DE102019005561A1 - Löslicher katalysator in form von tabletten - Google Patents

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Claus Brinkmann
Sandra Erika Bernhardt
Andreas Ruppert
Ralf Tullius
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Abstract

Die Erfindung betrifft Tabletten enthaltend Verbindungen des Palladiums, Rhodiums oder Rutheniums für das präzise Dosieren von homogenen Katalysatoren in chemischen Reaktionen. Die Tabletten enthalten mindestens ein Saccharid, optional Hilfsstoffe oder weitere Katalysatorkomponenten. Die Erfindung betrifft auch homogen katalysierte chemische Verfahren unter Verwendung der katalysatorhaltigen Tabletten.

Description

  • Die Erfindung betrifft Tabletten enthaltend Verbindungen des Palladiums, Rhodiums oder Rutheniums für das präzise Dosieren von homogenen Katalysatoren in chemischen Reaktionen. Die Tabletten enthalten optional Hilfsstoffe oder weitere Katalysatorkomponenten. Die Erfindung betrifft auch homogen katalysierte chemische Verfahren unter Verwendung der katalysatorhaltigen Tabletten.
  • Homogene Metall(Pd-)Katalysatoren werden für eine Vielzahl von chemischen Synthesen, insbesondere Kreuzkupplungsreaktionen wie die Suzuki- Miyaura-Reaktion, die Heck- oder Stille-Kupplung sowie die Buchwald-Hartwig-Kupplung zur Synthese von Arylaminen, verwendet und sind auch großtechnisch von großer Bedeutung.
  • So haben sich homogene Metall(Pd-)Katalysatoren nicht nur in speziellen Anwendungen etabliert sondern sie sind auch in der Herstellung großvolumiger Produkte im Bereich Spezialchemikalien und Pharmaprodukte eine feste Größe, so z.B. in der Herstellung von Flüssigkristallen sowie von Antibiotika und Fungiziden. Dabei ist man bestrebt möglichst wenig Katalysator zu verwenden, da die beteiligten Edelmetallverbindungen in der Regel sehr teure Reagenzien sind.
  • Typische homogene Katalysatorsysteme bestehen aus einem Übergangsmetallkomplex und optional zusätzlichen Liganden. Diese können vergemeinschaftet in Komplexen vorliegen oder werden durch eine geeignete Kombination aus sogenanntem prä-Katalysator und den benötigten Liganden geformt.
  • In einer typischen metallkatalysierten Synthese wird einer der Kupplungspartner in einem organischen Lösungsmittel, ggfs. mit geeigneten Hilfsstoffen, unter Schutzgas vorgelegt und der Katalysator/das Katalysatorsystem als Pulver eingetragen. Anschließend wird der zweite Kupplungspartner zugegeben und die Reaktion gestartet. Zu den bekannten Kupplungen gehören die Negishi Kreuzkupplung, Suzuki Kreuzkupplung, Stille Kreuzkupplung, Heck Kreuzkupplung, Sonogashira Kreuzkupplung und Buchwald-Hartwig Kreuzkupplung (siehe auch Negishi, E., Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis; John Wiley & Sons: New York, NY, 2002; Tsuji, J., Palladium Reagents and Catalysts: New Perspectives for the 21st Century; John Wiley & Sons: Chichester, West Sussex, England, 2004; Kürti, L. and Czakö, B. Strategie Applications of Named Reactions in Organic Synthesis; Elsevier Academic Press: Burlington, MA, 2005; Li, J. J. Named Reactions for Homologations; John Wiley & Sons: Hoboken, NJ, 2009). Eine weitere nützliche katalytische Reaktion ist die homogene Hydrierung mit Wilkinson-Katalysator basierend auf Rhodium. Homogene Rutheniumkatalysatoren sind bekannt für die olefinische Metathese. Für alle diese übergangsmetallkatalysierten Reaktionen und Weitere stellt die vorliegende Erfindung eine Vereinfachung bereit.
  • Für einige großtechnischen Produkte wurde mittlerweile die Katalysatormenge soweit reduziert, so dass es teils schwierig ist kleine Mengen effektiv in große Anlagen, z.B. große Rührkessel zu dosieren. Es besteht das Problem, dass Milligramm- oder Gramm-Mengen des Katalysators in Reaktoren mit mehreren tausend Liter Volumen dosiert werden müssen. Bei der Dosierung von Stäuben oder Pulvern kann der komplette Eintrag in die Reaktionslösung nicht immer gewährleistet werden, da sich Stäube oder Pulver im Dosiergefäß, Dosiereinrichtungen, an Rührwellen, an der oberen Reaktorwand oder anderen Reaktoroberflächen anhaften. Sie stehen dann der eigentlichen Reaktion nicht zur Verfügung. In vielen Fällen resultiert daraus ein verminderter Umsatz, längere Reaktionszeiten und somit der Verlust von Produkt und es resultieren höhere Kosten.
  • Einige Katalysatoren sind beispielsweise als toxisch oder als CMR-Stoffe klassifiziert, und sie sind daher mit einem Grenzwert oder Staubgrenzwert versehen. Bei Eintrag von Pulvern in große Produktionsanlagen/Reaktoren entstehen gesundheitsschädliche Stäube. Ausführende Mitarbeiter müssen in der Regel Schutzkleidung und Atemmasken tragen, um sich vor Risiken zu schützen. Spezielle Schutzkleidung und Atemmasken sind oft teuer und führen neben dem z.T. aufwendigen An- und Ablegen auch zu einer erhöhten körperlichen Belastung der Mitarbeiter während ihrer Tätigkeit. Des Weiteren müssen beim Eintragen von Stäuben teilweise die Arbeitsbereiche für andere Personen gesperrt werden, was einen erhöhten Aufwand nach sich zieht.
  • Einige Katalysatorsysteme bestehen aus einem Metall-Präkatalysator und einem Liganden. Oft werden dann beide Komponenten in nur geringen Mengen, aber in einem bestimmten Mengenverhältnis verwendet. Hier müssen nun beide Komponenten effektiv in den Reaktor eingetragen werden, wobei sich die vorangehend genannten Probleme ergeben.
  • Viele homogene Metall(Pd-)Katalysatoren sind auch mit Blick auf ihre Stabilität sehr empfindlich. So sind eine Vielzahl luft- und feuchtigkeitsempfindlich. Da die Katalysatoren in der Regel für jede Reaktion einzeln mengengerecht vorabgewogen werden müssen, ist hier mit einer Verschlechterung der Qualität zu rechnen, was entweder zu einer erhöhten Einsatzmenge oder zu einer schlechteren Reaktion führt.
  • In der Literatur sind nur wenige Beispiele für besonders stabile Katalysatoren oder vorgeformte Katalysatortabletten (Tabletten, Pellets, Granulate, Kompaktate und andere Arten von Formgebung) bekannt.
  • In der WO 2012/093271 wird der Katalysator Tris [tris(3,5-bis(trifluoromethyl) phenyl)phosphine]palladium(0) beschrieben, der als hervorstechende Eigenschaft eine hohe Stabilität gegenüber Luft und Feuchtigkeit besitzt und so vorteilhaft in verschiedenen Kreuzkupplungsreaktionen wie die Suzuki- Miyaura-Reaktion oder die Buchwald-Hartwig-Kupplung eingesetzt werden kann. Der Einsatz des Katalysators wird jedoch in Pulverform beschrieben.
  • In der Publikation „Superstable Palladium(0) Complex as an Air- and Thermostable Catalyst for Suzuki Coupling Reactions“ Eur. J. Org. Chem. 2015, 60-66 wird der oben genannte Katalysator Tris [tris(3,5-bis(trifluoromethyl) phenyl)phosphine]palladium(0) und seine Anwendung bei Suzuki Reaktionen nochmal genauer beschrieben. Der Hauptaugenmerk dieser Publikation ist jedoch das Katalysatorsystem an sich und dessen Stabilität unter verschiedenen Bedingungen, die sogar die Verpressung als Tablette unter Zusatz von Kaliumcarbonat erlaubt. Die Verwendung von Kaliumcarbonat ist aufgrund seiner hygroskopischen Eigenschaften nicht für andere Katalysatoren geeignet. Zudem wird nur ein Massenanteil des Katalysators von 2,5% pro Tablette beschrieben.
  • In der WO2006/000227 wird die Immobilisierung von Katalysatoren auf anorganischen Trägern beschrieben. Dort wird auch auf die einfache Dosierbarkeit dieser Formulierung hingewiesen. Der Katalysator muss zunächst auf den Träger aufgebracht werden, der Träger verbleibt unverändert als harte Tablette am Ende der Reaktion. Solche Systeme sind jedoch für den großtechnischen Einsatz nicht geeignet, da der verbleibenden Träger aufwendig abgetrennt werden muss oder nicht kompatibel zu gängigen Werkstoffen ist. Auch besteht die Gefahr der Verblockung von Ventilen und Leitungen. Auch die Herstellung der belegten Träger ist unwirtschaftlich, da in der Regel luft- und temperaturempfindliche Lösungen des Katalysatorsystems involviert sind.
  • In T. Li et al., Chem. Asian J. 2017, 12, 190-193 werden Tabletten aus PTFE-Mikropulver, Sprengmittel (engl. „disintegrant“) und Pd-Katalysator beschrieben. Die Tabletten bestehen demnach zu 5-20 Gew.-% aus einem polymeren Bindemittel, das als Verunreinigung in Feinchemikalien für die Elektronikindustrie und die GMP-konforme Produktion unerwünscht ist.
  • E. Lindner at al., Journal of Molecular Catalysis A: Chemical (2000), 157, 97-109, beschreibt immobilisierte Pd-Komplexe auf Polysiloxanen. Die eingesetzten Katalysatoren sind nicht mehr homogen in Lösung.
  • In einigen Druckschriften wie US 3755192 , DE1667239 A und US1680807 werden Katalysatortabletten beschreiben, die für die heterogene Katalyse bestimmt sind. Diese Tabletten sind daher in dem verwendeten Medium unlöslich. Der Katalysator haftet auf dem Träger.
  • L. Ondi et al., Org. Process Res. Dev., 2016, 20, 1709-1716 offenbart Molybden-Katalysatoren für die olefinischie Metathese, die als Paraffin-Tabletten formuliert sind. Sie sind dadurch so luftstabil, dass sie ohne Schutzgas zugegeben werden können.
  • Die Verwendung von Polymeren und Paraffin sind jedoch in vielen Einsatzgebieten als Hilfsstoffe unerwünscht. Eine Aufgabe der Erfindung ist es, solche Nebenprodukte zu vermeiden.
  • Es wurde gefunden, das vorgeformte Katalysatortabletten sich einfach in typische großtechnisch relevante Anlagen wie z.B. Rührkessel eintragen lassen und darin auflösen. Damit werden auch bei Verwendung kleiner Katalysatormengen stets gleichbleibende Ergebnisse erzielt. Die Erfindung erlaubt also den in Reduktion der Katalysatormenge enthaltenen Vorteil im großtechnischen Maßstab zu realisieren.
  • Gegenstand der Erfindung ist eine Tablette enthaltend
    5 Gew.% oder mehr einer Übergangsmetallverbindung
    oder
    5 Gew.% oder mehr einer Mischung aus einer Übergangsmetallverbindung und eines Phosphinliganden,
    wobei das Metall ausgewählt ist aus Palladium, Rhodium oder Ruthenium, bezogen auf 100 Gew.% Tablettengewicht,
    und einen Stoff ausgewählt aus
    Sacchariden, Oligosacchariden oder Polysacchariden.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Set zur Durchführung einer Übergangsmetallkatalyse bestehend aus
    • - einer oder mehreren erfindungsgemäßen Tabletten wie vor- und nachstehend beschrieben, und
    • - einer Information über die Stoffmenge an Übergangsmetall pro Tablette oder pro Verpackungseinheit.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Tablette bei dem eine Mischung enthaltend
    5 Gew.% oder mehr einer Übergangsmetallverbindung
    oder
    5 Gew.% oder mehr einer Mischung aus einer Übergangsmetallverbindung und eines Phosphinliganden,
    wobei das Metall ausgewählt ist aus Palladium, Rhodium oder Ruthenium, und einen Stoff ausgewählt aus Sacchariden, Oligosacchariden oder Polysacchariden
    einer Tablettierungspresse zugeführt wird und zu einzelnen Tabletten verpresst wird.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Durchführung einer katalytischen Reaktion in einem fluiden Reaktionsmedium mit einem homogenen Übergangmetallkatalysator, dadurch gekennzeichnet, dass der Übergangsmetallkatalysator dem Verfahren in Form von einer oder mehreren erfindungsgemäßen vor- und nachstehend beschriebenen Tabletten zugeführt wird.
  • Es wurde herausgefunden, dass Katalysatoren und Katalysatorvorstufen in Reinform zu Katalysatortabletten geformt werden können. Die Festigkeit der Tabletten wird durch die Zugabe von 1 bis 95 Gew.-% eines Saccharids deutlich verbessert. In einigen Fällen wurde entdeckt, dass sich der Tablettierungsprozess durch Zugabe von Schmiermittel (z.B. Parteck® LUB MST) oder Zusatzstoffen (z.B. Bindemittel und/oder Fließregulierungsmittel) noch verbessern lässt. Insbesondere die externe Zugabe von Schmiermittel im Herstellungsprozess ist vorteilhaft, da die fertige Tablette nur einen kleinen Anteil dieser Stoffe aufweist.
  • Es wurde gefunden, dass solche vorgeformten Katalysatoren nicht stauben, da die Tabletten über eine ausreichende Festigkeit verfügen und damit auch zur sicheren Dosierung vor allem für gefährliche Substanzen geeignet sind. Weiterhin wurde überraschenderweise gefunden, dass solche Tabletten eine längere Haltbarkeit haben als der Katalysator in Pulverform. Weiterhin lassen sie sich überraschend auch in großvolumigen Reaktoren problemlos einbringen und ihre Inhaltsstoffe in kurzer Zeit homogen verteilen. Die Tabletten zersetzen sich in allen üblichen Lösemitteln. Gegenüber bekannten Tabletten enthalten sie keine Polymere. Die Inhaltsstoffe der offenbarten Tabletten sind in der Regel GMP-qualifizierte Substanzen.
  • Sollen Katalysatorsysteme bestehend aus einem Metall-Präkatalysator und einem Liganden zudosiert werden, lassen sich diese Systeme als Katalysator plus Ligand gemeinsam als Tablette verpressen. Alternativ können prä-Katalysator und Ligand getrennt gepresst und einfach dosiert werden.
  • Große Mengen der vorgeformten Katalysatoren und Katalysatorsysteme können bequem hergestellt und gelagert werden. Der Artikel kann einfach verpackt und transportiert werden. Für hochsensible Verbindungen können so maßgeschneiderte Packungen und Packungsgrößen bereitgestellt werden, die ein vereinfachtes Handling und weniger Verluste ermöglichen. Weiterhin zeigen Katalysatoren in Tablettenform eine höhere Haltbarkeit als der Katalysator in Pulverform aufgrund der geringeren Oberfläche. Solche vorgeformten Katalysatoren stauben nicht und sind damit auch zur sicheren Dosierung auch gefährlicher Substanzen geeignet. In Bezug auf Arbeitsschutz, insbesondere bei niedrigen Arbeitsplatz- und Staubbelastungsgrenzwerten ist die Herstellung von Metall(Pd-)-Katalysator in vorgeformte Tabletten (Tabletten, Pellets, Granulate, Kompaktate und andere Arten von Formgebung) an einem dedizierten Herstellungsort wesentlich effizienter und kostengünstiger zu gewährleisten als alle betroffenen Anlagen und Reaktoren in der Produktion entsprechend auszurüsten. Zudem wird der Aufwand für das Personal in Bezug auf Schutzkleidung etc. deutlich reduziert.
  • Für die Tablettierung des Tablettenmaterials können die aus der Pharmazie bekannten Tablettenpressen und Verfahren verwendet werden. Entsprechende Vorrichtungen zum Vorbereiten und Verpressen der Ausgangsstoffe sind kommerziell erhältlich und dem Fachmann vertraut.
  • Das Tablettenmaterial kann als Granulat oder in Pulverform eingesetzt werden. Bevorzugt wird direkt ein pulverförmiges Material verpresst, wobei das Material gegebenenfalls durch einen geringen Zusatz von Fließregulierungsmittel (Fließmittel) so weit konditioniert wird, dass es den Anforderungen der Tablettierungsvorrichtung an die Fließfähigkeit des Pulvers genügt. Die meisten gängigen molekularen Metallkatalysatoren und Präkatalysatoren sind pulverförmig und für das Verfahren geeignet, wenn sie mit einem vorangehend genannten Saccharid formuliert werden.
  • Für den Fall, dass das Tablettenmaterial aus einem Stoffgemisch besteht, das zur mechanischen Auftrennung neigt, ist eine vorangehende Granulierung vorteilhaft. Die Herstellung und Verwendung von Granulaten erlaubt eine gleichmäßige Verteilung des Metallkatalysators auf jede Tablette. Die vorangehende Granulierung unter Verwendung eines Bindemittels kann auch bei niedrigschmelzenden, öligen oder sonst wie nicht fließfähigen Bestandteilen des Materials von Vorteil sein.
  • Das Verfahren zur Herstellung der Tabletten wird bevorzugt so durchgeführt, dass die einzelne Tablette eine vordefinierte Menge an Metallkatalysator aufweist. Die Tabletten eines Sets zur Durchführung einer Übergangsmetallkatalyse besitzen demnach eine konstante definierte Menge an Katalysator, so dass eine mengengenaue Dosierung mit einer oder mehreren Tabletten durch Abzählen derselben leicht möglich ist. Alternativ werden die Tabletten abgewogen unter Berücksichtigung des bekannten Gehalts an Zusatzstoffen. Eine typische Tablette gemäß der Erfindung umfasst 0,050 bis 3 g an Tablettenmaterial, bevorzugt 0,2 bis 2 g. Die Tablettenform ergibt sich aus den zwei konkaven Stempeln die sich in einem Zylinder gegenüberstehen und das rieselfähige Material zur festen Tablette komprimieren. Abweichungen von den klassischen kreisförmigen Umrissen der Tabletten sind bekannt (z.B. oval, eckig, ggf mit Prägung durch Kerben und Zeichen, gerundete Kanten) und hier umfasst. Die Tablette besitzt eine typische Abmessung im Durchmesser von 3 bis 20 mm, bevorzugt 5 bis 15 mm. Die maximale Dicke variiert typischerweise von 2 bis 8 mm. Sie hat eine typische Masse von 0,5 bis 1 g. Je nach Verhältnis von Substrat zu Katalysator (%- bis zu ppm-Bereich) können mit ca. 1 bis 50 Tabletten chemische Batchreaktionen vom Labormaßstab bis zum Produktionsmaßstab durchgeführt werden.
  • Die hierin offenbarten Tabletten umfassen Tabletten, Pellets, Granulate, Kompaktate und andere Arten von Formgebung. Bevorzugt ist die zylindrische Tablettenform, die mit einfachen Presswerkzeugen erstellt wird, und ein relativ konstantes Gewicht der einzelnen Tabletten in der Herstellung ermöglicht. Die Form der Tabletten ist vorzugsweise an den umlaufenden Kanten facettiert oder abgerundet. Es wurde gefunden, dass sich eine Exposition durch Staub von Katalysator beim Gebrauch der Tabletten relativ gering ist. Jedoch kann es beim Abbruch der Kanten dennoch zu einer ungewollten Staubentwicklung kommen. Dies wird weitgehend vermieden, indem rechtwinklige Kanten abgeschrägt sind. Ein entsprechend geformter Pressstempel mit konkaver Abschrägung des Randes erzeugt die gewünschte facettierte oder abgerundete Tablettenform.
  • Die beteiligte Übergangsmetallverbindung ist vorzugsweise ein Übergangsmetallkomplex. Übergangsmetallkomplexe im Sinne der vorliegenden Erfindung beinhalten wenigsten ein Metallzentrum aus der Gruppe der Übergangsmetalle und einen oder mehrere koordinierte Liganden. Liganden sind in der Regel negative Ionen oder elektrisch neutrale Moleküle, die um das Metallzentrum gruppiert sind. Bevorzugt sind Übergangsmetallkomplexe basierend auf Metallen ausgewählt aus Palladium, Rhodium oder Ruthenium, besonders bevorzugt Palladium und Rhodium und insbesondere Palladium. Die Übergangmetallkomplexe werden als homogene Katalysatoren oder deren Vorstufen eingesetzt. Deshalb sind es in wenigstens einem Lösungsmittel (z.B Tetrahdrofuran, Toluol, Wasser) lösliche Verbindungen.
  • Übergangsmetallverbindungen im Sinne der vorliegenden Erfindung beinhalten die oben genannten Übergangmetallkomplexe und Übergangmetallsalze.
  • Bevorzugte Palladiumkomplexe sind
  • Bis(dibenzylideneaceton)palladium(0), Tris(dibenzylideneaceton)-dipalladium(0), Bis(triphenylphosphin)palladium(ll) dichlorid, Bis(tri-o-tolylphosphin)palladium(II) dichlorid, trans-Bis(acetato)bis[o-(di-o-tolylphosphino)benzyl]dipalladium(II), Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0), Allylpalladium(II)chlorid Dimer, (2-Butenyl)chloropalladium Dimer, (2-Methylallyl)palladium(II) chlorid Dimer, [1,1'-Bis-(diphenylphosphino)ferrocen]dichloropalladium(II), [1,1'-Bis(di-tert-butylphosphino)ferrocen]dichloropalladium(II), (1,3-Bis(diphenylphosphino)propan)palladium(II)chlorid, (2,2'-Bipyridine)dichloropalladium(II), (Bicyclo[2.2.1]hepta-2,5-diene)-dichloropalladium(II), Bis(tri-o-tolylphosphino)palladium(II)dichlorid, Bis(tricyclohexylphosphino)palladium(II)dichlorid und (Ethylenediamin)palladium(II)chlorid, sowie Pd-Komplexe mit bekannten und kommerziell verfügbaren Liganden mit Eigennamen wie PEPPSI™ IPent/IPr/SIPr, XPhos, BrettPhos, Amphos oder RuPhos (vgl. Schema 1).
    Figure DE102019005561A1_0001
  • Palladiumverbindungen, die nicht unter die Übergangsmetallkomplexe fallen sind Pd(II)-Acetat, -Chlorid, -Bromid und -Trifluoroacetat.
  • Bevorzugte Rhodiumverbindungen sind Wilkinson-Katalysator (Chlorotris(triphenylphosphin)rhodium(I), Chloro(1,5-cyclooctadien)-rhodium(I) Dimer, Rhodium(III) acetylacetonat und Rhodium(III) chlorid.
  • Bevorzugte Rutheniumverbindungen sind Grubbs-Katalysator™ 1. und 2. Generation, Hoveyda-Grubbs-Katalysator 1. und 2. Generation und Ru(III)chlorid.
    Figure DE102019005561A1_0002
  • Bevorzugt werden 10 Gew.-% oder mehr, besonders bevorzugt 20 Gew.-% oder mehr and Übergangsmetallverbindung oder eine Mischung aus einer Übergangsmetallverbindung und eines Phosphinliganden eingesetzt.
  • Die Zusammensetzung der erfindungsgemäßen, im Verfahren eingesetzten Tablette umfasst optional Zusatzstoffe ausgewählt aus Bindemittel, Liganden, Füllstoff, Schmiermittel, Formentrennmittel, Basen und Fließregulierungsmittel (Fließmittel). Die Tabletten enthalten bevorzugt 0,1 bis 80 % an Stoffen ausgewählt aus Bindemittel, Liganden, Füllstoff, Schmiermittel, Formentrennmittel, Basen und Fließregulierungsmittel.
  • Bindemittel werden zur Erhöhung der mechanischen Stabilität der Tablette und zum Zweck der einfachen Verarbeitung der Inhaltsstoffe eingesetzt. Als Bindemittel werden im Zusammenhang mit der vorliegenden Offenbarung vorzugsweise solche Stoffe bezeichnet, die dafür in der pharmazeutischen Technologie bekannt sind, also Tablettenbindemittel. In der vorliegenden Erfindung werden bevorzugt als Bindemittel ein oder mehrere Saccharide eingesetzt. Für die Erreichung einer bestimmten Metallkonzentration in der Tablettenzusammensetzung können sie auch als Füllstoff herangezogen werden. Bevorzugt werden Trockenbindemittel eingesetzt, damit die feste Phase der Komplexe nicht verändert wird. Einige Bindemittel für die Tablettenherstellung sind aus der pharmazeutischen Technologie bekannt. Für den Einsatz zusammen mit Katalysatoren sind solche vorzuziehen, welche die katalytische Reaktion und Abtrennung des Produktes nicht stören.
  • Die erfindungsgemäßen Tabletten umfassen als Bindemittel Saccharide, inklusive Monosacchariden, Oligosacchariden und Polysacchariden und ihren jeweiligen Derivaten (z. B. Carboxymethylcellulose, Zuckeralkohole, etc.). Die erfindungsgemäß verwendeten Saccharide umfassen die Stoffklasse der Zucker, Zuckeralkohole, und Derivate der Zucker und Zuckeralkohole, die durch Funktionalisierung der OH-Gruppen resultieren. Als Bindemittel sind dabei nicht hygroskopische Hilfsstoffe bevorzugt. Bevorzugt sind z.B. Mannitol (z.B. Parteck® M200), Sorbitol (z.B. Parteck® SI), Glucitol, Croscarmellose-Natrium (z.B. Parteck® CCS), Carboxymethylcellulose, mikrokristalline Cellulose, Maltodextrin, Cyclodextrin, Stärke und andere typische Bindemittel basierend auf Sacchariden. So sind die Tabletten mit einem Massenanteil des Bindemittels bis zu 80% in großen Mengen industriell herstellbar und für großtechnische Anwendungen einsetzbar.
  • Weitere erfindungsgemäß verwendete Saccharide sind ausgewählt aus Hexosen (Mannose, Glucose, Galactose, Fructose, etc.) und Pentosen (Ribose), entsprechender Zuckeralkohole (durch Reduktion der Aldehydgruppe oder der Carbonylfunktion) sowie technisch verfügbarer Derivate. Erfindungsgemäß verwendete Saccharide sind ebenfalls ausgewählt aus Oligosacchariden (2-10 Zuckereinheiten, z. B. Di-, Tri-, Tetra-, Pentasaccharide usw., die sowohl linear (unverzweigt) als auch verzweigt sein können, Cyclodextrine) und Polysacchariden, die durch glycosidische Verbindung von mehreren Monosacchariden und deren Derivaten aufgebaut sind. Bevorzugte Polysaccharide sind Carboxymethylcellulose, Carboxymethylcellulose-Natrium (Carmellose), Croscarmellose-Natrium (quervernetzte Carboxymethylcellulose-Natriumsalz), mikrokristalline Cellulose und Stärke. Im Rahmen dieser Offenbarung wird für die vorangehenden Verbindungen aus der Gruppe Saccharid, Oligosaccharid und Polysaccharid auch der Überbegriff „Saccharid“ oder „Saccharide“ verwendet. Die erfindungsgemäßen Tablettenformulierungen zeichnen sich durch gute Komprimierbarkeit ab, verbunden mit einer ausreichenden Härte und Abriebfestigkeit der entstehenden Tabletten.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthält eine Tablette 1 bis 95 Gew.% Saccharid, Oligosaccharid oder Polysaccharid, mehr bevorzugt 1 bis 80 Gew.-%, bevorzugt 10 Gew.% oder mehr, besonders bevorzugt 25 Gew.-% oder mehr und ganz besonders bevorzugt 50 Gew.- % oder mehr.
  • Geeignete Bindemittel umfassen weiterhin Calciumhydrogenphosphat, Polyvinylpolypyrrolidon, Polyvinylalkohol und Polyglycole. Geeignete Bindemittel für die Granulierung sind Carboxymethylcellulose, Stärke (bevorzugt Maisstärke), Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hypromellose, Polyvinylalkohol, Alginate und Polyvinylpyrrolidon.
  • Der Gehalt an Bindemittel kann in weitem Bereich variieren, da es die Tablettenherstellung in der Regel positiv beeinflusst.
  • In einer Ausführungsform der Erfindung ist der Gehalt an Bindemittel minimiert, so dass wenig Nebenprodukt in die Reaktion eingetragen wird. Bevorzugt ist hierin ein Gehalt an Bindemittel von 60 Gew.% oder weniger, besonders bevorzugt von 30 Gew.% oder weniger und ganz besonders bevorzugt von 20 Gew.% oder weniger. Für eine höhere Härte sind 1 Gew.% Bindemittel oder mehr bevorzugt, mehr bevorzugt 5 Gew.% oder mehr und besonders bevorzugt 10 Gew.% oder mehr Bindemittel.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist der Gehalt an Bindemittel nicht minimiert, so dass der Gehalt bis zu 95 Gew.% variiert. Die erfindungsgemäß offenbarten Bindemittel aus der Klasse der Saccharide werden in chemischen Synthesen unter Übergangsmetallkatalyse sehr gut toleriert und lassen sich in der Regel leicht vom Produkt abtrennen. Dadurch ist es möglich, praktisch alle festen Übergangsmetall-Katalysatoren zu erfindungsgemäßen KatalysatorTabletten zu formen. Praktische Limitierungen ergeben sich gegebenenfalls durch die geringe Luftstabilität einiger bekannter Übergangsmetallkomplexe, da die Tablettenherstellung unter Inertgas sehr aufwändig ist. Bevorzugt enthalten die erfindungsgemäßen Tabletten 40 bis 95 Gew.-% eines oder mehrerer Saccharide, Oligosaccharide und Polysaccharide, besonders bevorzugt 50 bis 93 Gew.-%.
  • Besonders bevorzugt sind Kombinationen von 2, 3 oder mehr Bindemitteln. Tabletten von hoher Qualität mit lassen sich mit einem Anteil von mikrokristalliner Cellulose (MC) in Kombination mit Mannit (MA) oder Sorbitol erreichen. Das Verhältnis MC/MA beträgt dabei bevorzugt 1 bis 4, besonders bevorzugt 1,5 bis 3. Gleiches gilt für Sorbitol im Austausch von Mannit.
  • Weiterhin bevorzugt ist eine Formulierung mit einem Anteil an Croscarmellose-Salz, insbesondere Croscarmellose-Natriumsalz (Handelsname Parteck® CCS). Der Anteil dieser Substanz ist bevorzugt 3 bis 50 Gew.%, bevorzugt 5 bis 25 Gew.-%. Besonders bevorzugt enthält eine erfindungsgemäße Tablette mikrokristalline Cellulose, eine Substanz ausgewählt aus Mannit und Sorbit, und einen Anteil Croscarmellose-Natriumsalz, bevorzugt in einem Gewichtsverhältnis von ca. 4:2:1.
  • Als Schmiermittel werden im Zusammenhang mit der vorliegenden Offenbarung Stoffe bezeichnet, die als Schmiermittel für die Tablettenherstellung in der pharmazeutischen Technologie bekannt sind und für die Unterstützung der Tablettenpressung geeignet sind. Schmiermittel werden zur Verminderung der Reibung und des Anhaftens im Tablettenpresswerkzeug eingesetzt. Geeignete Schmiermittel sind in der Regel Seifen oder Wachse, z.B. Natriumstearylfumarat (PRUV®, JRS Pharma), Magnesiumstearat, Calciumstearat, Natriumdodecylsulfat oder andere kommerzielle Produkte. Weitere Schmiermittel sind Stearinsäure, Talkum, Triglyceride, Adipinsäure, Fumarsäure oder Macrogol (PEG). Die Tablettenzusammensetzung enthält gegebenenfalls bevorzugt 0,1 bis 2,5 Gew.% an Schmiermittel, besonders bevorzugt 0,5 bis 2 Gew.%. Bevorzugt wird das Schmiermittel extern in das Presswerkzeug zugeführt. Dadurch kann die Verwendung von Zusatzstoff in der Tablettenzusammensetzung vermieden werden und der Anteil an Schmiermittel am Tablettengewicht verringert sich erheblich.
  • Als Formentrennmittel werden im Zusammenhang mit der vorliegenden Offenbarung Stoffe bezeichnet, die das Anhaften der Tablette an der Oberfläche des Presswerkzeugs, insbesondere an den Stempeln vermindern. Das Formentrennmittel kann extern zugeführt werden oder ist in der Tablettenzusammensetzung enthalten. Vorzugsweise wird das Formentrennmittel extern zugeführt. Beispielsweise wird Magnesiumstearat verwendet.
  • Schmiermittel und Formentrennmittel können extern zugeführt werden oder sind in der Tablettenzusammensetzung enthalten. Bei der externen Zuführung wird das Mittel in einem vorangehenden Arbeitsschritt, der jeweils einen oder mehreren Pressvorgängen vorangeht, auf das Presswerkzeug der Tablettierungspresse aufgetragen. Das Auftragen erfolgt beispielsweise manuell (Pinsel) oder durch Sprühen oder Einblasen mit einem kurzen Luftstoß. Bevorzugte Tabletten weisen daher nur an der Oberfläche ein Schmiermittel oder Formtrennmittel auf. Dadurch unterscheiden sie sich von z.B. PTFE-haltigen Tabletten, bei denen der Füllstoff PTFE gleichzeitig als Schmiermittel und Formtrennmittel dient.
  • Als Fließmittel werden im Zusammenhang mit der vorliegenden Offenbarung Stoffe bezeichnet, die zu einer pulverförmigen, fließfähigen Mischung beitragen. Sie erleichtern somit das Befüllen der Pressvorrichtung und führen zu einer gleichmäßigen Beladung. Tabletten von gleichmäßiger Masse und Festigkeit sind dadurch erreichbar. Als bevorzugtes Fließmittel wird Siliziumdioxid (SiO2) verwendet, insbesondere hochdisperses SiO2 (z. B Aerosil® 200, Evonik). In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die Zusammensetzung gegebenenfalls 0,5 % oder mehr, bevorzugt 1 % oder mehr Fließmittel.
  • In der vorliegenden Anmeldung, bedeutet, wenn nicht ausdrücklich anders angegeben, die Pluralform eines Begriffs sowohl die Singularform als auch die Pluralform, und umgekehrt. Weitere Kombinationen der Ausführungsformen und Varianten der Erfindung gemäß der Beschreibung ergeben sich auch aus den angefügten Ansprüchen oder aus Kombinationen von mehreren dieser Ansprüche.
  • Beispiele
  • Folgende Abkürzungen werden verwendet:
    • dba Dibenzylideneaceton
    • Pd(dba)2 Bis(dibenzylideneaceton)palladium(0)
    • PPh3 Triphenylphosphin
    • BrettPhos Pd G3 [(2-Di-cyclohexylphosphino-3,6-dimethoxy-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl)-2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium(II)-methansulfonat
    • tBuBrettPhos Pd G3 tert-BuBrettPhos-Pd-G3, [(2-Di-tert-butylphosphino-3,6-dimethoxy-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl)-2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium(II)-methansulfonat
    • RuPhos Pd G2 Chloro(2-dicyclohexylphosphino-2',6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium(lI)
    • RuPhos Pd G3 (2-Dicyclohexylphosphino-2',6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium(II)-methansulfonat
    • Sphos Pd G2 Chloro(2-dicyclohexylphosphino-2',6'-dimethoxy-1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium(II)
    • Sphos Pd G3 (2-Dicyclohexylphosphino-2',6'-dimethoxybiphenyl) [2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium(II)-methansulfonat
    • Xphos Pd G2 Chloro(2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium(II)
    • Xphos Pd G3 (2-Dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium(II)-methansulfonat
    • tBuXPhos Pd G3 [(2-Di-tert-butylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl)-2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)] palladium(II)-methansulfonat
    • XantPhos Pd G2 Chloro[(4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthen)-2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium(II)
    • XantPhos Pd G3 [(4,5-Bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene)-2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium(II)-methansulfonat
  • Folgende Hilfsstoffe werden verwendet:
    • Mikrokristalline Cellulose (VIVAPUR® Type 102)
    • Mannit (Parteck® M200)
    • Croscarmellose Natriumsalz (Parteck® CCS)
    • Sorbitol (Parteck® S1150)
    • Polyethylenglycol M = 3600-4400 (PEG 4000)
    • Magnesiumstearat (Parteck® LUB MST)
    • Hochdisperses SiO2 (Aerosil® 200)
  • Zusammensetzungen zur Tablettierung:
  • Tablettenmischung 1)
    Komponente Gew.%
    Bis(dibenzylideneaceton)palladium(0) 17,5
    Trisorthotolylphosphin (Ligand) 52,5
    VIVAPUR® Type 102 20
    Parteck® CCS 10
    Tablettenmischung 2)
    Komponente Gew.%
    Palladium(di-Amphos)dichlorid 25 %
    VIVAPUR® Type 102 42,5 %
    Parteck® M200 21,5 %
    Parteck® CCS 11 %
    Tablettenmischung 3)
    Komponente Gew.%
    Bis(dibenzylideneaceton)palladium(0) 50
    VIVAPUR® Type 102 48
    Parteck® CCS 2
    Tablettenmischung 4)
    Komponente Gew.%
    Pd(II)chlorid 25
    VIVAPUR® Type 102 42,5
    Parteck® M200 21,5
    Parteck® CCS 11
    Tablettenmischung 5)
    Komponente Gew.%
    Pd(II)acetat 25
    VIVAPUR® Type 102 42,5
    Parteck® M200 21,5
    Parteck® CCS 11
    Tablettenmischung 6)
    Komponente Gew.%
    Pd(ll)acetat 50
    Parteck® SI150 50
    Tablettenmischung 7)
    Komponente Gew.%
    Bis(dibenzylideneaceton)palladium(0) 17,5
    Trisorthotolylphosphin 52,5
    Parteck® M200 20
    Parteck® CCS 10
    Tablettenmischung 8)
    Komponente Gew.%
    Bis(dibenzylideneaceton)palladium(0) 25
    Trisorthotolylphosphin 75
    Tablettenmischung 9)
    Komponente Gew.%
    Bis(dibenzylideneaceton)palladium(0) 20
    Trisorthotolylphosphin 60
    Parteck® M200 20
    Tablettenmischung 10)
    Komponente Gew.%
    Bis(dibenzylideneaceton)palladium(0) 20
    Trisorthotolylphosphin 60
    Parteck® SI150 20
    Tablettenmischung 11)
    Komponente Gew.%
    Pd(PPh3)4 50
    Parteck® M200 50
    Tablettenmischung 12)
    Komponente Gew.%
    Pd(PPh3)4 50
    Parteck® SI150 50
    Tablettenmischung 13)
    Komponente Gew.%
    (PPh3)2PdCl2 50
    Parteck® M200 50
    Tablettenmischung 14)
    Komponente Gew.%
    (PPh3)2PdCl2 50
    Parteck® SI150 50
    Tablettenmischung 15)
    Komponente Gew.%
    Palladium(di-Amphos)dichlorid 50 %
    VIVAPUR® Type 102 48%
    Parteck® CCS 2%
    Tablettenmischung 16)
    Komponente Gew.%
    Rh(PPh3)3Cl 50
    Parteck® SI150 50
    Tablettenmischung 17)
    Komponente Gew.%
    Grubbs™-Ru-Katalysator 2. Generation 50
    Parteck® SI150 50
  • Die folgenden Mischungen bestehen aus einer Basisformulierung A wie folgt, zu der 5 bis 50 Gew.-% einer Übergangsmetallverbindung zugemischt werden. Basisformulierung A
    Komponente Gew.%
    VIVAPUR® Type 102 56,7%
    Parteck® M200 28,7%
    Parteck® CCS 14,6%
  • Die folgenden Tablettenmischungen werden mit der Basisformulierung A und dem angegebenen Anteil des Übergangsmetallkatalysators erstellt:
    Tablettenmischung Nr. Übergangsmetallkatalysator Anteil (Gew.-%)
    18) BrettPhos Pd G3 18.1%
    19) tBuBrettPhos Pd G3 17.1%
    20) RuPhos Pd G2 15.5%
    21) RuPhos Pd G3 16.7%
    22) Sphos Pd G2 14.4%
    23) Sphos Pd G3 15.6%
    24) Xphos Pd G2 15.7%
    25) Xphos Pd G3 16.9%
    26) tBuXPhos Pd G3 15.9%
    27) XantPhos Pd G2 14.6%
    28) XantPhos Pd G3 19.0%
  • Allgemeine Durchführung zur Herstellung der Mischungen:
    • Für 300 g Ansatzgröße werden die feinpulvrigen Komponenten in einem 2 I Schraubglas vereinigt und 5 min auf einem Turbula-Mischer (Willy A. Bachofen AG, Schweiz) homogenisiert (47 U/min).
  • Allgemeine Durchführung zur Tablettierung:
    • Für Tabletten von 1,00 g wird eine Matrize mit zwei gegenüberliegenden Stempeln mit einem Durchmesser von 15 mm verwendet. Der Stempelrand ist konkav abgeschrägt, so dass Tabletten mit einer Facettierung von 45° entstehen. Für Tabletten von 0,250 g wird analog ein Durchmesser von 11 mm verwendet, für 100 mg 7 mm, und für 10 mg 3 mm Durchmesser.
  • Gerätedaten:
    • Gerätebezeichnung: Romaco Kilian Styl‘One Evolution (Kilian Tableting, Köln, Deutschland)
    • Auswertesoftware: AnalisTM Software Version 2.05.8 (Kilian Tableting)
    • Maschinenleistung: 2,5 - 8,8 Tabletten/min
    • Presskraft: 10 - 18 kN
    • Vordruck: Tablettierung ohne Vorpresskraft
    • Füllschuh: Rührkammerfüllschuh (Geschwindigkeit 35 - 55 %)
    • Schmierung: Manuell (Bepinseln der Stempeloberfläche) oder extern (Fette PKB Sprühsystem, Einblasen für 50 - 250 ms) - mit Mg-Stearat (Parteck® LUB MST)
    • Kontrolle Inprozess: Härte, Gewicht, Höhe, Durchmesser.
  • Auswertung der Tabletteneigenschaften:
    • Zur Kontrolle der Tabletten wird ein Gerät zur Ermittlung der Härte, Masse, Durchmesser und der Höhe eingesetzt (Erweka Multicheck 5.1, ERWEKA GmbH, Deutschland).
  • Beispiel 1. Tabletten aus Tablettenmischung 1)
  • Tablettierung nach der allgemeinen Durchführung für Tabletten von 1,07 g mit 15 mm Durchmesser und 5 mm Höhe mit manueller Schmierung.
    Presskraft: 10 kN
  • Ergebnis:
    • Die Gewichtsschwankungen liegen unter 2 %. Die Tabletten haben mit einer durchschnittlichen Härte von ca. 200 N eine ausreichende Festigkeit.
    • Die Tabletten lassen sich an Luft bei 20 °C (~70 % rel. H2O) für mindestens 3 Monate lagern.
  • Beispiel 2. Tabletten aus Tablettenmischung 2)
  • Tablettierung nach der allgemeinen Durchführung für Tabletten von 1,07 g mit 15 mm Durchmesser und 15 mm Höhe mit externer Schmierung durch Einblasen (Parteck® LUB MST).
    Presskraft: 12 kN
  • Ergebnis: ca.7900 Tabletten von intensiv gelber Farbe mit matt-glänzender Oberfläche.
    Die Gewichtsschwankungen liegen unter 1 % relative Standardabweichung (n = 10). Die Tabletten haben mit einer durchschnittlichen Härte von ca. 192 N eine ausreichende Festigkeit.
  • Beispiel 3
  • Aus den Tablettenmischungen 18) - 28) werden je ca. 100 Tabletten mit einem Gewicht von 250 mg, 100 mg und 10 mg gepresst. Die entsprechenden Durchmesser sind 11 mm, 7 mm und 3 mm. Die resultierenden Tabletten haben einen normierten Gehalt an Katalysator von 0,05 mmol, 0,02 mmol beziehungsweise 0,002 mmol.
  • Mit den normierten Tabletten lassen sich mit geringem Aufwand homogenkatalytische Reaktionen mit unterschiedlichen Katalysatormengen ansetzen.
  • Anwendungsbeispiel 1: Dosierung und Lösungsvorgang
  • Eine Tablette aus Beispiel 1 oder 2 wird zu 4 I Toluol in einen Reaktor mit Rührwerk gegeben und bei 50 °C gerührt. Der Einfüllbereich des Reaktors ist sichtbar frei von Rückständen des Katalysators. Nach weniger als 1 min ist der Katalysator in der flüssigen Phase gelöst.
  • Anwendungsbeispiel 2: Durchführung einer katalytischen Reaktion
  • Figure DE102019005561A1_0003
    5 Tabletten aus Beispiel 2 (1,25 g Präkatalysator, 2,2 mmol) werden zusammen mit 1-Brom-4-propylbenzol (150,0 g, 0,75 mol, 1 eq.), 4-Ethoxy-2,3-difluorphenylboronsäure (164,3 g, 0,81 mol, 1,08 eq.) und Triortho-tolylphosphin (7,9 g, 0,026 mol, 0,035 eq.) in 200 ml THF in einem 1 I-Reaktor mit Rührwerk vereinigt. Die Tabletten zerfallen unter Rühren beim Erwärmen des Ansatzes unter Freisetzung des homogenen Katalysators. Dazu wird unter Rückfluss NaOH (141,2 g, 1,13 mol, 1,5 eq.) zudosiert. Nach Ende der Reaktion werden die Phasen getrennt und die organische Phase mit 400 ml Wasser gewaschen. Das Lösemittel wird im Vakuum entfernt (Rohausbeute > 95 %) und der Rückstand über Säulenchromatographie (Eluent: n-Heptan) aufgereinigt. Das gewünschte Produkt wird als weißer Feststoff in hoher Ausbeute erhalten (GC: 99,9% Reinheit).
  • Anwendungsbeispiel 3: Löslichkeit in verschiedenen Lösemitteln
  • Eine Pd(Amphos)2Cl2-Tablette gemäß Beispiel 2 (Tablettenmischung 2, 25% Katalysator) wird jeweils in 49 g Toluol, THF, Aceton oder Ethanol 6% Heptan bei 25°C und bei 50°C gelöst. Der Katalysator geht nach 1-5 min bei 25 °C in Lösung, bei 50 °C nach 1-2 min. Die Löslichkeit der Füllstoffe wird in der folgenden Tabelle wiedergegeben. Tabelle: Löslichkeit der Füllstoffe:
    Lösemittel 25°C 50°C
    Toluol mäßig mäßig bis gut
    THF wenig sehr gut
    Aceton mäßig mäßig bis gut
    Ethanol, 6% Heptan mäßig bis gut gut bis sehr gut
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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  • Zitierte Patentliteratur
    • WO 2012/093271 [0011]
    • WO 2006/000227 [0013]
    • US 3755192 [0016]
    • DE 1667239 A [0016]
    • US 1680807 [0016]
  • Zitierte Nicht-Patentliteratur
    • T. Li et al., Chem. Asian J. 2017, 12, 190-193 [0014]
    • E. Lindner at al., Journal of Molecular Catalysis A: Chemical (2000), 157, 97-109 [0015]
    • L. Ondi et al., Org. Process Res. Dev., 2016, 20, 1709-1716 [0017]

Claims (15)

  1. Tablette enthaltend 5 Gew.% oder mehr eine Übergangsmetallverbindung oder 5 Gew.% oder mehr eine Mischung aus einer Übergangsmetallverbindung und eines Phosphinliganden, wobei das Metall ausgewählt ist aus Palladium, Rhodium oder Ruthenium und einen Stoff ausgewählt aus Sacchariden, Oligosacchariden oder Polysacchariden.
  2. Tablette nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet dass sie einen molekularen Übergangsmetallkomplex enthält.
  3. Tablette nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie 20 Gew.-% oder mehr einer Übergangsmetallverbindung oder 20 Gew.-% oder mehr einer Mischung aus einer Übergangsmetallverbindung und eines Phosphinliganden enthält.
  4. Tablette nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie nur an der Oberfläche ein Schmiermittel oder Formtrennmittel aufweist.
  5. Tablette nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, enthaltend 1 bis 80 % Saccharid, Oligosaccharid oder Polysaccharid.
  6. Tablette nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet dass sie einen phosphorfreien Pd-Übergangsmetallkomplex oder ein Palladiumsalz, bevorzugt den Palladiumkomplex Bis(benzylidenaceton)-Pd(0), Palladium(II)chlorid oder Palladium(II)acetat enthält.
  7. Tablette nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine vordefinierte Menge an Übergangsmetall pro Tablette enthält.
  8. Tablette nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass sie in einer Tablettenblisterverpackung luftdicht verpackt ist.
  9. Tablette nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, wobei die Tablette zusätzlich einen Phosphinliganden enthält, der zusammen mit dem Übergangsmetallkomplex einen homogenen Übergangsmetallkatalysator ausbilden kann, sobald die Tablette in Lösung geht.
  10. Tablette nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie an den umlaufenden Kanten facettiert oder abgerundet ist.
  11. Set zur Durchführung einer Übergangsmetallkatalyse bestehend aus - einer oder mehreren Tabletten nach einem der Ansprüche 1 bis 10, und - einer Information über die Stoffmenge an Übergangsmetall pro Tablette oder pro Verpackungseinheit.
  12. Set zur Durchführung einer Übergangsmetallkatalyse nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, das die eine oder mehreren Tablette in einer luftdichten Verpackung, vorzugweise in einer Tablettenblisterverpackung, vorliegen.
  13. Verfahren zur Herstellung einer Tablette bei dem eine Mischung enthaltend 5 Gew.% oder mehr einer Übergangsmetallverbindung oder 5 Gew.% oder mehr einer Mischung aus einer Übergangsmetallverbindung und eines Phosphinliganden, wobei das Metall ausgewählt ist aus Palladium, Rhodium oder Ruthenium, und einen Stoff ausgewählt aus Saccharid, Oligosaccharid oder Polysaccharid einer Tablettierungspresse zugeführt wird und zu einzelnen Tabletten verpresst wird.
  14. Verfahren zur Herstellung einer Tablette nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass in einem vorangehenden Arbeitsschritt, der jeweils einen oder mehreren Pressvorgängen vorangeht, ein Schmiermittel oder Formtrennmittel auf das Presswerkzeug der Tablettierungspresse aufgetragen wird.
  15. Verfahren zur Durchführung einer katalytischen Reaktion in einem fluiden Reaktionsmedium mit einem homogenen Übergangmetallkatalysator, dadurch gekennzeichnet, dass der Übergangsmetallkatalysator dem Verfahren in Form von einer oder mehreren Tabletten nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zugeführt wird.
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