C攪拌至隔曰。溶劑揮發， 粗產物經製備級HPLC純化，得]s[-[4-氟-5-(6-曱基-»比咬_3_ 基）-1Η-»比唑-3-基]-4-哌啶-1-基·丁醯胺甲酸鹽（41 mg， 21%)，為一固體。
CjsHmFNsO.HCOOH (原質量，計算值）[345];觀測值 [M+H+] = 346
LcRt=0.18分鐘（10分鐘法） !H-NMR (400 MHz, d6-DMSO, δ): 1.40 (m, 2H); 1.55 (m, 4H); 1.78 (m, 2H); 2.35 (m, 2H); 2.49 (s, 3H); 2.54 (m, 2H); 2.60 (m, 2H); 7.37 (m, 1H); 7.92 (m, 1H); 8.14 (s, 1H); 8.75 (m, 1H)。 範例386 N-[4-氟-5-(6-甲基-〇比咬-3·基比嗤-3-基]-3-曱基-4-旅 啶-1-基-丁醯胺曱酸鹽
F
在3-曱基-4-哌啶-i_基-丁酸氣化氫（827 mg, 3.74 mmol，1.2當量）之DCE(4 mL)懸浮液中，加入CDI (581 mg， 3·59 mmol, 1.15當量）。混合物於4〇°c攪拌2小時，至胺基酸 完全活化。混合物繼續以DCE (4 mL)稀釋’加入4-氟-5-(6-甲基比咬-3-基)-2H-吡唑-3-基胺(600 mg，3.12 mmol, 1.0當 量）。反應於40 C搜拌至隔日。溶劑揮發，粗產物經製備級 284 201004941 HPLC純化，得N-[4-氟-5-(6-甲基-吼咬_3-基）-2H-°比唆-3- 基]-3-曱基-4-哌啶-l-基-丁醯胺甲酸鹽（178mg,16%)，為一 固體。 C19H26FN5O.HCOOH (原質量，計算值）[359];觀測值 [M+H+] = 360
LcRt=0.97分鐘（10分鐘法，甲醇梯度） ❿ !H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.89 (d, J = 6.05 Hz, 3H); 1.36 (m, 2H); 1.48 (m, 4H); 2.08 (m, 1H); 2.15 (m, 3H); 2.36 (m, 5H); 2.49 (s, 3H); 7.37 (m, 1H); 7.93 (m, 1H); 8.14 (s, 1H); 8.76 (m，1H)。 範例387 N-[4-氟-5-(6-甲基-吡啶-3-基）-1Η-吡唑-3-基]-3-甲基-4-吡 咯烷-1-基-丁醯胺曱酸鹽
3-甲基-4-吡咯烷-1-基-丁酸氣化氫（496 mg, 2.39 mmol, 1.15當量)之DMF懸浮液中（2 mL)，加入CDI (370 mg， 2.28mmol，1_10當量）。混合物於40°C攪拌2小時，至胺基酸 完全活化。加入4-氟-5-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基胺 (600 mg, 3.12 mmol, 1當量），反應於室溫下授拌2小時，之 後於40°C攪拌至隔日。反應混合物經製備級HPLC純化，不 經檢查，得N-[4-氟-5-(6-甲基-吡啶-3-基)-1Η-吡唑-3-基]-3-曱 基-4-吡咯烷-1-基-丁醯胺曱酸鹽(74 mg，22%)，為一固體。 285 201004941 C18H24FN5OHCOOH (原質量，計算值）[345];觀測值 [M+H+]=346
LcRt=0_67分鐘（10分鐘法，曱酵梯度） ]H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 0.92 (d, J = 6.05 Hz, 3H)； 1.69 (m，5H); 2.08 (m，3H); 2.33 (m, 5H); 2.49 (s, 3H); 7.37 (m，1H); 7.93 (m，1H); 8.15 (s, 1H); 8.76 (m，1H)。 範例388 Ν-[4·氟-5-(6-甲基比啶_3_基比唑_3_基]_2-曱基-4-吡 洛烧-1-基-丁酿胺
2-曱基-4-吡咯烷-i_基-丁酸氣化氫（126 mg，0.61 mmol, 1.2當量）係懸浮於DCM中，於氮氣環境下。加入草醯 氣(52 μ、0.61 mmol，1.05當量），之後加入一滴DMF。攪拌 15分鐘後，酸完全轉換為對應之醯基氣，加入5_胺基_4_氧 -3-(6-曱基·吡啶-3-基)-吡唑-1·羧酸第三-丁醋（150 mg，0.51 mmol，1.0當量）。反應於室溫下授拌至隔曰。加入HC1 (2 N 乙醚溶液’ 0.3 mL，0.60 mmol, 1.2當量），於室溫下攪拌至 隔曰，完全去保護。溶劑揮發後，混合物經矽膠層析法純 化（沖提液MeCN/2 N甲醇胺100:0至80:20)，得N-[4-氟 -5-(6-甲基-〇比咬-3-基)-1Η-β比唾-3-基]-2-曱基-4-0比洛烧-1-基-丁醯胺(20 mg, 13%)，為一固體。 C18H24FN5〇質量(計算值）[345];觀測值[M+H+]=346 286 201004941
Lc Rt=0_21分鐘（10分鐘法) (m, 1H); 2.47 (s, 3H)； 2.54 (m, 出)；8.67 (m, 1H)。 iH-NMR (400 MHz, d4-甲醇) (m, 1H); 1.74 (m, 4H); l.g8 7H); 7.32 (m，1H); 7.95 (m, 範例389 1.16 (d，J = 7.01 Hz, 3H); 1.63 基）-1Η-吡唑-3-基]-2-甲基_4_〇辰 N-[4-氟-5-(6-甲基比唆j 啶-1-基-丁醯胺
2-甲基-4-哌啶_1_基_丁 丁酸氣化氫（114 mg, 0.61 mm〇i, 1.2當量）係懸浮於DCM中，一 ，於氮氣環境下。加入草醯氣(52 仏0·61 m-’⑽當量）’之後加人—滴腳。搜掉15分 鐘後，酸完全轉換為對應切基氣，加人5·胺基领_3-(6· 甲基-0比咬_3·基)-»比唾小錄酿 殘唆第二-丁酯（150 mg，〇.51 mm〇1
1·〇當量）。反應於室溫下糌妓石 r復袢至隔日。加入HC1(2N之乙醚 溶液，0.3 mL，0.60 m_，丨2當量），於室溫下祕至隔日， 完全去保護。㈣揮發後，混合物經㈣層析法純化（沖提 液MeCN/2 N 甲醇胺 100:0至8〇:2〇)，得N_[4备5_(6甲基_ 吡啶-3-基）-1Η-吡唑-3-基]-2-甲基-4-哌啶-l_基-丁醯胺（3〇 mg，16°/〇)，為一固體。
CbHmFNsO 質量(計算值）[359；| ;觀測值[m+h+]=36〇 LCMS Rt=0.21分鐘（1〇分鐘法） b-NMR (400 MHz，d4-曱醇)：1.24 (d，J = 7.01 Hz，3H); 1.82 287 201004941 (m, 6H); 2.03 (m, 1H); 2.48 (s, 3H); 2.60 (m, 1H); 2.87 (m, 3H); 2.99 (m, 1H); 3.01 (m, 1H); 3.45 (m, 2H); 7.33 (m, 1H); 7.94 (m, 1H); 8.09 (s, 1H); 8.66 (m，1H)。 範例390 2-甲基-4-哌啶-1-基-N-(5-喹啉-3-基-2H-吡唑-3-基)-丁醯胺 曱酸鹽
2-曱基-4-派。定-1-基-丁酸氣化氫（160 mg，0.73 mmol, 1.5當量）係懸浮於DCM (4 mL)中，於氮氣環境下，加入草 醯氯(44 μι, 0.51 mmol, 1.05當量）’之後加入一滴DMF。授 拌60分鐘後，酸完全轉換為對應之醯基氣，加入5-胺基-3-啥琳-3-基比唾-1-叛酸第三-丁 S旨（150 mg, 0.48 mmol, 1.0當 量）。反應於室溫下攪拌至隔日。加入HC1 (2 N乙醚溶液’ 0.3 mL，0.58 mmol，1.2當量），於室溫下攪拌至隔曰後，Boc 完全去保護。溶劑揮發後，混合物經製備級HPLC純化，得 2-曱基-4-哌啶-1-基-N-(5-喹啉-3-基-2H-吡唑-3-基）-丁醯胺 曱酸鹽（81 mg, 40%)，得一固體。 C22H27N5OHCOOH (原質量，計算值）[377];觀測值 [M+H+]= 378
LcRt=0.21、1.12 分鐘（10 分鐘法） h-NMR (400 MHz, d4-曱醇)：1.23 (d，J = 8.0 Hz，3H); 1.57 (m, 2H); 1.75 (m, 5H); 2.04 (m, 1H); 2.57 (m, 1H); 3.01 (m, 6H); 6.88 (brs, 1H); 7.48 (m, 1H); 8.01 (m, 2H); 8.33 (m, 201004941 1H); 8.37 (m, 1H); 8.76 (m，1H)。 範例391 N-(4-氣-5-喧嚇^-6-基-2H-°比。坐-3-基）-4-atb洛炫> -1 -基-丁酿胺 甲酸鹽
4-°比π各烧-1-基-丁酸(222 mg, 1.15 mmol，1.6當量）之 DCE懸浮液中（5 mL)，加入CDI(180.8 mg，1.11 mmol, 1.55 當量），混合物於室溫下攪拌1小時，至胺基酸完全活化。 加入4-氟-5-啥琳-6-基-2H-°比唾-3-基-錢氯化氫（190.0 g， 0.72 mmol, 1.0當量）、Et3N(100 μί，0.72 mmol, 1.0當量）， 反應於室溫下攪拌3小時，之後於50°C攪拌至隔日。溶劑揮 發後，粗產物經製備級HPLC純化，得N-(4-氟-5-喹啉-6-基 -2H-吡唑-3-基）-4-吡咯烷-1-基-丁醯胺曱酸鹽（189 mg， 63%)，為一固體。 C20H22FN5O.HCOOH (原質量，計算值）[367];觀測值 [M+H+] = 368 LCRt=1.30分鐘（10分鐘法，甲醇梯度） ^-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.70 (m, 4H); 1.78 (m, 2H); 2.39 (m, 2H); 2.56 (m, 6H); 7.56 (m, 1H); 8.10 (m, 2H); 8.28 (m，1H); 8.43 (m，1H); 8.90 (m, 1H); 10.12 (brs, 1H)。 範例392 N-(4-氟-5-喹啉-6-基-2H-吡唑-3-基)-4-哌啶-1-基-丁醯胺甲 酸鹽 289 201004941
4_哌啶_ι-基-丁酸（wo mg，mo mm〇1，ΐ δ當量）之 DCE (5 mL)懸浮液中，加入CDI (408 mg，2.52 m_，i& 當量），混合物於50。(：攪拌2小時，至胺基酸完全活化。加 入m喧琳_6_基_2H-n比嗤_3_基-錢氣化氫鹽（43〇吨, 1.62 mmol，1.0當量）與玢# (226 μ[，162 mm〇l，i 〇當量）， 反應於室溫下攪拌1小時，之後於50X：攪拌至隔日。溶劑揮 發後’粗產物使用C18逆相層析法純化(水/甲醇95:5 〇 1% HCOOH)，得N-(4-氟-5-喹琳-6-基-211-°比唾-3-基)-4-派啶-1_ 基-丁醯胺甲酸鹽（330 mg，48%)，為一固體。 C21H24FN50 HCOOH (原質量，計算值）[381];觀測值 [M+H+] = 382 LCRt=1.63分鐘（1〇分鐘法，曱醇梯度） 1H-NMR (400 MHz，d4-曱醇)：1.59 (m, 2H); 1.76 (m，4H); 2.01 (m, 2H); 2.54 (m, 2H); 3.04 (m5 2H); 3.11 (m, 4H); 7.52 (m, 1H); 8.04 (m, 2H); 8.19 (m, 1H); 8.34 (m, iH)； 8.41 (s, 1H); 8.79 (m, 1H)。 範例393 N-(4-氟-5-啥琳-6-基-2H·°比°坐-3-基）-3-甲基-4_n比e各烧_1_基_ 丁醯胺甲酸鹽
甲基-4-®比0各烧-1-基-丁酸氯化氫(540 mg, 2.60 mmol, 290 201004941 1.6當量）之DCE懸浮液(5 mL)中，加入CDI (408 mg，2.52 mmol，1.55當量）’混合物於5〇。匚加熱2小時，至胺基酸完全 活化。加入4·氟-5-喹啉冬基_211_吡唑_3_基_銨氣化氫（43〇 mg，1.62 mmol, 1.0當量;)與Et3N (226 μί，1.62 mmol, 1.0當 量），反應於室溫下攪拌1小時’之後於50°c攪拌至隔曰。 16小時後，第二部分之3-甲基-4-吡咯烷-1-基-丁酸氣化氫 (169 mg，0·81 mmol，0.5當量）以CDI (126 mg, 0.76 mmol)活 化，之後加至反應混合物中，繼續於5〇°C攪拌3小時。溶劑 揮發後，粗產物使用C18逆相層析法純化（水/MeOH 95:5, 0.1% HCOOH)，得N-(4_氟_5_喹啉_6_基_2H-吡唑-3-基)-3-甲基 •4-吡咯烷-1-基-丁醯胺曱酸鹽(203 mg, 18%)，為一固體。 C21H24FN5O.HCOOH (原質量，計算值）[381];觀測值 [M+H+] = 382 LCRt=1.62分鐘（10分鐘法，甲醇梯度） h-NMR (400 MHz，d4-甲醇）：1.08 (d，J = 6.8 Hz，3H); 2.01 (m, 4H); 2.37-2.56 (m, 3H); 3.05 (m, 1H); 3.16-3.38 (m, 5H); 7.51 (m, 1H); 8.04 (m, 2H); 8.19 (m, 1H); 8.34 (m, 1H); 8.37 (s, 1H); 8.79 (m, 1H) 〇 範例394 N-(4-氣-5-啥琳-6-基-2H-D比。坐-3-基)-3-甲基-4-n底咬-1-基-丁 醯胺甲酸鹽
o jun 一 Η 3-甲基-4-0底咬-1-基-丁酸氯化氫（487 mg, 2.20 mmol, 291 201004941 1.6當量）之DCE (5 mL)溶液中，加入CDI (346 mg, 2.13 mmol, 1.55當量）’混合物於5〇°c攪拌2小時，至胺基酸完全 活化。加入4-氟-5-喹啉_6_基-2H-吡唑-3-基-銨氣化氫(500 mg，1.89 mmol，1.0當量）與Et3N (192 叫，1_89 mmol, 1.0當 量）’反應於室溫下攪拌1小時，之後於50°c攪拌至隔曰。 16小時後，第二部分之3-甲基-4-哌啶-1-基-丁酸氣化氫（152 mg，0.69 mmol，0.5當量）以CDI活化（109 mg, 0.67 mmol)，之 後加至反應混合物中，其於”它繼續攪拌3小時。溶劑揮發 後，粗產物使用C18逆相層析純化（水/Me〇H 95:5，0.1% HCOOH)，得N-(4-氟-5-喧琳-6-基-2Η-»比"坐-3-基)-3-甲基-4- 哌啶-1-基-丁醯胺甲酸鹽（330 mg, 48%)，為一固體。 CnHwFNsO.HCOOH (原質量，計算值）[395];觀測值 [M+H+] = 396 LCRt=1.92分鐘（10分鐘法，甲醇梯度） W-NMR (400 MHz，d4-曱醇，δ): 1.06 (d, J = 6.8 Hz，3H); 1.57 (m, 2H); 1.77 (m, 4H); 2.46 (m, 1H); 2.54 (m, 2H); 2.87-3.21 (m, 6H); 7.51 (m, ih); 8.04 (m, 2H); 8_20 (m, 1H); 8.34 (m, 1H); 8.41 (s，1H); 8.79 (m, 1H)。 範例395 N-(4-氟-5-»t琳-3-基-2H-n比°坐-3-基）-4-旅咬-1-基-丁酿胺甲 酸鹽
在4-哌啶-1_基-丁酸氣化氫（473 mg，2 28 mmol，丨3當 292 201004941 量）之DCE懸浮液中（3 mL)，加入CDI (355 mg，2.19 mmol， 1.25當量）。混合物於室溫下攪拌至隔日，至胺基酸完全活 化。加入4-氟-5-喹啉-3-基-2H-吡唑-3-基胺（400 mg, 1.75 mmol, 1.0當量）與DCE (3mL)，反應於4(TC攪拌10小時。溶 劑揮發後，粗產物經製備級HPLC純化，得N-(4-氟-5-喹啉 -3-基-2H-吡唑-3-基）-4-哌啶·1-基-丁醯胺甲酸鹽（480 mg, 70%)，為一固體。
CnHwFNsO.HCOOH (原質量，計算值）[381];觀測值 [M+H+] =382 LCRt=2_4〇分鐘（10分鐘法，曱醇梯度） !H-NMR (400 MHz, d6-DMSO, δ): 1.33 (m, 2Η), 1.47 (m, 3H), 1.72 (m, 2H), 2.27-2.48 (m, 9H), 7.60 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 8.00 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.55 (m, 1H), 9.19 (m, 1H), 10.16 (brs, 1H)。 範例396 N-(4-氟-5-喧琳-3-基-2H-d比唾-3-基)-4-°比略院-l-基-丁醯胺 甲酸鹽
4-°比β各烧-1-基-丁酸氣化氫（354 mg，1.71 mmol, 1.3當 量）之DCE (3 mL)懸浮液中，加入CDI (267 mg，I·64 mmol， 1.25當量）。混合物於室溫下攪拌ι〇小時，至胺基酸完全活 化。加入4-氟-5-喹啉-3-基-2H-吡唑-3-基胺(300 mg，1.31 mmol，1.0當量）與DCE(3 mL)，反應於40。(：攪拌至隔曰。溶 293 201004941 劑揮發後，粗產物經製備級HPLC純化，得沁(4_氟_5_喹啉 -3-基-2HW坐-3-基)-4-轉炫小基_丁醯胺甲酸鹽(3〇〇吨， 62%)，為一固體。 C2〇H22FN5〇hcooh (原質量，計算值）[367];觀測值 [M+H+] =368 LCRt= 2.15分鐘（10分鐘法，甲醇梯度） 'H-NMR (400 MHz, d6-DMSO, δ ): 1.67-1.84 (m, 6H), 2.40 (t, 2H, J = 7.31 Hz), 2.57-2.68 (m, 6H), 7.65 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 8.05 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.60 (m, iH), 9.24 (m, 1H), 10.23 (brs, 1H) ° 範例397 1^-(4-氣-5-啥琳-3-基-211-11比'1坐-3-基)-3-曱基-4_11比洛炫1_1_基_ 丁醯胺曱酸鹽
294 1 3-甲基-4-吡咯烷-1-基-丁酸氣化氫(355 mg，171
mmol, 1.3 當量）之DCE懸浮液中（3 mL)，加入CDI (267 mg， 1.64 mmol, 1.25當量）。混合物於室溫下攪拌1〇小時，至胺 基酸完全活化。加入4-氟-5-喹琳-3-基-2H-吡唾-3-基胺(300 mg，1·31 mmol, 1.0當量）與DCE (3 mL)，反應於40°C 攪拌至 隔日。之後LC/MS分析顯示50%轉換率。加入第二批以CDI 活化之3-甲基-4-吡咯烷-1-基-丁酸氣化氫（218 mg, 1_05 mmol，0.8當量）（160 mg, 0.98 mmol, 0_75 當量）。於室溫下撲 拌一週後，反應經檢查。溶劑揮發後’粗產物經製備級HP L C 201004941 純化，得N-(4-氟-5-喹啉-3-基-2H-吡唑-3-基)-3-甲基-4_吡咯 烷-1-基-丁醯胺甲酸鹽（201 mg，40%)，為一固體。 C21H24FN5O.HCOOH (原質量，計算值）[381];觀測值 [M+H+] =382 LCRt= 2.47分鐘（10分鐘法，甲醇梯度） 'H-NMR (400 MHz, d6-DMSO, δ ): 0.94 (d, 3H, J = 6.18 Hz), 1.69 (m, 4H), 2.05-2.19 (m, 2H), 2.29-2.59 (m, 7H), 7.65 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 8.05 (m, 2H), 8.19 (s,lH), 8.60 (m, 1H), 9.24 (m，1H), 10.19 (brs，1H)。 範例398 N-(4-氟-5-喹啉-3-基-2H-吡唑-3-基)-3-甲基-4-哌啶-1-基·丁 醯胺甲酸鹽
3-甲基-4-0底咬-1-基-丁酸（141 mg，0.64 mmol，1.3當量） 之DCE (2 mL)懸浮液中，加入CDI (100 mg, 0.62 mmol, 1.25 當量）。混合物於4〇t攪拌1.5小時，至胺基酸完全活化。 加入4-氟-5-喹啉-3-基-2H-吡唑-3-基胺氣化氫（130 mg, 0.49
mmol, 1.0當量）、Et3N(0.137 mL, 0.98 mmol, 2.0當量）與DCE (2 mL)，反應於4〇°C攪拌10小時，之後於室溫下搜摔2日。 溶劑揮發後，粗產物經製備級HPLC純化，得队(4_氣$啥 琳-3-基-2H-吼嗤-3_基)-3·甲基-4-旅咬-^基·丁醯胺甲酸鹽 (72 mg，33%)，為一固體。 295 201004941 C22H26FN5O.HCOOH (原質量，計算值）[395];觀測值 [M+H+] =396 LCRt= 2.80分鐘（10分鐘法，甲醇梯度） b-NMR (400 MHz, d4-甲醇，δ ): 1.07 (d，3H，J = 6.67 Hz), 1.59 (brs, 2H), 1.73-1.84 (m, 4H), 2.42-2.59 (m, 3H), 2.90-3.22 (m, 6H), 7.59 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.95 (m, 2H), 8.33 (s, 1H)，8.55 (m, 1H)，9.13 (brs，1H)。 範例399
N-[4-氟-5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-4-哌啶-1-基-丁醯胺甲酸鹽
4-哌啶-1-基-丁酸氣化氫（331 mg，1.59 mmol, 1.3當量） 之DCE (2 mL)溶液中，加入CDI (248 mg, 1.53 mmol，1.25 當量）。混合物於40°C攪拌2小時，至胺基酸完全活化。加
入4-氟-5-(6-甲氧基-吡啶_3_基）_2沁吡唑_3_基胺（255 mg， I.22 mmol，1當量）與DCE (2 mL)，反應於4〇°C攪拌至隔 日。溶劑揮發’粗產物經製備級肌C純化。溶解發後， 所得固體經㈣研磨，並乾燥。得N_[4备導甲氧基·吼 心-基卿处嗤冬基^辰咬^备丁醯胺曱酸鹽為一固 體（136 mg, 31%)。 C18H24FN5〇2-HCOOH [M+H+] =362 (原質量’計算值）[361];觀測值 296 201004941 LCRt= 2.32分鐘（10分鐘法，甲醇梯度） b-NMR (400 MHz，d4-甲醇，δ): 1·84 (m, 3H)，2.09 (m，2H)， 2.61 (t, 2H, J = 6.74 Hz), 3.05-3.34 (m, 7H), 3.96 (s, 3H), 6.92 (m，1H), 7.98 (m, 1H)，8.45-8.54 (m, 2H)。 範例400 N-[4-氟-5-(6-甲氧基-°比啶-3-基）-2H-吡唑-3-基]-4-吡咯烧 -1-基-丁醯胺甲酸鹽
4-吡咯烷-1-基-丁酸氯化氫(308 mg, 1.59 mmol, 1.3當 量）之DCE懸浮液中（2 mL)，加入CDI (248 mg，1.53 mmol， 1.25當量）。混合物於40°C攪拌2小時，至胺基酸完全活化。 加入4-氟-5-(6-甲氧基-0比咬-3-基)-2Η-πϋο坐-3-基胺（255 mg, 1.22 mmol, 1當量）與DCE (2 mL)，反應於40°C攪拌至隔 曰。溶劑揮發後，粗產物經製備級HPLC純化，得N-[4-氟 -5-(6-甲氧基-吡啶-3-基）-2H-吡唑-3-基]-4-吡咯烷-1-基-丁 醯胺曱酸鹽(264.4 mg, 62%)，為一固體。 C17H22FN502_HCOOH (原質量，計算值）[347];觀測值 [M+H+] =348 LCRt= 2.12分鐘（10分鐘法，甲醇梯度） b-NMR (400 MHz，d4-曱醇，δ ): 2.02-2.14 (m, 6H), 2.60 (t， 2H, J = 6.52 Hz), 3.23 (t, 2H, J = 8.01), 3.95 (s, 3H), 3.28-3.39 (m, 4H), 6.91 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.51 (m，1H)。 297 201004941 範例401 N-[4-氟-5-(6-甲氧基-吡啶-3-基）-2H-n比唑-3-基]-3-曱基-4-哌啶-1-基-丁醢胺曱酸鹽
3-甲基_4_略啶-1-基-丁酸(543 mg，2.46 mmol, 1.2當量） 之DCE懸浮液(4 mL)，加入CDI (415 mg，2.56 mmol, 1.25 當 量）。混合物於40°C攪拌1.5小時，至胺基酸完全活化^ 4-氟-5-(6-曱氧基-0比0定-3-基)-2H-°比》坐-3-基胺氣化氫(5〇〇 mg, 2.05 mmol, 1.0當量），加入Et3N (0.57 mL，4.09 mmol, 2當量) 與DCE (4 mL)’反應混合物於室溫下攪拌2日。溶劑揮發後， 粗產物經C18逆相層析法純化（水/MeOH 0.1% HCOOH 90:10)，得Ν-[4·氟-5-(6-曱氧基-n比咬-3-基)-2H-。比峻-3-基]-3-甲基-4-0底唆-1-基-丁醯胺甲酸鹽(456 mg，53%)，為一固體。 C19H26FN502 HC00H (原質量，計算值）[375];觀測值 [M+H+] =376。 LCRt= 2.57分鐘（10分鐘法，曱醇梯度） W-NMR (400 MHz, d4-甲醇，δ ): 1.14 (d，3H，J = 6·63 Hz), 1.67 (brs, 2H), 1.88 (m, 2H), 2.48-2.69 (m, 3H), 3.00-3.44 (m, 6H), 3.95 (s, 3H), 6.91 (m, 1H), 7.97 (dd, 1H, J = 8.78 Hz, J = 2.54)，8.44 (s，1H), 8.48 (m, 1H)。 範例402 N-[4-氟-5-(6-甲氧基-吡啶-3-基比唑-3-基]-3-曱基-4-吡咯烷-1-基-丁醯胺曱酸鹽 201004941
F
3-曱基-4-吡咯烷-1-基-丁酸(636 mg，3.07 mmol, 1·5當 量）之DCE (4 mL)懸浮液中，加入CDI (602 mg，3.71 mmol， 1.45當量）。混合物於混合物於4〇°C攪拌1.5小時，至胺基酸 元全活化。加入4-氣-5-(6-甲乳基比*^-3-基)-2H-d比坐_3-基 胺氣化氫(500 mg，2.05 mmol，1.0當量）、Et3N(0_57 mL，4.09 mmol，2.0當量）與DCE (4 mL)，反應係於室溫下攪拌2曰。 溶劑揮發後，粗產物經C18逆相層析法純化(水/MeOHO.l。/。 HCOOH 90:10)，得N-[4-氟-5-(6-甲氧基比啶-3-基)-2H-"比 唑-3-基]-3-曱基-4-吡咯烷-1-基-丁醯胺甲酸鹽（418 mg, 50%)，為一固體。 C18H24FN502_HCOOH (原質量，計算值）[361];觀測值 [M+H+] = 362 LCRt= 2.27分鐘（10分鐘法，曱酵梯度） h-NMR (400 MHz，d4-曱醇，δ): 1-17 (d，3H，J = 6·70 Hz)， 2.09 (m, 4H), 2.42-2.65 (m, 3H), 3.1-3.18 (m, 1H), 3.22-3.29 (m, 1H), 3.40 (brs, 4H), 3.95 (s, 3H), 6.91 (m, 1H), 7.98 (dd, 1H，J = 8.69 Hz, J = 2.51 Hz)，8.48 (m, 2H)。 範例403 3-甲基-N-[5-(6-甲基-吡啶-3-基）-2H-吡唑-3-基]-4-吡咯烷 -1-基-丁醯胺
299 201004941 3_甲基-4-°比咯烷-1-基-丁酸（135 mg，0.65 mmol, 1.3當 量）之MeCN懸浮液中（3 mL)，於氮氣環境下加入草醯氣(53 μΐ’ 〇·63 mmol，1.26當量）與dmF (催化量）。反應混合物係
於室溫下授拌1小時’至胺基酸完全活化。加入5_胺基_3_(6_ 甲基比咬·3_基)_吡唑-1-羧酸第三-丁酯（137 mg, 0.50 mmol， h〇當置）。反應於室溫下攪拌至隔日。加入HC1(2N之乙醚溶 液’ 〇.5mL，l.〇mm〇1, 2 〇當量），反應混合物於室溫下攪拌1〇 小時，至完全去保護。溶劑揮發後，混合物經製備級HPLC ’ 之後經二氧化矽層析法純化 (EtOAc/2 N NH3 之 MeOH 溶液 100:0至90:10) ’ 得3-甲基-N_[5-(6_ 甲基-°比啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-4-吼咯炫]_基_丁醯胺(59mg，36%)，為一固體。
Cl8H25N5〇 質量（計算值）[327];觀測值[M+H+]=328 LcRt=〇.2〇分鐘（1〇分鐘法，甲酵梯度） H-NMR (4〇〇 MHz，d4-曱醇，δ): 1.03 (d，3H，J = 6.36 Hz)， !·8〇 (m, 4H), 2.18-2.68 (m, 13H), 6.79 (brs, 1H), 7.37 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 8.74 (m, 1H) ° 範例404 3-曱基吡咯烷-1-基-N-(5-喹啉-3-基-2H-吡唑-3-基)-丁醯胺
3_甲基-4-吡咯烷小基_丁酸（135 mg, 0.65 mmol, 1.3當 量）之MeCN懸浮液中（3 mL)，於氮氣環境下加入草醯氣(53 〇·63 mmol, 1.26當量）與DMF (催化量）。反應混合物於 室溫下攪拌1小時，至胺基酸完全活化。加入5-胺基-3-喹啉 300 201004941 -3-基-"比唑-1-羧酸第三_丁酯（155 mg, 0.50 mmol，1.0當量）。 反應於室溫下授拌至隔日。加入HC1 (2 N之乙醚溶液，〇.5 mL，1.0 mmol，2.0當量），反應混合物於室溫下攪拌10小 時，至Boc去保護。溶劑揮發後，混合物經製備級HPLC純 化，之後經二氧化矽層析管柱純化(Et0Ac/ 2 N NH3之 MeOH 100:0至90:10)，得3_甲基_4_吡咯烷_1_基-N-(5-喹啉 -3-基-2H-吡唑-3-基)-丁醯胺(60.4 mg, 33%)，為一固體。 ❼ C21H25N50質量(計算值）[363];觀測值[M+H+]=364
LcRt=0.98分鐘（1〇分鐘法，曱醇梯度） h-NMR (400 MHz, d4-甲醇，δ): 0·95 (d，3H，J = 6.96 Hz)， ： 1.71 (m, 4H), 2.09-2.32 (m, 3H), 2.37-2.57 (m, 6H), 6.87 (brs, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.97-8.07 (m, 2H), 8.17 (m, 1H), 8.33 (m，1H), 8·75 (dd, 1H, J = 4.43 Hz, J = 1.64 Hz)。 範例405 3_曱基_4-D比咯烷-1-基-N-(5-喹啉-6-基-2H-吡唑-3-基)-丁醯胺
• Ο 丫1 3-曱基-4-吡咯烷·卜基丁酸（135 mg，〇 65 mm〇1，i 3當 量）之MeCN懸浮液中（3 mL)，於氮氣環境下加入草醯氣(53 此，〇.63 mmo1，1.26當量）與DMF(催化量）。反應混合物於室 溫下攪拌1小時，至胺基酸完全活化。加入5-胺基-3-喹啉·6· 基比唾竣酸第三-丁醋（155 mg, 0.50 mmol，1.0當量）。反 應於室溫下攪拌至隔日。加入HC1 (2 N之乙醚溶液〇 5 mL， mmol，2·〇當量），反應混合物於室溫下攪拌1〇小時至 301 201004941 完全去保護。溶劑揮發後，混合物經製備級HPLC純化，之 後經Si〇2管柱純化(EtOAc/ 2 N NH3之MeOH溶液1〇〇:〇至 90.10)传3-甲基_4·η比η各烧_1_基- -3-基)-丁酿胺（84.4 mg, 46 %)，為一固體。 C2iH25N50質量(計算值）[363];觀測值[M+H+]= 364 LcRt= 1.38分鐘（1〇分鐘法，甲醇梯度） tNMR (400 MHz, d4-甲醇，δ): 1.04 (d，3H，J = 6.70 Hz), 1.80 (m, 4H), 2.19-2.41 (m, 3H), 2.45-2.67 (m, 6H), 6.93 (brs, m), 7.66 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 8.03 (m, 2H), 8.63 (m, 1H), 9.23 (m，1H)。 範例406 N-[5-(5-曱氧基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-曱基-4-吡咯烷 -1-基-丁酿胺
3-曱基-4-0比洛烧-1-基-丁酸（135 mg，0.65 mmol，1.3當 量）之MeCN懸浮液中（3 mL)，於氮氣環境下加入草醯氣(53 此0.63 mmol，1.26當量）與DMF (催化量）。反應混合物於室 溫下攪拌1小時，至胺基酸完全活化。加入5_胺基-3-(5-曱氧 基-吡啶-3-基)-吡唑-1-羧酸第三-丁酯（145 mg，0.50 mmol, U當量）。反應於室溫下攪拌至隔日。加入HC1 (2 N之乙犍 溶液0.5 mL，1·0 mmol, 2.0當量），反應混合物於室溫下攪拌 10小時，至完全去保護。溶劑揮發後，混合物經製備級HPLc 201004941 純化，之後經Si〇2管杈純化(Et〇Ac/ 2 N NH32Me〇H溶液 100:0至90:10)，得N-[5办甲氧基_n比咬_3_基)_211_吡唑_3_ 基]-3-甲基-4-t各烧七基_丁醯胺(63 3吨，37 %)，為一固體。 C18H25N50質量(計算值）[343];觀測值 [M+H+]= 344
LcRt-0_88分鐘（10分鐘法，曱醇梯度） H-NMR (400 MHz, d4-f λ 〇2 (d? 2H, J = 6.62 Hz), 1.82 (m, 4H), 2.33-2.20 (m, 3H), 2.47-2.37 (m, 1H), 2.72-2.48 (m, 5H), 3.94 (s, 3H)，7_71 (m，1H), 8 2〇 (m，1H)，8 47 (m，m)。 範例407 n_[5-(5-甲氧基·吼啶-3_基)_2H_n比唑·3_^_4_哌啶基丁 醯胺甲酸鹽
4_π底咬-1-基-丁酸氣化氫（164 mg，0.79 mmol, 1.5當量) 之DCE懸浮液(5 mL)中，加入Et3N (110 μί，0.79 mmol, 1.5 ▲量）與CDI (111 mg，〇·68 mmol, 1.30當量），混合物於室溫 下攪拌1小時’至胺基酸完全活化。加入5-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-2H-吡唑_3_基胺（1〇〇 mg，0.53 mmol，1.0當量），反應於 室溫下攪拌3小時，之後於5〇°C攪拌至隔日。溶劑揮發後， 粗產物經製備級HPLC純化，得N-[5-(5-甲氧基-吡啶-3-基）-2H-吡唑·3·基]_4_哌啶-丨_基_丁醯胺甲酸鹽（μ mg, 29°/〇) ’為—固體。 C18H25N5CVHCOOH質量（原質量，計算值）[343];觀測值 303 201004941 [M+H+]=344 LC Rt=0.18, 0.87分鐘（10分鐘法） h-NMR (400 MHz，d4-甲醇，δ): 1.65 (m，2H); 1.86 (m, 4H); 2.09 (m, 2H); 2.58 (m, 2H); 3.12 (m, 6H); 3.92 (m, 3H); 6.83 (brs, 1H); 7.66 (m, 1H); 8.18 (m, 1H); 8.46 (m, 2H) ° 範例408 N-[5-(5-甲氧基-吡啶-3-基）-2H-吡唑-3-基]-4-吡咯烷-1-基-丁醯胺甲酸鹽
4-°比11 各烧-1-基-丁酸氣化氫（153 mg，0.79 mmol, 1.5當 量）之DCE懸浮液中（5 mL)，加入Et3N (110 μι, 0.79 mmol， 1.5當量）與CDI (111 mg, 0.68 mmol，1.30當量），混合物於室 溫下攪拌1小時，至胺基酸完全反應。加入5-(5-甲氧基-吡 咬-3-基)-2H-°比。坐-3-基胺（100 mg, 0.53 mmol, 1.0當量），反 應於室溫下攪拌3小時，之後於50°C攪拌至隔日。溶劑揮發 後，粗產物經製備級HPLC純化，得N-[5-(5-甲氧基-吡啶-3-基）-2H-吡唑-3-基]-4-吡咯烷-1-基-丁醯胺甲酸鹽（43 mg， 22%)，為一固體。 C17H23N5CVHCOOH (原質量，計算值）[329];觀測值 [M+H+]=330 LC Rt=0.20, 0.63分鐘（10分鐘法） b-NMR (400 MHz, d4-甲醇，δ): 2.09 (m, 6H); 2.58 (m，2H); 304 201004941 ^ O fi / • vm, 2H)； 3.38 (m, 4H); 3.94 (s, 3H); 6.82 (brs, 1H); 7.70 (m，1H)·’ 8.21 (ni，1H); 8.46 (m, 2H)。 範例409 N_[5-(5·氟比啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-4-吡咯烷-1-基-丁醯胺
4各燒-1-基-丁酸氣化氫（163 mg, 0.84 mmol, 1.5當 _ 量）之〇(^懸浮液中（2 mL)，加入Et3N (117 μΐ，0.84 mmol, h5虽量）與CDI (118 mg，0.73 mmol，1.30當量），混合物於室 皿下搜拌1小時，至胺基酸完全活化。加入5-(5-氟-吡啶-3-* 土）2H_D比唾-3-基胺（1〇〇 mg, 0.56 mmol, 1.0當量），反應於 室溫下攪拌3小時’之後於5〇艺攪拌至隔日。溶劑揮發後， 混合物經矽膠層析法純化(EtOAc/MeOH具2N NH3 100:0至 9〇:10) ’得N-[5_(5·說-吡啶_3_基)·2Η_吡唑_3_基]_4_吡咯烷 -1-基-丁醯胺（30 mg, 17%)，為一固體。 φ C]6H20FN5O質量(計算值）[317];觀測值[m+H+]=318 LCRt=0.20, 1.00 分鐘（1〇 分鐘法） 1H-NMR (400 MHz，d4-甲醇)：1.60 (m, 2H); 1.78 (m，4H); 2.01 (m, 2H); 2.50 (m, 2H); 3.07 (m, 4H); 6.77 (brs, 1H); 7.32 (m，1H); 8.09 (m，1H); 8.20 (m, 1H); 8.29 (s, 1H)。 範例410 N-[5-(5-氟-D 比咬-3-基)-2Η-πϋ°坐-3-基]-4-e底咬-l-基-丁醯胺
305 201004941 4_〇辰π定小基-丁酸氣化氫（0·8〇 g，3.86 mmol, 1.3當量） 之〇<：£懸浮液中（20 mL) ’ 加入CDI (0.60 g, 3.7 mmol, 1.25 當量）’混合物於4〇°C加熱2小時。加入5-(5-氟-吡啶-3-基>2凡°比°坐-3-基胺（0.60 g, 2.97 mmol, 1.0當量），反應於室 溫下攪拌1小時，之後於5〇〇c攪拌至隔曰。 溶劑揮發後，粗產物溶於MeOH中，並載入NH2卡匣中。 含有產物之分液經收集並揮發。 粗產物經二氧化矽管柱純化(MeCN/Me〇H，2N NH3 100:0 至80:20)，得N-〇(5-氟比咬_3_基)-2H-°比唑-3-基]-4-旅咬 -1-基-丁醯胺（650 mg，66%)，為一固體。
CnHnFNsO質量(計算值）[别];(觀測值）[M+H+] = 332 LC Rt = 1.77分鐘（1〇分鐘法） JH-NMR (400 MHz, d4-f δ): 1.64 (m, 2H); 1.81 (m, 4H); 2.06 (m, 2H); 2.56 (m, 2H); 3.03 (m, 6H); 6.89 (brs, 1H); 7.41 (m，1H); 8.18 (m，1H); 8.30 (m, 1H)。 範例411 2-甲基-4-吡咯烷-1-基-N-(5-喹啉-6-基-2H-"比唑-3-基)-丁醯 胺甲酸鹽
2-曱基·4·鱗烧-1-基-丁酸氣化氫_ mg，Q 58軸^ 1.0當量)係懸浮於MeCN中，於氮氣環境下。加入草醯氯(52p^ 201004941 ❿
0.61 mmol, 1.05當量），之後加入一滴DMF。攪拌1小時後，酸 完全轉換為對應之酿基氣，加入5-胺基-3-喧琳-6-基-吼》坐-1-叛酸第三-丁酯（160 mg, 0.58 mmol, 1.0當量）。反應於室溫下攪 拌至隔日。加入HC1 (2 N之乙醚溶液，0.35 mL，0.7 mmol，1.2 當量），於室溫下攪拌至隔日，完全去保護。溶劑揮發後，混 合物於AcOEt與NaHC〇3飽和水溶液中分層，有機相收集，揮 發並經製備級HPLC純化，得2-甲基-4-吡咯烷-1-基_N_(5_啥琳 _6_基_2H-°比嗤_3-基)-丁醯胺(47〇mg，別％)，為一固體。 c21h25n5ohcooh (原質量，計算值）[363];觀測值 [M+H+]=364
Lc Rt=1.33分鐘（10分鐘法） W-NMR (400 MHz，d-氣仿，δ): 1.11 (d，J = 4.0 Hz，3H); 1.58 (m, 1H); 1.72 (m, 4H); 1.84 (m, 1H); 2.60 (m, 3H); 2.66 (m, 4H); 7.06 (brs, 1H); 7.63 (dd, J = 8 Hz, J = 8 Hz, 1H); 7.75 (dd, J = 8 Hz, J = 8 Hz, 1H); 8.00 (dd, J = 8 Hz, J = 8 Hz, 2H)； 8.23 (s, 1H); 8.66 (s, 1H); 9.28 (s, 1H); 10.71 (brs, 1H)= 範例412 3_甲基-N-[5_(6_甲基比啶_3_基)_2仏吼唑〇基]_心哌咬小 基-丁醯胺
(c〇cp? DCM 9'
HCI 1ζ〇
307 201004941 4·哌啶-1-基-丁酸氣化氫（114 mg，0.52 mmol, 1.5當量） 係於氮氣下懸浮於MeCN中。加入草醯氣(44 μί，0.52 mmol， 1.45當量）’之後加入一滴DMF。授拌1小時後，酸完全轉換 為對應之酿基乳’加入5-胺基-3-(6-曱基-d比咬-3-基)-。比11坐_ι_ 羧酸第三-丁酯（94 mg，0.35 mmol, 1.0當量）。反應於室溫下 攪拌至隔日。之後加入HC1 (2 N之乙醚溶液，0.35 mL, 0.7 mmol, 1.2當量），於室溫下攪拌至隔日，去保護反應完全。 溶劑揮發後，混合物溶於4 mL之2 N甲醇胺中，溶劑揮發。 粗產物之後經二氧化矽管柱純化（MeCN/MeOH, 2 N NH3 ® 100:0至95:5) ’得3·甲基-N-[5-(6-甲基吼啶-3-基)-2H-°比唑 -3-基]-4-旅咬-1-基-丁酿胺(24 mg, 20%)，為一固體。 C19H27N50質量(計算值）[341];觀測值[m+H+]=342 '
Lc Rt=0.22, 0.48分鐘（10分鐘法） - A-NMR (400 MHz，d4-甲酵，δ): 0.91 (d，J = 6.0 Hz，3H); 1.36 (m, 2H); 1.51 (m, 2H); 2.03-2.44 (m, 8H); 2.46 (s, 3H); 6.85 (brs，1H); 7.28 (m, 1H); 7.93 (m，1H); 8.65 (s，1H)。 範例413 ❹ N-[4-氟-5-(6-曱基-。比〇定-3-基）_2H-n比唾-3-基]-4-0比0各烧-1 基-丁醯胺氣化氫鹽類
3-曱基-4-<»辰咬-1-基-丁酸氯化氫（452 mg，2.34 mmol， 1.5當量）之DCE懸浮液中（6 mL)，加入CDI (329 mg, 2.03 mmol，1.3當量）。混合物於室溫下攪拌至胺基酸完全活化。 308 201004941 加入4-氟-5-(6-甲基·π比啶_3_基)_2H-吡唑-3-基胺（300 mg， 1.56 mmol，1.0當量）’反應於4〇°c授拌至隔曰。溶劑揮發， 粗產物經二氧化矽管柱純化(沖提液DCM/MeOH具2 N NH3 100:0至9:1)。所得之產物自MeCNt結晶出。粗產物溶於 MeOH中，並加入2N HC1之MeOH溶液(84 pL，1.2當量），溶 劑揮發’得N-[4-氟_5_(6·甲基比啶_3_基)_2H吡唑_3_基]_4_ 0比洛烧-1-基丁醯胺氯化氫鹽類（52 mg，9%)，為一固體。 C17H22FN50 HC1 (原質量，計算值）[331];觀測值[M+H+] = 332
Lc Rt=0.21分鐘（1〇分鐘法） !H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.74 (m, 4H); 1.80 (m, 2H); 2.38 (m, 2H); 2.49 (s, 3H); 2.67 (m, 6H); 7.37 (m, 1H); 7.93 (m，1H); 8.76 (m，1H); 10.10 (brs，1H)。 範例414 N-[5-(6-曱氧基-吡啶-3_基)_2H-吡唑-3-基]-4-吼咯烷-1-基_ 丁醯胺
吡咯烷-1-基-丁酸氣化氫（〇·73 g, 3.80 mmol，1.3當 量）之DCE懸浮液中（15 mL)，加入CDI (0.59 g，3.65 mmol, 1_25當量），混合物於40°C加熱攪拌2小時（酸完全活化，以 LCMS分析檢查’反應樣本以Me〇H中止反應）。之後加入 5·(6-甲氧基比咬基坐-3-基胺（0.56 g, 2.93 mmol, 1.0當量），反應於室溫下搜摔i小時，之後於別它授 拌至隔日。溶劑揮發，粗產物溶於Me〇H中，並載入NH2 309 201004941 卡匣中。收集含產物之分液並揮發。粗產物經二氧化矽管 柱純化(CH3CN: MeOH，2 N NH3)。 產率：70%，670 mg C17H23N502 質量（計算值）[329.41];(觀測值）[M+H+]= 330.08 LCRt = 2_05 分鐘，100%(10分鐘法）
iH-NMR (400 MHz, d4-甲醇，δ): 1.84 (m, 4H); 1.94 (m，2H); 2.45 (m，2H); 2.65 (m，6H); 3.94 (m，3H); 6.73 (brs，1H); 6.87 (m，1H); 7.96 (m, 1H); 8.46 (m，1H)。 範例415 N-[5-(5-氟-»比啶-3-基）-2H-吡唑-3-基]·3_甲基-4-吡咯烷-1 _ 基-丁醯胺甲酸鹽
3-曱基-4-吡咯烷-1-基-丁酸(429 mg，2.06 mmol，1.5當 量）之DCE懸浮液中（4 mL)，加入CDI (324 mg, 2.00 mmol， 1.45當量）。混合物於4〇°C攪拌1.5 h，至胺基酸完全活化。 加入5-(5-氟-吡啶-3-基）-2H-吡唑-3-基胺（245 mg，1.38
mmol，Ι·〇當重）與DCE ， 一'…〜口 υ々τ爷u l復ΐ h。溶劑揮發後，粗產物製備級HPLC純化，得Ν_[5_(5 酸鹽（125 mg，25%) ’為一固體。 [331];觀測值
CnH22FN5O.HCOOH (原質量，計算值） 310 201004941 [M+H+] =332。 LCRt= 1.68分鐘（10分鐘法，甲醇梯度） iH-NMR (400 MHz，d4-甲醇，δ ): 1.14 (d, 3H, J = 6.6 Hz)， 2.10 (m, 4H); 2.48-2.69 (m, 3H), 3.14 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.40 (m, 3H), 6.88 (brs, 1H), 7.41 (m, 1H), 8.18 (m, 1H); 8_30 (m, 1H); 8.46 (s，1H)。 範例416 N-[5-(5-氟-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-甲基-4-哌啶-1-基- 丁醯胺甲酸鹽
3 -甲基-4-0底0定-1-基-丁酸(456 mg, 2.06 mmol, 1.5當量） 之DCE懸浮液中（4 mL)，加入CDI (324 mg，2.00 mmol, 1.45 當量）。混合物於40°C攪拌1.5 h，至胺基酸完全活化。加入 5-(5-氟-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基胺（245 mg，1.38 mmol，1.0 當量）與DCE (4 mL)，反應混合物於40°C攪拌12 h。溶劑揮 發後，粗產物經製備級HPLC純化，得N-[5-(5-氟-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-甲基-4-哌啶-1-基-丁醯胺甲酸鹽（272 mg, 50%)，為一固體。 C18H24FN5O.HCOOH (原質量，計算值）[345];觀測值 [M+H+] =346. LCRt= 1.95分鐘（10分鐘法，甲醇梯度） h-NMR (400 MHz，d4-甲醇，δ )·· 1.13 (d，3H，J = 6.6 Hz)， 311 201004941 1.68 (m, 2H), 1.88 (m, 4H), 2.45-2.65 (m, 3H), 2.97-3.36 (m, 6H), 6.90 (brs, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 8.30 (m, 1H); 8.49 (s, 1H)。 生物活性 選殖α7菸鹼乙醯膽鹼受體並產生穩定之重組a7nAChR表現 細胞株
編碼α7菸鹼乙醯膽鹼受體之全長cDNAs係選殖自大鼠 腦cDNA庫，使用標準分子生物學技術。大鼠GH4C1細胞之 後經大鼠受體轉染、複製並分析功能性α7菸鹼受體之表 現，使用FLIPR試驗，以測量分子内鈣離子濃度之變化。顯 示出最高鈣離子媒介螢光訊號，基於施加協同劑（尼古丁）， 之細胞複製株，更進一步選殖，之後以Texas紅標記之 α-bungarotoxin (BgTX)染色，以分析α7於驗乙醯膽驗受體 表現之量與均一度，使用共輕焦顯微鏡。三細胞株增殖， 其中一株具有藥理特徵(請見下表4)，之後用於化合物篩選。 表4 - a7 nAChR穩定表現於GH4C1細胞中之藥理特徵，使 用功能性FLIPR試驗 化合物 EC50【μΜ】 乙醢膽鹼 3.05 土 0·08 (η=4) 膽鹼 24.22 ± 8.30 (η=2) 赛提新（Cytisine) 1.21 ± 0.13 (η=5) DMPP 0.98 ± 0.47 (η=6) 依匹巴定（Epibatidine) 0.0 12± 0.002 (η=7) 尼古丁（Nicotine) 1.03 ± 0.26 (η=22) 建立功能性FLIPR試驗，用於初步篩選 係發展強功能性FLIPR試驗(Z' = 0_68)，使用穩定表現 312 201004941 之重組GH4C1細胞株，以篩選α7菸鹼乙醯膽鹼受體。FUpR 系統可測量活細胞中即時Ca2+-濃度變化，使用Ca2+敏感榮 光試劑（如Fluo4)。此測量可篩選出GH4C1細胞中穩定表現 之a7 nAChR通道之協同劑與拮抗劑。 細胞培養 係使用經大鼠-a7-nAChR (請見上述）穩定轉染之 GH4C1細胞。這些細胞較不具附著性，因此錐形瓶與培養 盤係經聚-D-離胺酸預處理。細胞於15〇 cm2 Τ·錐形瓶中培 養’内裝有30ml培養液，於37。(：與5% C02。 資料分析 係計算ECso與ICso值，使用IDBS XLfit4.1軟體套件， 使用曲線(sigmoidal)濃度-反應（可變斜率）方程式： Y=底部 +((頂部-底部)/(l+((EC5〇/X) ^斜坡斜率(HillSlope))) 試驗確認 功能性FLIPR試驗係經a 7 nAChR協同劑尼古丁 (nicotine)、赛提新（Cytisine)、DMPP、依匹巴定 (Epibatidine)、膽驗與乙醯膽驗確認。得濃度-反應曲線，在 濃度範圍0.001至30 Μ間。所得EC50值列於表2中，協同劑 之排名與已公開資料相同（Quik et al., 1997，Mol. Pharmacol” 51，499-506) ° 此試驗進一步以特異性ot 7 nAChR拮抗劑MLA (甲基 牛扁亭（lycaconitine))檢驗，其濃度範圍為1 μΜ至0.01 ηΜ，伴有競爭尼古丁(nicotine)濃度10 μΜ。IC5G值計算為 1.31±0·43 nM，於九次獨立試驗中。 313 201004941 建立功能性FLIPR試驗，用於選擇性測試 功能性FLIPR試驗係建立，以測試化合物對於alphal (肌肉）與alpha3 (神經節）nACh受體，以及結構相，_HT3 受體之選擇性。為了決定alphal受體於橫紋肌肉瘤衍生TE 671細胞株中原始表現之活性，係使用細胞膜電位敏感染料 試驗，其中alpha3之選擇性係以鈣離子監測試驗測定，使用 原始SH-SY5Y細胞株。為了測試對於5_HT3受體之選擇性， 係建構表現人類5-HT3A受體之HEK 293重組細胞株，並使 用鈣離子監測FLIPR試驗。 化合物之篩選 化合物係使用功能性FLIPR初級篩選試驗測試，使用 表現有alpha7 nACh之穩定重組GH4C1細胞株。辨識出之 化合物係進一步經濃度-反應曲線確認。範例卜416化合物 之藥效，係經功能性FLIPR篩選試驗測量，觀測範圍為1〇 nM至10 μΜ，主要藥效顯示區間為10〇1^至5 μΜ。 化合物亦顯示出對於alphal nAChR、alpha3 nAChR與 5HT3受體具選擇性。 儘管我們已描述了多個本發明實施例，明顯可見我們 的基本範例可經變化，以提供其他利用本發明化合物與方 法之實施例。因此，應瞭解到本發明範疇係經後附申請專 利範圍所定義，而非特定實施例，其僅用於示範用。 【圖式簡單說明】 第1圖··氫氣酸鹽類之各種結晶形式之X-光繞射圖。 第2圖：氫氣酸鹽類之各種結晶形式之DSC掃瞄圖。 314 201004941 第3圖：氫氯酸鹽類之各種結晶形式之TGA圖。 第4圖：單-HC1鹽類之DVS圖（DVS測試後無形式改變）。 第5圖：氫氯酸鹽類（晶形II)之DVS(DVS測試後無形式 改變）。 第6圖：氫氯酸鹽類（晶形III)之DVS(得自預篩選之資 料）。 第7圖：氫氯酸鹽類（晶形V)之DVS。 第8圖：pH值與HC1當量對於HC1鹽類形成之影響。 第9圖：pH值與HC1當量對於HC1鹽類形成之影響。 第10圖：由較高鹽類轉換為單-HC1晶形I，259 mg之二 -HC1鹽類係於室溫下攪拌於4倍體積之丙酮+0.5體積之乙 醇ASDQ中。所得之漿液可提供pH〜2。為了增加pH值，係 加入0.02 mL之30% NaOH，其可增加pH值至5-5.5。該漿液 攪拌至隔日，轉換為單-HC1。可獲得173 mg之單HC1。 第11圖：單-HC1轉換為形式II，藉由降低pH值(攪拌至 隔曰）。 第12圖：5-(4-乙醯基-1,4-二雜氮環庚烷-1-基)-N-(5-(4-甲氧基苯基)-1Η-吼唑-3-基）戊醯胺氫氣酸鹽類，形式I之 DSC掃猫圖。 第13圖：5-(4-乙醯基-1，4-二雜氮環庚烷-1-基)-N-(5-(4-甲氧基苯基)-1Η-吼唑-3-基）戊醯胺氫氣酸鹽類，形式I之 TGA熱重圖。 第14圖：5-(4-乙醯基-1,4-二雜氮環庚烷-1-基)-N-(5-(4-甲氧基苯基)-1Η-吡唑-3-基)戊醯胺氫氯酸鹽類，形式I之X- 315 201004941 光繞射圖樣。 第15圖：5-(4-乙醯基-1,4-二雜氮環庚烷-1-基)-N-(5-(4-曱氧基苯基)-1Η-"比唑-3-基）戊醯胺氫氣酸鹽類，形式I之 DVS等溫分析。 第16圖：5-(4-乙醯基-1，4-二雜氮環庚烷-1-基)-N-(5-(4-曱氧基苯基)-1Η-吼唑-3-基）戊醯胺氫氯酸鹽類，形式II之 DSC掃猫圖。 第17圖：5-(4-乙醯基-1,4-二雜氮環庚烷-1-基)-N-(5-(4-曱氧基苯基)-1Η-吡唑-3-基）戊醯胺氫氯酸鹽類，形式II之 TGA熱重圖。 第18圖：5-(4-乙醯基-1,4-二雜氮環庚烷-1-基)-N- (5-(4-甲氧基苯基)-1Η-吡唑-3-基）戊醯胺氫氯酸鹽類，形式II之X- 光繞射圖樣。 第19圖：5-(4-乙醯基-1,4-二雜氮環庚烷-1-基)-N-(5-(4-甲氧基苯基)-1Η-。比唑-3-基）戊醯胺氫氣酸鹽類，形式II之 DVS等溫分析。 【主要元件符號說明】 (無） 316

Claims (1)

  1. 201004941 七、申請專利範圍：
    或其藥學上可接受之鹽類，其中： 環A為一 4至7-元飽和環； Τ’為一直Cm烯鏈或分支cN6烯鏈； X為鹵素或氫；以及
    環B為一5-6元單環雜芳環，其具有1-3個雜原子，該等雜 原子係獨立地選自於氮、氧或硫，或一 8-10元雙環雜 芳環’具有1-3個雜原子獨立地選自於氮、氧或硫，其 中該環B係選擇性地經_素；羥基；側氧基；酼基、 氰基；硝基；胺基；線狀、分支或環狀(C1-C6)烷基、 鹵化炫*基、二齒化炫•基、三鹵化烧基、二-或三_化炫 氧基、烷氧基，或烷基羰基；（C3-C6)環烷基-(C1-C6) 烷氧基；（C3-C6)環烷基-(C1-C6)烷基；線狀、分支或 環狀(C1-C6)烷基羰基胺基；單-或二-，線狀、分支或 環狀(C1-C6)烷基胺基羰基；胺基曱醯基；線狀、分支 或環狀(C1-C6)烷基磺醯基胺基；線狀、分支或環狀 (C1-C6)烷基磺醯基；單-或二，線狀、分支或環狀 (C1-C6)炫*基胺確醢基；或線狀、分支或環狀(C1-C6) 烷氧基-(C1-C6)烷基取代。 2，如申請專利範圍第1項之化合物，其中環Α為一5-6元飽 317 201004941 和環。 3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中環A為哌啶基。 4. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中環a為吡咯烷基。 5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中環b為一6-元單環 雜芳環，具有一或二個氮。 6. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中環B為吡啶基。 7. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中環B為吡啶基，選 擇性地經齒素或(C1-C6)烷基、二鹵化烷基或烷氧基取代。 8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中環B為一8-10元雙 環雜芳環’具有一或二個氮。 9·如申請專利範圍第8項之化合物，其中環B為一 10-元雙 環雜芳環，具有一個氮。 10.如申請專利範圍第9項之化合物，其中環B為喹啉基。 · 11·如申請專利範圍第1項之化合物，其中X為鹵素。 12·如申請專利範圍第11項之化合物，其中X為氟。 13. 如申請專利範圍第i項之化合物，其中X為氫。 14. 如申請專利範圍第丨項之化合物，其中Τ，為c：2 5烯基鏈。 . 15·如申請專利範圍第14項之化合物，其中T，係選自於由 -CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-c(ch3)2ch2ch2-、 -CH2CH(CH3)CH2-，以及-CH2C(CH3)2CH2-組成之族群。 16.如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為式 II-a、II-b、II-c、II-d、II_e、II-f、II_g、ΙΙ-h、ΙΙ-j 或 .
    318 201004941
    H-a II-b
    H-j Il-k 其中RX係選自於由鹵素；羥基；髄基；氰基；硝基；胺 基；直鏈、分支或環狀(C1-C6)烷基、ii化烷基、二鹵 化烷基、三齒化烷基、二或三函化烷氧基，以及烷氧基 組成之族群。 17·如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物係選自 319 201004941 於由
    II-3 Π-4
    ΙΙ-9 ΙΙ-10
    320 201004941 11-13 ΙΙ-14
    11-21
    11-22
    11-23
    321 201004941 1125 II-26
    ΙΙ-37 1138
    322 201004941
    11-39 11-40
    11-45 11-46
    11-49 ΙΙ-50 323 201004941
    11-53 11-54
    11-55 II-56
    II-61 324 201004941
    325 201004941
    326 201004941
    327 201004941
    328 201004941
    19. 一種醫藥組成物，包含： 一醫療有效劑量之如申請專利範圍第1至18項任一 項化合物；以及 至少一醫藥學上可接受之載體或賦形劑。 20. 如申請專利範圍第19項之醫藥組成物，該組成物係配製 為口服傳遞。 21. —種方法，包含下列步驟： 將一醫藥組成物投藥於一患有或可能患有一或多 種精神疾病、涉及膽鹼系統(cholinergic system)功能失 常之神經退化疾病，或記憶或認知受損病症之個體，其 包含： 一醫療有效劑量之如申請專利範圍第1至18項任一 項化合物；以及 至少一藥學上可接受之載體或賦形劑。 22. —種用於增進或穩定個體認知功能之方法，包含以一醫 329 201004941 藥組成物投藥於該個體，其包含： 一醫療有效劑量之如申請專利範圍第1至18項任一 項之化合物；以及 至少一藥學上可接受之載體或賦形劑。 23. —種方法，包含下列步驟： 以一醫藥組成物投藥於一患有或可能患有一或多 種中枢神經系統(CNS)疾病或病症之個體，其包含：
    一醫療有效劑量之如申請專利範圍第1至18項任一 項之化合物；以及 至少一藥學上可接受之載體或賦形劑。 24.如申請專利範圍第23項之方法，其中該疾病或病症係選 自於由精神病、焦慮、老人失智症、憂鬱症、癲癇、強 迫症、偏頭痛、認知病症、睡眠病症、進食病症 '厭食 症' 暴食症、飲食疾患、恐慌發作、由於停止藥物濫用
    引起之病症、精神分裂症、腸胃道病症、激燥性結腸透 §己憶病症、阿茲海默症（八121^丨111打，8(1丨祀扔约、帕金癖 症（Parkinson，s disease)、漢 丁頓氏舞蹈症（h_够 Ch0㈣、精神分、㈣力以軸症、特徵 生長文損之神經退化疾病，以及疼顧成之族群。 330
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