TW200948390A - Topical composition for external use and process for producing the same - Google Patents

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200948390 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種含有含神經醯胺類似物之粒子的外用 局部組合物，及一種製造外用局部組合物之方法。 【先前技術】 ， 神經醯胺存在於皮膚之角質層中，且對於構築用於保持 * 水分之必要脂質障壁及維持水分起到重要作用。角質層中 存在之神經醯胺係藉由以稱為腦苷脂酶之酶降解腦苷脂而 〇 產生。已知一部分神經醯胺由於稱為神經醯胺酶之酶而變 成植物鞠胺醇及神經鞘胺醇，且其作為調節細胞增殖及分 化之劑為重要的。在人類皮膚中，存在六種不同類型之神 經醯胺，且其分別具有不同功能。 然而，因為神經醯胺為具有高可結晶性之物質，其在其 他油溶液中具有低溶解度且在低溫下沈澱出晶體，所以當 併入化妝品中時難以維持穩定性。 就含有神經醯胺之組合物而言，揭示一種包括指定神經 鞠醣脂之乳液組合物，其具有增濕活性、皮廣粗糙預防活 性及乳化活性（例如參見日本專利特許公開申請案（Jp_A)第 _ 2000-51676號）。 另外’揭示—種含有膽固醇、脂肪酸及水溶性聚合物之 併有神經酿胺之化妝品添加劑（例如參見jp_A第71 87987 號）’及一種作為外用局部組合物之油包水乳液組合物（其 中將由神經勒胺醇及指定脂肪酸形成之鹽用作乳化劑，且 以指疋比率添加油溶性抗氧化劑），該組合物在溫度急劇 139815.doc 200948390 變化之情況下穩定性亦為優良的，且使用感覺良好（例如 參見 JP-Α 第 2006-335692號）。 另外，就調配成製劑之技術而言，揭示一種製造化妝品 用添加劑的方法’其中使用預定喷射流使神經鞘酷脂之粗 分散液經受精細分開處理以充分發揮神經鞘醣脂之潤膚作 用（例如參見】卩-八第11-310512號）。 另外，就用於使神經醯胺透明地溶解且穩定地併有其之 技術而言，揭示指定脂肪酸及指定界面活性劑之併入（例 如參見JP-Α第2001-139796號及第2001-316217號）。然而， 為使神經醯胺透明地溶解，有必要增加界面活性劑之併入 且為此在某些狀況下安全性及使用感覺會劣化。另一方 面，當減少待併入之界面活性劑之量以獲得優良使用感覺 時’製劑在許多狀況下變成渾濁至半透明乳狀，且神經醯 胺可能不會透明地溶解，且在該種狀況下，隨時間引起分 離及乳油分層（creaming) ’且難以隨時間維持足夠之穩定 性。 如此，在組合物中神經醯胺類似物之穩定性未劣化之情 況下，即使此等技術亦不足以滿足近年來對潤膚作用之高 要求。 【發明内容】 待藉由本發明解決之問題 本發明之目標為提供-種均句且敎地含有微小粒徑之 含神經醯胺類似物之粒子的外用局部組合物，及一種用於 製造含神經醯胺類似物之粒子之分散穩定性良好的外用局 139815.doc 200948390 部組合物之方法。 解決問題之方法 用於達成以上目標之特定方法係如下。 少一種外用局部組合物，其包含··粒徑為〇._叫至 0.2卜爪之含神經醯胺類似物之粒子；及水溶性聚合物。 <2>如少之外用局部組合物’其進—步包含相對於… 質量比之含神經醯胺類似物之粒子而言量為2〇份質量比或

2〇份質量比以下之不同㈣神經醯胺類似物之油組份。 <3>如<2>之外用局部組合物，其中相對於〗份質量比之 含神經醯胺類似物之粒子而言，不同於含神經醯胺類似物 之粒子的油組份之含量為10份質量比或1〇份質量比以下。 4如<1>至<3>中任一項之外用局部組合物，其中水溶 性聚合物為天然聚合物。 <5>如<1〉至<3>中任一項之外用局部組合物，其中水溶 性聚合物為膠原蛋白衍生物。 如<5>之外用局部組合物其中膠原蛋白衍生物之 重量平均分子量為5〇〇〇或5〇〇〇以下。 <7> 如 <1>至 <3> Φ= , 中任一項之外用局部組合物，其中水溶 性聚合物為多醣。

< 8 > 如< 7 >夕々k FH 用局部組合物，其中多醣之重量平均分 子量為1〇〇,〇〇〇或100,〇〇〇以下。 項之外用局部組合物，其中水溶 <9>如<1>至<3>中任— 性聚合物為破展酸。 < 1 〇>如<9>之外用 局。P組合物’其中玻尿酸之重量平均 139815.doc 200948390 分子量為300,000或300,000以下。 <11>如<1>至<1〇>中任一項之外用局部組合物其中含 神經酿胺類似物之粒子係在存在水溶性聚合物之情況下形 成。 <12> —種製造含有含神經醯胺類似物之粒子及水溶性聚 合物之外用局部組合物的方法，該方法包含在含有水溶性 聚合物之水相中形成含神經醯胺類似物之粒子。 <13>如<12>之製造外用局部組合物的方法，其中水相之 黏度為30 mPa_s或30 mPa.s以下。 本發明之作用 根據本發明，可提供一種均勻且穩定地含有微小粒徑之 含神經酿胺類似物之粒子的外用局部組合物，及一種用於 製造含神經醯胺類似物之粒子之分散穩定性良好的外用局 部組合物之方法。 【實施方式】 <外用局部組合物> 本發明之外用局部組合物含有粒徑為〇〇〇ι 至〇2 μιη 的含神經酿胺類似物之粒子，及水溶性聚合物。 本發明具有以下主要特徵：含有呈精細分散粒子之形狀 的神經醯胺類似物。 此含神經醯胺類似物之粒子可按原樣分散在含有水溶性 聚合物之水相組份中’或可以分散粒子形式與不同於神經 醯胺類似物之油組份形成油相，且採取乳液形式。 相對於1份質量比之含神經醯胺類似物之粒子而言，較 139815.doc 200948390 佳含有20份質量比或2〇份質量比以下、進一步較佳1〇份質 量比或10份質量比以下之量的此油組份。 將在下文依次說明本發明之外用局部組合物中所含之各 種組份。 [水溶性聚合物] 就本發明中所用之水溶性聚合物而言，可使用任何水溶 性聚合物’只要其為以至少約〇 〇〇1質量％之量溶解於水 (25 C)中之聚合物即可。 參 可用於本發明中之水溶性聚合物之實例包括： 多醣，諸如果膠、κ角又菜膠、刺槐豆膠、瓜爾膠、羥 丙基瓜爾膠、三仙膠、刺梧桐樹膠、大瑪琳籽多醣、阿拉 伯膠、黃蓍膠、玻尿酸鈉、硫酸軟骨素鈉、海藻酸鈉等； 蛋白質，諸如酪蛋白、白蛋白、曱基化膠原蛋白、水解 膠原蛋白、水溶性膠原蛋白等； 合成聚合物，諸如羧基乙烯基聚合物、聚丙烯酸鈉、聚 φ 乙烯醇、聚乙二醇、氧化乙埽/氧化丙烯嵌段共聚物等； 水溶性纖維素衍生物，諸如羥乙基纖維素、羥甲基纖維 素等。 、 可用於本發明中之水溶性聚合物可為合成或天然的，且 在W f生聚合物中，天然聚合物為較佳且較佳使用為天然 存在聚合物之多醣及蛋白質。 ，更佳實例包括膠原蛋白衍生物、多醣及玻尿酸，且根據 、’y所述之神經醯胺類似物粒子穩定化及步驟適用性之觀 點，就膠原蛋白衍生物而t，5，_或5，_以下之重量平 139815.doc 200948390 均分子量為較佳，且200至3,000之範圍為更佳。另外，多 糖之較佳實例特定地包括三仙膠、κ角又菜膠及葡聚糖， 且3,000,000或3,000,000以下之重量平均分子量為較佳，且 更佳分子量在10,000至2,000,000之範圍内。就玻尿酸而 言，較佳使用300,000或300,000以下之重量平均分子量， 且更佳分子量在5,000至200,000之範圍内。 就此等聚合物之重量平均分子量而言，使用藉由凝膠滲 透層析術量測之值。 在本發明之外用局部組合物中，就水溶性聚合物而言， 僅可使用一種，或視目的而定可一起使用兩種或兩種以 上。 外用局部組合物中水溶性聚合物之含量較佳在〇 〇〇1質 量％至5質量％之範圍内，更佳在〇 〇1質量。/。至】質量％之範 圍内。 在該含量範圍内，組合物具有以下優勢：組合物不具黏 性，且獲得良好感覺。 [水性組份] 本發明之外用組合物具有以下特徵：下文詳述之含神經 醯胺類似物之粒子係分散於含有水溶性聚合物之水相中。 就水相而言，可使用含有水作為主要組份之含有水溶性聚 合物之水溶液。可在本發明之作用不劣化的範圍内進一步 將諸如水溶性抗氧化劑之水溶性功能組份以及植物萃取物 添加至水相中。 [神經醯胺類似物] 139815.doc 200948390 本發明中之神經醯胺類似物包括神經醯胺及其衍生物， 且可為諸如天然神經醯胺之神經醯胺中任一者，而不論其 來源（諸如合成及萃取）如何；及諸如神經鞘醣脂之糖基化 神經酿胺，及其類似物。可用於本發明中之神經酿胺的實 例包括一般稱為神經醯胺i、神經醯胺2、神經醯胺3、神 經醒胺4 神經醯胺5 神經醯胺6、神經鞘胺醇、植物鞘 胺醇或糖基化神經酿胺之化合物。

本發明具有以下特徵：在外用局部組合物中含有神經醯 胺類似物，其呈含有神經醯胺類似物之粒+的形狀。此含 神經醯胺類似物之粒子可按原樣分散在含有水溶性聚合物 之水相組伤中’或可以分散粒子之形式與不同於神經醯胺 類似物之油組份形成油相，且可以油相粒子形式分散於水 相中。稍後將描述形成含神經醯胺類似物之粒子的方法。 下文將詳細說明可用於本發明中之神經酿胺類似物。 (天然神經醯胺） 可較佳在本發明中用作神經醯胺類似物之天然神經酿胺 之基本結構式的實例展示於叫⑷卜⑼中。（M)為稱為 神經醯胺1之化合物，〇_2)為稱為神經醯胺9之化合物， (1-3)為稱為神經酿胺4之化合物，（1_4)為稱為神經酿胺2之 化合物’（1-5)為稱為神經醯胺3之化合物，㈣為稱為神 經醯胺5之化合物’（1_7)為稱為神經酿㈣之化合物㈣ 為稱為神經醯胺7之化合物，（1_9)為稱為神經酿胺8之化合 物，且（1-10)為稱為神經醯胺3B之化合物。 139815.doc 200948390

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以上結構式展示各神經醯胺之一實例。因為神經醯胺為 天然物質，所以在實際上源自人類或動物之神經醯胺中， 存在烷基鏈長度之各種變體實例，且具有以上骨架之神經 φ 醯胺可具有烷基鏈長度之任何結構。 或者，可使用視目的而經修飾之神經醯胺，諸如將雙鍵 . 引入分子中以賦予溶解性以達成調配成製劑之目的的神經 醯胺，及引入疏水性基團以賦予滲透性之神經醯胺。 具有指定天然類型通用結構之此等神經醯胺可為天然產 物（萃取物）或合成物質，或可視目的而定使用市售神經醯 胺。 就此等神經醯胺而言，可使用天然（D(-)體）光學活性 139815.doc -11- 200948390 體，或可使用非天然（L(+)體）光學活性體，或此外，可使 用天然類型與非天然類型之混合物。以上化合物之相對組 態可為天然組態，或其他非天然組態，或其混合物。 當將外用局部組合物用於皮膚潤膚劑之目的時，根據障 壁效應之觀點，較佳使用天然光學活性體。 此等天然神經醯胺亦可以銷售產品之形式獲得，且實例 包括神經醯胺I、神經醯胺III、神經醯胺IIIA、神經酿胺 IIIB、神經醢胺IIIC及神經醯胺VI(均由Cosmofarm製造）、 神經酿胺TIC-001(由 Takasago International Corporation製 造）、CERAMIDE II(由 Quest International製造）、DS-神經 醯胺VI、DS-CLA-植物神經醯胺、C6-植物神經醯胺及DS-神經醯胺Y3S(由DOOSAN製造）及CERAMIDE 2(由Sedama 製造），且例示性化合物（1-5)可以商品名CERAMIDE 3(由 Evonik(以前為Deggusa)製造）獲得，且例示性化合物Ο·7) 可以商品名CERAMIDE 6(由Evonik(以前為Deggusa)製造） 獲得。 (糖基化神經醯胺） 本發明中之神經醯胺類似物的其他較佳實例•包括在分子 中含有糖之糖基化神經醯胺化合物（在下文中亦稱作「糖 神經醯胺化合物」）。 用於修飾神經醯胺之糖的實例包括單醣（諸如葡萄糖及 半乳糖）、二醣（諸如乳糖及麥芽糖）’及此外’藉由以糖苷 鍵使此等單醣及二醣聚合而獲得之寡膽及多酷。或者’糖 基化神經醯胺可為糖單元中之經基經其他基團置換的糖衍 139815.doc -12- 200948390 生物。此糖衍生物包括葡糖胺、葡糖醛酸及N-乙醯基葡糖 胺。 其中，根據分散穩定性之觀點，具有1至5個糖單元數目 之糖為較佳，且特定言之，葡萄糖及乳糖為較佳，且葡萄 糖為更佳。 可用於本發明中之糖神經醯胺化合物之實例可包括以下 化合物。

〇丫丨-ywwww

NH

^yW^WxAA

(4-1) OH

糖神經醯胺化合物可藉由合成或以銷售產品之形式獲 得。舉例而言，例示性化合物（4-1)可以商品名KOME SHINGOGLYCOLIPID(由 Okayasu Shoten Co·，Ltd.製造）獲 得。 (神經醯胺類似物） 就本發明中之神經醯胺類似物而言，亦可使用藉由模擬 神經醯胺之結構合成的神經醯胺類似物。 139815.doc -13- 200948390 舉例而言’就此神經醯胺類似物之已知化合物而言，亦 可使用由以下結構式表示之神經醯胺類似物。

舉例而言，根據使用本發明所用之組合物作為化妝品後 之使用感覺及增濕感覺之觀點’此神經醯胺類似物較佳為 天然神經醯胺或糖基化神經醯胺之類似物，更佳為天然神 經醯胺之類似物。 (神經鞘胺酵、植物鞘胺醇） 就本發明中之神經鞘胺醇及植物鞘胺醇（無論合成產物 或天然產物）而言’可使用天然神經鞘胺醇及神經鞘胺醇 類似物’且此化合物包括於本發明之神經醯胺類似物中。 天然神經鞘胺醇之實例特定地包括神經鞘胺醇、二氫神經 勒I*醇 '植物鞠胺醇、鞘胺二醇（Sphingadienine)、脫氫神 經鞘胺醇、脫氫植物神經鞘胺醇及其N—烷基化體（例如N_ 甲基化體）及其乙醯化體。 就此等神經鞘胺醇而言，可使用天然（D㈠體）光學活性 體，或可使用非天然（L(+)體）光學活性體，或此外，可使 用天然類型與非天然類型之混合物。以上化合物之相對組 態可為天然組態，可為其他非天然組態，或可為其混合物 之組態。其中’較佳可用於本發明中之植物鞘胺醇之實例 139815.doc •14· 200948390 包括PHYTOSPHINGOSINE(INCI名稱；第8版）及下述例示 性化合物。 Φ 參

(5-3)

(5-5) 139815.doc -15- 200948390 就植物鞘胺醇而言，可使用天然萃取物或合成產物。且 植物鞘胺醇可藉由合成或以銷售產品之形式獲得。市售天 然神經鞘胺醇之實例包括D-神經鞘胺醇（4-鞘胺醇（4-Sphingenine))(SIGMA-ALDRICH) 、DS 植物鞘胺醇 (DOOSAN)及植物鞘胺醇（Cosmofarm)，且此外，例示性化 合物（5-5)可以商品名PHYTOSPHINGOSINE(由Evonik(以前 為Deggusa)製造）獲得。 (酸） 當將神經鞘胺醇用於本發明之外用局部組合物中作為神 經醯胺類似物時，較佳聯合使用具有能夠與化合物形成鹽 之酸性殘基的化合物。就具有酸性殘基之化合物而言，無 機酸或具有5個或5個以下碳數目之有機酸為較佳。 無機酸之實例包括磷酸、鹽酸、硝酸、硫酸、過氯酸及 碳酸，且磷酸及鹽酸為較佳。 有機酸之實例包括單羧酸，諸如曱酸、乙酸、丙酸、丁 酸、異丁酸及戊酸；二羧酸，諸如丁二酸、鄰苯二甲酸、 反丁烯二酸、乙二酸、丙二酸及戊二酸；氧羧酸，諸如乙 醇酸、檸檬酸、乳酸、丙酮酸 '蘋果酸及酒石酸；胺基 酸，諸如麩胺酸及天冬胺酸。就此等化合物而言，磷酸、 鹽酸、丁二酸、檸檬酸、乳酸、麩胺酸及天冬胺酸為較 佳，且乳酸、麩胺酸及天冬胺酸為尤其較佳。 聯合使用之酸可藉由與植物鞘胺醇預混合來使用，可在 形成含神經酿胺類似物之粒子時添加，或可在粒子形成之 後藉由作為pH值調節劑添加來使用。 139815.doc -16- 200948390 當聯合使用酸時，相對於100份質量比之所用植物鞘胺 醇’添加量較佳為約1份質量比至50份質量比。 在本發明之外用局部組合物中，僅可使用一種神經醯胺 類似物’或可聯合使用兩種或兩種以上，且因為神經醯胺 一般具有高熔點及高可結晶性’所以根據乳化穩定性/處 理特性之觀點，較佳聯合使用兩種或兩種以上。 其中’最佳組合兩種或兩種以上天然神經醯胺。且根據 春 粒子之精細分開及乳液之分散穩定性改良的觀點，較佳藉 由組合天然神經醯胺與選自糖神經醯胺化合物之一或多

種’或組合天然神經醯胺與選自植物鞘胺醇之一或多種來 Q 使用。 當使用後一組合時’相對於丨00重量份之天然神經醯 胺，較佳添加0.005重量份至1000重量份、進一步較佳〇〇5 重量份至500重量份、尤其較佳〇5重量份至2〇〇重量份之 神經鞘胺酵。 _ (含神經醯胺類似物之粒子） 可用於本發明中之神經醯胺類似物係以粒徑為丨至 0.2 μηι、較佳 1 0111至75 nm、更佳 j 11111至5〇 nm、最佳 ^ 至13 nm之粒子的形狀包含於外用局部組合物中。在本發 明中將此粒子稱作「含神經醯胺類似物之粒子」。 可將含神經醯胺類似物之粒子在事先形成為固體粒子之 後併入至外用藥劑中，或可藉由以下操作形成於系統中·· 將神經醯胺類似物加熱至熔融狀態或在適當溶劑中將神經 醯胺類似物溶解為液態，其後將此添加至含有水溶性聚人 139815.doc -17- 200948390 物之水相中以將其乳化或分散，其後將溫度降至常溫，或 移除溶劑。舉例而言，當油相中含有其他活性成份時，因 為活性成份在高溫條件下可能經破壞，所以較佳進行溫熱 至30 C至60 C之範圍，且如下所述，更佳藉由與其他油組 份相容化或溶於有機溶劑中來製備粒子。 藉由採用0.2 μιη或〇.2 下之外用局部組合物中含神 經醯胺類似物之粒子粒徑，當將本發明之外用局部組合物 用於藥物或化妝品中時，組合物之透明度得以維持且皮膚 可吸收性變得良好。 可應用已知方法作為對微小粒徑之含神經酿胺類似物之 粒子進行造粒的方法，且在本發明中，例如根據精細分開 之觀點，較佳使用以下方法來製備粒子：應用⑽—或 1〇0 ¥以上之高剪切力的高壓乳化方法；或沈殿法；或 採用使用微混合器之方法，其藉由使油相及水相獨立地穿 過在最窄部分橫截面積為i 一至】麵2之微路徑且組合 各別相以將其混合。 °用市售粒度刀布3十來量測本發明中含神經醯胺類似物

之粒子的粒徑。當本發明> L 不發明之外用局部組合物為（例如）乳液 時，就量測乳液粒度分布 布之方法而吕，已知光學顯微鏡 法、共焦雷射顯微鏡法 '電子 语n β 电卞顯微鏡法、原子力顯微鏡 法、靜態光散射法、雷射结公、α 、 所次田射繞射法、動態光散射法、離心沈 降法、電脈衝量測法、層叔 層析法、超音阻尼法，且對應於各 原理之裝置可購得。 根據本發明粒徑範圍及量測難易度之觀點，在分散粒子 139815.doc 200948390 之粒控量測法中，以動態光散射法較佳。使用動態光散射 之市售量測裝置商品實例包括奈米軌（nan〇track) UPA (Nikkiso Co·，Ltd.)、動態光散射型粒徑分布量測裝置（商 品名：LB-550，由Horiba Ltd.製造）及濃縮系統粒徑分析 器（商品名：FPAR-1000，由 Otsuka Electronics Co.，Ltd.製 造）。 本發明之粒徑為使用動態光散射型粒徑分布量測裝置 (商品名：LB-550，由Horiba Ltd.製造）量測之值，且特定 吕之’採用如下所述量測之值。 在量測粒徑之方法中，以純水進行稀釋，因此油組份之 濃度變成1質量％，且使用石英池量測粒徑。粒徑可依中 值直徑之形式獲得，其使得試樣折射率為16〇〇，使得分 散介質折射率為1333(純水）且使得分散溶劑之黏度為純水 之黏度。

根據使用者感覺之觀點，本發明之外用局部組合物中 經醯胺類似物之含量較佳在〇 〇1質量％至5質量％之範 内，且更佳在0.1質量％至3質量〇/0之範圍内。 (不同於神經醯胺類似物之油組份） 本發明之外用藥劑係使得含神經醯胺類似物之粒子分 於含有水溶性聚合物之水相中，且其形式係含有不同於 經酿胺類似物之油組份（在本說明書中，任意地稱作其 油組份）且神經醯胺類似物係含在油組份中。 、 本發明中之油組份係指與神錢胺類似物不可分離之 組份。 刀 139815.doc •19- 200948390 在本文中聯合使用之不同於神經醯胺類似物之油組份並 不特定受限，但可為視外用局部組合物之使用目的而添加 作為活性成份之油組份，或可為用於改良分散穩定性及皮 膚上使用感覺或控制組合物之物理特性的油組份。 下文將描述可用於本發明中之其他油組份。 (固酮（Stenone)、固醇） 本發明之外用局部組合物可含有作為其他油組份之固酮 及固醇中至少一者。此組份適用於改良含神經醯胺類似物 之粒子的分散穩定性。 可在本發明中用作其他油組份之固酮的實例包括以下各 物。

139815.doc -20- 200948390 固醇之實例包括以下各物。

固酮化合物及固醇化合物可藉由合成獲得或以銷售產品 之形式獲得。 舉例而言，植物固酮可以商品名UNIFETH(由Toyohakko Co., Ltd·製造）獲得，且PEO-STEROL可以商品名NIKKOL BPS-20(由 Nikko Chemicals Co.，Ltd.製造）獲得。 固酮化合物及固醇化合物可分別單獨使用，或可使用其 複數個種類。 139815.doc •21 - 200948390 當在僅使用固_化合物之愔 滑况下添加固酿I化合物作A & ::時’根據分散粒子之分散穩定性之觀點，相對於二 ::組合物+所含之油相組份的總質量，含量較隹為30質 篁〇/〇至70質量％，更佳為4〇質量％至6〇質量％。 質 (作為活性成份之油組份） :將本發明之外用局部組合物用於化妝品效用或藥物效 用中時’較佳含有不可溶或難溶於水性介質（較佳為水）中 的化妝品之功能性物質及藥物之功能性物質作為油组份。 藉由在本發明之外用局部組合物中包括功能性油組份(諸 如柏後所述之蝦紅素)，可賦予本發明之外用局部組合物 以優良潤膚作用'皮膚老化預防作用或氧化預防作用。 可用於本發明中之油組份並不特定受❿，只要其為不可 溶或難溶於水性介質（尤其為水）中之組份即可，^較佳使 用含有油溶性維生素（諸如類胡蘿蔔素及生育朌）之自由基 淨化劑’或脂肪或油（諸如椰子油）。 土 不可溶於水性介質中係指在25艺下在1〇〇 mL水性介質中 之溶解度為G.GG1 g或G.GG1 g以下，且難溶於水性介質中係 指在100 mL水性介質中之溶解度大於〇〇1呂及〇 ^ §或〇 ^ g 以下。 (類胡蘿蔔素） , 就油組份而言，可較佳使用包括天然著色劑之類胡蘿葡 素。可用於本發明之外用局部組合物中之類胡蘿蔔素為黃 色至紅色萜類化合物之著色劑，且包括諸如植物海藻及 細菌之天然物質。 139815.doc •22· 200948390 另外’類胡蘿蔔素並不限於天然存在之類胡蘿蔔素，而 是任何類胡蘿蔔素均包括於本發明中之類胡蘿蔔素中，只 要其係根據習知方法獲得即可。舉例而言，稍後所述之類 胡蘿蔔素的許多胡蘿蔔素亦藉由合成來製得，且許多市售 β胡蘿fe素係措由合成來製得。 類胡蘿蔔素之實例包括烴（胡蘿蔔素）及其氧化醇衍生物 (葉黃素）。 類胡蘿蔔素之實例包括海葵紅素（actini〇erythr〇1)、蝦紅 ❿ 素、紅木素（bixin)、斑整黃素（canthaxanthin)、辣椒紅素 (capsanthin)、辣椒紫紅素（caps〇rubin)、p_8，·阿朴胡蘿蔔 醛（阿樸胡蘿«醛）、β-12，_阿朴胡蘿菌醛、α·胡蘿蔔素、^ 胡蘿蔔素、「胡蘿蔔素」（α_胡蘿葡素與卜胡蘿萄素之混合 物)、γ-胡㈣素、β-隱黃素、黃體素、番莊紅素、拜靈： (bioremhrin)及玉米黃素，及其中含有經基或叛基之類胡 蘿蔔素的酯。 然存在，且合成物質經常為外消旋混合物。

由家禽所生之蛋著色的功能。 e 許多類㈣蔔錢以順式異構體及反式異構體之形式天

139815.doc 概紅I次諸如蝦 化預防作用、消 且被稱為在黃色 23- 200948390 至紅色之範圍内的著色料（在下文中統稱為「蝦紅素」）。 天然物質之實例包括紅發夫酵母（red yeast phaffia)、綠 藻紅球藻（green alga haematococcus)、海洋細菌及海中微 生物（britt)。其他實例包括萃取物，諸如自其培養物之萃 取物。 在本發明之乳液組合物中可含有蝦紅素，其呈自含有蝦 紅素之其他天然物質分離/萃取（必要時，進一步任意地純 化）的含蝦紅素之油的形式。 就蝦紅素而言，根據品質及生產力之觀點，自紅球㈣ 藻類萃取之瑕紅素（亦稱作紅球藻屬藻類萃取物）為尤其較· 佳。 在本發明之外用局部組合物中可含有蝦紅素及其（蝦紅 素）醋中至少一纟，其呈自纟有瑕紅素及其醋中至少—者 之天然物質分離/萃取的含蝦紅素之油的形式。此含蝦紅 素之油的實例包括藉由培養紅發夫酵母、綠藻紅球藻或海 ❹ 洋細菌且自其培養物萃取而獲得之萃取物，及自南極鱗瑕 (Euphausia superb)之萃取物。 已知紅球藻屬藻類萃取物(源自紅球藻屬藻類之著色物 質)就醋之種類及含量而言不同於源自海中微生物之著色 物質及合成瑕紅素。 可用於本發明中之蝦紅素可為萃取物，或必要時藉由任 意純化此萃取物所得之蝦紅素，或合成蝦紅素。 *就：紅素而言，根據品質及生產力之觀點，自紅球蕩屬 藻類萃取之蝦紅素（亦稱作紅球藻屬藻類萃取物）為尤其較 139815.doc •24- 200948390 佳。 可用於本發明中之紅球藻屬藻類萃取物之衍生來源的實 例包括雨生紅球藻（Haematococcus pluvialis)、湖生紅球藻 (Haematococcus lacustris)、好望角紅球藻（Haematococcus capensis)、紅球藻（Haematococcus droebakensis)及辛巴威 紅球藻（Haematococcus zimbabwiensis)。 • 或者，在本發明中，可使用廣泛銷售之紅球藻屬藻類萃 取物，且可以 ASTOTS-S、ASTOTS-2.5 Ο、ASTOTS-50及

_ ASTOTS-100(由 Takeda Shiki Co” Ltd.製造）、AstaReal 〇U 50F及 AstaReal Oil 5F(由 Fuji Chemical Industry Co·，Lt£^· 製造）或 BioAstin SCE7(由 Toyokagaku Co.，Ltd.製造）形式1 獲得紅球藻屬藻類萃取物。 根據製造外用局部組合物時處理之觀點，可在本發明+ 用作純著色物質之紅球藻屬藻類萃取物中之蝦紅素的含f 較佳為0.001質量％至50質量°/❶，更佳為0.01質量％炱25質 量％。 ® 可用於本發明中之紅球藻屬藻類萃取物含有呈純著色# 質（如JP-A第2-49091號中所述之著色物質）之蝦紅素成其 酯，且含有一般50莫耳％或50莫耳％以上、較佳75莫务％ • 或75莫耳％以上、更佳90莫耳％或90莫耳％以上之酯。 其他詳細說明描述於「Chemistry of Astaxanthin」， 網際網路 <URL:ht〇)://www.astaxanthin.co.jp/chemieal/basic.htm> 中 〇 (脂肪或油） 用作其他油組份之脂肪或油的實例包括在常溫下為浪$ 139815.doc -25- 200948390 (脂肪或油)之脂肪或油，及在常溫下為固態(脂肪)之脂肪 或油。 液態脂肪或油之實例包括橄視油、山茶油、澳洲堅果 油、萬麻油、鱷梨油、月見草油、龜油、玉米油、紹油、 菜籽油、蛋頁油、芝麻油、桃仁油、麥胚油、山茶油、亞 麻籽油、紅花油、棉籽油、尊麻油、大豆油、花生油、茶 籽油、日本榧樹堅果油、米糠油、華東泡桐油(pau丨〇wnia furgasii oil)、毛泡桐油（paul〇Wnia t〇ment〇sa 〇⑴荷荷芭 油（jojoba oil)、胚芽油、三甘油、三辛酸甘油、三異棕橺籲 酸甘油、色拉油、紅花油、棕櫚油、椰子油、花生油杏 仁油、榛子油、胡桃油及葡萄籽油。 固態脂肪或油之實例包括牛脂、硬化牛脂、蹄甲油、牛 骨油、油、蛋黃油、豬油、馬脂、羊肉板油、硬化油、 可可油、椰子油、硬化椰子油、棕搁油、硬化棕櫊油、棕 櫚油、日本木蠟樹油、木蠟樹核油及硬化蓖麻油。 其中，根據外用局部組合物之分散粒徑及穩定性之觀 點，較佳使用椰子油，其為中鏈脂肪酸甘油三酯。 ❹ 在本發明中，可使用市售產品作為脂肪或油。且在本發 明中，脂肪或油可單獨使用，或可將其混合使用。 - 可用於本發明中之具有酚羥基之化合物（其為其他油組 份）的實例包括多盼（例如兒茶素）、愈創木脂（guaiac butter)、正一氫愈創木酸（NDGA)、五倍子酸酯、BHT(丁 基羥基甲苯）、BHA(丁基羥基苯甲醚）、維生素£及雙酚。 五倍子酸ga之實例包括沒食子酸丙酯、沒食子酸丁酯及沒 139815.doc -26· 200948390 食子酸辛酯。 基於胺之化合物的實例包括苯二胺、二苯基_對苯二胺 及4-胺基-對二苯胺，且二苯基_對苯二胺及‘胺基-對二苯 胺為更佳。 抗壞血酸及異抗壞血酸之油溶解衍生物之實例包括硬脂 酸L·抗壞血酯、四異棕櫚酸L•抗壞血酯、棕櫚酸^抗壞血 酯、棕櫚酸異抗壞血酯及四異棕櫊酸異抗壞金酯。

❷ 其中，根據穩定性及氧化預防功能之卓越性的觀點，尤 其較佳使用維生素E。 維生素E並不特定受限，但實例包括選自由生育酚及其 衍生物組成之化合物群以及由生育三烯紛（t〇c〇trien〇i)^ 其衍生物組成之化合物群的維生素E ^此等者可單獨使用 或其複數個可-起使用。或者，豸自由生育盼及其衍生物 組成之化合物群的維生素E，及選自由生育三烯酚及其衍 生物組成之化合物群的維生素E可以其組合使用。 月 佳使用其乙酸酯作為生育酚衍生物 由生育酚及其衍生物組成之化合物群包括di_a生育酚、 叫-生育紛、dl个生育盼、dl冬生育盼、心生育紛乙酸 醋、終驗酸-di-a-生育紛、亞麻油酸_dl_a_生育盼制务生 :酚丁二酸醋。其中’心_生育酚、dl_p·生育酚、生 古盼、似-生育岐其混合物（混合生切）為更佳。且較 生育三醇及其衍生物組成之化合物群包括&生育三烯 酚、β·生育三烯酚、γ_生育三烯酚及δ_生育三烯酚。且較 佳使用其乙酸醋作為生育三_衍生物。生育三稀紛為與 139815.doc -27· 200948390 丄麥-種、米糠及棕櫚油中所含之生育酚類似之化合物， 其，有三個在生育齡之側鏈部分中所含之雙鍵，且具有優 良氧化預防效能。 因為此等維生❹可有效發揮油組份之氧化預防功能， 所以其較佳包含於（尤其）本發明外用局部組合物之油相中 作為油溶性抗氧化劑。根據氧化預防作用之觀點，在維生 素£中’進_步較佳含有選自由生育三料及其衍生物組 成之化合物群的至少一種。 鑒於外用局部組合物對藥物及化妝品之應用，根據分散 粒徑二乳液穩錢之觀點，在本發明之外用局部組合物 中》使用此其他油組份時，含量較佳為〇 ι質量％至質 量％ ’更佳為0 2質詈〇/0 ? 暂县0/ ^ Λ菫/〇至25貝篁％，進一步較佳為0.5質量 %至10質量。/0。 當油組份之含量為…質量❶錢。」質量％以上時，因為可 充刀發揮活性成份之功效所 I刀双所以將外用局部組合物應甩於 藥物及化妝品變得容易。另-方面，當含量為50質量％或 5〇質量％以下時，分散粒徑之增大及乳液穩定性之劣化得 以抑制，且獲得穩定組合物。 [界面活性劑] 本發明之外用局部組合物可在油相中含有界面活性劑。 如上所述，藉由在油相中含有指^固鲷化合物或指定固 醇化合物作為其他油組份，可改良油相分散粒子之乳液穩 定性。然而，在本發明中’在某些狀況下未必需要其他油 性組份’且僅將含神㈣胺類似物之粒子用作構成油相之 139815.doc -28- 200948390 組份。在該種狀況下，界面活性劑之使用適用於改良分散 粒子之乳液穩定性及分散穩定性。即使在使用界面活性劑 時，很明顯亦可使用指定固酮化合物或指定固酵化合物。 本發明中之界面活性劑為較佳的，原因在於外用局部組 合物中之油相/水相之界面張力可極大地降低，且因此粒 徑可減小。 • 在本發明中之界面活性劑中，根據乳液穩定性之觀點， 8或8以上之HLB為較佳，10或1〇以上之HLB為更佳，且12 ❿ 或12以上之HLB為尤其較佳。HLB值之上限並不特定受 限，但一般為20或20以下，較佳為18或18以下。 在本文中，HLB為親水性_疏水性平衡，其通常用於界 面活性劑之領域中，且可使用常用計算等式，例如 Kawakami等式。在本發明中，採用以下Kawakami等式。 HLB=7+11.7 log (Mw/M〇) 其中，Mw為親水性基團之分子量，且M。為疏水性基團之 參 分子量。 或者，可使用目錄中所述之HLB數值。且如自上述等式 可見，可藉由利用HLB之可加性來獲得任意HLB值之界面 活性劑。 可用於本發明中之界面活性劑的實例並不限於（但包括） 陽離子界面活性劑、陰離子界面活性劑、兩性界面活性劑 及非離子界面活性劑，且非離子界面活性劑為較佳。非離 子界面活性劑之實例包括甘油脂肪酸酯、有機酸單甘油 西曰、聚甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、聚甘油縮合蓖麻 139815.doc -29- 200948390 油酸酯、脫水山梨糖醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯及聚氧乙 烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯。聚甘油脂肪酸酯、脫水山梨糖 醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯及聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪 酸酯為更佳。界面活性劑不必需要藉由蒸餾來高度純化， 且可為反應混合物。 用於本發明中之聚甘油脂肪酸酯為平均聚合度為2或2以 上、較佳6至15、更佳8至10之聚甘油與碳數目為8至18之 · 脂肪酸（諸如辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆謹酸、標摘酸、 硬脂酸、油酸及亞麻油酸）的酯。聚甘油脂肪酸酯之較佳 ® 實例包括六甘油單油酸醋、六甘油單硬脂酸醋、六甘油單 棕櫚酸酯、六甘油單肉豆蔻酸酯、六甘油單月桂酸酯、十 甘油單油酸酯、十甘油單硬脂酸酯、十甘油單棕櫚酸酯、 十甘油單肉豆蔻酸酯及十甘油單月桂酸酯。 其中，十甘油單油酸酯（HLB = 12)、十甘油單硬脂酸酯 (HLB=12)、十甘油單棕櫚酸酯（HLB = 13)、十甘油單肉豆 蔻酸酯（HLB = 14)及十甘油單月桂酸酯（HLB = 16)為更佳。 此等聚甘油脂肪酸酯可單獨使用或可將其混合使用。 ®

市售產品之實例包括：NIKKOL DGMS、NIKKOL DGMO-CV、NIKKOL DGMO-90V、NIKKOL DGDO、 NIKKOL DGMIS、NIKKOL DGTIS、NIKKOL Tetraglyn 1-SV ' NIKKOL Tetraglyn 1-0 ' NIKKOL Tetraglyn 3-S ' NIKKOL Tetraglyn 5-S、NIKKOL Tetraglyn 5-0、NIKKOL Hexaglyn 1-L、NIKKOL Hexaglyn 1-M、NIKKOL Hexaglyn 1-SV、NIKKOL Hexaglyn 1-0、KIKKOL 139815.doc -30- 200948390

Decaglyn Decaglyn Decaglyn Decaglyn Decaglyn Decaglyn Decaglyn Decaglyn Decaglyn Decaglyn

Hexaglyn 3-S、NIKKOL Hexaglyn 4-Β、NIKKOL Hexaglyn 5-S、NIKKOL Hexaglyn 5-0、NIKKOL Hexaglyn PR-15、 NIKKOL Decaglyn 1-L、NIKKOL Decaglyn 1-M、NIKKOL Decaglyn 1-SV、NIKKOL Decaglyn 1-50SV、NIKKOL

1-ISV ' NIKKOL Decaglyn 1-0、NIKKOL

1- OV、NIKKOL Decaglyn 1-LN、NIKKOL

2- SV、NIKKOL Decaglyn 2-ISV、NIKKOL Φ ❿ 3- SV、NIKKOL Decaglyn 3-OV、NIKKOL 5-SV、NIKKOL Decaglyn 5-HS、NIKKOL 5-IS、NIKKOL Decaglyn 5-OV、NIKKOL 5-O-R、NIKKOL Decaglyn 7-S 、NIKKOL 7-0、NIKKOL Decaglyn 10-SV、NIKKOL 10-IS、NIKKOL Decaglyn 10-OV、NIKKOL 10-MAC、NIKKOL Decaglyn PR-20(由 Nikko

Chemicals Co.，Ltd.製造）。

Ryoto-Polyglyester L-7D、L-10D、M-10D、P-8D、 SWA-10D、SWA-15D、SWA-20D、S-24D、S-28D、0-15D、O-50D、B-70D、B-100D、ER-60D、LOP-120DP、 DS13W、DS3、HS11、HS9、TS4、TS2、DL15、D013(由 Mitsubishi-Kagaku Foods Corporation 製造）；SunSoft Q-17UL、SunSoft Q-14S、SunSoft A-141C(由 Taiyo Kagaku Co·，Ltd·製造）；及Poem DO-lOO，Poem J-0021(由 Riken Vitamin 製造）。 其中，NIKKOL Decaglyn 1-L、NIKKOL Decaglyn 1 - 139815.doc -31 - 200948390 Μ、NIKKOL Decaglyn 1_SV、NIKKOL Decaglyn 1-50SV、 NIKKOL Decaglyn 1-ISV、NIKKOL Decaglyn 1-0、 NIKKOL Decaglyn 1-OV、NIKKOL Decaglyn 1-LN、 Ryoto-Polyglyester L-7D ' L-10D ' M-10D ' P-8D ' SWA-10D、SWA-15D、SWA-20D、S-24D、S-28D、0-15D、0-50D、B-70D、B-100D、ER-60D 及 LOP-120DP 為較佳。 用於本發明中之脫水山梨糖醇脂肪酸酯具有較佳8或8以 上、更佳12或12以上之脂肪酸的碳數目。脫水山梨糖醇脂 肪酸酯之較佳實例包括單辛酸脫水山梨糖醇、單月桂酸脫 水山梨糖醇、單硬脂酸脫水山梨糖醇、倍半硬脂酸脫水山 梨糖醇、三硬脂酸脫水山梨糖醇、異硬脂酸脫水山梨糖 醇、倍半異硬脂酸脫水山梨糖醇、油酸脫水山梨糖醇、倍 半油酸脫水山梨糖醇及三油酸脫水山梨糖醇。 此等脫水山梨糖醇脂肪酸酯可單獨使用或可將其混合使 用。 市售產品之實例包括：>〇尺1<：〇1^81^10、8?-10¥、88-10V、SS-10MV、SS-15V、SS-30V、SI-10RV、SI-15RV、 SO-10V、SO-15MV、SO-15V、SO-30V、SO-10R、SO-15R、SO-30R及 SO-15EX(由 Nikko Chemicals Co.，Ltd.製 造）；Solgen 30V、40V、50V、90及 110(由 Dai-ich Kogyo Seiyaku Co·，Ltd.製造）；&LeodorAS-10V、AO-10V、AO-15V、SP-L10、SP-P10、SP-S10V、SP-S30V、SP-O10V及 SP-O30V(由 Kao Corporation製造）° 用於本發明中之蔗糖脂肪酸酯具有較佳12或12以上、更 200948390 佳12至20之脂肪酸的碳數目。 糖脂肪酸酯之較佳實例包括蔗糖二油酸酯、蔗糖二硬脂 酸酯、蔗糖二棕櫚酸酯、蔗糖二肉豆蔻酸酯、蔗糖二月桂 酸酯、蔗糖單油酸酯、蔗糖單硬脂酸酯、蔗糖單棕櫚酸 酯、蔗糖單肉豆蔻酸酯及蔗糖單月桂酸酯。其中，蔗糖單 ' 油酸酯、蔗糖單硬脂酸酯、蔗糖單棕櫚酸酯、蔗糠單肉豆 • 蔻酸酯及蔗糖單月桂酸酯為更佳。 在本發明中，此等蔗糖脂肪酸酯可單獨使用或可將其混 ® 合使用。 市售產品之實例包括：Ryoto-Sugar Ester S-070、S-170 、 S-270 、 S-370 、 S-370F 、 S-570 、 S-770、S-970、S-1170、S-1170F、S-1570、S-1670、P-070、P-170、P-1570 ' P-1670 ' M-1695'0-170'0-1570 ' OWA-1570 > L-195、L-595、L-1695、LWA-1570、B-370、B-370F、ER-190、ER-290 及 POS-135(由 Mitsubishi-Kagaku Foods Corporation製造）；及 DK Ester SS、F1 60、F140、F110、 F90、F70、F50、F-A50、F-20W、F-10、F-A10E、 CosmelikeB-30、S-10、S-50、S-70、S-110、S_160、S-190 ' SA-10 ' SA-50 ' P-10 ' P-160 ' M-160 ' L-10 ' L-50、L-160、L-150A、L-160A、R-10、R-20、0-10 及 0-150(由 Dai-ich Kogyo Seiyaku Co.，Ltd.製造）。 其中 » Ryoto-Sugar Ester S-1170 ' S-1170F ' S-1570 ' S-1670、P-1570、P-1670、M-1695、0-1570、L-1695、DK Ester SS、F160、F140、F110、Cosmelike S-110、S-160、 139815.doc -33- 200948390 S-190、P-160、M-160、L-160、L-150A、L-160A及 0-150 為較佳。 用於本發明中之聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯具有較 佳8或8以上、更佳12或12以上之脂肪酸的碳數目。且聚氧 乙烯之氧化乙烯的長度（加成莫耳數）較佳為2至100，更佳 為4至50。 聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯之較佳實例包括聚氧乙 烯單辛酸脫水山梨糖醇、聚氧乙烯單月桂酸脫水山梨糖 醇、聚氧乙烯單硬脂酸脫水山梨糖醇、聚氧乙烯倍半硬脂 ❿ 酸脫水山梨糖醇、聚氧乙烯三硬脂酸脫水山梨糖醇、聚氧 乙烯異硬脂酸脫水山梨糖醇、聚氧乙烯倍半異硬脂酸脫水 山梨糖醇、聚氧乙烯油酸脫水山梨糖醇、聚氧乙烯倍半油 酸脫水山梨糖醇及聚氧乙烯三油酸脫水山梨糖醇。 此等聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯可單獨使用或可將 其混合使用。 市售產品之實例包括：^^11^<：0[1'1^10、：^1〖1<：0[丁？-10V、NIKKOL TS-10V、NIKKOL TS-10MV、NIKKOL TS- ❹ 106V ' NIKKOL TS-30V ' NIKKOL TI-10V > NIKKOL TO-10V、NIKKOL TO-10MV、NIKKOL TO-106V 及 NIKKOL TO-30V(由 Nikko Chemicals Co·，Ltd.製造）；Leodor TW- . L106、TW-L120、TW-P120、TW-S106V、TW-S120V、 TW-S320V ' TW-O106V ' TW-O120V ' TW-O320V > TW-IS399C、Leodor Super SP-L10 及 TW-L120(由 Kao Corporation 製造）；及 Solgen TW-20、TW-60V 及 TW- 139815.doc -34- 200948390 80V(由 Dai-ich Kogyo Seiyaku Co.，Ltd·製造）。 在本發明中，卵填脂可與水溶性非離子界面活性劑一起 使用。用於本發明中之卵磷脂具有甘油骨架、脂肪酸殘基 及磷酸殘基（鹼基及多元醇與其結合）之基本構成成分，且 亦稱為磷脂。 因為卵填脂在分子中具有親水性基團及疏水性基團，所 以其先前已在食物、藥物及化妝品之領域中廣泛用作乳化 劑。 在工業上，將卵填脂純度為60%或60%以上之物質用作 卵磷脂，且可用於本發明中，且根據形成細小油滴粒徑及 功能性油組份之穩定性的觀點，卵磷脂較佳一般被指定為 高純度卵磷脂，且此具有8〇%或8〇%以上、更佳9〇%或9〇〇/〇 以上之卵磷脂純度。 卵磷脂之實例可包括先前已知之自植物、動物及微生物 之活體萃取及分離的各種印礙脂。 此IP磷脂之實例包括源自植物（諸如大豆、玉米、花 生、油菜籽、小麥品種）、動物（諸如蛋黃及母牛）及微生物 (諸如大腸埃希氏菌（Escherichia c〇li))的各種卵麟脂。 此卵磷脂之化學名稱的實例包括甘油卵磷脂，諸如磷脂 酸填知醯甘/由、磷脂酿肌醇、碟脂醯乙醇胺、填脂醯基 甲基乙醇胺、鱗脂醒膽驗、鱗脂醯絲胺酸、雙構脂酸及二 磷脂醯甘油（心磷脂）；鞘卵磷脂，諸如鞘磷脂。 且在本發明中’除高純度卵填脂之外，可使用氫化卵破 月曰酶降解印碟脂、酶降解氫化卵磷脂及羥基卵磷脂。可 139815.doc •35· 200948390 用於本發明中之此等卵鱗脂可單獨使用，或以其中複數個 之混合物的形式使用。 在本發明之外用局部組合物中界面活性劑之量較佳為相 對於除界面活性劑外之油相組份（含神經酿胺類似物之粒 子，其他油組份之總和）之總質量以質量計為〇 5倍量以上 之量且相對於鱗脂量以質量計為5倍量以上之量。藉由採 用相對於除界面活性劑外之油相組份之總f量為^倍量 或〇.5倍量以上之界面活性劑量，可獲得較細小粒徑之乳 ❹ 液，且藉由採用相對於磷脂之量為5倍或5倍以上之量， ^定性劣化變得困難。尤其當抗壞錢、擰檬酸或其 鹽存在於本發明之組合物中時，此量之界面活性劑可使乳 液穩定性顯著地良好。 相對於除界面活性劑外之油相組份之總質量 劑之量較佳大於0.5倍量，更佳為2倍量或2倍量以下，二 =較佳為i.5倍量或丨.5倍量以下，尤其較佳為 =以下，以獲得細小粒徑。藉由採用2倍量或2倍

Q 在於諸如更多更差發泡 二問喊傾向於消除。 另外’相對於鱗脂之量， 大於5倍量，…⑺ 性劑之量較佳 倍量或30倍θ / Λ量或_量以下’進一步較佳為 以使H下尤其較佳為15倍量或15倍量以下， ”文穩定性良好。藉由採用50倍量或50倍量以下 面活性劑量，此為適於粒徑小型化之量， 穩定性，且』獲仔礼液 存在諸如組合物發泡之問題的出現得以抑制之 139815.doc -36· 200948390 趨勢’此為較佳。· 相對於外用局部組合物，界面活性劑之添 〇·5質量％至30質量％，更佳為巧量^^ 較佳為 較佳為2質量％至15質量。/。。 °進一步 在以上範圍内的界面活性劑之添加量為較佳 水相之間的界面張力易於降低，穩定性得以改良，為油柏/ 添加界面活性劑而造成之發泡可經抑制。 （且由於 [水溶性有機溶劑] 本發明之外用局部組合物較佳含有水溶性有機溶劑。 將本發明中之水溶性有機溶劑用作含有天然 後所述:水溶液混合。同時’此水 t卒取天然、組份之萃取㈣的主要組份。亦即，在本發明 ’將天然組份用於在萃取至含有水溶性有機溶劑作為主 要組份之萃取液體中的狀態中與水溶液混合。 用於本發明巾之水溶性有機溶_指在水中在饥下且 ❹ 有10質量。Λ或H)質量％以上之溶解度的有機溶劑。根據： 品乳液或分散液之敎性的觀點，水中之溶解度較佳㈣ 質量％或3〇質量％以上’進-步較佳為5〇質量％或50質量％ 以上。 水溶性有機㈣可單獨制，或可為複數種水溶性有機 溶劑之混合溶劑。或者’可以與水之混合物的形式使用溶 劑。當使用與水之混合物時，較佳含有至少Μ體積％或5〇 體積。以上、更佳70體積％或7()體積％以上之量的水溶性 有機溶劑。 139815.doc •37· 200948390 相水生:Γ溶劑係與油相組份混合，較佳用以製備油 ’且未包括於本說明書中之「油組份」内。 此水溶性有機溶劑之實例包括甲醇'乙醇、i•丙醇、2 丙醇、2-丁醇、丙朗、四氫吱嚼、乙腈、甲基乙基酮、二 丙-醇早甲鍵、乙酸"旨、乙酿乙酸甲醋、N-甲基料咬 銅、二甲亞砜、乙二醇、U3_丁二醇、M_丁二醇、丙二 醇、二乙二醇及三乙二醇，及其混合物。纟中，當限於食 物效用時，乙醇、丙二醇或丙酮為較佳，1乙醇或乙醇與 水之混合溶液為尤其較佳。 [多元酵] 根據粒徑、穩定性及無菌性（asepticus)之觀點，本發明 之外用局部組合物較佳含有多元醇。 夕元知具有增濕功能及黏度調節功能。另外，多元醇亦 具有降低水與脂肪或油組份之間的界面張力之功能，使得 界面易於展布，且使得較易於形成精細且穩定之粒子。 根據則文，根據外用局部組合物之分散粒徑可較細小且 粒徑可以細小粒徑之狀態穩定地保持長時間段的觀點，在 外用局部組合物中包括多元醇為較佳。 另外’藉由添加多元醇，可降低外用局部組合物之水分 活性，且可抑制微生物增殖。 可不加任何限制地使用可用於本發明中之多元醇，只要 其為二元或二元以上之醇即可。 多元醇之實例包括甘油、二甘油、三甘油 '聚甘油、3_ 曱基-1，3-丁二醇、1,3-丁二醇、異丙二醇、聚乙二醇、 139815.doc -38- 200948390 1,2-戊二醇、1,2-己二醇、丙二醇、二丙二醇、聚丙二 醇、乙二醇、二乙二醇、異戊四醇、新戊二醇、麥芽糖 醇、還原糖漿、蔗糖、乳糖醇、異麥芽酮糖醇 (paratinit)、赤藻糖酵、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、 木糖、葡萄糖、乳糖、甘露糖、麥芽糖、半乳糖、果糖、 肌醇、異戊四醇、麥芽三糖、脫水山梨糖醇、海藻糖、澱 粉降解糖及澱粉降解糖還原醇，且此等者可單獨使用，或 以複數個種類之混合物的形式使用。 較佳使用在一個分子中具有3個或3個以上羥基數之多元 醇。藉此，水性溶劑與脂肪或油組份之間的界面張力可較 有效地降低，且可形成較精細且穩定之粒子。因此，在食 物效用之情況下，腸道可吸收性可增強，且在經皮藥物效 用及化妝品效用之情況下，皮膚可吸收性可增強。 在滿足上述條件之多元醇中，尤其當使用甘油時，外用 局部組合物之油滴粒徑變得更小，且粒子在粒徑較小之同 時穩定地保持長時間段，此係較佳。 根據外用局部組合物之黏度（除粒徑、穩定性及無菌性 外）的觀點，相對於外用局部組合物，多元醇之含量較佳 為10質量％至60質量％，更佳為2〇質量％至55質量％，進一 步較佳為30質量％至50質量％。 當多7L醇之含量為1〇質量％或1〇質量％以上時，此為較 佳之原因在於視脂肪或油組份之種類及含量而定易於獲得 足夠儲存穩m另—方面，當多元醇之含量為6q質量％ 或60質量％以下時，此為較佳之原因在於獲得最大作用且 139815.doc •39· 200948390 易於抑制外用局部組合物黏度之增加。 在本發明之外用局部組合物中，必要時可在使本發明 之作用並不劣化之範圍中一起使用常用於外用局部組合物 中之其他添加劑，諸如各種藥物功效成份、防腐劑及著色 劑。 [其他組份] 除上述組份之外，必要時，視目的而定可任意地使用用 於外用局部組合物中之組份，諸如皮膚外用藥劑。 此化合物之實例包括增濕劑，諸如甘胺酸甜菜鹼、木糖 醇、海藻糖、尿素、中性胺基酸及鹼性胺基酸；藥物功效 身J堵如尿囊素及乙酸生育紛s旨；有機粉末，諸如纖維素 粉、耐綸粉、交聯聚矽氧粉、交聯曱基聚矽氧烷、多孔纖 維素粉及多孔耐綸粉；無機粉末，諸如無水二氧化矽、氧 化鋅及氧化鈦；清新劑，諸如薄荷腦及樟腦；植物萃取 物；pH值緩衝溶液；抗氧化劑；紫外線吸收劑；防腐劑； 香料；殺真菌劑及著色物質。 在外用局部組合物中，當含神經醯胺類似物之粒子與盆 他油組份一起用於油相中時，（除了因外用局部組合物之 上述組份之因素外’亦）視稍後所述製造外用局部組合物 之方法中的攪拌條件（剪切力、溫度、壓力）、微現人器使 用條件及油相與水相之比率而定，可獲得具有 ^ ^ U.2 μπι 或0·2 μηι以下之油相粒徑的精細分開之油相教子（含有人申 經醯胺類似物之粒子）。 <製造外用局部組合物之方法> 139815.doc •40- 200948390 本發明之外用局部組合物包含含神經醯胺類似物之粒子 及水冷ί生聚口物，且-般採用其中含神經酿胺類似物之粒 子或與其他油纽份及神經酿胺類似物形成之油相分散於含 有水溶性聚合物之水相中的形式。 用於製造此分散液之方法包含單獨地製備含有神經酿胺 類似物之油相，或含有神經酿胺類似物及其他油組份之油 相’及含有水溶性聚合物之水相，且將所製備之油相及水 料化’以在含有水溶性聚合物之水相中形成含神經酿胺 髎 類似物之粒子。 隨即，根據將含神經醯胺類似物之粒子精細分開的觀 點，含有水溶性聚合物之水相的黏度較佳為3〇 Μ"或 mPas以下。 在藉由此乳化作用製備含神經酿胺類似物之粒子的步驟 中根據精細为開之觀點，較佳使單獨製備之油相及水相 各自獨立地穿過最窄部分之橫截面積為1 μηι2至i W之微 ❹ ⑬徑’且其後將各別相組合且混合。製備溫度可視所用溶 劑之/弗點而變’且通常，製備係在較佳2〇。匸至8代 '更佳 .2G c至6G c T實施。另外’混合如上所述單獨製備之油相 與水相且應用增添諸如1〇〇MPa或1〇〇Mpa以上之高剪切力 之高壓乳化方法的方法較佳為例示性的。 乂此方式可獲得分散有體積平均粒徑為1 nm至200 nm 之含神經酿胺類似物之粒子的外用局部組合物。 製本發月之外用局部組合物之方法的實例包括a)使用 水性介f (水等）製備含有水溶性聚合物之水相，b)相對於 139815.doc -41- 200948390 油相之總質量，脾5 τ Μ θ ^ 將至夕1質1 %之神經醯胺類似物與 況水溶性有機溶劑、户宗田細几入此η朴 月 #曰疋固酮化合物及其他油組份(類胡 桌萄素等）混合以製備油相，及e)藉由稍後詳述之方法使用 微混合15來混合油相與水相以進行乳化及分散，以獲得含 有體積平均粒彳“丨nm至·⑽之分散粒子的外 合物（乳液）。 ！ —當欲料呈粉末狀態之本發明之外用局部組合物時，可 藉由增添藉φ讀乾燥來㈣上文所得呈乳液狀態之神經 醯胺分散液的步驟及其類似步驟來獲得呈粉末狀態之外用 局部組合物。 在上述製造方法中之油相及水相中所含之組份與如上所 述之本發明之外用局部組合物的構成組份相同，較佳實例 及較佳量亦相同，且較佳組合為更佳。- 在乳化及分散中，油相與水相之比率（質量）並不特定受 限，但較佳為0.1/99.9至50/50，更佳為〇 5/99 5至3〇/7〇， 進一步較佳為1/99至2〇/8〇(以油相/水相比率（質量⑹表 示）。 藉由採用在上述範圍内之油相/水相比率，含有足夠的 活性成份，且獲得實際上充分之乳液穩定性，此係較佳。 [微混合器] 在製造本發明之外用局部組合物的方法中，較佳採用以 下過程：使油相及水相各自獨立地穿過最窄部分之橫截面 積為1 μπι2至1 mm2之微路徑，且組合及混合各別相以達成 穩定地含有如在本發明中所定義之〇2 ^1〇1或〇2 以下之 139815 d〇C -42- 200948390 含神經醯胺類似物的粒子之目的。 根據獲得較精細分散粒子之觀點，油相與水相之混合較 佳為逆流碰撞混合。 藉由逆流碰撞來混合之最合適器件為逆流碰撞型微混合 器。微混合器在精細空間中主要混合兩種不同液體，一種 液體為含有功能性油組份之有機溶劑相，且另一種液體為 ’ 水相，其為水溶液。 當將微混合器應用於製備具有小粒徑之乳液（其為微化 學過程中之一者)時，易於獲得良好乳液或分散液，苴且 有相對較低能量及較小熱產量，具有與正常㈣乳化分散 系統或高壓均質機乳化分散相比更均一之粒徑，以及具有 優良儲存穩定性。此為使易於熱降解之天然組份乳 佳方法。 使用微混合器進行乳化或分散之方法的概述包括將水相 及油相分別分成精細㈣，且使各別精細Μ接觸或碰 。此方法明顯不同於膜乳化法或微通道乳化法，該膜乳 化法或微通道乳化法為僅一者分成精細空間且另一者為整 體，且即使在僅一者實際上分成精細空間時仍不獲得如在 本發明中之效果的方法。就已知微混合器而言存在多種 結構。當注意微路徑中之流動及混合時，存在兩種在維持 2之同時混合的方法，及在擾動之同時（亦即呈擾動流） α的方法。在維持層流之同時混合的方法中，藉由使〜 =徑深度之尺寸大於路徑寬度，藉此儘可能地增大兩種： 之間的界面面積且使得兩層之厚度均較小來有效進行混 139815.doc -43- 200948390 合、。或者，亦已設計-種採用多層流之方法，其藉由將兩 種液體之人口分成許多部分且使兩種液體交替流動。 另-方面’在以擾動流混合之方法中，藉由將各別流分 成窄路徑使其在相對較高速度下流動之方法為通用的。亦 已提出一種使用陣列化微喷嘴將流體中一者噴射至引入精 細空間中之其他液體中的方法。或者，尤其在混合效果方 面，使用各種方式強制接觸高逮流動之液體的方法較好。 在使用層流之前-方法中，—般所製粒子較大，且分布相

對均勻，另—方面，在使用擾動流之後—方法中，存在獲 得極精細乳液之可能性。關於穩定性及透明度，在許多狀 況下使用擾動流之方法為較佳。就制擾動流之方法而 言’梳齒型及碰撞型具代表性。梳齒型微混合器具有如下 結構：其中兩個梳齒狀路徑相互面對，且經排列以使得一 路徑交替進人兩個另—路徑之間，其代表物為由峨製造 之混合器。 ❹ 在本發明中，較佳亦可使用在心第2〇〇4_339〇1號中展 示之微混合器 圖2為展示τ型微反應器混合機制之-實例的τ型微反應 器之示意性橫截面圖。圖3為展示T型微反應器混合機制： 一實例的T型微反應器之概念圖。 在圖2中’ I不τ型微反應器之τ型路徑2〇〇的橫截面。在 Τ型路位200中’穿過入口 2〇2a以箭頭d之方向在其中流動 之飢體與穿過入口 202b以箭頭e之方向在其中流動之流體 在T里路徑2GG之路;^中的中^部分碰撞且混合以變成精 139815.doc • 44 * 200948390 細流體粒子。該精細流體粒子穿過出口 204以箭頭卩之方向 流出。此T型微反應器適用於在路徑體積較小時混合。 在圖3中，展示其他T型微反應器之流體混合機制（概 念）3 00。在圖3中所示之流體混合機制中，經由兩條路徑 302a及302b在其中流動之流體相互碰撞且混合以變成精細 流體粒子。亦即，一方面，流體係以箭頭G之方向在路徑 • 302a中流動，且以箭頭Η之方向流出。另一方面，流體係 以箭頭I之方向在路徑302b中流動，且以箭頭J之方向流 ❿ 出。分別經由路徑302a及302b流出之流體碰撞，混合，且 以與箭頭G至J之方向近似正交地穿行。路徑圖（圖3)中所 述之流體混合機制使藉由霧化程序擴散之流體碰撞且混 合。藉由此碰撞及混合，流體變得較精細，且可獲得大的 接觸面。 碰撞型微混合器（代表物為KM混合器）具有利用動能來 嘗試強制接觸之結構。特定言之，存在一種由Nagasawa等 人（「H. Nagasawa 等人，Chem. Eng. Technol., 28，第 3 期，324-330 (2005)」； JP-A 第 2005-288254 號）揭示之對心 碰撞型微混合器。在使水相與有機溶劑相逆流碰撞之方法 中，因為混合時間極短且立即形成油相小滴，所以易於形 ' 成極細乳液或分散液。 在本發明中，根據所得乳液之粒徑均一性之觀點，當藉 由以碰撞型微混合器微混合進行乳化時，乳化時之溫度 (乳化溫度）使得在微混合器之上述獨立精細空間之溫度（在 微混合器之微混合部分的溫度）下，在較佳80°C或80°C以 139815.doc -45- 200948390 下、更佳〇°C至80°C、尤其較佳5°C至75°C下進行微混合。 藉由採用〇°C或〇°C以上之乳化溫度，因為分散介質之主要 組份為水，所以可操縱乳化溫度，此係較佳。微混合器之 精細空間之保持溫度較佳為l〇〇°C或l〇〇°C以下。藉由採用 100°C或1 〇〇°C以下之保持溫度，可易於控制保持溫度之操 縱，且可排除不利地影響乳化效能之微衝撞（microbumping)現象 。進 一步較 佳將保 持溫度 控制在 80°C 或 80°C 以下之溫度下。 分至微混合器之精細空間中之油相及水相的保持溫度， 以及微混合器之精細空間的保持溫度視水相及油相中所含 之組份而不同，且較佳各自獨立地為〇°C至50°C，尤其較 佳5°C至25°C。微混合器之精細空間的保持溫度、分至微 混合器之精細空間中之油相及水相的保持溫度，及在分至 微混合器之精細空間中之前油相及水相的保持溫度（亦即 油相及水相供應槽之保持溫度）可分別不同，但在混合穩 定性方面，相同溫度為較佳。 在本發明中，尤其較佳的是，在分至微混合器之精細空 間中之前及之後水相及油相的保持溫度，及微混合器之精 細空間及獨立精細空間之保持溫度要高於室溫，且在微混 合及乳化之後，將用微混合器獲得之水包油乳液在收集之 後冷卻至常溫。 本發明中之微混合器之精細空間（路徑）的最窄部分之橫 截面積為1 μιη2至1 mm2，且根據乳液粒徑之小型化及粒徑 分布之尖銳性的觀點，較佳為500 μιη2至50,000 μηι2。 139815.doc -46- 200948390 根據混合穩定性之觀點，用於本發明中水相中之微混合 器之精細空間（路徑）的最窄部分之橫截面積尤其較佳為 1，000 μιη2至 50,000 。 根據乳液粒徑之小型化及粒徑分布之尖銳性的觀點用 於油相中之微混合器之精細空間（路徑）的最窄部分之橫截 面積尤其較佳為500 μπι2至2〇,〇〇〇 μηι2。 * #以微混合器進行乳化及分散時’在乳化及分散時油相 及水相的流動速率視所用微混合器而不同，且根據乳 © #之小型化及粒徑分布之尖銳性的觀點，水相之流動速率 較佳為10 ml/min至500 ml/min，更佳為2〇 ml/min ’ 尤其較佳為 5〇 mi/min至 2〇〇 mi/min。 根據乳液粒徑之小型化及粒徑分布之尖銳性的觀點，油 相之流動速率較佳為1…化^至1〇〇 ml/min，更佳為3 ml/min至 50 ml/min，尤其較佳為 5 ml/mii^ 5〇 。 根據粒子小型化及微混合器之設計的觀點，藉由將兩相 • 之流動速率除以微通道之橫截面積所得的值，亦即兩相之 流動速度比（Vo/Vw)較佳在〇.〇5或〇.05以上與5或5以下之範 圍内，其中Vo為含有水不溶性天然組份之有機溶劑相之流 動速度，且Vw為水相之流動速度。且根據粒子之進一步 小型化的觀點，O.iSO」以上與3或3以下之流動速度比 (Vo/Vw)為最佳範圍。 另外’水相及油相之溶液傳送壓力分別為較佳〇 〇3〇 MPa 至 5 MPa 及 0.010 MPa 至丨 Mpa，更佳 〇」Μρ&至 2 Μρ& 及0.02 MPa 至0·5 MPa，尤其較佳 〇2 MPa 至 1 MPa 及0·04 139815.doc •47- 200948390 MPa至0.2 MPa。藉由採用^λ，λ 稚田秫用0.030 MPa至5 MPa之水相之溶液 傳送塵力’傾向於維持穩4的;容液傳送流動速率，且藉由 採用〇.議斷至1略之油相之溶液傳«力，傾向㈣ 得均勻混合特性，此係較佳。 在本發明巾’流動速率、溶液傳送壓力及保持溫度更佳 為各別較佳實例之組合。 接著，將使用微器件之實例（圖υ作為本發明中微混合 器之-實麻制將水相及油相以航W巾至以水包 油小滴乳液之形式排放的途徑。 如圖i中所示，微器件100係由各自呈圓柱形式之供應元 件102、匯合元件1〇4及排放元件1〇6構築。 在供應元件1〇2之與匯合元件1〇4相對之表面上，在本發 明中作為油相或水相之路徑的橫截面係使得矩形環形通道 108與U0以同心方式形成。在供應元件1〇2中孔η〗及 114使得形成各環形通道’同時在其厚度（或高度）方向之方 向中穿透。 在匯合元件104中，形成在其厚度方向中穿透之孔116。 在此孔116中’當將元件緊固於其以構築微器件剛時，位 於與供應元件102相對之匯合元件1〇4之表面上的孔ιι6之 端120在環形通道108中為開放的。在一所示實施例中，形 成四個孔116，且其以等間隔排列於環形通道1〇8之圓周方 向中。 形成穿透匯合元件 11 8以使其在環形通道 在匯合元件104中，如孔116 —樣 104之孔118。如孔116—樣，形成孔 139815.doc -48- 200948390 110中為開放的。孔118係以等間隔排列於環形通道11〇之 圓周方向中，且孔116與孔118係以交替定位之方式排列。 在匯合元件104之與排放元件106相對之表面122上，形 成微通道124及126。此微通道124或126之一端為孔116或 118之開放部分，另一端為表面122之中心128，且所有微 通道均自孔向此中心128延伸’且彙集在中心處。微通道 • 之橫截面可為（例如）矩形。 在排放元件106中，形成穿過其中心且在厚度方向穿透 © 之孔130»因此，此孔之一端在匯合元件104之中心128為 開放的，且另一端在微器件外部為開放的。 在本發明之微器件100中，自微器件100外部在孔112及 114之端供應之流體A及B分別經由孔112及114流入環形通 道108及110中。 環形通道108與孔116相通’且已流入環形通道1〇8中之 流體A經由孔116進入微通道124中。另外，環形通道11〇與 孔118相通’且已流入環形通道11〇中之流體B經由孔進 ® 入微通道126中。流體A及B分別流入微通道124及120中’ 且流向中心128，且彙集。 ’ 將彙集流體以物流C之形式經由孔130排放至微器件外 ' 部。 此微器件可具有以下規格。 環形通道108之橫截面形狀，寬度/深度/直徑：矩形’ 1.5/1.5/25 mm 環形通道110之橫截面形狀’寬度/深度/直徑：矩形’ 139815.doc -49- 200948390 1.5/1.5/20 mm 孔112之直徑及長度：i_5/i〇mm(圓形橫截面） 孔114之直徑及長度：1.5/lOmm(圓形橫戴面） 孔116之直徑及長度：0.5/4 mm(圓形橫截面） 孔118之直徑及長度：〇.5Mmm(圓形橫截面） 微通道124之橫截面形狀，寬度/深度/長度/橫截面積： 矩形 ’ 350 μπι/100 μιη/12.5 mm/35000 μπι2 微通道126之橫截面形狀，寬度/深度/長度/橫截面積： 矩形，50 μπι/100 μιη/10 mm/5000 μπι2 孔130之直徑及長度：500 μηι，10 mm(圓形橫截面） 水相與油相碰撞所處之微通道（在圖1中，124及126)之 尺寸係界定於水相及油相之流動速率的情形中之較佳範圍 内。 在本發明之製造方法中，較佳在乳化及分散之後經由微 路徑移除已使用之水溶性有機溶劑。就移除溶劑之方法而 言，已知使用旋轉式蒸發器、閃蒸器或超音霧化器之蒸發 法，及諸如超濾膜及逆滲透膜之膜分離法，且超濾膜方法 為尤其較佳。 超濾器（縮寫為UF)為一種裝置，其對儲備溶液（水；高 分子物質、低分子物質及膠狀物質之混合水溶液）加壓， 且將水傾入UF裝置中，藉此儲備溶液可分離為兩系統溶 液：滲透溶液（低分子物質）及濃溶液（高分子物質，膠狀物 質），且取出。 ^ 超濾臈為由Leob-Sourirajan方法製得之典型不對稱臈。 139815.doc -50- 200948390 所用聚合物材料包括聚丙稀腈、聚氣乙烯-聚丙稀腈共聚 物、聚颯、聚醚颯、偏二氟乙烯、芳族聚酿胺及乙酸纖維 素。最近，已變成欲使用陶瓷膜。不同於逆滲透法，在超 濾法中，因為並不進行預處理，所以出現結垢，其中聚合 物沈積於膜表面上。因此，通常以化學品或溫水定期洗滌 ' 膜。因此，需要膜材料具有耐化學性及耐熱性。就超濾膜 之膜模組而言，存在不同種類，諸如平面膜類型、管狀類 型、中空螺紋類型及螺旋類型。超濾膜之效能指標為分級 © 分子量（fractionation molecular weight)，且可講得分級分 子量為1,000至300,000之各種膜。就市售膜模組而言，存 在（不限於）Microsa UF(Asahi Kasei Chemicals Corporation)， 及毛細管型元件（商品名：NTU-3306，由Nitto Denko Corporation製造）。 根據耐溶劑性之觀點，為自與本發明有關之乳液移除溶 劑，膜材料尤其較佳為聚砜、聚醚砜，且芳族聚醯胺為尤 其較佳。就膜模組之形式而言，平面膜主要係以實驗室規 ❹ 模使用，且中空螺紋類型及螺旋類型為工業上使用，且中 空螺紋類型為尤其較佳。 另外，級份分子量視活性成份之種類而不同且通常使用 5,000至 100,000之範圍 ° 操作溫度可為0°C至80°c，且鑒於活性成份之降解， 10°C至40°C之範圍為尤其較佳。 就實驗室規模之超濾器件而言，存在ADVANTEC-UHP(ADVANTEC)、流型 Labotest 單元 RUM-2(Nitto Denko 139815.doc -51- 200948390

Corporation)及平面膜類型模組。在工業上，可任意組合 具有視必要效能而定之尺寸及數目的各別膜模組以構築設 備。就實驗台規模單元而言，可購得RUW_5A(Niu〇 Denk〇 Corporation) » y在本發明之製造方法中，可增添在移除溶劑後濃縮所得 乳液之步驟。就濃縮方法而言，可使用與移除溶劑（諸如 蒸發法及過濾膜法）之方法及器件相同的方法及器件。此 外，在濃縮之情況下，超濾膜法為較佳方法。當可使用與 移除溶劑之膜相同的膜時，此為較佳，且必要時亦可使用 具有不同分級分子量之超濾膜。或者，可藉由在與移除溶 劑之溫度不同的溫度下操作來增強濃縮功效。 藉由以微混合器混合所得之外用局部組合物（乳液）為水 包油小滴乳液。在製造本發明之外用局部組合物的方法 中，乳液之分散粒子的體積平均粒徑（中值直徑）為i nm至 ⑽nm。根據所得乳液之透明度的觀點，直徑更佳以⑽ 至 50 nm。 藉由製造本發明之外用局部組合物之方法所得的分散粒 子之粒徑可用市售粒度分布計來量測，且其細節係如上所 述。 <效用> 由於神經酿胺化合物，本發明之外用局部組合物為潤膚 作用優良之精細乳液組合物。為此，視神經㈣化合物< 功能而定將組合物較佳用於多種效用中。 就此效^用而言，组会^W ^ Π3 J-A / / ! i \ .. 、丑。物可廣泛用於（例如）藥物（外用製 139815.doc •52· 200948390 劑、皮膚製劑）或化妝品中。藥物之實例包括非經腸製劑 (諸如栓劑）及塗佈製劑（皮膚外用製劑），且化妝品之實例 包括（不限於）皮膚護理化妝品（洗劑、美膚精華、乳液、乳 霜等）；防曬化妝品；及彩妝用化妝品，諸如口紅及粉 底。 當將本發明之外用化妝品用於皮膚外用製劑及化妝品中 • 時’必要時可任意添加可添加至藥物及化妝品中之組份。 當將本發明之外用局部組合物用於美膚水（beauty β wash)、美膚精華、乳液、膏狀面膜/面膜霜、面膜、洗髮 用化妝品、芳香化妝品、液體潔體製劑、紫外線護理化妝 品、除臭化妝品、口腔護理化妝品、含止痛劑或消炎劑之 凝膠劑及含水產品（諸如含消炎劑之貼片劑的含藥物功效 成份之層）中時，獲得具有透明感覺之產品，且可抑制不 便現象之出現，諸如不溶物質在嚴峻條件（諸如長期儲存 及滅菌處理）下之沈降、沈澱或縮口（neckHng)。 @ 實例 下文將以實例之方式進—步特定說明本#明但本發明

.並不限於以下實例，只要不脫離其要旨即可。除非另外指 出，否則「份」係以質量計。 S (實例1-A至1-F’比較實例i_g) 將以下油相液體1組合物中所述之各別組份纟室溫 拌1小時以製備油相液體i。 <油相液體1組合物> 神經醯胺3[神經酿胺化合物，實施例 139815.doc -53- 200948390 神經酿胺6[神經醯胺化合物，實施例i_7] o.i份 植物鞘胺醇0.07份 乙醇[水溶性有機溶劑]150份 1N鹽酸（經調節，以使得在分散後pH值立即變成7或7以下） 使用KM型微混合器100/100(其為碰撞型），將所得油相 液體1(油相）與水（水相）以1:7之比率（質量比）微混合以獲得 乳液（神經醯胺分散組合物）1。 使用微混合器之條件如下。 -微通道-油相側微通道 橫截面狀態/寬度/深度/長度=矩形/7〇 μΐη/ι〇〇 μηι/10 mm 水相側微通道 橫截面狀態/寬度/深度/長度=矩形/490 μΐη/1〇〇 μιη/10 mm -流動速率- 以21.0 ml/min之流動速率將水相引入外環中，以3 〇 ml/min之流動速率將油相引入内環中，且將此等者微混 合0 使用 Ogawara Corporation製造之 Evapor(CEP_lab)將所得 乳液（神經醯胺分散組合物）去溶劑化至乙醇濃度為〇 1%或 0.1%以下，且將此濃縮且調節至2 〇%之乳液濃度以獲得乳 液A。在本文中提及之乳液濃度為以添加至油相中之固體 物質之總和計的濃度。 接著，將在下表1中所述之各別組份在室溫下授拌5小時 以製備添加液體1-A至1-F。 139815.doc -54 - 200948390 取所得添加液體l-A至1-F中每一者（50份），且將其添加 至50份自油相液體1獲得之乳液（神經醯胺分散組合物）1 中，且以磁性攪拌器在300 rpm下將混合物攪拌30分鐘以 獲得最終乳液濃度為1.0%之外用局部組合物1-A至1-F。 獨立地將50 g水添加至50 g乳液（神經醯胺分散組合物）1 中以根據相同方法製備比較外用製劑1-G。 [表1] 水溶性聚合物(平均分子量） 添加液 體1-A 添加液 體1-B 添加液 體1-C 添加液 體1-D 添加液 體1_E 添加液 體1-F PEG3000 (3,000) 0.5 - - - - - 水解膠原蛋白(3,000) - 0.23 - - - - 玻尿酸(1,000,000) - - 0.6 - - - 玻尿酸(60,000) - - - 0.6 - - 三仙膠(2,000,000) - - - - 0.8 - 葡聚糖(70,000) - - - - _ 0.8 總量(以水調節） 1000 1000 1000 1000 1000 1000 黏度(mPa_s)(25°C) 1 3 60 5 20 6 (實例2-A至2-F，比較實例2-G) 將以下組份在室溫下攪拌1小時以製備油相液體2。 _ 神經醯胺3 [神經醯胺化合物，實施例1 -5] 0.1份 神經醯胺6[神經醯胺化合物，實施例1-7] 0.1份 • 植物鞘胺醇0.03份 乙醇[水溶性有機溶劑]150份 1N鹽酸（經調節，以使得在分散後pH值立即變成7或7以下） 接著，將在下表2中所述之各別組份在室溫下攪拌5小時 以製備添加液體2-A至2-F(單位：份）。 使用KM型微混合器100/100(其為碰撞型）將所得油相液 139815.doc •55- 200948390 體2(油相）與呈水相之添加液體2_八至2-F中每一者以1:7之 比率（質量比）微違合以獲得外用組合物2_A至2-F。 獨立地，根據相同方式製備比較外用製劑2_β，其中例 外為將5 0份水添加至油相液體2中以替代各別添加液體中 每一者。 使用微混合器之條件如下。 -微通道-油相側微通道 橫截面形狀/寬度/深度/長度=矩形/7〇 μϊη/1〇〇 μΓη/1〇 mm 水相側微通道 和截面形狀/寬度/深度/長度=矩形/490 pm/i〇〇 pm/i〇 mm -流動速率- 以21.0 ml/min之流動速率將水相引入外環中，以3〇 ml/min之流動速率將油相引入内環中，且將此微混合。 使用 Okawara Corporation製造之Evap〇r(CEp_lab)將所得 乳液（神經醯胺分散組合物）去溶劑化至乙醇濃度為〇 1%或 0.1 %以下，且將此濃縮且調節至丨〇。/〇之乳液濃度以獲得外 用實例組合物2-A至2-F及比較外用局部組合物2_g。 在本文中提及之乳液濃度為以添加至油相中之固體物質 之總和計的濃度。 139815.doc •56- 200948390 [表2] 水溶性聚合物(平均分子量） 添加液 體2-A 添加液 體2-B 添加液 體2-C 添加液 體2-D 添加液 體2-E 添加液 體2-F PEG3000 (3,000) 0.5 - - - - - 水解膠原蛋白(3,000) - 0.23 - - - 玻尿酸(1,000,000) - 0.23 - - - 玻尿酸(60,000) - - - 0.23 - - 三仙膠(2,000,000) - - - - 0.23 - 葡聚糖(70,000) - - - - 0.23 總量(以水調節） 1000 1000 1000 1000 1000 1000 黏度(mPa‘s)(25°C) 1 3 20 5 15 6 ❹ <評估> 1. 含神經醯胺類似物之粒子的粒徑 使用動態光散射型粒徑分布量測裝置（商品名：LB-550，由Horiba Ltd.製造）來量測製備後即刻的粗外用局部 組合物中之含神經醯胺類似物之粒子的粒徑，或含有含神 經醯胺類似物之粒子之油相粒子的粒徑。 藉由以純水進行外用組合物的稀釋以使得含神經醯胺類 似物之粒子的濃度變成1質量％，使用石英池來進行粒徑 Φ 量測。當將試樣折射率設定為1.600，將分散介質折射率 設定為1.333(純水）且將分散溶劑之黏度設定為純水之黏度 • 時，粒徑可以中值直徑之形式獲得。 . 2. 評估試樣隨時間之穩定性 藉由以下方法使用濁度來評估隨時間之穩定性。使用 UV-VIBLE分光光度計（商品名：UV-2550，由Shimadzu <!；〇印〇1^1:丨〇11製造）（溫度25°(3)以1〇111111池在60〇11111下之吸收 率的形式量測實例之外用組合物1-A至1-F及2-A至2-F之各乳 139815.doc -57- 200948390 化組合物及外用比較組合物1-G及2_0在製備後即刻的濁度。 此外’將各試樣在恆溫室中在6(TC下儲存24小時且接著 在冰箱中在4°C下儲存24小時’重複進行7個週期（2週）《之 後’使溫度回至25°C ’再次量測濁度，且比較製備後即刻 之濁度之間的差異，且根據以下準則進行評估。將結果展 示於下表3中。 D :濁度變化〇.1或0.1以上（自商業價值觀點來看並不被 許可） C :濁度變化〇·〇5至0.1以下（自商業價值觀點來看剛剛可 接受） B :濁度變化0.01至〇.05以下（看到變化，但自商業價值 觀點來看沒問題） A :濁度變化小於0.01(視覺上難以感知變化） [表3]

139815.doc •58· 200948390 如自表3顯而易見，可見本發明之外用局部組合物具有 小粒徑的含神經醯胺類似物之粒子，且在此粒子之分散性 及分散穩定性方面為優良的。 在實例1-A至1-F與實例2-A至2-F之間的比較中，可見本 發明之作用在藉由獨立製備油相及水相且此後將其混合及 乳化之製造方法獲得之外用局部組合物中更加得以改良。 此外，以與實例丨—A至hF及比較實例相同之方式來 製備外用局部組合物1_A，至1-F，及比較外用局部組合物卜 G· ’其中例外為將神經醯胺3換為神經醯胺3b。另外，以 與實例2-A至2-F及比較實例2_G相同之方式來製備外用局 部組合物2-A’至2-F'及比較外用局部組合物2_g，，其中例外 為將神經醯胺3換為神經醯胺3B。 以與實例1-A至1-F、2-A至2-F及比較實例1_G及2_G相同 之方式量測外用局部組合物1-A，至卜尸、2_A，至2 F,及比較 外用局部組合物1 _G’及2-G·中之含神經醯胺類似物之粒子 的粒徑。此外’以與實例1_A至1_F、2·Α至2-F及比較實例 1- G及2-G相同之方式，根據與該等實例相同之準則來評估 隨時間之穩定性。 未展示結果之表，但該等結果與實例丨_八至hjp、2_八至 2- F及比較實例丨_G及2_G之結果類似。亦可見本發明之外 用局部組合物（亦即外用局部組合物1-A•至bFUA，至2_F, 中母一者）具有小粒徑的含神經醯胺類似物之粒子，且在 此粒子之分散性及分散穩定性方面為優良的。 【圖式簡單說明】 139815.doc •59- 200948390 圖1為作為微混合器之一實例的微器件之分解透視圖； 圖2為展示τ型微反應器混合機制之一實例的τ型微反應 器之示意性橫截面圖；及 圖3為展示τ型微反應器混合機制之一實例的T型微反應 器之概念圖。 【主要元件符號說明】 100 微器件 102 供應元件 104 匯合元件 106 排放元件 108 瓖形通道 110 環形通& 112 孔 114 扎 116 ί匕 118 扎 120 端 122 表面 124 微通道 126 微通道 128 中心 130 孔 200 丁贺路狡 202a •60· 139815.doc 200948390 202b 204 300 302a 302b

A

• B

C

© D

E

F

G

H

I

J 入口 出口 流體混合機制 路徑 路徑 流體 流體 物流 箭頭 箭頭 箭頭 箭頭 箭頭 箭頭 箭頭

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Claims (1)

1. 200948390 七、申請專利範圍： 1. 一種外用局部組合物，其包含：粒徑為0.001 μηι至0.2 μηι之含神經醯胺類似物之粒子；及水溶性聚合物。 2. 如请求項1之外用局部組合物，其相對於1份質量比之該 含神經酿胺類似物之粒子，進一步包含2〇份質量比或2〇 份質量比以下之不同於該神經醯胺類似物的油組份。 3. 如請求項2之外用局部組合物，其中相對於1份質量比之 該含神經醯胺類似物之粒子，不同於該含神經醯胺類似 參物之粒子的該油組份的含量為10份質量比或10份質量比 以下。 月求項1之外用局部組合物，其中該水溶性聚合物為 天然聚合物。 5. 如凊求項1之外用局部組合物其中該水溶性聚合物為 膠原蛋白衍生物。 6. β月求項5之外用局部組合物’其中該膠原蛋白衍生物 之重量平均分子量為5000或5000以下。 7. jig 1 之外用局部組合物，其中該水溶性聚合物為 多畴。 、 8. 9. 如請求項7夕& m 外用局部組合物，其中該多醣之重量平 刀子量為1〇q ，〇〇〇 或 1〇〇,〇〇〇以下。 如請求項1之、 .0 卜用局部組合物，其中該水溶性聚合物i 玻尿酸。 芍 10.如請求項9 仏八^ 卜用局部組合物’其中該玻尿酸之重量伞 均分子|里十 ’"、〇〇’〇〇0或 300,000以下。 139815.doc 200948390 11.如请求項1之外用a ° 組〇物，其中該含神經醯胺類似 物之粒子係在水溶性聚合物之存在下形成。 12· —種製造含有含神經醯胺類似物之粒子及水溶性聚合物 的外用局部組合物之方法，該方法包含在含有水溶性聚 合物之水相中形成含神經醯胺類似物之粒子。 13.如請求項12之製造外用局部組合物之方法，其中該水相 之黏度為30mPa.s或3〇mPa.s以下。 139815.doc