TW200944532A - Novel 7-substituted 3-carboxy-oxadiazino-quinolone derivatives, their preparation and their application as anti-bacterials - Google Patents

Novel 7-substituted 3-carboxy-oxadiazino-quinolone derivatives, their preparation and their application as anti-bacterials Download PDF

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Camille D Wermuth
Francoise Leblanc
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Bruno Giethlen
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Vetoquinol Sa
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Description

200944532 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明關於一種新穎％取代-3-幾基-氧二次偶氣基_ ㈣酮衍生物、其製備方法、及其抗菌應用。 【先前技術】
^已知有夕篇專利案、申請案或公開案描述7-取代-3-羧基氧人偶氮基-喹喏綱衍生物，例如⑽Μ別W e
0343524, ΕΡ 0688772, US 4990517, US 5480879, US 5679675，或者 J· Med. Chem 1 996，39，3070-3088, J. Med.
Chem 2002, cr„r > 4b, 5564-5575, or J. Med. Chem 2004, 47, 2097-2109 ° 【發明内容】 本發明之一目的為式（I)化合物： ❹
co-ore (i) 其中， •—情形為： 或
Rl 為 H，OH, NH2，~(CH〇»-NRaRb，其中 m 為 0, 2 ;
Ra及Rb為相同或不同，為Η、直鏈的、具有支鏈的、 或環狀的（Ci-Cs)燒基、（C3_C6)環烧基_(Ci_C6)_烧基； 或也可為 Rc，S(〇)2Rc，c(0)Re，S(0)2Rd 或 0(0)Rd;
6023-10334-PF 200944532 或者 l、Rb與N原子形成一 L基；
Rc為一飽和的、未飽和的、或芳族的5-或6-員環，
包括1-4個雜原子選自N, 〇及s，選擇性由1-3個（CrCO 烧基取代’該環可適當地藉由氮原子或碳原子連接於NRaRb 的氮原子；
Rd為—直鍵的或具有支鍵的（K6)烧基或（c3_c6)環 烧基’選擇性由1-4個鹵素取代；或者 Rl 為 、CHReRc、或 CHReRd ;
Rc 及 Rd 同上定義，Re 為 H，〇H，NH2，NH-arCe)-院基或 N~(Cl_Ce)_烷基 2、或 NH-(Cl_C7)_醯基或 nhrc，Rc 同上定義； 只2為： 丑，（CH2)B-NRaRb，Rc，CHReRc 或 CHReRd ;
Ra 、Rb 、l L及Re同上定義；及 R’ 2 為 η; 但是，L及b不能同時為Η ;或者R!及1^或R2及Rl不 能為其中之一為（CH2)e_NRaRb、Rc 且另一個為〇H;或 者其中之一為Η ’另一個為NIL·;或者其中之一為Η ，另 一個為（CH2)„-NRaRb ;其中 Re 及 Rb 為 Η、烷基、或 c(0)Rd， R〇為未取代的直鏈或具有支鏈的（Ci_c〇烷基或（C3_Ce)環 烧基；或者 —另一情形為：
Ri為上述定義，但是除*H以外；Rz及R，2共同為雙 基（gem dialkyl)或烷基-肟；或者Rz及R，2各自為
6023-10334-PF 8 200944532 %
Rc 或 Rd 及 〇H，NH2，NHRC 或 NHKf ’ Rc 及 Rd 同上定義， Rf為（Ci_C7)釀基；或者 -另一情形為： L為Η ; L及IT 2共同為烷基-肟，或者其中之一 為Rc ，另一個為0Η，NH2，NHRC或NHRf ; Rc及Rd同上定 義； η為〇或1; R3及R 3為相同或不同’為Η或（C3-〇6)烧芙，選 ® 擇性由卜3個齒素取代，或者R3為（Ci-C6)烷氧基羰基， R，3 為 H; R4為甲基，選擇性由1-3個鹵素取代； R5為H，（Cr-C6)烷基或（C7-C12)芳烷基； R6 為 H，氟，NCh, CF3 或 CN ; 之鏡像異構物混合物或單一鏡像異構物及其與礦物酸 及有機酸形成的加成鹽及其與礦物鹼或有機驗形成的鹽。 本發明之化合物具有顯著的抗菌性質，特別用於作為 ® 人及獸醫學上的藥物。 【實施方式】 在式（I)中及下述： 「直鍵或具有支鍵（C1-C6)烧基」表不任何可能的基， 特別是指甲基、乙基、丙基或異丙基、丁基、異丁基或第 三丁基； 「環狀（C3-C〇炫基」表示環丙基、環丁基、環戊基或 環己基； 「芳烷基」表示較佳為苄基或苯乙基；
6023-10334-PF 200944532 「鹵素」表示氟、氣、溴或碘，較佳為氟； 「（g-co醯基」表示任何可能的基，特別是乙醯基、 丙酿基、丁酿基、或节酿基。 當Rc為飽和環時，可例如吼嘻咬環（pyrr〇iidine) 哌啶環（piperidine)、哌畊環（piperazine)、或嗎啉環 (morpholine)。 ❹ ❹ 當Rc為不飽和環或芳環時，例如π比咯、咬味、嗟吩、 吡唑、三唑、四唑、噻唑、異噻唑、噻二唑、咪唑、異噚 唑、二氮唑（iurazane)、吡啶、吡畊、嘧啶、或嗒哄環。 當Rc被取代時’特別是由一個曱基，或者視情形，由 兩個甲基取代。 式（I)產物的酸加成鹽’可與礦物酸形成，例如氣化 氫、漠化氫、块化氫、硫酸或碟酸；或與有機酸形成例 如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、順丁烯二酸、 富馬酸、琥珀醯酸、酒石酸 '檸檬酸、草酴、 T叹 G酸酸、天 冬胺酸、烷磺酸’例如苯磺酸及偏曱笨項酸。 式（I)產物的驗加成鹽’可與礦物鹼形成，例如氨氧化 鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣、氫氧化鎂、或氫氧 化銨’或可與有機鹼形成，例如甲基胺、丙基胺、三甲基 胺、二乙基胺、三乙基胺、N，N-二甲基乙醇胺、三（羥甲基） 胺曱烧、乙醇胺、吼咬、娘淀、派哄、n比考琳（p i 1 ·) 二壤己胺、嗎琳（morpholine)、苄基胺、並& 欺、晋魯卡因 (procaine)、賴胺酸、精胺酸、組胺酸、 甲基葡糖胺。 物，其中 本發明之一目·標為’如上定義之式（I)化合 Rs及R’ 3為Η，R4為甲基，及R6為氟。 6023-10334-PF 10 200944532 本發明之另一目標為，如上定義之式（i)化合物，其 中，取代基R!及1?2之一為（CH2)m-NRaRb(Tn為 CHReRc 或 CHReRd，另一個為 fl。
上述之中，可特定為，取代基Rl及R I 一為 (CH2)m-NEaRb ’m為0，取代基R!及1?2的另—個為η 特定為以下者： -其中’取代基Ra或Rb之一為一 5-或6—員芳環， 含有1-4雜原子選自N、0及S，選擇性由1_3個—〇) ❹ 烷基所取代，該環可適當地與NRaRb的氮原子經由氮原; 或碳原子連接，取代基Ra或Rb的另一個為H;& 一其中，取代基Ra或Rb之一為c(〇)別，另一個為 、外〜汽化合物，装φ 代基:發?Γ 一广。或CHMd ’另-個為H。 …或二:為及：上二義之式⑴化合物，其 •上定義之式⑴化合二2 T Kl 為氫 〇2〜f R2 與 R’ 2 為（Cl_C6)烧基時。 2)n〜NRaRb 本發明之較佳式⑴化合物為當 本發明之化合物中， 、。 者： 用於實驗部份，特別是以 8一氣+甲基+酮基|[3、（ (phenalene)〜5-緩 咯啶-1-基]一2, 3一二氳〜6h〜卜井2~基胺甲基）一 lene)~5_緩酸； 氧 ~3, 3a-二氮 _
6023-10334-PF 200944532 8 -氟-3 -甲基-6-嗣基- 9- [(3 -0比哄-2-基胺基）-Dtb洛 啶-1-基]-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-E (phenalene)-5-叛酸； 8 -氣-3-甲基-6-嗣基- 9_[3_([1. 3，4]垄二0坐-2_基胺 基°比嘻 °定-1-基]-2，3 -二氮-6Η-1-氧-3，3a-二氣-|έ (phenalene)-5-羧酸； 8_ H - 3-甲基-6-酮基- 9- [(S)-3-(^ °坐-2 -基胺基）-〇t匕洛咬-1-基]-2,3-二歲1 -6H-1-氧-3，3a-二氣-Ιέ (phenalene)-5-叛酸； 8 -敗-3-曱基_6 -酬基_9-'[3-(2，2，2_三氟!-乙酿胺基）-〇比咯咬-1-基]-2,3-二氯氧 _3，3a-二氮-|έ (phenalene)-5-叛酸； 8- 氟-3-甲基-6-酮基-9-[(R)-3-(2, 2, 2-三氟-乙醯胺 基"比咯啶-1-基]-2, 3-二氫-6H-1-氧-3, 3a-二氮-葩 (phenalene)-5-竣酸； 9- [(R, S)-4-胺基-3, 3-二甲基-吡咯啶-1-基]-8-氟 -3-曱基-6-酮基-2, 3-二氫-6H-1-氧-3, 3a-二氮-葩 (phenalene)-5-緩酸； 9-[(R)-4-胺基-3, 3-二甲基-吡咯啶-1-基]-8-氟-3-甲基-6-酮基-2, 3-二氫-6H-1-氧_3, 3a-二氮-葩 (phenalene)-5-叛酸； 9-[3-(胺基-噻唑-2-基曱基）-吼咯啶-1-基]-8-氟 -3- 曱基-6-酬基-.2，3-二氮-6H-1-氧-3,3a_ 二氮-|έ (phena 1 ene)-5-緩酸； ’ 6023-10334-PF 12 200944532 8-氟_9-{3-[(2/£)-甲氧基亞胺基]_0比 甲基-6-酮基-2,3-二氫-6H-1-氧-3, (phenalene)-5-叛酸; 1〜基}-3-
8-氟_9-[3-(胺甲基）_4一甲氧基亞胺基、 基]-3-甲基-6-酮基-2, 3-二氫-6H-1-氧^ 呪咯啶-卜 3，3技〜一备_ — (phenalene)-5-叛酸； 〜Si _ 肥 ❹ 8-氟-3-甲基-6-酮基-9-[(R)-3-(噻唑〜 0比咯啶-1-基]-2, 3-二氫—6H-1-氧-3, 3技 (phenalene)-5-幾酸; 基胺基）-二氮-葩 8-氟-3-甲基-6-酮基-9-[(S)-3-(2,2 基）-吡咯啶-1-基]-2, 3-二氫-6H-1-氧 (phenalene)-5-羧酸; 〜氟 ''乙醯胺 3a、二氪-葩 胺基-3, 3- 甲基-6-酮基 _2, 3-二氫-6H-1-氧一3 Q aϋ， (phenalene)-5-羧酸， 8-氟-3-氮-葩
及其鹽。 本發明之化合物可由以下方法製造， L括使式（II)化 合物在鹼存在下，經式（ΠΙ)化合物處理’然後視情形，適 當地消除存在的保護基：
(II) 其中’ R3、R’ 3、R4及R6如上定義，R，5如上定義的
6023-10334-PF 13 (111) 200944532 R5或為保護緩基功能的基；
其中Ri，R2，R 2及η如上定義。 此過程較佳在密封爐室内進行，在下述的迴流溫度 下，於0比咬溶液中進行。 所使用的鹼較佳為二級胺，例如三乙基胺、Ν-甲基嗎 啉、或DM。 當Γ 5為保護基時，可特定為（Ci_Ce)烷基、（C2_C6)烯 基、或（Ct-Cu)芳烷基。在最後去除保護基R，5後，獲得的 酸可視需要再醋化’形成RS不為氫的化合物。 當本發明之化合物中1^2及p， (η η Ν 次Κ 2為（Ci-Ce)烷基肟，本 發明之化合物也可以由以下方沐制.生 ,. 万忐製造，包括使式（IV)化合 物以烷氧基胺或下述鹽處理。
此 過程發生例如在鹼存在下，特別 ^ Q J疋碳酸鹼或碳酸氫 驗，及在院醇溶液或烧醇-四氫吱喃—水、、曰入 %合物中，盘覇化 烷氧胺作用。 與氣 式（IV)化合物可由對應的醇製造， 彳如由斯文氧化反 應（Swern type oxidation reaction) - · 在早酸氣、二甲基 6023-10334-PF j 14 200944532 亞颯及驗（例如胺’如三乙基胺）存在下製造 ’或者可 下，如同 某些式（III)化合物為已知，甚至可講買取得 由此技術領域人士已知的方法製造。製造方法如 在賁施部分中的方法。 當式(III)化合物或匕為一 (CH2)m，咖，h及 /或汕為Rc或Rd，該式（111)化合物的製造可在強鹼存在 下，經由式（V)化合物與式（VI)化合物作用，之後對該環的 氮脫保護： / '
H2N-(CH2)m,
N—P (V) 其中’ P為該環上的氮的保護基，m & n如上定義 Rc-Hal 或 Rd-Hal (VI) 其中Rc及lid如上定義，Hal為鹵素。 此過程在例如烧氧基炫類存在下，在如甲苯的溶劑之 溶液中進行。Hal較佳為氯或溴。 备式（III)化合物中L或^2為-(匚112)111-服&1?13，1^或 Rb或Ra與Rb為RC’該式（πΐ)化合物也可在三苯膦及二 乙基二氮二羧酸酯存在下’在四氫呋喃中，由式（VII)化合 物與式（VIII)化合物作用而製造’之後進行氮原子的脫保 護：
f\ N—P 其中’爪、！！、！3同上定義’ 6023-10334-PF 15 (VII) 200944532
Rc-NHP 或 rc_nh (νιπ) 其中，Rc及P同前定義。 當式（III)化合物中1或
Rb、或Ra及肋為以㈨“或c(〇)Rd，該式（Ιπ)化合物的 製造可在EDCI/HOBt存在的如DMF溶劑的溶液中，由如上 疋義的式（V)化合物與式（lx)化合物作用，進行胜肽偶合反 ife · ， © Rc-C00H 或 Rd-COOH(IX) 或者，該式（I11)化合物的製造，在鹼存在下，例如三 乙基胺的胺類，在如二氣甲烷的溶劑中，由如上定義的式 (V)化合物與對應的酸歯化物或其對應酐作用，之後將該環 的氮脫保護。 當式（III)化合物中L或r2為（CH2)m_NRaRb，Ra或 Rb、或Ra與杜為S(0)2Rc或S(0)2Rd，該式（111)化合物 Q的製造可在例如胺（如三乙 基胺）的鹼存在下，在如二氯甲 烷溶劑中，由如上定義的式（v)化合物與對應的烷基磺酸酐 作用’之後對該環的氮脫保護。 當式（III)化合物中或1為-((^2)111-狀31?1)，1^與 之一為η，另一為4, 5_二氫-噻唑_2基型rc，該式（hi) 化5物的製造可由上述定義的式（V)化合物與硫代羰基咪 唾作用’獲得對應的硫氰化物，該硫氰化物經2_氯乙基胺 或其氯化氩鹽處理’在例如三乙基胺的鹼存在下，之後對 該環的氮脫保護。 當式（III)化合物中或1?2為-((：112)111-服31^，1^及
6023-10334-PF 16 200944532
Rb共同形成Rc ’該式（III)化合物的製造可在二乙基氮二 幾酸醋及THF中三苯基膦的存在下，由上述定義的式^ 化合物與化合物H-Rc作用，η固定於Rc環的氮原子，·或 者，該式（III)化合物的製造可在DMF中氯化納的存在下， 由式（VI)化合物的羥基反應衍生物（特別是甲磺酸）與相同 的H-Rc化合物作用，之後對該環的氮脫保護而製造。 當式（III)化合物中L或匕為 0，1^與肋共同形成[1，2,3]-三唑-1-基型的1^，該式（111) 化合物也可由式（X)化合物與雙環[2, 2,丨]己_2, 5_二烯作 用，之後對該環的氮脫保護而製造：
其中’P及τι如上定義。 當式（III)化合物中只丨或R2為1H—四唑5_基型的Rc 時，該式（III)化合物的製造也可使式（VII)化合物的羥基 ® S劑衍生物’特別是甲磺酸鹽’與在乙腈中氰化四丁基銨 作用，獲得對應的氰化衍生物，該氰化衍生物在鹼存在下， 例如二乙基胺的胺類，在如甲苯的溶劑中以疊氮鈉處理， 之後對該環的氮脫保護。 當式（III)化合物中Rl為0H或NH2及R2與R，2為 雙二烷基時，如果適當地為保護型式，該式（III)化合物的 製造可由此技術領域之人士熟知的方法製造，特別是以
Cesare et al，j Med Chem.1 992，35，（22)，4205-1 3 所
述之方法製造。 6023-103 34-PF 200944532 分別為Rd 當式（III)化合物中R,為Η ，R2及R， 及OH、NH2或NHRf時，如果適當地為保護型式，該气（in) 化合物的製造可由此技術領域之人士熟知的方法製造，特 別是以 WO0644454、US4649144、WO071 1 284、或 w〇〇4/5295 所述之方法製造。 當式（III)化合物中Rl為H，R2及R，2分別為以及 0H時，如果適當地為保護型式，該式（m)化合物的製造 可在強鹼存在下，特別是丁基鋰，在四氫呋喃溶液中，由 其對應的酮化合物與Rc-Hal化合物作用，特別是Rc_Br， 之後視需要對該環的氮脫保護。 备式（111)化合物為環上氮原子為被保護形式時其中 b為CHReRc或CHReRd，Re為0H時，該式（111)化合物 的製造可在TflF中二異丙醯胺鋰存在下，由其對應之2_酮 化合物與式RcCOOalk或KdCOOalk的酯型化合物作用，其 中Rc及Rd如前定義，獲得式（X1)化合物：
其中，Rc、Rd、n及P如上定義，此反應經甲醇中硼 氫化鉀還原，獲得式（χΠ)化合物：
\^-(ύΗ2)η
其在THF中氯化鋁存在下由Li A1H4還原。此化合物然 後對其環的氮脫保護。 6023-10334-PF 18 200944532 此方法描述於W02005/026154及以下的實施部分。 當式（III)化合物為環上氮原子為被保護形式時，其中 為CHReRc或CHReRd，Re為〇H時，該式（in)化合物也 可在如三乙基胺的驗存在下，由式（XIH)化合物與中 草酸氯作用：
\/(CH2)n 其中P及η如上定義， 獲得式（XIV)化合物
其中P及τι如前定義.， 此反應在如丁基鐘的鹼存在下，經Rc_Hal或Rd_Hal 型的化合物處理，Hal特別是指漠。 此化合物然後經脫保護。 此方法描述於W02005/026154及以下的實施部分。 當式（ΠΙ)化合物為被保護形式時，其中Ri為邙“此 或CHReRd ’ Re為NH2或NHRf時，式（in)化合物的製造可 由上述獲得的化合物製造，該上述獲得之化合物的⑽，在
6023-10334-PF 19 (XV) 200944532
該式（XV)化合物在碳上鈀及烷醇存在下，以氫還原。 此化合物被分離時為環上氮原子被保護的形式。此化合物 然後脫保護。 σ 此方法描述於ΕΡ 1 182202及以下的實施部分。 雜環氮及胺的保護作用特別發生在苄酯或三苯甲酯衍 生物的形式，胺甲醯酯形式，特別是丙烯基、苄基、苯基、 或第三丁基，或者也可為矽烷基衍生物，例如二甲基、三
甲基、三苯基第三丁基、或者二苯基第三丁基之梦炫衍生 物，視反應環境而定D 脫保護反應的進行，根據保護基的本質，可由液熊胺 中的納或鐘、氫解作用或使用可溶㈣複合物、與酸作用、 或與氟化四丁基録或強驗作用，例如i化納或第四丁基卸。 d反應為此技術領域之人士所熟知，並提供實施例 在下述的實施部分。 式（11)化合物為一般周知，可由美國專利案如· 4, 801，584之方法製造。 田式（II)化合物中I及/或R，3為選擇性被^個 Μ取代㈣基時’該式（⑴化合物的製造可由R3 3 為氫的式（II)化合物，與驗水溶性驗熱處理後中和，獲得 式（XVI)化合物：
6023-10334-PF 20 200944532
CO-OH (XVI) ，、中4、 5 6上定義，式（XVI)化合物在二噚 烷沸點時以式（XV11)化合物處理： 0
II r3-c-r’3 (XVII)
其中，1?3及R’ 3如上定義。 當式（II)化合物中R4為由！_3個鹵素取代的甲基時， 該式（π)化合物可根據美國專利案48〇1，584之方法製 造。 如上所述，式（I)化合物可為在環的第9位上形成鏡像 異構物的型態或鏡像異構物的混合物。獲得的式（1)化合物 無外消旋結構，因此，由式（111)或（IV)化合物的鏡像異構 物可獲得式（I )化合物的鏡像異構物。 本發明之化合物具有顯著的抗菌性質，且這些性質可 處理大範圍的格藍氏陰性（graln (_))及陽性（gram (+))細 菌。 此平衡的抗菌活性使本發明化合物可與先前文獻者區 別，例如瑪波氟杉辛（marbonoxacine)或歐氟杉辛 (〇n〇Xacine)，表示本發明化.合物特別作為人醫學及獸醫 學的藥物，在人及獸醫學上需要一化合物對這些細菌 具有活性者。 ' » » - 因此’特別是對格藍氏陽性（gram ( + ))細菌，例如馬
6023-10334-PF 21 200944532
❹ 腸鏈球菌（Streptococcus uberis)、金黃色葡萄球菌 (Staphylococcus aureus)、牛黴漿菌（Mycoplasma bovis)、牛炎黴漿菌（Mycoplasma bονirhinis)、產氣梭狀 芽孢菌（Clostridium perfringens)、乳酸球菌 (Enterococcus faecalis)具有活性之化合物，以及對格藍 氏陰性（gram (-))細菌，例如溶血性曼氏桿菌（Mannheimia haemolytica)、支氣管敗血病菌（Bordetella bronchiseptica)、大腸桿菌（Escherichia coli)、綠膿桿 菌（Pseudomonas aeruginosa)，具有活性之化合物。 這些性質使該產物及其醫藥容許酸及鹼的鹽，適合作 為治療具有微生物環境之藥物，特別是關於鏈球菌 (staphylococci)，例如敗血症鏈球菌（staphyl〇c〇ccal septicaemia)、面部或皮膚的惡性鏈球菌感染、膿皮症 (pyodenua)、敗血或化膿的喉嚨、炭疽病、蜂寫性組織炎、 丹毒（erysipeles)、原發性或後感染的急性鏈球菌感染、 支氣管肺炎、肺化膿。 這些產物也可作為治療大腸桿菌症（col ibaci llQses 及相關感染如變形桿菌（Pr〇teus)、克列勃$ (Klebsiella)、假單胞菌（pseud〇m〇nas)、或沙門氏着 (Sal»n〇nella)感染及其他因格藍氏陰性（grain ( | 致的症狀之藥物。 ）菌， 因此1本發明之更-目的為，以上述定義的式⑴產4 及其與醫樂容許酸及驗所形成的鹽作為 ^ 生物藥物。 荷別疋抗潜 更特定地說 本發明之一
6023-10334-PF 目的為如上诚±1 思之較佳式（I) 22 200944532 產物作為藥物，特定地包括以下的化合物： 8 -氟-3-甲基-6_涵1基~*9-[3-(吼哄-2-基胺甲基）- ϋ比 嘻咬-1-基]_2，3-二氨-6Η-1-氧 _3，3a-二 I -蔽 (phenalene)-5-叛酸； 8-氟-3-甲基-6-酮基-9-（3-吡畊-2-基胺基）-吡咯啶 -1-基）-2，3_二氮- 6H-1-氧-3，3a-二氮-|έ (phenalene)-5-羧酸； 8~~ 氣-3-甲基-6-飼基- 9- [3-([1，3，4]售二 111 坐基胺 基）-u比嘻唆-1-基）-2，3_ 二氯-6H-1-氧-3，3a-二氮-Ιέ (phenalene)-5-叛酸； 8_說-3-甲基-6 -酬基_9_[CS)~~3-(嘆峻-2 -基胺基）-吼 洛咬-1-基]-2，3-二氨-6H-1-氧 _3，3a-二氮-蔽 (pheiialene)-5-幾酸； 8-氟_3_甲基-6-酬基_9-[3-（2，2，2-三氣_乙醒胺基）-〇比洛淀-1-基]-2，3_ 二氮-6H-1-氧 _3，3a-二氮 _ 範 (phenalene)-5-羧酸； 8- 氟_3_甲基-6-酮基_9_[〇〇-3-(2,2,2-三氟-乙醯胺 基）-吨咯啶-1-基]-2, 3-二氫-6H-1-氧-3, 3a-二氮_葩 (phenalene)-5-缓酸； 9- [(R，S)-4-胺基-3, 3-二甲基-吡咯啶-1-基]-8-氟 _3-甲基_6_嗣基_2，3-二氮-611_1_'氧-3，3&-二氮-|色 (phenalene)-5-緩酸； 9-[(R)-4_胺基-3，3-二曱基比洛咬-1-基]_8_氟-3-曱基 *~6- ϊ同基 _2，3- 二氣 *~6Η-1-咸-3,3a-二氮-Ιέ 6023-10334-PF 23 200944532 (phenalene)-5-叛酸； 9-[3-(胺基-噻唑—2_基甲基）一吡咯啶-卜基卜8_氟_3_ 甲基—6_酮基―2, 二氫-6H-1-氧-3, 3a-二氮—葩 (phenalene)-5-幾酸； 8-氟-9-{3-[(Z/E)—甲氧基亞胺基]_β比咯啶〜^基卜3_ 甲基_6一酮基_2, 3-二氫-6Η-1-氧-3, 3a-二氮一葩 (phenalene)-5-叛酸； 8-氟-9-[3-(胺甲基）_4_甲氧基亞胺基—吡咯啶—卜 ❹基]-3-甲基酮基-2,3-二氳-6H-1-氧-3, 3a、二氮一葩 (phenalene)-5-羧酸； 8-氟-3-甲基-6-綱基_9-[(R)_3_(噻唑一2_基胺基）—吡 咯啶 _1_ 基]-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-葩 (phenalene)-5-叛酸； 8-氟-3-甲基-6-_基_9_[(幻_3_(2,2,2_三氟__乙醯胺 基比嘻变―卜基]-2, 3-二氫-6H-1-氧-3, 3a'二氮-絶 (phenalene)-5-幾酸； 9 [(S) 4胺基~3,3~二甲基—ti比洛咬—1-基]、8_氟_3_ 甲基一6-酮基-2 3~ -起 cπ 1 & q 一 ο — 氫-6H-1-氧 _3, 3a-二氮 _ 葩 (phenalene)-5-羧酸， 及其鹽。 本發明之一目的為醫藥組成物，包括至少一個上述之 本發明之藥物為活性成分。 這些組成物可經口服、直腸、皮下投予，特別是經肌 .肉路徑、經呼吸道路徑、或局部路徑局部投予皮膚及黏膜。 本發明之組成物可為固體或液體，為一般人醫學通常使用
6023-10334-PF 24 200944532 * 的醫藥形式存在，例如單純或糖衣包裹的錠劑、明膠膠囊、 顆粒劑、检劑、注射劑、藥膏、霜、膠；根據常用方法製 造。該活性成分可以相同方法加入使用此等醫藥組成物 中t貝用的輔藥，例如滑石、阿拉伯膠、乳糖、澱粉、硬脂 k鎂 了了油水性或非水性載劑、動物或植物來源的脂 肪物、石蠟衍生物、肝糖、多種潮濕劑、懸浮劑、或乳化 劑、防腐劑。 這些組成物可特別為粉末狀，用以快速溶於適當載 體’例如非高溫殺菌的無菌水。 投予劑量根據治療的條件、患者、投藥路徑、及投予 產物而定。例如以實施例i之產物口服投予人時，每日 〇_25g至10g’或者經肌肉或靜脈路徑投予，每日〇巧运至 l〇g。 Φ 以下實施例具體說明本發明。 在下述實施例及上述說明中，化學名 詞縮寫表示下列 意義： EDCI 1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳二亞胺 HOBt 1-輕基苯併三唾 DBU 1, 8-二氮-雙環-[5. 4. 0卜十一貌_7稀 TN0C 8,9-二氟-3-甲基-6-酮基、2,3,33,6_四 -[1，8-de] [1· 3]曙哄 _5~ 幾酸 ACN 乙腈 THF 四氫°夫°南 6023-10334-PF 25 200944532 四甲基甲醯胺 鋰-六甲基二矽烷基疊氮
二甲基胺基吡啶 三氨乙酸 第三丁氧基羰基 节氧基幾基 質譜 陽離子電濃式質譜（positive ion electrospray ionization) NMR 光譜，由300或400MHz型光譜儀測定，質譜及
DMF LiHMDS DMAP TFA Boc CBz MS ESI + 碳譜分別由300及75MHz或400及100MHz紀 錄’在CDCla或DMSO-de、MeOH-d4溶液中。紀錄 值以5 (ppm)表示，呈現s，d，t，quad，dd及 ni值。常數jAB以Hz表示。 除非特別說明，反應在乾鈍氣及室溫下進行。 通用方法A”（偶合），為使產物” TN0C”（1.〇當量） 及活何生物反應，在吡啶（〇· 2M)懸浮液、密封爐中 攪拌。過仗。將此溶劑蒸發掉，加入曱苯及，或甲醇。濃縮 至乾燥後’此粗產物在甲醇中研磨，並分離、乾燥。 、 法B (Boc脫保護），為0°C下於二氣甲烧中 的保護胺衍生物之溶液彳Μ β /奋液（N~B〇c)中加入過量的TFA。此反應 在室溫下進行，之饴、# ^ ι仃石夕膠層析。濃縮此溶液至乾，加 入曱笨及/或甲醇。雅！ _备 ^ 设件二氟乙酸型的粗產物。
6023-10334-PF 26 200944532 ‘‘通用方法C”（胜肽偶合），為下於DMF中 〇· 2-0. 6M保護胺基（哌啶）衍生物N-Boc或N-CBz溶液中， 加入 1. 2-2. 0 當量的 EDCI、1. 2-2. 0 當量的 ΗΟΒΐ 或 DMAP、 及1. 2-2· 0當量的雜芳基羧酸。維持此混合物在室溫下攪 拌16-18小時’然後以乙酸乙酯稀釋，以水清洗。然後乾 燥此溶液’減壓下濃縮至乾燥，然後以碎膝層析法、經環 己院'乙酸乙S旨洗提’純化殘餘物。 ⑩ 實施例1 :製造8-氟-3-甲基-6-酮基-9-[3_(吡哄-2-基胺 甲基）-吡咯啶-1-基]-2, 3-二氫氧-3, 3a-二氮_葩 (phenal ene)-5-叛酸（5a)
在密封管中，40mL·乾甲笨以氬氣脫氣ι5分鐘，加入 乙酸鈀（165mg，0.24mmol，〇.〇4 eq.)及外消旋-2,2，-雙 (二苯基膦基-二萘基（152nig，〇_ 24mm〇l，〇· 04 eq.) ’此>%合物以風氣脫氣ι〇分鐘。然後加入2 —氯^比哄
6023-10334-PF 27 * 200944532 (700mg，6. llmmol’ ！· 〇 eq. )、3_胺基甲基吡咯啶_卜羧酸 第三丁酯（1. 5g，7. 33min〇i，l 2 eq·)及第三丁氧鈉 (822心’8.55腿〇1’1.4 eq.)，將此混合物在7(^下攪拌過 仗。此反應在抽氣下濃縮。所得粗產物以矽膠層析法（flash chromatography)、經環己烷-乙酸乙酯（1:卜〇: υ洗提而 純化’獲得3a及3b混合物（9〇〇mg，2 : 1，產率38%)。 步驟B : 4a及4b的製造
4b ❹ 3a及3b混合物（90 0mg)溶於二氯甲烷（25mL)，加入三氟乙 酸（3mL)。室溫下擾拌此混合物6小時。抽氣濃縮此反應 物’與甲苯及甲醇共同蒸發。以矽膠層析法（flash chromatography)、二氯甲烷-7N Ms 甲醇（7N NHs 甲醇的梯 度為5%-100%)洗提，純化此殘餘物，4a及4b .以層析法 (flash chromatography)純化，定量產生無色油狀的4a及 4b ° 4a: MS (ESD (4 0.1% HCOOH): 179. 21 [C9HhN4 + H]+ (m/z) 4b: MS (ESI + ) (+ 0. 1% HCOOH): 257. 14 [CuHuN6+H]+ (m/z) 步驟C:製造8-氟-3-甲基-6-酮基-9-[3-(吡啡-2-基胺曱 基）-'〇比洛啶-1-基]-2,3-二氫-6^-1-氧-3,3&-二氮-葩 (phenalene)-5-羧酸（5a) 在密封管中，使8, 9-二氟-3-甲基-6-酮基_2, 3, 3a，6- 6023-10334-PF 28 200944532 四氮萘-[l，8~cie][l，3] 噚畊-5-羧酸 -TNOC-(200mg，0. 71mm〇l，1. 〇e(1.)及 4a (447mg，2. 51mmol， 3. 35eq.)懸浮於3mL的乾吡啶及imL的N_甲基嗎啉。此反 應混合物在120°C下攪拌16小時。此反應冷卻至室溫，過 濾沉澱物。在二氯甲烷及甲醇中研磨此沉澱物，然後蒸發。 殘餘物在乙醇中超音波震動，迴流、過濾，產生黃色固體 的目標產物（275 mg，。 HPLC (水中 ACN 梯度 20% -80% ): >95% 鬱 MS (ESI + ) (+ 0.1% HC00H): 441.2 [C21H2iFN6〇4+H]+ (m/2) mp = 238-240〇C 實施例2:製造9_{3_[二_吡哄基胺基卜甲基]_吡咯啶 -卜基}-8-氟-3-甲基_6_酮基_2, 3_二氳_6H—卜氧^，^-二 氮-葩（phenalene)~5-羧酸（5b)
在上述製造5a的步驟之後’化合物5b獲自 TN〇C(18〇mg’ 0eQ. )、4b(330mg，1.29mol，2_ 02eq.)。蒸發
此混合物，並與甲苯共同蒸發，在乙醇中超音波震盪，迴 流及過濾’產生黃色固體的目標化合物（145 mg，43%)。 HPLC (水中 ACN 梯度 2〇% _80% >95% 6023-10334-PF 29 200944532
MS (EST) (+ 0.1% HC00H): 519.0 [C25H23FN8O4+H]+ (m/z) mp=213-215〇C 實施例3 :製造9-{3-[二-吡碇-2-基胺基）-甲基]-吡咯啶 -1-基}_8_ 氣-3_ 甲基 _6 -酬基 _2，3 -二氣- 6H-1-氧- 3，3a_二 氮-葩（？11611&16116)-5-叛酸（5(3)
步驟A :製造3c
如製造3b的方法，但以2-氯吡啶（4. 4mmol)取代將2-氯11比哄。所得粗產物以石夕膠層析法（flash chromatography)、環己烧-乙酸乙酯（1 : 1-2: 8)洗提、純 化。獲得無色油的目標化合物（0. 5g，32%)。 步驟B :製造4c
6023-103 34-PF 30 200944532 使 3c (1. 4g，3· 9mmol)溶於二氣甲烷（40mL)，加入二 烷中的4N HC1 (1 OmL)。室溫下攪拌此混合物4小時。抽 氣濃縮該反應物。殘餘物以矽膠層析法（flash chromatography )、二氯甲烧-7N NH3 曱醇（甲醇中 7N NH3 梯度為5 % - 2 0 % )洗提、純化。獲得無色油狀的目標化合物 (0.7g ， 70%) « MS (ESP) (+ 0.1% HCOOH): 255.15 [CisHuNi + H]+ (m/z) ❹ 步驟C:製造9-{3-[二-吡啶-2-基胺基）-甲基]-吡咯啶-卜 基}-8-氟-3-甲基-6-酮基-2, 3-二氫-6H-1-氧-3, 3a-二氮- - ； ^ . 葩（phenalene)-5-羧酸（5c) 在上述製造5b的步驟之後，化合物 5c獲自 TN0C(259mg，0.92mmol，1.0eq.)及 5mL 0 比咬及 N-甲基嗎琳 (0. 2mL, 1. 84mmol,2.Oeq.)中 4c(700mg，2.76mol，3.0 eq.)。蒸發此混合物，殘餘物在水中研磨，過濾沉澱物。 此固體在曱醇中研磨並過濾。粗殘餘物以準備的TLC純 化，經二氣甲烷及5%甲酵洗提，產生黃色固體的目標化合 物（249 mg，52%)。 HPLC (水中 ACN 梯度 5% -80% ): >99%
MS (ESI + ) (+ 〇 1% HC00H) : 517. 14 [C”H25FN6(h+H]+ (m/z) mp = 199〇C 實施例4:製造8-氟-3-曱基-6-酮基-9-[3-(噻唑-2-基胺 基甲基）…比咯啶-1-基]_2, 3-二氫-6H-1-氧-3, 3a-二氮-葩 (phenalene)-5-^ (l〇a) 6023-10334-PF 31 200944532
步驟A :製造8a
在0°C下’乾THF(25mL)中購買的3-羥甲基-吡洛啶-1-羧酸第三丁酯 6(1.5g，7.19mm〇l，l.：2eq.根據 W02007/21982 製造），加入三苯基鱗 (2. 4g，8· 98ππηό1，1. 5eQ·)。完全溶解後，滴入甲苯中二乙 基偶氮二羧酸酯-40%w/v(4mL，8. 98mmol，1. 5eq.)，之後滴 入嗟1唾 -2- 基-胺 甲醯酸第三丁 醋 7a(l. 2g，5. 99mmol，1_ Oeq.)。室溫下攪拌此混合物18小 ❿ 時。減壓下蒸發此反應物。所得粗產物以矽膠層析法（f 1 ash chromatography)、環己烷-乙酸乙醋（9 : 1-8 : 2)洗提而純 化，產生無色膠的8a(l. 95g，85%)。
Tetrahedron letters 1995， 36， 36， 6463-6566 。 步驟B :製造9a
6023-10334-PF 32 200944532 將 8a(l.95g，5· 08mmol，1. Oeq.)溶於乙酸乙酉t (1 OmL)，加入二烷中4N HC1 (lOmL)。將此混合物在室溫 下授拌6小時。反應物抽氣濃縮。殘餘物以石夕膠層析法 (flash chromatography)、二氣曱烷-曱醇（曱醇梯产 5%-10%)、之後二氣甲烷-7N NH3曱醇（甲醇中7N NH3梯度 4 % - 7 0 % )洗提、純化。獲得無色油狀的目標化合物 (915mg,95%) ° MS (ESI + ) (+ 0.1% HC00H): 1 84.23 [C8HuN3S+H]+ (m/z) 步驟C: 8 -氟-3-曱基-6-酮基-9- [3-(嚷°坐-2-基胺基曱基）-°比嘻唆-1-基]-2.，3-二氳-6H-1-氧-3, 3a-二氮-範 (phenalene)-5-羧酸（10a) 根據製造 5 a 的步驟 ，l〇a 獲自 TNOC(450mg，1.59mmol，1. Oeq.)及 9a(915mg，5. Omol，3· 1 eQ.)，形成黃色固體的目標化合物（421mg, 60%)。分析樣 本獲自TLC純化，經二氯甲烷及甲醇（甲醇梯度2. 5%-5%) 洗提。 HPLC (水中 ACN 梯度 5% -80% ): >95%
MS (EST) (+ 0.1% HC00H): 446.1 [C2〇H2〇FN5〇4S+H]+ (m/z) τηρ = 268-270〇C 實施例 5: 8-氟-3-甲基-9-{3-[(5-曱基-[1, 3, 4]二唑-2-基胺基）曱基]-吡咯啶-l-基}-6-酮基-2, 3-二氫氧 -3, 3a-二氮-葩（phenalene)-5-叛酸（l〇b) 6023-10334-PF 33 200944532
將 5-曱基-[l，3,4]Pf 二唑-2-基胺（ 500 mg，5.04 ffimol， 1.0 eq·)溶於5mL的乾吡啶，加入二第三丁基碳酸氫醋 (1-lg，5.04 mmol, 1.0 eq·)，此混合物在 7〇。〇授拌 w 小時。將反應物蒸發，並與甲苯共蒸發。得到的粗產物以 矽膠層析法（flash chromatography)、環己烷-乙酸乙酯 (9: 1-0: 1)洗提而純化，產生白色固體的7b(513 mg，51%)。 步驟B :製造8b
化合物8b獲自如8a的製造步驟，但是以7b取代7a。 付到的粗產物以碎膠層析法（fl ash ΑΓ〇ιηΜ〇βΓ&ρ^ )、環 己烷-乙酸乙醋（9 :卜1: π洗提、純化，產生黏稠油狀的 8b(l·? g,光g(Mitsunobu)試劑污染）。
6023-10334-PF 34 200944532 步驟C :製造9b
使用如製造4a-4b的步驟，但是以8b取代3a-3b，獲 得無色油狀的目標化合物（180 mg，21%)。 MS (ESI + ) (+ 0.1% HCOOH) : 183.27 [CsHi4N4+H]+ (m/z) 步驟 D: 8-氟-3-甲基-9-{3-[(5-甲基-[1,3,4]噚二唑-2- 基胺基）甲基]-0比洛咬- l- 基}-6-酮基_2，3-二氫- 6H-1-氧 -3, 3a-二氮-葩（phenalene)-5-叛酸（l〇b) 根據製造5b的步驟，l〇b獲自TNOC(140mg，〇49mmo卜 1. 0 eq.)及 9b(180mg，0. 98moi，2. 0 eq.)。分析樣本獲 自準備的TLC純化，經二氣甲烷及甲醇（甲醇梯度25%_5%) 洗提，形成黃色固體的目標化合物（76mg，34?〇。 HPLC (水中 ACN 梯度 5% -80% ): >95%
MS (ESD (+ 〇.i% HCOOH): 446.9 [C2〇H2]FNe〇5+H]+ (m/z) mp = 240〇C 實施例6: 8-氟-9-{3_[((呋喃_2_羰基）_胺基）曱基]—吡咯 =-1-基}-3-甲基-6_酮基_2,3_二氫-611一1_氧一33^二氮一 葩（？11611&161^)-5-羧酸（13)
6023-10334-PF 200944532
在〇°C的乾DMF中呋喃_2_羧酸（11 g，981咖〇1，丄^ eq·)溶液（20InL)中，加入EDC(1·88g，9.81mmol，l.3’叫·） 及 _t (1.32 g，9.81 mm〇l，1.3 eQ )。室溫下攪拌此 反應物20分鐘，加入1 (1. i g，9 81 i q ^
室溫下攪拌此反應物16小時。此混合物以乙酸乙靡稀釋， 先以水清洗再以飽和NaHCCh水溶液清洗。此有機萃取物在 無水硫酸鎂上乾燥，減壓下蒸發。得到的粗產物以夕膠層 析法（flash chromatography)、經環己烷-乙酸乙酯（8 : 2-1 : 1)洗提而純化，獲得無色膠η (18 g, 81%)。 步驟B :製造12
使用如製造4a-4b的步驟，但是以11取代3a-3b，獲 得無色油狀的目標化合物（1. 0 g，85%)。 6023-10334-PF J6 200944532 MS (ESI + ) (+ 0.1% HC00H)： 195.19 [C1〇HuN2〇2+H]+ (m/z) 步驟C : 8-氟-9-{3-[((呋喃-2-羰基）-胺基）甲基]-吡咯啶 _1-基}-3-曱基-6-酮基-2, 3-二氫-6H-1-氧-3, 3a-二氮-葩 (phenalene)-5-羧酸（13) 根據製造5a的步驟，13獲自TNOC(520mg，1. 84随〇1， 1. 〇 eq，）及 12(1· 〇g，5. 5 5m〇卜 3. 0 eq.)。將反應物蒸發， 並與甲苯共蒸發’在曱醇中超音波震盪、回流及過濾，獲 ❹ 得黃色固體的目標化合物（645 mg, 78%)。 HPLC (水中 ACN 梯度 5% -80% ) : >99%
MS (ESI + ) (4 0.1% HC00H): 457.1 [C22HnFN4〇6+H]+ (m/z) mp = .278-280〇C 實施例7: 8-氟-3-曱基-6-酮基-9-[3-"比哄-2-基胺基）-11 比 咯啶-1-基]-2,3-二氫-6H-1-氧 _3,3a_ 二氮-葩 (phenalene)-5-羧酸（17)
步驟A :製造15
6023-10334-PF 37 200944532 使用如製造3a-3b的步驟’但是以3-胺基、。比嘻咬_卜 羧酸第三丁基酯14丨八1巧1^&，2004 #20}取代3_胺甲基_ 吼洛咬-1-羧酸第三丁基酯，獲得無色油狀目標化合物（8〇〇 mg, 69%)。 步驟B :製造16
使用如製造4c的步驟，但是以1 5取代3c。殘餘物以 矽膠層析法（flash chromatography)、二氯甲院 _7N n{j3 曱醇（甲醇中7N NH3梯度5%-20%)洗提、純化。獲得無色油 的目標化合物（500 mg，定量）。 MS (ESI + ) (+ 〇.i% HCOOH): 165.18 [C8H12N4+H]+ (m/z) 步驟C : 8-氟-3-甲基-6-酮基-9-[3-哒啡_2_基胺基）_吡咯 © 啶-卜基]_2, 二氫—6H_1 一氧-3, 3a-二氮-Ιέ (卩1^11&16116)-5-緩酸（17) 使用如製造5c的步驟，但是以16(500 mg，3.05nunc)1， 3.0 eq.)取代4c，獲得無色油狀的目標化合物（175叫， 41%)。 HPLC (水中 ACN 梯度 5% -8 0% ): >99% MS (ESP) (+ 〇.1〇^hCOOH): 427.1 5 [C2〇Hl9FNe〇4+H]+ (m/z) .mp = 269〇C，dec.
6023-10334«PF 38 200944532 實施例8: 8-氟-3-甲基—6_酮基—9_[3_吡啶_2_基胺基）_吡 咯啶-1-基]-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a_ 二氮—葩 (phenal ene)-5-幾酸（22)
步驟A :製造20
在的乾TMF中2一氟吡碇（1.〇此，ii 29 m如】， 1.〇69.)及1-节基_吡啶_3_基胺（2.〇§，1129咖〇1，1〇 叫.）的溶液（5 mL)中，加入TMF中1M u腿s (23社， Μ. 57 mmol, 2· 〇 eq.)。此反應在室溫下攪拌】小時，然 後在9(TC過夜。以水稀釋此反應後，以乙酸乙醋萃取；此 有機萃取物在無水硫酸鎮上乾冑，減壓下蒸發。所得的粗 產物以矽膠層析法（flash chromatography)、1〇〇%乙酸乙 西曰洗提而純化’產生無色膠20(2. 08 g，72%)。 MS (ESI ) (+ 〇>1% HC00H): 254.06 [CibH.sNs+H]+ (m/z) 步驟B :製造21
6023-10334-PF 39 200944532
在甲醇中 20(2.08 g，8· 22 mmol)溶液（25 mL)中，加 ❹ 入2滴三氟乙酸及Pd/C(500mg)。此混合物進行在40〇c大 乳壓下的氣化反應36小時。殘餘物在celite®過濾，減壓 下蒸發殘餘物以石夕膠層析法（f 1 ash chromatography )、 二氯甲烷-曱醇（曱醇梯度5%_1〇%)、之後二氯甲烷_7NNH3 甲醇（曱醇中7N龍3梯度為10%一2〇%)洗提、純化。獲得橘 MS (ESI + ) (+ 〇.i% HC00H): 164.16 [C9HuN3+H]+ (ffl/z) 步驟C : 8-氟-3-曱基-6-酮基-9-[3-吡啶-2-基胺基）-吡咯 咬-1-基]-2, 3-二氫-6H4—氧-3, 3a-二氮-葩 (卩1^11&16116)-5-幾_酸（22) 使用如製造5a的步驟，但是以21(1.3g，7.96 mmol, ® 3. 2 eq.)取代4a，獲得黃色固體的目標化合物（ 900 mg, 85%)。 HPLC (水中 ACN 梯度 20°/。-80% ): >9 9% MS (ESI + ) (4 0.1% HCOOH): 426.1 [C21H20FN5O4+H]+ (m/z) τηρ = 278-2 80°C 實施例9 : 8-氟-3-甲基-9-[3-(5-甲基-[1，3, 4]噚二唑-2- 基胺基）-吡咯啶-1-基—6 -酮基-2,3-二氫-611-1-氧-3,33-•. 二氣-M(phenalene)-5-緩酸（24d) 6023-10334-PF 40 200944532
步驟A :製造24b
使用如製造8b的步驟，但是以3-羥基-吡咯啶-1-羧 酸第三 丁基酯（1.1 g.，5.87 mmol)23{Hansen, 2003 #1} 取代 6。得到的粗產物以矽膠層析法（flash chromatography)、經環己烷-乙酸乙酯（9: 1-1 : 1)洗提雨 純化’獲得黏稠油狀24b(2. 5 g,光信（MHsLmobu)試劑污 染）。 ⑩ 步驟B :製造24c
使用如製造4a-4b的步驟，但是以24b取代3a-3b ’ 獲得無色油狀的目標化合物（200 mg, 20%)。 MS (ESI + ) (+ 0.1% HCOOH) : 169.24 [C7H12N4〇+H]+ (m/z) 步驟C : 8-氟-3-甲基-9-[3-(5-甲基-il，3, 4]噚二唑-2-基 6023-10334-PF 41 200944532 tr 胺基）_D比嘻咬-1-基-6-嗣基-2, 3 -二氫— 6H-1-氧-3，3a -二 氮-葩（phenalene)-5-羧酸（24d) 根據製造l〇b的步驟，但是以24c(200 mg，1.19 mmol， 2· 0 eq.)取代9b。過濾、沉殿物，以水然後二乙縫清洗，產 生黃色固體的目標化合物（62 mg，25%)。 HPLC (水中 ACN 梯度 5% -95% ): >95%
MS (ESI + ) (+ 0.1% HC00H): 431.2 [CisHisFNeOs + H]4 (τη/ζ) mp = 2 85〇C ❹ 實施例10:8-氟-3-甲基-6-酮基-9-[3-( [1，3, 4]噻二唑-2-基胺基）-吼洛咬-1-基]-2,3-二氫-611-1-氧-3,3&-二氮-葩 (卩11&11&16116)-5-羧酸（25(1)
步驟A :製造25b
根據製造8a的步驟，但是以3-羥基-吡咯啶-1羧酸第 三 丁基酯（1. 88 g，. 10. 0 mmol, 1· 〇 eq. ) 2 3{ Hansen，2003 #1}取代 6;及以 25a{Gravestock，2003~#2}(1.62g，8·06 6023-10334-PF 42 200944532 _〇1’ 0.8eq.)取代7a。得到的粗產物以矽 1 , _ 〆層析法（flash
chromatography)、經環己烷-乙酸乙醋rQ 从儿 成π知 ·: 2)洗提而 純化，獲侍黏稠油狀25b(l. 63 g，54%)。 步驟B :製造25c
使用如製造4a-4b的步驟，但是以25bC2 7 g 7 29 ❹ mmol)取代3a-3b。殘餘物以矽膠層析法（flash chromatography)、二氯曱烷-曱醇（甲醇梯度5% _1〇%)、 之後二氣曱烷-7N NH3甲醇（甲醇中7N NH3梯度1〇%_4〇%)洗 提、純化。獲得無色油狀的目標化合物（951 mg，76%)。 步驟C. 8 -氟-3-甲基-.6-酮基-9-[3-([1，3,4]畫二B坐_2_基 胺基）-°比洛《定-1-基]-2, 3-二氫- 6H-1-氧-3, 3a-二氮-蔽 (卩11611&16116)-5-緩酸（25(1) © 使用如製造5a的步驟，但是以25c(950 mg，5. 59 ιηιηοΐ， 3· 0 eq.)取代4a。.過濾沉澱物，以水清洗；殘餘物在熱甲 醇中研磨，過濾後獲得黃色固體（688 mg，73%)。 HPLC (水中 ACN 梯度 5% -9 5% ): >90% MS (ESI + ) (+ 0 1% HC00H) : 433· 1 [C18H17FN6〇4s+H]+ (m/z) mp = 320°C，dec. 實施例11: 8-氟-3-甲基-6-酮基-9-[3-([1，2, 4]嗜二嗤-5- 基胺基）-°比洛咬-1-基]-,2，3 -二氫- 氧-3，3a -二氮-蔽 6023-10334-PF 43 200944532 (phenalene)-5-缓酸（26d)
步驟A.:製造26b
使用如製造8a的步驟，但是以3-經基-吡洛咬-i-叛 酸第二 丁基醋（1 · 2 )g，6· 41 ππηο 1，1. 〇 eq. )23 {Hansen, 2003 #1}取代 6 及以 26a{Gravestock，2003 #2}(1 03 g，
5.13 mmol, 0.8 eq.)取代7a。得到的粗產物以矽膠層析 法（flash chromatography)、經環己烷-乙酸乙酯（9 : 1-8 : 2)洗提而純化，獲得黏稠油狀26b(2. 03 g，85%)。 步驟B :製造26c
使用如製造4a-4b的步驟，但是以26b (2. 〇 g，5. 4〇
mmol)取代3a-3b。殘餘物以矽膠層析法（η_ chromatography)、二氯甲烷〜甲醇（甲醇梯度5% _2〇%)、 之後一氯曱烧7N關3甲醇（甲醇中7N NH3梯度5%_權）洗 6023-10334-PF 44 200944532 提純化。獲得無色油狀的目標化合物（u g，定 步驟C: 8-氟|甲基+酮基.[卜⑴上心唼夕峽二釤 胺基）-吡咯啶_卜基卜23_二氫—6fl_卜氧—3,3a〆夕 (phenalene)-5-羧酸（26d) n\, gg 使用如製造25d的步驟，但是以McG · 〇g， ’獲符黃 2.5 eq.)取代25c。殘餘物在熱曱醇中磨碎過漆 色固體的目標化合物（614 mg, 61%)。 flPLC (水中 ACN 梯度 5% -95% ): >95% MS (ESI + ) (+ 〇· 1% HC00H): 433. 2 [CuH”FN6〇4S+H]+ (m/z) mp = 2 85〇C , dec. 實施例12: 9-[3-(4, 5-二甲基-噻唑-2-基胺基）-吡咯啶-i-基]_8_ 氟-3-甲基 _6_酮基-2, 3-二氫- 6H-1-氧-3，3a-二氮-葩（phenalene)-5-叛酸（27d)
步驟A :製造27a
使用如製造7a的步驟，但是以2_胺基_4, 5-二甲基嘍· 6023-10334-PF 45 200944532 嗤氯化氫鹽（2.5 g，15·2 mm〇l，1.0 eq.)取代2-胺基噻 唾。獲得白色固體的目標化合物（1〇7g，31%)。 步驟B :製造27b
⑩ 使用如製造8a的步驟，但是以3-羥基-吡咯啶-卜羧 酸第二丁基酯（1·1 g，5.83 mmol，1.0 eq.) 23{Hansen, 2003 #1}取代 6 ’ 及以 27a(1, 〇7 g，4. 67 贿〇1，〇· 8 eq.) 取代7a。得到的粗產物以矽膠層析法（flash chromatography)、經環己烷-乙酸乙醋（1 : 〇_8 : 2)洗提而 純化’獲得無色油狀27b (1.45 g，78%)。 步驟C :製造27c
使用如製造4c的步驟，但是以27b (1.4Sg，3. 65 mmol) 取代3c ’以及l5mL的二噚烷中4N HC1。殘餘物以矽膠層 析法（flash chromatography)、二氯甲烷-7N 甲醇（甲醇 中7NNH3梯度5%-20%)洗提、純化。獲得無色油狀的目標化 合物（940 mg，定量）。 MS (EST) (+ 0.1% HCOOH) : 198.21 [C9Hi5N3S+H]+ (m/z) » 步驟D: 9-[3-(i，5-二曱基-噻唑-2-基胺基）_吡嘻咬一卜 6023-10334-PF 46 200944532 基]-氟-3-甲基- 6-.S同基-2，3-二氫 氧-3, 3a~-氣 葩（phenalene)_5-羧酸（27d) 使用如製造5c的步驟，但是以27c(94〇 mg, 4 76職〇1， 4. 0 eq.)取代4c。此反應在減壓下蒸發，殘餘物在水中磨 碎、過濾。所得固體先在曱醇中研磨過濾，再於二氣甲燒、 及最後甲醇中研磨、過濾。獲得黃色固體的目標化合物（143 mg, 26%)。 HPLC (水中 ACN 梯度 5% -95% ): >95% MS (ESI + ) (+ 〇. 1% HC00H) : 460. 4 [C21H22FN5〇4S+H]+ (m/z) mp = 2 66〇C , dec. 實施例13: 8-氟-3-甲基-9-[3-(4-甲基-噻唑-2-基胺基）-吡咯啶-1-基]-6-蜩基-2,3-二氫-6H-1-氧-3, 3 a-二氮-葩 〇1^11&16116)-5-羧酸（28(1)
步驟A :製造28b
酸 使用如製造8a的步驟，但是以3_羥基_吡咯啶-1 一羧 6023-10334-PF 47 200944532 第三丁基醋（1.. lg，5.83mmol，l.〇eq.)23{Hansen, 2003 省 1}取代 6 ;及以 28a{Hadida Ruah, 2007 #3}(1· 〇 g，4. 67 mmol, 0. 8 eq.)取代7a。得到的粗產物以矽膠層析法（flash chromatography)、經環己烷-乙酸乙酯（1 : 0-8 : 2)洗提而 純化，獲得無色油狀28b(l. 45 g，87%)。 ’ 步驟B :製造28c
使用如製造4c的步驟，但是以28b( 1.55 g，4. 04 mmol) 及7mL的二嘴院中4N HC1取代3c。殘餘物以矽膠層析法 (flash chromaiiography)、二氣甲烷-7N NH3 甲醇（甲醇中 7NNH3梯度5%-1〇%)洗提、純化。獲得白色固體的目標化合 物（1. 〇 g，定量）。
Ms (ESI + ) (+ 0.1% HC00H): 184.15 [C8H13N3S+H]+ (m/z) ❹ 步驟C: 8~氟_3-甲基-9-[3-(4-甲基-噻唑-2-基胺基）_吡略 啶-1-基]-6-酮基_2, 3-二氫―⑶—卜氧_3, 二氮_筢 (?1^11&16116)-5-羧酸（28(1) 使用如製造5c的步驟，但是以28c(1〇g，5 46顏〇1， 4· 〇 eq’）取代4C。此反應在減壓下蒸發，殘餘物在水中磨 碎、過濾。分析樣本獲自準備的TLC純化，經二氯甲烷_ 甲醇（甲醇梯度2. 5%-5%)洗提。獲得黃色固體的目標化合 物（100 mg, 33%)。 HPLC (水中 ACN 梯度 5% _9,5% ): >99% .
6023-10334-PF 48 200944532 MS (ESD (+ 0. 1% HC00H): 446.2 [C20H20FN5O4S + H]+ (m/z) mp = 2 60〇C , dec. 實施例14: 8-氟-3-甲基-9-[3-(5-甲基-噻唑-2-基胺基）-°比咯啶-卜基]-6-酮基- 2,3-二氫氧-3, 3a_二氮-葩 (phenalene)-5-叛酸（29d)
步驟A :製造29a
使用如製造7a的步驟，但是以 2-胺基-5-甲基嗟嗤（2. 0
g，17.5 mmol, 1.〇 eQ.)取代 2-胺基 的目標化合物（1. 〇7g，45%)。 噻唑。獲得白色固體 步驟B :製造29b
3-輕基—0比洛唉瘦酸第 〇 eq.) 23{Hansen, 2003
根據製造8a的步驟，但是以 三 丁基酯（1. 86 g，9. 92 mmol，I 6023-10334-PF 49 200944532 }取代 6 ;及以 29a(l. 7 g，7. 93 mmol, 0. 8 eq.)取代 7a。 得到的粗產物以矽膠層析法（flash chromatography)、經 餐己烧'乙酸乙酯（1 : 0-1 : 1)洗提而純化，獲得黃色油狀 29b(2.1 g， 69%)。 步驟C :製造29c
❹ 使用如製造4c的步驟，但是以29b (2. 1 g，5. 48 mmol， 1. 〇 eq.)與15mL的二噚烷中4N HC1取代3c。殘餘物以碎 膠層析法（f lash chromatography)、二氯甲燒-7N NHs 甲醇 (甲醇中7N NH3梯度5%-20%)洗提、純化。獲得白色固體的 目標化合物（930 mg，93%)。 MS (ESI + ) (+ 0.1% HC00H): 184.15 [C8H13N3S+H]+ (m/z) 步驟D : 8-氟-3-甲基-9-[3-(5-甲基-噻唑-2-基胺基）_吡咯 ® 啶-卜基]_6-酮基-2, 3-二氫-6H-1-氧-3, 3a-二氮_蔽 (phenalene)-5-|^2^(29d) 使用如製造5c的步驟，但是以29c(930 mg，5. 13 minc)1 4. 0 eq·)取代4c。此反應在減壓下蒸發，殘餘物在水中 磨碎、過濾。分析樣本獲自準備的TLC純化，經二氣甲妒^ _ 甲醇（甲醇梯度2.5%-5%)洗提。獲得黃色固體的目標化人 物（72 mg，25°/。）。 6023-10334-Pf 50 200944532 HPLC (水中 ACN 梯度 5% -95% ): >95% MS (ESI + ) (+ 0.1% HC00H): 446.1 [C2〇H2〇FN5〇4S+H]+ (m/z) mp = 265〇C , dec. 實施例15 : 8-氟-3-甲基-9-[3-( 3-甲基-異噻唑-5-基胺 基）-吼咯啶-1-基]-6-酮基 _2, 3-二氫氧-3, 3a-二 氮-葩(^1^118161^)-5-羧酸（30(1)
步驟A :製造30b
使用如製造8a的步驟，但是以3-羥基-吡咯啶-1-羧酸 第三丁基酯（1.7g，9.08 mmol，1. 0 eq. ) 23 {Hansen, 200 3 #1}取代 6;及以 30a{Butira，2004 #4} (1.94g，9.08mmol， 1. 0 eq.)取代7a。得到的粗產物以矽膠層析法（flash chromatography)、經環己烧-乙酸乙酯（9: 1-7: 3)洗提而 純化，獲得黃色油狀30b(2. 9 g，84%)。 步驟B :製造30c 6023-10334-PF 51 200944532
使用如製造4a-4b的步驟，但是以 、 〇b (2. 9 g, 7. 57 mmol，1.0 eq.)取代3a-3b。殘餘物以 , 、 〃層析法（flash chromatography)、二氯曱烷-甲醇（甲醆描* 醇梯度—5%-m)、之 後二氣甲烷-7N丽3曱醇（甲醇中7N 姓— fl3 梯度 10%-30%)洗 提、純化。獲得無色油狀的目標化合物n n w. 0 g，72%)。
步驟C:8-|L-3 -甲基- 9-[3-(3 -曱基-異读山 井嚷峻基胺基）- 0比嘻唆-1-基]-6 -酮基-2, 3-二氫- 6H-1-羞0 孔~d，3a-二氮-葩 (phena 1 ene)-5-叛酸（30d) 使用如製造10b的步驟，但是以30c(l nrv c w . u g，5. 46 mmol， 3.0 eq.)取代9b。此反應在減壓下蒸發，殘餘物在水中磨 碎、過濾（251 mg)。分析樣本獲自準備的Τ1χ純化，經二
氯甲燒-甲醇（曱醇梯度2. 5%-7. 5%)洗提。獲得黃色固體的 目標化合物（42 mg，10%) » HPLC (水中 ACN 梯度 5% -95% ): >95% MS (ESD (+ 〇. 1% HCOOH) ： 446. 26 [C2〇H2〇FN5〇6S+H]+ (m/z) Mp = 2 65〇C 實施例16 : 8 -氟-3-甲基-9 - [3-(3-曱基-異曙唑_5一基胺 基）-咄咯啶-1-基]-6-酮基-2, 3-二氫-6H_卜氧_3, 3&_二 氮—葩（phenalene)-5-竣酸（31d) 6023-10334-PF 52 200944532
步驟A :製造31b
使用如製造8a的步驟，但是以3-羥基-吡咯啶-1-羧酸 第三丁基.（0.47 g，2.52 mmol，1·〇 eq. ) 23 {Hansen, 2003 #1}取代 6 ;及以 31a{Gravestock，2003 #2} (0.4 g， 2. 02 mmol，0. 8 eq.)取代7a。得到的粗產物以矽膠層析法 (ilash chromatography)、經環己烧-乙酸乙酯（95:5-6:4) 洗提、純化，獲得白色固體31 b(0. 5 g, 67%)。 〇 步驟B :製造31c
使用如製造4c的步驟，但是以31b(0. 6 g，1. 63 mmol, 1. 〇 eq_ )及l〇mL的二噚烷中4N HC1取代3c。殘餘物以矽 膠層析法（f 1 ash chromatography )、二氯曱燒-7N NH3 曱醇 (甲醇中7N NH3梯度5%-20%)洗提、純化。獲得白色固體的 目標化、合物（ 230 mg, 84%)* 6023-10334-PF 53 200944532 MS (ESI + ) (+ 0.1% HC00H): 168.43 [C8HuN3〇+H]+ (m/z) 步驟C: 8-氟-3-甲基-9-[3-(3-甲基-異噚唑_5_基胺基）_ °比嘻咬-1-基]-6-酮基-2, 3-二氳-氧勺，3a—二氮-葩 (phenalene)-5-羧酸（31d) 使用如製造5c的步驟’但是以31c (230 mg，i 38 mmC)1， 2.0 eq.)取代4c^此反應在減壓下蒸發’殘餘物在水中磨 碎 '過濾。分析樣本獲自準備的TLC純化，經二氣甲院_ >甲醇（曱醇梯度2. 5%-5%)洗提。獲得黃色固體的目標化合 物（50 mg， 17%)。 不 口 HPLC (水中 ACN 梯度 5% -95% ): >95% MS (ESP) (+ 〇.i% HC〇〇H)： 43〇>2 [C2〇H2〇FNs〇5+h]+ (m/z) mp = 244〇C , dec. 實施例17 : .8_ 氣 ~3 -甲基_9_[3-(5-甲基-
異噚嗤-3-基胺 氧-3, 3a-二
6023-10334-PF
步驟A :製造32b 54 200944532
使用如製造8a的步驟，但是以3_羥基_吡咯啶—卜鲮酸 第三丁基酯（4.25g，22.7mmol，l.〇eq. )23{Hanseii，2003 #1}取代 6，及以 32a{Almansa Rosales，2006 #5} (3.6 g 18. 2 mmo 1 ’ 0· 8 eq·)取代7a。得到的粗產物以矽膠層析法 (flash chromatography)、經環己烷-乙酸乙酯: 〇_8 : 2)洗提而純化，獲得無色油狀32b(i. 8 g，27%)。 步驟B :製造32c
使用如製造4c的步驟，但是以32b(l. 8 g，4. 9 mmol， 〇 eq.)及l〇mL的二嗶烷中4N HC1取代3c。殘餘物以矽 勝層析法（flash chromatography )、二氯甲烧-7N Nth 甲醇 (曱醇中7N NH3梯度5%-20%)洗提、純化。獲得白色固體的 目標化合物（1.0 g,定量）。 MS (ESI + ) (+ 0.1% HC00H): 1 68.22 [C8HuN3〇+H]+ (m/z) 步騾C: 8-氟-3-甲基-9-[3 -（5-甲基-異噚唑-3-基胺基）-吡咯啶-1-基]-6-酮基-2, 3-二氫- 6H-1-氧-3, 3a-二氮-葩 (Phenalene)-5-,缓酸（32d) . 使用如製造5c的步驟，但是以32c (1.0 g，5.98 mmol, « - 6023-10334-PF 55 200944532 4.0 eq.)取代4c。此反應在減壓下蒸發，殘餘物先在乙醇 中研磨、過滤，再於甲醇中研磨、過滤。獲得黃色固體的 目標化合物（532 mg, 83%)。 HPLC (水中 ACN 梯度 5% -95% ): >99% MS (ESD (+ O.UHCOOH)： 430.25 [C2〇H2〇FN5〇5+H] + (ιη/ζ) mp = 263〇C , dec. ❹ 實施例18: 8-氟-3-曱基_6-酮基-9-[(S)-3-(噻唑_2_基胺 基）-吡咯啶-1-基]-2,3-二氫-6H-1-氧-3,3a_二氮_葩 (phena 1 ene)_5-鼓酸（36a)
步驟A :製造34a
使用如製造8a的步驟，但是以（R)-3-羥基-吡洛咬—卜 瘦酸第三 丁基酯 33a(l_0 g，5.34 mmol， eQ)及 7a〇. Π g，5. 87 mmol，1. 0 eq.)取代6。得到的粗產物以 石夕膠層析法（f lash chromatography )、經環己烷-乙酸乙酯 (95. 5-85: 15)洗提而純化，獲得無色油狀34a(1.8 g， 6023*l〇334-pp 200944532 97%)。 步驟β :製造35a
使用如製造4c的步驟，但是以34a(l. 8 g，4. 87 mmol, 1. 〇 eq.)取代3c，及以乙酸乙酯取代二氯甲烷，以及20mL 的二噚烷中4N ΗΠ。反應在60°C攪拌1小時，減壓下蒸發。 Ο 殘餘物以梦穋層析法（flash chromatography)、二氯甲院-甲醇（甲醇梯度5%-10%)、之後二氯甲烷-7N NH3甲醇（曱醇 中7N NH3梯度20%-5 0%)洗提、純化。獲得白色固體的目標 化合物（780 mg，94%). MS (ESI + ) (+ 0.1% HCOOH): 170.15 [C7HnN3S+H]+ (m/z) 步驟C: 8-氟-3-曱基-6-酮基-9-[(S)-3-(噻峰-2-基胺基）-吡咯啶-1-基]-2, 3-二氫-6H-1-氧_3, 3a-二氮-葩 (phenalene)-5-羧酸（36a) 使用如製造10b的步驟，但是以35a (780 mg，4. 61 Μ〇1， 3.0 eq.)取代9b。此反應在減壓下蒸發，殘餘物在甲醇中 研磨、過濾（462 mg)。分析樣本獲自準備的TLC純化，經 二氯甲烷-甲醇（甲醇梯度2·5%_5%)洗提。獲得黃色固體的 目標化合物（30 mg, 17%)。 HPLC (水中 ACN 梯度 5% -80% ): >99% MS (ESP) (+ 〇. 1»^ HC00H) ： 432. 1 8 [9H18FN5〇4S^H]+ (m/z) mp = 2 75〇C °C .
6023-10334-PF 57 200944532 實施例19: 8-氟-3-甲基-6-酮蓁-9-[(R)-3-(嘆咬I基胺 基）-吡咯啶-1_基]-2,3-二氫一611-1-氧-3,3&-二氮_葩 (phenalene)-5-幾酸（36b)
步驟A :製造34b ❹
使用如製造8a的步驟，但是以（S)3-羥基-吡咯唆―卜 羧酸第三丁基酯 33b (1.0 g，5.34 顧〇1，1.0 eq.)及 7a
(1. 〇7 g，5. 34 mmo 1，1 · 0 eq.)取代6。得到的粗產物以 矽膠層析法（flash chromatography)、經環己^乙 酯（1 : 0-8 : 2)洗提、純化，獲得無色油狀34 量）。 ”18 g，定 Ή NMR (CDCh): δ 7. 60 (d, 1H J = q ， ，J ◦，7· 02 (d iff J = 3.6), 5.73-5.62 (m, 1H)，3. 4" 3 w ，， 3.74-3.67 (m，3H)，2.52-2.39 (m，1H)，2.2 H)，1..57 (s，9H)，1.46 (s，9H). · 3 (m， 步驟B :製造35b 6023-10334-PF 58 200944532
使用如製造4c的步驟，但是以34b (1. 8 g，4. 87 mmol) 及15mL的二噚烷中4N HC1取代3c。殘餘物以矽膠層析法 (flash chromatography)、二氯甲烧 NH3 曱酵（甲醇中 7N NIL·梯度5%-20%)洗提、純化。獲得白色固體的目標化 合物（900 mg,定量）。 ❹ MS (ESI + ) (+ 〇 1% HC00H): 170.17 [C7HuN3S + H]+ (m/z) '步驟C: 8-氟-3-曱基-6-酮基-9-[(R )-3-(噻*坐-2-基胺基）-吡咯啶-1-基]-2, 3-二氩-6H-1-氧-3, 3a-二氮 - E (phenalene)-5-羧酸（36b) 使用如製造5c的步驟，但是以35b( 900 mg，5· 32 mmol, 4. 0 eq·)取代4c。此反應在減壓下蒸發，殘餘物在水中磨 碎、過濾。所得殘餘物在甲醇中研磨、過濾，形成黃色固 ® 體的目標化合物（440 mg, 77%)。 HPLC (水中 ACN 梯度 5% -80% ): >95% MS (ESI + ) (+ 〇 1% HC00H): 432. 12 [C19H18FN5〇4S + H]+ (m/z) mp = 245-250〇C °C , dec. 實施例20 : 9-[3-(4,5-二氳-噻唑-2-基胺基）-吡咯啶一卜 基]-8-氟-3-甲基-6-酮基-2, 3-二氫-6H-1-氧-3, 3a-二氮-葩（phenalene)-5-羧酸（40) . 6023-10334中 F 59 200944532
步驟A :製造37
丫 V
^^NCS 在-78°C 的乾二氯曱烷（40mL)中 14(1.5g，8.05mmol， 1· 0 eq.)溶液，加入硫代羰基咪唑（l. 81 g，9. 66翻〇.1，1. 2 eq.)。然後此混合物允許過夜緩慢到達室溫。以水清洗此 反應混合物，在無水硫酸鎂上乾燥有機萃取物，減壓下蒸 發。此殘餘物以石夕膠層析法（f 1 ash chromatography )、經 環己统-乙酸乙醋（9: 1_7: 3)洗提、純化，獲得無色油狀 37 (1.29 g， 70%)。 步驟B :製造38
在乾 THF (30 mL)中 37(1· 87 g，8· 19 mmol，1· 〇 eq.) 溶液，加入三乙朞胺（2.3 mL，16.38 mmol, 2·0 eq.)及2- 氯乙胺氯化氫鹽（1.14g，9.33瓜m〇l，1 · 14 eq·)。在室溫 6023-10334-PF ^ 200944532 下反應18小時後，此反應混合物迴流一天。冷卻此鹽後過 濾，該濾過物減壓下蒸發。殘餘物以矽膠層析法（f 1 ash chromatography)、先以100%乙酸乙酯然後二氯甲烧-甲醇 (曱醇梯度5%-15%)洗提、純化。獲得無色油狀38 (1. 9 g， 85%)。 步驟C :製造39
使用如製造4a-4b的步驟，但是以38(1. 9 g，7.00 mmol) 取代 3a-3b 。 殘餘物以梦膠層析法（flash chromatography)、二氯甲烷-甲醇（甲醇梯度5% _1〇%)之後 甲醇中二氯甲烷-7N NHs (甲醇中7N NB3梯度ι〇%-3〇%)洗 提、純化。獲得無色油狀的目標化合物（〇· 5 g，42%)。 ⑩ 步驟D : 9-[3-(4, 5-二氳-噻唑-2-基胺基）_吡咯啶—卜基]_ 8-氟-3-甲基-6-酮基_2, 3-二氳-6H_卜氧一3, 3a_二氮-葩 (phenalene)-5-緩酸（40) 根據製造10b的步驟，但是以39 (500 mg，2.92題〇1， 2. 7 eq.)取代9b。過濾反應物（125 mg)。分析樣本獲自準 備的TLC純化，經二氯甲烷-甲醇（甲醇梯度2 5%_5%)洗 提。獲得黃色固體的目標化合物（3〇mg，65%)。 HPLC(水中 ACN 梯度 5% -95% ): >99% MS (ESP) (+ 0.1% HCOOH): 434.0 [Cl9H2〇FN5〇;s + Hr(m/z) 6023-10334^PF 61 200944532 mp = 265-267〇C °C , dec. 實施例21: 8-氟-3-曱基-6-酮基一9—!^-。1，2, 4]三唑醯-i-基）_吡咯啶]-2, 3-二氫氧_3, 3a**二氮-葩 (phenalene)-5-叛酸及 8-氟_3_甲基-6-嗣基 -9-[3-([1，3,4]三唑醯-1-基）—°比嘻咬-2,3-二氫~'611-1-氧 -3, 3a-二氮-魅（phenalene)-5-竣酸（44a-44b)
根據 US2003/0225107 的步驟’但是以 23(1. 6 g，8 54 mmol, 1.0 eq.)取代 5(R)-3[4(1-氰基環丙烧-1 基]_5_經 基甲基噚唑啶-2-酮；以二乙基偶氮二羧酸酯取代四甲基偶 氮 '—碳亞胺；以三苯基麟取代丁基麟，及以四氣β夫喃取代 苯。得到的粗產物以石夕膠層析法（flash chromatography)、 經環己烷-乙酸乙酯（7 : 3-0 : 1)洗提、純化，獲得無色油 狀 42?-42b(845 mg，42%)。· 6023-10334-PF 62 200944532 步驟B :製造43a_43b
Ν-Ν 根據製造4a_4b的步驟，但是以42a-42b ( 950 mg，3· 98 mmol)取代 3a-3b。殘餘物以矽膠層析法（flash chromatography)、二氯曱烷-甲醇（甲醇梯度5% -10%)、 之後曱醇中二氣甲烷-7N NH3 (甲醇中7N NH3梯度1〇%-30%) 洗提、純化。獲得淡黃色油狀的目標化合物43a-43b(555 mg, 定量）。 MS (JESI + ) (+ 0.1% HC00H): 139.22 [C6H"N‘+fl]+ (m/z) 步驟C: 8-氟-3-甲基-6-辆基-9~[3-([i,2,4]三唑醯-1-基）…比洛啶]-2, 3-二氫-6H-1-氧-3, 3a_二氮—蔽 (phenalene)-5-羧酸及8-氟-3-甲基_6_酮基 ^-^-([^，幻三唑酿—卜基戶咄咯啶卜糸^二氫-⑽-卜 氧-3’ 3a-二氮-葩（phenalene)_5_羧酸（44&_4处） 目標化合物以製造5a 的步驟製造，但是以43a_43b
清洗，殘餘物在熱曱醇中研磨， 標化合物（371 mg，65%)。 HPLC (水中 ACN 梯度 5% _95% ): MS (ESI4) (+ 〇_ 1% HC00H)： 401 代4 a。沉激物以水過濾、 過濾後獲得黃色固體的目 401. 2 mp = 277-279〇C . >99% 2 [C18H17FN6O4+H]+ (m/z)
6023-10334^PF 63 200944532 實施例22: 8-氟-3-甲基-6-酮基-9-[3-([l，2, 3]三唑醯-1-基）-"比洛咬]-2, 3-二氳-6H-1-氧-3, 3a-二氣-蔽 (phenalene)-5-幾酸及 8-氟_3_曱基-6-酮基 -9-[3-([1，2, 5]三峻醯-1-基）_°比嘻咬]_2，3 -二氫- 6H-1-氧-3, 3a-二氮-蔽（phenal ene)_5-叛酸（49a-49b)
步驟A :製造47a-47b
N-N N-N Μ ^ 目標化合物根據US2003/0225107的步驟製造’但是以 45 {Genevois-Borel la, 2005 #21} (1. 6 g, 8. 53 mmol, 1.0 eq.)取代5(R)-3[4(1-氰基環丙烷-1基]-5-羥基曱基曙唑 啶-2-酮。得到的粗產物以矽膠層析法（flash chromatography)、經環己娱乙酸乙S旨（1 : 0-1 : 1 )洗提、 純化，獲得白色固體47a-47b(1.4g，69%)。 步驟B :製造48a-48b
6023-10334-PF 64 200944532 使用如製造4c的步驟，但是以47a-47b(l. 9 g，7. 97 mmol’ 1· 〇 eq.)及1〇mL的二噚烷中4N HC1取代3c。殘餘 物以發膠層析法（f lash chromatography )、甲醇中二氣甲 烧-7N NH3 (甲醇中π nh3梯度〇%-1〇%)洗提、純化。獲得 白色固體的目標化合物（807 mg，73%)。 MS (ESI + ) (+ 01% jjCOOH): 1 39.05 [C6H+H]+ (m/z) ❹ 步驟c : 8-氟-3-曱基-6-酮基-9-[3-( [1，2, 3]三唑醯-1-基）-°比咯啶]_2, 3_二氫—6H4-氧—3, 3a-二氮—葩 (phenalene)-5-羧酸及 8-氟-3-甲基-6-酮基 _9-[3-([1，2, 5]三唑醯-1-基）-吡咯啶]-2, 3-二氫-6H-1-氧-3, 3a-二氣-魅（phenalene)-5-羧酸（49a-49b) 使用如製造5c的步驟，但是以48a-48b (800 mg, 5.79 mmol，3· 0 eq·)取代4c。此反應物倒入乙醇，過濾沉澱物 及以曱醇清洗。獲得黃色固體的目標化合物（641 mg，83%)。 ❹ HPLC (水中 ACN 梯度 5% -95% ): >95% MS (ESI + ) (+ 0.1% HC00H): 400.99 [C18H”FN6〇4+H]+ (m/z) mp = 278-279〇C〇C, dec. 實施例23 : 8-氟-3-甲基-6-酮基-9-[3-（[1，2, 3]三唑-1-基）-吡咯啶-1-基]_2,3_二氫-6H-1-氧-3, 3a-二氮-葩 (phenalene)-5-羧酸（49a) 步驟A :製造47a 6023-10334-PF 65 200944532
Ο 目標化合物根據US2003/0225107的步驟製造’但是以 50 (ΕΡ1500643, 1.5 g， 7.07 ramol， 1.0 eq.)取代 5(R)-3[4(1-氰基環丙烷-1基]-5-羥基甲基噚唑啶。 反應混合物在減壓下蒸發，獲得黃色油狀的47a(l· 7 g，定 ❿ 量）。 步驟B :製造48a
根據如製造4c的步驟’但是以47a(l.7 g，7.07 mmol) 及1 OmL的二噚烷中4N HC1取代3c。殘餘物以矽膠層析法 (flash chromatography)、甲醇中二氯曱院-7N NH3 (曱醇 © 中7N NH3梯度〇%-5%)洗提、純化。獲得白色固體的目標化 合物（900 mg, 92%)。 步驟C: 8-氟-3-甲基-酮基-9-[3-([1，2,3]三唑-1-基）〜 吼咯啶-1-基]-2, 3-二氫-6H-1-氧_3, 3a-二氮一魅 (phenalene)-5-羧酸（49a) 使用如製造5c的步驟’但是以48a (1. 03 g，7. 45随〇1， 4. 0 eq.)取代4c。此反應物倒入乙醇中，過濾ΐ冗澱物及以 曱醇清洗，獲得黃色固體的目標化合物（ 580 mg，78%)。 6023-10334-PF 66 200944532 HPLC (水中 ACN 梯度 5% -9 5% ): >99% MS (ESI + ) (+ 0.1% HC00H): 401.19 [Cl8HnFNe〇4+H]+ (m/z) mp = 2 64。。，dec. 實施例24 : 8-氟-3-曱基_6-酮基、9〜[3_(1H_四唑—5-基）-吼洛咬-卜基]-2, 3-二氫-6H-1〜氧_3, 3a-二氮-葩 (phenalene)-5-羧酸（54)
步驟A :製造51
CN 在乙腈（10 mL)中 45(4.66 g，18.7 jjjmoh 1.0 eq.) 溶液中加入氰化四丁銨（1〇·〇 g.，37.4 mm〇1, 2.0 eq·)， 此反應混合物在65°C攪拌過夜。冷卻此混合物後，以乙酸 乙酯稀釋，飽和NaHC(h水溶液清洗。將此有機萃取物在無 水硫酸鎂上乾燥，減壓下蒸發。得到的粗產物以矽膠層析 法（flash chromatography)、經環己烷〜乙酸乙醋Q : · 1)洗提而純化，獲得黃色油狀51(2.9 g，79%)。 步驟B :製造52 6023-10334-PF 67 200944532
而純化，獲得 加入疊氮鈉（0.497 g，7.64 mm〇i，1.5 eq)及三乙基胺鹽 酸鹽，此反應混合物在loot：攪拌24小時。冷卻後，以2 酸乙醋稀釋此混合物，清水清洗。此有機萃取物在無水硫 ❹酸鎂上乾燥，減壓下蒸發。所得粗產物以矽膠層析法（flash chromatography)、經二氯曱烷、5%甲醇洗提 黃色油狀的目標化合物（.1.0 g， 步驟C :製造53
使用如製造4c的步驟，但是以52 (1. 〇9 g，4. 56 mmol 擊 h 0 eQ·)及10mL的二噚烷中4N HC1取代3c。殘餘物在二 氯甲院中研磨、過濾、。所得固體在7N NH3曱醇中研磨，減 壓下蒸發。獲得米黃色固體的目標化合物（780 mg，定量）。 步驟D: 8-氟-3-甲基-6-酮基-9-[3-(1Η-四唑-5-基）-吡咯 咬 1-基]_2，3-二 -6H-1 -氧-3，3a_ 二 i —蔽 (phenalene)-5-羧酸（54) 使用如製造5c的步驟，但是以53(780 mg，5.61 mmo 1，， 4· 〇 eq.)取代4c。此反應物倒入乙醇中，過濾沉澱物。殘
6023-10334-PF 200944532 :虔，最後在二 餘物先在水中研磨過濾，再於曱醇中研磨過/愿 > 会物（60 mg 氣甲烧中研磨過濾，獲得黃色固體的目梯化 11%)。 HPLC (水中 ACN 梯度 5% -95% ): >90% MS (ESP) (+ 〇. 1% HCOOH) : 402. 28 [CiyHieFN? 〇4+H]+ (m/z) mp = 250〇C , dec. 實施例25: 8-氟-9-{3-[(呋喃-2-羰基）-胺基]-吡咯啶-1-基}-3-甲基-6-嗣基-2, 3 -二氫-6H-1-氧-3，3a_二氮-蔽 (:phenalene)-5-羧酸（57a)
使用如製造11的步驟，但是以14 (1. 〇 g，4. 97卿〇1， 1· 0 eq·)取代} ’得到的粗產物以矽膠層析法（f 1&处 chromatography)、經環己烷-乙酸乙酯（8 : 2_〇 : i )洗提而
6023-10334-PF 69 200944532 純化，獲得白色固體55a(l.；29g，Θ2%)。 步驟Β:製造56a
使用如製造4c的步驟，但是以55a(l_29g，4.60襲〇1， 1. 0 eq.)及l〇mL的異丙醇中4n HC1取代3c ;及以乙酸乙 ❹ 醋取代二氣曱烷。殘餘物以矽膠層析法（flash chromatography)、二氯甲烷一1〇%甲醇、之後甲醇中二氣甲 烧-7N NH3 (甲醇中7N NH3梯度〇%-1〇%)洗提、純化。獲得 白色膠狀的目標化合物（725 mg，87%)。 MS (ESI + ) (+ 0.1% HC00H)： 181.33 [C9Hi2N2〇2+H]+ (m/z) 步驟C : 8-氟-9-{3-[(咬喃-2-羰基）-胺基]-吡咯啶-卜 基}-3-甲基-6-酮基-2,3-二氫-611-1-氧-3,3&-二氮-葩 〇 (phenalene)-5-羧酸（57a) 使用如製造5a的步驟，但是以56a(725 mg，4· 02 mmol, 3.0 eq·)取代4a，冷卻後過遽此反應物。粗固體在沸騰乙 醇中研磨及過濾’獲得米黃色固體的目標化合物（497 mg， 84%)。 HPLC (水中 ACN 梯度 5% -80% ): >95%
MS (ESI + ) (+ 0.1% HC00H): 443.1 [C21H19FN4〇6+H]+ (m/z) mp = 306-308°C 6023-10334-PF 70 200944532 步驟26: 8-氟甲基-6 —酮基-9_[3_(3,3,3-三氟''丙醯基 胺基）-°比洛唆_卜暴]-2, 3-二氫- 6H-1-氧-3, 3a-二氮-葩 (phenalene)u 酸（57c)
F 步驟A :製造55c
使用如製造55b的步驟，但是以3, 3, 3-三氟-丙讁氣 (2'3g’ 15·30 mmol，1.5 eq.)取代環戊烷甲醯氯，得到的 鲁 粗產物以矽膠層析法（flash chromatography)、經環己烷- 乙酸乙酯（8: 2~1:洗提而純化，獲得淡黃色油狀55c(14 g, 46%)。 步驟B ··製造56c
使用如製造4a-4b的步驟，佝县，、，r 矽膠層析法（f lash 醇梯度5% -15%)洗 疋以 5〇c(1.4 g, 4.72 mmol.，1.0 eq.)取代 3a_3b。殘餘物以 甲烷-甲醇（甲 chromatography)
6023-10334-PF 71 200944532 提、純化。獲得淡黃色油狀的56c (TFA鹽）（1· 4 g，定量）. MS (ESI + ) (+ 0. 1% HCOOH) : 197. 13 [C7I.1F3N2O+B]+ (m/z) 步驟C: 8 -氣-3-甲基-6-嗣基-.9 - [3-(3，3，3-三氟1-丙酿基胺 基）-吡咯啶-1-基]-2, 3-二氫-6H-1-氧-3, 3a-二氮-葩 (phenalene)-5-叛酸（57c) 使用製造5a的步驟，但是以56c (1.4 g, 4.51 mmol, 4.0 eq.)取代4a，減壓下蒸發。粗固體在曱醇中研磨、過 ® 濾，沉澱物在熱甲醇中研磨、過濾，獲得黃色固體的目標 化合物（277 mg，57%). HPLC (水中 ACN 梯度 5% -95% ): >90% MS (ESI + ) (+ 0.1% HCOOH): 459.0 [C19H18F4N4〇5+丑]+ (m/z) τηρ = 292〇C , dec. 實施例27 : 8 -氟-3-曱基_6 -嗣基-9- [3-(2, 2，2-三氟^-乙酿 基胺基）-吡咯啶-1-基]-2, 3-二氫氧-3, 3a-二氮-葩 (phenalene)-5-緩酸（57d)
步驟A :製造55d 6023-10334-PF 72 200944532
在 〇°C 二氣甲烷（25 mL)中 14 (1. 67 g，8. 96 mm〇i，ι 〇 eq.)溶液中’加入 Et3N (2. 5 mL，Π. 93 mmol，2· 0 eq.)。 30分鐘後’緩慢加入三氟乙酸酐（l9 mL，13.45 mmol, 1. 5 eq·)及20mg的DMAP ’室溫下攪拌過夜。以二氣甲烷稀釋此 〇 混合物’以水清洗；此有機萃取物在無水硫酸鎂上乾燥。 知到的粗產物以碎膠層析法（f 1 ash chromatography )、經 環己烷-乙酸乙酯（9: 1-7: 3)洗提、純化，獲得清澈油狀 55d (2.03 g， 80%)。 步驟B :製造56d
使用如製造4a-4b的步驟，但是以55d (2. 0 3 g，7. 21 mmol，1. 〇 eq.)取代3a-3b。殘餘物無須純化直接使用；獲 得淡黃色油狀的56d(TFA鹽）（2. 44 g，定量）。 MS (ESP) (+ 0.1% HCOOH): 182.91 [CeH9F3N2〇+H]+ (m/z) 步驟C: 8_氟_3-甲基酮基~9-[3-(2,2,2-三氟-乙醯基胺 基）-。比哈 〇定-1*"基]_2，3 - 一 風-6H-1-氧-3，3a-二氮* -蔽 (phenalene)-5-羧酸（57d) , 使用製造5a的步驟’但是以56d (1· 2 g，4. 05 mmol, 3· 0
6023-10334-PF 73 200944532 eq.)取代4a。過濾反應混合物，在沸騰曱醇中研磨該沉澱 物、過濾，獲得黃色固體的目標化合物（263 mg，42%)。 HPLC (水中 ACN 梯度 5% -95% ): >95% MS (ESI + ) (+ 0.1% HC00H): 444.9 [C18H16F4N4〇5+H] + (m/z) mp = 281-283〇C . 實施例28: 8-氟-3-甲基-6-酮基-9-[(S)-3-(2,2,2-三氟-• 乙醯基胺基）-吡咯啶-卜基]_2, 3-二氫-6H-1-氧-3, 3a-二 氮-葩（phenalene)-5-叛酸（57e)
使用製造5a的步驟，但是以56 e{ Her ling，2003 #23}(1· 〇 g，3· 38 龍〇1，3. 0 eq.)取代 4a。過濾反應混 Ο 合物’在沸騰甲醇中研磨該沉澱物、過濾，獲得黃色周體 的目標化合物（64 mg，13%)。 HPLC (水中 ACN 梯度 5% -95% ): >99% MS (ESI + ) (+ 0.1% HCOOH) : 445.3 [C18HieF4N4〇5+H]+ (m/z) mp = 273-275〇C . 實施例29: 8-氟-3-曱基-6-酮基-9-[(R)-3-（2,2,2-三氟-. 乙醯基胺基比咯啶-1-基]-2, 3-二氫-6H-1-氧-3, 3a-二 氮-葩（phenalene)-5-羧酸（57f)
6023-10334-PF 74 200944532
F、 ❹ 使用製造5a的步驟，但是以56 f{ Hud son, 20 06 #8} (1. 5 g, 5. 06 mmol, 3. 0 eq.)取代 4a。過濾反應混合 物，在沸騰甲醇中研磨該沉澱物、過濾，獲得黃色固體的 目標化合物（375 mg, 50%)。 HPLC (水中 ACN 梯度 5°/。-95% ): >99% MS (ESI + ) (+ 0· 1% HC00H) : 445. 2 [C18HuF4N4〇5+H]+ (m/z) mp 273-275〇C . 實施例30 : 8-氟-3-甲基-6-酮基-9-(3-三氟甲烷磺醯基胺 基-°比嘻咬_1-基）-.2,3-二氮-611-1-氧-3，3&-二氮-蔽 (phenalene)-5-叛酸（60a)
步驟A :製造58a
F F NH Ή=0 F O 6023-10334-PF 75 ,200944532 在 0°C 二氣甲烷（30 以）中 14(1.5 g，8 〇5 龍〇1，1.0 eq.)溶液中，加入 Et3N (3.4 inL，24.16 龍〇1, 3.0 eq.)。
❹ 15分鐘後，緩慢加入三氟曱烷磺酸酐（17 mL, 9 66霞〇1, 1 · 2 eq.)，室溫下攪捽此反應物6小時。以二氣甲烷稀釋 此混合物’以飽和NaHCCh水溶液清洗。將此有機萃取物在 無水硫酸鎮上乾燥，減壓下蒸發。得到的粗產物以矽膠層 析法（flash chromatography)、經環己烷—乙酸乙酯（9 : 1-6 : 4)洗提、純化，獲得淡黃色油狀58a (1. i g, 42%)。 步驟B :製造59a
rr° F O
fJ ,NH 使用如製造4a-4b的步驟，但是以i g 3 45 mmol, 1. 0 ecj·)取代3a-3b。殘餘物以矽服a , %膠層析法（f lash chromatography)、二氯甲烷-甲醇（甲醇梯度Μ%)洗 提、純化。獲得淡黃色油狀的59a (TFA鹽）ri ® Ml. 0 g，87%)。 醯基胺基-
步驟C:8-氟-3-甲基-6-銅基- 9-(3-三敦甲燒續 11比嘻咬-1-基）-2，3-二氫-6H-1-氧 ~3， (phenalene)-5-竣酸（60a) 使用製造5a的步驟，但是以59a(1. 〇 P·。 〇i mmol, 3.5 eq·)取代4a，減壓下蒸發。粗固體在甲 τ醇中研磨、過 濾，該沉澱物在沸騰甲醇中研磨、過濾，獲值i , ^ 後传黃色固體的 目標化合物（30 mg，6%)。 6023-10334-PF 76 200944532 HPLC (水中 ACN 梯度 5% -95% ): >99%
MS (ESI + ) (+ 〇. 1% HC00H) : 459. 0 [CI7mN4〇6S+H]+ (m/z) mp = 270-272〇C
實施例31: 8-氟-9-(3-甲烷磺醯基胺基-吡咯啶_i-基）-3_ 甲基-6-酮基-2, 3-二氫-6H-1-氧—3, 3a-二氮-葩 (phenalene)-5-羧酸（6〇b)
#24} (1· 22 g，7. 44 mmol’ 4. 0 eq.)取代 4c。此反應物在 減壓下蒸發；殘餘物在乙醇中研磨、過濾。此固體然後在 二氣甲烷/甲醇中研磨、過濾，獲得黃色固體的目標化合物 (390 mg， 49%)。 ❹ HPLC (水中 ACN 梯度 5% -95% ): >95% MS (ESI ) (+ 0. 1% HCOOH)： 426. 87 [C.7H19FN4 OeS+H]+ (m/z) mp = 261 °C , dec. 實施例32: 8-氟-9-[(R，S)-4-羥基-3, 3_二甲基_吡咯啶_卜 基]-3-甲基-6-酮基_2, 3-二氫-611_卜氧_3, 3a_二氮一葩 (phenalene)_5-叛酸（75a) 6023-10334-PF 77 200944532
步驟A :製造73a
73a 根據 DiCesare, etal，J. Med· Chem 1992，35,(22) 4205-13所述方法製造’但是起始為（ + /—)泛内酿 (pantolactone)。 步驟B :製造74a
在甲醇（20 mL)中 73a(1.0 g，4.87 mmol，1.0 eQ.) 溶液中加入異丙醇中Pd/C (100 mg)及5N HC1 (1·95 m1’ 9. 74 mmol，2. 0 eq_)。此反應混合物在大氣壓、室溫下進 订風1化反應48小時。此混合物在Celite®上過濾，減壓下 蒸發。殘餘物以矽膠 修屢析法（f lash chromatography )、甲 醇中一氯甲燒- 7NNR , , Μ3 (甲醇中7N NH3梯度5%-40%)洗提、 純化。獲得白色固髅 瑕的目標化合物（170 mg, 30%)。
6023-10334-PF 78 200944532 步驟C: 8-氟-9-[CR’S)-4-羥基-3,3_二甲基-吡〇各咬 基]-3-曱基-6-酮基-2, 3-二氫-6H_卜氧_3 3 ^ ’ 一鼠〜蔽 (phenalene)-5_缓酸（75a) 使用如製造5c的步驟，但是以74a(17〇 fflg，l 48 2. 0 eq.)取代4c。此反應物在減壓下蒸發；殘餘物在水中 研磨、過濾。然後將此固體在乙醇中研磨及過濾，以甲醇 清洗。分析樣本獲自準備的TLC純化，經二氯甲烷_2%甲醇 洗提。獲得黃色固體的目標化合物（4〇 rog，14%)。 HPLC (水中 ACN 梯度 5% -95% ): >90% MS (ESI + ) (+ 0.1% HCOOH)： 377.69 tC18H2〇FN3〇6+H]+ (m/z) mp = 281 °C , dec. 實施例33: 9-[(:R,S)-4-胺基- 3，3-二甲基-"比洛咬-l-基]_8-氟-3-甲基-6-酮基-2,3-二氫-6H-l-氧-3,3a-二氮-葩（？1^1^161^)-5-羧酸（751))
步驟A :製造74b 參
74b 根據 Di Cesare，et al，J. Med. Chem 1 992, 35,（22) 6023-103 34-PF 79 200944532 4205-1 3 所述方法製造，但是以（ + /-)泛内酯 (panto 1actone) ° 步驟B: 9-[(R，S)-4-胺基-3,3-二甲基-吡咯啶-1-基]-8-氟-3-甲基-6-酮基-2,3 -二氣-6H-1-氧-3, 3a-二氮 - Ιέ (phenal ene)-5-叛酸（75b) 根據製造5a的步驟，75b獲自TNOC(304 mg, 1.07mmol， 1. 0 eq. )、8 mL 吡啶中 74b{Di Cesare，1 992 #11} (370 111层，3.24 111111〇1，3.0%.)及11-曱基嗎琳（0.24111]1，2.16 111.111〇1， 2.0 eq·)。蒸發此昆合物；殘餘物在SCX閘上純化，以甲 醇-三乙基胺（三乙基胺梯度〇%-1%)洗提，產生黃色固體的 目標化合物（40 mg，21%) HPLC (水中 ACN 梯度 5% -95% ): >95% MS (ESI + ) (+ 0. 1% BC00H) : 376. 93 [CuH21FN4〇4+H]+ (m/z) mp = 237 °C, dec. 實施例34: 9-((S)-4-胺基-3,3-二甲基-吡咯啶-i-基）—8-氟-3-甲基-6-酮基-2, 3-二氫-6H-1-氧-3, 3a-二氮-葩 (phenalene)-5-羧酸（75c)
根據製造5a的步驟，75c獲自TNOC(630 mg，2.23mmol， 6023-10334-PF 80 200944532 1· 〇 eq. )、20 mL 吡啶中 74c{Di Cesare，1 9 92 #11} (1. 1 g，7. 30 mm〇i，3· 3 eq.)及 n_甲基嗎啉（1· 〇 mL，9· 10 mmol， 4· 〇 eq.)。蒸發此混合物；殘餘物在沸騰甲醇及乙醇中研 磨數次、過濾’產生黃色固體的目標化合物（144 mg，1〇%)。 HPLC (水中 ACN 梯度 5% -95% ): >99% MS (ESP) (+ 〇.!% HCOOH): 377.4 [Ci8H2iFN4〇4 + H] + (m/z) mp = 230〇c , dec. 貫施例35: 9-((R)-4-胺基^-二甲基-吡咯啶-卜基）-^ 氟-3-甲基-6—酮基_2, 3-二氫-6H-1-氧-3, 3a-二氮-葩 (phenalene)-5-羧酸（75d)
根據製造5a的步驟，75d獲自TN0C (140 mg, 0· 50 mmol, 1· 〇 eq. )、5 mL 吡啶中 74d (200 mg, 1. 33 mmol，2· 7 eq·) 及 n-曱基嗎琳（0.20 mL，0.91 mmol, 3.6 eq.)。蒸發此 混合物；殘餘物在沸騰甲醇中研磨數次、過濾，產生黃色 固體的目標化合物（60 mg, 31%)。 HPLC (水中 ACN 梯度 5% -95% ): >90% MS (ESI + ) (+ 0.1% HCOOH): 377_4 [C18H21FN4〇4+H]+ (m/z) mp = 222〇C , dec. 實施例36 : 8-氟-9-(3 -輕基-3 -癌《圭-2 -基-吼洛咬- l- 6023-10334-PF 81 200944532 基）_3_甲基_6-酮基_2,3-二氫一611-1-氧-3,3&-二氮-葩 (phenalene)-5-缘酸（8·2) ❷
步驟A :製造80 。丫0 ,Ν
OH
k)N 在-70°C下二乙喊中溴化噻唑（0.8]nL, 8.77mmol，1.1 eq·)溶液中，加入己烷中2 5N 丁基鋰（3 2mL，7 98 Ήπη〇1， 參 1. 〇 eq. )。15分鐘後，加入四氫呋喃（2〇 ‘）中3_酮基_吡 洛咬]-m酸第三丁基酿（147g，7.98mm〇1，1〇eq)溶 液此此σ物允許在45分鐘後達到纟温。加人飽和氯化録 水溶液及20mL的乙酸乙酯，將此混合物輕緩倒出，該有機 =水π洗。該有機萃取物在硫酸鈉上乾燥，減壓下基發。 付到的粗產物以矽膠 … 〆析法（f 1 ash chromatography)、經 琢匕跪-乙酸乙酯 u, 〇nn ,. . : 3)洗提、純化，獲得淡黃色油 狀 80(1.41 g， 66%)。 步驟B :製造81
6023-1 〇334-PF 82 200944532
使用如製造4a-4b的步驟，但是以80 (1.41 g，5 21 mmol)取代 3a-3b。殘餘物以矽膠層析法（flash chromatography)、二氣甲烷-甲醇（曱醇梯度5% -20%)洗 提、純化。獲得淡棕色油狀的目標化合物（三氟乙酸鹽）
(1. 4mg，74%) 〇 步驟C: 8 -氟- 9- (3-經基-3-嗟嗤-2-基-n比洛唆[〜基）一3〜 甲基-6-酮基-2, 3-二氛-6H-1-氧-3, 3a-二氮-蔽 (phenalene)-5-羧酸（82) 根據製造5a的步驟，82獲自TN0C (475 mg，1. 68 mmol, 1. 〇 eq. )、6 mL吡啶中81三氟乙酸鹽（1.4 g，5. 05随〇1， 3. 〇 eq.)及n-甲基嗎啉（i. 5mL)。反應物在減壓下蒸發， ❹ 殘餘物在沸騰甲醇中研磨、過濾，產生黃色固體的目標化 合物（476 mg，67%)。 HPLC (水中 ACN 梯度 5% -95% ): >99% MS (ESI + ) (+ 0.1%HCOOH): 432.9 [C19H17FN4O5S+H]+ (m/z) mp = 252-253〇C 實施例37 : 8-氟-9-[3_U-羥基-乙基）-吡咯咬-I-基]-3-甲基-6-酮基-2, 3-二氫-6H-1-氧-3, 3a-二氮-葩 (phenalene)-5-羧酸（88) 6023-10334-PF 83 200944532
步驟A :製造84
❹ 化合物84的製造根據W02005/026154的方法，伯β、 *—足以 可購買的卜苄基吡咯啶酮（7.〇g，39.95 mm〇l】η ，1 · u eq,) 取代卜（1R-苯基—乙基）-吡咯啶-2-酮。獲得呈按 不巴冲狀 84 (9.15 g， 84%) 〇
步驟B :製造85
化合物85的製造根據W02005/026154的方法，/ ^ Ί旦是^ q 84 (3.25 g，11.99 mmol，l.Q eq·)取代 3~(2,2,2〜： ， ""-» —· 乙酿基）-1-(1 R-苯基-乙基）-*比洛咬-2-酮’以硼氣化辞取 代硼氫化鋅。獲得呈淡黃色油狀85(2. 95 g，89%)。 步驟C :製造86 * 6023-10334-PF 84 200944532
化合物86的製造根據W02005/026154的方法，但是以 84 (2.95 g, 10.79 ππηοΐ，1_0 eq.)取代 3-(2 2 2-三氣 -1-輕基-乙基）-l-(lTR-苯基-乙基）-°比洛咬酮。獲得呈 ❹ 淡黃色油狀86 (2. 68 g，94%)。 MS (ESI + ) (+ 0.1% HCOOH); 260.1 7 [CnHuFaNO+H]+ (m/z) 步驟D :製造87 Η Μ
在甲醇（25 mL)中 86(1.7 g, 6.55 mmol, 1·〇 eq.)溶 ❷ 液中’加入異丙醇中Pd/C (20 0 mg)及5N HC1(3. 0 mL，15. 〇 mmol，2· 3 eq.)。將此反應混合物在4〇°c、8巴（bar)下進 行氮化反應24小時。此混合物在cei ite®上過濾，減壓下 篆發殘餘物以石夕膠層析法（f iash chromatography )、二 氣甲院-甲醇（甲醇梯度5%_2〇%)洗提、純化，獲得淡綠色油 狀的目標化合物（2 〇 8 MS (ESI + ) (+ 〇. ]%； ! mg, 15%)。 -1% HCOOH) : 170.1 [CeHi〇F3N〇+H]+ (m/z) 步驟E : 氣~9〜[3-(1-羥基-乙基）一吡咯啶-卜基]-3-甲基
6023-10334-PF 85 200944532 -6-酮基一2, 3--备 p 一氫-6H-1-氧-3,3a-二氮-葩 (phenalene)-5-幾酸（88) 根據製造5a的舟I» 。。 的步驟，88 獲自 TNOC(3〇〇n!g，1.06mmol， l.Oeq·)、i〇 °比咬中 8 7 路 α
疋甲 87 鹽酸鹽（707 mg, 3. 44 龍〇1，3. 2 e cj ·)及二乙基胺（〇只〇 T ... L，5· % mmol, 5. 4 eq.)。反應物 在減壓下蒸發’殘餘物 物乂準備的TLC純化，經二氯曱烷及 5%甲醇洗提，獲得黃辛 、 體的目標化合物（19 mg, 7%)。 ❹ HPLC (水中 ACN 梯度 5% 一95% ): >95% fflp
MS (ESI ) (+ 0.1% HC00H)： 432.3 [C18Hi7F4N3〇5+H]+ (m/z) =308-310〇C 實施例38: 8-氟-9-[3-(羥基-噻唑-2-基—甲基）一吡咯啶一卜 基]-3-甲基-6-酮基_2, 3-二氫-6H-1-氧-3, 3a_二氮-葩 (phenalene)-5-羧酸（92)
步驟A :製造89
6023-103 34-PF 86 200944532 化合物89的製造根據W02005/0 26154的方法，但是以 可購買的3 -幾基曱基-姑格咬-1-叛酸第三丁基職6(3.4 g， Π. 0 6 mmol，1. 〇 eq.)取代苄氧基羰基-吡咯啶〜3_基甲醇。 獲得呈棕色油狀89(2. 15 g，8.2%)。 步驟B :製造9 0
化合物90的製造根據W02005/026154的方法，但是以 89 (2.15 g, 10.79廳〇1，1.0 eq.)取代苄氧基幾基_吡洛 啶-3-基噻唑-2-基甲醇。獲得呈淡黃色油狀89 (2. 39 g， 78%)。 步驟C :製造91
❷ 使用如製造4a-4b的步驟’但是以89 (1. 65 g，5. 80 mmol)取代3a-3b。殘餘物以矽膠層析法（flash chromatography)、二氯甲烷-20%曱醇、之後甲醇中二氣甲 炫-20% 7N NH3洗提、純化。獲得淡棕色油狀的目標化合物 (三氟乙酸鹽）（1_ 3 g，定量）。 MS (ESI + ) (+ 0.1% HC00H): 185.02 [c8H12N2〇S+H]+ (m/z) 步驟D: 8-氟-9-[3-(經基-噻唑-2-基-甲基）-吡咯啶 6023-10334-PF 87 200944532 3’ 3a-二氮-葩 基]-3-甲基-6-酮基-2，3 -二氫-6H-1-氧 (phenalene)-5-幾酸（92) 使用製造l〇b的步驟，但是以91(1.3 £τ 7 .'· 05 mmol, 3. 6 eg ·)取代9b。此反應物在減壓下蒗發， …、贫殘餘物在沸騰 甲醇中研磨、過濾，獲得黃色固體的目標化合物（6i〇 70%)。 ， HPLC (水中 ACN 梯度 5% -95% ): >95% ❹ MS (ESI + ) (+ 0. 1% HC00H): 446. 9 [C2〇HigFN4〇5S+H]+ (m/z) mp = 215-217〇C . 實施例39 : 9-[3-(胺基-噻唑-2-基-甲基）-吡咯啶-卜 基]-8-氟-3-甲基-6-酮基-2, 3-二氫-6H-1-氧 _3, 3a-二氮-葩（phenalene)-5-羧酸（96)
步驟A :製造93 ❹
在 〇°C 的二氣甲醇（6〇mL)中 90 (2.35，g，8.26 mmol, eq.)的溶液中，加入三乙胺（2.3 mL, 16.50 mmol，2. 0
6023-10334-PF 88 200944532 ⑻及甲烧項酸氣u.3mL，16肩咖l 2 。反應 混合物在室溫下㈣6小時’先以水溶液ΐΝ{^清洗，再 以飽和·〇3水溶液清洗。將該有機萃取物在硫酸納上乾 無’減壓下蒸發。將粗殘餘物溶於二甲基甲酿胺，加入疊 氣鈉(a，a53 — 5.0叫），此反應物在^加熱 16小時。加人飽和的氯化錄水溶液，以乙酸乙醋萃取此混 合物1後以水清洗兩次。將此有機萃取物在硫酸納上乾 燥減壓下热發。所得的粗產物以碎膠層析法 chromatography)、經環己烷-乙酸乙酯（7 : 3)洗提、純化， 獲得淡黃色油狀93(2.1 g，82%)。 步驟B :製造94
化合物94的製造根據EP1182202的步驟，但是以93 (1. 5 §，4. 84 mmol, 1. 0 eq·)取代 4-(R)-[l-疊氮基-1-(噻 嗅2基）甲基]-l-[i-(R) -苯乙基]-2-n比π各唆酮。獲得無色 油狀 94(1, 3 g> 7Q%夂 HPLC (水中 ACN 梯度 5% -95% ): >99% MS (ESI + ) (+ 0.1% HC00IO: 384.3 [CuH29N3〇4S+H]+ (m/z) 步驟C :製造95 6023-10334»pp 89 200944532
化合物95的製造根據EP118220.2的步驟，但是以94 (1.3 g，3.39 ππηοΐ，1.0 eq.)取代 3-(R)-[l-第三丁氧基 幾基胺基-1-(噻唑__2-基）f基]-1-苄氧基羰基吡咯啶。獲 得無色油狀95(二-三氟乙^鹽）（1. 35 g，定量）。 HPLC (水中 ACN 梯度 5% -95% ): >99% ❹ MS (ESP) (+ 〇.i% hCOOH) : 184.1 [CeH.aNaS+B]4 (m/z) 步驟9-[3-(胺基-噻唑-2-基-曱基）-吡略啶-l·-基]-8-氟-3-甲基-6-酮基-2, 3-二氫-6H-1-氧-3, 3a-二氮-葩 (phenalene)-5-羧酸（96) 使用製造5a的步驟，96獲自5 mL吡啶及三乙基胺 (1. 3 mL)中 TN0C (80 mg，0· 28 mmol, 1. 0 eq.)及 90 (200 φ ms，〇· 49難〇1, 1. 7 eq.)。此反應物在減壓下蒸發。殘餘 物以準備的TLC純化，經二氯甲烷-5%甲醇洗提。獲得黃色 固體的目標化合物（34 mg，27%)。 HPLC (水中 ACN 梯度 5% -95% ): >99% MS (ESI + ) (+ 0.1% HCOOH): 446.1 [C2〇H2DFN4〇5S+H]+ (m/z) mp = 233-235〇C . 實施例40 : 8-氟-9-{ 3-[(Z/E)-曱氧基亞胺基]-吡咯啶-1-基卜3-甲基-6-酮基-2, 3-二氫-氧-3, 3a-二.氮-葩 (phenalene)_5_羧酸（1〇5) 6023-10334-PF 90 200944532
步驟A :製造i〇3
在-78C的二氣曱烷（3〇 mL)中草酸氯（〇·5 mL，5.73, mmol，2.2 eq.)溶液中’加入二曱基亞砜（〇75 mL，1〇·58 mmol，4.0eq.)及二氣甲烷（3()inL)中9-{3-羥基-吡咯啶 -1-基卜8-氟-3-甲基-6-酮基-2, 3-二氫-6-H-卜氧-3, 3a-二氮-Μ (phenalene)-5-羧酸苄醋 1〇2 (1. 16 g, 2. 64 mmol， 1. 〇 eq. )。1小時後，在_78°c下加入三乙胺（2. 2ι5. 78 mmol, 6. 0 eq.)。反應混合物在-78°C下攪拌1小時，然後 在室溫下攪拌1小時。此混合物以二氯曱烷稀釋，以水清 洗；此有機萃取物在硫酸鈉上乾燥，減壓下蒸發。獲得米 黃色固體103(1. 15g，定量）。 MS (ESP) (+ 0.1% HC00H): 438.3 [C23H2〇FN3〇5+H]+ (m/2) 步驟B :製造104
在乙醇.（25 mL)及 THF(15 mL)中 ί〇3(1· 15 g，2. 63 mm〇i 6023-10334-PF 91 200944532 1. 〇 eq.)的懸浮液中，加入甲氧胺鹽酸鹽（82〇 mg，9· 82咖〇, 3.769)及水（8此）中碳酸氫鈉（750 呢，8,93111111〇1，3.4叫） 溶液。此混合物在4(rc攪拌16小時。此反應物在減壓下 濃縮。此殘餘物溶於乙酸乙酯，先以水清洗，再以生理食 鹽水清洗。此有機萃取物在無水硫酸鈉上乾燥，減壓下蒸 發產生米頁色固體的目標化合物（1.19 g，97%)。 HPLC (水中 ACN 梯度 5% -95% ): >90% _ MS (ESI + ) (+ 〇.1% HC00H): 467·4 [C24H23FN4〇5+H]+ (m/z) 步驟C: 8-氟-9-{3-[(Z/E)-甲氧基亞胺基]-吡咯啶一卜 基}-3-曱基-6-酮基-2, 3-二氫-6H-1-氧-3, 3a-二氮-蔽 (phenalene)-5-羧酸（105) 在二氯甲烷（25mL)及曱醇（10mL)中 l〇4(1.19g，2.55 随〇1，1.0 eq)懸浮液中，加入活性碟上把Π)% (3〇〇 fflg， 0. 25 mmol，0.1 eq)。將此混合物在室溫下、1大氣壓進 _ 行氫化反應3小時。此反應混合物以Celil；e*過濾、蒸發。 殘餘物在曱醇中研磨，過濾此固體。提供黃色固體的目標 化合物（800 mg, 83%)。 HPLC (水中 ACN 梯度 5% -95% ): >95%
MS (EST) (+ 0.1% HC00H): 377.2 [Ci6HuFN4〇5+H]+ (m/z) mp = 241-243〇C 實施例41 : 8-氟-3-甲基-6-酮基-9-[4-(吡哄-2-基胺基）-0底咬-1-基]-2,3-二氫-611-1-氧-3,3&-二氮-|色 (phenalene)-5-幾酸（108a) 6023-10334-PF 92 200944532
步驟A :製造1 〇6a
在密封管中’ 30mL乾甲苯充入氬氣15分鐘，加入乙酸 鈀（114 mg，0.17 mmol, 〇.〇4 eq.)及外消旋 _2,2，-雙（二 苯基膦基）-1，1’ -二萘基（l〇6ing，〇.17職〇1，〇.〇4eq.)， 此混合物再充入氬氣1 〇分鐘。然後，加入2-氯吡明：（5〇〇 mg, 4.37職〇1，1. 〇 eq. )、4-胺基-卜Bo'c-哌啶（1.05 g，5.24 龍〇1，1.2 eq.)及第三丁氧鈉（587 mg，6·11 難〇1，1.4 eq.)’此混合物在70°C下攪捽過夜。此反應物抽氣濃縮。 ❹ 獲得的粗產物以梦膠層析法（flash chromatography)、經 100%乙酸乙酯洗提、純化，獲得106a(l. 0 g，82%)。 步驟B :製造107a
6023-10334-PF 驟’但是以二噚烷中4N HC1取代 g’. 5.0 3 mmol, 1.0 eq.)脫，保護；殘餘 lash chromatography)純化，經甲醇中 93 200944532 二氯曱烧_7N NH3(甲醇中Nfh梯_ cn, T呷甲ΠΝ M3梯度5%〜2〇%)洗提，產生 1 07a(900 mg,定量）。 MS (ESH) ( + 0.U HC00H): 179.24 [C9h“n4 + h]+ (m/z) 步驟CW甲基+喊+[4小叫|基胺基）_派咬 -卜基]-2, 3-二氫-6H]-氧-3, 3a-二氮、链（phenaiene)_5_ 羧酸（108a) ❹ 根據步驟 A，使 TN〇C (355 叫，1〇 eQ_) 與 29a(9G()mg，5.G5mmol，4.Geq·)及 N_f 基嗎琳（〇28 niL，2.53 mmol，2.0 eq.)偶合。殘餘物在熱甲醇中研磨數 次，產生米黃色固體的目標化合物（67.mg，12%)。 HPLC (水中 ACN 梯度 5% -80% ): > 95% MS (ESH) ( + 〇.1% HC00I〇: 441.14 [C2iH2iFN6〇4+h]+ (ra/z) mp = 239〇C , dec. ❹ 實施例42: 8-氟-3-甲基-6-酮基-9-[4〜（％阱_2_基胺基） 哌啶-1-基]-2,3-二氫-6H-1-氧—3,3a_ 二氮—褒 (phenalene)-5-羧酸（l〇8b)
OH 步驟A :製造l〇6b 6023-10334-PF 94 200944532
使用如製造107a的步驟，但是2 -氣〇比哄由2 -氣》比咬 (4. 4 mmol)取代。所得粗產物以矽膠層析法（flash chromatography)、經環己烷-乙酸乙酯（1: 1)洗提而純化， 獲得 106b(l. 2 g, 98%)。 步驟B :製造107b
根據通用方法B的步驟，使1〇6b (1.2 g，4. 31 mmol，1. 0 eq.)脫保護’殘餘物以梦朦層析法（fiash chromatography) 純化’經甲醇中二氣甲烷7N NH3(甲醇中7N NH3梯度0% - 20%) ❿ 洗提，產生107b (1. 〇 g，定量）。 MS (ESH) ( + 0.1% HC00H): 178.18 [C1()H15N3+H]+ (m/z) 步驟C: 8-氟-3-曱基_6_酮基—9_[4_(吡畊_2_基胺基）_哌啶 -1-基]-2, 3-二氫-6H_卜氧 _3, 3a—二氮-葩（phenaleiie)_5_ 羧酸（108b) 根據通用方法 A，使 TNOC(530mg, 1.88mmol，l.〇eq.) 與 107b (1. 0 g，5. 54 mmol，3. 0 eq.)及 N-甲基嗎啉（〇· 41 inL’ 3·76 mmol’ 2·〇 eq·)偶合，。殘餘物在熱曱醇中研磨^
6023-10334-PF 95 200944532 次’分析樣本獲自準備的TLC純化，經二氯甲烷_曱醇（甲 醇梯度2.5%-5%)洗提。獲得黃色固體的目標化合物（80mg， 10%)。 HPLC (水中 ACN 梯度 5% -80% ): > 95% MS (ESI + ) ( + 〇.1% HCOOH): 440.1 [C22H22FN5〇4+H]+ (m/z) mp = 264〇C , dec. ❹ 只施例43: 8 -象-3 -甲基-6-酮基_9-[4-(0比0坐-2-基胺基）__ 派咬’I-基]-2，3-二氫-6H-1-氧 _3，3a-二氮 _ 葩 (phenalene)-5-羧酸（111)
在乾THF(20 mL)中可購買的第三丁基-4-羥基-1 一哌唆_ 羧酸酯（1.5 g，7_45關〇1，1.2 eq·)的0°C溶液中 ，加入 三苯基膦（2. 4 g，9. 31 mmol，1. 5 eq.)。完全溶解後’滴 入曱笨中二乙基.偶氮基碳酸氫酯-40%w/v(4 mL，9. 31 mmol， 1. 5 eq.)，之後滴入噻唑-2-基-胺曱醯酸第三丁基酯（1· 2 g， 6023-10334-PF 96 200944532 5· 99 mmol’ 1. 0 eq.)。此混合物在室溫下攪拌18小時。 反應物在減壓下蒸發。所得粗產物以矽膠層析法（丨1&讣 chromatography) ' 經環己烷-乙酸乙酯（95 : 5__85 ·· 洗 提、純化’獲得無色膠狀109( 1 95乙85%)。 步驟B :製造11〇
❹ 將109(1.95 g，5.08 mmol)溶於乙酸乙酯（1〇 mL)，加入二 曙烧中4N HC1 (10 mL)。此混合物在室溫下攪捍6小時， 與幾滴TFA在60t下1小時。反應混合物抽氣濃縮。以矽 膠層析法（flash chromatography)純化，經二氯曱燒_甲醇 (甲醇梯度5%-10%)、之後甲醇中二氣甲烷7N NH3(曱醇中 7N NL梯度20¾ - 50%)洗提》獲得白色固體的目標化合物 (875 mg, 93%)。 MS (ESI.) (+ 〇.U HC00H) : 184.18 [CHS+ΗΓ (m/z) 步驟C: 8 -氟-3-甲基-6-嗣基-9- [4-(〇比峻-2-基胺基）—〇底咬 I -基]-2，3 -二虱- 氧-3，3a -二氮-蔽（phenalene)-5- 羧酸（111) 根據通用方法 A’ 使 TN0C (336 mg, 1· 19 mmol，1. 0 eq.) 與 34 (875 mg，4.77 mmol, 4.0 eq.)及 imL 的 N-甲基嗎 啉偶合。殘餘物在水中研磨、過濾（227 mg粗產物），分析 樣本獲自準備的TLC純化，經二氯甲燒-曱醇（甲醇梯度 6023-10334-PF 97 200944532 2.5 %-5%)洗提。獲得米黃色固體的目標化合物（36mg，7%)。 HPLC (水中 ACN 梯度 5% -80% ): > 99%
MS (ESI + ) ( + 0.1% HC00H): 445.9 [C2〇H2〇FN5ChS+H]+ (m/z) mp = 280〇C 實施例44 : 8 -氟-9- {4-[(°夫°南-2 -獄基）_胺基]底咬_1 -基}-3-曱基—6-酮基-2，3 -二氫-6H-1-氧-3，3a-二氮-蔽 (phenalene)-5-幾酸（114)
步驟A :製造112
根據通用方法C，112獲自4-胺基Hoc-派唆（、3. 7 g，18.60 mmol, 1. 〇 eq. ) χ EDCIC5.1 g, 27.88 mmol, 1.5 eq.) ' HOBt (3.61 g，27.88 mmol, 1.5 eq.)及呋喃-2-羧酸（2. 5 g，22· 30 mm〇1，丨.2 )。此混合物以飽和碳酸氫鈉溶液 清洗，殘餘物以矽膠層析法（f lash chromatography )、經 環己炫—乙酸乙酯（8 : 2-0 : 1)洗提而純化，獲得無色油狀 112 (5· 1 g，97%)。 步驟B :製造113
6023-10334-PF 98 200944532
根據通用方法B ’使112 (5. i g，ι7. 32丽〇1，〇 eq.) 脫保護’殘餘物以石夕膠層析法（flash chromatography)純 化’經二氯甲烧-10%甲醇及之後的曱醇中二氯甲烷7N NH3(甲醇中7N NHs梯度10% — 30%)洗提，產生白色泡沫 113(3. 0 g，89%)。 ® 步驟c:8—氟-9-{4-[(呋喃-2-羰基）-胺基]-哌啶-1-基}-3-甲基-6-酮基-2, 3-二氫-6H-1-氧_3, 3a-二氮-葩 (phenalene)-5-幾酸（114) 根據通用方法A，使TN0C (340 mg, 1. 20 mmol, 1. 0 eq.) 與 37 (700 mg, 3.· 60 mmol，3.. 0 .eQ.)及 1 mL 的 N-甲基嗎 琳偶合。殘餘物在甲醇中研磨、過滤，獲得米黃色固體的 目標化合物（175 mg, 32%)。 _ HPLC (水中 ACN 梯度 5% -80% ): > 90%
MS (ES1 + ) ( + 0.1% hc〇OH): 457.0 [C22H2iFN5〇6+H]+ (m/z) mp = 293-295〇C 實施例45:9-[1，4’ ]二旅〇定-1’ -基氣-3-甲基-6 -網基 -2,3-二氫—6!1-1-氧_3,3&-二氮-筢（1)116113161^)-5-羧酸 (54g)
6023-] 0334-PF 99 200944532 根據通用方法 A，使 TNOC (391 mg，1·39 mmol，1.0 eq.) 與5 mJL的吼啶中N-(4-N-六氫吡啶基）哌畊（可購買）（700 mg，4. 16 mmol, 3. 0 eq.)及及 N-甲基嗎琳（〇· 305 mL，2. 77 ππηοΐ，2.0 eq.)偶合。反應物在減壓下蒸發，殘餘物以準 備的TLC純化，經二氯甲烷-甲醇（甲醇梯度2.5%-10%)洗 提。獲得黃色固體的目標化合物（65 mg，11%)。 HPLC (水中 ACN 梯度 5% -80°/。>99% MS (ESP) (+ 〇.1%HCOOH) : 431.27 [C22H27FN4O4+H]+ (m/z) mp = 249°C，dec. 實施例46 : 8-氟-3-甲基-6-酮基-9-(4-°比嘻咬-1-基-ο底唆 1 基）-2，3 -一 虱- 氧-3，3a~•二氮-蔽（phena.lene)-5- 羧酸（116)
根據通用方法 A，使 TN0C (300 mg, 1. 〇6 mm〇1，l 〇 eq.) 與5 mL的吡啶中4-(1-吡咯啶基）哌啶（可購買）（5〇〇瓜g， 3.24 mmol，3·〇 eq·)及！以的N_甲基嗎啉偶合。反應物 在減壓下蒸發，殘餘物在沸騰甲醇中研磨，獲得黃色固體 的目標化合物（240 mg，54%)。 HPLC (水中 ACN 梯度 5% -80% ): >99%
MS (ESI + ) (+ 〇.1% HC〇〇H) ; 417 〇 [C21H25FN4〇4+H]+ (id/z) mp = 267-269〇C 6023-10334^PF 100 200944532 實施例47: 3*~甲基-6-酿1基- 9- [(S)-3-(2，2，_2三敗-乙酿基 胺基）-n比洛咬-1-基.]-2，3 -二氯-.6H-1-氧-3，3a-二氮-Ιέ (phenalene)-5-叛酸（117)
使用製造5a的步驟，117獲自對應8-脫-氟-9-氟化合 物（根據 US4801 584 之方法製造）（100 mg，0. 38 龍〇1，1. 0 eq.)及 2. 5 mL 乾 °比 σ定中 56e ( 340 mg，1. 15 mmol，3· 0 eq.) 及N-甲基嗎嚇（0.2 mL，1.82 mmol, 4.8 eq.)。反應物在 減壓下蒸發。殘餘物在沸騰甲醇中研磨，產生黃色固體的 目標化合物（25 mg, 15%)。 HPLC (水中 ACN 梯度 5% -95% )·· >99°/❶ Ο MS (ESI + ) (+ 0. 1% HC00H): 427. 05 [Ci8HuF3N4〇5+H]+ (τη/ζ) mp = 310°C dec. 實施例48: 3-甲基-6-酮基-9-[(R)-3-(噻唑-基胺基）-吡咯啶-1-基]-2, 3-二氳-6H-1-氧-3, 3a-二氮-葩 (phenalene)_5-叛酸（118) 〇 〇
6023-10334-PF 10f 200944532 使用製造5a的步驟，1 is獲自對應8-脫-氟-9-氟化合 物（根據 US4801584 之方法製造）（100 ,mg，0. 38 mmol, 1· 0 eq.)及 2. 5 mL 乾吡啶中 35b (480 mg，1· 21 mmol, 3. 2 eq,) 及N-甲基嗎啉（〇. 2 mL，1. 82 mmol，4. 8 et )。反應物在 減壓下蒸發。殘餘物在沸騰甲醇中研磨，以準備的T. L. C. 純化，產生黃色固體的目標化合物（2〇 mg，13%)。 HPLC (水中 ACN 梯度 5% -95% ): >99% ^ MS (EST) (+ 0.1% HC00H): 414.0 [C19H19N5O4S+H]+ (m/z) mp = 275〇C dec. 實施例49: 9-（（K)-4-胺基^，^二甲基—吡咯啶-卜基）」-甲基-6-酮基-2, 3-二氫-6ίΜ—氧一3, ％—二氮-葩 (phenalene)-5-羧酸 h2n
❹ 使用製造5a的步驟，產物 哪λ獲自開始於8_脫-氟_9_ 氟化合物（根據US4801584之方法制、Α、 成 ^造）（80 mg，0. 30 ππηοΐ， 1· 〇 eq.);及獲自3 mL無水 ,00 变中產物 56e (200 mg, 1. 33 mmol, 4· 4 eq·)及 0. 30 mL 沾 Q n 的^曱基嗎啉（2. 73 mmol, 9. 〇 eq.)。反應物在減壓下蒸發。 麻，、，唯μ 殘餘物在沸騰甲醇中研 磨’以準備的TLC純化，產生黃色面脚 12幻。 已固體的預期化合物（llmg， 6023-10334-PF 102 200944532 實施例 50 : 8-氟~2-曱基_3-甲基-6-酮基 -9-[(5)-3-(2,2,2-三氟-乙醯胺基）_吡咯啶-1 —基]_2,3-一氫- 6H-1-氧-3, 3 a-二氮-絕（phenalene)-5-幾酸（121)
〇 步驟A :製造119
TNOC (10· 0 g, 35· 43 ππηοΐ，1. 〇 eq)懸浮液在 5N NaOH (2 0 0 mL)水溶液中95°C攪拌6小時。將此混合物冷卻至室 溫’加入6N HC1水溶液直到沉澱。過濾此沉澱物，以水及 φ 二乙醚清洗、乾燥，獲得白色固體的目標化合物（9. 1 g， 95%)。 MS (ESI + ) (+ 0.1% HC00H): 271. 〇 [C11H8F2N2O4 + H]+ (m/z) 步驟B :製造120
在密封管中，使 119 (1.5 g，5,55 _〇1， 1·〇 eq.) 及乙醛（40 mL，713 mmol)懸浮於100 mL的乾二噚烷中。 V·- 6023-10334^PF 103 " 200944532 在11 0°C攪拌此反應混合物18小時。將此反應物冷卻至室 溫，過濾形成的沉澱物，以甲醇及二乙醚清洗、乾燥，獲 得白色固體的目標化合物（1.1 g, 69%)。 HPLC (水中 ACN 梯度 5% -95% ): >99% MS (EST) (+ 0.1% HC00H): 297.0 [C13H10F2N2O4 + H]+ (m/z) 步驟 C : 8 _ 氟-2 -曱基-3 -曱基-6 -酮基-9 - [ ( S) - 3 - (2，2 2 φ 三氟-乙醯胺基）-吡咯啶-卜基]-2, 3_二氫-6Η-1-氧_3, Sa_ 二氮-葩（口1161^16116)-5-缓酸（121) 使用製造5a的步驟’ 121獲自120 (100 mg，0. 34 mmol， 1.0 eq.)及 2 mL 乾吡啶中 56e (300 mg, 1.01 顧〇1，3 〇 eq.)及 甲基嗎琳（〇. 2 mL，1. 82 mmol，5. 0 eq.)。反應 物在減壓下蒸發。殘餘物在甲醇中再結晶，產生黃色固體 的目標化合物（54 mg，35%)。 HPLC (水中 ACN 梯度 5% -95% ): >99%
❹ MS (ESI + ) (+ 〇. 1% HC00H): 459_ 3 [C19H18 F4N4〇5+H]+ (m/z) mp = 242°C-245°C 實施例51 : 8-氟-2, 2-甲基-3-甲基-6-酮基 9 [(S)~3—(2, 2, 2_三氟-乙醯胺基）-吡咯啶-1-基]-2, 3- 氮 6H 1-氧-3,3a-二氮-蔽（phenalene)-5-羧酸（123) 6023-10334-pp 104 200944532
步驟A :製造122 Ο 0
使用製造120的方法，122獲自1 1 9 (500 mg，1.85 mmol, 1. 〇 eq.)及 20 mL 乾二噚烷中乾丙酮（6. 2 mL，89 mmol)。 反應物在減壓下蒸發。殘餘物在沸騰甲醇中研磨，產生白 色固體的目標化合物（eiOmg，100%)。 HPLC (水中 ACN 梯度 5% -95% ): >99% MS (ESI + ) (+ 0. 1% HC00H): 311. 1 [CwHu F2N2〇4+H]+ (m/z) 步驟B: 8-氟-2,2-甲基-3_甲基_6_酮基_9_[(幻_3_(2,2 2_ 三氟-乙醯胺基）-吡咯啶―卜基]_2, 3_二氳―⑽一卜氧^，3a_ 二氮-葩（phenalene)-5-羧酸（123) 使用製造5&的步驟，123獲自122(10〇mg, 〇.32觀〇1， U 叫·）及 2 此乾11比咬中 56e (280 mg，G.96 mmol，3.0 eq_)及 N-甲基嗎琳（Ogmf 1 〇 q , c Λ 乙 TDL，1_ 82 mmol，5. 0 eq.)。反應 物在減壓下蒸發。殘餘物 所初以準備的T. L. C·純化，在二乙醚 中研磨’產生黃色固體的曰庐. 祖的目知化合物（35 mg, 23%)。
6023-10334-PF 105 200944532 HPLC (水中 ACN 梯度 5% -95% ): >95%
MS (ES1 + ) (+ 0. 1% EC00H): 473. 2 [C2〇H2〇 F4N4〇5+H]+ (m/z) mp = 217〇C-219〇C 實施例5.2: .2 -甲基_3 -甲基-6-酬基- 9- [(S)-3-(2, 2，2 -三敗 -乙酿胺基）-D比洛咬-1-基]-.2，3 -二氳- 6H-1-氧-3,3a -二氮 (phenalene)-5-叛酸（1.26)
步驟A :製造124
〇 〇
OH 化合物124根據US4801584的步驟製造。 步驟B :製造125 Ο 0
OH 使·用製造 120 的方法，125 獲自 1 24 (400 mg, 1.4.3 mmol， 1. 0 eq.)及 30 mL 乾二噚烷中乙醛（12. 0 mL，214 mmol)。 6023-10334-PF 106 200944532 反應物在減壓下蒸發。殘餘物在沸騰甲醇中研磨，產生棕 色固體的目標化合物（305 mg，77%)。 HPLC (水中 ACN 梯度 5% -95% ): >90% MS (ESI + ) (+ 0.1% HC00H) : 279. 0 [CnHn FN2〇4+H]+ (m/z) 步驟（：：2-曱基-3-曱基-6-酮基-9-[(5)-3-(2,2,2-三氟-乙酿胺基）-吼咯啶-卜基]_2, 3_二氫_6H_卜氧_3, 3a_二氮一 & 葩（phenalene)-5-幾酸（126) 使用製造5a的步驟，126獲自125 ( 1 00 mg, 0· 36 mmol, 1·〇 eq.)及 2 inL 乾 η比咬中 56e，（210 mg, 1.05 mmol，.2. 9 eq.)及 N-甲基嗎琳（0.2 mL，1.82 mmol，5. 0 eq.)。反應 物在減壓下蒸發。殘餘物在二乙醚中研磨，以準備的T L C. 純化’產生黃色固體的目標化合物（21 mg，13%)。 HPLC (水中 ACN 梯度 5% -95% ): >99% MS (ESI + ) (+ 0.1% HC00H): 441.2 [C19H19 F3N4〇5+H]+ (m/z)
% Mp = 260〇C 實施例53:2,2-甲基-3-甲基-6-酮基-9-[(5)-3-(2,2,2-三氟-乙醯胺基）-吡咯啶-1-基]-2, 3-二氫-6H-1-氧-3, 3a-二氮-葩（phenalene)-5-叛酸（128)
6023-10334-PF 107 200944532 步驟A :製造127
使用製造120的方法，127獲自ι24 (4〇〇呢，Γ. 43龍〇1， 1. 〇 eq.)及13 mL乾二鸣烷中乾丙酮（4. 〇此，57· 3 mmol)。 反應物在減壓下蒸發。殘餘物以沸騰甲醇磨碎，產生棕色 固體的目標化合物（338 mg，70%)。 HPLC (水中 ACN 梯度 5% _95% ): >99% MS (ESI + ) (+ 0.1% HCOOH)： 293.1 [CuHis FN2〇4+H]+ (m/z) 步驟B: 2, 2-甲基-3-曱基一6_酮基_9_[(s)_3—(2,2, 2_三氟一 乙醯胺基）-吡咯啶4 —基]_2, 3_二氫_611_卜氧_3, 3&_二氮一 葩（phenalene)-5-緩酸（128) φ 使用製造5&的步驟，128獲自127(110mg，0.38随〇1， 1.0 eq.)及 2 mL 乾吡啶中 56e (34〇 mg，115 Μ〇ι，3 〇 叫·）及N-甲基嗎啉（0.2mL，h82腿〇1，5〇eq)。反應 物在減壓下蒸發。殘餘物在曱醇中研磨，經準備的t l c. 純化產生肓色固體的目標化合物（2〇 mg，^ 。 HPLC (水中 ACN 梯度 5% _95% ): >95%
MS (ESD (+ 〇. i% HCOOH)： 455. 1 [c2〇H21 F3N4〇5 + H]+ (m/z) mp = 283〇C 實施例54·· 8-氟-2-甲基一3一甲基+酮基+[⑻_3_(噻唑
6023*10334-PF 108 200944532 -2-基胺基）-吡咯啶-卜基]-2, 3-二氫-6H-1-氧-3, 3a-二氮 -魅（phenalene)-5-叛酸（129)
使用製造5a的步驟，129獲自1 20 (300 mg，l.Olnmol， 1·0 eq·)及 6 mL 乾0比咬中 35b (620 mg，3.03 mmol, 3·0 eq.)及 N -甲基嗎琳（0.6 mL, 5.05 mmol, 5.0 eq·)。反應 物在減壓下蒸發。殘餘物以矽膠層析法（flash chromatography)純化，經二氯甲烧-甲醇（曱醇梯度 0%-5%)，產生黃色固體的目標化合物（50 mg, 15%)。 HPLC (水中 ACN 梯度 5% -95% ): >99% MS (ESD (+ 0.1% HC00H): 446.0 [C20H20 FN5〇4 + H]+ (m/z) mp = 224〇C-226〇C 實施例 55 : 8_^-2,2,3-三甲基-6-酿I.基- 9_[(R)-3_(^0坐 -2-基胺基）-吡咯啶-卜基]-2, 3-二氫-6H-1-氧-3, 3a-二氮 -Ιέ (phenalene)-5-叛酸（130)
6023-103 34-PF 109 200944532 使用製造5a的步驟，130獲自200 mg的產物112 (0· 64 mmol，1.0 eq.)及 4 mL 乾0比咬中產物 35b (770 mg, 1. 93 mmol，3. 0 eq.)及 0. 35 mL 的 N-甲基嗎啉（3. 20 mjnol， 5. 0 eq.)。反應物在減壓下蒸發。殘餘物以矽膠層析法及 之後的準備的TLC純化。產生黃色固體的預期化合物（8 mg， 3%)。 HPLC (水中 ACN 梯度 5% -95% ) : >90% MS (ESI + ) ( + 〇. 1%, HCOOH)： 460. 10 [C2IH22FN5〇4S + H]+ (m/z) MP = 235-237〇C . 實施例56 : 2,3-二曱基-6-酮基-1[(1〇_3_(噻唑_2_基胺 基）-"比洛·咬-1-基]-2，3-二氫-611-1-氧-3，33_二氣_蔽 (phenalene)-5_叛酸（131)
使用製造5a的步驟’產物131獲自起始於19〇 的 產物125 (0.36韻〇1，1.0叫.）與5 mL無水吡咬中產物 35b (860 mg，2.16 mmole，3.2 叫·）及 〇.5 mL N_ 甲基嗎 嘴（4. 55 mmol，6. 7 eq.)。反應物在減壓下蒸發。殘餘物 在二乙醚中研磨，以矽膠層析法純化，經二氯甲烷_甲醇混 合物（100 : 0至96 . 4)洗提，產生黃色固體的目標化合物 (20 mg， 7%)。 6023-10334-PF 110 200944532 HPLC(水中 ACN 梯度 5% -95% MS (ESI + ) ( + 0.1%, HC00H): MP = 260-263〇C . ):>99% 428. 0 [C2〇H2in5〇4S+h]+ (m/z) 實施例57: 2, 2, 3~三甲基_6_酮基一9 —[(r)、3、（h2 —基胺 基）-吡咯啶-1~基]_2, 3_二氫_6IM_氣 ,, % 3a-二氮-葩
Cphenalene)-5-羧酸（132)
Ο 使用製造5a的步驟，產物132獲自 〜阳於200 mg的 產物 127 (〇·68 mmol, 1 〇 ea )與 5 mT 包， ’ i. υ eq. 興ΰ niL無水吡啶中產物 35b (870 mg，2.19 mm〇i，3. 2 ecl.)及 〇 5 的 N一甲基
嗎啉（4.55 mmol，6.7 eq.)。反應物在減壓下蒸發。殘餘 物在甲醇中研磨，經準備的T. L_ c.純化，產生黃色固體的 目標化合物（21 mg, 7%)。 HPLC (水中 ACN 梯度 5% -95% ) : >99% MS (ESH) ( + 0.1%，HC00H): 442.0 [C21H23N5〇4S+H]+ (m/z) MP = 287°C (分解） 實施例58: 2, 2, 3-三甲基_6_酮基_R_[(R)_3_(噻唑_2_基胺 基）-吼嘻咬-1-基]-2,3-二氫-61^1-氧-3,3&-二氮-葩 (phenalene)-5-叛酸（134)
6023-10334-PF 111 200944532
步驟A :製造13 3
❹ 使用製造120的步驟，產物133獲自起始於2仳的產 物：ΐ9 (7·4〇删。1，u eq )與6 6 mL的二乙氧基乙酸 乙酯(89 _1)及80 mL無水二噚烷中〇 5此三氟乙酸 (6. 7〇随〇1，〇· 9叫·）。產生白色固體的目標化合物（2_ 〇 g， 76%)。
HPLC (水中 ACN 梯度 5% -95% ) : >85%。 MS (ESD ( + 0.1%, HC00H): 355.1 [C15H12F2N2〇6 + H]+ (m/z 步驟β: 2,2,3-三甲基-6-酮基-9-[(只）-3-(噻峻_2_基胺 基）-°比咯唆-1 〜基]-2,3-二氫-6Η-1-氧-3, 3a-二氮 _ |έ (phenalene)-5-羧酸 使用製造5a的步驟，產物134獲自起始於3〇〇 mg的 產物133 (0.84 mmol，1.0 eq.)與6 mL無水„比咬中產物 35b (720 mg’ 2.42 mmol, 3.0 eq_)^ 0.45 mL 的 N-甲 基嗎啉（4. 20 mmol，5_〇 eq·)。反應物在減壓下蒸發。殘 <ts · 6023-10334-PF 112 , ♦200944532 餘物在甲醇中研磨，經準備的τ· L. c.純化，產生白色固體 的目標化合物（13 mg, 3%)。 HPLC (水中 ACN 梯度 5% -95% ) : >95% MS (ESI + ) ( + 〇. 1%，HC00H): 504. 05 [C22H22FN5〇6S+H]+ (m/z) MP = 287〇C . 實施例59:9-[(只）-4-胺基-3,3-二甲基-吡咯啶-1 —基]-8-氟-2, 3-二甲基-6-酮基-2, 3-二氫-6H-1-氧-3, 3a-二氮-葩 (phenalene)-5-羧酸（135)
⑵0 mg’ 〇.78 m福，u叫.）及i此無水吼唆中產物
74b(2GQmg，1.33襲。1，i.7eq，）及含有 DABC〇 的 2mL 無水乙腈(25“g，2.23mmol，2_9 eq)。過慮該反應物， 沉殿物以乙腈清洗。獲得的固體在曱醇中研磨，先以曱醇、 然後乙喊清洗。產生黃色固體的目標化 34%)。 >90% [Ci9H23FN4〇4+H]+ (m/z) 甲基'吡略咬-1-基）-8-
HPLC (水中 ACN 梯度 5% -95% ): MS (ESI + ) (40.1%, HCOOH): 391.0 MP = 212-214°C
實施例 6〇:9-((r)_4_ 胺基—3,3一二 6023-10334-PF 113 200944532 氟-2, 2, 3-三甲基-6-酮基-2, 3-二氫-6Η〜ι # 葩（phenalene)-5-羧酸（136)
使用製造5a的步驟，產物136獲自起始於22〇即的 產物 112 (0. 71 mm〇l’ 1.〇 eq.)及含有 Dabc〇 的 4 虬無 罾 水吡啶中產物74b (200 mg，1.33龍〇1，u eq.)及2 mL 的無水乙腈（250 mg, 2. 23 mmol, 3. 1 eq.)。過濾該反應 物’沉澱物以乙腈清洗。獲得的固體在曱醇中研磨，先以 甲醇、然後乙醚清洗。產生黃色固體的目標化合物（11 〇 mg, 38%)。 HPLC (水中 ACN 梯度 5% -95% ) : >90%
MS (ESI + ) ( + 〇.1%，HC00H): 405.0 [C2〇H25FN4〇4+H]+ (m/z) MP = 255-257〇C 實施例61 : 9-[(S)-3, 3-二甲基-4-(噻唑-2-基胺基）-吡咯 咬-1-基]-8-氟-3-甲基-6-酮基 _2, 3-二氫- 6H-1-氧-3, 3a-二氮-蔽（phenalene)-5-叛酸（141)
步驟A:製造137 6023-10334-PF 114 200944532
產物 137 的製造根據 Di Cesare et al.，J. Med. Chem. 1992, 35，（22)，4205-1 3，以（s)-戊内醋（pentolactone) 作為起始材料。 步驟B :製造138
Ο 化合物138根據上述產物8a的製造方法，以產物137 取代產物6而製造。獲得的粗產物以矽璆層析法純化，經 二氯甲烷-甲醇混合物（10: 〇至9: D洗提，產生棕色泡沫 的目標產物138(385 mg，25%)。 步驟C :製造139
產物 1 38(380 mg，0.98 mm〇i，ueq.)溶於 5mL 的 無水氣仿，加入0. 28 mL的氯化甲酸苄酯（1. 99咖〇1， 2.〇 eq·)。此混合物在6(rc下攪拌8小時。反應物以二氣 甲烷稀釋，以飽和碳酸氫鈉溶液清洗。分離的有機萃取物 經乾燥，減壓下蒸發溶劑。經矽膠層析法純化，以環己烷一 乙酸乙.S旨混合物（1G : G至9 : 1)洗提，獲得淡黃色油狀的 粗產物 139(307 mg, 70%)。 ， 6023-10334-PF 115 200944532 步驟D :製造140
產物 139(300 mg，0.70 mm〇1，1〇 eq )及碘化鈉 (420 mg，2. 80 mmol，4· 0 eq.)溶於 5 mL 的無水乙腈。然 後滴入0. 35 mL·的氯化三甲基矽烷（2. 77 mm〇1，4. 〇叫.）。 φ 此混合物在室溫下攪拌4小時。反應物.以5 mL·甲醇稀釋， 然後減壓下蒸發溶劑。經矽膠層析法純化，以二氣甲烷_甲 醇混合物（10 : 0至9 :〗）洗提，之後於scx柱純化，獲得 棕色油狀的粗產物（85 mg，61%)。 步驟E. 9-[(S)-3,3-二甲基-4-(噻啶-2-基胺基）_吼咯啶 -1-基]-8-氟-3-甲基-6-酮基-2, 3-二氫-6H-1-氧-3, 3a-二 氮-葩（phenalene)-5-叛酸 〇 使用製造5a的步驟，產物141獲自起始於65 mg的 UBE'4 (〇_23 _〇1，1. 0 eq.)及 〇. 5 mL 無水吡啶中產 物140 (80 mg，〇· 41 minol，2. 〇叫·）及含有DAB⑶的丄址 乙腈（5〇呢’ 0. 45 mmol，2· 0 eq.)。過濾該反應物，沉澱 物以乙腈清洗。獲得的固體在甲醇中磨碎，先以甲醇、然 後乙醚清洗。產生黃色固體的目標化合物（23 mg，22%)。 HPLC (水中 ACN 梯度 5% -95% ) : >95% MS (ESI ) ( + 0.1%, HCOOH): 460.5 [C2，H22FN5〇4S+H]+ (m/z) MP = 265°C，（分解）， *
6023-10334-PF 116 200944532 實施例62: 9-[(R)-3,3-二甲基-4-(噻唾-2_基胺基）_0比咯 啶-1-基]-8-氟-3-甲基-6-酮基-2, 3一二氫-6H-1-氧-3, 3a- 二氮-蔽（phenalene)-5-幾酸（146)
步驟A :製造142
產物 142 的製造根據 Di Cesare et al. , J. Med. Chem. 1 992，35，（22)，4205-13.’ 以（S)-戊内醋（pentolactone) 作為起始材料。 步驟B :製造143
化合物143根據上述產物8a的製造方法，以產物142 取代產物6而製造。獲得的粗產物以矽膠層析法純化，經 二氯甲烷-甲醇混合物（10: 〇至93: 7)洗提，產生黃色油 狀的化合物143(865 mg，22%)。 步驟C :製造144 6023-10334-PF 117 200944532
使用上述產物139的製造方法，產物144獲自起始於 產物143(86。mg’ 1>13随〇1，1〇叫.）。獲得的粗產物以 矽膠層析法純化，經環己烷—乙酸乙酯混合物(1〇: 〇至9: 1)洗提，產生無色油狀的目標化合物（445 mg，91%)。 步驟D :製造145
❿
使用上述產物140的製造方法，產物145獲自起始於 產物 144(420 mg, 0. 97 mmol, 1· 〇 eq.)。 析法純化，以二氣甲烷-曱醇混合物（1〇: 〇 之後於SCX柱純化’獲得無色油狀的產 粗產物經矽膝& 至9 : 1)洗提， 物 140(165 mg， 86%) 〇 步驟Ε: 9-[(ί〇_3,3-二曱基-4-(噻唑-2-基胺基）-吡咯啶 -1-基]-8-氟-3-甲基-6-酮基-2, 3-二氫-^一卜氧^，3a〜二 氮-葩（phenalene)-5-叛酸 使用製造5a的步驟，產物146獲自起始於115 mg的 “UBE-4” （〇.41咖〇1’ 1·〇叫.）及Γ社無水吡啶中產物
145 (1 60 mg，〇·81 mmol，2.0 eq·)及含有 MB⑶的 2mL 的乙睛（90呢，0.80 .mmol，2.0 eQ.)。過濾該反應物，沉 澱物以乙腈清洗。獲得的固體在甲醇中研磨，先以甲醇、 6023-10334-PF 118 200944532 然後乙醚清洗。產生黃色固體的目標化合物（67 mg，36%)。 HPLC (水中 ACN 梯度 5% -95% ) : >95% MS (ESI + ) ( + 〇· 1%，hcooh): 460. 53 [C21H22FN5〇4S + H]+ (m/z)
MP = 271-273〇C 實施例63: 8-氟-3-甲基-6_酮基-9-((R)-3-[i，2,3]噻唑 -1-基-吡咯啶-1-基）_ 2,3_二氫―⑽-卜氧_3 3a_二氮葩 ❹ (phenalene)-5-羧酸（149)
步驟A :製造147
又。+ 0 此產物根據US 2003/02251 07之方法製造，以5(R)—疊 氮甲基-3-[4-(1-氰基環丙―卜基）苯基]噚唑啶_2_酮（1. j g 5.20 mm〇1，1.0 eq·)取代3_(s) 一疊氮吡咯啶―卜基氨甲酸 第三丁酯。粗產物以石夕膠屉供沐妯 診禮祈法純化’以二氯甲烷-甲醇混 合物（100 : 0至97 : 3)洗楹，獾FA .丄， 〜死徒’獍仵橘色油狀142(681 mg， 55%)。 » -
步驟B :製造148 6023-10334-PF 119 200944532
使用製造4c的方法’但以產物j 47 (680 mg，2. 85 mmol， 1. 0 eq.)取代產物3c及二噚烷中I? 的4N HC1。獲得 的粗產物無須進一步純化，於以下步驟使用。 步驟C: 8-氟-3-曱基_6_酮基3]噻唑一卜 2，3 -二氫- 6H-1-氧-3，3a-二氮-蔽 基_吼嘻咬-1-基）_ (phen a lene) - 5-叛酸
使用製造5c的方法，以產物148(4〇〇 mg, 2.3〇咖〇1， ® 4. 0 eq·)取代產物4c。反應物在減壓下蒸發。所得物在甲 醇中研磨，然後以準備的TLC純化。獲得黃色固體 化合物（20 mg，22%)。 $ HPLC (水中 ACN 梯度 5% 一95% ) : >95% MS (ESP) ( + 0.1%, HCOOH): 401.4 [C18Hi7FN6〇4+H]+ ( MP = 235°C (分解） m Z)
二氮-葩 實施例64: 8 -氟-3-曱基-6-酮基- 〇「1 一 -1_基-吡咯啶-l-基）_2,3_二·氯
6023-10334-PF 120 200944532 (phenalene)~5-缓酸（152)
步驟A :製造i5〇
此產物根據US 2003/0225107之方法製造，以5(r)_ 疊氮曱基-3-[4-(l-氰基環丙基）笨基]曙嗤咬_2-綱 (1.1 g，5.20 mmol, 1.0 eq·)取代3-00-疊氮吡嘻咬〜卜 基氨曱酸第三丁酯。此粗產物（550 mg，44%)無須進—步純 化，可由以下步驟使用。
步驟B :製造151
使用製造4c的方法，以產物150(550 mg, 2 30 mm〇1 1· 〇 eq.)取代產物3c與二噚烷中的14 ml的4N HC1。所 得粗產物不需要進一步純化，可由以下步驟使用。 步驟C: 8-亂-3-甲基-6-酮基-9 —((“-"，以]噻唑〜工 6023-10334-PF 121 200944532 基-吡咯啶-1-基）-2, 3-二氩-㈣-丨-氧-3, 3卜二氮—葩 (phenalene)-5-羧酸
使用如製造5c的方法，以產物151(4〇ΰ mg，2.3〇随〇1， 4. 0 eq.)取代產物4c。減壓下蒸發該反應物。所得物在甲 醇中研磨，然後以準備的TLC純化。獲得黃色固體的目標 產物（30 mg, 33%)。 HTPLC (水中 ACN 稀度 5% -95% ) : >90% MS (ES1 + ) ( + 0.1%，HCOOH): 401.4 [CuHuFN6〇4 + h]+ (m/2) MP = _235t：(分解） 實施例65 : 8 -氟-3-甲基- 9- [(R)-3-(3-甲基-異噚e坐一.5_基 胺基）-°比嘻.咬-1-基]-6-酿I 基-2, 3-二氫- 6H-1-氧—3, 3a-二 氮-葩（phenalene)-5-羧酸（155)
步驟A:製造153 6023-10334-PF 122 200944532
如製造產物8a的方法’但以3-(S)-羥基-吡咯啶-1-缓酸第三丁酯（1.0 g，5.34 mmol，1.2 eq.)取代3-經基-吡咯啶-卜羧酸第三丁酯，以5-甲基-異噚唑-3-基氨甲酸第 三丁酯（880 mg, 4. 4 mmol, 1_ 0 eq.)取代產物7a。粗產物 以矽膠層析法純化，以環己烷-乙酸乙酯混合物（1 : 〇至8 : 2)洗提’獲得淡粉紅色油狀的產物148(760 mg，43%)。 步驟B :製造154
Or V' Η 如製造產物4c的方法’但以產物153(72〇即， I 96 mmo1’ L 0 eq·)取代產物3a ’以及20 mL二氯甲烷 中2 mL三氟乙酸。殘餘物以矽膠層析法純化，經甲醇中二 氯甲烧-NH3 7N混合物（甲醇中7N抓梯度〇%.)洗提。 獲得棕色油狀的目標產物（53 mg，1 。
步驟C 氟甲基 [(幻-3-(3-曱基-異噚唑-5一基胺 基）-β比嘻咬-1-基]-6 -酮其q -^ 網基 2,3~二氫-6Η-1-氧-3,3a-二氮 -蔽（phenalene)-5-竣酸 如製造5a的步驟，吝犏 . 產物155獲自起始於50 mg的“UBE-4” (0.18 min〇1 2 n . d * ’ .eQ·)及〇. 5mL無水吡啶中產 —u —
6023-10334-PF 123 200944532 物 1 54 (50 mg, 0.30 mmol, 1.7 eq.)及含有 DABC0 的 lmL 無水乙腈（50 mg, 0· 45 mmol，2. 5 eq.)。蒸發該反應物， 獲得的固體在曱醇中研磨，以甲醇、之後乙醚清洗。獲得 黃色固體的目標化合物（53 mg，68%)。 HPLC (水中 ACN 梯度 5% -9 5% ) : >95%
MS (ESI + ) ( + 0.1%, HCOOH): 430.5 [C20H20FN5O5+H]+ (m/z) MP = 255-257〇C 實施例66 : 8-氟-3-甲基-9-[(S)-3-(3-曱基-異噚唑-5-基 胺基比洛咬-1-基]-6 -酮基-2, 3 -二氫^δΗ-l -氧-3, 3a -二 氮-Ιέ (phenalene)-5-叛酸（158)
⑩ 步驟A:製造156
如製造8a的方法，但以3-(R)-羥基-吡咯啶-1-羧酸第 三丁酯（1.04 g，5.34 mmol, 1.2 eq.)取代 3-輕基-吼》各0定 * -1-羧酸第三丁酯，以5-曱基-異噚唑-3-基氨曱酸第三丁酯 6023-10334-PF 124 200944532 (880 mg，4· 4 mmol，1. 〇 eq.)取代產物7a。粗產物以矽膠 層析柱純化’經環己烷-乙酸乙酯混合物（1 : 〇至8 : _2)洗 提。獲得無色油狀的產物151 (840 mg，46%)。 步驟B :製造157
Ο 如製造產物4a之方法，但以產物1 5 6 (800 mg, 2. 18 mmol， 1.0 eq·)取代產物3a及20 mL二氯甲烧中2 mL三氟乙酸。 殘餘物以矽膠層析法純化，經甲醇中7N二氣甲烷-nh3混合 物（甲醇中7N NH3梯度洗提。獲得棕色油狀的目標 產物（178 mg, 49%)。
步驟C . 8-氟-3-甲基_9-[(s)-3-(3-甲基-異曙唾_5—基胺 基）-吡咯啶-1-基]-6_酮基_2,3_二氫_6H_卜氧_3,3a_二氮 -蔽（phenal ene)-5-叛酸 如製造5a的步驟，產物158獲自起始於15〇呢的 UBE-4” （0.53 mmol，！.〇叫.）及linL無水吡啶中產物 157 (170 mg， 1.〇2 龍〇1， 的無水乙腈（150 mg, ；[. 34
1.9 eq.)及含有 Dabc〇 的 2mL eq· > °蒸發該反應 mmol, 物，獲得的固體在甲醇中研磨，以甲醇、之後乙醚清洗 獲得黃色固體的目標產物（182 mg，78%)。 HPLC (水 tACN 梯度 5%_95%):>95% ,
MS (EST) ( + 0.1%, HC00H): 430.4 [C2〇H2„FN5〇5 + Hr (m/z) 6023-10334-PF 125 200944532 MP = 255-257〇C . 實施例67: 8-氟-9-[(S)-3-(lH-咪唑-2-基胺基）_„比哈啶 _1-基]-3-甲基-6-酮基-2,3-二氫-611-1~氧__3,3&_二氮_葩 (phena 1 ene)-5-幾酸（163 )
在100 mL的（IN)氫氧化納水洛液中的2 -胺基_味《坐硫 〇 酸鹽（1〇_ 0 g，37. 84 mmol’ 1. 0 eq.)的溶液中，加入 1〇〇 mL 二氣甲烷中碳酸氫基二第三丁醋（16.5 g，75.6〇 MQi， 2. 0 eq_ )溶液。此混合物在室溫下攪拌16小時。然後傾析 分離有機層，以水清洗、乾燥，然後減壓下濃縮。獲得粉 紅色固體產物（.11.2 g，疋量）’無須進一步純化，可使用 於以下步驟。 步驟B :製造160 6023-103 34^PF 126 " 200944532
如製造產物7a的方法，產物16〇獲自起始於產物 159(11.2 g, 37.84 mmol, eq. ) °獲得粗產物，經石夕 膠層析法純化，以環己烷-乙酸乙酯混合物（1 〇 : 〇至4 : 6 ) φ 洗提，獲得黃色固體的目標產物160(3. 7 g，35%)。 步驟C :製造161
如製造產物8a之方法，但以3_(R)_羥基-吡咯啶-卜 幾·酸第二丁酉日（545 mg, 2.91 mmo 1，1.5 eq.)代替 3-經.基- »比嘻鳴;-1-缓酸第二丁酉旨，以產物mg，1. g4 m]n〇i, 1. 〇 eq.)取代產物7a。粗產物經矽膠層析法純化，以環己 烷-乙酸乙酯混合物（1 : 〇至7 : 3)洗提。獲得無色油狀的 產物 161 (455 mg, 52%)。 步驟D :製造162
如製造產物4a之方法，但以產物161(450 mg，0.99 6023-10334-PF 127 200944532
nmol, 1.0 eQ.)代替產物3a，以及1〇mL的二氯甲烷中〇8mL 三氟乙酸。將此反應物與甲醇共蒸發，然後在乙醚中研磨。 獲得白色粉末的目標產物（325 mg，66%)。 步驟E : 8-氟-9-[(S)-3-(lH-咪唑-2-基胺基）_吡咯啶一卜 基]-3-甲基-6-酮基_2, 3一二氳邻肜卜氧-3, 二氮_葩 (phenal ene)-5-叛酸 ❹ 如製造5a的步驟，產物163獲自起始於1〇〇 的 UBE 4 (〇_35mm〇l, l.〇eq_)及 lmL· 無水 β比 υ定中產物
162 (305 mg’ 0.62 職〇1，1.8 eq·)及含有 DABC〇 的 2mL 無水乙腈（80 mg，〇. 71 mmol，2· 〇 eq.)。該反應物與乙醇 共蒸發。獲得的固體在scx柱純化，然後在甲醇中熱研磨 及過滤。獲得黃色固體的目標產物（24 mg，16%)。 HPLC (水中 ACN 梯度 5% _95% ) : >99% MS (ESI + ) ( + 0·1%> HCOOH): 415.48 [Ci9H19FNs〇4+HJ+ (m/z) ❹ MP = 245°C (分解 > 實施例68 : 8—氟〜9-[(R)-3-(lH-咪唑-2-基胺基）-吡咯啶 _1_基]基―酮基-2, 3-二氫-6H-1-氧-3, 3a-二氮-葩 (phenalene)_5-緩酸
N
6023-10334-PF 128 200944532 步驟A :製造1 6 4
如製造產物8a之方法，但以3-(S>-羥基-吡咯啶~卜 羧酸第三丁酯（990 mg，5.29 mmol，1.5 eq.)代替3-羥基-〇 吡咯啶-卜羧酸第三丁酯’以產物160(1. 0 g，3. 53 mmol, 1. 0 eq.)取代產物Ta。粗產物經矽膠層析法純化，以環己 烷-乙酸乙酯混合物（1 : 0至6 : 4)洗提。獲得白色泡沫的 產物 164(1.2 g，75%)。 步驟B :製造165
如製造產物4a之方法 但以產物 164(675 mg, 1.49 mmol，1.0 eq.)代替產物3a，以及15 mL的二氣甲院中的 1. 2mL的二氟乙酸。將此反應物與甲醇共蒸發，然後在乙醚 中研磨。獲得白色粉末的目標產物（484lng，66%)。
(phenalene)-5-竣酸 基）-«比嘻唆-1 -3，3a-二氮-蔽 使用製造5a的步驟，產g ι66 166獲自起始於mo
6t)23-10334-PF 129 200944532 UBE-4 (0. 50 mmol，1. 0 eq.)及 1· 5mL 無水 n比咬中產 物 1 65 (460 mg, 〇·93 mmol, 1.9 eq.)及含有 DABC0 的 3mL無水乙腈（ho呢，0.98 mmol，2.0 eq.)。該反應物 與甲酵共蒸發。獲得的殘餘物在SCX柱、之後在Sephadex@ LH-20柱中純化。獲得的固體在水、甲醇、然後乙醚中研 磨。獲得黃色固體的目標產物（44 mg，21%)。 HPLC (水中 ACN 梯度 5% -95% ) : >95% ❹ MS (ESI + ) ( + 0. 1%，HC00H)·· 415. 49 [C19H19FN6〇4+H]+ (m/z) MP = 225°C (分解） 實施例69 : 8-氟-3-甲基-9-[(R)-3-(甲基-噻唑一2_基胺 基）—°比洛啶-1-基]-3- f基-6-酮基-2, 3-二氫-6fl_卜氧 _3’3a-二氮-葩（phenaiene)_5-缓酸（170)
❹ 步驟A :製造167
如製造 1.26 mmol， 7a之方法，產物16,7獲自起始於3此（5〇〇即， 1·〇 eq.)。粗產物（350mg，定量）無須進一步
6023-103 34-PF 130 200944532 純化’可直接由以下步驟使用 步驟B :製造168
在8 mL的無水DMF中的產物167(34〇 mg，126随〇1， 〇 eq.)之溶液中，加入氫化鈉（5〇邶，l 25龍〇1， 1 · 〇 eq.)。此混合物在室溫下攪拌3〇分鐘，然後加入甲基 碘（〇.118mL’ 1.89職〇1，室溫下攪拌此混合 物1小時，然後蒸發。將殘餘物溶於乙酸乙酯，然後以水 清洗。乾燥該有機萃取物，然後減壓下濃縮。此粗產物以 矽膠層析法純化，以環己烷—乙酸乙酯混合物（1:〇至6:4) 洗提’獲得黃色油狀的產物l64(27〇mg，75%)。 步驟C :製造169
如製造產物4a之方法，但以產物168(265 mg, 0.93 mmol，ΐ·〇 eq·)代替產物3a，以及5mL的二氯曱烷中的 0. 3mL的三氟乙酸。將此反應物以二氯曱烷及水稀釋。水層 經（1N)氫化鈉水溶液烷基化，以二氯曱烷萃取。減壓卞乾 燥及濃縮該有機萃取物。獲得淡黃色粉末的目標虞物 (138 mg， 73%)。 ，
6023-10334-PF 131 200944532
如製造5a的步驟，產物i7〇獲自起始於1〇〇 mg的 UBE-4 (〇· 35 mmol, 1.0 eq.)及 0.5mL· 無水吡啶中產 物 1 69 (130 mg, 0.71 龍〇1，2.0 eq·)及含有 DABC0 的 lmL無水乙腈（12〇 mg，1. 07 mmol，3. 0 eq.)。該反應物 〇 與甲醇共蒸發。獲得的殘餘物甲醇、然後乙醚中研磨。獲 得黃色固體的目標產物（137 mg，88%)。 HPLC (水中 ACN 梯度 5% -95% ) : >99%
MS (ESI + ) ( + 〇.1〇^ HCOOH): 446.5 [CZ〇H2〇FN5〇4+H]+ (m/z) MP = 222-224〇C 實施例70 : 9-[(R)-3-(乙醯基-噻唑_2 —基胺基吡咯啶-i-基]-8 -氟-3-曱基-6-酮基-2, 3-二氫- 6H-1-氧-3, 3a-二氮-肥（phenalene)~.5 -叛酸
在二氣己酸酐（5mL)中的產物36b(200 mg, 0.46 mmol, h 〇 eq.)之溶液中，加熱至9(Γ(：、6小時。冷卻該反應物 .至室溫’過遽該混合物’所得濾液在減壓下濃縮。所得的 殘餘物自甲醇中再結晶，然後以準備的HPLC (乙腈/ H2〇梯 6023-10334-PF 132 200944532 度）純化。獲得淡棕色固體的目標產物（25 mg，88%)。 HPLC (水中 ACN 梯度 5% -95% ) : >95%
MP = 220-222〇C 實施例71 : 8-氟-3-甲基-9-[3-胺基-4-(嘍唑-2-基胺基）-°比洛咬-1-基]-6-酮基-2, 3-二氫-6H-1-氧-3, 3a-二氮-葩 (phenalene)-5-羧酸（177)
步驟A :製造171
〇 在THF(5idL)中的膦基乙酸三乙酯（2. 6 g，11· 60 mmol,
1· 3 eq.)之溶液中’ 〇°c下滴入THF(8mL)中的NaH (424呢， 1〇· 60 mm〇i，ι· 2 eq.)懸浮液。此反應物在〇°c下攪拌30 分鐘’加入THF(8mL)中的2-曱醯基噻唑（1. 〇 g，8. 84 mmol， 1· 〇 eq.)。此混合物在室溫下攪拌16小時。濃縮此反應物， 然後以二氣甲烧稀釋’以水及飽和氯化鈉溶液清洗。乾燥 分離出的有機萃取物，然後減壓下蒸發溶劑。獲得該粗產 _ ’以矽膠層析法純化，經環己烷-乙酸乙酯混合物（1 0 : 0 至85 : 15)洗提。獲得無色油狀的目標產物171·(1. 7 g， 6023-10334-PF 133 .200944532 100%)。 步驟B :製造Π2
將N-(曱氧基甲基）-N-(三甲基矽烷基甲基）_苄基胺 U66mg’ 1·96ππη〇1，1.2叫.）及二氣甲烷中的三氟乙酸 溶液（1N，170 pL，〇_ 17 mmol，〇. ! eq,)，在 〇〇c 加入二氣 甲烷（5mL)中產物 171 (300 mg，mm〇1，1〇 eq)的溶 液中。此反應物在0°C下攪拌2〇分鐘，再於室溫下攬拌4 小時。然後.以二氣甲烷稀釋，以水、然後飽和氯化鈉水溶 液清洗。分離的有機萃取物經乾燥，減壓下濃縮溶劑◎獲 得黃色油狀的S標產物（516 mg，98%)。 步驟C :製造173
1 · 0 eq.)的溶液，在室溫下攪摔丨6小時。然後減壓下蒸發 該反應物，與甲苯共蒸發，在hi上真空乾燥。獲得白色 固體的目標產物（497 mg，99%)。
步驟D :製造174 , 6023-10334-PF 134 200944532
在第三丁醇（30 mL)中產物 173 (2.3 g, 8.03 mmol， 1. 0 eq.)的懸浮液中，加入三乙基胺（2. 30 mL，1 〇. 41 mmol, 1. 3 eq.)及二苯基鱗醢基疊氮（2. 30 inL， 16. 55 mmol, 2.0 eq.)。此反應物在90°C下攪拌16小時。此混合物中加 入三乙基胺（2.30 mL, 16.55 mmol, 2.0 eq.)及碳酸氫二 第三丁酯（2. 6 g，11. 91 mmol，1. 5 eq.)，然後 55°C 下攪 拌3小時。減壓下濃縮此反應物。此粗反應物以矽膠層析 法純化，以環己烷-乙酸乙8|混合物（1 : 〇至4 : 6)洗提， 獲得米黃色固體的目標產物174(.296 mg，10%)。 步驟E :製造Π5
在氯仿（4 mL)中產物 174(296 mg, 〇_ 8:2 mmol, 1.0 eq.) 的溶液中，加入甲酸氯苄酯（281 mg, 1.64 mmol, 2· 0 eq.)。此反應物在60°C下攪拌7小時。減壓下濃縮此 反應物。粗產物以矽膠層析法純化，經環己烷-乙酸乙酯混. 合物（1: 0至4: 6)洗提。獲得米黃色泡洙的產物175(220 mg， 6023-10334-PF 135 200944532 67%)。 步驟F :製造1 7 6 厂 Η^Ν 在乙腈（4. 5 mL)中產物 1 75(250 mg, 0. 62 mmol, 1. 0 eq·)的溶液中，加入硪化納（371 mg， 2. 47 mmol， 4. 0 eq·)及氣化三甲基矽烧（269 mg， 2.47 mmol, 2. 0 eq. 此反應物在室溫下攪拌1小時，然後加入甲醇 (5 mL)。減壓下濃縮該反應物。粗產物於Sephadex® LH-20 柱、然後SCX柱中純化。獲得無色油狀的產物1 76(62 mg， 59%)。 - - - · 步驟G: 8-氟-3-甲基-9-[3-胺基-4-(噻唑-2-基胺基）-吡咯 〇定-1-基]-6-酮基-2, 3-二氫-6H-1-氧-3, 3a-二氮-範 (phenalene)-5-羧酸 如製造5a的步驟，產物177獲自起始於52 mg的 UBE-4” （〇. 18 mmol, 1. 0 eq.)及 〇· 5mL 無水吡啶中產
物 176 (61 mg，0. 36 mmol，2. 0 eq.)及含有 DABC0 的 lmL 無水乙腈（101 mg，0. 91 mm〇1，2. 5 eq.)。該反應物與甲 醇共蒸發。獲得的殘餘物甲醇中研磨，以準備的TLC純化。 獲得黃色固體的目標產物（19 mg，22%)。 HPLC(水中 ACN 梯度，5% -95% ) : >99%
MS (ESP) ( + 〇.1%j hcooh). 432.4 [CnH]8FN5〇4S+H]+ (m/z) 6023-10334-PF 136
A 200944532
MP = 240-245〇C 實施例72: 8-氟-9-[(R)-3-H-咪唑-2-基胺基）_吡咯啶-1-基]-3-曱基-6-酮基-2, 3-二氫氧-3, 3a-二氮-葩 (phenalene)-5 -缓酸（182)
步驟A :製造178
此產物可根據US 2003/0225107的方法，但以3-(S)-經基-°比洛啶醇（pyrrolidinol) (1. 0 g，5. 34 mmol, 1.0 eq.)取代3-羥基-吼11 各咬醇（pyrrolidinol)。獲得橘色 油狀的產物178(1. 2 g，100%)。 步驟B ··製造1 7 9
在 25 mL 甲醇中產物 178(907 mg，4. 27 mmol，1. 〇 eq 的溶液中’加入碳上秦巴（454 mg, 0· 43 mmol, 〇· 1 eq )。 將此反應物於大氣壓及室溫下氫化6小時。然後在♦藻土 6023-10334-PF 137 200944532 上過濾該反應物’減壓、乾燥條件下濃縮。獲得黃色油狀 的目標化合物（740 mg，93%)。 步驟C :製造180
如製造3a-3b之方法，但以3_(r)_胺基吡咯啶_卜羧酸 第三丁酯179取代3-胺基甲基吡咯啶_卜羧酸第三丁酯。獲 得黃色固體的目標化合物（482 mg，55%)。 步驟D :製造181
如製造4c之方法，但以產物18〇取代3c。獲得 Q 體的目標化合物（368 步驟Ε 8-氟-9-[(R)_3_1H_咪唑_2_基胺基）、吡咯 基]-3-甲基_6一嗣其 0 π 2’ 3 -二氫-6Η-1-氧 _3，3a~ 二氛 _ — (phenalene)-5-羧酸 一 一肥 如製造5c之方法 1· 8 eq.)取代產物4e 6%)。 ，但以產物181(367 mg，u随〇1, 獲得黃色固體的目標化合物（23 HPLC (水中ACN梯度5% -80% ’）： >95%
6023-10334-PF 138 200944532 * MS (ESD ( + 0.1%, HCOOH): 427.2 [C2〇h19FN6〇4+H]+ (ffi/z) MP = 255°C (分解） 實施例73: 8-氟-9-[(R)-3-(lH-咪唑〜2 —基胺基）_吡咯啶 -1-基]-3-甲基-6-酮基-2, 3-二氫-6H〜1~氧_3,33_二氮—葩 (phenalene)-5-幾酸（187)
步驟A :製造183
此產物可根據US 2003/02251 07的方法，但以3_(R)_ 羥基-吡咯啶醇（pyrrolidinol) (2.0 g， ίο. 68 mmol， 1·〇 eq.)取代3-經基-η比嘻咬醇（pyrrolidinol)。獲得黃色 液體的產物183(2.0g，89%)。 步驟B :製造184
在 40 mL 曱醇中產物 178(2: 0 g，9, 42 mmol, 1. 0 eq·) 的溶液中，加入碳上鈀（1. 〇 g, 〇. 94 mm〇i，〇. 1 e(}.)。將 6023-10334-PF 139 200944532 6小時。然後在矽藻土上 下濃縮。獲得黃色油狀的 此反應物於大氣壓及室溫下氯化 過瀘'該反應物，減壓的乾燥條件 目標化合物（1.7 g，97%)。 步驟C :製造185
如製造3a-3b之方法，但以3_(s)_胺基吡咯啶_丨_羧酸 第三丁酯184取代3-胺基甲基吡咯啶―卜羧酸第三丁酯。獲 得黃色固體的目標化合物（51〇 mg，26%)。 步驟D :製造186
⑩ 如製造4c之方法，但以產物185取代3c。獲得黃色固 體的目標化合物（47〇ffig，ι〇0%)。 步驟E: 8-氟-9-[(s)-3-(lH-咪唑-2-基胺基吡咯啶 基]-3-甲基-6-酮基_2,3一二氫一“一卜氧_33a_二氮一葩 (phenalene) —5-叛酸 使用製造5a UBE-4” （0.35 的步驟，產物187獲自起始於1〇〇 的 ’ 1. 0 eq·)及0. 5mL無水吼咬中產 物 186 (150 瓜g’ 0.91 mmol，2.6 eq.)i 含有 DABC〇 的 6023-10334-PF 140 200944532 1· 5mL 無水乙腈（100 mg，0 89 mmol, 2. 5 eq·)。過濾獲 得的沉澱物，然後以乙腈及乙醚清洗。獲得黃色固體的目 標產物（120 mg, 80%)。 HPLC (水中 ACN 梯度 5% -95% ) : >99%
MS (ESI + ) ( + 0.1%, HC00H)*· 432.4 [C2〇H19FN6〇4+H]+ (m/z) MP = 257-259〇C 實施例74: 8-氟-3-(2-氟-乙基）-6-酮基-9-[(R)-3-(噻唑 -2-基胺基）-吡咯啶-1-基]-2, 3-二氫-6H-1-氧-3, 3a-二 氮-魅（〇11611316116)-5-叛酸（196)
步驟A :製造188 ❹
在『C 下將 N-丁基鋰（2. 5M/己烷，8. 3 mL，20. 68 mmol， 4. 4 eq·)加入 TI1F (15 niL)中丙二酸單乙酯（1. 36 g，10. 35 mmol’ .2.2 eq.)的溶液中。將此反應物冷卻至，滴入 TEF (5 roL)中 9 q /t r ^ ;T a3,4,5*~四氟苄醯氣的溶液。然後將此混合 16小時。此反應物在ιμπ水溶液中水 解’然後以乙酸乙s旨萃取。乾燥分離的有機萃取物，然後 6023-10334-PF " 141 200944532 * 在減塵下蒸發溶劑。獲得粗產物，經矽膠層析法純化，以 環己烷-乙酸乙酯混合物（1:0至9: U洗提。獲得淡橘色 的目標產物188(600 mg, 50%)。 步驟B :製造189
❿ 將產物188(1· 8 S，6· 70咖〇1，i 〇 eq·)、正甲酸三 乙酯（1. 7 mL，10. 05 mmol, 1· 5 eq.)、及乙酸酐（2, 7 社， 26.80 mmol，4.0 eq·)之混合物在密封管中125艺下攪拌 16小時。減壓下濃縮該反應物，獲得產物189(1. 8 g，88%)， 無須進一步純化’可直接於以下步驟使用。 步驟C :製造190 —
在80°C下攪拌甲苯（9mL)中Boc-肼（870 mg，6.55 則1〇1，l.l eq.)及產物 189(1·8 g，5·95 顧〇1，1()叫.） 之溶液4小時。此反應中加水水解，然後以乙酸乙酯萃取 有機層。乾燥分離的有機萃取物，然後減壓下蒸發溶劑。 獲•得粗產物，經矽膠層析法純化，以環己烷-乙酸乙酯混合 物（1:0至5: 5)洗提。獲得淡黃色固體的目標產物 6023-10334-PF 142 200944532 * 190(800 mg， 35%)。 步驟B :製造191
❹ ❹ 在 THF (6 mL)中產物 1 90 (600 mg, 1.55 mmol ! n ，1 * u eq. 及三苯基膦（615 mg，2.30 mmol, 1.5 eq·)的溶液中，〇〇c 下加入偶氮二羧酸二乙酯（1.〇8 mL，23〇 mm〇1 ° ，丄.i) eq.) 及2-氟乙醇。將此反應物在室溫下攪拌16小時。加水水解 該反應物，然後以乙酸乙酯萃取有機萃取物，以ιν Η。水 溶液清洗。乾燥分離的有機萃取物，然後減 獲得粗產物’經料層析法純化L乙酸乙發=合 物（1.0至5:5)洗提，獲得黃色固體的目標產物ΐ9ι(495 μ， 73%) 。 ? 步驟E :製造192
如製造4a的方法 但以產物 191(514 mg，1. 19 丽〇1， 1.0叫_)取代產物3a，以及5 mL二氯甲烷中2·5叫的三 氟乙酸。此混合物以二氯甲烷及水稀釋。水相部分以d们
6023-10334-PF 143 200944532 ψ 氫氧化納水溶液院基化，以二氣甲燒萃取。乾燥該有機萃 取物，減壓下濃縮。獲得淡黃色油狀的目標產物（315 mg 79%)。 步驟F ··製造193
水中產物 192(310 mg, 1. 19 mmol, 1. 〇 eq·)及三聚甲 醛U.2 g，39.90 mmol，40.0 eq.)之懸浮液在密封管中 110 C下攪拌48小時。將反應物冷卻至室溫，過濾獲得的 "u澱物，以甲醇及乙醚清洗。獲得白色固體的目標產物 (254 mg, 77%)= 步驟G :製造194
、THF (35 社）中產物 194 (6〇〇 即，i 66 襲 .叫）加熱迴流少於5分鐘，非常快速加人腳（η ό ( mm〇 1 2 2 p 、 ，.q.)。此反應物迴流攪拌20分鐘。秀 乙二=飽t碳酸納溶液中，然後分離有機相， 溶劑。殘餘物在乙離萃取物，㈣減壓下薄 乙酉曰中反應，加入乙醚後產生沉源
6023-10334-PF 144 " 200944532 過濾該沉濺物及真空中乾燥。獲得米黃色固體的目標產物 (240 mg， 42%)。 步驟Η :製造195
將氫氧化鐘（227mg，5.40mmol，5.〇eq.)加入水/THF混 φ 合物（4 mL/4mL)中產物 195(370 mg, 1. 〇8 mmol，1. 0 eq.) 的溶液中。室溫下攪拌此反應物7小時。過濾形成的沉澱 物’以乙醚清洗’然後真空乾燥。獲得白色的目標產物 (286 mg, 84%) ° 步驟I : 8-氟-3-(2-氟-乙基>-6-酮基-9~[(R)-3-(嘍唑-2-基胺基）-吡咯啶-1-基]-2, 3-二氫-6B-1-氧-3, 3a-二氮-蔽（phenalene)-5-叛酸
使用製造5a的步驟，產物196獲自起始於；[〇〇 mL的
產物1 95(0.32 mmol, 1.0 eq.)及〇.8mL無水吡咬中產物 35b (108 mg，0. 64 mmol，2. 0 eq·)及含有 DABC0 的 1. 5mL 無水乙腈（72 mg，0· 64 ππηοΐ，2. 0 eq.)。減壓下蒸發該反 應物。所得物在曱醇中研磨，然後以準備的TLC純化。獲 得黃色固體的目標產物（18 mg，12%)。
6023-10334-PF 145 200944532 >99% [C2〇H.9F2N5〇4S+h]+ (ffi/z)
HPLC (水中 ACN 梯度 5% -95% ): MS (ESI + ) ( + 0.1%, HCOOH): 432.4 MP = 242-245〇C 抗感染活性測試試驗 a·研究目標及菌株選擇
進行一試驗，確認該合成分子的最小抑制濃度（m⑹， 以評估其抗感染活性。比較試驗為’使用相關的氟㈣ (fluoroquinolone)，測量其最小抑制1 仰農度作為標準參照以 及分離自人及動物（犬、貓、牛、或 4猪）病原的細菌原處
Un-sHu)之最小抑制濃度。這些細菌代表不同的抗性群相 對於氟喹喏酮（f lUOr〇QUin〇1〇ne)對於各細菌種選自及來 自Vet〇Quinol S.A·的私人收集或ATCC，包括溶血性曼氏 桿菌（M. haemolytica) (2)；氣管支敗血症菌（B. bronchiseptica);綠膿桿菌（P. aerugin〇sa) (2);大腸 桿菌（E· coli)(3);金黃色葡萄球菌（s. aureus) (3);馬 腸鏈球菌（S. uberis);牛黴漿菌（M. b〇vis)及牛炎黴漿菌 (M. bovirhinis)；產氣梭狀芽孢菌（C. perfringens.)。 b·確認MIC的試驗方法 MIC的確認以液態培養基中的微稀釋進行。此方法用於 該好氧性及厭氧性細菌，是根據CLSI (NCCLS) M31_A (2〇〇2 年 5 月）指導方針 “perf〇rmance standards f〇r Antimicrobial Disk and dilution susceptibility tests for bacteria isolated from animals” 。用於黴衆菌 6023-10334-PF 146 200944532 (Mycoplasma)的方法是根據 CLSI (NCCLS) μ3^α (2〇〇2 年 5月）指導方針及F. P〇umarat與j· L· 的文章内容。 每一分子的濃度與各細菌株的測試為： O.OOl-lug/inl 或 〇.〇〇3-32pg/ml 每一測試中加入控制因素。 該控制因素的可接受結果證實由每一分子所得到的、妹 果是正確的。 c.結果 每一分孑之結果如下表整理，由以下順序所形成. -評估該分子的原始表現 -便於分子間的比較
-與相關參照討論所得數據MIC ❹
6023-10334-PF 147 200944532 MIC ( // g/ml )表 實施例之 化合物 Man hae s Man hae r Bar hrai Pse aer s Pse aer r Ecoli Str ube 8 0.25 32 >1 8 >32 0.5 0.25 1 0. 06 16 0.5 8 16 0.25 <0.03 7 0.06 16 0.5 2 16 0.25 0.06 19 0.03 8 0.12 2 8 0.06 <0.03 18 0.12 >32 0.25 4 32 0.5 0.25 10 0.03 >32 2 4 >32 0. 25 〈0.03 33 0.06 8 0.5 0.5 8 0.06 0.12 27 0.008 4 2 0.06 2 0.03 0.25 29 0.03 8 >1 0.25 4 0.06 0.5 28 0.008 4 1 0.06 1 0.03 0.25 38 0.03 16 1 4 32 0.12 <0.03 34 0.03 8 0.5 0.5 8 0.03 0.12 35 0.06 8 1 0.5 8 0.06 0.12 39 0.03 16 0.5 2 16 0.25 0.12 MIC (/zg/ml)表（續）
Sta aur s Sta aur r Myc bov Clo per E coli ATOC 25922 E fae-calis ATX 29212 E bovi-rfainis 8 0.06 4 0.06 <0.03 0.12 0. 25 0.06 1 <0.03 0.5 <0.03 0.06 0.12 <0.03 0.06 7 <0.03 0.5 <0.03 0. 06 0.25 <0.03 0.06 19 <0.03 0.25 <0.03 <0.03 0.25 0. 06 0.25 18 <0.03 4 0.25 0. 06 0. 06 <0.03 <0. 03 10 <0.03 4 0.12 <0. 03 1 0.25 2 33 <0.03 2 0.5 0. 06 0.03 0.25 27 0.12 8 1 0.25 0. 03 .2 1 29 0.12 8 0.5 0.25 0.06 1 to 2 1 28 0.12 4 1 0. 12 0. 03 1 to 2 38 0. 06 2 0.12 <0. 03 0.12 0.06 0.25 34 〈0.03 2 0.5 <0.03 0.03 0. 25 to 0. 5 0.12 35 0.06 2 0.5 0.12 0.03 0.25 39 <=0.03 2 0.12 <=0.03 ).03 to 0.12 0.12 0.06 6023-10334-PF 148 200944532 * 細菌名.
Man hae =溶血性曼氏桿菌（Mannheimia haemolytica)，
Bor bron =氣管支敗 土症菌（Bordetella bronch i sept i ca),
Pse aer =綠膿桿菌（pseudomonas aeruginosa), s =感受性（susceptible) E. coli =大腸桿菌（Escherichia coli)， ❹ Str ube =馬腸鍵球菌（streptococcus uberis)，
Sta aur =金黃色葡萄球菌（staphylococcus aureus),
Myc bov =牛黴漿菌（MyCopiasiim bovis)，
Clo per -產.氣梭狀芽孢菌（ci〇str:idium perfringens) r =抗性（resistant) 以下說明本發明較佳實施形態，為了明確化說明，適 當地省略及簡略化以下的記載以及圖式。再者，為了明確 ® 化說明，可視需要省略化重複說明。 再者’本發明不限於上述各實施形態。在本發明的範 圍内，此業者可容易變更、追加、變換上述實施形態的各 要素。 【圖式簡單說明】 【主要元件符號說明】
無 6023-10334-PF 149

Claims (1)

  1. 200944532 ♦ 七、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物：
    其中， 〇 -一情形為： R!為 H，0H，NH2，-(CH2)B - NReRb ，其中 m 為 0、 1或2 ; Ra及Rb為相同或不同’為Η、直鍵的、具有支鍵的、 或環狀的（Ci-Ce)烧基、（Ca-Ce)環院基—烧基； 或也可為 Rc，SCOVRc，C(0)Re，s(0)2Rd 或 C(0)Rd; 或者 Ra、與N原子形成一 Re基； ❷ Rc為一飽和的、未飽和的、或芳族的5_或6_員環， 包括1-4個雜原子選自N，0及S ’選擇性由1_3個（Cl_ce) 烧基取代’該環可適當地藉由氮原子或碳原子連接於NRaRb 的氮< 原子； Rd為一直鏈的或具有支鏈的（Ci〜C6)烷基或（C3_C6)環 统基’選擇性由1-4個鹵素取代；或者 R1 為 、CH 、或 CHReRd ; 6023-10334-PF 150 200944532 Rc 及 Rd 同上定義，Re 為 H，0H，NH2，NH-arCO-烧基或 N-(Ci_C6)-烧基 2、或 NH-(Ci-C7)-酿基或 NHR。’ Rc 同上定義； R 2為· Η、（ C Η 2 ) ID - N R a R b，R c，C H R e R c 或 C H R e R d ; Ra 、Rb ' Rc 、Rd及Re同上定義；及 R’ 2 為 Η; _ 但是，Ri及R2不能同時為Η ;或者及R2或R2及R!不 能為其中之一為（CH2)m-NRaRb 、Rc或Η且另一個為0Η;或 者其中之一為Η ，另一個為ΝΗ2;或者其中之一為Η ，另 一個為（CH2 ) B-NRaRb ;其中 Ra 及 Rb 為 Η、（Cl-Ce)烧基、 或C(0)Rd，：Rd為未取代的直鏈或具有支鏈的（Ci-CO烷基或 (C3-C6)環烷基；或者 -另一情形為： R!為上述定義，但是不包括Η ;且R2及R’ 2共同為 〇 雙（〇1-〇6)二烧基（舀6111(1丨&11^1)或（〇1-(^)烧基-蔣；或者1?2 及 R’ 2 各自為 Rc 或 Rd 及 0H，NH2，NHRC 或 NHRf，Rc 及 Rd同上定義，Rf為（Ci-C7)酿基；或者 -另一情形為： R!為Η ; R2及R’ 2共同為（O-CO烷基-肟，或者其 中之一為 Rc ，另一個為 OH, NH2, NHRc 或 NHRf ; Rc 及 Rd 同上定義； .η為 0或1 ; 6023-10334-PF 151 200944532 R3及R’ 3為相同或不同’為Η或（C3-C6)烷基，選 擇性由1-3個鹵素取代’或者R3為（Ci-Ce)燒氧基叛基， R’ 3 為 H; L為甲基，選擇性由1-3個鹵素取代； Κδ為H, (Ci-C6)燒基或（C7-C12)芳烧基； R6 為 H,氟，N〇2, CF3 或 CN ; 以該式（I)化合物的鏡像異構物混合物或單一鏡像異 ▲ 構物的形式，及其與礦物酸及有機酸形成的加成鹽及其與 ❹ 礦物驗或有機驗形成的盥。 2. 如申請專利範圍第1項所述之式（I )化合物，其中 R3及R’ 3為Η，R4為曱基。 3. 如申請專利範圍第1或2項所述之式（I)化合物， 其中Re為氟。 4·如申請專利範圍第1-3項中任一項所述之式（I)化 合物’其中取代基L及匕之一為（CH2)m-NRaRb(m為0或 〇 1)、Rc、CHReRc 或 CHReEd，及另一個為 η。 5.如申請專利範圍第ι_4項中任一項所述之式（I)化 合物’其中取代基b及r2之一為（CH2)m-NRaRb(m為0)及 另一個為Η。 6 ·如申請專利範圍第5項所述之式（Π化合物，其中m 為〇時’取代基Ra或此之一為一 或6-員芳環，含有 1-4雜原子選自n、〇及s，選擇性由1 —3個（Ci-Ce)烷基所 取代’該,環可適當地與的氮原子經由氮原子减碳原 子連接’取代基Ra或Rb的另/個為H。 6023-10334-PF 152 200944532 7.如申請專利範圍第5項所述之式（1)化合物，其中m 為0時，取代基Ra或此之〆為C(0)Rd ，另一個為Η。 8.如申請專利範圍第卜4項中任一項所述之式（I)化合 物，其中取代基R!或只2之一為CHReRc或CHH ’另一 個為Η。
    9.如申請專利範圍第卜3項中任一項所述之式（I)化 合物’其中R!為〇Η或ΝΗ2 ，R2及R，2為雙（C^-Ce)二烷 基。 10·如申請專利範圍第1-3項中任一項所述之式（I)化 合物’其中L為氫〇2_(CH2)ffi_NRaRb及R2與R，2為 (〇1-(：6)烷基肟。 U.如申請專利範圍第1-10碩中任一項所述之式（I) 化合物，其中n=〇。 _ 12.如申1專利範圍第1項所述之式（I )化合物，其為： 8氟3甲基~6~鲷基-9-[3-(吡哄-2-基胺曱基）-吡咯 氳 6H 1-氧_3,38_二氮-葩（phenalene)-5- 羧酸； H-3-甲基基+ (3“比哄_2_基胺基）—轉咬 + 基)一2, 3_ 二氫’」1'氧-3, 3a-二氮-|έ (phenalene)_5-羧酸； 8-氟-3-甲基〜6〜酮 基）-吡咯啶-1-基）__2 ； 基 -9-[3-([1, 3, 4]噻二唑-2-基胺 -二氫-6H-1-氧 _3, 3&_二氮一葩 (phena 1 ene)-5-緩酸； 氟3曱基6~綱基-9-[(S)~3-(噻唑-2-基胺基）-吡 6023-10334-PF 153 200944532 备. 哈 σ定-1-基]-2,3-二氫 _6H-1-氧-3，3a-二氮-Ιέ (phenalene)-5-幾酸； 8-氟-3-曱基-6-酮基-9-[3-(2, 2, 2-三氟-乙醯胺基）-吡咯啶-1-基）-_2, 3-二氫-6H-1-氧-3, 3a-二氮-葩 (phenalene)-5-叛酸； 8- 默-3 -曱基-6 -酮基- 9- [(R)-3-(2，2., 2-三氟-乙酿胺 基）-吡咯啶-卜基]-2, 3-二氫-6H-1-氧-3, 3a-二氮-葩 在 (phenalene)-5-叛酸； ◎ 9- ((R，S)-4-胺基-3, 3-二甲基-吡咯啶-1-基）-8-氟 -3-甲基-6-酮基-2, 3-二氫-6H-：L-氧-3, 3a-二氮-葩 (phenalene)-5-叛酸； 9-((1〇-4-胺基-3,3-二甲基-吡咯啶-1-基）-8-氟-3- ' , 曱基-6-酮基-2, 3-二氫-6H-1-氧-3, 3a-二氮-葩 (phenalene)-5-叛酸； 9-[3-(胺基-喧。坐-2-基曱基）-11比洛咬_1_基]_8_氧-3-❹ 甲基-6-酮基-2, 3-二氫-6H-1-氧-3, 3a-二氮-E (phenalene)-5-叛酸； 8-氟-9-(3-[(Z/E)-甲氧基亞胺基]比咯啶-1-基）-3-曱基-6-酮基-2, 3-二氫-6H-1-氧-3, 3a-二氮-葩 (phenalene)-5-黢酸； 8-氟-9-[3-(胺甲基）-4-甲氧基亞胺基-吡咯啶-卜 基]-3-甲基-6-酮基-2, 3-二氫-6H-1-氧-3, 3a-二氮-葩 (phenalene)-5-缓學； 6023-103 34-PF 154 200944532 8氟3甲基_6_酮基_g_[(R)_3_(噻唑基胺基）一吡 咯啶_1_基]〜2,3—二氫-6H-1-氧-3,3a~二氮—葩 (phenalene)〜5 〜羧酸； 乙醯胺 氮-蔽 8 氟 3 甲基_6_ 酮基 _9_[(8)_3一（2,2,2 —三氟— 基）_吡咯啶〜1、基]-2, 3-二氫-6H-1-氧-3, 3a-二 (phenalene)~5~ 竣酸； ❹ 9 ((S) 4〜胺基_3,3一二曱基_吡咯啶二基）—8一氟一3一 甲基-6-鋼基〜2, 3_二氩一6H_卜氧一3, 3&_二氮—葩 (phenalene)〜5〜竣酸， 及前述之鹽。 13. —種製造如申請專利範圍第〗項之式（I)化合物 、、包括使式（11)化合物在驗存在下，經式（111)化合 物處理： 口
    (I!) 項之定 或為保護 其中’ h、ΪΓ 3、及Re如申請專利範圍第1 義，R’ 5為如申請專利範圍第2項之定羲的匕 幾基功能的基；
    6023-10334-PF 155 (III) 200944532 ♦· 其中R!，i?2，R’ 2及η如申請專利範圍第1項之定義。 14. 如申請專利範圍第13項所述之方法，更包括去除 保護基。 15. 如申請專利範圍第14項所述之方法，更包括與醇 或適當的鹽衍生物作用而酯化。 ^6. —種製造如申請專利範圍第1項之式（丨）化合物 之方法，包括當式（I)化合物之I及只’ 2為（Ci_c〇烷基 φ 辟時’使下式（IV)化合物以烷氧基胺或其鹽處理，
    17. —種醫藥，包括如申請專利範圍第K0項中任一 項之產物及其鹽與醫藥容許酸及鹼。 Φ I8. 一種醫藥，包括如申請專利範圍第11項之產物及 其鹽與醫藥容許酸及驗。 12項之產物及 19. 一種醫藥，包括如申請專利範圍第 其鹽與醫藥容許酸及鹼。
    1 7-1 9項中任一項之醫藥為活性成分 21. —種治療細菌感染之方法， 種如申請專利範圍第
    丹兴毆或鹼所形成之醫藥容許鹽。 包括投予需要之哺乳動 1項之化合物或 "6023-10334-PF 156 200944532 ， 22. 一種治療細菌感染之方法，包括投予需要之哺乳動 物一抗細菌之有效劑量的如申請專利範圍第12項之化合物 或其與酸或鹼所形成之醫藥容許鹽。
    6023-103 34-PF 157 200944532 四、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明：無 _ 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式 參
    CO-OR,
    6023-10334-PF 6
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