TW201002670A - Process for preparing substituted biphenylanilides - Google Patents

Description

201002670 t、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明有關一種製備式I之經取代聯苯基醯胺苯之方法

其中取代基定義如下：

Het 為選自下列之雜環殘基

其中「#」表示殘基之經取代位置； X 為氫、氟或氯； R 為Ci-C^-鹵烧基， R2 為氮基、石肖基、鹵素、Ci_C6_烧基、Ci_C6-細基、Ci_C6_ 炔基、CVC6-烷氡基、CVCV鹵烷基、（cvc6-烷基）羰 基或苯基； η 為1、2或3,其中當η為2或3時，R2基亦可為不同， 其包括在鹼及選自下列組群之鈀觸媒存在下：a)以鈀 於零氧化態之鈀一三芳膦或一三烷膦錯合物、b)在三 芳膦或三烷膦作為錯合配位基存在下之鈀鹽、或c)在 三芳膦或三烷膦存在下視需要塗敷於撐體之金屬性 !巴， 在溶劑中使式II之化合物 201002670

(π) 其中Hal為鹵素，X及Het如上述定義， 與根據式III之二苯硼酸反應

?H

其中R2及η如上述定義， 其中所用之三芳膦或三烷膦可經取代。 【先前技術】

Tetrahedron Lett. 32，第 2277 頁（1991)陳述使用二氣化 [1，4-雙（聯苯基膦）-丁烷]鈀（II)觸媒的苯硼酸與氯苯之間的 偶合反應進行產率僅為28%。 EP-A 0 888 261揭示在鈀觸媒及鹼存在下，藉由使氣確 基笨與苯硼酸反應而製備硝基聯苯類之方法。在此方法中， 非常高觸媒濃度是必要的。 WO 2006/092429 及 WO 2007/138089 各關於在鈀觸媒 存在下藉由使經取代二苯硼酸與二鹵素芳基化合物偶合而 製備經取代聯苯類之方法。 【發明内容】 所以本發明目的為提供一種經濟可實行的方法，其可執 仃於工業級之位置選擇地製備經取代聯苯基醯胺苯，其以減 少鈀觸媒濃度進行。 因此’已發現於最初定義之方法。 根據WO 2007/138089如流程圖1所述，二苯棚酸（hi) 5 201002670 係於作為溶劑之四氬《夫喃中藉由使視需要經 (V)與硼酸三烷酯（較佳為硼酸三曱酯）反應庐 " Ά 流程圖1 〜又于。 ΓΑ

Mg/THF 〇V)

MgCI

(V)

玩吞，罕父住马甲基。 為基要素係以所用的經取代氯概 所述，酸三錢。如EP-AW中 此方、土·田里硼酉夂二烷酯給予苯硼酸增加。 I "皆段中反應溫度為20至啊，較佳為4〇至5〇 各個案中雜㈣T _取代基，在

Het 為選白 ^自下列之雜環殘基

Ϊ及丨丨

CI R1 R2 ' #」表示殘基之經取代位署· 為三氟甲基或二氟曱基，更佳為 為顧其 又1土馬一齓甲基； 土、石肖基、氟、氣、漠、曱基 基、烯内基、炔丙基、甲氧彳基、丙基 笨基，.〒乳基、乙軋基、三氟曱 更佳為氟、氣、甲基或甲氧基，最佳為氣達 201002670 η 為1或2，較佳為2。 隨後均相催化之Suzuki聯芳基交叉偶合係根據流程圖 2進行。 流程圖2

1. NaOH水溶液 2. Pd前驅物/配位基 較佳為自式（III)二苯硼酸起始，其中R2及η如上述定 義。 進一步較佳起始材料為二苯硼酸（III)，其中η為1或 2，特別為2。特佳為二苯硼酸（III)，其係於3-與4-位置或 僅於4-位置被取代。 非常特佳為二(2,3-二氟苯基)硼酸、二(3,4-二氟苯基)硼 酸、二(2,3-二氯苯基)硼酸及特別為二(3,4-二氯苯基)硼酸與 (4-氯笨基)硼酸作為起始化合物（III)。 較佳自下列化合物（II)起始： Ν-(2-氯-4-氟苯基)-3-(二氟曱基)-1-曱基-1Η-η比唑-4-碳醯胺、 N-(2-溴-4-氟苯基)-3-(二氟甲基)-1-曱基-1H-吡唑-4-碳醯胺、 N-(2-氣-4-氟苯基)-3-(三氟曱基)-1-曱基-1H-吡唑-4-碳醯胺、 N-(2-溴-4-氟苯基)-3-(三氟曱基)-1-甲基-1H-吡唑-4-碳醯胺、 N-(2-氯-6-氟苯基)-3-(二氟曱基)-1-曱基-1H-吼唑-4-碳醯胺、 N-(2 ->臭-6 -氣苯基)-3-(二亂曱基)-1 -甲基-1Η-Π比〇坐-4-碳酿胺、 Ν-(2-氣-6-氟苯基)-3-(三氟曱基)-1-曱基-1Η-吡唑-4-碳醯胺、 臭-6-氣苯基)-3-(二亂曱基)-1 -甲基-1Η-ϋ比0坐-4-石炭酿胺、 201002670 N(2氯本基)_3'(—氟曱基)-1-曱基-lH-n比。坐_4_石炭酸胺、N-(2· 溴笨基）3-(一氟曱基)甲基碳酸胺、N_(2_氯苯 基）-3-(三氟曱基）小曱基_1H_〇比唑_4_碳醯胺、N_(2_溴苯 基)_3_(三氟曱基)七曱基_1Η_〇比唑冰碳醯胺、氣善(2_氣苯 基）吡啶-3-碳醯胺、2_氯_Ν_(2_溴苯基）吡啶碳醯胺，特佳 為Ν (2-氣-4-氟苯基)_3_(二氟曱基)_ι_曱基_旧/比峻-4-碳酿 胺、N-(2-溴-4-氟苯基)_3_(二氟曱基)+曱基-lH-吡唑_4_碳醯 月女2-氟-N-(2-氯笨基）n比咬_3_碳酿胺及2-氯漠苯基) 吡啶-3-碳醯胺。 根據式（II)化合物可如wo 〇3/〇7〇7〇5所述製備。如下 列反應式闡明，使用例如丨_曱基_3_(三氟曱基）_1Η-σ比嗤-4-罗厌基氣化物與2-溴-4-氟苯胺作為起始妯料及鹼：

以一本叾朋酸（III)(二苯棚酸當量）為基礎，化合物（ΪΙ)係 正常以等莫耳之量使用，較佳高至2〇百分率過量’特別疋 尚至50百分率過量。所用的驗可為有機驗，例如三級胺類。 較佳使用例如三乙胺或二曱基環己胺。所用的鹼較佳為鹼金 屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物、鹼金屬碳酸鹽、鹼土金屬 碳酸鹽、驗金屬石炭酸氫鹽、驗金屬乙酸鹽、驗土金屬乙酸鹽、 鹼金屬烷氧化物及鹼土金屬烷氧化物，呈混合物及特別為個 別者。特佳的鹼為鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物、鹼 金屬碳酸鹽、鹼土金屬碳酸鹽及鹼金屬碳酸氫鹽。尤其佳的 8 201002670 鹼為鹼金屬氫氧化物，如氫氧化鈉及氫氧化鉀，及亦鹼金屬 碳酸鹽與驗金屬碳酸氫鹽，如碳酸裡、碳酸鈉及碳酸鉀。以 一苯硼酸（III)之量為基礎’鹼較佳以分率1〇〇至500m〇1%(更 佳為150至400m〇l%)被用於根據本發明方法中。適合的鈀 觸媒為以鈀於零氧化態之鈀配位基錯合物、在錯合配位基存 在下之把鹽、或在錯合配位基存在下視需要塗敷於撐體之金 屬性鈀。適合的錯合配位基為未荷電配位基（uncharged ligand)如三芳膦及三烷膦，其可視需要被取代於芳基環上， 如二本膦（TPP)、二_1_金剛烧基-正丁膦、三_第三_丁膦（τ^βρ) 或2-(二環己基膦基)聯苯。 再者，文獻亦已敘述來自其他結構種類之進一步特別活 性錯合配位基，包含氯化-1，3-雙(2,6-二異丙基苯基)_4,5_H2_ 米口A (參看例如 G. A. Grasa 荨人，〇rgan〇metaiiics 2002，21， 2866)及亞磷酸叁(2,4-二第三-丁基苯基）酯（參看Α· Zapf等 人，Chem. Eur. J. 2000，6，1830)。 錯合配位基之反應性可藉由添加四級銨鹽如溴化四正 丁銨（TBAB)予以增進（參看例如D. Zim等人，Tetrahedr〇n Lett. 2000，41，8199)。若需要，鈀錯合物之水溶性可藉由 各種取代基改善，如項酸或磺酸鹽基、綾酸或羧酸鹽基、膦 酸、鱗或膦酸鹽基、全烷基銨、羥基及聚醚基。在以鈀於零 氧化態之鈀配位基錯合物中，較佳使用肆（三苯基膦)鈀及額 外地肆[二（鄰-曱本基)膦]i巴。在錯合配位基存在下使用之在巴 鹽中，把係以一正氧化恕正常存在。較佳使用氯化把、乙酸 鈀、乙醯丙酮鈀（Pd(acac)2)或氣化雙乙腈鈀。特佳為使用雙 9 201002670 乙酿丙g同把（Pd(acac)2)。 一般而言’ 1至60(較佳為1至25)當量的前述錯合配 位基（特別是三苯膦）係與1當量鈀鹽結合。 在本發明最佳的具體實施例中，雙乙醯丙酮鈀與三-第 三-丁膦係以等莫耳之量使用。 ΕΡ-Α 0 888 261敘述每當量鈀觸媒使用2至6當量的三 苯膦。使用高配位基過量一般於文獻中被視為不利，因為此 預期會導致催化活性錯合物之不活化作用（參見例如j.

Hassan 等人，Chem. Rev. 2002，102，1359)。所以令人驚許 地此高三苯膦用量與低觸媒用量結合導致本發明方法總產 率增加，因而改善經濟可行性。金屬性I巴較佳以粉狀形式或 於撐體材料上被使用，例如以鈀於活性碳上、鈀於銘氧上、 在巴於奴自文鎖上、飽於硫酸鎖上、把於碳酸舞上、铭砍酸把如 微晶高嶺石、鈀於Si〇2上及鈀於碳酸鈣上之形式，在各個 情形中以鈀含量為0.5至12重量％。除鈀及撐體材料以外， 此等觸媒可包括進一步摻雜劑，例如錯。 菖使用視需要塗敷於撐體之金屬性|巴時，特佳亦使用前 述錯合配位基，特別是使用在三笨膦作為錯合配位基存在下 1活性碳上之鈀，其中三苯膦中的苯基較佳被總計丨至3個 石尹、酸鹽基取代。根據本發明方法中，鈀觸媒係以低分率〇 至l.Omol%使用’較佳為〇〇〇5至〇5m〇1%或〇〇1至 〇.5mol% ’特別是〇 〇〇5至〇 〇5m〇1%，以化合物⑻之 基礎。 低用量鈀鹽與高用量錯合配位基之結合較先前技藝方 201002670 法構成此方法的顯著成本優勢。 根據本發明方法可在由水相及固相（亦即觸媒）組成之 二相系統中進行。在彼個案中，水相除水以外，亦可包括水 溶性有機溶劑。 根據本發明方法適合的有機溶劑為醚類如二曱氧基乙 烷、二乙二醇二曱醚、四氫呋喃、二°号烷及第三丁基曱醚， 烴類如正己烷、正庚烷、環己烷、苯、曱苯及二曱苯，醇類 如曱醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、乙二醇、1-丁醇、2-丁醇 及第三丁醇，酮類如丙酮、乙基曱基酮及異丁基曱基酮，醯 胺類如二曱基曱醯胺、二曱基乙醯胺及N-甲基吡咯啶酮，在 各個情形中為個別或呈混合物。 較佳溶劑為醚類如二曱氧基乙烷、四氫呋喃及二呤烷， 烴類如環己烷、曱苯及二曱苯，醇類如乙醇、1-丙醇、2-丙 醇、1-丁醇及第三丁醇，在各個情形中為個別或呈混合物。 在根據本發明方法的特佳的變化中，使用水、一種或多種水 不溶性及一種或多種水溶性溶劑，例如水與二烧之混合 物、或水與四氫吱喃之混合物、或水、二噚烧與乙醇之混合 物、或水、四氫吱喃與曱醇之混合物、或水、甲苯與四氫口夫 喃之混合物，較佳為水與四氫σ夫喃之混合物、或水、四氫口夫 喃與曱醇之混合物。 溶劑總量每莫耳化合物（Π)正常為3000至500g，較佳 為 2000 至 700g。 適當地，藉由將化合物（II)、二苯硼酸（III)、鹼及催化 量的妃觸媒添加於水及一種或多種惰性有機溶劑之混合 201002670 物，在溫度50°C至120°C攪拌，較佳為70°C至1KTC，更佳 為90°C至l〇〇°C，為期1至50小時，較佳為2至24小時， 進行方法。 視所用之溶劑及溫度而定，設立壓力為1巴至6巴，較 佳為1巴至4巴。較佳為在水及四氫咬喃中進行反應。反應 可在適合於該方法之慣常裝置中進行。反應完成時，例如藉 由過濾移除所得為固體之鈀觸媒，從溶劑或溶劑群釋放粗產 物。在產物為非完全水溶性的情況下，水溶性把觸媒或錯合 配位基係於分離水相中自粗產物完全移除。隨後，進一步純 化可藉由本技術領域中具有通常知識者已知且適當於特別 產物之方法達到，例如藉由再結晶、蒸餾、昇華、區域熔融、 炼融結晶或層析。 在本發明進一步較佳具體實施例中，反應係於甲苯中或 水與甲苯之混合物中如1/1混合物（水/曱苯）進行。反應完 成時，產物與觸媒可藉由相分離予以分離。 藉由根據本發明方法，有可能製備例如：2-氯-N-(4’-氯 聯苯-2-基）吡啶-3-碳醯胺、N-(3’，4’-二氯聯苯-2-基)-3-(二氟 曱基)-1-曱基-1H-吡唑-4-碳醯胺、N-(3’,4’-二氯-5-氟聯苯-2-基)-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-碳醯胺、3-(三氟曱基)-1-甲基-1H-吡唑-4-碳醯胺、N-(3’,4’-二氯-5-氟聯苯-2-基)-3-(三 氟甲基)-1-甲基-1H-吼唾-4-石炭醯胺。

根據本發明方法提供化合物I呈非常好純度達到非常高 定量產率。藉由根據本發明方法所獲得之經取代聯苯類適合 作為殺菌作物保護活性成分用之前驅物（參見WO 12 201002670 03/070705)。 【實施方式】 實例1 :合成雙(3,4-二氯苯基)硼酸 在乾燥燒瓶中添加三溴；5朋烧（tribrom〇b〇rane)於 DCM(13ml’ 13mmol’ 1M)。使此溶液冷卻致_62°C，將溴（3,4- 二氯苯基)鎂（50ml，25mmo卜0.51V[於THF)逐滴添加至冷溶 液。使反應混合物溫熱至室溫並攪拌隔夜。在真空内移除溶 劑，使殘渣溶解於DCM並藉由緩慢添加1NHC1予以水解。 將有機層分離並以鹽水洗滌，且在真空内移除溶劑。所得的 油藉由使用25%乙酸乙酯作為溶析液之二氧化矽凝膠層析 術予以純化，其提供標題化合物為固體（3.34g，10.4mmol， 80°/。產率）。 實例2 :合成N-(3’，4’-二氯-5-氟聯苯·2-基)-3-(二氟曱基 曱基-1H-吡唑-4-碳醯胺（DMI 3-5) 0.5L雙套管反應器中裝填有178g二(3,4-二氯苯基)硼酸 (0.2mol)於THF/曱苯混合物（2/3 w/w)之溶液及13g水。添 加10%氫氧化納水溶液（32g)以調整pH至7.4。添加Ν-(2-溴-4-氟苯基)-1-曱基-3-(二氟曱基比唑-4-碳醯胺（56g， 0.2mol)，接著使反應混合物去氧並力口熱至75至8(TC。在此 溫度裝填溶於1/1水及甲苯混合物之〇.06g(0.2mmol)乙醯丙 酮鈀及0.06g(0.2mmol)四氟硼酸三-第三丁基鱗的混合物。 將pH調整至8.0至8.5並藉由添加w/w氫氧化鈉溶液 (消耗98g)維持於此範圍。反應結束後’使反應混合物冷卻 至20°C，分離掉水相（195g)。有機層（l9〇g)含有22% 13 201002670 w/w(HPLC)N-(3’,4’-二氯-5-氟聯苯-2-基)-3-(二氟甲基)-1-曱 基-1H-吨唑-4-碳醯胺（50%產率）。 【圖式簡单說明】 【主要元件符號說明】 無 14

Claims (1)

1. 201002670, 七、申請專利範圍： 1. 一種製備式I之經取代聯苯基醯胺苯之方法

   Het為選自下列之雜環殘基

   其中「#」表示該殘基之經取代位置； X 為氫、氟或氣； R 為C!-C6_鹵烧基， R2 為氰基、硝基、鹵素、CrC6-烷基、CVCV烯基、Q-CV 炔基、CrC6-烷氧基、Q-C6-鹵烷基、（CVCV烷基）羰 基或苯基； R3 為Q-Cr烷基、Q-Cr烯基、CrQ-炔基； η 為卜2或3,其中當η為2或3時，R2基亦可為不同， 其包括在鹼及選自下列組群之鈀觸媒存在下： a) 以鈀於零氧化態之鈀一三芳膦或一三烷膦錯合物、 b) 在三芳膦或三烷膦作為錯合配位基存在下之鈀鹽、或 c) 在三芳膦或三烷膦存在下視需要塗敷於撐體之金屬性 I巴， 在溶劑中使式II之化合物

   Hal (II) 15 201002670 其中Hal為鹵素，χ及Het如上述定義 與根據式(III)之二苯爛酸反應 (Λ- (III) 其中R2及η如上述定義， 其中所用之三芳膦或三烷膦可經取代。 2·根據申請專利範圍第丨項之方法，其中所用之化合物（π) 係選自由N-(2-氯-4-氟苯基)-3-(二氟甲基)-^甲基_1H_吡唑 碳醯胺、N_(2-溴_4_氟苯基)_3_(二氟甲基)4-甲基_ih-吡 唑碳醯胺、2-氯-N-(2-氯苯基)吡啶_3_碳醯胺及 漠苯基)吡啶_3_碳醯胺所組成的組群。 3. 根據申料職圍第u 2項之方法，其中該起始化合物 (III)為在3-與4-位置被取代之二笨硼酸。 4. 根據中請專利範圍第i或2項之方法，其中使用在3 _與* _ 位置帶有氟或氣之二苯删酸（III)。 5·==言青專利範圍第i或2項之方法，其中該起始化合物 UII)為二(3,4-二氣苯基)硼酸。 6. =:請專利範圍第i至5項之方法’其中所用根 專利乾圍第1項之!巴觸媒a)為肆(三苯基腾) ；_ _ 丁基膦）鈀。 -弟二 7. ==圍第1至5項之方法，其中使用根據申請 寻利幸巳圍弟1項之鈀觸媒b)。 τ月 8. 根據申請專利範圍第i至5項之 專利範圍第！項之纪觸媒c)為在三笨麟存在下 16 201002670 上之金屬性鈀，其中該三苯膦之苯基被總計1至3個磺酸 鹽基取代。 9. 根據申請專利範圍第7項之方法，其中所用鈀觸媒b)之鹽 為氯化鈀、乙酸鈀、雙乙醯丙酮鈀（Pd(acac)2)或氯化雙乙 腈把。 10. 根據申請專利範圍第7項之方法，其中使用鈀觸媒b)係 以每當量纪鹽使用6至60當量三苯膦。 11. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中以化合物（II)之量 為基礎使用0.001至l.Omol%鈀觸媒。 12. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中該反應係於溫度 50至120°C進行。 13. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中該反應係於水與有 機溶劑之混合物中進行。 14. 根據申請專利範圍第13項之方法，其中所用有機溶劑為 謎。 15. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中該反應係於1至6 巴壓力下進行。 16. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中化合物（II)為N-(2-氯-4-氟苯基)-3-(二氟甲基)-1-曱基4H-吡唑-4-碳醯胺及化 合物（III)為二(3,4-二氯苯基)硼酸。 17. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中化合物（II)為N-(2-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1-曱基-1H-吡唑-4-碳醯胺及化合物 (III)為二(3,4-二氣苯基)爛酸。 18. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中化合物（II)為2- 17 201002670 氯-N-(2-溴苯基）吼啶-3-碳醯胺及化合物（III)為（4-氯苯基) 硼酸。 201002670 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 益 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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