201000485 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明包括磷酸西他列汀之結晶型、製備該結晶型之方 法及其醫藥組合物。 本申請案主張2009年2月23曰申請之美國臨時專利申請 案第61/154,491號、2008年12月8曰申請之美國臨時專利申 請案第61/201，304號、2008年9月2曰申請之美國臨時專利 申請案第61/190,868號、2008年8月28日申請之美國臨時專 利申請案第61/092J55號、2008年8月21日申請之美國臨時 專利申凊案弟61/090,736號、2008年8月14日申請之美國臨 時專利申請案第61/189,128號及2008年3月25日申請之美國 臨時專利申請案第61/070,866號之權利，該等申請案之内 谷以引用方式全部併入本文中。本申請案亦主張2〇〇8年j 2 月15曰申請之美國臨時專利申請案第61/2〇1,86〇號、2〇〇8 年9月11曰申清之美國臨時專利申請案第61/191,933號、 2008年8月；26日申請之美國臨時專利申請案第61/〇91，759 號、2008年7月30號申請之美國臨時專利申請案第 61/137,489號及2008年7月10曰申請之美國臨時專利申請案 第61/134,598號之權利’該等申請案之内容以引用方式全 部併入本文中。 【先前技術】 西他列汀（（3R)-3-胺基三氟甲基）_1,4 7,8_四氮雜雙 環[4.3.0]壬-6,8-二;)：希_4-基]-4-(2,4,5-三氟苯基）丁 _1_酮）具 有以下化學結構： 139135.doc 201000485
西他列汀
磷酸西他列汀為升糖素樣肽-1代謝調節劑、降血糖劑及 二肽基肽酶IV抑制劑。在美國，西他列汀目前以其呈其單 水合物形式之磷酸鹽、以商品名JANUVIA™市售。 JANUVIA™經表明可改善2型糖尿病患者之血糖控制。 以下PCT公開案描述經由立體選擇性還原法合成西他列 汀：WO 2004/087650、WO 2004/085661 及 WO 2004/ 085378 ° 磷酸西他列汀之若干結晶型係描述於文獻中。WO 2005/ 020920描述結晶型I、II、III及乙醇溶劑合物；WO 2005/ 030127描述結晶型IV ; WO 2005/003 135描述單水合物形式 且WO 2006/033 848描述非晶形。 多態現象（出現不同結晶型）為一些分子及分子錯合物之 特性。單一分子（諸如西他列汀）可產生具有不同晶體結構 及物理特性（如熔點、X-射線繞射圖案、紅外吸收指紋圖 譜及固態NMR光譜）的多種結晶型。一種結晶型可產生不 同於另一種結晶型之熱行為的熱行為。在實驗室中可藉由 諸如毛細管溶點法、熱解重量分析（「TGA」）及差示掃描 熱量測定（「DSC」）等技術來量測熱行為，該等技術已用 於辨別多晶型。 139135.doc 201000485 不同結晶型之物理特性的差異係由大塊固體令之相鄰分 子或錯合物之取向及分子間相互作用造成。因此，多晶型 物為具有相同分子式、但具有不同有利物理特性（與同一 化合物或錯合物之其他結晶型相比）的不同固體。 醫藥化合物之最重要物理特性之一為其在水溶液中之溶 解性，尤其其在患者胃液中之溶解性。舉例而言若經由 2腸道之吸收緩慢，則在患者胃或腸中之條件下不穩定的 藥物通常需要緩慢溶解以使得其不在有害環境下積累。相 同醫藥化合物之不同結晶型或多晶型物據報導可具有不同 水溶性。 醫藥學上有用之化合物之新穎多晶型及溶劑合物之發現 為改良藥品之效能特徵提供新良機。其使可供配方科學工 作者用於設計例如具有靶向釋放曲線或其他所要特徵之藥 物之醫藥劑型的材料清單擴大。因此，需要西他列汀之其 他結晶型。 【發明内容】 本發明提供一種藉由選自由以下各資料組成之群之資料 表徵的磷酸西他列汀結晶：峰值位於4.7、13 5、17 7、 18.3及23.7±〇.2度20的粉末乂11〇圖案；峰值位於約47、 13.5及15.5±0.2度2Θ且至少另外兩個峰值選自下列2Θ的粉 末 XRD圖案.14.0、14.4、18.3、19.2、19.5 及 23·7 土 0.2 度 2Θ ;峰值位於約13.5、19.2及19.5±0.2度2Θ且至少另外兩個 峰值選自下列2Θ的粉末XRD圖案：4.7、14.0、15.1、 15.5、18_3 及 18·7±0·2 度 2Θ ;峰值位於約 13.5、15.5、 139135.doc 201000485 • 19.2、23.7及24.4 土 0.2度2Θ的粉末XRD圖案；及峰值位於約 4.65、13.46、17.63、18.30 及 23.66 土 0.10 度 2Θ 的粉末 xrd 圖案；及其製備方法。 本發明亦提供一種藉由選自由以下各資料組成之群之資 料表徵的磷酸西他列汀之結晶型VI :峰值位於約13.6、 14_3、15.6、16.9 及 19.1 ±0.2 度 2Θ 或峰值位於約 17.9、 2〇_3、24.8、26.3及28.9士〇.2度20的卩又尺〇圖案；信號位於 約 103.0、121.5及 173·2±0_2 ppm處的固態 13C NMR光譜； 及在呈現最低化學位移之信號與另一在100至18〇 ppm之化 學位移範圍内之信號之間具有約〇.〇、丨8.5及70.2±0.1 ppm 之化學位移差的固態13C NMR光譜，其中在1〇〇至18〇 之化學位移區域内呈現最低化學位移的信號通常位於約 103·0±1 ppm處；及其製備方法。 本發明進一步提供製備磷酸西他列汀結晶型π、麟酸西 他列'/丁單水合物及非晶形西他列汀的方法。 、 本發明進一步提供包含上述墙酸西他列汀結晶型的醫藥 — 調配物。此醫藥組合物可另外包含至少一種醫藥學上可接 受之賦形劑。 本發明進一步提供包含藉由本發明之方法所製備之上述 W鷇西他列汀結晶型及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑 的醫藥調配物。 【實施方式】 如本文中所使用，西他列汀基質結晶型I係指藉由選自 由以下各資料組成之群之資料表徵的結晶西他列汀基質： 139135.doc 201000485 具有選自由以下各者組成之群之任何5個峰值的pxrd圖 案：7.4、11.5、16.7、17.7、18.9、24.1、24.5、27.0、 28.5及28.8±0.2度2Θ，其中所選峰值之任何組合包括位於 7·4±0·2度2Θ之峰值；峰值位於約7 4、16 7、17 7、28 $及 28.8±0·2度2Θ的粉末XRD圖案；峰值位於約74、u $、 16.7、17·7及18.9±0.2度2Θ的粉末XRD圖案；峰值位於約 7.4、11.5、16.7 ' 28.5 及 28.8±0.2 度 2Θ 的粉末 xrD 圖案及 峰值位於約7.4、24.1、24.5、27·0及28_8±〇.2度20的粉末 XRD圖案。 如本文中所使用，磷酸西他列汀結晶型π係指藉由峰值 位於約 4·7、9.3、12.3、13.9、15.1、20.5±0.2度2Θ之粉末 XRD圖案表徵的結晶西他列汀基質。 如本文中所使用，磷酸西他列汀單水合物係指藉由峰值 位於約 11.8、13.9、16.0、18.5、19.6、22_5±0.2度 2Θ之粉 末XRD圖案表徵的結晶西他列汀基質。 如本文中所使用，術語「鱗酸西他列丁」與「西他列〉、丁 一氫鱗酸鹽」均可用於描述具有1 ·· 1比率之西他列汀與構 酸鹽的麟酸西他列〉、丁。 如本文中所使用，術語「漿液」係指液體與細粉狀物質 (諸如任何形式之磷酸西他列汀）之稀混合物。通常，溶劑 係以不引起物質完全溶解之量使用。 如本文中所使用，「反溶劑」係指當添加至西他列汀基 質與碌酸之溶液中時或添加至磷酸西他列汀於溶劑中之溶 液中時誘導碟酸西他列汀沈澱的液體。 139135.doc 201000485 係指不利用任何習知技 如本文中所使用，「濕結晶型」 術乾燥的多晶型物。 如本文中所使用，「乾結晶型俜和 办, 」係私利用任何習知技術 乾燥的多晶型物。舉例而言，在高溫 Γ 隹减壓下進行乾
燥。結晶型較佳在約贼至約机下、更佳在約π 55°C之間且最佳在約坑下乾燥。乾㈣佳在_7^ 如小於1個大氣壓，更佳約10毫巴至約1〇〇毫巴更佳約⑺ 毫巴至約25毫巴）進行。乾燥較佳在約8小時至㈣小時、 更佳約10小時至約24小時且最佳約12小時期間内進行。 如本文中所使用，術語「室溫」較佳係指約2〇。〇至約 35T之溫度，更佳約25t至約35。(：之溫度，更佳約25χ：至 約30°C之溫度且最佳約25°C之溫度。 如本文中所使用，術語「隔夜」較佳係指約14小時至約 24小時’更佳約14小時至約20小時且最佳約16小時。 本發明提供一種藉由選自由以下各資料組成之群之資料 表徵的填酸西他列汀結晶：峰值位於4.7、13.5、1 7 7、 18.3及23.7±〇.2度20的粉末又1^)圖案；峰值位於約47、 13_5及15.5±〇.2度2Θ且至少另外2個峰值選自下列2Θ的粉末 XRD 圖案：14.0、14.4、18.3、19.2、19.5 及 23·7±0.2 度 2Θ ;及峰值位於約13_5、19.2及19_5±0_2度2Θ且至少另外2 個峰值選自下列2Θ的粉末XRD圖案：4.7、14.0、15.1、 15.5、18.3 及 18_7±0.2 度 2Θ ;峰值位於約 13.5、15.5、 19.2、23.7及24.4 土 0.2度2Θ的粉末XRD圖案；及峰值位於約 4.65、13.46、17.63、18.30 及 23.66 土 0.10 度 2Θ 的粉末 xrd 139135.doc 201000485 圖案。 在另/實施例中，磷酸西他列汀結晶型係藉由峰值位於 約 4.7、13.5、17.7、18.3 及 23.7土0.2度 2Θ 的粉末 xrd 圖案 來表徵。 在另·一實施例中’構酸西他列、/Γ結晶型係藉由峰值位於 約 13.5、15.5、19.2、23.7及24.4土0_1度29的粉末乂1^圖案 來表徵。 在另一實施例中，構酸西他列汀結晶型進一步藉由峰值 位於 4.7、13.5、17.7、18.3 及 23.7±0.2 度 2Θ 的粉末 xrd 圖 案來表徵。 在另一實施例中，填酸西他列汀結晶型係藉由峰值位於 約 4.65、13.46、17.63、18.30 及 23·66±0·1〇 度 2Θ 的粉末 XRD圖案來表徵。 磷酸西他列汀結晶型亦藉由圖1至圖4、圖6、圖14及圖 15中所示之XRD繞射圖來表徵。 藉由峰值位於4.7、13.5、17.7、18.3 及 23.7±0.2 度 2Θ 之 粉末XRD圖案表徵的磷酸西他列汀結晶型大體上不含磷酸 西他列汀之（S)-對映異構體。「大體上不含」意謂1〇%或小 於10%(w/w)，更佳5%或小於5%(w/w)，最佳2%或小於 2%(w/w)，尤其丨％或小於’更尤其〇 5%或小於 0.5%(w/w)且最尤其 〇 2%或小於 〇.2%(w/w)。 藉由峰值位於4.7、13.5、17.7、18_3 及 23·7±0·2 度 2Θ 之 粉末XRD圖案表徵的磷酸西他列汀結晶型亦大體上不含任 何其他多晶型。「大體上不含」意謂20%或小於20% 139l35.doc • 10· 201000485 (w/w) ’較佳10%或小於10%(w/w)，更佳5%或小於5% (W/W) ’最佳2%或小於2%(w/w)，尤其1%或小於1% (w/w) ’更尤其〇 5%或小於〇 5%(w/w)且最尤其〇 2%或小於 0_2%(w/w)。 在另—實施例中’本發明包括一種藉由選自由以下各資 料組成之群之資料表徵的磷酸西他列汀之結晶型VI :峰值 位於約13.6、14.3、15.6、16.9及19.1±0.2度2Θ或峰值位於 約17.9、2〇.3、24.8、26.3及28.9±〇.2度20的？乂11〇圖案； 信號位於約103.0、ΐ21·5及173.2±0.2 ppm處的固態 NMR光譜；及在呈現最低化學位移之信號與另一在1〇〇至 180 PPm之化學位移範圍内的信號之間具有約0.0、18.5及 70·2±0.1 ppm之化學位移差的固態nc NMR光譜，其中在 100至180 ppm之化學位移區域内呈現最低化學位移的信號 通常位於約1〇3.0±1 ppm處。 結晶型vi較佳以約50%至約85%之對映異構體R與約丨5% 至約50%之對映異構體s的混合物獲得，更佳以約5〇%至約 80%之對映異構體R與約2〇%至約5〇%之對映異構體s的混 合物獲得，更佳以約60%至約8〇%之對映異構體R與約2〇% 至力40 /。之對映異構體s的混合物獲得。在—特定實施例 中，結晶型vi係以約77%之對映異構體R與約23%之對映異 構體S的混合物獲得。 在另一實例中，藉由峰值位於4 7、13 5、17 7、18 3及 23.7进2度20之粉末卿圖案表徵的結晶型係以包含以下 步驟之方法獲得：將西他列汀基質及磷酸與選自由以下各 139I35.doc 201000485 者組成之群之溶劑組合：乙酸乙酯、二噁烷、甲基異丁基 酿1、乙酸異丁酯、乙酸丁酯、乙腈與曱苯之混合物或四氫 °夫喃與水之混合物；形成漿液；及獲得磷酸西他列汀結晶 型。所彳寸漿液係藉由將鱗酸添加至西他列 '汀基質於有機溶 劑中之聚液中或藉由將西他列汀基質添加於磷酸於有機溶 劑中之漿液中來形成。 乙腈：甲苯及四氫呋喃：水比率較佳為約1 :丨至約〗：丨5且 隶佳為約3:10。溶液較佳加熱至約45。(：至約8(TC之溫度、 更佳約50°C至約70°C之溫度，較佳歷時約1 〇分鐘至約5小 時’更佳歷時約20分鐘至約3小時。為促進沈澱，可將溶 液冷卻。較佳地，將溶液逐漸冷卻至約室溫之溫度，且授 拌直至獲得沈澱物。較佳將溶液攪拌隔夜。藉由此項技術 中已知的任何習知方法（例如過濾）進一步回收沈澱物。沈 厥物可在約40°C至約60。〇 ' 較佳約45°C與約55°C之間、最 佳約5 0 C下進一步乾燥。乾燥較佳在減壓下（例如小於^個 大氣壓’更佳約10耄巴至約1 〇 〇毫巴，更佳約1 〇毫巴至約 2 5毫巴）進行。乾;較佳在約8小時至約3 6小時、更佳約】〇 小時至約24小時且最佳約12小時期間内進行。 在另一貫訑例中，本發明包括另一種製備磷酸西他列汀 結晶型之方法，此結晶型係藉由峰值位於47、丨35、 17.7、18_3及23.7 土 0_2度2Θ的粉末XRD圖案來表徵該方法 包含：將西柳丁基質及磷酸與第一有機溶劑與第二有機 溶劑之混合物組合，該第一有機溶劑與該第二有機溶劑係 選自由丙酮：正己烷、丙正庚烷、丙酮：環戊基甲 139135.doc 201000485 鍵、丙酮：二頂、_:乙酸異㈣旨、二甲亞硬：甲美 異丁基_及二曱㈣：甲基第三丁㈣成之群；形成混1 物；及使«西他列';τ自該混合物中結晶。若❹㈣· 環戊基曱it、丙酮：乙酸異丙酯及二曱亞钱：甲基第三丁 醚，則將進一步乾燥所得沈澱物。 丁 第一有機溶劑與第二有機溶劑比率較佳為約1:1至約 且最佳為約3:1G。或者，可使用碟酸西他列、;丁而非使 他列汀基質及磷酸。
混合物較佳加熱至約45t至約8〇。〇之溫度，較佳加熱至 約70°C之溫度’較佳歷時約！小時至約4小時，更佳歷時約 2小時。為促進沈澱，可將溶液冷卻。混合物較佳在隔夜 攪拌下逐漸冷卻至約室溫以容許產物沈澱析出。藉由此項 技術中已知的任何習知方法（例如過濾）進一步回收沈澱 物。 所得混合物係藉由將磷酸添加至西他列汀基質於有機溶 劑中之混合4勿+㈣由將西他列；丁基質添加至蛾酸於有機 溶劑中之混合物中來形成。 在另一實施例中，本發明包括另一種製備本發明之磷酸 西他列〉丁結晶型的方法，此方法包含將濕結晶型II乾燥。 濕結晶型II較佳在約4(rc至約i 〇(rc、更佳在約4(rc至 約60 c、更佳在約45〇c與約55〇c之間且最佳在約5〇它下乾 燥。乾燥較佳在減壓下（例如小於1個大氣壓，更佳約10毫 巴至、、々100毫巴，且最佳約10毫巴至約25毫巴）進行。乾燥 較佳在約8小時至約36小時、更佳約10小時至約24小時且 139135.doc -13 - 201000485 最佳約12小時期間内進行。 可藉由此項技術中已知的任何方法製備濕結晶型π。 舉例而言’濕結晶型Π係以包含以下步驟之方法獲得： 將西他列〉丁基質及碌酸與選自由以下各者組成之群之有機 溶劑組合：碳酸二甲酯、四氫呋喃、丙二醇曱醚、甲基乙 基酮、乙醇、乙酸甲酯、二曱基甲醯胺、碳酸二乙酯、正 丁醇、1-丙醇、甲苯、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯、異丙 醇、乙腈與正丁醇之混合物、乙腈、碳酸二甲酯；形成漿 液，及獲得ί粦酸西他列汀結晶型η。 較佳將漿液維持在約室溫至約70t之溫度下。較佳將漿 液加熱至約50。(：至約70〇c之溫度，較佳歷時約1〇分鐘至約 5小時，且更佳歷時約10分鐘至約3小時。較佳地，^加熱 漿液時，將其逐漸冷卻至約〇t：至約室溫，更佳約1〇。〇至 約室溫’且最錢室溫’且較佳㈣隔夜以容許產物沈殿 析出。藉由此項技術中已知的任何習知方法（例如過濾 一步回收沈澱物。 ’心 所得漿液係藉由將構酸添加至西他列；丁基 中之漿液中或藉由將西他列汀基質添加 ：：:: 中之浆液中來形成。 於有機溶劑 在另一實例中，濕結晶型Π係以包含以下步驟 、， 製備：將西他列汀基質及碟酸與第—有機溶劑2方法來 溶劑之混合物組合，該第—有機溶劑與該第_ ^ —有機 選自由丙酮：乙酸異丙酯、丙，：環己浐、機溶劑係 丁醋 '乙腈：正丁醇及丙酉同：正丁醇組:·同乙酉夂異 f，形成混合 I39135.doc 14 201000485 及獲得磷酸西他列 物；使磷酸西他列汀自混合物中結 汀結晶型II。 第一有機溶劑與第二有機溶劑比率較佳為約卜丨至約1 · 1 $ 且最佳為約3:1 〇。
拌下逐漸冷卻至約〇。〇至約室溫， 4小時，更佳歷時約2小 較佳將混合物在隔夜授 更佳冷卻至約1(rc至約 〇 室溫，且最佳冷卻至約室溫，以容許產物沈澱析出。藉由 此項技術中已知的任何習知方法（例如過濾）回收沈澱物。 所得混合物係藉由將磷酸添加至西他列汀基質於有機溶 劑中之混合物中或藉由將西他列汀基質添加至磷酸於有機 溶劑中之混合物中來形成。 在一特定實施例中’藉由峰值位於4 7、13 5、17 7、 18.3及23·7±0·2度2Θ的粉末XRD圖案表徵的磷酸西他列汀 〇 結晶型係以包含將濕結晶型II乾燥之方法來製備，其中該 濕結晶型II包含選自由以下各者組成之群的溶劑：甲基異 丁基酮、碳酸二曱酯、四氫呋喃 '乙腈、丙二醇甲醚、甲 醇、正丁醇、1_丙醇、甲苯、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯、 -乙酸丁酯、異丙醇、碳酸二曱酯、正己烷 '丙酮、環己 烷、乙酸異丁酯及其混合物。 在另一實施例中，本發明包括一種製備磷酸西他列汀結 晶之方法’此磷酸西他列汀結晶係藉由峰值位於4.7、 13.5、17.7、18_3及23.7±0.2度2Θ的粉末XRD圖案來表徵， 139135.doc -15· 201000485 該方法包含在減壓（例如小於1個大氣壓，更佳約10毫巴至 約10 0耄巴，且最佳約10毫巴至約2 5毫巴）下將鱗酸西他列 汀結晶型II與藉由峰值位於4·7、13 5、17.7、3及 23.7土0_2度2Θ之粉末XRD圖案表徵之磷酸西他列汀結晶型 之〉合物加熱至約4 0 C至約10 0 °C且更佳約4 0 °C至約6 0 °C 之溫度。較佳將磷酸西他列汀結晶型π與藉由峰值位於 4.7、13_5 ' 17.7、18_3 及 23.7±〇_2 度 2Θ 之粉末 xrd 圖案表 放之麟酸西他列>丁結晶之混合物加熱約8小時至約3 6小 時，更佳約10小時至約24小時且最佳約12小時。 在另一實施例中，本發明包括另一種製備磷酸西他列汀 結晶之方法，此磷酸西他列汀結晶係藉由峰值位於4.7、 13.5、 17.7、18.3及23.7±0.2度2Θ的粉末xrd圖案來表徵， 該方法包含將磷酸西他列汀結晶型π與藉由峰值位於4 7、 13.5、 17.7、18.3及23.7±〇.2度20之粉末又1^)圖案表徵之磷 酉文西他列/丁結晶之混合物在流化床乾燥器中、在約3 〇至 約60°c、更佳約35。匚至約50t之溫度下乾燥。 在另一實施例中，本發明包括藉由上述方法所製備的藉 由選自由以下各資料組成之群之資料表徵的磷酸西他列汀 結晶型：峰值位於4.7、13.5、17.7、18.3 及 23.7±0.2 度2Θ 的粉末XRD圖案；峰值位於約4 7、13 5及15 5±〇 2度⑼且 至少另外2個峰值選自下列2Θ的粉末xrd圖案：14 〇、 14.4、 18.3、19.2、19·5 及23.7±0.2 度 2Θ ;及峰值位於約 13.5、 19.2及19.5±0.2度2Θ且至少另外2個峰值選自下列20 的粉末XRD圖案：4.7、14_0、15.1、15.5、18.3及 18.7士0.2 139135.doc -16· 201000485 度 2Θ，峰值位於約 13.5、15.5、19_2、23.7及 24.4±0.2度 2Θ 的粉末XRD圖案；及峰值位於約4 65、13 46、17 63、 18.30及23.66士0_10度29的粉末乂尺〇圖案。 在另一貫施例中’本發明包括一種製備結晶型π的方 法’该方法包含.提供藉由峰值位於4 7、13 5、17 7、 18.3及23.7士0.2度2Θ之粉末XRD圖案表徵之磷酸西他列汀 與選自由以下各者組成之群之溶劑的漿液：乙腈、曱醇、 乙醇、1-丙醇、異丙醇、丙酮、四氫呋喃、正丁醇、異丁 醇、曱苯、丙二醇、丙二醇甲醚、氯仿、碳酸二乙酯、二 甲基甲醯胺或二曱基曱醯胺與曱基異丁基酮之混合物，或 正丁醇’加熱漿液；及回收所得結晶型Η。 混合物較佳在約5〇r至約8(rc、更佳約6(rc至約75t：、 更佳约65 c至約75 c且最佳約70°c之溫度下加熱。混合物 在此《nt度下較仏攪拌約5分鐘至約5小時且更佳約1 〇分鐘至 約3小時。混合物較佳逐漸冷卻至約至約室溫，更佳冷 P至、1 〇 C至約室溫且最佳冷卻至約室溫。將混合物在此 溫度下攪拌隔夜。藉由此項技術中已知的任何習知方法 (例如過濾）進一步回收沈澱物。 在另—實施例中，本發明包括另一種製備結晶型π之方 法該方法包含將西他列汀基質及磷酸與選自由以下各者 組成之群的有機溶劑組合：石炭酸二甲醋、四氫。夫喃、丙二 «-in T丞乙基酮、乙醇、乙酸甲酯、二甲基甲醯胺、 碳酸二乙酯、正丁醇、丙ϋ、甲苯、乙酸異丁酯、乙酸 異丙知 '異丙醇、乙腈與正丁醇之混合物、乙腈、碳酸二 139135.doc •17- 201000485 曱酯及碳酸二甲酯與正己烷之混合物；形成漿液；及庐得 結晶型II。 & 較佳將漿液維持在約室溫至約7〇。(：之溫度下。更佳地， 將漿液加熱至約50。(：至約7(rc之溫度，較佳歷時約分鐘 至約5小時，更佳歷時約丨〇分鐘至約3小時。备 J 田加熱毁液 時，較佳將其逐漸冷卻至約〇°C至約室溫、更佳約1〇。匸至 約室溫且最佳約室溫之溫度，且較佳攪拌隔夜以容許產物 沈澱析出。藉由此項技術中已知的任何習知方法（例如尚 濾）進一步回收沈澱物。 所得漿液係藉由將磷酸添加至西他列汀基質於有機溶气 中之漿液中或藉由將西他列汀基質添加至磷酸於有機溶劑 中之漿液中來形成。 在另一實施例中，本發明包括另一種製備結晶型π之方 法’該方法包含：將西他列汀基質及磷酸與第—有機溶劑 與第二有機溶劑之混合物組合，該第一有機溶劑與該第二 有機溶劑係選自由丙酮：乙酸異丙酯、丙_ :環己烷、丙 酮：乙酸異丁酯、乙腈：正丁醇及丙酮：正丁醇組成之 群；形成混合物；使磷酸西他列汀自混合物中結晶；及回 收構酸西他列灯結晶型II。 第一有機溶劑與第二有機溶劑比率較佳為約1:1至約1.^ 且最佳為約3:1 〇。 較佳將混合物加熱至約45〇c至約7〇〇c之溫度，較佳加熱 至約70 C之溫度，較佳歷時約1小時至約4小時，更佳歷時 約2小犄。為促進沈澱，可將溶液冷卻。較佳將混合物逐 139135.doc -18- 201000485 漸冷部至約o°c至約室温，更佳冷卻至約丨〇t：至約室溫， 且最佳冷卻至約室溫，且隔夜攪拌以容許產物沈澱析出。 藉由此項技術中已知的任何習知方法（例如過濾）回收沈澱 物。 所得混合物係藉由將磷酸添加至西他列汀基質於有機溶 劑中之混合物中或藉由將西他列汀基質添加至磷酸於有機 溶劑中之混合物中來形成。 在另一實施例中’本發明包括另一種製備磷酸西他列汀 結晶型II之方法，該方法包含將磷酸西他列汀溶解於二甲 亞砜中；添加選自由異丁醇、乙腈、乙醚、碳酸二乙酯及 第二丁喊組成之群之反溶劑；及回收磷酸西他列汀結晶型 II。 較佳地’溶劑/反溶劑比率為約1:1至約1:20且最佳約 3:10。 較佳地’起始磷酸西他列汀為藉由峰值位於4.7、13.5、 17.7、18.3及23.7±0.2度2Θ之粉末XRD圖案表徵的磷酸西他 列>丁結晶。 為促進沈澱，較佳可將混合物冷卻至約0。(：至約20°c歷 時約2小時至約24小時。 在另—實施例中，本發明包括另一種製備磷酸西他列汀 結晶型II之方法，該方法包含在異丙醇存在下將磷酸西他 列〉丁造粒。較佳地，起始磷酸西他列汀為藉由峰值位於 4_7、13.5、17.7、18.3 及 23.7 土 0·2 度 2Θ 之粉末 XRD 圖案表 徵的鱗酸西他列汀結晶。 139135.doc -19· 201000485 術語造粒」泛指一種包含以下步驟之方法：將固體與 最小量之溶劑混合且在約室溫下將混合物授拌必要的時間 以引起所要轉化。此方法可使用機械攪拌器。料每… 克化合物使用約(M至約〇·2 ml溶劑。較佳利用旋轉蒸發器 來對混合物造粒。 在另一實施例中，本發明包括一種製備結晶型π之方 法，該方法包含將藉由峰值位於4 7、13 5、丨7 7、Μ 3及 23.7 土 0_2度2Θ之粉末XRD圖案表徵的磷酸西他列汀暴露於 q-C4醇，其中該醇較佳選自由乙醇 '甲醇及異丙醇組成 之群。 在另一貫施例中，本發明包括一種製備本發明之磷酸西 他列汀之結晶型VI的方法，該方法包括：提供磷酸西他列 汀與有機溶劑之漿液，該有機溶劑係選自由乙腈（ACN)及 q-C4醇（最佳異丙醇）組成之群；加熱該漿液；冷卻所得混 合物；及回收所得磷酸西他列汀之結晶型V卜磷酸西他列 丁視需要可由西他列汀基質及磷酸於原位形成。西他列汀 基質或磷酸西他列汀可呈約50%至約85%之對映異構體R與 約15。/。至約50%之對映異構體s的混合物引入，更佳以約 50%至約80%之對映異構體R與約2〇%至約5〇%之對映異構 體S的混合物引入，更佳以約6〇%至約80%之對映異構體R 與約20%至約40%之對映異構體s的混合物引入。 較佳每公克磷酸西他列汀使用約丨〇 ml至約7〇 ml之乙腈 且更佳約25 ml至約60 ml之乙腈。較佳每公克西他列汀使 用約2 ml至約12 ml且更佳約4 ml至約10 ml之有機溶劑。 139135.doc -20- 201000485 與ACN組合之西他列汀或西他列汀鹽較佳為非晶形。 較佳將所得漿液加熱至約4(TC至約回流之溫度，更佳將 漿液加熱至約60t至約回流且最佳將漿液加熱至約回流。 為誘導沈澱，接著將漿液冷卻至約至約室溫，更佳冷 卻至約0°C至約4。(：，且較佳維持約i天至約5天，且更佳維 持約3天，以誘導沈澱。 當將磷酸引入西他列汀與有機溶劑之混合物中時，其較 佳係以逐滴方式添加。較佳將該酸添加至西他列汀與有機 溶劑之經加熱之溶液或漿液中，其中經加熱之溶液或漿液 之溫度為約40X：至約65°C且更佳約45。(：至約6〇t。 所得結晶型vi之化學純度較佳大於99 5%且更佳大於 99.9%。 、 在另實施例中，本發明包括另一種製備非晶形填酸西 他列汀之方法，該方法包括：將磷酸西他列汀溶解於二甲 亞砜中，及添加選自由甲基第三丁醚及四氫呋喃組成之群 之反洛劑，獲得非晶形磷酸西他列汀。 將该混合物維持在約〇〇c之溫度下歷時約2小時以誘導沈 澱。 實施例中，本發明包括另一種製備非晶形磷酸西 他列汀之方法，該方法包含：將西他列汀基質及磷酸與選 自由碳酸二乙酯、碳酸二甲酯及環己酮與曱基第三丁醚之 混合物組成之群的有機溶劑組合；形成漿液H混合物 中回收沈澱物。 &佳U物維持在約15°C至約7G°C、較佳約20°C至約 139135.doc -21 - 201000485 5 0 C之溫度下歷時約1 〇分鐘至約7天’更佳約1 〇分鐘至約j 小時。 所得漿液係藉由將鱗酸添加至西他列汀基質於有機溶劑 中之栽液中或藉由將西他列汀基質添加至磷酸於有機溶劑 中之衆液中來形成。 在另一實施例中，本發明包括一種獲得磷酸西他列、汀單 水&物之方法，該方法包含將磷酸西他列丁與水及選自由 曱基第三丁醚及乙腈組成之群之有機溶劑之混合物加熱； 及回收沈澱物。或者，可將西他列汀基質與磷酸之混合物 而非將磷酸西他列；丁引入。 較佳將混合物加熱至約5(rc至約8〇£>c，更佳6〇它至約 70 C，且接著冷卻至約〇。〇至約25艺。可經由此項技術中 之任何已知方法（例如過濾或蒸發）進行產物之回收。 本毛月進步k供包含上述鱗酸西他列丁結晶型之醫藥 調配物。&醫藥組合物可另外包含至少—種醫藥學上可接 受之賦形劑。 本發明進一步提供包含藉由本發明 之方法所製備之上述 構酸西他列、;丁結 的醫藥調配物。 晶型及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑 本發明之組合物包括包含本發明之西他列 …結晶型的粉末、顆粒、聚集體及其他固體組合物。 本發明亦提供藉由將包含如本文中所述之鱗酸西他列幻 結晶型之醫藥組合物投與患者（較佳人類）來治療患者之巧 糖尿病的方法1藥組合物較佳包含治療有效量之填酸$ 他列汀結晶型。 139135.doc -22- 201000485 本發明亦提供上述磷酸西他列汀結晶型用於製備供治療 2型糖尿病之用之醫藥組合物的用途。 已參考某些較佳實施例來描述本發明，熟習此項技術者 在考量本說明書後將明白其他實施例。藉由參考以下詳述 本發明之組合物之製備及使用方法的實例來進一步限定本 發明。熟習此項技術者將明白可在不背離本發明之範疇的 情況下對材料與方法實施多種修改。 實例 ( X-射線粉末繞射： X-射線粉末繞射資料係藉由利用此項技術中已知之方 法、使用配備有固態偵測器之X，TRA型SCINTAG粉末X-射 線繞射儀獲得。使用i.5418 A之銅輻射。使用具有零背景 之圓形銘製樣本固持器。掃描參數包括：範圍：2_4〇度 ;掃描模式：連續掃描；步長：〇 05度；及3 deg/min之 速率。所有峰值位置在±0.2度2Θ内。 〇 將石夕粉用作内標與所測樣本混合來校準PXRD峰值位 置。石夕（111)峰值位置經修正為28.45度20。分別修正麟酸 西他列汀結晶型之峰值位置。（不對圖式中所呈現之繞射 圖執行修正）。 第12圖及第1 3圖係使用此項技術中已知之方法、使用配 備有lynxEye之D8 advance型Bruker X-射線粉末繞射儀獲 得。掃描範圍：2-40。。步長：〇.〇5。。每步時間：5 2秒。 NMR參數 在 202 MHz下之 3 NMR，使用 Bruker Avance 11 + 5 00 139135.doc -23- 201000485 使用4 mm轉子之SB探針 魔角係使用KBr來設定 磁場均勻性係使用金剛烷來核查 交叉極化參數係使用甘胺酸優化 光譜基準係根據二氫磷酸銨作為外標（信號為〇·〇〇 ppm)來 ό又疋 掃描參數： 魔角旋轉速率：11 kHz 脈衝程式：去搞期間tppm為1 5之cp 延遲時間：25 s STG(西他列汀）基質結晶型I可根據pCT申請案第 PCT/US08/013 17號中所述之程序獲得。 實例1 : 將STG(西他列汀）基質結晶型I(1〇〇 mg)在25°c下溶於乙 酸乙醋（500 kL)中。接著添加磷酸（85〇/〇，17 μί，1當量）且 將混合物加熱至70。(：，在7CTC下攪拌2小時，接著逐漸冷 卻至25°C且在25°C下攪拌16小時。藉由真空過濾分離產物 以獲得藉由峰值位於4.7、13.5、17_7、18.3及23·7±0·2度 2Θ之粉末XRD圖案表徵的濕磷酸STG結晶型。 實例2 : 將STG基質結晶型I(1〇〇 mg)在25°C下溶於四氫呋喃：水 2:1(300叫）中。接著添加磷酸（85% ’ 17 μι，1當量）且將 混合物加熱至70°C ’在7〇。(：下攪拌2小時，接著逐漸冷卻 至25 C且在25。(：下攪拌16小時。藉由真空過濾分離產物以 139135.doc -24· 201000485 獲得藉由峰值位於4.7、13.5、17_7、18.3及23.7±〇.2度20 之粉末XRD圖案表徵的磷酸STG結晶型。 實例3 : 將STG基質結晶型i(i00 mg)在25它下部分地溶於甲基異 丁基酮（1000 pL)中。接著添加磷酸（85%，17叫，j當量） 且將混合物加熱至7(TC，在70〇c下攪拌丨5小時，接著逐 漸冷卻至25t且在25t下攪拌16小時。藉由真空過濾分離 產物以獲得藉由峰值位於4.7、13 5、17 7、18 3及 23.7±0.2度2Θ之粉末xRD圖案表徵的濕磷酸STG結晶型。 將樣本在50°C下、在減壓下乾燥16小時以獲得藉由峰值位 於 4.7、13_5 ' 17.7、18.3 及 23_7±0.2 度 2Θ 之粉末 XRD 圖案 表徵的磷酸STG結晶型。 實例4 : 將STG基質結晶型I(100 mg)在25t下部分地溶於二噁烷 (1 000 pL)中。接著添加鱗酸（85%，1 7 ，1當量）且將混 合物加熱至7(TC，在7(rc下攪拌15小時，接著逐漸冷卻 至25 C且在25 C下攪拌16小時。藉由真空過濾分離產物以 獲得藉由峰值位於4.7、13.5、17.7、18·3及23.7±〇.2度20 之粉末XRD圖案表徵的濕磷酸ST(J結晶型。 實例5 : 將STG基質結晶型I(100 mg)在25〇c下部分地溶於碳酸二 甲酯（1000 pL)中。接著添加磷酸（85〇/〇，17 ，}當量）且 將混合物加熱至70。(：，在70°C下攪拌2小時，接著逐漸冷 卻至25°C且在25。(：下攪拌16小時。 139135.doc -25- 201000485 藉由真空過濾分離產物以獲得濕磷酸STG結晶型π。 將樣本在50°C下 '在減壓下乾燥丨6小時以獲得藉由峰值 位於 4.7、13.5、17.7、18.3 及 23.7±0.2 度 2Θ 之粉末 XRD 圖 案表徵的磷酸STG結晶型。 實例6 : 將STG基質結晶型l(i〇0 mg)在2yc下溶於丙酮（1〇〇叫) 中。接著在25°C下添加正己烷（500 μί)。形成2個相。接著 添加磷酸（85% ’ 1 7 μί，1當量）且將混合物加熱至7〇。〇， 在70 C下攪拌2小時’接著逐漸冷卻至25它且在25。(3下攪 拌1 6小時。 藉由真空過遽分離產物以獲得藉由峰值位於4.7、1 3.5、 17.7、18_3及23_7±0.2度2Θ之粉末XRD圖案表徵的濕磷酸 STG結晶型。 實例7 : 將STG基質結晶型1(1 00 mg)在25。(：下溶於丙酮（1〇〇 pL) 中。接著添加填酸（85% ’ 17 kL，1當量）及正己烧（500 μ[) 且將混合物加熱至7 0 °C ’在7 0 °C下攪拌2小時，接著逐漸 冷卻至25°C且在25°C下攪拌16小時。 藉由真空過濾分離產物以獲得藉由峰值位於4 7、1 3.5、 Π.7、18_3及23.7±0_2度2Θ之粉末XRD圖案表徵的濕磷酸 STG結晶型。 實例8 : 將8丁0基質結晶型1(100〇1吕）在25°(：下溶於丙酮（1〇〇4[) 中。接著添加磷酸（85%，17 μί，1當量）及正庚烷（5〇〇叫） 139135.doc -26- 201000485 且將混合物加熱至7(TC，在70它下攪拌2小時，接著逐漸 冷卻至25°C且在25。(：下攪拌16小時。 藉由真空過濾分離產物以獲得藉由峰值位於4 7、13.5、 17_7、18.3及23.7±0.2度2Θ之粉末xrd圖案表徵的濕磷酸 STG結晶型。 實例9 ·· 將STG基質結晶型l(i〇〇 mg)在25°c下溶於丙酮（1〇〇 中。接著添加石粦酸（85%，17 pL，1當量）及環戊基甲醚 f (1 〇〇〇 且將混合物加熱至70°C，在70°C下攪拌2小時， 接著逐漸冷卻至25°C且在25。(：下攪拌16小時。 藉由真空過滤分離產物以獲得藉由峰值位於4.7、13 5、 17.7、 1 8.3及23.7±0.2度2Θ之粉末XRD圖案表徵之濕石粦酸 STG結晶型與結晶型II之混合物。將樣本在真空烘箱中、 在50C下乾無24小時以獲得藉由峰值位於4.7、13.5、 17.7、 18.3及23.7 土 0.2度2Θ之粉末XRD圖案表徵的磷酸STG 結晶型。 (} ^ 實例10: 將STG基質結晶型1(100 mg)在25 °c下溶於丙酮（3 00 pL) 中。接著添加填酸（85%，17 pL，1當量）及二丁醚（looo μΜ且將混合物加熱至70°C，在70。(：下攪拌2小時，接著逐 漸冷卻至25°C且在25°C下攪拌1 6小時。 藉由真空過濾分離產物以獲得藉由峰值位於4.7、13.5、 17.7、 18.3及23.7±0.2度2Θ之粉末XRD圖案表徵的濕磷酸 STG結晶型。 139135.doc -27- 201000485 實例11 : 將STG基質結晶型1(100 mg)在25°C下溶於甲基乙基酮 (1000 μΙ〇中。接著添加磷酸（85%，17 μί，1當量）且將混 合物加熱至70°C ’在70°C下攪拌2小時，接著逐漸冷卻至 25°C且在25°C下攪拌16小時。藉由真空過濾分離產物以獲 得濕磷酸STG結晶型II。 實例12 : 將8丁0基質結晶型1(1〇〇叫）在25。(3下溶於丙嗣（3 0〇4[) 中。接著添加磷酸（85% ’ 17 μι，1當量）及環己烷（1000 μΙ〇且將混合物加熱至7〇°c，在7〇°c下攪拌2小時，接著逐 漸冷卻至25°C且在25。(：下攪拌16小時。 藉由真空過濾分離產物以獲得濕磷酸STG結晶型π。 實例13 : 將藉由峰值位於4.7、13·5、17 7、18·3及23 7±〇2度29 之粉末XRD圖案表徵的磷酸STG結晶型（5〇瓜㈡在^它下溶 於二曱亞砜（0.05 ml)中。接著在25t：下添加異丁醇（1 ml)。所形成之溶液為漿液（發生結晶）且於冰水浴中冷卻2 小時。 精由真空過濾分離產物以獲得濕磷酸STG結晶型π。 將k本在50 C下、在減壓下乾燥16小時以獲得藉由峰值 ' 13·5 17·7、18·3 及 23_7土〇_2 度 2Θ之粉末 XRD 圖 案表徵的磷酸STG結晶型。 實例14 : 將藉由峰值位於4.7、13 17.7、18.3及23.7士0.2度29 139135.doc -28- 201000485 之粉末XRD圖案表徵的磷酸sTG結晶型（50 mg)在25°C下溶 於二曱亞硬（〇·〇5 ml)中。接著在25。(：下添加乙腈（1 ml)。 發生結晶且將混合物於冰水浴中冷卻丨6小時。 藉由真空過濾分離產物以獲得濕磷酸STG結晶型Π。 實例15 : 將藉由峰值位於 4.7、13.5、17.7、1 8.3 及 23 ·7±0·2 度 2Θ 之粉末XRD圖案表徵的磷酸stg結晶型（50 mg)在25。(：下溶 於二甲亞砜（0.05 ml)中。接著在25°c下添加乙醚（1 ml)。 所形成之溶液為漿液（發生結晶）且將其於冰水浴中冷卻2小 時。 藉由真空過濾分離產物以獲得濕碟酸STG結晶型π。 實例16 : 將藉由峰值位於 4.7、13·5、17.7、18.3 及 23.7±0.2 度 2Θ 之粉末XRD圖案表徵的磷酸STG結晶型（5〇爪幻在25乞下溶 於二甲亞礙（0·05 ml)中。接著在25。€下添加碳酸二乙醋（ι W)。所形成之溶液為漿液（發生結晶）且將其於冰水浴中冷 P 2 j時H由真空過濾分離產物以獲得濕麟酸結晶 型II。 實例17 : 將STG基質結晶型1(1 〇〇叫）在饥下部分地溶於四氮咬 。南（500叫）中。接著添加填酸㈣。，17①，】當幻且將混 合物加熱至7 0 °C，在7 〇 °C下Μ拙 ? I π* 。 也川^卜攪拌2小時，接著逐漸冷卻至 2 5 C且在2 5 °C下授拌16小時。藉由直* 稽田異上過濾分離產物以獲 得濕磷酸STG結晶型π。 139135.doc •29· 201000485 將樣本在50°C下、在減壓下乾燥16小時以獲得藉由峰值 位於 4.7、13.5、17.7、18.3 及 23.7±〇 2度^ 之粉末 xrd 圖 案表徵的磷酸STG結晶型。 實例18 : 將STG基質結晶型l(i〇〇 mg)在25°c下溶於乙腈（5〇〇 中。接著添加碌酸（85%，1 7 pL，1當量）且將混合物加熱 至7 0 C，在7 0 C下授拌2小時，接著逐漸冷卻至2 5 且在 25°C下攪拌16小時。 藉由真空過濾分離產物以獲得藉由峰值位於4 7、n 5、 17.7、18.3及23_7±0.2度2Θ之粉末XRD圖案表徵的濕磷酸 STG結晶型與結晶型Π之混合物。 將樣本在50°C下、在減壓下乾燥16小時以獲得藉由峰值 位於 4.7、13.5、17·7、18.3 及 23.7±0.2 度 2Θ 之粉末 xRD 圖 案表徵的磷酸STG結晶型。 實例19 : 將STG基質結晶型l(100 mg)在25°C下溶於乙醇（500 μΙ〇 中。接著添加磷酸（85%，1 7 μί，1當量）且將混合物加熱 至70°C ’在701下攪拌2小時，接著逐漸冷卻至251且在 25°C下攪拌16小時。 藉由真空過濾分離產物以獲得濕磷酸STG結晶型π。 實例20 : 將STG基質結晶型i(10〇 mg)在25°C下溶於乙酸甲酯 (1000 μί)中。接著添加磷酸（85%，17 μί，1當量）且將混 合物加熱至70。(：，在70。(：下攪拌2.5小時，接著逐漸冷卻 139135.doc • 30- 201000485 至25°C且在25°C下攪拌16小時。藉由真空過濾分離產物以 獲得濕磷酸STG結晶型II。 實例21 : 將STG基質結晶型I(l〇〇 mg)在25°C下溶於丙二醇甲鱗 (1000 pL)中。接著添加磷酸（85%，17 pL，1當量）且將混 合物加熱至70°C ’在70°C下攪拌2.5小時，接著逐漸冷卻 至25°C且在25°C下攪拌16小時。 藉由真空過滤分離產物以獲得濕填酸STG結晶型II。 將樣本在50°C下、在減壓下乾燥16小時以獲得藉由峰值 位於 4.7、13.5、17.7、18.3及23.7±〇.2度20之粉末乂111；)圖 案表徵的磷酸STG結晶型。 實例22 : 將STG基質結晶型1(1 00 mg)在25°C下溶於二曱基甲醯胺 (1000 μΙ〇中。接著添加磷酸（85%，17 pL，1當量）且將混 合物加熱至70°C，在70°C下攪拌2小時，接著逐漸冷卻至 25 C且在25 °C下授拌1 6小時。藉由蒸發分離產物以獲得濕 磷酸STG結晶型II。 實例23 : 將STG基質結晶型1(100 mg)在25°C下溶於二甲亞硬（2〇〇 μ[)中。接著添加填酸（85% ’ 17 μί，1當量）且將混合物加 熱至70°C ’在70°C下攪拌2小時，接著逐漸冷卻至25。〇且 在25°C下攪拌16小時。藉由蒸發、添加甲醇及真空過減將 產物分離以獲得濕磷酸STG結晶型π。 實例24 : 139135.doc •31 · 201000485 將STG基質結晶型1(100 mg)在25°C下溶於二甲基甲醯胺 (5 00 μί)中。接著添加磷酸（85%，17 μί，1當量）且將混合 物加熱至70°C ’在70°C下攪拌2小時，接著逐漸冷卻至 2 5 C且在2 5 °C下搜拌16小時。藉由真空過濾分離產物以獲 得濕磷酸STG結晶型II。 實例25 : 將STG基質結晶型I(l〇〇 mg)在25°C下溶於丙酮（1〇〇叫） 中。接著添加磷酸（85%，1 7 μι，1當量）及乙酸異丁醋 (500 μί)且將混合物加熱至70。(：，在7〇。(：下攪拌2小時，接 著逐漸冷卻至25°C且在25°C下攪拌1 6小時。 藉由真空過濾分離產物以獲得磷酸STG結晶型π。 實例26 : 將STG基質結晶型I(l〇〇 mg)在25°C下溶於丙酮（100 μί) 中。接著添加鱗酸（85% ’ 1 7 μΐ^，1當量）及乙酸異丙酯 (1000 μΙ〇且將混合物加熱至7(TC，在70。(：下授拌2小時， 接著逐漸冷卻至25。(：且在25t下攪拌16小時。 藉由真空過濾分離產物以獲得磷酸STG結晶型η。 將樣本在5 0 C下、在減壓下乾燥約2 4小時以獲得藉由峰
值位於 4.7、13.5、17.7、18.3 及 23.7±0.2 度 2Θ 之粉末 XRD 圖案表徵的磷酸STG結晶型。 實例27 : 將STG基質結晶型1(1 〇〇 mg)在25。(3下溶於丙酮（3〇〇 μ[) 中。接著添加填酸（85%，1 7 pL，1當量）及正丁醇（1〇〇〇 μί)且將混合物加熱至，在7(TC下攪拌2小時，接著逐 139135.doc -32- 201000485 漸冷卻至25。(：且在25°C下攪拌16小時。 藉由真空過濾分離產物以獲得濕磷酸STG結晶型π。 實例28 : 在25 C下’將磷酸STG(50 mg，藉由峰值位於4 7、 13.5、 17.7、18.3及23.7域2度20之粉末XRD圖案表徵之結 晶型）於乙腈（1 ml)中製成漿液，接著加熱至7〇。〇，在7〇t 下攪拌5小時’逐漸冷卻至i(TC且在10它下保持16小時。 藉由真空過濾分離產物以獲得磷酸STG結晶型η。 Ο 實例29: 在室溫下’將碌酸STG(50 mg，藉由峰值位於4 7、 13.5、 17.7、18.3及23.7±0.2度2Θ之粉末XRD圖案表徵之結 晶型）於曱醇（1 ml)中製成漿液，接著加熱至5〇〇c，在5〇c〇 下攪拌5小時’逐漸冷卻至1〇。(：且在1(TC下保持16小時。 藉由真空過濾分離產物以獲得磷酸STG結晶型π。 實例30 : 在室温下，將磷酸STG(50 mg，藉由峰值位於4 7、 W 13.5、17.7、18.3及23.7土 0.2度2Θ之粉末XRD圖案表徵之結 晶型）於丙酮（1 ml)中製成漿液，接著加熱至50°C，在5(TC 下攪拌5小時，逐漸冷卻至1 〇°C且在10。(3下保持16小時。 藉由真空過渡分離產物以獲得磷酸STG鹽結晶型π。 實例31 : 在室溫下’將碟酸STG(50 mg ’藉由峰值位於4.7、 13_5、17.7、18.3及23.7±0.2度2Θ之粉末xrd圖案表徵之結 晶型）於四氫°夫喃（1 ml)中製成漿液，接著加熱至5(TC，在 139135.doc -33- 201000485 5〇°C下攪拌5小時，逐漸冷卻至10°C且在10°C下保持16小 時。 藉由真空過濾分離產物以獲得濕磷酸STG結晶型Π。 實例32 : 在室溫下，將磷酸STG(50 mg，藉由峰值位於4.7、 13.5、 17.7、18.3及23 _7 土 0.2度2Θ之粉末XRD圖案表徵之結 晶型）於正丁醇（1 ml)中製成漿液，接著加熱至95°C，在彼 溫度下攪拌5小時，逐漸冷卻至1 0°C且在1 (TC下保持丨6小 時。 藉由真空過濾分離產物以獲得濕磷酸STG結晶型π。 實例33 : 將藉由峰值位於4.7、13.5、17.7、18.3及23.7±〇.2度20 之粉末XRD圖案表徵的西他列汀二氫磷酸鹽結晶型（〇 〇3 g)在25 °C下在24小時磁力攪拌下、於0.3 ml正丁醇中製成 漿液。藉由過濾分離產物。藉由XRD分析濕物質且發現其 為西他列汀二氫磷酸鹽結晶型II。 實例34 : 在室溫下，將填酸STG( 50 mg，藉由峰值位於4.7、 13.5、 17_7、18.3及23.7±0.2度2Θ之粉末XRD圖案表徵之結 晶型）於異丁醇（1 ml)中製成漿液，接著加熱至95〇c，在彼 溫度下攪拌5小時，逐漸冷卻至1 〇°C且在1 (TC下保持1 6小 時。 藉由真空過濾分離產物以獲得濕磷酸STG結晶型Π。 實例35 : 139135.doc •34- 201000485 將藉由峰值位於4.7、13.5、17.7、18.3及23_7±〇.2度20 之粉末XRD圖案表徵的西他列汀二氫磷酸鹽結晶型（〇·〇5 g)在50°C下在3小時磁力攪拌下、於1 ml異-BuOH中製成漿 液’且在10°C下保持16小時。藉由過濾分離產物。藉由 XRD分析濕物質且發現其為西他列汀二氫磷酸鹽結晶型 II。 實例36 : 在室溫下，將磷酸STG(50 mg，藉由峰值位於4.7、 13.5、 17_7、18.3及23_7±〇.2度20之粉末又1〇)圖案表徵之結 晶型）於甲苯（1 ml)中製成漿液，接著加熱至95。(：，在彼溫 度下攪拌5小時，逐漸冷卻至l〇°C且在10°C下保持16小 時。 藉由真空過濾分離產物以獲得濕磷酸STG結晶型II。 實例37 : 在室溫下’將石粦酸STG(5〇 mg，藉由峰值位於4.7、 13_5、17.7、18.3及23_7±0.2度2Θ之粉末XRD圖案表徵之結 晶型）於Ν,Ν-二曱基甲醯胺（1 ml)中製成漿液，接著加熱至 7 〇 °C，在彼溫度下授拌4小時，逐漸冷卻至1 〇它且在1 〇。〇 下保持16小時。藉由真空過濾分離產物以獲得濕磷酸sTG 結晶型II。 實例38 : 在室溫下，將磷酸STG(50 mg，藉由峰值位於4 7、 13.5、 17.7、18.3及23.7±0.2度2Θ之粉末Xrd圖案表徵之結 晶型）於N，N-二曱基曱醯胺（0_5 ml)中製成漿液。接著在室 139135.doc -35- 201000485 溫下添加曱基異丁基酮（0.5 ml)。所形成之溶液為浆液且 將其攪拌16小時》 藉由真空過濾分離產物以獲得濕磷酸STG結晶型η。 實例39 : 在室溫下，將填酸STG(50 mg ’藉由峰值位於47、 13·5、17.7、18.3及23.7士〇.2度20之粉末乂1〇)圖案表徵之結 晶型）於Ν，Ν-二甲基曱醯胺（0.5 ml)中製成漿液。接著在室 溫下添加正丁醇（〇·5 ml)。所形成之溶液為漿液且將其擾 拌16小時。藉由真空過濾分離產物以獲得濕磷酸STG結晶 型II。 實例40 : 在25°C下，將磷酸STG(50 mg，藉由峰值位於4 7、 13.5、17.7、18.3及23·7±0·2度2Θ之粉末XRD圖案表徵之結 晶型）於丙二醇（〇_〇25 ml)中製成漿液歷時16小時。 藉由真空過濾分離產物以獲得濕磷酸STG結晶型II。 實例41 : 在25C下’將STG基質結晶型i(i〇〇 mg)於正丁醇（1〇〇〇 PL)中製成漿液。接著添加磷酸（85%，1 7 pL，1當量）且將 混合物加熱至70°C，在7(TC下攪拌2小時，接著逐漸冷卻 至25°C且在25°C下攪拌16小時。 藉由真空過濾分離產物以獲得濕磷酸STG結晶型II。 將樣本在5 0 °C下、在減壓下乾燥16小時以獲得藉由峰值 位於 4.7、13.5、17.7、18.3 及 23·7±0.2 度 2Θ 之粉末 XRD 圖 案表徵的磷酸STG結晶型。 139135.doc -36· 201000485 實例42 : 在25°C下，將STG基質結晶型I(l〇〇 mg)於異丙醇（1000 μί)中製成漿液。接著添加磷酸（85%，17 μί ’ 1當量）且將 混合物加熱至7〇°C，在70°C下攪拌2.5小時，接著逐漸冷 卻至25°C且在25°C下攪拌16小時。藉由真空過濾分離產物 以獲得濕磷酸STG結晶型II。 實例43 : 在25°C下，將STG基質結晶型I(l〇〇 mg)於1-丙醇（1000 (': μί)中製成漿液。接著添加磷酸（85%，17 pL，1當量）且將 混合物加熱至70°C，在70°C下攪拌2小時，接著逐漸冷卻 至25°C且在25°C下攪拌16小時。 藉由真空過濾分離產物以獲得濕磷酸STG結晶型II。 將樣本在50°C下、在減壓下乾燥16小時以獲得藉由峰值 位於 4.7、13_5、17.7、18.3及23.7±〇.2度20之粉末乂1〇)圖 案表徵的磷酸STG結晶型。 實例44 : 將藉由峰值位於 4.7、13.5、17.7、18.3 及 23 _7±0.2 度 2Θ 之粉末XRD圖案表徵的西他列汀二氫磷酸鹽結晶型（0.03 g)在25C下在24小時磁力授拌下、於〇_3 ml 1-丙醇中製成 漿液。藉由過濾分離產物。藉由XRD分析濕物質且發現其 為西他列汀二氫磷酸鹽結晶型Π。 實例45 : 在25°C下，將STG基質結晶型i(i〇〇 mg)於乙酸異丙酯 (1000 μι)中製成漿液。接著添加磷酸（85%，17 pL，1當 139135.doc -37- 201000485 量）且將混合物加熱至70°C，在70。(：下攪拌2小時，接著逐 漸冷卻至25°C且在25t下攪拌16小時。藉由真空過濾分離 產物以獲得濕磷酸STG結晶型II。 實例46 : 在25°C下，將磷酸STG(50 mg，藉由峰值位於4 7、 13.5 ' 17_7、18.3及23·7±0·2度2Θ之粉末xRD圖案表徵之結 晶型）於丙二醇曱醚（0.25 ml)中製成漿液歷時16小時。 藉由真空過濾分離產物，獲得濕磷酸STG結晶型π。 實例47 : 在25°C下，將填酸STG(5 0 mg，藉由峰值位於4 7、 13.5、17.7、18_3及23.7土〇.2度20之粉末乂尺〇圖案表徵之結 晶型）於氣仿（0.25 ml)中製成漿液，接著逐漸冷卻至25〇c且 在2 5 C下授掉16小時。藉由真空過渡分離產物以獲得濕碟 酸STG結晶型π。 實例48 : 在25C下’將STG基質結晶型I(l〇〇 mg)於乙酸異丙醋 (1000 μΙ〇中製成漿液。接著添加磷酸（85%，17叫，i當 量）且將混合物加熱至7 0 °C，在7 0 °C下授拌2小時，接著逐 漸冷卻至25。(：且在25。(：下攪拌16小時。 藉由真空過濾分離產物，獲得濕磷酸STG結晶型II與藉 由峰值位於4.7、13.5、17.7、18.3及23.7±0.2度2Θ之粉末 XRD圖案表徵之結晶型的混合物。 將樣本在5〇t下減壓乾燥1 6小時，獲得藉由峰值位於 4.7、13.5、17_7、18.3及23.7±〇.2度20之粉末又1〇)圖案表 139135.doc -38- 201000485 徵之磷酸STG結晶型之混合物。 實例49 : 將藉由峰值位於4.7、13.5、17_7、183及23 7±〇 2度20 之粉末XRD圖案表徵的西他列汀二氫磷酸鹽結晶型（〇 〇3 g)在50°C下在3小時磁力攪拌下、於1 ^1乙腈中製成黎 液，且在10°C下保持16小時。藉由過濾分離產物。藉由 XRD分析濕物質且發現其為西他列汀二氫填酸鹽結晶型 II。 實例50 : 將藉由峰值位於 4.7、13.5、17.7、18.3 及 23.7±0.2 度 2Θ 之粉末XRD圖案表徵的西他列汀二氫碟酸鹽結晶型（〇 〇3 g)在25 °C下在24小時磁力擾拌下、於〇.3 ml乙醇中製成漿 液。藉由過濾分離產物。藉由XRD分析濕物質且發現其為 西他列汀二氫磷酸鹽結晶型Π。 實例51 : 將藉由峰值位於 4.7、13·5、17_7 ' 18.3 及 23.7±0.2 度 2Θ 之粉末XRD圖案表徵的西他列汀二氫磷酸鹽結晶型（0.03 g)在25 °C下在24小時磁力攪拌下、於〇.3 ml異丙醇中製成 漿液。藉由過濾分離產物。藉由XRD分析濕物質且發現其 為西他列汀二氫磷酸鹽結晶型II。 實例52 : 將藉由峰值位於 4.7、13.5、17.7、18.3 及 23·7±0.2 度 2Θ 之粉末XRD圖案表徵的西他列汀二氫磷酸鹽結晶型（〇.〇3 g)在25°C下在24小時磁力攪拌下、於〇.3 ml碳酸二乙酯中 139135.doc -39· 201000485 製成漿液。藉由過濾分離產物。藉由XRD分析濕物質且發 現其為西他列汀二氫磷酸鹽結晶型Π。 實例53 : 將藉由峰值位於4.7、13.5、17.7、18.3及23 7土〇2度29 之粉末XRD圖案表徵的西他列汀二氫磷酸鹽結晶型（〇.〇3 g)在旋轉蒸發儀中在25。(：下、用0.006 ml異丙醇造粒。藉 由XRD分析濕物質且發現其為西他列汀二氫磷酸鹽結晶型 II ° 實例54 : 在25 C下’將峨酸STG(5〇 mg ,藉由峰值位於4.7、 13.5、17.7、18.3及23.7±〇.2度20之粉末又1^圖案表徵之結 晶型）溶於二甲亞砜（〇.〇5 ml)中。接著在室溫下添加甲基異 丁基酮（1 ml)。所形成之溶液為漿液（發生結晶）且將其於 冰水浴中冷卻2小時。 藉由真空過濾分離產物以獲得藉由峰值位於4.7、13 5、 17.7、18_3及23.7±0_2度2Θ之粉末XRD圖案表徵的磷酸STg 結晶型。 實例55 : 在25°C下，將磷酸STG(50 mg，藉由峰值位於4 7、 13_5、17.7、18.3及23.7±〇_2度20之粉末乂尺1)圖案表徵之結 晶型）溶於二曱亞颯（0.05 ml)中。接著在2yc下添加四氫吱 喃（1 ml)。所形成之溶液為漿液（發生結晶）且將其於冰水 浴中冷卻1 6小時。 藉由真空過遽分離產物以獲得濕的非晶形磷酸STG。 139135.doc -40- 201000485 實例56 : 在25°C下，將磷酸STG(50 mg，藉由峰值位於4刀、 13.5、17.7、18.3及23.7 土 0.2度2Θ之粉末XRD圖案表徵之結 晶型）溶於二曱亞砜（0.05 ml)中。接著在25。〇下添加甲基第 三丁醚（1 ml)。所形成之溶液為漿液（發生結晶）且將其於 冰水浴中冷卻1 6小時。 藉由真空過濾、分離產物以獲得濕的非晶形磷酸STG。將 樣本在50°C下在減壓下乾燥1 6小時以獲得藉由峰值位於 4.7、13.5、17.7、18.3及23.7±〇.2度20之粉末又尺〇圖案表 徵的磷酸STG結晶型。 實例57 : 在25 C下，將填酸STG(50 mg，藉由峰值位於4.7、 13_5、17.7、18_3及23·7±0·2度2Θ之粉末XRD圖案表徵之結 晶型）於水（300 μΐ^)中製成漿液，接著加熱至6〇°c且在彼溫 度下溶解。 接著添加甲基第三丁醚（250 pL)且將溶液於冰水浴中冷 卻且攪拌2小時。發生結晶。 藉由真空過濾分離產物以獲得濕磷酸STG單水合物。 實例58 : 將STG基質結晶型i(i〇〇 mg)在25。(：下溶於乙腈：水 1:1(3 00 pL)中。接著添加磷酸（85%，17 gL，1當量）且將 混合物加熱至70°C，在70°C下攪拌2小時，接著逐漸冷卻 至25°C且在25。(：下攪拌16小時。 藉由蒸發分離產物以獲得濕的磷酸STG結晶單水合物。 139135.doc •41 · 201000485 實例59 : 將藉由峰值位於4.7、13·5、17.7、18.3 及 23.7±0·2 度 2Θ 之粉末XRD圖案表徵的西他列汀二氫磷酸鹽結晶型（0.03 g)在旋轉蒸發儀中在25t下用0.006 ml異丙醇：水1:1造粒 歷時9-12小時。藉由XRD分析濕物質且發現其為西他列汀 二氫磷酸鹽單水合物。 實例60 : 將STG基質結晶型1(100 mg)在25°C下於乙腈（2.5 mL)中 製成漿液。接著添加磷酸（85%，83 μί，1當量）且將混合 物在25°C下攪拌35分鐘。藉由真空過濾分離產物以獲得濕 磷酸STG結晶型II。 實例61 : 將STG基質結晶型1(500 mg)在25°C下於曱苯（2.5 mL)中 製成漿液。接著添加磷酸（85%，83 pL，1當量）且將混合 物在25°C下攪拌12分鐘。 藉由真空過濾分離產物以獲得濕磷酸STG結晶型II。 將樣本在40°C下在減壓下乾燥1 6小時以獲得藉由峰值位 於 4.7、13.5、17.7、18.3 及 23.7 士 0.2 度 2Θ 之粉末 XRD 圖案 表徵的磷酸STG結晶型。 實例62 : 將STG基質結晶型1(500 mg)在70°C下於乙腈（1 mL)中製 成漿液。接著添加磷酸（85%，83 μί，1當量）且將混合物 在70°C下攪拌10分鐘。藉由真空過濾分離產物以獲得濕磷 酸STG結晶型II。 139135.doc -42- 201000485 將樣本在40°C下在減壓下乾燥16小時以獲得藉由峰值位 於 4.7、13.5、17.7、18.3 及 23.7 士 0.2 度 2Θ 之粉末 XRD 圖案 表徵的磷酸STG結晶型。 實例63 : 將STG基質結晶型1(500 mg)在25°C下於碳酸二乙酯（2.5 mL)中製成漿液。接著添加磷酸（85%，83 μί，1當量）且將 混合物在25°C下攪拌1〇分鐘。 藉由真空過濾分離產物以獲得濕的磷酸STG非晶形。 Π 實例64 : 將STG基質結晶型1(500 mg)在25°C下於乙酸異丁酯（2.5 mL)中製成漿液。接著添加磷酸（85%，83 μί，1當量）且將 混合物在25°C下攪拌10分鐘。 藉由真空過濾分離產物以獲得濕磷酸STG結晶型II。 實例65 : 將STG基質結晶型1(500 mg)在25°C下於正丁醇（2.5 mL) 中製成漿液。接著添加磷酸（85%，83 μί，1當量）且將混 合物在25°c下攪拌25分鐘。藉由真空過濾分離產物以獲得 濕磷酸STG結晶型II。 實例66 : 將STG基質結晶型1(500 mg)在25°C下於1-丙醇（2.5 mL) 中製成漿液。接著添加磷酸（85%，83 kL，1當量）且將混 合物在25°C下攪拌18分鐘。藉由真空過濾分離產物以獲得 濕磷酸STG結晶型II。 實例67 : 139135.doc -43 - 201000485 將STG基質結晶型1(500 mg)在74°C下溶於碳酸二甲酯 (2.5 mL)中。接著添加磷酸（8 5%，83 pL，1當量）且將混合 物在74°C下攪拌13分鐘。 藉由真空過濾分離產物以獲得濕磷酸STG結晶型II。 實例68 : 將STG基質結晶型1(500 mg)在74°C下溶於碳酸二乙酯 (2.5 mL)中。接著添加磷酸（8 5%，83 μι，1當量）且將混合 物在74°C下攪拌20分鐘。 藉由真空過濾分離產物以獲得濕磷酸STG結晶型II。 實例69 : 將STG基質結晶型1(500 mg)在74°C下於乙酸異丁酯（2.5 mL)中製成漿液。接著添加磷酸（8 5%，83 pL，1當量）且將 混合物在74°C下攪拌30分鐘。 藉由真空過濾分離產物以獲得藉由峰值位於4.7、13.5、 17.7、18.3及23.7士0.2度2Θ之粉末XRD圖案表徵的濕磷酸 STG結晶型。 實例70 : 將STG基質結晶型1(500 mg)在74°C下於正丁醇（2.5 mL) 中製成漿液。接著添加磷酸（85%，83 kL，1當量）且將混 合物在74°C下攪拌1 8分鐘。藉由真空過濾分離產物以獲得 濕磷酸STG結晶型II。將樣本在40°C下在減壓下乾燥1 6小 時以獲得藉由峰值位於4.7、13.5、17.7、18.3及23.7士0.2 度2Θ之粉末XRD圖案表徵的磷酸STG結晶型。 實例71 : 139135.doc -44- 201000485 將STG基質結晶型1(500 mg)在74°C下於1-丙醇（2.5 mL) 中製成漿液。接著添加磷酸（85%，83 pL，1當量）且將混 合物在74°C下攪拌23分鐘。藉由真空過濾分離產物以獲得 濕磷酸STG結晶型II。 將樣本在40°C下在減壓下乾燥16小時以獲得藉由峰值位 於 4.7、13.5、17.7、18.3 及 23.7±0.2 度 2Θ 之粉末 XRD 圖案 表徵的磷酸STG結晶型。 實例72 : 將STG基質結晶型1(500 mg)在74°C下於曱基異丁基酮 (2.5 mL)中製成漿液。接著添加磷酸（85%，83 pL，1當量） 且將混合物在74°C下攪拌25分鐘。 藉由真空過濾分離產物以獲得藉由峰值位於4.7、13.5、 17.7、18.3及23.7±0.2度2Θ之粉末XRD圖案表徵的濕磷酸 STG結晶型。 將樣本在40°C下在減壓下乾燥16小時以獲得藉由峰值位 於 4.7、13.5、17.7、18.3及23.7±〇.2度20之粉末乂11〇圖案 表徵的磷酸STG結晶型。 實例73 : 將STG基質結晶型1(500 mg)在50°C下於碳酸二曱酯（5.5 mL)中製成漿液。接著添加磷酸（85%，83 pL，1當量）且將 混合物在50°C下攪拌8分鐘。 藉由真空過濾、分離產物以獲得濕的填酸S T G非晶形。 實例74 : 將STG基質結晶型1(500 mg)在50°C下於碳酸二乙酯（10 139135.doc -45- 201000485 mL)中製成漿液。接著添加磷酸（8 5%，83 gL，1當量）且將 混合物在50°C下攪拌1 5分鐘。 藉由真空過濾分離產物以獲得濕的磷酸STG非晶形。 實例75 : 將STG基質結晶型1(500 mg)在50°C下於正丁醇（3.5 mL) 中製成漿液。接著添加磷酸（85%，83 μΐ^，1當量）且將混 合物在50°C下攪拌1.25小時。藉由真空過濾分離產物以獲 得濕磷酸STG結晶型II。 實例76 : 將STG基質結晶型1(500 mg)在50°C下於1-丙醇（3.5 mL) 中製成漿液。接著添加磷酸（85%，83 pL，1當量）且將混 合物在50°C下攪拌1.25小時。藉由真空過濾分離產物以獲 得濕磷酸STG結晶型II。 實例77 : 將STG基質結晶型1(500 mg)在50°C下於乙腈（1.5 mL)中 製成漿液。接著添加磷酸（85%，83 pL，1當量）且將混合 物在50°C下攪拌10分鐘。藉由真空過濾分離產物以獲得濕 磷酸STG結晶型II。 實例78 : 將於乙腈（1.5 mL)中製成漿液之STG基質結晶型1(500 mg)(70°C )逐滴添加至乙腈（1_5 mL)中之磷酸（85%，83 pL，1當量）（70°C)中。將混合物在70°C下攪拌10分鐘。 藉由真空過濾分離產物以獲得濕磷酸STG結晶型II。 實例79 : 139135.doc -46- 201000485 將於乙腈（1 mL)中製成漿液之STG基質結晶型1(500 mg)(70 C )逐滴添加至甲苯（2.5 mL)中之填酸（85% , 83 pL ’ 1當量）(7〇°c )中。將混合物在7〇°C下揽拌15分鐘。 藉由真空過濾分離產物以獲得藉由峰值位於4.7、13.5、 17.7、18.3及23.7 土 0.2度2Θ之粉末XRD圖案表徵的濕磷酸 STG結晶型。 將樣本在40°C下在減壓下乾燥16小時以獲得藉由峰值位 於 4.7、13_5、17.7、18.3 及 23.7±0.2 度 2Θ 之粉末 XRD 圖案 表徵的磷酸STG結晶型。 實例80 ·· 將於1-丙醇（1.5 mL)中製成漿液之STG基質結晶型ι(5〇〇 mg)(72 C)逐滴添加至1-丙醇（1.5 mL)中之石粦酸（85%，83 ’ 1當量）（70°C)中。將混合物在7(TC下攪拌15分鐘。 藉由真空過濾分離產物以獲得濕磷酸STG結晶型II。 實例81 : 將於乙腈（2.5 mL)中製成漿液之STG基質結晶型1(50〇 mg)(25C)逐滴添加至正丁醇（5 mL)中之碟酸（85%，83 μί ’ 1當量）(25°C)中。將混合物在25°C下攪拌15分鐘。 藉由真空過濾分離產物以獲得濕磷酸STG結晶型II。將 樣本在真空烘箱中在40°C下乾燥16小時以獲得藉由峰值位 於 4.7、13.5、17.7、18.3 及 23·7 士 0.2 度 2Θ 之粉末 xrd 圖案 表徵的磷酸STG結晶型。 實例82 : 將於乙腈（2_5 mL)中製成漿液之STG基質結晶型1(5〇〇 139135.doc -47- 201000485 mg)(50°C)逐滴添加至正丁醇（5 mL)中之磷酸（85%，83 pL，1當量）（50C)中。將混合物在5(rc下攪拌35分鐘。 藉由真空過濾分離產物以獲得藉由峰值位於4 7、13 5、 17.7、 18·3及23·7±0.2度2Θ之粉末XRD圖案表徵之濕磷酸 STG結晶型與結晶型II之混合物。將樣本在真空烘箱中在 40 C下乾燥1 6小時以獲得藉由峰值位於4.7、丨3. $、17 7、 18.3及23·7±0·2度2Θ之粉末XRE^案表徵的磷酸STG結晶 型。 實例83 : 將於奴酸一甲酯（2_5 mL)中製成漿液之STG基質結晶型 1(500 mg)(50°C )逐滴添加至正己烷（2 5社）中之磷酸 (85 /〇，83 μί，1 § 1 )(5〇 C )中。將混合物在5〇。〇下擾拌1〇 分鐘。 籍由真二過;慮为離產物以獲得藉由峰值位於4.7、1 3.5、 17.7、 18.3及23·7±〇·2度2Θ之粉末xrD圖案表徵的濕磷酸 STG結晶型與結晶型^之混合物。將樣本在真空烘箱中在 40C下乾燥16小時以獲得藉由峰值位於4.7、ns、17.7、 18.3及23.7 士 0.2度2Θ之粉末XRD圖案表徵的磷酸STg結晶 型。 實例84 : 將於環己酮（5 mL)中製成漿液之stg基質結晶型1(500 mg)(25 C )逐滴添加至甲基第三丁醚（丨mL)中之磷酸 (85% ’ 83叫，1當量中。3〇分鐘之後，混合物結晶 且在25 °C下將其攪拌45分鐘。 139135.doc -48 · 201000485 藉由真空過濾分離產物以獲得濕的非晶形壤酸STG。 將樣本在真空供箱中在40 C下乾燥1 6小時以獲得續酸 STG結晶型單水合物。 實例85 : 將STG基質結晶型1(500 mg)以數份添加至於環戍基甲謎 (5 mL)中之磷酸（85% ’ 83 μί，1當量）(25t：)中。將混合物 在25 °C下攪拌25分鐘。藉由真空過濾分離產物以獲得藉由 峰值位於 4.7、13.5、17.7、18.3及23.7±〇_2度20之粉末 XRD圖案表徵的磷酸STG結晶型與結晶型Π之混合物。將 樣本在真空烘箱中在40°C下乾燥16小時以獲得藉由峰值位 於 4.7、13.5、17.7、18.3 及 23.7±0_2 度 2Θ 之粉末 XRD 圖案 表徵的磷酸STG結晶型。 實例86 : 將於環己酮（5 mL)中製成漿液之STG基質結晶型1(500 mg)(25°C )逐滴添加至於甲基第三丁醚（丨mL)中之磷酸 (85%，83 μί，1當量）（25°C)中。30分鐘之後，混合物結晶 且在25°C下將其攪拌3小時20分鐘。藉由真空過濾分離產 物以獲得濕的非晶形磷酸STG。將樣本在真空烘箱中在 4〇°C下乾燥16小時以獲得磷酸STG結晶型單水合物。 實例87 : 將於環己酮（5 mL)中製成漿液之STG基質結晶型1(500 mg)(25 C)逐滴添加至於曱基第三丁醚（丨mL)中之鱗酸 (85% ’ 83 pL，1當量）（25t：)中。3〇分鐘之後，混合物結晶 且在25 °C下將其擾拌1週。 139135.doc •49· 201000485 藉由真空過遽分離產物以獲得濕的非晶料酸stg。 將樣本在真空供箱中在4(rc下乾燥！ 6小時以獲得鱗酸 S T G結晶型早水合物。 實例88 : 將STG基質結晶型Ι(5·6 g，138職〇1)在5代下溶於乙 醇-水（18 ml-B ml)中。在攪拌下，向彼溶液中一次添加 85/〇-Η3Ρ04(〇·92 nd，13_8 mmol)。將溶液在 64_68°c 下維 持1小時，且接著將經攪拌之溶液冷卻至25(t歷時4〇分 4里在25 C下再授拌20分鐘之後，產物沈殿。將乙醇（9〇 ml)添加至懸浮液中，且將懸浮液在251下攪拌〗8小時。 將固體過濾，用乙醇（12 ml)洗滌，在5(Tc下在真空下乾燥 7小時以得到磷酸STG(6.0 g)。藉由xrd分析固體且發現其 為藉由峰值位於4.7、13.5、17·7、18·3及23.7 土 0.2度2Θ表 被的碟酸STG結晶型。將藉由峰值位於4.7 ' 1 3.5、1 7.7、 18·3及23·7±0·2度2Θ之粉末XRD圖案表徵的墻酸STG結晶型 V(30 mg)置放於50 ml燒杯中。在25。(：下，將敞口燒杯維 持於含有20 ml甲基第三丁醚之1〇〇 ml密閉容器中歷時4〇 天。藉由XRD分析固體且發現其為具有較高結晶度的藉由 峰值位於4.7、13.5、17.7、18.3 及23.7±0.2 度 2Θ之粉末 XRD圖案表徵的磷酸STG結晶型。 實例89 : 在25°C下，將STG基質（500 mg)於乙酸丁酯（2.5 mL)中製 成漿液，且在25°C下逐滴添加至於乙酸丁酯（3 ·5 mL)中之 磷酸（85%，83 uL，1當量）中。將混合物在25 °C下搜拌20 139135.doc •50· 201000485 分鐘。藉由真空過濾分離產物以獲得藉由峰值位於4.7、 13.5、17.7、18.3及23·7±0·2度2Θ之粉末XRD圖案表徵的濕 填酸STG結晶型。將樣本在4(rc下在減壓下乾燥16小時以 獲得藉由峰值位於4.7、13.5、17.7、18.3及23.7±0.2度2Θ 之粉末XRD圖案表徵的磷酸stg結晶型。 實例90 : 在25 C下，將STG基質（8〇〇 mg)溶於甲醇（2 mL)中，且 加熱至50 C。接著逐滴添加曱醇（丨mL)中之磷酸（85%， 1 3 1 μι，1當量），且將混合物在5(rc下攪拌。溶液形成極 稠的漿液。因此，將9 mi甲醇以數份添加，且接著在5(rc 下攪拌1小時且在25。(：下攪拌16小時。將樣本在4〇。(：下在 減壓下乾燥16小時以獲得藉由峰值位於47、13 5、17 7、 18_3及23.7±0·2度2Θ之粉末xrD圖案表徵的磷酸STG結晶 型。 實例91 : 在25C下，將STG基質（6〇〇 mg)於異丙醇（3 mL)中製成 漿液，且加熱至5〇°C。接著逐滴添加於異丙醇（1 mL)中之 磷酸（85%，1〇〇 ，1當量）’且將混合物在5〇〇c下攪拌16 小時。將樣本在4(TC下在減壓下乾燥丨6小時以獲得藉由峰
值位於 4.7、13_5、17.7、18.3 及 23·7±0.2 度 2Θ 之粉末 XRD 圖案表徵的磷酸STG結晶型。 實例92 : 將結晶型π與藉由峰值位於4 7、13 5、17·7、18 3及 23·7±0·2度2Θ之粉末xRD圖案表徵的結晶型之混合物 139135.doc -51 - 201000485 mg在100%之相對濕度下維持丨天，以獲得如圖丨8中所呈現 的藉由峰值位於4.7、13.5、17.7、18_3及23.7±0.2度2Θ之 粉末XRD圖案表徵的純結晶型。 實例93 : 將磷酸西他列汀（9公克，結晶型„與藉由峰值位於4 7、 13.5、 17.7、18.3及23·7±0·2度2Θ之粉末XRD圖案表徵之結 晶型的乾混合物）在流化床乾燥器中在4〇下在40%濕度下 乾燥4小時以獲得藉由峰值位於4.7、13.5、17.7、18.3及 23.7土0.2度2Θ之粉末XRD圖案表徵的罐酸西他列、;丁結晶型 (6.8公克）。 實例94 : 將磷酸西他列汀（1公克’結晶型Π與藉由峰值位於4.7、 13.5、 17.7、18.3及23·7±0·2度2Θ之粉末XRD圖案表徵之結 晶型的乾混合物）在真空烘箱中在80。(：下乾燥24小時以獲 得藉由峰值位於4.7、13.5、17.7、18.3及23.7±〇.2度20之 粉末XRD圖案表徵的磷酸西他列汀結晶型。 實例95 : 將碟酸西他列汀（1公克，結晶型II與藉由峰值位於4.7、 13.5、 17.7、18.3及23.7 土 0.2度2Θ之粉末XRD圖案表徵之結 晶型的乾混合物）在真空烘箱中在1 〇〇°C下乾燥24小時以獲 得藉由峰值位於4.7、13.5、17.7、18.3及23.7±0.2度2Θ之 粉末XRD圖案表徵的磷酸西他列汀結晶型。 實例96 : 將藉由峰值位於 4.7、13.5、17.7、18.3 及 23.7 土 0.2 度 2Θ 139135.doc • 52- 201000485 之粉末XRD圖案表徵的填酸西他列汀在25 °C下在乙醇蒸氣 下儲存1 8小時。接著將其藉由PXRD分析且鑑定其為磷酸 西他列汀之結晶型II。 實例97 : 將藉由峰值位於 4.7、13_5、17.7、18.3 及 23_7±0.2 度 2Θ 之粉末XRD圖案表徵的磷酸西他列汀在25。(：下在甲醇蒸氣 下儲存1週。接著將其藉由PXRD分析且鑑定其為磷酸西他 列汀之結晶型II。 實例98 : 將藉由峰值位於4.7、13·5、17_7、18.3 及23.7±0_2 度 2Θ 之粉末XRD圖案表徵的磷酸西他列汀在25。(：下在異丙醇蒸 氣下儲存1週。接著將其藉由PXRD分析且鑑定其為磷酸西 他列汀之結晶型π。 實例99 : 將50 ml乙腈（ACN)添加至1 g非晶形磷酸西他列汀 (97.8%純度及81.9°/。R)中。將漿液加熱至回流且攪拌1小 時，接著冷卻至2°C，且攪拌1小時。在2。(：下，藉由真空 過遽分離產物’且將其用2 ml ACN洗滌，且在真空烘箱中 在50 C下乾燥15小時以產生〇·88 g鱗酸西他列、;丁（loo%純度 及75.5% R)結晶型vi(88%產率）。 實例100 : 將20 ml異丙醇（ιρΑ)添加至5 g油性STG基質（75.1% R) 中。將漿液加熱至50。(：，接著逐滴添加85% Η3ρ〇4(1 13 g於10 !PA中）且擾拌1小時。將聚液反應物冷卻至室 139135.doc -53- 201000485 且搜拌一天。藉由真空過濾分離產物，且將其用π μ Α洗;以產生灰白色固體狀之麟酸結晶型^1(99 5〇/〇 、，屯度及74.7/。R)。此外，藉由向產物中添加5〇 acn來 進仃純化。將漿液混合物加熱至回流且攪拌丨至2小時，接 著冷卻至室溫且攪拌隔夜。真空過濾，接著用4〇 W ACN 洗滌，產生灰白色固體，在真空烘箱中在4〇。〇下乾燥1 $小 時以產生4.74 g之磷酸81^(99 7%純度及78 〇% R)結晶型 VI(95%產率）。 實例101 : 將氯化铑（1)1，5-環辛二烯錯合物（1831^，〇〇5%)及（11)_ (-)-1-[(S)-2-二笨膦基）二茂鐵基]乙基二-第三丁基膦（44.2 mg ’ 0.11%)添加至經除氣之2,2 2_三氟乙醇（TFE)(3〇社） 中。將溶液在室溫下攪拌，除氣三次且接著在室溫下攪拌 1小時。 在室溫下將（Z)_3-胺基-1-(3-(三氟甲基）-5,6-二氫-[1,2,4] 三唑幷[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基）-4-(2,4,5-三氟苯基）丁-2-烯_1_ 酮（30公克’1當量）及TFE(l20ml)添加至250ml氫化器中 且將混合物用氮氣洗滌三次。添加催化劑溶液且將澄清溶 液用氮氣洗滌三次且接著用氫氣洗滌。將混合物保持在5 巴悝壓之氫氣下且加熱至55°c。將混合物在55°c下攪拌26 小時以獲得於TFE溶液中之西他列汀基質（藉由HPLC得到 76·9〇/°之光學純度，藉由HPLC得到91.5°/。之純度）。 將根據上述程序獲得的2種反應混合物組合且將溶液分 成10份。 139135.doc -54- 201000485 將各含有約6公克西他列汀的7份溶液濃縮且藉由添加 MTBE、接著藉由真空過濾法過濾來使西他列汀基質沈 澱。 將來自結晶實驗之組合母液濃縮。在室溫下將殘餘物溶 於異丙醇（40 mL)中，加熱至50°C。添加磷酸（85%，1.7 mL ’約1當量）於異丙醇（20 mL)中之溶液且將混合物在 5〇°C下持續攪拌1小時，接著逐漸冷卻至25°C，且在25°C 下攪拌隔夜。 將產物藉由真空過濾分離且在真空烘箱中在40。(：下乾燥 隔夜以獲得磷酸西他列汀結晶型VI(藉由HPLC得到51.8% 之光學純度，藉由HPLC得到99.20%之純度）。 【圖式簡單說明】 圖1展示實例1所得之磷酸西他列汀結晶型之粉末XRD圖 案； 圖2展示實例2所得之磷酸西他列汀結晶型之粉末XRD圖 案； 圖3展示實例3所得之磷酸西他列汀之乾結晶型之粉末 XRD圖案； 圖4展示實例4所得之磷酸西他列汀結晶型之粉末XRD圖 案； 圖5a展示貫例5所得之碟酸西他列汀之濕結晶型η之粉末 XRD圖案； 圖5b展示實例5所得之磷酸西他列汀之乾結晶型之粉末 XRD圖案； 139135.doc -55· 201000485 圖6展示實例33所得之磷酸西他列汀之結晶型π之粉末 XRD圖案； 圖7展示實例63所得之非晶形磷酸西他列汀之粉末xrd 圖案； 圖8展示實例73所得之非晶形磷酸西他列汀之粉末xrd 圖案； 圖9展示實例74所得之非晶形磷酸西他列汀之粉末xrd 圖案； 圖10展示實例78所得之磷酸西他列汀之結晶型II之粉末 XRD圖案； 圖11展示實例84所得之磷酸西他列汀單水合物之粉末 XRD圖案； 圖12展示實例86所得之磷酸西他列汀單水合物之粉末 XRD圖案； 圖13展示實例87所得之磷酸西他列汀單水合物之粉末 XRD圖案； 圖1 4a展示實例88所得之鱗酸西他列汀結晶型之粉末 XRD圖案； 圖14b展示貫例88所得之鱗酸西他列汀結晶型之粉末 XRD圖案； 圖15展示實例92所得之磷酸西他列汀結晶型之粉末XRD 圖案； 圖1 6展示實例96所得之磷酸西他列汀之結晶型II之粉末 XRD圖案； 139135.doc -56 - 201000485 圖17展示磷酸西他列汀結晶型在（-150)-(1 50)ppm範圍内 之固態31P NMR光譜；及 圖18展示磷酸西他列汀結晶型在（-20)-(20)ppm範圍内之 固態31P NMR光譜。
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